RU2685501C1 - Амидсодержащие производные 2-оксиндола, способ их получения и применения - Google Patents
Амидсодержащие производные 2-оксиндола, способ их получения и применения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2685501C1 RU2685501C1 RU2017141181A RU2017141181A RU2685501C1 RU 2685501 C1 RU2685501 C1 RU 2685501C1 RU 2017141181 A RU2017141181 A RU 2017141181A RU 2017141181 A RU2017141181 A RU 2017141181A RU 2685501 C1 RU2685501 C1 RU 2685501C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- nhc
- alkyl
- carried out
- indole
- spiro
- Prior art date
Links
- 150000005623 oxindoles Chemical class 0.000 title claims abstract description 7
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 title claims abstract description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 81
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 42
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 24
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 24
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 16
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 12
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 114
- -1 OC 1 -C 4 -alkyl Chemical group 0.000 claims description 64
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 33
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 claims description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 20
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 18
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 13
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 claims description 13
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 11
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims description 10
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 9
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 claims description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N potassium nitrate Chemical compound [K+].[O-][N+]([O-])=O FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyridine hydrochloride Natural products C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 6
- MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N cyanoacetic acid Chemical compound OC(=O)CC#N MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N sodium nitrate Chemical compound [Na+].[O-][N+]([O-])=O VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 5
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 5
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 claims description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 4
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 claims description 4
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000004323 potassium nitrate Substances 0.000 claims description 4
- 235000010333 potassium nitrate Nutrition 0.000 claims description 4
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 claims description 3
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 claims description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- GJVFBWCTGUSGDD-UHFFFAOYSA-L pentamethonium bromide Chemical compound [Br-].[Br-].C[N+](C)(C)CCCCC[N+](C)(C)C GJVFBWCTGUSGDD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000004317 sodium nitrate Substances 0.000 claims description 3
- 235000010344 sodium nitrate Nutrition 0.000 claims description 3
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediol Substances OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 2
- SLCVBVWXLSEKPL-UHFFFAOYSA-N neopentyl glycol Chemical compound OCC(C)(C)CO SLCVBVWXLSEKPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims 2
- DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N (+)-propylene glycol Chemical compound C[C@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N 0.000 claims 1
- 229940035437 1,3-propanediol Drugs 0.000 claims 1
- HBEMKFILFMKQOA-UHFFFAOYSA-N 1-nitroindole-2,3-dione Chemical group C1=CC=C2N([N+](=O)[O-])C(=O)C(=O)C2=C1 HBEMKFILFMKQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JDQDSEVNMTYMOC-UHFFFAOYSA-N 3-methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC(S(O)(=O)=O)=C1 JDQDSEVNMTYMOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 claims 1
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229920000166 polytrimethylene carbonate Polymers 0.000 claims 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 234
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 112
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000000047 product Substances 0.000 description 28
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 18
- DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N melatonin Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(CCNC(C)=O)C2=C1 DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N Melatonin Natural products COC1=CC=C2N(C(C)=O)C=C(CCN)C2=C1 YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229960003987 melatonin Drugs 0.000 description 16
- 102000001419 Melatonin receptor Human genes 0.000 description 15
- 108050009605 Melatonin receptor Proteins 0.000 description 15
- AGPGRSDCXHCBJC-UHFFFAOYSA-N N-[3-(cyanomethyl)-3-hydroxy-2-oxo-1H-indol-5-yl]benzamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1C=C2C(C(NC2=CC=1)=O)(O)CC#N AGPGRSDCXHCBJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- DHCFECSHRWUKDM-UHFFFAOYSA-N N-[3-(cyanomethyl)-3-hydroxy-2-oxo-1H-indol-5-yl]furan-2-carboxamide Chemical compound C1=COC(=C1)C(=O)NC2=CC3=C(C=C2)NC(=O)C3(CC#N)O DHCFECSHRWUKDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 15
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 12
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 11
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 11
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000006598 aminocarbonylamino group Chemical group 0.000 description 8
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 7
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 7
- JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N indolin-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000011160 research Methods 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- ONBJXCOZDZRPQB-UHFFFAOYSA-N NC1=CC=CC2=C1NC(=O)C2=O Chemical compound NC1=CC=CC2=C1NC(=O)C2=O ONBJXCOZDZRPQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N (S)-timolol hemihydrate Chemical compound O.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1 TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N 0.000 description 4
- HLXJKSZSXLWZLD-UHFFFAOYSA-N NC(NC1=NC2=CC=CC=C2C11OCCO1)=O Chemical compound NC(NC1=NC2=CC=CC=C2C11OCCO1)=O HLXJKSZSXLWZLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 4
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 229960004605 timolol Drugs 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BICPHMXICZHGCF-UHFFFAOYSA-N C1=CC=C(C=C1)C(=O)NC2=CC(=CC3=C2NC(=O)C3=O)[N+](=O)[O-] Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C(=O)NC2=CC(=CC3=C2NC(=O)C3=O)[N+](=O)[O-] BICPHMXICZHGCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GNYRFCKKPPGWHZ-UHFFFAOYSA-N C1=CC=C(C=C1)NC(=O)NC2=CC(=CC3=C2NC(=O)C3=O)[N+](=O)[O-] Chemical compound C1=CC=C(C=C1)NC(=O)NC2=CC(=CC3=C2NC(=O)C3=O)[N+](=O)[O-] GNYRFCKKPPGWHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SFNDLBUJNWABFS-UHFFFAOYSA-N C1=CC=C2C(=C1)C(=O)C(=O)N2NC(=O)N Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=O)C(=O)N2NC(=O)N SFNDLBUJNWABFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QCEPJGIOONQAFS-UHFFFAOYSA-N C1=COC(=C1)C(=O)C2=CC3=C(C=C2)N(C(=O)C3=O)N Chemical compound C1=COC(=C1)C(=O)C2=CC3=C(C=C2)N(C(=O)C3=O)N QCEPJGIOONQAFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BUVLSNSAYLUYQB-UHFFFAOYSA-N C1CC1C(=O)NC2=CC(=CC3=C2NC(=O)C3=O)[N+](=O)[O-] Chemical compound C1CC1C(=O)NC2=CC(=CC3=C2NC(=O)C3=O)[N+](=O)[O-] BUVLSNSAYLUYQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LPMPPQLTHYYODV-UHFFFAOYSA-N CC(=O)NC1=CC(=CC2=C1N=CC23OCCO3)N Chemical compound CC(=O)NC1=CC(=CC2=C1N=CC23OCCO3)N LPMPPQLTHYYODV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZZLXVZJOZLMNCG-UHFFFAOYSA-N CC(=O)NC1=CC(=CC2=C1NC(=O)C2=O)[N+](=O)[O-] Chemical compound CC(=O)NC1=CC(=CC2=C1NC(=O)C2=O)[N+](=O)[O-] ZZLXVZJOZLMNCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PKKBYYOJSAZKFH-UHFFFAOYSA-N COC(=O)NC1=CC(=CC2=C1NC(=O)C2=O)[N+](=O)[O-] Chemical compound COC(=O)NC1=CC(=CC2=C1NC(=O)C2=O)[N+](=O)[O-] PKKBYYOJSAZKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006000 Knoevenagel condensation reaction Methods 0.000 description 3
- UMLNZLWEELDSEK-UHFFFAOYSA-N N-(2'-oxospiro[1,3-dioxolane-2,3'-1H-indole]-7'-yl)benzamide Chemical compound C1COC2(O1)C3=C(C(=CC=C3)NC(=O)C4=CC=CC=C4)NC2=O UMLNZLWEELDSEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VNFKIGHAQSLPBL-UHFFFAOYSA-N N-(2,3-dioxo-1H-indol-5-yl)benzamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1C=C2C(C(NC2=CC=1)=O)=O VNFKIGHAQSLPBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAHDFHAVVJIVII-UHFFFAOYSA-N N-(7'-acetamido-2'-oxospiro[1,3-dioxolane-2,3'-1H-indole]-5'-yl)benzamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC(=CC2=C1NC(=O)C23OCCO3)NC(=O)C4=CC=CC=C4 FAHDFHAVVJIVII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OZLUCIQDZHXPCW-UHFFFAOYSA-N N-(7'-methyl-2'-oxospiro[1,3-dioxolane-2,3'-1H-indole]-5'-yl)benzamide Chemical compound CC1=CC(=CC2=C1NC(=O)C23OCCO3)NC(=O)C4=CC=CC=C4 OZLUCIQDZHXPCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- GLEVLJDDWXEYCO-UHFFFAOYSA-N Trolox Chemical compound O1C(C)(C(O)=O)CCC2=C1C(C)=C(C)C(O)=C2C GLEVLJDDWXEYCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000013461 design Methods 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 238000003032 molecular docking Methods 0.000 description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 3
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GZSCRZNTOQQVNQ-UHFFFAOYSA-N 1-(2'-oxospiro[1,3-dioxolane-2,3'-1H-indole]-7'-yl)-3-phenylurea Chemical compound C1COC2(O1)C3=C(C(=CC=C3)NC(=O)NC4=CC=CC=C4)NC2=O GZSCRZNTOQQVNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KECPEWXKARFZNA-UHFFFAOYSA-N 1-[2,3-dioxo-5-(phenylcarbamoylamino)-1H-indol-7-yl]-3-phenylurea Chemical compound C1=CC=C(C=C1)NC(=O)NC2=CC3=C(C(=C2)NC(=O)NC4=CC=CC=C4)NC(=O)C3=O KECPEWXKARFZNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XZWCAPDWHRXZAL-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(cyanomethyl)-3-hydroxy-2-oxo-5-(phenylcarbamoylamino)-1H-indol-7-yl]-3-phenylurea Chemical compound C1=CC=C(C=C1)NC(=O)NC2=CC3=C(C(=C2)NC(=O)NC4=CC=CC=C4)NC(=O)C3(CC#N)O XZWCAPDWHRXZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JJNBNGMQSOPYIX-UHFFFAOYSA-N 2-(5-benzamido-3-hydroxy-2-oxo-1H-indol-3-yl)acetic acid Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C(=O)NC2=CC3=C(C=C2)NC(=O)C3(CC(=O)O)O JJNBNGMQSOPYIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JQKZSACVBHBOLG-UHFFFAOYSA-N 5'-aminospiro[1,3-dioxolane-2,3'-1h-indole]-2'-one Chemical compound C12=CC(N)=CC=C2NC(=O)C21OCCO2 JQKZSACVBHBOLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZOVHMRBVMUOGSF-UHFFFAOYSA-N 5'-nitrospiro[1,3-dioxolane-2,3'-1h-indole]-2'-one Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NC(=O)C21OCCO2 ZOVHMRBVMUOGSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UNMYHYODJHKLOC-UHFFFAOYSA-N 5-Nitroisatin Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2NC(=O)C(=O)C2=C1 UNMYHYODJHKLOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPHQKQNNOXOOML-UHFFFAOYSA-N 7'-aminospiro[1,3-dioxolane-2,3'-1H-indole]-2'-one Chemical compound C1COC2(O1)C3=C(C(=CC=C3)N)NC2=O CPHQKQNNOXOOML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical class [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NTXDYPXWFHTWKH-UHFFFAOYSA-N C1=CC2=C(C=C1N)C3(C=N2)OC=CO3 Chemical compound C1=CC2=C(C=C1N)C3(C=N2)OC=CO3 NTXDYPXWFHTWKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OCCWHPPNZODFMU-UHFFFAOYSA-N C1CC1C(=O)NC2=CC(=CC3=C2N=CC34OCCO4)N Chemical compound C1CC1C(=O)NC2=CC(=CC3=C2N=CC34OCCO4)N OCCWHPPNZODFMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMSMFRVZRIUNES-UHFFFAOYSA-N C1COC2(O1)C3=CC=CC=C3N=C2[N+](=O)[O-] Chemical compound C1COC2(O1)C3=CC=CC=C3N=C2[N+](=O)[O-] AMSMFRVZRIUNES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XFJZDUDAFPHXPK-UHFFFAOYSA-N C1COC2(O1)C=NC3=C2C=C(C=C3NC(=O)NC4=CC=CC=C4)N Chemical compound C1COC2(O1)C=NC3=C2C=C(C=C3NC(=O)NC4=CC=CC=C4)N XFJZDUDAFPHXPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JPDXZVMOTHXHIE-UHFFFAOYSA-N CN1CC2(C3=C1C=CC(=C3)NC(=O)C4=CC=CC=C4)OCCO2 Chemical compound CN1CC2(C3=C1C=CC(=C3)NC(=O)C4=CC=CC=C4)OCCO2 JPDXZVMOTHXHIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LGDSHSYDSCRFAB-UHFFFAOYSA-N Methyl isothiocyanate Chemical compound CN=C=S LGDSHSYDSCRFAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HHLNQWOJSKDXRS-UHFFFAOYSA-N N-(1-benzyl-2,3-dioxoindol-5-yl)benzamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)NC(C=C1C(=O)C2=O)=CC=C1N2CC1=CC=CC=C1 HHLNQWOJSKDXRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JHIIAESIZJXHRL-UHFFFAOYSA-N N-(1-methyl-2,3-dioxoindol-5-yl)benzamide Chemical compound CN1C2=C(C=C(C=C2)NC(=O)C3=CC=CC=C3)C(=O)C1=O JHIIAESIZJXHRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HACKBCJBQPZLNA-UHFFFAOYSA-N N-(2'-oxospiro[1,3-dioxolane-2,3'-1H-indole]-5'-yl)benzamide Chemical compound C1COC2(O1)C3=C(C=CC(=C3)NC(=O)C4=CC=CC=C4)NC2=O HACKBCJBQPZLNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VDRHCZRZMYWJQO-UHFFFAOYSA-N N-(2,3-dioxo-1H-indol-7-yl)benzamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1C=CC=C2C(C(NC=12)=O)=O VDRHCZRZMYWJQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PGKLGFGZEKFJSD-UHFFFAOYSA-N N-(5'-amino-2'-oxospiro[1,3-dioxolane-2,3'-1H-indole]-7'-yl)benzamide Chemical compound C1COC2(O1)C3=C(C(=CC(=C3)N)NC(=O)C4=CC=CC=C4)NC2=O PGKLGFGZEKFJSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BQXZHNZWYKCAIS-UHFFFAOYSA-N N-(5'-bromo-2'-oxospiro[1,3-dioxolane-2,3'-1H-indole]-7'-yl)benzamide Chemical compound C1COC2(O1)C3=C(C(=CC(=C3)Br)NC(=O)C4=CC=CC=C4)NC2=O BQXZHNZWYKCAIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JEGFOYRXFCECED-UHFFFAOYSA-N N-(5'-methoxy-2'-oxospiro[1,3-dioxolane-2,3'-1H-indole]-7'-yl)benzamide Chemical compound COC1=CC2=C(C(=C1)NC(=O)C3=CC=CC=C3)NC(=O)C24OCCO4 JEGFOYRXFCECED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LEYJYZBXWGLARS-UHFFFAOYSA-N N-(5-bromo-2,3-dioxo-1H-indol-7-yl)benzamide Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C(=O)NC2=CC(=CC3=C2NC(=O)C3=O)Br LEYJYZBXWGLARS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RVPZCCLECWMMBM-UHFFFAOYSA-N N-(5-methoxy-2,3-dioxo-1H-indol-7-yl)benzamide Chemical compound COC1=CC2=C(C(=C1)NC(=O)C3=CC=CC=C3)NC(=O)C2=O RVPZCCLECWMMBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHSXJZDLFKHRPH-UHFFFAOYSA-N N-(7-acetamido-2,3-dioxo-1H-indol-5-yl)benzamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC(=CC2=C1NC(=O)C2=O)NC(=O)C3=CC=CC=C3 DHSXJZDLFKHRPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZXSJVJLISKPHMG-UHFFFAOYSA-N N-(7-methyl-2,3-dioxo-1H-indol-5-yl)benzamide Chemical compound CC1=CC(=CC2=C1NC(=O)C2=O)NC(=O)C3=CC=CC=C3 ZXSJVJLISKPHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWDONKCLLRNAMP-UHFFFAOYSA-N N-[1-benzyl-3-(cyanomethyl)-3-hydroxy-2-oxoindol-5-yl]benzamide Chemical compound C1=CC=C(C=C1)CN2C3=C(C=C(C=C3)NC(=O)C4=CC=CC=C4)C(C2=O)(CC#N)O LWDONKCLLRNAMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUDVGCFEZNZIFA-UHFFFAOYSA-N N-[2,3-dioxo-5-(trifluoromethylcarbamoylamino)-1H-indol-7-yl]benzamide Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C(=O)NC2=CC(=CC3=C2NC(=O)C3=O)NC(=O)NC(F)(F)F GUDVGCFEZNZIFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWIIFGLZLORSBP-UHFFFAOYSA-N N-[2,3-dioxo-5-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]-1H-indol-7-yl]benzamide Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C(=O)NC2=CC(=CC3=C2NC(=O)C3=O)NC(=O)C(F)(F)F ZWIIFGLZLORSBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNFICLLBJXXMNF-UHFFFAOYSA-N N-[3-(cyanomethyl)-2-oxo-1,3-dihydroindol-5-yl]benzamide Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C(=O)NC2=CC3=C(C=C2)NC(=O)C3CC#N HNFICLLBJXXMNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFZBCXUZKIUFEV-UHFFFAOYSA-N N-[3-(cyanomethyl)-3-hydroxy-1-methyl-2-oxoindol-5-yl]benzamide Chemical compound CN1C2=C(C=C(C=C2)NC(=O)C3=CC=CC=C3)C(C1=O)(CC#N)O CFZBCXUZKIUFEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RQDHFSWDHWHFRH-UHFFFAOYSA-N N-[3-(cyanomethyl)-3-hydroxy-2-oxo-1H-indol-5-yl]benzamide hydrochloride Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C(=O)NC2=CC3=C(C=C2)NC(=O)C3(CC#N)O.Cl RQDHFSWDHWHFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WAAGTNOYZGJIIP-UHFFFAOYSA-N N-[3-(cyanomethyl)-3-hydroxy-2-oxo-1H-indol-7-yl]benzamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1C=CC=C2C(C(NC=12)=O)(O)CC#N WAAGTNOYZGJIIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WAMCGUGHLDXENU-UHFFFAOYSA-N N-[3-(cyanomethyl)-3-hydroxy-2-oxo-5-(trifluoromethylcarbamoylamino)-1H-indol-7-yl]benzamide Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C(=O)NC2=CC(=CC3=C2NC(=O)C3(CC#N)O)NC(=O)NC(F)(F)F WAMCGUGHLDXENU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZLAIDZIMLPHLQ-UHFFFAOYSA-N N-[3-(cyanomethyl)-3-hydroxy-5-methoxy-2-oxo-1H-indol-7-yl]benzamide Chemical compound COC1=CC2=C(C(=C1)NC(=O)C3=CC=CC=C3)NC(=O)C2(CC#N)O VZLAIDZIMLPHLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZETINNKYCMXWCX-UHFFFAOYSA-N N-[3-(cyanomethyl)-3-hydroxy-7-methyl-2-oxo-1H-indol-5-yl]benzamide Chemical compound CC1=CC(=CC2=C1NC(=O)C2(CC#N)O)NC(=O)C3=CC=CC=C3 ZETINNKYCMXWCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMHWIIQLAHKWOQ-UHFFFAOYSA-N N-[3-(cyanomethyl)-3-methoxy-2-oxo-1H-indol-5-yl]benzamide Chemical compound COC1(C2=C(C=CC(=C2)NC(=O)C3=CC=CC=C3)NC1=O)CC#N SMHWIIQLAHKWOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNQHWKNFHVREU-UHFFFAOYSA-N N-[3-(cyanomethyl)-5-(cyclopropanecarbonylamino)-3-hydroxy-2-oxo-1H-indol-7-yl]benzamide Chemical compound C1CC1C(=O)NC2=CC3=C(C(=C2)NC(=O)C4=CC=CC=C4)NC(=O)C3(CC#N)O ZHNQHWKNFHVREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TUPGTAYRPVBLKC-UHFFFAOYSA-N N-[3-(cyanomethyl)-5-(cyclopropylcarbamoylamino)-3-hydroxy-2-oxo-1H-indol-7-yl]benzamide Chemical compound C1CC1NC(=O)NC2=CC3=C(C(=C2)NC(=O)C4=CC=CC=C4)NC(=O)C3(CC#N)O TUPGTAYRPVBLKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNBIWUTYXPAZME-UHFFFAOYSA-N N-[3-(cyanomethyl)-7-(cyclopropanecarbonylamino)-3-hydroxy-2-oxo-1H-indol-5-yl]pyridine-2-carboxamide Chemical compound C1CC1C(=O)NC2=CC(=CC3=C2NC(=O)C3(CC#N)O)NC(=O)C4=CC=CC=N4 DNBIWUTYXPAZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MSECJBSKTBSSKF-UHFFFAOYSA-N N-[5-(cyclopropylcarbamoylamino)-2,3-dioxo-1H-indol-7-yl]benzamide Chemical compound C1CC1NC(=O)NC2=CC3=C(C(=C2)NC(=O)C4=CC=CC=C4)NC(=O)C3=O MSECJBSKTBSSKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HMGJPYMQPMMLOV-UHFFFAOYSA-N N-[5-(methylcarbamothioylamino)-2,3-dioxo-1H-indol-7-yl]benzamide Chemical compound CNC(=S)NC1=CC2=C(C(=C1)NC(=O)C3=CC=CC=C3)NC(=O)C2=O HMGJPYMQPMMLOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MQHRCODZVACFLB-UHFFFAOYSA-N O=C(NC1=CC=CC=C1)NC(C=C12)=CC(NC(NC3=CC=CC=C3)=O)=C1N=CC21OCCO1 Chemical compound O=C(NC1=CC=CC=C1)NC(C=C12)=CC(NC(NC3=CC=CC=C3)=O)=C1N=CC21OCCO1 MQHRCODZVACFLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCKPVGOLPKLUHR-UHFFFAOYSA-N OH-Indolxyl Natural products C1=CC=C2C(O)=CNC2=C1 PCKPVGOLPKLUHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WWFUCVOEFMRMSY-UHFFFAOYSA-N [5-benzamido-3-(cyanomethyl)-2-oxo-1H-indol-3-yl] acetate Chemical compound CC(=O)OC1(C2=C(C=CC(=C2)NC(=O)C3=CC=CC=C3)NC1=O)CC#N WWFUCVOEFMRMSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012223 aqueous fraction Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 2
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 2
- ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CC1 ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 2
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 2
- 239000006274 endogenous ligand Substances 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 2
- UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N intermediate 29 Natural products C1=CC(N)=CC=C1NC1=NC=CC=N1 UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- BCNWLZDDLAEGNQ-UHFFFAOYSA-N methyl 7'-amino-2'-oxospiro[1,3-dioxolane-2,3'-1H-indole]-5'-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC2=C(C(=C1)N)NC(=O)C23OCCO3 BCNWLZDDLAEGNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQRVMNPMQVRNNI-UHFFFAOYSA-N methyl 7'-benzamido-2'-oxospiro[1,3-dioxolane-2,3'-1H-indole]-5'-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC2=C(C(=C1)NC(=O)C3=CC=CC=C3)NC(=O)C24OCCO4 GQRVMNPMQVRNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QMYCPMPURAMYBH-UHFFFAOYSA-N methyl 7-benzamido-2,3-dioxo-1H-indole-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC2=C(C(=C1)NC(=O)C3=CC=CC=C3)NC(=O)C2=O QMYCPMPURAMYBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PLFIOGWYWBUKGY-UHFFFAOYSA-N methyl 7-benzamido-3-(cyanomethyl)-3-hydroxy-2-oxo-1H-indole-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC2=C(C(=C1)NC(=O)C3=CC=CC=C3)NC(=O)C2(CC#N)O PLFIOGWYWBUKGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DIDNIKVCHVTDLQ-UHFFFAOYSA-N methyl N-(2'-oxospiro[1,3-dioxolane-2,3'-1H-indole]-7'-yl)carbamate Chemical compound COC(=O)NC1=CC=CC2=C1NC(=O)C23OCCO3 DIDNIKVCHVTDLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFMBAKUGOLVPDK-UHFFFAOYSA-N methyl N-(5'-amino-2'-oxospiro[1,3-dioxolane-2,3'-1H-indole]-7'-yl)carbamate Chemical compound COC(=O)NC1=CC(=CC2=C1NC(=O)C23OCCO3)N KFMBAKUGOLVPDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USWLSGYXHBHOHU-UHFFFAOYSA-N methyl N-[3-(cyanomethyl)-3-hydroxy-2-oxo-5-(thiophene-2-carbonylamino)-1H-indol-7-yl]carbamate Chemical compound COC(=O)NC1=CC(=CC2=C1NC(=O)C2(CC#N)O)NC(=O)C3=CC=CS3 USWLSGYXHBHOHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- WRVKHYPYQXDDLB-UHFFFAOYSA-N phenyl N-(7-acetamido-2,3-dioxo-1H-indol-5-yl)carbamate Chemical compound CC(=O)NC1=CC(=CC2=C1NC(=O)C2=O)NC(=O)OC3=CC=CC=C3 WRVKHYPYQXDDLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- UPVWGJPHEYJUIQ-UHFFFAOYSA-N 1-(5'-amino-2'-oxospiro[1,3-dioxolane-2,3'-1H-indole]-7'-yl)-3-phenylurea Chemical compound C1COC2(O1)C3=C(C(=CC(=C3)N)NC(=O)NC4=CC=CC=C4)NC2=O UPVWGJPHEYJUIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLCRKQSFCPRXEW-UHFFFAOYSA-N 1-(5'-nitro-2'-oxospiro[1,3-dioxolane-2,3'-1H-indole]-7'-yl)-3-phenylurea Chemical compound C1COC2(O1)C3=C(C(=CC(=C3)[N+](=O)[O-])NC(=O)NC4=CC=CC=C4)NC2=O BLCRKQSFCPRXEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHXSZDIEAZDQSG-UHFFFAOYSA-N 1-[2'-oxo-5'-(phenylcarbamoylamino)spiro[1,3-dioxolane-2,3'-1H-indole]-7'-yl]-3-phenylurea Chemical compound C1COC2(O1)C3=C(C(=CC(=C3)NC(=O)NC4=CC=CC=C4)NC(=O)NC5=CC=CC=C5)NC2=O NHXSZDIEAZDQSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRWGZAGTABTYNO-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-5-nitroindole-2,3-dione Chemical compound O=C1C(=O)C2=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2N1CC1=CC=CC=C1 KRWGZAGTABTYNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPTDPTOWOMFBRY-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-5-nitroindole-2,3-dione Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2N(C)C(=O)C(=O)C2=C1 JPTDPTOWOMFBRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 1-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=CC=CC2=C1 LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydroxy-6-[3,4,5-trihydroxy-6-[[3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxymethyl]oxan-2-yl]oxyhexanal Chemical compound OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-2-methylpyrimidin-4-yl]amino]-n-(2-methyl-6-sulfanylphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide;hydrate Chemical compound O.C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1S WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFTKFKYVSBNYEC-UHFFFAOYSA-N 2-furoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CO1 OFTKFKYVSBNYEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKRZCYCTPYDXML-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O IKRZCYCTPYDXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHVVSKCXWMEDRW-UHFFFAOYSA-N 3-isocyanatopyridine Chemical compound O=C=NC1=CC=CN=C1 SHVVSKCXWMEDRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRPAVGVYSAJLAZ-UHFFFAOYSA-N 5'-amino-1'-methylspiro[1,3-dioxolane-2,3'-indole]-2'-one Chemical compound C12=CC(N)=CC=C2N(C)C(=O)C21OCCO2 RRPAVGVYSAJLAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBJKJXDLBSKZDF-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-7-nitro-1h-indole-2,3-dione Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Br)=CC2=C1NC(=O)C2=O FBJKJXDLBSKZDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFNPBOSYECQAHA-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-7-nitro-1h-indole-2,3-dione Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(OC)=CC2=C1NC(=O)C2=O KFNPBOSYECQAHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUAMGQPFTQKVRI-UHFFFAOYSA-N 7'-nitrospiro[1,3-dioxolane-2,3'-1H-indole]-2'-one Chemical compound C1COC2(O1)C3=C(C(=CC=C3)[N+](=O)[O-])NC2=O YUAMGQPFTQKVRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VREHMPHOKRQMFE-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-5-nitro-1h-indole-2,3-dione Chemical compound CC1=CC([N+]([O-])=O)=CC2=C1NC(=O)C2=O VREHMPHOKRQMFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVZRFFXBGZSJTH-UHFFFAOYSA-N 7-nitro-1h-indole-2,3-dione Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC2=C1NC(=O)C2=O GVZRFFXBGZSJTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical class CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- KGIZGCAOWKSBOP-UHFFFAOYSA-N C1=CC2=C(C(=C1)N)N=CC23OC=CO3 Chemical compound C1=CC2=C(C(=C1)N)N=CC23OC=CO3 KGIZGCAOWKSBOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBXNRBRNVMPFOQ-UHFFFAOYSA-N C1=CC=C(C=C1)NC(=O)NN2C3=CC=CC=C3C(=O)C2=O Chemical compound C1=CC=C(C=C1)NC(=O)NN2C3=CC=CC=C3C(=O)C2=O JBXNRBRNVMPFOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOMLNPULOMJOIV-UHFFFAOYSA-N C1=COC2(O1)C=NC3=C2C=C(C=C3[N+](=O)[O-])Br Chemical compound C1=COC2(O1)C=NC3=C2C=C(C=C3[N+](=O)[O-])Br KOMLNPULOMJOIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHUONNJXSITASP-UHFFFAOYSA-N C1CC1C(=O)NC2=CC(=CC3=C2N(C(=O)C3=O)N)C(=O)C4=CC=CC=N4 Chemical compound C1CC1C(=O)NC2=CC(=CC3=C2N(C(=O)C3=O)N)C(=O)C4=CC=CC=N4 KHUONNJXSITASP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGUJFIAMLZYLGH-UHFFFAOYSA-N C1CC1C(=O)NC2=CC(=CC3=C2N=CC34OCCO4)[N+](=O)[O-] Chemical compound C1CC1C(=O)NC2=CC(=CC3=C2N=CC34OCCO4)[N+](=O)[O-] PGUJFIAMLZYLGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSGKWSPCUKNATD-UHFFFAOYSA-N C1CC1C(=O)NC2=CC=CC3=C2N(C(=O)C3=O)N=C=O Chemical compound C1CC1C(=O)NC2=CC=CC3=C2N(C(=O)C3=O)N=C=O RSGKWSPCUKNATD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODSBUIWOBZPGPV-UHFFFAOYSA-N C1CC1C(=O)NC2=CC=CC3=C2N=CC34OCCO4 Chemical compound C1CC1C(=O)NC2=CC=CC3=C2N=CC34OCCO4 ODSBUIWOBZPGPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CROMNVUPOVWJDY-UHFFFAOYSA-N C1COC2(O1)C=NC3=C2C=C(C=C3NC(=O)C4=CC=CC=C4)Br Chemical compound C1COC2(O1)C=NC3=C2C=C(C=C3NC(=O)C4=CC=CC=C4)Br CROMNVUPOVWJDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZIRVCVDSYBVPR-UHFFFAOYSA-N C1COC2(O1)C=NC3=C2C=C(C=C3NC(=O)C4=CC=CC=C4)[N+](=O)[O-] Chemical compound C1COC2(O1)C=NC3=C2C=C(C=C3NC(=O)C4=CC=CC=C4)[N+](=O)[O-] ZZIRVCVDSYBVPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOSQRIJFTFAGOF-UHFFFAOYSA-N C1COC2(O1)C=NC3=C2C=C(C=C3NC(=O)NC4=CC=CC=C4)[N+](=O)[O-] Chemical compound C1COC2(O1)C=NC3=C2C=C(C=C3NC(=O)NC4=CC=CC=C4)[N+](=O)[O-] SOSQRIJFTFAGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBGZWVVHBIKMKH-UHFFFAOYSA-N CC1=CC(=CC2=C1N=CC23OC=CO3)[N+](=O)[O-] Chemical compound CC1=CC(=CC2=C1N=CC23OC=CO3)[N+](=O)[O-] IBGZWVVHBIKMKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGXKYEGOOXFHEP-UHFFFAOYSA-N COC(=O)C1=CC2=C(C(=C1)NC(=O)C3=CC=CC=C3)N=CC24OCCO4 Chemical compound COC(=O)C1=CC2=C(C(=C1)NC(=O)C3=CC=CC=C3)N=CC24OCCO4 MGXKYEGOOXFHEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRAADIYEGCVIAG-UHFFFAOYSA-N COC(=O)C1=CC2=C(C(=C1)[N+](=O)[O-])NC(=O)C2=O Chemical compound COC(=O)C1=CC2=C(C(=C1)[N+](=O)[O-])NC(=O)C2=O KRAADIYEGCVIAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODWBVNFUCHACSQ-UHFFFAOYSA-N COC(=O)NC1=CC(=CC2=C1N(C(=O)C2=O)N)C(=O)C3=CC=CS3 Chemical compound COC(=O)NC1=CC(=CC2=C1N(C(=O)C2=O)N)C(=O)C3=CC=CS3 ODWBVNFUCHACSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMENRQLUFOQPCV-UHFFFAOYSA-N COC(=O)NC1=CC(=CC2=C1N=CC23OCCO3)N Chemical compound COC(=O)NC1=CC(=CC2=C1N=CC23OCCO3)N LMENRQLUFOQPCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOPLCDZFMNTMAL-UHFFFAOYSA-N COC(=O)NC1=CC(=CC2=C1N=CC23OCCO3)[N+](=O)[O-] Chemical compound COC(=O)NC1=CC(=CC2=C1N=CC23OCCO3)[N+](=O)[O-] DOPLCDZFMNTMAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBJROOJAQBXRBS-UHFFFAOYSA-N COC(=O)NC1=CC=CC2=C1N(C(=O)C2=O)N=C=O Chemical compound COC(=O)NC1=CC=CC2=C1N(C(=O)C2=O)N=C=O GBJROOJAQBXRBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCKCVPHAERMGJG-UHFFFAOYSA-N COC(=O)NC1=CC=CC2=C1N=CC23OCCO3 Chemical compound COC(=O)NC1=CC=CC2=C1N=CC23OCCO3 DCKCVPHAERMGJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALMRMCONJBAGFB-UHFFFAOYSA-N COC(C=C12)=CC(NC(C3=CC=CC=C3)=O)=C1N=CC21OCCO1 Chemical compound COC(C=C12)=CC(NC(C3=CC=CC=C3)=O)=C1N=CC21OCCO1 ALMRMCONJBAGFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBMXJWCWKVVRBN-UHFFFAOYSA-N COC1=CC2=C(C(=C1)N)N=CC23OC=CO3 Chemical compound COC1=CC2=C(C(=C1)N)N=CC23OC=CO3 OBMXJWCWKVVRBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700112 Chinchilla Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 108010068308 Hemoglobin H Proteins 0.000 description 1
- 238000006736 Huisgen cycloaddition reaction Methods 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical class OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- XULJWWBYIVZPNA-UHFFFAOYSA-N N-(1'-benzyl-2'-oxospiro[1,3-dioxolane-2,3'-indole]-5'-yl)benzamide Chemical compound C1COC2(O1)C3=C(C=CC(=C3)NC(=O)C4=CC=CC=C4)N(C2=O)CC5=CC=CC=C5 XULJWWBYIVZPNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHSYMOBNLCFVIZ-UHFFFAOYSA-N N-(1'-methyl-2'-oxospiro[1,3-dioxolane-2,3'-indole]-5'-yl)benzamide Chemical compound CN1C2=C(C=C(C=C2)NC(=O)C3=CC=CC=C3)C4(C1=O)OCCO4 DHSYMOBNLCFVIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQCFXKDIRYXWFU-UHFFFAOYSA-N N-(2'-oxospiro[1,3-dioxolane-2,3'-1H-indole]-7'-yl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC2=C1NC(=O)C23OCCO3 ZQCFXKDIRYXWFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCMPEIGDKLPOSB-UHFFFAOYSA-N N-(2'-oxospiro[1,3-dioxolane-2,3'-1H-indole]-7'-yl)cyclopropanecarboxamide Chemical compound C1CC1C(=O)NC2=CC=CC3=C2NC(=O)C34OCCO4 BCMPEIGDKLPOSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODVYBSCREVGZDO-UHFFFAOYSA-N N-(5'-amino-2'-oxospiro[1,3-dioxolane-2,3'-1H-indole]-7'-yl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC(=CC2=C1NC(=O)C23OCCO3)N ODVYBSCREVGZDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UILZEAQDAOLVRJ-UHFFFAOYSA-N N-(5'-amino-2'-oxospiro[1,3-dioxolane-2,3'-1H-indole]-7'-yl)cyclopropanecarboxamide Chemical compound C1CC1C(=O)NC2=CC(=CC3=C2NC(=O)C34OCCO4)N UILZEAQDAOLVRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEAQGGSJGZQMRQ-UHFFFAOYSA-N N-(5'-nitro-2'-oxospiro[1,3-dioxolane-2,3'-1H-indole]-7'-yl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC(=CC2=C1NC(=O)C23OCCO3)[N+](=O)[O-] JEAQGGSJGZQMRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFANHEZQRJONND-UHFFFAOYSA-N N-(5'-nitro-2'-oxospiro[1,3-dioxolane-2,3'-1H-indole]-7'-yl)benzamide Chemical compound C1COC2(O1)C3=C(C(=CC(=C3)[N+](=O)[O-])NC(=O)C4=CC=CC=C4)NC2=O VFANHEZQRJONND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQNGNJPCXSBUSU-UHFFFAOYSA-N N-(5'-nitro-2'-oxospiro[1,3-dioxolane-2,3'-1H-indole]-7'-yl)cyclopropanecarboxamide Chemical compound C1CC1C(=O)NC2=CC(=CC3=C2NC(=O)C34OCCO4)[N+](=O)[O-] FQNGNJPCXSBUSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWBQWFKNVGOUSD-UHFFFAOYSA-N N-[2'-oxo-5'-(trifluoromethylcarbamoylamino)spiro[1,3-dioxolane-2,3'-1H-indole]-7'-yl]benzamide Chemical compound C1COC2(O1)C3=C(C(=CC(=C3)NC(=O)NC(F)(F)F)NC(=O)C4=CC=CC=C4)NC2=O FWBQWFKNVGOUSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEZOQOSVZSJWSY-UHFFFAOYSA-N N-[2'-oxo-5'-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]spiro[1,3-dioxolane-2,3'-1H-indole]-7'-yl]benzamide Chemical compound C1COC2(O1)C3=C(C(=CC(=C3)NC(=O)C(F)(F)F)NC(=O)C4=CC=CC=C4)NC2=O LEZOQOSVZSJWSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RETSXGLQJOJEBP-UHFFFAOYSA-N N-[3-(cyanomethyl)-3-hydroxy-2-oxo-1H-indol-5-yl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C2NC(=O)C(O)(CC#N)C2=C1 RETSXGLQJOJEBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQZJGGMUALUZQQ-UHFFFAOYSA-N N-[3-(cyanomethyl)-3-hydroxy-2-oxo-5-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]-1H-indol-7-yl]benzamide Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C(=O)NC2=CC(=CC3=C2NC(=O)C3(CC#N)O)NC(=O)C(F)(F)F NQZJGGMUALUZQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKYGOEQZZQJEKB-UHFFFAOYSA-N N-[3-(cyanomethyl)-3-hydroxy-5-(methylcarbamothioylamino)-2-oxo-1H-indol-7-yl]benzamide Chemical compound CNC(=S)NC1=CC2=C(C(=C1)NC(=O)C3=CC=CC=C3)NC(=O)C2(CC#N)O FKYGOEQZZQJEKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTFFUOBHNVAJTA-UHFFFAOYSA-N N-[5'-(methylcarbamothioylamino)-2'-oxospiro[1,3-dioxolane-2,3'-1H-indole]-7'-yl]benzamide Chemical compound CNC(=S)NC1=CC2=C(C(=C1)NC(=O)C3=CC=CC=C3)NC(=O)C24OCCO4 MTFFUOBHNVAJTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWJWXEIZYJRYRZ-UHFFFAOYSA-N N-[5-(cyclopropanecarbonylamino)-2,3-dioxo-1H-indol-7-yl]benzamide Chemical compound C1CC1C(=O)NC2=CC3=C(C(=C2)NC(=O)C4=CC=CC=C4)NC(=O)C3=O WWJWXEIZYJRYRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSSUDEILLQZLRJ-UHFFFAOYSA-N N-[5-bromo-3-(cyanomethyl)-3-hydroxy-2-oxo-1H-indol-7-yl]benzamide Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C(=O)NC2=CC(=CC3=C2NC(=O)C3(CC#N)O)Br PSSUDEILLQZLRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYZUQAZUHVZELY-UHFFFAOYSA-N N-[7-acetamido-3-(cyanomethyl)-3-hydroxy-2-oxo-1H-indol-5-yl]benzamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC(=CC2=C1NC(=O)C2(CC#N)O)NC(=O)C3=CC=CC=C3 YYZUQAZUHVZELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N N-benzoylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYQNMTKWDIWNOW-UHFFFAOYSA-N O=C(C(F)(F)F)NC(C=C12)=CC(NC(C3=CC=CC=C3)=O)=C1N=CC21OCCO1 Chemical compound O=C(C(F)(F)F)NC(C=C12)=CC(NC(C3=CC=CC=C3)=O)=C1N=CC21OCCO1 IYQNMTKWDIWNOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061323 Optic neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000687917 Periplacis glaucoma Species 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100022353 Ribosyldihydronicotinamide dehydrogenase [quinone] Human genes 0.000 description 1
- 101710131813 Ribosyldihydronicotinamide dehydrogenase [quinone] Proteins 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 1
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001384 anti-glaucoma Effects 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229960001716 benzalkonium Drugs 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical class [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000008107 benzenesulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- CYDRXTMLKJDRQH-UHFFFAOYSA-N benzododecinium Chemical compound CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 CYDRXTMLKJDRQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000027288 circadian rhythm Effects 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 229940119744 dextran 40 Drugs 0.000 description 1
- 229940119743 dextran 70 Drugs 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229960001731 gluceptate Drugs 0.000 description 1
- KWMLJOLKUYYJFJ-VFUOTHLCSA-N glucoheptonic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O KWMLJOLKUYYJFJ-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 1
- 229940097042 glucuronate Drugs 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- DBBRJAWSDTYYBM-UHFFFAOYSA-N isocyanatocyclopropane Chemical compound O=C=NC1CC1 DBBRJAWSDTYYBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- HWYHZTIRURJOHG-UHFFFAOYSA-N luminol Chemical compound O=C1NNC(=O)C2=C1C(N)=CC=C2 HWYHZTIRURJOHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- KGMBABNTNBMNAC-UHFFFAOYSA-N methyl N-(5'-nitro-2'-oxospiro[1,3-dioxolane-2,3'-1H-indole]-7'-yl)carbamate Chemical compound COC(=O)NC1=CC(=CC2=C1NC(=O)C23OCCO3)[N+](=O)[O-] KGMBABNTNBMNAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000000302 molecular modelling Methods 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- PHUHSVPYODZXAY-UHFFFAOYSA-N n-[3-(cyanomethyl)-2-oxo-1,3-dihydroindol-5-yl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C2NC(=O)C(CC#N)C2=C1 PHUHSVPYODZXAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000802 nitrating effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-M octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 208000020911 optic nerve disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000013021 overheating Methods 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- BXPBASKUSBMRDB-UHFFFAOYSA-N phenyl N-(7'-acetamido-2'-oxospiro[1,3-dioxolane-2,3'-1H-indole]-5'-yl)carbamate Chemical compound CC(=O)NC1=CC(=CC2=C1NC(=O)C23OCCO3)NC(=O)OC4=CC=CC=C4 BXPBASKUSBMRDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPVNDFKZCRLNBX-UHFFFAOYSA-N phenyl N-[7-acetamido-3-(cyanomethyl)-3-hydroxy-2-oxo-1H-indol-5-yl]carbamate Chemical compound CC(=O)NC1=CC(=CC2=C1NC(=O)C2(CC#N)O)NC(=O)OC3=CC=CC=C3 DPVNDFKZCRLNBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 1
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000001116 retinal neuron Anatomy 0.000 description 1
- MOODSJOROWROTO-UHFFFAOYSA-N salicylsulfuric acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OS(O)(=O)=O MOODSJOROWROTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940037001 sodium edetate Drugs 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229940114926 stearate Drugs 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940071103 sulfosalicylate Drugs 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- RLNWRDKVJSXXPP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[(2-bromoanilino)methyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCCCC1CNC1=CC=CC=C1Br RLNWRDKVJSXXPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- VYPHMDCIYPHFKS-UHFFFAOYSA-N trifluoro(isocyanato)methane Chemical compound FC(F)(F)N=C=O VYPHMDCIYPHFKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- 150000003712 vitamin E derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/32—Oxygen atoms
- C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
- A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C409/00—Peroxy compounds
- C07C409/02—Peroxy compounds the —O—O— group being bound between a carbon atom, not further substituted by oxygen atoms, and hydrogen, i.e. hydroperoxides
- C07C409/04—Peroxy compounds the —O—O— group being bound between a carbon atom, not further substituted by oxygen atoms, and hydrogen, i.e. hydroperoxides the carbon atom being acyclic
- C07C409/08—Compounds containing six-membered aromatic rings
- C07C409/12—Compounds containing six-membered aromatic rings with two alpha,alpha-dialkylmethyl hydroperoxy groups bound to carbon atoms of the same six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к амидсодержащим производным 2-оксиндола общей формулы (I), где Rозначает Н, бензил, C-С-алкил, Rозначает Н, ОН, OR, Rозначает СООН, CN, Rозначает Н, ОС-С-алкил, галоген, C-C-алкил, СООС-С-алкил, NHC(X)R, Rозначает C-С-арил, C-С-гетероарил, NHC-С-алкил, NHC-С-галоидалкил, NHC-С-циклоалкил, NHC-С-арил, NHC-С-гетероарил, OC-С-арил, где C-С-гетероарил содержит 1 или 2 гетероатома, выбранные из О, N, S, Rозначает C-С-алкил, С(O)C-С-алкил, Rозначает С-С-алкил, С-С-галоидалкил, ОС-С-алкил, С-С-циклоалкил, C-С-арил, C-С-гетероарил, NHC-С-алкил, NHC-С-галоидалкил, NHC-С-циклоалкил, NHC-С-арил, NHC-С-гетероарил, OC-С-арил, где C-С-гетероарил содержит 1 или 2 гетероатома, выбранные из О, N, S, X означает О, S, способу получения данных соединений и их применению в качестве лекарственных средств, в качестве компонента фармацевтической композиции для лечения офтальмологических заболеваний, а также способу лечения офтальмологических заболеваний с использованием фармацевтической композиции на основе соединений формулы (I). 5 н. и 27 з.п. ф-лы, 2 ил.., 2 табл., 29 пр.
Description
Область техники
Изобретение относится к областям органической химии, а именно химии гетероциклических соединений, медицинской химии, фармакологии и офтальмологии. Предлагаемые соединения могут найти применение в качестве гипотензивных и антиоксидантных препаратов для лечения глаукомы и других заболеваний глаз, а также глазных заболеваний сопровождающихся окислительным стрессом.
