FR2477542A1

FR2477542A1 - Derives de carbostyrile, leurs procedes de preparation et leur application en therapeutique

Info

Publication number: FR2477542A1
Application number: FR8104311A
Authority: FR
Inventors: Kazuo Banno; Takafumi Fujioka; Masaaki Osaki; Kazuyuki Nakagawa
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1980-03-06
Filing date: 1981-03-04
Publication date: 1981-09-11
Also published as: FI810669L; ES518667A0; GB2071094B; PT72622A; AU523005B2; IT8167311A0; AT381307B; SU1367857A3; CA1155119A; BE887800A; ES8306141A1; US4619932A; DE3152880C2; PT72622B; IT1144315B; FI76323C; RU1779249C; NO159531C; DK155282C; ES500137A0

Abstract

L'INVENTION A POUR OBJET DES DERIVES DE CARBOSTYRILE DE FORMULE: (CF DESSIN DANS BOPI) CES COMPOSES SONT UTILES NOTAMMENT COMME REGULATEURS DU SYSTEME NERVEUX CENTRAL.

Description

La présente invention est relative à de nouveaux dérivés de carbostyrile

et, plus particulièrement, à de nouveaux dérivés de carbostyrile et leurs sels répondant à la formule générale (1): E g o (1) Ill R dans laquelle: R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, un groupe phénylalcoyle inférieur, un groupe alcényle inférieur, un groupe alcynyle inférieur; A représente un groupe répondant à la formule

O OH R2 R2

tl I I I

-C- ou -CH-, ou un groupe de formule -CH=C- ou -CH2CH-

R2 représentant un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur; B représente un groupe alcoylène inférieur; 1 lorsque A représente un groupe de formule

O OH

-C- ou -CH-, ou = 0 ou 1 lorsque A représente un groupe

R2 R2

I I

de formule -CH=C- ou -CH2CH-; N R4 Z représente un groupe de formule N-R3 ou R5 3 -NRou R R representant un groupe phényle substitué portant de 1-à 3 substituants, sur le groupe phényle, choisis

parmi les atomes d'halogène, les groupes alcoyle inféri-

eur, alcoxy inférieur, alcoxy(inf.)carbonyle, carboxyle, alcoyl(inf.)thio, alcanoyle inférieur, hydroxyle, nitro, amino et cyano; ou R3 représentant un groupe phényle substitué portant un groupe alcoylène(inf.) dioxy comme substituant sur le groupe phényle, un groupe phénylalcoyle inférieur ou un groupe tétralinyle, c'est-à-dire un groupe 1,2,3,4- tétrahydronaphtyle; R4 représentant un groupe phényle substitué portant de 1 à 3 substituants, sur le groupe phényle, choisis

parmi les atomes d'halogène, les groupes alcoyle infé-

rieur et les groupes alcoxy inférieur; ou R4 représentant un groupe phényle substitué portant un groupe alcoylène (inf.)dioxy comme substituant sur le groupe phényle, un

groupe phénylalcoyle inférieur, un groupe 1,2,3,4-tétra-

hydronaphtyle ou un groupe de formule N-

R5 représentant un atome >O d'hydrogène, un groupe hydroxyle ou un H groupe alcanoyle inférieur; et., lorsque R = H la liaison

carbone-carbone entre les positions 3 et 4 du noyau pipé-

ridine peut être une double liaison obtenue Dar élimination des atomes a' hydrogène en positions 3 et 4 du noyau pipéridine; la liaison carbonecarbone entre les positions 3 et 4 du squelette

carbostyrile étant une liaison simple ou une doubleliaison.

Les dérivés de carbostyrile suivant la présente in-

vention ont une activité antihistaminique et une activité

régulatrice du système nerveux central, et sont utilisa-

bles comme agents antihistaminiques et agents régulateurs

du système nerveux central.

Les dérivés de carbostyrile *suivant la présente in-

vention sont de puissants régulateurs agissant sur les mouvements d'agressivité de la souris isolée de ses congénères

pendant un long laps de temps. C'est ainsi que, par compa-

raison avec le Diazepam, composé connu pour avoir une puissante activité de ce type, les composés suivant la présente invention agissent de façon remarquable sur les mouvements d'agressivité des souris, et il s'ensuit qu'ils sont particulièrement intéressants-comme sédatifs, médicaments antianxiété,et comme médicaments utilisables dans les cas de phychose maniaco-dépressive. En outre, les composés suivant la présente invention améliorent

fortement l'anesthésie et le sommeil lorsqu'ils sont uti-

lises en association avec des anesthésiques et des hypno-

tiques. Les composés suivant la présente invention sont également intéressants comme pré-anesthésiques et comme somnifères, en sus de leur puissant effet précité sur les

mouvements d'agressivité chez la souris.

En outre, en ce qui concerne leurs activités de régu-

lation du système nerveux central, les composés suivant l'invention présentent diverses activités pharmacologiques et notamment une activité relaxante musculaire, une action de

ptose, une activité hypothermique, une activité de régula-

tion des mouvements spontanés, une activité de régulation de l'hypermotilité chez le rat dont-le bulbe olfactif a été énucléé (rat OB), une activité anti-méthamphétamine, une activité de réduction de.la toxicité de groupe à la méthamphétamine, une activité analgésique et une activité anti-adrénalienne, mais ils n'ont qu'un faible pouvoir

anti-choline, cardio-inhibiteur et inducteur de catalepsie.

Il s'ensuit que les composés suivant la présente invention sont utilisables comme agents de régulation du système nerveux central et, notamment, conie agents de relaxation musculaire

centraux, comme somnifères, comme médicaments pré-opéra-

toires, comme agents anti-schizophrénie, conme sédatifs, comme médicaments anti-anxiété, comme agents anti-psychose maniaco-dépressive, comme agents antipyrétiques, comme agents analgésiques et comme dépresseurs, sans présenter

d'effets secondaires tels que soif, constipation, tachy-

cardie, parkinsonisme et/ou dyscinésie retardée présentés par les agents classiques de régulation du système nerveux central. Les composés suivant la présente invention présentent

également des effets antihistaminiques ayant les caracté-

ristiques décrites ci-dessous, et sont utilisables comme

agents anthistaminiques.

Comme décrit dans divers articles de la littérature

médicale et pharmaceutique, par exemple dans Goodman-Gil-

lan "Pharmacology" (vol.1), "YAKUBUTSU CHIRYO NO KISO TO RINSHO"(Pharmacothérapeutique fondamentale et clinique" (pp. 781-835, publié par Hirokawa Shoten Co.(1974)); "SHIN-OYO YAKURIGAKU" (Nouvelle pharmacologie appliquée) par Hisashi Uno (pp. 307-319, publié par Nagai Shoten Co.

(1970)); "SHIN-YAKU TO RINSHO" (Journal de nouveaux rémè-

des et de clinique), Vol. 20, n'11, pp 129-133 (1971); et "KISO TO RINSHO" (Laboratoire et clinique), Vol. 10, n-10,

pp. 17-27 (1976), d'une façon générale, un agent antihis-

taminique n'inhibe pas l'isolement de l'histamine de type combiné formée par la réaction antigène-anticorps dans les allergies, mais inhibe la combinaison (un antagonisme

compétitif) d'une histamine de type actif avec un accep-

teur d'histamine en présentant un effet antihistaminique.

Il s'ensuit que les agents antihistaminiques suivant la présente invention sont des agents utilisables pour le traitement et la prévention de divers(es) maladies et symptomes allergiques dus à la combinaison d'histamine et d'un accepteur d'histamine, par exemple de symptomes allergiques du système respiratoire comme l'éternuement, les reniflements, les picotements des yeux, du nez et de la gorge, le rhume des foins, la pollinose, l'urticaire aigu (démangeaisons, oedème, poussées éruptives, etc.), l'oedème vasculaire, le prurit, les dermatites atopiques, les piqûres d'insectes, les dermatites de contact comme "urushi kabure" (empoisonnement par le sumac vénéneux),

l'urticaire et les oedèmes des maladies sériques, la rhi-

nite allergique, la conjonctivite allergique ou la kératite.

En outre, les agents antihistaminiques suivant la présente

invention peuvent également être utilisés conde agents can lémen-

taires de traitement de l'anaphylaxie générale dans laquelle des autacoldes autres que l'histamine peuvent jouer un rôle important. Les dérivés de carbostyrile suivant la

présente invention sont également utilisables comme réac-

tifs de diagnostic pour mesurer l'activité de l'excrétion

du suc gastrique.

Certains dérivés de carbostyrile ayant des effets

pharmacologiques intéressants, notamment des effets anti-

inflammatoires, des effets d'inhibition de l'agrégation plaquettaire, des effets de régulation du système nerveux central et des effets p-bloquants sont décrits dans la littérature, par exemple dans les brevets des U.S. No

2477J42

3994900, 4147869; DOS n 2302027, 2711719; dans les demandes de brevet japonais Kokai (ouvertes à l'inspection publique) n 106977/1975 et 142576/1975. Toutefois, ces documents antérieurs n'indiquent pas que ces dérivés de carbostyrile ont des effets antihistaminiques. D'autre part, d'autres dérivés de carbostyrile ayant

une activité antihistaminique sont décrits dans la litté-

rature, par exemple dans: DOS 2912105; les demandes de brevet japonais Kokai n 16478/1979, 2693/1980, 89221/1980, 89222.1980. Toutefois, ces dérivés de carbostyrile connus dans la technique pour avoir des effets antihistaminiques diffèrent des dérivés de carbostyrile suivant la présente invention en ce qui concerne le type et les positions

substituées des groupes substituants.

En outre, la demande de brevet européen n 5828 décrit un dérivé de phénylpipérazino-propoxy-indoline ou

quinoléine utilisable comme agent psychotrope et cardio-

vasculaire. La demande de brevet européen n 6506 décrit

un dérivé de pipérazinyl-alcoxy quinoléine utilisable com-

me agent antiallergique. Toutefois, ces dérivés antérieurs sont, eux aussi, différents des dérivés de carbostyrile suivant la présente invention en ce qui concerne le type

des groupes substitués en chaîne latérale.

Dans ces dérivés de carbostyrile antérieurs, les principales chaînes latérales sont fixées sur le noyau

benzénique du squelette carbostyrile par une liaison oxy-

gène (-O-) tandis que, dans les composés suivant la présen-

te invention, les chaînes latérales sont fixées sur les positions 5 à 8 du squelette carbostyrile par un groupe de

O OH R2 R2

Il I I I

formule -C-, -CH-, -CH=C- ou -CH2-CH-.

D'autre part, certains dérivés de carbostyrile ayant des effets pharmacologiques intéressants sont décrits

dans la littérature, par exemple dans les demandes de bre-

vet japonais Kokai n 118771/1976, 118772/1976, 9777/1978 et dans les brevets japonais n 12515/1978, 12516/1978 et 16478/1979. Les liaisons entre la chaîne latérale et le squelette carbostyrile, dans ces dérivés de carbostyrile antérieurs, sont similaires à celles des composés suivant la présente invention. Néanmoins, là encore, ces dérivés

antérieurs diffèrent des composés suivant la présente in-

vention du point de vue type des groupes substitués en

chatne latérale.

Parmi les composés suivant la présente invention,ceux

répondant à la formule générale (1) dans lesquels A repré-

0 OH

sente un groupe de formule -C- ou -CH- peuvent aisément

être métabolisés in vivo avec des effets secondaires re-

lativement moindres sur le foie et agissent comme agents

régulateurs du système nerveux central et agents antihis-

taminiques à court terme. Parmi ces composés, ceux dans lesquels Z représente un groupe >N-R3 sont utilisables

comme somnifères et médicaments pré-opératoires.

Parmi les composés de formule (1), ceux dans lesquels

R2 R2

A représente un groupe de formule -CH=C- ou -CH 2CH- et Z

représente un groupe '>N-R3 ont un puissant effet régula-

teur du système nerveux central, pendant un long laps de temps, avec une toxicité relativement faible. En outre, ces composés ont également une activité anti-dopamine et anti-adrénaline et sont particulièrement intéressants pour le traitement de la schizophrénie et comme agents analgésiques. Parmi les composés de formule (1), ceux dans lesquels > R4 Z représentent un groupe > R ont un faible pouvoir régulateur du système nerveux central, mais ont des effets

antihistaminiques sélectifs et sont particulièrement uti-

lisables comme agents antihistaminiques.

Dans la présente description, on trouvera ci-après

des exemples particuliers des groupes respectivement repré-

i 2 4 5 sentés par les radicaux A, B, R, R, R et R Par "groupe alcoxy(inf. )carbonyle" on veut désigner un groupe alcoxycarbonyle dont le groupe alcoyle est à chaîne linéaire ou ramifiée en C1 à C6, par exemple un groupe méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, propoxycarbony/e,

isopropoxycarbonyle, hexyloxycarbonyle, etc..

Par "groupe alcoylène(inf.)dioxy" on veut désigner un groupe alcoylènedioxy dont le groupe alcoylène est à chai- ne linéaire ou ramifiée en C1 à C4, par exemple un groupe

méthylènedioxy, éthylènedioxy, triméthylènedioxy, tétra-

méthylènedioxy, etc..

Par "groupe alcoyl(inf.)thio", on veut désigner un groupe alcoylthio dont le groupe alcoyle est à chaîne linéaire ou ramifiée en Cl à C6, par exemple un groupe

méthylthio, éthylthio, propylthio, isopropylthio, butyl-

thio, tert.butylthio, pentylthio, hexylthio, etc..

Par "groupe alcoyle inférieur" on veut désigner un groupe alcoyle à chaîne linéaire ou ramifiée en Cl à C6, par exemple un groupe méthyle, éthyle, propyle, isopropyle,

butyle, tert.butyle, pentyle, hexyle, etc..

Par "groupe phénylalcoyle inférieur" or veut désigner un groupe phénylalcoyle dont le groupe alcoyle est à chaîne linéaire ou ramifiée en C1 à C6, par exemple un

groupe benzyle, 2-phényléthyle, 1-phényléthyle, 3-phényl-

propyle, 4-phénylbutyle, 1,1-diméthyl-2-phényléthyle, -phénylpentyle, 6phénylhexyle, 2-méthyl-3-phénylpropyle, etc.. Par "groupe alcényle inférieur".on veut désigner un groupe alcényle linéaire ou ramifié en C2 à C6, par exemple un groupe vinyle, allyle, 2-butényle, 3-butényle, 1méthyl

allyle, 2-pentényle, 2-hexényle, etc..

Par "groupe alcynyle inférieur" on veut désigner un

groupe alcynyle linéaire ou ramifié en C2 à C6, par exem-

ple un groupe éthynyle, 2-propynyle, 2-butynyle, 3-butyny-

le, 1-méthyl-2-propynyle, 2-pentynyle, 2-hexynyle, etc..

Par "atome d'halogène" on veut désigner un atome de

fluor, de chlore, de brome ou d'iode.

Par groupe "alcoxy inférieur" on veut désigner un groupe alcoxy dont le groupe alcoxy est à chaîne linéaire ou ramifiée en C1 à C6, par exemple un groupe méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, tertbutoxy, pentyloxy,

hexyloxy, etc..

Par "groupe alcanoyle inférieur" on veut désigner un

groupe alcanoyle linéaire ou ramifié en C1 à C6, par exem-

ple un groupe formyle, acétyle, propionyle, butyryle, iso- butyryle, pentanoyle, tert-butylcarbonyle, hexanoyle, etc. Par "groupe alcoylène inférieur" on veut désigner un

groupe alcoylène linéaire ou ramifié en C1 à C6, par exem-

ple un groupe méthylène, éthylène, triméthylène, 2-méthyl-

triméthylène, 2,2-diméthyltriméthylène, 1-méthyltriméthyl-

ène, méthylméthylène, éthylméthylène, tétraméthylène,

pentaméthylène, hexaméthylène, etc..

Par "groupe phényle substitué portant de 1 à 3 substituants sur le noyau phényle, choisis parmi les atomes d'halogène,

les groupes alcoyle inférieur, les groupes alcoxy inféri-

eur; ou un groupe phényle substitué portant un groupe alcoylènedioxy comme substituant" on veut désigner un groupe phényle substitué portant de 1 à 3 substituants,sur le noyau phényle, choisis parmi les atomes d'halogène, les groupes alcoyle en Cl à C6, les groupes alcoxy en C1 à C6, ou un groupe phényle substitué portant 1 ou 2 groupes alcoylènedioxy, sur le noyau phényle, par exemple un

groupe phényle, 2-chlorophényle, 3-chlorophényle, 4-chlo-

rophényle, 2-fluorophényle, 3-fluorophényle, 4-fluoro-

phényle, 2-bromophényle, 3-bromophényle, 4-bromophényle, 2-iodophényle, 4iodophényle, 3,4-méthylènedioxyphényle, 3,4-éthylènedioxyphényle, 3,4triméthylènedioxyphényle,

2,3-méthylènedioxyphényle, 3,5-dichlorophényle, 2,6-di-

chlorophényle, 3,4-dichlorophényle, 3,4-difluorophényle,

3,5-dibromophényle, 3,4,5-trichlorophényle, 2-méthyl-

phényle, 3-méthylphényle, 4-méthylphényle, 2-éthylphényle,

3-éthylphényle, 4-éthylphényle, 3-isopropylphényle, 4-

hexylphényle, 3,4-diméthylphényle, 2,5-diméthylphényle, 3,4,5triméthylphényle, 2-méthoxyphényle, 3-méthoxyphényle,

4-méthoxyphényle, 2-éthoxyphényle, 3-éthoxyphényle, 4-

éthoxyphényle, 4-isopropoxyphényle, 4-hexyloxyphényle,,

3,4-diméthoxyphényle, 3,4-diéthoxyphényle, 3,4,5-trimétho-

a477542 xyphényle, 2,5-diméthoxyphényle, etc.

Par "groupe phényle substitué portant de 1 à 3 subs-

tituants, sur le noyau phényle, choisis parmi les atomes d'halogène, les groupes alcoyle inférieur, les groupes alcoxy inférieur, les groupes alcoxy(inf.)carbonyle, le

groupe carboxyle, les groupes alcoyl(inf.)thio, les grou-

pes alcanoyle inférieur, le groupe hydroxyle, le groupe nitro, le groupe amino et le groupe cyano; ou un groupe phényle substitué portant un groupe alcoylènedioxy comme substituant sur le groupe phényle" on veut désigner un groupe phényle substitué portant de 1 à 3 substituants, sur le noyau phényle, choisis parmi les atomes d'halogène, les groupes alcoyle inférieur en Ci à C6, les groupes

alcoxy inférieur en Ci à C6, les groupes alcoxy(inf.)car-

bonyle en Cl à C6, le groupe carboxyle, les groupes

alcoyl(inf.)thio en C1 à C6, les groupes alcanoyle infé-

rieur en Ci à C6, le groupe hydroxyle, le groupe nitro, le groupe amino et le groupe cyano; ou un groupe phényle substitué portant un groupe alcoylène(inf;)dioxy en Cl à C4 comme substituant sur le noyau phényle,

par exemple un groupe phényle, 2-chlorophényle, 3-

chlorophényle, 4-chlorophényle, 2-fluorophényle, 3-fluoro-

phényle, 2-bromophényle, 3-bromophényle, 4-bromophényle,

2-iodophényle, 4-iodophényle, 3,5-dichlorophényle, 2,6-di-

chlorophényle, 3,4-dichlorophényle, 3,4-difluorophényle,

3,5-dibromoph6nyle, 3,4,5-trichlorophényle, 2-méthyl-

phényle, 3-méthylphényle, 4-méthylphényle, 2-éthylphényle,

3-éthylphényle, 4-éthylphényle, 3-isopropylphényle, 4-

4-méthoxyphényle, 2-éthoxyphényle, 3-éthoxyphényle, 4-

éthoxyphényle, 4-isopropoxyphényle, 4-hexyloxyphényle,

3,4-diméthoxyphényle, 3,4-diéthoxyphényle, 3,4,5-trimétho-

xyphényle, 2,5-diméthoxyphényle, 2-carboxyphényle, 3-car-

boxyphényle, 4-carboxyphényle, 3,4-dicarboxyphényle, 2méthoxycarbonylphényle, 3-méthoxycarbonylphényle, 4méthoxycarbonylphényle, 2-éthoxycarbonylphényle,

3-éthoxycarbonylphényle, 4-éthoxycarbonylphényle, 4-iso-

propoxycarbonylphényle, 4-hexyloxycarbonylphényle, 3,4-di-

éthoxycarbonylphényle, 2-méthylthiophényle, 3-méthylthio-

phényle, 4-méthylthiophényle, 2-éthylthiophényle, 3-éthyl-

thiophényle, 4-éthylthiophényle, 4-isopropylthiophényle,

4-hexylthiophényle, 3,4-diméthylthiophényle, 2-acétyl-

phényle, 3-acétylphényle, 4-acétylphényle, 4-formylphényle, 2propionylphényle, 3-butyrylphényle, 4-hexanoylphényle,

3,4-diacétylphényle, 2-nitrophényle, 3-nitrophényle, 4-

nitrophényle, 2,4-dinitrophényle, 2-aminophényle, 3-amino-

phényle, 4-aminophényle, 2,4-diaminophényle, 2-cyanophényle,

3-cyanophényle, 4-cyanophényle, 2,4-dicyanophényle, 3,4-

méthylènedioxyphényle, 3,4-éthylènedioxyphényle, 2,3-

méthylènedioxyphényle, 3-méthyl-4-chlorophényle, 2-chloro-

6-méthylphényle, 2-méthoxy-3-chlorophényle, 2-hydroxy-

phényle, 3-hydroxyphényle, 4-hydroxyphényle, 3,4-dihydroxy

phényle, 3,4,5-trihydroxyphényle, etc..

Les composés suivant la présente invention peuvent être préparés par divers modes opératoires, par exemple comme illustré par le schéma réactionnel 1: Schéma réactionnel 1

A-(A) -X A-()- Z

iNt z

\ /

R1 R1

* (2) (1)

dans lequel: X représente un atome d'halogène, un groupe alcane(inf.) sulfonyloxy, un groupe arylsulfonyloxy ou un groupe aralcoylsulfonyloxy; A, B, R,Q, Z et la liaison carbone-carbone entre les positions 3 et 4 du squelette

carbostyrile ont les significations précitées.

C'est ainsi qu'on prépare le composé de formule (1)

en faisant réagir un composé de formule (2) avec un compo-

sé de formule (3). La réaction est effectuée sans solvant ou dans un solvant inerte courant, à une température

comprise entre la température ambiante et 200 C, de préfé-

rence entre la température ambiante et 150 C, et est ter-

minée en d'environ 1 à 30 heures.

Comme exemple de solvant inerte utilisable, on cite- ra un éther comme le dioxanne, le tétrahydrofuranne,

l'éther diméthylique de l'éthylène glycol, l'éther diéthyl-

ique, etc..; un hydrocarbure aromatique comme le benzène, le toluène, le xylène, etc..; un alcanol inférieur comme le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, etc..; un solvant polaire comme le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, 1l'hexamâthylphosphoryl triamide, l'acétone, 1l'acétonitrile etc..

La réaction est avantageusement effectuée en utili-

sant un composé basique comme agent de désacidification.

Comme exemples d'agents de désacidification, on citera le

carbonate de potassium, le carbonate de sodium, l'hydroxy-

de de sodium, l'hydrogénocarbonate de sodium, l'amidure de sodium, une amine tertiaire comme la triéthylamine,

la tripropylamine, la pyridine, la quinoléine, etc..

On peut également effectuer la réaction en ajoutant un iodure de métal alcalin (comme l'iodure de potassium

ou l'iodure de sodium),ou de l'hexaméthylphosphoryl tri-

amide comme accélérateur de la réaction.

Le rapport quantitatif de composé de formule (2) à composé de formule (3) dans la réaction ci-dessus n'est pas particulièrement limité et est choisi dans des limites très étendues, étant habituellement souhaitable que le second soit utilisé en une proportion équimolaire ou en excès, de préférence entre une proportion équimolaire

et 5 fois la proportion molaire et, mieux, entre une pro-

portion équimolaire et 1,2 fois la proportion molaire du premier. Le composé de formule (2) utilisé comme substance de départ dans le schéma réactionnel 1 est un composé connu ou un composé nouveau, et on le prépare comme illustré

dans les schémas réactionnels 2 à 10 suivants.

Le composé de formule (3) utilisé comme autre substan-

ce de départ dans le schéma réactionnel 1 est un composé connu et peut aisément être préparé par un procédé décrit dans les demandes de brevet japonais Kokai n 2693/1980 et 160389/1979, ou dans DOS 2912105, ou par un procédé simi-

laire à ceux décrits dans ces documents antérieurs.

Schéma réactionnel 2 o0

C- (B)2 -X

X ^ X-(B)-COX' (5)

ou Ii

0 0

1 EX-(B) -CO] 20 X

(4) R1 (6) (2a) R1 OO

(B., - RS02 /

(7):9NaB o C-(B) -OH ou agent CF-(B) -X 0 ^d'halogénation

O 0

R.5 1' R1

(8) (2b) X' représentant un atome d'halogène; R représentant un groupe alcoyle inférieur, un groupe aryle ou un groupe R1 aralcoyle; R, B, X,I ainsi que la liaison carbone-carbone entre les positions 3 et 4 du squelette carbostyrile ayant

les définitions précitées.

Dans le schéma réactionnel 2, parmi les composés répondant à la formule générale (2), on prépare un composé dans lequel A représente un groupe /-c'est-à-dire un -C- composé répondant à la formule (2a)7 en faisant réagir un composé de formule (4) avec un composé connu de formule (5) ou en faisant réagir un composé connu de formule (4) avec un composé connu de formule (7), afin d'obtenir un composé de formule (8), puis en faisant réagir ce dernier

avec un composé de formule (9).

Parmi les composés répondant à la formule générale (2), on prépare un composé dans lequel A représente OH

/c'est-à-dire un composé de formule (2b)7 en -CH-

faisant réagir un composé de formule (2a) avec du boro-

hydrure de sodium.

* La réaction d'un composé de formule (4) avec un com-

posé de formule (5) ou un composé de formule (6) est géné-

ralement effectuée comme réaction de Friedel-Crafts, réac-

tion effectuée dans un solvant en présence d'un acide de

Lewis. Le solvant utilisé dans cette réaction peut avanta-

geusement être un solvant couramment utilisé dans ce type

de réaction, par exemple le sulfure de carbone, le nitro-

benzène, le chlorobenzène, le dichlorométhane, le dichloro éthane, le trichloroéthane, le tétrachloroéthane, etc. Comme acide de Lewis, il est préférable d'utiliser ceux

utilisés dans ce type de réaction, par exemple: le chlo-

rure d'aluminium, le chlorure de zinc, le chlorure ferri-

que, le chlorure stannique, le tribromure de bore, le tri-

fluorure de bore, un acide polyphosphorique, un acide sul-

furique concentré. Le rapport quantitatif d'acide de Lewis est choisi facultativement et représente de 2 à 6 et, de préférence, de 3 à 4 fois la quantité molaire du composé de formule (4). Le rapport quantitatif de composé de formule (5) ou (6) à composé de formule (4) est, de façon appropriée, équimolaire ou supérieur, par exemple de 1/1 à 2/1 moles. La température de réaction n'est pas limitée et on effectue généralement la réaction à une température de 20 à 120'C, de préférence de 40 à 700C. Le temps de

réaction varie suivant les substances de départ, les cata-

lyseurs et la température de réaction et, d'une façon générale, la réaction est menée à bonne fin en un laps de

temps de 0,5 à 24 heures, de préférence de 0,5 à 6 heures.

La réaction d'un composé de formule (4) avec un com-

posé de formule (7) peut être effectuée par un procédé similaire à celui utilisé pour faire réagir un composé

répondant à la formule générale (4) avec un composé répon-

dant à la formule générale (5) ou (6).

On fait réagir un composé de formule (8) avec un com-

posé de formule (9) en présence de l'agent de désacidifi-

cation dans un solvant inerte approprié, généralement à une température de -30 à 50 C, de préférence entre 0 C et la température ambiante, pendant de 1 à 12 heures. Le rap- port quantitatif de composé de formule (8) à composé de formule (9) est très variable et, d'une façon générale, on utilise le second en une quantité équimolaire ou plus, de

préférence en une quantité de 1 à 2 fois la quantité molai-

re du premier.

Comme exemple de solvant inerte, on peut citer un hydrocarbure halogéné comme le chlorure de méthylène, le chloroforme, etc..; un hydrocarbure aromatique comme le

benzene, le toluène, etc..; le diméthylsulfoxyde, le dimé-

thylformamide, la pyridine, etc..

Dans la formule générale (9), comme exemples particu-

liers du groupe aryle défini dans le radical R7 on citera un groupe aryle substitué ou insubstitué (notamment phényle, 4-méthylphényle, 2méthylphényle, 4-nitrophényle, 4-méthoxyphényle, 3-chlorophényle, naphtyle, etc.. et comme exemples du groupe aralcoyle tel que défini on citera un groupe aralcoyle substitué ou insubstitué comme, notamment,

un groupe benzyle, 2-phényléthyle, 4-phénylbutyle, 4-

méthylbenzyle, 2-méthylbenzyle, 4-nitrobenzyle, 4-méthoxy-

benzyle, 3-chlorobenzyle, e-naphtylméthyle, etc..

La réaction d'un composé de formule (8) avec un agent

d'halogénation est effectuée dans un solvant inerte appro-

prié. Comme exemples d'agents d'halogénation utilisables dans cette réaction, on peut citer: le N,N-diéthyl-1,2,2-

trichlorovinylamide, le pentachlorure de phosphore, le pentabromure de phosphore, l'oxychlorure de phosphore, le chlorure de thionyle, etc.. Comme exemples de solvants

inertes utilisables, on citera: des éthers comme le dio-

xanne, le tétrahydrofuranne, etc..; et des hydrocarbures

halogénés comme le chloroforme, le chlorure de méthylène.

Le rapport quantitatif de composé de formule (8) à agent d'halogénation est d'au moins 2 fois la quantité molaire

(et généralement un excès) du second par rapport au pre-

mier. On effectue généralement la réaction entre la tempé-

rature ambiante et 100 C environ, de préférence entre la température ambiante et 70 C, la réaction étant menée à bonne fin en un laps de temps de 1 à 24 heures.

La réaction d'un composé de formule (2a) avec du boro-

hydrure de sodium est effectuée dans un solvant approprié, à une température de -6 à 50 C, de préférence entre -30 C et la température ambiante, pendant un laps de temps de 10 minutes à 3 heures environ. Comme exemples de solvants inertes utilisables, on peut citer un alcanol inférieur comme le méthanol, l'éthanol, le propanol, etc..; ainsi

qu'un éther comme le dioxanne, le tétrahydrofuranne, etc..

Le rapport quantitatif de borohydrure de sodium à composé de formule (2a) est au moins équimolaire et représente de préférence de 1 à 3 fois la quantité molaire du composé

de formule générale (2a).

Schéma réactionnel 2a If

0-C-( -X

@J X-(B)e--COX, (5)

I I

1-10 / 0

(39) (40)

It

C-.(Bú -X

Réarrangement de Fries >9 0N

HO R

(41)

O 0O

-X C-(B)

Réduction N 0

R7soO -

(42) "

(2a') i 7 Dans le schéma réactionnel 2a, R, R, B, _, X, X' ainsi que la liaison carbone-carbone entre les positions 3 et 4

du squelette carbostyrile ont les significations préci-

tées. La position substituée par le groupe de formule O dans la formule générale (41) est en ortho !

-C-(B)jX ou en para du groupe hydroxyle.

La réaction entre un composé connu de formule (39)

avec un composé connu de formule (5) est effectuée en pré-

sence d'un acide de Lewis courant, comme par exemple le chlorure d'aluminium, le chlorure de zinc, le chlorure

ferrique, le chlorure stannique, etc.. comme catalyseur.

On peut effectuer la réaction sans solvant ou dans un sol-

vant. Comme exemples de solvants utilisables, on citera

le sulfure de carbone, le nitrobenzène, l'éther, le dio-

xanne, etc.. Dans cette réaction le rapport quantitatif

d'halogénure d'haloacétyle à hydroxycarbostyrile est équi-

molaire ou représente un excès important, de préférence un rapport molaire de 1,5/i à 5/1. On effectue la réaction à une température de -10 à 100 C, de préférence de 0 à

60 C.

La réaction de réarrangement d'un composé de formule générale (40) est connue, d'une façon générale, comme réarrangement de Fries, et la réaction est effectuée en

présence d'un acide de Lewis courant, par exemple le chlo-

rure d'aluminium, le chlorure de zinc, le chlorure ferri-

que, le chlorure stannique, etc.. comme catalyseur. On

peut effectuer la réaction sans solvant ou dans un solvant.

Comme exemples de solvants utilisables, on citera le sulfu-

re de carbone, le nitrobenzène, l'éther diéthylique, le dioxanne, etc. On effectue la réaction entre la température ambiante et 150 C, de préférence entre 50 et 100 C. Cette réaction peut être effectuée en présence d'un halogénure d'haloacétyle. On effectue la réaction d'un composé de formule (41)

avec un composé de formule (9) en faisant réagir un compo-

sé de formule (41) avec un hydrure de métal alcalin comme

l'hydrure de sodium, l'hydrure de potassium, etc.; un ami-

4 77 54 2

dure de métal alcalin comme l'amidure de sodium, l'amidure de potassium, etc..; un métal alcalin comme le potassium métallique, le sodium métallique, etc..; un alcoolate de métal alcalin comme le méthylate de sodium, l'éthylate de sodium, l'éthylate de potassium, etc..; un hydroxyde de métal alcalin comme l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde de lithium; ou un métal alcoyle

comme le n-butyl lithium afin d'introduire le groupe hy-

droxyle du noyau carbostyrile dans le sel de métal alcalin correspondant. La réaction pour obtenir le sel de métal

alcalin peut être effectuée dans un solvant approprié com-

me par exemple un hydrocarbure aromatique (comme le benzè-

ne, le toluène, le xylène, etc..), le n-hexane, le cyclo-

hexane, un éther (comme l'éther diéthylique, le 1,2-

diméthoxyéthane, le dioxanne, le tétrahydrofuranne), un solvant polaire aprotique comme le diméthylformamide, l'hexaméthylphosphoryl triamide, le diméthylsulfoxyde, etc.

à une température de 0 à 200 C, de préférence à températu-

re ambiante, pendant un laps de temps de 30 minutes à 5 heures. On fait ensuite réagir le sel de métal alcalin du d&rivé d'hydroxycarbostyrile avec un composé de formule (9) à une température de 0 à 200 C, de préférence comprise entre 0 C et la température ambiante, pendant de 1 à 5

heures, afin d'obtenir un composé répondant à la formule -

générale (42). Le rapport quantitatif hydroxyde de métal alcalin ou composé d'hydroxyde de métal alcalin/composé de formule (41) est généralement de 1,0/1 à 5,0/1 et, de

préférence, de 1,0/1 à 1,2/1. Le rapport quantitatif com-

posé de formule (9)/composé de formule (41) est générale-

ment de 1,0/1 à 5,0/1 moles et de préférence de 1,Q/1 à

1,2/1 mole.

La réaction d'hydrogénation d'un composé de formule

(42) est effectuée dans un solvant comme l'eau, une solu-

tion aqueuse d'un hydroxyde métallique à 10%, le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, l'éther diéthylique, le dioxanne, etc. La réaction d'hydrogénation est effectuée en présence d'un catalyseur comme, par exemple, le noir de palladium,

Z477542

le carbone palladié, le nickel Raney, etc.. de préférence le carbone palladié à 20% comme catalyseur d'hydrogénation, sous une pression comprise-entre la pression ambiante et bars, de préférence sous un courant d'hydrogène gazeux à la pression ambiante, à une température de 0 à 40 C, de préférence à température ambiante, pendant de 5 à 20 heures, tout en secouant ou en agitant. Il est préférable

d'effectuer la réaction en utilisant le catalyseur (car-

bone palladié) en une quantité représentant de 0,1 à 30%, de préférence de 5 à 20% ou de 10 à 20% par rapport à la

quantité de composé de formule (42).

Schéma réactionnel 2b il

OR8 R

(43) X-(B)e -cox' ou (6) (5) il

OR8 R

(44) il0 I! C- (B)t -X

(45) L0

HO R

(45) il0

C-(3). -X

Réductidn (2a'') R Dans le schéma réactionnel la liaison carbone-carbone squelette carbostyrile ont la position substituée du dans la formule (44) est la ortho ou para par rapport à

R7SO2X'

(9) (46)

1 7'

2b R, R', X, X,' ainsi que entre les positions 3 et 4 du les significations précitées; et groupe de formule O Il * position en -C-(B),X OR8 et R8 représente un groupe

alcoyle inférieur.

La réaction d'un composé de formule (43) avec un com-

posé de formule (5) ou (6) peut être effectuée suivant un

mode opératoire similaire à celui utilisé pour faire réa-

gir un composé de formule (4) avec un composé de formule

(5) ou (6) dans le schéma réactionnel 2.

On effectue la réaction de désalcoylation d'un compo-

sé de formule (44) en le faisant réagir avec un halogénure

d'hydrogène. Comme exemples d'halogénures d'hydrogène uti-

lisables dans cette réaction, on citera le bromure d'hydro-

gène, le chlorure d'hydrogène, l'iodure d'hydrogène, etc. D'une façon générale, on utilise l'halogénure d'hydrogène dans un solvant approprié; en particulier, on l'utilise

sous forme d'acide halohydrique dans de l'eau comme sol-

vant. Le bromure d'hydrogène est l'halogénure d'hydrogène préférable et on l'utilise généralement sous la forme d'une solution de bromure d'hydrogène à une concentration de 10 à 50%, de préférence 47%. Le rapport quantitatif

halogénure d'hydrogène/composé de formule (44) est généra-

lement équimolaire ou représente un excès d'halogénure

d'hydrogène par rapport au composé (44). On peut avanta-

geusement effectuer la réaction en chauffant, et générale-

ment à une température de 100 à 150'C (de préférence en chauffant au reflux) pendant un laps de temps de 5 à 20

heures.

La réaction d'un composé de formule (45) avec un com-

posé de formule (9) et la réduction d'un composé de formu-

le (46) peuvent être effectuées dans des conditions simi-

laires à celles utilisées dans la réaction d'un composé de

formule (41) avec un composé de formule (9) et la réduc-

tion d'un composé répondant à la formule générale (42).

Dans le schéma réactionnel 3 ci-après, B' représente R2 un groupe de formule -CH-(B)L- <dans laquelle R2, B et t

R' 2

ont les significations précitées) et R, R, B, Q. X ainsi que la liaison carbone-carbone entre les positions 3 et 4

du squelette carbostyrile ont les significations précitées.

f477542 Schéma réactionnel 3 OH R2 CH-B ' -X CH=C-(B)e -X Déshydratation (10) R (2c) R R2

CH2CH- (B)-X

Réduction

ô> IN O

o (2d). On effectue la réaction de déshydratation du composé de formule (10) dans un solvant, en le faisant réagir avec un acide ou un composé basique. Le solvant utilisé dans

cette réaction peut être choisi parmi les solvants habitu-

els pour ce type de réaction comme exemples desquels on citera la pyridine, l'alcool diacétonique, la colidine,

le diméthylformamide, le tétrahydrofuranne, l'acide benzè-

ne sulfonique, le benzene, le xylène, l'anhydride acétique,

l'acide acétique, le méthanol, l'éthanol, le diméthylsul-

foxyde, etc.. Comme exemples d'acides utilisables, on cite-

ra: l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide bo-

rique, un mélange N-bromoacétamide-anhydride sulfureux,

le Florisil (marque commerciale pour un mélange magnésie-

silice pulvérulent), l'acide bromhydrique, l'iode, un mé-

lanqe chlorure de mésityle-anhydride sulfureux, chlorosul-

fure de méthyl,l'acide naphtalène-(-sulfonique, l'acide

oxalique, le chlorure de phosphoryle, l'anhydride phtali-

que, le chlorure de thionyle, l'acide p-toluènesulfonique, le chlorure de p-toluènesulfonyle, l'hydrogénosulfate de

potassium, le pentoxyde de phosphore, etc..

Comme exemples de composés basiques utilisables, on citera l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium,

etc.. Le rapport quantitatif composé acide ou basique/com-

posé de formule (10) est compris entre un rapport équimo-

a477542

laire et un rapport molaire de 10/1, de préférence de 8/1.

D'une façon générale, on effectue la réaction à une tempé-

rature de 20 à 150 C, de préférence de 20 à 100 C, et la réaction est généralement menée à bonne fin en un laps de temps de 10 minutes à 16 heures. La réduction du composé de formule (2c) est effectuée en faisant appel à un agent d'hydrogénation réducteur ou par réduction catalytique. Lorsqu'on effectue la réduction à l'aide d'un agent d'hydrogénation réducteur, on utilise

le borohydrure de sodium, l'hydrure de lithium et d'alumi-

nium, etc.., de préférence le borohydrure de sodium comme agent d'hydrogénation réducteur. On peut utiliser cet agent en une quantité au moins équimolaire, et de préférence à raison de 1 à 3 fois la quantité molaire du composé de formule (2c). On peut effectuer la réduction à l'aide d'un agent d'hydrogénation réducteur dans un solvant approprié, par exemple l'eau, un alcanol inférieur comme

le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, etc.; un éther com-

me le tétrahydrofuranne, l'éther diéthylique, etc.., à une température de -60 à 50 C, dcpréférence comprise entre

-30 C et la température ambiante, la réaction étant géné-

ralement menée à bonne fin en un laps de temps de 10 minu-

tes à 3 heures. On peut effectuer la réduction en utili-

sans de l'hydrure de lithium et d'aluminium comme agent réducteur, et un solvant anhydre comme par exemple l'éther diéthylique, le tétrahydrofuranne, etc.. Lorsqu'on opère

par réduction catalytique, on peut utiliser comme cataly-

seur un catalyseur pour réduction catalytique courant, comme par exemple l'oxyde de platine, le noir de palladium, le carbone palladié, le noir de platine, le nickel Raney, etc.. Le rapport quantitatif catalyseur/composé de formule

(2c) est généralement de 0,2/1 à 0,5/1, en poids.

On effectue la réduction catalytique dans un solvant approprié, par exemple l'eau, le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, le dioxanne, le tétrahydrofuranne, l'éther éthylique, etc.. et généralement à une pression de 1 à 10 bars, de préférence de 1 à 3 bars d'hydrogène gazeux, en

secouant bien. D'une façon générale, on effectue la réduc-

tion catalytique à une température comprise entre -30 C et le point d'ébullition du solvant utilisé, de préférence

entre 0 C et la température ambiante.

Dans la réduction précitée, lorsqu'on effectue une réduction catalytique à une basse température d'environ 0 C à la température ambiante, ou lorsqu'on effectue la réduction en utilisant un agent d'hydrogénation réducteur, la double liaison entre les positions 3 et 4 du squelette carbostyrile n'est pas réduite sensiblement, mais il se

forme un composé dans lequel le groupe carbonyle en posi-

tion 5-8 du squelette carbostyrile est réduit.

Dans la réduction précitâe,lorsque l'on utilise un omposé ayant des ataoes d'halogàne,des grouneÈ alcoxy(inf.)carbonyle, des groupes alcoyl(inf.)thio, des groupes alcanoyle inférieur, des groupes nitro ou des groupes cyano comme substituants sur le noyau phényle du groupe phényle substitué comme défini à propos du radical R3, ou un composé ayant un groupe alcényle inférieur ou un groupe alcynyle inférieur comme substituant comme défini à propos du radical Ri, dans certains cas, ces groupes des substituants peuvent

être réduits simultanément.

Schéma réactionnel 4 R2

C-B'-X CH=C-(B)7 -X

Rc-duction

R R

(1t) (2e) (2o) Dans le-schéma réactionnel 4, R1, R, B, B',, X ainsi que la liaison carbone-carbone entre les positions 3 et 4

du squelette carbostyrile ont les significations précitées.

La réaction d'obtention d'un composé de formule (2c) par réduction d'un composé de formule (11) est appelée

réaction de Bamford-Stevens et est effectuée dans un sol-

vant approprié en présence d'un composé basique, par réac-

tion avec de l'hydrazide de p-toluènesulfonyle. On peut, dans cette réaction, utiliser tout solvant utilisable dans ce type de réaction et, comme exemples, on citera: le

méthanol, l'éthanol, l'éthylène glycol, le diéthylènegly-

col, l'éther diéthylique, le tétrahydrofuranne, l'hexane, etc.. On peut également utiliser comme composé basique tout composé basique utilisable dans ce type de réaction comme, par exemple, le méthylate de sodium, l'éthylate de sodium, le glycoside de sodium, l'hydrure de lithium et d'aluminium, le borohydrure de sodium, le n-butyl lithium, etc.. Le rapport quantitatif composé basique/composé de formule (11) est très variable et on utilise généralement un rapport molaire 2/1 ou un excès du premier par rapport au second. Le rapport quantitatif hydrazide de ptoluène sulfonyle/composé de formule (11) est au moins équimolaire et représente de préférence un rapport molaire de 1/1 à

2/1. On effectue généralement la réaction à une températu-

re de 0) 200 C, de préférence de 25 à 165 C et, d'une fa-

çon générale, la réaction est menée à bonne fin en un laps

de temps de 0,5 à 6 heures.

