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FR2767826A1 - Derives d'amines cycliques, compositions pharmaceutiques les contenant, procedes pour les preparer, et leur utilisation en tant que principe pharmaceutique agissant contre les maladies respiratoires - Google Patents

Derives d'amines cycliques, compositions pharmaceutiques les contenant, procedes pour les preparer, et leur utilisation en tant que principe pharmaceutique agissant contre les maladies respiratoires Download PDF

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FR2767826A1
FR2767826A1 FR9810504A FR9810504A FR2767826A1 FR 2767826 A1 FR2767826 A1 FR 2767826A1 FR 9810504 A FR9810504 A FR 9810504A FR 9810504 A FR9810504 A FR 9810504A FR 2767826 A1 FR2767826 A1 FR 2767826A1
Authority
FR
France
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phenyl
alkyl
amino
compound according
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
FR9810504A
Other languages
English (en)
Inventor
Leyi Gong
John Kertesz
David Bernard Smith
Francisco Xavier Talamas
Robert Stephen Wilhelm
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
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Abstract

La présente invention concerne certains dérivés d'amines cycliques de formule (I) : (CF DESSIN DANS BOPI) qui sont des antagonistes du récepteur CCR-3, des compositions pharmaceutiques les contenant, des procédés pour les utiliser, et des procédés pour préparer ces composés.

Description

DERIVES D'AMINES CYCLIQUES, COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES
LES CONTENANT, PROCEDES POUR LES PREPARER, ET LEUR UTILI-
SATION EN TANT QUE PRINCIPE PHARMACEUTIQUE AGISSANT CONTRE
LES MALADIES RESPIRATOIRES
La présente invention concerne certaines amines cycliques qui sont des antagonistes du récepteur CCR-3,
des compositions pharmaceutiques les contenant, des pro-
cédés pour les utiliser et des procédés pour les préparer.
L'éosinophilie tissulaire est une particularité d'un certain nombre d'états pathologiques tels que l'asthme, la rhinite, l'eczéma, les péritonites, et les infections parasitaires (voir Bousquet J. et al., N. Eng. J. Med. 323:1033-1039 (1990) et Kay A.B. et Corrigan C.J. Br. Med. Bull. 48:51-64 (1992)). Dans l'asthme, l'accumulation d'éosinophiles et leur activation sont associées à des
lésions de l'épithélium bronchique et à une hypersensibi-
lité aux médiateurs du constricteur. I1 est bien connu que les chémokines telles que le RANTES, l'éotaxine, le MCP-2, le MCP-3 et le MCP-4, activent les éosinophiles (voir Baggiolini M. et Dahinden C.A. , Immunol. Today, :127-133 (1994), Rot A.M. et al., J. Exp. Med. 176,
1489-1495 (1992) et Ponath P.D. et al., J. Clin. Invest.
Volume 97 N 3, 604-612 (1996)). Cependant, au contraire du RANTES et du MCP-3, qui induisent aussi la migration d'autres types de cellules leucocytaires, l'éotaxine est sélectivement chimiotactique vis-à-vis des éosinophiles (voir Griffith-Johnson D.A. et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 197:1167 (1993), et Jose P.J. et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 207, 788 (1994)). Une accumulation
spécifique d'éosinophiles est observée sur le site d'admi-
nistration de l'éotaxine, que cette dernière se fasse par
injection intradermique ou intrapéritonéale ou par inha-
lation d'un aérosol (voir Griffith-Johnson D.A. et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 197:1167 (1993), et Jose
P.J. et al., J. Exp. Med. 179, 881-887 (1994); Rothen-
berg, M.E. et al., J. Exp. Med. 181, 1211 (1995) et Ponath
P.D., J. Clin. Invest., volume 97 No 3, 604-612 (1996)).
Le récepteur CCR-3 a été identifié comme le récepteur principal des chémokines, que les éosinophiles utilisent pour leur réponse à l'éotaxine, au RANTES et au MCP-3. Il
est exprimé essentiellement sur la surface des éosinophi-
les et présente une grande sélectivité pour l'éotaxine.
Quand il est transfecté sur une lignée de lymphomes pré-s de souris, le récepteur CCR-3 fixe l'éotaxine, le RANTES
et le MCP-3 et confère à ces chémokines une réponse chi-
miotactique à ces cellules (voir Ponath P.D. et al., J.
Exp. Med. 183, 2437-2438 (1996)).
Des études ont récemment montré que le prétraitement des éosinophiles par un anticorps monoclonal anti-CCR-3 inhibe complètement le chimiotactisme des éosinophiles vers l'éotaxine, le RANTES et le MCP- 3 (voir Heath H. et al., J. Clin. Invest., volume 99 N 2, 178-184 (1997)), ce qui indique que les antagonistes du CCR-3 sont utiles dans le traitement des maladies inflammatoires médiées par
les éosinophiles.
Des glucocorticoïdes tels que la dexaméthasone, la méthprednisolone et l'hydrocortisone ont déjà utilisés pour traiter de nombreux troubles liés aux éosinophiles, notamment l'asthme bronchique (R.P. Schleimer et al., Am. Rev. Respir. Dis., 141, 559 (1990)). On pense que les glucocorticoides inhibent la survie des éosinophiles,
médiée par l'IL-5 et l'IL-3, dans ces pathologies. Cepen-
dant, une utilisation prolongée de glucocorticoïdes peut conduire à des effets secondaires tels qu'un glaucome, une ostéoporose et un retard de croissance chez les patients (voir Hanania N.A. et al., J. Allergy and Clin. Immunol., volume 96, 571-579 (1995), et Saha M.T. et al., Acta Paediatrica, volume 86 N 2, 138-142 (1997)). Il est donc souhaitable de disposer d'un autre moyen pour traiter les maladies liées aux éosinophiles, sans subir ces effets
secondaires indésirables.
La présente invention met à disposition un moyen pour combattre les maladies provoquées par les éosinophiles, telles que l'asthme. Un premier aspect de la présente invention met à
disposition des composés choisis dans le groupe de com-
posés représentés par la formule (I): R1 Ar-(F)-(E)-CR3R4-(CHR)m T U Q-Ar1 R2 dans laquelle: T et U sont tous les deux des atomes d'azote; ou encore l'un de T et U est un atome d'azote et l'autre est un atome de carbone; R1 et R2 sont chacun indépendamment de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle; n est un entier de 0 à 2, à la condition que, quand n vaut 0, T ou U soit un atome de carbone; m est un entier de 0 à 3; Ar et Ar1 sont chacun indépendamment de l'autre un groupe aryle ou hétéroaryle; F est un radical alkylène, alcénylène ou une liaison, à la condition que, quand T et U sont des atomes d'azote et F est un radical alkylène, R4 ne soit pas un groupe aryle; chaque radical R, indépendamment des autres, est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, ou encore R, avec R3 ou R ou les atomes auxquels ils sont liés, forme un radical carbocyclique ou hétérocyclique; R3 et R4 sont chacun indépendamment de l'autre choisis parmi:
(i) l'atome d'hydrogène, les groupes alkyle, alcé-
nyle, halogénalkyle, cycloalkyle, cycloalkyl-
alkyle, hétéroaryle, hétéroaralkyle, hétéro- cyclyle, hétérocyclylalkyle, hétéroalkyle, cyano, ou -(alkylène)-C(O)-Z, o Z est un groupe alkyle, halogénalkyle, alcoxy, halogénalkyloxy, hydroxy, amino, amino mono- ou disubstitué,
aryle, aralkyle, aryloxy, aralkyloxy, hétéro-
aryle, hétéroaryloxy ou hétéroaralkyloxy, à la condition que les deux radicaux R et R ne soient pas des atomes d'hydrogène; ou bien (ii) R3 et R4, avec l'atome de carbone auquel ils sont liés, forment un radical carbocyclique ou hétérocyclique; E est -C(O)N(R5)-, - S02N(R5)-, -N(R6)C(O)N(R)-,
-N(R)SO2N(R5)-, -N(R6)C(S)N(R5)-, N(R6)C(0)-,
-N(R)C(0)0-, -OC(O)N(R6)- ou -N(R6)S02- o: R5 est: (i) un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, acyle, halogénalkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, aryle, aralkyle, aralcényle, hétéroaryle,
hétéroaralkyle, hétérocyclylalkyle, hétéro-
alkyle ou (alkylène)-C(0)-Z, o Z est un groupe alkyle, halogénalkyle, alcoxy, halogénalkyloxy, hydroxy, amino, amino mono- ou disubstitué,
aryle, aralkyle, aryloxy, aralkyloxy, hétéro-
aryle, hétéroaryloxy ou hétéroaralkyloxy; ou bien (ii) R5, avec R ou R et les atomes auxquels ils sont liés, forment un groupe hétérocycloamino; et R6 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, acyle, halogénalkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, aryle, aralkyle, aralcényle, hétéroaryle, hétéroaralkyle,
hétérocyclylalkyle, hétéroalkyle ou (alkylène)-C(O)-
Z, o Z est un groupe alkyle, halogénalkyle, alcoxy, halogénalkyloxy, hydroxy, amino, amino mono- ou disubstitué, aryle, aralkyle, aryloxy, aralkyloxy, hétéroaryle, hétéroaryloxy ou hétéroaralkyloxy, à la condition que, quand T est un atome d'azote et E est
-C(O)N(R5)-, -S02N(R5)-, -N(R6)C(O)N(R5)-, -N(R6)S02N(R5)-
ou -N(R6)C(S)N(R5)-, alors m soit supérieur à 0; Q est -R7-W-R-, o: R est un enchaînement alkylène ayant de 1 à 6 atomes de carbone, limites comprises; R est une liaison ou un enchaînement alkylène ayant de 0 à 4 atomes de carbone, limites comprises; W est une liaison ou un groupe choisi parmi -C(O)-, -NRg-, -0-, -S(0)0. 2-, C(O)N(R9)-,
-N( R9)C(0)-, -N(R)SO2-, -S02N(R9)-,
-N(R9)C(O)N(R9)-, -N(R9)S02N(R9)- ou -N(R9)C(S)N(R9)-, o: R9 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle,
acyle, halogénalkyle, cycloalkyle, cyclo-
alkylalkyle, aryle, aralkyle, aralcényle,
hétéroaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyl-
alkyle, hétéroalkyle.ou (alkylène)-C(O)-Z, o Z est un groupe alkyle, halogénalkyle, alcoxy, halogénalkyloxy, hydroxy, amino, amino mono- ou
disubstitué, aryle, aralkyle, aryloxy, aralkyl-
oxy, hétéroaryle, hétéroaryloxy ou hétéro-
aralkyloxy, à la condition que, quand T est un atome d'azote et U un atome de carbone, W ne soit pas -C(O)N(R9)-; et leurs prodrogues, isomères individuels, mélanges d'isomères et
sels acceptables d'un point de vue pharmaceutique.
Un deuxième aspect de la présente invention met à disposition des compositions pharmaceutiques contenant une quantité à effet thérapeutique d'un composé de formule
(I) ou d'un des sels acceptables d'un point de vue phar-
maceutique, et un excipient acceptable d'un point de vue pharmaceutique. Un troisième aspect de la présente invention met à disposition un procédé de traitement d'une maladie chez un mammifère, pouvant être traitée par administration
d'un antagoniste du récepteur CCR-3, qui consiste à admi-
nistrer une quantité à effet thérapeutique d'un composé de formule (I) ou d'un de ses sels acceptables d'un point de vue pharmaceutique. Les états pathologiques comprennent
les maladies respiratoires telles que l'asthme.
Sauf mention contraire, les termes et expressions
ci-après sont utilisés dans la description et dans les
revendications avec les significations suivantes:
"Alkyle" désigne un radical hydrocarboné monovalent saturé et linéaire, ayant de 1 à 6 atomes de carbone, ou un radical hydrocarboné monovalent saturé ramifié ayant de 3 à 6 atomes de carbone, par exemple les groupes
méthyle, éthyle, propyle, 2-propyle, pentyle et analogues.
"Alcényle" désigne un radical hydrocarboné monovalent linéaire ayant de 2 à 6 atomes de carbone ou un radical hydrocarboné monovalent ramifié ayant de 3 à 6 atomes de
carbone, contenant au moins une double liaison, par exem-
ple les groupes éthényle, propényle et analogues.
"Alkylène" désigne un radical hydrocarboné divalent saturé linéaire ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical hydrocarboné divalent saturé ramifié ayant de 3 à 6 atomes de carbone, par exemple les groupes méthylène,
éthylène, propylène, 2-méthylpropylène, pentylène et ana-
logues. "Alcénylène" désigne un radical hydrocarboné divalent linéaire ayant de 2 à 6 atomes de carbone ou un radical
hydrocarboné divalent ramifié ayant de 3 à 6 atomes de car-
bone, contenant au moins une double liaison, par exemple
les groupes éthénylène, 2,4-pentadiénylène, et analogues.
"Acyle" désigne un radical -C(O)R o R est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, alcényle, cycloalkyle,
hétéroalkyle, halogénalkyle, aryle, aralkyle, hétéro-
aralkyle ou hétéroaryle, par exemple des groupes acétyle,
benzoyle, thénoyle et analogues.
"Acyloxy" désigne un radical -OC(O)R, o R est un
atome d'hydrogène, un groupe alkyle, alcényle, cyclo-
alkyle, hétéroalkyle, halogénalkyle ou phényle éventuel-
lement substitué, par exemple les groupes acétoxy,
benzoyloxy et analogues.
"Acylamino" désigne un radical -NRC(O)R', o R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, et R' est un
atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, alcényle, cyclo-
alkyle, hétéroalkyle, halogénalkyle ou phényle éventuel-
lement substitué, par exemple les groupes acétylamino, trifluoracétylamino, benzoylamino, méthylacétylamino, etc. "Halogéno" désigne les radicaux fluoro, chloro, bromo
ou iodo, de préférence fluoro et chloro.
"Halogénalkyle" désigne un radical alkyle substitué
par un ou plusieurs atomes d'halogène identiques ou dif-
férents, par exemple -CH2C1, -CF3, -CH2CF3, -CH2CC13, et analogues. "Cycloalkyle" désigne un,radical hydrocarboné cyclique monovalent saturé ayant de 3 à 6 atomes de carbone nucléaires, par exemple les groupes cyclopropyle,
cyclohexyle et analogues.
Un "radical carbocyclique" désigne un groupe cyclique
saturé ayant de 3 à 6 atomes nucléaires, o tous les ato-
mes nucléaires sont des atomes de carbone, par exemple les
groupes cyclopentyle, cyclohexyle et analogues.
"Amino monosubstitué" désigne un radical -NHR dans
lequel R est un radical alkyle, hétéroalkyle, halogén-
alkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle ou phényle éventuel-
lement substitué, par exemple les groupes méthylamino,
(1-méthyléthyl)amino, phénylamino et analogues.
"Amino disubstitué" désigne un radical NRR' dans lequel R et R' sont chacun indépendamment de l'autre un radical alkyle, alcényle, hétéroalkyle, halogénalkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle ou phényle éventuellement substitué. On peut citer à titre d'exemples représentatifs non limitatifs les
groupes diméthylamino, méthyléthylamino, di(l-
méthyléthyl)amino, méthylbenzylamino et analogues.
"Aryle" désigne un radical hydrocarboné aromatique monovalent monocyclique ou bicyclique ayant de 6 à 10 atomes de carbone, et éventuellement substitué, d'une manière indépendante, par un ou plusieurs substituants, de préférence 1, 2 ou 3 substituants, choisis parmi les groupes alkyle, halogénalkyle, hétéroalkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, halogéno, cyano, nitro, acyloxy, phényle éventuellement substitué, hétéroaryle, hétéroaralkyle, amino, amino monosubstitué, amino disubstitué, acylamino, hydroxylamino, amidino, guanidino, cyanoguanidinyle, hydrazino, hydrazido, -OR [o R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, halogénalkyle, alcényle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, phényle éventuellement substitué, hétéroaryle ou hétéroaralkyle], -S(O)nR [o n est un entier de 0 à 2 et R est un atome d'hydrogène ou un groupe
alkyle, halogénalkyle, alcényle, cycloalkyle, cycloalkyl-
alkyle, phényle éventuellement substitué, hétéroaryle, hétéroaralkyle, amino, amino mono- ou disubstitué], -NRS02R' (o R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle et R' est un groupe alkyle, amino, amino substitué ou disubstitué -C(O)R (o R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, alcényle, cycloalkyle, hétéroalkyle, halogénalkyle ou phényle éventuellement substitué), -COOR (o R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, phényle éventuellement substitué, hétéroaryle ou hétéroaralkyle), - (alkylène)-COOR (o R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, phényle éventuellement substitué, hétéroaryle ou hétéro-aralkyle), méthylènedioxy, 1,2-éthylènedioxy, - CONR'R" ou -alkylène)CONR'R" (o R' et R" sont chacun indépendamment de l'autre choisis parmi l'atome d'hydrogène et les
groupes alkyle, cycloalkyle, halogénalkyle, cycloalkyl-
alkyle, phényle éventuellement substitué, hétéroaryle et hétéroaralkyle). Plus précisément, le terme "aryle" englobe, mais sans y étre limité, les groupes phényle, 1-
naphtyle, 2-naphtyle et leurs dérivés.
Un radical "phényle éventuellement substitué" désigne un groupe phényle éventuellement substitué d'une manière indépendante par un, deux ou trois substituants choisis parmi les groupes alkyle, halogénalkyle, halogéno, nitro, cyano-, -OR (o R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle), -NRR' (o R et R' sont chacun indépendamment de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle), -COOR (o R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle), ou -CONR'R" (o R' et R" sont chacun choisis indépendamment de l'autre parmi l'atome d'hydrogène ou les groupes alkyle).
"Hétéroaryle" désigne un radical aromatique mono-
valent monocyclique ou bicyclique ayant de 5 à 10 atomes
de carbone, et contenant 1, 2 ou 3 hétéroatomes nucléai-
res choisis N, O ou S, les atomes nucléaires restants étant des atomes de carbone. Le radical aromatique est éventuellement substitué d'une manière indépendante par
un ou plusieurs substituants,,de préférence 1 ou 2 subs-
tituants choisis parmi les groupes alkyle, halogénalkyle, hétéroalkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, halogéno, cyano, nitro, acyloxy, phényle éventuellement substitué, amino, amino monosubstitué, amino disubstitué, acylamino, hydroxylamino, amidino, guanidino, cyanoguanidinyle, hydrazino, hydrazido, -OR [o R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, halogénalkyle, alcényle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle ou phényle éventuellement substitué], -S(O)nR [o n est un entier de 0 à 2 et R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, halogénalkyle, alcényle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, phényle éventuellement substitué, amino, amino mono- ou disubstitué], -C(O)R (o R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, alcényle,
cycloalkyle, hétéroalkyle, halogénalkyle ou phényle éven-
tuellement substitué), -COOR (o R est un atome d'hydro-
gène ou un groupe alkyle ou phényle éventuellement subs- titué), (alkylène)COOR (o R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ou phényle éventuellement substitué), méthylènedioxy, 1,2-éthylènedioxy, CONR'R" ou -(alkylène)CONR'R" (o R' et R" sont chacun indépendamment
de l'autre choisis parmi l'atome d'hydrogène et les grou-
pes alkyle, cycloalkyle, halogénalkyle, cycloalkylalkyle ou phényle éventuellement substitué). Plus précisément, le terme "hétéroaryle" désigne, mais sans y être limité, les groupes pyridyle, pyrrolyle, thiophène, pyrazolyle, thiazolyle, imidazolyle, pyrimidinyle, thiadiazolyle,
indolyle, carbazolyle, azaindolyle, benzofurannyle, benzo-
triazolyle, benzisoxazolyle, purinyle, quinoléinyle,
benzopyrannyle et leurs dérivés.
"Hétérocycloamino" désigne un groupe cyclique mono-
valent saturé ou insaturé ayant de 5 à 8 atomes de car-
bone, dans lequel au moins un atome nucléaire est N, et qui éventuellement contient un deuxième hétéroatome nucléaire choisi dans l'ensemble comprenant N, O ou S(O)n (o n est un entier de O à 2),,les atomes nucléaires
restants étant des atomes de carbone. Le noyau hétéro-
cycloamino peut être condensé à un noyau hétéroaryle, ou encore peut être éventuellement substitué d'une manière
indépendante par un ou plusieurs substituants, de préfé-
rence un ou deux substituants, choisis parmi les groupes alkyle, halogénalkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, aryle, aralkyle, hétéroaryle, hétéroaralkyle, halogéno,
cyano, acyle, amino, amino monosubstitué, amino disubsti-
tué, -COOR (o R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle), -XR (o X est O ou S(O), n est un entier de O à 2, et R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, halogénalkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, aryle, aralkyle, hétéroaryle ou hétéroaralkyle), ou encore -CONR'R" (o R' et R" sont chacun indépendamment de
l'autre choisis parmi l'hydrogène et les groupes alkyle).
On peut citer à titre d'exemples représentatifs mais non
limitatifs les groupes pyrrolidino, pipéridino, 4-benzoyl-
pipéridino, morpholino, pipérazino, 4-(4-benzyloxyphényl)-
pipérazino, indolino, et analogues.
Un radical "hétérocyclique" ou "hétérocyclyle" dési-
gne un radical cyclique insaturé ayant de 3 à 8 atomes de carbone, dans lequel 1 ou 2 atomes nucléaires sont des hétéroatomes choisis parmi N, O ou S(O) (o n est un
entier de O à 2). Le noyau hétérocyclique peut être éven-
tuellement substitué d'une manière indépendante par un, deux ou trois substituants choisis parmi les groupes alkyle, halogénalkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, aryle, aralkyle, hétéroaryle, hétéroaralkyle, halogéno, cyano, acyle, acylamino, amino, amino monosubstitué, amino disubstitué, -COOR (o R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle), -XR (o X est O ou S(O), n est un entier de O à 2, et R est un atome d'hydrogène ou un
groupe alkyle, halogénalkyle, cycloalkyle, cycloalkyl-
alkyle, aryle, aralkyle, hétéroaryle ou hétéroaralkyle), ou encore CONR'R" (o R' et R' sont chacun indépendamment de l'autre choisis parmi l'hydrogène et les groupes alkyle). On peut citer à titre d'exemples représentatifs mais non limitatifs les groupes tétrahydropyrannyle,
pipéridino, 1-(4-chlorophényl)-pipéridino, et analogues.
"Hétéroalkyle" désigne un radical alkyle, cycloalkyle ou cycloalkylalkyle tel que défini ci-dessus, qui porte un substituant contenant un hétéroatome choisi parmi N, O, S(O)n, o n est un entier de 0 à 2. On peut citer à ab titre d'exemples de substituants représentatifs -NRaR, -ORa ou -S(O)nR, o n est un entier de 0 à 2, R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, halogénalkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, phényle éventuellement substitué, ou -COR (o R est un groupe alkyle), R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, -SO R (o R est un groupe alkyle ou hydroxyalkyle), -SO2NRR' (o R et R' sont chacun indépendamment de l'autre un atome d'hydrogène ou
un groupe alkyle), -CONR'R" (o R' et R" sont chacun indé-
pendamment de l'autre un atome d'hydrogène ou des groupes alkyle), et Rc est un atome d'hydrogène ou un groupe
alkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, phényle éventuelle-
ment substitué, amino, amino monosubstitué ou amino
disubstitué. On peut citer à titre d'exemples représenta-
tifs non limitatifs les groupes 2-méthoxyéthyle, benzyl-
oxyméthyle, thiophène-2-ylthiométhyle et analogues.
"Hydroxyalkyle" désigne un radical hydrocarboné monovalent linéaire ayant de 2 à 6 atomes de carbone ou un radical hydrocarboné monovalent ramifié ayant de 3 à 6 atomes de carbone, substitué par un ou deux groupes hydroxy, à la condition que, si deux groupes hydroxy sont présents, ils ne se trouvent pas sur le même atome de carbone. On peut citer à titre d'exemples représentatifs
mais non limitatifs les groupes 2-hydroxyéthyle, 2-
hydroxypropyle, 3-hydroxypropyle, 1-(hydroxyméthyl)-2-
méthylpropyle, 2-hydroxybutyle, 3-hydroxybutyle, 4-
hydroxybutyle, 2,3-dihydroxypropyle, 1-(hydroxyméthyl)-2-
hydroxyéthyle, 2,3-dihydroxybutyle, 3,4-dihydroxybutyle et 2(hydroxyméthyl)-3-hydroxypropyle, de préférence les
groupes 2-(hydroxyéthyle), 2,3-dihydroxypropyle et 1-
(hydroxyméthyl)-2-hydroxyéthyle. "Cycloalkylalkyle" désigne un radical - R R, o Ra est un groupe alkylène et R est un groupe cycloalkyle tel
que défini ci-dessus, par exemple les groupes cyclopropyl-
méthyle, cyclohexylpropyle, 3-cyclohexyl-2-méthylpropyle,
et analogues.
a ba "Aralkyle" désigne un radical -R R dans lequel R est un groupe alkylène et Rb est un groupe aryle tel que
défini ci-dessus, par exemple les groupes benzyle, phényl-
éthyle, 3-(3-chlorophényl)-2-méthylpentyle, et analogues.
"Hétéroaralkyle" désigne un radical R R dans lequel R est un groupe alkylène et R est un groupe hétéroaryle tel que défini ci-dessus, par exemple les groupes pyridine-3-ylméthyle, 3-(benzofuranne-2- yl)propyle et analogues. "Hétérocyclylalkyle" désigne un radical -R R dans lequel R est un groupe alkylène et R est un groupe hétérocyclique tel que défini ci-dessus, par exemple les
groupes tétrahydropyranne-2-ylméthyle, 4-méthylpipérazine-
l-ylméthyle, et analogues.
"Alcoxy", "halogénalkyloxy", "aryloxy", "hétéroaryl-
oxy", "aralkyloxy" ou "hétéroaralkyloxy" désignent des radicaux -OR dans lesquels R est respectivement un groupe alkyle, halogénalkyle, aryle, hétéroaryle, aralkyle ou hétéroaralkyle, tel que défini ci-dessus, par exemple les groupes méthoxy, phénoxy, pyridine-2-yloxy, benzyloxy et analogues.
"Eventuel" ou "éventuellement" signifient que l'évé-
nement ou la circonstance décrits à la suite peut se pro-
duire, mais ne se produit pas nécessairement, et que la
description englobe les cas dans lesquels l'événement ou
la circonstance a lieu et les cas dans lesquels il n'a
pas lieu. Par exemple, un "groupe hétérocyclique éventuel-
lement mono- ou disubstitué par un groupe alkyle" signi-
fie que le groupe alkyle peut être présent, mais n'est
pas nécessairement présent, et la description englobe les
situations dans lesquelles le groupe hétérocyclique est
mono- ou disubstitué par un groupe alkyle, et les situa-
tions dans lesquelles le groupe hétérocyclique n'est pas
substitué par le groupe alkyle.
On entend par "groupe amino-protecteur" les groupes organiques destinés à protéger les atomes d'azote contre
des réactions indésirables au cours d'opérations de syn-
thèse, par exemple les groupes benzyle, benzyloxycarbonyle (CBZ), tertbutoxycarbonyle (BOC), trifluoracétyle, et analogues. Les composés qui ont la même formule moléculaire mais diffèrent par la nature ou la séquence de liaison de leurs atomes ou par la disposition de leurs atomes dans l'espace, sont appelés "isomères". Les isomères qui diff&rent par la
disposition spatiale de leurs atomes sont appelés "stéréo-
isomères". Les stéréoisomères qui ne sont pas des images
spéculaires l'un de l'autre sont appelés "diastéréoisomè-
res", et ceux qui sont des images spéculaires non super-
posables l'une à l'autre sont appelés "énantiomères".
Quand un composé possède un centre d'asymétrie, par exem-
ple quand il est lié à quatre groupes différents, il est possible d'avoir une paire d'énantiomères. Un énantiomère peut être caractérisé par la configuration absolue de son
centre d'asymétrie et est décrit par les règles de séquen-
çage R et S de Cahn et Prelog, ou encore par la manière
dont la molécule fait tourner le plan de la lumière pola-
risée, auquel cas il va être appelé dextrogyre ou lévogyre (c'est-à-dire respectivement l'isomère (+) et l'isomère (-)). Un composé chiral peut exister sous forme d'un énantiomère individuel ou d'un mélange d'énantiomères. Un mélange contenant des proportions égales des énantiomères
est appelé "mélange racémique".
Les composés de la présente invention peuvent possé-
der un ou plusieurs centres d'asymétrie; ces composés peuvent donc être produits sous forme de stéréoisomères
(R) ou (S) individuels, ou de mélanges de ces derniers.
Par exemple, si les substituants R3 et R4 d'un composé de formule (I) sont différents, alors le carbone auquel ils sont fixés est un centre d'asymétrie, et le composé de formule (I) peut exister sous forme d'un stéréoisomère
(R) ou (S). Sauf mention contraire, la description ou la
désignation d'un composé particulier dans la description
et les revendications veut englober tant les énantiomères
individuels que leurs mélanges, racémiques ou autres. Les techniques permettant de déterminer la stéréochimie et le dédoublement des stéréoisomères sont bien connues (voir une discussion au chapitre IV de "Advanced Organic Chemis- try", 4ème édition, J. March, John Wiley and Sons, New
York 1992).
Un "excipient acceptable d'un point de vue pharma-
ceutique" est un excipient pouvant être utilisé pour pré-
parer une composition pharmaceutique, qui est généralement inoffensif, non toxique, et indésirable ni d'un point de vue biologique, ni autrement, et englobe les excipients qui sont acceptables en utilisation vétérinaire comme en
utilisation pharmaceutique humaine. Un "excipient accep-
table d'un point de vue pharmaceutique", tel qu'utilisé
dans la description et les revendications de la présente
invention, peut être constitué d'un excipient de ce type,
ou de plusieurs d'entre eux.
Un "sel acceptable d'un point de vue pharmaceutique" d'un composé désigne un sel qui est acceptable d'un point de vue pharmaceutique et qui possède l'activité pharmaco-
logique souhaitée du composé précurseur. Ces sels compren-
nent: (1) les sels d'addition avec un acide, formés avec des acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique et analogues; ou encore ceux qui sont formés avec des acides organiques tels que l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide hexanoïque, l'acide cyclopentanepropionique, l'acide glycolique, l'acide pyruvique, l'acide lactique, l'acide malonique, l'acide succinique, l'acide malique, l'acide maléique, l'acide fumarique, l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide benzoïque, l'acide 3-(4-hydroxybenzoyl)benzoïque,
l'acide cinnamique, l'acide mandélique, l'acide méthane-
sulfonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide 1,2-éthane-
disulfonique, l'acide 2-hydroxyéthanesulfonique, l'acide benzènesulfonique, l'acide 4-chlorobenzènesulfonique,
l'acide 2-naphtalènesulfonique, l'acide 4-toluène-
sulfonique, l'acide camphosulfonique, l'acide 4-méthyl-
bicyclo[2.2.2]oct-2-ène-1-carboxylique, l'acide gluco-
heptonique, l'acide 4,4'-méthylènebis(3-hydroxy-2-ène-1-
carboxylique), l'acide 3-phénylpropionique, l'acide triméthylacétique, l'acide tert-butylacétique, l'acide laurylsulfurique, l'acide gluconique, l'acide glutamique, l'acide hydroxynaphtoïque, l'acide salicylique, l'acide stéarique, l'acide muconique et analogues; ou bien (2) les sels formés quand un proton acide présent
dans le composé précurseur est remplacé par un ion métal-
lique, par exemple un ion d'un métal alcalin, un ion d'un métal alcalinoterreux ou un ion aluminium; ou encore
est coordonné avec une base organique telle que l'éthanol-
amine, la diéthanolamine, la triéthanolamine, la trométha-
mine, la N-méthylglucamine et analogues.