Уровень техники
Мелатонин - эпифизарный гормон, является одним из регуляторов циркадных ритмов у многих животных, усиливает эффективность функционирования иммунной системы, обладает выраженными антиоксидантными, нейропротекторными свойствами, а также способен снижать внутриглазное давление. Сейчас во многих странах выпускаются препараты гормона мелатонина (N-ацетил-5-метокситриптамин). Его известная лекарственная форма Melaxen используется при нарушении сна у больных с нарушением мозгового кровообращения, при аутоиммунной терапии, при лечении гипертонии, для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, при комплексной противопухолевой терапии и нейродегенеративных заболеваний. Широкому внедрению мелатонина в медицинскую практику мешают его быстрый метаболизм и нестабильность на свету. Однако, несмотря на все его положительные свойства, как и большинство эндогенных молекул, мелатонин действует не селективно, поскольку имеет множество сайтов связывания в организме человека. У животных выделяют 3 подтипа мелатониновых рецепторов: трансмембранные GPCR рецепторы МТ1 и МТ2 подтипы и низкоафинный рецептор МТ3, который, согласно некоторым исследованиям, представляет собой фермент - хинонредуктазу 2, а также ядерные рецепторы ROR/RZR. Мелатонин также обладает антиоксидантным действием, которые, согласно некоторым исследованиям, связаны с механизмом перехватывания активных форм кислорода в организме.
Поэтому необходим дизайн и синтез селективных лигандов по отношению к каждому сайту связывания мелатонина. В основу модификации мелатонина в том числе может входить замена центрального индольного ядра на, например, оксиндольный, который значительно стабильнее. Кроме того, селективность действия будущего лиганда легко достигается путем введения различных заместителей в основное ядро.
Учитывая большой потенциал селективных лигандов мелатониновых рецепторов различных подтипов, дизайн новых аналогов мелатонина, разработка способа синтеза и их синтез, а также изучение их активности является актуальной задачей. Так, настоящее изобретение относится к амид-содержащим аналогам 2-оксиндола (индолинона, оксиндола, индолин-2-она).
M.S. Volkova et al. (Synthesis of novel receptor ligands via an unusual Knoevenagel condensation, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2012, v. 22, 7578-7581) описывает производные 2-оксиндола, такие как (5-ацетамидо-2-оксиндол-3-ил)ацетонитрил, (5-ацетамидо-3-гидрокси-2-оксиндол-3-ил)ацетонитрил и прочие, как ингибиторы МТ3 подтипа мелатониновых рецепторов. Описывается также способ их получения путем конденсации нитро-изатинов с цианоуксусной кислотой с последующим восстановлением и одновременным ацилированием нитро-группы. Однако по этому способу невозможно получить производные 2-оксиндола с заместителями, отличными от NC(O)R, где R означает С1-С4-алкил, поскольку восстановление с одновременным ацилированием нитро-группы проводится в среде карбоновой кислоты в присутствии ангидрида соответствующей кислоты. Соответственно набор карбоновых кислот с соответствующими ангидридами сильно ограничивает ряд перспективных лигандов МТ3 подтипа мелатониновых рецепторов. Данные о прочей биологической активности полученных соединений не представлены.
Silva B.N.M et al. (Synthesis of Novel Isatin-Type 5'-(4-Alkyl/Aryl-1H-1,2,3-triazoles) via 1,3-Dipolar Cycloaddition Reactions, Journal of Brazilian Chemical Society, 2013, v. 24, No. 2, 179-183) описывает способ получение 5-амино-спиро[1,3-диоксолан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-она путем каталитического восстановления 5-нитро-спиро[1,3-диоксолан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-она, который в свою очередь был получен действием этиленгликоля в присутствии п-толуолсульфокислоты на 5-нитроизатин с азеотропной отгонкой воды. Однако выделение продукта проводилось путем экстракции продукта из реакционной смеси. Предлагаемый способ получения отличается тем, что выделение проводится осаждением продукта добавлением воды в реакционную смесь, а затем промывные воды дополнительно экстрагируются, при этом выход целевого соединения значительно повышается. Получаемый продукт также промывается диэтиловым эфиром, что позволяет получить более чистый продукт.
Наиболее близким по уровню техники к предлагаемому изобретению являются соединения сходной структуры, предложенные в работе M.S. Volkova (Synthesis of novel receptor ligands via an unusual Knoevenagel condensation, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2012, v. 22, 7578-7581), используемые в качестве лигандов МТ3. Однако предлагаемое изобретение позволяет значительно расширить круг получаемых производных с ростом вероятности нахождения более селективных аналогов и аналогов с большей биологической активностью. Кроме того, предлагаемый способ получения позволяет значительно увеличить выход целевых соединений. Крайне важным отличием является наличие дополнительного свойства, а именно выраженной антиоксидантной активности у новых соединений.
Раскрытие изобретения
Задачей настоящего изобретения является синтез производных индолинона с повышенной аффинностью по отношению к мелатониновым рецепторам по сравнению с эндогенным лигандом, и более выраженной способностью снижать внутриглазное давление по сравнению с существующими лекарственными препаратами, а также с выраженным антиоксидантным действием.
Изобретение относится к соединениям общей формулы (I), способу их получения и их применению в качестве лекарственных средств при терапии офтальмологических заболеваний, в качестве лигандов МТ1, МТ2 и МТ3 подтипов мелатониновых рецепторов, в качестве ингибиторов МТ3 подтипа мелатониновых рецепторов, а также в качестве антиоксидантных средств. Кроме того, предлагается применение соединений формулы (I) в качестве активного компонента фармацевтической композиции, которая может быть использована для лечения различных офтальмологических заболеваний, в частности глаукомы, в связи с их способностью снижать внутриглазное давление (ВГД), а также заболеваний, связанных с окислительным стрессом, в связи с их выраженной антиоксидантной активностью.
Предложены соединения общей формулы (I), его стереоизомеры и фармацевтически приемлемые соли:
где:
R1 означает Н, бензил, С1-С4-алкил,
R2 означает Н, ОН, OR6,
R3 означает СООН, CN,
R4 означает Н, ОС1-С4-алкил, галоген, С1-С4-алкил, СООС1-С4-алкил, NHC(X)R7,
R5 означает С3-С6-циклоалкил, C5-С6-арил, C5-С6-гетероарил, NHC1-С4-алкил, NHC1-С4-галоидалкил, NHC3-С6-циклоалкил, NHC5-С6-арил, NHC5-С6-гетероарил, OC5-С6-арил, где C5-С6-гетероарил означает 5-6-членный арил с 1 или 2 гетероатомами, выбранными из группы О, N, S,
R6 означает С1-С4-алкил, С(O)С1-С4-алкил,
R7 означает С1-С4-алкил, С1-С4-галоидалкил, ОС1-С4-алкил, С3-С6-циклоалкил, С5-С6-арил, C5-С6-гетероарил, NHC1-С4-алкил, NHC1-С4-галоидалкил, NHC3-С6-циклоалкил, NHC5-С6-арил, NHC5-С6-гетероарил, OC5-С6-арил, где C5-С6-гетероарил означает 5-6-членный арил с 1 или 2 гетероатомами, выбранными из группы О, N, S,
X означает О, S.
Предлагается способ получения соединений формулы (I) согласно схеме (1):
где R1-R7, X имеют вышеуказанные значения.
Предлагаемый способ включает стадии, описанные ниже. Все значения эквивалентов (экв.) реагентов указаны по отношению к 1 экв. исходного соединения (1), (2), (3), (4) или (5), в зависимости от стадии.
На первой (i) стадии производится защита карбонильной группы в положении 3 изатинов общей формулы (1). Для этого смешивают соединение (1), диол - этиленгликоль (не менее 12 экв.) и каталитическое количество п-толуолсульфокислоты (ПТСК, не менее 0,1 экв.) и в среде высококипящего растворителя (минимальное используемое кол-во растворителя равно объему диола), образующего азеотропную смесь с водой, кипятят при перемешивании с азеотропной отгонкой воды. После прекращения выделения воды реакционную смесь остужают до комнатной температуры, добавляют холодную воду в количестве, равном количеству использованного растворителя. Выпавший осадок отфильтровывают и промывают водой и сушат на воздухе. Таким образом, получают продукт с общей формулой (2). В качестве высококипящего растворителя, образующего азеотропную смесь с водой используют, например, толуол или ксилол.
Для защиты карбонильной группы также можно использовать другие диолы, например, такие как 1,3-пропандиол, 2,2-диметил-1,3-пропандиол и их гомологи. В качестве катализаторов помимо ПТСК могут быть использованы орто- и мета-толуолсульфокислоты, метилсульфокислота, бензолсульфокислота, трифторметансульфокислота и прочие.
Для увеличения выхода продукта (2) водную фракцию дополнительно экстрагируют подходящим растворителем. После удаления растворителя в вакууме, сухой остаток растирают с диэтиловым эфиром, отфильтровывают и сушат на воздухе и объединяют с первой порцией продукта (2).
На второй (ii) стадии проводят восстановление полученного продукта (кеталя) с формулой (2) водородом (давление 3-10 атм.) в присутствии подходящего катализатора для восстановления нитро-группы (например, Pd/C, Pd/Ni, Re-Ni и т.д.) в среде безводного протонного растворителя, например этилацетата при комнатной температуре. Гидрирование может проводиться как в большом объеме, так и в проточном реакторе, при этом в обоих случаях количество растворителя подбирается таким образом, чтобы соединение формулы (2) полностью растворилось; гидрирование проводиться до исчезновения следов исходного соединения, за чем следят методом тонкослойной хроматографии. После прекращения гидрирования растворитель удаляют в вакууме, и полученный сухой остаток полностью растворяют в безводном тетрагидрофуране. К полученному раствору добавляют органическое основание в качестве перехватчика выделяющейся кислоты (1,05-1,10 экв.), например триэтиламин или пиперидин. Затем небольшими порциями при интенсивном перемешивании вносят ацилирующий агент (1,05-1,10 экв.) с общими формулами (R5C(O))2O или R5C(O)Hal, или R5NCS, или R5NCO при комнатной температуре, не допуская нагревания реакционной смеси. После полного прибавления ацилирующего агента, реакционная смесь перемешивается при комнатной температуре еще 10-15 минут, затем добавляют холодную воду в количестве, равном количеству использованного растворителя (тетрагидрофурана), и проводят экстракцию подходящим растворителем. После удаления растворителя в вакууме, получают продукт с общей формулой (3).
На третьей (iii) стадии производится кислотный гидролиз соединения (3). Для этого готовят смесь соединения (3) с водным ацетоном (на 0,1 г соединения (3) - 3-5 мл ацетона), затем при перемешивании добавляют концентрированную соляную кислоту (не менее 12 экв.). Не допуская испарения и выветривания хлороводородной кислоты, т.е. в герметично закрытом сосуде, смесь перемешивается при комнатной температуре в течение 24-96 часов. Затем реакционную смесь выливают в лед (количество льда приблизительно равно общему объему реакционной смеси). Если продукт плохо растворим в воде, то образующийся осадок отфильтровывают, промывают 1-2 раза небольшим количеством холодной воды и сушат на воздухе. Если продукт хорошо растворим в воде, то выделение проводят методом экстракции подходящим растворителем. Таким образом, получают продукт с общей формулой (4).
На четвертой (iv) стадии проводят конденсацию соединения (4) с СН-кислотными соединениями общей формулы CH2(COOH)R3. Для этого соединение (4) и СН-кислотное соединение (1,1-1,5 экв.) растворяют в пиридине, а затем при перемешивании при комнатной температуре вносят в реакционную смесь каталитическое количество органического основания - амин (0,05-0,15 экв.), например, пиперидина. Полученную смесь кипятят при интенсивном перемешивании до окончания реакции. За окончанием реакции следят при помощи тонкослойной хроматографии до исчезновения исходного соединения (4). В среднем время прохождения реакции составляет от 2 до 60 часов. После окончания реакции смесь остужают до комнатной температуры, добавляют насыщенный хлороводородом диоксан (1-2 экв.) и перемешивают при комнатной температуре в течение 5-10 минут. Затем добавляют холодную воду в количестве, равном количеству использованного растворителя (пиридина), и экстрагируют подходящим растворителем. После концентрирования в вакууме, получают продукт с общей формулой (5), т.е. соединение формулы (I), где R2 означает ОН, R1, R3-R5 и X имеют вышеуказанные значения.
В последующем при необходимости осуществляют одну из двух модификаций полученного продукта (стадия (v) или (vi)):
(v) дегидратация соединения с последующим восстановлением двойной С=С связи. Продукт (5) полностью растворяют в безводном тетрагидрофуране и небольшими порциями при интенсивном перемешивании добавляют ацилирующий агент (1,05-1,50 экв.) с общей формулой (R6)2O, R6Cl или (R6)2SO4 и прочих агентов, пригодных для модификации гидрокси-группы. После полного прибавления, раствор перемешивают при комнатной температуре еще в течение 10-15 минут, добавляют холодную воду в количестве, равном количеству использованного растворителя и экстрагируют подходящим растворителем. После концентрирования в вакууме получают продукт с общей формулой (6), т.е. соединение формулы (I), где R2 означает OR6; R1, R3-R5, R7 и X имеют вышеуказанные значения.
(vi) модификация гидроксильной группы. Продукт (5) кипятят в растворе концентрированной соляной кислоты (не менее 12 экв.) до окончания реакции. За окончанием реакции следят при помощи тонкослойной хроматографии до исчезновения исходного соединения (5). В среднем время прохождения реакции составляет от 2 до 60 часов. После окончания реакции, смесь остужают до комнатной температуры, и промежуточный продукт выделяют фильтрованием с последующей промывкой водой 1-2 раза и сушкой на воздухе. Далее промежуточное соединение полностью растворяют в подходящем для гидрирования растворителе и проводят восстановление двойной связи путем каталитического гидрирования под действием водорода (давление 1-5 атм.), например, с использованием таких катализаторов как Pd, Pt, Ni-Ra и прочих катализаторов гидрирования двойной С=С связи. В качестве растворителя может быть использован любой растворитель, в котором промежуточный продукт полностью растворим, например, этилацетат, метанол, этанол и прочие. Гидрирование может проводиться как в большом объеме, так и в проточном реакторе, при этом в обоих случаях количество растворителя подбирается таким образом, чтобы соединение формулы (2) полностью растворилось; гидрирование проводиться до исчезновения следов исходного соединения, за чем следят методом тонкослойной хроматографии. Таким образом, получают продукт с общей формулой (6), т.е. соединение формулы (I), где R2 означает Н; R1, R3-R7 и X имеют вышеуказанные значения.
Вышеописанная схема для получения соединений формулы (I) может включать дополнительную стадию (vii) нитрования с одновременным удалением диоксалановой защиты в соединении (3), в котором R4=Н, с последующим повторением стадий (ii)-(vii). Таким образом, получают продукт с общей формулой (1), где R4=NHC(X)R7.
Реакция проводиться под действием нитрата калия или натрия в среде концентрированной серной кислоты. Для этого готовят раствор соединения (3) в концентрированной серной кислоте, затем остужая его до 0-5°С. К охлажденному раствору медленно при интенсивном перемешивании небольшими порциями добавляют нитрующий агент (нитрат калия или нитрат натрия, 1,1-1,5 экв.), не допуская нагревания смеси выше 5°С. После полного прибавления прекращают охлаждение смеси и продолжают перемешивание в течение 10-60 минут. Затем реакционную смесь выливают при перемешивании в лед (в количестве, достаточном для того, чтобы образовавшийся после раствор имел температуру не выше 30°С, на 1 мл серной кислоты приходится 2,5-5 г льда). Если продукт плохо растворим в воде, то образующийся осадок отфильтровывают, промывают 1-3 раза небольшим количеством холодной воды и сушат на воздухе. Если продукт хорошо растворим в воде, то выделение проводят методом экстракции подходящим растворителем.
В качестве подходящего для экстракции растворителя могут быть использованы, например, этилацетат, хлороформ, дихлорметан, бензол, толуол, диэтиловый эфир и прочие растворители, несмешивающиеся с водой.
Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли могут быть образованы с неорганическими кислотами и органическими кислотами, например, соли ацетата, аспартата, бензоата, бесилата, бромида/гидробромида, бикарбоната/карбоната, бисульфата/сульфата, камфорсульфоната, хлорида/гидрохлорида, хлортеофиллината, цитрата, этандисульфоната, фумарата, глюцептата, глюконата, глюкуроната, гиппурата, гидройодида/йодида, изетионата, лактата, лактобионата, лаурилсульфата, малата, малеата, малоната, манделата, мезилата, метилсульфата, нафтоата, напсилата, никотината, нитрата, октадеканоата, олеата, оксалата, пальмитата, памоата, фосфата/гидрофосфата/дигидрофосфата, полигалактуроната, пропионата, стеарата, сукцината, сульфосалицилата, тартрата, тозилата и трифтораацетата.
Неорганические кислоты, из которых соли могут быть получены, включают, например, хлористоводородную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту и т.п.
Органические кислоты, из которых соли могут быть получены, включают, например, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, гликолевую кислоту, щавелевую кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, толуолсульфоновую кислоту, сульфосалициловую кислоту и т.п.
Фармацевтически приемлемые соли настоящего изобретения могут быть синтезированы из основного или кислотного фрагмента, посредством общепринятых химических методов. Обычно, такие соли могут быть получены посредством взаимодействия свободных кислотных форм этих соединений со стехиометрическим количеством соответствующего основания (такого как гидроксид, карбонат, бикарбонат или т.п. Na, Са, Mg или K), или посредством взаимодействия свободных основных форм этих соединений со стехиометрическим количеством соответствующей кислоты. Такие реакции обычно проводят в воде или в органическом растворителе, или в смеси из обоих. Обычно, использование неводных сред, таких как эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил является желательным там, где это практически осуществимо. Перечни дополнительных подходящих солей могут быть найдены, например, в "Remington's Pharmaceutical Sciences", 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); и в "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002).
Предлагается применение соединения формулы (I) в качестве лиганда мелатониновых рецепторов, в частности в качестве ингибитора МТ3 подтипа мелатониновых рецепторов.
Предлагается применение соединения формулы (I) в качестве лекарственного средства для лечения заболеваний, опосредованных малетониновыми рецепторами, в том числе офтальмологических заболеваний.
Предлагается фармацевтическая композиция соединения формулы (I), которая может содержать эффективное количество соединения формулы (I) (вплоть до 75 масс %, предпочтительно вплоть до 30 масс %, более предпочтительно вплоть до 10 масс %, еще более предпочтительно до 0,1-0,5 масс %), а остальное - дополнительные фармацевтически приемлемые добавки: разбавители, растворители, стабилизаторы, регуляторы рН, буферы, антиоксиданты, консерванты, соединения, пролонгирующие действие препарата и др., например, выбранные из группы: вода, бензалкония хлорид, натрия гидрофосфат, натрия дигидрофосфата, натрия хлорид, натрия цитрат, натрия эдетат, натрия бисульфит, натрия тиосульфат, натрия карбонат, магния стеарат, маннитол, бензалкония хлорид, хлоргексидин, фенилэтиловый спирт, борная кислота, гиэтеллоза (гидроксиэтилцеллюлоза), гидроксиметилцеллюлоза, натрия гидроксид, лимонная кислота, полиэтиленгликоль, глицерин, декстроза, декстран 40, декстран 70, поливинилпирролидон, твин-80, крахмал, лактоза и прочие фармацевтически приемлемые носители и компоненты. Композиция может быть представлена в виде глазных капель, геля, мази, полимерной матрицы со включенным активным веществом и т.д. Композиция может также включать активное вещество в форме быстрого или замедленного/пролонгированного высвобождения, что может быть достигнуто методами известными специалистам в данной области. Предлагаемые фармацевтические композиции могут применяться для лечения заболеваний, опосредованных мелатониновыми рецепторами, в том числе офтальмологических заболеваний.
Офтальмологическими заболеваниями, при которых возможно применение предлагаемых соединений формулы (I), включают, но не ограничиваются следующими: заболевания, связанные с состоянием повышенного внутриглазного давления, например, глаукома, заболевания, связанные с окислительным стрессом, например, увеит.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения пациента, страдающего заболеваниями, опосредованными мелатониновыми рецепторами, в том числе офтальмологическими, заключающемуся во введении терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции нуждающемуся в этом пациенту. При этом введение осуществляется единоразово или через определенные промежутки времени таким образом, чтобы достигалась эффективная концентрация активного соединения в организме, которая позволяет получить необходимый биологический ответ. При этом частота и длительность использования зависит от характера и степени выраженности заболевания, а также может зависеть от индивидуальной чувствительности к препарату, веса, возраста и др. факторов.
Краткое описание чертежей
На фиг. 1 представлена зависимость среднего снижения ВГД у нормотензивных кроликов под действием тимолола (
(+)Контроль), мелатонина (
), (5-бензоиламино-3-гидрокси-2-оксиндол-3-ил)ацетонитрила (
- пример 1), (5-фуроиламино-3-гидрокси-2-оксиндол-3-ил)ацетонитрила (
- пример 2), (-)Контроля (
носитель - раствор 0,05 М фосфатного буфера с содержанием ДМСО равным таковому в растворе тестируемого соединения) и нормальных суточных колебаний ВГД (
интактные животные) от времени после введения испытуемым животным одной капли тестируемого раствора. ошибка является величиной стандартного отклонения (n=6, Р=0,95).
На фиг. 2 представлена зависимость АОА мелатонина (
), (5-бензоиламино-3-гидрокси-2-оксиндол-3-ил)ацетонитрила (
- пример 1) и (5-фуроиламино-3-гидрокси-2-оксиндол-3-ил)ацетонитрила (
- пример 2) от концентрации. Аппроксимация методом МНК показана прямыми.
Осуществление изобретения
Изобретение иллюстрируется следующими примерами:
Получение интермедиатов.
Синтез нитро-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-онов
(соединений формулы (2) на схеме (1))
Интермедиат 1
5'-нитро-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-он
В колбу, снабженную насадкой Дина-Старка, поместили раствор 1 г (0,005 моль) 5-нитро-изатина, 4,6 мл (0,08 моль) этиленгликоля, 0,08 г (0,00004 моль) п-толуолсульфокислоты в толуоле (12 мл). Смесь кипятили до прекращения выделения воды (6 часов). Затем реакционную смесь остужают до комнатной температуры, добавили воду (12 мл). Выпавший осадок отфильтровывают и промывают водой и сушат на воздухе, Водную фракцию экстрагировали этилацетатом (3×15 мл), органические вытяжки объединяли, сшили над безводным сульфатом натрия. После удаления растворителя в вакууме, сухой остаток растирали с диэтиловым эфиром, отфильтровывали и сушили на воздухе. Полученный сухой продукт объединяли с первой фракцией осадка. Таким образом, был получен 5'-нитро-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-он с выходом 69% (0,85 г).
Т. пл. (эксп.)=215°С.
ЯМР 1Н (ДМСО-d6, м.д., J, Гц): 4,35 (с., 4Н), 7,05 (д., J=8,59, 1Н), 8,16 (д., J=2,27, 1Н), 8,27 (дд., J=2,40, J=8,59, 1Н), 11,16 (с., 1Н).
Интермедиат 2
7'-нитро-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-он
Синтез проводили аналогично интермедиату 1, используя 3 г (0,016 моль) 7-нитро-изатина, получали 7'-нитро-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-он с выходом 64% (2,37 г).
Т. пл. (эксп.)=207-208°С.
ЯМР 1Н (ДМСО-d6, м.д., J, Гц): 4,30-4,40 (м., 4Н), 7,24 (дд., J=7,20, J=8,59, 1H), 7,77 (дд., J=0,63, J=7,20, 1H), 8,12 (дд., J=1,01, J=8,59, 1H), 11,17 (с., 1Н).