Schéma réactionnel 5

OH R2

CH-B'-0H

CH-B'-OH CH=C-(B) -OH

Déshydratation

X

(12) R (l" R2

CH=C- (B 2 -X

R7So2X' (9) ou agent d'halogénation (2c) R1 Dans le schéma réactionnel 5, R1, R, B, B', 7, R7, X, X' ainsi que la liaison carbone-carbone entre les positions 3

et 4 du squelette carbostyrile ont les significations pré-

citées. On peut effectuer la réaction de déshydratation d'un composé de formule (12) en opérant comme décrit pour la

déshydratation d'un composé de formule (10).

On peut effectuer la réaction d'un composé de formule (13) avec un composé de formule (9) comme décrit à propos de la réaction d'un composé de formule (8) avec un composé de formule (9). En outre, on peut effectuer la réaction d'un composé de formule (13) avec un agent d'halogénation

comme décrit à propos de la réaction d'un composé de for-

mule (8) avec un agent d'halogénation.

Schéma réactionnel 6 R2 o,

C-B-X CH'-( -X

Réduction (11) 1 (2d) R Dans le schéma réactionnel 6, R1, R2, B, B', A, X ainsi que la liaison carbone-carbone entre les positions 3 et 4

du squelette carbostyrile ont les significations précitées.

La réduction d'un composé de formule (11), pour obte-

nor un composé de formule (2b) peut être effectuée suivant

deux modes opératoires, comme décrit ci-dessous.

Le premier mode opératoire, ou réduction de Clemmersen consiste à réduire le groupe carbonyle d'un composé de formule (11) en groupe méthylène à l'aide de zinc ou de mercure et d'acide chlorhydrique concentré. Cette réaction peut être effectuée dans un solvant approprié choisi parmi les solvants couramment utilisés dans ce type de réaction

et comme exemples desquels on citera le toluene et l'étha-

nol. Le rapport quantitatif de zinc ou mercure à composé de formule (11) est généralement un rapport molaire de

*24 77542

/1 à 30/1, de préférence de 14/1 à 23/1.

La réaction est généralement effectuée à une tempéra-

ture de 50 à 250 C, de préférence de 70 à 230 C, et est menée à bonne fin en un laps de temps d'environ 8 à 30 heures.

Le second mode opératoire, ou réduction de Wolff-

Kishner, consiste à réduire le groupe carbonyle du composé de formule (11) en groupe méthylène à l'aide d'hydrate d'hydrazine en présence d'un composé basique approprié dans un solvant approprié. Comme solvant, on utilisera avantageusement un solvant couramment utilisé dans ce type

de réaction, par exemple le méthanol, l'éthanol, le n-buta-

nol, l'éthylène glycol, le propylène glycol, le triéthylè-

ne glycol, le diéthylène glycol, le toluène, etc.. Comme exemples du composé basique, on citera: le méthylate de sodium, le sodium diéthylène glycoside, l'hydroxyde de potassium, le t-butylate de potassium, etc.. Le rapport quantitatif composé basique/composé de formule (11) est

généralement un rapport molaire de 2/1 à 25/1, de préfé-

rence de 3/1 à 22/1. Le rapport quantitatif hydrate d'hy-

drazine/composé de formule (11) peut être déterminé de façon appropriée et, d'une façon générale, on utilise le

premier en une proportion de 2 à 80 moles et, de préfé-

rence de 3 à 74 moles par mole du second. On effectue généralement la réaction à une température de 100 à 250 C, de préférence de 110 à 210 C, et elle est menée à bonne

fin en un laps de temps de 4 à 60 heures.

Schéma réactionnel 7 Dans ce schéma réactionnel, représenté ci-après,

R1, R B,., X, X' ainsi que la liaison carbone-

carbone entre les positions 3 et 4 du squelette carbosty-

rile ont les significations précitées.

La réduction du composé de formule (13) pour obtenir un composé de formule (14) peut être effectuée comme décrit à propos de la réduction du composé de formule (2c) pour obtenir un composé de formule (2d), comme dans le schéma

réactionnel 3.

Schéma réactionnel 7 R2 ! Réduction > cH-c-(5)VQ-CH

N O

(13) R

(14) R7So2X' (9) ou agent d'halogénation R2 CH2CH-(B)a -x ( t) N AO (2d) (2d) La réaction d'un composé de formule (14) avec un composé de formule (9) ou avec un agent d'halogénation peut être

effectuée comme décrit à propos de la réaction d'un com-

posé de formule (8) avec un composé de formule (9) ou avec un agent d'halogénation pour obtenir un composé

de formule (2a) comme dans le schéma réactionnel 2.

Schéma réactionnel-8 o

C-B'-OH

Réduction Ni (1

(15) R

(16) R1 R R2

R7SO2X'

(9) CH-CH-(B B)-x 1D1 ?n r (2d) & R' Dans le schéma réactionnel 8, R, R, B B', 1, X, X' R2 ou agent d'halogénatic -_ r \-z.... ainsi que la liaison carbone-carbone entre les positions 3 et 4 du squelette carbostyrile ont les significations précitées.

La réduction d'un composé de formule (15) pour obte-

nir un composé de formule (16) peut être effectuée en pré-

sence d'un catalyseur de réduction dans un solvant appro-

prié, par exemple l'eau, un alcanol inférieur comme le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, etc.., un éther comme le dioxanne, le tétrahydrofuranne, l'éther éthylique, etc. et, d'une façon générale, à une température de -30 C à la température d'ébullition du solvant (de préférence à une température de 60 à 100 C) sous une pression d'hydrogène gazeux de 1 à 10 bars ( de préférence de 1 à 3 bars). On

peut, dans cette réduction, utiliser tout catalyseur clas-

siquement utilisé dans les réductions catalytiques, par

exemple l'oxyde de platine, le noir de palladium, le car-

bone palladié, le nickel Raney, etc. Le rapport quantiatif catalyseur/composé de formule (15) est généralement de 10/1 à 50/1. On peut amorcer la réduction en ajoutant un acide, par exemple de l'acide chlorhydrique concentré, dans le

système réactionnel.

La réaction d'un composé de formule (16) avec un com-

posé de formule (9) ou avec un agent d'halogénation peut être effectuée comme lorsqu'on fait réagir un composé de formule (8) avec un composé de formule (9) ou avec un agent d'halogénation pour obtenir un composé de formule

(2a) comme décrit dans le schéma réactionnel 2.

Schéma réactionnel 9 Dans le schéma réactionnel 9 représenté ci-après, R représente un groupe alcoyle inférieur, un groupe phénylalcoyle inférieur, un groupe alcényle inférieur ou un groupe alcynyle inférieur et A, B,, R7, X, X' ainsi que la liaison carbone-carbone entre les positions 3 et 4

du squelette carbostyrile ont les significations précitées.

L'acétylation d'un composé de formule (17) peut être effectuée en le faisant réagir avec un agent d'acétylaton en présence d'un catalyseur approprié dans un solvant Schéma réactionnel 9 A-(B il-OF H (17) A-(B

R 1X (19) \

R7SO2X '

Acé ty! tion _ _ _ s.: N 0 H (18)

A- (B)e -0'.

Hydrolyse >0

21) L

(21) R

(9) ou agent d'halogénation (2e) R approprié. Comme exemples de catalyseurs utilisables dans cette réaction, on citera: l'acide sulfurique, l'acide

chlorhydrique, le trifluorure de bore, la pyridine, l'acé-

tate de sodium, etc.. Comme exemples de solvants utilisa-

bles dans cette réaction, on citera: l'acide acétique, la

pyridine, etc.. Comme exemples d'agents d'acétylation uti-

lisables dans cette réaction, on citera: l'anhydride acé-

tique, le chlorure d'acétyle, la 2,3-acétoxypyridine, etc.

Le rapport quantitatif agent d'acétylation/composé de for-

mule (17) est généralement de 1/1 à 10/1 et, de préférence, de 1/1 à 7/1 moles. On effectue généralement la réaction à une température de 0 à 150 C, de préférence de 20 à C, et elle est généralement menée à bonne fin en un

laps de temps de 0,5 à 6 heures.

La réaction d'un composé de formule (18) avec un com-

posé de formule (19) peut être effectuée en présence d'un composé basique dans un solvant approprié. Comme exemples

ú477542

de composés basiques utilisables dans cette réaction, on citera: l'hydrure de sodium, le potassium métallique, le

sodium métallique, l'amidure de sodium, l'amidure de po-

tassium. Comme exemples de solvants utilisables dans cette réaction, on citera: des éthers comme le dioxanne, l'éther diméthylique du diéthylène glycol, l'éther diéthylique, etc..; des hydrocarbures aromatiques comme le toluène, le xylène, etc..; le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde,

l'hexaméthylphosphoryl triamide, etc. Le rapport quantita-

tif composé (18)/composé (19) n'est pas particulièrement limité et est très variable et, d'une façon générale, on

utilise le second en une proportion équimolaire ou à rai-

son de 2 moles par mole du premier. On effectue générale-

ment la réaction à une température de -50 à 70'C, de pré-

férence entre -300C et la température ambiante, et elle est généralement terminée en un laps de temps de 0,5 à 12 heures. L'hydrolyse d'un composé de formule (20) peut être effectuée, dans un solvant approprié, en le faisant réagir

avec un composé acide ou basique. Comme exemples de sol-

vants utilisables dans cette réaction, on citera: l'eau,

le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, etc. Comme exem-

ples d'acides utilisables dans cette réaction, on citera: l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, etc. Comme

exemples de composés basiques utilisables dans cette réac-

tion, on citera: le carbonate de potassium, le carbonate de sodium, l'hydrogénocarbonate de sodium, l'hydroxyde de

potassium, l'hydroxyde de sodium, etc. Le rapport quanti-

tatif acide ou composé basique/composé de formule (20) est au moins équimolaire et, d'une façon générale, on utilise le premier en un large excès par rapport au second. La température de réaction est généralement comprise entre la

température ambiante et 1000C, et la réaction est générale-

ment menée à bonne fin en un laps de temps de 0,5 à 5 heu-

res.

La réaction d'un composé de formule (21) avec un com-

posé de formule (9) ou avec un agent d'halogénation peut

être effectuée comme pour faire réagir un composé de form-

le (8) avec un composé de formule (9) ou avec un agent

d'halogénation pour obtenir un composé de formule (2a) com-

me décrit dans le schéma réactionnel 2.

Le composé de formule (2e) ainsi obtenu peut être converti, comme représenté dans le schéma réactionnel 10,

soit en un composé (2f) présentant une liaison simple en-

tre les positions 3 et 4 du squelette carbostyrile soit,

vice-versa, en un composé (2g) présentant une double liai-

son entre les positions 3 et 4 du squelette carbostyrile.

Schéma réactionnel 10

A-(B)2-X

Déshydrogénation )-A. 0 Réduction 0 y 1D1 (2f) R (2g) Dans le schéma réactionnel 10, R1, A, B, et _ ont les

significations précitées.

On peut également préparer un composé de formule (1)

suivant l'invention comme illustré dans le schéma réac-

tionnel 11.

Schéma réactionnel 11 1 3 Dans le schéma réactionnel 11 ci-après, R1, R3, A, B, X ainsi que la liaison carbone-carbone entre les posi-

tions 3 et 4 du squelette carbostyrile ont les significa-

tions précitées.

C'est ainsi qu'on peut préparer un composé de formule

(1) suivant la présente invention en faisant réagir un com-

posé de formule (25) avec un composé connu de formule (26).

On prépare un composé de formule (25) en faisant réagir un composé de formule (2) avec un composé connu de formule(24)

ou en faisant réagir un composé de formule (2) avec un com-

posé connu de formule (22) afin d'obtenir un composé de formule (23), puis en éliminant le groupe benzyle de ce

composé.

Schéma réactionnel Il -- A -(B), -X A-(B il.3-CH 2 n\

\ H N-C\

\- 2' d u - (22) N"' -- u N O

(2) (23)

aratin'n oosdefrle(2) ave H n c m EN N psAeo-l(24) Débenzylation -le ( N JH A- (2B) -Nt t-Re -es (26) (25) e R

La réaction d'un composé de formule (2) avec un com-

posé de formule (24) et la réaction d'un composé de forminu-

le (2) avec un composé de formule (22) peuvent être effec-

tuées comme pour faire réagir un composé de formule (2) avec un composé de formule (3) comme illustré dans le

schéma réactionnel 1.

La réaction d'un composé de formule (25) avec un com-

posé de formule (26) est effectuée dans un solvant inerte

approprié, en l'absence ou la présence d'un agent de con-

densation basique. Comme exemples de solvants utilisables

dans cette réaction, on citera: des hydrocarbures aromati-

ques comme le benzène, le toluene, le xylène, etc.; des al-

cools comme le méthanol, l'éthanol, le propanol, le butanol,

le 3-méthoxy-1-butanol, l'éthyl cellosolve, la méthyl cel-

losolve, etc.; la pyridine, l'acétone, le diméthylsulfoxy-

de, le diméthylformamide, l'hexaméthylphosphoryl triamide,

etc. Comme exemples d'agents de condensation basiques uti-

lisables dans cette réaction, on citera: le carbonate de sodium, le carbonate de potassium, l'hydrogénocarbonate de sodium, l'hydrogénocarbonate de potassium, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, l'hydrure de sodium, l'hydrure de potassium, la triéthylamine, etc. On peut aisément effectuer la réaction en ajoutant du cuivre pulvérulent comme catalyseur. Le rapport quantitatif composé (25)/composé (26) n'est pas particulièrement limité et est

très variable et, d'une façon générale, on utilise le se-

cond en une proportion au moins équimolaire, représentant

de préférence de 1 à 5 moles par mole du premier. On effec-

tue généralement la réaction à une température comprise en-

tre la température ambiante et 1800C, de préférence entre et 1500C. La réaction est généralement terminée en un

laps de temps de 3 à 30 heures.

La réaction de débenzylation d'un composé de formule (23) peut être effectuée dans les conditions habituelles d'élimination du groupe Nbenzyle, par exemple en présence

d'un catalyseur pour réduction catalytique comme le carbo-

ne palladié, le noir de palladium, le noir de platine, etc,

dans un solvant approprié, à une température comprise en-

tre 0C et la température ambiante, pendant un laps de

temps de 0,5 à 5 heures. Comme exemples de solvants utili-

sables dans cette réaction, on citera: l'eau; un alcanol inférieur comme l'éthanol, le méthanol, l'isopropanol, etc.; un éther comme le dioxanne, le tétrahydrofuranne,

etc.; l'acide acétique, etc.. D'une façon générale, on uti-

lise le catalyseur de réduction catalytique en une propor-

tion représentant de 10 à 50% du poids du composé de for-

mule (23). On peut également accélérer cette réaction en ajoutant un acide comme l'acide chlorhydrique concentré

comme catalyseur dans le système réactionnel.

On peut également préparer un composé de formule (1) suivant la présente invention comme représenté dans le

schéma réactionnel 12 suivant.

:477542

Schéma réactionnel 12

CH2CH2X

22 A-(B3) -.N-R

( -2?)-R3 (28)

(27) X (1)

dans lequel X1 et X2 représentent respectivement des atome

d'halogène, des groupes alcane(inf.)sulfonyloxy, des grou-

pes arylsu!fonyloxy, des groupes aralcoylsulfonyloxy ou des groupes hydroxy; R1, R3,r A, B,, ainsi que la liaison carbone-carbone entre les positions 3 et 4 du squelette

carbostyrile ont les significations précitées.

C'est ainsi qu'on prépare un composé de formule (1) suivant la présente invention en faisant réagir un composé

de formule (27) avec un composé connu de formule (28).

Lorsqu'on utilise un composé de formule (27) dans le-

quel X1 et X2 représentent des atomes d'halogène, des grou-

pes alcane(inf.)sulfonyloxy, des groupes arylsulfonyloxy

ou des groupes aralcoylsulfonyloxy, on effectue générale-

ment la réaction du composé de formule (27) avec un com-

posé de formule (28) dans un solvant inerte approprié, en

l'absence ou la présence d'un agent de condensation basi-

que. Comme exemples de solvants inertes utilisables, on citera: des hydrocarbures aromatiques comme le benzène, le toluène, le xylène, etc.; des alcanols inférieurs comme le

méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, le butanol, etc; l'aci-

de acétique, l'acétate d'éthyle, le diméthylsulfoxyde, le diméthylacétamide, l'hexaméthylphosphoryl triamide, etc.

Comme exemples d'agents de condensation basiques utilisa-

bles, on citera: des carbonates comme le carbonate de so-

dium, le carbonate de potassium, l'hydrogénocarbonate de

sodium, l'hydrogénocarbonate de potassium, etc.; des hydro-

hydes de métaux alcalins comme l'hydroxyde de sodium, l'hy-

droxyde de potassium, etc.; des alcoolates métalliques comme le méthylate de sodium, l'éthylate de sodium, etc.; ou des amines tertiaires comme la pyridine, la triéthyl amine, etc. Le rapport quantitatif composé (27) /composé (28) n'est pas particulièrement limité et est très variable, le second étant généralement utilisé en une proportion au moins équimolaire ou représentant de préférence de 1 à 5 moles par mole du premier. On effectue généralement la réaction à une température de 40 à 120 C, de préférence de 50 à 100 C, et elle est généralement terminée en un laps

de temps de 5 à 30 heures.

Lorsqu'on utilise un composé de formule (27) dans le-

quel X1 et X2 représentent des groupes hydroxy, on effectue

la réaction du composé (27) avec le composé (28) en présen-

ce d'un agent de condensation par déshydratation en l'absence ou la présence d'un solvant approprié. Comme exemples d'agents de condensation oar déshydratation utilisables, on

citera un acide phosphorique condensé comme l'acide poly-

phosphorique, un acide phosphorique comme l'acide ortho-

phosphorique, l'acide pyrophosphorique, l'acide métaphos-

phorique, un acide phosphoreux comme l'acide orthophospho-

reux, un anhydride phosphorique comme le pentoxyde de phosphore, un acide minéral comme l'acide chlorhydrique,

l'acide sulfurique ou l'acide borique, un phosphate métal-

lique comme le phosphate de sodium, le phosphate de bore, le phosphate ferrique, ou le phosphate d'aluminium, l'alumine activée, le bisulfate de sodium, le nickel Raney,

etc. Comme exemples de solvants utilisables dans la réac-

tion, on citera des solvants à point d'ébullition élevé comme le diméthylformamide, la tétraline, etc.. Le rapport

quantitatif composé (27)/composé (28) n'est pas particu-

lièrement limité et est très variable, et on utilise géné-

ralement le second en une proportion au moins équimolaire,

représentant de préférence de 1 à 2 moles par mole du pre-

mier.La quantité d'agent de condensation par déshydratation n'est pas particulièrement limitée et est très variable, l'agent de condensation étant généralement utilisé en une quantité catalytique et représentant de préférence de 0,5 à 5 moles

par mole du composé de formule (27).

Dans la réaction précitée, on peut avantageusement

opérer sous un courant d'un gaz inerte comme le gaz car-

bonique ou l'azote afin d'empêcher l'oxydation. On peut

effectuer la réaction à la pression ordinaire ou sous pres-

sion, de préférence à la pression ambiante. On effectue généralement la réaction à une température de 100 à 350 C, de préférence de 125 à 255 C, et elle est terminée en un laps de temps d'environ 3 à 10 heures. Dans la réaction ci-dessus, on peut utiliser un composé de formule (28)

sous forme de sel.

Schéma réactionnel 13

A-(B) -X CH2C2OH A-t C2c....

2 "2 OHCC2 OH

\.iCf CH2 OH

XN I <(30)

0>

(2) <31) R

(2)(l Ji /CH2Cq2X agent d'halogénation 22 ou agent de

sulfonation-

estérification t

(27) R

R1 A, B, Q, X ainsi qcrue la liaison carbone-carbone entre les positions 3 et 4 du squelette carbostyrile ayant les

significations précitées; et X1 et X2 représentant res-

pectivement un atome d'halogène, un groupe alcane(inf.)sul-

fonyloxy, un groupe arylsulfonyloxy ou un groupe aralcoyl-

sulfonyloxy. Schema réactionnel 14 Dans le schéma réactionnel 14 illustré ci-après, R1, A, B,, X X, X X ainsi que la liaison carbone-carbone entre les positions 3 et 4 du squelette carbostyrile ont Schéma réactionnel 14

/ CH2 CH 2X

mi 2 2 S.-(B (-i: /Cil cilX A-(Bg, CH;^X2 \o -CHC2H 2 -s- - (32) > -<j

(27) R

les significations précitées.

Comme illustré dans le schéma réactionnel 13, on pré-

pare un composé de formule (27) en faisant réagir un compo-

sé de formule (2) avec un composé connu de formule (30)

afin d'obtenir un composé de formule (31) qu'on fait réa-

gir avec un agent d'halogénation ou un agent de sulfona-

tion estérification. On peut effectuer la réaction d'un composé de formule (2) avec un composé de formule (30) comme décrit dans le schéma réactionnel 1 à propos de la réaction d'un composé de formule (2) avec un composé de

formule (3).

On peut effectuer la réaction d'un composé de formule (31) avec un agent d'halogénation en faisant appel à un

mode opératoire similaire à celui utilisé pour faire réa-

gir un composé de formule (13) avec un agent d'halogéna-

tion, comme illustré dans le schéma réactionnel 5.

On effectue la réaction d'un composé de formule (31) avec un agent de sulfonation-estérification dans un solvant inerte approprié en présence d'un agent de condensation

* basique. Comme exemples d'agents de sulfonation-estérifi-

cation utilisables, on citera des halogénures d'alcanesul-

fonyle comme le chlorure de mésityle, le bromure de mési-

tyle, le chlorure de tosyle, etc.., ou des halogénures

d'arylsulfonyle, etc..

Comme exemples de solvants inertes utilisables, on ci-

tera des hydrocarbures aromatiques comme le benzène, le

toluène, etc..; des esters comme le dioxanne, le tétrahy-

drofuranne, etc..; la pyridine, le diméthylsulfoxyde, le le diméthylformamide, l'hexaméthylphosphoryl triamide, etc. a477542

Comme exemples d'agents de condensation basiques utilisa-

bles, on citera des amines tertiaires comme la triéthyl amine, la pyridine, la N,N-diméthylaniline, etc.; ou des carbonates comme le carbonate de sodium, le carbonate de potassium, l'hydrogénocarbonate de sodium, l'hydrogéno-

carbonate de potassium.

Le rapport quantitatif composé (31)/agent de sulfona-

tion-estérification est généralement d'au moins 2 moles du second et, de préférence de 2 à 4 moles du second par mole du premier. On effectue généralement la réaction à une température de -30 à 100 C, de préférence de 0 à 50 C, la réaction étant généralement menée à bonne fin en un

laps de temps d'environ 1 à 15 heures.

Conformément au schéma réactionnel 14, on prépare un composé de formule (27) en faisant réagir un composé de formule (2) avec un composé connu de formule (32). On peut effectuer la réaction du composé de formule (2) avec le composé connu de formule (32) en faisant appel à un mode opératoire similaire à celui utilisé pour faire réagir un

composé de formule (2) avec un composé de formule (3) com-

me illustré dans le schéma réactionnel 1.

On peut également préparer un composé de formule (1)

suivant la présente invention comme illustré dans le sché-

ma réactionnel 15.

Schéma réactionnel 15 Dans le schéma réactionnel 15 illustré ci-après, R1, R3, A, B, X, X1, X2 ainsi que la liaison carbone-carbane entre les positions 3 et 4 du squelette carbostyrile ont

les significations précitées.

C'est ainsi qu'on prépare un composé de formule (1) suivant la présente invention en faisant réagir un dérivé de carbostyrile de formule (36) avec un composé connu de formule (37). On prépare le composé de formule (36) en faisant réagir un composé de formule (2) avec un composé connu de formule (33) ou (34) afin d'obtenir un composé de formule (35), puis on débenzyle ou désacyle le composé

de formule (35).

L477542

Schéma réactionnel 15 A-(B)e-!/CHi ei\ oN\ iC ou

CH2'__

A (3) o (34)

(2) R

A-(BF e-R A-(B)H2 Debenzyla tion /-- Nf Désacylation

(35) R (35) Pû

t A-(3)?-.'T-R3

X CH2CH2

X2CH CHt _P \2)iR3\

XCH2C2 (37)

" Il

(1) R

R8 réDondant à la.forule: 2 -formule: OU -NlC!.j -\CH2 On peut effectuer la réaction d'un composé de formule

(2) avec un composé de formule (33) ou (34) en faisant ap-

pel à un mode opératoire similaire à celui utilisé pour faire réagir un composé de formule (2) avec un composé de de formule (3), comme illustré dans le schéma réactionnel 1. On peut débenzyler le composé de formule (35) dans les conditions habituelles d'élimination du groupe N-benzyle, par exemple en chauffant le composé de formule (35) dans

une solution aqueuse d'acide bromhydrique. On peut désacy-

ler le composé de formule (35) dans des conditions similai-

res à celles utilisées pour hydrolyser un composé de for-

mule (20), comme illustré dans le schéma réactionnel 9.

On peut effectuer la réaction du composé (36) avec le com-

posé (37) en faisant appel à un mode opératoire similaire à celui utilisé pour faire réagir un composé de formule (27) avec un composé de formule (28), comme dans le schéma

réactionnel 12.

On peut également préparer un composé de formule (1)

suivant l'invention comme illustré dans le schéma réac-

tionnel 16.

Schéma réactionnel 16

A-(B) -X A-(B) -,../ 0

N0

(2) R (38) R1

F 2IL-R(28) A-1)-I N-R3

/ (1) 1

dans lequel R1, R3 A, B, ú, ainsi que la liaison carbone-

carbone entre les positions 3 et 4 du squelette carbosty-

rile ont les significations précitées.

On prépare un composé de formule (1) suivant l'inven-

tion en faisant réagir un dérivé de carbostyrile connu de

formule (38) avec un composé connu de formule (28). On pré-

pare le composé de formule (38) en faisant réagir un com-

posé de formule (2) avec de la morpholine. On peut effec-

tuer cette réaction en faisant appel à un mode opératoire similaire à celui utilisé pour faire réagir un composé de

formule (2) avec un composé de formule (3).

On effectue la réaction du composé de formule (38) avec le composé de formule (28) en l'absence ou la présenoe d'un solvant approprié, en présence d'un acide. Comme

exemples de solvants utilisables dans la réaction, on ci-

tera des solvants à point d'ébullition élevé comme le 1,2,

3,4-tétrahydronaphtalène, le diméthylformamide, le dimé-

thylsulfoxyde, l'hexaméthylphosphoryl triamide, etc. Com-

me exemples d'Iacides utilisables dans la réaction, on ci--

tera: l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide

sulfurique, etc.. Le rapport quantitatif composé (38ycom-

posé (28) n'est pas particulièrement limité et est très variable, le second étant d'une façon générale utilisé en une proportion au moins équimolaire et représentant de préférence de 1 à 2 moles par mole du premier. D'une façon générale on peut effectuer la réaction à une température de 50 à 250'C, de préférence de 150 à 2000C, et elle est

terminée en un laps de temps de 1 à 24 heures.

Dans cette réaction, lorsqu'on utilise un composé ayant un groupe alcoxy(inf.)carbonyle ou un groupe cyano comme substituant sur le groupe phényle substitué, dans certains cas les substituants peuvent être convertis en même temps en les groupes carboxyle correspondants. En outre, dans cette réaction, lorsqu'on utilise un composé ayant un groupe alcoxy inférieur ou un groupe alcoylène

(inf.)dioxy comme substituant sur le groupe phényle subs-

titué, dans certains cas les substituants peuvent être

convertis en même temps en le groupe hydroxyle correspon-

dant. Parmi les composés de formule (38) utilisables dans

la schéma réactionnel 16, un composé dans lequel A repré-

sente un groupe de formule -CH=C- peut être converti en

2 R

R p3 un composé dans lequel A représente un groupe -CH 2-CH-,

par réduction du premier composé. On peut effectuer la ré-

duction dans des conditions similaires à celles utilisées

dans la réduction d'un composé de formule (2c) comme illus-

tré dans le schéma réactionnel 3.

En outre, parmi les composés de formule (38) utilisa-

bles dans le schéma réactionnel 16, un composé dans lequel

A représente un groupe -C- peut être converti en un com-

O OH

posé dans lequel A représente un groupe -CH-, par réduc-

tion du premier composé.

On peut effectuer la réduction dans des conditions similaires à celles utilisées pour réduire un composé de

formule (2a), comme illustré dans le schéma réactionnel 2.

On peut également préparer un composé de formule (1)

suivant la présente invention comme illustré dans le sché-

ma réactionnel 17.

Schéma réactionnel 17 OH

C-B'-N Z CH-B'-N Z

Réduction la) R1 /(1b) Réduction Réduction/ Déshdratation CH2 CH-(B) Ir\JZ CE=C- ()- -1 z H sRduction

'.

(l c) (Àc) R1 (ld) R1

dans lequel R, R, B, B',., Z, ainsi que la liaison car-

bone-carbone entre les positions 3 et 4 du squelette carbo-

styrile ont les significations précitées.

On effectue la réduction d'un composé de formule (la) en faisant appel à un agent d'hydrogénation réducteur, à

une réduction catalytique, etc. Lorsqu'on effectue la ré-

duction à l'aide d'un agent d'hydrogénation réducteur, on peut utiliser, comme agent approprié, du borohydrure de

sodium, de l'hydrure de lithium et d'aluminium, de pré-

férence du borohydrure de sodium. Le rapport quantitatif d'agent d'hydrogénation réducteur à composé (la) est au moins équimolaire et représente de préférence un rapport molaire de 1/1 à 3/1. Lorsqu'on effectue la réduction à l'aide d'un agent d'hydrogénation réducteur, on opère dans un solvant approprié comme l'eau; un alcanol inférieur comme le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, etc.; ou un éther comme le tétrahydrofuranne, l'éther diéthylique, etc.

et généralement à uen température de -60 à 500C, de préfé-

rence comprise entre -30'C et la température ambiante. La réduction est généralement terminée en un laps de temps de 10 minutes à 3 heures. Lorsqu'on utilise de l'hydrure de lithium et d'aluminium comme agent réducteur, il est préférable d'utiliser un solvant anhydre comme l'éther

diéthylique, le tétrahydrofuranne, etc..

Lorsqu'on opère par réduction catalytique, on utilise comme catalyseur de réduction un catalyseur classique pour réduction catalytique, comme l'oxyde de platine, le noir

de palladium, le carbone palladié, le nickel Raney, etc..

Le rapport quantitatif catalyseur/composé (la) est généra-

lement de 0,2/1 à 0,5/1, en poids. On effectue la réduc-

tion catalytique dans un solvant comme l'eau, le méthanol, l' éthanol, l' isopropanol, le tétrahydrofuranne, l'éther éthylique, etc.. et sous un courant d'hydrogène gazeux, généralement à une pression de 1 à 10 bars, de préférence

de 1 à 3 bars. D'une façon générale, on effectue la réduc-

tion à une température comprise entre -30oC et le point d'ébullition du solvant utilisé, de préférence entre 00C

et la température ambiante, environ.

Lorsqu'on effectue la réduction catalytique à basse température, entre environ O0C et la température ambiante, et en utilisant l'agent d'hydrogénation réducteur, la double liaison entre les positions 3 et 4 du squelette carbostyrile n'est pas réduite de façon importante et on peut obtenir principalement un composé correspondant de formule (lb) dans lequel le groupe carbonyle à l'extrémité de la chaîne latérale est réduit. Dans cette réaction de réduction, lorsqu'on utilise un composé dans lequel le groupe phényle substitué R3 porte comme substituant(s) des substituants choisis parmi les atomes d'halogène, les

gtoupes alcoxy(inf.)carbonyle, les groupes alcoyl(inf.)-

thio, les groupes alcanoyle inférieur, le groupe nitro, et le groupe cyano, et dans lequel R1 représente un groupe alcényle inférieur ou un groupe alcynyle inférieur, dans

certains cas, ces groupes substituants peuvent être ré-

duits en même temps.

La réaction pour obtenir un composé de formule (lc)

par réduction d'un composé de formule (ld) peut être effec-

tuée en faisant appel à un mode opératoire similaire à celui utilisé pour obtenir un composé de formule (2d) par réduction d'un composé de formule (2c), comme illustré

dans le schéma réactionnel 3.

On peut effectuer la déshydratation d'un composé de

formule (Ib) en faisant appel à un mode opératoire similai-

re à celui utilisé pour déshydrater un composé de formule

(10), comme illustré dans le schéma réactionnel 3.

La réaction pour obtenir un composé de formule (1c) par réduction d'un composé de formule (la), et la réaction pour obtenir un composé de formule (lc) par réduction d'un composé de formule (lb) peuvent être effectuées en faisant appel à un mode opératoire similaire à celui utilisé pour

obtenir un composé de formule (16) par réduction d'un com-

podé de formule (15), comme illustré dans le schéma réac-

tionnel 8.

Parmi les composés de formule (1) suivant la présente

invention, on peut préparer un composé dans lequel Ri re-

présente un groupe alcoyle inférieur, un groupe phénylalco-

yle inférieur, un groupe alcényle inférieur ou un groupe alcynyle inférieur (c'est-à-dire un composé de formule (1f)

en faisant réagir un composé dans lequel R = H (c'est-à-

dire un composé de formule (le)) avec un composé connu de formule (19) comme illustré dans le schéma réactionnel 18 ci-après. Schéma réactionnel 18 A- tB)q -N Z A- ( ZB) Z

L R 1 X (19)

(le) H 1 ' R(if) dans lequel R1 représente un groupe alcoyle inférieur, un

groupe phényl-alcoyle inférieur, un groupe alcényle infé-

rieur ou un groupe alcynyle inférieur; et A, B, Q., Z, X, ainsi que la liaison carbone-carbone entre les positions

3 et 4 du noyau carbostyrile ont les significations pré-

citées.

La réaction d'un composé de formule (le) avec un com-

posé de formule (19) peut être effectuée, par exemple, en

présence d'un composé basique dans un solvant approprié.

Comme exemples de composés basiques utilisables, on citera l'hydrure de sodium, le potassium métallique, le sodium métallique, l'amidure de sodium, l'amidure de potassium, etc. Comme exemples de solvants utilisables, on citera des éthers comme le dioxanne, l'éther diméthylique du diéthylène glycol, etc..; des hydrocarbures aromatiques comme letoluène le xylène, etc.; le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, l'hexaméthylphosphoryl triamide, etc. Le rapport quantitatif composé (le) /composé (19) n'est pas particulièrement limité et est très variable. D'une façon générale, on utilise le second en une proportion au moins équimolaire et représentant de préférence de 1 à 2 moles par mole du premier. On effectue généralement la

réaction à une température de 0 à 70 C, de préférence com-

prise entre 0 et la température ambiante environ, la réac-

tion étant terminée en un laps de temps de 0,5 à 12 heures.

Dans cette réaction, lorsqu'on utilise un composé présen-

tant un groupe carboxy ou un groupe hydroxy comme substi-

tuant sur le noyau phényle, dans certains cas, ces substituants peuvent être convertis en même temps en le groupe ester ou éther correspondant. Dans ce cas, on peut obtenir le composé cherché en hydrolysant à l'aide d'un acide comme l'acide chlorhydrique ou l'acide bromhydrique,

en chauffant.

Parmi les composés de formule (1) suivant la présente invention, on peut aisément préparer un composé portant un groupe amino comme substituant sur le noyau phényle du groupe phényle substitué en réduisant un composé portant un groupe nitro comme substituant sur le noyau phényle du

groupe phényle substitué. On peut effectuer cette réduc-

tion dans les conditions habituelles de réduction d'un groupe nitro aromatique en groupe amino aromatique. Plus particulièrement, on peut faire appel à un mode opératoire

consistant à utiliser du sulfite de sodium ou de l'anhy-

dride sulfureux comme agent réducteur.

Parmi les composés de formule (1) suivant la présente invention, on peut aisément préparer un composé portant un groupe carboxy comme substituant sur le noyau phényle du groupe phényle substitué, en hydrolysant un composé portant un groupe alcoxy(inf.)carbonyle comme substituant sur le

noyau phényle du groupe phényle substitué. On peut effec-

tuer l'hydrolyse dans les conditions habituelles d'hydro-

lyse d'un ester, par exemple en présence d'acide chlorhy-

drique, d'acide sulfurique, d'hydroxyde de sodium, etc..

En outre, parmi les composés de formule (1) suivant la

présente invention, un composé présentant une liaison sim-

ple entre les positions 3 et 4 du squelette carbostyrile d

portant un substituant ou une chaîne latérale inerte vis-

à-vis de l'hydrogénation peut être converti en le composé correspondant de formule (1) présentant une double liaison entre les positions 3 et 4, suivant la présente invention,

par déshydrogénation à l'aide d'un agent de déshydrogéna-

tion. Inversement, parmi les composés de formule (1) sui-

vant la présente invention, un composé présentant une dou-

ble liaison entre les positions 3 et 4 du squelette carbo-

styrile et portant un substituant ou une chaîne latérale inerte vis-à-vis de la réduction catalytique peut être

converti en le composé correspondant de formule (1) sui-

vant la présente invention avant une liaison simple entre les positions 3 et 4, par réduction catalytique dudit composé. Schéma réactionnel 19

A-(B)-T Z- (B) - Z

Réduction 0l (1tg).i Déshydrogéation 1 ((h)

dans lequel R1, A, B,. et Z ont les significations pré-

citées. On peut effectuer la réduction d'un composé de formu-

le (lg) dans les conditions habituelles des réductions catalytiques. Comme exemples de catalyseurs utilisables, on citera le palladium, le carbone palladié, le platine, le nickel Raney, etc. Le catalyseur peut être utilisé en la proportion catalytique habituelle. Comme exemples de solvants utilisables dans cette réduction, on citera: le

méthanol, l'éthanol, l'isopropanoi, le dioxanne, le tétra-

hydrofuranne, l'hexane, le cyclohexane, l'acétate d'éthyle etc.. On peut effectuer la réduction à la pression ambiante ou sous pression, généralement sous une pression de 1 à 10

bars et, de préférence, à la pression atmosphérique.

On effectue généralement la réduction à une tempéra-

ture de 0 à 100 C, de préférence comprise entre la tempé-

rature ambiante et 70 C.

On effectue la déshydrogénation d'un caposé de formule

(lh) dans un solvant approprié, en utilisant un agent oxy-

dant. Comme exemples d'agents oxydants utilisables dans

cette réaction, on citera une benzoquinone comme la 2,3-

dichloro-5,6-dicyanobenzoquinone, le chloranil (2,3,5,6-

tétrachlorobenzoquinone), etc.; un agent d'halogénation comme le Nbromosuccinyl imide, le N-chlorosVccinyl imide,

le brome, etc.. Le rapport quantitatif agent oxydant/com-

posé (1h) n'est pas particulièrement limité et est très variable, et est habituellement de 1/1 à 5/1 et, de préférence de 1 à 2 moles du premier par mole du composé (1h). Comme exemples de solvants utilisables dans cette réaction, on citera des éthers comme le dioxanne, le tétrahydrofuranne, le méthoxyéthanol, le diméthoxyéthane; des hydrocarbures aromatiques comme le benzène, le toluène,

le xylène, a tétraline (nom commercial pour le 1,2,3,4-

tétrahydronaphtalène), le cumène, etc..; des hydrocarbures halogénés comme le dichlorométhane, le dichloroéthane, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, etc.; des alcools comme le butanol, l'alcool amylique, l'hexanol; un solvant polaire protique comme l'acide acétique; des solvants polaires aprotiques comme le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, l'hexaméthylphosphoryl triamide, etc. On effectue généralement la réaction à une température

comprise entre la température ambiante et 300 C, de préfé-

rence entre la température ambiante et 200 C, et elle est

généralement terminée en 1 à 40 heures.

Parmi les composés de formule (1) suivant la présente

invention, on citera un composé dans lequel R = H et pré-

sentant également une double liaison entre les positions 3 et 4 du squelette carbostyrile, pouvant se présenter dans un système tautomère sous forme de lactime-lactame,

comme illustré dans le schéma réactionnel 20.

Schéma réactionnel 20 A-(4 -N Z A-(B), lN Z < (i) H (j)

dans lequel A, B,. et Z ont les significations précitées.

Schéma réactionnel 21 Dans le schéma réactionnel 21 illustré ci-après,

R R2 R7, B, B', -, Z ainsi que la liaison carbone-car-

bone entre les positions 3 et 4 du squelette carbostyrile Schéma réactionnel 21

C-B ' -X

127n _ R' (46a) R | EN y. t(3) \ \g û

01

il 7 ó-B ?-NZ Ci R702S Xiy il1 R70 SO

R - 2

(47) w2 \M/ H Iz

E-B'-- Z

j_- >0 /--\ CH2CH-(B)t -NIZ A -<.-. s O

R7" SO 1

(50) R

A'-(B) "-N

(41) 1

(4 _) Pl

ont les significations précitées; et A' représente un grou-

O OH 2

pe de formule -C-, -CH- ou -CH2CH-.

On peut effectuer la réaction d'un composé de formule (46) avec un composé de formule (3) en opérant comme pour faire réagir un composé de formule (2) avec un composé de

formule (3), comme illustré dans le schéma réactionnel 1.

On peut effectuer la réaction d'un composé de formule (47) pour obtenir un composé de formule (48) en opérant comme pour faire réagir un composé de formule (2a) pour obtenir un composé de formule (2b), comme illustré dans le schéma réactionnel 2. On peut faire réagir un composé de formule (47) pour obtenir un composé de formule (50) en opérant comme pour faire réagir un composé de formule (11) afin d'obtenir un composé de formule (2d), comme illustré dans le schéma réactionnel 6. Les réactions respectives des composés de formules (47), (48) et (50) pour obtenir un composé de formule (49) peuvent être effectuées dans les conditions de réduction d'un composé de formule (42),

comme illustré dans le schéma réactionnel 2a. On peut éga-

lement préparer un composé de formule (47) par sulfonyla-

tion d'un composé précurseur, répondant à la formule: 0t /-\

C-B ' -N Z

H0 1 N

HO R'1

dans laquelle R1, B' et Z, ainsi que la liaison carbone-

* carbone entre les positions 3 et 4 du squelette carbosty-

rile ont les significations précitées, à l'aide d'un com-

posé de formule (9), en faisant appel à un mode opératoire

similaire à celui utilisé dans la sulfonylation d'un com-

posé de formule (45) avec un composé de formule (9), comme

illustré dans le schéma réactionnel 2b.

Parmi les composés de formule (1) suivant la présente invention, on peut préparer un composé de formule (lk)

comme illustré dans le schéma réactionnel 22.

Schéma réactionnel 22 0 o /-' C-C:',.-R Forr.a!dahyde C -C:iCE2-':' </3"o \ C -J z (3) - y__

( 5 1)R

(1k) Ri1 dans lequel R représente un atome d'hydrogène ou un groupe

alcoyle inférieur; et R1, Z, ainsi que la liaison carbone-

carbone entre les positions 3 et 4 du squelette carbosty-

rile ont les significations précitées.

Le composé de formule (51) utilisé comme substance de départ peut être un composé connu ou un composé nouveau, et on le prépare comme illustré dans le schéma réactionnel 2 /réaction d'un composé de formule (4) avec un composé de formule (5) ou (6)7, dans le schéma réactionnel 2a, dans le schéma réactionnel 2b, dans le schéma réactionnel 9 /réaction d'un composé de formule (18) avec un composé

de formule (19)7/, ainsi que dans le schéma réactionnel 10.

C'est ainsi qu'un composé utilisable comme substance de

départ ou réactif est un composé ayant un atome d'hydrogè-

ne au lieu d'un groupe représenté par le radical X ou un

groupe acétyle.

On peut effectuer la réaction d'un composé de formule (51) avec un composé de formule (3) dans les conditions réactionnelles de la réaction de Mannich. On effectue la réaction dans un solvantap-r-oprié,-- une température

comprise entre la température ambiante et 150 C, de préfé-

rence entre 50 et 100 C, pendant un laps de temps d'une à

dix heures.

Comme exemples de solvants utilisables dans cette

réaction, on citera des alcanols inférieurs comme le métha-

nol, l'éthanol, le propanol, etc..; des éthers comme le

dioxanne, le tétrahydrofuranne, etc..; des acides aliphati-

ques comme l'acide acétique, l'acide propionique, etc..;

le diméthylsulfoxyde ou le diméthylformamide, etc..

