[go: up one dir, main page]

FI90980C - Menetelmä N-heterosyklisten N-(4-piperidyyli)-amidien valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä N-heterosyklisten N-(4-piperidyyli)-amidien valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI90980C
FI90980C FI880452A FI880452A FI90980C FI 90980 C FI90980 C FI 90980C FI 880452 A FI880452 A FI 880452A FI 880452 A FI880452 A FI 880452A FI 90980 C FI90980 C FI 90980C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
piperidyl
formula
carbon atoms
compounds
heterocyclic
Prior art date
Application number
FI880452A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI90980B (fi
FI880452L (fi
FI880452A0 (fi
Inventor
Jerome R Bagley
H Kenneth Spencer
Original Assignee
Boc Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boc Inc filed Critical Boc Inc
Publication of FI880452A0 publication Critical patent/FI880452A0/fi
Publication of FI880452L publication Critical patent/FI880452L/fi
Publication of FI90980B publication Critical patent/FI90980B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI90980C publication Critical patent/FI90980C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/12—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with only hydrogen atoms attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A61P23/02—Local anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

5 90980
Menetelmå N-heterosyklisten N-(4-piperidyyli)amidien valmis-tamiseksi Tåmå keksint6 kohdistuu menetelmåån N-heterosyklisten N-(4-piperidyyli) amidien valmistamiseksi.
Lukuisat patentit tekevåt tunnetuksi tiettyjå N-heterosyk-10 lisiå N-(4-piperidyyli)amideja, joilla on terapeuttista ak-tiivisuutta. Esimerkiksi US-patentti n:o 4 546 105 Efflan-dille ja muille tekee tunnetuksi pyrrolyyliamidopiperi-diinit, jotka ovat hyodyllisiå kivun lievittåmisesså. Jul-kaisu, jonka nimi on "Synthesis and Analgesic Activity of 15 Derivatives of Fentanyl", tekijånå Zhu Youcheng ja muut, joka on painettu Acta Pharmaceutica Sinica'ssa, Vol. XVI, n:o 3, March 1981 (pp 199-209) tekee tunnetuksi erilaiset N-heterosykliset substituoidut amidopiperidiinit, joilla on morfiinin tapaiset vaikutukset. Sigmar Grossman, Ulrich 20 Moser ja Ernest Mutschaler julkaisussa Arch. Pharm. (Wein-heim) 311, 1010-1015 (1978) tekevåt tunnetuksi erilaiset fentanyylin pyridiinianalogit, joilla on analgeettista aktiivisuutta. Frans Janssens ja muut julkaisussa Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 28, n:o 12, 1934-1947 (1985) 25 tekevåt tunnetuksi erilaiset N-heterosykliset N-piperidii-niamidit, joilla on antihistamiinisia ominaisuuksia.
Antagonistit yleenså omaavat ominaisuuden kååntåå aikaisem-min mainitun lååkkeen vaikutuksen (agonisti). Esimerkiksi 30 antagonist! naloksoni on hyvin tunnettu kåytdsså kååntåå valittuja narkoottisten agonistien ominaisuuksia. Narkoot-tisten aineiden antagonistien uskotaan toimivan sitoutu-malla kilpailevasti opiumreseptoreihin siten eståen agonis-tin sitoutumisen. Våhintåån neljå tyyppiå opiumreseptoreita 35 on tunnistettu keskushemostossa: myy, kappa, sigma ja delta. Tietyn antagonistin affiniteetin kuhunkin reseptoriin ei tarvitse olla samanlainen. Kuitenkin antagonistiyhdisteet 2 voivat toimia keskeisesti tai perifeerisesti, tietyissa opiumreseptoreissa, ei-spesifisen analeptisen mekanismin kautta tai hermoratasysteemin kautta. Antagonistien komplek-5 sien vaikutuksien taydellisen ymmartamisen taytyy odottaa opimuiaakkeiden fysiologian selvittamista.
Aikaisenunan tekniikan tason mukainen antagonistiyhdiste naloksoni on saanut laajaa kayttoa anestesiassa tarkoituk-10 sella vastustaa opiumiaakkeen aiheuttamaa hengityksen hidas-tumista ja rauhoittumista, (paakirjoitus, British Journal of Anesthesia, vol. 57, n:o 6, June 1985, pp. 547-549). Naloksonin kayttG ei-toivottujen vaikutusten yhteydessa on paaasiassa tapahtunut vaiitttimåsti leikkauksen jaikeisena 15 ajanjaksona.
Viimeaikainen tieto on tukenut tarvetta varovaisuuteen naloksonin kaytOssa. Tama tarve varovaisuuteen perustuu raportteihin ei-toivotuista itse naloksonin sivuvaikutuksis-20 ta, jotka sisaltavat kammiorytmihairibt, verenpaineen ja keuhkoturvotuksen, jotka ovat seurauksena annostelusta laskimoon. Toinen naloksonin haitta antagonistina on, etta naloksonilla on taipumuksena myds vastustaa tai olla anta-gonistinen opiumiaakkeiden analgeettiselle komponentille.
25
Siksi on olemassa tarve turvallisesta opiumiaakkeiden agonistien antagonistista, joka on selektiivisesti antagonist!-nen hengityksen hidastumiselle ilman naloksonin haitallisia sivuvaikutuksia ja joka ei ole antagonistinen opiumiaakkei-30 den agonistien analgeettiselle komponentille.
Taman keksinnOn yhdisteet omaavat agonistis-antagonistisia ominaisuuksia. Nykyisten yhdisteiden antagonistinen vaikutus aiheuttaa analgeettien ja anesteettien vaikutuksien vastai-35 sesti, esimerkiksi hengityksen hidastumisessa tai sydanve-risuonten supistumisessa. Taman keksinntta edulliset yhdisteet selektiivisesti kaantavat narkoottisten tai opiumiaa-keanalgeettien hengitysta hidastavaa vaikutusta ilman, etta ne vastustavat analgeettista vaikutusta taiia annostuksella.
90980 3 Tåmån luokan yhdisteiden agonisti-antagonistic ovat hyddyl-lisiå leikkauksen jålkeisesså kipujen hoidossa, jossa tåytyy vastustaa hengityksen hidastumista, mutta ei analgeettista vaikutusta. Tållaisia yhdisteitå voidaan kåyttåå ennen leik-5 kausta tai leikkauksen aikana sisåltåen kåytån lisånå yleis-tå anestesiaa.
Nykyisten yhdisteiden agonistinen vaikutus aiheuttaa anal-gesiaa, tuntoherkkyyden alenemista ja lisåå kipukynnystå.
10 Tåmån keksinnon mukaisilla edullisilla yhdisteillå on verraten alhaiset sydåmeen ja hengitykseen kohdistuvat haitalli-set vaikutukset. Korkeammilla annostuksilla tåmån keksinnon mukaiset yhdisteet aiheuttavat rauhoittumista, suuntavaiston menetystå, hypnosian ja tajunnan menetyksen.
15
On havaittu, ettå hyvin toivottavia agonisti-antagonistisia ominaisuuksia on yhdisteillå, joilla on kaava: ao J / \ 2 R1—C—N—< N-(I) l\7 25 niiden optisesti aktiivisilla isomerisillå muodoilla ja/tai niiden farmaseuttisesti hyvåksyttåvillå additiosuoloilla.
Yllå kaavassa (I) on tyydytetty tai tyydyttåmåton heterosyk-linen rengassysteemi, joka sisåltåå 1-3 typpiatomia ja 0-1 30 rikki- tai happiatomia, mainitun heterosyklisen rengassys-teemin ollessa substituoitu tai substituoimaton alemmalla alkyylillå, halogeenilla, alemmalla alkoksilla, halogenoi-dulla alemmalla alkyylillå, alemmalla alkyylitioryhmållå tai niiden yhdistelmillå; R1 on furanyyli tai tienyyliryhmå
O
35 tai alempi alkoksi alempi alkyyliryhmå ja R on fenyyli aleit^i alkyyliryhmå.
Edullisella yhdisteiden luokalla, jotka ovat tåmån keksinndn piirisså, on kaava 4 0 /-.