ЯМР 13С (ДМСО-d6, м.д.), основные сигналы: 66,38; 123,25; 126,90; 131,58.
ИК (KBr, см-1): 1119; 1322; 1346 (СН2); 1465; 1528; 1630 (NO2); 1762 (С=O); 3219 (NH).
Масс-спектр (электронный удар, 70 eV), m/z (I, %): 236 (41, М+), 219 (96), 208 (46), 191 (100), 175 (22), 161 (20), 147 (29), 131 (11), 117 (58), 106 (12), 90 (29), 75 (26), 63 (30), 43 (19), 30 (60).
Интермедиат 3
5'-метокси-7'-нитро-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-он
Синтез проводили аналогично интермедиату 1, используя 3 г (0,014 моль) 5-метокси-7-нитро-изатина, получали 5'-метокси-7'-нитро-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-он с выходом 75% (2,68 г).
Т. пл. (эксп.)=170-172°С.
ЯМР 1Н (ДМСО-d6, м.д., J, Гц): 3,83 (с., 3Н), 4,28-4,40 (м., 4Н), 7,47 (д., J=2,15, 1H), 7,53 (д.,1=2,40, 1Н), 11,04(с.,1Н).
ЯМР 13С (ДМСО-d6, м.д.): 56,76; 66,48; 100,10; 108,88; 120,51; 130,10; 131,90; 132,97; 155,21; 174,91.
ИК (KBr, см-1): 1272, 1546; 1485 (NO2), 1770 (С=O), 2847 (ОСН3), 3253 (NH).
Масс-спектр (электронный удар, 70 eV), m/z (I, %): 222 (83), 205 (68), 194 (41), 175 (58), 164 (38), 147 (37), 132 (21), 104 (65), 93 (47), 76 (35), 62 (32), 50 (31), 30 (100), 15 (70).
Интермедиат 4
5'-бром-7'-нитро-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-он
Синтез проводили аналогично интермедиату 1, используя 3 г (0,011 моль) 5-бром-7-нитро-изатина, получали 5'-бром-7'-нитро-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-он с выходом 82% (2,86 г).
ЯМР 1Н (ДМСО-d6, м.д., J, Гц): 4.20 (с., 4Н), 7,66 (д., J=2,20, 1Н), 7,99 (д., J=2,20, 1H), 11,63 (с., 1Н).
Интермедиат 5
5'-нитро-7'-метил-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-он
Синтез проводили аналогично интермедиату 1, используя 3 г (0,014 моль) 5-нитро-7-метил-изатина, получали 5'-нитро-7'-метил-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-он с выходом 76% (2,77 г).
ЯМР 1Н (ДМСО-d6, м.д., J, Гц): 2,64 (с., 3Н); 3,98 (с., 4Н), 7,38 (д., J=2,20, 1H), 7,56 (д., J=2,20, 1H), 10,64 (с., 1Н).
Интермедиат 6
5-метоксикарбонил-7-нитро-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-он
Синтез проводили аналогично интермедиату 1, используя 3 г (0,012 моль) 5-метоксикарбонил-7-нитро-изатина, получали 5'-метоксикарбонил-7'-нитро-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-он с выходом 54% (1,91 г).
ЯМР 1Н (ДМСО-d6, м.д., J, Гц): 3,98 (с., 3Н), 4,46 (с., 4Н), 7,13 (с., 1H); 7,86 (с., 1H), 11,60 (с.,1Н).
Интермедиат 7
N-аллил-5'-нитро-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-он
Синтез проводили аналогично интермедиату 1, используя 3 г (0,014 моль) N-аллил-5-нитро-изатина, получали N-аллил-5'-нитро-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-он с выходом 36% (1,30 г).
ЯМР 1Н (ДМСО-d6, м.д., J, Гц): 4,02 (д., J=14,18, 1Н), 4,12 (д, J=8,44, 1Н), 4,22 (с., 4Н), 6,80-6,90 (м., 1Н), 7,05 (д., J=8,59, 1H), 8,16 (д., J=2,27, 1H), 8,27 (дд., J=2,40, J=8,59, 1Н).
Интермедиат 8
N-бензил-5'-нитро-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-он
Синтез проводили аналогично интермедиату 1, используя 3 г (0,011 моль) N-бензил-5 -нитро-изатина, получали N-бензил-5'-нитро-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-он с выходом 55% (1,91 г).
ЯМР 1Н (ДМСО-d6, м.д., J, Гц): 2,02 (с., 2Н), 4,22 (с., 4Н), 7,05 (д., J=8,59, 1Н), 7,32-7,42 (м., 2Н), 7,47-7,58 (м., 2Н), 7,64-7,77 (м., 1Н), 8,16 (д., J=2,27, 1Н), 8,27 (дд., J=2,40, J=8,59, 1Н).
Интермедиат 9
N-метил-5'-нитро-спиро[1,3-диюксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-он
Синтез проводили аналогично интермедиату 1, используя 3 г (0,015 моль) N-метил-5-нитро-изатина, получали N-метил-5'-нитро-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-он с выходом 48% (1,75 г).
ЯМР 1Н (ДМСО-d6, м.д., J, Гц): 2,02 (с., 3H), 4,22 (с., 4Н), 7,05 (д., J=8,59, 1Н), 8,16 (д., J=2,27, 1Н), 8,27 (дд., J=2,40, J=8,59, 1Н).
Интермедиат 10
5'-нитро-7'-бензоиламино-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-он
Синтез проводили аналогично интермедиату 1, используя 3 г (0,010 моль) 5-нитро-7-бензоиламино-изатина (интермедиат 78), получали 5'-нитро-7'-бензоиламино-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-он с выходом 50% (1,71 г).
ЯМР 1Н (ДМСО-с16, м.д., J, Гц): 3,98 (с., 4Н), 6,68-6,78 (м., 2Н), 7,31 (м., 2Н), 7,59 (д., J=2,67, 1H), 7,87 (д., J=2,83, 1H), 7,91 (м., 1H), 10,20 (с., 1Н), 10,64 (с., 1Н).
Интермедиат 11
5'-нитро-7'-ацетиламино-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-он
Синтез проводили аналогично интермедиату 1, используя 3 г (0,012 моль) 5-нитро-7-ацетиламино-изатина (интермедиат 79), получали 5'-нитро-7'-ацетиламино-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-он с выходом 55% (1,94 г).
ЯМР 1Н (ДМСО-d6, м.д., J, Гц): 2,02 (с., 3H), 3,98 (с., 4Н), 7,59 (д., J=2,67, 1Н), 7,87 (д., J=2,83, 1Н), 10,20 (с., 1Н), 10,64 (с., 1Н).
Интермедиат 12
5'-нитро-7'-метоксикарбониламино-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-он
Синтез проводили аналогично интермедиату 1, используя 3 г (0,011 моль) 5-нитро-7-метоксикарбониламино-изатина (интермедиат 79), получали 5'-нитро-7'-метоксикарбониламино-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-он с выходом 50% (1,75 г).
ЯМР 1Н (ДМСО-d6, м.д., J, Гц): 3,12 (с., 3H), 3,98 (с., 4Н), 7,59 (д., J=2,67, 1Н), 7,87 (д., J=2,83, 1H), 10,20 (с., 1Н), 10,64 (с., 1Н).
Интермедиат 13
5'-нитро-7'-циклопропилкарбониламино-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-он
Синтез проводили аналогично интермедиату 1, используя 3 г (0,011 моль) 5-нитро-7-циклопропилкарбониламино-изатина (интермедиат 80), получали 5'-нитро-7'-циклопропилкарбониламино-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-он с выходом 45% (1,57 г).
ЯМР 1H (ДМСО-d6, м.д., J, Гц): 0,73-0.83 (м., 2Н), 1,01-1,11 (м., 2Н), 2,46-2,54 (м., 1H), 3,98 (с., 4Н), 7,59 (д., J=2,67, 1Н), 7,87 (д., J=2,83, 1Н), 10,20 (с., 1Н), 10,64 (с., 1H).
Интермедиат 14
5'-нитро-7'-(3-пиридин)аминокарбониламино-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-он
Синтез проводили аналогично интермедиату 1, используя 3 г (0,009 моль) 5-нитро-7-(3-пиридин)аминокарбониламино-изатина (интермедиат 81), получали 5'-нитро-7'-(3-пиридин)аминокарбониламино-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-он с выходом 68% (2,31 г).
ЯМР 1Н (ДМСО-d6, м.д., J, Гц): 3,98 (с., 4Н), 7,32-7,42 (м., 2Н), 7,59 (д., J=2,67, 1Н), 7,87 (д., J=2,83, 1Н), 8,01 (м., 2Н), 10,20 (с., 1Н), 10,33 (с., 1H), 10,64 (с., 1Н).
Интермедиат 15
5'-нитро-7'-фениламинокарбониламино-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-он
Синтез проводили аналогично интермедиату 1, используя 3 г (0,009 моль) 5-нитро-7-фениламинокарбониламино-изатина (интермедиат 82), получали 5'-нитро-7'-фениламинокарбониламино-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-он с выходом 70% (2,38 г).
ЯМР 1Н (ДМСО-d6, м.д., J, Гц): 3,98 (с., 4Н), 6,68-6,78 (м., 2Н), 7,31 (м., 2Н), 7,59 (д., J=2,67, 1H), 7,87 (д., J=2,83, 1Н), 7,91 (м., 1Н), 10,20 (с., 1H), 10,33 (с., 1H), 10,64 (с., 1H).
Восстановление нитро-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-онов
Интермедиат 16
5'-амино-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-он
Раствор 0,2 г (0,0008 моль) 5'-нитро-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-она (интермедиат 1) в этилацетате (40 мл) подвергли гидрированию в поточном реакторе гидрирования H-Cube (Венгрия): скорость потока 1 мл/мин, давление Н2 3 атм., катализатор Pd/C (10%). После полного гидрирования растворитель был удален в вакууме роторного испарителя, был получен 5'-амино-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-он с выходом 95% (0,17 г).
Т. пл. (эксп.)=203°С.
ЯМР 1Н (ДМСО-d6, м.д., J, Гц): 4,15-4,25 (м., 2Н), 4,27-4,37 (м., 2Н), 6,58 (с., 1H), 6,51 (с., 1H), 6,57-6,59 (м., 1H), 9,96 (с., 1H).
Интермедиат 17
7'-амино-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-он
Синтез проводили аналогично интермедиату 16, используя 0,2 г (0,0008 моль) 7'-нитро-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-она (интермедиат 2), получали 7'-амино-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-он с выходом 95% (0,17 г).
Т. пл. (эксп.)=205-210°С.
ЯМР 1Н (ДМСО-d6, м.д., J, Гц): 4,16-4,24 (м, 2Н), 4,28-4,36 (м., 2Н), 4,94 (с., 2Н), 6,66 (д., J=7,33, 1H), 6,64 (д., J=8,08, 1Н), 6,77 (т., J=7,70, 1Н), 9,95 (с., 1Н).
ЯМР 13С(ДМСО-d6, м.д.): 113,09; 117,71; 123,57; 125,12; 128,14; 132,81; 174,72.
ИК (KBr, см-1): 1005; 1193; 1286; 1720 (С=O); 3062 (NH); 3330; 3391 (NH2).
Масс-спектр (электронный удар, 70 eV), m/z (I, %): 206 (66, М+), 189 (5), 178 (100), 161 (9), 147 (8), 133 (49), 117 (19), 106 (84), 105 (61), 79 (25), 52 (23), 45 (19), 29 (28).
Интермедиат 18
5'-метокси-7'-амино-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-он
Синтез проводили аналогично интермедиату 16, используя 0,2 г (0,0007 моль) 5'-метокси-7'-нитро-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-она (интермедиат 3), получали 5'-метокси-7'-амино-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-он с выходом 95% (0,17 г). ЯМР 1Н (ДМСО-d6, м.д., J, Гц): 3,83 (с., 3H), 4,16-4,24 (м, 2Н), 4,28-4,36 (м., 2Н), 4,94 (с., 2Н),. 7,47 (д., 1H; J=2,15), 7,53 (д., 1H, J=2,40), 11,04 (с., 1Н).
Интермедиат 19
5'-бром-7'-амино-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-он
Синтез проводили аналогично интермедиату 16, используя 0,2 г (0,0006 моль) 5'-бром-7'-нитро-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-она (интермедиат 4), получали 5'-бром-7'-амино-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-он с выходом 95% (0,16 г). ЯМР 1Н (ДМСО-d6, м.д., J, Гц): 4,16-4,24 (м, 2Н), 4,28-4,36 (м., 2Н), 4,94 (с., 2Н),. 7,66 (д., J=2,20, 1Н), 7,99 (д., J=2,20, 1H), 11,63 (с., 1Н).
Интермедиат 20
5'-амино-7'-метил-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-он
Синтез проводили аналогично интермедиату 16, используя 0,2 г (0,0008 моль) 5'-нитро-7'-метил-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-она (интермедиат 5), получали 5'-амино-7'-метил-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(ГН)-он с выходом 95% (0,17 г). ЯМР (ДМСО-с1б, м.д., J, Гц): 2,52 (с., 3H), 4,16-4,24 (м, 2Н), 4,28-4,36 (м., 2Н), 4,94 (с., 2Н),. 7,38 (д., J=2,20, 1Н), 7,56 (д., J=2,20, 1Н), 10,64 (с., 1Н).
Интермедиат 21
5'-метоксикарбонил-7'-амино-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-он
Синтез проводили аналогично интермедиату 16, используя 0,2 г (0,0007 моль) 5'-метоксикарбонил-7'-нитро-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-она (интермедиат 6), получали 5'-метоксикарбонил-7'-амино-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-он с выходом 96% (0,17 г).
ЯМР 1'Н (ДМСО-d6, м.д., J, Гц): 2,36 (с., 3H), 4,16-4,24 (м, 2Н), 4,28-4,36 (м., 2Н), 4,94 (уш.с., 2Н), 7,13 (с., 1H); 7,86 (с., 1H), 11,60 (с., 1Н).
Интермедиат 22
N-аллил-5'-амино-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-он
Синтез проводили аналогично интермедиату 16, используя 0,2 г (0,0008 моль) N-аллил-5'-нитро-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-она (интермедиат 7), получали N-аллил-5'-амино-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-он с выходом 94% (0,17 г). ЯМР 1Н (ДМСО-d6, м.д., J, Гц): 4,02 (д., J=14,18, 1Н), 4,12 (д, J=8,44, 1H), 3,58-4,16 (с., 4Н), 4,94 (уш.с., 2Н), 6,80-6,90 (м., 1H), 7,05 (д., J=8,59, 1Н), 8,16 (д., J=2,27, 1Н), 8,27 (дд., J=2,40, J=8,59, 1H).
Интермедиат 23
N-бензил-5'-амино-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-он
Синтез проводили аналогично интермедиату 16, используя 0,2 г (0,0006 моль) N-бензил-5'-нитро-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-она (интермедиат 8), получали N-бензил-5'-амино-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-он с выходом 95% (0,17 г). ЯМР 1Н (ДМСО-d6, м.д., J, Гц): 2,02 (с., 2Н), 3,57-4,09 (с., 4Н), 4,94 (уш.с., 2Н), 7,05 (д., J=8,59, 1H), 7,32-7,42 (м., 2Н), 7,47-7,58 (м., 2Н), 7,64-7,77 (м., 1H), 8,16 (д., J=2,27, 1H), 8,27 (дд., J=2,40, J=8,59, 1Н).
Интермедиат 24
N-метил-5'-амино-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-он
Синтез проводили аналогично интермедиату 16, используя 0,2 г (0,0008 моль) N-метил-5'-нитро-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-она (интермедиат 9), получали N-метил-5'-амино-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-он с выходом 98% (0,17 г). ЯМР 1Н (ДМСО-d6, м.д., J, Гц): 2,02 (с., 3H), 3,68-4,15 (с., 4Н), 4,94 (уш.с., 2Н), 7,05 (д., J=8,59, 1Н), 8,16 (д., J=2,27, 1H), 8,27 (дд., J=2,40, J=8,59, 1Н).
Интермедиат 25
5'-амино-7'-бензоиламино-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-он
Синтез проводили аналогично интермедиату 16, используя 0,2 г (0,0006 моль) 5'-нитро-7'-бензоиламино-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-она (интермедиат 10), получали 5'-амино-7'-бензоиламино-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-он с выходом 95% (0,17 г).
ЯМР 1H (ДМСО-d6, м.д., J, Гц): 3,58-4,16 (м., 4Н), 4,91 (уш.с., 2Н), 6,68-6,78 (м., 2Н), 7,31 (м., 2Н), 7,59 (д., J=2,67, 1Н), 7,87 (д., J=2,83, 1Н), 7,91 (м., 1H), 10,20 (с., 1H), 10,64 (с., 1Н).
Интермедиат 26
5'-амино-7'-ацетиламино-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-он
Синтез проводили аналогично интермедиату 16, используя 0,2 г (0,0007 моль) 5'-нитро-7,-ацетиламино-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-она (интермедиат 11), получали 5'-амино-7'-ацетиламино-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(ГН)-он с выходом 98% (0,18 г).
ЯМР 1H (ДМСО-d6, м.д., J, Гц): 2,02 (с., 3H), 3,56-4,14 (м., 4Н), 4,93 (уш.с., 2Н), 7,59 (д., J=2,67, 1H), 7,87 (д., J=2,83, 1H), 10,20 (с., 1Н), 10,64 (с., 1Н).
Интермедиат 27
5'-амино-7'-метоксикарбониламино-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-он
Синтез проводили аналогично интермедиату 16, используя 0,2 г (0,0006 моль) 5'-нитро-7'-метоксикарбониламино-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-она (интермедиат 12), получали 5'-амино-7'-метоксикарбониламино-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-он с выходом 97% (0,18 г).
ЯМР 1Н (ДМСО-d6, м.д., J, Гц): 3,12 (с., 3H), 3,54-4,10 (м., 4Н), 4, 92 (уш.с., 2Н), 7,59 (д., J=2,67, 1Н), 7,87 (д., J=2,83, 1Н), 10,20 (с., 1Н), 10,64 (с., 1Н).
Интермедиат 28
5'-амино-7'-циклопропилкарбониламино-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-он
Синтез проводили аналогично интермедиату 16, используя 0,2 г (0,0006 моль) 5'-нитро-7'-циклопропилкарбониламино-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-она (интермедиат 13), получали 5'-амино-7'-циклопропилкарбониламино-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-он с выходом 95% (0,17 г).
ЯМР 1Н (ДМСО-d6, м.д., J, Гц): 0,73-0.83 (м., 2Н), 1,01-1,11 (м., 2Н), 2,46-2,54 (м., 1Н), 3,54-4,14 (м., 4Н), 4, 89 (уш.с., 2Н), 7,59 (д., J=2,67, 1H), 7,87 (д., J=2,83, 1Н), 10,20 (с., 1H), 10,64 (с., 1Н).
Интермедиат 29
5'-амино-7'-(3-пиридин)аминокарбониламино-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-он
Синтез проводили аналогично интермедиату 16, используя 0,2 г (0,0005 моль) 5'-нитро-7'-(3-пиридин)аминокарбониламино-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-она (интермедиат 14), получали 5'-амино-7'-(3-пиридин)аминокарбониламино-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-он с выходом 95% (0,17 г).
ЯМР 1Н (ДМСО-d6, м.д., J, Гц): 3,58-4,16 (м., 4Н), 4,88 (уш.с., 2Н), 7,32-7,42 (м., 2Н), 7,59 (д., J=2,67, 1H), 7,87 (д., J=2,83, 1Н), 8,01 (м., 2Н), 10,20 (с., 1H), 10,33 (с., 1Н), 10,64 (с., 1Н).
Интермедиат 30
5'-амино-7'-фениламинокарбониламино-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-он
Синтез проводили аналогично интермедиату 16, используя 0,2 г (0,0005 моль) 5'-нитро-7'-фениламинокарбониламино-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-она (интермедиат 15), получали 5'-амино-7'-фениламинокарбониламино-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-он с выходом 98% (0,18 г).
ЯМР 1Н (ДМСО-d6, м.д., J, Гц): 3,80-4,16 (м., 4Н), 4,94 (уш.с., 2Н), 6,68-6,78 (м., 2Н), 7,31 (м., 2Н), 7,59 (д., J=2,67, 1Н), 7,87 (д., J=2,83, 1H), 7,91 (м., 1Н), 10,20 (с., 1H), 10,33 (с., 1Н), 10,64 (с., 1H).
Ацилирование амино-спиро [1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-онов (синтез соединений формулы (3) на схеме)
Интермедиат 31
5'-бензоиламино-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-он
К раствору 0.2 г (0,001 моль) 5'-амино-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'H)-она (интермедиат 16) и 0,14 мл (0,001 моль) триэтиламина в безводном тетрагидрофуране (6 мл) было медленно прикапано 0,11 мл (0,001 моль) бензоилхлорида. После полного прибавления, реакционную смесь перемешивали в течение 10 минут, затем добавляли 6 мл холодной воды. Продукт выделяли экстракцией этилацетатом (3×15 мл), органические вытяжки объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия. После удаления растворителя в вакууме, был получен 5'-бензоиламино-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-он с выходом 70% (0,21 г).
Т. пл. (эксп.)=210°С.
ЯМР 1Н (ДМСО-d6, м.д., J, Гц): 4,23-4,32 (м., 2Н), 4,34-4,42 (м., 2Н), 6,84 (д., J=8,34, 1Н), 7,47-7,60 (м., 3H), 7,67 (дд., J=2,15, J=8,34, 1Н), 7,84 (д., J=1,89, 1Н), 7,91-8,00 (м., 2H), 10,21 (с., 1Н), 10,43 (с., 1H).
ЯМР 13С (ДМСО-d6, м.д.): 65,93; 110,90; 118,47; 124,18; 124,99; 128,01; 128,86; 132,00; 134,67; 135,23; 139,08; 165,71; 175,01.
Масс-спектр (электронный удар, 70 eV), m/z (I, %): 310 (18, М+), 282 (64), 238 (1), 210 (2), 177 (16), 133 (33), 106 (13), 105 (100), 77 (78), 51 (13), 28 (4).
Интермедиат 32
5'-(2-фуроил)амино-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-он
Синтез проводили аналогично интермедиату 31, используя 0,2 г (0,001 моль) 5'-амино-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-она (интермедиат 16) и 0,09 мл (0,001 моль) 2-фуроилхлорида, получили 5'-(2-фуроил)амино-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-он с выходом 65% (0,17 г).
Т. пл. (эксп.)=169°С.
ЯМР 1Н (ДМСО-d6, м.д., J, Гц): 4,20-4,30 (м., 2Н), 4,30-4,40 (м., 2Н), 6,68 (дд., J=1,59, J=3,30, 1Н), 6,82 (д., J=8,44, 1H), 7,29 (д., J=3,06, 1H), 7,63 (дд., J=1,96, J=8,44, 1H), 7,77 (д., J=1,59, 1H), 7,91 (уш.с., 1H), 10.14 (с., 1H), 10.42 (с., 1H).
ЯМР 13C (ДМСО-d6, м.д.): 65,92; 102,25; 110,95; 112,59; 115,00; 118,44; 124,19; 125,02; 133,98; 139,15; 146,12; 147,89; 156,51; 174,96. ИК (KBr, см-1): 1200, 1212, 1655, 1736, 3127, 3278.
Масс-спектр (электронный удар, 70 eV), m/z (I, %): 300 (15, М+), 272 (50), 228 (2), 200 (2), 177 (13), 144 (6), 133 (30), 105 (16), 95 (100), 52 (9), 39 (26), 29 (10).