Comme formaldéhyde utilisable dans cette réaction,

on peut utiliser le formol, le paraformaldéhyde, le tri-

oxanne, etc.. Le rapport quantitatif de formaldéhyde et composé de formule (3) à composé de formule (51) n'est pas particulièrement limité et est très variable; d'une façon générale, le premier est utilisé en une proportion au moins équimolaire et représentant de préférence de 1 à 3

moles par mole du second.

Dans les schémas réactionnels 2a ou 2b, les composés de formule (2a') ou (2a") dans lesquels X = H et ayant un ou plusieurs atomes d'halogène en position " du groupe

-C-(B), peuvent être prépares en faisant réagir un compo-

II O sé de formule (2a"') dans lequel X = H, avec un

agent d'halogénation dans un solvant approprié.

Comme exemples de solvants utilisables dans cette réaction, on citera le dichlorométhane, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, le benzène, l'acide acétique,

etc..

Comme exemples d'agents d'halogénation utilisables dans cette réaction, on citera le N-bromosuccinyl imide,

le N-chlorosuccinyl imide, le chlore, le brome, etc..

Le rapport quantitatif agent d'halogénation/composé (2a"') est généralement équimolaire et, de préférence,

représente un excès.

On effectue la réaction à une température comprise entre la température anmbiante et 200 C, de préférence

entre la température ambiante et 150 C, la réaction pou-

2D vant être menée à bonne fin en un laps de temps de 6 minu-

tes à 6 heures.

Parmi les composés de formule (1) suivant la présente invention, ceux ayant un groupe acide peuvent aisément

être convertis en sels par réaction avec des composés basi-

ques pharmaceutiquement acceptables. Comme exemples de ces

composés basiques, on citera: l'hydroxyde de sodium, l'hy-

droxyde de potassium, l'hydroxyde de calcium, le carbonate

de sodium, l'hydrogénocarbonate de potassium, etc..

En outre, parmi les composés de formule (1) suivant la présente invention, ceux ayant un groupe basique peuvent aisément être convertis en sels d'addition avec des acides,

par réaction avec des acides pharmaceutiquement acceptables.

Comme exemples de ces acides, on citera: des acides miné-

raux comme l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'aci-

de phosphorique, l'acide bromhydrique, etc..; des acides

organiques comme l'acide oxalique, l'acide maléique, l'aci-

de fumarique, l'acide maliques l'acide tartrique, l'acide

citrique, l'acide benzolque, etc..

Les composés souhaités, préparés par les modes opéra-

toires décrits dans les divers schémas réactionnels préci-

tés, peuvent aisément être isolés et purifiés en faisant S appel aux modes de séparation habituels, par exemple par

extraction au solvant, dilution, recristallisation, chro-

matographie sur colonne, chromatographie préparative en

couche mince.

L'invention englobe les isomères optiques des compo-

sés suivant l'invention.

Lorsqu'on veut les utiliser comme agents antihistami-

niques, les composés de formule (1) peuvent être présentés sous forme de compositions pharmaceutiques, en association

avec les véhicules pharmaceutiquement acceptables habituels.

Les véhicules utilisés dépendent de la forme de la compo-

sition pharmaceutique et comprennent notamment des dilu-

ants ou excipients comme des charges, des diluants, des

liants, des agents mouillants, des agents de désintégra-

tion, des agents tensio-actifs et des lubrifiants.

Les doses unitaires peuvent être présentées sous toute forme souhaitée et les agents antihistaminiques peuvent être présentés sous forme de comprimés, pilules,

poudres, liqueurs, suspensions, émulsions, granules, gélu-

les, suppositoires, injections (solutions et émulsions) et pommades. Lorsqu'on veut les présenter sous la forme de

comprimés, on peut également utiliser des véhicules classi-

ques dans ce type de présentation, par exemple des exci-

pients comme le lactose, le saccharose, le chlorure de sodium, des solutions de glucose, l'urée, l'amidon, le carbonate de calcium, le kaolin, la cellulose cristalline, l'acide silicique; des liants comme l'eau, l'éthanol, le propanol, les sirops simples, le glucose, les solutions

d'amidon, des solutions gélifiantes, la carboxyméthyl cel-

lulose, la gomme laque, la méthyl cellulose, le phosphate

de calcium et la polyvinylpyrrolidone; des agents de désin-

tégration comme l'amidon séché, l'alginate de sodium, la

poudre d'agar-agar, la poudre de laminaires, l'hydrogéno-

carbonate de sodium, le carbonate de sodium, les Tweens, le laurylsulfate de sodium, le monoglycéride de l'acide stéarique, l'amidon, le lactose; des inhibiteurs de désintégration comme le saccharose, la stéarine, le beurre de cacao, les huiles hydrogénées; un accélérateur d'absor- ption comme une base d'ammonium quaternaire; le lauryl sulfate de sodium; des agents mouillants comme la glycérine or l'amidon; des adsorbants comme l'amidon, le lactose, le kaolin, la bentonite, l'acide silicique colloïdal; des

lubrifiants comme le talc purifié, des sels d'acide stéa-

rique, de l'acide borique pulvérulent, du Macrogol, du

polyéthylène glycol solide. Les comprimés peuvent égale-

ment être enrobés avec les matériaux d'enrobage usuels de façon à obtenir des comprimés enrobés de sucre, d'une pellicule de gélatine, des comprimés à enrobage entérique, des comprimés enrobés de pellicules ou des comprimés à

deux couches et plus.

Pour préparer des pilules, on peut également utiliser des véhicules connus et largement utilisés dans ce domaine par exemple des excipients comme le glucose, le lactose,

l'amidon, le beurre de cacao, les huiles végétales hydrogé-

nées, le kaolin et le talc; des liants comme la gomme ara-

bique pulvérulente, la gomme adragante pulvérulente, la gélatine et l'éthanol; des agents de désintégration comme

des laminaires et l'agar-agar.

Pour préparer des suppositoires, on peut utiliser les véhicules classiques dans ce domaine, par exemple des polyéthylène glycols, le beurre de cacao, des alcanols supérieurs, des esters d'alcanols supérieurs, la gélatine

ainsi que des glycérides semi-synthétiques.

Pour la préparation de compositions injectables, on

stérilise des solutions et suspensions de préférence iso-

toniques au sang. On peut également utiliser tous les

véhicules classiques dans le domaine des préparations in-

jectables, par exemple l'eau, l'alcool éthylique, le pro-

pylène glycol, l'alcool isostéarylique éthoxylé, l'alcool isostéarylique polyéthoxylé, le polyoxyéthylène sorbitol, des esters de sorbitane. Pour rendre les préparations isotoniques, on peut ajouter les quantités appropriées de chlorure de sodium, de glucose ou de glycérine. On peut également ajouter des additifs habituels comme des dissolvants, des agents tampon, des analgésiques, des con- servateurs ainsi que des colorants, des parfums, des agents aromatisants, des édulcorants ainsi que d'autres médicaments.

Pour préparer des pâtes et des crèmes, on peut utili-

ser des diluants classiques dans ce domaine, par exemple

la vaseline blanche, la paraffine, la glycérine, des déri-

vés de cellulose, des polyéthylène glycols, des silicones

et la bentonite.

La quantité de composés de formule (1) ou leurs sels

d'addition avec des acides contenue dans les agents anti-

histaminiques n'est pas particulièrement limitée et peut être très variable, mais représente habituellement, et de

préférence, de 1 à 70% du poids total de la composition.

Les agents antihistaminiques et agents de régulation du système nerveux central précités peuvent être utilisés sous diverses formes, sans restriction, suivant le but visé. Par exemple, aux fins d'administration orale, on utilisera des comprimés, pilules, solutions, suspensions,

émulsions, granules et gélules; les préparations injecta-

bles peuvent être administrées isolément par voie intra-

veineuse ou être mélangées avec des solutions de perfusion

comme des solutions de glucose et des solutions d'amino-

acides; si nécessaire, les préparations injectables peu-

vent être administrées seules, par voie intramusculaire,

souscutanée, intracutanée ou intrapéritonéale. Les sup-

positoires sont administrés par voie rectale et les pom-

mades par voie topique.

La posologie en ce qui concerne les agents antihista-

miniques suivant l'invention dépend du mode d'utilisation, du but visé et des symptomes, la posologie journalière habituelle étant d'environ 40 "g à 2 mg/kg de composé de formule (1) ou ses sels d'addition avec des acides, en 3 à

prises par jour.

Exemple de préparation de comprimés 1

En opérant de façon classique, on prépare des com-

primés ayant la composition suivante: 6-{1-Oxo-4-(4-phényl-1-pipérazinyl)butyl}-3,4-dihydrocarbostyrile 10 mg Amidon de mais 127 mg Stéarate de magnésium 18 mg Lactose 45 mg Total 200 mg Exemple de préparation de comprimés 2

En opérant de façon classique, on prépare des com-

primés ayant la composition suivante:

6- 1-Oxo-4-/4-2-chlorophényl) l-

pipérazinyl7butyll- 3,4-dihydro-

carbostyrile 5 mg Amidon de mais 132 mg Stéarate de magnésium 18 mg Lactose 45 mg Total 200 mg Exemple de préparation de comprimés 3

En opérant de façon classique, on prépare des com-

primés ayant la composition suivante:

6-/T-Hydroxy-4-(4-phényl-1-

pipérazinyl)butyl/-3,4-dihydrocarbostyrile 5 mg Amidon de mais 132 mg Stéarate de magnésium 18 mg Lactose 45 mg Total 200 mg Exemple de préparation de comprimés 4

En opérant de façon classique, on prépare des com-

primés ayant la composition suivante:

6-[4-(4-Phényl-1-pipérazinyl)butyl}-

3,4-dihydrocarbostyrile 10 mg Amidon de mais 127 mg Stéarate de magnésium 18 mg Lactose 45 mg Total 200 mg Exemple de préparation de comprimés 5 En opérant de façon classique, on prépare primés ayant la composition suivante:

6-I4-/4-(2-Chlorophényl)-l-pipérazinyl7-

1-propényl3-3,4-dihydrocarbostyrile Amidon de mais Stéarate de magnésium Lactose Total Exemple de préparation de comprimés 6 En opérant de façon classique, on prépare primés ayant la composition suivante:

6-/_-Oxo-4-(4-phényl-4-hydroxy-1-

pipéridyl/-3,4-dihydrocarbostyrile Amidon de mais Stearate de magnésium Lactose Total Exemple de préparation de comprimés 7 En opérant de façon classique, on prépare primés ayant la composition suivante:

6-/_-Hydroxy-3-(4-benzyl-1-

pipéridyl)propyl/-3,4-dihydrocarbostyrile Amidon de mais Stearate de magnésium Lactose

des com-

mg 132 mg 18 mg mg mg

des com-

mg 127 mg 18 mg mg mg

des com-

mg 132 mg 18 mg mg Total 200 mg Chacun des composés répondant à la formule (1) suivan

la présente invention est faiblement toxique et peut avan-

tageusement être utilisé comme ingrédient actif dans une

composition pharmaceutique.

Les activités pharmacologiques de composés de formule (1) suivant la présente invention ont été déterminées par

des tests, comme décrit ci-après, avec les résultats indi-

qués.

Les composés testés sont les suivants: t Composés suivant la présente invention (n 1 à 32)

1. 6/_-Oxo-3-( 4-phényl-1-pipérazinyl)propyl/-

3,4-dihydrocarbostyrile

2. 6-/_-Oxo-4-(4-phényl-1-pipérazinyl)butyl7-3,4-

dihydrocarbostyrile, monochlorhydrate

3. 6-f1-Oxo-4-/4-(2-chlorophényl)-l-pipérazinyl/butyl-

3,4-dihydrocarbostyrile, monochlorhydrate monohydraté

4. 6- tl-Oxo-2-/4-(3-chlorophényl)-i-pipérazinylbutyl3-

carbostyrile

5. 6-tl-Hydroxy-4-/4-(3-Chlorophényl)-l-pipérazinyl/-

butyl}-3,4-dihydrocarbostyrile 6. 6-{1-Hydroxy-3-/4--(2,3-diméthylphényl)1-pipérazinyl! propyl -3,4-dihydrocarbostyrile

7. 6-{1-Oxo-3-/4-(3-chlorophényl)-l-pipérazinyl7propyl-

3,4-dihydrocarbostyrile, monochlorhydrate

8. 6-t3-/4-(3-Chlorophényl)-l-pipérazinyl-l--

propényl-3,4-dihydrocarbostyrile

9. 6-13-/4-(2-Ethoxyphényl)-l-pipérazinyl/-l--

propényl -3,4-dihydrocarbostyrile

10. 6-{3-/4-(3-Méthylphényl)-l-pipérazinyl-l--

propényl}-3,4-dihydrocarbostyrile

11. 6-/_-(4-Phényl-1-pipérazinyl)-l-butényl7/-

3,4-dihydrocarbostyrile

12. 6-{t4-/4-(2-Ethoxyphényl)-l-pipérazinyl/-l-butényl -

3,4-dihydrocarbostyrile

13. 6-j3-/4-(4-Chlorophényl)-l-pipérazinyI/-l-

propényl -3,4-dihydrocarbostyrile

14. 6-t4-/4-(2-Chlorophényl)-l-pipérazinyl/-

butyl3 -3,4-dihydrocarbostyrile

15 6-C4-/4-(2-Ethoxyphényl)-l-pipérazinyl/-

butyli-3,4-dihydrocarbostyrile

16. 6- 3-L4-(2-Ethoxyphényl)-l-pipérazinyl7-

propyl}-3,4-dihydrocarbostyrile

17. 6- [3-/4-(2-Methoxyphényl) -l-pipéraziny17-

propyl}-3,4-dihydrocarbostyrile

18. 6-/3-(4-Phényl-1-pipérazinyl)propyl_-3,4-

dihydrocarbostyrile

19. 6- 3-/4-(2-Méthoxyphényl)-l-pipérazinyl7-1-

propényl}-3,4-dihydrocarbostyrile

20. 1-Méthyl-6-/1-oxo-3-(4-phényl-1-pipérazinyl)propyl7-

3,4-dihydrocarbostyrile, monooxalate 21. 1-Benzyl-6- 3-/4-(3-méthylphényl) -l-pipérazinyl7-1- propényl -3,4-dihydrocarbostyrile, monooxalate

22. 5-/_3-(4-Phényl-l-pipérazinyl)propyl7-3,4-

dihydrocarbostyrile, monochlorhydrate

23. 6-{3-/4-(4-Méthylphényl)-1,2,5,6-tétrahydropyridyl7-1-

propényl}-3,4-dihydrocarbostyrile

24. 6-/1-Oxo-3-(4-benzyl-1-pipéridyl)propyl7-3,4-

dihydrocarbostyrile

25. 6-tl-Oxo-4-/4-(4-chlorophényl)-1,2,5,6-têtrahydro-

pyridyl/7butyl-3,4-dihydrocarbostyrile

26. 6-{1-Oxo-3-/4-(4-méthylphényl)-1,2,5,6-tétrahydro-

pyridyl7propyl}-3,4-dihydrocarbostyrile

27. 6-{3-/4-(2-Méthoxyphényl)-1,2,5,6-tétrahydropyridyl7-

1-propényl3-3,4-dihydrocarbostyrile, monooxalate

28. 6-/1-Oxo-4-(4-phényl-1,2,5,6-tétrahydropyridyl)-

butyl/-3,4-dihydrocarbostyrile

29. 6-j3-/4-(2-Méthoxyphényl)-î-pipéridyl7propyl}-3,4-

dihydrocarbostyrile, monooxalate 30. 6-/4-(4-Phényl-l-pipérazinyl)butyl7carbostyrile

31. 6-%4-/4-(2-Ethoxyphényl)-l-pipérazinyl/-l--

butényJ -carbostyrile

32. 6-{1-Hydroxy-2-/4-(3-chlorophényl)-1-

pipérazinyl7butyl}carbostyrile Composé de référence

On utilise la Chlorpromazine /_-Chloro-N,N-diméthyl-

10H-phénothiazine-10-propylamine7 comme composé de réfé-

rence. (A) Activité d'accroissement de l'anesthésie à l'halothane

On utilise des souris mâles de souche ddy pesant envi-

ron 20 g. Les souris sont réparties en lots de 10 animaux chacun. On administre par voie orale, à chaque souris, une

suspension aqueuse du composé à tester dans la gomme ara-

bique (80 mg de composé à tester = 1 g de gomme arabique/ ml de sérum physiologique au NaCl), à raison de 16 mg de composé à tester par kg de poids corporel. Une heure après l'administration, on place chaque souris dans une chambre de respiration de gaz (13 x 13 x 24 cm) et on introduit dans la chambre de l'oxygène gazeux contenant 4% d'Halothane (2-bromo-2chloro-1,1,1-trifluoroéthane) à un débit de 2 litres/minute pendant 3 minutes. On sort de la chambre une souris anesthésiée et on mesure le temps entre l'introduction de l'anesthésie et le réveil d'après

le réflexe de redressement de l'animal. Aux souris du grou-

pe témoin, on administre par voie orale une solution aqueuse physiologique de gomme arabique à 1%, à la dose de 0,1 ml par kg de poids corporel /:cf: M.J. Turnbull &

J.W. Watkins: Br. J. Pharmacol., 58, 27-35 (1976)7/.

Les résultats obtenus sont rapportés au tableau 1.

Tableau 1

Composé n Temps (minutes)

1 13.3

2 11,5

3 8,0

4 9,7

13,0

6 8,2

(B) Activité d'inhibition des sauts provoqués chez la souris par la Méthamphétamine et la L-DOPA On utilise des souris males de souche ddy pesant de

17 à 25 g. on fait jener les souris pendant 24 heures.

Chaque lot à tester comprend 6 souris. On administre le

composé à tester par voie orale. 40 minutes après l'admi-

* nistration, on administre par voie intrapéritonéale 4 mg/kg de Méthamphétamine(d-N-e-diméthylphénéthylamine) puis, 15 minutes après l'administration de Méthamphétamine, on administre par voie intrapéritonéale 400 mg/kg de L-DOPA. 60 Minutes après l'administration de L-DOPA, on place la souris dans un bécher en verre de 2 litres et on compte le nombre de sauts. L'activité inhibitrice des sauts du composé à tester est considérée positive lorsque

le nombre de sauts est inférieur ou égal à 10. On considè-

re l'activité inhibitrice du composé testé sur les sauts comme négative lorsque le nombre des sauts est supérieur à 10. On calcule la dose efficace (DE50, en mg/kg) pour laquelle on obtient un résultat positif pour 3 souris sur 6 avec le composé testé. Le nombre de sauts des souris auxquelles on a administré du sérum physiologique à titre

de référence est de 150 à 200 par heure 4f H Lai F.C.

Colpaert, P. Laduron: European J. Pharmacol., 30; 113-116

(1975)7. Les résultats obtenus sont rapportés au tableau 2.

Tableau 2

Compose n DE50 (mg/kg)

1 1,35

2 1,52

3 1,05

4 4,05

1,95

7 1,34

8 1,02

9 0,12

6,02

11 1,60

12 0,056

13 4,16

14 3,23

0,39

16 0,24

18 0,34

19 0,79

25 9,56

26 10,32

27 1,25

28 8,89

29 2,01

30 0,56

31 0,14

32 4,86

Chlorpromazine 7,60 (C) Activité antagoniste de l'adrénaline chez la souris On utilise des souris mâles de souche ddy pesant de 17 à 20 g chacune. On fait jeQner les souris pendant 24

heures. Chaque lot à tester comprend 10 souris. On admi-

nistre le composé à tester par voie orale. Une heure après l'administration, on injecte 40 mg/kg d'adrénaline par

voie intrapéritonéale. On note le nombre de souris survi-

vant au bout de 24 heures après l'administration ainsi que la mortalité, et on calcule la dose du composé testé qui

permet la survie de la moitié des animaux (DE50; mg/kg).

Les 10 souris auxquelles on a administre du sérum physio-

logique, servant d'animaux témoin, sont toutes mortes en

quelques minutes apres l'administration d'adrénaline.

/cf: Loew, E.R. & Micetich, A., J. Pharmacol. Exp. Ther.

93, 434-443 (1948)/. Les résultats obtenus sont indiqués au tableau 3. Tableau 3 Coposé n0 DE50 (mg/kg)

1 3,03

2 4,02

3 6,12

9 0,005

11 de 4 à 8

12 0,005

0,71

16 0,02

17 0,29

18 0,21

19 0,1

Chlorpromazine 10,6 (D) Activité sur le test de ptose palpébrale chezla souris On utilise des souris mâles de souche ddy pesant de

18 à 20 g. On fait jeûner les souris pendant 24 heures.

Chaque groupe d'essai comprend 10 souris. Le composé à

tester est administré par voie orale à la dose de 64 mg/kg.

Une heure après l'administration, on examine la ptose pal-

pebrale des souris et on l'évalue d'après l'échelle de notation suivante. On calcule la valeur moyenne obtenue sur 10 souris./ C

Arzheim. Forsch.

Note

6

Les résultats obt Composé n J.E. Niemegeers & P.A.J. Janssen:

(Drug Res.), 24, (1), pp 45-52 (1974)7.

Degré de ptose palpébrale Yeux complètement fermés Yeux légèrement ouverts Yeux à demi ouverts Yeux légèrement fermés Yeux largement ouverts

ebus sont rapportés au tableau 4.

Tableau 4

Note obtenue (valeur moyenne) 1,67 4,5 2,0 2,33

7 1,33

(E) Test d'activité antihistaminique Pour déterminer l'activité antihistaminique d'un composé in vitro on fait généralement appel à un protocole opératoire utilisant un iléon énucléé de cobaye. On étudie

l'activité antihistaminique des composés suivant l'inven-

tion conformément à ce protocole opératoire, comme suit: On sacrifie un cobaye mâle de 300 à 500 g en le saignant. On prélève un iléon de 15 cm de long dans la région iléocoecale, et on le plonge dans de la solution de Tyrode (préparée à partir de 8,0 g de NaCl, 0,2 g de KC1, 0,2 g de CaC12,1,0 g de glucose, 1,0 g de NaHCO3, 0,065 g de NaHPO4.2H20 et 0, 2135 g de MgC12.6H20 et amenée à un volume total de 1000 ml par addition d'eau). On prélève un morceau de 2,5 à 3,0 cm sur l'iléon qu'on suspend dans un bain d'organe contenant 30 ml de solution de Tyrode. On maintient le bain d'organe à une température de 36 C et on fait barboter dans le bain un mélange gazeux constitué par % de CO2 et 95% de 02. 10 Minutes après l'introduction du

gaz, on additionne le bain de 10- 6M d'histamine afin d'étu-

dier la sensibilité du tissu et on trace -la courbe de

réaction (témoin) en fonction de la dose d'histamine.

Lorsque la courbe devient constante, on intro-

duit dans le bain 10-6g/ml d'un composé à tester et on ajoute à nouveau de l'histamine, 5 minutes plus tard, afin

d'obtenir une courbe de réaction en fonction de la dose.

La rétraction de l'iléon est enregistrée à l'aide d'un enregistreur à plume traçante par l'intexm-diaire d'un transducteur isotonique /TD-112S, fourni par Nihon

Koden7/. On détermine l'activité antihistaminique du com-

posé à tester sous forme de valeur pA2 suivant le procédé

"Van Rossam" /J.M. Van Rossam: Arch. Inst. Pharmacodyn.

Ther., 143, 299 (1963)7, la rétraction maximale de l'iléon provoquée par l'histamine et indiquée par la courbe de

référence ayant été attribuée une valeur de 100%. Les ré-

sultats obtenus sont rapportés au tableau 5.

Tableau 5 Composé n PA2

7,58

21 7,31

22 7,01

23 7,81

24 7,23

(F) Test de toxicité aigae On administre chacun des composés suivants de formule (1) suivant la présente invention, par voie orale, à des

rats mâles, afin d'étudier la toxicité aigUe (DL50; mg/kg).

Les résultats obtenus sont rapportés au tableau 6.

Tableau 6

Composé n LD50 (mg/kg) Composé n LD50(mg/kg)

1 500 - 9 500

2 500 10 500

3 500 11 500

4 500 12 500

500 13 500

6 500 14 500

7 500 15 500

8 500 16 500

Tableau 6 (suite) Composé n LD50 (mg/kg) Composé n LD50 (mg/kg)

17 500 25 500

18 500 26 500

19 500 27 500

500 28 500

21 500 29 500

22 - 500 30 500

23 500 31 500

24 500 32 500

Les exemples non limitatifs suivants sont donnés à titre d'illustration de la présente invention. Les exemples

de référence décrivent la préparation des composés à uti-

liser comme substances de départ et la préparation des

composés suivant l'invention est décrite dans les exemples.

Exemple de référence 1 On met 120 ml de chlorure de '-chlorobutyrile et

g de chlorure d'aluminium anhydre pulvérulent en sus-

pension dans 300 ml de sulfure de carbone. On chauffe la suspension au reflux et on l'additionne goutte à goutte d'une autre suspension de 29,4 g de 3,4-dihydrocarbostyrile dans 100 ml de sulfure de carbone, en une heure, puis on continue-à chauffer au reflux pendant 4 heures. Une fois la réaction terminée, on verse le mélange réactionnel sur de l'eau glacée, puis on recueille le précipité résultant

par filtration, on lave à l'eau et à l'éther. On recristal-

lise le précipité lavé dans l'acétone, obtenant ainsi 25,5 g de 6-(4chloro-1-oxobutyl)-3,4-dihydrocarbostyrile sous

la forme d'aiguilles jaunes. P.f. = 158-160 C.

Exemple de référence 2

En opérant comme à l'exemple de référence 1, on ob-

tient du 6-chloroacétylcarbostyrile sous la forme de cris-

taux incolores en aiguilles. P.f. = 233-234 (méthanol-

chloroforme) Exemple de référence 3

En opérant comme à l'exemple de référence 1, on ob-

tient du 1-méthyl-6-(-chloropropionyl)-3,4-dihydrocarbo-

styrile sous la forme de cristaux incolores en aiguilles.

P.f. - 121-1230C (isopropanol).

Exemole de référence 4

On mélange 2,0 g de 6-(1-oxo-4-chlorobutyl)-3,4-

dihydrocarbostyrile avec 100 ml de méthanol, et on agite

le mélange à température ambiante. On ajoute ensuite, pro-

gressivement, 1,0 g de borohydrure de sodium. Après avoir

agité le mélange réactionnel à température ambiante pen-

dant 2 heures, on élimine le méthanol par distillation sous pression réduite. On extrait le résidu au chloroforme

et on lave la couche chloroformique à l'eau, et on sèche.

On élimine le chloroforme par distillation sous pression réduite et on recristallise le résidu dans un mélange

éthanol-eau, obtenant ainsi 1,2 g de 6-(1-hydroxy-4-

chlorobutyl)-3,4-dihydrocarbostyrile sous la forme de

cristaux incolores en aiguilles. P.f. = 120-121 C.

Exemple de référence 5

On disperse 4,0 g de 6-(4-chloro-1-oxobutyl)-3,4-

dihydrocarbostyrile dans 200 ml de méthanol et on agite la

suspension à température ambiante. On ajoute progressive-

ment 2,0 g de borohydrure de sodium à la suspension, et on poursuit la réaction pendant une heure. On additionne

ensuite le mélange réactionnel de 3 ml d'acide chlorhydri-

que concentre, et on concentre le mélange sous pression réduite, en chauffant au reflux, obtenant ainsi un résidu

qu'on extrait au chloroforme. On lave la couche chlorofor-

mique à l'eau et on sèche. On élimine le chloroforme par distillation sous pression réduite; on recristallise le résidu résultant dans l'éthanol, obtenant ainsi 2,4 g de 6)(4-chloro-1-butényl)-3,4- dihydrocarbostyrile sous la

forme de cristaux jaunes en aiguilles. P.f. = 153-155 C.

Exemple de référence 6 On mélange 14,4 g de 3,4-dihydrocarbostyrile et 10 g de' -butyrolactone avec 120 g d'acide polyphosphorique et on agite à 8090 C pendant 10 heures. On verse le mélange réactionnel sur 300 ml d'eau glacée et on laisse reposer pendant une nuit. On recueille le précipité résultant par

filtration et on recristallise dans un mélange éthanol-

acetate d'éthyle, obtenant ainsi 9,5 g de 6-(4-hydroxy-1-

oxobutyl)-3,4-dihydrocarbostyrile (p.f. 175-176 C) sous la

forme de prismes incolores. Puis on mélange 5 g de 6-(4-

hydroxy-1-oxobutyl)-3,4-dihydrocarbostyrile et 0,5 g de noir de palladium avec 160 ml d'éthanol et on soumet le mélange à une réduction catalytique sous une pression

d'hydrogène gazeux de 3 bars à 60 C pendant 6 heures.

On refroidit le mélange réactionnel et on ajoute 1 ml d'acide chlorhydrique concentré. On soumet le mélange réactionnel à une réduction catalytique sous une pression

d'hydrogène gazeux de 3 bars pendant 6 heures. On fil-

tre le mélange réactionnel et on concentre la liqueur-mère sous pression réduite. On recristallise le résidu dans de

la ligroine, obtenant ainsi 3,2 g de 6-(4-hydroxybutyl)-

3,4-dihydrocarbostyrile fondant à 133-134 C. Puis on mélan-

ge 3,2 g de 6-(4-hydroxybutyl)-3,4-dihydrocarbostyrile et ml de chlorure de thionyle avec 50 ml de chloroforme et

on agite le mélange à température ambiante pendant 24 heu-

res. On concentre le mélange réactionnel sous pression ré-

duite. On recristallise le résidu dans de la ligeoine,

obtenant ainsi 1,8 g de 6-(4-chlorobutyl)-3,4-dihydro-

carbostyrile fondant à 119-121 C, sous la forme de prismes incolores. Exemple de référence 7

On mélange 2,8 g de 6-(4-chloro-1-butényl)-3,4-dihy-

drocarbostyrile et 2,1 g d'iodure de sodium avec 40 ml de diméthylformamide et on agite le mélange à 50 C pendant une heure. On additionne le mélange réactionnel de 2,0 g de morpholine et 2,0 ml de triéthylamine et on agite à

C pendant une heure. On concentre le mélange réaction-

nel sous pression réduite. On additionne le résidu de 50 ml d'une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium à % et on agite. On recueille l'insoluble formé dans le mélange, par filtration, on lave à l'eau et recristallise

dans l'éthanol, obtenant ainsi 2,2 g de 6-(4-morpholino-

1-butényl)-3,4-dihydrocarbostyrile sous forme d'aiguilles

incolores fondant à 136-139 C. On mélange 2,2 g de 6-(4-

morpholino-l-butényl)-3,4-dihydrocarbostyrile et 0,2 g de noir de platine avec 100 ml d'éthanol et on soumet à une réduction catalytique sous une pression d'hydrogène gazeux de 3 bars à température ambiante pendant 5 heures. On

filtre le mélange réactionnel et on concentre la liqueur-

mère sous pression réduite. On recristallise le résidu dans un mélange ligroine-benzène, obtenant ainsi 1,8 g de 6-(4-morpholinobutyl)-3,4dihydrocarbostyrile sous la

forme de paillettes incolores fondant à 130-132 C.

Exemple de référence 8

On mélange 2,3 g de 6-(3-chloro-1-propényl)-3,4-

dihydrocarbostyrile, 2,0 g de 4-benzylpipérazine et 2,0 ml de triéthylamine avec 50 ml de diméthylformamide et on agite le mélange à 50 C pendant 3 heures. On verse le

mélange réactionnel sur un mélange de 50 ml d'une solution-

aqueuse saturée de chlorure de sodium et de 50 ml d'une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium à 5%, et on extrait la couche organique au chloroforme. On lave la couche chloroformique à l'eau et on sèche, puis on élimine le chloroforme par distillation. On recristallise le résidu dans un mélange éthanol-eau, ce qui fournit 2,1 g de

6-/s-(4-benzylpipérazinyl)-1-propényl7-3,4-dihydrocarbo-

styrile sous la forme d'aiguilles incolores fondant à 151-

153 C. On mélange 2,1 g de 6-/3-(4-benzylpipérazinyl)-l-

propényl/-3,4-dihydrocarbostyrile, 0,2 g de noir de platine

et 2 ml d'acide chlorhydrique concentré avec 100 ml d'é-

thanol et on soumet le mélange à une réduction catalytique

sous une pression d'hydrogène gazeux de 3 bars à tempé-

rature ambiante pendant 5 heures. On filtre le mélange

réactionnel et on concentre la liqueur-mère. On recristal-

lise le résidu résultant dans le méthanol, obtenant ainsi

1,8 g de dichlorhydrate de 6-(3-pipérazinopropyl)-3,4-

dihydrocarbostyrile sous la forme d'aiguilles incolores

fondant à 275-278 C (avec décomposition).

Exemple de référence 9

On mélange 2,5 g de 6-(4-chloro-1-butényl)-3,4-

dihydrocarbostyrile et 2,3 g de DDQ (2,3-dichloro-5,6-

dicyanobenzoquinone) avec 160 ml de dioxanne et on chauffe le mélange au reflux pendant 6 heures. On ajoute ensuite

1,1 g de DDQ au mélange réactionnel et on chauffe au re-

flux pendant 3 heures. On refroidit le mélange réactionnel.

On sépare le précipité résultant par filtration et on con-

centre la liqueur-mère sous pression réduite. On obtient ainsi un résidu qu'on dissout dans un mélange de 100 ml de

chloroforme et 5 ml de méthanol et on fait passer la so-

lution sur une colonne de gel de silice afin d'éliminer la DDQ n'ayant pas réagi. On recristallise le résidu dans le

méthanol, obtenant ainsi 1,6 g de 6-(4-chloro-l-butényl)-

carbostyrile sous la forme d'aiguilles jaunes fondant à

215-228 C.

Exemple de référence 10

On mélange 20 g de 6-(P-chloropropionyloxy)-3,4-

dihydrocarbostyrile, 60 g de chlorure d'aluminium anhydre pulvérulent, 6 g de chlorure de sodium et 6 g de chlorure de potassium et on fait fondre le mélange en chauffant et

on agite à 150-170 C pendant une heure. On verse le mélan-

ge réactionnel sur de l'eau glacée et on laisse reposer pendant une nuit. On recueille le précipité résultant par

filtration, on lave à l'eau et on sèche, puis on recristal-

lise dans le méthanol, ce qui fournit 12 g de 6-hydroxy-

7-(3-chloropropionyl)-3,4-dihydrocarbostyrile sous la

forme de cristaux blancs. F = 205 - 208 C.

Analyse élémentaire C H N pour C12H1203N Cl calculé % 56,82 4,77 5,52 Trouvé 56,98 4,51 5,44 Exemple de référence 11

On mélange 5,06 g de 6-hydroxy-7-(3-chloropropionyl)-

3,4-dihydrocarbostyrile et 1,8 g de pyridine aqueuse avec ml de diméthylformamide. On refroidit le mélange-sur de la glace, on ajoute 2,5 g de chlorure de éthanesulfonyle et on agite à température ambiante pendant 3 heures. On

verse le mélange réactionnel sur 100 ml d'une solution sa-

turée de chlorure de sodium et on extrait au chloroforme.

On lave la couche chloroformique à l'eau, on sèche et on élimine le chloroforme par distillation sous pression réduite. On cristallise le résidu résultant en ajoutant 80 ml d'hexane, ce qui donne des cristaux bruts. On recueille le produit brut par filtration et on recristallise dans l'éthanol,

obtenant ainsi 4,5 g de 6-méthylsulfonyloxy-7-(3-chloro-

propionyl)-3,4-dihydrocarbostyrile sous la forme de cris-

taux blancs.

Analyse élémentaire C H N pour C13H1405S N Cl (331,78) calculé %: 47,06 4, 25 4,22 trouvé %: 47,33 4,02 4,19 Exemple de référence 12

On met 3,0 g de 6-méthylsulfonyloxy-7-(3-chloro-

propionyl)-3,4-dihydrocarbostyrile et 0,5 g de noir de palladium en suspension dans 200 ml d'éthanol et on soumet la suspension à une réduction catalytique par l'hydrogène gazeux sous une pression de 3 bars, à température ambiante pendant 5 heures, tout en agitant. On filtre le mélange réactionnel et on concentre la liqueur-mère sous pression

réduite. On recristallise le résidu résultant dans l'étha-

nol, obtenant ainsi 1,2 g de 7-(3-chloropropionyl)-3,4-dihy-

drocarbostyrile sous la forme de cristaux en poudre incolore.F=-159-161 C.

Analyse elémentaire pour C12H1202N Cl (237,69)

C H N

calculé % 60,64 5,09 5,89 Trouvé % 60,59 5,24 5,91 Exemple de référence 13

On met 3,3 g de 6-méthylsulfonyloxy-7-(3-chloropropio-

nyl)-3,4-dihydrocarbostyrile et 1,5 g d'iodure de sodium en suspension dans 30 ml d'acétone, et on agite le mélange à 40-50 C pendant 2 heures. On ajoute 30 ml de diméthyl

formamide au mélange et on élimine l'acétone par distilla-

* tion sous pression réduite. On ajoute ensuite 1,8 g de 4-phénylpipéridine et 1,5 ml de triéthylamine au mélange, et on agite à 60-70 C pendant 7 heures. On verse le mélange réactionnel sur 150 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et on extrait au chloroforme. On lave la couche chloroformique à l'eau, on sèche, et on élimine le chloroforme par distillation sous pression réduite. On

cristallise le résidu résultant dans l'hexane et on re-

cristallise dans un mélange éthanol-ligroine, obtenant

ainsi 1,2 g de 6-méthylsulfonyloxy-7-/1-oxo-3-(4-phényl-

1-pipéridyl)propyl/-3,4-dihydrocarbostyrile sous forme de

cristaux blancs.

Analyse élémentaire C H N pour C24H2805N2S (M = 456,56) calculé %: 63,14 6,18 6,14 trouvé %: 63,07 6,19 6,12 Exemple de référence 14 a) On mélange 2,5 g de 6-hydroxy-7-(3-chloropropionyl) -3,4-dihydrocarbostyrile et 1,8 g d'iodure de sodium avec ml d'acétone et on agite le mélange à 50 C pendant une

heure. On additionne le mélange de 30 ml de diméthylfor-

mamide et on élimine l'acétone par distillation sous pres-

sion réduite. Puis on ajoute 3,0 ml de triéthylamine et 2,0 g de 4phénylpipéridine, et on agite à 60-70 C pendant heures. On concentre le mélange réactionnel sous pres- sion réduite. On cristallise le résidu résultant à l'aide d'une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium, ce qui fournit des cristaux bruts qu'on recristallise dans le

méthanol, obtenant ainsi 1,6 g de 6-hydroxy-

7-/1-oxo-3-(4-phénylpipéridyl)propyl/-3,4-dihydrocarbo-

styrile sous forme amorphe. F = 240 - 245 C Analyse élémentaire C H N pour C23H2603N2 (M = 462,52) Calc.%77,90 5,67 6,06 Trouvé 77,51 5,81 6,12

b) On met 2,3 g de 6-hydroxy-7-/3-(4-phénylpinéridyl)-l-

oxopropyl/-3,4-dihydrocarbostyrile, et 0,4 g d'hydroxyde de potassium en suspension dans 80 ml de méthanol et on

agite la suspension à température ambiante pendant 2 heu-

res. On concentre le mélange réactionnel sous pression ré-

duite. On disperse le résidu résultant dans 40 ml de dimé-

thylformamide, on additionne la dispersion de 0,7 g de

-2477542

chlorure de méthanesulfonyle et on agite à température

ambiante pendant 3 heures. On reprend le mélange réac-

tionnel comme décrit à l'exemple de référence 13, obtenant

ainsi 1,2 g de cristaux de 6-méthanesulfonyloxy-7-/l-

oxo-3-(4-phénylpipéridyl)propyl/-3,4-dihydrocarbo-

styrile (cristaux blancs).

Analyse élémentaire C H N pour C24H28N205S(M=474,50) Calc.% 67,91 6,65 6, 60 Trouvé % 67,88 6,69 6,55 Exemple de référence 15

a) On dissout 26,8 g de 8-méthoxy-5-(3-chloropropionyl)-

3,4-dihydrocarbostyrile et 16,5 g d'iodure de sodium dans ml de diméthylformamide et on agite le mélange à 40 C pendant une heure. On ajoute 11,1 g de triéthylamine et 17,1 g de 4-phénylpipérazine, et on agite à 40 C pendant 2 heures encore. On concentre le mélange réactionnel sous pression réduite. On additionne le résidu résultant d'une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium à 5% et

d'éther. On recueille le précipité cristallin par filtra-

tion et on recristallise dans l'éthanol, obtenant ainsi

des cristaux de 8-méthoxy-5-/l-oxo-3-(4-phényl-l--pipérazinyl)pro-

Wyi/-3,4-dihydrocarbostyrile(fines aiguilles légèrement jaunes)F=133134 C

Rendement: 27,5 g.

Analyse élémentaire C H N pour C23H2703N3 (M=393,48) Calc.% 70,21 6,92 10, 68 Trouvé % 70,00 6,99 10,48

b) A 19,7 g de méthoxy-5-/1-oxo-3-(4-phényl-1-pipéraz-

inyl)propyl/7-3,4-dihydrocarbostyrile on ajoute 300 ml

d'acide bromhydrique à 47% et on chauffe le mélange au re-

flux pendant 18 heures. On concentre le mélange réactionnel

à sec, sous pression réduite. On additionne le résidu ré-

sultant d'eau et on concentre à nouveau à sec sous pression réduite. On ajoute de l'acétone au résidu cristallin qu'on

recueille par filtration et recristallise dans le méthanol.

On met les cristaux en suspension dans 500 ml d'eau, on neutralise la suspension à l'aide d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 5% et on recueille le précipité cristallin par filtration et on lave à l'eau. On obtient

ainsi 17,1 g de 8-hydroxy-5-Z1-oxo-3-(4-

phényl-l-pipérazinyl)propyl/-3,4-dihydrocarbo- styrile

sous forme amorphe. F = 287 - 291 C.

Analyse élémentaire C H N pour C22H2503N3 (M=379,46) Calc.% 69,64 6,64 11, 07 Trouvé % 69,54 6,45 11,01 Exemple de référence 16

On dissout 37,9 g de 8-hydroxy-5-/_-oxo-3-(4-phényl-

pipérazinyl)propyl7-3,4-dihydrocarbostyrile et 5,9 g d'hydroxyde de potassium dans 400 ml d'eau et on concentre la solution sous pression réduite. On dissout le résidu résultant danls 400o ml de diméthylformanide puis on ajoute 12,0g de chlorure de méthane sulfonyle à la solution,en refroidissant.Une heure après l'addition on

ajoute de l'éther Dour obtenir des cristaux.

On recueille les cristaux par filtration, on lave à l'acétone et on recristallise dans l'isopropanol, obtenant

ainsi 35,9 g de cristaux de 8-méthanesulfonyl-5-/1-oxo-

3-(4-phényl-1-pipérazinyl)propyl7/-3,4-dihydrocarbo styrile.

(aiguilles légèrement brunes) F = 165-167 C.

Analyse élémentaire C H N pour C23H2705N3S (M=457,55) Calc.% 60,38 5,95 9, 18 Trouvé %'60,19 6,01 9,15 Exemple de référence 17 En opérant comme décrit dans l'exemple de référence 10, et en utilisant le 6-acétyloxy-3,4dihydrocarbostyrile

comme substance de déart, on obtient le-6-hydroxy-7-acétyl-3,4-dihydro-

cairbostyrile(aiguilles légèrement jaune-vert) F = 252-253 C.

Exemple de référence 18 En opérant comme décrit dans l'exemple de référence

11, et en utilisant le 6-hydroxy-7-acétyl-3,4-dihydrocar-

bostyrile comme substance de départ, on obtient des

cristaux de 6-méthylsulfonyloxy-7-acétyl-3,4-dihydrocarbo-

styrile (aiguilles incolores) F = 217 - 221 C.

Exemple de référence 19 En opérant comme décrit dans l'exemple de référence

12 et en utilisant le 6-méthylsulfonyloxy-7-acétvl-3,4-

dihydrocarbostyrile, on obtient des cristaux de 7-acetyl-

3,4-dihydrocarbostyrile (aiguilles incolores).

F = 177 - 179 C.