1 11 / \ 2 R^-C-N-( N- s l\-j sen optisesti alktiiviset isomeeriset muodot ja/tai sen far-maseuttisesti hyvåksyttåvån hapon additiosuolat, jossa kaa-vassa R on substituentti, joka on valittu ryhmåstå, joka kå-sittåå pyrrolyylin, piperidyylin, pyratsyylin, morfolyylin, 10 pyridyylin, pyrimidyylin, tiatsolyylin, imidatsolyylin, indo-lyylin, kinolyylin, bentsoksatsolyylin, bentsisoksatsolyylin, bentsotiatsolyylin, bentsisotiatsolyylin tai bentsotiadiatso-lyylin, jotka kaikki voivat olla substituoimattomia tai sub-stituoituja halogeenilla, alemmalla alkyylillå tai niiden 15 yhdistelmillå, R1 on furanyyli tai tienyyli tai alempi alkok-sialkyyli, jossa on 2-6 hiiliatomia ja R on fenyyli alempi alkyyli.
Kuten edellå on huomattu, keksinnon mukaisella menetelmållå 20 valmistetuilla yhdisteillå on kaava
O
R1—C—N / ^M R2 I \_/
25 R
. 1.2 e jossa R, R ja R ovat kuten edella on maaritelty. Yhdisteet voivat olla farmaseuttisesti hyvåksyttåvån hapon additio-suolojen, optisesti aktiivisten isomeerien ja/tai niiden 30 cis/transisomeerien muodossa.
Keksinndn oleelliset tunnusmerkit on esitetty oheisissa pa-tenttivaatimuksissa.
35 Ryhmå R edellå kaavassa I on heterosyklinen rengassysteemi, jossa on 4-10 rengasatomia, jotka kåsittåvåt 1-3 typpiato-mia ja 0-1 happi- tai rikkiatomia. Edulliset heterosykliset renkaat valitaan ryhmåstå, joka kåsittåå pyrrolyylin, pipe-ridyylin, pyratsyylin, morfolyylin, pyridyylin, pyrimidyy-40 lin, triatsolyylin, indatsolyylin, indolyylin, kinolyylin, bentsoksatsolyylin, bentsisoksatsolyylin, bentsotioatsolyy-lin, bentsisotioatsolyylin, bentsotiodiatsolyylin, edellå 90980 5 olevat renkaat joko substituoimattomina tai substituoituina, joissa substituentit valitaan ryhnråsta, joka kasittaa halo-geenin (edullisesti kloorin tai fluorin), alemman alkyylin, 5 alemman alkoksin, halogenoidun alemman alkyylin, alemman alkyylitioryhmSn tai niiden yhdistelmat.
Sopivat R ryhmat sisaitavat 1-pyrrolyylin, 1,2,4-triatsol- 4-yylin, 1-piperidyylin, 4-morfolyylin, 2-pyridyylin, 4-10 metyyli-2-pyridyylin, 3-pyridyylin, 4-pyridyylin, 2-kloori- 3- pyridyylin, 2-kloori-5-pyridyylin, 2-pyrimidyylin, 2-pyratsyylin, 2-kloori-4-pyrimidyylin, 6-kloori-4-pyrimidyy-lin, 4-kloori-6-pyrimidyylin, l,3-bentsoksatsol-2-yylin, 1,3-bentsotiatsol-2-yylin, 2,1,3-bentsotiadiatsol-4-yylin, 15 lH-indatsol-5-yylin, 3-kinolyylin lH-indol-5-yylin, 2,1-bentsisotiatsol-3-yylin, 1,2-bentsisoksatsol-3-yylin, 5-kloori-1,2-bentsisoksatsol-3-yylin, 1,2-bentsisotiatsol-3-yylin. Edullisia R-ryhmia ovat 4-metyyli-2-pyridyyli, 2-pyratsyyli, 2-kloori-3-pyridyyli ja 2,1,3-bentsotiadiatsol-20 4-yyli, 1-piperidyyli, 2-pyrimidyyli, 3-pyridyyli, 2-kloori- 4- pyrimidyyli ja 4-kloori-6-pyrimidyyli.
Ryhma RI ylia kaavassa I on furanyyli- tai tienyyliryhma tai alempi alkoksi alempi alkyyli. Furanyyli- tai tienyyli-25 ryhma on edullisesti liitetty renkaan 2- tai 3-asemassa olevaan hiiliatomiin. Esimerkki sopivista R^ ryhmista sisal-taa metoksimetyylin, etoksimetyylin, 1-propoksimetyylin, 2-propoksimetyylin, 1-butoksimetyylin, 1-pentoksimetyylin, 1-heksyylioksimetyylin, 1-heptyylioksimetyylin, (1-heptyy-30 lioksi-metyylin), 1-metoksietyylin, 1-etoksi-l-etyylin, 1-butoksi-l-etyylin, 2-furanyylin, 3-furanyylin, 2-tienyylin tai 3-tienyylin. Edullinen R^· ryhma on 2-furanyyli tai 3-furanyyli.
35 R^ ylia kaavassa I on fenyyli alempi alkyyli. Sopivat R^ ryhmat sisaitavat 2-fenyylietyylin, l-fenyyli-2-propyylin ja 2-fenyyli-1-propyylin.
_________ ____:_ Τ'- 6
Alemmalla alkyyli- tai alemmalla alkoksiryhmillå tarkoite-taan haaroittuneita tai haaroittumattomia ryhmiå, jotka sisåltåvåt 1-7 hiiliatomia.
5 Yhdisteet voivat esiintyå muodossa, joka voi olla vapaa emås tai terapeuttisesti tai farmaseuttisesti hyvåksyttåvån hapon additiosuolat, jotka on saatu kåsittelemållå vastaavalla hapolla, kuten epåorgaanisella hapolla, esim. kloorivety-, bromi ve ty- , typpi-, fosforihapoilla tai vastaavilla, tai or-10 gaanisella hapolla, kuten etikka-, trifluorietikka-, propio-ni-, glykoli-, metoksietikka-, bentsoe-, sitruuna-, oksaali-, metaanisulfoni-, etaanisulfoni-, bentseenisulfoni-, tolu-eenisulfoni-, meripihka-, viini- ja vastaavat hapot. Edulli-set hapon additiosuolat ovat kloridi, oksalaatti tai sitraat-15 ti. Nåinå hapon additiosuolat voidaan valmistaa tavanomaisilla menetelmillå, esim. kåsittelemållå vastaavalla hapolla.
Keksinndn mukaisella menetelmållå saadut yhdisteet, joilla on våhintåån yksi epåsymmetrinen hiiliatomi, voivat olla opti-20 sesti aktiivisissa isomeerisisså muodoissa. Esimerkiksi yh-disteisså, joissa R2 on 2-fenyyli-l-propyyli- tai 1-fenyyli-2-propyyliryhmå jne., hiili, joka on piperidinyylitypen vie-resså, on epåsymmetrinen hiili ja tållaiset yhdisteet voivat siksi esiintyå optisesti aktiivisissa (enantiomeerisissa) 25 muodoissa. Tållaiset isomeeriset muodot voidaan erottaa toi-sistaan raseemisista seoksista alan asiantuntijoiden tunte-milla tekniikoilla.
Keksinndn mukaisella menetelmållå saadut yhdisteet, jotka on 30 valmistettu vapaana emåksenå, voidaan yhdiståå farmaseutti- sesti hyvåksyttåvån kantajan kanssa tuottamaan farmaseuttinen koostumus. Sopivat kantajat vapaita emåksiå vårten kåsittåvåt glykoli-alkoholi-veden, isotonisen veden, steriilin veden ruiskeita vårten, USP, emulphor™-alkohol i-veden, cremophor-35 EL™:n tai muut asiantuntijoiden tuntemat kantajat.
90980 7
Keksinn0n mukaisella menetelmållå saadut yhdisteet, jotka on valmistettu farmaseuttisesti hyvåksytyn hapon additiosuoloi-na, voidaan myos yhdiståå farmaseuttisesti hyvåksyttåvån kanta jan kanssa tuottamaan farmaseuttinen koosturnus. Sopivat 5 kantajat hapon additiosuoloja vårten voi kåsittåå isotonisen- vesiliuoksen tai steriilin veden injektointia vårten, USP, yksin tai yhdistelmånå muiden liuottavien aineiden kanssa, kuten etanoli, propyleeniglykoli tai muut tavalliset liuotta-vat aineet, jotka alan asinatuntijat tuntevat. Kantaja voi 10 tietenkin vaihdella riippuen nauttimistavasta, jonka farmaseuttinen koostumus haluaa, kuten alalia on tavallista. Edul-linen kantaja on isotoninen vesiliuos, joka sisåltåå 0,01- 4,0 mg/ml våhintåån yhtå tåmån keksinnån mukaista yhdistettå riippuen kunkin formulaatiossa kåytetyn yhdisteen farmakolo-15 giasta.