Un "groupe éliminable" a les significations qui lui sont traditionnellement associées dans les techniques de synthèse en chimie organique, à savoir un atome ou un groupe pouvant être déplacé par un nucléophile, et comprend les halogènes, les groupes alcanesulfonyloxy, arènesulfonyloxy, ester ou amino, tels que les groupes
chloro, bromo, iodo, mésyloxy, tosyloxy, trifluoro-
sulfonyloxy, méthoxy, NO-, diméthylhydroxylamino, et analogues. On entend par "prodrogues" tout composé qui libère un précurseur actif de formule (I) in vivo quand cette prodrogue est administrée à un mammifère. Les prodrogues
d'un composé de formule (I) sont préparées par modifica-
tion des groupes fonctionnels présents dans le composé de formule (I), de telle sorte que les modifications puissent
* être dissociées in vivo pour libérer le composé précur-
seur. Les prodrogues comprennent les composés de formule (I) dans lesquels un groupe hydroxy, sulfhydryle ou amino
se trouvant dans le composé (I) est lié à un groupe quel-
conque pouvant être dissocié in vivo pour régénérer res-
pectivement le groupe hydroxyle, le groupe amino ou le groupe sulfhydryle libre. On peut citer à titre d'exemples non limitatifs de prodrogues les esters (par exemple les acétates, formiates et benzoates), les carbamates (par
exemple N,N-diméthylaminocarbonyle) de groupes fonction-
nels hydroxylés se trouvant dans les composés de formule
(I), et analogues.
Le "traitement" d'une maladie englobe: (1) la prévention de la maladie, c'est-à-dire
l'action ayant pour conséquence que les symptômes clini-
ques de la maladie ne vont pas se développer chez un mammifère susceptible d'être exposé ou prédisposé à la maladie, mais ne présentant pas encore les symptômes de la maladie, (2) l'inhibition de la maladie, c'est-à-dire l'arrêt ou la réduction du développement de la maladie ou de ses symptômes cliniques, ou (3) le soulagement de la maladie, c'est-à-dire l'action conduisant à une régression de la maladie ou de ses symptômes cliniques., Une "quantité à effet thérapeutique" désigne la quantité d'un composé qui, quand elle est administrée à un mammifère pour traiter une maladie, est suffisante
pour que ce traitement soit réalisé pour la maladie con-
sidérée. La "quantité à effet thérapeutique" varie avec le composé, la pathologie et sa gravité, et l'âge, le
poids, etc., du mammifère à traiter.
La nomenclature utilisée dans la présente demande se fonde généralement sur les recommandations de l'IUPAC,
par exemple:
Un composé de formule (I) dans laquelle T et U sont des atomes d'azote, m et n valent 1, R, R', R et R sont des atomes d'hydrogène, R4 est le groupe 1-méthyléthyle, E est -C-(O)NH-, F est une liaison, Q est -CH2-, Ar est le groupe phényle, Ar' est le groupe 3,4-chlorophényle, et la stéréochimie au niveau de l'atome de carbone auquel sont
fixés les radicaux R et R est RS, portera le nom N-
{l(RS)-[4-(3,4-dichlorobenzyl)pipérazine-l-ylméthyl]-2-
méthylpropyl}benzamide. Un composé de formule (I) dans laquelle T et U sont
1 2 3
des atomes d'azote, n et m valent 1, R, R, R et R sont
des atomes d'hydrogène, R4 est le groupe 1,1-diméthyl-
éthyle, E est -NHC(O)NH-, F est une liaison, Q est -CH2-,
Ar est le groupe phényle, Ar' est le groupe 3,4-chloro-
phényle, et la stéréochimie au niveau de l'atome de carbone auquel sont fixés les atomes de radicaux R3 et R
est RS, porte le nom 1-{l(RS)-[4-(3,4-dichlorobenzyl)-
pipérazine-l-ylméthyl]-2,2-diméthylpropyl}-3-phénylurée. Un composé de formule (I) dans laquelle T et U sont des atomes d'azote, n et m valent 1, R, R., R et R sont des atomes d'hydrogène, E est -C(O)NR5-, R et R forment
ensemble un noyau 3-pyrrolino, F est une liaison, Q est -
CH2-, Ar est le groupe 4-méthylphényle, Ar est le groupe 3,4chlorophényle et la stéréochimie au niveau de l'atome de carbone auquel sont fixés les radicaux R3 et R4 est RS,
prote le nom {2(RS)-[4-(3,4-dichlorobenzyl)pipérazine-1-
ylméthyl]-1-(4-méthylbenzoyl)-3-pyrroline. Un composé de formule (I) dans laquelle T est un atome d'azote, U est un atome de carbone, n et m valent i 2 3 4 1, R, R, R et R sont des atomes d'hydrogène, R est le groupe 1-méthyléthyle, E est - C(O)NH-, F est une liaison, Q est -CH2-, Ar est le groupe 4- méthylphényle, Ar' est le groupe 3,4-chlorophényle, et la stéréochimie au niveau de l'atome de carbone auquel sont fixés les radicaux R3 et R
est S, porte le nom N-{l(S)-[4-(3,4-dichlorobenzyl)-
pipéridine-l-ylméthyl]-2-méthylpropyl}-4-méthylbenzamide.
Comp osés représentatifs de la présente invention: I. Composés représentatifs de formule (I) dans laquelle T et U sont des atomes d'azote, m et n valent 1, R, R', R2, R3 sont des atomes d'hydrogènle, Q est -CH2-, E est -C(O)NH-, et les autres groupes sont tels que définis ci-dessous
Ar-F-C(O)NH N,-
R4 \. /N Ar' Composé Stéréo- Ar F R4 Ar' Point de fusion Spectrométrie de N chimie ( C) masse m/e 1 (R) 4-Méthlylph&lylc Liaison I -Méthyléthlylc 3,4- Dichlorophlényle.2HCl 232-232,4 2 (S) 4-MN étll phlényle Liaison l,l-Dimtlthyléthlyle 3,4-Dichlorophlnyle.2HCI 238-242 3 (S) 4-Mlthloxypllhéyle Liaison 1 -Mètilyléthyle 3,4- Dichlorophényle.2HCl 222,5-223 4 (RS) 3,4- Liaison 1 -Méthyléthyle 3,4-Dichlorophényle.2HCl 477 Méthylènedioxyphényle (RS) 3,4-difluorophlényle Liaison 1 -Méthyléthyle 3,4-Dichlorophényle 469 6 (RS) Thioplièhe-2-yle Liaison 1- Métlthyléthyle 3,4-Dichlorophényle 439 Pi' O") Go Pi' Composé Stéréo- Ar F R4 Ar' Point de fusion Spectrométrie de N chimlie ( C) masse m/e 7 (RS) 2-Pyridylc Liaison 1 -Méthyléthyle 3,4- Dichlorophlényle.2HCl 226,2-229,9 8 (S) 4-MthylIphényle Liaison 1-Méthyléthyle 3,4-Dichlorophényle.2HCI 229- 229,6 9 (RS) 4-Méthylphényle Liaison l- Méthlyléithlyle 4-Nitrophélnyle 424 (R) 3-Cyanophlényle Liaison 1 -Méthyléthyle 3, 4-Dichlorophlényle 458 I 1 (RS) 4- MèthylIthiophlényle Liaison 1-Méthyléthyle 3,4-Dichlorophényle 12 (RS) 4-Acétylphényle Liaison 1 -Méthyléthyle 3,4- Dichlorophényle 475 13 (RS) 2- Benzofurannyle Liaison 1-Méthyléthyle 3,4-Dichlorophényle 473 14 (RS) 4-N,N- Liaison 1-Méthyléthylle 3,4-Dichlorophèlnyle 476 DiméthlylaminophlIényle (RS) 2-Indolylc Liaison l-Méthyléthyle 3,4-Dichlorophlény!le 472 o 16 (RS) 4-Biphényle Liaison 1 -Méthyléthyle 3,4-Dichlorophényle 509 17 (RS) 4-MèthylIsu lfonylphlényleLiaison I -Méthyléthyle 3,4-Dichlorophényle 511 18 (RS) 4-Aninophléènyle Liaison l-Méthyléthyle 3,4-Dichlorophlényle 448 19 (S) 2-Naphtyle Liaison l-Méthyléthlyle 3,4- Dichlorophényle 483 -.- 0') -.-4 0) Pli Composé Stéréochimie Ar F R4 Arl Point de fusion Spectrométrie N
( C) de mniasse mni/e (RS) 4-Pyridyle Liaison 1-Méthyléthyle 3,4-Dichlorophényle. 2HCI 150-153 21 (RS) 4-Ethylènephlényle Liaison 1 -Méthyléthyle 3,4-Dichlorophényle 459 22 (S) 4-Métlthylphlényle Liaison Cyclohlexyle 3,4-Dichlorophlnyle.2HCI 145,9-148,2 23 (RS) 4MIthylilpliéiyle Liaison n-propyle 3,4-Dichlorophlétyle.2HCI 199,5-203,5 24 (RS) 2-Quinoléinyle Liaison 1 -Méthyléthyle 3,4-Dichlorophényle 484 (RS) Thiophène-2-yle Liaison 1-Méthyléthyle 3,4-Dichlorophényle 453 26 (RS) 4-Cyanophényle Liaison I-Méthyléthyle 4-Chlorophényle 424 27 (S) 4-Amino-5-chloro-2- Liaison 1,I - 3,4-Dichlorophlényle 194,8-196,1 inlthoxph&enly le Dimiéthlyltliyle 28 (RS) 4-(Pyrrole-1-yl)-, Liaison 1 -Methyléthyle 3,4-Dichlorophényle.2HCI 498 phényle 29 (RS) 5-Nitrofuranne2-yle Liaison 1-Méthyléthyle 3,4-Dichlorophényle 468 (RS) 5MNléthloxyindole-2-yleLiaison 1- Méthyléthyle 3,4-Dichlorophényle 502 31 (RS) 3,4- Liaison 1-Méthyléthlyle 4-Chllorophlnyle 443
Mlcthylécndioxyphcnyle _.
o) OO O') G_) Composé Stéréochimie Ar F R4 Ar1 Point de Spectrométrie N fusion ( C) de masse nL/e 32 (RS) Phényle -(CH2)2- 1 - Méthyléthlyle 3,4-Dichlorophényle 461 33 (S) 4-Chlorophényle Liaison Méthyle 3, 4-Dichlorophlényle.2HCI 244-246,5 34 (RS) 4- Chlorophllctylc Liaison Phényle 3,4-Dichlorophèlnyle. 2HCI 117-183 (R) 4-Chlorophényle Liaison Cyclohexyle 3,4-Dicllorophényle 149-155 36 (RS) 5 -Chloroindole-2-yle Liaison 1 -Méthyléthyle 3,4- Dichlorophényle 506 37 (RS) 4-Biphenyle Liaison 2-Méthylpropyle 3,4-Dichlorophényle 523 38 (RS) 3-Chloro-2nitrophlényle Liaison 1-Métlthyléthyle 3,4-Dichlorophlénylc 512 39 (RS) 2,4,6-TrimétthlIphénylc Liaison 1 -M.thyléthyle 3,4-Dichlorophlélnylc 475 (RS) 4-Chlorophénylc Liaison Benzyle 3,4-Dichlorophényle.2HCI 137-142 41 (RS) Anthlraquinonc-2-yle Liaison I -Méthyléthyle 3,4- Dichlorophényle 563 42 (RS) Benzothiophlèiien-2-yle Liaison I -Méthyléthyle 4- Chlorophényle 455 43 (RS) 2- Phenoxyphényle Liaison I -Méthyléthlyle 3,4-Dichlorophényle 525 44 (RS) 4-MNétlylIphényle Ethénylène 1 -Méthyléthyle 3,4-Dichlorophlcnyle 473 (RS) 4-Méthylphényle Liaison 1 - Méthyléthyle 4-Chlorophcnyle be O'3 GO Pli O'3 Composé Stéréoclhimic Ar F R4 Art Point de Spectrométrie N
fusion ( C) de masse m/e 46 (RS) 4- NMéthylphliényle -(CH2)2- 1 -Méthyléthyle 4-Nitrophényle 47 (RS) 4-MNIthylphlényle Liaison lNMthyléthylc 3,4-Dichlorophényle 48 (RS) 4-NMcthy Iphénylc Liaison 1, 1 -Diméthylléthyle 3,4-Dichlorophlényle 49 (RS) 4-Méthylphcnyle Liaison Cyclohexyle 2,3-Dichlorophényle (RS) 4-Méthylphényle le Liaison 1 -Méthyléthyle 3 -Méthyl-4-nitrophényle 1 (RS) 4-Méthylphényle Liaison l-Méthylcthyle 3-Chlloro-4- fluorophényle 52 (R) 4-Méthylphényle Liaison 1, 1 -Diméthyllthyle 3-Chloro-4-fluorophényle
53 (R) 4-MIthylphnyló Liaison 1, 1 Dimniéthyléthyle3-Méthyllbcnzothiophlc/e-2-
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ __y le b.) 54 (R) 4-Méthylphenyle Liaison 1,1- Diméthyltlthyle 1-Acétylindole-3-yle c (R) 4-Méthylphényle Liaison 1,1 - Diméthyléthyle 5-Nitrothiophène-3 -yle 56 (R) Quinoleine-3-yle Liaison 1, 1 -Diméthyléthyle 3,4- Dichlorophényle Ces composés portent les noms suivants:
2. Dichlorhydrate de N- { 1 (S)-[4-(3,4-dichlorobenzyl)pipérazine- 1 ylméthyl]-2,2-diméthylpropyl}-4-méthylbenzamide.
3. Dichlorhydrate de N-{ l(S)-[4-(3,4-dichlorobenzyl)pipérazine- 1 ylméthyl]-2-méthylpropyl}-4-méthoxybenzamide.
4. N- { I (RS)-[4-(3,4-dichlorobenzyl)pipérazine- 1-ylméthyl]-2méthylpropyl} -3,4-méthylènedioxybenzamide. P
7. Dichlorhydrate de N- { (RS)-[4-(3,4-dichlorobenzyl)pipérazine- 1 ylméthlyl]-2-méthlylpropyl} -picolinamide.
oD Co Pli
8. Dichlorhydrate de N- { I (S)-[4-(3,4-dichlorobenzyl)pipérazine- 1 ylméthyl]-2-méthylpropyl} -4-méthylbenzamide.
19. N- { 1 (S)-[4-(3,4-dichlorobenzyl)pipérazine- 1 -ylméthyl]-2méthylpropyl} -2-naphtalène-amide.
25. N- { I (RS)-[4-(3,4-dichlorobenzyl)pipérazine- 1-ylméthyl]-2méthylpropyl}-2-(thiophène-2-yl)acétamide.
35. N- { I (R)-cyclohexyl-2-[4-(3,4-dichlorobenzyl)pipérazine- 1 yl]éthyl]-4-chlorobenzamide.
37. N- ( 1 (RS)-[4-(3,4-dichlor-obenzyl)pipérazine- 1 -ylméthyl]-3 méthylbutyl}-4-phénylbenzamiide
44. N- { 1 (RS)-[4-(3,4-dichlorobenizyl)pipérazine- 1 -ylméthlyl]-2méthylpropyl}-3-(4-méthylphényl)acrylamide.
I. Composés représentatifs de formule (I) dans laquelle T est un atome d'azote, U est un atome de carbone, m et n valent 1, R, Rl, R2 et R3 sont des atomes d'hydrogène, F est une liaison, E est -C(O)NH-, et les autres groupes sont tels que définis ci-dessous Ar-C(O)NH N Q Ar R4 Composé Stcéréochimnie Ar R4 Q Ar' Point de fusion Spectrométrie N ( C) de masse n/e 57 (S) |4-Mthylphènyle 1-Méthyléthyle -CH2- 3,4-Dichlorophlényl- HCl 87-90 58 (S) 4-Mécthylphényle 1, I- dimcéthyléthlyle -CH23,4-Dichlorophlényl-HCI 153,1-154,2 59 (RS) 4-Méthylphénylc 1-Méthyléthyle -CH2NHC(O)- 4-Anino-5- chloro-2- 515,6 méthoxyphényle _ _ o) OO O') Composé Stéréo- Ar R4 Q Ar' Point de fusion Spectrométrie N chimie ( C) de masse m/e (RS) 4- Chlorophényle 1l-Méthyléthyle -CH2- 3,4Dichlorophlényle 467,86 61 (S) 4- Cllorophlénylle 1, 1 -diméthyléthyle -CH2- 3,4- Dichlorophlényle 63-68 62 (RS) 4-MIéthylphNiiyle i -Méthyléthyle -CH2- 4-Chlorophényl.HCI 123-128 63 (R) 4-(2-Acétyl1-Méthyléthyle -CH2- 3,4- Dichlorophényl.HC1 113,3-113,9 aminoétthyl)phényle 64 (R) 4-[(2-(R)-amino-3- l-Méthyléthyle -CH23,4-Dichlorophényle. 2HCI 191 - 199
nléthylbutyry lamino)-
éthN 1)]phlylt le (R) 4-AmiiioéthylI)-phényle 1, 1 - Diméthylelthyle -CH23,4-Dichlorophlényle.2HCI 192-198 66 (R) 4-Aminomliéthyl5-phliényle 1, I -Diméthylthyle-CH2- 3,4- Dichlorophényle.2HC1 476 67 (R) Quinoléine-3-yle 1, 1 -Dimléthyléthyle-CH2- 3,4-Dichlorophényl. HCI 534 68 (R) 4-Méthylphényle 1, 1 -Diméthyléthyle -CH2- 4-Nitrophényle 69 (R) Pyridinl1-2-yle 1,1 -Dinimthyléthyle -CH2- 4-Nitrophényl.HCI 425 N) "-O") "-- OO P.) Composé Stéréo- Ar R4 Q Ar' Point de fusion Spectrométrie No cllimie ( C) de mniasse m/c (R) Pyridine-2-ylc 1,1 - Diméthyléthyle -CH-12- 4-Nitrophényle 71 (S) 5- Mtéthylthiophtèe-2- 1-Mréthyléthylle -CH2- 3,4-Dichlorophényl. HCI 45-47,5 __ _ _ _y.le 72 (R) 4-(2-Aminoéthyl1)- 1 -Méthyléthyle -CH2- 4-Chlorophényle.2HC1 476 phényle 73 (R) 4-Mtlthylphlielle 1,1 - DiméthylSlthyle -CH23,4-Dichlorophlényl.HCI 153,1-154,2 74 (R) 4- 1, l-Diméthyléthyle -CH-123,4- Dichlorophlnylc 205-214 Mtlhy Isu i fonylphliényle (R) 5 -MNtléthylithiophlène-2- 1,1 -Diméthyléthyle -CH2- 3,4- Dichlorophényl.HCI 161 - 162,5 N'le 76 (R) 4--ly droxym6ithyl- 1-Méthyléthlyle -CH23,4-Dichlorophényle 463 o phélnyle Ces composés portent les noms suivants
57. Chllorhydrate de N- { I (S)-[4-(3,4-dichlorobenzyl)pipéridine- 1ylméthyl]-2-méthylpropyl} -4-méthylbenzamide.
59. N- { 1 (RS)-[4-(4-Aminio-5-chloro-2mnétihoxyphliénylcarbonylaminométhlyl)pipéridine- 1 -ylméthllyl]-2méthylpropyl}-4-
mnétliylbenzarîîide. 0I "-.4 oo Pix. III. Composés représentatifs de formule (I) dans laquelle T et U sont des atomes d'azote, m et n valent 1, R, R', R2 et R3 sont des atomes d'hydrogène, Q est -CH2- et F est une liaison; E est -C(O)NR5-, R5, avec R4 et les atomes auxquels ils sont fixés, représente un groupe hétérocycloamino, et les autres groupes sont tels que définis ci-dessous Ar-C(O)NR 5' N R4 \ N Ar' Comnposc N Stéréochimnic Ar -NR Ar1 Point de fusion ( C) R4 77 (RS) 4-Méthylphényle Pipéridino 3,4-Dichloroplihé,le.2HCI 259,6-260 78 (R) 4- Métlhylphlnyle Pyrrolidino 3,4- Dichlorophlényle.2HCI 249,6-250,1 79 (RS) 4Chloroph:nyle Pipéridino 3,4-Dichliloroph, énylc.2HCl239,6-240,5 (RS) 4-Méthylphényle 3-Pyrrolino 3,4-Dichlorophényle.2HCI 242-243 Ces composés portent les noms suivants 77. Dichlorhydrate de { 1-(4méthiylbenzoyl)-2(RS)-[4-(3,4-dichilorobenzyl)pipérazine- 1 -ylméthyl]} pipéridine. P "-4 Co "-4 OO N.) IV. Composés représentatifs de formule (I) dans laquelle T et U sont des atomes d'azote, m et n valent 1, R', R2 et R3 sont des atomes d'hydrogène, Q est -CH2-, E est -NHC(O)NH-, et les autres groupes sont tels définis ci- dessous R Ar-F-NHC(O)NH N N R4 /N Ar'
Compose Stéréo- Ar F R+R4 R R4 Ar' Point de Spectromé-
N chimie fusion trie de masse 81 (R) 3-Miéthioxyph.nyle Liaison H 1-Méthyléthyle 3, 4-Dichlorophényle 478 82 (RS) 2,5-Diméthoxyphényle Liaison H 1-Méthylétihyle 3,4-Dichlorophényle 508 t, Co 83 (RS) 2EthylphlinyIle Liaison H 1-Méthiylthiyle 3,4- Dichlorophényle 477 84 (RS) 3-MNéthoxyphlényle Liaison Cyclohexyle H 1 -Méthiyléthyle 3,4-Dichlorophényle 491,46 (RS) 3-Ethylphényle Liaison H l-Méthyléthyle 3,4-Dichlorophényle 476 86 (RS) 2-EthloxyphlényIle Liaison H 1Méthyléthyle 3,4-Diclloroplihényle 492 87 (RS) 2, 3-Dichlorophényle Liaison H 1 -Méthyléthyle 3,4- Dichlorophényle 516 88 (RS) 3-Bromophénylec Liaison H 1-Méthyléthiylc 3,4-Dichlorophényle 526 IO 8") 89 (RS) Phènyie Liaison H 1-Méthylréthyle 4-Chlorophlényle 414 Oo Ix) O") Composé StéréoAr F R+R4 R R4 Ar' Point de Spectrométrie N chimie fusion ( C) dc masse (RS) 3-Chloro-2- Liaison H 1- Méthyléthiyle 3,4-Dichlorophényle 496 mcnthylphcnylc 91 (RS) 3-Actylphényle Liaison H 1 -Méthyléthyle 3,4-Dichlorophényle 490 92 (RS) Phényle -CH2- H 1 -Méthyléthyle 3,4-Dichlorophényle 462 93 (R) 2,4,6- Triméthylphènyle Liaison H 1 -Méthyléthyle 3,4- Dichiloropliélnyle 271,1-275,5 94 (RS) 4-Méthlylthiophéniyle Liaison IH 2-Methylpropyle 3,4-Dichiloroplihényle 508 (RS) 4-(2,2,2- Liaison H 1 -Méthyléthlyle 3,4-Dichlorophényle 532 Trifl uoroétthyl)-pliéhnyle 96 (RS) 3-Cyanophlényle Liaison H 2-Méthylpropyle 3,4-Dichlorophényle 487 97 (RS) 3- Liaison H 1 Méthylétihyle 3,4- 492 AininocarbonylIphényle Dichlorophé{nyle.2HCI Ces composés portent les noims suivants:
82. I - { I (R)-[4-(3,4-dichlorobenzyl)pipérazine- 1-ylhnéthyl]-2méthlylpropyl} -3-(3-méthoxyphlényl)urée.
84. 1- { 2(RS)-[4-(3,4-dichilorobentzyl)pipérazine- 1 -yl]-cyclohexyl} 3-(3-méthoxyphényl)urée.
92. 1- { 1 (RS)-[4-(3,4-dichlorobenzyl)pipérazine- 1 -ylméthyl]-2méthylpropyl}-3-benzylurée.
o") o") V. Composés représentatifs de formule (I) dans laquelle T est un atomne d'azote, U est un atomne de carbone, in et n valent 1, R, R', R2, R3 sont des atomes d'hydrogène, F est une liaison et E est -NHC(O)NH-, et les autres groupes sont tels que définis ci-dessous: Composé Stéréo- Ar R4 Q Ar' Point de fusion Spectromiétrie N chimnlie ( C) de masse m/e 98 (S) 3-MéthloxNphlényle lI-Méthiyléthiyle -CH2- 3,4-Dichlorophényl.HCl 97,5-99,5 99 (S) 3 -Mèthoxyphé nyle 1,1 -Dimétdlyléthiyle -CH2- 3,4Diclilorophlényle 75,1-80,3 (S) 4-Mdthiylpliényle 1, 1 -Dimiétihyléthlyle -CH2- 3,4-Dichilorophlényl. HCI 109,5-111 101 (S) 3-Carboxyphényle 1, lDiméthyléthyle -CH2- 3,4-Dichloropliényle 506 102 (S) 3-Aminocarbonylphényle 1,1 - Diméthyléthiyle -CH2- 3,4-Dichlorophényle 505 103 (S) 3,5-Diméthioxrphlényle 1- Méthiyléthyle -CH23,4-Dichloroplhtnyl.HC 508 104 (RS) 3,4-Dimiétlioxyphényle 1- Méthyléthyle -CH2- 3,4-Dichilorophlényle 508 (R) 3-Métlioxyphényle 1 - Méthyléthyle -CH2- 3,4-Dichlorophényle 478 106 (S) 3-Métlox.yplhényle 1,1Dimiétilyléthiyle -CH2- 3,4-Dichilorophényl.TFA 492 106B (R) 3,4,5-Trimnéthioxyphlényle I- Méthyléthyle -CH2- 3,4-Dichlorophényle 106C (R) 3,4,5-Trimnéthoxyphé nyle 1,1 -Dimithlyléthyle -CH2- 3, 4-Dichiloroplihényle 106D (R) 3-NtéthlIsuilfonyl- 1 -MéthiyléthIyle -CH23,4-Dichilorophlényle Pl ami nophenl c '-, Ces composés portent les noims suivants
OC 98. 1-l(S)-[4-(3,4- diclorobetizy)pipéridine-létiyll-2-liiétiylpropyl-3-(3- nétiorpllényl)urée.) 98.1 -{ 1 (S)-[4-(3,4-dichlorobenzyl)pipé5ridine- I- yhnéthy'l]-2-mnéthylpropy} -3 -(3 -méthoxyphényl)urée. O') VI. Composés représentatifs de formule (I) dans laquelle T et U sont des atomes d'azote, m et n valent 1, R, R', R2 et R3 sont des atonimes d'hydiogdne, Q est -CItl-, E est - NlIIC(S)NI-H-, et les autres groupes sont tels que définis ci-dessous Ar- F-NHC(S)NH R /N A\
R4 \ NN
R Ar Composé Stéréochilinlic Ar F R4 Ar' Spectromiétrie de N masse m/e 107 (RS) 3-Mléthylphénylc Liaison 1- Méthyléthyle 4-Chlorophényle 444 108 (RS) 2-Fluorophényle Liaison 1 -Méthyléthyle 3,4-Dichlorophényle 482 109 (RS) 1- Naphtyle Liaison 1-Méthyléthyle 4- Chlorophényle 480 (RS) 2-Mthioxyphtènyle Liaison 1-Méthyléthyle 3,4-Dichlorophényle 494 111 (RS) 3-Méthylthioplihcéinylc Liaison 1- Méthyléthyle 3,4-Dichlorophényle 510 112 (RS) 2,4-Difliorophénylc Liaison 2-Méthylpropyle 3,4-Dichilorophnyle 514 N) "-4 O") OD N.) O" Compost Stéréochimie Ar F R4 Ar' Spectrométric de N
nmasse ni/e 113 (RS) 4-N,N- Liaison 1-Méthylétlhyle 4-Chllorophényle 473 D initthylanlinophlényle 114 (RS) 4- Métlioxyphényle -CH2- I-Méthyléthyle 3,4- Dichloroplhényle 508 (RS) 4- TrifluorométlhylphlényleLiaison 1-Mtlthyléthyle 4- Chloroplhényle 498 116 (RS) 3-Chlorophlélnylc Liaison 2-Méthylpropyle 3,4-Dicllorophényle 512 Ces composés portent les noms suivants
107. 1- { I (RS)-[4-(4-Chlorobenzyl)pipérazine- 1-yl]-2-méthylpropyl}-3(3-méthylphényl)-2-thiourée.
111. 1 - I(RS)-[4-(3,4-Dichlorobenzyl)pipérazine-1-yl]-3-méthylbutyl} -3(2,4-difluorophényl)-2-thiourée.
VIl. Conmposés représentatifs de formule (I) dans laquelle T et U sont des atomes d'azote, met n valent 1, R, R', R2 et R3 sont des o atomnes d'hydrogène, F est une liaison; Q est -CH2-, E est -SO2NH-, et les autres groupes sont tels que définis ci-dessous Ar-SO2NH y --\ R4 4 N Ar' Composé N Stéréochimie Ar R| Ar' Spectrométrie de masse m/e o
117 (R) 4-Fluorophéinyle 1-Méthlyltthlyle 3,4-Dichloroptiényle 487 --
OO Pl) Compose Stéréochimie Ar R4 Ar' Spectrométrie de masse mni/e N 118 (RS) 4-Chlorophényle l- Méthyléthyle 4-Chlorophényle 469 119 (R) 4-Nitropliényle 1-Méthyléthyle 3,4- Dichlorophlnyle 514 (R) Thioplihèeie-2-ylc 1-Méthyléthyle 4-Clilorophliénylec 441 121 (RS) 4-Trifluorophényle 1- Méthyléthyle 4-Chlorophényle 503 122 (RS) 2,4-Dichlorophényle 2-Méthylpropyle 3,4- Dichlorophnyle 511 123 (RS) 3Bromophényle 2-Méthylpropyle 3,4-Dichloroplihényle 561 124 (R) 4-Méthylphényle 1 - Méthyléthyle 4-Chlorophényle 449 (R) 2-Chloro-4-fluorophényle 1-Mtithyléthyle 4- Chlorophényle 487 126 (R) 2-Nitro-4- trifiuoronétihylphnyle 1 -Mithyléthylle 4-Chlorophényle 480 (M+ -CF3) co 127 (RS) 3,4- Dimiéthioxvphélylc 1-Méthyl1thyle 4-Chlorophényle 495 Ces composés portent les noms suivants 1l 17. N- { I (R)-[4(3,4-Dichilorobenzyl)pipérazine- 1 -ylméthyl]-2-méthylpropyl}-4fluorobenzènesulfonamide 120. N-{ I (RS)-[4-(3,4-Dichlorobenizyl)pipérazine- 1 -ylméthyl]-3 -miéthylbutyl}-2,4dichlorobeinzènesulfonamiide_ o) -.-4 -.-4 0o Pl) 0'3 VIII. Composés représentatifs de formule (I) dans laquelle T et U sont des atomes d'azote, m et n valent 1, R', R2, et R' sont des atomes d'hydrogène, F est une liaison; Q est -CH2-, E est -NI-IC(O)-, et les autres groupes sont tels que définis ci-dessous R Ar-NHC(O) 4 N R4 N -N, Ar' Composé StéréoAr R+R4 R4 R Ar' Point de Spcctrométrie N chimie
fusion ( C) de masse 128 (RS) 4-Métlhylphényle Méthyle H 3,4-Dichloroplihnylc.2HCl 256,2-256,7 129 (RS) Phliélylc Méthyle H 3,4-Dichloroplihénylc. 2HCI 262,5-262,9 1(R),2(R) 4-Méthylphèlylc Cyclopcntyle 3,4-Dichilorophéniylc.2HCI 446 131 I (R),2(R) 4Méthylphénylc Cyclopentyle 3,4-Dichlorophlényle Ces composés portent les noms suivants 128. Dichilorhydrate de 2-(RS)-[4(3,4-dichlorobenzyl)pipérazinre-1-ylméthyl]-N-(4méthylphiényl)propiolnaminide
13 0. Dichlorhydrate de 2-(R)-[4-(3,4-dichilorobenzyl)pipérazine- 1yltiéthiyl]-N-(4-miéthylphényl)cyclepentane- 1 -(R)-carboxamide.
o) oo Pi',. IX. Composés représentatifs de formule (I) dans laquelle T est un atome d'azote, U est un atome de carbone, met n valent 1, R,
R', 2, R3 sont des atomes d'hydrogène, F est une liaison et Q est -CH2-, E est -C(O)NH-, et les autres groupes sont tels que définis ci-
dessous Ar-E N R4 '" j/N Ar' Comlposé Stéréo- Ar E R4 M R Arl Point de No chimie fiusion ( C) 132 (RS) 4-NISthloxyphényle -NHC(O)NH- 1 -Méthyléthlyle O H 3,4 - Dichlorophényle 161,4-161,8 133 (RS) 4-Mcthyliphélyle - C(O)NH- 1 -Méthyléthiyle 1 H 3,4-Dichlorophényle 233,9-235, 5 Ln Ces composés portent les noms suivants '
133. N- { I -[ 1 (RS)-[ 1 -(3,4-Dichlorobenzyl)pipéridine-4-ylméthiyl]-2méthylpropyl} -4-méthylbenzamide.
oo --4 OD - oo
Certains composés de formule (I) sont préférés.