Exemple de référence 20 On dissout 9,45 g de 7-acétyl-3,4dihydrocarbostyrile dans 30 ml d'acide acétique cristallisable, en agitant à C, puis on ajoute goutte à goutte un mélange de 2,6 mi de brome dans 10 ml d'acide acétique cristallisable, en minutes, à température ambiante et en agitant. On refroidit le mélange réactionnel sur de la glace. On recristallise le Précipité cristallin résultant dans une solution

aqueuse d''thanol à 50%,obtenant ainsi des cristaux de 74 -bronmacétyl-

3,4-dihydrocarbostyrile (aiguilles incolores).F = 202 - 203 C Analyse élémentaire C H N pour CllH10NO2Br (M=268,11) Calc.% 49,28 3,76 5,22 Trouvé % 49,24 3,79 5,18

Exemple 1

On mélange 5,0 g de 6-(1-oxo-4-chlorobutyl)-3,4-

dihydrocarbostyrile et 3,5 g d'iodure de sodium dans 100 ml d'acétone et on agite le mélange à 40-50 C pendant 5 heures. Puis on additionne le mélange de 80 ml de diméthyl formamide et on élimine l'acétone par distillation sous pression réduite. A ce mélange réactionnel on ajoute 5, 0 g de 4-phénylpipérazine et 5 g de triéthylamine et on agite

à 70-80 C pendant 6 heures. On concentre le mélange réac-

tionnel sous pression réduite et on agite avec 50 ml d'une solution d'hydrogénocarbonate de sodium à 5% afin de faire

cristalliser. On recueille les cristaux bruts par filtra-

tion, on lave à l'eau et on sèche. On disperse les cris-

taux bruts séchés dans 80 ml de chloroforme et on agite à

température ambiante pendant une heure. On élimine l'inso-

luble de la solution-chloroformique, et on élimine le

chloroforme par distillation. On additionne le résidu ré-

sultant de 50 ml de méthanol et 10 ml d'acide chlorhydri-

que concentré et on concentre le mélange à sec sous pres-

sion réduite. On additionne le résidu résultant de 50 ml d'acétone et on agite, ce qui fournit des cristaux bruts qu'on recueille par filtration, lave à l'acétone et recrystallise dans un mélange éthanol-eau, obtenant ainsi ,7 g de 6-/_-oxo-4-(4-phényl-l-pipérazinyl-butyl/7-3,4dihydrocarbostyrile (monochlorhydrate) sous la forme de

cristaux pulvérulents jaunatres. P.f. = 195-196 C.

Analyse élémentaire C H N pour C23H2802N3C1 Calculé % 66,74 6,82 10,15 Trouvé % 66,83 6,60 10,23 En opérant comme décrit à l'exemple 1, et en utilisant

les substances de départ appropriées, on obtient les compo-

sés des exemples 2 à 5, comme suit:

Exemple 2

Minochlorhydratede 6j-1-oxo-3-/4-(3-chlorophényl)-l-pipéraz-

inyl7propyl -3,4-dihydrocarbostyrile Cristaux incolores en aiguilles (éthanol-eau) fondant à 233-234 C (déc.)

Exemple 3

Monochlorhydrate de 6-t2-oxo-4-/4-(2-chlorophényl)-1-pipér-

azinyl7butyl}-3,4-dihydrocarbostyrile monohydraté Aiguilles incolores (eau). P.f. = 266-268 C (dec.)

Exemple 4

Monochlorhydrate de 6- 1-oxo-4-/4-(2-éthoxyphényl)-1-

pipérazinyl7butyl-3,4-dihydrocarbostyrile Aiguilles incolores (éthanoleau). P.f. 240-241 C (déc.)

Exemple 5

Monochlorhydrate de 6- 1-oxo-3-/4-(4-méthylphényl)-1-

pipéraziny_7propyl}-3,4-dihydrocarbostyrile

Aiguilles jaunâtre clair (éthanol-eau). P.f.= 224-226 C.

Exemple 6

On mélange 2,4 g de 6-(1-oxo-3-chloropropyl)-3,4-

dihydrocarbostyrile et 1,6 g d'iodure de sodium avec 60 ml d'isopropanol et on agite le mélange à 40-50 C pendant 2 heures. On additionne ensuite le mélange réactionnel de

2,0 g de 4-phénylpipérazine ey 3,0 g de DBU (1,5-diaza-

bicyclo/5,4,c/undécane-5) et on chauffe au reflux pendant 6 heures. On verse le mélange réactionnel sur 100 ml d'une solution d'hydrogénocarbonate de sodium à 5% et on agite à température ambiante pendant une heure. On recueille l'insoluble par filtration, on lave à l'eau et on sèche, puis on recristallise dans un mélange éthanolchloroforme,

obtenant ainsi 1,9 g de 6-l/1-oxo-3-(4-phénylpipérazinyl)-

propyl/-3,4-dihydrocarbostyrile sous forme de paillettes incolores (p.f. 196-197 C). Analyse élémentaire C H N pour C22H2502N3 Calculé % 72,70 6, 93 11,56 Trouvé % 72,52 7,08 11,81 En opérant comme décrit à l'exemple 6, et en utilisait

les substances de départ appropriées, on prépare les compo-

sés des exemples 7 à 10, comme suit:

Exemple 7

6- 1-Oxo-3-/4-(2-fluorophényl)-1-pipérazinyl7propyl}-3,4-

dihydrocarbostyrile Cristaux pulvérulents incolores (dans un mélange diméthyl

formamide-eau). P.f. = 200-201 C.

Exemple 8

6-,1-Oxo-4-/--(4-bromophényl)-î-pipérazinyi7butyl} -3,4-

dihydrocarbostyrile

Aiguilles incolores (éthanol-eau), p.f. = 184-185 C.

Exemple 9

6-{1-Oxo-4-/4-(4-nitrophényl)-1-pipérazinyl/butyl-33,4-

dihydrocarbostyrile Aiguilles jaunâtres (diméthylformamide-eau).P.f. 255256 C

(avec décomposition).

Exemple 10

6-{1-Oxo-4-/4-( éthoxycarbonylphényl)-l-pipérazinyl7-

butyl}-3,4-dihydrocarbostyrile

Aiguilles incolores (éthanol). P.f. 191-192 C.

ExemDle 11

On mélange 2,4 g de 6-(1-oxo-3-chloropropyl)-3,4-

dihydrocarbostyrile et 4,5 g de 4-(2,3-diméthylphényl)-

pipérazine avec 80 ml de xylène et on chauffe le mélange au reflux pendant 24 heures. Puis on concentre le mélange réactionnel à sec sous pression réduite. On dissout le produit solide résultant dans 100 ml de chloroforme, on lave la couche chloroformigue à l'aide d'une solution m aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium à 5%, deux fois, on lave deux fois à l'eau, puis on sèche sur sulfate de sodium anhydre, apres quoi on élimine le chloroforme par distillation. On additionne le résidu résultant d'un mélange éther-hexane, on recueille l'insoluble par fil-

tration et on recristallise dans un mélange acide chlorhy-

drique concentré-éthanol-eau, obtenant ainsi 2,6 g de mono-

chlorhydrate de 6- 1-oxo-3-/4-(2,3-diméthylphényl)-1-

pipérazinyl7propyl-3,4-dihydrocarbostyrile sous la forme

d'aiguilles incolores fondant à 273-274 C (déc.).

Analyse élémentaire C H N pour C24H3002N3C l calculé %: 67,35 7,07 9,82 trouvé %: 67,36 6,95 9,80

Exemple 12

En opérant comme décrit à l'exemple 11, on prépare

le 6-{1-oxo-4-/4-(3,5-dichlorophényl)-l-pipérazinyl/-

butyl}-3,4-dihydrocarbostyrile qu'on obtient sous la forme

d'aiguilles incolores (isopropanol), P.f. = 194-185 C.

Exemple 13

On disperse 3,0 g de 6-(1-oxo-2-bromoéthyl)-3,4-

dihydrocarbostyrile et 5,5 g de 4-(3-chlorophényl)-

pipérazine dans 50 ml de dioxanne et on agite la disper-

sion à 50 C pendant 5 heures. On refroidit le mélange réactionnel, on élimine les substances insolubles formées dans le mélange réactionnel et on concentre la liqueur-mèr dioxannique à sec sous pression réduite. On ajoute 80 ml

d'éther au produit séché, afin de le cristalliser. On re-

cristallise les cristaux bruts résultants dans un mélange

dioxanne-eau, obtenant ainsi 3,1 g de 6i-1-oxo-2-/4-(3-

chlorophényl)-1-pipérazinyl7éthyl}-3,4-dihydrocarbostyrile

sous la forme d'aiguilles jaune clair fondant à 214-215 C.

Analyse élémentaire C H N pour C21 H2202N3Ci Calculé %: 65,71 5,78 10,95 Trouvé %: 65,96 5,61 10,81

En opérant comme décrit à l'exemple 13 et en utili-

santles substances de départ appropriées, on obtient les composés des exemples 14 à 16, comme suit:

Exemple 14

6-1-Oxo-2-4)(2,3-diméthylphényl)-l-pipérazinyl_- éthyl}-carbostyrile Aiguilles incolores (méthanol-chloroforme) fondant à

199-200 C (avec décomposition)

Exemple 15

Monochlorhydrate de 6-{1-oxo-2-/4-(3-chlorophényl)-1-

pipérazinyl/butyl}carbostyrile Aiguilles incolores (isopropanol); p.f. =209-210 C (déc.)

Exemple 16

Monooxalate de 6- 1-oxo)2-14-(3-chlorophényl)-1-pipérazi-

nyl/butyl-3,4-dihydrocarbostyrile

Aiguilles incolores (isopropanol). P.f. = 135-136 C.

Exemple 17

On disperse 5,0 g de 6-(1-oxo-4-chlorobutyl)-3,4-dihydro-

carbostyrile et 7,5 g d'iodure de sodium dans 120 ml de diméthylformamide anhydre et on agite le mélange à 50-60 C pendant 2 heures. On additionne ce mélange réactionnel de

10 g de 4-(3-chlorophényl)pipérazine et 5 ml de triéthyl-

amine et on agite à 50-60 C pendant 6 heures, puis à tem-

pérature ambiante pendant 24 heures. On concentre le mélan-

ge réactionnel sous pression réduite. On additionne le ré-

sidu résultant de 80 ml d'une solution d'hydrogénocarbona-

te de sodium à 5% et on extrait la couche organique au chloroforme. On lave la couche chloroformique à l'eau, on sèche et on élimine le chloroforme par distillation. On cristallise le résidu résultant dans l'éther, obtenant

ainsi des cristaux bruts qu'on recristallise dans l'étha-

nol, ce qui fournit 6,5 g de 6-t1l-oxo-4-/4-(3-chlorophényl)-

1-pipérazinyl/butylr-3,4-dihydrocarbostyrile sous la forme

d'aiguilles incolores fondant à 158-159 C.

Analyse élémentaire C H N pour C23H25O2N3c calculé %: 67,06 6,36 10,20 trouvé %: 66,98 6,40 10,20

En opérant comme décrit à l'exemple 17, et en utili-

sant les substances de départ appropriées, on obtient les composés des exemples 18 à 26, comme suit:

Exemple 18

6- 1-Oxo-4-/4-(4)méthylphényl)-1-pipérazinyl7-

butyl}-3,4-dihydrocarbostyrile Aiguilles jaunâtre clair (éthanol); p.f. 200-201 C

Exemple 19

6-{1-Oxo-4-/4-(3,4,5-triméthoxyphényl)-l-pipérazinyl/7-

butyl-3,4-dihydrocarbostyrile, dichlorhydrate

Cristaux pulvérulents incolores (méthanol-eau).

P.f. = 261-263 C (décomposition)

Exemple 20

6-{1-Oxo-3-/4-(4-cyanophényl)-l-pipéraziny_7propyl}-3,4-

dihydrocarbostyrile

Paillettes incolores (éthanol), p.f. =206-207 C.

Exemple 21

6-Q1-Oxo-4-/4- acétylphényl)-l-pipérazinyl7butylS-3,4-

dihydrocarbostyrile

Aiguilles jaunes (diméthylformamide-eau). P.f.=218-219 C.

Exemple 22

6-Q1-Oxo-4-/4- méthylthiophényl)-l-pipérazinyi/butylà-3,4-

dihydrocarbostyrile Aiguilles jaune clair (éthanol). P.f. =187-188 C/

Exemple 23

Monochlorhydrate de 6- 1-oxo-3-/4-(2-méthoxyphényl)-1-

pipérazinyi7propyl'-3,4-dihydrocarbostyrile

Aiguilles jaune clair (dioxanne-eau).P.f. = 121-121,5 C.

Exemple 24

Monochlorhydrate de 6-t1-oxo-4-/4-(4-carboxyphényl)-1-

pipérazinyl/butyl -3,4-dihydrocarbostyrile

Cristaux pulvérulents incolores (éthanol). P.f. 264-265 C.

Exemple 25

6-.1-Oxo-4-/4- hydroxyphényl)-î-pipérazinyl/butyl}-3,4-

dihydrocarbostyrile Cristaux pulvérulents incolores (éthanol). P.f. = 192194 C

Exemple 26

6-{1-Oxo-2-/4-(4-nitrophényl)-1-pipérazinyl/butyl%-3,4-

dihydrocarbostyrile Cristaux pulvérulents jaunâtres (éthanol). P.f. 239242 C En opérant comme décrit à l'exemple 17, on obtient les composés suivants:

Le 5-/1-oxo-3-(4-phényl-1-pipérazinyl)propyl/-3,4-

dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores (çthanol-

méthanol). P.f. = 180-182 C.

Le 5-{1-oxo-3-/4-(2-éthoxyphényl)-l-pipérazinyi/-

propylf-3,4-dihydrocarbostyrile. Cristaux blancs (eau).

P.f. = 223-2350C (décomposition).

Le 5-{1-oxo-3-/4-(2-hydroxyphényl)-1-pipérazinyl/7-

propyl-3,4-dihydrocarbostyrile. Cristaux

Le monochlorhydrate de 5-{1-oxo-3-L4-(4-n-butyl-

phényl)-l-pipérazinyl/-3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles

incolores (éthanol-eau). P.f. = 218-222 C.

Le 5- {-oxo-3-/4-(2-chlorophényl)-l-pipérazinyl/7-

propyl}-3,4-dihydrocarbostyrile. Cristaux

Le monochlorhydrate de 5-1-oxo-3-/4-(2,3rdiméthyl)-

1-pipérazinyl_7propyl-3,4-dihydrocarbostyrile. Cristaux

blancs (méthanol-eau). P.f. = 231-234 C.

Le 6-/1-oxo-3-(4-benzyl-1-pipérazinyl)propyl/-3,4-

dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores (éthanol-eau).

P.f. = 177-1780C.

Le 6-f1-oxo-3-/4-(1-tétranylyl)-l-pipérazinyl/7-

propyl}-3,4-dihydrocarbostyrile. Prismes incolores (étha-

nol-eau). P.f. 187-188 C.

Le 5-/_-oxo-2-(4-phényl-1-pipérazinyl)éthyl/7-3,4-

dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores (méthanol).

P.f. = 195-198 C (décomposition).

Exemple 27

On mélange 2,6 g de 1-méthyl-6-(1-oxo-3-chloro-

propyl)-3,4-dihydrocarbostyrile, 1,2 g de pyridine et 2,0 g de 4phénylpipérazine avec 30 ml de diméthylformamide et on agite le mélange à 70-80 C pendant 7 heures. On verse

le mélange réactionnel sur 100 ml de solution d'hydrogéno-

carbonate de sodium à 5% et on extrait au chloroforme.

On lave la couche chloroformique à l'eau, on sèche et on élimine le chloroforme par distillation. On dissout le résidu résultant à l'aide d'acétone et on ajuste le pH de

la solution à 4 en ajoutant une solution acétonique d'aci-

de oxalique à 5% afin d'obtenir un précipité cristallin.

* On recueille le précipité par filtration et on recristalli-

se dans un mélange éthanol-eau, obtenant ainsi 2,8 g de mbnooxalate de 1méthyl-6-/1-oxo-3-(4-phényl-1-pipérazinyl) propy7l/-3,4dihydrocarbostyrile sous la forme de paillettes

incolores fondant à 164-165 C.

Analyse élémentaire C H N pour C23H2702N3(COOH)2 Calculé %: 64,22 6,25 8, 99 Trouvé %: 64,48 6,12 9,03

En opérant comme décrit à l'exemple 27, et en utili-

sant les substances de départ appropriées, on obtient les composés des exemples 28 à 30, comme suit:

Exemple 28

Monooxalate de 1-hexyl-6-/1-oxo-3-(4-phényl-1-pipérazinyl)-

propyl7-3,4-dihydrocarbostyrile. Paillettes incolores

(éthanol-eau). P.f. = 142-144 C.

Exemple 29

Monooxalate de 1-benzyl-6-/T-oxo-(4-phényl-1-pipérazinyl)-

propyl/-3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores

(éthanol-eau). P.f. = 171-172 C.

Exemple 30

Monooxalate de 1-allyl-6-/i-oxo-3-(4-phényl-1-pipérazinyl)-

propyl/-3,4-dihydrocarbostyrile. Paillettes incolores

(éthanol-eau). P.f. 169-170 C.

Exemple 31

On mélange 2,7 g de 6-(1-oxo-4-chlorobutyl)-3,4-

dihydrocarbostyrile et 1,5 g d'iodure de sodium avec 30 ml de diméthylsulfoxyde et on agite le mélange à 50 C pendant 2 heures. On additionne ensuite le mélange réactionnel de 2,0 g de 4-(3,4méthylènedioxyphényl)pipérazine et 3 g de DBU et on agite le mélange réactionnel à 70-80 C pendant heures. Une fois la réaction terminée, on verse le mélan- ge réactionnel sur 10 ml d'hydrogénocarbonate de sodium à 2% et on extrait la couche organique au chloroforme. On lave la couche chloroformique à l'eau, on sèche et on élimine le chloroforme par distillation. On additionne le résidu résultant de 50 ml de méthanol et 5 ml d'acide chlorhydrique concentré et on concentre le mélange à sec sous pression réduite. On cristallise le résidu résultant en ajoutant un mélange éthanol-acétone, ce qui fournit des

cristaux bruts qu'on recristallise dans un mélange éthanol-

eau. On obtient 2,1 g de monochlorhydrate de 6-{1-oxo-4-/4-

(3,4-méthylènedioxy-phényl)-1-pipérazinyl7butyl3-3,4-

dihydrocarbostyrile sous la forme de cristaux pulvérulents

incolores fondant à 246-248 C (décomposition).

Analyse élémentaire C H N pour C24H2704N3.HC1 Calculé % 62,95 6,16 9,18 Trouvé %: 63,12 6,01 9,25

Exemple 32

On mélange 1,8 g de 6-/1-oxo-3-(4-phényl-1-pipérazi-

nyl)-propyl7-3,4-dihydrocarbostyrile et 0,24 g d'hydrure

de sodium (à 50% dans l'huile minérale) avec 50 ml de di-

méthylformamide et on agite à température ambiante pendant 3 heures. On ajoute 0,9 g d'acide p-toluênesulfonique et on agite à température ambiante pendant 3 heures. On verse le mélange réactionnel sur 150 ml de solution saturée de chlorure de sodium et on extrait au chloroforme. On lave la couche chloroformique à l'eau, on sèche et on élimine le chloroforme par distillation sous pression réduite. On

soumet le résidu résultant à une chromatographie prépara-

tive en couche mince afin de purifier et de séparer le

composé cherché. On dissout le composé obtenu dans l'acé-

tone et on convertit en oxalate en opérant comme décrit à

l'exemple 27. Par recristallisation dans un mélange étha-

nol-eau, on obtient 1,5 g de monooxalate de 1-méthyl-6-

/_-oxo-3-(4-phényl-1-pipérazinyl)propyl/-3,4-dihydrocarbo-

styrile, sous la forme de paillettes incolores fondant à

164-165 C.

Analyse élémentaire

E477542

pour C23H2702N3(COOH)2 C H N Calculé %: 64,22 6,25 8,99 Trouvé %: 64,02 6, 41 9,08

En opérant comme décrit à l'exemple 32, et en utili-

sant les substances de départ appropriées, on obtient les composés des exemples 33 à 36, comme suit:

Exemple 33

Monooxalate de 1-benzyl-6-/1-oxo-3-(4-phényl-1-pipérazin-

yl)-propyl/-3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores

(éthanol-eau). Point de fusion = 171-172 C.

Exemple 34

Monooxalate de 1-allyl-6-/1-oxo-(4-phényl-1-pipérazinyl)-

propyl/-3,4-dihydrocarbostyrile. Paillettes incolores

(éthanol-eau). P.f. = 169-170 C.

Exemple 35

Monooxalate de 1-méthyl-6-/1-hydroxy-3-(4-phényl-1-pipéra-

zinyl)propyl7-3,4-dihydrocarbostyrile. Paillettes incolo-

res (éthanol-eau). P.f. = 155-156 C.

Exemple 36

Monooxalate de 1-benzyl-6-/î-hydroxy-3-(4-phényl-1-pipéra-

zinyl)propyl/7-3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores

(éthanol-eau). P.f. = 161-162 C.

Exemple 37

On mélange 2,8 g de 6-(1-hydroxy-4-chlorobutyl)-3,4-

dihydrocarbostyrile et 1,8 g d'iodure de sodium avec 60 ml de diméthylformamide et on agite le mélange à température

ambiante pendant 7 heures. On additionne le mélange réac-

tionnel de 2 g de triéthylamine et 2,5 g de 4-phénylpipé-

razine et on agite à température ambiante pendant 24 heures.

On verse le mélange réactionnel sur 200 ml d'une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium à 1% et on extrait au chloroforme. On lave la couche chloroformique à l'eau, on sèche et on élimine le chloroforme par distillation sous pression réduite. On recristallise le résidu résultant

dans l'isopropanol, obtenant ainsi 2,5 g de 6-/T-hydroxy-

4-(4-phényl-1-pipérazinyl)butyl7-3,4-dihydrocarbostyrile,

sous la forme d'aiguilles incolores fondant à 167-168 C.

Analyse élémentaire C H N pour C23H2902N3 Calculé % 72,79 7,70 11,07 Trouvé % 73,01 7,59 11,21 En opérant comme décrit à l'exemple 37 et en utilisant les substances de départ appropriées, on obtient les com- posés des exemples 38 à 48, comme suit:

Exemple 38

6-/1-Hydroxy-3-(4-phényl-1-pipérazinyl)propyl/-3,4-

dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores (isopropanol)

fondant à 147-1480C.

Exemple 39

6-{1-Hydroxy-4-/4-(2-chlorophényl)-l-pipérazinyl7butyl -

3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores (isopropanol)

fondant à 163-164 C.

Exemple 40

6-{1-Hydroxy-3-/4-(2-méthoxyphényl)-l-pipérazinyl/propyl -

3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores (isopropanol)

fondant à 145-147 C.

Exemple 41

6- l-Hydroxy-3-/4-(2,3-diméthylphényl)-l-pipérazinyl/7-

propyl}-3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores (étha-

nol) fondant à 173-175 C (avec décomposition).

Exemple 42

6-{1-Hydroxy-3-/4-(4-méthylphényl)-l-pipérazinyl_7propyl3-

3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores (isopropanol)

fondant à 171-172 C.

Exemple 43

6- {1-Hydroxy-4-/4-(3-chlorophényl)-1-pipérazinyl7butyl -

3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores (chloroforme-

éther) fondant à 156,5-157 C.

Exemple 44

6-{1-Hydroxy-2-/_- (3-chlorophényl)-1-pipérazinyl/7butyl3 -

3,4-dihydrocarbostyrile. Paillettes incolores (éthanol-

chloroforme) fondant à 215-216 C.

Exemple 45

6-!i-Hydroxy-2-/4-(3-chlorophényl)-l-pipérazinyl7butyl3-

carbostyrile. Aiguilles incolores (isopropanol-chloroforme

fondant à 245-246 C (avec décomposition).

Exemple 47

Monooxalate de 1-méthyl-6-/i-hydroxy-3-(4-phényl-I-

pipérazinyl)-propyl/-3,4-dihydrocarbostyrile. Paillettes incolores (éthanol-eau) fondant à 155-156 C.

Exemple 48

Monooxalate de 1-benzyl-6-71-hydroxy-3-(4-phényl-1-

pipérazinyl)propyl7-3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles

incolores (éthanol-eau) fondant à 161-162 C.

5-/_-Hydroxy-3-(4-phényl-1-pipérazinyl)propyl7-3,4-

dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores (éthanol) fondant

à 158-160 C.

Exemple 49

On disperse 2,0 g de 6-/1-oxo-4-(4-phénylpipérazinyl)

butyl/--3,4-dihydrocarbostyrile et 0,5 g de noir de palla-

dium dans 80 ml d'eau et on agite à température ambiante sous une pression d'hydrogène gazeux de 2 rbars pendant heures. On filtre le mélange réactionnel afin d'éliminer le noir de palladium, on concentre la liqueur-mère sous pression réduite et on cristallise le résidu résultant

dans l'acétone et une petite quantité d'éthanol. On recueil-

le les cristaux bruts par filtration et on les recristal-

lise dans l'isopropanol, obtenant ainsi 1,5 g de 6-/1-

hydroxy-4-(4-phényl-1-pipérazinyl)butyl7-3,4-dihydrocarbo-

styrile sous la forme d'aiguilles incolores fondant à

167-168 C.

Analyse élémentaire C H N pour C23H29 N3 Calcul %: 72,79 7,70 11,07 23 29 2 3Calculé %: 72,79 7,70 11,07 Trouvé %: 72,94 7,48 11,31 En opérant comme décrit à l'exemple 49 et en utilisant

les substances de départ appropriées, on obtient les com-

posés des exemples 50 et 51, comme suit:

Exemple 50

6-{1-Hydroxy-3-/4-(2-méthoxyphényl)-l-pipérazinyl7propyl}-

3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores (isopropanol)

fondant à 145-147 C.

Exemple 51

6- l-Hydroxy-3-/4--(2,3-diméthylphényl)-l-pipérazinyl/-

propyl-3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores

(éthanol) fondant à 173-175 C (avec décomposition).

Exemple 52

On disperse 2,0 g de 6-/1-oxo-3-(4-phénylpipérazinyl)-

propyl/7-3,4-dihydrocarbostyrile et 0,6 g de carbone palla-

dié à 5% dans 80 ml d'éthanol et on agite à température ambiante sous une pression d'hydeogène gazeux de 2 bars pendant 5 heures. On filtre le mélange réactionnel afin

d'éliminer le carbone palladié et on concentre la liqueur-

mère sous pression réduite. On recristallise le résidu résultant dans l'isopropanol, obtenant ainsi 1,4 g de

6-/1-hydroxy-3-(4-phényl-1-pipérazinyl)propyl-3,4-dihydro-

carbostyrile sous la forme d'aiguilles incolores fondant à

147-148 C.

Analyse élémentaire C H N pour C22H2O2N3 Ncalculé %: 72,30 7,45 11,50 trouvé %: 72,62 7,18 11,29

En opérant comme décrit à l'exemple 52 et en utili-

sant les substances de départ appropriées, on obtient les composés des exemples 53 à 55, comme suit:

Exemple 53

6-{(1-Hydroxy-3-/4-(2-méthoxyphényl)-1-pipérazinyl/7-

propyl1-3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores (iso-

propanol) fondant à 145-147 C.

Exemple 54

6-{1-Hydroxy-3-/4-(4-méthylphényl)-l-pipérazinyl7propyl}-

3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores (isopropanol)

fondant à 171-172 C.

Exemple 55

6-(1-Hydroxy-2-/2-(2,3-diméthylphényl)-l-pipérazinyi/7-

éthyl}-carbostyrile. Aiguilles incolores (isopropanol-

chloroforme) fondant à 245-246 (décomposition).

Exemple 56

On disperse 2,0 g de 6-ú1-oxo-3-/4-méthylphényl)-1-

pipérazinyll7Propyl}-3,4-dihydrocarbostyrile et 1,0 g

d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 80 ml de tétra-

hydrofuranne anhydre et on agite à température ambiante pendant 8 heures, puis on additionne progressivement le mélange réactionnel de 10 ml d'acétone et on agite pendant une heure. Tout en agitant, on ajouteprogressivement une solution aqueuse saturée de sulfate de sodium. Il y a précipitation d'hydroxyde d'aluminium et d'hydroxyde de lithium et on obtient la solution têtrahydrofurannique par

décantation. On élimine le tétrahydrofuranne par distilla-

tion et on recristallise le résidu résultant dans l'iso-

propanol, obtenant ainsi 0,9 g de 6-1-hydroxy-3-/4-(4-

méthylphényl)-l-pipérazinyi_7propylY-3,4-dihydrocarbostyrile

sous la forme d'aiguilles incolores fondant à 171-172 C.

Analyse élémentaire C H N pour C23292 2 Calculé %: 72,79 7,70 11,07 Trouvé %: 73,01 7,58 11,31

Exemple 57

On ajoute 3,0 g de 6-1-oxo-4-/4-(3-chlorophényl)-1-

pipérazinylbutyl}-3,4-dihydrocarbostyrile à 100 ml de méthanol, et en agitant on ajoute progressivement 1,2 g de borohydrure de Na à la solution, puis on agite à température

ambiante pendant 5 heures. On additionne le mélange réac-

tionnel de 5 ml d'acide chlorhydrique concentre, et on

concentre le mélange à sec sous pression réduite. On addi-

tionne le produit séché de 50 ml d'une solution aqueuse

d'hydroxyde de sodium à 2% et on extrait la couche orga-

nique au dichlorométhane. On lave la couche dichloromé-

thanique à l'eau, on sèche, et on élimine le dichloromé-

thane par distillation. On purifie le résidu résultant par chromatographie sur colonne de gel de silice et on recristallise dans l'isopropanol, obtenant ainsi 2,2 g de

6-l1-hydroxy-4-/4-(3-chlorophényl)-l-pipérazinyl/butyl-

3,4-dihydrocarbostyrile sous la forme d'aiguilles incolo-

res fondant à 156,5-157 C.

Analyse élémentaire C H N pour C23H28 O2N3 Calculé %: 66,73 6,82 10,15 Trouvé %: 66,42 6,74 10,06

En opérant comme décrit à l'exemple 57 et en utili-

sant les substances de départ appropriées, on obtient les composés des exemples 58 à 70, comme suit:

Exemple 58

6-/_-Hydroxy-4-(4-phényl-1-pipérazinyl)butyl7-3,4-dihydro- carbostyrile. Aiguilles incolores (isopropanol) fondant

à 167-168 C.

Exemple 59

6-{1-Hydroxy-2-/4-(3-chlorophényl)-l-pipêrazinyl/butyl}-

3,4-dihydrocarbostyrile. Paillettes incolores (éthanol-

chloroforme) fondant à 215-216 C.

Exemple 60

6-f{1-Hydroxy-2-/4-(3-chlorophényl)-l-pipérazinyl7butyl} -

carbostyrile. Aiguilles incolores (isopropanol-chlorofor-

me) fondant à 243-244 C (décomposition).

Exemple 61

6-(1-Hydroxy-2-/4-(2,3-diméthylphényl)-l-pipéraziny.7/-

éthylâ-carbostyrile. Aiguilles incolores (isopropanol-

chloroforme) fondant à 245-246 C (avec décomposition).

Exemple 62

6-(1-Hydroxy-2-/4-(4-nitrophényl)-l-pipérazinyl7butyl -

3,4-dihydrocarbostyrile. Cristaux pulvérulents jaunes

fondant à 249-251 C.

Exemple 63

6-/_-Hydroxy-3-(4-phgnyl-1-pipérazinyl)propyl7-3,4-

dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores (isopropanol)

fondant à 147-148 C.

Exemple 64

6- 1-Hydroxy-4-/4- (2-chlorophényl) -i1-pipérazinyl7butyl -

3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores (isopropa-

nol) fondant à 163-164 C.

Exemple 65

6-{1-Hydroxy-3-/4-(2-méthoxyphényl)-l-pipérazinyl/-

propyl-3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores

(isopropanol) fondant à 145-147 C.

Exemple 66

6-f1-Hydroxy-3-/4--(2,3-diméthylphényl)-l-pipérazinyl/7-

propyl}-3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores

(éthanol) fondant à 173-175 C tavec décomposition).

Exemple 67

6-tl-Hydroxy-3-/4-(4-méthylphényl)-l-pipérazinyl_7propyl}-

3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores (isopropanol)

fondant a 171-172 C.

Exemple 68

Monooxalate de 1-méthyl-6-/_-hydroxy-3-(4-phényl-1-pipéra-

zinyl)propyl/-3,4-dihydrocarbostyrile. Paillettes incolo-

res (éthanol-eau) fondant à 155-156 C.

Exemple 69

Monooxalate de 1-benzyl-6-/î-hydroxy-3-(4-phényl-1-pipéra-

zinyl)propyl7-3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores

(éthanol-eau) fondant à 161-162 C.

Exemple 70

6-{1-Hydroxy-4-/4- (4-aminophényl)-1-pipérazinyl/butyl} -

3,4-dihydrocarbostyrile. Cristaux pulvérulents brunâtres

(méthanol) fondant à 243-245 C.

-/l-Hydroxy-3-(4-phényl-1-pipérazinyl)propyl/-3,4- dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores (éthanol) fondant

à 158-160 C.

Exemple 71

(a) On mélange 2,0.g de 6-(1-oxo-2-bromobutyl)-3,4-

dihydrocarbostyrile et 3 g de pipérazine dans 80 ml de

dioxanne et on agite à température ambiante pendant 5 heu-

res. On concentre le mélange réactionnel sous pression ré-

* duite et on additionne le résidu résultant de 60 ml d'une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium à 5%, et

on extrait au chloroforme. On lave la couche chloroformi-

que à l'eau, on sèche, puis on élimine le chloroforme par

distillation, obtenant ainsi 1,8 g de 6-(1-oxo-2-pipéra-

zinylbutyl)-3,4-dihydrocarbostyrile brut.

(b) On disperse 1,8 g de 6-(1-oxo-2-pipérazinylbutyl)-3,4-

dihydrocarbostyrile, 2,0 g de p-bromonitrobenzène, 1,2 g de carbonate de potassium et 0,1 g de cuivre pulvérulent dans 80 ml d'éthyl cellosolve et on agite à I2a-150*C, en

chauffant pendant 5 heures. On concentre le mélange réac-

tionnel sous pression réduite et on obtient un résidu qu'on

additionne d'eau et extrait au chloroforme. On lave la cou-

che chloroformique à l'eau, on sèche et on élimine le chlo-

roforme par distillation. On sépare le résidu résultant et on le purifie par chromatographie préparative en couche mince et on recristallise dans l'éthanol, obtenant ainsi

0,2 g de 6-{1-oxo-2-/4-(4-nitrophényl)-l-pipérazinyl/7-

butyl}-3,4-dihydrocarbostyrile sous la forme de cristaux

pulvérulents jaunes fondant à 239-242 C.

Analyse élémentaire C H N pour C23H26O4N4 pour C23H264N 4 Calculé %: 65, 38 6,20 13,26 Trouvé %: 65,02 6,51 13,59

En opérant comme décrit à l'exemple 71 et en utili-

sant les substances de départ appropriées, on obtient les composés des exemples 72 à 74, comme suit:

Exemple 72

6-(1-Oxo-4-/4-(4-nitrophényl)-î-pipérazinyl7butyl}-

3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles jaunes (diméthylforma-

mide-eau) fondant à 255-256 C (décomposition).

Exemple 73

6- 1-Oxo-3-/4- (4-cyanophényl) -1-pipéraziny_7propyl}-

3,4-dihydrocarbostyrile. Paillettes incolores (éthanol)

fondant à 206-207 C.

Exemple 74

6-{1-Oxo-4-/4-(4-acétylphényl)-l-pipérazinyl/butyl}-

3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles jaunes (diméthylfor-

mamide-eau) fondant à 218-219 C.

6-/_-Oxo-3-(4-benzyl-1-pipérazinyl)propyl7/-3,4-

dihydrocarbostyrile. Prismes incolores (éthanol-eau)

fondant à 177-178 C.

6- 1-Oxo-3-/4- (1-tétralinyl) -1-pipérazinyi/7propyl} -

3,4-dihydrocarbostyrile. Prismes incolores (éthanol-eau)

fondant à 187-188 C.

Exemple 75

(a) On mélange 2,5 g de 6-(1-oxo-2-pipérazinyl-butyl)-3,4-

dihydrocarbostyrile avec 80 ml de méthanol et on ajoute progressivement 1, 6 g de borohydrure de sodium en agitant à température ambiante, en 15 minutes, puis on agite à température ambiante pendant 2 heures. On additionne le

mélange réactionnel de 5 ml d'acide chlorhydrique concen-

tré et on concentre le mélange réactionnel à sec sous pression réduite. On dissout le résidu résultant en ajou- tant 10 ml d'eau et on amène le pH de la solution à une

valeur de 6 à 7 par addition d'une solution aqueuse d'hy-

droxyde de sodium 2N à température ambiante, et on agite afin de faire précipiter des cristaux. On recueille les cristaux par filtration, on lave à l'eau et on sèche, obtenant ainsi 1,2 g de 6-(1-hydroxy-2pipérazinylbutyl)-3,

4-dihydrocarbostyrile sous la forme d'une poudre incolore.

(b) On mélange 5,0 g de 6-(1-hydroxy-2-pipérazinylbutyl)-

3,4-dihydrocarbostyrile, 3,5 g de p-bromonitroaniline,

1,8 g de carbonate de potassium et 0,2 g de cuivre pulvé-

rulent dans 60 ml de 3-méthoxybutanol et on chauffe au reflux pendant 5 heures. On filtre le mélange réactionnel et on concentre la liqueur-mère à sec par distillation sous pression réduite. On extrait le résidu résultant à l'aide d'un mélange méthanol-chloroforme et on élimine le solvant par distillation. On purifie et sépare le résidu résultant par chromatographie préparative sur couche mince

de gel de silice, obtenant ainsi 0,21 g de 6-(1-hydroxy-

2-/4-nitrophényl- 1-pipérazinyl/butyl}-3,4-dihydrocarbo-

styrile sous la forme de cristaux pulvérulents jaunes fon-

dant à 249-251 C.

Exemple 76

(a) On mélange 2,8 g de 6-(1-oxo-4-chlorobutyl)-3,4-

dihydrocarbostyrile et 2,0 g d'iodure de sodium dans 50 ml

de diméthylformamide et on agite à 50 C pendant 2 heures.

Puis on ajoute 5,0 g de diéthanolamine et on agite à 70-

C pendant 5 heures. On concentre le mélange réactionnel sous pression réduite et on additionne le résidu résultant de 50 ml d'une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium à 5% et on agite. On extrait la couche organique à l'aide de chloroforme; on lave la couche chloroformique à

l'eau, on sèche, et on élimine le chloroforme par distil-

lation, obtenant ainsi 2,5 g de 6-(1-oxo-4-diéthanolamino-

butyl)-3,4-dihydrocarbostyrile brut sous la forme d'une pâte.

(b) A 2,5 g de 6-(1-oxo-4-diéthanolaminobutyl)-3,4-

dihydrocarbostyrile on ajoute 30 ml de chlorure de thionyle et on agite a température ambiante pendant 5 heures. On concentre le mélange réactionnel sous pression réduite et on ajoute 50 ml de benzene au résidu. On répète trois fois

le processus de concentration sous pression réduite, obte-

nant ainsi du 6-{1-oxo-4-/di-(2-chloroéthyl)-amino/butyl-

3,4-dihydrocarbostyrile. On additionne ce composé de 1,5 g d'aniline, 2,2 g de carbonate de potassium et 150 ml d'éthanol et on chauffe le mélange au reflux pendant 24 heures. On concentre le mélange réactionnel sous pression

réduite et on extrait le résidu résultant au chloroforme.

On lave la couche chloroformique à l'eau, on sèche et on élimine le chloroforme par distillation. On obtient ainsi un résidu qu'on sépare et purifie par chromatographie préparative en couche mince, puis on ajoute de l'acide

chlorhydrique concentré et on concentre à sec. On recris--

tallise le résidu dans un mélange étha-nol-eau, et on

obtient 2,0 g de monochlorhydrate de 6-/T-oxo-4-(4-phényl-

1-pipérazinyl)butyl/7-3,4-dihydrocarbostyrile sous la

forme de cristaux pulvérulents jaunes fondant à 195-196 C.

En opérant comme décrit à l'exemple 76 et en utili-

sant les substances de départ appropriées, on obtient les composés des exemples 77 a 104, comme suit:

Exemple 77

Monochlorhydrate de 6- 1-oxo-3-/4-(3-chlorophényl)-l-

pipérazinyl7propyl}-3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles

incolores (éthanol-eau) fondant à 233-234 C (décomp.).

Exemple 78

Monochlorhydrate de 6 -l-oxo-4-/-(2-chlorophényl)-l-

pipérazinyl/butyl}-3,4-dihydrocarbostyrile monohydraté.

Aiguilles incolores (eau) fondant à 266-268 C.

Exemple 79 Monochlorhydrate de 6- 1-oxo-4-/4-(2-éthoxyphényl)-1-

pipérazinyl/7butyl'-3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles

incolores (éthanol-eau) fondant à 240-241 C (décomp.).

Exemple 80

Monochlorhydrate de 6- {1-oxo-3-/4-(4-méthylphényl)-1-

pipérazinyl7propyl}-3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles

jaune pAle (éthanol-eau) fondant à 224-226 C (décomp.).

Exemple 81

6-/1-Oxo-3-(4-phényl-1-pipérazinyl)propylJ-3,4-

dihydrocarbostyrile. Paillettes incolores (éthanol-chloro-

forme) fondant à 196-197 C.

Exemple 82

6-(1-Oxo-3-/4-(2-fluorophényl)-l-pipéraziny_7propyl -

3,4-dihydrocarbostyrile. Cristaux pulvérulents incolores

(diméthylformamide-eau) fondant à 200-201 C.

Exemple 83

6-{1-Oxo-4-/4-(4-bromophényl)-1-pipérazinyl7butyl}-

3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores (éthanol-

eau) fondant à 184-185 C.

Exemple 84

6-{1-Oxo-4-/4-(4-nitrophényl)-1-pipérazinyl7butyl}-

3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles jaunes (diméthylforma-

mide-eau) fondant à 255-256 C (décomposition).

Exemple 85

6-{1-Oxo-4-/4-(4-éthoxycarbonylphényl)-l-pipérazinyl/7-

butyl}-3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores

(éthanol) fondant à 191-192 C.

Exemple 86

Monochlorhydrate de 6- 1-oxo-3-/4-(2,3-diméthylphényl) -1pipérazinyl_7propyl}-3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores (acide chlorhydrique concentré-éthanol-eau)

fondant à 273-274 C (avec décomposition).

Exemple 87

6-41-Oxo-4-/4-(3,5-dichlorophényl)-i-pipérazinyl/7-

butyl -3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores (iso-

propanol) fondant à 194-195 C.

Exemple 88

6-t1-Oxo-2-/4-(3-chlorophényl)-l-pipérazinyl_7éthyl]-

3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles jaune clair (dioxanne-

eau) fondant à 214-215 C.

Exemple 89

6-{1-Oxo-2-/4-(2,3-diméthylphényl)-i-pipérazinyl/-

éthyl}carbostyrile. Aiguilles incolores (méthanol-chloro-

forme) fondant à 199-200 C (décomposition).

Exemple 90

Monochlorhydrate de 6-(1-oxo-2-/4-(3-chlorophényl)-l-

pipérazinyl/butyl}-carbostyrile. Aiguilles incolores

(isopropanol) fondant à 209-210 C (décomposition).

Exemple 91

Monooxalate de 6-{1-oxo-2-/4-(3-chlorophényl)-1-

pipérazinyl/butyl-}3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles

incolores (isopropanol) fondant à 135-136 C.

Exemple 92

6-(1-Oxo-4-/4-(3-chlorophényl)-î-pipérazinyl/butyl} 3,4dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores (éthanol)

fondant à 158-159 C.

Exemple 93

6-{1-Oxo-4-/4-(4-méthylphényl)-l-pipérazinyl7butyli-

3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles jaune clair (éthanol)

fondant à 200-201 C.

Exemple 94

Dichlorhydrate de 6- 1-oxo-4-/4-(3,4,5-triméthoxy-

phényl)-l-pipérazinyl/butyl]-3,4-dihydrocarbostyrile.

Cristaux pulvérulents incolores (méthanol-eau) fondant à

261-263 C (avec décomposition).

Exemple 95

6- {1-Oxo-3-/4- (4-cyanophényl) -1-pipérazinyl7propyl} -

3,4-dihydrocarbostyrile. Paillettes incolores (éthanol)

fondant à 206-207 C.

Exemple 96

6-{1-Oxo-4-/4-(4-acétylphényl)-l-pipérazinyl/butyl}-

3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles jaunes (diméthylforma-

mide-eau) fondant à 218-219 C.

Exemple 97

6-f1-Oxo-4-/4-(4-méthylthiophényl)-l-pipérazinyl/-

butyl-3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles jaune clair

(éthanol) fondant à 187-188 C.

Exemple 98

Monochlorhydrate de 6-.1-oxo-3-/4-(2-méthoxyphényl)-1-

pipéraziny_/propyl}-3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles

jaune clair (dioxanne-eau) fondant à 212,5-213 C.

Exemple 99

Monochlorhydrate de 6-{1-oxo-4-/4-(4-carboxyphényl)-1-

pipérazinyl7butyl-3, 4-dihydrocarbostyrile. Cristaux pul-

vérulents incolores (éthanol) fondant à 264-265 C.