Keksinnon mukaisesti valmistettuja yhdisteitå voidaan antaa imettåvåisille, esim. elåimille tai ihmisille, måårå, joka on tehokas antamaan haluttu terapeuttinen vaikutus. Yhdisteet 20 voidaan antaa suoneen, lihakseen tai ihonalaisesti aikaisem-min kuvatuissa kantajissa. Nåitå yhdisteitå voidaan antaa my5s oraalisesti, kielen alle, peråsuoleen tai ihon låpi so-pivan farmaseuttisesti hyvåksyttåvån kantajan kanssa tåtå antamistapaa vårten, kuten alalia on tapana.
25
Kuten yllå on huomattu, vaikuttava måårå tåmån keksinnfin mu-kaisia yhdisteitå kåytetåån antamaan haluttu vaikutus. Koska yhdisteiden aktiivisuus ja halutun terapeuttisen vaikutuksen syvyys vaihtelee, kåytetty yhdisteen annostelutaso my6s 30 vaihtelee. Todellisen nautitun annoksen måårååvåt sellaiset yleisesti tunnetut tekijåt, kuten potilaan ruumiinpaino tai kunkin potilaan luontaiset liikaherkkyydet. Nåin kerta-annos tietylle potilaalle (ihminen) voi olla niin alhainen kuin 0,30 mg/kg, jolla lååkåri voi titrata haluttuun vaikutukseen.
35
Yhdisteet voidaan valmistaa eri menetelmillå. Yleenså yllå kaavan I mukainen haluttu yhdiste voidaan 8 valmistaa reagoimalla yhdiste, jolla on kaava /—'\ 2 5 HN-\ N- I V_/
R
yhdisteen kanssa, jolla on kaava 10 r1-Lx tai 0,00,.0 15 tai reagoimalla yhdiste, jolla on kaava J / \
R1-C-N —( N H
20 R \_/ yhdisteen kanssa, jolla on kaava
R2X
25 joissa R, rI, R2, R^ ja R4:11S on ylia annettu merkitys ja X esittåS halidia tai sen reaktiivista vastinetta.
Useat helpot tiet keksinnOn yhdisteiden valmistamiseksi 30 alkavat tunnetuilla piperidoneilla, kuten alla esitetåån: / (^""S^\alkyleeni-N \=0 \_y 35
Yhdiste 4-(2-fenyylietyyli)-piperidoni voidaan valmistaa menetelm&lia, jonka ovat julkaisseet A.H. Becket, A.F. Casey ja G. Kirk, J. Med. Pharm. Chem., Vol. 1, (1959). Yhdiste 4-bentsyyli-l-piperidoni voidaan valmistaa analogisella li 90980 9 tavalla menetelmilia, jotka on kuvannut C.R. Ganellin ja R.G. Spicikch, J. Med. Chem., Vol. 8, 619 (1965) tai P.M. Carabateas ja L. Grumbach, J. Med. Pharm. Chem., Vol. 5, 5 913 (1962).
Eraassa esimerkissa keksinnOn mukaisesta prosesslsta, 4-bentsyyli- tai 4-(2-fenyylietyyli)-piperidoni voidaan rea-goida heterosyklisen amiinin tai substituoidun heterosykli-10 sen amiinin kanssa ja saatu Schiffin emas voidaan pelkistaa, esimerkiksi borohydridilia, antamaan 1-bentsyyli- tai 1-(2-fenyylietyyli)-4-heterosyklisen aminopiperidiinin tai vastaavan substituoidun heterosyklisen yhdisteen, jos kayte-taan substituoitua heterosyklista amiinia. Katso esimerkiksi 15 Grossman, S. ja muut, Arch. Pharm. (Weinheim) 311, 1010 (1978). Seuraava reaktiokaavio, jossa R esittaa taman kek-sinndn mukaista heterosyklista ryhmaa, kuvaa tata menetel-maa: 20 /r^\ /~\ ^ralkyleeni-N^ 0 + H2NR -^ -V /-\ NaBH4 25 / (~\ \alkyleeni-N \—-NR -^
\dJ W
( (-blkyleeni-N, /—NHR
30 \^y \_y jaikimmainen yhdiste voidaan reagoida sopivan happohalidin (esim. R1(C0C1) tai -anhydridin [(R^CO^O] kanssa lisaamaan sopiva R^-C0-ryhma aminotyppeen.
35 Toinen menetelma keksinnOn yhdisteiden valmistamiseksi kayttaa valituotetta, 4-amino-l-R^-piperidiiniå, esimerkiksi 4-amino-l-fenyylietyylipiperidiinia. Tama menetelma kayttaa aromaattista nukleofiilista substitutiota sekundaarisen aminoprekursorin saamiseksi asylointiin. Katso esimerkiksi 5 10
Zhu, Y. ja muut, Acta Pharm. Sinica, 16, 199 (1981). Seuraa-va reaktiokaavio, jossa R esittaa taman keksinnOn mukaista heterosyklista ryhmaa, kuvaa tailaista menetelmaa.
R2—O
10 R-Cl
2 /R R2 N V—N
\_y \ 15 (R1C0)20 tai R1C0C1 o
Kolmas menetelmS taman keksinndn yhdisteiden valmistamiseksi kSyttaa my6s vaiituotteita 4-amino-l-R-piperidiinia, esimer-25 kiksi 4-amino-l-fenyylietyylipiperidiinia. Tåsså suhteessa, katso Langhein ja muut, Offenlegungschrift, 234, 1965 (19-75); Chem. Abstr. 82, 156121W (1975).
Tamé menetelmå kasittaa heterosykli-R:n oksojohdannaisen 30 reagoimisen mainitun vaiituotteen kanssa muodostamaan sekun-daarinen amiini, joka pelkistetaan ennen asylointia. Seuraa-va reaktiokaavio kuvaa tailaista menetelmaa.
35 5 90980 11 2 f \ \_/ 10 (¾ ^ir'ci ^ o 15 _ V>! R2_n
V-/ XH
20 PC13 Ψ r~\^ R2--N /“ N\
25 \_/ H
L (RC02)0 tal RC0C1 r^p 30 R2-N /n
\-/ V--R
li o 35 Lopuksl tåmån keksinnOn yhdisteiden, joissa on pyridyyli heterosykilisia ryhmiS, selektiivinen aromaattinen N-hapetus meta-klooriperoksibentsoehapolla tuottaa haluttuja N-oksi-dianalogeja.
5 12
Seuraavat esimerkit esitetaan selittamistarkoituksessa, mutta ne eivat rajoita taman keksinnOn yhdisteita tai koos-tumuksia.
Eslmerkki 1
Oksilml vaiituote valmistettlin seuraavastl: Ennen kayttda N-(fenyylietyyli)piperidoni uudelleen kiteytettiin heksaa-nista 2000 ml dekantterllasissa. 50 g (0,246 moolia) N-10 (fenyylietyyli )piperidonia liuotettiin tarpeellisen lammdn kanssa 200 ml:aan etanolia. Tama liuos lisattiin 34,2 g:aan (0,492 moolia) hydroksylamiinihydrokloridin låmminta liuosta ja 200 ml:aan deionisoitua vetta. 500 ml lisaa vetta lisattiin liuottamaan fenyylietyylipiperidonioksiimihydrokloridi, 15 joka alkoi saostua. Kiinteata NaHCOø (41,3 g, 0,492 moolia) lisattiin vahitellen. Seosta kuumennettiin sitten lahes kiehuvaksi ja asetettiin sivuun jaahtymaan huoneen lampOti-laan. Lisattiin riittavasti jaita tayttamaan 1000 ml dekant-terilasi ja seosta sekoitettiin yli yOn. Kiintea tuote 20 suodatettiin, pestiin vedelia (5 x 200 ml) ja kuivattiin tyhjOssa. Raaka oksiimi (52 g, 97 %, sp 132-133°) oli riit-tavan puhdasta kaytettavaksi seuraavassa reaktiossa. Seuraa-van yhdisteen analyyttisesti puhdas nayte (sp 132,5-134,5°) saatiin uudelleen kiteyttamailå 95 % etanolista.