R1 Ar-(F)-(E)-CR3R4-(CHR)m T U Q-Ar1 />n R2 (I) Un groupe préféré de composés comprend ceux dans lesquels n vaut 1, m vaut 0 ou 1, F est une liaison, Q est un enchaînement alkylène ayant de 1 à 6 atomes de carbone, limites comprises, plus précisément le méthylène, et E est -C(O)N(R5)-, -SO2N(R)-, -N(R6)C(O)N(R)- ou
-N(R6)C(O)-.
Dans le groupe préféré ci-dessus, un groupe particu-
lièrement préféré de composés est celui dans lequel R, R, R et R sont des atomes d'hydrogène, et E est -C(O)N(R)-,
de préférence -C(O)NH-.
Un autre groupe particulièrement préféré de composés comprend ceux dans lesquels R, R1, R et R sont des atomes d'hydrogène, et E est N(R6)C(O)N(Rs)-, de préférence
NHC(O)NH-..
Dans ces groupes préférés et particulièrement préfé-
rés de composés, un groupe tout particulièrement préféré de composés comprend ceux dans lesquels T et U sont des
atomes d'azote.
Un autre groupe tout particulièrement préféré de composés comprend ceux dans lesquels T est un atome
d'azote et U est un atome de carbone.
Encore un autre groupe tout particulièrement préféré de composés comprend ceux dans lesquels T est un atome de
carbone et U est un atome d'azote.
Dans le cadre des groupes préférés, particulièrement préférés et tout particulièrement préférés ci-dessus, quand T et U sont tous les deux des atomes d'azote, ou quand T est un atome d'azote et U est un atome de carbone,
les composés spécialement préférés sont ceux dans les-
quels:
R4 est un radical alkyle ou hétéroalkyle, de préfé-
rence le groupe 1-méthyléthyle, 1,1-diméthyléthyle, 2-
méthylpropyle, 3-hydroxypropyle, l-hydroxyéthyle ou 2-
hydroxyéthyle, plus particulièrement 1-méthyléthyle ou 1,1diméthyléthyle; Ar est un noyau hétéroaryle ou aryle, de préférence un noyau pyridine-2-yle, pyridine-3-yle, quinoléine-3-yle ou 5méthylthiophène-2-yle, ou encore un noyau phényle
éventuellement substitué par un, deux ou trois substi-
tuants choisis parmi les groupes alkyle, hétéroalkyle, alcoxy, acyle, SO2R (o R est un groupe alkyle, amino, ou amino mono- ou disubstitué), méthylènedioxy, hydroxy, halogéno, amino, amino mono- ou disubstitué, CONR'R" (o R' et R" sont des atomes d'hydrogène ou des groupes alkyle) ou -COOH, plus particulièrement un noyau phényle éventuellement substitué par un ou deux substituants choisis parmi les groupes méthyle, méthoxy, fluoro,
chloro, diméthylamino, acétyle, hydroxy, amino, méthylène- dioxy, -SO2Me, 2-acétylaminoéthyle, 2-[(R)-amino-3-méthyl-
butyrylamino]éthyle, 2-aminoéthyle, aminométhyle, hydroxy-
méthyle, aminocarbonyle, -COOH, tout spécialement phényle,
4-chlorophényle, 3,4-difluorophényle, 4-méthylphényle, 3-
méthoxyphényle, 4-méthoxyphényle, 4-hydroxyphényle, 3,4-
méthylènedioxyphényle, 4-méthylsulfonylphényle, 4-[(2-
acétyl-amino)éthyl]phényle, 4-{2-[(R)-amino-3-méthyl-
butyrylamino]éthyl}phényle, 4-(2-aminoéthyl)phényle, 4-
(aminométhyl)phényle, 4-(hydroxyméthyl)phényle, 3-amino-
carbonylphényle, 3-carboxyphényle, 2,5-diméthoxyphényle,
3,5-diméthoxyphényle, 3,4-diméthoxyphényle ou 4-amino-
phényle; et Ar' est un noyau hétéroaryle ou aryle, de préférence
un noyau 1-acétylindole-3-yle, 3-méthylbenzothiophène-2-
yle ou 5-nitrothiophène-3-yle, ou un noyau phényle éven-
tuellement substitué par un, deux ou trois substituants choisis parmi les groupes alkyle, hétéroalkyle, alcoxy, halogéno, trifluorométhyle, nitro ou amino mono- ou disubstitué, plus particulièrement un noyau phényle substitué par un ou deux substituants choisis parmi les groupes méthyle, méthoxy, chloro, fluoro, trifluorométhyle ou nitro, tout spécialement les groupes 4- nitrophényle,
4-trifluorométhylphényle, 4-chlorophényle, 3,4-difluoro-
phényle, 2,3-dichlorophényle, 3-méthyl-4-nitrophényle, 3-
chloro-4-fluorophényle ou 3,4-dichlorophényle.
Parmi les groupes préférés, particulièrement préfé-
rés et tout particulièrement préférés ci-dessus dans les-
quels T est un atome de carbone et U est un atome d'azote, les composés tout spécialement préférés sont ceux dans lesquels:
R est un radical alkyle ou hétéroalkyle, de préfé-
rence ou groupe méthyle, 1-méthyléthyle, 1,1-diméthyl-
éthyle, 2-méthylpropyle, 3-hydroxypropyle, l-hydroxyéthyle
ou 2-hydroxyéthyle.
Ar est un noyau hétéroaryle ou aryle, de préférence un noyau pyridine-2yle, pyridine-3-yle, quinoléine-3-yle ou 5-méthylthiophène-2-yle, ou encore un noyau phényle
éventuellement substitué par un, deux ou trois substi-
tuants choisis parmi les groupes alkyle, hétéroalkyle, alcoxy, acyle, SO2R (o R est un groupe alkyle, amino, ou amino mono- ou disubstitué), méthylènedioxy, hydroxy, halogéno, amino, amino mono- ou disubstitué, -CONR'R" (o R' et R" sont des atomes d'hydrogène ou des groupes alkyle) ou -COOH, plus particulièrement un noyau phényle éventuellement substitué par un ou deux substituants choisis parmi les groupes méthyle, méthoxy, fluoro,
chloro, diméthylamino, acétyle, hydroxy, amino, méthylène-
dioxy, -SO2Me, 2-acétylaminoéthyle, 2-[(R)-amino-3-méthyl-
butyrylaminoléthyle, 2-aminoéthyle, aminométhyle, hydroxy-
méthyle, aminocarbonyle, -COOH, tout spécialement phényle,
4-chlorophényle, 3,4-difluorophényle, 4-méthylphényle, 3-
méthoxyphényle, 4-méthoxyphényle, 4-hydroxyphényle, 3,4-
méthylènedioxyphényle, 4-méthylsulfonylphényle, 4-[(2-
acétyl-amino)éthyl]phényle, 4-{2-[(R)-amino-3-méthyl-
butyrylamino]éthyl}phényle, 4-(2-aminoéthyl)phényle, 4-
(aminométhyl)phényle, 4-(hydroxyméthyl)phényle, 3-amino-
carbonylphényle, 3-carboxyphényle, 2,5-diméthoxyphényle,
3,5-diméthoxyphényle, 3,4-diméthoxyphényle ou 4-amino-
phényle; et Ar' est un noyau hétéroaryle ou aryle, de préférence
un noyau 1-acétylindole-3-yle, 3-méthylbenzothiophène-2-
yle ou 5-nitrothiophène-3-yle, ou un noyau phényle éven-
tuellement substitué par un, deux ou trois substituants choisis parmi les groupes alkyle, hétéroalkyle, alcoxy, halogéno, trifluorométhyle, nitro ou amino mono- ou
disubstitué, plus particulièrement un noyau phényle subs-
titué par un ou deux substituants choisis parmi les grou-
pes méthyle, méthoxy, chloro, fluoro, trifluorométhyle ou
nitro, tout spécialement les groupes 4-nitrophényle, 4-
trifluorométhylphényle, 4-chlorophényle, 3,4-difluoro-
phényle, 2,3-dichlorophényle, 3-méthyl-4-nitrophényle, 3-
chloro-4-fluorophényle ou 3,4-dichlorophényle.
Dans les groupes préférés ci-dessus, des composés tout particulièrement préférés sont les composés de formule I, dans lesquels n et m valent 1; F est une liaison; Q est un enchaînement alkylène ayant de 1 à 6 atomes de carbone, limites comprises; et E est -C(O)N(R5)-,
-SO2N-(R5)-, -N(R6)C(O)N(R5)- ou N(R6)C(O)-; en particu-
lier dans lesquels R, R1, R et R sont des atomes d'hydrogène et E est C(O)N(R)-; en particulier ceux dans lesquels T et U sont tous les deux des atomes d'azote; en particulier ceux dans lesquels R est un
groupe alkyle ou hétéroalkyle et R est un atome d'hydro-
gène; en particulier ceux dans lesquels Ar et Ar' sont des groupes aryle; en particulier ceux dans lesquels R4
est le groupe 1-méthyléthyle, 1,1-diméthyléthyle, 2-
méthylpropyle, 3-hydroxypropyle, l-hydroxyéthyle ou 2- hydroxyéthyle; en particulier ceux dans lesquels Ar est un noyau phényle éventuellement substitué par un, deux ou trois substituants choisis parmi les groupes alkyle, hétéroalkyle, alcoxy, acyle, -SO2R (o R est un groupe
alkyle, amino, ou amino mono- ou disubstitué), méthylène-
dioxy, hydroxy, halogéno, amino, amino mono- ou disubsti-
tué, -CONR'R" (o R' et R" sont des atomes d'hydrogène ou des groupes alkyle) ou -COOH; et Ar' est un noyau phényle
éventuellement substitué par un, deux ou trois substi-
tuants choisis parmi les groupes alkyle, hétéroalkyle,
alcoxy, halogéno, trifluorométhyle, nitro ou amino mono-
ou disubstitué; en particulier ceux dans lesquels Ar est le groupe phényle, 4-chlorophényle, 3,4-difluorophényle,
4-méthylphényle, 3-méthoxyphényle, 4-méthoxyphényle, 4-
hydroxyphényle, 3,4-méthylènedioxyphényle, 4-méthyl-
sulfonylphényle, 4-[(2-acétyl-amino)éthyl]phényle, 4-{2-
[(R)-amino-3-méthylbutyrylamino]éthyl}phényle, 4-(2-
aminoéthyl)phényle, 4-(aminométhyl)phényle, 4-(hydroxy-
méthyl)phényle, 3-aminocarbonylphényle, 3-carboxyphényle,
2,5-diméthoxyphényle, 3,5-diméthoxyphényle, 3,4-diméthoxy-
phényle ou 4-aminophényle; et Ar' est un groupe 4-nitro-
phényle, 4-trifluorométhylphényle, 4-chlorophényle, 3,4-
difluorophényle, 2,3-dichlorophényle, 3-méthyl-4-nitro-
phényle, 3-chloro-4-fluorophényle ou 3,4-dichlorophényle;
en particulier dans lesquels R est le groupe 1-méthyl-
éthyle; Ar est le groupe 4-méthylphényle; Ar' est le groupe 3,4dichlorophényle; et Q est le méthylène; plus
précisément le dichlorhydrate de N-{1-(S)-[4-(3,4-
dichlorobenzyl)pipérazine-l-ylméthyl]-2-méthylpropyl]-4-
méthylbenzamide; ou encore R4est le groupe 1,1-diméthyl-
éthyle; Ar est le groupe 4-méthylphényle, Ar' est le groupe 3,4dichlorophényle et Q est le méthylène, plus
précisément le dichlorhydrate de N-{1-(S)-[4-(3,4-
dichlorobenzyl)pipérazine-l-ylméthyl]-2,2-diméthyl-
propyl]-4-méthylbenzamide.
Parmi les composés préférés de formule (I) dans les-
quels m et n valent 1; F est une liaison; Q est un enchaînement alkylène ayant de 1 à 6 atomes de carbone, limites comprises; R, R., R et R sont des atomes d'hydrogène; E est -C(O)N(R)-; T et U sont tous les deux des atomes d'hydrogène; R est un groupe alkyle ou hétéroalkyle et R est un atome d'hydrogène, on préfère ceux dans lesquels Ar est un noyau aryle; et Ar est un noyau hétéroaryle; en particulier ceux dans lesquels R4
est le groupe 1-méthyléthyle, 1,1-diméthyléthyle, 2-
méthylpropyle, 3-hydroxypropyle, l-hydroxyéthyle ou 2-
hydroxyéthyle; en particulier ceux dans lesquels Ar est un noyau phényle éventuellement substitué par un, deux ou trois substituants choisis parmi les groupes alkyle, hétéroalkyle, alcoxy, acyle, -SO2R (o R est un groupe
alkyle, amino ou amino mono- ou disubstitué), méthylène-
dioxy, hydroxy, halogéno, amino, amino mono- ou disubsti-
tué, -CONR'R" (o R' et R" sont des atomes d'hydrogène ou
des groupes alkyle) ou -COOH;.et Ar' est le groupe 1-
acétylindole-3-yle, 3-méthylbenzothiophène-2-yle ou 5-
nitrothiophène-3-yle. De même, parmi les composés préférés de formule (I) dans lesquels m et n valent 1; F est une liaison; Q est un enchaînement alkylène ayant de 1 à 6 atomes de carbone, limites comprises; R, R, R et R sont des atomes d'hydrogène; et E est C(O)N(R5)-; T et U sont tous les
deux des atomes d'azote, R4 est un groupe alkyle ou hétéro-
alkyle et R est un atome d'hydrogène, on préfère ceux dans lesquels Ar est un noyau hétéroaryle; et Ar est un noyau aryle, en particulier ceux dans lesquels R est le
groupe 1-méthyléthyle, 1,1-diméthyléthyle, 2-méthyl-
propyle, 3-hydroxypropyle, 1-hydroxyéthyle ou 2-hydroxy-
éthyle; en particulier ceux dans lesquels Ar est le groupe pyridine-2yle, pyridine-3-yle, quinoléine-3-yle ou 5-méthylthiophène-2-yle; et Ar' est un noyau phényle
éventuellement substitué par un, deux ou trois substi-
tuants choisis parmi les groupes alkyle, hétéroalkyle,
alcoxy, halogéno, trifluorométhyle, nitro ou amino mono-
ou disubstitué, en particulier ceux dans lesquels Ar' est
le groupe 4-nitrophényle, 4-trifluorométhylphényle, 4-
chlorophényle, 3,4-difluorophényle, 2,3-dichlorophényle,
3-méthyl-4-nitrophényle, 3-chloro-4-fluorophényle ou 3,4-
dichlorophényle.
Parmi les composés préférés de formule (I) dans les-
quels m et n valent 1; F est une liaison; Q est un enchainement alkylène ayant de 1 à 6 atomes de carbone, limites comprises; R, R., R et R sont des atomes d'hydrogène; et E est -C(O)N(R5)-, on préfère ceux dans
lesquels T est un atome d'azote et U est un atome de car-
bone; en particulier ceux dans lesquels R est un groupe alkyle ou hétéroalkyle et R est un atome d'hydrogène; en particulier ceux dans lesquels Ar et Ar' sont des groupes aryle; en particulier ceux dans lesquels R est le groupe
1-méthyléthyle, 1,1-diméthyléthyle, 2-méthylpropyle, 3-
hydroxypropyle, 1-hydroxyéthyle, ou 2-hydroxyéthyle; en particulier ceux dans lesquels Ar est un noyau phényle éventuellement substitué par un, deux ou trois substituants choisis parmi les groupes alkyle, hétéroalkyle, alcoxy, acyle, -S02R (o R est un groupe alkyle, amino ou amino mono- ou disubstitué), méthylènedioxy, hydroxy, halogéno, amino, amino mono- ou disubstitué, -CONR'R" (ou R' et R" sont des atomes d'hydrogène ou des groupes alkyle) ou
-COOH; et Ar' est un noyau phényle éventuellement substi-
tué par un, deux ou trois substituants choisis parmi les groupes alkyle, hétéroalkyle, halogéno, trifluorométhyle, nitro ou amino mono- ou disubstitué; en particulier ceux dans lesquels Ar est le groupe phényle, 4-chlorophényle, 3,4-difluorophényle, 4-méthylphényle, 3- méthoxyphényle,
4-méthoxyphényle, 4-hydroxyphényle, 3,4-méthylènedioxy-
phényle, 4-méthylsulfonylphényle, 4-[(2-acétylamino)-
éthyl]phényle, 4-(2-[(R)-amino-3-méthyl-butyrylamino]-
éthyl)phényle, 4-(2-aminoéthyl)phényle, 4-(aminométhyl)-
phényle, 4-(hydroxyméthyl)phényle, 3-aminocarbonylphényle,
3-carboxyphényle, 2,5-diméthoxyphényle, 3,5-diméthoxy-
phényle, 3,4-diméthoxyphényle ou 4-amino-phényle; et Ar' est le groupe 4nitrophényle, 4-trifluorométhylphényle, 4-chlorophényle, 3,4difluorophényle, 2,3-dichlorophényle,
3-méthyl-4-nitrophényle, 3-chloro-4-fluorophényle ou 3,4-
dichlorophényle; en particulier celui dans lequel R4 est
le groupe 1-méthyléthyle; Ar est le groupe 4-méthyl-
phényle; Ar' est le groupe 3,4-dichloro-phényle; et Q est le méthylène, et qui porte le nom dichlorhydrate de
N-{1-(S)-[4-(3,4-dichlorobenzyl)-pipéridine-1-ylméthyl]-
* 2-méthyl-propyl)-4-méthylbenzamide; ou encore celui dans lequel R est le groupe 1-méthyléthyle; Ar est le groupe
4-(2-aminoéthyl)phényle; Ar' est le groupe 3,4-dichloro-
phényle et Q est le méthylène, et qui porte le nom
dichlorhydrate de N-(l-(R)-[4-(3,4-dichlorobenzyl)-
pipéridine-l-ylméthyl]-2-méthyl-propyl)-4-(2-aminoéthyl)-
benzamide.
Parmi les composés préférés de formule (I) dans lesquels n et m valent 1; F est une liaison; Q est un enchaînement alkylène ayant de 1 à 6 atomes de carbone, limites comprises; R, R, R et R sont des atomes d'hydrogène; et E est C(O)N(R5)-; T est un atome d'azote et U est un atome de carbone; R4 est un groupe alkyle ou hétéroalkyle et R5 est un atome d'hydrogène, on préfère ceux dans lesquels Ar est un noyau hétéroaryle; et Ar' est un groupe aryle; en particulier ceux dans lesquels R4
est le groupe 1-méthyléthyle, 1,1-diméthyléthyle, 2-
méthylpropyle, 3-hydroxypropyle, 1-hydroxyéthyle ou 2-
hydroxyéthyle; en particulier ceux dans lesquels Ar est
le groupe pyridine-2-yle, pyridine-3-yle, quinoléine-3-
yle ou 5-méthylthiophène-2-yle; et Ar est un noyau phényle éventuellement substitué par 1, 2 ou 3 substi- tuants choisis parmi les groupes alkyle, hétéroalkyle,
alcoxy, halogéno, trifluorométhyle, nitro ou amino mono-
ou disubstitué; en particulier ceux dans lesquels Ar' est
le groupe 4-nitrophényle, 4-trifluorométhylphényle, 4-
chlorophényle, 3,4-difluorophényle, 2,3-dichlorophényle,
3-méthyl-4-nitrophényle, 3-chloro-4-fluorophényle ou 3,4-
dichlorophényle; en particulier celui dans lequel R4 est
le groupe méthyléthyle; Ar est le groupe 5-méthylthiophéne-
2-yle; Ar1 est le groupe 3,4-dichlorophényle et Q est le
groupe méthylène, et qui porte le nom chlorhydrate de N-
(1-(R)-[4-(3,4-dichlorobenzyl)pipéridine-1-ylméthyl]-2-
méthyl-propyl}-5-méthylthiophène-2-carboxamide. Parmi les composés préférés de formule (I) dans lesquels m et n valent 1; F est une liaison; Q est un enchaînement alkylène ayant de 1 à 6 atomes de carbone, limites comprises; R, Rl, R et R sont des atomes d'hydrogène; et E est C(O)N(R5)-, on préfère ceux dans lesquels T est un atome de carbone et U est un atome d'azote; en particulier ceux dans lesquels R est un groupe alkyle ou hétéroalkyle; et R est un atome d'hydrogène; en particulier ceux dans lesquels Ar est un noyau aryle ou hétéroaryle, et Ar1 est un noyau aryle; en
particulier ceux dans lesquels R4 est le groupe 1-méthyl-
éthyle, 1,1-diméthyléthyle, 2-méthylpropyle, 3-hydroxy-
propyle, 1-hydroxyéthyle ou 2-hydroxyéthyle; en particu-
lier ceux dans lesquels Ar est un noyau pyridine-2-yle,
pyridine-3-yle, quinoléine-3-yle ou 5-méthylthiophène-2-
yle, ou un noyau phényle éventuellement substitué par un, deux ou trois substituants choisis parmi les groupes alkyle, hétéroalkyle, alcoxy, acyle, - S02R (o R est un groupe alkyle, amino ou amino mono- ou disubstitué), méthylènedioxy, hydroxy, halogéno, amino, amino mono- ou disubstitué, -CONR'R" (o R' et R" sont des atomes d'hydrogène ou des groupes alkyle) ou -COOH; et Ar' est un noyau phényle éventuellement substitué par un, deux ou trois substituants choisis parmi les groupes alkyle, hétéroalkyle, alcoxy, halogéno, trifluorométhyle, nitro
ou amino mono- ou disubstitué.
Parmi les composés préférés de formule (I) dans lesquels m et n valent 1; F est une liaison; Q est un enchaînement alkylène ayant de 1 à 6 atomes de carbone, limites comprises; et E est -C(O)N(R5)-, -SO2N-(R)-,
6 6
-N(R)C(O)N(R)- ou N(R)C(O)-; on préfère ceux dans lesquels R, R1, R2 et R sont des atomes d'hydrogène; et E est -N(R6)C(O)N(R5)-, en particulier ceux dans lesquels
T et U sont tous les deux des atomes d'azote; en parti-
culier ceux dans lesquels R4 est un groupe alkyle ou hétéroalkyle; et Rs et R sont des atomes d'hydrogène; en particulier ceux dans lesquels Ar et Ar' sont des groupes aryle; en particulier ceux dans lesquels R4 est
le groupe 1-méthyléthyle, 1,1-diméthyléthyle, 2-méthyl-
propyle, 3-hydroxypropyle, 1-hydroxyéthyle ou 2-hydroxy-
éthyle, en particulier ceux dans lesquels Ar est un noyau phényle éventuellement substitué par un, deux ou trois
substituants choisis parmi les groupes alkyle, hétéro-
alkyle, alcoxy, acyle, -SO2R (o R est un groupe alkyle, amino ou amino mono- ou disubstitué), méthylènedioxy, hydroxy, halogéno, amino, amino mono- ou disubstitué, -CONR'R" (o R' et R" sont des atomes d'hydrogène ou des groupes alkyle) ou -COOH; et Ar' est un noyau phényle
éventuellement substitué par un, deux ou trois substi-
tuants choisis parmi les groupes alkyle, hétéroalkyle,
alcoxy, halogéno, trifluorométhyle, nitro ou amino mono-
ou disubstitué; en particulier ceux dans lesquels Ar est le groupe phényle, 4-chlorophényle, 3,4-difluorophényle,
4-méthylphényle, 3-méthoxyphényle, 4-méthoxyphényle, 4-
hydroxyphényle, 3,4-méthylènedioxyphényle, 4-méthyl-
sulfonylphényle, 4-[(2-acétyl-amino)éthyl]phényle, 4-{2-
[(R)-amino-3-méthylbutyrylamino]éthyl)phényle, 4-(2-
aminoéthyl)phényle, 4-(aminométhyl)phényle, 4-(hydroxy- méthyl)phényle, 3-aminocarbonylphényle, 3-carboxyphényle,
2,5-diméthoxyphényle, 3,5-diméthoxyphényle, 3,4-diméthoxy-
phényle ou 4-aminophényle; et Ar' est le groupe 4-nitro-
phényle, 4-trifluorométhylphényle, 4-chlorophényle, 3,4-
difluorophényle, 2,3-dichlorophényle, 3-méthyl-4-nitro-
phényle, 3-chloro-4-fluorophényle ou 3,4-dichlorophényle;
en particulier celui dans lequel R4 est le groupe 1-
méthyl-éthyle; Ar est le groupe 3-méthoxyphényle, Ar- est le groupe 3,4dichlorophényle et Q est le méthylène, et
qui porte le nom 1-{1-(R)-[4-(3,4-dichlorobenzyl)-
pipérazine-l-ylméthyl]-2-méthyl-propyl}-3-(3-méthoxy-
phényl)urée.
Parmi les composés préférés de formule (I) dans les-
quels m et n valent 1; F est une liaison; Q est un enchaînement alkylène ayant de 1 à 6 atomes de carbone, limites comprises; R, R, R et R sont des atomes d'hydrogène; et E est -N(R6)C(O)N(R5)-, on préfère ceux dans lesquels T est un atome d'azote et U est un atome de carbone; en particulier ceux dans lesquels R est un
groupe alkyle ou hétéroalkyle; et Rset R6 sont des ato-
mes d'hydrogène; en particulier ceux dans lesquels Ar et
Ar' sont des groupes aryle en particulier ceux dans les-
quels R est le groupe 1-méthyléthyle, 1,1-diméthyléthyle,
2-méthylpropyle, 3-hydroxypropyle, 1-hydroxyéthyle ou 2-
hydroxyéthyle; en particulier ceux dans lesquels Ar est un phényle éventuellement substitué par un, deux ou trois
substituants choisis parmi les groupes alkyle, hétéro-
alkyle, alcoxy, acyle, -S02R (o R est un groupe alkyle, amino ou amino mono- ou disubstitué), méthylènedioxy, hydroxy, halogéno, amino, amino mono- ou disubstitué, -CONR'R" (o R' et R" sont des atomes d'hydrogène ou des groupes alkyle) ou -COOH; et Ar' est un noyau phényle
éventuellement substitué par un, deux ou trois substi-
tuants choisis parmi les groupes alkyle, hétéroalkyle, alcoxy, halogéno, trifluorométhyle, nitro ou amino mono- ou disubstitué; en particulier ceux dans lesquels Ar est le groupe phényle, 4-chlorophényle, 3,4-difluorophényle,
4-méthylphényle, 3-méthoxyphényle, 4-méthoxyphényle, 4-
hydroxyphényle, 3,4-méthylènedioxyphényle, 4-méthyl-
sulfonylphényle, 4-[(2-acétyl-amino)éthyl]phényle, 4-{2-
[(R)-amino-3-méthylbutyrylamino]éthyl}phényle, 4-(2-amino-
éthyl)phényle, 4-(aminométhyl)phényle, 4-(hydroxyméthyl)-
phényle, 3-aminocarbonylphényle, 3-carboxyphényle, 2,5-
diméthoxyphényle, 3,5-diméthoxyphényle, 3,4-diméthoxy-
phényle ou 4-aminophényle; et Ar' est le groupe 4-nitro-
phényle, 4-trifluorométhylphényle, 4-chlorophényle, 3,4-
difluorophényle, 2,3-dichlorophényle, 3-méthyl-4-nitro-
phényle, 3-chloro-4-fluorophényle ou 3,4-dichlorophényle;
en particulier celui dans lequel R est le groupe 1-méthyl-
éthyle; Ar est le groupe 3-méthoxyphényle, Ar' est le groupe 3,4dichlorophényle; et Q est le méthylène, et
qui porte le nom 1-{1-(R)-[4-(3,4-dichlorobenzyl)-
pipéridine-1-ylméthyl]-2-méthyl-propyl}-3-(3-méthoxy-
phényl)urée.
Parmi les composés préférés de formule (I) dans les-
quels n et m valent 1; F est une liaison; Q est un enchainement alkylène ayant de 1 à 6 atomes de carbone, limites comprises; R, R, R et R sont des atomes d'hydrogène; et E est -N(R6)C(0)N(RS)-, on préfère ceux dans lesquels T est un atome de carbone et U est un atome d'azote; en particulier ceux dans lesquels R est un
groupe alkyle ou hétéroalkyle; et R5 et R sont des ato-
mes d'hydrogène; en particulier ceux dans lesquels Ar et
Ar' sont des groupes aryle en particulier ceux dans les-
quels R4 est le groupe 1-méthyléthyle, 1,1-diméthyléthyle,
2-méthylpropyle, 3-hydroxypropyle, 1-hydroxyéthyle ou 2-
hydroxyéthyle; en particulier ceux dans lesquels Ar est un phényle éventuellement substitué par un, deux ou trois
substituants choisis parmi les groupes alkyle, hétéro-
alkyle, alcoxy, acyle, -SO2R (o R est un groupe alkyle, amino ou amino mono- ou disubstitué), méthylènedioxy, hydroxy, halogéno, amino, amino mono- ou disubstitué, -CONR'R" (o R' et R" sont des atomes d'hydrogène ou des groupes alkyle) ou -COOH; et Ar' est un noyau phényle
éventuellement substitué par un, deux ou trois substi-
tuants choisis parmi les groupes alkyle, hétéroalkyle,
alcoxy, halogéno, trifluorométhyle, nitro ou amino mono-
ou disubstitué.