Exemple 100

6- 1-Oxo-4-/4-(4-hydroxyphényl)-1-pipérazinyl7butyl -

3,4-dihydrocarbostyrile. Cristaux pulvérulents incolores

(éthanol) fondant à 192-194 C.

Exemple 101

Monooxalate de 1-méthyl-6-/î-oxo-3-(4-phényl-1-

pipérazinyl)propyl7-3,4-dihydrocarbostyrile. Paillettes

incolores (éthanol-eau) fondant à 164-165 C.

Exemple 102

Monochlorhydrate de 6-{1-oxo-4-/4-(3,4-méthylène-

dioxyphényl)-l-pipérazinyl7butyl}-3,4-dihydrocarbostyrile. Cristaux pulvérulents incolores (éthanol-eau) fondant à

246-248 C (avec décomposition).

Exemple 103

Monooxalate de 1-allyl-6-/1-oxo-3-(4-phényl-1-pipéra-

zinyl)propyl7-3,4-dihydrocarbostyrile. Paillettes incolo-

res (éthanol-eau) fondant à 169-170 C.

Exemple 104

M4onooxalate de 1-benzyl-6-/1-oxo-3-(4-phényl-1-

pipérazinyl)propyl7-3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles

incolores (éthanol-eau) fondant à 171-172 C.

6-/1-Oxo-3-(4-benzyl-1-pipérazinyl)propyl/-3,4-

dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores (éthanol-eau)

fondant à 177-178 C.

6-tl-Oxo-3-/4-(1-tétralinyl)-1-pipérazinyl_7/propyl}-

3,4-dihydrocarbostyrile. Prismes incolores (éthanol-eau)

fondant à 187-188 C.

-/1-Oxo-2-(4-phényl-1-pipérazinyl)éthyl7-3,4-dihydro carbostyrile. Aiguilles incolores (méthanol) fondant à

-198 C (décomposition).

-/î-Oxo-3-(4-phényl-1-pipérazinyl)propyl7-3,4- dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores (éthanol-métha-

nol) fondant à 180-182 C.

- 1-Oxo-3-/4-(2-éthoxyphényl)-l-pipérazinyl7propyl- 3,4dihydrocarbostyrile, monochlorhydrate. Cristaux blancs (méthanol) fondant à 223-235 C (décomposition)

5-(1-Oxo-3-/4-(2-hydroxyphényl)-l-pipérazinyl/7propyl)-

3,4-dihydrocarbostyrile. Cristaux

zdchirhydrate de 5-11-oxo-3-/4-(4-n-butylphényl) -1-

pipérazinyl7propyl3-3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles -

incolores (éthanol-eau) fondant à 218-222 C ( déc.).

-{1-Oxo-3-/4-(2-chlorophényl)-l-pipérazinyl7propyl}- 3,4dihydrocarbostyrile.

Monochiorhydrate de 5-tl-oxo-3-/4-(2,3-diméthyl)-1-

pipérazinyi7propyl}-3,4-dihydrocarbostyrile. Cristaux

blancs (méthanol-eau) fondant à 231-234 C.

Exemple 105"

(a) On dissout 2,5 g de 6-[1-oxo-4-/di-(2-chloroéthyl)-

amino/butyl}-3,4-dihydrocarbostyrile dans 80 ml de métha-

nol, en agitant età température ambiante on ajoute pro-

gressivement 2,6 g de borohydrure de sodium, en 15 minu-

tes, puis on continue à agiter à température ambiante pendant 2 heures. On additionne le mélange réactionnel de ml d'acide chlorhydrique concentre, et on concentre à sec sous pression réduite. On dissout le résidu résultant

dans 10 ml d'eau, on amène le pH de la solution à une va-

leur de 6 à 7 à l'aide d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 2N et on agite afin de faire précipiter des cristaux. On recueille les cristaux par filtration, on

lave à l'eau et sèche, obtenant ainsi 1,4 g de 6{-1-

hydroxy-4-/bis(2-chloroéthyl)-amino7butyl3-3,4-dihydrocar-

bostyrile sous la forme d'un produit pulvérulent incolore.

(b) On mélange 2,5 g de 6[-1-hydroxy-4-/bis-chloroéthyl-

aminoR/butyl}-3,4-dihydrocarbostyrile, 1,5 g d'aniline et 2,2 g de carbonate de potassium dans 150 ml d'éthanol et

on chauffe le mélange au reflux pendant 24 heures. On con-

centre le mélange réactionnel sous pression réduite et on extrait le résidu résultant au chloroforme. On lave la couche chloroformique à l'eau, on sèche et on élimine le chloroforme par distillation. On obtient ainsi un résidu qu'on sépare et purifie par chromatographie préparative en couche mince et on recristallise dans l'isopropanol,

obtenant ainsi 0,2 g de 6-/_-hydroxy-4-(4-phényl-1-

pipérazinyl)butyl/-3,4-dihydrocarbostyrile sous la forme

d'aiguilles incolores fondant à 167-168 C.

En opérant comme décrit à l'exemple 105, et en utili-

sant les substances de départ appropriées, on obtient les composés des exemples 106 à 116, comme suit:

Exemple 106

- 6-{1-Hydroxy-4-/4-(3-chlorophényl)-1-pipérazinyl/-

butyl}-3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores (chlo-

roforme-éther) fondant à 156,5-157 C.

Exemple 107

6-{1-Hydroxy-2-/4- (3-chlorophényl)-1-pipérazinyl/-

butyl}-3,4-dihydrocarbostyrile. Paillettes incolores

(éthanol-chloroforme) fondant à 215-216 C.

Exemple 108

6- 1-Hydroxy-2-/4-(3-chlorophényl)-1-pipérazinyl/-

butyll-3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores

(isopropanol-chloroforme) fondant à 243-244 C (déc.).

Exemple 109

6-t1-Hydroxy-2-/4-(2,3-diméthylphényl)-1-pipérazinyl!/-

éthyl}-carbostyrile. Aiguilles incolores (isopropanol-

chloroforme) fondant à 245-246 C (décomposition).

Exemple 110

6-/_-Hydroxy-3-(4-phényl-1-pipérazinyl)propyl/-3,4-

dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores (isopropanol)

fondant à 147-148 C.

Exemple 111

* 6- 1-Hydroxy-4-/4-(2-chlorophényl)-l-pipérazinyl/7-

butyl- 3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores (iso-

propanol) fondant à 163-164 C.

Exemple 112

6-{1-Hydroxy-3-/4-(2)méthoxyphényl)-l-pipérazinyl_/-

propyl}-3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores

(isopropanol) fondant à 145-147 C.

Exemple 113

6-t1-Hydroxy-3-/4-(2,3-diméthylphényl)-l-pipérazinyl/7-

propyl?-3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores

(éthanol) fondant à 173-175 C (décomposition).

Exemple 114

6-{1-Hydroxy-3-/4-(4-méthylphényl)-l-pipérazinyl/7-

propyl}-3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores

(isopropanol) fondant à 171-172 C.

Exemple 115

Monooxalate de 1-méthyl-6-/i-hydroxy-3-(4-phényl-1-

pipérazinyl)-propyl7/-3,4-dihydrocarbostyrile. Paillettes

incolores (éthanol-eau) fondant à 155-156 C.

Exemple 116

Monooxalate de 1-benzyl-6-/T-hydroxy-3-(4-phényl-1-

pipérazinyl)-propyl/-3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles

incolores (éthanol-eau) fondant à 161-162 C.

5-/_-Hydroxy-3-(4-phényl-1-pipérazinyl)propyl7-3,4-

dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores (éthanol-eau)

fondant à 158-160 C.

Exemple 117

(a) On disperse 5,0 g de 6-(1-oxo-2-chloroéthyl)-3,4-

dihydrocarbostyrile et 6,0 g de morpholine dans 120 ml de

dioxanne et on agite à 60-70 C pendant 12 heures. On con-

centre le mélange réactionnel sous pression réduite. On agite le résidu résultant avec de l'éther, on recueille

l'insoluble par filtration et on le lave à l'eau. On dis-

sout l'insoluble dans 80 ml de méthanol et 10 ml d'acide chlorhydrique concentré en chauffant, et on concentre ma solution à sec sous pression réduite. On recristallise le

résidu résultant, deux fois, dans un mélange méthanol-

éther, obtenant ainsi 5,9 g de monochlorhydrate de 6-(1-

oxo-2-morpholinoéthyl)-3,4-dihydrocarbostyrile sous la forme d'un produit pulvérulent incolore fondant à 290 C (avec décomposition).

(b) On mélange 5,0 g de monochlorhydrate de 6-(1-oxo-2-

morpholinoéthyl)-3,4-dihydrocarbostyrile et 5,0 g de m-

chloroaniline dans 30 ml d'acide chlorhydrique concentré et on chauffe le mélange à 200-220 C tout en éliminant l'eau pendant 6 heures. Apres refroidissement du mélange réactionnel on ajoute 100 ml d'acide chlorhydrique 5N et on dissout en chauffant au reflux pendant 2 heures. On refroidit le mélange réactionnel, on le verse sur 100 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 8N et on extrait la couche organique au chloroforme. On élimine le chloroforme par distillation et on obtient ainsi un résidu qu'on sépare et purifie par chromatographie préparative en couche mince (gel de silice), puis on recristallise dans un mélange dioxanne-eau, ce qui fournit 0,16 g de

6-{1-oxo-2-/4-(3-chlorophényl)-l-pipérazinyl/éthyl}-3,4-

dihydrocarbostyrile sous la forme d'aiguilles jaune clair

fondant à 214-215 C.

Analyse élémentaire C H N pour C21H 2202N3Ci Calculé %: 65,71 5,78 10,95 Trouvé %: 65,98 5,62 10,78

En opérant comme décrit à l'exemple 117, et en utili-

sant les substances de départ appropriées, on obtient les composés des exemples 118 à 140, comme suit:

Exemple 118

Monochlorhydrate de 6-t1l-oxo-3-/4-(3-chlorophényl)-1-

pipérazinyl7propyl}-3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles

incolores (éthanol-eau) fondant à 233-234 C (décomp.).

Exemple 119

Monochlorhydrate de 6-41-oxo-4-/4-(2-chlorophényl)-1-

pipérazinyl/7butyl3-3,4-dihydrocarbostyrile monohydraté.

Aiguilles incolores (eau) fondant à 266-268 C (décomp.).

Exemple 120

Monochlorhydrate de 6-/1-oxo-4-(4-phényl-1-pipéra-

zinyl)butyl/-3,4-dihydrocarbostyrile. Cristaux pulvérulents

jaunes (éthanol-eau) fondant à 195-196 C (décomp.).

Exemple 121

Monochlorhydrate de 6- 1-oxo-3-/4-(4-méthylphényl)-1-

pipérazinyl_7propyl}-3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles

jaunâtre clair (éthanol-eau) fondant à 224-226 C (déc.).

Exemple 122

6-/1-Oxo-3-(4-phényl-1-pipérazinyl)propyl7-3,4-

dihydrocarbostyrile. Paillettes incolores (éthanol-chloro-

forme) fondant à 196-197 C.

Exemple 123

6-{1-Oxo-3-/4-(2-fluorophényl)-î-pipérazinyl/7butyl}-

3,4-dihydrocarbostyrile. Cristaux pulvérulents incolores

(diméthylformamide-eau) fondant à 200-201 C.

Exemple 124

6-{1-Oxo-4-/4-(4-bromophényl)-l-pipérazinyl7butyl}-

3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores (éthanol-

eau) fondant à 184-185 C.

Exemple 125

6-{1-Oxo-4-/4- (4-nitrophényl) -l-pipérazinyl7butyl}-

3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles jaunes (dimrthylformami-

de-eau) fondant à 255-256 C (avec décomposition).

Exemple 126

Monochlorhydrate de 6-il-oxo-3-/4-(2,3-diméthlyl-

phényl)-l-pipéraziny/7propyl}-3,4-dihydrocarbostyrile.

Aiguilles incolores (acide chlorhydrique concentré-éthanol-

eau) fondant à 273-274 C (décomp.).

Exemple 127

6-f1-Oxo-4-/4-(3,5-dichlorophényl)-l-pipérazinyl/7-

butyl}-3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores (iso-

propanol) fondant à 194-195 C.

Exemple 128

Monochlorhydrate de 6-/1-oxo-4-(4-phényl-1-pipérazi-

nyl)butyl/7-3,4-dihydrocarbostyrile. Cristaux pulvérulents

jaunâtres (éthanol-eau) fondant à 195-196 C (décomp.).

Z477542

Exemple 129

6-fl-Oxo-2-/4-(2,3-diméthylphényl)-1l-pipérazinyl/-

éthyl}carbostyrile. Aiguilles incolores (méthanol-chloro-

forme) fondant à 199-200 C (décomposition).

Exemple 130

Monochiorhydrate de 6-fl-oxo-2-/_4-(3-chiorophényi)-

1-pipérazinyl/butyl -carbostyrile. Aiguilles incolores

(isopropanol) fondant à 209-210 C (décomposition).

Exemple 131

Monooxalate de 6-(1-oxo-2-/4-(3-chlorophényl)-1-

pipérazinyl/butyl}-3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles inco-

lores (isopropanol) fondant à 135-136 C.

Exemple 132

6-{1-Oxo-4-/4-(3-chlorophényl)-1-pipérazinyl/butyl}-

3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores (éthanol),

fondant à 158-159 C.

Exemple 133

6-{1-Oxo-4-/_-(4-méthylphényl)-1-pipérazinyl/butyl}-

3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles jaune clair (éthanol)

fondant à 200-201 C.

Exemple 134

6-{1-Oxo-4-/4-(4-acétylphényl)-1-pipérazinyl7butyl}-

3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles jaunes (diméthylforma-

mide-eau) fondant à 218-219 C.

Exemple 135

Monochlorhydrate de 6-f1-oxo-4-/4-(4-carboxyphényl)-

1-pipérazinyl/butyl -3,4-dihydrocarbostyrile. Cristaux

pulvérulents incolores (éthanol) fondant à 264-265 C.

Exemple 136

6-kl-Oxo-4-/4-(4-hydroxyphényl)-l-pipérazinyl/butyl}-

3,4-dihydrocarbostyrile. Cristaux pulvérulents incolores

(éthanol) fondant à 192-194 C.

Exemple 137

Monooxalate de 1-méthyl-6-/1-oxo-3-(4-phényl-1-

pipérazinyl)propyl/-3,4-dihydrocarbostyrile. Paillettes

incolores (éthanol-eau) fondant à 164-165 C.

Exemple 138

Monooxalate de 1-hexyl-6-/_-oxo-3-(4-phényl-1-

pipérazinyl)propyl_/-3,4-dihydrocarbostyrile. Paillettes

incolores (éthanol-eau) fondant à 142-144 C.-

Exemple 139

Monooxalate de 1-benzyl-6-/1-oxo-3-(4-phényl-1-

pipérazinyl)propyl7-3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles

incolores (éthanol-eau) fondant à 171-172 C.

Exemple 140

Monooxalate de 1-allyl-6-/1-oxo-3-(4-phényl-1-

pipérazinyl)propyl/7-3,4-dihydrocarbostyrile. Paillettes

incolores (éthanol-eau) fondant à 169-1700C.

-/T-Oxo-3-(4-phényl-1-pipérazinyl)propyl/7-3,4-

dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores (éthanol-

méthanol) fondant à 180-182 C.

Monochlorhydrate de 5-{1-oxo-3-/4- -(2-éthoxyphényl)-

1-pipérazinyl_7propyl}-3,4-dihydrocarbostyrile. Cristaux

blancs (méthanol-eau) fondant à 223-235 C.

-{1-Oxo-3-/4-(2-hydroxyphényl)-i-pipérazinyl7- propyl}-3,4dihydrocarbostyrileo

Monochlorhydrate de 5-{1-oxo-3-/4-(4-n-butylphényl)-

1-pipérazinyl7propyl}-3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles

incolores (éthanol-eau) fondant à 218-222 C.

5-{1-Oxo-3-/4-(2-chlorophényl)-l-pipérazinyl7propyl} -3,4dihydrocarbostyrile. Monochlorhydrate de 5-(1-oxo-3-/4-(2,3diméthylphényl) -1-pipérazinyl7propyl}-3,4-dihydrocarbostyrile. Cristaux

blancs (méthanol-eau) fondant à 231-234 C.

6-/1-Oxo-3-(4-benzyl-1-pipérazinyl)propyl/-3,4-

dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores (éthanol-eau)

fondant à 177-1780C.

6-{1-Oxo-3-/4-(1-tétralinyl)-1-pipérazinyl/-propyl} -

3,4-dihydrocarbostyrile. Prismes incolores (éthanol)

fondant à 187-188 C.

-/_-Oxo-2-(4-phényl-1-pipérazinyl)éthyl7-3,4-dihydro- carbostyrile. Aiguilles incolores (méthanol) fondant à

-198QC (avec décomposition).

Exemple 141

On disperse 1,5 g de 6-Q1-oxo-4-/4-(4-nitrophényl)-

pipérazinyl/7-butyl3-3,4-dihydrocarbostyrile et 0,3 g de carbone palladié à 5% dans 150 ml d'éthanol et on soumet à une réduction catalytique sous une pression d'hydrogène gazeux de 2 bars pendant 5 heures. On filtre le mélange réactionnel et on concentre la liqueur-mère sous pression

réduite. On recristallise le résidu résultant dans le mé-

thanol, obtenant ainsi 0,7 g de 6-{1-hydroxy-4-/4-(4-

aminophényl)-l-pipérazinyl7butyl}-3,4-dihydrocarbostyrile sous la forme de cristaux pulvérulents bruns fondant à

243-2450C.

Analyse élémentaire C H N pour C23H30O2N4 Calculé %: 70,02 7,67 14,20 Trouvé %: 70,38 7,41 14,02

Exemple 142

On mélange 2,0 g de 6-t1-oxo-4-/4-(4-éthoxycarbonyl-

phényl)-l-pipérazinyl/butyl-3,4-dihydrocarbostyrile et 0,6 g d'hydroxyde de sodium dans 70 ml de méthanol et on

chauffe au reflux pendant 2 heures. On additionne le mélan-

ge réactionnel de 5 ml d'acide chlorhydrique concentré et on concentre le mélange à sec sous pression réduite. On

recristallise le résidu dans un mélange éthanol-eau, obte-

nant ainsi 0,6 g de monochlorhydrate de 6-{1-oxo-4-/4-(4-

carboxyphényl)-l-pipérazinyl/butyl)-3,4-dihydrocarbostyrile sous la forme d'aiguilles incolores fondant à 267-268 C

(avec décomposition).

Analyse élémentaire C H N pour C24H2704N3.HC1 Calculé %: 62,95 6,16 9,18 Trouvé %: 62,58 6,32 9,41

Exemple 143

On dissout 2,8 g de 6-{1-hydroxy-3-/4-(2-méthoxy-

phényl)-l)pipérazinyl_7propyl}-3,4-dihydrocarbostyrile

dans 100 ml de dioxanne et on ajoute 5 ml d'acide chlorhy-

drique concentre, puis on chauffe le mélange au reflux pendant 15 minutes. On concentre le mélange réactionnel à sec sous pression réduite. On obtient ainsi un résidu qu'on additionne de NaOH iON et on continue à agiter à

température ambiante pendant 30 minutes afin de faire pré-

cipiter des cristaux. On recueille les cristaux par filtra- tion, on lave à l'éther, puis on recristallise dans un

mélange chloroforme-acétone, obtenant ainsi du 6-(3-4-(2-

méthoxyphényl)-l-pipéraziny/7-l-propényi)-3,4-dihydro-

carbostyrile sous la forme d'aiguilles incolores fondant

à 174-175 C, avec un rendement de 2,3 g.

Exemple 144

On dissout 2,8 g de 6-{1-hydroxy-4-/4-(2,3-diméthyl-

phényl)-l-pipérazinyl7butyl]-3,4-dihydrocarbostyrile et

0,5 g d'acide p-toluênesulfonique dans 100 ml de dichloro-

éthane, puis on chauffe le mélange au reflux pendant 20 minutes. On concentre le mélange réactionnel à sec sous pression réduite, puis on additionne le résidu résultant

de NaOH ION et d'éther éthylique et on agite à tempéra-

ture ambiante pendant 30 minutes. On recueille le précipité

cristallin par filtration et on le sépare par chromatogra-

phie sur gel de silice. Par recristallisation dans un mé-

lange éthanol-acétone-chloroforme, on obtient 1,9 g de

6-f4-/4-(2,3-diméthylphényl) - pipérazinyl/7-1-butényl}-3,4-

dihydrocarbostyrile sous la forme de prismes incolores

fondant à 175-176 C.

Exemple 145

On dissout 1,9 g de 6-(1-hydroxy-4-/4-(3-chlorophényl) -1pipérazinyl7butyl1-3,4-dihydrocarbostyrile dans 50 ml d'acide acétique puis on ajoute 2 ml d'acide chlorhydrique

concentré à la solution. On agite la solution à 80 C pen-

dant 30 minutes et on concentre le mélange réactionnel à

sec sous pression réduite. On obtient un résidu qu'on addi-

tionne de NaOH iON et d'éther et on agite à température

ambiante pendant 30 minutes. On recueille le précipité cris-

tallin par filtration et on le sépare par chromatographie sur gel de silice. Par recristallisation dans un mélange

éthanol-chloroforme on obtient 1,6 g de 6-{4-/4-(3-chloro-

Z477542

phényl)-l-pipérazinyl7-l-butényll-3,4-dihydrocarbostyrile

sous la forme de prismes incolores fondant à 175-176 C.

En opérant comme décrit à l'exemple 145, on obtient les composés des exemples 146 à 171, comme suit: Exemple 146

6-/3-(4-Phényl-l-pipérazinyl)-l-propényl/-3,4-dihydro-

carbostyrile. Prismes incolores (éthanol) fondant à

186-187 C.

Exemple 147

6-14-(4-Phényl-l-pipérazinyl)-l-butényl/-3,4-dihydro-

carbostyrile. Prismes incolores (éthanol-chloroforme)

fondant à 187-188 C.

Exemple 148

6-{3-/4-(2-Chlorophényl)-l-pipérazinyl/-l-propényl}-

3,4-dihydrocarbostyrile. Prismes incolores (éthanol-

chloroforme) F = 151,5 - 152,5 C

Exemple 149

6-{3-/4-(3-Chlorophényl)-l-pipérazinyl/-l-propénylj-3,4-

dihydrocarbostyrile. Prismes incolores (éthanol-chlorofor-

me) fondant à 163-164 C.

Exemple 150

6- 3-/4-(4-Chlorophényl)-l-pipérazinyl/7-l-propényl)-

3,4-dihydrocarbostyrile. Prismes incolores (éthanol-

chloroforme) fondant à 224,5-225,5 C.

Exemple 151

6-[3-/4-(2-Fluorophényl)-l-pipérazinyl/-l-propényl -

3,4-dihydrocarbostyrile. Prismes incolores (éthanol-

chloroforme) fondant à 188,5-190 C.

Exemple 152

6-[3-/4-(2-Ethoxyphényl)-l-pipérazinyl7-1-propényl}-

3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores (méthanol-

chloroforme) fondant à 203-204 C.

Exemple 153

6-14-/4-(2-Ethoxyphényl)-l-pipérazinyl/-l-butenyl}-

3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores (éthanol-

chloroforme) fondant à 205-206 C.

Z477542

*Exemple 154

6-{3-/4-(3-Méthylphênyl)-l-pipérazinyl/-l-propényl}-

3,4-dihydrocarbostyrile. Prismes incolores (éthanol)

fondant à 167-168 C.

Exemple 155

6-.4-/4-(3-Méthylphényl)-l-pipérazinyl7-1-butényl -

3,4-dihydrocarbostyrile. Prismes incolores (éthanol)

fondant à 171,5-172,5 C.

Exemple 156

6-{4-/4-(4-Méthylphényl)-l-pipérazinyl/-1-butényl -

3,4-dihydrocarbostyrile. Prismes incolores (éthanol-

chloroforme) fondant à 202-203 C.

Exemple 157

6-{3-/4-(2-Méthoxyphényl)-l-pipérazinyl/7--propénylâ-

3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores (éthanol-

acétone-chloroforme) fondant à 174-175 C.

Exemple 158

6- 4-/4-(2,3-Diméthylphényl)-l-pipérazinyl/--l butényl -3,4dihydrocarbostyrile. Prismes incolores

(éthanol-acétone-chloroforme) fondant à 175-176 C.

Exemple 159

6-{4-/4-(2-Chloro-6-méthylphényl)-l-pipérazinyl/-1--

butényl -3,4-dihydrocarbostyrile. Prismes incolores (étha-

nol-acétone-chloroforme) fondant à 179-180 C.

Exemple 160

6-f3-/4-(4-Ethoxycarbonylphényl)-l-pipérazinyl/-1-

propényl3 -3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores

(éthanol-chloroforme) fondant à 190-192 C.

Exemple 161

6-14-/- (4-Méthylthiophényl)-l-pipérazinyl/7-l-butényl}

-3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores (éthanol-

chloroforme) fondant à 175,5-177 C.

Exemple 162

6-14-/4-(4-Acétylphényl)-l-pipérazinyl/-l-butényl}-

3,4-dihydrocarbostyrile. Prismes incolores (éthanol-

chloroforme) fondant à 213-215 C.

Exemple 163

6-{3-/4-(4-Cyanophényl)-l-pipérazinyl/-l-propényll-

3,4-dihydrocarbostyrile. Prismes incolores (éthanol-

chloroforme) fondant à 196-198 C.

Exemple 164

6-{3-/4-(2-Hydroxyphényl)-l-pipérazinyl/-l-propénylî-

3,4-dihydrocarbostyrile. Prismes incolores (éthanol-chloro-

forme) fondant à 192-194 C.

Exemple 165

Monooxalate de 1-méthyl-6-13-/4-(3-méthylphényl)-1-

pipérazinyl/7-l-propényl}-3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles

jaune clair (éthanol) fondant à 178-179 C.

Exemple 166

Monooxalate de 1-benzyl-6-{3-/4-(2-méthylphényl)-1-

pipérazinyl/-l-propényl3-3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles

incolores (éthanol) fondant à 176-179 C.

Exemple 167

Monooxalate de l-allyl-6-(3-/4-(3-méthylphényl)-1-

pipérazinyl/-l-propényll-3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguil-

les incolores (éthanol) fondant à 167-168 C.

Exemple 168

1-(2-Propynyl)-6-t3-/4-(3-méthylphényl)-1-pipérazi-

nyl/7-l-propényl}-3,4-dihydrocarbostyrile, monooxalate.

Cristaux-pulvérulents incolores (éthanol) fondant à

158-160 C.

Exemple 169

Monochlorhydrate de 6-t3-/4-(3-carboxyphényl)-1-pipé-

razinyl7-l-propényli-3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles

incolores (éthanol-eau) fondant à 264-266 C.

ExempDle 170

Monochlorhydrate de 6-14-/4-(3,4-méthylènedioxy-

phényl)-l-pipérazinyl/-l-butényl -3,4-dihydrocarbostyrile.

Aiguilles incolores (méthanol) fondant à 226-228 C.

Exemple 171

6-/3-Méthyl-3-(4-phényl-1-pipérazinyl)-i-propényl_-

3,4-dihydrocarbostyrile. Prismes incolores (éthanol-

chloroforme) fondant à 172-173 C.

Z477542

-/3-(4-Phényl- -pipérazinyl)-l-propényl7/-3,4- dihydrocarbostyrile. Prismes incolores (éthanol) fondant

à 177-180 C.

Exemple 172

On dissout 2,8 g de 6-(4-chloro-1-butényl)-3,4- dihydrocarbostyrile et 2, 1 g d'iodure de sodium dans 40 ml

de diméthylformamide et on agite à 500C pendant une heure.

On additionne la solution de 2,7 g de 4-(2-chloro-6-

méthylphényl)pipérazine et 1,5 g de triéthylamine et on

agite pendant encore 5 heures à 50 C. On concentre le mé-

lange réactionnel à sec sous pression réduite. On addi-

tionne le résidu résultant de NaOH 10ON et d'éther et on agite à température ambiante pendant 30 minutes afin de faire précipiter des cristaux. On sépare les cristaux par chromatographie sur gel de silice et on recristallise

dans un mélange éthanol-acétone-chloroforme, obtenant ain-

si 2,7 g de 6-(4-/-4-(2-chloro-6-méthylphényl)-l-pipéra- zinyl/7--butényl-3,4-dihydrocarbostyrile sous la forme de

prismes incolores fondant à 179-180 C.

En opérant comme décrit à l'exemple 172, on obtient les composés des exemples 173 à 195, comme suit:

Exemple 173

6-/3-(4-Phényl-1-pipérazinyl)-l-propényl7-3,4-

dihydrocarbostyrile. Prismes incolores (éthanol) fondant

à 186-187 C.

Exemple 174

6-/4--(4-Phényl-l-pipérazinyl)-l-butény7/-3,4-dihydro-

carbostyrile. Prismes incolores (éthan-ol-chloroforme)

fondant à 187-188 C.

Exemple 175

6-t4-/4-(3-Chlilorophényl)-l-pipérazinyl/-l-butényl)-

3,4-dihydrocarbostyrile. Prismes incolores fondant à 175-176 C

Exemple 176

6- 3-/4-(2-Chlorophényl)-l-pipérazinyl7-l-propény -

3,4-dihydrocarbostyrile. Prismes incolores (éthanol-

chloroforme) fondant à 151,5-152,50C.

Z477542

Exemple 177

6-13-/4-(3-Chlorophényl)-1-pipéraziny1/-l-propényl}-

3,4-dihydrocarbostyrile. Prismes incolores (éthanol-

chloroforme) fondant à 163-164 C.

Exemple 178

6-t3-/_-(4-Chlorophényl)-l-pipérazinyl_-l-propénylî -

3,4-dihydrocarbostyrile. Prismes incolores (éthanol-

chloroforme) fondant à 224,5-225,5 C.

Exemple 179

6-{3-/4-(2-Fluorophényl)-l-pipérazinyl7-l-propényl}-

3,4-dihydrocarbostyrile. Prismes incolores (éthanol-

chloroforme) fondant à 188,5-190 C.

Exemple 180

6-{3-/4-(2-Ethoxyphényl)-l-pipérazinyl/7--propényl -

3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores (méthanol-

chloroforme) fondant à 203-204 C.

Exemple 181

6-(4-/4-(2-Ethoxyphényl)-l-pipérazinyl/7-1-butényl}-

3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores (éthanol-

chloroforme) fondant à 205-206 C.

Exemple 182

6-{3-/4-(3-Méthylphényl)-l-pipérazinyl/-l-propényl}-

3,4-dihydrocarbostyrile. Prismes incolores (éthanol)

fondant à 167-168 C.

Exemple 183

6-14-/4-(3-M6thylphényl)-l-pipérazinyl/-l-butényl3-

3,4-dihydrocarbostyrile. Prismes incolores (éthanol)

fondant à 171,5-172,5 C.

Exemple 184

6-14-/4-(4-Méthylphényl)-l-pipérazinyl/7-l-butényl3-

3,4-dihydrocarbostyrile. Prismes incolores (éthanol-

chloroforme) fondant à 202-203 C.

Exemple 185

6-{3-/4-(2-Méthoxyphényl)-l-pipérazinyl7-l-propényl)-

3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores (éthanol-

acétone-chloroforme) fondant à 174-175 C.

a477542

Exemple 186

6- 4-/4-(2,3-Diméthylphényl)-l-pipérazinyl7-1-

butényl\ -3,4-dihydrocarbostyrile. Prismes incolores (étha-

nol-acétone-chloroforme) fondant à 175-176 C.

Exemple 187

6-(3-/4-(4-Ethoxycarbonylphényl)-l-pipérazinyl7-1-

propényl -3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores

(éthanol-chloroforme) fondant à 190-192 C.

Exemple 188

6-(4-/4-(4-Méthylthiophényl)-l-pipérazinyl7-1-

butényl}3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores

(éthanol-chloroforme) fondant à 175,5-177 C.

Exemple 189

6-{4-/4-(4-Acétylphényl)-l-pipérazinyl7-1-butényl}-

3,4-dihydrocarbostyrile. Prismes incolores (éthanol-

chloroforme) fondant à 213-215 C.

Exemple 190

6-{3-/T4-(4-Cyanophényl) -i-pipéraziny/7-1-propényl -

3,4-dihydrocarbostyrile. Prismes incolores (éthanol-

chloroforme) fondant à 196-198 C.

Exemple 191

6-{3-/4-(2-Hydroxyphényl)-l-pipérazinyl/7-1-propényl}-

3,4-dihydrocarbostyrile. Prismes incolores (éthanol-

chloroforme) fondant à 192-194 C.

Exemple 192

Monooxalate de 1-méthyl-6-{3-/4-(3-méthylphényl)-1-

pipérazinyl/7-1-propényl}-3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles

jaune clair (éthanol) fondant à 178-179 C.

Exemple 193

Monooxalate de 1-benzyl-6-t3-/4-(3-méthylphényl)-1-

pipérazinyl/7--propényl}-3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles

incolores (éthanol) fondant à 176-179 C.

Exemple 194

Monooxalate de 1-allyl-6-(3-/4-(3-méthylphényl)-1-

pipérazinyl/-l-propényl}-3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles

incolores (éthanol) fondant à 167-168 C.

Exemple 195

Monooxalate de 1-(2-propinyl)-6-{3-/4-(3-méthyl-

phényl)-l-pipérazinyl/-l-propényl]-3,4-dihydrocarbostyrile.

Aiguilles incolores (éthanol) fondant à 158-160 C.

5-/3-(4-Phényl-l-pipérazinyl)-l-propényl7-3,4- dihydrocarbostyrile. Prismes incolores (méthanol) fondant

à 177-180 C.

Exemple 196

On met 5,0 g de 6-(1-oxo-3-/4-(3-tolyl)-1-pipérazinyl/ -propyl3-3,4dihydrocarbostyrile en suspension dans 250 ml

de méthanol, et on ajoute progressivement 2,5 g de boro-

hydrure de sodium à la solution, tout en refroidissant

sur de la glace, et on agite le mélange pendant 30 minutes.

On ajoute 10 ml d'acétone au mélange et on concentre le mélange réactionnel à sec sous pression réduite. On obtient ainsi un résidu qu'on additionne de NaOH 10N et d'éther et agite à température ambiante pendant 30 minutes. On recueille les cristaux résultants par filtration et on les met en suspension dans 250 ml de dioxanne, puis on ajoute

10 ml d'acide chlorhydrique concentré. On chauffe le mé-

lange au reflux pendant 15 minutes, puis on concentre à sec sous pression réduite. On sépare le résidu résultant par chromatographie sur gel de silice et on recristallise

dans l'éthanol, obtenant ainsi 2,9 g de 6-<3-/4-(3-tolyl)-

1-pipérazinyl7-1-propényl-3,4-dihydrocarbostyrile sous la

forme de prismes incolores fondant à 167-168 C.

En opérant comme décrit à l'exemple 196, on obtient les composés des exemples 197 à 221, comme suit:

Exemple 197

6-13-(4-Phényl-l-pipérazinyl)-l-propényl/-3,4-

dihydrocarbostyrile. Prismes incolores (éthanol) fondant à

186-187 C.

Exemple 198

6-/4-(4-Phényl-l-pipérazinyl)-l-butényl/-3,4-

dihydrocarbostyrile. Prismes incolores (éthanol-chlorofor-

me) fondant à 187-188 C.

Exemple 199

6-{4-/4-(3-Chlorophényl)-l-pipérazinyl7-1-butényl}-

3,4-dihydrocarbostyrile. Prismes incolores

fondant à 175-176 C.

Exemple 200

Monochlorhydrate de 6-{4-/4-(3-méthylphényl)-l-pipé-

razinyl/7-l-butényl3carbostyrile. Aiguilles incolores

(méthanol) fondant à 233-235 C.

Exemple 201

6- 4-/4-(2-Chloro-6-méthylphényl)-l-pipérazinyl7-1-

butényll-3,4-dihydrocarbostyrile. Prismes incolores,

fondant à 179-180 C.

Exemple 202

6-{4-/4-(4-Acétylphényl)-l-pipérazinyl/-1-butényl}-

3,4-dihydrocarbostyrile. Prismes incolores (éthanol-

chloroforme) fondant à 213-215 C.

Exemple 203

6-t3-/4-(4-Cyanophényl)-l-pipérazinyl7-!-propényl-

3,4-dihydrocarbostyrile. Prismes incolores (éthanol-

chloroforme) fondant à 196-198 C.

Exemple 204

6-{3-L4-(2-Hydroxyphényl)-l-pipérazinyl/7-l-propényl}-

3,4-dihydrocarbostyrile. Prismes incolores (éthanol-

chloroforme) fondant à 192-194 C.

Exemple 205

Monooxalate de 1-méthyl-6-{3-/4-(3-méthylphiényl)-1-

pipérazinyl/7-l-propényl'-3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles

jaune clair (éthanol) fondant à 178-179 C.

Exemple 206

Monooxalate de 1-benzyl-6- 3-/4-(3-méthylphényl)-1-

pipérazinyl/7-l-propényl -3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles

incolores (éthanol) fondant à 176-1790C.

Exemple 207

Monooxalate de 1-allyl-6-13-/4-(3-méthylphényl)-1-

pipérazinyl!/-1-propényl -3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles

incolores (éthanol) fondant à 167-168 C.

Exemple 208

Monooxalate de 1-(2-propinyl)-6- 3-/_-(3-méthyl-

phényl)-l-pipérazinyl7propényl -3,4-dihydrocarbostyrile.

Cristaux pulvérulents incolores (éthanol) fondant à

158-160 C.

Exemple 209

6-[4-/4-(3-Méthylphényl)-l-pipérazinyl/-l-butényl -

3.,4-dihydrocarbostyrile. Prismes incolores (éthanol)

*fondant à 171,5-172,5 C.

Exemple 210

6-t4-/4-(4-Méthylphényl)-l-pipérazinyl7-1-butényl -

3,4-dihydrocarbostyrile. Prismes incolores (éthanol-

chloroforme) fondant à 202-203 C.

Exemple 211

6-{3-/4-(2-Méthoxyphényl)-l-pipérazinyl/-l-propényl}-

3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores (éthanol-

acétone-chloroforme) fondant à 174-175 C.

Exemple 212

6-{4-/4-(2,3-Diméthylphényl)-l-pipérazinyl/l--

butényl}-3,4-dihydrocarbostyrile. Prismes incolores

(éthanol-acétone-chloroforme) fondant à 175-176 C.

Exemple 213

6-{4-/4-(2-Chloro-6-méthylphényl)-l-pipérazinyi7-1-

butényl}-3,4-dihydrocarbostyrile. Prismes incolores (étha-

nol-acétone-chloroforme) fondant à 179-180 C.

Exemple 214

6-13-/4-(4-Ethoxycarbonylphényl)-l-pipérazinyl/-l-

propényl -3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores

(éthanol-chloroforme) fondant à 190-192 C.

Exemple 215

6-t4-/4-(4-Méthylthiophényl)-l-pipérazinyl/-l-

butényl}-3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores

(éthanol-chloroforme) fondant à 175,5-177 C.

Exemple 216

6-13-/4-(2-Chlorophényl)-.l-pipérazinyl_-l-propényll-

3,4-dihydrocarbostyrile. Prismes incolores (éthanol-chlo-

roforme) fondant à 151,5-152,5 C.

Exemple 217

6-[3-/4-(3-Chlorophényl)-l-pipérazinyl/7-1-propényl}-

3,4-dihydrocarbostyrile. Prismes incolores (éthanol-

chloroforme) fondant à 163-164 C.

Exemple 218

6- 3-/_4-(4-Chlorophényl) -i-pipéraziny/7-l-propényl3 -

3,4-dihydrocarbostyrile. Prismes incolores (éthanol-

chloroforme) fondant à 224,5-225,5 C.

Exemple 219

6- 3-/4-(2-Fluorophényl)-l-pipérazinyl/7-i-propényl}-

3,4-dihydrocarbostyrile. Prismes incolores (éthanol-

chloroforme) fondant à 185,5-190 C.

Exemple 220

6-{3-L4-(2-Ethoxyphényl)-l-pipérazinyl/7--propényl-

3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores (méthanol-

chloroforme) fondant à 203-204 C.

Exemple 221

6-$4-/4-(2-Ethoxyphényl)-l-pipérazinyl/-1-butényl}-

3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores (éthanol-

chloroforme) fondant à 205-206 C.

-/i3-(4-Phényl-l-pipérazinyl)-l-propényl7-3,4-dihydro-

carbostyrile. Prismes incolores (méthanol) fondant à 177-

C.

Exemple 222

On met 1,57 g de 6-/l-hydroxy-4-(4-phényl-1-pipéra-

zinyl)butyl/--3,4-dihydrocarbostyrile et 0,2 g de noir de

palladium en suspension dans 100 de dioxanne, puis on ajou-

te 10 ml d'acide chlorhydrique concentré et on soumet le mélange à une hydrogénation catalytique sous une pression d'hydrogène gazeux de 1,5 à 3 bars à une température de -90 C. On élimine le catalyseur par filtration et on sèche le filtrat sous pression réduite. On additionne le résidu résultant de NaOH O10N et d'éther, et on agite le

mélange à température ambiante pendant 30 minutes. On re-

cueille les cristaux résultants par filtration, on les sépare par chromatographie sur gel de silice et on les

recristallise dans un mélange isopropanol-éther diisopro-

f477542

pylique, obtenant ainsi 0,60 g (40%) de 6-/4-(4-phényl-1-

pipérazinyl)butyl/-3,4-dihydrocarbostyrile sous la forme

de prismes incolores fondant à 151-152 C.

En opérant comme décrit à l'exemple 222, on obtient les composés des exemples 223 à 239, comme suit:

Exemple 223

6-[4-/ 4-(3-Méthylphényl)-l-pipéraziny7l/- butyl3-

3,4-dihydrocarbostyrile. Paillettes incolores (alcool iso-

propylique-éther diisopropylique) fondant à 138,5-139,5 C.

Exemple 224

Monochlorhydrate de 6-i4-/4-(2,3-diméthylphényl)-l-

pipéraziny17butyl}-3,4-dihydrocarbostyrile. Paillettes

incolores (méthanol) fondant à 234-235 C.

Exemple 225

6-/4-(4-Phényl-l-pipérazinyl)-buty7/_3,4-dihydrocarbo-

styrile. Prismes incolores (alcool isopropylique-éther

diisopropylique) fondant à 150,5-151,5 C.

Exemple 226

6-14-/4-(2-Chlorophényl)-l-pipérazinyl/butyl]-3,4-

dihydrocarbostyrile. Prismes incolores (alcool isopro-

pylique-éther diisopropylique) fondant à 128,5-129,5 C.

Exemple 227

6->4-/4-(3-Chlbrophényl)-l-pipérazinyl/7butyl3-3,4-

dihydrocarbostyrile. Paillettes incolores (alcool isopro-

pylique-éther diisopropylique) fondant à 149-150 C.

Exemple 228

6-13-/4-(3-Chlorophényl)-l-pipérazinyl7propyl3-3,4-

dihydrocarbostyrile. Paillettes incolores (alcool isopro-

pylique-éther diisopropylique) fondant à 141,5-142,5 C.

Exemple 229

6-13-/4-(2-Ethoxyphényl)-l-pipérazinyi7propyl3-3,4-

dihydrocarbostyrile. Prismes incolores (éther diéthylique)

fondant à 122-123 C.

Exemple 230

6-[4-/4-(2-Ethoxyphényl)-l-pipérazinyl/butyl -3,4-

dihydrocarbostyrile. Prismes indolores (alcool isopropyli-

que-éther diisopropylique) fondant à 131,5-132,5 C.

Exemple 231

6- 3-f4-(3-Méthylphényl)-l-pipérazinyl/propyl)-3,4-

dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores fondant à 116-

117 C.

Exemple 232

6-(4-/4-(4-Méthylphényl)-l-pipérazinyl/butyl}-3,4-

dihydrocarbostyrile. Prismes incolores (alcool isopropyli-

que-éther diisopropylique) fondant à 160-161 C.

Exemple 233

6-(3-/4- (2-Méthoxyphényl) --pipérazinyî_7propyl} -3,4-

dihydrocarbostyrile. Prismes incolores (alcool isopropyli-

que- éther diisopropylique) fondant à 145-146 C.

Exemple 234

Monooxalate de 1-(3-phénylpropyl)-6-f3-/4-(2-éthoxy-

phényl)-1-pipêrazinyl7propyl}-3,4-dihydrocarbostyrilee

Paillettes incolores (acétone-eau) fondant à 117-118 C.

Exemple 235

Monooxalate de 1-isopentyl-6-{3-/4--(2-éthoxyphényl)-

1-pipérazinyl7/propyl}-3,4-dihydrocarbostyrile. Paillettes

incolores (acétone-eau) fondant à 150-151 C.