25
Laskettu Todettu C 71,52 71,76 H 8,31 8,23 N 12,84 13,04 30 Ν0Η 0 ch2ch2_^q^ 90980 13
Eslmerkkl 2
Esimerkin 1 oksiimi pelklstettlln seuraavastl. Ennen kayttsa tetrahydrofuraani kuivattiln tislaamalla LiAlH4:sta, jota 5 seurasl varastolntl 3A molekyylisiiviian paaiia. Sekoitet-tuun suspensioon, jossa oli 8,7 g (0,23 moolia) LiAlH^a 100 ml:ssa kulvaa tetrahydrofuraania (THF), lisattiin ti-poittain (sellaisella nopeudella, etta yliapidettiin relpas refluksoituminen) lluos, jossa oli 50 g (0,23 moolia) esi-10 merkin 1 oksiimia 400 ml:ssa THF. Lisayksen jalkeen reak- tioseosta kuumennettiin refluksoiden yli y5n. Kuumennusvaip-pa korvattiin varovasti jaavesihauteella. Kasittely emaksisen tuotteen vapauttamlseksl kasitti perattaiset 8,7 ml H2O-, 8,7 ml 15 % NaOH- ja 26,1 ml H20-lisaykset. Liukenema-15 ton materiaall suodatettiin, pestiin THF:lia (3 x 200 ml) ja yhdistetyt suodokset vakevOitiin tyhjdssa. Saatu 51jy liuotettiin C^C^iiin (300 ml), pestlin vedelia (2 x 100 ml) ja kuivattiin Na2S04:lla. Liuottimen haihduttamisen jalkeen jaaneen epapuhtaan 61jyn tyhjOtislaus antoi varitt5-20 man tuotteen [35 g, 74 %, kp 142° (0,10 mm Hg)]. Varastosai-115 suljettiin tiiviisti ja asetettiin eksikkaattoriin, koska tama vahvasti emåksinen amiini muodostaa ilman hiili-dioksidin (H2CO3) kanssa suoloja. Seuraavan yhdisteen ana-lyyttisesti puhdas nayte saatiin divetyoksalaatin hemihyd-25 raattina i-Pr0H-H20:sta (sp 191-192o).
Laskettu Saatu C 51,90 51,58 H 6,41 6,21 30 N 7,12 7,11 NH2
A
35 I
\nA
iH2CH2-Q) 14
Esimerkki 3 Tåmå esimerkki kuvaa RX reagenssin, joka yleisesti on mååri-telty suprana, valmistusta reaktiota vårten esimerkin 2 5 vålituotteen kanssa. LåhtOaine 2-amino-4-pikoliini on kau-pallisesti saatavissa Aldrich:lta. 2-amino-4-pikoliinin 50 g:n (0,46 moolia) jaåkylmåån liuokseen, jossa oli 250 ml vakevaa HC1 ja 150 ml vetta, lisattiin tipoittain liuos, jossa oli NaN02 (32 g, 0,46 moolia) 150 mlrssa vetta 10 (yliapitaen sisålåmpOtilan valilia 0° ja 3°). NaN02:n li-sayksen jaikeen reaktioseosta sekoitettiin 45 min ja sitten lisattiin 120 ml jaakylmaa vakevaa NH40H:a. Keltainen sus-pensio uutettiin kloroformilla (2 x 400 ml). Tama orgaaninen uute pestiin vedellå (500 ml), suolaliuoksella (200 ml) ja 15 kuivattiin Na2S04:lla. VåkevOinti tyhjéJsså jatti vihrean
Oljyn, joka tislattiin (100-110°, 30 mm/Hg) antaen tuotteen vårittttmånå Oljynå (16 g, 27 %), jolla oli seuraava rakenne: PH3 &
Esimerkki 4 25 Tama esimerkki kuvaa RX-regenssin, joka yleisesti on mååri-telty suprana, jatkokasittelya reaktiota vårten esimerkin 2 vålituotteen kanssa. Seosta, jossa oli 16 g (0,125 moolia) esimerkin 3 tuotetta, 27 g (0,125 moolia, 80 %) 3-klooriper-bentsoehappoa ja kloroformia (250 ml), sekoitettiin refluk-30 soiden. 4 h kuluttua seos jaahdytettiin ja osittain våkevOi-tiin bentsoehapon saostamiseksi. Suspensio suodatettiin ja suodos pestiin 6N Na0H:lla, vedellå, suolaliuoksella ja kuivattiin Na2S04:lla. Puhdistus flash kromatografialla (400 g hienojakoista piidioksidia, CHClø-MeOH-NHg, 35 100:1:0,1) antoi 6,2 g (35 %) tuotetta, jolla oli seuraava rakenne, punaisena Oljynå, joka TLC:lla (Rf 0,30; CH13-MeOH-NH3, 95:5:0,5) todettiin olevan homogeenistå.
l! 90980 15 ch3 = ίο)
Cl i
O
10 Esimerkki 5
Tama esimerkki kuvaa esimerkin 4 vaiituotteen reaktiota esimerkin 2 vaiituotteen kanssa. Valmistettiin seos, jossa oli 6,2 g (43 mmoolia) esimerkin 4 tuotetta, 9,2 g (45 mmoolia) esimerkin 2 tuotetta, 23 g vedetdnta Na2C03:a, 15 200 mg KJ ja 150 ml 3-metyyli-l-butanolia. Seosta sekoitet- tiin refluksoiden 48 h ja sitten se jaahdytettiin ja suoda-tettiin. Suodos vakevOitiin tyhjdssa. jaannOs erotettiin jakeisiin 10 % HCL (100 ml) ja eetterin (100 ml) avulla.
Hapan vesifaasi tehtiin alkaliseksi 12N Na0H:lla ja vapau-20 tettu vapaa emas uutettiin metyleenikloridilla (2 x 100 ml). Orgaaninen uute pestiin vedel13 (100 ml), suolaliuok-sella (50 ml) ja kuivattiin Na2S04illa. Vakevdinti tyhjossa jatti purppuranpunaisen tiljyn, joka eluoitiin lapi 650 g hienojakoista piidioksidia CHC12-MeOH-NH3:lla (20:1:0,1) 25 antaen seuraavan tuotteen viskoosina punaisena dljyna (3,5 g, 26 %), joka TLC:lia (Rf 0,31; CHCL3-MeOH-NH3, 95:5:0,5)maaritettyna oli homogeeninen.
” ^ 0 CH2CH2 16
Esimerkki 6
Tama esimerkki kuvaa esimerkin 5 tuotteen pelkistysta.
Jailia jaahdytettyyn liuokseen, jossa oli 3,5 g (11,2 mmoo-5 lia) esimerkin 5 tuotetta kloroformissa (80 ml), lisattiin tipoittain fosforikloridia (11,2 ml) samalla yliapitaen sisaiampGtila 0°:ssa. Taman jaikeen reaktioseosta sekoitet-tiin refluksoiden 2 h, jaahdytettiin ja kaadettiin jaihin 1000 ml dekantterilasiin. Hapan seos tehtiin varovasti 10 alkaliseksi 20 %:lla Na0H:lla. Vapautettu vapaa emas uutet-tiin metyleenikloridilla (100 ml) ja orgaaninen uute pestiin vedelia (100 ml), suolaliuoksella (100 ml) ja kuivattiin Na2S04:lla. Alkupuhdistus flash-kromatografialla (120 g hienojakoista piidioksidia; CHCLø-MeOH-NHø; 25:1:0,1) antoi 15 2,4 g vahanruskeata kiintoainetta, joka vaati jatkokromato- grafoinnin (kuten aikaisemmin) antaen lopuksi suraavaa tuotetta vaalean keltaisena kiintoaineena (2,0 g, 61 %).