Enfin, les composés préférés de formule (I) sont ceux dans lesquels T est un atome de carbone et U est un atome d'azote; n vaut 1; m vaut O; F est une liaison; Q est un enchaînement alkylène; et E est -C(O)N(RS)-, -SO2N-(R)-, -N(R)C(O)N(R5)- ou N(R6)C(O)-; en particulier
ceux dans lesquels R, R, R et R sont des atomes d'hydro-
gène et E est -C(O)N(R)-; en particulier ceux dans les-
quels R4 est un groupe alkyle ou hétéroalkyle; en parti-
culier ceux dans lesquels Ar est un noyau aryle ou hétéro-
aryle et Ar' est un noyau aryle; en particulier ceux dans
lesquels R4 est le groupe 1-méthyléthyle, 1,1-diméthyl-
éthyle, 2-méthylpropyle, 3-hydroxypropyle, 1-hydroxy-
éthyle ou 2-hydroxyéthyle; en particulier ceux dans lesquels Ar est le noyau pyridine-2-yle, pyridine-3-yle, quinoléine-3-yle ou 5méthylthiophène-2-yle, ou un noyau phényle éventuellement substitué par un, deux ou trois
substituants choisis parmi les groupes alkyle, hétéro-
alkyle, alcoxy, acyle, - SO2R (o R est un groupe alkyle., amino ou amino mono- ou disubstitué), méthylènedioxy, hydroxy, halogéno, amino, amino mono- ou disubstitué, -CONR'R" (o R' et R"' sont des atomes d'hydrogène ou des groupes alkyle) ou -COOH; et Arl est un noyau phényle
éventuellement substitué par un, deux ou trois substi-
tuants choisis parmi les groupes alkyle, hétéroalkyle,
alcoxy, halogéno, trifluorométhyle, nitro ou amino mono-
ou disubstitué.
De même, parmi les composés préférés de formule (I) dans lesquels T est un atome de carbone et U est un atome d'azote; n vaut 1; m vaut O; F est une liaison; Q est un enchaînement alkylène et E est -C(O)N(R5)-, -SO2N- (R)-,
-N(R6)C(O)N(R5)- ou N(R6)C(O)-, on préfère ceux dans les-
quels R, R, R et R sont des atomes d'hydrogène et E est -N(R)C(O)N(R5)-, en particulier ceux dans lesquels R est
un groupe alkyle ou hétéroalkyle et R5 et R6 sont des ato-
mes d'hydrogène; en particulier dans lesquels Ar est un noyau aryle ou hétéroaryle et Ar' est un noyau aryle; en
particulier ceux dans lesquels R4 est le groupe 1-méthyl-
éthyle, 1,1-diméthyléthyle, 2-méthylpropyle, 3-hydroxy-
propyle, 1-hydroxyéthyle ou 2-hydroxyéthyle; en particu-
lier ceux dans lesquels Ar est le noyau pyridine-2-yle,
pyridine-3-yle, quinoléine-3-yle ou 5-méthylthiophène-2-
yle, ou un noyau phényle éventuellement substitué par un, deux ou trois substituants choisis parmi les groupes alkyle, hétéroalkyle, alcoxy, acyle, - SO2R (o Rest un groupe alkyle, amino ou amino mono- ou disubstitué), méthylènedioxy, hydroxy, halogéno, amino, amino mono- ou disubstitué, -CONR'R" (o R' et R" sont des atomes d'hydrogène ou des groupes alkyle) ou -COOH; et Ar' est un noyau phényle éventuellement substitué par un, deux ou trois substituants choisis parmi les groupes alkyle, hétéroalkyle, alcoxy, halogéno, trifluorométhyle, nitro
ou amino mono- ou disubstitué.
On peut citer à titre d'exemples de composés tout particulièrement préférés de l'invention les composes suivants:
Dichlorhydrate de N-(1-(S)-[4-(3,4-dichlorobenzyl)-
pipérazine-1-ylméthyl]-2-méthyl-propyl}-4-méthyl-
benzamide,
Dichlorhydrate de N-{1-(S)-[4-(3,4-dichlorobenzyl)-
pipérazine-1-ylméthyl]-2,2-diméthyl-propyl}-4-méthyl-
benzamide, N-{1-(R)-[4-(3,4-dichlorobenzyl)pipérazine-1ylméthyl]-2-méthyl-propyl}-3-(3-méthoxyphényl)urée,
N-{1-(RS)-[4-(3,4-dichlorobenzyl)pipérazine-1-
ylméthyl]-2-méthyl-propyl}-3,4-méthylènedioxybenzamide,
Dichlorhydrate de N-{1-(S)-[4-(3,4-dichlorobenzyl)-
pipérazine-1-ylméthyl]-2,2-diméthyl-propyl}-4-méthyl-
sulfonylbenzamide,
Dichlorhydrate de N-{1-(S)-[4-(3,4-dichlorobenzyl)-
pipérazine-1-ylméthyl]-2,2-diméthyl-propyl)-4-acétyl-
benzamide,
Dichlorhydrate de N-{1-(S)-[4-(3,4-dichlorobenzyl)-
pipérazine-1-ylméthyl]-2,2-diméthyl-propyl}-4-diméthyl-
aminobenzamide,
Dichlorhydrate de N-{1-(S)-[4-(3,4-dichlorobenzyl)-
pipérazine-1-ylméthyl]-2,2-diméthyl-propyl)-5-méthyl-
thiophène-2-carboxamide,
N-{1-(RS)-[4-(3,4-dichlorobenzyl)pipérazine-1-
ylméthyl]-2,2-diméthyl-propyl}-4-méthoxybenzamide,
N-{1-(RS)-[4-(3,4-dichlorobenzyl)pipérazine-1-
ylméthyl]-3-cyanobenzamide,
N-{1-(RS)-[4-(3,4-dichlorobenzyl)pipérazine-1-
ylméthyl]-2-méthyl-propyl}-3,4-difluorobenzamide,
Dichlorhydrate de N-{1-(RS)-[3-méthyl-4-(3,4-
dichlorobenzyl)pipérazine-1-ylméthyl]-2-méthyl-propyl}-4-
méthylbenzamide,
N-{4-(R)-[4-(3,4-dichlorobenzyl)pipéridine-1-
ylméthyl]-2-méthyl-propyl)-1-[4-(2-acétylaminoéthyl)]-
benzamide,
Dichlorhydrate de 4-[2-(2-(R)-amino-3-méthylbutyryl-
amino)éthyl]-N-{1-[4-(3,4-dichlorobenzyl)pipéridine-1-
ylméthyl]-2-méthyl-propyl}-benzamide,
N-{4-(R)-[4-(3,4-dichlorobenzyl)pipéridine-1-
ylméthyl]-2,2-diméthyl-propyl}-1-[4-(2-aminoéthyl)]-
benzamide,
N-{4-(R)-[4-(3,4-dichlorobenzyl)pipéridine-1-
ylméthyl]-2,2-diméthyl-propyl}-1-(4-aminométhyl)- benzamide,
1-{l-(RS)-[4-(3,4-dichlorobenzyl)pipérazine-1-
ylméthyl]-2-méthyl-propyl}-3-(3-aminocarbonylphényl)urée,
Chlorhydrate de N-{4-(R)-[4-(3,4-dichlorobenzyl)-
pipéridine-1-ylméthyl]-2,2-diméthyl-propyl}-1-quinoléine-
3-carboxamide,
1-{1-(S)-[4-(3,4-dichlorobenzyl)pipéridine-1-
ylméthyl]-2,2-diméthyl-propyl}-3-(3-carboxyphényl)urée,
l-{1-(S)-[4-(3,4-dichlorobenzyl)pipéridine-1-
ylméthyl]-2,2-diméthyl-propyl}-3-(3-aminocarbonylphényl)-
urée, Chlorhydrate de 1-{I-(S)-[4-(3,4-dichlorobenzyl)-
pipéridine-l-ylméthyl]-2-méthyl-propyl}-3-(3,5-diméthoxy-
phényl)urée,
1-{1-(RS)-[4-(3,4-dichlorobenzyl)pipéridine-1-
ylméthyl]-2-méthyl-propyl}-3-(3,4-diméthoxyphényl)urée,
N-{1-(RS)-[4-(4-chlorobenzyl)pipérazine-1-ylméthyl]-
2-méthyl-propyl}-4-méthylbenzamide,
N-{1-(RS)-[4-(4-nitrobenzyl)pipérazine-1-ylméthyl]-
2-méthyl-propyl}-4-méthylbenzamide,
N-{1-(RS)-[4-(3,4-difluorobenzyl)pipérazine-1-
ylméthyl]-2-méthyl-propyl}-4-méthylbenzamide,
N-{1-(RS)-[4-(3,4-dichlorobenzyl)pipérazine-1-
ylméthyl]-2,2-diméthyl-propyl}-4-méthylbenzamide,
N-{1-(RS)-[4-(2,3-dichlorobenzyl)pipérazine-1-
ylméthyl]-2-méthyl-propyl}-4-méthylbenzamide,
N-{1-(RS)-[4-(3-méthyl-4-nitrobenzyl)pipérazine-1-
ylméthyl]-2-méthyl-propyl}-4-méthylbenzamide,
N-{1-(RS)-[4-(3-chloro-4-fluorobenzyl)pipérazine-1-
ylméthyl]-2-méthyl-propyl}-4-méthylbenzamide,
N-{(1-(R)-[4-(3-chloro-4-fluorobenzyl)pipérazine-1-
ylméthyl]-2,2-diméthyl-propyl}-4-méthylbenzamide,
N-{1-(R)-[4-(3-méthylbenzothiophène-2-
ylméthyl)pipérazine-l-ylméthyl]-2,2-diméthyl-propyl}-4-
méthylbenzamide,
N-{1-(R)-[4-(1-acétylindole-3-ylméthyl)pipérazine-1-
ylméthyl]-2,2-diméthyl-propyl}-4-méthylbenzamide,
N-{1-(R)-[4-(5-nitrothiophène-3-ylméthyl)pipérazine-
1-ylméthyl]-2,2-diméthyl-propyl}-4-méthylbenzamide,
N-{1-(R)-[4-(4-nitrobenzyl)pipérazine-1-ylméthyl]-2-
méthyl-propyl}-4-méthylbenzamide,
Chlorhydrate de N-{4-(R)-[4-(4-nitrobenzyl)-
pipéridine-1-ylméthyl]-2,2-diméthyl-propyl}-1-pyridine-2-
carboxamide,
N-{4-(R)-[4-(4-nitrobenzyl)pipéridine-1-ylméthyl]-
2,2-diméthyl-propyl}-1-pyridine-2-carboxamide,
N-{4-(R)-[4-(3,4-dichlorobenzyl)pipérazine-1-
ylméthyl]-2,2-diméthyl-propyl}-1-quinoléine-3-
carboxamide,
1-{1-(R)-[4-(3,4-dichlorobenzyl)pipéridine-1-
ylméthyl]-2-méthyl-propyl}-3-(3-méthoxyphényl)urée,
Chlorhydrate de N-{4-(R)-[4-(3,4-dichlorobenzyl)-
pipéridine-l-ylméthyl]-2-méthyl-propyl}-1-(3-méthyl)-
thiophène-2-carboxamide,
Dichlorhydrate de N-{4-(R)-[4-(3,4-dichlorobenzyl)-
pipéridine-l-ylméthyl]-2-méthyl-propyl}-1-[4-(2-amino-
éthyl)]benzamide,
N-{4-(RS)-[4-(3,4-dichlorobenzyl)pipéridine-1-
ylméthyl]-2-méthyl-propyl}-1-(4-méthyl)benzamide,
Chlorhydrate de N-{4-(R)-[4-(3,4-dichlorobenzyl)-
pipéridine-l-ylméthyl]-2,2-diméthyl-propyl}-1-(4-méthyl)-
benzamide,
N-{4-(R)-[4-(3,4-dichlorobenzyl)pipéridine-1-
ylméthyl]-2,2-diméthyi-propyl}-1-(4-méthylsulfonyl)-
benzamide,
53 2767826
Chlorhydrate de N-{4- (R) - [4- (3,4-dichlorobenzyl) -pipéridine-1ylrréthyl] -
2,2-diméthyl-propyl} -1- (5-méthylthicphène-2-carboxamide),
N-{ 4- (R) - [4- (3,4-dichlorbenzyl)pipéridine-i-ylrréthyl] -2,2diréthyl-
propyl}-1- (4-hydroxyméthyl) -benzamide, Trifluoracétate de 1- {1-(R) [4-(3,4-dichlorobenzyl)-pipéridine-1-
ylméthyl] -2,2 -diméthyl-propyl} - 3- (3-mnéthoxy-phényl) urée.
1- (1- (R) - [4- (3,4-dichlorobenzyl)pipéridine-1-ylmréthyl] -2méthylpropyl}-3-
(3,4,5-triméthoxyphényl)urée.
1- {1- (R) - [4-(3,4-dichlorobenzyl)pipéridine-1-yl-éthyl] -2,2-
dimtéthylpropyl} -3- (3,4,5-triméthyphényl) urée.
1- { 1- (R) - [4- (3,4-dichlorobenzyl)pipéridine-1-ylméthyl] -2méthylpropyl} -3-
(3-méthylsulfcnylamin l) urée.
1-{ 1- (R) - [4- (3,4-dichlorobenzyl)pipéridine-l-ylméthyl] -2méthylprxpyl} -3-
(3-acétylaminophyl) urée.
* 1- {1- (R) - [4- (3,4-dichlorobenzyl)pipéridine-1-ylrréthyl] -2rréthylpropyl}-3-
(3-N-rréthylsulfonyl-N-néthylaminophényl)urée.
1- {1- (R) - [4- (3,4-dichlorobenzyl)pipéridine-1-ylméthyl] -2méthylpropyl}-3-
(3-diréthylamnosulfciylaoplényl) urée.
Les composés de la présente invention peuvent être préparés par de nombreuses tedchniques connues de 1 'hme de métier. Parmi les procédés préférés,
on peut citer mais sans limitation les modes de synthèse générale cidessous.
Les matières de départ et les réactifs utilisés pour préparer ces caomposés sont disponibles auprès de fournisseurs du cmmerce, tels qu'Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, Etats-Unis), Bachem,. (Torrance, Californie, Etats-Unis), Emka-Chemie, ou Sigma (St Louis, Missouri, Etats-Uiis), ou sont préparés par des procédés connus de l'harre de métier en suivant des modes opératoires décrits dans des références telles que Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd's Cnistry of Cran CaTpounds, volumes 1-5 et suppléments (Elsevier Science Publishers, 1989), Organic Reactions, volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry (John Wiley and Scns, 1992) et Larock's Ctmprehensive Organic Transformations (val Publishers Inc., 1989). Ces schémas ne sont que des illustrations de certains procédés par lesquels les ccrposés de la présente invention peuvent être synthétisés, et on peut apporter différentes nodifications à ces schémas, modifications que pourra envisager 1 'hcTrne de métier en se
référant à la présente description.
Si on le souhaite, il est possible d'isoler et de purifier les matières de départ et les intermédiaires de
la réaction en utilisant des techniques classiques, notam-
ment, mais sans limitation, une filtration, une distilla-
tion, une cristallisation, une chromatographie, et analo- gues. Ces matières peuvent être caractérisées par des moyens classiques, notamment leurs constantes physiques
et leurs données spectrales.
Synthèse des composés de formule (I) En général, les composés de formule (I) dans lesquels m, n, R, R, R2, R, R4, R, Q et Ar1 sont tels que définis ci-dessus sont préparés à partir de dérivés amino alkylés
de formules II(a-c) et de dérivés carboxyalkylés de for-
mules II(d-f), comme le montre la Figure 1 ci-dessous: Ri HN(R5)CR3R4(CHR)mT U-Q-Arl
R2 R1
IIa (T & U = N) I\-
]l (T = N; U= C) Ar-(F)-(E)CR3R4_(CHR)m-TU-- Ar Uc (T = C; U = \) n (I) R HO2CCR R'(CHR)m-T U-O-Ar U--O-At R2 fld (T & U = N) e (T=N; U = C) Fig Ilf (T = C; U =N) La synthèse des composés de formules II (a- f) et leur conversion en les composés de formule (I) sont
décrites en détail dans les différents schémas respecti-
vement A-E et F-J.
Synthèse de composés ayant les formules II(a-f) Préparation de composés de formule IIa On prépare comme présenté dans le schéma A ci-dessous un composé de formule IIa dans laquelle n vaut 1 ou 2, m vaut au moins 1, et R, R1, R2, R3 R4, Rs, Q et Ar' sont
tels que définis ci-dessus.
Schéma A (step = étape) R2 Ar-Q-N NH Stepi PG- N(R5)CRaR4(CHR)m- N /N-Q-Ar (b) n R2 1PG-N(R5)0CR3R(CHR))NNH Step i Step 2 deprotection
2 R
(CH:HN(R)CR3R4(CHR)mNN-Q O-Ar IIa n R2 En général, on prépare les composés de formule IIa en deux étapes, en convertissant d'abord un composé de formule 1 ou 2 en un dérivé amino alkylé n-protégé de formule 3, respectivement par les procédés (a) et (b), puis en éliminant le groupe amino-protecteur de 3, comme
décrit en détail ci-dessous.
Préparation de composés de formule 3 Procédé (a)
Dans le procédé (a), on prépare un dérivé amino-
alkylé n-protégé de formule 3 dans laquelle PG est un groupe aminoprotecteur (par exemple tert-butoxycarbonyle (BOC), benzyloxycarbonyle (CBZ), benzyle et analogues) en faisant réagir un composé de formule 1 avec un composé de formule 4: PG-N(R5)CR3R4(CHR)m.X 4 dans laquelle X est un aldéhyde (-CHO), une cétone (-C(O)R o R est un groupe alkyle), carboxy (-COOH) ou un dérivé carboxylé réactif, par exemple un halogénure d'acyle. Les conditions de réaction utilisées dépendent de la nature du groupe X. Si X est un groupe aldéhyde ou cétone, la réaction est mise en oeuvre dans les conditions d'une
réaction d'amination par réduction, c'est-à-dire en pré-
sence d'un réducteur approprié (par exemple le cyanoboro-
hydrure de sodium, le triacétoxyborohydrure de sodium, et analogues) et d'un acide organique (par exemple l'acide acétique, l'acide trifluoracétique, et analogues) à la température ambiante, pour donner directement le composé
3. Les solvants convenant à la réaction sont les hydro-
carbures halogénés (par exemple le 1,2-dichloroéthane, le chloroforme, et analogues). Si X est un groupe carboxy, la réaction est mise en oeuvre en présence d'un agent de
couplage approprié (par exemple le N,N-dicyclohexylcarbo-
diimide, le 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide, et analogues) dans un solvant organique approprié (par exemple le chlorure de méthylène, le tétrahydrofuranne, et analogues) pour donner un intermédiaire amide. Une réduction de l'intermédiaire amide avec un réducteur approprié (par exemple le diborane, l'hydrure de lithium et d'aluminium, et analogues) dans un solvant organique de type éther tel que l'éther ou le tétrahydrofuranne, donne ensuite un composé de formule 3. Si X est un dérivé d'acide tel qu'un chlorure d'acyle, la réaction est mise en oeuvre en présence d'une base appropriée, telle que la triéthylamine, la pyridine, dans un solvant organique (par exemple le chlorure de méthylène, le dichloréthane, le N,N- diméthylformamide, et analogues), pour donner un
intermédiaire amide qui est réduit en le composé corres-
pondant de formule 3 comme décrit ci-dessus.
En général, les composés de formule 4 sont disponi-
bles sur le marché ou peuvent être préparés par des pro-
cédés bien connus dans le domaine de la chimie organique.
Quelques exemples de modes opératoires de ce type sont illustrés et décrits en détail ci-dessous (alpha-amino acids = acides alpha- aminés, or = ou).
PG-N(R5)CR3R4CO2H
(iv (m-1= 0) i alpha-amino acids O(i PG- N(R5)CR3R4COR
PG-N(R5)CR3R4COCI <RC) 4
4/ 4 PGN(RS)CR3R4CHO (m-l= 0) (m-= o) (i)/ (i) / PG-N(R5)CR3R (CHR)m1CHO (m-l= 1 or 2) (iii) 3 (mi)| Io2) ()PG-N(R5)CR3R4(CHR)m.1COR v1 (iii)/ (m-l= 1 or 2) PG-N(R5)CR3R4(CHR)m_1CO2H /
(m-1= 1 or 2).
(iv) PG-N(R5)CR3R4(CHR)m.1 COCI (m-l= 1 or 2) (i) Un aldéhyde du composé 4 (X est un groupe -CHO) dans lequel m-1 = O, est commodément préparé à partir de l'acide alpha-aminé naturel ou non naturel correspondant
de formule 4 dans lequel m-1 = 0 et X est un groupe car-
boxy, par réduction du groupe carboxy en un groupe aldé-
hyde avec un réducteur approprié tel que le DIBAL-H . Un aldéhyde de formule 4 dans laquelle m-1 = 1 ou 2 peut, si on le souhaite, être préparé à partir d'un aldéhyde ou d'une cétone (X est -COR, o R est un groupe alkyle) de formule 4 dans laquelle m-1 = O, dans les conditions d'une réaction de Wittig. Par exemple, on prépare un aldéhyde 4 dans lequel m-1 = 1 et R est un atome d'hydrogène ou un
groupe alkyle en condensant l'aldéhyde ou la cétone cor-
respondant de formule 4 dans laquelle m-l = O avec un réactif de Wittig qui dérive de l'oxyde de chlorométhyle et de méthyle, puis en procédant à une hydrolyse acide de l'intermédiaire énoléther résultant. Un aldéhyde 4 dans lequel m-1 = 2 et R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle peut être préparé par condensation de l'aldéhyde
ou de la cétone correspondant 4 o m-l = O avec un réac-
tif de Wittig qui dérive respectivement du bromacétate ou du 2bromopropionate, puis réduction séquentielle de la double liaison et du groupe ester se trouvant dans l'intermédiaire ester a,3-insaturé obtenu. La double liaison est réduite dans les conditions d'une réaction d'hydrogénation, et le groupe ester est réduit en le groupe aldéhyde par un réducteur tel que le DIBAL-H . La
cétone de formule 4 dans laquelle m-1 = O peut être pré-
parée à partir des acides alpha-aminés de formule 4 par
conversion des acides alpha-aminés 4 en un amide de Wein-
reb, puis traitement avec un réactif organométallique tel qu'un réactif de Grignard ou un réactif constitué d'un composé organique du lithium, de formule respectivement
RMgBr ou RLi (o R est un groupe alkyle).
D'une manière générale, les acides aminés, tant natu-
rels que synthétiques, sont commercialisés par des four-
nisseurs tels qu'Aldrich et Bachem. On peut citer à titre d'exemples d'acides aminés synthétiques l'homosérine, l'homocystéine, la N-améthylarginine, la norleucine, la N-méthylisoleucine, la phénylglycine, l'hydroxyproline, la pyroglutamine, l'ornithine, l'acide 2-aminoisobutyrique,
l'acide 2-aminobutyrique, la 3-cyclohexyl-alanine, la 3-
(l-naphtyl)alanine, la 3-(2-naphtylalanine), la citrul-
line, l'acide pipécolinique, l'acide pipérazique, la 4-
chlorophénylalanine, la 4-fluorophénylalanine et la sarco- sine. La synthèse d'acides c-aminés 4 dans lesquels R3 et
R4 forment ensemble un noyau morpholino et un noyau thio-
morpholino et R4 est un atome d'hydrogène est décrite dans
Kogami Y., Okawa K., Bull. Chem. Soc. Jpn., 60, 2963, (1987).
(ii) Les composés de formule 4 dans laquelle X est
un groupe carboxy et m-1 > 0 peuvent être préparés à par-
tir des aldéhydes correspondants de formule 4 (X est
-CHO), préparés comme décrit en (i) ci-dessus, par oxy-
dation du groupe aldéhyde avec un oxydant approprié (par exemple le permanganate de potassium et analogues). Ou bien encore, ils peuvent être préparés à partir des esters a,î-insaturés formés par la réaction de Wittig voir (i) ci-dessus, par réduction de la double liaison, suivie d'une hydrolyse du groupe ester par des procédés
bien connus dans la technique.
(iii) Les composés de formule 4 dans laquelle X est -C(O)R (o R est un groupe alkyle) et m-1 = 0, 1 ou 2,
peuvent être préparés par alkylation de l'aldéhyde cor-
respondant de formule 4 (X est,-CHO) avec un réactif de Grignard, puis oxydation de l'alcool obtenu à l'aide d'un oxydant approprié tel que le dichromate de pyridinium, et analogues. Ou bien encore, ils peuvent être préparés à partir de l'acide correspondant de formule 4, comme décrit
en (i) ci-dessus.
(iv) Les composés de formule 4 dans laquelle X est un dérivé d'acide, par exemple un chlorure d'acyle, peuvent
être préparés à partir des acides correspondants de for-
mule 4 (X est -COOH) préparés comme décrit en (iii) ci-
dessus, par chloration du groupe carboxy avec un agent de chloration approprié (par exemple le chlorure d'oxalyle, le chlorure de thionyle et analogues) dans un solvant organique approprié tel que le chlorure de méthylène et analogues. Ou bien encore, un composé de formule 3 peut être préparé directement par réaction d'un composé de formule 1 avec un agent d'alkylation de formule 5 PG-N(R5)CR3R4(CHR)mY 5
dans laquelle Y est un groupe éliminable dans les condi-
tions d'une alkylation, tel qu'un groupe halogéno (par exemple chloro, bromo ou iodo) ou sulfonyloxy (par exemple
méthylsulfonyloxy ou 4-méthylphénylsulfonyloxy ou tri-
fluorométhylsulfonyloxy). La réaction est mise en oeuvre en présence d'une base telle que le carbonate de sodium, l'hydrure de sodium, la triéthylamine, et analogues. Les
solvants pouvant être utilisés sont les solvants organi-
ques aprotiques tels que le tétrahydrofuranne, le N,N-
diméthylformamide, et analogues.
En général, les composés de formule 5 dans laquelle
Y est un groupe halogéno ou sulfonyloxy peuvent être pré-
parés à partir de composés de formule 4 par réduction du groupe aldéhyde, cétone ou carboxy en un alcool, puis traitement respectivement avec un agent d'halogénation approprié (par exemple le chlorure de thionyle, le bromure de thionyle, le tétrabromure de carbone en présence de
triphénylphosphine, et analogues) ou un agent de sulfony-
lation approprié (par exemple le chlorure de méthylsulfo-
nyle, le chlorure de paratoluènesulfonyle et l'anhydride triflique). Parmi les réducteurs appropriés des groupes aldéhyde, cétone ou carboxy, on peut citer l'hydrure de
lithium et d'aluminium, le borane et analogues.
Dans certains cas, un composé de formule IIa peut être préparé par réaction d'un composé de formule I avec une nitro-oléfine conjuguée dans les conditions d'une réaction d'addition de Michael, puis réduction du groupe nitro dans les conditions classiques d'une réaction par
hydrogénation. Des nitro-oléfines conjuguées sont dispo-
nibles sur le marché ou peuvent être préparées par des techniques connues dans la littérature, voir par exemple Corey E.J. et al., J. Am. Chem. Soc., 100(19), 8294-8295
(1978). Une description détaillée de la synthèse d'une N-
alkylaminopipérazine de formule IIa par ce procédé est
donnée dans l'Exemple 2.
Procédé b Dans le procédé b, un dérivé amino alkylé n-protégé de formule 3 est préparé par réaction d'un composé de formule 2 avec un composé de formule 6: Arl-Q-J 6
(dans laquelle J est un groupe X ou Y tel que défini ci-
dessus), par utilisation des conditions de réaction décrites dans le procédé (a) ci-dessus. Le procédé (b) convient en particulier à la préparation de composés de formule IIa dans laquelle Q contient un groupe amidon ou carbonyle.
En général, les composés de formule 6 sont disponi-
bles sur le marché ou peuvent être préparés par des pro-
cédés bien connus dans la technique. Par exemple, on peut se procurer sur le marché les halogénures d'aralkyle et les acides aralkyliques tels que le bromure de benzyle,
le bromure de 3,4-dichlorobenzyle, les acides phénylacé-
tiques et les acides 2-phénylpropioniques. On peut en
préparer d'autres à partir de matières de départ appro-
priées telles que l'acide phénylacétique, le phénylpropa-
nol, le 2-pyridine-éthanol, l'acide nicotinique, etc., en suivant les modes opératoires décrits par la synthèse des
composés de formules 4 et 5 dans le procédé (a) ci-dessus.
Les composés de formule 6 dans laquelle Q est un enchaî-
nement alkylène interrompu par un groupe amido et J est un groupe halogéno ou sulfonylamido peuvent être préparés en suivant les modes opératoires décrits dans le brevet
US N 4 880 808.
Conversion de composés de formule 3 en des composés de formule IIa Dans l'étape 2, les dérivés amino-alkylés N-protégés 3 formés dans l'étape 1 par le procédé (a) ou (b) sont convertis en un composé de formule IIa par élimination du
groupe amino-protecteur. Les conditions utilisées dépen-
dent de la nature du groupe protecteur. Par exemple, si le groupe protecteur est le groupe tert-butoxycarbonyle,
il est éliminé dans les conditions d'une réaction d'hydro-
lyse acide, tandis que, s'il s'agit du groupe benzyle, il est éliminé dans les conditions d'une réaction catalytique d'hydrogénation. Si on le souhaite, un composé de formule IIa dans laquelle R est autre qu'un atome d'hydrogène peut être préparé par alkylation du composé correspondant de formule IIa dans laquelle R est un atome d'hydrogène avec un
agent d'alkylation R5Y dans lequel Y est un groupe élimi-
nable, dans les conditions d'une alkylation, en utilisant les conditions de réaction décrites dans le procédé (a) du schéma A. Les composés de formules 1 et 2 sont préparés comme présenté ci-dessous par réaction d'une pipérazine ou d'une homopipérazine de formule 7 avec un composé ayant les formules respectivement 6, 4 et 5, puis élimination du groupe amino-protecteur par utilisation des conditions de
réaction décrites dans le procédé (a) ci-dessus (or = ou).
R2 R2
6 Ar1-Q-NN-PG Arl-Q-N N-H R2 4n
1
HN N-PG
R2 R2
(7' R 4 PGN(RS'CR3R4(OHR)m - R N G37N( RN \(vor PGN(R5)CFR(CHR)m N -PG -PGN(R$)CR'R (CHR),-N NH n 2 Les pipérazines et homopipérazines de formule 7 telles que la pipérazine, la 2 ou la 3-méthylpipérazines, l'homopipérazine, sont disponibles sur le marché. Les pipérazines 7 peuvent aussi être préparées en suivant les modes opératoires décrits dans le brevet européen N 0 068 544 et le brevet US N 3 267 104. Les Exemples 1, 5
et 7 donnent une description détaillée de la synthèse
d'un composé de formule 1 dans laquelle n = 1 par
utilisation de ce procédé.
Préparation de composés de formule IIb Un composé de formule IIb dans laquelle m vaut au i2 R3 4 Rs moins 1, et n, R, R, R, R, R, R, Q et Ar' sont tels que définis dans la première partie de l'invention, peut être préparé à partir d'un composé de formule 8 dans laquelle n vaut 0, 1 ou 2, comme l'illustre le schéma B ci-dessous (step = étape, or = ou, deprotection = déprotection). Schéma B
R2 R1
4 or 5 HN Q-Ar1 PG-N(R5)CR3R4(CHR)m-N Q-Ar1 Step i Ri 9 fR2 8 R Step2 deprotection /--R1 HN(R5)CR3R4(CHR)m-N Q-Arl b R En général, un dérivé amino-alkylé de formule IIb est préparé par réaction d'un composé de formule 8 avec un composé de formules 4 ou 5 (voir schéma A) pour donner
un dérivé amino-alkylé N-protégé de formule 9, puis éli-
mination du groupe amino-protecteur. La conversion d'un composé de formule 8 en un composé de formule IIb est mise en oeuvre dans les conditions de réaction décrites
dans le procédé (a) du schéma A ci-dessus.
Les composés de formule 8 dans laquelle n vaut 0, 1 ou 2, peuvent être préparés par des modes opératoires connus, respectivement à partir de pyrrolidinones, de pipéridinones ou de 4-céto-octahydroazépine convenablement N-protégées. On présente ci-dessous quelques exemples de ces modes opératoires: (i) Les composés de formule 8 dans laquelle n vaut 0 ou 1 et Q est un enchaînement alkylène sont préparés par
réaction respectivement d'une 3-pyrrolidinone ou d'une 4-
pipéridinone convenablement N-protégée avec un réactif de Wittig Br(Ph3)P*-alkylène-Arl, pour donner un alcène intermédiaire. Une réduction de la liaison oléfinique, suivie d'une élimination du groupe Nprotecteur, donne
ensuite des composés de formule 8.