Интермедиат 33
7'-бензоиламино-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-он
Синтез проводили аналогично интермедиату 31, используя 0,2 г (0,001 моль) 7'-амино-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-она (интермедиат 17) и 0,17 мл (0,001 моль) бензоилхлорида, получили 7'-бензоиламино-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-он с выходом 65% (0,20 г).
ЯМР 1Н (ДМСО-d6, м.д., J, Гц): 3,60-4,15 (м., 4Н), 7,06 (т., J=7,34, 1H), 7,34 (д., J=7,09, 1H), 7,44-7,62 (м., 3H), 8,00 (д., J=7,09, 2Н), 8,89 (д., J=5,14, 1Н), 9,96 (с., 1H), 10,53 (с., 1H).
Интермедиат 34
7'-ацетиламино-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-он
Синтез проводили аналогично интермедиату 31, используя 0,2 г (0,001 моль) 7-амино-изатина (интермедиат 17) и 0,10 мл (0,001 моль) уксусного ангидрида, получали 7'-ацетиламино-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-он с выходом 55% (0,13 г). ЯМР 1Н (ДМСО-d6, м.д., J, Гц): 2,02 (с., 3H), 3,98 (с., 4Н), 7,06 (т., J=7,34, 1H), 7,34 (д., J=7,09, 1Н), 8,00 (д., J=7,09, 1Н), 10,20 (с., 1H), 10,64 (с., 1Н).
Интермедиат 35
7'-метоксикарбониламино-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-он
Синтез проводили аналогично интермедиату 31, используя 0,2 г (0,001 моль) 7-амино-изатина (интермедиат 17) и 0,08 мл (0,001 моль) метил хлорформата, получали 7'-метоксикарбониламино-спиро[1,3-Диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-он с выходом 60% (0,15 г).
ЯМР 1Н (ДМСО-d6, м.д., J, Гц): 3,12 (с., 3H), 3,98 (с., 4Н), 7,06 (т., J=7,34, 1H), 7,34 (д., J=7,09, 1Н), 8,00 (д., J=7,09, 1H), 10,20 (с., 1Н), 10,64 (с., 1Н).
Интермедиат 36
7'-циклопропи лкарбониламино-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-он
Синтез проводили аналогично интермедиату 31, используя 0,2 г (0,001 моль) 7-амино-изатина (интермедиат 17) и 0,09 мл (0,001 моль) циклопропилкарбонил хлорида, получали 7'-циклопропилкарбониламино-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-он с выходом 55% (0,15 г).
ЯМР 1Н (ДМСО-d6, м.д., J, Гц): 0,73-0.83 (м., 2Н), 1,01-1,11 (м., 2Н), 2,46-2,54 (м., 1Н), 3,98 (с., 4Н), 7,06 (т., J=7,34, 1H), 7,34 (д., J=7,09, 1Н), 8,00 (д., J=7,09, 1Н), 10,20 (с., 1H), 10,64 (с., 1H).
Интермедиат 37
7'-(3-пиридин)аминокарбониламино-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-он
Синтез проводили аналогично интермедиату 31, используя 0,2 г (0,001 моль) 7-амино-изатина (интермедиат 17) и 0,12 г (0,001 моль) пиридин-3-изоцианата, получали 7'-(3-пиридин)аминокарбониламино-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-он с выходом 68% (0,22 г).
ЯМР 1Н (ДМСО-d6, м.д., J, Гц): 3,98 (с., 4Н), 7,32-7,42 (м., 2Н), 7,06 (т., J=7,34, 1Н), 7,34 (д., J=7,09, 1Н), 8,00 (д., J=7,09, 2Н), 8,08 (м., 1H), 10,20 (с., 1H), 10,33 (с., 1Н), 10,64 (с., 1H).
Интермедиат 38
7'-фениламинокарбониламино-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-он
Синтез проводили аналогично интермедиату 31, используя 0,2 г (0,001 моль) 7-амино-изатина (интермедиат 17) и 0,11 мл (0,001 моль) фенилизоцианата, получали 7'-фениламинокарбониламино-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-он с выходом 70% (0,22 г).
ЯМР 1Н (ДМСО-d6, м.д., J, Гц): 3,98 (с., 4Н), 6,68-6,78 (м., 2Н), 7,31 (м., 2Н), 7,06 (т., J=7,34, 1Н), 7,34 (д., J=7,09, 1Н), 7,91 (м., 1Н), 8,00 (д., J=7,09, 1H), 10,20 (с., 1H), 10,33 (с., 1H), 10,64 (с., 1Н).
Интермедиат 39
N-аллил-5'-бензоиламино-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-он
Синтез проводили аналогично интермедиату 31, используя 0,2 г (0,0009 моль) N-аллил-5'-амино-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-она (интермедиат 22) и 0,10 мл (0,0009 моль) бензоилхлорида, получили N-аллил-5'-бензоиламино-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-он с выходом 75% (0,22 г).
ЯМР 1Н (ДМСО-d6, м.д., J, Гц): 3,62-4,10 (м., 4Н), 4, 22 (д., J=14,18, 1H), 4,44 (д, J=8,44, 1H), 6,80-6,90 (м., 1H), 7,45-7,60 (м., 3H), 7,63-7,74 (м., 1Н), 7,81 (дд., J=8,30, J=14,20, 1Н), 7,85-8,05 (м., 3H), 10,26 (с., 1Н).
Интермедиат 40
N-бензил-5'-бензоиламино-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-он
Синтез проводили аналогично интермедиату 31, используя 0,2 г (0,0007 моль) N-бензил-5'-амино-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-она (интермедиат 23) и 0,08 мл (0,0007 моль) бензоилхлорида, получили N-бензил-5'-бензоиламино-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-он с выходом 73% (0,20 г). ЯМР 1Н (ДМСО-d6, м.д., J, Гц): 2,02 (с., 2Н), 3,57-4,09 (с., 4Н), 6,80-6,90 (м., 1Н), 7,05 (д., J=8,59, 1H), 7,32-7,42 (м., 2Н), 7,47-7,62 (м., 5Н), 7,65-7,77 (м., 2Н), 8,16 (д., J=2,27, 1Н), 8,27 (дд., J=2,40, J=8,59, 1H), 10,26 (с., 1Н).
Интермедиат 41
N-метил-5'-бензоиламино-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-он
Синтез проводили аналогично интермедиату 31, используя 0,2 г (0,0009 моль) N-метил-5'-амино-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-она (интермедиат 24) и 0,11 мл (0,0009 моль) бензоилхлорида, получили N-метил-5'-бензоиламино-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-он с выходом 70% (0,21 г).
ЯМР 1Н (ДМСО-d6, м.д., J, Гц): 3,17 (с., 3H), 3,55-4,16 (м., 4Н), 6,80-6,90 (м., 1Н), 7,45-7,60 (м., 3H), 7,63-7,74 (м., 1Н), 7,85-8,05 (м., 3H), 10,26 (с., 1H).
Интермедиат 42
5'-метокси-7'-бензоиламино-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-он
Синтез проводили аналогично интермедиату 31, используя 0,2 г (0,0008 моль) 5'-метокси-7'-амино-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-она (интермедиат 18) и 0,10 мл (0,0008 моль) бензоилхлорида, получили 5'метокси-7'-бензоиламино-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-он с выходом 60% (0,17 г).
ЯМР 1Н (ДМСО-d6, м.д., J, Гц): 3,45 (с., 3H), 3,58-4,16 (м., 4Н), 6,80-6,90 (м., 1H), 7,34-7,56 (м., 3H), 7,59 (д., J=2,67, 1Н), 7,63-7,80 (м., 1Н), 7,88 (д., J=2,71, 1Н), 10,26 (с., 1Н), 10, 53 (с., 1H).
Интермедиат 43
5'-бромо-7'-бензоиламино-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-он 
Синтез проводили аналогично интермедиату 31, используя 0,2 г (0,0007 моль) 5'-бромо-7'-амино-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-она (интермедиат 19) и 0,09 мл (0,0007 моль) бензоилхлорида, получили 5'-бромо-7'-бензоиламино-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-он с выходом 80% (0,22 г).
ЯМР 1Н (ДМСО-d6, м.д., J, Гц): 3,60-4,15 (м., 4Н), 6,80-6,90 (м., 1Н), 7,34-7,56 (м., 3H), 7,59 (д., J=2,67, 1Н), 7,63-7,80 (м., 1Н), 7,88 (д., J=2,71, 1Н), 10,26 (с., 1H), 10, 53 (с., 1Н).
Интермедиат 44
5'-бензоиламино-7'-метил-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-он
Синтез проводили аналогично интермедиату 31, используя 0,2 г (0,0009 моль) 5'-амино-7'-метил-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-она (интермедиат 20) и 0,11 мл (0,0009 моль) бензоилхлорида, получили 5'-бензоиламино-7'-метил-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-он с выходом 75% (0,22 г).
ЯМР 1Н (ДМСО-d6, м.д., J, Гц): 2,31 (с., 1Н), 3,57-4,10 (м., 4Н), 6,80-6,90 (м., 1H), 7,34-7,56 (м., 3H), 7,59 (д., J=2,67, 1H), 7,63-7,80 (м., 1H), 7,88 (д., J=2,71, 1Н), 10,26 (с., 1H), 10, 53 (с., 1H).
Интермедиат 45
5'-метоксикарбонил-7'-бензоиламино-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-он
Синтез проводили аналогично интермедиату 31, используя 0,2 г (0,0008 моль) 5'-метоксикарбонил-7'-амино-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-она (интермедиат 21) и 0,09 мл (0,0008 моль) бензоилхлорида, получили 5'-метоксикарбонил-7'-бензоиламино-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-он с выходом 70% (0,20 г).
ЯМР 1Н (ДМСО-d6, м.д., J, Гц): 3,22 (с., 3H), 3,66-4,18 (м., 4Н), 6,80-6,90 (м., 1Н), 7,34-7,56 (м., 3H), 7,59 (д., J=2,67, 1Н), 7,63-7,80 (м., 1Н), 7,88 (д., J=2,71, 1H), 10,26 (с., 1Н), 10, 53 (с., 1H).
Интермедиат 46
5'-циклопропилкарбоинламино-7'-бензоиламино-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-он
Синтез проводили аналогично интермедиату 31, используя 0,2 г (0,0006 моль) 5'-амино-7'-бензоиламино-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-она (интермедиат 25) и 0,06 мл (0,0006 моль) циклопропилкарбонилхлорида, получили 5'-циклопропилкарбоинламино-7'-бензоиламино-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-он с выходом 60% (0,15 г).
ЯМР 1Н (ДМСО-d6, м.д., J, Гц): 0,73-0.83 (м., 2Н), 1,01-1,11 (м., 2Н), 2,46-2,54 (м., 1Н), 3,56-4,10 (м., 4Н), 6,80-6,90 (м., 1Н), 7,34-7,56 (м., 3H), 7,59 (д., J=2,67, 1Н), 7,63-7,80 (м., 1Н), 7,88 (д., J=2,71, 1H), 10,26 (с., 1H), 10,33 (с., 1Н), 10, 53 (с., 1Н).
Интермедиат 47
5'-метиламинотиокарбониламино-7'-бензоиламино-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-он
Синтез проводили аналогично интермедиату 31, используя 0,2 г (0,0006 моль) 5'-амино-7'-бензоиламино-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-она (интермедиат 25) и 0,04 мл (0,0006 моль) метилизотиоцианата, получили 5'-метиламинотиокарбониламино-7'-бензоиламино-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-он с выходом 75% (0,18 г). ЯМР 1Н (ДМСО-d6, м.д., J, Гц): 3,17 (с., 3H), 3,55-4,15 (м., 4Н), 6,68-6,78 (м., 2Н), 7,31 (м., 2Н), 7,59 (д., J=2,67, 1Н), 7,87 (д., J=2,83, 1H), 7,91 (м., 1H), 10,20 (с., 1Н), 10,33-10,42 (м., 2Н), 10,53 (с., 1H).
Интермедиат 48
5'-трифторметиламинокарбониламино-7'-бензоиламино-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-он
Синтез проводили аналогично интермедиату 31, используя 0,2 г (0,0006 моль) 5'-амино-7'-бензоиламино-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-она (интермедиат 25) и 0,05 мл (0,0006 моль) трифторметилизоцианата, получили 5'-трифторметиламинокарбониламино-7'-бензоиламино-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-он с выходом 75% (0,21 г).
ЯМР 1Н (ДМСО-d6, м.д., J, Гц): 3,66-4,22 (м., 4Н), 6,80-6,90 (м., 1Н), 7,34-7,56 (м., 3H), 7,59 (д., J=2,67, 1H), 7,63-7,80 (м., 1H), 7,88 (д., J=2,71, 1Н), 10,26 (с., 1H), 10,33-10,39 (м.,2Н), 10, 53 (с., 1Н).
Интермедиат 49
5'-циклопропиламинокарбониламино-7'-бензоиламино-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-он
Синтез проводили аналогично интермедиату 31, используя 0,2 г (0,0006 моль) 5'-амино-7'-бензоиламино-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-она (интермедиат 25) и 0,06 мл (0,0006 моль) циклопропилизоцианата, получили 5'-циклопропиламинокарбониламино-7'-бензоиламино-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-он с выходом 70% (0,18 г).
ЯМР 1Н (ДМСО-d6, м.д., J, Гц): 0,73-0.83 (м., 2Н), 1,01-1,11 (м., 2Н), 2,46-2,54 (м., 1H), 3,56-4,12 (м., 4Н), 6,80-6,90 (м., 1H), 7,34-7,56 (м., 3H), 7,59 (д., J=2,67, 1Н), 7,63-7,80 (м., 1H), 7,88 (д., J=2,71, 1Н), 10,26 (с., 1Н), 10,33 (с., 1Н), 10, 53 (с., 1H).
Интермедиат 50
5'-трифторацетиламино-7'-бензоиламино-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-он
Синтез проводили аналогично интермедиату 31, используя 0,2 г (0,0006 моль) 5'-амино-7'-бензоиламино-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-она (интермедиат 25) и 0,09 мл (0,0006 моль) трифторацетангидрида, получили 5'-трифторацетиламино-7'-бензоиламино-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-он с выходом 80% (0,21 г). ЯМР 1H (ДМСО-d6, м.д., J, Гц): 3,54-4,10 (м., 4Н), 6,80-6,90 (м., 1H), 7,34-7,56 (м., 3H), 7,59 (д., J=2,67, 1H), 7,63-7,80 (м., 1Н), 7,88 (д., J=2,71, 1Н), 10,26 (с., 1Н), 10,33 (с., 1Н), 10, 53 (с., 1Н).
Интермедиат 51
5'-бензоиламино-7'-ацетиламино-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-он
Синтез проводили аналогично интермедиату 31, используя 0,2 г (0,0008 моль) 5'-амино-7'-ацетиламино-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-она (интермедиат 26) и 0,09 мл (0,0008 моль) бензоилхлорида, получили 5'-бензоиламино-7'-ацетиламино-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-он с выходом 85% (0,24 г).
ЯМР 1Н (ДМСО-d6, м.д., J, Гц): 2,07 (с., 1H), 3,56-4,10 (м., 4Н), 6,80-6,90 (м., 1H), 7,34-7,56 (м., 3H), 7,59 (д., J=2,67, 1H), 7,63-7,80 (м., 1Н), 7,88 (д., J=2,71, 1Н), 10,26 (с., 1H), 10,33 (с., 1Н), 10, 53 (с., 1H).
Интермедиат 52
5'-феноксикарбониламино-7'-ацетиламино-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-он 
Синтез проводили аналогично интермедиату 31, используя 0,2 г (0,0008 моль) 5'-амино-7'-ацетиламино-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-она (интермедиат 26) и 0,10 мл (0,0008 моль) феноксикарбонилхлорида, получили 5'-феноксикарбониламино-7'-ацетиламино-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-он с выходом 75% (0,22 г). ЯМР 1H (ДМСО-d6, м.д., J, Гц): 2,07 (с., 3H), 3,56-4,18 (м., 4Н), 6,80-6,90 (м., 1Н), 7,34-7,56 (м., 3H), 7,59 (д., J=2,67, 1H), 7,63-7,80 (м., 1Н), 7,88 (д., J=2,71, 1H), 10,26 (с., 1H), 10,33 (с.ДН), 10, 53 (с., 1Н).
Интермедиат 53
5'-(2-тиофен)карбониламино-7'-метоксикарбониламино-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-он
Синтез проводили аналогично интермедиату 31, используя 0,2 г (0,0007 моль) 5'-амино-7'-метоксикарбониламино-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-она (интермедиат 27) и 0,08 мл (0,0007 моль) (2-тиофен)карбонилхлорида, получили 5'-(2-тиофен)карбониламино-7'-метоксикарбониламино-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-он с выходом 65% (0,18 г).
ЯМР 1Н (ДМСО-d6, м.д., J, Гц): 3,17 (с., 3H), 3,55-4,12 (м., 4Н), 6,68 (дд., J=1,71, J=3,42, 1Н), 7,31 (д., J=3,42, 1Н), 7,59 (д., J=2,67, 1H), 7,87 (д., J=2,83, 1H), 7,91 (д., J=0,86, 1H), 10,20 (е., 1H), 10,33 (c., 1H), 10,53 (с, 1H).
Интермедиат 54
5'-(2-пиридин)карбониламино-7'-циклопропилкарбониламино-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-он
Синтез проводили аналогично интермедиату 31, используя 0,2 г (0,0007 моль) 5'-амино-7'-циклопропилкарбониламино-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-она (интермедиат 28) и 0,13 г (0,0007 моль) (2-пиридин)карбонилхлорида, получили 5'-(2-пиридин)карбониламино-7'-циклопропилкарбониламино-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-он с выходом 75% (0,20 г).
ЯМР 1Н (ДМСО-d6, м.д., J, Гц): 0,73-0.83 (м., 2Н), 1,01-1,11 (м., 2Н), 2,46-2,54 (м., 1Н), 3,55-4,16 (м., 4Н), 6,68 (дд., J=1,71, J=3,42, 1Н), 7,31 (д., J=3,42, 1H), 7,59 (д., J=2,67, 1H), 7,87 (д., J=2,83, 1H), 7,91-8,16 (м., 5H), 10,20 (с., 1H), 10,33 (с., 1Н), 10,53 (с., 1H).
Интермедиат 55
5',7'-бис(фениламинокарбониламино)-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-он
Синтез проводили аналогично интермедиату 31, используя 0,2 г (0,0006 моль) 5'-амино-7'-фениламинокарбониламино-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-она (интермедиат 30) и 0,07 мл (0,0007 моль) фенилизоцианата, получили 5',7'-бис(фениламинокарбониламино)-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-он с выходом 80% (0,22 г).
ЯМР 1Н (ДМСО-d6, м.д., J, Гц): 3,66-4,25 (м., 4Н), 6,80-6,90 (м., 2Н), 7,34-7,56 (м., 6Н), 7,59 (д., J=2,67, 1H), 7,63-7,80 (м., 2Н), 7,88 (д., J=2,71, 1H), 10,26-10,30 (м., 2Н), 10,33-10,39 (м., 2Н), 10, 53 (с., 1Н).
Интермедиат 56
5',7'-бис((3-пири дин)аминокарбониламино)-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-он
Синтез проводили аналогично интермедиату 31, используя 0,2 г (0,0006 моль) 5'-амино-7'-(3-пиридин)аминокарбониламино-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-она (интермедиат 29) и 0,07 г (0,0007 моль) (3-пиридин)изоцианата, получили 5',7'-бис((3-пиридин)аминокарбониламино)-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-он с выходом 85% (0,23 г).
ЯМР 1Н (ДМСО-d6, м.д., J, Гц): 3,56-4,16 (м., 4Н), 7,43-7,55 (м., 4Н), 7,59 (д., J=2,67, 1Н), 7,69-7,81 (м., 4Н), 7,88 (д., J=2,71, 1H), 10,26-10,30 (м., 2Н), 10,33-10,39 (м., 2Н), 10, 53 (с., 1Н).
Снятие диоксалановой защитной группы
(синтез соединений формулы (4) на схеме)
Интермедиат 57
5-бензоиламино-изатин
В круглодонной колбе растворяли 0,23 г (0,0007 моль) 5'-бензоиламино-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'H)-она (интермедиат 31) в 4 мл водного ацетона (75%). Затем к раствору прибавляли раствор концентрированной соляной кислоты (1 мл), после реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. После окончания реакции (судили с помощью тонкослойной хроматографии), реакционная смесь была вылита в стакан, содержащий 5 г мелко расколотого льда, выпавший осадок отфильтровали, промыли небольшим количеством холодной воды и высушили на воздухе. Таким образом, был получен 5-бензоиламино-изатин с выходом 63% (0,12 г).
Т. пл. (эксп.)=310°С.
ЯМР 1Н (ДМСО-d6, м.д., J, Гц): 6,91 (д., J=8,07, 1Н), 7,45-7,65 (м., 3H), 7,82-8,03 (м., 4Н), 10,31 (с., 1Н), 11,00 (с., 1Н).
ЯМР 13С (ДМСО-d6, δ, м.д.): 112,73; 117,09; 118,09; 128,07; 128,90; 130,66; 132,15; 134,93; 135,02; 147,03; 160,11; 165,95; 185,00.
ИК (KBr, см-1): 1642, 1733, 1757, 3299, 3372.
Масс-спектр (электронный удар, 70 eV), m/z (I, %): 266 (19, М+), 238 (13), 210 (1), 181 (0,5), 161 (1), 133 (7), 105 (100), 77 (71), 51 (23), 29 (1,5).
Интермедиат 58
5-(2-фуроил)амино-изатин
Синтез проводили аналогично интермедиату 57, используя 1 г (0,003 моль) 5'-(2-фуроил)амино-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-она (интермедиат 32), получали 5-(2-фуроил)амино-изатин с выходом 44% (0,38 г).
Т.пл. (эксп.)=297-299°С.
ЯМР 1Н (ДМСО-d6, м.д., J, Гц): 6,70 (с., 1Н), 6,01 (д., J=8,09, 1Н), 7,32 (с., 1Н), 7,80-8,00 (м., 3H), 10,30 (с., 1H), 11,01 (с., 1Н).
ЯМР 13С (ДМСО-d6, δ, м.д.): 112,68; 112,75; 115,38; 117,12; 118,09; 130,67; 134,24; 146,26; 147,08; 147,69; 156,66; 160,07; 184,94.
ИК (KBr, см-1): 1727, 1739, 1768, 3107, 3302.
Масс-спектр (электронный удар, 70 eV), m/z (I, %): 256 (86, М+), 228 (99), 200 (9), 171 (20), 144 (18), 112 (17), 95 (100), 79 (6), 39 (29), 29 (9).
Интермедиат 59
7-бензоиламино-изатин
Синтез проводили аналогично интермедиату 57, используя 1 г (0,003 моль) 7'-бензоиламино-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'H)-она (интермедиат 33), получали 7'-бензоиламино-изатин с выходом 60% (0,51 г).
ЯМР 1Н (ДМСО-d6, м.д., J, Гц): 7,06 (т., J=7,34, 1Н), 7,34 (д., J=7,09, 1Н), 7,44-7,62 (м., 3H), 8,00 (д., J=7,09, 2Н), 8,89 (д., J=5,14, 1H), 9,96 (с., 1Н), 10,53 (с., 1H).
Интермедиат 60
N-аллил-5-бензоиламино-изатин
Синтез проводили аналогично интермедиату 57, используя 1 г (0,003 моль) N-аллил-5'-бензоиламино-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-она (интермедиат 39) получали N-аллил-5'-бензоиламино-изатин с выходом 65% (0,56 г).
ЯМР 1H (ДМСО-d6, м.д., J, Гц): 4, 22 (д., J=14,18, 1Н), 4,44 (д, J=8,44, 1Н), 6,80-6,90 (м., 1Н), 7,45-7,60 (м., 3H), 7,63-7,74 (м., 1Н), 7,81 (дд., J=8,30, J=14,20, 1H), 7,85-8,05 (м., 3H), 10,26 (с., 1Н).