Exemple 236

6-{4-/4-(2-Hydroxyphényl)-l-pipérazinyl7butyl>-3,4-

dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores (éthanol) fondant

à 167-169 C.

Exemple 237

6-/3-(4-Phényl-l-pipérazinyl)propyl-3,4-dihydrocarbo-

styrile. Paillettes incolores (alcool isopropylique-éther

diisopropylique) fondant à 136,5-137,5 C.

Exemple 238

6-13-/4-(4-Nitrophényl)-l-pipéraziny!lpropylj-3,4-

dihydrocarbostyrile. Aiguilles jaunâtres (alcool isopro-

pylique) fondant à 189-192 C.

Exemple 239

Monochlorhydrate de 6-/4-(4-phényl-1-pipérazinyl)-

butyl/carbostyrile. Aiguilles incolores (méthanol) fondant

à 233-235 C.

Monochlorhydrate de 5-/_<-(4-phényl-1-pipérazinyl)-

propyl/-3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores

(éthanol-eau) fondant à 230-232 C.

Exemple 240

On mélange 2,5 g de 6-(4-chlorobutyl)-3,4-dihydro-

carbostyrile et 1,8 g d'iodure de sodium dans 80 ml d'acé-

tone et on agite à 50 C pendant 2 heures. On ajoute ensui-

te 80 ml de diméthylformamide, on élimine l'acétone par distillation et on ajoute 2,0 g de 4-(4-tolyl)pipérazine

er 2,0 g de triéthylamine, et on agite le mélange réac-

tionnel à 70-80 C pendant 5 heures. On concentre le mélan-

ge réactionnel sous pression réduite. On obtient ainsi un résidu auquel on ajoute 50 ml d'une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium à 5%, et on agite. On recueille le précipité résultant par filtration, on lave à l'eau et on sèche. Par recristallisation dans un mélange isopropanol-éther diisopropylique, on obtient 3,1 g de

6-t4-/4-(4-tolyl)-l-pipérazinyl/butyl}-3,4-dihydrocarbo-

styrile sous la forme de prismes incolores fondant à

-161 C.

En opérant comme décrit à l'exemple 240, on obtient les composés des exemples 241 à 257, comme suit:

Exemple 241

6-/4-(4-Phényl-l-pipérazinyl)butyl/-3,4-dihydrocarbo-

styrile. Prismes incolores (alcool isopropylique-éther

diisopropylique) fondant à 151-152 C.

Exemple 242

6-t4-/4-(3-Méthylphényl)-l-pipérazinyl/butyl}-3,4-

dihydrocarbostyrile. Paillettes incolores (alcool isopro-

pylique-éther diisopropylique) fondant à 138,5-139,5 C.

Exemple 243

Monochlorhydrate de 6-ú4-/4-(2,3-diméthylphényl)-1-

pipérazinyl/butyl--3,4-dihydrocarbostyrile. Paillettes

incolores (méthanol) fondant à 234-235 C.

Exemple 244

6-/4-(4-Phényl-l-pipérazinyl)-butyl/--3,4-dihydrocarbo-

styrile. Prismes incolores (alcool isopropylique- éther

diisopropylique) fondant à 150,5-151,5 C.

Z477542

Exemple 245

6-{4-/4-(2-Chlorophényl)-l-pipérazinyl7butyl}-3,4-

dihydrocarbostyrile. Prismes incolores (alcool isopropyli-

que-éther diisopropylique) fondant à 128,5-129,5 C.

Exemple 246

6-.4-/4-(3-Chlorophényl)-l-pipérazinyl7/butyl}-3,4-

dihydrocarbostyrile. Paillettes incolores (alcool isopro-

pylique-éther diisopropylique) fondant à 149-150 C.

Exemple 247

6-{3-/4-(3-Chlorophényl)-l-pipérazinyl7propyl}-3,4-

dihydrocarbostyrile. Paillettes incolores (alcool isopro-

pylique-éther diisopropylique) fondant à 141,5-142,5 C.

Exemple 248

6-(3-/4- (2-Ethoxyphényl) -l-pipérazinyl7propyl} -3,4-

dihydrocarbostyrile. Prismes incolores (éther diéthylique)

fondant à 122-123 C.

Exemple 249

6-C4-/4-(2-Ethoxyphényl)-l-pipérazinyl/butyl}-3,4-

dihydrocarbostyrile. Prismes incolores (alcool isopropyli-

que-éther diisopropylique) fondant à 131,5-132,5 C.

Exemple 250

6-{3-/4-(3-Méthylphényl)-l-pipérazinyl_/propyl)-3,4-

dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores

fondant à 116-117 C.

Exemple 251

6-t3-/4-(2-Méthoxyphényl)-l-pipérazinyl7propyl}-3,4-

dihydrocarbostyrile. Prismes incolores (isopropanol-éther

diisopropylique) fondant à 145-146 C.

Exemple 252

Monooxalate de 1-(3-phénylpropyl)-6- 3-/4-(2-éthoxy-

phényl)-l-pipérazinyi7propyl}-3,4-dihydrocarbostyrile.

Paillettes incolores (acétone-eau) fondant à 117-118 C.

Exemple 253

Monooxalate de 1-isopentyl-6-t3-/4-(2-éthoxyphényl)-1-

pipéraziny_lpropyl}-3,4-dihydrocarbostyrile. Paillettes

incolores (acetone-eau) fondant à 150-151 C.

Z477542

Exemple 254

6-{4-/4-(2-Hydroxyphényl)-l-pipérazinyl/butyl}-3,4-

dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores(éthanol) fondant

à 167-169 C.

Exemple 255

6-/3-(4-Phényl-l-pipérazinyl)-propyl/-3,4-dihydro-

carbostyrile. Paillettes incolores (alcool isopropylique-

éther diisopropylique) fondant à 136,5-137,5 C.

Exemple 256

6-{3-/4- (4-Nitrophényl) --pipérazinyi/propyl}-3,4-

dihydrocarbostyrile. Aiguilles jaunâtres (isopropanol)

fondant à 189-192 C.

Exemple 257

Monochlorhydrate de 6-/4-(4-phényl-1-pipérazinyl)-

butyl/carbostyrile. Aiguilles incolores (méthanol) fondant

à 233-235_C.

Monochlorhydrate de 5-/3-(4-phényl-1-pipérazi-

nyl)propyl/-3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores

(éthanol-eau) fondant à 230-233 C.

Exemple 258

On met 1,0 g de 6-4-/4-(4-méthylphényl)-1-pipéra-

zinyl/-l-butényl}-3,4-dihydrocarbostyrile et 0,2 g de noir de palladium en suspension dans 100 ml de dioxanne et on soumet le mélange à une hydrogénation catalytique dans les

conditions ambiantes de pression et de température. On éli-

mine le catalyseur par filtration et on sèche le filtrat sous pression réduite. On recristallise le résidu dans un mélange isopropanol-éther diisopropylique, obtenant ainsi

0,7 g de 6-{4-/4-(4-méthylphényl)-l-pipérazinyl/butyl -3,4-

dihydrocarbostyrile sous la forme de prismes incolores

fondant à 160-161 C.

Exemple 259

On met 2,3 g de 6-C3-/4-(2-méthoxyphényl)-1-pipérazi-

nyl/-l-propényl}-3,4-dihydrocarbostyrile et 0,2 g de noir

de platine en suspension dans 100 ml de méthanol et on sou-

met la suspension à une hydrogénation catalytique à tempé-

rature ambiante et sous une pression de 2 à 4 bars.

Z477542

Après élimination du catalyseur par filtration, on sèche le filtrat sous pression réduite. On recristallise le résidu dans un mélange isopropanoléther diisopropylique,

obtenant ainsi 1,3 g de 6- 3-/4-(2-méthoxyphényl)-1-

pipérazinyl7propy4-3,4-dihydrocarbostyrile sous la forme

de prismes incolores fondant à 145-146 C.

Exemple 260

On met 0,37 g de 6{-4-/4-(2-chlorophényl)-1-pipéra-

zinyl/-1-butényl}-3,4-dihydrocarbostyrile et 0,1 g de car-

bone palladié à 10% en suspension dans 40 ml d'eau, puis on additionne la suspension de 0,2 ml d'acide chlorhydrique concentré et on soumet le mélange à une hydrogénation catalytique à température ambiante et sous une pression

d'hydrogène gazeux de 5 bars.

On élimine le catalyseur par filtration et on addi-

* tionne le filtrat de NaOH 1ON et d'éther, et on agite à température ambiante pendant 30 minutes. On recueille le précipité cristallin par filtration et on recristallise

dans l'isopropanol, obtenant ainsi 0,27 g de 6- {4-/4-(2-

chlorophényl)-1-pipérazinyl7butylj-3,4-dihydrocarbostyrile

sous la forme de prismes incolores fondant à 129-130 C.

En opérant comme décrit à l'exemple 260, on obtient les composés des exemples 261 à 277, comme suit:

Exemple 261

6-/4-(4-Phényl -1-pipérazinyl)butyl1-3,4-dihydrocarbo-

styrile. Prismes incolores (isopropanol-éther diisopropyli-

que) fondant à 151-152 C.

Exemple 262

6- 4-/4-(3-Méthylphényl)-l-pipérazinyl/butyl]-3,4-

dihydrocarbostyrile. Paillettes incolores (isopropanol-

éther diisopropylique) fondant à 138,5-139,5 C.

Exemple 263

Monochlorhydrate de 6-i3-/4-(2,3-diméthylphényl)-1-

pipérazinyl7propyl}-3,4-dihydrocarbostyrile. Paillettes

incolores (méthanol) fondant à 234-235 C.

Exemple 264

6-/4-(4-Phényl-l-pipérazinyl)butyl7/-3,4-dihydrocarbo-

styrile. Prismes incolores (isopropanol-éther diisopro-

pylique) fondant à 150,5-151,5 C.

Exemple 265

6- {4-/4- (3-Chlorophényl) -1-pipéraziny7/butyl} -3,4-

dihydrocarbostyrile. Paillettes incolores (isopropanol-

éther diisopropylique) fondant à 149-150 C.

Exemple 266

6-{3-/4-(3-Chlorophényl)-l-pipérazinyl7propyl}-3,4-

dihydrocarbostyrile. Paillettes incolores (isopropanol-

éther diisopropylique) fondant à 141,5-142,5 C.

Exemple 267

6- 3-/4- (2-Ethoxyphényl) -l1-pipérazinyi_7propyl1-3,4-

dihydrocarbostyrile. Prismes incolores (éther diéthylique)

fondant à 122-123 C.

Exemple 268

6-44-/4-(2-Ethoxyphényl)-l-pipérazinyl7butyl}-3,4-

dihydrocarbostyrile. Prismes incolores (isopropanol-

éther diisopropylique) fondant à 131,5-132,5 C.

Exemple 269

6-{3-C4-(3-Méthylphényl)-l-pipérazinyî7propyl3-3,4-

dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores

P.F. 116-117 C.

Exemple 270

6-{4-/4-(4-Méthylphényl)-l-îpérazinyl/butyl}-3,4-

dihydrocarbostyrile. Prismes incolores (isopropanol-éther

diisopropylique) fondant à 160-161 C.

Exemple 271

6-t3-/4-(2-Méthoxyphényl)-l-pipérazinyl7propyl}-3,4-

dihydrocarbostyrile. Prismes incolores (isopropanol-éther

diisopropylique) fondant à 145-146 C.

Exemple 272

Monooxalate de 1-(3-phénylpropyl)-6- 3-/4-(2-ethoxyphényl)-

1-pipérazinyl7propyl-3,4-dihydrocarbostyrile. Paillettes

incolores (acetone-eau) fondant à 117-118 C.

Exemple 273

Monooxalate de 1-isopentyl-6-{3-/4-(2-éthoxyphényl)-

1-pipéraziny17propyl}-3,4-dihydrocarbostyrile. Paillettes

incolores (acétone-eau) fondant à 150-151 C.

Exemple 274

6-(4-/4-(2-Hydroxyphényl)-l-pipérazinyl7butyl}-3,4-

dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores (éthanol) fon-

dant à 167-169 C.

Exemple 275

6-/3-(4-Phényl-l-pipérazinyl)propyl7-3,4-dihydro-

carbostyrile. Paillettes incolores (isopropanol-éther

diisopropylique) fondant à 136,5-137,5 C.

Exemple 276

6-{3-/4-(4-Nitrophényl)-l-pipérazinyl7propyl}-3,4-

dihydrocarbostyrile. Aiguilles jaunes (isopropanol)

fondant à 189-192 C.

Exemple 277

Monochlorhydrate de 6-/4- (4-Phényl-l-pipérazinyl)-

butyl/7carbostyrile. Aiguilles incolores (méthanol) fon-

dant à 233-235 C.

Monochlorhydrate de 5-/3-(4-phényl-1-pipérazinyl)-

propyl/-3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores

(éthanol-eau) fondant a 230-233 C.

Exemple 278

On met 2,0 g de monochlorhydrate de 6ú-l-oxo-3-/4-(2-

éthoxyphényl)-l-pipérazinyi7propyl}-3,4-dihydrocarbostyrile et 0,4 g de noir de palladium en suspension dans 100 ml

d'eau et on soumet la suspension à une hydrogénation cata-

lytique à 80 C et sous une pression d'hydrogène gazeux

de 3 bars.

On additionne ensuite le mélange réactionnel de 5 ml

d'acide chlorhydrique concentré et on poursuit l'hydrogé-

nation catalytique. On élimine le catalyseur par filtra-

tion. On neutralise le filtrat résultant par addition d'une solution aqueuse de NaOH ION, puis on extrait au chloroforme. On élimine le chloroforme par distillation et on purifie le résidu résultant par chromatographie sur colonne. par recristallisation dans l'éther, on obtient

0,8 g de 6- 3-/4-(2-érhoxyphényl)-1-pipérazinyl_7propyl -

3,4-dihydrocarbostyrile sous la forme de prismes incolores

E477542

fondant à 122-123 C.

En opérant comme décrit à l'exemple 278, on obtient les composés des exemples 279 à 294, comme suit:

Exemple 279

6-/4-(4-Phényl-l-pipérazinyl)butyl/-3,4-dihydro-

carbostyrile. Prismes incolores (isopropanol-éther diiso-

propylique) fondant à 151-152 C.

Exemple 280

6- {4-/4-(3-Méthylphényl) -l1-pipérazinyî/butyl-3,4-

dihydrocarbostyrile. Paillettes incolores (isopropanol-

éther diisopropylique) fondant à 138,5-139,5 C.

Exemple 281

Monochlorhydrate de 6-{4-/4-(2,3-diméthylphényl)-1-

pipérazinyl/butyl}-3,4-dihydrocarbostyrile. Paillettes

incolores (méthanol) fondant à 234-235 C.

Exemple 282

6-14-(4-Phényl-l-pipérazinyl)butyl7-3,4-dihydrocarbo-

styrile. Prismes incolores (isopropanol-éther diisopro-

pylique) fondant à 150,5-151,5 C.

Exemple 283

6-{4-/4- (2-Chlorophényl) --pipérazinyl/butyl}-3,4-

dihydrocarbostyrile. Prismes incolores (isopropanol-éther

diisopropylique) fondant à 128,5-129,5 C.

Exemple 284

6-{4-/4-(3-Chlorophényl)-l-pipérazinyl/butyly-3,4-

dihydrocarbostyrile. Paillettes incolores (isopropanol-

éther diisopropylique) fondant à 149-150 C.

Exemple 285

6-{3-/4-(3-Chlorophényl)-l-pipérazinyl/propyl}-3,4-

dihydrocarbostyrile. Paillettes incolores (isopropanol-

éther diisopropylique) fondant à 141,5-142,5 C.

Exemple 286

6-k4-/4-(2-Ethoxyphényl)-l-pipérazinyl7butylr-3,4-

dihydrocarbostyrile. Prismes incolores (isopropanol-

éther diisopropylique) fondant à 131,5-132,5 C.

Exemple 287

6-13-/4-(3-Méthylphényl)-l-pipérazinyi/propyl}-3,4-

dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores. P.F.116-117 C.

Exemple 288

6-(4-/4-(4-Méthylphényl)-l-pipérazinyl/butyl}-3,4-

dihydrocarbostyrile. Prismes incolores (isopropanol-éther diisopropylique) fondant à 160-161 C.

Exemple 289

6-{3-/4-(2-Méthoxyphényl)-l-pipérazinyl/propyl3-3,4-

dihydrocarbostyrile. Prismes incolores (isopropanol-

éther diisopropylique) fondant à 145-146 C.

Exemple 290

Monooxalate de 1-(3-phénylpropyl-6-{3-/4-(2-êthoxy-

phényl)-l-pipérazinyl7propyl}-3 4-dihydrocarbostyri Paillettes incolores (acetone-eau) fondant à 117-118 C.

Exemple 291

Monooxalate de 1-isopentyl-6-(3-/4-(2-éthoxyphényl)-

1-pipérazinyl7propyly-3,4-dihydrocarbostyrile. Paillettes

incolores. P.f. 150-151 C.

Exemple 292

6-t4-/4-(2-Hydroxyphényl)-l-pipéraziny/_butyl}-3, 4-

dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores(éthanol) fondant

à 167-169 C.

Exemple 293

6-/_-(4-Phényl-l-pipérazinyl)-propyl/--3,4-dihydro-

carbostyrile. Paillettes incolores (isopropanol-éther

diisopropylique) fondant à 136,5-137,5 C.

Exemple 294

6-{3-/4-(4-Nitrophényl)-l-pipérazinyl7propyl}-3,4-

dihydrocarbostyrile. Aiguilles jaunâtres (isopropanol)

fondant à 189-192 C.

Monochlorhydrate de 5-13-(4-phênyl-1-pipérazinyl)-

propyl/-3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores

(éthanol-eau) fondant à 230-233 C.

Exemple 295

On enferme 3,88 g de 6-(4-morpholinobutyl)-3,4-

dihydrocarbostyrile et 10 ml d'aniline dans un tube scellé et on chauffe à 170-200 C pendant 5 heures. On concentre le mélange réactionnel sous pression réduite en éliminant

ú477542

l'aniline, obtenant ainsi un résidu qu'on sépare et

purifie par chromatographie sur gel de silice. Par re-

cristallisation dans un mélange isopropanol-éther diisopro-

pylique, on obtient 0,36 g de 6-/4-(4-phényl-1-pipérazinyl-

butyl/-3,4-dihydrocarbostyrile sous la forme de prismes in-

colores ayant un point de fusion de 151-152 C.

En opérant comme décrit à l'exemple 295, on obtient les composés des exemples 296 à 342, comme suit:

Exemple 296

6- 3-/4-(2-Méthoxyphényl)-l-pipérazinyl/--l-propényl}-

3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores fondant à

174-175 C.

Exemple 297

6-{4-/4-(2,3-Diméthylphényl)-l-pipérazinyl7/-l-

butényl}-3,4-dihydrocarbostyrile. Prismes incolores.

P.f. = 175-176 C.

Exemple 298

6-/3-(4-Phényl-l-pipérazinyl)-l-propényl/-3,4-dihydro-

carbostyrile. Prismes incolores (éthanol) fondant à 186-

187 C.

Exemple 299

6-/4-(4-Phényl-l-pipérazinyl) -1-butényl7-3,4-dihydro-

carbostyrile. Prismes incolores (éthanol-chloroforme)

fondant à 187-188 C.

Exemple 300

6-{3-/4-(2-Chlorophényl)-l-pipérazinyl/-1-propényl}-

3,4-dihydrocarbostyrile. Prismes incolores (éthanol-chloro-

forme) fondant à 151,5-152,5 C.

Exemple 301

6-{3-/4-(3-Chlorophényl)-l-pipérazinyl/-l-propényl)-

3,4-dihydrocarbostyrile. Prismes incolores (éthanol-chlo-

roforme) fondant à 163-164 C.

Exemple- 302

6-{3-/4-(4-Chlorophényl)-l-pipérazinyl_-l-propényl}-

3,4-dihydrocarbostyrile. Prismes incolores (éthanol-chloro-

forme) fondant à 224,5-225,5 C.

Exemple 303

6- 3-/4-(2-Fluorophényl)-l-pipérazinyl/-l-propényl}-

3,4-dihydrocarbostyrile. Prismes incolores (éthanol-

chloroforme) fondant & 188,5-190 C.

Exemple 304

6- 3-/4-(2-Ethoxyphényl)-l-pipérazinyl/7-1-propényl3-

3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores (méthanol-

chloroforme) fondant à 203-204 C.

Exemple 305

6-{4-/4-(2-Ethoxyphényl)-l-pipérazinyl/7-l-butényl}-

3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores (éthanol-

chloroforme) fondant à 205-206 C.

Exemple 306

6-13-/4-(3-Méthylphényl)-l-pipéraziny/7-l-propényl} -

3,4-dihydrocarbostyrile.Prismes incolores (éthanol) fondant

à 167-168 C.

Exemple 307

Monochlorhydrate de 6-/4-(4-Phényl-1-pipérazinyl)-

butyl/carbostyrile. Aiguilles incolores (méthanol) fon-

dant à 233-235 C.

Exemple 308

6-{4-/4-(3-Méthylphényl)-l-pipêrazinyl7-l-butényl3 -

3,4-dihydrocarbostyrile. Prismes incolores (éthanol)

fondant à 171,5-172,5 C.

Exemple 309 -

6-{4-/4-(4-Méthylphényl)-l-pipérazinyl7-1-butényl} -

3,4-dihydrocarbostyrile. Prismes incolores (éthanol-

chloroforme) fondant à 202-203 C.

Exemple 310

6-{3-/4-(2-Méthoxyphényl)-I-pipérazinyl/-l-propényl} -

3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores (éthanol-

acétone-chloroforme) fondant à 174-175 C.

Exemple 311

6- 4-/4-(2,3-Diméthylphényl)-l-pipérazinyl/7-l-butényl}

-3,4-dihydrocarbostyrile. Prismes incolores (éthanol-

acétone-chloroforme) fondant à 175-176 C.

Exemple 312

6- 4-/4-(2-Chloro-6-méthylphényl)-1-pipérazinyl7-1-

butényl}-3,4-dihydrocarbostyrile. Prismes incolores (étha-

nol-acétone-chloroforme) fondant à 179-180 C.

Exemple 313

6-{3-/4-(4-Ethoxycarbonylphényl)-l-pipérazinyl/7-1-

propényl}-3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores

(éthanol-chloroforme) fondant à 190-192 C.

Exemple 314

6-{4-/4-(4-Méthylthiophényl)-l-pipérazinyl7-1-

butényl}-3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores

(éthanol-chloroforme) fondant à 175,5-177 C.

Exemple 315

6-14-/4-(4-Acétylphényl)-l-pipérazinyl/7-1-butényl} -

3,4-dihydrocarbostyrile. Prismes incolores (éthanol-chloro-

forme) fondant à 213-215 C.

*Exemple 316

6-{3-Z4-(4-Cyanophényl)-l-pipérazinyll-l-propényl} -

3,4-dihydrocarbostyrile. Prismes incolores (éthanol-

chloroforme) fondant à 196-198 C.

Exemple 317

6-{3-/4-(2-Hydroxyphényl)-l-pipérazinyl/7-l-propényl3-

3,4-dihydrocarbostyrile. Prismes incolores (éthanol-chloro-

forme) fondant à 192-194 C.

Exemple 318

Monooxalate de 1-méthyl-6-(3-/4-(3-méthylphényl)-1-

pipérazinyl7/--propényl}-3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles

jaune clair (éthanol) fondant à 178-179 C.

Exemple 319

Monooxalate de 1-benzyl-6- 3-/4-(3-méthylphényl)-l--

pipérazinyl7propényl%-3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles

incolores (éthanol) fondant à 176-179 C.

Exemple 320

Monooxalate de 1-allyl-6-3-/4-(3-méthylphényl)-1-

pipérazinyl7-1-propényl.-3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles

incolores (éthanol) fondant à 167-168 C.

Exemple 321

Monooxalate de 1-(2-propynyl)-6-{3-/4-(3-méthyl-

phényl)-l-pipérazinyt7propényl}-3,4-dihydrocarbostyrile.

Cristaux pulvérulents incolores (éthanol) fondant à 158-

160 C.

Exemple 322

Monochlorhydrate de 6-i3-/4-(3-carboxyphényl)-1-

pipérazinyl/-1-propênylj-3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles

incolores (éthanol-eau) fondant à 264-266 C.

Exemple 323

Monochlorhydrate de 6-t4-/4-(3,4-méthylènedioxy-

phényl)-l-pipérazinyl/-î-butênyl}-3,4-dihydricarbostyrile.

Aiguilles incolores (méthanol) fondant à 226-228 C.

Exemple 324

6-/3-Méthyl-3-(4-phényl-1-pipérazinyl)-l-propényl7 -

3,4-dihydrocarbostyrile. Prismes incolores (éthanol-

chloroforme) fondant à 172-173 C.

Exehple 325

6-14-/4-(3-Méthylphényl)-l-pipérazinyl7butyl} -3,4-

dihydrocarbostyrile. Paillettes incolores (isopropanol-

éther diisopropylique) fondant à 138,5-139,5 C.

Exemple 326

Monochlorhydrate de 6-(4-/4-(2,3-diméthylphényl)-1-

pipérazinyl7butyl%-3,4-dihydrocarbostyrile. Paillettes

incolores (méthanol) fondant à 234-235 C.

Exemple 327

6-/4-(4-Phényl-l-pipérazinyl)butyl/-3,4-dihydrocarbo-

styrile. Prismes incolores (isopropanol-éther diisopropyli-

que) fondant à 150,5-151,5 C

Exemple 328

6- 4-/4-(2-Chlorophényl)-l-pipérazinyl7butyl}-3,4-

dihydrocarbostyrile. Prismes incolores (isopropanol-éther

diisopropylique) fondant à 128,5-129,5 C.

Exemple 329

6-14-/4-(3-Chlorophényl)-î-pipérazinyl7butyl}-3,4-

dihydrocarbostyrile. Paillettes incolores (isopropanol-

éther diisopropylique) fondant à 149-150 C.

Exemple 330

6-13-/4-(3-Chlorophényl)-l-pipérazinyl_7propyl}-3,4-

dihydrocarbostyrile. Paillettes incolores (isopropanol-

éther diisopropylique) fondant à 141,5-142,5 C.

Exemple 331

6-13-/4-(2-Ethoxyphényl)-l-pipérazinyl7propyl}-3,4-

dihydrocarbostyrile. Prismes incolores (éther diéthylique)

fondant à 122-123 C.

Exemple 332

6-{ 4-4-(2-Ethoxyphényl)-l-pipérazinyl/butyl3-3,4-

dihydrocarbostyrile. Prismes incolores (isopropanol-éther

diisopropylique) fondant à 131,5-132,5 C.

Exemple 333

6- 3-/4- (3-Méthylphényl) --pipérazinyi7propyl} -3,4-

dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores fondant à 116-

117 C.

Exemple 334

6-{4-/4-(4-Méthylphényl)-l-pipérazinyi7butyl} -3,4-

dihydrocarbostyrile.Prismes incolores (isopropanol-éther

diisopropylique) fondant à 160-161 C.

Exemple 335

6-{3-/4-(2-Méthoxyphényl)-l-pipérazinyl7propylI -3,4-

dihydrocarbostyrile. Prismes incolores (isopropanol-éther

diisopropylique) fondant à 145-146 C.

Exemple 336

Monooxalate de 2-(3-phénylpropyl)-6-{3-/4-(2-éthoxy-

phényl)-l-pipérazinyl7propyl}-3,4-dihydrocarbostyrile.

Paillettes incolores (acetone-eau) fondant à 117-118 C.

Exemple 337

Monooxalate de 1-isopentyl-6-{3-/4-(2-éthoxyphényl)-

1-pipérazinyl_7propyl}-3,4-dihydrocarbostyrile. Paillettes

incolores (acetone-eau) fondant à 150-151 C.

Exemple 338

6-{4-/4-(2-Hydroxyphényl)-l-pipérazinyl/butylj -3,4-

dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores (éthanol) fondant

à 167-169 C.

Exemple 339

6-/3-(4-Phényl-l-pipérazinyl)-propyl/-3,4-dihydro-

carbostyrile. Paillettes incolores (isopropanol-éther

diisopropylique) fondant à 136,5-137,50C.

Exemple 340

6-t3-/4-(4-Nitrophényl)-l-pipérazinyl/propyl} -3,4-

dihydrocarbostyrile. Aiguilles jaunâtres (isopropanol)

fondant à 189-192 C.

Exemple 341

6-f4-/4-(2-Ethoxyphényl)-l-pipérazinyl/7-1-butényl}-

carbostyrile. Aiguilles incolores (méthanol) fondant à

225-228 C.

Exemple 342

6-/4-(4-Phényl-l-pipérazinyl)-l-butényl/carbostyrile, monochlorhydrate. Aiguilles incolores (méthanol) fondant à

233-235 C.

-/3-(4-Phényl-l-pipérazinyl)-l-propényl7-3,4- dihydrocarbostyrile. Prismes incolores (méthanol) fondant

à 177-180 C.

Monochlorhydrate de 5-/3-(4-phényl-1-pipérazinyl)-

propyl/-3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores

(éthanol-eau) fondant à 230-233 C.

Exemple 343

On mélange 2,87 g de 6-(3-pipérazinylpropyl)-3,4-

dihydrocarbostyrile, 2,0 g de p-nitroaniline, 0,8 g de carbonate de potassium et 0,2 g de cuivre pulvérulent dans ml de 3-méthoxybutanol et on chauffe au reflux pendant heures. Puis on ajoute 3 g de carbone activé et on fil- tre sur Celite, après quoi on concentre la liqueur-mère sous pression réduite. On obtient ainsi un résidu qu'on

purifie par chromatographie sur gel de silice et recristal-

lise dans l'isopropanol, obtenant ainsi 0,55 g de 6-3-/i-

(4-nitrophényl)-l-pipérazinyl7propyl3--3,4-dihydrocarbosty-

rile sous la forme d'aiguilles jaunâtres fondant à 189-

192 C.

En opérant comme décrit à l'exemple 343, on obtient les composés des exemples 344 à 389, comme suit:

Exemple 344

6-/4-(4-Phényl-l-pipérazinyl)bytyl7-3,4-dihydro-

carbostyrile. Prismes incolores (isopropanol-éther diiso-

propylique) fondant à 151-152 C.

Exemple 345

6- 4-/4-(3-Méthylphényl)-l-pipérazinyl/butyl}-3,4-

dihydrocarbostyrile. Paillettes incolores (isopropanol-

éther diisopropylique) fondant à 138,5-139,5 C.

Exemple 346

Monochlorhydrate de 6-f4-/4-(2,3-diméthylphényl)-1-

pipérazinyl7butyl}-3,4-dihydrocarbostyrile. Paillettes

incolores (méthanol) fondant à 234-235 C.

Exemple 347

6-14-(4-Phényl-l-pipérazinyl)butyl_/-3,4-dihydrocarbo-

styrile. Prismes incolores (isopropanol-éther diisopro-

pylique) fondant à 150,5-151,5 C.

Exemple 348

6- 4-/4-(2-Chlorophényl)-l-pipérazinyl7butyl} -3,4-

dihydrocarbostyrile. Prismes incolores (iropropanol-

éther diisopropylique) fondant à 128,5-129,5 C.

Exemple 349

6-14-/4-(3-Chlorophényl)-l-pipérazinyl7butyl} -3,4-

dihydrocarbostyrile. Paillettes incolores (iropropanol-

éther diisopropylique) fondant à 149-150 C.

Exemple 350

6-{3-/4-(3-Chlorophényl)-l-pipérazinyl7propylj-3;4-

dihydrocarbostyrile.Paillettes incolores (isopropanol-

éther diisopropylique) fondant à 141,5-142,5 C.

Exemple 351

6-{3-/4-(2-Ethoxyphényl)-l-pipérazinyl7propyl} -3,4-

dihydrocarbostyrile. Prismes incolores (éther diéthylique)

fondant à 122-123 C.

Exemple 352

6-14-/4-(2-Ethoxyphényl)-l-pipérazinyl/butyl} -3,4-

dihydrocarbostyrile. Prismes incolores (isopropanol-

éther diisopropylique)fondant à 131,5-132,5 C.

Exemple 353

6-(3-/4-(3-Méthylphényl)-l-pipérazinyl7propyl} -3,4-

dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores fondant à 116-

117 C.

Exemple 354

6-{4-/_-(4-Méthylphényl)-l-pipérazinyl7butyl -3,4-

dihydrocarbostyrile. Prismes incolores (isopropanol-

éther diisopropylique) fondant à 160-161 C.

Exemple 355

6-{3-/4-(2-Methoxyphényl)-l-pipérazinyl7propyl} -3,4-

dihydrocarbostyrile. Prismes incolores (isopropanol-éther

diisopropylique) fondant à 145-146 C.

Exemple 356

Monooxalate de 1-(3-phénylpropyl)-6-{3-/4-(2-éthoxy-

phényl)-l-pipêrazinyl7propyl} -3,4-dihydrocarbostyrile.

Paillettes incolores (acétone-eau) fondant à 117-118 C.

Exemple 357

Monooxalate de 1-isopentyl-6-{3-/4-(2-éthoxyphényl)-

1-pipérazinyî7propy1} -3,4-dihydrocarbostyrile. Paillettes

incolores (ac8tone-eau) fondant à 150-151 C.

Exemple 358

6-{4-/4-(2-Hydroxyphényl)-l-pipérazinyl7butyl} -3,4-

dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores (éthanol) fondant

à 167-169 C.

Exemple 359

6-/_--(4-Phényl-l-pipérazinyl)propyl7/3,4-dihydro-

carbostyrile. Paillettes incolores (isopropanol-éther

diisopropylique) fondant à 136,5-137,5 C.

Exemple 360

6-14-/4-(2-Ethoxyphényl)-i-pipérazinyl/-l-butényl}-

3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores (méthanol)

fondant à 225-228 C.

Exemple 361

Monochlorhydrate de 6-/4-(4-phényl-1-pipérazinyl)-1-

butényi7carbostyrile. Aiguilles incolores (méthanol)

fondant à 233-235 C.

Exemple 362

6-{3-/4-(2-Méthoxyphényl)-l-pipérazinyl7-l-propényl}-

3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores fondant à

174-175 C.

Exemple 363

6-(4-/4-(2,3-Diméthylphényl)-l-pipérazinyl7/-l-

butényl)-3,4-dihydrocarbostyrile. Prismes incolores

fondant à 175-176 C.

Exemple 364

6-/3-(4-Phényl-l-pipérazinyl)-l-propényl/-3,4-

dihydrocarbostyrile. Prismes incolores (éthanol)

fondant à 186-187 C.

Exemple 365

6-/4-(4-Phényl-l-pipérazinyl)-l-butényl7-3,4-

dihydrocarbostyrile. Prismes incolores (éthanol-chlorofor-

me) fondant à 187-188 C.

Exemple 366

6-13-/4-(2-Chlorophényl)-l-pipérazinyl/-l-propényl} -

3,4-dihydrocarbostyrile. Prismes incolores (éthanol-

chloroforme) fondant à 151,5-152,5 C.

Exemple 367

6-[3-/4-(3-Chlorophényl)-l-pipérazinyl/-l-propényl} -

3,4-dihydrocarbostyrile. Prismes incolores (éthanol-

chloroforme) fondant à 163-164 C.

Exemple 368

6-13-/4-(4-Chlorophényl)-l-pipérazinyl_-l-propényl} -

3,4-dihydrocarbostyrile. Prismes incolores (éthanol-

chloroforme) fondant à 224,5-225,5 C.

Exemple 369

6-13-/4-(2-Fluorophényl)-l-pipérazinyl/-l-propényl3 -

3,4-dihydrocarbostyrile. Prismes incolores (éthanol-

chloroforme) fondant à 188,5-190 C.

Exemmle 370

6-t3-/_4-(2-Ethoxyphényl)-l-pipérazinyl7-1-propényl -

3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores (méthanol-

chloroforme- fondant à 203-204 C.

Exemple 371

6-(4-/4-(2-Ethoxyphényl)-l-pipérazinyl/7-1-butényl} -

3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores (éthanol-

chloroforme)

Exemple 372

6- 3-/4-(3-Méthylphényl)-l-pipérazinyl7-l-propényl) -

3,4-dihydrocarbostyrile. Prismes incolores (éthanol)

fondant à 167-168 C.

Exemple 373

6-f(4-/4-(3-Méthylphényl)-l-pipérazinyl7-1-butényl} -

3,4-dihydrocarbostyrile. Prismes incolores (éthanol)

fondant à 171,5-172,5 C.

Exemple 374

6-f4-/4-(4-Mthylphényl)-l-pipérazinyl/7-1-butényly -

3,4-dihydrocarbostyrile. Prismes incolores (éthanol-

chloroforme) fondant à 202-203 C.

*Exemple 375

6-3-/4- (2-Méthoxyphényl)-l-pipérazinyl/7-l-propényl)-

3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores (éthanol-

acétone-chloroforme) fondant à 174-175 C.

Exemple 376

6-{4-/4-(2,3-Diméthylphényl)-l-pipérazinyl7-1-

butényli-3,4-dihydrocarbostyrile. Prismes incolonre

(éthanol-acétone-chloroforme) fondant à 175-176 C.

Exemple 377

6- {4-/4-(2-Chloro-6-méthylphényl)-l-pipérazinyl/7--

butényl%-3,4-dihydrocarbostyrile. Prismes incolores (étha-

nol-acétone-chloroforme) fondant à 179-180 C.

Exemple 378

6- 3-/4-(4-Ethoxycarbonylphényl)-l-pipérazinyl7-1-

propényl -3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores

(éthanol-chloroforme) fondant à 190-192 C.

Exemple 379

6- 4-/4-(4-Méthylthiophényl)-l-pipérazinyl7-l-

butényl -3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores

(éthanol-chloroforme- fondant à 175,5-177 C.

Exemple 380

6- 4-/4-(4-Acétylphényl) -l-pipérazinyl/-l-but&nyl -

3,4-dihydrocarbostyrile. Prismes incolores (éthanol-chloro-

forme) fondant à 213-215 C Exemple 381

6-t3-/4-(4-Cyanophényl)-l-pipêrazinyl7-l-propényl} -

3,4-dihydrocarbostyrile. Prismes incolores (éthanol-chloro-

forme) fondant à 196-198 C.

Exemple 382

6- f3-/4- (2-Hydroxyphényl) --pipérazinyl7-1-propényl} -

3,4-dihydrocarbostyrile. Prismes incolores (éthanol-

chloroforme) fondant à 192-194 C.

Exemple 383

Monooxalate de 1-méthyl-6-t3-/4-(3-méthylphényl)-1-

pipérazinyl/-1-propényl}-3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles

jaunâtres (éthanol) fondant à 178-179 C.

Exemple 384

Monooxalate de 1-benzyl-6-Â3-/4-(3-méthylphényl)-1-

pipérazinyl/7-l-propényl}-3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles

incolores (éthanol) fondant à 176-179 C.

Exemple 385

Monooxalate de 1-allyl-6-[f3-/4-(3-méthylphényl)-1-

pipérazinyl7-1-propénylS 3,4-dihydrocarbostyrile.

Exemple 386

Monooxalate de 1-(2-propényl)-6- 3-/4-(3-méthylphényl) -1-pipérazinyl_7-propényl}-3,4-dihydrocarbostyrile.

Cristaux pulvérulents incolores (éthanol) fondant à 158-

C.

Exemple 387

Monochlorhydrate de 6- 3-/_4-(3-carboxyphényl)-1-

pipérazinyl/-l-propényl3-3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles

incolores (éthanol-eau) fondant à 264-266 C.

Exemple 388

Monochlorhydrate de 6-[4-/4-(3,4-méthylènedioxyphényl)

-1-pipérazinyl7-1-butényl-3,4-dihydrocarbostyrile.

Exemple 389

6-/3-Méthyl-3-(4-phényl-1-pipérazinyl)-1-propényl -

3,4-dihydrocarbostyrile. Prismes incolores (éthanol-

chloroforme) fondant à 172-173 C.

Exemple 390

On mélange 1,8 g de 6-13-/4-(3-méthylphényl)-l-pipêra-

zinyl7-2-propénylJ-3,4-dihydrocarbostyrile et 0,25 g d'hy- drure de sodium (à 50% dans l'huile minérale) avec 60 ml de diméthylformamide et on agite à température ambiante

pendant 2 heures, puis on additionne le mélange réaction-

nel de 0,7 g de chlorure de benzyle et on agite à tempéra-

ture ambiante pendant 8 heures. On verse le mélange réac-

tionnel sur 150 ml d'une solution aqueuse saturée de chlo-

rure de sodium et on extrait au chloroforme. On lave la couche chloroformique à l'eau, on sèche et on élimine le

chloroforme par distillation. On purifie le résidu résul-

tant par chromatographie sur colonne de gel de silice, ce qui fournit une substance huileuse qu'on dissout dans 20 ml d'acétone et, en agitant, on amène le pH de la solution

à une valeur de 3 à 4 par addition d'une solution acétoni-

qie d'acide oxalique à 5%. On obtient ainsi un précipité

qu'on recueille par filtration, lave à l'acétone et re-

cristallise dans l'éthanol, ce qui donne 2,2 g de mono-

oxalate de 6-{3-/4-(3-méthylphényl)-l-pipérazinyl7-2-

propényl)-3.,4-dihydrocarbostyrile sous la forme d'aguillles

incolores fondant à 176-178 C.

En opérant comme décrit à l'exemple 390, on obtient les composés des exemples 391 à 393, comme suit:

Exemple 391

Monooxalate de 1-méthyl-6-f3-/4-(3-méthylphênyl)-1-

pipérazinyl7-2-propênyl}-3,4-dihydrocarbostvrile. Aiguilles -

rose clair (éthanol) fondant à 178-179 C.

Exemple 392

Monooxalate de 1-allyl-6-13-/4-(3-méthylphényl)-1-

pipérazinyl7-2-propényl}-3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles

incolores (éthanol) fondant à 167-168 C.

Exemple 393

Monooxalate de 1-(2-propynyl)-6-(3-/4-(3-méthylphényl)

-1-pipérazinyl/7-2-propényl}-3,4-dihydrocarboxtyrile. Cris-

taux pulvérulents incolores (éthanol) fondant-à 158-160 C.

Exemple 394

On met 0,94 g de 6-13-/4-(2-éthoxyphényl)-1-pipéra-

zinyl/-propyl-3,4-dihydrocarbostyrile et 0,12 g d'hydrure de sodium (à 50% dans l'huile minérale) en suspension dans

ml de diméthylformamide et on agite à température am-

biante pendant 2 heures. On additionne le mélange réaction-

nel de 0,37 g de bromure d'isoamyle et on agite à tempé-

rature ambiante pendant 12 heures. On verse le mélange réactionnel sur une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et on extrait au chloroforme. On sèche l'extrait chloroformique sous pression réduite, obtenant ainsi un résidu qu'on sépare et purifie par chromatographie sur gel de silice. On convertit le produit purifié en oxalate, et on recristallise dans un mélange acétone-eau, et on obtient

0,51 g de monooxalate de 6-13-/4-(2-éthoxyphényl)-1-pipé-

raziny_7propyl}-3,4-dihydrocarbostyrile sous la forme de

paillettes incolores fondant à 150-151 C.

En opérant comme décrit à l'exemple 394, on obtient le composé de l'exemple 395, comme suit:

Exemple 395

Monooxalate de 1-(3-phénylpropyl)-6-(3-/4-(2-éthoxy-

phényl)-l-pipérazinyl/propyl}-3,4-dihydrocarbostyrile.

Paillettes incolores (acétone-eau) fondant à 117-118 C.

Exemple 396

On disperse 2,45 g de 6-(4-chloro-1-butényl)-3,4-

dihydrocarbostyrile et 1,6 g d'iodure de sodium dans 60 ml

d'acétone et on chauffe au reflux pendant 2 heures. On ad-

ditionne le mélange réactionnel de 80 ml de diméthylforma-

mide et on élimine l'acétone sous pression réduite. On ajoute ensuite 2,2 g de 4-(2-éthoxyphényl)pipérazine et 2

ml de triéthylamine et on agite à 70-80 C pendant 6 heures.

On concentre le mélange réactionnel sous pression réduite, on additionne le résidu résultant de 80 ml d'une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium à 5%, on agite, puis on extrait au chloroforme, on lave la couche chloroformique

à l'eau, on sèche, et on élimine le chloroforme par dis-

tillation. On obtient ainsi un résidu qu'on recristallise

dans du méthanol, ce qui fournit 3,1 g de 6-4-/_4-(2-

éthoxyphényl)-l-pipérazinyl_-l-butényl}carbostyrile sous

la forme d'aiguilles incolores fondant à 225-228 C.