Les 4-hydroxypipéridines, les 3-pyrrolidinols, les 3-pyrrolidinones et les 4-pipéridinones sont disponibles sur le marché. La 4-céto-octa- azépine peut être préparée
par des techniques connues à partir de la 2,4-dicéto-N-
benzylhexahydro-azépine (voir Hong Hu G. et Erik Jagdmann
Jr., Tet. Lett. 36(21),3659-3662 (1995)).
Les Exemples 3 et 4 présentent une description
détaillée de la synthèse des composés de formule IIb par
ce procédé.
Préparation de composés de formule IIc Un composé de formule IIc dans laquelle m vaut 0 ou 1, R est un atome d'hydrogène et n, R, R, R 2, R3, R, R5, Q et Ar' sont tels que définis plus haut dans l'invention,
peut être préparé à partir d'un composé de formules res-
pectivement 14 ou 10, comme l'illustre le schéma C ci-
dessous (methods = procédés, reduction = réduction,
oxidation = oxydation, or = ou).
Schéma C R2 (EtO),POCHRCO2Et R / 0 N- Q-Ar + Et2C-C N--Ar' il
12
1. reduction R2 2. R4MgBr or R4Li R2 EtO2C N-Q0-Ar' 1. reduction
4(C
;R 2. R4MgBr or R4Li HOCHR4 CHR)m N- -Ar R 14 method (b) R 13a (m = 1) 13b(m = O) J 1. oxidation
2. NH(R5)
R2 HN(R)CHR4(CHR)m N-Q-Ar 2 0 nR' IIc (m = 0 or 1) Un composé de formule IIc dans laquelle m vaut 1 peut être préparé, comme on le,.voit dans le procédé (a),
par réaction d'un composé de formule 10 avec un phospho-
nate-ylure de formule 11 dans les conditions d'une réac-
tion de Wittig, c'est-à-dire en présence d'une base non
nucléophile forte (par exemple l'hydrure de sodium, l'ami-
dure de sodium et analogues) et dans un solvant organique aprotique approprié (par exemple le tétrahydrofuranne et analogues) pour donner un ester a,p-insaturé de formule 12. L'ester a,5-insaturé est converti en le dérivé alcool
correspondant 13a (m = 1) d'abord par conversion du com-
posé 12 en un aldéhyde, puis traitement avec un réactif organométallique tel qu'un réactif de Grignard ou un réactif constitué d'un composé organique du lithium de formules respectivement R4MgBr et R4Li. La double liaison
est réduite dans les conditions d'une réaction d'hydrogé-
nation, et le groupe ester est réduit en le groupe aldé-
hyde à l'aide d'un réducteur approprié tel que le DIBAL- H . L'alcool 13a est ensuite converti en un composé de formule IIc par oxydation du groupe alcool en le groupe cétone, suivie d'un traitement par une amine de formule NH(R5) dans les conditions d'une réaction d'amination par réduction. La réaction d'oxydation est mise en oeuvre
avec des réactifs oxydants appropriés tels que le dichro-
mate de pyridinium dans un solvant aprotique tel que le
diméthylformamide, et analogues.
Un composé de formule IIc dans laquelle m vaut 1 peut être préparé, comme on le voit dans le procédé (b), à partir d'un composé de formule 14, par conversion du composé 14 en le dérivé alcool correspondant 13b (n = 0)
par réduction du groupe ester en l'aldéhyde, puis traite-
ment avec un réactif organométallique approprié. Le com-
posé 13b est ensuite converti en un composé IIc dans lequel m vaut 0, par mise en oeuvre des étapes d'oxydation et d'amination par réduction, en utilisant les conditions de réaction décrites ci-dessus. Les composés de formule IIc dans laquelle m vaut 0 pewvent aussi être préparés par les modes opératoires décrits dans la demande PCT N
WO 92/12128.
Les composés de formule 10 dans laquelle n vaut 0, 1
ou 2, peuvent être préparés par N-alkylation, respective-
ment d'une 3-pyrrolidone, d'une 4-pipéridone et d'une 4-
céto-octa-hydro-azépine, avec un composé de formule Ar -Q-
Y dans laquelle Y est un groupe éliminable dans les con-
ditions d'alkylation telles que décrites dans le procédé (a)(2) du schéma A. Les composés de formule 14 (n = 1) sont préparés par N- alkylation d'un isonipécotate d'éthyle avec un composé
de formule Ar1-Q-Y dans laquelle Y est un groupe élimina-
ble dans les conditions d'alkylation telles que décrites dans le procédé (a) du schéma A.
On trouvera dans les Exemples 9 et 10 une description
détaillée de la synthèse des composés de formule IIc dans
laquelle m vaut respectivement O et 1.
Préparation de composés de formules IId et IIe Un dérivé carboxyalkylé de formule IId (U = N) et de formule IIe (U = C) o m, n, R, R, R2, R, R4, R5, Q et Ar' sont tels que définis plus haut dans l'invention, peut
être préparé à partir d'un composé ayant la formule res-
pectivement 1 et 8, comme illustré dans le schéma D ci-
dessous. Schéma D
R2
R2 y-(CHR),,CR 3R4COMe / / 2Y 5(CHR)mCR R CO-Me HO2CCR3R4(CHR)m-N U- 0-Ar' R IId (U = N) HN U-0-Ar1 fe (U = C) R1 l (U=N)* / 8 (U = C) CHR=CR4CO2Et EtO2CCHR4(CHR)-N U-Q-Ar1
16
n R I7a(U = N) 17b (U = C) Un dérivé carboxylé de formule IId ou IIe peut, comme décrit ci-dessus, être préparé par réaction d'un composé de formule 1 ou 8 avec un agent d'alkylation de formule 15 dans laquelle Y est un groupe halogéno ou sulfonyloxy, puis hydrolyse du groupe ester. La réaction d'alkylation est mise en oeuvre dans les conditions de réaction décrites ci-dessus (voir le schéma A, procédé (a)). L'hydrolyse du groupeester est mise en oeuvre en présence d'une base aqueuse (par exemple l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de lithium et analogues) dans un
solvant organique alcoolique tel que le méthanol, l'étha-
nol, et analogues. La réaction se poursuit à la tempéra- ture ambiante ou à l'aide d'un chauffage. Ou bien encore, un dérivé carboxyéthylé de formule IId ou IIe dans
laquelle R3 est un atome d'hydrogène est préparé par réac-
tion d'un composé de formule 1 ou 8 avec un ester c,3-
insaturé de formule 16 dans les conditions d'une réaction d'addition de Michael, c'est-à-dire en présence d'une base appropriée telle qu'un méthylate, et dans un solvant organique protique (par exemple le méthanol, l'éthanol et
analogues), pour donner un dérivé 3-propionate respecti-
vement de formule 17a et 17b. Une hydrolyse du groupe ester de 17a ou de 17b donne alors le dérivé carboxyéthylé correspondant de formules respectivement IId et IIe, o R3
est un atome d'hydrogène.
Les composés de formule 1 ou 8 sont préparés comme décrit ci-dessus dans les schémas respectivement A et B. Les composés de formules 15 et 16 sont disponibles sur le marché ou peuvent être préparés par des procédés connus dans la technique. Par exemple, on peut se procurer sur le marché des acides halogénéset des esters X,3-insaturés
tels que le 2-bromo-2-méthylpropionate de méthyle, le 2-
bromopropionate de méthyle, le 3-bromo-2-méthylpropionate
de méthyle, l'a.-bromophénylacétate de méthyle, le métha-
crylate de méthyle. L'Exemple 6 donne une description
détaillée de la synthèse d'une carboxyéthylpipérazine de
formule IId par ce procédé.
Préparation de composés de formule IIf Un dérivé carboxyalkylé de formule IIf dans laquelle n, m, R, R, R2, R R4, Q et Ar' sont tels que définis dans la présente invention, peut être préparé à partir d'un composé de formules respectivement 17 ou 18, comme illustré dans le schéma E ci-dessous Schéma E R2 O N-Q-Ar1
1 0
R2CR 2 EtO2)R- "-(R) N - Q-Ar
R 1
RC/ -Ar1 18 H02CCR 3R4(CHR), N--Ar1 Un dérivé carboxyalkylé de formule IIf peut être préparé par réaction d'un composé de formule 10 ou 18 avec un réactif de Wittig de formule Br-(Ph3P)(CHR)mCR3R4CO2Et, puis réduction de la double liaison et hydrolyse du groupe ester en l'acide pour donner l'ester insaturé 19, comme décrit ci-dessus. Ou bien encore, les composés de formule IIf peuvent être préparés à partir du composé 18 (o R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle) en suivant les modes opératoires décrits pour la synthèse du compose
4 dans lequel X est le groupe carboxy dans le schéma A,.
procédé (a).
Les composés de formule 18 peuvent être préparés à partir de composés de formule 14 par des procédés bien
connus dans la technique.
Les composés de formules II(d-f) sont utilisés pour la synthèse de composés de formule I dans laquelle E est
un amide inverse, à savoir -N(R6)CO-.
Synthèse de composés de formule (I) à partir de com-
posés de formules II(a-f) Les composés de formule (I) sont préparés à partir de composés de formules II(a-f) comme décrit dans les
schémas F-J ci-dessous.
Les composés de formule (I) dans laquelle E est -C(O)N(R5)- sont préparés comme décrit dans le schéma F ci-dessous: Schéma F Ar-F- C(O)L (i)(a-c)+ Ri Ar-(F)-C(O)N(R5)-CR R4-(CHR)m-T /U- Q-Ar' (ii) l(a-c) + (Ar-F-CO0O / g) Un composé de formule (I) dans laquelle E est un groupe amide peut être préparé: (i) Par réaction d'un composé de formules II(a-c) avec un réactif d'acylation Ar- F-C(O)L, o L est un groupe éliminable dans les conditions d'une acylation, tel qu'un halogène (en particulier Cl ouWBr) ou l'imidazolide. Les solvants convenant à la réaction comprennent les solvants polaires aprotiques (par exemple le dichlorométhane, le
THF, le dioxanne et analogues). Quand on utilise un halo-
génure d'acyle en tant qu'agent d'acylation, la réaction est mise en oeuvre en présence d'une base organique non nucléophile (par exemple la triéthylamine ou la pyridine, de préférence la pyridine); ou bien (ii) Par chauffage d'un composé de formules II(a-c) avec un anhydride d'acide. Les solvants convenant à la
réaction sont le tétrahydrofuranne, le dioxanne et analo-
gues. Les Exemples 1, 3, 4, 5 et 10 donnent une descrip-
tion détaillée de la conversion d'un composé de formules IIa et IIb en des composés de formule (I) o n vaut 1 et
E est -C(O)NH-.
Les composés de formule (I) dans laquelle E est -N(R6)C(O)N(R5)- ou N(R6)C(S)N(R5)- sont préparés comme décrit dans le schéma G ci-dessous (or = ou): Schéma G
1. CDVTCDI
(i) I(a-c) + 2. NH(R,).(F)-Ar x R1 (ii) I(a-c) + Ar-F-N(6)& (h) fl) -- N Ar-(F)- N(R6)C(X)N(R5)-CR3R4-(CHR)m-T -Ar (CHR)mT/U-O-Ar1 (1 n R2 Ar-FNC=X" (X" = O or S)
-F-N--C=X" J
(iii)ll(a-c) + Un composé de formule (I) dans laquelle E est un groupe urée/thiourée peut être préparé: (i) Par réaction d'un composé de formule II(a-c) avec un agent d'activation tel que le carbonyldiimidazole/ thiocarbonyldiimazole, puis déplacement nucléophile du
groupe imidazole avec une amine primaire ou secondaire.
* La réaction se déroule à la température ambiante. Les solvants pouvant être utiliséscomprennent les solvants organiques polaires (par exemple le tétrahydrofuranne, le dioxanne et analogues); (ii) Par réaction d'un composé de formules II(a-c) avec un halogénure de carbamoyle/thiocarbamoyle. La réaction est mise en oeuvre en présence d'une base organique non nucléophile. Les solvants convenant à la réaction sont le dichlorométhane, le 1,2-dichloroéthane, le tétrahydrofuranne ou la pyridine; ou bien (iii) Par réaction d'un composé de formules II(a-c)
avec un isocyanate/isothiocyanate dans un solvant organi-
que aprotique (par exemple le benzène, le tétrahydro-
furanne, le diméthylformamide et analogues).
On trouvera dans les Exemples 2 et 8 une description
détaillée de la conversion d'un composé de formule IIa en un composé de formule I dans laquelle n vaut 1, et E est -N(R6)C(O)N(R5)- ou N(R6)C(S)N(R5)-. L'Exemple 9 donne une
description détaillée de la conversion d'un composé de
formule IIc dans laquelle n vaut 1 en un composé de for-
mule (I) dans laquelle E est -NHC(O)NH-.
Les composés de formule (I) dans laquelle E est
-SO2N(R5)- sont préparés comme décrit dans le schéma H ci-
dessous. Schéma H R1 II(a-c) + Ar-FS2L A3 / - Q-Ar/ Ar.(F).SO2N(RS)-CR3R-CR)- U---r (') n R2 Un composé de formule (I) dans laquelle E est un groupe sulfonamido peut être préparé par réaction d'un
composé de formules II(a-c) avec un halogénure de sulfo-
nyle, par utilisation des conditions de réaction décrites
dans le procédé (i) du schéma F. Les halogénures de sul-
fonyle sont disponibles sur le marché ou peuvent être préparés par des procédés telsceux qui sont décrits dans (1) Langer R.F., Can. J. Chem. 61, 1583-1592 (1983); (2) Aveta R. et al., Gazetta Chimica Italiana, 116, 649-652 (1986); (3) King J.F. et Hillhouse J.H., Can. J. Chem. 54, 498 (1976); et (4) Szymonifka M.J. et Heck J.V.,
Tet. Lett. 30, 2869-2872 (1989).
On trouvera dans l'Exemple 7 une description détail-
lée de la conversion d'un composé de formule IIa en un composé de formule (I) dans laquelle n vaut 1 et E est
-N(R6)SO2-.
Les composés de formule (I) dans laquelle E est -N(R6)SO2N(R5)- sont préparés comme décrit dans le schéma I ci-dessous: Schéma I R1 ll(ac) + Ar-F-N(R)SO2L Ar-(F)-N(R6)SO2N(R5)-CR3R4-(CHR)m -T OUQAr (J) n R2 Un composé de formule (I) dans laquelle E est un
groupe sulfamide peut être préparé par réaction d'un com-
posé de formules II(a-c) avec un halogénure de sulfamoyle, par utilisation des conditions de réaction décrites dans le procédé (i) du schéma E. Les halogénures de sulfamoyle sont disponibles sur le marché ou peuvent être préparés
par des procédés tels ceux qui sont décrits dans Graf.
R., brevet allemand 931225 (1952) et Catt. J.D. et Matler
W.L., J. Org. Chem. 39, 566-568 (1974).
Les composés de formule (I) dans laquelle E est -N(R)C(O)- sont préparés comme décrit dans le schéma J ci-dessous: Schema J R1 Il(d-f) + Ar-FNH(R6) - Ar-(F)-N(R6)C(O)-CR R4-(CHR)m-T U-QAr n R Un composé de formule (I) dans laquelle E est un amide inverse peut être préparé par réaction d'un composé de formules II(d-f) avec une amine en présence d'un agent
de couplage approprié (par exemple le N,N-dicyclohexyl-
carbodiimide, le 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbo-
diimide, et analogues) dans un solvant organique approprié tel que le chlorure de méthylène, le tétrahydrofuranne, le diméthylformamide et analogues. On trouvera dans
l'Exemple 6 une description détaillée de la conversion
d'un composé de formule IId en un composé de formule (I)
dans laquelle n vaut 1 et E est -NHC(0)-.
Les composés de l'invention sont des antagonistes du
récepteur CCR-3 et inhibent le recrutement des éosinophi-
les par les chémokines CCR-3, notamment le RANTES, l'éo- taxine, le MCP2, le MCP-3 et le MCP-4. Les composés de la présente invention et les composés qui les contiennent peuvent être utilisés dans le traitement des maladies provoquées par les éosinophiles, telles que les maladies
inflammatoires et allergiques, parmi lesquelles les mala-
dies allergiques respiratoires telles que l'asthme, la rhinite allergique, les pneumopathies d'hypersensibilité,
les pneumonies d'hypersensibilité, les pneumonies éosino-
philes (par exemple la pneumonie éosinophile chronique), les maladies inflammatoires de l'intestin (par exemple la maladie de Crohn et la rectocolite hémorragique); et le psoriasis et les dermatoses inflammatoires, telles que la
dermatite et l'eczéma.
L'activité antagoniste des récepteurs CCR-3 que pré-
sentent les composés de la présente invention est mesurée dans le cadre d'analyses in vitro, telles que des analyses par fixation de ligands et de chimiotactisme, telles que
décrites plus en détail dans les Exemples 15, 16 et 17.
L'activité in vivo est déterminée dans l'asthme provoqué par l'ovalbumine sur un modèle de souris Balb/c, comme
décrit plus en détail dans l'Exemple 18.
D'une manière générale, les composés de la présente
invention sont administrés en une quantité à effet théra-
peutique, par l'un quelconque des modes d'administration
acceptés pour les agents ayant des applications analogues.
La quantité effective du composé de la présente invention,
c'est-à-dire le principe actif, dépend de nombreux fac-
teurs tels que la gravité de la pathologie devant être traitée, l'âge et l'état de santé relatif du patient,
l'activité du composé utilisé, la voie et la forme d'admi-
nistration, et d'autres facteurs.
Les quantités à effet thérapeutique des composés de formule (I) peuvent être comprises entre environ 0,05 et mg/kg de poids corporel du receveur par jour, et de préférence entre environ 0,1 et 10 mg/kg.j. Ainsi, pour une administration à une personne de 70 kg, l'intervalle posologique devrait tout spécialement être d'environ 7 mg
à 0,7 mg/j.
En général, les composés de la présente invention
sont administrés sous forme de compositions pharmaceuti-
ques par l'une quelconque des voies suivantes: adminis-
tration orale, administration par inhalation (par exemple intranasale ou par inhalation orale), ou parentérale (par
exemple intramusculaire, intraveineuse ou sous-cutanée).
Un mode d'administration préféré est l'administration par
voie orale, par utilisation d'un schéma posologique jour-
nalier commode susceptible d'être ajusté en fonction du degré de la maladie. Les compositions peuvent prendre la
forme de comprimés, de pilules, de gélules, de semi-
solides, de poudres, de formulations retard, de solutions,
de suspensions, d'élixirs, ou toute autre forme appro-
priée. L'inhalation représente un autre mode préféré
d'administration des composés de la présente invention.
Il s'agit d'un moyen efficace permettant d'administrer un
agent thérapeutique directement dans les voies respiratoi-
res, pour le traitement de maladies telles que l'asthme, et d'autres maladies analogues ou apparentées des voies
respiratoires (voir le brevet US N 5 607 915).
Le choix de la formulation dépend de nombreux fac-
teurs, tels que le mode d'administration du médicament et la biodisponibilité de la substance médicamenteuse. Pour une administration par inhalation, le composé peut être formulé sous forme de solutions ou suspensions liquides, d'un protecteur pour aérosol ou d'une poudre sèche, et
être placé dans un distributeur convenant à l'administra-
tion. Il existe trois types de dispositifs pour inhalation
de produits pharmaceutiques: les inhalateurs nébulisa-
teurs, les inhalateurs doseurs (MDI) et les inhalateurs de poudre sèche (DPI). Les dispositifs nébulisateurs produisent un courant d'air à grande vitesse qui provoque la pulvérisation des agents thérapeutiques (qui ont été formulés sous forme liquide), ce qui donne un brouillard, qui est transporté dans les voies respiratoires du
patient. Les inhalateurs doseurs MDI contiennent la for-
mulation conditionnée avec un gaz comprimé. Quand on manoeuvre l'inhalateur, le dispositif évacue une quantité
dosée de l'agent thérapeutique sous l'effet du gaz com-
primé, ce qui représente un mode fiable d'administration d'une quantité donnée de principe actif. Les inhalateurs
à poudre sèche (DPI) administrent les agents thérapeuti-
ques sous forme d'une poudre à écoulement libre, qui peut être dispersée dans le courant d'air d'aspiration du patient par le dispositif pendant la respiration du patient. Pour obtenir une poudre à écoulement libre, l'agent thérapeutique est formulé avec un excipient, tel que le lactose. Une quantité dosée du principe actif est placée dans une gélule, et est distribuée au patient à
chaque manoeuvre. Récemment, des formulations pharmaceu-
tiques ont été mises au point,,.tout spécialement pour des médicaments présentant une faible biodisponibilité, en se fondant sur le principe selon lequel la biodisponibilité peut être augmentée si l'on augmente l'aire surfacique,
c'est-à-dire si l'on diminue la granulométrie. Par exem-
ple, le brevet US N 4 107 288 décrit une formulation pharmaceutique ayant des particules dont la granulométrie est de 10 à 1000 nm, o le principe actif est supporté par une matrice réticulée de macromolécules. Le brevet US
N 5 145 684 décrit la production d'une formulation phar-
maceutique o la substance médicamenteuse est pulvérisée pour donner des nanoparticules (granulométrie moyenne 400 nm) en présence d'un agent modifiant de surface, puis est
dispersée dans un milieu liquide pour donner une formula-
tion pharmaceutique ayant une biodisponibilité remarqua-
blement grande.
Les compositions sont en général constituées d'un composé de formule (I) en combinaison avec au moins un
excipient acceptable d'un point de vue pharmaceutique.
Les excipients acceptables sont non toxiques, facilitent
l'administration et n'affectent pas d'une manière indési-
rable l'avantage thérapeutique du composé de formule (I).
Cet excipient peut être un excipient quelconque, solide,
liquide, semi-liquide ou encore, dans le cas d'une compo-
sition pour aérosol, gazeux, et qui généralement est connu
de l'homme de métier.
Les excipients pharmaceutiques solides comprennent l'amidon, la cellulose, le talc, le glucose, le lactose, le saccharose, la gélatine, le malt, le riz, la farine, la craie, le gel de silice, le stéarate de magnésium, le
stéarate de sodium, le monostéarate de glycérol, le chlo-
rure de sodium, le lait écrémé en poudre et analogues.
Les excipients liquides et semi-solides peuvent être choisis parmi le glycérol, le propylèneglycol, l'eau, et différentes huiles, notamment les huiles de pétrole, les huiles animales ou végétales e"t les huiles de synthèse, par exemple l'huile d'arachide, l'huile de soja, les
huiles minérales, l'huile de sésame, etc. Parmi les sup-
ports liquides préférés, en particulier pour solutions injectables, on peut citer l'eau, la solution salée, le
dextrose en solution aqueuse et les glycols.
Des gaz comprimés peuvent être utilisés pour disper-
ser un composé de la présente invention sous forme d'un aérosol. Parmi les gaz inertes convenant à cette fin, on peut citer l'azote, le dioxyde de carbone, etc. D'autres excipients pharmaceutiques appropriés, et
leur formulation, sont décrits dans Remington's Pharma-
ceutical Sciences, sous la direction de E.W. Martin (Mack
Publishing Company, 18ème édition, 1990).
La quantité du composé dans une formulation peut varier entre les limites extrêmes que connaît l'homme de métier. Habituellement, la formulation contient, en % en poids, d'environ 0,01 à 99,99 % en poids d'un composé de formule (I) par rapport à la formulation totale, le reste
étant constitué d'un ou plusieurs excipients pharmaceuti-
ques appropriés. De préférence, le composé est présent en une quantité d'environ 1 à 80 % en poids. L'Exemple 14 décrit des formulations pharmaceutiques représentatives
contenant un composé de formule (I).
L'invention sera mieux comprise en regard des exem-
ples ci-après.
Exemples Exemples de synthèse
Exemple 1
Synthèse du chlorhydrate de N-{l(S)-[4-(3,4-dichloro-
benzyl)pipérazine-1-ylméthyl]-2-méthylpropyl]-4-méthyl-
benzamide H
N N
2 HCI ci Cl Etape 1 En 30 minutes, on ajoute 35,20 g (150 mmol) de bromure de 3,4-dichlorobenzyle à une solution de 24,84 g (130 mmol) de N-(tert-butoxycarbonyl)pipérazine et de
,91 ml (150 mmol) de triéthylamine dans 100 ml de chlo-
roforme. Au bout d'une heure, le mélange réactionnel est dilué avec de l'acétate d'éthyle, et le produit est isolé par précipitation sous forme de son chlorhydrate, par addition d'une solution 1N de chlorure d'hydrogène. Le produit solide est filtré, lavé à l'eau, puis remis en suspension dans de l'acétate d'éthyle. On ajoute deux équivalents d'une solution aqueuse 1N d'hydroxyde de sodium, et l'amine libre est extraite dans de l'acétate d'éthyle. La phase organique est séparée, séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée et concentrée pour donner
g de 1-(tert-butoxycarbonyl)-4-(3,4-dichlorobenzyl)-
pipérazine. Etape 2 On ajoute 75 ml (974 mmol) d'acide trifluoracétique
à une solution de 45 g (130 mmol) de 1-(tert-butoxy-
carbonyl)-4-(3,4-dichlorobenzyl)pipérazine dans 75 ml de chloroforme. Le mélange réactionnel est agité pendant une heure à la température ambiante, puis rendu basique avec une solution d'hydroxyde de sodium. Le produit est extrait dans de l'acétate d'éthyle, et la phase organique est lavée avec une solution de bicarbonate de sodium, séchée sur du sulfate de magnésium et concentrée sous vide pour
donner sous forme d'un solide 35,8 g de 1-(3,4-dichloro-
benzyl)pipérazine. Etape 3
On ajoute 5,08 g (26,5 mmol) de chlorhydrate de 1-
(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide à une solu-
tion, dans le chlorure de méthylène, de 5 g (20,4 mmol) de 1-(3,4dichlorobenzyl)pipérazine et de 5,76 g (26,5 mmol) de L-Boc-valine. Au bout de deux heures, le produit
est extrait dans de l'acétate d'éthyle. La phase organi-
que est lavée avec une solution de bicarbonate de sodium, séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous vide. Une chromatographique sur colonne, avec comme éluant un mélange 1:1 d'hexanes et d'acétate d'éthyle,
donne sous forme d'une mousse 5,46 g de 1-(S)-[4-(3,4-
dichlorobenzyl)pipérazine-l-ylcarbonyl]-N-(tert-butoxy-
carbonyl)-2-méthylpropylamine.
Etape 4 On ajoute 80 ml (80 mmol) d'une solution de chlorure d'hydrogène 1N dans l'éther à une solution, dans 50 ml de
méthanol, de 4,28 g (9,64 mmol) de 1-(S)-[4-(3,4-dichloro-
benzyl)pipérazine-l-ylcarbonyl]-N-(tert-butoxycarbonyl)- 2méthylpropylamine, et on chauffe le mélange réactionnel à 70 C. Au bout de 2,5 heures, on concentre le mélange réactionnel, et le solide est mis en suspension dans de
l'éther et filtré pour donner sous forme du bischlor-
hydrate la 1-(S)-[4-(3,4-dichlorobenzyl)pipérazine-1-
ylcarbonyl]-2-méthylpropylamine. Le produit est dissous
dans l'eau, traité avec 4,0 ml (28,9 mmol) de triéthyl-
amine, et 1.'amine libre est extraite dans de l'acétate d'éthyle. La phase dans l'acétate d'éthyle est séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée et concentrée pour donner
sous forme de l'amine libre 3,2 g de 1-(S)-[4-(3,4-dichloro-
benzyl)pipérazine-l-ylcarbonyl]-2-méthylpropylamine. Etape 5 On ajoute 65,2 ml (65,2 mmol) d'une solution de diborane 1,0M dans le tétrahydrofuranne à une solution de
3,2 g (9,3 mmol) de 1-(S)-[4-(3,4-dichlorobenzyl)-
pipérazine-l-ylcarbonyl]-2-méthylpropylamine dans 15 ml de tétrahydrofuranne. Le mélange est chauffé au reflux
sous atmosphère d'azote pendant deux heures, puis concen-
tré sous vide. Le résidu est dissous dans du méthanol,
acidifié avec 50 ml d'une solution 6N de chlorure d'hydro-
gène, puis chauffé de nouveau à 70 C. Après une heure de chauffage, le mélange réactionnel est refroidi et basifié avec une solution d'hydroxyde de sodium, et le produit est extrait dans de l'acétate d'éthyle. La phase dans
l'acétate d'éthyle est lavée avec une solution de bicar-
bonate de sodium, séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée et concentrée pour donner sous forme d'une huile
3,53 g de 1-(S)-[4-(3,4-dichlorobenzyl)pipérazine-1-
ylméthyl]-2-méthylpropylamine.
Etape 6 Sous atmosphère d'azote, on ajoute 0,48 ml (3,63 mmol) de chlorure de p-toluoyle à une solution de 1 g
(3,0 mmol) de 1-(S)-[4-(3,4-dichlorobenzyl)pipérazine-1-
ylméthyl]-2-méthylpropylamine, et de 0,633 ml (4,54 mmol) de triéthylamine dans du chlorure de méthylène. Au bout d'une heure, le produit est extrait dans de l'acétate
d'éthyle, et la phase organique est lavée avec une solu-
tion de bicarbonate de sodium, séchée sur du sulfate de
magnésium, filtrée et concentrée sous vide. Une chromato-
graphie sur colonne utilisant comme éluant un mélange 1:2 d'hexanes et d'acétate d'éthyle donne sous forme d'une
huile 1,2 g de N-{l(S)-[4-(3,4-dichlorobenzyl)pipérazine-
l-ylméthyl]-2-méthylpropyl}-4-méthylbenzamide. L'amine libre est dissoute dans de l'éther, et on ajoute 3,5 équivalents d'une solution de HC1 1N dans l'éther (10,7 ml). Une filtration du solide obtenue donne sous forme du
bischlorhydrate 1,2 g de N-(l(S)-[4-(3,4-dichlorobenzyl)-
pipérazine-l-ylméthyl]-2-méthylpropyl}-4-méthylbenzamide,
PF: 227,8-228,9 C.