N-H
ό 30 Esimerkki 7
Tama esimerkki kuvaa esimerkin 6 tuotteen muuttamista taman keksinnOn maukaiseksi yhdisteeksi. Sekoitettuun seokseen, jossa oli 0,94 g (3,2 mmoolia) esimerkin 6 tuotetta, 1,0 ml trietyyliamiinia ja 8 ml kloroformia, lisattiin 35 kertakayttOpipetilia liuos, jossa oli 0,38 ml 2-furoyyliklo-ridia 2 ml:ssa kloroformia. Sekoittuminen oli lievasti eksoterminen ja sen jaikeen, kun oli sekoitettu 30 min huoneen lampOtilassa, TLC analyysi (CHCL3-MeOH-NH3, 90980 17 95:5:0,5) osoitti låhtOaineen kulutuksen. Reaktloseos ero-tettlln jakeisiin 10 % HCL (50 ml) ja eetterln avulla. Veslfaasl uutettiln edelleen eetterilia ja tehtiin sitten 5 alkaliseksi 12N Na0H:lla. Vapautettu emas uutettiln mety-leenikloridilla (2 x 50 ml) ja orgaaninen faasi pestiin vedelia (50 ml), suolaliuoksella (50 ml) ja kuivattiin Na2S04:lia. Puhdistus flash-kromatografialla (60 g hienoja-koista piidioksidia; CHClø-MeOH-NHø, 95:5:0,5) antoi vaalean 10 keltaista kiintoainetta (0,94 g, 75 %). Tama sekoitettiin 217 mg oksaalihapon kanssa kuumassa isopropyylialkoholissa. Muutama tippa isopropyylieetteria aiheutti valkoisen jauheen saostumisen (sp 197-198°), joka edelleen puhdistettiin isopropyylieetteri-isopropyylialkoholimetanolista (liuotta-15 maan) antaen 787 mg valkoista jauhetta (sp 198-199,5°), jolla oil alia esitetty rakenne.
Laskettu Saatu C 65,12 64,80 20 H 6,10 6,10 N 8,76 8,76
“ lQJ
30 ch2ch ^o>
Toinen keksinndn mukainen yhdiste valmistettiin, kuten on 35 kuvattu seuraavassa kahdessa esimerkissa.
Esimerkki 8 vaiituoteyhdiste valmistettiin seuraavasti. Seosta, jossa 18 oli 13 g (64 mmoolia) yll&olevan esimerkin 2 tuotetta, 3,6 g (32 mmoolia) klooripyratsiinia ja 2,0 g (32 mmoolia) kuparijauhetta, sekoitettiin 170-180° 6 h ajan. Jaahdytetta-5 essS vihreS seos kiinteytyi. Kiintoaine rikottiin paloiksi spaattelilla ja se vahitellen sekoittui paksuksi puuroksi 10 % HCl:ssa (100 ml). Tasta suodatettiin pois liukenematto-mat ja suodos uutettiin eetterilia (50 ml). Alkalointi 12N Na0H:lla vapautti vapaan emaksen, joka uutettiin metyleeni- 10 kloridilla (2 x 50 ml). Orgaaninen uute pestiin vedelia (50 ml), suolaliuoksella (50 ml) ja kuivattiin Na2S04:lla. Vihrea kiintoaine, joka jai liuottimen haihduttamisen jai-keen, eluoitiin 600 g:n hienojakoisen piidioksidin lapi.
Tama vaati perattaisia CHCl3-MeOH-NH3 (4000 ml, 100:1:0,1; 15 1800 ml, 90:1:0,1; 1600 ml, 80:1:0,1; 4000 ml, 70:1:0,1) eluointeja tuottamaan seuraavaa tuotetta vaalean ruskeana kiintoaineena.
» (Θ
NH
25 ch2ch2^q\
Esimerkki 9
Taman keksinnGn mukainen yhdiste valmistettiin esimerkin 8 30 vaiituotteesta seuraavasti. Sekoitettuun seokseen, jossa 011 esimerkin 8 tuotetta (1,5 g, 5,3 mmoolia), 1,5 ml trie-tyyliamiinia ja 13 ml kloroformia, lisattiin kertakayttOpi-petilia 0,63 ml (6,4 mmoolia) 2-furoyylikloridia 2 ml:ssa kloroformia. Tata sekoitettiin refluksoiden 5 h ajan, sitten 35 jaahdytettiin ja vakevOitiin tyhjOssa. JaånnOs jaettiin 10 % HC1 (50 ml) ja eetterin (50 ml) vaiilia. Vesifaasi tehtiin alkaliseksi 12N NaOH:lla ja uutettiin metyleeniklo-ridilla (2 x 50 ml). Orgaaninen uute pestiin vedelia 1> 90980 19 (50 ml), suolaliuoksella (30 ml) ja kuivattiin Na2S04:lla. Puhdlstus flash-kromatografialla (55 g hienojakoista pii-dioksidia, CHClø-MeOH-NHg, 30:1:0,1) antoi valkoista kiinto-5 ainetta (0,9 g, 45 %). Hapan oksalaattisuola saostettiln alunperin isopropyylialkoholista ja uudelleenkiteytettiin isopropyylialkoholiliuoksesta (joka sisaisi pienen maaran vesipitoista metanolla suolan liuottamiseksi) antaen lopuksi 690 mg raakajauhetta (sp 206-207), yhdisteen oksalaattisuo-10 lan, jolla on seuraava rakenne: "οι “ A,
N
20 CH2CH2
Laskettu Saatu C 61,79 62,17 H 5,62 5,61 25 N 12,01 12,28
Seuraavat kolme esimerkkia kuvaavat tolsen taman kekslnndn mukalsen yhdisteen valmlstusta.
30 Esimerkki 10 vailtuoteyhdlste valmlstettlln seuraavastl. Seosta, jossa oil N-fenyylietyylipiperidonia (17,4 g, 85,6 mmoolia), 4-amino-2,1,3-bentsotladlatsolla (15 g, 99,2 mmoolia), muutama kide p-tolueenisulfonihappoa ja 170 ml tolueenia, refluksoi-35 tiin 4 paivaa. Tama ajanjakso vaadittiin teoreettisen maaran vesisivutuotteen (1,54 ml) keraamiseksi Dean-Stark-lukkoon. Reaktioseos jaahdytetiin ja vakevOitiin tyhjOssa antaen punaruskeata iiljya, jolla on vahva Schiffin emas adsorptio- 20 tioalue (C=N, 1665 cm“l) infrapuna-analyysissa. Yhdisteen rakenne oli seuraava: S) 10 i i 15 _ I /f)\ ch2ch2'-\vJ/
Eslmerkki 11 20 Esimerkin 10 valituote pelkistettiin seuraavasti: Esimerkin 10 tuotteen liuokseen 150 ml metanolissa lisattiin panoksit-tain 3,7 g (98 nunoolia) NaBH^ra. Reaktioseosta kuumennettiin refluksoiden 2 h, jaahdytettiin ja vSkevOitiin tyhjdssa. Siihen lisattiin vetta (100 ml), jota seurasi uutto tolu- 25 eenilla (200 ml). Orgaaninen uute pestiin vedelia (2 x 100 ml) ja kuivattiin Na2S04:lia. vakevOinti tyhjOssa jatti 33,5 g tumman ruskeata Oljya, joka IR-analyysilia oli vapaa kalkesta Schiffin emaksesta. Tama puhdistettiin flash-kroma-tografisesti (800 g hienojakoista piidioksidia; heksaani-30 etyyliasetaattia-trietyyliamiini, 150:100:1) jattaen punai-sen Oljyn, joka klteytyl huoneenlampfiti1assa selstessa. TLC-analyysi (heksaanl-etyyliasetaatti-trietyyliamiini, 100:100:1) osoitti taman olevan johdettua tuotetta, jossa 011 hieman 4-amino-2,1,3-bentsotiadiatsolia. Homogeeninen 35 tuote saatiin uudelleen kiteyttamaiia heksaanista, jolloin saatiin 8,8 g (30 %) kullanvarisia neulasia (sp 85-85°C). Analyyttinen n3yte saatiin isopropyylialkoholista happamana oksalaattisuolana (sp 189-190°C), jolla oli seuraava rakenne: 40 90980 21
CO
5 h^n-h 10 CH2CH2_^q\
Laskettu Saatu C 58,86 58,76 H 5,66 5,70 15 N 13,08 12,89
Esimerkki 12
Taman keksinnOn mukainen yhdiste valmistettiin esimerkin 11 vSlituotteesta seuraavasti. Seosta, jossa oli hetero-20 aniliinia (1,0 g, 2,95 mmoolia), 3-furoyylikloridia (0,77 g, 5,90 mmoolia), trietyyliaminiia (2 ml) ja tolueenia (10 ml) refluksoitiin 3 h ajan. Reaktioseos vSkevOitiin tyhjOssS ja jaettiin 10 % (50 ml) ja eetterin (50 ml) avul-la. Suoritettiin vesipitoisen happaman kerroksen uutto 25 lis&eetterilia, jota seurasi vapaan emSksen vapauttaminen 12N Na0H:lla. NSma uutettiin CH2Cl2:lla (2 x 50 ml) ja yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin vedelia (50 ml), suolaliuoksella (30 ml) ja kuivattiin Na2S04:lla. Raakatuote liuottimen haihduttamisen jaikeen eluoitiin 80 g hienojakoi-30 sen pildioksidin lSpi heksaani-etyyliasetaattitrietyyliamii-nilla (150:100:1, hitaalla 1 tippa per 5 s tiputusnopeudel-la yli yOn, jota seurasi paineilma seuraavana aamuna), joka antoi 0,9 g kullanruskeaa hartsia. Tama sekoitettiin 187 mg kanssa oksaalihappoa kuumassa isopropyylialkoholissa.