En opérant comme décrit à l'exemple 396, on obtient le composé de l'exemple 397, comme suit:

Exemple 397

Monochlorhydrate de 6-/4-(4-phényl-l-pipérazinyl/-1--

butényl7/carbostyrile. Aiguilles incolores (méthanol)

fondant à 233-235 C.

Exemple 398

On disperse 1,5 g de 6-/4-(4-phényl-1-pipérazinyl)-1-

butényl7/carbostyrile et 0,3 g de carbone palladié à 10%

dans 120 ml d'éthanol et on soumet à une réduction cata-

lytique pendant 6 heures. On filtre le mélange réactionnel et on concentre la liqueur-mère sous pression réduite; on recristallise le résidu résultant dans l'éthanol, obtenant

ainsi 0,8 g de 6-/_-(4-phényl-1-pipérazinyl)butyl/carbo-

styrile sous la forme d'aiguilles incolores fondant à

159-162 C.

Exemple 399

On mélange 2,0 g de 6-{4-/4-(2-éthoxyphényl)-1-pipéra-

zinyl/-l-butényl}3,4-dihydrocarbostyrile et 3,5 g de DDQ dans 20 ml de benzène et on chauffe le mélange au reflux pendant 5 heures. On concentre le mélange réactionnel sous pression réduite, et on extrait le résidu résultant au chloroforme. On lave la couche chloroformique à l'aide d'une solution aqueuse de NaHCO3 à 5%, trois fois, puis deux fois à l'eau, et on sèche. On élimine le chloroforme par distillation, et on purifie le résidu résultant par chromatographie sur gel de silice, puis on recristallise

dans le méthanol, obtenant ainsi 0,12 g de 6-)4-/4-(2-

éthoxyphényl)-l-pipérazinyl_-l-butényl}carbostyrile sous

la forme d'aiguilles incolores fondant à 225-228 C.

Exemple 400

On mélange 2,4 g de 6-(1-oxo-3-chloropropyl)-3,4-

dihydrocarbostyrile et 1,6 g d'iodure de sodium dans 60 ml

Z477542

d'isopropanol et on agite à 40-50 C pendant 2 heures. On ajoute ensuite 2, 2 g de 4-benzylpipéridine et 3,0 g de DBU au mélange réactionnel et on chauffe au reflux pendant 6 heures. On verse le mélange réactionnel sur 100 ml d'une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium à 5% et on

agite à température ambiante pendant une heure. On recueil-

le les substances insolubles par filtration, on lave à

l'eau et sèche, puis on recristallise dans l'éthanol, obte-

nant ainsi 1,8 g de 6-/_-oxo-3-(4-benzyl-1-pipéridyl)-

propylt/-3,4-dihydrocarbostyrile sous la forme de paillettes

jaune clair fondant à 170-171 C.

Exemple 401

On mélange 2,4 g de 6-(1-oxo-4-chlorobutyl) -3,4-

dihydrocarbostyrile et 3,6 g de 4-phényl-4-hydroxypipéri-

dine dans 80 ml de xylène et on chauffe au reflux pendant 24 heures. On concentre le mélange réactionnel à sec sous pression réduite, et on dissout le résidu résultant dans ml de chloroforme. On lave la couche chloroformique à l'aide d'une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium à 5%, deux fois, puis deux fois à l'eau, après quoi on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on élimine le chloroforme par distillation. On additionne le résidu résultant d'un mélange éther-hexane, on recueille les substances insolubles par filtration, on recristallise dans un mélange éthanol-chloroforme, obtenant ainsi 1,7 g de

6-/1-oxo-4-(4-phényl-4-hydroxy-1-pipéridyl-)butyl/-3,4-

dihydrocarbostyrile, sous la forme de paillettes incolores

fondant à 196-197 C.

Exemple 402

On mélange 2,6 g de 6-(1-oxo-4-chlorobutyl)-3,4-

dihydrocarbostyrile, 1,2 g de pyridine et 2,7 g de 4-phényl -4-acétylpipéridine dans 30 ml de diméthylformamide et on

agite à 70-80 C pendant 7 heures. On verse le mélange réac-

tionnel sur 100 ml d'une solution aqueuse d'hydrogénocarbo-

nate de sodium à 5% et on extrait au chloroforme, puis on

lave la couche chloroformique à l'eau, on sèche et on éli-

mine le chloroforme par distillation. On recristallise le résidu résultant dans l'éthanol, obtenant ainsi 2,1 g de

6-/_-oxo-4-(4-phényl-4-acétyl-1-pipéridyl)butyl/7-3,4-

dihydrocarbostyrile sous la forme de paillettes jaune

clair fondant à 166-167 C.

Exemple 403

On disperse 5,0 g de 6-(1-oxo-4-chloropropyl)-3,4-

dihydrocarbostyrile et 7,5 g d'iodure de sodium dans 120 ml dediméthylformamide anhydre et on agite le mélange à

-60 C pendant 2 heures. On ajoute ensuite 8,1 g de 4-

phényl-1,2,5,6-tétrahydropyridine au mélange réactionnel et on agite à 5060 C pendant 6 heures, après quoi on agite le mélange réactionnel à température ambiante pendant

24 heures. On concentre le mélange réactionnel sous pres-

sion réduite. On additionne le résidu résultant de 80 ml d'une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium à %, on extrait au chloroforme, après quoi on lave la couche

chloroformique à l'eau, on sèche et on élimine le chloro-

forme par distillation. Par recristallisation dans l'étha-

nol on obtient 6,0 g de 6-/I-oxo-3-(4-phônyl-1,2,5,6-

tétrahydro-1-pyridyl)propyl/7-3,4-dihydrocarbostyrile sous

la forme de paillettes jaune clair fondant à 167-168 C.

Exemple 404

On mélange 5,0 g de 6-(1-oxo-4-chlorobutyl)-3,4-

dihydrocarbostyrile et 3,5 g d'iodure de sodium dans 100 ml d'acétone, et on agite le mélange à 40-50 C pendant 5 heures. On additionne le mélange réactionnel de 80 mi de diméthylformamide et on élimine l'acétone par distillation sous pression réduite. On additionne le mélange réactionnel de 5,0 g de 4-phénylpipéridine et 5 g de triéthylamine et on agite à 7080 C pendant 6 heures. On concentre le mélange réactionnel sous pression réduite et on additionne

le résidu de 50 ml d'une solution aqueuse d'hydrogénocarbo-

nate de sodium à 5%. On obtient ainsi des cristaux bruts qu'on recueille par filtration, lave à l'eau et sèche, puis

disperse dans 80 ml de chloroforme, et on agite à tempéra-

ture ambiante pendant 1,0 heure. On élimine les substances insolubles présentes dans la solution chloroformique et on élimine le chloroforme par distillation. On recristallise le résidu résultant dans l'éthanol, obtenant ainsi 5,6 g

de 6-/1-oxo-4-(4-phényl-1-pipéridyl)butyl/7-3,4-dihydro-

carbostyrile sous la forme de paillettes jaune clair fondant à 167-168 C.

En opérant comme décrit à l'exemple 404 et en utili-

sant les substances de départ appropriées, on obtient les composés des exemples 405 à 427, comme suit:

Exemple 405

6-/1-Oxo-3)(4-phényl-1-pipéridyl)propyl7-3,4-dihydro-

carbostyrile. Aiguilles incolores (éthanol) fondant à

183-184 C.

Exemple 406

6-/_-Oxo-4-(4-benzyl-1-pipéridyl)butyl7-3,4-dihydro-

carbostyrile. Paillettes jaune clair (éthanol) fondant à

-121 C.

Exemple 407

6-/1-Oxo-3-(4-benzyl-1-pipéridyl)propyl/--3,4-dihydro-

carbostyrile. Paillettes jaune clair (éthanol) fondant à

170-171 C.

Exemple 408

6-/1-Oxo-4-(4-phényl-4-hydrox4-1-pipéridyl)butyl/-3,4-

dihydrocarbostyrile. Paillettes incolores (éthanol-chloro-

forme) fondant à 196-197 C.

Exemple 409

6-/1-Oxo-3-(4-phényl-4-hydroxy-l-pipéridyl)propyl/-

3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores (éthanol-

acetate d'éthyle) fondant à 205-206 C.

Exemple 410

6-{1-Oxo-4-/4-(4-chlorophényl)-4-hydroxy-1-pipéridyl7-

butyl}-3,4-dihydrocarbostyrile. Paillettes jaune clair

(éthanol-chloroforme) fondant à 210-211 C.

Exemple 411

6-/T-Oxo-4-(4-phényl-4-acétyl-l-pipéridyl)butyl_-3,4-

dihydrocarbostyrile. Paillettes jaune clair (éthanol)

fondant à 166-167 C.

Exemple 412

6- 1-Oxo-4-/4-(2-benzimidazolinon-1-yl)-1-pipéridyl/7-

butyl}3,4-dihydrocarbostyrile. Cristaux pulvérulents inco-

lores (méthanol) fondant à 247-248 C.

Exemple 413

Monochlorhydrate de 6-(I-Oxo-3-/4-(2-benzimidazolinon-

2-yl)-î-pipéridyl7propyl) -3,4-dihydrocarbostyrile. Paillet-

tes incolores (méthanol-chloroforme) F. = 242-243 C.

Exemple 414

Monochlorhydrate de 6-/T-oxo-4-(4-phényl-1,2,5,6-

tétrahydro-l-pyridyl)butyl7-3,4-dihydrocarbostyrile.

Paillettes jaune clair (éthanol) fondant à 170-171 C.

Exemple 415

6-/I-Oxo-3-(4-phényl-1,2,5,6-tétrahydro-1-pyridyl)-

propyl/-3,4-dihydrocarbostyrile. Paillettes jaune clair

(éthanol) fondant à 167-168 C.

Exemple 416

Monochlorhydrate de 6-(1-oxo-4-/4-(4-chlorophényl)-

1,2,5,6-tétrahydro-1-pydiryl7butyl}-3,4-dihydrocarbostyrUe

Paillettes incolores (éthanol) fondant à 188-189 C.

Exemple 417

Monochlorhydrate de 1-isopentyl-6-/1-oxo-3-(4-

phényl-l-pipéridyl)propyl/-3,4-dihydrocarbostyrile. Cristaux incolores de type mica (éthanol-eau) fondant à

205-206 C (avec décomposition).

Exemple 418

Monochlorhydrate de 1-allyl-6-/1-oxo-3-(4-phényl-1-

pipéridyl)propyl7-3,4-dihydrocarbostyrile. Paillettes

incolores (éthanol-eau) fondant à 198-199 C (décomp.).

Exemple 419

Monochlorhydrate de 1-(2-propynyl)-6-/1-oxo-3-(4-

phényl-1-pipéridyl)propyl/-3,4-dihydrocarbostyrile. Pail-

lettes incolores (éthanol-eau) fondant à 203-204 C (déc.).

*Exemple 420

Monochlorhydrate de 1-(3-phénylpropyl)-6-/1-oxo-3-(4-

phényl-1-pipéridyl)propyl/-3,4-dihydrocarbostyrile. Cris-

taux pulvérulents incolores (isopropanol) F. = 164-165 C.

Exemple 421

Monochlorhydrate de 1-méthyl-6-/1-oxo-3-(4-phényl-1-

pipéridyl)propyl7/-3,4-dihydrocarbostyrile. Paillettes

jaune clair (éthanol-eau). F.= 213-214 C (décomp.).

Exemple 422

6-ú1-Oxo-3-/4-(4-chlorophényl)-1,2,5,6-tétrahydro-1-

pyridyl7propyl}-3,4-dihydrocarbostyrile 1/4 hydraté. Pail-

lettes jaune clair (éthanol) fondant à 170-171 C.

Exemple 423

6-f1-Oxo-4-/4-(4-chlorophényl-4-hydroxy-1-pipéridyl7-

butyl}-3,4-dihydrocarbostyrile. Paillettes jaune clair

(éthanol-chloroforme) fondant à 210-211 C.

Exemple 424

6-{1-Oxo-4-/4-(3,5-diméthylphényl)-1-pipéridyl/7-

butyl-3,4-dihydrocarbostyrile. Cristaux pulvérulents

jaune clair (éthanoI) fondant à 171-172 C.

6- 1-Oxo-3-/4-(4-méthylphényl)-1,2,5,6-tétrahydro-1-

pyridyl7propyl3-3,4-dihydrocarbostyrile. Cristaux jaune

clair, de type mica (méthanol-eau) fondant à 189-190 C.

6-C(1-Oxo-3-/4-(4-fluorophényl)-1,2,5,6-tétrahydro-

1-pyridy17propyl}-3,4-dihydrocarbostyrile. Paillettes

jaune clair (éthanol-eau) fondant' à 181-182 C.

6-(1-Oxo-3-/4-(3-méthylphényl)-1,2,5,6-tétrahydro-

1-pyridyl_7propyl -3,4-dihydrocarbostyrile. Paillettes jaune

clair (éthanol-eau) fondant à 152-153 C.

6-{1-Oxo-3-/4-(3,5-diméthoxyphényl)-1,2,5,6-tétra-

hydro-l-pyridyl7propyl}-3,4-dihydrocarbostyrile. Cristaux

6-i1-Oxo-3-/4-(3-méthoxyphényl)-1,2,5,6-tétrahydro-

1-pyridyl7propyl3-3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles jaune

clair (éthanol-eau) fondant à 155-156 C.

7-/ -Oxo-3-(4-phényl-1-pipéridyl)propyl7-3,4-dihydro-

carbostyrile. Aiguilles incolores (méthanol).F.= 171-173 C.

Monochlorhydrate de 7- t1-oxo-3-/4-(4-méthylphényl)-1-

pipéridyl_7propyl}-3,4-dihydrocarbostyrile. Cristaux blancs

(éthanol-eau) fondant à 212-216 C (avec décomposition).

7- 1-Oxo-3-- (4-fluorophényl)-1-pipéridyl_7propyl3-

3,4-dihydrocarbostyrile. Cristaux

Monochlorhydrate de 7-t1-oxo-3-/4-(2,4-diméthyl-

phényl)-1-pipéridyl/propyl}-3,4-dihydrocarbostyrile. Cristaux blancs (méthanol-eau) fondant à 226-229 C.

Exemple 425

Monochlorhydrate de 6-/_-oxo-2-(4-phényl-1-pipéridyl)-

butyl/carbostyrile. Paillettes incolores (méthanol) fondant

à 189-190 C.

Exemple 426

Monochlorhydrate de 6-/T-oxo-2-(4-benzyl-2-pipéridyl)-

butyl/carbostyrile. Cristaux pulvérulents incolores

(éthanol-eau) fondant à 178-179 C.

Exemple 427

Monochlorhydrate de 6-/T-oxo-2-(4-phényl-1,2,5,6-

tétrahydro-l-pyridyl)butyl/carbostyrile. Paillettes jaune

clair (éthanol-eau) fondant à 190-191 C.

Exemple 428

On mélange 1,8 g de 6-/1-oxo-3-(4-phényl-1-pipéridyl)-

propyl/-3,4-dihydrocarbostyrile et 0,24 g d'hydrure de sodium (à 50% dans l'huile minérale) dans 50 ml de diméthl formamide et on agite le mélange à température ambiante pendant 3 heures. Puis on ajoute 0,8 g d'iodure de méthyle et on agite à température ambiante pendant 3 heures. On verse le mélange réactionnel sur 150 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et on extrait au chloroforme. On lave la couche chloroformique à l'eau, on sèche et on élimine le chloroforme par distillation. On

obtient ainsi un résidu qu'on isole et purifie par chroma-

tographie préparative en couche mince, on convertit le produit cherché en chlorhydrate, puis on recristallise

dans un mélange éthanol-eau, obtenant ainsi 1,5 g de mono-

chlorhydrate de 1-méthyl-6-/_-oxo-3-(4-phényl-1-pipéridyl)-

propyl7-3,4-dihydrocarbostyrile sous la forme de paillet-

tes jaune clair fondant à 213-214 C (décomposition).

En opérant comme décrit à l'exemple 428, et en utili-

sant les substances de départ appropriées, on obtient les

2477S42

composés des exemples 429 à 432, comme suit:

Exemple 429

Monochlorhydrate de 1-isopentyl-6-/_-oxo-3-(4-phényl-

1-pipéridyl)propyl7-3,4-dihydrocarbostyrile. Cristaux inco-

lores de type mica (éthanol-eau). F.= 205-206 C (décomp).

Exemple 430

Monochlorhydrate de 1-allyl-6-/_-oxo-3-(4-phényl-1-

pipéridyl)propyl/-3,4-dihydrocarbostyrile. Paillettes

cinolores (éthanol-eau). F.= 198-199 C (décomposition).

Exemple 431

Monochlorhydrate de 1-(2-propynyl)-6-/_-oxo-3-(4-

phényl-l-pipéridyl)propyl/-3,4-dihydrocarbostyrile. Pail-

lettes incolores (éthanol-eau). F.=203-104 C (déc.).

Exemple 432

Monochlorhydrate de 1-(3-(phénylpropyl)-6-/I-oxo-3-

(4-phényl-1-pipéridyl)propyl7-3,4-dihydrocarbostyrile. Cristaux pulvérulents incolores (isopropanol) fondant à

164-165 C.

Exemple 433

On mélange 2,6 g de 6-(1-hydroxy-3-chloropropyl)-3,4-

dihydrocarbostyrile et 1,8 g d'iodure de sodium avec 60 ml de diméthylformamide et on agite le mélange à température ambiante pendant 7 heures. Puis on ajoute au mélange 2,0 g de triéthylamine et 2,5 g de 4phénylpipéridine et on agite à température ambiante pendant 24 heures. On verse le mélange réactionnel sur 200 ml d'une solution aqueuse

d'hydrogénocarbonate de sodium à 1% et on extrait au chlo-

roforme. On lave la couche chloroformique à l'eau, on sèche et on élimine le chloroforme par distillation. On obtient ainsi un résidu qu'on recristallise dans l'éthanol, ce qui

fournit 2,5 g de 6-/_-hydroxy-3-(4-phényl-1-pipéridyl)-

propyl7-3,4-dihydrocarbostyrile sous la forme de paillet-

tes incolores fondant à 155,5-156,6 C.

En opérant comme décrit à l'exemple 433 et en utili-

sant les substances de départ appropriées, on obtient les composés des exemples 434 à 437, comme suit: a47 7542

Exemple 434

6-/l-Hydroxy-3-(4-benzyl-1-pipéridyl)propyl7-3,4-

dihydrocarbostyrile. Paillettes incolores (méthanol) fon-

dant à 168-169 C.

Exemple 435

6-/T-Hydroxy-3-(4-phényl-4-hydroxy-1-pipéridyl)-

propyl/7-3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores (étha-

nol) fondant) 102-103 C.

Exemple 436

6-/T-Hydroxy-3-(4-phényl-1,2,5,6-tétrahydro-1-

pyridyl)propyl/-3,4-dihydrocarbostyrile. Paillettes inco-

lores (éthanol) fondant à 144-145 C.

Exemple 437

6- 1-Hydroxy-3-/4-(4-chlorophényl)-1,2,5,6-tétra-

hydro-1-pyridyl7propyl}-3,4-dihydrocarbostyrile. Paillettes

incolores (<thanol) fondant à 169-170 C.

6-I1-Hydroxy-3-/4-(4-chlorophênyl)-1,2,5,6-têtra-

hydro-l-pyridyl7propyl}-3,4-dihydrocarbostyrile. Paillet-

tes incolores (éthanol) fondant à 169-170 C.

6-{1-Hydrox-y-3-/4-(3-méthylphényl)-1,2,5,6-tétra-

hydro-l-pyridyl7propyl-3,4-dihydrocarbostyrile. Paillet-

tes incolores (éthanol) fondant à 142-143 C.

6-{1-Hydroxy-3-/4-(4-méthylphényl)-1,2,5,6)tétra-

hydro-l-pyridyl7propyl}-3,4-dihydrocarbostyrile. Cristaux

incolores de type mica (éthanol) fondant à 159-160 C.

7-/î-Hydroxy-3-(4-phényl-1-pipéridyl)propyl/7-3,4-

dihydrocarbostyrile. Prismes incolores (éthanol) fondant

à 146-149 C.

Exemple 438

On disperse 1,9 g de 6-/1-oxo-3-(4-phényl-1-pipêridyl)

propyl/-3,4-dihydrocarbostyrile et 0,5 g de noir de palla-

dium dans 80 ml d'eau et on agite la dispersion sous une

pression d'hydrogène gazeux de 2 bars à température ambian-

te pendant 5 heures. On filtre le mélange réactionnel afin

d'éliminer le noir de palladium et on concentre la liqueur-

mère sous pression réduite, après quoi on cristallise le

résidu ainsi obtenu en ajoutant une petite quantité d'étha-

nol. On recueille les cristaux bruts résultants par fil-

tration, et on recristallise dans l'éthanol, obtenant

ainsi 1,4 g de 6-/i--hydroxy-3-(4-phényl-1-pipéridyl)-

propyl/-3,4-dihydrocarbostyrile sous la forme de paillet-

tes incolores fondant à 155,5-156 C.

En opérant comme décrit à l'exemple 438, et en utili-

sant les substances de départ appropriées, on obtient les composés des exemples 439 à 441, comme suit:

Exemple 439

6-/1-Hydroxy-3-(4-phényl-4-hydroxy-1-pipéridyl)-

propyl/-3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores

(éthanol) fondant à 102-103 C.

Exemple 440

6-/_-Hydroxy-3-(4-phényl-1,2,5,6-tétrahydro-1-

pyridyl)propyl7-3,4-dihydrocarbostyrile. Paillettes incolo-

res (éthanol) fondant à 144-145 C.

Exemple 441

6-l1-Hydroxy-3-/4-(4-chlorophényl)-1,2,5,6-tétra-

hydro-l-pyridyl7propyl)-3,4-dihydrocarbostyrile. Paillettes

incolores (éthanol) fondant à 169-170 C.

Exemple 442

On disperse 2,2 g de 6-/1-oxo-3-(4-phényl-1-pipéridyl)

propyl7-3,4-dihydrocarbostyrile et 0,6 g de carbone palla-

dié à 5% dans 80 ml d'éthanol et on agite sous une pres-

sion d'hydrogène gazeux de 2 bars à température ambiante pendant 5 heures. On filtre le mélange réactionnel afin

d'éliminer le noir de palladium et on concentre la liqueur-

mère sous pression réduite. On recristallise le résidu

dans l'éthanol, obtenant ainsi 1,5 g de 6-/T-hydroxy-3-(4-

phényl-1-pipéridyl)propyl/-3,4-dihydrocarbostyrile sous

la forme de paillettes incolores fondant à 155,5-156 C.

En opérant comme décrit à l'exemple 442, et en utili-

sant les substances de départ appropriées, on obtient les composés des exemples 443 à 445, comme suit:

Exemple 443

6-/i-Hydroxy-3-(4-phényl-4-hydroxy-1-pipéridyl)-

propyl/-3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores (étha-

[477542

nol) fondant à 102-103 C.

Exemple 444

6-/1-Hydroxy-3-(4-phényl-1,2,5,6-tétrahydro-1-

pyridyl)propyl/-3,4-dihydrocarbostyrile. Paillettes inco-

lores (éthanol) fondant à 144-145 C.

Exemple 445

6- 1-Hydroxy-3-/4-(4-chlorophényl)-1,2,5,6-tétra-

hydro-l-pyridyl_7propyl} -3,4-dihydrocarbostyrile. Paillet-

tes incolores (éthanol) fondant à 169-170 C.

Exemple 446

On disperse 1,9 g de 6-/_-oxo-3-(4-phényl-1,2,5,6-

tétrahydro-l-pyridyl)propyl/-3,4-dihydrocarbostyrile et 1,0 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 80 ml de

tétrahydrofuranne anhydre et on agite à température ambian-

te pendant 8 heures. On ajoute progressivement une solu-

tion aqueuse saturée de chlorure de sodium au

mélange réactionnel et on obtient la solution tétrahydro-

furannique par décantation. On élimine le tétrahydrofuran-

ne par distillation et on recristallise le résidu résultant

dans l'éthanol, obtenant ainsi 0,8 g de 6-/T-hydroxy-3-(4-

phényl-1,2,5,6-tétrahydro-1-pyridyl)propyl7-3,4-dihydro-

carbostyrile sous la forme de paillettes incolores fondant

à 144-145 C.

En opérant comme décrit à l'exemple 446, et en utili-

sant les substances de départ appropriées, on obtient les composés des exemples 447 à 450, comme suit:

Exemple 447

6-/î-Hydroxy-3-(4-phényl-1-pipéridyl)propyl7-3,4-

dihydrocarbostyrile. Paillettes incolores (éthanol) fon-

dant à 155,5-156,5 C.

Exemple 448

6-/_-Hydroxy-3-(4-benzyl-l-pipéridyl)propyl/-3,4-

dihydrocarbostyrile. Paillettes incolores (méthanol) fon-

dant à 168-169 C.

Exemple 449

6-/T-Hydroxy-3-(4-phényl-4-hydroxy-1-pipéridyl)-

propyl7-3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores (étha-

[477542

nol) fondant à 102-103 C.

Exemple 450

6-{1-Hydroxy-3-/4-(4-chlorophényl)-1,2,5,6-tétra-

hydro-l-pyridyl7propyl}-3,4-dihydrocarbostyrile. Paillet-

tes incolores (éthanol) fondant à 169-170 C.

Exemple 451

A 2,9 g de 6-{1-oxo-3-/4-(4-chlorophényl)-1,2,5,6-

tétrahydro-l-pyridyl7propyl}-3,4-dihydrocarbostyrile on

ajoute 100 ml de méthanol, puis, tout en agitant, on ajou-

te progressivement 1,2 g de borohydrure de sodium au mélan-

ge, après quoi on continue à agiter à température ambiante

pendant 5 heures. On additionne ensuite le mélange réac-

tionnel de 5 ml d'acide chlorhydrique concentré et on con-

centre à sec sous pression réduite. On additionne le rési-

du résultant de 50 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 2% et on extrait au dichlorométhane. On lave

la couche dichlorométhanique à l'eau, on sèche, et on éli-

mine le dichlorométhane par distillation. On purifie le résidu résultant par chromatographie sur colonne de gel de silice et on recristallise dans l'éthanol, obtenant ainsi

du 6-[1-hydroxy-3-/4-(4-chlorophényl)-1,2,5,6-tétrahydro-

l-pyridyl7propylV-3,4-dihydrocarbostyrile sous la forme

de paillettes incolores fondant à 169-170 C.

En opérant comme décrit à l'exemple 451, et en utili-

sant les substances de départ appropriées, on obtient les composés des exemples 452 à 455, comme suit:

Exemple 452

6-/T-Hydroxy-3)(4-phényl-1-pipéridyl)propyl7-3,4-

dihydrocarbostyrile. Paillettes incolores (éthanol) fon-

dant à 155,5-156 C.

Exemple 453

6-/_-Hydroxy-3-(4-benzyl-1-pipéridyl)propyl7/-3,4-

dihydrocarbostyrile. Paillettes incolores (méthanol)

fondant à 168-169 C.

Exemple 454

6-/l-Hydroxy-3-(4-phényl-4-hydroxy-1-pipéridyl)-

propyl/-3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores

Z477542

(éthanol) fondant à 102-103 C.

Exemple 455

6 - /l-Hydroxy -3-(4-phényl-1,2,5,6-tétrahydro-1-

pyridyl)propyl/-3,4-dihydrocarbostyrile. Paillettes inco-

lores (éthanol) fondant à 144-145 C.

6-f1-Hydroxy-3-/_-(4-chlorophényl)-1,2,5,6-tétra-

hydro-l-pyridyl7propyl3 -3,4-dihydrocarbostyrile. Paillet-

tes incolores (éthanol) fondant à 169-170 C.

6-f1-Hydroxy-3-/4--(3-méthylphényl)-1,2,5,6-tétra-

hydro-1-pyridyl7propyl3-3,4-dihydrocarbostyrile. Paillet-

* tes incolores (éthanol) fondant à 142-143 C.

6-{1-Hydroxy-3-/4-(4-méthylphényl)-1,2,5,6-tétra-

hydro-l-pyridyl7propyl}-3,4-dihydrocarbostyrile. Cristaux

incolores de type mica (éthanol) fondant à 159-160 C.

7-/T-Hydroxy-3-(4-phényl-1-pipéridyl)propyl7-3,4-

dihydrocarbostyrile. Prismes incolores (éthanol) fondant

à 146-149 C.

Exemple 456

On mélange 2,5 g de 6-/T-hydroxy-3-chloropropyl7-3,4-

dihydrocarbostyrile et 3,0 g de 4-phényl-1,2,5,6-titra-

hydropyridine dans 50 ml de toluène et on chauffe le mé-

lange au reflux pendant 5 heures, puis on élimine le toluè-

ne par distillation. On additionne le résidu de 50 ml d'une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium à 5%

et on extrait au chloroforme. On lave la couche chlorofor-

mique à l'eau, on sèche, et on élimine le chloroforme par distillation. On recristallise le résidu dans l'éthanol,

obtenant ainsi 2,1 g de 6-/3--(4-phényl-1,2,5,6-tétrahydro-

pyridyl)-l-propényl/-3,4-dihydrocarbostyrile sous la forme

de paillettes jaune clair fondant à 182-183 C (déc.).

En opérant comme décrit à l'exemple 456, on obtient les composés des exemples 457 à 463, comme suit:

Exemple 457

6-/-3-(4-Phényl-l-pipéridyl)-l-propényl/-3,4-dihydro-

carbostyrile. Paillettes incolores (méthanol) fondant à

163-164 C.

e477542

Exemple 458

6-/3-(4-Benzyl-l-pipéridyl)-l-propényl/-3,4-dihydro-

carbostyrile. Aiguilles incolores (éthanol) fondant à

-161 C.

Exemple 459

6-/4-(4-Phényl-4-acétyl-1-pipéridyl)-1-butényl/-3,4-

dihydrocarbostyrile. Paillettes incolores (éthanol) fon-

dant à 169-170 C.

Exemple 460

6-i3-/4-(4-Méthylphényl)-1,2,5,6-tétrahydro-1-

pyridyl_/-l1-propényl}-3,4-dihydrocarbostyrile. Paillettes

jaune clair (éthanol) fondant à 214-215 C.

Exemple 461

6-/3-(4-Phényl-1,2,5,6-tétrahydro-1-pyridyl)1--

propényl/7-3,4-dihydrocarbostyrile. Paillettes jaune clair

(éthanol) fondant à 182-183 C.

Exemple 462

7-/3-(4-Phényl-l-pipéridyl)-l-propényl/-3,4-dihydro-

carbostyrile. Aiguilles incolores (méthanol) fondant à

165-168 C.

Exemple 463

Monooxalate de 6{-3-/4-(2-méthoxyphényl)-1,2,5,6-

tétrahydro4-?yridil7l-propényl3 -3,4-dihydrocarbostyrile.

Paillettes incolores (éthanol-eau) fondant à 201-205 C.

Exemple 464

On dissout 1,0 g de 6-/I-hydroxy-3-(4-phényl-1,2,5,6-

tétrahydro-l-pyridyl)propyl/-3,4-dihydrocarbostyrile dans

ml de méthanol, puis on ajoute 2 ml d'acide chlorhydri-

que concentré à la solution et on chauffe le mélange au

reflux pendant 2 heures. On concentre le mélange réaction-

nel sous pression réduite, on traite le résidu par 50 ml d'hydroxyde de sodium à 0,5% et on extrait le mélange au chloroforme. On lave la couche chloroformique à l'eau, on

sèche et on élimine le chloroforme par distillation à tem-

pérature ambiante. Puis on recristallise le résidu dans

l'éthanol, obtenant ainsi 0,6 g de 6-/3-(4-phényl-1,2,5,6-

tétrahydro-l-pyridyl-l-propényl/-3,4-dihydrocarbostyrile

sous la forme de paillettes jaune clair fondant à 182-

183 C (avec décomposition).

En opérant comme décrit à l'exemple 464, on obtient les composés des exemples 465 à 471, comme suit: Exemple 465

6-/3--(4-Phényl-l-pipéridyl)-l-propényl7-3,4-dihydro-

carbostyrile. Paillettes incolores (méthanol) fondant à

163-164 C.

Exemple 466

6-/3-(4-Benzyl-1-pipéridyl)-l-propényl7-3,4-dihydro-

carbostyrile. Aiguilles incolores (éthanol) fondant à

-161 C.

Exemple 467

-/4-(4-Phényl-4-acêtyl-1-pipéridyl)-l-butényv7- 3,4- dihydrocarbostyrile. Paillettes incolores (éthanol) fondant à 169-170 Co

Exemple 468

6- 3-/4-(4-Méthylphényl)-1,2,5,6-tétrahydro-1-

pyridyl/7-1-propényl3-3,4-dihydrocarbostyrile. Cristaux

Exemple 469

Monochlorhydrate de 6-/3-(4-Phényl-1,2,5,6-tétrahydro-

1-pyridyl)-l-propény7l/-3,4-dihydrocarbostyrile. Paillettes

jaune clair (éthanol) fondant à 182-183 C (déc.).

Exemple 470

7-/3-(4-Phényl-1-pipéridyl)-î-propény_7-3,4 -

dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores (méthanol)

fondant à 165-168 C.

Exemple 471

Monooxalate de 6-%3-/4-(2-méthoxyphényl)-1,2,5,6-

tétrahydro-3 pyridyl7-1-propényl -3,4-dihydrocarbostyrile.

Paillettes incolores (éthanol-eau) fondant à 201-205 C.

Exemple 472

On disperse 2,0 g de 6-/3-(4-phényl-1,2,5,6-tétra-

hydro- pyridyl)-l-propényl/-3,4-dihydrocarbostyrile et 0,2 g de noir de palladium dans 50 ml de dioxanne et on agite la dispersion sous une pression d'hydrogène gazeux de 2bars

Z477542

pendant 5 heures. On filtre le mélange réactionnel et on additionne la liqueur-mère de 3 ml d'acide chlorhydrique concentré et on concentre à sec sous pression réduite. On recristallise le résidu dans une petite quantité d'éthanol et d'acétone et on recueille par filtration les cristaux bruts qu'on recristallise dans le méthanol, obtenant ainsi

1,6 g de 6-/3- (4-phényl-l-pipéridyl)propyl7-3,4-dihydro-

carbostyrile (monochlorhydrate) sous la forme de paillettes

incolores fondant à 232-233 C (décomposition).

En opérant comme décrit à l'exemple 472, on obtient les composés des exemples 473 à 476, comme suit:

Exemple 473

Monochlorhydrate de 6-/i- (4-phényl-1-pipéridyl)propyl_ -3,4dihydrocarbostyrile. Paillettes incolores (méthanol)

fondant à 232-233 C.

Exemple 474

6-/3-(4-Benzyl-l-pipéridyl)propyl/-3,4-dihydrocarbo-

styrile. Paillettes incolores (éthanol) fondant à 99-100 C.

Exemple 475

6- 3-/4- (4-Méthylphényl) -i-pipéridyl7propyl -3,4-

dihydrocarbostyrile. Paillettes incolores (isopropanol-

n-hexane) fondant à 125-1260 C.

Exemple 476

7-/3- (4-Phényl-l-pipéridyl)propyl/-3,4-dihydrocarbo-

styrile. Aiguilles incolores (éthanol-eau). F.= 114-118 C.

Exemple 477

-/3- (4-Phényl-l-pipéridyl)propyl/-3,4-dihydrocarbo- styrile. Cristaux

Exemple 478

Monooxalate de 6- 3-/4- (2-méthoxyphényl)-l-pipéridyl/-

propyl3 -3,4-dihydrocarbostyrile. Paillettes incolores

(éthanol-eau) fondant à 178-181 C.

Exemple 479

On dissout 45,8 g de 8-mthanesulfonvloxy-5-/ 1-oxo-3 (4)phényl-1pipérazinyl)propyl/-3,4-dihydrocarbostyrile et 5,9 g d'hydroxyde de potassium dans de l'éthanol. On

[477542

additionne la solution de 1,0 g de carbone palladié à 5% et on soumet le mélange à une hydrogénation catalytique

à la pression atmosphérique et à température ambiante pen-

dant 8 heures. On élimine le catalyseur par filtration; et on concentre la liqueur- mère à sec sous pression ré- duite. On obtient ainsi un résidu qu'on lave à l'eau -et recristallise dans un mélange éthanol- chloroforme, ce qui

fournit 26,4 g de 5-/_-oxo-3-(4-phényl-1-pipérazinyl)-

propyl/-3,4-dihydrocarbostyrile. Analyse élémentaire C H N pour C22H2502N3 Calculé %: 72,70 6,93 11,56 Trouvé %: 72,62 6,95 11,56

Exemple 480

On disperse 2,0 g de 6-méthylsulfonyloxy-7-/_-oxo-3-

(4-phényl-1-pipéridyl)propyl/-3,4-dihydrocarbostyrile et 0,5 g de noir de palladium dans 50 ml d'éthanol et on soumet le mélange à une réduction catalytique sous une pression d'hydrogène gazeux de 3 bars pendant 5 heures. On

filtre le mélange réactionnel et on concentre la liqueur-

mère sous pression réduite. On obtient ainsi un résidu qu'on recristallise dans l'éthanol, ce qui fournit 1,1 g

de 7-/T-oxo-3-(4-phényl)-l-pipéridyl_7propyl-3,4-dihydro-

carbostyrile sous la forme d'aiguilles incolores fondant à

171-173 C.

Analyse élémentaire C N N pour C23H2602N2(M=362,45) Calc.% 76,21 7,23 7, 73 Trouvé % 76,01 7,28 7,92

En opérant comme décrit à l'exemple 480, et en utili-

sant les substances de départ appropriées, on obtient les composés des exemples 481 à 524, comme suit:

Exemple 481

-/_-Oxo-3-(4-phényl-1-pipérazinyl_7propyll-3,4- dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores (éthanol-méthanol)

fondant à 180-1820C.

Exemple 482

Monochlorhydrate de 5- l-oxo-3-/_4-(2-éthoxyphényl)-

1-pipérazinyl7propyl3-3,4-dihydrocarbostyrile. Cristaux

blancs (méthanol-eau) fondant à 223-235 C (décomp.).

Exemple 483

-{1-Oxo-3-/4-(2-hydroxyphényl)-t-pipérazinyl/- propyl)-3,4dihydrocarbostyrile Cristaux

Exemple 484

-'1-Oxo-3-/4-(4-n-butylphényl)-i-pipéraziny/7- propyl%-3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores

(éthanol-eau) fondant à 218-222 C (décomp.).

Exemple 485

- 1-Oxo-3-/4-(2-chlorophényl)-l-pipérazinyl/7- propyl}-3,4dihydrocarbostyrile. Cristaux

Exemple 486

Monochlorhydrate de 5-{1-oxo-3-/4-(2,3-diméthyl)-1-

pipérazinyi7propyl}-3,4-dihydrocarbostyrile. Cristaux

blancs (méthanol-eau) fondant à 231-234 C.

Exemple 487

7-/_-Oxo-3-(4-phényl-1-pipéridyl)propyl/-3,4-dihydro-

carbostyrile. Aiguilles incolores (méthanol) fondant à

171-173 C.

Exemple 488

Monochlorhydrate de 7-{1-oxo-3-/4-(4-méthylphényl)-1-

pipéridyl=propyl'-3,4-dihydrocarbostyrile. Cristaux

blancs (éthanol-eau) fondant à 212-216 C (déc.).

Exemple 489

7- f1-Oxo-3-/4-(4-fluorophényl)-1-pipéridyl7propyl3 -

3,4-dihydrocarbostyrile. Cristaux

Exemple 490

Monochlorhydrate de 7-(1-oxo-3-/4-(2,4-diméthylphényl) 1pipéridyl/propyl3-3,4-dihydrocarbostyrile. Cristaux

blancs (méthanol-eau) fondant à 226-229 C.

-/i-Oxo-2-(4-phényl-l-pipérazinyl)êthyl/-3,4-

dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores (méthanol) fon-

dant à 195-198 C (décomp.).

Exemple 491

-/1-Hydroxy-3-(4-phényl-1-pipérazinyl)propyl/-3,4- dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores (éthanol) fondant

à 158-160 C.

Exemple 492

7-/T-Hydroxy-3-(4-phényl-1-pipéridyl)propyl7-3,4-

dihydrocarbostyrile. Prismes incolores (éthanol) fondant

a 146-149 C.

Exemple 493

Monochlorhydrate de 5-/3-(4-phényl-1-pipérazinyl)-

propyl7-3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores

(éthanol-eau) fondant à 230-232 C.

Exemple 494

7-/3-(4-Phényl-1-pipéridyl)propyl7-3,4-dihydrocarbo-

styrile. Aiguilles incolores (éthanol-eau) fondant à

114-118 C.

Exemple 495

6- t1-Oxo-4-/4-(4-acêtylphényl)-1-pipérazinyl7butyl\-3, 4-

dihydrocarbostyrile. Aiguilles jaunes (diméthylformamide-

eau) fondant à 218-219 C.

Exemple 496

6-{1-Oxo-4-/4-(4-méthylphénylYl-pipérazinyl_7butyl -

3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles jaune clair (éthanol)

fondant à 187-188 C.

Exemple 497

Monochlorhydrate de 6-t1-oxo-4-(4-carboxyphényl)-1-

pipérazinyl/-butyl J -3,4-dihydrocarbostyrile. Cristaux

pulvérulents incolores (éthanol-). F.= 264-265 C.

Exemple 498

6-(1-Oxo-4-/4-(4-hydroxyphényl)-l-pipérazinyl_/butyl3-

3,4-dihydrocarbostyrile. Cristaux pulvérulents incolores

(éthanol) fondant à 192-194 C.

Exemple 499

6- 1-Oxo-2-/4- (4-nitrophényl)-1-pipérazinyl7butyl] -

3,4-dihydrocarbostyrile. Cristaux pulvérulents jaunes

(éthanol) fondant à 239-241 C.

Z477542

Exemple 500

Monooxalate de 1-benzyl-6-/l-hydroxy-3-(4-phényl-1-

pipérazinyl)propyl/-3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles

incolores (éthanol-eau) fondant à 161-162 C.

Exemple 501

Monochlorhydrate de 6-/_-oxo-4-(4-phényl -1-pipéra-

zinyl)butylf-3,4-dihydrocarbostyrile. Cristaux pulvéru-

lents jaunes fondant à 195-196 C.

Exemple 502

6-{1-Hydroxy-3-Z4-(2,3-diméthylphényl)-l-pipérazinyl/-

propyl-3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores

(éthanol) fondant à 173-175 C (décomposition).

Exemple 503

6-{3-/4-(2-Ethoxyphényl)-l-pipérazinyl7propyl3-3,4-

dihydrocarbostyrile. Prismes incolores (éther diéthylique)

fondant à 122-123 C.

Exemple 504

6-{4-/4-(2-Ethoxyphényl)-l-pipérazinyl7/butyl 3 -3,4-

dihydrocarbostyrile. Prismes incolores (isopropanol-éther

diisopropylique) fondant à 131,5-132,5 C.

Exemple 505

Dichlorhydrate de 6-f1-oxo-4-/4-(3,4,5-triméthoxy-

phényl)-l-pipérazinyl/butyl9-3,4-dihydrocarbostyrile. Cristaux pulvérulents incolores (méthanol-eau) fondant à

261-263 C.

Exemple 506

6- 1-Oxo-3-/4- (4-cyanophényl)-l-pipérazinyl7propyl) -

3,4-dihydrocarbostyrile. Paillettes incolores (éthanol)

fondant à 206-207 C.

Exemple 507

6-/1-Oxo-3-(4-benzyl-1-pipérazinyl)propyl7/-3,4-

dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores (éthanol-eau)

fondant à 177-178 C.

Exemple 508

6-l1-Oxo-3-/4-(1-tétralinyl)-l-pipérazinyl7propyl3 -

3,4-dihydrocarbostyrile. Prismes incolores (éthanol-eau-

fondant à 187-188 C.

Exemple 509

6- t-Hydroxy-3-/4-(2-méthoxyphényl)-i-pipérazinyl_-

propyl}-3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores

(isopropanol) fondant à 145-147 C.

Exemple 510

6-l1-Hydroxy-4-/4-(4-aminophényl)-i-pipérazinyl/7-

* butyl1-3,4-dihydrocarbostyrile. Cristaux pulvérulents

bruns (méthanol) fondant à 243-245 C.

Exemple 511

Monooxalate de 1-méthyl-6-/1-oxo-3-(4-phényl-1-pipé-

razinyl)propyl7-3,4-dihydrocarbostyrile. Paillettes inco-

lores (éthanol-eau) fondant à 164-165 C.

Exemple 512

Monooxalate de 1-allyl-6-/_-oxo-3-(4-phényl-1-pipéra-

zinyl)propyl/-3,4-dihydrocarbostyrile. Paillettes incolo-

res (éthanol-eau) fondant à 169-170 C.

Exemple 513

6-C4-/4-(3-Méthylphényl)-l-pipérazinyl/butyl}-3,4-

dihydrocarbostyrile. Paillettes incolores (isopropanol-

éther diisopropylique) fondant à 138,5-139,5 C.