1. En procédant comme décrit dans l'Exemple 1, étapes 1 à 4 ci-dessus, mais en remplaçant la L-Boc-valine de
l'étape 3 par la DL-Boc-valine, on obtient la l(RS)-[4-
(3,4-dichlorobenzyl)pipérazine,1-ylcarbonyl]-2-méthyl-
propylamine, qui après réduction (étape 5) et réaction avec du chlorure de 3,4-méthylènedioxybenzoyle (étape 6)
donne le N-(l(RS)-[4-(3,4-dichlorobenzyl)pipérazine-1-
ylméthyl]-2-méthylpropyl}-3,4-méthylènedioxybenzamide. 2. En procédant comme décrit dans l'Exemple 1, étapes 1-4 ci-dessus, mais en remplaçant la L-Boc-valine de l'étape 3 par de la L-Boc-tert-leucine (commercialisée
par Fluka), on obtient la 1-(S)-[4-(3,4-dichlorobenzyl)-
pipérazine-1-ylcarbonyl]-2,2-diméthylpropylamine, que
l'on réduit en 1-(S)-[4-(3,4-dichlorobenzyl)pipérazine-1-
ylméthyl]-2,2-méthylpropylamine (étape 5), puis que l'on fait réagir avec du chlorure de 4-méthylsulfonylbenzoyle,
du chlorure de 4-acétoxybenzoyle, du chlorure de 4-N,N-
diméthylaminobenzoyle, du chlorure de 5-méthyl-2-thénoyle
et du chlorure de 4-méthylbenzoyle, pour obtenir en sui-
vant le mode opératoire décrit dans les étapes 5 et 6 ci- dessus:
le dichlorhydrate de N-{l(S)-[4-(3,4-dichlorobenzyl)-
pipérazine-l-ylméthyl]-2,2-diméthylpropyl}-4-méthyl-
sulfonylbenzamide, PF 190-191 C;
le dichlorhydrate de N-{l(S)-[4-(3,4-dichlorobenzyl)-
pipérazine-l-ylméthyl]-2,2-diméthylpropyl}-4-acétoxy-
benzamide, PF 241-242 C;
le dichlorhydrate de N-{l(S)-[4-(3,4-dichlorobenzyl)-
pipérazine-l-ylméthyl]-2,2-diméthylpropyl}-4-N,N-
diméthylaminobenzamide, PF 101,5-105 C;
le dichlorhydrate de N-{l(S)-[4-(3,4-dichlorobenzyl)-
pipérazine-l-ylméthyl]-2,2-diméthylpropyl}-5-méthyl-2-
thiophènecarboxamide, PF 249-253 C; et
le dichlorhydrate de N-{l(S)-[4-(3,4-dichlorobenzyl)-
pipérazine-1-ylméthyl]-2,2-diméthylpropyl}-4-méthyl-
benzamide. 3. En procédant comme décrit dans l'Exemple 1, étapes 1-4 cidessus, mais en remplaçant la L-Boc-valine de
l'étape 3 par de la DL-Boc-ter"-leucine, on obtient la 1-
(RS)-[4-(3,4-dichlorobenzyl)pipérazine-1-ylcarbonyl]-2,2-
méthylpropylamine, que l'on réduit en 1-(RS)-[4-(3,4-
dichlorobenzyl)pipérazine-l-ylméthyl]-2,2-méthylpropyl-
amine (étape 5), et que l'on réagir avec du chlorure de 3-cyanobenzoyle et du chlorure de 3,4-difluorobenzoyle, pour obtenir respectivement:
le N-{l(RS)-[4-(3,4-dichlorobenzyl)pipérazine-1-
ylméthyl]-2,2-diméthylpropyl}-3-cyanobenzamide; et
le N-{l(RS)-[4-(3,4-dichlorobenzyl)pipérazine-1-
ylméthyl]-2,2-diméthyipropyl}-3,4-difluorobenzamide. 4. En procédant comme décrit dans l'Exemple 1, mais en remplaçant la N-(tertbutoxycarbonyl)pipérazine de
l'étape 1 par de la 3-méthyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-
pipérazine et la L-Boc-valine de l'étape 3 par de la DL-
Boc-valine, on obtient le dichlorhydrate de N-{(l(RS)-[3-
méthyl-4-(3,4-dichlorobenzyl)pipérazine-l-ylméthyl]-2- méthylpropyl}-4méthylbenzamide.
Exemple 2
Synthèse de la 1-{2-[4-(3,4-dichlorobenzyl)pipérazine-1-
yl]cyclohexyl)-3-(3-méthoxyphényl)urée
N N
NH
N H CI
ci OMe Etape 1 On agite à la température ambiante pendant 17 heures sous atmosphère d'azote un mélange de 311 mg (2,45 mmol)
de 1-nitrocyclohexène, de 600 mg (2,45 mmol) de dichloro-
benzylpipérazine préparée comme décrit dans l'Exemple 1, et de 512 pli (3,68 mmol) de triéthylamine dans 10 ml de chlorure de méthylène. Le mélange réactionnel est dilué avec de l'acétate d'éthyle, lavé avec une solution aqueuse
de bicarbonate de sodium, séché sur du sulfate de magné-
sium et concentré sous vide. Le résidu est chromatographié avec comme éluant un mélange 2:1 d'hexanes et d'acétate
d'éthyle, pour donner sous forme d'une huile 461 mg de 1-
(3,4-dichlorobenzyl)-4-(2-nitrocyclohexyl)pipérazine. Etape 2 On ajoute 15 mg (0,07 mmol) d'oxyde de platine(IV) à
une solution de 187 mg (0,50 mmol) de 1-(3,4-dichloro-
benzyl)-4-(2-nitrocyclohexyl)pipérazine dans 5 ml d'acide acétique glacial. Le mélange réactionnel est agité sous atmosphère d'hydrogène à latempérature ambiante pendant 16 heures. Puis le mélange réactionnel est filtré sur un tampon de célite. Le filtrat est rendu basique avec une solution à 15 % d'hydroxyde de sodium, et le produit est extrait dans de l'acétate d'éthyle. La phase organique
est séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée et con-
centrée sous vide pour donner sous forme d'une huile 119
mg de 1-(3,4-dichlorobenzyl)-4-(2-aminocyclohexyl)-
pipérazine. On ajoute à la température ambiante une solution de
mg (0,29 mmol) de 1-(3,4-dichlorobenzyl)-4-(2-amino-
cyclohexyl)pipérazine et de 38 pi (0,29 mmol) d'isocyanate
de 3-méthoxyphényle dans 5 ml de chlorure de méthylène.
Au bout de 17 heures, le produit est extrait dans de l'acétate d'éthyle, lavé avec une solution de bicarbonate,
séché sur du sulfate de magnésium et concentré sous vide.
Une chromatographie sur colonne avec comme un éluant un mélange 97:3 de chlorure de méthylène et de méthanol donne sous forme d'une huile constituée du diastéréoisomère
trans 64 mg de 1-{2-[4-(3,4-dichlorobenzyl)pipérazine-1-
yl]cyclohexyl}-3-3-méthoxyphényl)urée.
*Exemple 3
Synthèse du N-{l(S)-[4-(3,4-dichlorobenzyl)pipéridine-1-
ylméthyl]-2-méthylpropyl}-4-méthylbenzamide
H
N CI c ci Etape 1 Sous atmosphère d'argon, on ajoute lentement 43,2 ml (108 mmol) de n-butyllithium 2M dans le pentane à une suspension, refroidie par de la glace, de 54 g (108 mmol) de bromure de 3,4dichlorobenzyltriphénylphosphonium
(préparé par agitation de quantités équimolaires de bro-
mure de 3,4-dichlorobenzyle et de triphénylphosphine dans du THF à 65 C jusqu'au lendemain) dans 500 ml de THF. Au bout de 15 minutes, on laisse le mélange réactionnel revenir à la température ambiante, et on l'agite pendant
encore deux heures. On ajoute 21,42 g (108 mmol) de 1-
tert-butoxycarbonyl-4-pipéridone et on poursuit l'agita-
tion jusqu'au lendemain. On ajoute deux litres d'hexane, puis on agite la masse réactionnelle, puis on filtre. Le filtrat est concentré sous vide pour donner 41,8 g d'une gomme orangée. Une chromatographie sur colonne de 0,5 kg de silice qualité pour chromatographie éclair, l'éluant étant un gradient allant de 70 % de chlorure de méthylène/ hexane à 100 % de chlorure de méthylène, puis un gradient allant de 1 % de méthanol/chlorure de méthylène à 5 % de méthanol/chlorure de méthylène, donne sous forme d'une
huile jaune brun clair 29 g de 1-(tert-butoxycarbonyl)-4-
(3,4-dichlorobenzylidène)pipéridine.
Etape 2.
On ajoute 0,3 g d'oxyde de platine à une solution de
29 g (84,7 mmol) de 1-(tert-butoxycarbonyl)-4-(3,4-
dichlorobenzylidène)pipéridine dans 500 ml d'acétate
d'éthyle et on agite le mélange sous atmosphère d'hydro-
gène jusqu'au lendemain. Le mélange réactionnel est filtré sur célite, et le filtrat est concentré pour donner sous
forme d'une huile jaune brun 30 g de l-(tert-butoxy-
carbonyl)-4-(3,4-dichlorobenzyl)pipéridine. Etape 3
On ajoute 50 ml d'acide trifluoracétique à une solu-
tion de 24 g (69,7 mmol) de 1-(tert-butoxycarbonyl)-4-
(3,4-dichlorobenzyl)pipéridine dans 150 ml de chlorure de méthylène, et on agite le mélange réactionnel pendant une heure. Le solvant est chassé sous pression réduite, puis on ajoute 200 ml d'acétate d'éthyle, et le mélange obtenu est rendu basique avec de l'hydroxyde de sodium en solu- tion aqueuse 1N. La phase organique est isolée, séchée sur du sulfate de magnésium, et le solvant est chassé sous pression réduite pour donner sous forme d'un solide brun
clair 17,1 g de 4 -(3,4-dichlorobenzyl)pipéridine.
Etape 4 On ajoute 1,3 g (5,98 mmol) de L-Boc-valine et 1,15
g (5,98 mmol) de 1-(diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbo-
diimide à une solution de 1,12 g (4,57 mmol) de 4-(3,4-
dichlorobenzyl)pipéridine dans 15 ml de chlorure de
méthylène, et on agite le mélange réactionnel à la tempé-
rature ambiante sous atmosphère d'argon. Au bout de trois heures, les solvants sont chassés sous vide, et on ajoute
ml d'eau et 25 ml d'acétate d'éthyle. La phase organi-
que est isolée, séchée sur du sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Une chromatographie sur colonne avec comme éluant un mélange d'acétate d'éthyle à
-20 % et d'hexane donne sous forme d'une mousse gom-
meuse 1,89 g de l(S)-[4-(3,4-dichlorobenzyl)pipéridine-1-
ylcarbonyl]-N-(tert-butoxycarb nyl)-2-méthylpropylamine.
Etape 5 A la température ambiante, on ajoute 30 ml d'acide trifluoracétique à une solution de 5,9 g (13,2 mmol) de
l(S)-[4-(3,4-dichlorobenzyl)pipéridine-1l-ylcarbonyl]-N-
(tert-butoxycarbonyl)-2-méthylpropylamine dans 100 ml de chlorure de méthylène. Au bout de 4 heures, on concentre le mélange réactionnel, et le résidu est agité avec 200 ml d'acétate d'éthyle et 100 ml d'eau, le pH étant ajusté à 8 avec une solution aqueuse à 15 % d'hydroxyde de sodium. On sépare la phase organique, et la phase aqueuse
est extraite à deux reprises avec de l'acétate d'éthyle.
les portions organiques combinées sont séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous vide pour donner sous forme d'une gomme incolore 4,53 g de
l(S)-[4-(3,4-dichlorobenzyl)pipéridine-l-ylcarbonyl]-2-
méthylpropylamine. Etape 6
A une solution de 4,53 g (13,3 mmol) de 1(S)-[4-
(3,4-dichlorobenzyl)pipéridine-1-ylcarbonyl]-2-méthyl-
propylamine dans 100 ml de tétrahydrofuranne sec, on ajoute 92,4 ml (92,4 mmol) de diborane 1M dans le THF, et on agite le mélange réactionnel sous atmosphère d'argon à C. Au bout de 3 heures, le mélange réactionnel est refroidi dans un bain de glace, et on ajoute lentement sous agitation 60 ml d'acide chlorhydrique en solution
aqueuse 6N. Le mélange réactionnel est concentré à l'éva-
porateur rotatif, et la solution aqueuse est agitée à C. Au bout d'une heure, le mélange réactionnel est refroidi à 0 C, et on ajoute lentement des pastilles d'hydroxyde de sodium jusqu'à pH 8. La solution est extraite par 2 x 100 ml d'acétate d'éthyle, séchée sur du sulfate de magnésium et concentrée sous vide. Le liquide incolore (3,84 g) est soumis à une chromatographie éclair, l'éluant étant un mélange 2,5-10 % de MeOH/CH2C12 contenant 1 % de NH40H. L'amine libre es' dissoute dans de l'éther anhydre, et on ajoute du HC1 en solution dans l'éther
pour obtenir sous forme du chlorhydrate la 1(S)-[4-(3,4-
dichlorobenzyl)pipéridine-l-ylméthyl]-2-méthylpropyl-
amine. Etape 7 A 0 C sous atmosphère d'argon, on ajoute 0,14 ml (1 mmol) de chlorure de p-toluoyle à une solution de 0,33 g
(1 mmol) de l(S)-[4-(3,4-dichlorobenzyl)pipéridine-l-
ylméthyl]-2-méthylpropylamine dans 7 ml de pyridine sèche.
On agite la solution pendant 30 minutes à 0 C, puis on la laisse revenir à la température ambiante. Au bout de 3 heures, le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite, et on ajoute 10 ml d'eau. Le produit est extrait avec de l'acétate d'éthyle, et la phase organique est séchée sur du sulfate de magnésium, puis concentrée sous vide. Le produit brut (0,5 g) est chromatographié par élution avec un gradient de 1 à 4 % de méthanol/chlorure
de méthylène pour donner sous forme d'une gomme partiel-
lement solidifiée 0,25 g de N-{l(S)-[4-(3,4-dichloro-
benzyl)pipéridine-l-ylméthyl]-2-méthylpropyl}-4-méthyl-
benzamide.
Exemple 4
N-{l(RS)-[4-(4-amino-5-chloro-2-méthoxyphénylcarbonyl-
aminométhyl)pipéridine-1-ylméthyl]-2-méthylpropyl}-4-
méthylbenzamide MeO_. H M yNH2 N
_/%._.NN '/HN. /
C
Etape 1 On ajoute 17,4 ml (134 miRol) de diisopropyléthylamine à une solution de 9,85 g (95 mmol) de (DL)-valinol dans ml de chlorure de méthylène. Le mélange réactionnel est refroidi à 0 C, traité avec une solution de 12,8 ml (91 mmol) de chlorure de p-toluoyle dans 50 ml de chlorure de méthylène, puis on le laisse revenir à la température ambiante. Après trois heures d'agitation, on ajoute une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium en excès, et le mélange est transvasé dans un entonnoir séparateur. La phase organique est séparée, et la phase aqueuse est lavée avec une portion de chlorure de méthylène. Les phases organiques combinées sont lavées avec de l'eau et avec
une saumure, séchées sur du sulfate de magnésium et con-
centrées sous vide. Une chromatographie utilisant comme éluant de l'acétate d'éthyle à 25 % dans des hexanes puis de l'acétate d'éthyle à 50 % dans des hexanes donne 18,04 g de N-p-toluoylvalinol. Etape 2 Sous atmosphère inerte, on ajoute lentement à l'aide d'une seringue 2,2 ml (31 mmol) de diméthylsulfoxyde à une solution, refroidie à -78 C, de 15 ml (171 mmol) de
chlorure d'oxalyle dans 35 ml de chlorure de méthylène.
Au bout de 10 minutes, on ajoute une solution de 6,0 g (29 mmol) de N-ptoluoylvalinol dans 50 ml de chlorure de méthylène, et on poursuit l'agitation pendant encore 15 minutes. On ajoute 6 ml (389 mmol) de triéthylamine, et
on laisse la réaction revenir à la température ambiante.
Au bout de 1,5 heures, la masse réactionnelle est diluée avec de l'acétate d'éthyle à 50 % dans des hexanes, et lavée avec de l'eau et une saumure. Une filtration sur un
tampon de gel de silice, suivie d'une élimination du sol-
vant, laisse un résidu solide. Une chromatographie utili-
sant comme éluant de l'acétate d'éthyle à 20 % dans des hexanes puis de l'acétate d'éthyle à 30 % dans des hexanes
donne sous forme d'un solide 3,6 g de N-p-toluoylvalinal-
déhyde, que l'on utilise dans,i'étape 6.
Etape 3 A 0 C, on ajoute 6,69 g (30,6 mmol) d'anhydride tertbutyloxycarbonylique à une solution de 7 g (61,3
mmol) de 4-(aminométhyl)pipéridine dans 40 ml de chloro-
forme. On laisse le mélange réactionnel revenir à la température ambiante pendant 3 heures, puis on agite pendant encore 15 heures. Le mélange réactionnel est lavé avec de l'eau, on sépare la phase organique et on la sèche sur du sulfate de magnésium, on la filtre et on la concentre pour obtenir sous forme d'une huile jaune pâle
6,55 g de N-tert-butyloxycarbonyl-4-(aminométhyl)-
pipéridine. Etape 4
On ajoute 1,61 g (9,91 mmol) de 1,1'-carbonyl-
diimidazole à une solution de 2,0 g (9,91 mmol) d'acide 4-amino-5chloro-2-méthoxybenzoïque dans 5 ml de diméthyl- formamide. Après 5 minutes d'agitation à la température ambiante, on ajoute une solution de 1,77 g (8,26 mmol) de N-tert-butyloxycarbonyl-4-(aminométhyl)pipéridine dans 5
ml de diméthylformamide, et on chauffe le mélange réac-
tionnel à 55 C. Au bout de 23 heures, le produit est extrait dans de l'acétate d'éthyle, et la phase organique est lavée avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée et concentrée. Une chromatographie éclair du produit brut avec comme éluant un mélange 2:1 d'acétate d'éthyle et
d'hexanes donne sous forme d'une mousse 2,63 g de N-tert-
butyloxycarbonyl-4-(4-amino-5-chloro-2-méthoxyphényl-
carbonylaminométhyl)pipéridine. Etape 5
A une solution de 500 mg (1,26 mmol) de N-tert-
butyloxycarbonyl-4-(4-amino-5-chloro-2-méthoxyphényl-
carbonylaminométhyl)pipéridine dans 30 ml de méthanol, on ajoute 12,6 ml (12,6 mmol) d'une solution de chlorure d'hydrogène 1N dans l'éther. 0Q chauffe la solution à 50 C. Le mélange réactionnel devient hétérogène en 5 minutes. Au bout de 1,5 heures, le mélange réactionnel est concentré pour donner un solide blanc, qui est mis en suspension dans du diéthyléther et filtré pour donner
sous forme du bischlorhydrate 433 mg de 4-(4-amino-5-
chloro-2-méthoxyphénylcarbonylaminométhyl)pipéridine.
Etape 6
A un mélange hétérogène de 304 mg (0,82 mmol) de 4-
(4-amino-5-chloro-2-méthoxyphénylcarbonylaminométhyl)-
pipéridine et de 3,09 pl (2,21 mmol) de triéthylamine
dans 20 ml de chlorure de méthylène, on ajoute à la tem-
pérature ambiante 150 mg (0,68 mmol) de l'aldéhyde N-p-
toluoylvalinaldéhyde et 216 mg (1,02 mmol) de triacétoxy-
borohydrure de sodium. Au bout d'une heure, le mélange réactionnel est dilué avec de l'acétate d'éthyle et lavé avec une solution de bicarbonate de sodium. La phase organique est isolée, séchée sur du sulfate de magnésium et concentrée sous vide. Une chromatographie éclair du
produit brut, avec comme éluant un mélange 97:3 de chlo-
rure de méthylène et de méthanol, donne sous forme d'une
mousse 139 mg de N-{l(RS)-[4-(4-amino-5-chloro-2-méthoxy-
phénylcarbonylaminométhyl)pipéridine-l-ylméthyl]-2-
méthylpropyl)}-4-méthylbenzamide.
Exemple 5
Dichlorhydrate de {1-(4-méthylbenzoyl)-2(R)-[4-(3,4-
dichlorobenzyl)pipérazine-1-ylméthyl]})-pyrrolidine O N
O NN N
2HCI Cil Cl Etape 1
On ajoute 1,03 g (7 mmol) de chlorhydrate de 1-éthyl-
3-(3'-diméthylaminopropyl)carbodiimide à une solution de 1,51 g (7 mmol) de N-Boc-D-proline dans 12 ml de chlorure de méthylène, et on agite le mélange réactionnel à la température ambiante. Au bout de 0,5 heure, on ajoute 1,32 g (5,4 mmol) de 3,4-dichlorobenzylpipérazine préparée comme décrit dans l'Exemple 1, et on poursuit l'agitation pendant 16 heures. Le mélange réactionnel est ensuite fixé avec de l'eau, basifié avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase dans l'acétate d'éthyle est séparée et lavée avec une saumure, séchée sur du sulfate de magnésium et concentrée. Une chromatographie éclair avec comme éluant de l'acétone à 30 % dans le dichlorométhane donne sous forme d'une huile 1,2 g de 2(R)-[4-(3, 4-dichloro-
benzyl)pipérazine-l-ylcarbonyl]-N-(tert-butoxycarbonyl)-
pyrrolidine. Etape 2 Sous atmosphère d'azote, on ajoute goutte-à-goutte 15,8 ml de borane en solution 1,0 M dans le THF à une
solution de 1,0 g (2,26 mmol) de 2(R)-[4-(3,4-dichloro-
benzyl)pipérazine-l-ylcarbonyl]-N-(tert-butoxycarbonyl)-
pyrrolidine dans 5 ml de tétrahydrofuranne, et on chauffe le mélange réactionnel au reflux. Au bout de deux heures, le mélange réactionnel est ramené à la température ambiante et fixé avec de l'acide chlorhydrique 6N. Le mélange réactionnel est chauffé de nouveau au reflux pendant encore 2 heures, refroidi à la température ambiante, puis basifié avec une solution aqueuse à 10 % d'hydroxyde de sodium. Le produit est extrait dans de l'acétate, et la phase organique est séparée et lavée avec une saumure, séchée sur du sulfate de magnésium et concentrée. Une purification par chromatographie sur
colonne avec comme éluant du chlorure de méthylène con-
tenant de l'hydroxyde d'ammonium à 10 % dans du méthanol,
donne sous forme d'une huile 0,62 g de 2(R)-[4-(3,4-
dichlorobenzyl)pipérazine-l-ylméthyl]pyrrolidine. Etape 3 On ajoute 0,19 ml (1,5 mmol) de triéthylamine et 0,11 ml (0,84 mmol) de chlorure de p-toluoyle à une
solution de 0,25 g (0,76 mmol) de 2(R)-[4-(3,4-dichloro-
benzyl)pipérazine-l-ylméthyl]pyrrolidine dans 5 ml de chlorure de méthylène. Au bout d'une heure, le mélange réactionnel est fixé avec de l'eau, et le produit est extrait dans l'acétate d'éthyle. La phase dans l'acétate d'éthyle est lavée avec une saumure, séchée sur du sulfate de magnésium et concentrée. Une CCM préparative avec du méthanol à 5 % dans le chlorure de méthylène donne 0,245
g de {1-(4-méthylbenzoyl)-2(R)-[4-(3,4-dichlorobenzyl)-
pipérazine-l-ylméthyl]pyrrolidine, sous forme d'une huile que l'on convertit en son dichlorhydrate et que l'on recristallise dans un mélange de méthanol et d'acétate d'éthyle pour obtenir sous forme d'un solide blanc 0,18 g
de dichlorhydrate de {1-(4-méthylbenzoyl)-2(R)-[4-(3,4-
dichlorobenzyl)pipérazine-l-ylméthyl]pyrrolidine, PF
249,6-250,1 C.
Exemple 6
Synthèse du 2(RS)-[4-(3,4-dichlorobenzyl)pipérazine-1-
ylméthyl]-N-(4-méthylphényl)propionamide N
H - N N
Me C c' Cl ci Etape 1 On chauffe au reflux un mélange de 2,47 g (10,1 mmol) de 3,4-dichlorobenzylpipérazine, de 2,2 ml (21 mmol) de méthacrylate de méthyle et de 49 mg (0,91 mmol) de méthylate de sodium dans 20 ml de méthanol. Au bout de 72 heures, le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite pour donner 3,02 g d'une huile jaune pale. Une chromatographie sur colonne de gel de silice, l'éluant étant l'acétate d'éthyle, donne sous forme d'une
huile jaune pâle 1,52 g de 2(RS)-[4-(3,4-dichlorobenzyl)-
pipérazine-l-ylméthyl]propionate de méthyle.
Etape 2 On dissout dans 5 ml d'eau et 15 ml de méthanol, avant d'agiter à la température ambiante, 470 mg (1,36
mmol) de 2-[4-(3,4-dichlorobenzyl)pipérazine-l-ylméthyl]-
propionate de méthyle et 185 mg (4,41 mmol) d'hydroxyde de lithium monohydraté. Au bout de 21 heures, on chasse les solvants sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans un mélange de chlorure de méthylène et d'eau, et la phase aqueuse est rendue acide à environ pH 4 avec du HCl 1M. On sépare les phases, et la phase aqueuse est
extraite avec plusieurs portions de chlorure de méthylène.
Les phases organiques combinées sont séchées sur du sul-
fate de sodium et concentrées sous pression réduite pour donner sous forme d'une mousse jaune pâle 444 mg d'acide
2(RS)-[4-(3,4-dichlorobenzyl)pipérazine-1-ylméthyl]-
propionique.
Etape 3
On ajoute 388 mg (2,02 mmol) de chlorhydrate de 1-
éthyl-3-(3'-diméthylaminopropyl)carbodiimide à une solu-
tion de 609 mg (1,84 mmol) d'acide 2-[4-(3,4-dichloro-
benzyl)pipérazine-1-ylméthyl]propionique, de 219 mg (2,04
mmol) de p-toluïdine et de 22 mg (0,18 mmol) de diméthyl-
aminopyridine dans 20 ml de chlorure de méthylène. Au bout de 4 heures, le mélange est dilué avec du chlorure de méthylène et lavé avec de l'eau. La phases organique est isolée, séchée sur du sulfate de sodium, puis le solvant est chassé sous pression réduite pour donner 839 mg d'une mousse orangée. Une chromatographie sur colonne de gel de silice, l'éluant étant l'acétate d'éthyle, donne avec un rendement de 82 % et sous forme d'une mousse blanche 636
g de 2-[4-(3,4-dichlorobenzyl)pipérazine-l-ylméthyl]-N-
(4-méthylphényl)propionamide. On ajoute une solution 1M d'acide chlorhydrique dans l'éther (4,2 ml) à une solution dans le méthanol de 593 mg (1,41 mmol) de ce produit, et
on chasse le solvant sous pression réduite. L'huile vis-
queuse obtenue est triturée avec un mélange d'éther et d'hexanes pour donner sous forme du chlorhydrate 245 mg
de 2-[4-(3,4-dichlorobenzyl)pipérazine-1-ylméthyl]-N-(4-
méthyl-phényl)propionamide, PF 256,2-256,7 C.
Exemple 7
Chlorhydrate de N-{l(R)-[4-(3,4-dichlorobenzyl)pipérazine- l-ylméthyl]-2méthylpropyl}-4-fluorobenzènesulfonamide F
I H
- N K
S N N
/\.2 HCI Cl Cl ci On ajoute 21 ml (0,15 mmol) de triéthylamine et 29 mg (0,15 mmol) de chlorure de 4- fluorobenzènesulfonyle à une solution, dans 1,5 ml de chlorure de méthylène, de 50
mg (0,15 mmol) de 1-(R)-[4-(3,4-dichlorobenzyl)pipérazine-
1-ylméthyl]-2-méthylpropylamine, préparée comme décrit dans l'Exemple 1 ci-dessus. Le mélange réactionnel est
agité pendant deux heures, puis concentré. Une purifica-
tion par chromatographie éclair, avec comme éluant un mélange 20:1 de méthylène et de méthanol, donne sous
forme d'un solide 49 mg de N-{l(R)-[4-(3,4-dichloro-
benzyl)pipérazine-1-ylméthyl]-2-méthylpropyl}-4-
fluorobenzènesulfonamide.
Exemple 8
1-{l(S)-[4-(3,4-dichlorobenzyl)pipérazine-1-ylméthyl]-2-
méthylpropyl}-3-méthoxybenzyl-2-thiourée
S
MeO
K OC1/NHHN
N N Cl ci c
On ajoute 22 mg (0,12 mmol) d'isothiocyanate de 3-
méthoxybenzyle à une solution de 40 mg (0,12 mmol) de 1-
(RS)-[4-(3,4-dichlorobenzyl)pipérazine-l-ylméthyl]-2-
méthylpropylamine, préparée comme décrit dans l'Exemple 1 par remplacement de L-N-Boc-valine par la DL-Boc-valine,
dans 1,5 ml de chlorure de méthylène. Le mélange réaction-
nel est agité pendant deux heures, puis concentré. Une purification par chromatographie éclair avec comme éluant un mélange 20:1 de chlorure de méthylène et de méthanol
donne sous forme d'un solide 18 mg de 1-{l(RS)-[4-(3,4-
dichlorobenzyl)pipérazine-l-ylméthyl]-2-méthylpropyl}-3-
méthoxybenzyl-2-thiourée.
Exemple 9
Pl-{l(RS)-[4-(3,4-dichlorobenzyl)pipéridine-4-yl]méthyl}-
3-(3-méthoxyphényl)urée O MeONH HN N C I ci ci Cl Etape 1 A la température ambiante, on ajoute 1,83 g (7,63 mmol) de bromure de 3,4-dichlorobenzyle à une solution de 1 g (6,36 mmol) d'isonipécotate d'éthyle et de 1,33 ml (9,54 mmol) de triéthylamine dans 10 ml de chlorure de méthylène. Au bout de 17 heures, le mélange réactionnel est dilué avec de l'acétate d'éthyle et lavé avec 10 ml d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. La phase aqueuse est séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée et concentrée. Une chromatographie éclair, avec un mélange 9:1 d'hexanes et d'acétate d'éthyle puis avec un mélange 6:1 d'hexanes et d'acétate d'éthyle donne sous forme d'une
huile jaune pâle 1,78 g de 1-(3,4-dichlorobenzyl)-
isonipécotate d'éthyle.
Etape 2 En 10 minutes à -78 C, on ajoute goutte-à-goutte 1,27 ml (1,90 mmol) d'une solution toluénique 1,5M de DIBAL-H à une solution de 500 mg (1,58 mmol) de 1-(3,4- dichlorobenzyl)isonipécotate d'éthyle dans 5 ml de toluène. Au bout de 40 minutes, on ajoute une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, et on ramène le mélange réactionnel à la température ambiante. Le produit est extrait dans du diéthyléther. La phase organique est séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée et concentrée
pour donner sous forme d'une huile 430 mg de 1-(3,4-
dichlorobenzyl)isonipécotate d'éthyle.