35 Suoman saostaminen saatiin aikaan lisaamaiia isopropyylieet-teria. Uudelleen kiteytys isopropyylieetteri-isopropyylial-koholi-metanoli-vedesta antoi 673 mg analyyttisesti puhdasta tuotetta (sp 191-192°C), jolla oli seuraava rakenne: 40 22
'Y'V
5 __N CO
rt /— ch2ch2-^0^
Laskettu Saatu C 59,76 59,65 H 5,02 5,08 N 10,72 10,52 15
Esimerkki 13 - 22
LisSesimerkit yhdisteista, jotka kuuluvat taman keksinnOn suojapiiriin, jotka voidaan myOs valmistaa menetelmilia, jotka ovat analogisia yllåkuvattujen kanssa, kSsittavSt: 20 N-(1-pyrrolyyli)-N-[l-(2-fenyylietyyli)-4-piperidyyli]-2-furamidi.
N-(1,2,4-triatsoly-4—yli)—N—[1-(2-fenyylietyyli)4-piperidyy-li]-3-furamidi.
25 N-(2,1-bentsisotiatsol-3-yyli)-N-[1-(2-fenyylietyyli)-4-piperidyyli]-3-furamidi.
N-(1,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-N-[1-(2-fenyylietyyli)-4-piperidyyli]-3-furamidi.
N-(5-kloori-l,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-N-[1-(2-fenyylietyy-30 li)-4-piperidyyli]-3-furamidi.
N-(1,2-bentsisotiatsol-3-yyli)-N-[1-(2-fenyylietyyli)-4-piperidyyli)-2-furamidi.
N-(6-kloori-l,2-bentsisoksatsoli-3-yyli)-N-[l-(2-fenyylietyyli )-4-piperidyyli] -2-f uramidi.
35 N-(4-metyylipyridin-2-yyli)-N-[l-(2-fenyylietyyli)-4-piperi- dyyli]-2-tienyyliamidi.
N-(pyratsiini-2-yyli)-N-[1-(2-fenyylietyyli)-4-piperidyyli]-2-tienyyliamidi.
90980 23 N-(2-klooripyridin-3-yyli)-N-[l-(2-fenyylietyyli)-4-piperi-dyyli]-3-tienyyliamidi.
5 Esimerkki 23
Useita tåmån keksinnOn mukaisia yhdisteitå testattiin niiden analgeettisten ja vaikutusta kaantavien ominaisuuksien suhteen. Erityisesti yhdisteiden happoadditio-oksalaattisuo-lat, jotka testattiin keksinnOn mukaisesti, liuotettiin 10 steriilin veteen ruisketta, USP, vårten muodostamaan liuos, jonka pitoisuus vaihteli valilia 0,00001 mg/ml-5 mg/ml.
Liuos annettiin suoneen hiirten håntålaskimoon.
ED5Q-arvot saatiin hiiren kuumalevyanalgesiatestistå (58°C), 15 jonka on kuvannut Domer, Floyd, R., Animal Experiments in Pharmacological Analysis, Charles C. Thomas, Springfield, 1971, p. 283 ff. Yhdisteet, jotka on luetteloitu alia taulu-kossa 1, testattiin talla menetelmållå ja niilia todettiin olevan analgeettiset aktiivisuudet, jotka on luetteloitu 20 taulukossa 1.
Morfiinin vaikutusta kaantavat ominaisuudet tutkittiin kaniineilla ja ne luokiteltiin kokonaisluvulla 0,1 tai 2, jossa 0 ilmaisi, etta morfiinin vaikutusten kaantavia vaiku-25 tuksia ei ole, numero 1 ilmaisi vain morfiinin hengityksen hidastumista vastustavan vaikutuksen ja numerot 2 sekå hengityksen hidastumista etta analgesiaa vastustavan vaikutuksen. Merkki NA ilmaisee, etta yhdiste ei ollut aktiivinen anesteettina tai analgeettina alle 10 mg/kg annostuksella.
24 i 3
X
Η I
ίΟ Ή ?—I rH rH Ο H
> (0 CD c •Η ·Η a ε +j POO) c Ό «3 CO 3 *0 3 3
^ -P 0) O i—I OJ i—I
3 0) c co
•H 3 U in rH
-P 3 fai in in in in oo p co \ (N C'- Νττοωιηο 0) -H U *.*rtj****vv
0) > Σ <N<NZCSOOO<NH
Ο) Ή
ι-H iH O
(0 -P in C X D in < ίο ω » o in in in rH in - o * o - (NOHCNCTiOCNCTit^
U rHOOOOICTlrHIOH
O <N<NHinHCSin<\lCS
III s I I v I I
. (Ncnococ^O'coooLn
A rHcnroocTiOcnOrH
CO <NCSH<NH<NHCN<N
rH T* I
I Ν' I I
O ^ I «5* Ν' I I I I
Si Η ^ I I Ν' Ν' Ν' Ν' I
X H H ^ —- I I I I Ν' 3 >ι Η Η H — H ^i^irHi—ΙιΗτΗιΗ-Η-^ 3 ·Ρ^ι^ι&·ιΗΗΗΗΗ
<0 d)-P>i>i>i>i>i>iH
E- ·ΗΟ)·Ρ·Ρ>ι>ι>ι>ι>ι HH0)a)-P-P-P-P>i >i H -rl -H 0) 0) 0) Φ-Ρ pH Η i—l-HlHlHlH 0)
PIPIpipHHHHHH
S-hS coc £ £ >i Η Ό Hh OJ-HO) C -H C C C >1 1 iH I H E MH (DEO) 0) 0) c CN E <N 1(01 <4H (0 <H <*H m Cl)
w(0w CS -P <N I +j I I 1 -rH <4-1 -rH
I +J I H w Q) >_ -h CN ID N -Η N Η N Ό I Ό
Η 0) Η Ό I CD I fl^OlwO^O^HNH
I—1 ID I—1 fH rH (OH-iH I (0 I iH I -Η I E E
I (0 I E *—1 H I—I ErHiHrH £ H ErH (0 I (0
2 Η Z <0 I CD I (0<—I 0) UI (0 I—11(0>—<CrHC
IC0IPZ.XZPl.*IPlPl<l)'-<a) ~ ^ 3 I Ο I 3 2 Ο Z 3 2 3 2 Ή ι h •»π ο η h —· -μ ^ m i 4j ish im i -pz-p Η ·Ρ Η I H Q) Η 1^0) r—' I i i i |
t>H CD >1 CN Η E H CN Η E^NHWHNHN
>1 E >h I pH I PilHIHIHIHIHI
•o <“< <0 <~< pH1-' Pi I-' I—I 1—1 I—I >1 I—I Ph I—I
HHHHHHHH >i iH pi H Ph Η Ph Η Pi -H PH PH OH ΟΗΌΗΌΗΌΗΌΗΌΗ 0) >i 0) >1<W >1<P >ι Η >ι Η tn Η Ph Η Pi H >, arftriirlP^p >i p php >i p Ph p Ph Η Ό Η Ό 0 Ό 0Ό Ph Ό Pi Ό >1-0 >1-0 >1-0