Exemple 514

Monochlorhydrate de 6-{1-oxo-4-/4-(3,4-méthylènedioxy-

phényl)-l-pipérazinyl/butyl%-3,4-dihydrocarbostyrile. Cristaux pulvérulents incolores (éthanol-eau) fondant à

246-248 C (avec décomposition).

Exemple 515

Monochlorhydrate de 1-(2-propynyl)-6-/1-oxo-3-(4-

phényl-l-pipéridyl)propyl/-3,4-dihydrocarbostyrile. Pail-

lettes incolores (éthanol-eau) fondant à 203-204 C (déc.).

Exemple 516

6-/î-Oxo-3-(4-benzyl-1-pipéridyl)propyl/-3,4-dihydro-

carbostyrile. Paillettes jaune clair (éthanol) fondant à

-171 C.

Exemple 517

6-/_-Oxo-(4-phényl-4-acétyl-1-pipéridyl)butyl/-3,4-

dihydrocarbostyrile. Paillettes jaune clair (éthanol)

fondant 3 166-167 C.

a477542

Exemple 518

Monochlorhydrate de 6-{1-oxo-3-/4-(2-benzimidazolinon-

1-yl)-l-pipéridyl7propyl3-3,4-dihydrocarbostyrile. Pail-

lettes incolores (méthanol-chloroforme) fondant à 242-

243 C (décomposition).

Exemple 519

6-{l-Hydroxy-3-/4-(4-phényl-4-hydroxy)-l-pipéridyl7-

propyl)-3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores

(éthanol) fondant à 102-103 C.

Exemple 520

Monochlorhydrate de 6-/3-(4-phényl-l-pipéridyl)-

propyl/-3,4-dihydrocarbostyrile. Paillettes incolores

(méthanol) fondant à 232-233 C.

Exemple 521

6-/F3-(4-Benzyl-l-pipéridyl)propyl/7-3,4-dihydrocarbo-

styrile. Paillettes incolores (éthanol) fondant à 99-100 C.

Exemple 522

6- 3-/4- (4-Méthylphényl) --pipéridyl7propyl3-3,4-

dihydrocarbostyrile. Paillettes incolores (isopropanol-

n-hexane) fondant à 125-126 C.

Exemple 523

-/3-(4-Phényl-l-pipéridyl)ptopyl7-3,4-dihydrocarbo- styrile. Cristaux

Exemple 524

Monooxalate de 6-(3-/4-(2-méthoxyphényl)-1-pipéridyl/7-

propylj-3,4-dihydrocarbostyrile. Paillettes incolores

(éthanol-eau), fondant à 178-181 C.

Exemple 525

On mélange 0,2 mole de chlorhydrate de 4-(2,3-diméthyl phényl)pipérazine et 0,2 mole de solution aqueuse de formol à 37% et on additionne ce mélange de 10 fois son poids d'anhydride acétique à une température de 80 - 90 C. On

maintient le mélange réactionnel à 50-90 C pendant une heu-

re puis on ajoute 0,1 mole de 5-acétyl-3,4-dihydrocarbosty-

rile et on agite à 80-90 C pendant une heure. Une fois la réaction terminée, on ajoute un excès d'acétone au mélange réactionnel et on recueille le précipité cristallin par filtration. On dissout les cristaux dans du méthanol, puis on neutralise par addition d'une solution aqueuse de NaOH

1N et on laisse reposer. On recueille le précipité cris-

tallin par filtration, on traite à l'acide chlorhydrique concentré et au méthanol, afin d'obtenir le mDnochlorhydrate qu'on recristallise dans un mélange éthanol-eau, obtenant ainsi, avec un rendement de 35%, le monochlorhydrate de -{1-oxo-3-/4-(2,3-diméthylphényl)-1pipérazinyl7propyl} - 3,4-dihydrocarbostyrile sous la forme de cristaux blancs

fondant à 231-2340C.

Exemple 526

En opérant comme décrit à l'exemple 525 et en utili-

sant 0,2 mole de paraformaldéhyde au lieu de la solution aqueuse de formol à 37%, on obtient le monochlorhydrate de -{1-oxo-3-/4-(2,3diméthylphényl)-î-pipérazinyl7propyl} - 3,4-dihydrocarbostyrile sous la forme de cristaux blancs

fondant à 231-234 C, avec un rendement de 34%.

Exemple 527

En opérant comme décrit à l'exemple 525 et en utili-

sant 0,2 mole de trioxanne à la place de la solution aqueuse de formol à 37%; on obtient le monochlorhydrate de - 1-oxo-3-/4-(2,3-diméthylphényl)l-pipérazinyl7propyl - 3,4-dihydrocarbostyrile (rendement39%) sous la forme de

cristaux blancs fondant à 231-234 C.

En opérant comme décrit à l'exemple 525, et en utili-

sant les substances de départ appropriées, on obtient les composés des exemples 528 à 564, comme suit:

Exemple 528

Monochlorhydrate de 5-l-oxo-3-/4-(2-éthoxyphényl)-1-

pipéraziny_7propyl -3,4-dihydrocarbostyrile. Cristaux

blancs (méthanol-eau) fondant à 223-235 C (déc.).

Exemple 529

- 1-Oxo-3-/4- (2-chlorophényl)-1-pipérazinyl!/-

propyl3-3,4-dihydrocarbostyrile.

Cristaux

Exemple 530

-f1-Oxo-3-/4-(2-hydroxyphényl)-1-pipérazinyl_/- propyl}-3,4dihydrocarbostyrile. Cristaux Exemple 531

Monochlorhydrate de 7-J1-oxo-3-/4-(4-méthvlphényl)-1-

pipéridyl7propyl}-3,4-dihydrocarbostyrile. Cristaux

blancs(éthanol-eau) fondant à 212-216 C (déc.).

Exemple 532

7- 1-Oxo-3-/4-(4-fluorophényl)-l-pipéridyl7propyl}-

3,4-dihydrocarbostyrile. Cristaux

Exemple 533

Monochlorhydrate de 7-f 1-oxo-3-/4-(2,4-diméthyl-

phényl)-1-pipéridyl7propyl -3,4-dihydrocarbostyrile.

Cristaux blancs (éthanol-eau) fondant à 226-229 C.

Exemple 534

6-/T-Oxo-3-(4-phényl-1-pipérazinyl)-propyl7-3,4-

dihydrocarbostyrile. Paillettes incolores

fondant à 196-197 C.

Exemple 535

Monochlorhydrate de 6 -1-oxo-3-/4-(2,3-diméthyl-

phényl)-l-pipéraziny_7propyl -3,4-dihydrocarbostyrile.

Aiguilles incolores.

F. = 273-264 C (décomposition)

Exemple 536

-/1-Oxo-3-(4-phényl-1-pipérazinyl)propyl7-3,4- dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores (éthanol-méthanoV

fondant à 180-182 C.

Exemple 537

6-/1-Oxo-3-(4-benzyl-1-pipérazinyl)propyl/--3,4-

dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores (éthanol-eau)

fondant à 177-178 C.

Exemple 538

6-f1-Oxo-3-/4-(1-tétralinyl)-l-pipérazinyi_7propyl3 -

3,4-dihydrocarbostyrile. Prismes incolores (éthanol-eau)

fondant à 187-188 C.

Exemple 539

Monooxalate de 1-méthyl-6-/1-oxo-3-(4-phényl-1-

pipérazinyl)propyl7-3,4-dihydrocarbostyrile. Paillettes

incolores (éthanol-eau) fondant à 164-165 C.

Exemple 540

Monochlorhydrate de 6-{1-oxo-3-/4-(3-chlorophényl)-1-

pipérazinyl7propyl}-3,4-dihydrocarbostyrile monohydraté.

Aiguilles incolores (éthanol-eau) fondant à 233-234 C

(avec décomposition).

Exemple 541

Monochlorhydrate de 6-(1-oxo-3-/4-(4-méthylphényl)-1-

pipérazinyl7propylS-3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles

jaune clair (éthanol-eau) fondant à 224-226 C.

Exemple 542

6-.1-Oxo-3-/4-(2-fluorophényl)-l-pipérazinyl/-

propyl}-3,4-dihydrocarbostyrile. Cristaux pulvérulents

incolores (diméthylformamide-eau) fondant à 200-201 C.

Exemple 543

Monochlorhydrate de 6{-1-oxo-2-/4-(3-chlorophényl)-l-

pipérazinyl7butyl}carbostyrile. Aiguilles incolores (iso-

propanol) fondant à 209-210 C (décomposition).

Exemple 544

Monooxalate de 6{-1-oxo-2-/4-(3-chlorophényl)-l-

pipérazinyl7butyl3-3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles

incolores (isopropanol) fondant à 135-136 C.

Exemple 545

6{-1-Oxo-3-/4-(4-cyanophényl)-l-pipérazinyl7propyl} -

3,4-dihydrocarbostyrile. Paillettes incolores (éthanol)

fondant à 206-207 C.

Exemple 546

Monochlorhydrate de 6t-1-oxo-3-/4-(2-méthoxyphényl)-

pipérazinyi_7propyl\-3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles

jaune clair (dioxanne-eau) fondant à 212,5-213 C.

Exemple 547

Monooxalate de 1-allyl-6-/T-oxo-3-(4-phényl-1-pipéra-

zinyl)propyl7-3,4-dihydrocarbostyrile. Paillettes incolores

(éthanol-eau) fondant à 169-170 C.

Exemple 548

Monooxalate de 1-benzyl-6-/l-oxo-3-(4-phényl-1-

pipérazinyl)propyl/-3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles

incolores (éthanol-eau) fondant à 171-172 C.

Exemple 549

6-/_-oxo-3-(4-benzyl-1-pipéridyl)propyl/-3,4-

dihydrocarbostyrile. Paillettes jaune clair (éthanol)

fondant à 170-171 C.

Exemple 550

6-/1-Oxo-3-(4-phényl-1,2,5,6-tétrahydro-1-pyridyl)-

propyl/-3,4-dihydrocarbostyrile. Paillettes jaune clair

(éthanol) fondant à 167-168 C.

Exemple 551

6-/1T-Oxo-3-(4-phényl-1-pipéridyl)propyl/-3,4-dihydro-

carbostyrile. Aiguilles incolores (éthanol) fondant à

183-184 C.

Exemple 552

6-/T-Oxo-3-(4-phényl-4-hydroxy-1-pipéridyl)propyl/ -

3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores (éthanol-

acétate d'éthyle) fondant à 205-206 C.

Exemple 553

Monochlorhydrate de 6[-1-oxo-3-/4-(2-benzimidazol-

inon-l-yl)-l-pipéridyl7propyl -3,4-dihydrocarbostyrile.

Paillettes incolores (méthanol-chloroforme) fondant à

242-243 C (décomposition).

Exemple 554

Monochlorhydrate de 1-isopentyl-6-/1-oxo-3-(4-

phényl-l-pipéridyl)propyl7-3,4-dihydrocarbostyrile. Cristaux incolores de type mica (éthanol-eau) fondant à

205-206 C (avec décomposition).

Exemple 555

Monochlorhydrate de 1-allyl-6-/_-oxo-3-(4-phényl-1-

pipéridyl)propyl/--3,4-dihydrocarbostyrile. Paillettes

incolores (éthanol-eau) fondant à 198-199 C (décomp.).

Exemple 556

Monochlorhydrate de 1-(2-propynyl)-6-/1-oxo-3-(4-

phényl-l-pipéridyl)-propyl7-3,4-dihydrocarbostyrile. Paillettes incolores (éthanol-eau) fondant à 203-204 C

(avec décomposition).

Exemple 557

Monochlorhydrate de 1-(3-phénylpropyl)-6-/1-oxo-3-(4-

phényl-1-pipéridyl)propyl/-3,4-dihydrocarbostyrile. Cris-

taux pulvérulents incolores (isopropanol).F.= 164-165 C.

Exemple 558

Monochlorhydrate de 1-méthyl-6-/T-oxo-3-(4-phényl-1-

pipéridyl)propy17-3,4-dihydrocarbostyrile. Paillettes

jaune clair (éthanol-eau) fondant à 213-214 C (déc.).

Exemple 559

6-{1-Oxo-3-/4-(4-chlorophényl)-1,2,5,6-tétrahydro-1-

pyridyl7propyl3-3,4-dihydrocarbostyrile 1/4 hydraté.

Paillettes jaune clair (éthanol) fondant à 170-171 C.

Exemple 560

6-t1-Oxo-3-/4-(4-méthylphényl)-1,2,5,6-tétrahydro-1-

pyridyl7propyl\-3,4-dihydrocarbostyrile. Cristaux jaune

clair de type mica (méthanol-eau) fondant à 189-190 C.

Exemple 561

6-{1-Oxo-3-/4-(4-fluorophényl)-1,2,5,6-tétrahydro-1-

pyridy7/-propyl}-3,4-dihydrocarbostyrile. Paillettes jaune

clair (éthanol-eau) fondant à 181-1820C.

Exemple 562

6-{1-Oxo-3-/4-(3-méthylphényl)-1,2,5,6-tétrahydro-1-

pyridyl7propyl}-3,4-dihydrocarbostyrile. Paillettes jaune

clair (éthanol-eau) fondant à 152-153 C.

Exemple 563

6-{1-Oxo-3-/4-(3,5-diméthoxyphényl)-1,2,5,6-tétra-

hydro-l-pyridyl7propyl-3,4-dihydrocarbostyrile. Cristaux

Exemple 564

64-1-Oxo-3-/4-(3-méthoxyphényl)-1,2,5,6-tétrahydro-1-

pyridyl7propyl}-3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles jaune

clair (éthanol-eau) fondant à 155-156 C.

24i7542

Claims

REVENDICATIONS

1. Dérivés de carbostyrile et leurs sels, répondant à la formule générale (1): n o..jNo (1) dans laquelle: R1- représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, un groupe phénylalcoyle inférieur, un groupe alcényle inférieur, un groupe alcynyle inférieur; A représente un groupe répondant à la formule

0 OH R2 R2

I II

-C- ou -CH-, ou un groupe de formule -CH=C- ou -CH2CH-

R2 2

R2 représentant un atome d'hydrogène ou un groupe

alcoyle inférieur;.

15. B représente un groupe alcoylène inférieur; = 1 lorsque A représente un groupe de formule

0 OH

il! -C- ou -CH-, ou. = O ou 1 lorsque A représente un groupe

R2 R2

I! de formule -CHI=C- ou -CH2CH-; - R4 Z représente un groupe de formule > N-R3 ou R R3 représentant un groupe phényle substitué portant de 1 à--3 substituants, sur le groupe phényle, choisis

parmi les atomes d'halogène, les groupes alcoyle inféri-

eur, alcoxy inférieur, alcoxy(inf.)carbonyle, carboxyle, alcoyl(in.)thio, alcanoyle inférieur, hydroxyle, nitro, amino et cyano; ou R représentant un groupe phényle substitué portant un groupe alcoylène(inf.)dioxy comme substituant sur le groupe phényle, un groupe phénylalcoyle inférieur ou un groupe 1,2,3,4-tétrahydronaphtyle;

Z477542

!55 R4 représentant un groupe phényle substitu6 portant de 1 à 3 substituants, sur le groupe phényle, choisis

parmi les atomes d'halogène, les groupes alcoyle infé-

rieur et les groupes alcoxy inférieur; ou R4 représentant un groupe phényle substitué portant un groupe alcoylane (inf.)dioxy comme substituant sur le groupe phényle, un

groupe phénylalcoyle inférieur, un groupe!,2,3,4-tétr-

hydronaphtyle ou un groupe de formule R représentant un atome R d'hydrogène, un groupe hydroxyle ou un H groupe alcanoyle inférieur; et, lorsque R est un atome

d'hydrogène, la liaison carbone-carbone entre les posi-

tions 3 et 4 du noyau pipéridine oeut tre une double liaison

obtenue par élimination des atomes d'hydrogène en posi-

tion 3 et 4 du noyau pipéridine; la liaison carbone-car-

bone entre les positions 3 et 4 du squelette carbostyrile

étant une liaison simple ou une double liaison.

2. Dérivés suivant la revendication 1, caractérisés

en ce que Z représente un groupe de formule ->N-R3.

3. Dérivés suivant la revendication 2, caractérisés

en ce que A représente un groupe de formule -C- ou -CH-.

O OH

4. Dérivés suivant la revendication 3, caractérisés

en ce que R1 représente un atome d'hydrogène.

5. Dérivés suivant la revendication 3, caractérisés en ce que R1 représente un groupe alcoyle inférieur, un

groupe phénylalcoyle inférieur, un groupe alcényle infé-

rieur ou un groupe alcynyle inférieur.

6. Dérivés suivant la revendication 2, caractérisés en ce que A représente un groupe répondant à la formule

R2 R2

I g

-CH=C- ou -CH2CH-.

7. Dérivés suivant la revendication 6, caractérisés

en ce que R1 représente un atome d'hydrogène.

8. Dérivés suivant la revendication 6, caractérisés en ce que R1 représente un groupe alcoyle inférieur, un

groupe phénylalcoyle inférieur, un groupe alcényle infé-

rieur ou un groupe alcynyle inférieur.

9. Dérivés suivant la revendication 1, caractérisés en ce que Z représente un groupe répondant à la formule R4

10. Dérivés suivant la revendication 9, caractérisés

en ce que A représente un groupe de formule -C- ou -CH-.

11 i

O OH

11. Dérivés suivant la revendication 10, caractérisés

en ce que R1 représente un atome d'hydrogène.

12. Dérivés suivant la revendication 10, caractérisés en ce que R1 représente un groupe alcoyle inférieur, un

groupe phénylalcoyle inférieur, un groupe alcényle infé-

rieur ou un groupe alcynyle inférieur.

13. Dérivés suivant la revendication 9, caractérisés en ce que A représente un groupe répondant à la formule

R2 R2

I I

-CH=C- ou -CH -CH.

14. Dérivés suivant la revendication 13, caractérisés

en ce que R1 représente un atome d'hydrogène.

15. Dérivés suivant la revendication 13, caractérisés en ce que R1 représente un groupe alcoyle inférieur, un

groupe phénylalcoyle inférieur, un groupe alcényle infé-

rieur ou un groupe alcynyle inférieur.

16. Le monochlorhydrate de 61-1-oxo-4-/4-(2-éthoxy-

phényl) --pipérazinyl/butyl -3,4-dihydrocarbostyrile.

17. Le 6-1-Oxo-4-/4-(3,5-dichlorophényl)-1-pipéra-

zinyl/7butyl} -3,4-dihydrocarbostyrile.

18. Le monooxalate de 64-1-oxo-2-/4-(3-chlorophényl)-

1-pipérazinyl/butyl} -3,4-dihydrocarbostyrile.

19. Le 6-41-hydroxy-4-/4-(3-chlorophényl)-1-pipéra-

zinyl/butyl}-3,4-dihydrocarbostyrile.

20. Le 6-(4-/4- (3-chlorophényl)-l-pipérazinyl_-l-

butényl}-3,4-dihydrocarbostyrile.

21. Le 6-13-/4-(3-chlorophényl)-l-pipérazinyl_-

propyl3-3,4-dihydrocarbostyrile.

22. Le 6-{4-/4-(4-méthylphényl)-l-pipérazinyl/-

butyl -3,4-dihydrocarbostyrile.

23. Le 6-/_-oxo-3-.(4-phényl-1,2,5,6-tétrahydro-1-

pyridyl)propyl/-3,4-dihydrocarbostyrile.

24. Le 6-{1-oxo-3-/4-(4chlorophényl)-1,2,5,6-tétra-

hydro-l-pyridyl_/propyl}-3,4-dihydrocarbostyrile 1/4 hydrate.

25. Le 6- l-oxo-3-/4- (4-chlorophényl)-1,2,5,6-tétra-

hydro- 1-pyridyl_-1-propényl}-3,4-dihydrocarbostyrile.

26. Le 6(-4-/4- (2-éthoxyphényl)-1-pipérazinyl7butyly-

3,4-dihydrocarbostyrile.

27. Le 6{-3-/4- (2-éthoxyphényl)-l-pipérazinyl7propyl3-

3,4-dihydrocarbostyrile.

28. Le 6- 3-/- (2-méthoxyphényl)-1-pipérazinyl_/-

propyl-3,4-dihydrocarbostyrile.

29. Le 6-3-/4- (2-méthoxyphényl)-l-pipérazinyl7-l-

propényl - 3,4-dihydrocarbostyrile.

30. Procédé de préparation d'un dérivé de carbostyrile répondant à la formule générale (1):

A(B -

g O (1) Il R dans laquelle: R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, un groupe phénylalcoyle inférieur, un groupe alcényle inférieur, un groupe alcynyle inférieur; A représente un groupe répondant à la formule

2 2

O OH R R

Il! %

-C- ou-CH-, ou un groupe de formule -CH=C- ou -CH2CH-

R2 représentant un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur; B représente un groupe alcoylène inférieur; t = I lorsque A représente un groupe de formule

O OH

-C- ou -CH-, ou = 0 ou i lorsque A représente un groupe

R2 R2

! I de formule -CH=C- ou -CH2CH-; R4 Z représente un groupe de formule \NR3 ou R5 R3 représentant un.groupe phényle substitué portant de 1 à-3 substituants, sur le groupe phényle, choisis

parmi les atomes d'halogène, les groupes alcoyle inféri-

eur, alco'y inférieur, alcoxy(inf.)carbonyle, carboxyle, alcoyl(inf.)thio, alcanoyle inférieur, hydroxyle, nitro, amino et cyano; ou R représentant un groupe phényle substitué portant un groupe alcoylène(inf.)dioxy comme substituant sur le groupe phényle, un groupe ph6nyLalcoyle inférieur ou un groupe 1,2,3,4-tétrahydronaphtyle; R4 représentant un groupe phényle substitué portant de 1 à 3 substituants, sur le groupe phényle, choisis

parmi les atomes d'halogène, les groupes alcoyle infé-

rieur et les groupes alcoxy inférieur; ou R représentant un groupe phényle substitué. portant un groupe alcoylène (inf.)dioxy comme substituant sur le groupe phényle, un

groupe phénylalcoyle inférieur, un groupe 1,2,3,4-tétra-

hydronaphtyle ou un groupe de formule R représentant un atome. O d'hydrogène, un groupe hydroxyle ou un H groupe alcanoyle inférieur; et, lorsque R5 est un atome

d'hydrogène, la liaison carbone-carbone entre les posi-

tions 3 et 4 du noyau pipéridine peut être une double liaison

obtenue par élimination des atomes d'hydrogène en posi-

tion 3 et 4 du noyau pipéridine; la liaison carbone-car-

bone entre les positions 3 et 4 du squelette carbostyrile

étant une liaison simple ou une double liaison, caractéri-

sé en ce qu'on fait réagir un composé de formule (2):

A-C)-X

0 N O (2)

R1 dans laquelle R1, A, B,Q et la liaison carbone-carbone entre les positions 3 et 4 du squelette carbostyrile ont les significations précitées; et X représente un atome d'halogène, un groupe alcane(inf.) sulfonyloxy, un groupe arylsulfonyloxy ou un groupe aralcoylsulfonyloxy; avec un composé répondant à la formule (3): /r_

EN Z (3)

dans laquelle Z a la signification précitée.

31. Procédé de préparation d'un dérivé de carbostyrile répondant à la formule (1): /--\ k

A- (B) -}__/N-R3

*O (1)

R1 dans laquelle: R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, un groupe phénylalcoyle inférieur, un groupe alcényle inférieur, un groupe alcynyle inférieur; A représente un groupe répondant à la formule

O OH R2 R2

IlI!I I

-C- ou -CH-, ou un groupe de formule -CH=C- ou -CH2CH-

R représentant un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur; B représente un groupe alcoylène inférieur; _ = 1 lorsque A représente un groupe de formule

O OH

-C- ou -CH-, ou i = 0 ou 1 lorsque A représente un groupe

R2 R2

I I

de formule -CH=C- ou -CH CH-; R3 représente un groupe phényle substitué portant de 1 à 3 substituants, sur le noyau phényle, choisis parmi les atomes d'halogène, les groupes alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, alcoxy(inf.)carbonyle, carboxyle, alcoyl(inf.)thio, alcanoyle inférieur, hydroxyle, nitro, amino et cyano; ou R représente un groupe phényle substitué portant un groupe alcoylène(inf.)dioxy comme substituant sur le noyau phényle, un groupe phénylalcoyle inférieur ou un groupe 1,2,3,4tétrahydronaphtyle; la liaison carbone-carbone entre les positions 3 et 4 du squelette carbostyrile représentant une liaison simple ou une double liaison; caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé répondant à la formule générale (25):

A- (B)N- NE

/--t 0< o (25) dans laquelle R1 A, B, i et la liaison carbone-carbone entre les positions 3 et 4 du squelette carbostyrile ont les significations précitées, avec un composé répondant à la formule (26):

X-R3 (26)

dans laquelle R3 a la signification précitée et X repré-

sente un atome d'halogène, un groupe alcanesulfonyloxy,

un groupe arylsulfonyloxy ou un groupe aralcoylsulfonyloxy.

32. Procédé de preparation d'un dérivé de carbosty-

rile répondant à la formule générale (1): /--

A-(B -N N-R3

t î o (1) R dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, un groupe phénylalcoyle inférieur, un groupe alcényle inférieur ou un groupe alcynyle inférieur; A représente un groupe de formule:

0 H R2 R2

II I I-

-C- ou -CH-, ou un groupe de formule -CH=C- ou -CH2CH-

dans laquelle Ré représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur; B représente un groupe alcoylêne inférieur; 2 = 1 lorsque A représente un groupe de formule

O OH

-C- ou -CH-,ou - = O ou 1 lorsque A représente un groupe

R2 R2

I I

1 1 3

de formule -CH=C- ou -CH2CH-; R représente un groupe

phényle portant de 1 a 3 substituants, sur le noyau phény-

le, choisis parmi les atomes d'halogène, les groupes alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, alcoxy(inf.)carbonyle,

carboxyle, alcoyl(inf.)thio, alcanoyle inférieur, hydro-

xyle, nitro, amino et cyano; ou R3 représente un groupe phényle substitue portant un groupe alcoylène(inf.)dioxy

comme substituant sur le noyau phényle, un groupe phényl-

alcoyle inférieur ou un groupe 1,2,3,4-tétrahydronaphtyle; et la liaison carbone-carbone entre les positions 3 et 4 du squelette carbostyrile est une liaison simple ou une double liaison; caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé répondant à la formule (27): A- (B) il 2

IN CH X1

x22

N I'O (27)

Il

R

dans laquelle R1, A, B, et la liaison carbone-carbone entre les positions 3 et 4 du squelette carbostyrile ont

les significations précitées; X et X2 représentent indépen-

damment l'un de l'autre un atome d'halogène, un groupe alcane(inf.) sulfonyloxy, un groupe arylsulfonyloxy,-un groupe aralcoylsulfonyloxy ou un groupe hydroxyle; avec un composé répondant à la formule générale (28):

H N-R3 (28)

E477542

dans laquelle R a la signification précitée.

33. Procédé de préparation d'un dérivé de carbostyrile répondant à la formule (1):

A-(B) -N _N-R

- [\ N 0

dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un grou-

pe alcoyle inférieur, un groupe phénylalcoyle inférieur,

un groupe alcényle inférieur ou un groupe alcynyle infé-

rieur; A représente un groupe de formule -C- ou -CH- ou un fI I groupe de formule -CH=C- ou -CH CH- O OH R2 R2 dans laquelle R2

représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle infé-

rieur; B représente un groupe alcoylène inférieur; t = 1 lorsque A représente un groupe -C- ou -CH- ou = 0 ou 1

O OH

lorsque A représente un groupe de formule -CH=C- ou -CH2 CH-

R2 R2

R3 représente un groupe phényle substitué portant de 1 à 3

substituants, sur le noyau phényle, choisis parmi les ato-

mes d'halogène, les groupes alcoyle inférieur, les groupes alcoxy inférieur, les groupes alcoxy(inf.)carbonyle, le

groupe carboxyle, les groupes alcoyl(inf.)thio, les grou-

pes alcanoyle inférieur, hydroxyle, nitro, amino et cyano; ou R représente un groupe phényle substitué portant un groupe alcoylène(inf.) dioxy comme substituant sur le noyau phényle, un groupe phénylalcoyle inférieur ou un groupe 1,2,3,4-tétrahydronaphtyle; et la liaison carbone- carbone entre les positions 3 et 4 du squelette carbostyrile est une liaison simple ou une double liaison; caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé répondant à la formule (38) A

N O (38)

R dans laquelle R1, A, B, i et la liaison carbone-carbone entre les positions 3 et 4 du squelette carbostyrile ont les significations précitées; avec un composé répondant à la formule (28):

H 2N-R3 (28

dans laquelle R3 a la signification précitée.

34. Procédé de préparation d'un dérivé de carbostyrile répondant à la formule (1):

A-(B). -N N-R

%o (1) L Il dans laquelle R1 représente un atome d'halogène, un groupe alcoyle inférieur, un groupe phénylalcoyle inférieur, un groupe alcényle inférieur ou un groupe alcynyle inférieur; A représente un groupe de formule -C- ou -CH- ou un groupe de formule -CH=C- ou -CH2CH- O OH

R2 R2

dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur; B représente un groupe alcoylène inférieur; 1 = 1 lorsque A représente un groupe de formule -C- ou -CH-, ou = 0 ou 1 lorsque A représente un groupe

I I -

O OH R2 R2

1 | 3

I I R

de formule -CH=C- ou -CH2CH-; R représente un groupe phényle substitué portant de 1 à 3 substituants sur le noyau phényle, choisis parmi les atomes d'halogène, les

groupes alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, alcoxy(inf.)-

carbonyle, carboxyle, alcoyl(inf.)thio, alcanoyle inféri-

Z477542

- 174 eur, hydroxyle, nitro, amino et cyano; ou R3 représente

un groupe phényle substitué portant un groupe alcoylène-

(inf.)dioxy comme substituant sur le noyau phényle, un

groupe phénylalcoyle inférieur ou un groupe 1,2,3,4-tétra-

hydronaphtyle; et la liaison carbone-carbone entre les positions 3 et 4 du squelette carbostyrile est une liaison simple ou une double liaison; caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé répondant à la formule (36) :

A-(B)-NE 2

N 2 Rt R1 (36)

dans laquelle R1, A, B et t ont les significations préci-

tées, avec un composé répondant à la formule (37):

XCH2CH2

N-R3 (37)

X2CH2CH2

dans laquelle R3 a la signification précitée et X1 et X2

représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'ha-

logène, ou un groupe alcane(inf.).sulfonyloxy, arylsulfo-

nyloxy, aralcoylsulfonyloxy ou hydroxyle.

35. Procédé de préparation d'un dérivé de carbostyrile répondant à la formule (lb): OH

CH-B ' -N Z

* E1 (lb)

dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un grou-

pe alcoyle inférieur, un groupe phénylalcoyle inférieur, un groupe alcényle inférieur ou un groupe alcynyle inférieur: B' représente un groupe de formule R2 dans laquelle

-CH-(B)}-

R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, B représente un groupe alcoylêne inférieur et = O ou 1; Z représente un groupe de formule N-R3 ou

4 R3 -

R4; R3 representant un groupe phényle substitué "- s v R5 portant de 1 à 3 substituants, sur le noyau phényle, choisis parmi les atomes d'halogène et les groupes alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, alcoxy(inQ

carbonyle, carboxyle, alcoyl(inf.)thio, alcanoyle inféri-

eur, hydroxyle, nitro, amino et cyano; ou R3 représentant

un groupe phényle substitué portant un groupe alcoylè-

ne(inf.)dioxy comme substituant sur le noyau phényle, un

groupe phénylalcoyle inférieur ou un groupe 1,2,3,4-tétra-

hydronaphtyle; R représentant un groupe phényle substitué

portant de 1 à 3 substituants, sur le noyau phényle, choi-

sis parmi les atomes d'halogène et les groupes alcoyle inférieur et alcoxy inférieur; ou R4 représentant un groule phényle substitué portant un groupe alcoylène(inf.)dioxy

comme substituant sur le noyau phényle, un groupe phényl-

alcoyle inférieur, un groupe 1,2,3,4-tétrahydronaphtyle ou un groupe de formule / N'; R5 représentant un j rpéetant u NO H

atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle ou un groupe alca-

noyle inférieur; et, lorsque R5 représente un atome d'hy-

drogène, la liaison carbone-carbone entre les positions 3 et 4 du noyau pipéridine peut être une double liaison obtenue par élimination des atomes d'hydrogène en positions 3 et 4 du noyau pipéridine; et la liaison carbone-carbone entre les positions 3 et 4 du squelette carbostyrile est une liaison simple ou une double liaison; caractérisé en ce qu'on réduit un composé de formule (la): O Ir C-B t -N Z \o (a N O ( l) dans laquelle R1, B', Z et la liaison carbone-carbone entre les positions 3 et 4 du squelette carbostyrile ont

les significations précitées.

36. Procédé de préparation d'un dérivé de carbostyrile répondant à la formule (lc):

COHCE- (.) -N Z

*- -

N O (lc) R

dans laquelle: R1 représente un atome d'hydrogène, un grou-

pe alcoyle inférieur, un groupe phényl alcoyle inférieur,

un groupe alcényle inférieur ou un groupe alcynyle infé-

rieur; R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe

alcoyle inférieur. B représente un groupe alcoylène infé-

rieur;, = 0 ou 1; Z représente un groupe de formule)N-R3 ou R4, R3 représentant un groupe phényle substitué /C 'R5 portant de 1 à 3 substituants, sur le noyau phényle, choisis parmi les atomes d'halogène, les groupes alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, alcoxy(inf)

carbonyle, carboxyle, alcoyl(inf.)thio, alcanoyle infé-

rieur, hydroxyle, nitro, amino et cyano; ou R3 représen-

tant un groupe phényle substitué portant un groupe alcoy-

lène(inf.)dioxy comme substituant sur le noyau phényle, un

groupe phénylalcoyle inférieur ou un groupe 1,2,3,4-tétra-

hydronaphtyle; R4 representant un groupe phényle substitué

portant de 1 à 3 substituants, sur le noyau phényle, choi-

sis parmi les atomes d'halogène, les groupes aleoyle infé-

rieur et les groupes alcoxy inférieur; ou R4 représentant un groupe phényle substitué portant un groupe alcoylèneinf) dioxy comme substituant sur le noyau phényle, un groupe

phénylalcoyle inférieur, un groupe 1,2,3,4-tétrahydronaphty-

le ou un groupe répondant à la formule: R5 représente un atome d'hydrogène, un N O groupe hydroxyle ou un groupe alcanoyle inférieur; et, lorsque R5 représente un atome d'hydrogène, la liaison carbone-carbone entre les positions 3 et 4 du

noyau pipéridine peut être une double liaison obtenue par éli-

mination des atomes d'hydrogène en positions 3 et 4 du noyau pipéridine; la liaison carbone-carbone entre les positions 3 et 4 du squelette carbostyrile est une liaison simple ou une double liaison; caractérisé en ce qu'on réduit un composé répondant à la formule (la)

C-B X -N Z

(la) dans laquelle R1, Z et la liaison carbone-carbone entre les positions 3 et 4 du squelette carbostyrile ont les significations précitées; et B' représente un groupe de formule R2 dans laquelle R2 représente un atome -CH-(B)2 - d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, B représente un groupe

alcoylène inférieur et 1 = 0 ou 1.

37. Procédé de préparation d'un dérivé de carbostyrile répondant à la formule (lc): R2

CU2OH-CE),H-N Z

t R1

dans laquelle: R1 représente un atome d'hydrogène, un grou-

pe alcoyle inférieur, un groupe phénylalcoyle inférieur,

un groupe alcényle inférieur ou un groupe alcynyle infé-

rieur; R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe

alcoyle inférieur; B représente un groupe alcoylène infé-

rieur; t =0 ou 1; Z représente un groupe >N-R ou X R représentant un groupe phényle substitué R5 portant de 1 à 3 substituants, sur le noyau phényle, choisis parmi les atones d'halogène, les groupes alcoyle inférieur, alcoxy

inférieur, alcoxy(inf.)carbonyle, carboxyle, alcoyl(inf.)-

thio, alcanoyle inférieur, hydroxyle, nitro, amino et

cyano; ou R représente un groupe phényle substitué por-

tant un groupe alcoylène(inf.)dioxy comme substituant sur le noyau phényle, un groupe phénylalcovle inférieur ou un groupe 1,2,3,4tétrahydronaphtyle; R4 représentant un groupe phényle substitué portant de 1 à 3 substituants,sur le noyau phényle, choisis parmi les atomes d'halogène et les groupes alcoyle inférieur et alcoxy inférieur; ou R4 représentant un groupe phényle substitué portant un groupe

alcoylène(inf.)dioxy comme substituant sur le noyau phé-

nyle, un groupe phénylalcoyle inférieur, un groupe 1,2,3,4-

tétrahydronaphtyle ou un groupe de formule I N-; R représente un atome d'hydrogène, un groupe N0 hydroxyle ou un groupe alcanoyle inférieur; H et, lorsque R5 représente un atome d'hydrogène, la liaison

carbone-carbone entre les positions 3 et 4 du noyau pipé-

ridine peut être une double liaison obtenue par élimination des atomes d'hydrogène en positions 3 et 4 du noyau pipéridine; la liaison carbonecarbone entre les positions 3 et 4 du squelette carbostyrile est une liaison simple ou une double liaison; caractérisé en ce qu'on réduit un composé répondant à la formule (lb):

OH

OH-B t-N Z X M'0N (lb) R1 dans laquelle R1, Z et la liaison carbonecarbone entre les positions 3 et 4 du squelette carbostyrile ont les significations précitées; et B' représente un groupe de formule R2 dans laquelle R2 représente un atome

-CH-(B)9- d'hydrogène ou un groupe alcoyle infé-

rieur, B représente un groupe alcoylène

inférieur et _ = O u 1.

38. Procédé de préparation d'un dérivé de carbostyrile répondant à la formule (ld): R2

'

CH=C- (By -N Z O0 (Id) R1 dans laquelle: R représente un atome d'hydrogène ou un

groupe alcoyle inférieur, phénylalcoyle inférieur, alcé-

nyle inférieur ou alcynyle inférieur; R représente un

atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur; B repré-

sente un groupe alcoylène inférieur;. = O ou 1; Z repré-

sente un groupe de formule,N-R3 ou C R R3 représentant un groupe phényle / R5

substitué portant de 1 à 3 substi-

tuants,sur le noyau phényle, choisis parmi les atomes

d'halogène, les groupes alcoyle inférieur, alcoxy infri-

eur, alcoxy(inf.)carbonyle, carboxyle, alcoyl(inf.)thio, alcanoyle inférieur, hydroxyle, nitro, amino et cyano; ou R3 représentant un groupe phényle substitué portant un groupe alcoylène(inf.)dioxy comme substituant sur le noyau phényle, un groupe phénylalcoyle inférieur ou un groupe 1,2,3,4-tétrahydronaphtyle; R représentant un groupe phényle substitué portant de 1 à 3 substituants, sur le noyau phényle, choisis parmi les atomes d'halogène, et les groupes alcoyle inférieur et alcoxy inférieur; ou R4 représentant un groupe phényle substitué portant un groupe alcoylène(inf.)dioxy comme substituant sur le noyau phényle, un grcupe phénylalcoyle inférieur, un groupe 1,2, 3,4-tétrahydronaphtyle ou un groupe de formule:. --X R représentant un atome d'hydrogène,un groupe * hydroxyle ou un groupe alcanoyle inférieur; et H

lorsque R5 représenre un atome d'hydrogène, la liaison carbone-

carbone entre les positions 3 et 4 du noyau pipéridine peut être une double liaison obtenue par élimination des atomes d'hydrogène en positions 3 et 4 du noyau pipéridine; la liaison carbone-carbone entre les positions 3 et 4 du

squelette carbostyrile est une liaison simple ou une dou-

ble liaison; caractérisé en ce qu'on déshydrogène un com- posé répondant à la formule (lb): ou CH-B t -N Z NO (lb)

R1

dans laquelle R1, Z et la liaison carbone-carbone entre les

positions 3 et 4 du squelette carbostyrile ont les signi-

fications précitées; et B' représente un groupe de formule

R2 dans laquelle R2 représente un atome d'hydro-

-CH-(B).- gène ou un groupe alcoyle inférieur, B repré-

sente un groupe alcoylène inférieur et = 0 ou 1.

39. Procédé de préparation d'un dérivé de carbostyrile répondant à la formule (lc):

R

R2

CE CH- (B.N Z

N O (1)

R1 dans laquelle: R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, phénylalcoyle inférieur, alcényle inférieur ou alcynyle inférieur; R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur; B représente un groupe alcoylène inférieur;. = 0 ou 1; Z représente un groupe répondant à la formule >N-R ou / R représentant un groupe phényle substitué - ' R5

portant de 1 à 3 substituants, sur le noyau phényle, choi-

f477542 sis parmi les atomes d'halogène et les groupes alcoyle

inférieur, alcoxy inférieur, alcoxy(inf.)carbonyle, carbo-

xyle, alcoyl(inf.)thio, alcanoyle inférieur, hydroxyle, nitro, amino et cyano; ou R3 representant un groupe phényle substitué portant un groupe alcoylène(inf.)dioxy

comme substituant sur le noyau phényle, un groupe phényl-

alcoyle inférieur ou un groupe 1,2,3,4-tétrahydronaphtyle; R4 représentant un groupe phényle substitué portant de 1 à 3 substituants, sur le noyau phényle, choisis parmi les atomes d'halogène et les groupes alcoyle inférieur et alcoxy inférieur; ou R4 représentant un groupe phényle substitué portant un groupe alcoylène(inf.)dioxy comme

substituant sur le noyau phényle, un groupe 1,2,3,4-

tétrahydronaphtyle ou un groupe de formule

N)

R représentant un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle ou un groupe alcanoyle H inférieur; et, lorsque R5 représente un atome d'hydrogène, la liaison carbone-carbone entre les positions 3 et 4 du

noyau pipéridine eut être une double liaison obtenue par élimi-

nation des atomes d'hydrogène en positions 3 et 4 du noyau pipéridine; la liaison carbone-carbone entre les positions 3 et 4 du squelettecarbostyrile est une Iiaison simple ou

une double liaison; caractérisé en ce qu'on réduit un com-

posé répondant à la formule (ld): R1 dans laquelle R1, R B, B., Z et la liaison carbone-carbone entre les positions 3 et 4 du squelette carbostyrile ont

les significations précitées.

40. Procédé de préparation d'un dérivé de carbostyrile répondant à la formule (lk): dans laquelle: R représente un atome d'hydrogène ou un

groupe alcoyle inférieur; R1 représente un atome d'hydro-

gène, ou un groupe alcoyle inférieur, phénylalcoyle infé-

rieur, alcényle inférieur ou alcynyle inférieur; Z repré-

sente un groupe répondant à la formule N-R3 ou /R4 R3 représentant un groupe phényle substitué R5 portant de I à 3 substituants,sur le noyau

phényle, choisis parmi les atomes d'halogène et les grou-

pes alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, alcoxy(inf.)-car-

bonyle, alcoyl(inf.)thio, alcanoyle inférieur, hydroxyle, nitro, amino et cyano; ou R3 représentant un groupe phényle substitué portant un groupe alcoylène(inf.)dioxy comme substituant sur le noyau phényle, un groupe phénylalcoyle inférieur ou un groupe 1,2,3,4-tétrahydronaphtyle; R4 représentant un groupe phényle substitué portant, sur le noyau phényle, de 1 à 3 substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les groupes alcoyle inférieur et alcoxy inférieur; ou R representant un groupe phényle substitué portant un groupe alcoylène(inf.)dioxy comme substituant sur le noyau phényle, un groupe phénylalcoyle, un groupe 1,2, 3,4-tétrahydronaphtyle ou N un groupe répondant à la formule; R5 représentant un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle ou un groupe alcanoyle inférieur; et, lorsque R5 représente un atome d'hydrogène, la liaison

carbone-carbone entre les positions 3 et 4 du noyau pipéri-

ridinepeut être une double liaison obtenue par élimination des atomes d'hydrogène en positions 3 et 4 du noyau pipéridine; la liaison carbonecarbone entre les positions 3 et 4 du squelette carbostyrile est une liaison simple ou une double liaison; caractérisé en ce qu'on fait réagir un comnosé répondant à la formule (51): - il R (51) dans laquelle R, R1 et la-liaison carbone-carbone entre les positions 3 et 4 du squelette carbostyrile ont les significations précitées, avec un composé répondant à la formule (3): z (3)

dans laquelle Z a la signification précitée et du formal-

déhyde.

41 - Composition pharmaceutique caractérisé en ce qu'elle contient à titre de principe actif, au moins un dérivé de carbostyrile répondant à la fornmule

générale (1) telle que définie à la revendication 1.