Etape 3 A 0 C, on ajoute 3,7 ml (7,35 mmol) de chlorure
d'isopropylmagnésium en solution 2,0 M dans le tétrahydro-
furanne à une solution de 1 g (3,67 mmol) de 1-(3,4-
dichlorobenzyl)-4-formylpyridine dans 10 ml de tétrahydro-
furanne. Au bout de 30 minutes, on ramène le mélange réactionnel à la température ambiante, et on l'agite pendant encore 30 minutes. Le mélange réactionnel est ensuite dilué au diéthyléther et lavé avec 10 ml d'une solution de bicarbonate de sodium. La phase organique est isolée et séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée et concentrée. Le résidu est soumis à une chromatographie éclair avec comme éluant un mélange 1:1 d'hexanes et d'acétate d'éthyle pour donner sous forme d'une huile 617
mg de l'alcool 1-(RS)-[(3,4-dichlorobenzyl)pyridine-4-
yl]-2-méthylpropanol. Etape 4 A 0 C, on ajoute 6 g (15,9 mmol) de dichromate de
pyridinium à une solution, dans 35 ml de N,N-diméthyl-
formamide, de 617 mg (1,95 mmol) de 1-(RS)-[(3,4-dichloro-
benzyl)pyridine-4-yl]-2-méthylpropanol. Au bout de 4,5 heures, le mélange réactionnel est dilué avec de l'acétate d'éthyle et lavé avec 30 ml d'une solution de bicarbonate de sodium. La phase organique est isolée et séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée et concentrée. Le résidu est soumis à une chromatographie éclair, l'éluant étant un mélange 1,5:1 d'hexanes et d'acétate d'éthyle, pour
donner sous forme d'une huile 432 mg de 1-(RS)-[(3,4-
dichlorobenzyl)pyridine-4-yl]-2-méthylpropanone. Etape 5 A la température ambiante, on ajoute 1,43 g (18,33 mmol) d'acétate d'éthyle, puis 130 mg (1,86 mmol) de cyanoborohydrure de sodium, à une solution de 883 mg
(1,86 mmol) de 1-(RS)-[(3,4-dichlorobenzyl)pyridine-4-
yl]-2-méthylpropanone dans 10 ml de méthanol. Au bout de heures, on ajoute des quantités additionnelles de 1,43 g (18,33 mmol) d'acétate d'ammonium et de 130 mg (1,86 mmol) de cyanoborohydrure de sodium. Au bout de 17 heures, le mélange réactionnel est dilué avec de l'acétate d'éthyle et lavé avec 10 ml d'une solution de bicarbonate de sodium. La phase organique est isolée et séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée et concentrée. Le résidu est dissous dans de l'acétate d'éthyle, et le produit est extrait dans une solution de HC1 1N. La phase aqueuse acide est rendue basique avec une solution d'hydroxyde de sodium, et le produit est extrait dans de l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée et concentrée. Le résidu est soumis à une chromatographie éclair, l'éluant étant un mélange (90:10 de chlorure de méthylène et de méthylène puis un mélange 80:20) pour donner sous forme d'une huile 390 mg
de 1-(RS)-[(3,4-dichlorobenzyl)pyridine-4-yl]-2-méthyl-
propylamine. Etape 6 A la température ambiante, on ajoute 37 pl (0,28 mmol) d'isocyanate de 3-méthoxyphényle à une solution de
88 mg (0,28 mmol) de 1-(RS)-[(3,4-dichlorobenzyl)pyridine-
4-yl]-2-méthylpropylamine dans 2 ml de chlorure de méthy-
lène. Au bout d'une heure, le mélange réactionnel est dilué avec de l'acétate d'éthyle et lavé avec 5 ml d'une solution de bicarbonate de sodium. La phase organique est isolée et séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée et concentrée pour donner sous forme d'un solide blanc 104
mg de 1-{l(RS)-[1-(3,4-dichlorobenzyl)pipérazine-4-yl]-2-
méthylpropyl)-3-(3-méthoxyphényl)urée, PF 161,4-161,8 C.
En procédant comme décrit dans l'Exemple 9, étape 6
ci-dessus, mais en remplaçant la 1-(RS)-[(3,4-dichloro-
benzyl)pyridine-4-yl]-2-méthylpropylamine par de la 1-
(R)-[4-(3,4-dichlorobenzyl)pipérazine-4-ylméthyl]-2-
méthylpropylamine préparée comme décrit dans l'Exemple 1,
on obtient la l-{l(R)-[1-(3,4-dichlorobenzyl)pipérazine-
1-yl]-2-méthylpropyl}-3-(3-méthoxyphényl)urée.
Exemple 10
Dichlorhydrate de N-{1-1(RS)-[1-(3,4-dichlorobenzyl)-
pipéridine-4-ylméthyl]-2-méthylpropyl}-4-méthylbenzamide
O
K HN N
c' 2HC1 Cl Etape 1
A une suspension de 3,52 g (22,9 mmol) de chlor-
hydrate de 4-pipéridone dans 40 ml d'éthanol, on ajoute 10,8 ml (91, 6 mmol) de triéthylamine, puis on ajoute 5,0 g (20,8 mmol) de bromure de 3,4-dichlorobenzyle, et le mélange réactionnel est agité jusqu'au lendemain à la
température ambiante. Le mélange réactionnel est concen-
tré sous vide, et le résidu est partagé entre de l'eau et de l'acétate d'éthyle. La phase dans l'acétate d'éthyle est isolée, lavée avec une saumure, séchée sur du sulfate de magnésium et concentrée sous vide. Une chromatographie sur colonne avec comme éluant de l'acétate d'éthyle à 25 % et du dichlorométhane à 25 % dans des hexanes donne sous forme d'une huile incolore 4,4 g de 1-(3,4-dichloro- benzyl)-4- pipéridone. Etape 2 A une suspension de 0,33 g (13,2 mmol) d'hydrure de sodium dans 15 ml de toluène sec, on ajoute 2,6 ml (13,2 mmol) de phosphono-acétate de triéthyle à une vitesse telle que la température interne de la réaction reste en
dessous de 25 C. Après 0,5 heure d'agitation à la tempé-
rature ambiante, on refroidit de nouveau le mélange réac-
tionnel en dessous de 25 C, et on ajoute goutte-à-goutte
une solution de 3,10 g (12 mmol) de 1-(3,4-dichloro-
benzyl)-4-pipéridone dans 6 ml de toluène. Quand l'addi- tion est terminée, il se forme un précipité gommeux. Le mélange est
chauffé à 60-65 C pendant 10 minutes, puis refroidi à la température ambiante. La liqueur-mère est décantée, et le résidu est lavé avec une nouvelle quantité de toluène. Les phases combinées dans le toluène sont filtrées sur un tampon de célite et concentrées sous vide
pour donner sous forme d'une huile 3,9 g de [1-(3,4-
dichlorobenzyl)pipéridine-4-ylidène]acétate d'éthyle, que
l'on utilise dans l'étape suivante sans autre purifica-
tion. Etape 3 On soumet à une hydrogénation sur 0,1 g d'oxyde de platine à la température ambiante et sous la pression
atmosphérique 3,9 g (11,9 mmol) de [1-(3,4-dichloro-
benzyl)pipéridine-4-ylidène]acétate d'éthyle dans 25 ml de tétrahydrofuranne et 25 ml d'éthanol. Le mélange
réactionnel est filtré sur un tampon de célite et concen-
tré sous vide pour donner sous forme d'un semi-solide 3,91 g de [1(3,4-dichlorobenzyl)pipéridine-4-yl]acétate d'éthyle. Etape 4 A -60 C sous atmosphère d'azote, on ajoute 6,9 ml
* (10,35 mmol) de DIBAL-H 1,5M dans le toluène à une solu-
tion de 1,9 g (5,8 mmol) de [1-(3,4-dichlorobenzyl)- pipéridine-4yl]acétate d'éthyle dans 60 ml de toluène sec. Le mélange réactionnel est agité à la température du bain de neige carbonique pendant 0,5 heure, fixé avec une solution saturée de bisulfite de sodium, puis on le laisse revenir à la température ambiante. La phase aqueuse est isolée et basifiée avec de l'hydroxyde de sodium 2N
jusqu'à pH 8-9, et le produit est extrait avec du diéthyl-
éther. Les phases combinées dans l'éther sont lavées avec une saumure et séchées sur du sulfate de sodium. Après
concentration, le résidu est dissous dans 30 ml de tétra-
hydrofuranne sec et refroidi à 0 C. On ajoute goutte-à-
goutte 5,8 ml de chlorure d'isopropylmagnésium 2,0 M, et on laisse le mélange réactionnel revenir à la température ambiante. Au bout de 0,5 heure, le mélange réactionnel
est fixé avec de l'eau et extrait avec du diéthyléther.
La phase dans l'éther est lavée avec une saumure, séchée sur du sulfate de sodium et concentrée sous vide. Le résidu est purifié sur colonne de gel de silice avec comme éluant de l'acétone à 25 % et,Cu dichlorométhane à 25 % dans des hexanes, pour donner sous forme d'une huile 0,75
g de l-(RS)-[1-(3,4-dichlorobenzyl)pipéridine-4-ylméthyl]-
2-méthylpropanol. Etape 5 A 0 C, on ajoute 4,0 g (10,63 mmol) de dichromate de
pyridinium à une solution de 0,5 g (1,5 mmol) de 1-(RS)-
[1-(3,4-dichlorobenzyl)pipéridine-4-ylméthyl]-2-méthyl-
propanol dans 25 ml de diméthylformamide. La solution obtenue est agitée à 0 C jusqu'à consommation de la matière de départ, puis on la fixe avec de l'eau, on la basifie avec de l'hydroxyde de sodium 2N et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec de l'eau, une saumure, et séchée sur du sulfate de sodium. Le résidu est purifié sur gel de silice avec comme éluant de l'acétone à 25 % et du dichlorométhane à 25 % dans des hexanes, pour donner sous forme d'une huile
0,32 g de 1-[1-(3,4-dichlorobenzyl)pipéridine-4-yl]-3-
méthyl]-2-butanone. Etape 6
A une solution de 0,16 g (0,49 mmol) de 1-[1-(3,4-
dichlorobenzyl)pipéridine-4-yl]-3-méthyl]-2-butanone dans
1,5 ml de méthanol, on ajoute 0,38 g (4,93 mmol) d'acé-
tate d'ammonium, puis 31 mg (0,5 mmol) de cyanoborohydrure
de sodium, et la solution obtenue est agitée à la tempé-
rature ambiante. Au bout de 48 heures, on ajoute de l'acide chlorhydrique concentré jusqu'à pH 2, et on chasse les matières volatiles sous vide. Le résidu est dissous dans de l'eau et lavé avec de l'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est ensuite basifiée à pH > 10 et extraite avec de l'acétate d'éthyle. La phase dans l'acétate d'éthyle est lavée avec une saumure, séchée sur du sulfate de sodium et concentrée pour donner sous forme d'une huile
0,16 g de 1-(RS)-[1-(3,4-dichlorobenzyl)pipéridine-4-
ylméthyl]-2-méthylpropylamine, que l'on utilise dans
l'étape suivante sans autre purification.
Etape 7
On ajoute 0,077 ml (0,58 mmol) de chlorure de p-
toluoyle à une solution de 0,16 g (0,49 mmol) de 1-(RS)-
[1-(3,4-dichlorobenzyl)pipéridine-4-ylméthyl]-2-méthyl-
propylamine dans 2 ml de dichlorométhane et 0,12 ml (1,63 mmol) de triéthylamine. Le mélange réactionnel est agité à la température ambiante pendant 1,5 heures, puis est fixé avec de l'eau. Le produit est ensuite extrait avec du dichlorométhane, et la phase organique est lavée avec une saumure et séchée sur du sulfate de sodium. Le produit brut est purifié par CCM préparative avec de l'acétone à % et du dichlorométhane à 25 % dans des hexanes pour
donner sous forme d'une huile 0,21 g de N-(1-1-(RS)-[1-
(3,4-dichlorobenzyl)pipéridine-1-ylméthyl]-2-méthyl-
propyl}-4-méthylbenzamide que l'on convertit en son dichlorhydrate (0, 15 g), PF 233,9-235,5 C.
Exemple 11
Chlorhydrate de N-{1-(R)-[4-(dichlorobenzyl)pipéridine-1-
ylméthyl]-2-méthylpropyl}-5-méthylthiophène-2-carboxamide À v e rNC C I HCI
A une solution de 0,52 g (1,58 mmol) de 1-(R)-[4-
(3,4-dichlorobenzyl)pipéridine-1-ylméthyl]-2-méthyl-
propylamine préparée comme décrit dans l'Exemple 3, étape , dans 15 ml de chlorure de méthylène, on ajoute 0,29 g (2,05 mmol) d'acide 5méthyl-2-thiophènecarboxylique,
puis 0,39 g (2,05 mmol) de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-
éthylcarbodiimide, et la solution est agitée sous atmos-
phère d'argon jusqu'au lendemain à la température ambiante. Après concentration,du mélange réactionnel, on ajoute 10 ml d'eau et 25 ml d'acétate d'éthyle, et le mélange réactionnel est agité, pendant que le pH est ajusté à 8 avec une solution aqueuse diluée de carbonate de potassium. La phase organique est isolée, et la phase aqueuse est extraite avec 25 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organique combinées sont séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous vide. Le produit brut (0,86 g) est soumis à une chromatographie éclair sur silice, l'éluant étant constitué de méthanol à 2 % et de
chlorure de méthylène contenant 1 % d'hydroxyde d'ammo-
nium, pour donner sous forme d'une gomme 0,64 g d'un pro-
duit. On ajoute 5 ml de HC1 anhydre/éther à une solution dans l'éther du produit obtenu, pour obtenir un précipité gommeux, que l'on soumet à une dissolution plus poussée dans 10 ml de méthanol et que l'on rectifie pour obtenir sous forme d'une mousse jaune clair 0,72 g de chlorhydrate
de N-{(l-(R)-[4-(dichlorobenzyl)pipéridine-l-ylméthyl]-2-
méthylpropyl}-5-méthylthiophène-2-carboxamide.
Exemple 12
Dichlorhydrate de N-(l(R)-[4-(dichlorobenzyl)pipéridine-
1-ylméthyl]-2-méthylpropyl}-4-(2-aminoéthyl)benzamide H2N j H
/ 2HCI
Etape 1 On porte au reflux pendant deux heures une solution de 10 g (50 mmol) de 4-bromophénéthylamine, de 21,82 g (100 mmol) de dicarbonate de di-tert-butyle, de 13,9 ml (100 mmol) de triéthylamine et de 350 ml de méthanol anhydre. Le mélange réactionnel est concentré sous vide, et le résidu est agité avec del'eau, filtré, lavé avec
de l'eau et séché à l'air pour donner 15 g de N-(tert-
butoxycarbonyl)-4-bromophénéthylamine. Etape 2 A une solution à O C sous atmosphère d'argon de
12,82 g (42,6 mmol) de N-(tert-butoxycarbonyl)-4-bromo-
phénéthylamine dans 200 ml d'éther anhydre, on ajoute goutte-à-goutte 34 ml (85,2 mmol) de N-butyllithium 2,5M dans l'hexane. La solution faiblement jaune vire au blanc
laiteux et est agitée à 0 C pendant 15 minutes puis pen-
dant une heure à la température ambiante. Le mélange
obtenu est refroidi à -78 C dans un bain de neige carbo-
nique et d'acétone. On fait barboter du dioxyde de carbone sec dans le mélange réactionnel sous agitation pendant 30 minutes, puis on laisse le mélange réactionnel revenir lentement à la température ambiante en 30 minutes. On ajoute 100 ml d'eau, on ajuste le pH à 8 avec une solution aqueuse diluée de carbonate de potassium, et la phase aqueuse est séparée et extraite avec de l'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est ensuite refroidie à 0 C et acidifiée à pH 3 avec une solution aqueuse 3N d'acide chlorhydrique. Le précipité blanc obtenu est filtré, lavé
avec de l'eau et séché pour donner 7,8 g d'acide 4-[2-(N-
tert-butoxycarbonylamino)éthyl]benzoique. Etape 3 A une solution à la température ambiante de 1 g
(3,04 mmol) de 1-(R)-[4-(3,4-dichlorobenzyl)pipéridine-1-
ylméthyl]-2-méthylpropylamine préparée comme décrit dans l'Exemple 3, étape 5, dans 30 ml de chlorure de méthylène,
on ajoute 1 g (3,8 mmol) d'acide 4-[2-(N-tert-butoxy-
carbonylamino)éthyl]benzoïque, puis 0,73 g (3,8 mmol) de 1-(3diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide, et on
agite la solution sous atmosphère d'argon jusqu'au lende-
main à la température ambiante. Après concentration du mélange réactionnel, on ajoute 25 ml d'eau et 60 ml d'acétate d'éthyle, et le mélange réactionnel est agité, le pH étant ajusté à 8 avec une solution aqueuse diluée de carbonate de potassium. La phase organique est séparée, et la phase aqueuse est extraite avec 50 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques combinées sont séchées sur du sulfate de magnésium et concentrées. Le produit brut obtenu est soumis à une chromatographie éclair sur silice, l'éluant étant constitué de méthanol à 2-4 % et de chlorure de méthylène contenant 1 % d'hydroxyde d'ammonium, pour donner sous forme d'une mousse blanche
le N-(1l-(R)-[1-(3,4-dichlorobenzyl)pipéridine-4-ylméthyl]-
2-méthylpropyl}-4-[2-(N-tert-butoxycarbonylamino)éthyl]-
106 2767826
benzamide. Etape 4
A une solution à la température ambiante de 1,34 g (2,32 mmol) de N-{ I (R)-[1-
(3,4-dichlorobenzyl)pipéridine-4-ylméthyl]-2-méthylpropyl} -4-[2-(N-tertbutoxycarbonyl-
amino)éthyl]benzamide tel qu'obtenu ci-dessus, dans 30 ml de chlorure de méthylène, on ajoute 30 ml d'acide tri-fluoracétique. Au bout de 3 heures, le mélange réactionnel est concentré sous vide, et le résidu est agité avec 100 ml d'acétate d'éthyle et 50 ml d'eau, le pH étant ajusté à 8 avec une solution aqueuse à 15 % d'hydroxyde de sodium. La phase
organique est séparée, et la phase aqueuse est extraite deux fois avec de l'acétate d'éthyle.
Les portions organiques combinées sont séchées sur du sulfate de magnésium et concentrées. Le produit brut est soumis à une chromatographie éclair sur silice, léluant étant constitué de méthanol à 3 % et de chlorure de méthylène (contenant I % d'hydroxyde d'ammonium). La base libre obtenue est dissoute dans de l'éther anhydre, et on ajoute du
HCI anhydre IN/éther pour obtenir sous forme du chlorhydrate le N-{ 1(R)-[4-
(dichlorobenzyl)pipéridine- 1-ylméthyl]-2-méthylpropyl} -4-(2aminoéthyl)benzamide, PF
,5-261,6 C.
Exemple 13
1 - { 1 (R)-4-(3,4-dichlorobenzvl)pipéridine- 1 -vl-méthyll-2-méthylpropvl} -3-(3-
méthoxvphénvl)urée MeO NH N*
A une solution à la température ambiante de 0,349 g (1,06 mmol) de 1-(R)[4-(3,4-
dichlorobenzyl)pipéridine-l-ylméthyl]-2-méthylpropylamine (préparée comme dans l'Exemple 3, étapes 4 et 5), mais en utilisant de la D-Boc- valine au lieu de L-Boc-valine)
dans 50 ml de chlorure de méthylène, on ajoute 0,17 ml (1,27 mmol) d'isocyanate dc 3-
méthoxyphényle, et on agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant deux heures sous atmosphère d'argon. Le mélange réactionnel est concentré sous vide, et le produit brut est soumis à une chromatographie éclair sur silice, l'éluant étant constitué de méthanol à 1-3 % et de chlorure de méthylène contenant I % d'hydroxyde d'ammonium. Le produit est dissous dans de l'éther anhydre, et on ajoute du HCI anhydre IN/éther pour
provoquer la précipitation de 0,29 g du chlorhydrate de 1-{ l(R)-[4-(3,4-
dichlorobenzyl)pipéridine- I -yl-méthyl]-2-méthyl-propyl} -3-(3méthoxyphényl)urée, PF
107 2767826
107-112 C.
En procédant comme décrit dans l'exemple 13 ci-dessus mais en remplaçant le 3-
méthoxyphényl-isocyanate par le 3,4,5-triméthoxyphénylisocyanate on obtient la 1-{ 1-(R)-
[4-(3,4-dichlorobcnzyl)-pipéridine- 1 -vlméthyl]-2-méthylpropyl} -3-(3,4, 5-
triméthoxyphényl)urée.
En procédant comme décrit dans l'exemple 13 ci-dessus mais en remplaçant le 3-
méthoxyphényl-isocyanate par le 3,4,5-triméthoxyphénvlisocyanate et la 1(R)-[4-(3,4-
dichlorobenzyl)-pipéridine- 1 -ylméthyl]-2-méthylpropylamine par la 1 (R)-[4-(3,4-
dichlorobenzyl)-pipéridine-l-vlméthyl]-2,2-diméthylpropylamine on obtient la 1-{ I-(R)-[4-
(3,4-dichlorobenzyl)-pipéridine- 1-ylméthyl]-2,2-diméthylpropyl} -3-(3,4, 5-
triméthoxyphényl)urée.
En procédant comme décrit dans l'exemple 13 ci-dessus mais en remplaçant le 3-
méthoxyphényl-isocyanate par le 3-nitrophénylisocyanatc on obtient la 1- { 1-(R)-[4-(3,4-
dichlorobenzyl)-pipéridine- 1-vlméthyl]-2-méthylpropyl}-3-(3nitrophényl)urée qui est
ensuite convertie en la correspondante 1-{ 1-(R)-[4-(3,4-dichlorobenzyl)pipéridine-1-
ylméthyl]-2-méthylpropyl}-3-(3-aminophényl)urée placée dans des conditions d'hydrogénation catalytique en utilisant du catalyseur PtO2 suivies par une réaction avec du
chlorure de méthylsulfonyle on obtient la 1-{ 1-(R)-[4-(3,4dichlorobenzyl)-pipcridine-1-
ylméthyl]-2-méthylpropyl} -3-(3-méthylsulfonylaminophényl)urée.
Exemple 14
Exemples de formulation On présente ci-après des formulations pharmaceutiques représentatives contenant
un composé de formule (I).
Formulations de comprimés Les ingrédients ci-après sont soumis à un mélange intime et comprimés pour
donner des comprimés sécables uniques.
Ingrédient Quantité par comprimé, (mg) Composé de la présente invention 400 Amidon de maïs 50 Croscarmellose sodique 25 Lactose 120 Stéarate de magnésium 5 Formulation de gélules Les ingrédients ci-après sont soumis à un mélangc intime et placés dans une gélulc
en gélatine à coque dure.
Ingrédient Quantité par gélule, (mg) Composé de la présente invention 200 Lactose séché par atomisation 148 Stéarate de magnésium 2 Formulation d'une suspension Les ingrédients ci-après sont mélangés pour former
une suspension pour administration orale.
Ingrédient Quantité Composé de la présente invention 1,0 g Acide fumarique 0,5 g Chlorure de sodium 2,0 g Méthylparaben 0,15 g Propylparaben 0,05 g Sucre cristallisé 25,5 g Sorbitol en solution à 70 % 12,85 g Veegum K (Vanderbilt Co.) 1,0 g Aromatisant 0,035 ml Colorants 0,5 g Eau distillée q.s.p. 100 ml Formulation injectable Les ingrédients suivants,sont mélangés pour former
une formulation injectable.
Ingrédient Quantité Composé de la présente invention 0,2 g Solution tampon acétate de 2,0 ml sodium, 0,4 M HCl (IN) ou NaOH (IN) q.s.p. pH approprié Eau p.p.i. q.s.p. 20 ml
Exemple 15
Dosage de la fixation du récepteur CCR-3 in vitro On détermine l'activité antagoniste des composés de
l'invention vis-à-vis du CCR-3 par leur aptitude à inhi-
ber la fixation de la 25I-éotaxine aux cellules transfec-
tantes L1.2 du CCR-3 (voir Ponath P.D. et al., J. Exp.
Med. Volume 183, 2437-2448 (1996). L'analyse est effectuée
dans des plaques de polypropylène à fond rond à 96 puits.
Les composés d'essai sont dissous dans du DMSO, puis dilués avec le tampon de fixation (HEPES 50 mM, CaCl2 1
mM, MgCl2 5 mM, sérumalbumine bovine (BSA) à 0,5 %, azo-
ture de sodium à 0,02 %, pH 7,24), de façon que la con-
centration finale du DMSO soit de 2 %. On place dans chaque puits 25 pl de la solution d'essai, ou seulement le tampon avec du DMSO (échantillons témoins), puis on ajoute 25 pl de 125I-éotaxine (100 pmol) (NEX314, New
England Nuclear, Boston, MA) et 1,5.10 cellules trans-
fectées L1.2 du CCR-3 dans 25 pl du tampon de fixation.
Le volume final de réaction est de 75 pl.
Après une heure d'incubation du mélange réactionnel à la température ambiante, on met fin à la réaction en
filtrant le mélange réactionnel à travers une plaque fil-
trante Packard Unifilter GF/C traitée par de la poly-
éthylène-imine (Packard, Chicago, IL.). Les filtres sont lavés quatre fois avec un tampon de lavage refroidi par de l'eau, contenant du HEPES 10 mM et du chlorure de sodium 0,5 M (pH 7,2), et on les sèche à 65 C pendant environ 10 minutes. On ajoute 25 pl par puits du fluide
de scintillation Microscint-20 (Packard), et on déter-
mine la radioactivité restant sur les filtres à l'aide
d'un Packard TopCount .
Les composés de la présente invention sont actifs
dans le cadre de cette analyse.
La CI50 (concentration du composé d'essai requise pour réduire de 50 % la fixation de la 2I-éotaxine aux cellules transfectées L1.2 du CCR-3) de quelques-uns des composés de l'invention est la suivante: Composé N CIs50, pM Composé N CI50, PM
7 0,415 88 1,47
8 0,24 89 1,68
19 0,945 91 1,89
0,952 93 3,37
23 1,33 99 2,36
24 1,37 100 2,47
1,46 107 1,14
59 0,95 109 2,84
61 1,76 110 3,05
78 5,03 117 1,33
84 0,69 118 1,5
86 1,16 121 3,52
Exemple 16
Inhibition du chimiotactisme médié par l'éotaxine de cel-
lules transfectées L1.2 du CCR-3, analyse in vitro On détermine l'activité antagoniste des composés de la présente invention vis-à- vis du CCR-3 en mesurant l'inhibition du chimiotactisme, médié par l'éotaxine, de cellules transfectées L1.2 du CCR-3 par utilisation par utilisation d'une légère variante de la méthode décrite dans Ponath P.D. et al., J. Clin. Invest. 97:604-612
(1996). L'analyse est effectuée sur une plaque de chimio-
tactisme à 24 puits (Costard Corp., Cambridge MA). Les cellules transfectées L1.2 du CCR-3 sont cultivées dans un milieu de culture contenant du RPMI 1640, 10 % de sérum de foetus de veau High Clone , du 2-mercaptoéthanol 55 mM et 0,8 mg/ml de Geneticine 418. 18 à 24 heures avant l'analyse, les cellules transfectées sont traitées avec de l'acide n-butyrique à une concentration finale de 5 mM/1.10 cellules par ml, isolées et remises en suspension
dans 1.107 cellules par ml dans un milieu d'analyse conte-
nant des parties égales de RPMI 1640 et du Medium 199 (M
199) avec 0,5 % de sérum albumine bovine.
On place dans la chambre inférieure, à une concen-
tration finale de 100 nM, de l'éotaxine humaine en sus-
pension dans une solution salée tamponnée par un tampon phosphate à raison de 1 mg par ml. Des inserts de culture
trans-puits (Costard Corp., Cambridge MA), ayant un dia-
mètre des pores de 3 pm, sont insérés dans chaque puits, et on place 1. 10 cellules L1.2 dans la chambre supérieure jusqu'à un volume final de 100 pl. Des composés d'essai dans le DMSO sont placés dans la chambre supérieure et dans la chambre inférieure, de façon que le volume final
de DMSO soit de 0,5 %. L'analyse est effectuée par compa-
raison avec deux ensembles de témoins. Le témoin positif contient des cellules sans le composé d'essai dans la chambre supérieure, et seulement de l'éotaxine dans la
chambre inférieure. Le témoin négatif contient des cellu-
les sans composé d'essai dans la chambre supérieure, la chambre inférieure ne contenant ni éotaxine, ni composé d'essai. La plaque est incubée à 37 C. Au bout de quatre heures, les inserts sont retirés des chambres, et les cellules qui ont migré vers la chambre inférieure sont
comptées par pipetage de 50 pl de la suspension cellu-
laire, que l'on prélève de la chambre inférieure pour les transvaser dans des tubes Cluster de 1,2 ml (Costar), puis on les compte sur un FACS (trieur de cellules à
activation par fluorescence) pendant 30 secondes.
Les composés de la présente invention sont actifs
dans le cadre de cette analyse.
La CI50 (concentration du composé d'essai, requise
pour réduire de 50 % le chimiotactisme, médié par l'éota-
xine, des cellules transfectées L1.2 du CCR-3) est la
suivante pour quelques-uns des composés de l'invention.
Composé N CI50, pM Composé N CI50, pM
57 0,24 84 0,46
88 0,21 93 0,06
Exemple 17
Inhibition du chimiotactisme, médié par l'éotaxine, des éosinophiles humains-in vitro On évalue l'aptitude des composés de l'invention à inhiber le chimiotactisme, médié par l'éotaxine, des éosinophiles humains, en utilisant une légère variante du mode opératoire décrit dans Carr. M.W. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91:3652-3656 (1994). Les expériences sont effectuées par utilisation de plaques de chimiotactisme à 24 puits (Costar Corp., Cambridge, MA). Les éosinophiles sont isolés du sang par utilisation du mode opératoire décrit dans la demande PCT publiée sous le numéro 96/ 22371. Les cellules endothéliales utilisées sont celles de la lignée de cellules endothéliales ECV 304, obtenues auprès de l'European Collection of Animals Cells Cultures (Porton Down, Salisbury, Grande Bretagne). Les cellules endothéliales sont cultivées sur des inserts de culture tissulaires Biocoat Transwell de 6,5 mm de diamètre (Costar Corp., Cambridge MA), les pores ayant un diamètre de 3,0 pm. Les milieux de culture des cellules ECV 304 comprennent le milieu M 199, du sérum de foetus de veau à %, de la L-glutamine et des antibiotiques. Les milieux d'analyse sont constitués de parties égales de RPMI 1640 et de M 199 avec 0,5 % de BSA. 24 heures avant l'analyse, on plaque 2.105 cellules ECV 304 sur chaque insert de la plaque de chimiotactisme à 24 puits, et on les incube à
37 C. On place dans la chambre inférieure 20 nM d'éota-
xine dilués dans le milieu d'analyse. Le volume final dans la chambre inférieure est de 600 pl. Les inserts de culture tissulaires revêtus de cellules endothéliales sont insérés dans chaque puits. On place dans la chambre supérieure 10 cellules éosinophiles en suspension dans
pl d'un tampon d'analyse. Des composés d'essai, dis-
sous dans le DMSO sont placés dans la chambre supérieure et dans la chambre inférieure de façon que le volume final de DMSO de chaque puits soit de 0,5 %. L'analyse est
effectuée par comparaison avec deux ensembles de témoins.
Le témoin positif contient des cellules dans la chambre
supérieure et de l'éotaxine dans la chambre inférieure.
Le témoin négatif contient des cellules dans la chambre supérieure, la chambre inférieure ne contenant que le tampon d'analyse. Les plaques sont incubées à 37 C dans 5
% C02/95 % air pendant 1 à 1,5 heures.
Les cellules qui ont migré vers la chambre inférieure sont comptées par cytométrie par écoulement. 500 pl de la suspension cellulaire provenant de la chambre inférieure sont placés dans un tube, et on détermine les comptes cellulaires relatifs en déterminant des événements pendant
un laps prédéfini de 30 secondes.
Les composés de la présente invention sont actifs
dans le cadre de cette analyse.
Exemple 18
Inhibition de l'influx d'éosinophile dans les poumons de souris Balb/C sensibilisées à l'ovalbumine, sous l'effet de l'antagoniste du CCR-3analyse in vivo On détermine l'aptitude des composés de l'invention à inhiber l'infiltration des leucocytes dans les poumons
en mesurant l'inhibition de l'accumulation des éosinophi-
les dans le fluide de lavage bronchio-alvéolaire (BAL) de souris Balb/C sensibilisées à l'ovalbumine (OA) après
provocation antigénique à l'aide d'un aérosol. Plus pré-
cisément, des souris Balb/C mâles sont sensibilisées avec de 1'OA (10 pg dans 0,2 ml d'une solution d'hydroxyde
d'aluminium) par voie intrapéritonéale les jours 1 et 14.