Интермедиат 61
N-бензил-5-бензоиламино-изатин
Синтез проводили аналогично интермедиату 57, используя 1 г (0,003 моль) N-бензил-5'-бензоиламино-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-она (интермедиат 40), получали N-бензил-5'-бензоиламино-изатин с выходом 60% (0,53 г). ЯМР 1Н (ДМСО-d6, м.д., J, Гц): 2,02 (с., 2Н), 6,80-6,90 (м., 1H), 7,05 (д., J=8,59, 1H), 7,32-7,42 (м., 2Н), 7,47-7,62 (м., 5Н), 7,65-7,77 (м., 2Н), 8,16 (д., J=2,27, 1H), 8,27 (дд., J=2,40, J=8,59, 1Н), 10,26 (с., 1H).
Интермедиат 62
N-метил-5-бензоиламино-изатин
Синтез проводили аналогично интермедиату 57, используя 1 г (0,003 моль) N-метил-5'-бензоиламино-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-она (интермедиат 41), получали N-метил-5'-бензоиламино-изатин с выходом 66% (0,57 г).
ЯМР 1Н (ДМСО-d6, м.д., J, Гц): 3,17 (с., 3H), 6,80-6,90 (м., 1Н), 7,45-7,60 (м., 3H), 7,63-7,74 (м., 1H), 7,85-8,05 (м., 3H), 10,26 (с., 1Н).
Интермедиат 63
5-метокси-7-бензоиламино-изатин
Синтез проводили аналогично интермедиату 57, используя 1 г (0,003 моль) 5'-метокси-7'-бензоиламино-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-она (интермедиат 42), получали 5'-метокси-7'-бензоиламино-изатин с выходом 68% (0,59 г). ЯМР 1Н (ДМСО-d6, м.д., J, Гц): 3,45 (с., 3H), 6,80-6,90 (м., 1H), 7,34-7,56 (м., 3H), 7,59 (д., J=2,67, 1Н), 7,63-7,80 (м., 1Н), 7,88 (д., J=2,71, 1H), 10,26 (с., 1Н), 10, 53 (с., 1Н).
Интермедиат 64
5-бромо-7-бензоиламино-изатин
Синтез проводили аналогично интермедиату 57, используя 1 г (0,003 моль) 5'-бромо-7'-бензоиламино-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-она (интермедиат 43), получали 5'-бромо-7'-бензоиламино-изатин с выходом 65% (0,58 г).
ЯМР 1Н (ДМСО-d6, м.д., J, Гц): 6,80-6,90 (м., 1H), 7,34-7,56 (м., 3H), 7,59 (д., J=2,67, 1H), 7,63-7,80 (м., 1Н), 7,88 (д., J=2,71, 1H), 10,26 (с., 1Н), 10, 53 (с., 1Н).
Интермедиат 65
5-бензоиламино-7-метил-изатин
Синтез проводили аналогично интермедиату 57, используя 1 г (0,003 моль) 5'-бензоиламино-7'-метил-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-она (интермедиат 44), получали 5'-бензоиламино-7'-метил-изатин с выходом 67% (0,58 г).
ЯМР 1Н (ДМСО-d6, м.д., J, Гц): 2,31 (с., 1H), 6,80-6,90 (м., 1H), 7,34-7,56 (м., 3H), 7,59 (д., J=2,67, 1Н), 7,63-7,80 (м., 1H), 7,88 (д., J=2,71, 1Н), 10,26 (с., 1Н), 10, 53 (с., 1H).
Интермедиат 66
5-метоксикарбонил-7-бензоиламино-изатин
Синтез проводили аналогично интермедиату 57, используя 1 г (0,003 моль) 5'-метоксикарбонил-7'-бензоиламино-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-она (интермедиат 45), получали 5'-метоксикарбонил-7'-бензоиламино-изатин с выходом 70% (0,62 г).
ЯМР 1Н (ДМСО-d6, м.д., J, Гц): 3,22 (с., 3H), 6,80-6,90 (м., 1Н), 7,34-7,56 (м., 3H), 7,59 (д., J=2,67, 1Н), 7,63-7,80 (м., 1H), 7,88 (д., J=2,71, 1H), 10,26 (с., 1Н), 10, 53 (с., 1H).
Интермедиат 67
5-циклопропилкарбоинламино-7-бензоиламино-изатин
Синтез проводили аналогично интермедиату 57, используя 1 г (0,003 моль) 5'-цикл опропилкарбоинламино-7'-бензоиламино-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-она (интермедиат 46), получали 5'-циклопропилкарбоинламино-7'-бензоиламино-изатин с выходом 65% (0,58 г).
ЯМР 1Н (ДМСО-d6, м.д., J, Гц): 0,73-0.83 (м., 2Н), 1,01-1,11 (м., 2Н), 2,46-2,54 (м., 1H), 6,80-6,90 (м., 1H), 7,34-7,56 (м., 3H), 7,59 (д., J=2,67, 1H), 7,63-7,80 (м., 1Н), 7,88 (д., J=2,71, 1H), 10,26 (с., 1H), 10,33 (с., 1Н), 10, 53 (с., 1Н).
Интермедиат 68
5-метиламинотиокарбониламино-7-бензоиламино-изатин
Синтез проводили аналогично интермедиату 57, используя 1 г (0,003 моль) 5'-цикл опропилкарбоинламино-7'-бензоиламино-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-она (интермедиат 47), получали 5'-циклопропилкарбоинламино-7'-бензоиламино-изатин с выходом 60% (0,53 г).
ЯМР 1Н (ДМСО-d6, м.д., J, Гц): 3,17 (с., 3H), 6,68-6,78 (м., 2Н), 7,31 (м., 2Н), 7,59 (д., J=2,67, 1H), 7,87 (д., J=2,83, 1Н), 7,91 (м., 1Н), 10,20 (с., 1H), 10,33-10,42 (м., 2Н), 10,53 (с., 1Н).
Интермедиат 69
5-трифторметиламинокарбониламино-7-бензоиламино-изатин
Синтез проводили аналогично интермедиату 57, используя 1 г (0,002 моль) 5'-трифторметиламинокарбониламино-7'-бензоиламино-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-она (интермедиат 48), получали 5'-трифторметиламинокарбониламино-7'-бензоиламино-изатин с выходом 65% (0,58 г).
ЯМР 1Н (ДМСО-d6, м.д., J, Гц): 6,80-6,90 (м., 1H), 7,34-7,56 (м., 3H), 7,59 (д., J=2,67, 1H), 7,63-7,80 (м., 1Н), 7,88 (д., J=2,71, 1Н), 10,26 (с., 1Н), 10,33-10,39 (м., 2Н), 10, 53 (с., 1Н).
Интермедиат 70
5-циклопропиламинокарбониламино-7-бензоиламино-изатин
Синтез проводили аналогично интермедиату 57, используя 1 г (0,002 моль) 5'-циклопропиламинокарбониламино-7'-бензоиламино-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-она (интермедиат 49), получали 5'-циклопропиламинокарбониламино-7'-бензоиламино-изатин с выходом 65% (0,58 г).
ЯМР 1Н (ДМСО-d6, м.д., J, Гц): 0,73-0.83 (м., 2Н), 1,01-1,11 (м., 2Н), 2,46-2,54 (м., 1Н), 6,80-6,90 (м., 1Н), 7,34-7,56 (м., 3H), 7,59 (д., J=2,67, 1H), 7,63-7,80 (м., 1Н), 7,88 (д., J=2,71, 1Н), 10,26 (с., 1H), 10,33 (с., 1Н), 10, 53 (с., 1Н).
Интермедиат 71
5-трифторацетиламино-7-бензоиламино-изатин
Синтез проводили аналогично интермедиату 57, используя 1 г (0,002 моль) 5'-трифторацетиламино-7'-бензоиламино-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-она (интермедиат 50), получали 5'-трифторацетиламино-7'-бензоиламино-изатин с выходом 65% (0,58 г).
ЯМР 1Н (ДМСО-d6, м.д., J, Гц): 6,80-6,90 (м., 1Н), 7,34-7,56 (м., 3H), 7,59 (д., J=2,67, 1Н), 7,63-7,80 (м., 1Н), 7,88 (д., J=2,71, 1Н), 10,26 (с., 1Н), 10,33 (с.,1Н), 10, 53 (с., 1Н).
Интермедиат 72
5-бензоиламино-7-ацетиламино-изатин
Синтез проводили аналогично интермедиату 57, используя 1 г (0,003 моль) 5'-бензоиламино-7'-ацетиламино-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-она (интермедиат 51), получали 5'-бензоиламино-7'-ацетиламино-изатин с выходом 67% (0,59 г). ЯМР 1Н (ДМСО-d6, м.д., J, Гц): 2,07 (с., 1H), 6,80-6,90 (м., 1Н), 7,34-7,56 (м., 3H), 7,59 (д., J=2,67, 1Н), 7,63-7,80 (м., 1Н), 7,88 (д., J=2,71, 1H), 10,26 (с., 1H), 10,33 (с., 1Н), 10, 53 (с., 1H).
Интермедиат 73
5-феноксикарбониламино-7-ацетиламино-изатин
Синтез проводили аналогично интермедиату 57, используя 1 г (0,003 моль) 5'-феноксикарбониламино-7'-ацетиламино-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-она (интермедиат 52), получали 5'-феноксикарбониламино-7'-ацетиламино-изатин с выходом 63% (0,56 г).
ЯМР 1Н (ДМСО-d6, м.д., J, Гц): 2,07 (с., 3H), 6,80-6,90 (м., 1Н), 7,34-7,56 (м., 3H), 7,59 (д., J=2,67, 1Н), 7,63-7,80 (м., 1H), 7,88 (д., J=2,71, 1Н), 10,26 (с., 1H), 10,33 (с., 1Н), 10, 53 (с., 1H).
Интермедиат 74
5-(2-тиофен)карбониламино-7-метоксикарбониламино-изатин
Синтез проводили аналогично интермедиату 57, используя 1 г (0,003 моль) 5'-(2-тиофен)карбониламино-7'-метоксикарбониламино-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-она (интермедиат 53), получали 5'-(2-тиофен)карбониламино-7'-метоксикарбониламино-изатин с выходом 65% (0,58 г).
ЯМР 1Н (ДМСО-d6, м.д., J, Гц): 3,17 (с., 3H), 6,68 (дд., J=1,71, J=3,42, 1H), 7,31 (д., J=3,42, 1Н), 7,59 (д., J=2,67, 1H), 7,87 (д., J=2,83, 1H), 7,91 (д., J=0,86, 1H), 10,20 (с., 1H), 10,33 (с., 1Н), 10,53 (с., 1H).
Интермедиат 75
5-(2-пиридин)карбониламино-7-циклопропилкарбониламино-изатин
Синтез проводили аналогично интермедиату 57, используя 1 г (0,003 моль) 5'-(2-пиридин)карбониламино-7'-циклопропилкарбониламино-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-она (интермедиат 54), получали 5'-(2-пиридин)карбониламино-7'-циклопропилкарбониламино-изатин с выходом 67% (0,60 г).
ЯМР 1Н (ДМСО-d6, м.д., J, Гц): 0,73-0.83 (м., 2Н), 1,01-1,11 (м., 2Н), 2,46-2,54 (м., 1H), 6,68 (дд., J=1,71, J=3,42, 1H), 7,31 (д., J=3,42, 1Н), 7,59 (д., J=2,67, 1H), 7,87 (д., J=2,83, 1H), 7,91-8,16 (м., 5H), 10,20 (с., 1Н), 10,33 (с., 1Н), 10,53 (с., 1Н).
Интермедиат 76
5,7-бис(фениламинокарбониламино)-изатин
Синтез проводили аналогично интермедиату 57, используя 1 г (0,002 моль) 5',7'-бис(фениламинокарбониламино)-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-она (интермедиат 55), получали 5',7'-бис(фениламинокарбониламино)-изатин с выходом 65% (0,59 г).
ЯМР 1Н (ДМСО-d6, м.д., J, Гц): 6,80-6,90 (м., 2Н), 7,34-7,56 (м., 6Н), 7,59 (д., J=2,67, 1H), 7,63-7,80 (м., 2Н), 7,88 (д., J=2,71, 1Н), 10,26-10,30 (м., 2Н), 10,33-10,39 (м., 2Н), 10, 53 (с., 1Н).
Интермедиат 77
5,7-бис((3-пиридин)аминокарбониламино)-изатин
Синтез проводили аналогично интермедиату 57, используя 1 г (0,002 моль) 5',7'-бис((3-пиридин)аминокарбониламино)-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-она (интермедиат 56), получали 5',7'-бис((3-пиридин)аминокарбониламино)-изатин с выходом 70% (0,63 г).
ЯМР 1Н (ДМСО-d6, м.д., J, Гц): 7,43-7,55 (м., 4Н), 7,59 (д., J=2,67, 1H), 7,69-7,81 (м., 4Н), 7,88 (д., J=2,71, 1H), 10,26-10,30 (м., 2Н), 10,33-10,39 (м., 2Н), 10, 53 (с., 1Н).
Нитрование изатинов с одновременным удалением диоксалановой защиты (синтез соединений формулы (1) на схеме, где R4=NHC(X)R7)
Интермедиат 78
5-нитро-7-бензоиламино-изатин
В круглодонной колбе в 2 мл концентрированной серной кислоты при перемешивании вносят 0,09 г (0,0003 моль) 7-бензоиламино-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-она (интермедиат 33), полученный раствор охлаждают до 0°С. Затем небольшими порциями при постоянном перемешивании, не допуская нагревания реакционной смеси выше 5°С, вносят 0,044 г (0,0004 моль) нитрата калия. После полного прибавления охлаждение прекратили и перемешивали реакционную смесь еще в течение 30 минут. Затем ее вылили в мелко колотый лед (5 г) при перемешивании. Продукт был выделен методом экстракции этилацетатом (3*7 мл). После удаления растворителя в вакууме был получен 5-нитро-7-бензоиламино-изатин с выходом 65% (0,06 г). ЯМР 1Н (ДМСО-d6, м.д., J, Гц): 6,68-6,78 (м., 2Н), 7,31 (м., 2Н), 7,59 (д., J=2,67, 1Н), 7,87 (д., J=2,83, 1H), 7,91 (м., 1Н), 10,20 (с., 1H), 10,64 (с., 1H).
Интермедиат 79
5-нитро-7-ацетиламино-изатин
Синтез проводили аналогично интермедиату 78, используя 0,1 г (0,0004 моль) 7'-ацетиламино-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-она (интермедиат 34), получали 5-нитро-7-ацетиламино-изатин с выходом 55% (0,06 г).
ЯМР 1Н (ДМСО-d6, м.д., J, Гц): 2,02 (с., 3H), 7,59 (д., J=2,67, 1Н), 7,87 (д., J=2,83, 1H), 10,20 (с., 1Н), 10,64 (с., 1H).
Интермедиат 80
5-нитро-7-метоксикарбониламино-изатин
Синтез проводили аналогично интермедиату 78, используя 0,1 г (0,0004 моль) 7'-метоксикарбониламино-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-она (интермедиат 35), получали 5-нитро-7-метоксикарбониламино-изатин с выходом 55% (0,06 г). ЯМР 1H (ДМСО-d6, м.д., J, Гц): 3,12 (с., 3H), 7,59 (д., J=2,67, 1Н), 7,87 (д., J=2,83, 1Н), 10,20 (с., 1H), 10,64 (с., 1H).
Интермедиат 81
5-нитро-7-циклопропилкарбониламино-изатин
Синтез проводили аналогично интермедиату 78, используя 0,1 г (0,0004 моль) 7'-циклопропилкарбониламино-спиро[1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-она (интермедиат 36), получали 5-нитро-7-циклопропилкарбониламино-изатин с выходом 60% (0,06 г). ЯМР 1Н (ДМСО-d6, м.д., J, Гц): 0,73-0.83 (м., 2Н), 1,01-1,11 (м., 2Н), 2,46-2,54 (м., 1Н), 7,59 (д., J=2,67, 1Н), 7,87 (д., J=2,83, 1H), 10,20 (с., 1H), 10,64 (с., 1Н).
Интермедиат 82
5-нитро-7-(3-пиридин)аминокарбониламино-изатин
Синтез проводили аналогично интермедиату 78, используя 0,1 г (0,0003 моль) 7'-(3-пиридин)аминокарбониламино-спиро [1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-она (интермедиат 37), получали 5-нитро-7-(3-пиридин)аминокарбониламино-изатин с выходом 63% (0,06 г).
ЯМР 1Н (ДМСО-d6, м.д., J, Гц): 7,32-7,42 (м., 2Н), 7,59 (д., J=2,67, 1Н), 7,87 (д., J=2,83, 1H), 8,01 (м., 2Н), 10,20 (с., 1Н), 10,33 (с., 1H), 10,64 (с., 1H).
Интермедиат 83
5-нитро-7-фениламинокарбониламино-изатин
Синтез проводили аналогично интермедиату 78, используя 0,1 г (0,0003 моль) 7'-фениламинокарбониламино-спиро [1,3-диоксалан-2,3'-индол]-2'(1'Н)-она (интермедиат 38), получали 5-нитро-7-фениламинокарбониламино-изатин с выходом 58% (0,06 г). ЯМР 1Н (ДМСО-d6, м.д., J, Гц): 6,68-6,78 (м., 2Н), 7,31 (м., 2Н), 7,59 (д., J=2,67, 1H), 7,87 (д., J=2,83, 1Н), 7,91 (м., 1Н), 10,20 (с., 1H), 10,33 (с., 1Н), 10,64 (с., 1Н).
Синтез соединений формулы (I)
Пример 1. (5-бензоиламино-3-гидрокси-2-оксиндол-3-ил)ацетонитрил
В кругло донной колбе, снабженной обратным холодильником, растворяли 0,1 г (0,0004 моль) 5-бензоламино-изатина и 0,03 г (0,0004 моль) цианоуксусной кислоты в пиридине (2 мл). Затем к реакционной смеси прибавляли 0,05 мл пиперидина и кипятили в течение 3 часов. Об окончании реакции судили с помощью тонкослойной хроматографии. Затем реакционную смесь охладили до комнатной температуры, медленно прибавили 2 мл насыщенного раствора хлороводорода в 1,4-диоксане, не допуская перегревания смеси. К получившейся смеси добавили 2 мл холодной воды. Продукт был получен путем экстракции этилацетатом (5*7 мл). Органические вытяжки были объединены, высушены над безводным сульфатом натрия, растворитель был удален в вакууме. (5-бензоиламино-3-гидрокси-2-оксиндол-3-ил)ацетонитрил был получен с выходом 61% (0,07 г).
Т. пл. (эксп.)=173-176°С.
ЯМР 1Н (ДМСО-d6, м.д., J, Гц): 2,94 (д., J=16,51, 1H), 3,04 (д., J=16,14, 1Н), 6,66 (с., 1Н), 6,80-6,90 (м., 1H), 7,45-7,60 (м., 3H), 7,63-7,74 (м., 1H), 7,85-8,05 (м., 3H), 10,26 (с., 1H), 10,53 (с., 1Н).
ЯМР 13С (ДМСО-d6, δ, м.д.): 26,67; 72,82; 110,34; 117,43; 118,00; 122,83; 128,04; 128,83; 130,37; 131,94; 134,36; 135,34; 137,86; 165,68; 177,24.
Масс-спектр (электронный удар, 70 eV), m/z (I, %): 307 (22, М+), 289 (6), 267 (6), 239 (2), 202 (0.5), 174 (1), 133 (2), 105 (100), 77 (45), 51 (5), 14 (1).
Пример 2. (5-(2-фуроил)амино-3-гидрокси-2-оксиндол-3-ил)ацетонитрил
Синтез проводили аналогично примеру 1, используя 0,1 г (0,0004 моль) 5-(2-фуроил)амино-изатина, получали (5-(2-фуроил)амино-3-гидрокси-2-оксиндол-3-ил)ацетонитрил с выходом 50% (0,06 г).
Т.пл. (эксп.)=298-300°С.
ЯМР 1Н (ДМСО-d6, м.д., J, Гц): 2,94 (д., J=16,63, 1Н), 3,03 (д., J=16,63, 1H), 6,65 (уш.с., 1Н), 6,68 (дд., J=1,71, J=3,42, 1H), 6,84 (д., J=8,44, 1Н), 7,31 (д., J=3,42, 1H), 7,64 (дд., J=1,96, J=8,44, 1H), 7,87 (д., J=1,83, 1H), 7,91 (д., J=0,86, 1Н), 10,20 (с., 1H), 10,53 (с., 1Н).
ЯМР 13С (ДМСО-d6, δ, м.д.): 26,63; 72,76; 110,37; 112,56; 114,91; 117,46; 118,01; 122,84; 130,41; 133,63; 137,93; 146,07; 147,99; 156,60; 177,23.
ИК (KBr, см-1): 1557, 1724, 2268, 2852, 3240, 3305.
Масс-спектр (электронный удар, 70 eV), m/z (I, %): 297 (66, М+), 279 (9), 257 (65), 229 (23), 189 (13), 174 (5), 133 (10), 105 (12), 95 (100), 79 (29), 52 (18), 43 (20), 39 (33), 28 (18).
Пример 3. (7-бензоиламино-3-гидрокси-2-оксиндол-3-ил)ацетонитрил
Синтез проводили аналогично примеру 1, используя 0,1 г (0,0004 моль) 7-бензоиламино-изатина, получали (7-бензоиламино-3-гидрокси-2-оксиндол-3-ил)ацетонитрил с выходом 40% (0,05 г).
Т. пл. (эксп.)=115-120°С.
ЯМР 1H (ДМСО-d6, м.д., J, Гц): 2,96 (д., J=16,63, 1Н), 3,07 (д., J=16,51, 1Н), 7,06 (т., J=7,34, 1Н), 7,34 (д., J=7,09, 1H), 7,44-7,62 (м., 3H), 8,00 (д., J=7,09, 2Н), 8,89 (д., J=5,14 1H), 9,96 (с., 1Н), 10,53 (с., 1H).
ЯМР 13С (ДМСО-d6, δ, м.д.): 26,67; 72,82; 110,34; 117,43; 118,00; 122,83; 128,04; 128,83 130,37; 131,94; 134,36; 135,34; 137,86; 165,68; 177,24.
Масс-спектр (электронный удар, 70 eV), m/z (I, %): 307 (32), 267 (4), 242 (2), 202 (1), 19: (1), 161 (3), 129 (1), 105 (100), 77 (45), 51 (6).
Пример 4. (N-аллил-5-бензоиламино-3-гидрокси-2-оксиндол-3-ил)ацетонитрил
Синтез проводили аналогично примеру 1, используя 0,1 г (0,0003 моль) N-аллил-5-бензоиламино-изатина, получали (N-аллил-5-бензоиламино-3-гидрокси-2-оксиндол-3-ил)ацетонитрил с выходом 50% (0,06 г).
ЯМР 1Н (ДМСО-d6, м.д., J, Гц): 2,94 (д., J=16,51, 1Н), 3,04 (д., J=16,14, 1Н), 4, 22 (д., J=14,18, 1Н), 4,44 (д, J=8,44, 1Н), 6,66 (с., 1Н), 6,80-6,90 (м., 1Н), 7,45-7,60 (м., 3H), 7,63-7,74 (м., 1H), 7,81 (дд., J=8,30, J=14,20, 1H), 7,85-8,05 (м., 3H), 10,26 (с., 1Н).