•P QiiH a H EH EH Οι Η Οι H OiH A Η Οι H
0) Iplplplplplplplplp 0) H Q)H <D N <U t* <D (N <D CN Q)(N 0)00 0) CN (1) P ’QiwCli^Qi
CO IHIHIHIHIHIHIHIHIH
η zazazazazazazazaza Ό «3 ········· ixHNcOO'invoc^ooa» 90980 25 i 3
X
—Ή I
• ta ·η • > 10 • 0) c (Ο ri ri o α) ε +> x μ o a) PC Ό (0 « CO 3 ti aO 3 3 ,
—' 4-> CD (N H O OJ Η Η H
C
0) c to
H 3 O
•P 3 ist: σι +j ω \ ιηνοσιΝίη co d) h o <! * * - * * *·
<D > Σ Z H O CO lf> 2 <N
0)H rH Ή O
ίο -μ in
CXQ
< ίο ω in
CTitJiCNHCTiCOCSH1 O aioioiinr^cscoiH
O ιΗ H iH rH »H rH H (S
I I i i i I I I
. OO^lrHCTiC^COOCO
d, σισ'σι^'Ε'-ΉΟΟ'Η
CO iHrHiHiHrHtH*H (S
Η I I
J>1 I l-H I I I Η I
2 S 7 7 -i . t, t jb 3 £ X S ^ ~ ^3oc c cec 3 Η Η H C H 0) O) 0) (0 0)
Η I Η H Q) E Η Η Η P H
3 (N H ^h b*t *H (0 I Η I Η I β) I H
(0 Ό >i >ι I P (N Ό <N Ό OJ 01 N Ό
Én i Η -P -P NO^HwH'-'iOs-'H
Η E d) 0) — (0 I El E i Η i E
i—i (OH Η I <0H10H<0HC0H<0
i μ η H rHH<—'P>—‘P1—‘Ji1—'P
Z 3 >h S i— W I 3 I 3 I O I 3
I H >i >i ZACZHZHZPZH
^ I C G I O I d> 1
Η <N d) <P ^H^CS^CO'-'S-'CS
Η I <*H ΜΗ H <D H IH IH IH I
>i i—il I H EHr—iHi-iHr—iHi—i
PH Η <Ν Η (N Η >ι I >hH>iH>iH>iH
I H w Ό Ό >i i—i >ι Η >i H >i H >iH
(S5HIHIHIHI S I >ι I >ι I >1 i >ι η Eh E co H co tnco Si in ^ in in G Ό ·—1 <0 <—1 <0 I >ιΙΌ I Ό I Ό I Ό
HH I ^ I PCSGHGHGHCH
Ό P 2 32 3ΗΌΗ PH I-ιΗ PH IH
H 0) IH I ΗΌΗΌ d) Ό 0)¾ ΰ) Ό 0)
PQi^I^IHPHQiHOiHQiHOi NHHNHC0 M 0) PH P Η PH l-l H
Οι Οι η ih i >ι&>ια>ια>ια>ια Η I ^ ΓΊ br( n ft ri Οι I Or I Or I Oli H^1 >h Η ί>ι Η H OrH^H^H^CHH1 S ι Ό Η Ό Η P i I-i i I-i i Ih i Ih i >ι^Η S H S O H1 O^'O'—O'^O^'
PH Ih Ph M SO I OH OH OH OH
d) Η S *0 O Η ΗΗΗΗΗΗΗΗ E s £* η ο, η Λ h *; x >i x >i x >i •PI Ph I PI PI HI Si >h I >1 I >1
Q) Tji +J CO d) CO <|)CS SnPC'JPCMPCSP
d) ' Q) w Qi w Q| W PH W d) N— d) ^ d) d)
PIHIHIHIPIHIHIHIH CO 2 H 2 Q.Z Οι 2 0J2H2H2H2H
H
·*······ pCOrHiSCO^invOt^
rH rH rH rH rH rH rH rH
_______ _ f- ____ 26 i 3 * —' p i • (d p
• > (O
• w c
(O vi P
o ® e p x ρ o α) PC Ό 10 « 01 3 i-)*) 3 3
^ hi P W P rH O) p rH P iH rH
C
Φ c w
P 3 O
P 3 hi m in in -p w in o cm oh o· cs O) P O V v *.*.*. « «,
Φ > S Γ" P O 03 (S 2 CM
OP P
rllH O
to p m C x Q m < (0 w 03 in r*» in
σ> «· O
POCMpiO-CMpiCO U I CTl Ρ Ρ O I O'
O inp(N0303inPP
V I I I I «II
• PCOPCHVO'O'COO' Λ OlCOPPOOO'f' cn ppchchchcnpp rH Ti
I I I I
O >1 Λ rv I 1 PI
X >ι Ρ Ρ P ' Od)
Λί CPPPPP Ρ Ρ P
3 d) [* i* >ι Ρ Ρ I E I Ό
rH p S >1 >i >1 >i 03 (0 03 P
3 IPP p p >, &h whwg (0 03 Ό φ d) 0) P P 131(0 E-I w p p p p 0) d) PPPp I E rH P p p p i—i I __) 3 p(0>h >i S p p imip —' Pi >H J* i* i* 2121
1 3 C P C C >1 >1 I <-ι I CO
2 P d) Ό d) O) c C ^~· P ·—· I
IIPPP P 0) d) PPPi—I
~ CO I E I I P P PhrPP
P I <N (0 03 P 03 P IP I P hn p >h P
Pi—iwP^Ow'OlN'arH'a >1 Ό >i>i hr P I d) I P I P — P s— P I P I >i
JhhpwpEpE i E I E^^^O
I S,i_I (0 ·—'1(0*—|(0P(0P<0 I Φ IP
in >i i ρ i |h i Ih>—>Ih>—<IhCQiC(h I Ό 2 W 2 3 2 3 I 3 1 3ΡΡΡΦ
CP iJi lp i Ρ2ΡΖΡΌ ΛΌ Qi P Ih —' O ^ i ^ i i i i ip IPP
ό opppcmpco'—ch'— co e "ί ε α
Ρ Οι P d) P IP lp lp lp lp I
Ih P £>i E h>|i—ihii—iPi—ipi—i li ^ Ih ^ t>-1 Ql >1 I >iP?iPhHPhHP>lPhHl Q. I Ό i—i Ό Ρ Ό Ρ >ιΡ >ι Ρ a Ρ Oi ^
P^PPP >iP hr W >η0) >iP >i Ρ P
^ I EHE>iE>h-P>i-P>iM^iIhP
O ~ P hr Ρ Ό Ρ Ό (0 Ό (0 Ό OP O >i
OPIhpIhPVhPIhPJhPOOO>i HH >i Ό >i IH >i Ih >i!h >i H Ρ Ρ Ρ P
^^ιαραφαΦαΦαΦΛίΗΛίφ ρι>πΐΜΐθιΐαιο<ιθ4ΐ>ιΐΡ 0) ΓΗ Ρ 03 d)03P03P03P03P03 >ι 03 Ρ d) φ ν· a w a Οι '—* a w Οι ν- c — ΡΙΡΙΡΙ I I I I I I I ΙφΙ>ι
(0 2 Ρ 2 Οι2^,2^'2^,2^,2Ρ2 C
Ρ Ό · · · · « · · · .Cco σι ο ρ os co ^ ιη >« Η Η 03 03 03 ΟΙ 03 03 90980 27 i 3
X
P I
• (0 P
• !> (0 • CO C
(0 P P Ο 01 EP Λ -P O O
p c ό (0 Λ 0) 3 ·>->« 3 3
w«4->C0 P CM P CM CM P P P
c 0) C 0)
P 3 O
P 3 « in -P co \ f* r»· in in in O-HU <<<
O > E 2 2 2 rH CM CM CM CM
0)P Η Η O (0 P in C X Q in < ίο ω τί in in rH in VO *» ^ H *
rHinvocoinvoMON Ο I σ> CO OO CTi Ο I rH
O inppPPCMinCM
v I I I I I «I
• cocomPCMinocn
Cu iooicococtopp
CO PPPPPCMCMCM
P
Ό III
P P >1 >1 E >1 Ή >1 >1
Ο I <0 I I C Ό C C
x o -p o o) i i ο p o a)
X <4-1 0) Ή Η Ή H ^ ' <4H ε <4H P
3 I W I Ό I Ό iH P 1(01 I
P CM (0 CM τΗ (Μ -Η Η P CM P CM CM
3 — P w E ^ ε ^ ^ wQJwPwP
(0 i co i ra i co >h S icoioio