Au bout d'une semaine, les souris sont subdivisées en dix groupes. On administre le composé d'essai, ou seulement le véhicule (groupe témoin) ou un anticorps anti-éotaxine (groupe témoin positif). Au bout d'une heure, les souris sont placées dans une boîte de Plexiglas et exposées à un aérosol d'OA produit par un nébulisateur PARISTAR (PARI, Richmond, VA) pendant 20 minutes. Les souris qui n'ont pas été sensibilisées ou provoquées sont utilisées en tant que témoin négatif. Après 24 ou 72 heure, les souris sont anesthésiées (uréthanne, environ 1 kg/kg i.p.), on insère une canule trachéale (tube PE60) et on soumet les poumons à un lavage quatre fois avec 0,3 ml de PBS. Le fluide du lavage BAL est transvasé dans des tubes plastiques et maintenu sur de la glace. On détermine le nombre total de leucocytes dans une aliquote de 20 pl du fluide BAL à l'aide d'un Coulter Counter (Coulter, Miami, Fl). On procède à une numération leucocytaire différentielle sur des préparations de Cytospin qui ont été colorées avec un colorant de Wright modifié (Diff-Quick ) au microscope optique, par utilisation de critères morphologiques
standard.
Les composés de la présente invention sont actifs
dans le cadre de cette étude.
Bien entendu, l'invention n'est pas limitée aux exemples de réalisation ci-dessus décrits et représentés, à partir desquels on pourra prévoir d'autres modes et d'autres formes de réalisation, sans pour autant sortir
du cadre de l'invention.

Claims (76)

REVENDICATIONS
1. Composé choisi parmi les composés da formule (I): R1 Ar-(F)-(E)-CR3R'(CHR)m 'T U-Q-Ar' R2
0)
caractérisé en ce que: T et U sont tous les deux des atomes d'azote; ou encore l'un de T et U est un atome d'azote et l'autre est un atome de carbone; R et R2 sont chacun indépendamment de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle; n est un entier de O à 2, à la condition que, quand n vaut O, T ou U soit un atome de carbone; m est un entier de 0 à 3; Ar et Ar' sont chacun indépendamment de l'autre un groupe aryle ou hétéroaryle; F est un radical alkylène, alcénylène ou une liaison, à la condition que, quand T et U sont des atomes d'azote et F est un radical alkylène, R4 ne soit pas un groupe aryle; chaque radical R, indépendamment des autres, est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, ou encore R, avec R3 ou R ou les atomes auxquels ils sont liés, forme un radical carbocyclique ou hétérocyclique; R et R sont chacun indépendamment de l'autre choisis parmi:
(i) l'atome d'hydrogène, les groupes alkyle, alcé-
nyle, halogénalkyle, cycloalkyle, cycloalkyl-
alkyle, hétéroaryle, hétéroaralkyle, hétéro-
cyclyle, hétérocyclylalkyle, hétéroalkyle, cyano, ou -(alkylène)-C(0)-Z, o Z est un groupe alkyle, halogénalkyle, alcoxy, halogénalkyloxy, hydroxy, amino, amino mono- ou disubstitué,
aryle, aralkyle, aryloxy, aralkyloxy, hétéro-
aryle, hétéroaryloxy ou hétéroaralkyloxy, à la condition que les deux radicaux R3 et R ne soient pas des atomes d'hydrogène; ou bien (ii) R3 et R4, avec l'atome de carbone auquel ils sont liés, forment un radical carbocyclique ou hétérocyclique; E est -C(O)N(R)-, -S02N(R5)-, -N(R6)C(O)N(R5)-,
-N(R6)SO2N(R5)-, -N(R6)C(S)N(R5)-, N(R6)C(0)-,
-N(R6)C(0)0-, -OC(O)N(R)- ou -N(R6)S02- o: R5 est: (i) un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, acyle, halogénalkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, aryle, aralkyle, aralcényle, hétéroaryle,
hétéroaralkyle, hétérocyclylalkyle, hétéro-
alkyle ou (alkylène)-C(0)-Z, o Z est un groupe alkyle, halogénalkyle, alcoxy, halogénalkyloxy, hydroxy, amino, amino mono- ou disubstitué,
aryle, aralkyle, aryloxy, aralkyloxy, hétéro-
aryle, hétéroaryloxy ou hétéroaralkyloxy; ou bien (ii) R5, avec R3 ou R et les atomes auxquels ils sont liés, forment un groupe hétérocycloamino; et R6 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, acyle, halogénalkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, aryle, aralkyle, aralcényle, hétéroaryle, hétéroaralkyle,
hétérocyclylalkyle, hétéroalkyle ou (alkylène)-C(0)-
Z, o Z est un groupe alkyle, halogénalkyle, alcoxy, halogénalkyloxy, hydroxy, amino, amino mono- ou disubstitué, aryle, aralkyle, aryloxy, aralkyloxy, hétéroaryle, hétéroaryloxy ou hétéroaralkyloxy, à la condition que, quand T est un atome d'azote et E est
-C(O)N(R5)-, -SO2N(R5)-, -N(R6)C(O)N(R5)-, -N(R6)S02N(R5)-
ou -N(R6)C(S)N(R5)-, alors m soit supérieur à 0; Q est -R7-W-R8- o: R? est un enchainement alkylène ayant de 1 à 6 atomes de carbone, limites comprises; R8 est une liaison ou un enchaînement alkylène ayant de 0 à 4 atomes de carbone, limites comprises; W est une liaison ou un groupe choisi parmi
-C(O)-, -NR9 -, -0-, -S(0)02-, C(O)N(R9)-,
9!
-N(R)C(O)-, -N(R9)S02-, -S02N(R)-,
-N(R9)C(O)N(R9)-, -N(R9)SO2N(R9)- ou -N(R9)C(S)N(R9)-, o: R9 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle,
acyle, halogénalkyle, cycloalkyle, cyclo-
alkylalkyle, aryle, aralkyle, aralcényle, hétéroaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclylalkyle, hétéroalkyle ou (alkylène)-C(0)-Z, o Z est un
groupe alkyle, halogénalkyle, alcoxy, halogén-
alkyloxy, hydroxy, amino, amino mono- ou
disubstitué, aryle, aralkyle, aryloxy, aralkyl-
oxy, hétéroaryle, hétéroaryloxy ou hétéro-
aralkyloxy, à la condition que, quand T est un atome d'azote et U un
atome de carbone, W ne soit pas -C(O)N(R9)-; et ses pro-
drogues, isomères individuels, mélanges d'isomères et
sels acceptables d'un point de vue pharmaceutique.
2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que n et m valent 1; F est une liaison; Q est un enchaînement alkylène ayant de 1 à 6 atomes de carbone, limites comprises; et E est -C(O)N(R5)-, -S02N(R)-,
-N(R6)C(O)N(R)- ou -N(R)C(O)-
3. Composé selon la revendication 2, caractérisé en i 2 3 ce que R, R, R et R sont des atomes d'hydrogène; et E
est -C(O)N(R5)-.
4. Composé selon la revendication 3, caractérisé en
ce que T et U sont tous les deux des atomes d'azote.
5. Composé selon la revendication 4, caractérisé en ce que R4 est un groupe alkyle ou hétéroalkyle, et R5 est
un atome d'hydrogène.
6. Composé selon la revendication 5, caractérisé en
ce que Ar et Ar' sont des groupes aryle.
7. Composé selon la revendication 6, caractérisé en ce que R4 est le groupe 1-méthyléthyle, 1,1-diméthyléthyle,
2-méthylpropyle, 3-hydroxypropyle, 1-hydroxyéthyle ou 2-
hydroxyéthyle.
8. Composé selon la revendication 7, caractérisé en ce que: Ar est un noyau phényle éventuellement substitué par un, deux ou trois substituants choisis parmi les groupes alkyle, hétéroalkyle, alcoxy, acyle, -SO2R (o R est un groupe alkyle, amino ou amino mono- ou disubstitué), méthylènedioxy, hydroxy, halogéno, amino, amino mono- ou disubstitué, -CONR'R" (o R' et R" sont des atomes d'hydrogène ou des groupes alkyle) ou -COOH; et Ar est un noyau phényle éventuellement substitué par un, deux ou trois substituants choisis parmi les groupes alkyle, hétéroalkyle, alcoxy, halogéno, trifluorométhyle,
nitro ou amino mono- ou disubstitué.
9. Composé selon la revendication 8 caractérisé en ce que:
Ar est le groupe phényle, 4-chlorophényle, 3,4-
difluorophényle, 4-méthylphényle, 3-méthoxyphényle, 4-
méthoxyphényle, 4-hydroxyphényle, 3,4-méthylènedioxy-
phényle, 4-méthylsulfonylphényle, 4-[(2-acétylamino)-
éthyl]phényle, 4-{2-[(R)-amino-3-méthylbutyrylamino]-
éthyl}phényle, 4-(2-aminoéthyl)phényle, 4-(aminométhyl)-
phényle, 4-(hydroxyméthyl)phényle, 3-aminocarbonylphényle,
3-carboxyphényle, 2,5-diméthoxyphényle, 3,5-diméthoxy-
phényle, 3,4-diméthoxyphényle ou 4-aminophényle; et
Ar' est le groupe 4-nitrophényle, 4-trifluorométhyl-
phényle, 4-chlorophényle, 3,4-difluorophényle, 2,3-
dichlorophényle, 3-méthyl-4-nitrophényle, 3-chloro-4-
fluoro-phényle ou 3,4-dichlorophényle.
10. Composé selon la revendication 9, caractérisé en ce que R est le groupe 1-méthyléthyle; Ar est le groupe 4-méthylphényle; Ar' est le groupe 3,4-dichlorophényle; et Q est le radical méthylène; à savoir le dichlorhydrate
de N-{l(S)-[4-(3,4-dichlorobenzyl)pipérazine-l-ylméthyl]-
2-méthylpropyl}-4-méthylbenzamide.
11. Composé selon la revendication 9, caractérisé en ce que R est le groupe 1,1-diméthyléthyle; Ar est le
groupe 4-méthylphényle; Ar' est le groupe 3,4-dichloro-
phényle; et Q est le radical méthylène; à savoir le
dichlorhydrate de N-{l(S)-[4-(3,4-dichlorobenzyl)-
pipérazine-1-ylméthyl]-2,2-diméthylpropyl}-4-méthyl-
benzamide.
12. Composé selon la revendication 5, caractérisé en
ce que Ar est un noyau aryle et Ar' est un noyau hétéro-
aryle.
13. Composé selon la revendication 12, caractérisé
en ce que R4 est le groupe 1-méthyléthyle, 1,1-diméthyl-
éthyle, 2-méthylpropyle, 3-hydroxypropyle, 1-hydroxy-
éthyle ou 2-hydroxyéthyle.
14. Composé selon la revendication 13, caractérisé en ce que: Ar est un noyau phényle éventuellement substitué par un, deux ou trois substituants choisis parmi les groupes alkyle, hétéroalkyle, alcoxy, acyle, -S02R (o Rest un groupe alkyle, amino ou amino mono- ou disubstitué), méthylènedioxy, hydroxy, halogéno, amino, amino mono- ou disubstitué, -CONR'R" (o R' et R" sont des atomes d'hydrogène ou des groupes alkyle) ou -COOH; et
Ar1 est le groupe 1-acétylindole-3-yle, 3-méthyl-
benzothiophène-2-yle ou 5-nitrothiophène-3-yle.
15. Composé selon la revendication 5, caractérisé en ce que Ar est un noyau hétéroaryle; et Ar est un noyau aryle.
16. Composé selon la revendication 15, caractérisé
en ce que R4 est le groupe 1-méthyléthyle, 1,1-diméthyl-
éthyle, 2-méthylpropyle, 3-hydroxypropyle, l-hydroxy-
éthyle ou 2-hydroxyéthyle.
17. Composé selon la revendication 16, caractérisé en ce que: Ar est le groupe pyridine-2-yle, pyridine-3-yle, quinoléine-3-yle ou 5méthylthiophène-2-yle; et Ar est un noyau phényle éventuellement substitué par un, deux ou trois substituants choisis parmi les groupes alkyle, hétéroalkyle, alcoxy, halogéno, trifluorométhyle,
nitro ou amino mono- ou disubstitué.
18. Composé selon la revendication 17, caractérisé en ce que:
Ar1 est le groupe 4-nitrophényle, 4-trifluorométhyl-
phényle, 4-chlorophényle, 3,4-difluorophényle, 2,3-
dichlorophényle, 3-méthyl-4-nitrophényle, 3-chloro-4-
fluoro-phényle ou 3,4-dichlorophényle.
19. Composé selon la revendication 3, caractérisé en
ce que T est un atome d'azote et U un atome de carbone.
20. Composé selon la revendication 19, caractérisé en ce que R4 est un groupe alkyle ou hétéroalkyle et Rs
est un atome d'hydrogène.
21. Composé selon la revendication 20, caractérisé
en ce que Ar et Ar1 sont des groupes aryle.
22. Composé selon la revendication 21, caractérisé
en ce que R est le groupe 1-méthyléthyle, 1,1-diméthyl-
éthyle, 2-méthylpropyle, 3-hydroxypropyle, 1-hydroxy-
éthyle ou 2-hydroxyéthyle.
23. Composé selon la revendication 22, caractérisé en ce que: Ar est un noyau phényle éventuellement substitué par un, deux ou trois substituants choisis parmi les groupes alkyle, hétéroalkyle, alcoxy, acyle, -SO2R (o Rest un groupe alkyle, amino ou amino mono- ou disubstitué), méthylènedioxy, hydroxy, halogéno, amino, amino mono- ou disubstitué, -CONR'R" (o R' et R" sont des atomes d'hydrogène ou des groupes alkyle) ou -COOH; et Ar est un noyau phényle éventuellement substitué par un, deux ou trois substituants choisis parmi les groupes alkyle, hétéroalkyle, alcoxy, halogéno, trifluorométhyle,
nitro ou amino mono- ou disubstitué.
24. Composé selon la revendication 23, caractérisé en ce que:
Ar est le groupe phényle, 4-chlorophényle, 3,4-
difluorophényle, 4-méthylphényle, 3-méthoxyphényle, 4-
méthoxyphényle, 4-hydroxyphényle, 3,4-méthylènedioxy-
phényle, 4-méthylsulfonylphényle, 4-[(2-acétylamino)-
éthyl]phényle, 4-{2-[(R)-amino-3-méthylbutyrylamino]-
éthyl}phényle, 4-(2-aminoéthyl)phényle, 4-(aminométhyl)-
phényle, 4-(hydroxyméthyl)phényle, 3-aminocarbonylphényle,
3-carboxyphényle, 2,5-diméthoxyphényle, 3,5-diméthoxy-
phényle, 3,4-diméthoxyphényle ou 4-aminophényle; et
Ar' est le groupe 4-nitrophényle, 4-trifluorométhyl-
phényle, 4-chlorophényle, 3,4-difluorophényle, 2,3-
dichlorophényle, 3-méthyl-4-nitrophényle, 3-chloro-4-
fluoro-phényle ou 3,4-dichlorophényle.
25. Composé selon la revendication 24, caractérisé en ce que R4 est le groupe 1-méthyléthyle; Ar est le
groupe 4-méthylphényle; Ar' est le groupe 3,4-dichloro-
phényle; et Q est le radical méthylène; à savoir le
dichlorhydrate de N-{l(S)-[4-(3,4-dichlorobenzyl)-
pipéridine-1-ylméthyl]-2-méthylpropyl}-4-méthylbenzamide.
26. Composé selon la revendication 24, caractérisé en ce que R4 est le groupe 1méthyléthyle; Ar est le
groupe 4-(2-aminoéthyl)phényle; Ar' est le groupe 3,4-
dichlorophényle; et Q est le radical méthylène; à savoir
le dichlorhydrate de N-(l(R)-[4-(3,4-dichlorobenzyl)-
pipéridine-1-ylméthyl]-2-méthylpropyl}-4-(2-aminoéthyl)-
benzamide.
27. Composé selon la revendication 20, caractérisé en ce que Ar est un noyau hétéroaryle et Ar est un groupe aryle.
28. Composé selon la revendication 27, caractérisé
en ce que R est le groupe 1-méthyléthyle, 1,1-diméthyl-
éthyle, 2-méthylpropyle, 3-hydroxypropyle, l-hydroxyéthyle
ou 2-hydroxyéthyle.
29. Composé selon la revendication 28, caractérisé en ce que: Ar est le groupe pyridine-2-yle, pyridine-3-yle, quinoléine-3-yle ou 5méthylthiophène-2-yle; et Ar est un noyau phényle éventuellement substitué par un, deux ou trois substituants choisis parmi les groupes alkyle, hétéroalkyle, alcoxy, halogéno, trifluorométhyle,
nitro ou amino mono- ou disubstitué.
30. Composé selon la revendication 29, caractérisé en ce que:
Ar' est le groupe 4-nitrophényle, 4-trifluorométhyl-
phényle, 4-chlorophényle, 3,4-,difluorophényle, 2,3-
dichlorophényle, 3-méthyl-4-nitrophényle, 3-chloro-4-
fluoro-phényle ou 3,4-dichlorophényle.
31. Composé selon la revendication 30, caractérisé en ce que R4 est le groupe 1-méthyléthyle; Ar est le
groupe 5-méthylthiophène-2-yle; Ar' est le groupe 3,4-
dichlorophényle; et Q est le radical méthylène; à
savoir le chlorhydrate de N-{l(R)-[4-(3,4-dichlorobenzyl)-
pipéridine-1-ylméthyl]-2-méthylpropyl)-5-méthylthiophène-
2-carboxamide.
32. Composé selon la revendication 3, caractérisé en ce que T est un atome de carbone et U est un atome d'azote.
33. Composé selon la revendication 32, caractérisé en ce que R4 est un groupe alkyle ou hétéroalkyle; et Rs
est un atome d'hydrogène.
34. Composé selon la revendication 33, caractérisé en ce que Ar est un noyau aryle ou hétéroaryle; et Ar'
est un noyau aryle.
35. Composé selon la revendication 34, caractérisé
en ce que R4 est le groupe 1-méthyléthyle, 1,1-diméthyl-
éthyle, 2-méthylpropyle, 3-hydroxypropyle, l-hydroxy-
éthyle ou 2-hydroxyéthyle.
36. Composé selon la revendication 35, caractérisé en ce que: Ar est le groupe pyridine-2-yle, pyridine-3-yle, quinoléine-3-yle ou 5méthylthiophène-2-yle, ou un noyau phényle éventuellement substitué par un, deux ou trois
substituants choisis parmi les groupes alkyle, hétéro-
alkyle, alcoxy, acyle, -SO2R (o R est un groupe alkyle, amino ou amino mono- ou disubstitué), méthylènedioxy, hydroxy, halogéno, amino, amino mono- ou disubstitué, -CONR'R" (o R' et R" sont des atomes d'hydrogène ou des groupes alkyle) ou -COOH: et Ar est un noyau phényle éventuellement substitué par un, deux ou trois substituantschoisis parmi les groupes alkyle, hétéroalkyle, alcoxy, halogéno, trifluorométhyle,
nitro ou amino mono- ou disubstitué.
37. Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que R, R', R2 et R3 sont des atomes d'hydrogène, et E
est -N(R)C(O)N(R)-.
38. Composé selon la revendication 37, caractérisé.
en ce que T et U sont tous les deux des atomes d'hydro-
gène.
39. Composé selon la revendication 38, caractérisé en ce que R est un groupe alkyle ou hétéroalkyle, et R5
et R sont des atomes d'hydrogène.
40. Composé selon la revendication 39, dans lequel
Ar et Ar' sont des groupes aryle.
41. Composé selon la revendication 40, caractérisé
en ce que R4 est le groupe 1-méthyléthyle, 1,1-diméthyl-
éthyle, 2-méthylpropyle, 3-hydroxypropyle, 1-hydroxy-
éthyle ou 2-hydroxyéthyle.
42. Composé selon la revendication 41, caractérisé en ce que: Ar est un noyau phényle éventuellement substitué par un, deux ou trois substituants choisis parmi les groupes alkyle, hétéroalkyle, alcoxy, acyle, -SO2R (o R est un groupe alkyle, amino ou amino mono- ou disubstitué), méthylènedioxy, hydroxy, halogéno, amino, amino mono- ou disubstitué, -CONR'R" (o R' et R" sont des atomes d'hydrogène ou des groupes alkyle) ou -COOH; et Ar' est un noyau phényle éventuellement substitué par un, deux ou trois substituants choisis parmi les groupes alkyle, hétéroalkyle, alcoxy, halogéno, trifluorométhyle,
nitro ou amino mono- ou disubstitué.
43. Composé selon la revendication 42, caractérisé en ce que:
Ar est le groupe phényle, 4-chlorophényle, 3,4-
difluorophényle, 4-méthylphényle, 3-méthoxyphényle, 4-
méthoxyphényle, 4-hydroxyphényle, 3,4-méthylènedioxy-
phényle, 4-méthylsulfonylphényle, 4-[(2-acétylamino)-
éthyl]phényle, 4-{2-[(R)-amino-3-méthylbutyrylamino]-
éthyl}phényle, 4-(2-aminoéthyl)phényle, 4-(aminométhyl)-
phényle, 4-(hydroxyméthyl)phényle, 3-aminocarbonylphényle,
3-carboxyphényle, 2,5-diméthoxyphényle, 3,5-diméthoxy-
phényle, 3,4-diméthoxyphényle ou 4-aminophényle; et
Ar1 est le groupe 4-nitrophényle, 4-trifluorométhyl-
phényle, 4-chlorophényle, 3,4-difluorophényle, 2,3-
dichlorophényle, 3-méthyl-4-nitrophényle, 3-chloro-4-
fluoro-phényle ou 3,4-dichlorophényle.
44. Composé selon la revendication 43, caractérisé en ce que R4 est le groupe 1-méthyléthyle; Ar est le
groupe 3-méthoxyphényle; Ar1 est le groupe 3,4-dichloro-
phényle; et Q est le groupe méthylène; à savoir la 1-
(l(R)-[4-(3,4-dichlorobenzyl)pipérazine-1-ylméthyl]-2-
méthylpropyl}-3-(3-méthoxyphényl)urée.
45. Composé selon la revendication 37, caractérisé en ce que T est un atome d'azote et U est un atome de carbone.
46. Composé selon la revendication 45, caractérisé en ce que R4 est un groupe alkyle ou hétéroalkyle; et R5
et R6 sont des atomes d'hydrogène.
47. Composé selon la revendication 46, caractérisé
en ce que Ar et Ar' sont des groupes aryle.
48. Composé selon la revendication 47, caractérisé
en ce que R4 est le groupe 1-méthyléthyle, 1,1-diméthyl-
éthyle, 2-méthylpropyle, 3-hydroxypropyle, 1-hydroxy-
éthyle ou 2-hydroxyéthyle.
49. Composé selon la revendication 48, caractérisé en ce que: Ar est un noyau phényle éventuellement substitué par un, deux ou trois substituants choisis parmi les groupes alkyle, hétéroalkyle, alcoxy, acyle, -SO2R (o R est un groupe alkyle, amino ou amino mono- ou disubstitué), méthylènedioxy, hydroxy, halogéno, amino, amino mono- ou disubstitué, -CONR'R" (o R' et R" sont des atomes d'hydrogène ou des groupes alkyle) ou -COOH; et Ar1 est un noyau phényle éventuellement substitué par un, deux ou trois substituants choisis parmi les groupes alkyle, hétéroalkyle, alcoxy, halogéno, trifluorométhyle,
nitro ou amino mono- ou disubstitué.
50. Composé selon la revendication 49, caractérisé en ce que:
Ar est le groupe phényle, 4-chlorophényle, 3,4-
difluorophényle, 4-méthylphényle, 3-méthoxyphényle, 4-
méthoxyphényle, 4-hydroxyphényle, 3,4-méthylènedioxy-
phényle, 4-méthylsulfonylphényle, 4-[(2-acétylamino)-
éthyl]phényle, 4-{2-[(R)-amino-3-méthylbutyrylamino]-
éthyl}phényle, 4-(2-aminoéthyl)phényle, 4-(aminométhyl)-
phényle, 4-(hydroxyméthyl)phényle, 3-aminocarbonylphényle, 3carboxyphényle, 2,5-diméthoxyphényle, 3,5-diméthoxy- phényle, 3,4diméthoxyphényle ou 4-aminophényle; et
Ar' est le groupe 4-nitrophényle, 4-trifluorométhyl-
phényle, 4-chlorophényle, 3,4-difluorophényle, 2,3-
dichlorophényle, 3-méthyl-4-nitrophényle, 3-chloro-4-
fluoro-phényle ou 3,4-dichlorophényle.
51. Composé selon la revendication 50, caractérisé en ce que R est le groupe 1-méthyléthyle; Ar est le
groupe 3-méthoxyphényle; Ar' est le groupe 3,4-dichloro-
phényle; et Q est le groupe méthylène; à savoir la 1-
{l(R)-[4-(3,4-dichlorobenzyl)pipéridine-1-ylméthyl]-2-
méthylpropyl)-3-(3-méthoxyphényl)urée.
52. Composé selon la revendication 37, caractérisé en ce que T est un atome de carbone et U est un atome d'azote.
53. Composé selon la revendication 52, caractérisé en ce que R4 est un groupe alkyle ou hétéroalkyle; et R
et R6 sont des atomes d'hydrogène.
54. Composé selon la revendication 53, caractérisé
en ce que Ar et Ar' sont des groupes aryle.
55. Composé selon la revendication 54, caractérisé
en ce que R est le groupe 1-méthyléthyle, 1,1-diméthyl-
éthyle, 2-méthylpropyle, 3-hydroxypropyle, 1-hydroxy-
éthyle ou 2-hydroxyéthyle.
56. Composé selon la revendication 55, caractérisé en ce que: Ar est un noyau phényle éventuellement substitué par un, deux ou trois substituants choisis parmi les groupes alkyle, hétéroalkyle, alcoxy, acyle, -S02R (o R est un groupe alkyle, amino ou amino mono- ou disubstitué), méthylènedioxy, hydroxy, halogéno, amino, amino mono- ou disubstitué, -CONR'R" (o R' et R" sont des atomes d'hydrogène ou des groupes alkyle) ou -COOH; et Ar est un noyau phényle éventuellement substitué par un, deux ou trois substituants choisis parmi les groupes alkyle, hétéroalkyle, alcoxy, halogéno, trifluorométhyle,
nitro ou amino mono- ou disubstitué.
57. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que T est un atome de carbone et U est un atome d'azote; n vaut 1; m vaut O; F est une liaison; Q est
un enchaînement alkylène; et E est -C(O)N(R5)-, -S02N(R5)-
-N(R6)C(O)N(R)- ou -N(R)C(O)-.
58. Composé selon la revendication 57, caractérisé en ce que R, R1, R2 et R3sont des atomes d'hydrogène; et
E est -C(O)N(R5)-.
59. Composé selon la revendication 58, caractérisé en ce que R4 est un groupe alkyle ou hétéroalkyle, et R
est un atome d'hydrogène.
60. Composé selon la revendication 59, caractérisé en ce que Ar est un noyau aryle ou hétéroaryle; et Ar
est un noyau aryle.
61. Composé selon la revendication 60, caractérisé
en ce que R4 est le groupe 1-méthyléthyle, 1,1-diméthyl-
éthyle, 2-méthylpropyle, 3-hydroxypropyle, 1-hydroxy-
éthyle ou 2-hydroxyéthyle.,
62. Composé selon la revendication 61, caractérisé en ce que: Ar est le groupe pyridine-2-yle, pyridine-3- yle, quinoléine-3-yle ou 5-méthylthiophène-2-yle, ou un noyau phényle éventuellement substitué par un, deux ou trois
substituants choisis parmi les groupes alkyle, hétéro-
alkyle, alcoxy, acyle, -SO2R (o R est un groupe alkyle, amino ou amino mono- ou disubstitué), méthylènedioxy, hydroxy, halogéno, amino, amino mono- ou disubstitué, -CONR'R" (o R' et R" sont des atomes d'hydrogène ou des groupes alkyle) ou -COOH: et Ar1 est un noyau phényle éventuellement substitué par un, deux ou trois substituants choisis parmi les groupes alkyle, hétéroalkyle, alcoxy, halogéno, trifluorométhyle,
nitro ou amino mono- ou disubstitué.
63. Composé selon la revendication 57, caractérisé en ce que R, R, R2 et R3sont des atomes d'hydrogène, et
E est -N(R6)C(O)N(R5)-.
64. Composé selon la revendication 63, caractérisé en ce que R4 est un groupe alkyle ou hétéroalkyle, et R
et R sont des atomes d'hydrogène.
65. Composé selon la revendication 64, caractérisé en ce que Ar est un noyau aryle ou hétéroaryle, et Ar1 est
un noyau aryle.
66. Composé selon la revendication 65, caractérisé
en ce que R4 est le groupe 1-méthyléthyle, 1,1-diméthyl-
éthyle, 2-méthylpropyle, 3-hydroxypropyle, 1-
*hydroxyéthyle ou 2-hydroxyéthyle.
67. Composé selon la revendication 66, caractérisé en ce que: Ar est le groupe pyridine-2-yle, pyridine-3-yle, quinoléine-3-yle ou 5méthylthiophène-2-yle, ou un noyau phényle éventuellement substitué par un, deux ou trois
substituants choisis parmi les groupes alkyle, hétéro-
alkyle, alcoxy, acyle, -S02R (p R est un groupe alkyle, amino ou amino mono- ou disubstitué), méthylènedioxy, hydroxy, halogéno, amino, amino mono- ou disubstitué, -CONR'R" (o R' et R" sont des atomes d'hydrogène ou des groupes alkyle) ou -COOH: et Ar1 est un noyau phényle éventuellement substitué par un, deux ou trois substituants choisis parmi les groupes alkyle, hétéroalkyle, alcoxy, halogéno, trifluorométhyle,
nitro ou amino mono- ou disubstitué.
68. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité à effet thérapeutique d'un
composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 67
et un excipient acceptable d'un point de vue pharmaceutique.
69. Composés de formule générale:
R1
X-CR3R4-(CHR)m-T U- Q-Ar1 X\/4 n R2 Jg caractérisé en ce que n, m, R, R-R4, T, U, Q et Ar' sont tels que définis dans la revendication 1, et X est un groupe HN(R5), HN(R6)- ou carboxy, et R et R sont tels
que définis dans la revendication 1.
70. Procédé de préparation des composés selon l'une
quelconque des revendications 1 à 67, caractérisé en ce
qu'il consiste: (a) à transformer le groupe X d'un composé de formule générale: Ri X-CR3R4-(CHR)m T X U Q-Ar \ i--/n dans laquelle: n, m, R, R -R4, T, U, Q et Ar' sont tels que définis dans la revendication 1, et X est un groupe HN(R5), HN(R)- ou carboxy, et R et R sont tels que définis dans la revendication 1, en un groupe Ar-(F)-(E) dans lequel Ar, F et E sont tels que définis dans la revendication 1, ou bien (b) pour préparer un sel acceptable d'un point de vue pharmaceutique d'un composé de formule (I), portant un substituant acide et/ou basique, à convertir ce
composé de formule (I) en un sel de ce type.
71. Composés selon l'une quelconque des revendica- tions 1 à 67, caractérisés en ce qu'ils sont préparés par le procédé selon la revendication 70 ou par un équivalent
chimique évident de ce dernier.
72. Composés selon l'une quelconque des revendica-
tions 1 à 67, caractérisés en ce qu'ils sont destinés à être utilisés en tant que substances ayant une activité thérapeutique contre les maladies respiratoires, telles
que l'asthme.
73. Utilisation des composés selon l'une quelconque
des revendications 1 à 67, caractérisée en ce qu'elle
s'applique à la maîtrise ou la prévention de maladies, en particulier l'asthme, ou à la fabrication de préparations
pharmaceutiques ayant une telle activité.
74. Procédé pour traiter une maladie chez un mammi-
fère, pouvant être traité par administration d'un antago-
niste du CCR-3, caractérisé en ce qu'il consiste à admi-
nistrer au mammifère une quantité à effet thérapeutique
d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1
à 67.,
75. Procédé selon la revendication 74, caractérisé
en ce que la maladie est l'asthme.
76. L'invention, telle que décrite plus particuliè-
rement ci-dessus.
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