Пример 5. (N-бензил-5-бензоиламино-3-гидрокси-2-оксиндол-3-ил)ацетонитрил
Синтез проводили аналогично примеру 1, используя 0,1 г (0,0003 моль) N-бензил-5-бензоиламино-изатина, получали (N-бензил-5-бензоиламино-3-гидрокси-2-оксиндол-3-ил)ацетонитрил с выходом 60% (0,07 г). ЯМР 1Н (ДМСО-d6, м.д., J, Гц): 2,94 (д., J=16,51, 1H), 3,04 (д., J=16,14, 1Н), 4,91 (с., 2Н), 6,66 (с., 1Н), 6,80-6,90 (м., 1H), 7,34-7,60 (м., 5Н), 7,63-7,80 (м., 2Н), 7,81-7,85 (м., 2Н), 7,87-8,05 (м., 3H), 10,26 (с., 1Н).
Пример 6. (N-метил-5-бензоиламино-3-гидрокси-2-оксиндол-3-ил)ацетонитрил
Синтез проводили аналогично примеру 1, используя 0,1 г (0,0004 моль) N-метил-5-бензоиламино-изатина, получали (N-метил-5-бензоиламино-3-гидрокси-2-оксиндол-3-ил)ацетонитрил с выходом 48% (0,06 г).
ЯМР 1Н (ДМСО-d6, м.д., J, Гц): 2,94 (д., J=16,51, 1H), 3,04 (д., J=16,14, 1H), 3,17 (с., 3H), 6,66 (с., 1Н), 6,80-6,90 (м., 1H), 7,45-7,60 (м., 3H), 7,63-7,74 (м., 1Н), 7,85-8,05 (м., 3H), 10,26 (с., 1H).
Пример 7. (5-бензоиламино-2-оксиндол-3-ил)ацетонитрил
В круглодонной колбе, снабженной обратным холодильником, кипятили 0,3 г (0,001 моль) (5-бензоиламино-3-гидрокси-2-оксиндол-3-ил)ацетонитрила (продукт примера 1) в растворе концентрированной соляной кислоты (2 мл) в течение 10 часов. После окончания реакции (контроль методом ТСХ, до исчезновения исходного) реакционную смесь охладили до комнатной температуры. Промежуточный продукт выделяли фильтрованием, промывали холодной водой и сушили на воздухе (масса сухого остатка составила 0,27 г). Далее промежуточный продукт полностью растворяли в этилацетате (5 мл) и проводили каталитическое восстановление двойной связи под действием водорода в поточном реакторе гидрирования H-Cube (Венгрия): скорость потока 1 мл/мин, давление Н2 2 атм., катализатор Pd/C (10%). После полного гидрирования растворитель был удален в вакууме роторного испарителя, был (5-бензоиламино-2-оксиндол-3-ил)ацетонитрил с выходом 90% (0,26 г). ЯМР 1Н (ДМСО-d6, м.д., J, Гц): 2,77 (д., J=17,00, 1Н), 3,09 (д., J=16,96, 1H), 3,62-3,66 (м, 1H), 6,80-6,90 (м., 1Н), 7,45-7,60 (м., 3H), 7,63-7,74 (м., 1Н), 7,85-8,05 (м., 3H), 10,26 (с., 1Н), 10,53 (с., 1Н).
Пример 8. (5-бензоиламино-3-метокси-2-оксиндол-3-ил)ацетонитрил
В круглодонной колбе растворили 0,2 г (0,0006 моль) (5-бензоиламино-3-гидрокси-2-оксиндол-3-ил)ацетонитрила (продукт примера 1) в безводном тетрагидрофуране (5 мл). Затем небольшими порциями при интенсивном перемешивании при комнатной температуре добавили (Me)2SO4 (0,07 мл, 0,0007 моль). После полного прибавления, раствор перемешивали при комнатной температуре еще в течение 15 минут, затем добавили холодную воду (5 мл) и экстрагировали этилацетатом (3*5 мл). Органические вытяжки объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия. После концентрирования в вакууме роторного испарителя получали (5-бензоиламино-3-метокси-2-оксиндол-3-ил)ацетонитрил с выходом 85% (0,18 г).
ЯМР 1Н (ДМСО-d6, м.д., J, Гц): 2,94 (д., J=16,51, 1H), 3,04 (д., J=16,14, 1Н), 3,26 (с., 3H), 6,80-6,90 (м., 1Н), 7,45-7,60 (м., 3H), 7,63-7,74 (м., 1Н), 7,85-8,05 (м., 3H), 10,26 (с., 1Н), 10,53 (с., 1Н).
Пример 9. (5-бензоиламино-3-ацетокси-2-оксиндол-3-ил)ацетонитрил
Синтез проводили аналогично примеру 7, используя 0,1 г (0,0003 моль) (5-бензоиламино-3-гидрокси-2-оксиндол-3-ил)ацетонитрила и 0,05 мл (0,0005 моль) уксусного ангидрида в качестве ацилирующего агента, и получали (5-бензоиламино-3-ацетокси-2-оксиндол-3-ил)ацетонитрил с выходом 77% (0,09 г).
ЯМР 1Н (ДМСО-d6, м.д., J, Гц): 2,05 (с., 3H), 2,94 (д., J=16,51, 1Н), 3,04 (д., J=16,14, 1Н), 6,80-6,90 (м., 1Н), 7,45-7,60 (м., 3H), 7,63-7,74 (м., 1Н), 7,85-8,05 (м., 3H), 10,26 (с., 1H), 10,53 (с., 1H).
Пример 10. (5-бензоиламино-3-гидрокси-2-оксиндол-3-ил)уксусная кислота
Синтез проводили аналогично примеру 1, используя 0,1 г (0,0003 моль) 5-бензоиламино-изатина и 0,03 г (0,0003 моль) малоновой кислоты в качестве СН-кислотного соединения, получали (5-бензоиламино-3-гидрокси-2-оксиндол-3-ил)уксусную кислоту с выходом 63% (0,10 г).
ЯМР 1Н (ДМСО-d6, м.д., J, Гц): 2,94 (д., J=16,51, 1H), 3,04 (д., J=16,14, 1Н), 4,91 (с., 2Н), 6,66 (с., 1Н), 6,80-6,90 (м., 1Н), 7,34-7,60 (м., 5Н), 7,63-7,80 (м., 2Н), 7,81-7,85 (м., 2Н), 7,87-8,05 (м., 3H), 10,26 (с., 1H), 12, 15 (уш.с., 1Н).
Пример 11. (5-метокси-7-бензоиламино-3-гидрокси-2-оксиндол-3-ил)ацетонитрил
Синтез проводили аналогично примеру 1, используя 0,1 г (0,0003 моль) 5-метокси-7-бензоиламино-изатина, получали (5-метокси-7-бензоиламино-3-гидрокси-2-оксиндол-3-ил)ацетонитрил с выходом 48% (0,05 г).
ЯМР 1Н (ДМСО-d6, м.д., J, Гц): 2,94 (д., J=16,51, 1H), 3,04 (д., J=16,14, 1Н), 3,45 (с., 3H), 6,66 (с., 1Н), 6,80-6,90 (м., 1Н), 7,34-7,56 (м., 3H), 7,59 (д., J=2,67, 1H), 7,63-7,80 (м., 1Н), 7,88 (д., J=2,71, 1Н), 10,26 (с., 1Н), 10, 53 (с., 1H).
Пример 12. (5-бромо-7-бензоиламино-3-гидрокси-2-оксиндол-3-ил)ацетонитрил
Синтез проводили аналогично примеру 1, используя 0,1 г (0,0003 моль) 5-бромо-7-бензоиламино-изатина, получали (5-бромо-7-бензои ламино-3-гидрокси-2-оксиндол-3-ил)ацетонитрил с выходом 68% (0,08 г).
ЯМР 1Н (ДМСО-d6, м.д., J, Гц): 2,94 (д., J=16,51, 1Н), 3,04 (д., J=16,14, 1Н), 6,66 (с., 1Н), 6,80-6,90 (м., 1H), 7,34-7,56 (м., 3H), 7,59 (д., J=2,67, 1H), 7,63-7,80 (м., 1Н), 7,88 (д., J=2,71, 1Н), 10,26 (с., 1H), 10, 53 (с., 1Н).
Пример 13. (5-бензоиламино-7-метил-3-гидрокси-2-оксиндол-3-ил)ацетонитрил
Синтез проводили аналогично примеру 1, используя 0,1 г (0,0004 моль) 5-бензоиламино-7-метил-изатина, получали (5-бензоиламино-7-метил-3-гидрокси-2-оксиндол-3-ил)ацетонитрил с выходом 47% (0,05 г).
ЯМР 1Н (ДМСО-d6, м.д., J, Гц): 2,31 (с., 1H), 2,94 (д., J=16,51, 1Н), 3,04 (д., J=16,14, 1Н), 6,66 (с., 1H), 6,80-6,90 (м., 1Н), 7,34-7,56 (м., 3H), 7,59 (д., J=2,67, 1Н), 7,63-7,80 (м., 1Н), 7,88 (д., J - 2,71, 1Н), 10,26 (с., 1H), 10, 53 (с., 1H).
Пример 14. (5-бензоиламино-7-ацеамидо-3-гидрокси-2-оксиндол-3-ил)ацетонитрил
Синтез проводили аналогично примеру 1, используя 0,1 г (0,0003 моль) 5-бензоиламино-7-ацетамидо-изатина, получали (5-бензоиламино-7-ацетамидо-3-гидрокси-2-оксиндол-3-ил)ацетонитрил с выходом 65% (0,07 г).
ЯМР 1Н (ДМСО-d6, м.д., J, Гц): 2,07 (с., 1H), 2,94 (д., J=16,51, 1Н), 3,04 (д., J=16,14, 1H), 6,66 (с., 1H), 6,80-6,90 (м., 1H), 7,34-7,56 (м., 3H), 7,59 (д., J=2,67, 1Н), 7,63-7,80 (м., 1H), 7,88 (д., J=2,71, 1H), 10,26 (с., 1Н), 10,33 (с., 1Н), 10, 53 (с., 1H).
Пример 15. (5-циклопропилкарбониламино-7-бензоиламино-3-гидрокси-2-оксиндол-3-ил)ацетонитрил
Синтез проводили аналогично примеру 1, используя 0,1 г (0,0003 моль) 5-циклопропилкарбониламино-7-бензоиламино-изатина, получали (5-циклопропилкарбониламино-7-бензоиламино-3-гидрокси-2-оксиндол-3-ил)ацетонитрил с выходом 70% (0,08 г). ЯМР 1Н (ДМСО-d6, м.д., J, Гц): 0,73-0.83 (м., 2Н), 1,01-1,11 (м., 2Н), 2,46-2,54 (м., 1Н), 2,94 (д., J=16,51, 1Н), 3,04 (д., J=16,14, 1Н), 6,66 (с., 1Н), 6,80-6,90 (м., 1Н), 7,34-7,56 (м., 3H), 7,59 (д., J=2,67, 1H), 7,63-7,80 (м., 1H), 7,88 (д., J=2,71, 1Н), 10,26 (с., 1Н), 10,33 (с., 1Н), 10, 53 (с., 1Н).
Пример 16. (5-(2-тиофенкарбонил)амино-7-метоксикарбониламино-3-гидрокси-2-оксиндол-3-ил)ацетонитрил
Синтез проводили аналогично примеру 1, используя 0,1 г (0,0003 моль) 5-(2-тиофенкарбонил)амино-7-метоксикарбониламино-изатина, получали (5-(2-тиофенкарбонил)амино-7-метоксикарбониламино-3-гидрокси-2-оксиндол-3-ил)ацетонитрил с выходом 68% (0,08 г).
ЯМР 1Н (ДМСО-d6, м.д., J, Гц): 2,94 (д., J=16,63, 1H), 3,03 (д., J=16,63, 1H), 3,17 (с., 3H), 6,65 (с., 1Н), 6,68 (дд., J=1,71, J=3,42, 1Н), 7,31 (д., J=3,42, 1Н), 7,59 (д., J=2,67, 1H), 7,87 (д., J=2,83, 1H), 7,91 (д., J=0,86, 1H), 10,20 (с., 1H), 10,33 (с., 1Н), 10,53 (с., 1H).
Пример 17. (5-(2-пиридинкарбонил)амино-7-циклопропилкарбониламино-3-гидрокси-2-оксиндол-3-ил)ацетонитрил
Синтез проводили аналогично примеру 1, используя 0,1 г (0,0003 моль) 5-(2-пиридинкарбонил)амино-7-циклопропилкарбониламино-изатина, получали (5-(2-пиридинкарбонил)амино-7-циклопропилкарбониламино-3-гидрокси-2-оксиндол-3-ил)ацетонитрил с выходом 72% (0,08 г).
ЯМР 1Н (ДМСО-d6, м.д., J, Гц): 0,73-0.83 (м., 2Н), 1,01-1,11 (м., 2Н), 2,46-2,54 (м., 1Н), 2,94 (д., J=16,63, 1Н), 3,03 (д., J=16,63, 1Н), 6,65 (с., 1Н), 6,68 (дд., J=1,71, J=3,42, 1H), 7,31 (д., J=3,42, 1Н), 7,59 (д., J=2,67, 1H), 7,87 (д., J=2,83, 1H), 7,91-8,16 (м., 5H), 10,20 (с., 1H), 10,33 (с., 1Н), 10,53 (с., 1H).
Пример 18. (5-метиламинотиокарбониламино-7-бензоиламино-3-гидрокси-2-оксиндол-3-ил)ацетонитрил
Синтез проводили аналогично примеру 1, используя 0,1 г (0,0003 моль) 5-метиламинотиокарбониламино-7-бензоиламино-изатина, получали (5-метил аминотиокарбониламино-7-бензоиламино-3-гидрокси-2-оксиндол-3-ил)ацетонитрил с выходом 60% (0,07 г).
ЯМР 1H (ДМСО-d6, м.д., J, Гц): 2,94 (д., J=16,63, 1H), 3,03 (д., J=16,63, 1Н), 3,17 (с., 3H), 6,65 (с., 1Н), 6,68-6,78 (м., 2Н), 7,31 (м., 2Н), 7,59 (д., J=2,67, 1H), 7,87 (д., J=2,83, 1Н), 7,91 (м., 1Н), 10,20 (с., 1H), 10,33-10,42 (м., 2Н), 10,53 (с., 1H).
Пример 19. (5-трифторметиламинокарбониламино-7-бензоиламино-3-гидрокси-2-оксиндол-3-ил)ацетонитрил
Синтез проводили аналогично примеру 1, используя 0,1 г (0,0002 моль) 5-трифторметиламинокарбониламино-7-бензоиламино-изатина, получали (5-трифторметиламинокарбониламино-7-бензоиламино-3-гидрокси-2-оксиндол-3-ил)ацетонитрил с выходом 70% (0,08 г).
ЯМР 1H (ДМСО-d6, м.д., J, Гц): 2,94 (д., J=16,51, 1Н), 3,04 (д., J=16,14, 1Н), 6,66 (с., 1H), 6,80-6,90 (м., 1H), 7,34-7,56 (м., 3H), 7,59 (д., J=2,67, 1H), 7,63-7,80 (м., 1Н), 7,88 (д., J=2,71, 1H), 10,26 (с., 1Н), 10,33-10,39 (м., 2Н), 10, 53 (с., 1Н).
Пример 20. (5-циклопропиламинокарбониламино-7-бензоиламино-3-гидрокси-2-оксиндол-3-ил)ацетонитрил
Синтез проводили аналогично примеру 1, используя 0,1 г (0,0003 моль) 5-циклопропиламинокарбониламино-7-бензоиламино-изатина, получали (5-циклопропиламинокарбониламино-7-бензоиламино-3-гидрокси-2-оксиндол-3-ил)ацетонитрил с выходом 50% (0,06 г).
ЯМР 1Н (ДМСО-d6, м.д., J, Гц): 0,73-0.83 (м., 2Н), 1,01-1,11 (м., 2Н), 2,46-2,54 (м., 1Н), 2,94 (д., J=16,51, 1H), 3,04 (д., J=16,14, 1H), 6,66 (с., 1Н), 6,80-6,90 (м., 1H), 7,34-7,56 (м., 3H), 7,59 (д., J=2,67, 1Н), 7,63-7,80 (м., 1Н), 7,88 (д., J=2,71, 1Н), 10,26 (с., 1Н), 10,33-10,39 (м.,2Н), 10, 53 (с., 1Н).
Пример 21. (5,7-бис(фениламинокарбониламино)-3-гидрокси-2-оксиндол-3-ил)ацетонитрил
Синтез проводили аналогично примеру 1, используя 0,1 г (0,0002 моль) 5,7-бис(фениламинокарбониламино)-изатина, получали (5,7-бис(фениламинокарбониламино)-3-гидрокси-2-оксиндол-3-ил)ацетонитрил с выходом 55% (0,06 г).
ЯМР 1H (ДМСО-d6, м.д., J, Гц): 2,94 (д., J=16,51, 1Н), 3,04 (д., J=16,14, 1Н), 6,66 (с., 1H), 6,80-6,90 (м., 2Н), 7,34-7,56 (м., 6Н), 7,59 (д., J=2,67, 1H), 7,63-7,80 (м., 2Н), 7,88 (д., J=2,71, 1H), 10,26-10,30 (м., 2Н), 10,33-10,39 (м.,2Н), 10, 53 (с., 1Н).
Пример 22. (5,7-бис((3-пиридин)аминокарбониламино)-3-гидрокси-2-оксиндол-3-ил)ацетонитрил
Синтез проводили аналогично примеру 1, используя 0,1 г (0,0002 моль) 5,7-бис((2-пиридин)аминокарбониламино)-изатина, получали (5,7-бис((2-пиридин)аминокарбониламино)-3-гидрокси-2-оксиндол-3-ил)ацетонитрил с выходом 54% (0,06 г).
ЯМР 1Н (ДМСО-d6, м.д., J, Гц): 2,94 (д., J=16,51, 1H), 3,04 (д., J=16,14, 1H), 6,66 (с., 1Н), 7,43-7,55 (м., 4Н), 7,59 (д., J=2,67, 1H), 7,69-7,81 (м., 4Н), 7,88 (д., J=2,71, 1H), 10,26-10,30 (м., 2Н), 10,33-10,39 (м., 2Н), 10, 53 (с., 1Н).
Пример 23. (5-фенилоксикарбониламино-7-ацеамидо-3-гидрокси-2-оксиндол-3-ил)ацетонитрил
Синтез проводили аналогично примеру 1, используя 0,1 г (0,0003 моль) 5-фенилоксикарбониламино-7-ацетамидо-изатина, получали (5-фенилоксикарбониламино-7-ацетамидо-3-гидрокси-2-оксиндол-3-ил)ацетонитрил с выходом 65% (0,07 г). ЯМР 1Н (ДМСО-d6, м.д., J, Гц): 2,07 (с., 3H), 2,94 (д., J=16,51, 1Н), 3,04 (д., J=16,14, 1H), 6,66 (с., 1Н), 6,80-6,90 (м., 1H), 7,34-7,56 (м., 3H), 7,59 (д., J=2,67, 1H), 7,63-7,80 (м., 1Н), 7,88 (д., J=2,71, 1Н), 10,26 (с., 1H), 10,33 (с., 1Н), 10, 53 (с., 1Н).
Пример 24. (5-трифторметилкарбониламино-7-бензоиламино-3-гидрокси-2-оксиндол-3-ил)ацетонитрил
Синтез проводили аналогично примеру 1, используя 0,1 г (0,0003 моль) 5-трифторметилкарбониламино-7-бензоиламино-изатина, получали (5-трифторметилкарбониламино-7-бензоиламино-3-гидрокси-2-оксиндол-3-ил)ацетонитрил с выходом 70% (0,08 г).
ЯМР 1H (ДМСО-d6, м.д., J, Гц): 2,94 (д., J=16,51, 1Н), 3,04 (д., J=16,14, 1Н), 6,66 (с., 1H), 6,80-6,90 (м., 1Н), 7,34-7,56 (м., 3H), 7,59 (д., J=2,67, 1H), 7,63-7,80 (м., 1Н), 7,88 (д., J=2,71, 1H), 10,26 (с., 1H), 10,33 (с.,1Н), 10, 53 (с., 1Н).
Пример 25. (5-метоксикарбонил-7-бензоиламино-3-гидрокси-2-оксиндол-3-ил)ацетонитрил
Синтез проводили аналогично примеру 1, используя 0,1 г (0,0003 моль) 5-метоксикарбонил-7-бензоиламино-изатина, получали (5-метоксикарбонил-7-бензоиламино-3-гидрокси-2-оксиндол-3-ил)ацетонитрил с выходом 70% (0,08 г). ЯМР 1Н (ДМСО-d6, м.д., J, Гц): 2,94 (д., J=16,51, 1H), 3,04 (д., J=16,14, 1Н), 3,22 (с., 3H), 6,66 (с., 1Н), 6,80-6,90 (м., 1Н), 7,34-7,56 (м., 3H), 7,59 (д., J=2,67, 1Н), 7,63-7,80 (м., 1Н), 7,88 (д., J=2,71, 1Н), 10,26 (с., 1Н), 10, 53 (с., 1Н).
Пример 26. Гидрохлорид (5-бензоиламино-3-гидрокси-2-оксиндол-3-ил)ацетонитрила
В круглодонной колбе к раствору 0,5 г (0,002 моль) (5-бензоиламино-3-гидрокси-2-оксиндол-3-ил)ацетонитрила (пример 1) в тетрагидрофуране (15 мл) при охлаждении на ледяной бане по каплям при интенсивном перемешивании добавляют насыщенный раствор хлороводорода в диэтиловом эфире (0,75 мл). После полного прибавления охлаждение прекращают и реакционную смесь перемешивают еще в течение 10 минут. Затем раствор концентрируют в вакууме и получают гидрохлорид (5-бензоиламино-3-гидрокси-2-оксиндол-3-ил)ацетонитрила с количественным выходом.
Пример 27. (5-Бензоиламино-3-гидрокси-2-оксиндол-3-ил)ацетат натрия В круглодонной колбе к раствору 0,5 г (0,002 моль) (5-бензоиламино-3-гидрокси-2-оксиндол-3-ил)уксусной кислоты (пример 10) в тетрагидрофуране (15 мл) при охлаждении на ледяной бане по каплям при интенсивном перемешивании добавляют насыщенный раствор гидроксида натрия в метаноле (0,28 мл). После полного прибавления охлаждение прекращают и реакционную смесь перемешивают еще в течение 10 минут. Затем раствор концентрируют в вакууме и получают (5-бензоиламино-3-гидрокси-2-оксиндол-3-ил)ацетат натрия с количественным выходом.
Фармацевтические композиции в соответствии с заявленным изобретением могут быть представлены в виде глазных капель, геля, мази, полимерной матрицы со включенным активным веществом и проч.
Заявленное изобретение иллюстрируется, но не ограничивается, следующими примерами фармацевтических композиций.
Пример 28. Фармацевтическая композиция, содержащая (5-бензоиламино-3-гидрокси-2-оксиндол-3-ил)ацетонитрил в виде глазных капель.
Приготовление глазных капель осуществляют стандартным способом приготовления глазных капель, путем смешивания всех входящих в их состав компонентов до получения однородной массы, растворимой в воде. Полученные глазные капли соответствуют требованиям к фармацевтическому средству.
Указанные компоненты глазных капель берут в следующем соотношении в масс. %:
При этом рН полученного раствора должен составлять 7,4.
Пример 29. Фармацевтическая композиция (5-фуроиламино-3-гидрокси-2-оксиндол-3-ил)ацтеонитрила
Получение аналогично примеру 28, но в качестве активного компонента использован (5-фуроиламино-3-гидрокси-2-оксиндол-3-ил)ацетонитрил.
РАСЧЕТНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Для подтверждения возможности связывания соединений формулы (I) с мелатониновыми рецепторами было проведено молекулярное моделирование (докинг) взаимодействия соединений формулы (I) с активным центром МТ3 подтипа мелатониновых рецепторов.
Для проведения процедуры докинга и расчета аффинности соединений формулы (I) была использована кристаллическая структура МТ3 подтипа мелатониновых рецепторов (PDB ID 4GQI, http://www.rcsb.org/pdb/explore/explore.do?structureId=4GQI), известная из уровня техники, а именно описанная в работе M.S. Volkova (Synthesis of novel receptor ligands via an unusual Knoevenagel condensation, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2012, v. 22, 7578-7581). Подготовка лигандов и макромолекулы проводилась с использованием программного обеспечения ACD/Labs (Version 10.04, Advanced Chemistry Development, Inc.), AutoDockTools (ADT Version 1.5.6, The Scripps Research Institute), визуализация - The PyMOL Molecular Graphics System (Version 1.74, Schrodinger, LLC). Расчет энергии связывания проводился с использованием ПО AutoDock Vina (Version 1.1.2, Trott О., Olson A.J. AutoDock Vina: improving the speed and accuracy of the docking with a new scoring function, efficient optimization and multithreading, Journal of Computational Chemistry, 2010, pp 455-461) и AutoDock4 (Version 4.2.6, The Scripps Research Institute). Для сравнения эффективности связывания использовались константы связывания К лигандов, расчет которых проводился по уравнению (1):
где dG - энергия связывания (Дж), R - универсальная газовая постоянная (8,31 Дж/(моль*К), Т - температура (298 К) (табл. 1).
Таким образом, по результатам расчетов константы связывания можно заключить, что предложенные соединения формулы (I) демонстрируют более сильное сродство к МТ3 подтипу мелатониновых рецепторов по сравнению с эндогенным лигандом (мелатонином) и, предположительно, будут оказывать более сильный биологический ответ и/или пролонгированное действие.
Результаты, полученные с помощью докинга, были подтверждены экспериментально. Новые производные индолинона формулы (I) эффективно снижают ВГД, что подтверждается в экспериментах in vivo, показанных ниже.
ИЗУЧЕНИЕ БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ СОЕДИНЕНИЙ ФОРМУЛЫ (I)
Способность мелатонина, (5-бензоиламино-3-гидрокси-2-оксиндол-3-ил)ацетонирила и (5-фуроиламино-3-гидрокси-2-оксиндол-3-ил)ацетонитрила снижать внутриглазное давление оценивали на нормотензивных кроликах породы шиншилла, самцах, массой около 2 кг. Для этого вышеуказанные соединения растворяли в ДМСО, а затем разбавляли 0,05 М фосфатным буфером (рН 7,4) до концентрации 1 мг/мл (0,1 масс %). Для измерения биологической активности (снижение внутриглазного давления) проводили однократную инсталляцию 1 капли (0,05 мл) полученного раствора тестируемого соединения в оба глаза животного (отрицательный контроль - носитель - раствор 0,05 М фосфатного буфера с таким же содержанием ДМСО, как и в растворе тестируемого соединения). Для контроля суточных колебаний проводили измерение ВГД у группы животных, не получавших лечения. В качестве положительного контроля был использован раствор Тимолола (0,1 масс %). Проводили измерение внутриглазного давления до закапывания и далее после закапывания в течение 6 часов с интервалом в 1 час., а также через 24 часа после инсталляции. Измерения проводили с помощью автоматического аппланационного тонометра для ветеринарии Tonovet (Icare, Финляндия). Оценку гипотензивного действия каждого вещества и положительного/отрицательного контроля проводили в группе из 3 животных (6 глаз) (таблица 2). В следующий опыт животных брали после перерыва не менее чем в 7 дней. Животных содержали в индивидуальных клетках со свободным доступом к пище и воде. Все исследования на животных проводились в соответствии с заявлением Ассоциации исследований в области зрения и офтальмологии (ARVO) об использовании животных в офтальмологических исследованиях и директиве Европейского совета по сообществам (86/609/ЕЕС). Все процедуры были одобрены местным этическим комитетом НИИ глазных болезней им. Гельмгольца.
*n=6, P=0,95, в качестве интервала указано стандартное отклонение
Из приведенного графика (фиг. 2) видно, что в точках максимума снижения ВГД значения биологической активности для исследованных производных (5-бензоиламино-3-гидрокси-2-оксинжол-3-ил)ацетонитрил и (5-фуроиламино-3-гидрокси-2-оксиндол-3-ил)ацетонитрил) пересекаются с учетом величины стандартного отклонения со значениями для рефференсных соединений (Мелатонин и Тимолол) и все значения снижений ВГД достоверно отличаются от таковых для контрольных групп ((-)Контроль и норм. сут. колеб.). Это говорит о возможности применения группы предложенных соединений формулы (I) в качестве средств влияющих (а именно, снижающих) на внутриглазное давление, в частности в качестве антиглаукомных препаратов.
ИЗУЧЕНИЕ АНТИОКСИДАНТНОЙ АКТИВНОСТИ СОЕДИНЕНИЙ ФОРМУЛЫ (I)
Значительным преимуществом соединений формулы (I) перед препаратами для снижения ВГД, в том числе перед Тимололом, является наличие у них выраженной антиоксидантной активности. Окислительный стресс является важным звеном патогенеза глаукомы, поскольку приводит к гибели нейронов сетчатки и развитию глаукомной оптической нейропатии [Нестеров А.П. Глаукома, Москва: Медицина, 1995.]. По свидетельству как отечественных, так и зарубежных исследователей, включение антиоксидантов в комплексную терапию глаукомы существенно повышает эффективность лечения [Рациональная фармакотерапия в офтальмологии, ред. Е.А. Егоров, (2004) Медицина, М.; Moreno МС., Campanelli J, Sande Р et al. Retinal oxidative stress induced by high intraocular pressure. Free Radic Biol Med 2004; 37:803-812.]. Использование соединений формулы (I) позволит достичь более высоких результатов в терапии глаукомы и одновременно уменьшить количество применяемых пациентом препаратов.
Оценку антиоксидантной активности (АОА) (5-бензоиламино-3-гидрокси-2-оксиндол-3-ил)ацетонитрила и (5-фуроиламино-3-гидрокси-2-оксиндол-3-ил)ацетонитрила проводили по изменению параметров кинетики хемилюминесценции в модельной системе гемоглобин-H2O2-люминол [Гулидова О.В, Любицкий О.Б., Клебанов Г.И., Чеснокова Н.Б. Изменение антиокислительной активности слезной жидкости при экспериментальной ожоговой болезни глаз. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1999;128(11):571-574. doi.org/10.1007/bf02433426]. Кинетику регистрировали с помощью хемилюминометра "Биотокс-7" (АНО "Инженерный Центр - Экология", Россия).
Основными параметрами кинетики ХЛ являются: величина латентного периода, светосумма, максимальная интенсивность ХЛ. В настоящей работе в качестве параметра, характеризующего АОА синтезированных соединений, был выбран период полной защиты Лм от окисления, который отражает латентный период ХЛ.
Введение в модельную систему антиоксидантов (АО) приводит к торможению свободнорадикального окисления люминола. Это проявляется в увеличении латентного периода ХЛ. Прямопропорциональная зависимость изменения латентного периода ХЛ (t/t0) от концентрации вещества, добавленного в систему, позволяет легко выразить АОА исследуемого вещества через молярную концентрацию другого (стандартного) антиоксиданта. Концентрация стандарта, добавление которого в модельную систему приводит к такому же изменению латентного периода ХЛ, как при добавлении исследуемого вещества данной концентрации, является эквивалентной величиной при представлении результатов. В качестве стандартного антиоксиданта был использован водорастворимый аналог витамина Е - Тролокс (6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоновая кислота, Sigma-Aldrich, Германия).
Полученные экспериментальные данные могут быть аппроксимированы прямой линией методом МНК (фиг. 2).
Для расчета АОА исследуемых веществ находились соответствующие значения констант изменения латентного периода тестируемых веществ (Kt) и эталонного АО тролокса (Kt T). АОА выражалась через конечную концентрацию тролокса (Сэкв Т). Окончательный результат представляется в единицах эквивалентной концентрации тролокса, которая рассчитывается с учетом предварительного разбавления (D) (уравнения 2, 3) [Любицкий О.Б. - Определение антиоксидантной активности биологических жидкостей хемилюминесцентным методом Москва: Канд. дис. РГМУ.. 1999 г.].
Чем больше значение коэффициента Kt в линейном уравнении (3) для конкретного вещества, тем большее увеличение латентного периода наблюдается с увеличением концентрации добавленного вещества и, следовательно, больше его антиоксидантный эффект. Для сравнения АОА тестируемых веществ использовался тангенс угла наклона зависимости АОА от концентрации исследуемого вещества α (фиг. 2).
В литературе имеется много работ, посвященных успешному применению при терапии глаукомы мелатонина - мощного природного антиоксиданта [Korkmaz A., Reiter R.J., Topal Т., Manchester L.C., Oter S., Tan D.X. Melatonin: an established antioxidant worthy of use in clinical trials // Mol Med. 2009. Vol. 15. №1-2. P. 43-50.; Rosenstein R.E., Pandi-Perumal S.R., Srinivasan V., Spence D.W., Brown G.M., Cardinali D. Melatonin as a therapeutic tool in ophthalmology: implications for glaucoma and uveitis. J Pineal Res. 2010; 49(1):1-13.].
На фиг. 2 видно, что АОА (5-бензоиламино-3-гидрокси-2-оксиндол-3-ил)ацетонитрила (пример 1) и (5-фуроиламино-3-гидрокси-2-оксиндол-3-ил)ацетонитрила (пример 2) многократно превышает активность мелатонина.
Таким образом, соединения формулы (I) обладают сразу двумя свойствами, которые делают их перспективными кандидатами для создания препаратов для лечения глаукомы и других заболеваний глаз, сопровождающихся окислительным стрессом в связи с их способностью снижать ВГД и их выраженной антиоксидантной активностью.
Claims (60)
1. Амидсодержащее производное 2-оксиндола общей формулы (I), его стереоизомеры и фармацевтически приемлемые соли:
где:
R1 означает Н, бензил, C1-С4-алкил,
R2 означает Н, ОН, OR6,
R3 означает СООН, CN,
R4 означает Н, ОС1-С4-алкил, галоген, C1-C4-алкил, СООС1-С4-алкил, NHC(X)R7,
R5 означает C5-С6-арил, C5-С6-гетероарил, NHC1-С4-алкил, NHC1-С4-галоидалкил, NHC3-С6-циклоалкил, NHC5-С6-арил, NHC5-С6-гетероарил, OC5-С6-арил, где C5-С6-гетероарил содержит 1 или 2 гетероатома, выбранные из О, N, S,
R6 означает C1-С4-алкил, С(O)C1-С4-алкил,
R7 означает С1-С4-алкил, С1-С4-галоидалкил, ОС1-С4-алкил, С3-С6-циклоалкил, C5-С6-арил, C5-С6-гетероарил, NHC1-С4-алкил, NHC1-С4-галоидалкил, NHC3-С6-циклоалкил, NHC5-С6-арил, NHC5-С6-гетероарил, OC5-С6-арил, где C5-С6-гетероарил содержит 1 или 2 гетероатома, выбранные из О, N, S,
X означает О, S.
2. Способ получения амидсодержащего производного 2-оксиндола формулы (I) по п. 1, характеризующийся тем, что
(i) осуществляют защиту карбонильной группы в 3-м положении нитро-изатина формулы (1):
где R1 означает Н, бензил, С1-С4-алкил; R4 означает Н, ОС1-С4-алкил, галоген, С1-С4-алкил, СООС1-С4-алкил, NHC(X)R7; R7 означает C1-С4-алкил, С1-С4-галоидалкил, ОС1-С4-алкил, С3-С6-циклоалкил, C5-С6-арил, C5-С6-гетероарил, NHC1-С4-алкил, NHC1-C4-галоидалкил, NHC3-С6-циклоалкил, NHC5-С6-арил, NHC5-С6-гетероарил, OC5-С6-арил, где C5-С6-гетероарил содержит 1 или 2 гетероатома, выбранные из О, N, S;
(ii) затем проводят каталитическое восстановление кеталя формулы (2)
полученного на стадии (i), где R1 и R4 имеют вышеуказанные значения, с последующей модификацией промежуточного амино-производного с образованием амидо-производного формулы (3)
где R1 и R4 имеют вышеуказанные значения;
(iii) далее удаляют защитную группу в амидо-производном (3) с получением амидо-изатина формулы (4)
где R1 и R4 имеют вышеуказанные значения, R5 означает C5-С6-арил, C5-С6-гетероарил, NHC1-С4-алкил, NHC1-С4-галоидалкил, NHC3-С6-циклоалкил, NHC5-С6-арил, NHC5-С6-гетероарил, OC5-С6-арил, где C5-С6-гетероарил содержит 1 или 2 гетероатома, выбранные из О, N, S;
(iv) и проводят конденсацию амидо-изатина (4) со стадии (iii) с СН-кислотными соединениями общей формулы CH2(COOH)R3, где R3 означает СООН, CN, с получением соединения формулы (5)
которое по существу представляет собой соединение формулы (I), где R2 означает ОН, R1, R3, R4 и R5 имеют вышеуказанные значения;
(v) при необходимости проводят дегидратацию соединения (5), полученного на стадии (iv), с последующим восстановлением двойной С=С связи с образованием соединения формулы (6)
которое по существу представляет собой соединение формулы (I), в котором R2 означает Н, R1, R3, R4 и R5 имеют вышеуказанные значения;
(vi) при необходимости осуществляют модификацию гидроксильной группы в положении 3 соединения (5), полученного на стадии (iv), с образованием соединения формулы (6), которое по существу представляет собой соединение формулы (I), в котором R2 означает OR6, R6 означает С1-С4-алкил, С(O)C1-С4-алкил, R1, R3, R4 и R5 имеют вышеуказанные значения.
3. Способ по п. 2, характеризующийся тем, что защиту карбонильной группы в 3-м положении на стадии (i) осуществляют путем кипячения смеси соединения (1), диола, выбранного из группы этиленгликоля, 1,3-пропандиола, 2,2-диметил-1,3-пропандиола и их гомологов, и каталитического количества органической кислоты, выбранной из группы п-толуолсульфокислоты, орто- или мета-толуолсульфокислоты, метилсульфокислоты, бензолсульфокислоты, трифторметансульфокислоты, в среде высококипящего растворителя, образующего азеотропную смесь с водой, до прекращения выделения воды и выделение полученного кеталя формулы (3).
4. Способ по п. 3, характеризующийся тем, что высококипящий растворитель выбирают из группы, включающей толуол, ксилол.
5. Способ по п. 2, характеризующийся тем, что каталитическое восстановление кеталя формулы (3) на стадии (ii) осуществляют под действием водорода в присутствии катализатора для восстановления нитрогруппы при комнатной температуре.
6. Способ по п. 5, отличающийся тем, что давление водорода на стадии (ii) составляет 3-10 атм.
7. Способ по п. 5, отличающийся тем, что восстановление проводят в среде безводного апротонного растворителя.
8. Способ по п. 7, отличающийся тем, что восстановление проводят в среде этилацетата, тетрагидрофурана, ацетонитрила.
9. Способ по п. 5, отличающийся тем, что в качестве катализатора восстановления нитрогруппы используется Pd/C.
10. Способ по п. 2, отличающийся тем, что модификацию промежуточного амино-производного на стадии (ii) проводят с помощью ацилирующего агента с общей формулой (R5C(O))2O, или R5C(O)Hal, или R5NCS, или R5NCO, где R5 имеет вышеуказанные значения.
11. Способ по п. 10, отличающийся тем, что модификацию промежуточного амино-производного на стадии (ii) проводят в присутствии органического основания, количество которого составляет 1,05-1,10 эквивалентов по отношению к промежуточному амино-производному.
12. Способ по п. 10, отличающийся тем, что модификацию промежуточного амино-производного на стадии (ii) проводят в безводном тетрагидрофуране при комнатной температуре, не допуская нагревания реакционной смеси.
13. Способ по п. 2, отличающийся тем, что удаление защитной группы на стадии (iii) проводят путем кислотного гидролиза.
14. Способ по п. 13, отличающийся тем, что кислотный гидролиз проводят в водном ацетоне под действием концентрированной соляной кислоты.
15. Способ по п. 2, отличающийся тем, что конденсацию соединения (4) с СН-кислотными соединениями на стадии (iv) проводят в пиридине в присутствии каталитического количества органического основания.
16. Способ по п. 15, отличающийся тем, что СН-кислотными соединениями являются соединения, выбранные из группы цианоуксусной кислоты, малоновой кислоты.
17. Способ по п. 2, отличающийся тем, что дегидратацию соединения (5) на стадии (v) проводят путем кипячения раствора продукта (5) в концентрированной соляной кислоте.
18. Способ по п. 2, отличающийся тем, что восстановление двойной С=С связи на стадии (v) осуществляют каталитически под действием водорода.
19. Способ по п. 17, отличающийся тем, что давление водорода составляет 1-5 атм.
20. Способ по п. 17, отличающийся тем, что в качестве катализатора восстановления двойной С=С связи на стадии (v) используется Pd/C.
21. Способ по п. 2, отличающийся тем, что модификацию гидроксильной группы в положении 3 соединения (5) на стадии (vi) осуществляют под действием ацилирующего агента с общей формулой (R6)2O, R6Cl или (R6)2SO4.
22. Способ по п. 2, отличающийся тем, что соединения формулы (1), где R4 означает NHC(X)R7, получают из соединения формулы (3), где R4 означает Н, путем нитрования в кислой среде.
23. Способ по п. 22, отличающийся тем, что нитрование соединения формулы (3) проводится в концентрированной серной кислоте при 0-5°С под действием нитрата калия или нитрата натрия.
24. Способ по п. 11 или 15, отличающийся тем, что в качестве органического основания выступает пиперидин или триэтиламин.
25. Применение соединения формулы (I) по п. 1 в качестве лекарственного средства для лечения офтальмологических заболеваний, связанных с повышением внутриглазного давления (ВГД) и/или с окислительным стрессом.
26. Применение по п. 25, где офтальмологическим заболеванием является глаукома.
27. Применение по п. 25, где офтальмологическим заболеванием является увеит.
28. Фармацевтическая композиция для лечения офтальмологических заболеваний, связанных с повышением внутриглазного давления (ВГД) и/или с окислительным стрессом, включающая терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) по п. 1 и фармацевтически приемлемые добавки.
29. Фармацевтическая композиция по п. 28, где офтальмологическим заболеванием является глаукома.
30. Фармацевтическая композиция по п. 28, где офтальмологическим заболеванием является увеит.
31. Способ лечения офтальмологических заболеваний, связанных с повышением внутриглазного давления (ВГД) и/или с окислительным стрессом, заключающийся во введении фармацевтической композиции по п. 28 в терапевтически эффективном количестве.
32. Способ лечения по п. 31, отличающийся тем, что частоту и длительность использования выбирают в зависимости от характера и степени выраженности заболевания.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2017141181A RU2685501C1 (ru) | 2017-11-27 | 2017-11-27 | Амидсодержащие производные 2-оксиндола, способ их получения и применения |
| PCT/RU2018/050152 WO2019103662A2 (ru) | 2017-11-27 | 2018-11-27 | Амид-содержащие производные 2-оксиндола, способ их получения и применения |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2017141181A RU2685501C1 (ru) | 2017-11-27 | 2017-11-27 | Амидсодержащие производные 2-оксиндола, способ их получения и применения |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2685501C1 true RU2685501C1 (ru) | 2019-04-19 |
Family
ID=66168175
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2017141181A RU2685501C1 (ru) | 2017-11-27 | 2017-11-27 | Амидсодержащие производные 2-оксиндола, способ их получения и применения |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2685501C1 (ru) |
| WO (1) | WO2019103662A2 (ru) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112142645B (zh) * | 2019-06-27 | 2021-12-24 | 山东大学 | 含脲结构的二酮吲哚类化合物及其制备方法和应用 |
| CN111018871A (zh) * | 2019-12-30 | 2020-04-17 | 天津科技大学 | 一类具有抗肿瘤活性的5-酰胺基取代的靛红类衍生物 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2017102975A (ru) * | 2017-01-30 | 2018-07-30 | Общество с ограниченной ответственностью "ОФТАМЕЛАТ" | Производные индолинона, обладающих свойствами лигандов мелатонинового рецептора и их применение |
-
2017
- 2017-11-27 RU RU2017141181A patent/RU2685501C1/ru active
-
2018
- 2018-11-27 WO PCT/RU2018/050152 patent/WO2019103662A2/ru not_active Ceased
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2017102975A (ru) * | 2017-01-30 | 2018-07-30 | Общество с ограниченной ответственностью "ОФТАМЕЛАТ" | Производные индолинона, обладающих свойствами лигандов мелатонинового рецептора и их применение |
Non-Patent Citations (4)
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2019103662A2 (ru) | 2019-05-31 |
| WO2019103662A3 (ru) | 2019-07-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1791821B1 (en) | Novel imidazolidin-2-one derivatives as selective androgen receptor modulators (sarms) | |
| JPH11512701A (ja) | 選択的なβ▲下３▼アドレナリン作動性アゴニスト | |
| RU2506262C2 (ru) | Композиции, синтез и способы применения производных арилпиперазина | |
| JPH10512288A (ja) | ５ｈｔ２ｃ受容体アンタゴニストとしてのピリミジン誘導体 | |
| EP2013163A1 (en) | Tetrasubstituted ureas as modulators of 11-beta hydroxyl steroid dehydrogenase type 1 | |
| JPH05366B2 (ru) | ||
| FR2477542A1 (fr) | Derives de carbostyrile, leurs procedes de preparation et leur application en therapeutique | |
| JPH08109169A (ja) | 非ペプチドタキキニン受容体拮抗物質 | |
| CA2176668C (fr) | Nouveaux composes spiro heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant | |
| CN102250075B (zh) | 2,4-二取代喹唑啉类化合物、及其制法和药物组合物与用途 | |
| HU206211B (en) | Process for producing spiroisoquinoline pyrrolidine tetrons, their analogs and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| SK69799A3 (en) | Guanidinyl heterocycle compounds useful as alpha-2 adrenoceptor agonists | |
| EP3348547B1 (en) | Benzimidazole derivatives as nav 1.7 (sodium channel, voltage-gated, type ix, alpha subunit (scn9a)) inhibitors for treating pain, dysuria and multiple sclerosis | |
| EP2305246A1 (en) | Tumor necrosis factor inhibitors | |
| AU2020341464A1 (en) | Methods of treating epilepsy using the same | |
| JP5641054B2 (ja) | 新規化合物、並びに、キネシンスピンドルタンパク質阻害剤及びその応用 | |
| JP2008526815A (ja) | 低コンダクタンスのカルシウム依存性カリウムチャネルのモジュレーターとしての新規２−アミノベンゾイミダゾール誘導体及びそれらの使用 | |
| RU2685501C1 (ru) | Амидсодержащие производные 2-оксиндола, способ их получения и применения | |
| JP5006505B2 (ja) | 緑内障および近視を処置するためのベンゾ［ｇ］キノリン誘導体 | |
| TWI242558B (en) | PDE IV inhibiting pyridine derivatives | |
| WO2020151687A1 (zh) | 一种n-苄基-n-芳基磺酰胺类衍生物及制备和应用 | |
| US5504089A (en) | 2-hydroxyalkyl-benzimidazoles, -quinazolines and -benzothiazoles as potassium channel agonists | |
| EP2646417A1 (en) | Kat ii inhibitors | |
| WO2011111675A1 (ja) | 新規インドール誘導体 | |
| JPH08507303A (ja) | 非競合的ｎｍｄａ受容体アンタゴニストとしての２ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン３（４ｈ）−オン１，１ジオキシド誘導体の使用 |