E-i P .* P P P p p P rHCOrHiHrHiH
i—i O <—1 3 —< 3 0) O >—j ρ i_i g i_> g I Ρ I Ρ I ΜΗ p P 1(01(01(0
2 0) 2 12 I Η P 2 .* 2 P 2 P
I E · (Μ I CO >i i Ο I 3 I 3
-—' I -—' I -—' I >1 >1 ry p ^ IH « IM
P «-1 p r-ι p r—i C C POP IP I
ΡΡΡΡΡΡΦ Ο P ε P CM P CO
>lP P P P P P P I Stl Sil I Ό I Φ P«-'p·-'pi-<
I S I >1 I >i CM P CM P IP IP IP
VOOvOTJOO^EwEniPCMPCMP I P I P I P I (0 I (01 I >ι I J>i dPCPCPPPPprH>irH>irH>i P OP OP ¢1-^31-.3 Ο Ό Ο Ό ΟΌ Ό a ό a ό a 1 p ipopopcop PPPPPP2 12 1 p p p p p p E a e a e a i cm icooooooo p ip ip 1 -—' i -—- i η a (o a to a
P P^< P^ipr-iP^JiPAJPJiP
>ii >41 >41 ppppoaoaoa a-E^a^>iP >iP to 1 to 1 a 1 PPPPPP >ι^,>ι>ιΡτίΡτ}ΐρτ}ι PPPPPPO^iO^iC I C I C I O >1 O fPO tH P Ό P Ό o —» o 0 ^ O ί* O Ο >ι Ρ Ρ ΡΡΛΡΛΡΛΡ PPPPPP >1 p >,p ip ip ip MOjco^:oaoaoco><coSco>i p ip ip ip i a i a »p *·?ί
ΟΊ'Ρ^Ρ^'Ρ'ΐ'Ρ^'ΡΡΡΡΡΡΡ 0 ^ ^ w >1 w awa'-ro^O'-'O
-Ml >1 I Pm I I I I I IPIPIP
0)2 C 2 C 2 C2M'2-<i'2P2P2P
P
<o · · · * · · · « £ <0 r·* ω σ\ o p cm ¢0
>< CM CM CM CM CO CO CO CO
28 i 3
X
•Η I (Ο P > (Ο ^ CO C (Ο -Η -Η Ο Φ Ε Ρ JtPOID Ρ C Ό (0 SO C0 3 τ-)ϊΟ 3 3
^ isS Ρ to Ο Ρ Ρ Ο Ο <Ν i—I
C
<D
C to
•Η 3 O
Ρ 3 hi in in in p to \ σ> o co in cm
φ *H O V rtj »rtl < < V
d)>2 p 2 o 2 p m cm D> Ρ Ή
Η Η O
(0 P in C X Q
< ίο ω t'- in
<N
CNCMCMOCMCOincM
O in i co co m t> ^ cri
O (MLOCMPPPPP
I <111111
• OiOCMOiOOCMP
cp (NNcnromcv'O'oi
Cfl CMCMCMPPPPP
H
Ό
•H
I I I I I E
P >i >1 ^ ^ I (0 I
►i Ή >ι >ι P P CM P CM I
O GOG C Η P w φ p cm P
X Ο) P 0 <D >< >i I to I Ό w Ό
X PEP P >i >i P (0 Ρ Ρ I P
3 1(01 I P P u_. p i_j E P E
P <N P CM CM Q) a) I CO I (0 ' (0 3 v^QjwPwpp p 2ΛΪ2ΡΙΡ (0 I to I Ό I Ό P P 101323
E-< P (0 P P P P >i i>i ^P^PIP
1—I p i—i E 1—I E >1 P Q) P I - I
I to I (0 I (0 CP GPP EPCNPCO
2^2M2Wia)Oa)O>il >ί I P I I 0 I 3 I 3ΡΡΡΡ?ί>—i >i r—i r-i
— p p p i g ( E IP IP>iP
pop ip i cm to cm e < p p ip PEPMPCOwPs^+j I >, I >, pi >il >il >ι I I ΟΙ 0) Ρ >ι Ρ >ι I >i >ir-i >1 i >, i—i p CO P (0 Ο Ό Ο Ό Ρ Ό IP IP IP<—<(0>—'(OtDPtOPOP CM P CM P CM P IP IPPMP^CO^ I >1 1 I >i2C02t0(OQ)(0<DPQ) Ρ^ιΡ^ίΡΡίΙΛ I P Q. P Q. (0 Q.
Ο Ό Ο Ό ΟΌ^Ο^ΟΌΡΌΡΡΡ COP WP (0ΡΡΡΡΡ (0 0.(0 Ο. Ό Q.
PMP^PtHPOPOP IP I (0 I
(0a)(0<D(0<DSEί>:1EP'^,P'ί,P^,
Ρ Ο. Ρ Ο. Ρ Ο. ?ι I >i I O I O IP I
P P P P P P I.—.1.—itO^'CO^'O'-' O 0.0 0.0 ainpinppppp cop (01(01(01 IP IPCPCPPP +jpi+jp.+jpH SP >i Q) i* 0) {>1 C >1 C I C I C I O>iO^iX)>iX)>.0)>i I +J I ΡΛΡ λρλρλροροροοογοφ i a) IPlPIPPMPi-l *· P < P 00 P 00 >i 00 >i CO >ι I Q) I OPPPP < P P ‘>1 ‘>il >. SC Q, K O. - >i * >ι Ρ >i Q)PPPPPPPPPP(M>iCM>>i < >1
<Dw<Dw<Dwa)wQ,wQ.wCwCCS C pipipipi i i i i a) i a) i a) C02P2P2P2P'2P'2P2P2P P
'O ····»*·*
Æ^invorvooo^OiH
ΪηΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟ^^ il 90980 29 i 3
X
-Η I
• ID t) • > (0 • m c
(0 *H "H
O CD E P
X P O 0) μ c ό (0 30 01 3 1-)30 3 3
w & p CO H H
c a» c w •H 3 o P 3 « 00 p co \ o in
CD Η O
a) > Σ o oo
Ol-H
Η *H O
(0 p in C)CQ < (OH
in
H O
O I 00 O in oh
s I
• H 00
CU O' CM
C/3 H OH
rH
O U· I
X I ~
X ~ -rH
3 H rH
H H i>1 3 >1 >1
10 >1 P
Eh P β) a) -π tC h
fi I
c a) a) m η M-Η I Ό I OH -rl
OH -H w E
W T3 I «0 I -Η H C Ή E J 0)
>—I (0 I iH
1 P 2 P
2 3 11 I Ή ^ N ^ I -Η I •H OH H pi
HI >i -H £h fi >1 H
>i H CO >h Η Η P >i
O >1 (0 Ό C >i P H Η Ό >i P
a: h a a) p i p i a
0) 00 CD OH H
a) w a ^ a
P I Η I I
co 2 a 2 ^
•H
· · JC OH 00 >* 30
On ynunarrettSvS, etta tassa kuvatut suoritusmuodot ovat enemman esimerkinomaisia ja etta alan asinatuntija voi tehda useita muunnelmia ja modifiointeja keksinnfin hengessa ja suojapiirista poikkeamatta. Kaikki tailaiset modifioinnit ja muunnelmat on tarkoitettu sisaityvan keksinndn, kuten se on maaritelty liitteena olevissa patenttivaatimuksissa, suoj apiiriin.

Claims (3)

90980 31 1. Menetelmå farmaseuttisen N-heterosyklisen N-(4-piperi-dyyli)amidin valmistamiseksi, jolla on kaava 5 0 /-v
1 I' /\ 2 R—C—N-( N- iW 10 jossa kaavassa R on pyrrolyyli, piperidyyli, pyratsyyli, triatsolyyli, kinolyyli, bentsisoksatsolyyli tai bentsiso-tiatsolyyli, jotka voivat olla substituoituja tai substitu-oimattomia, jolloin substituentti/substituentit on valittu 15 ryhmåstå, joka kåsittåå halogeenin, alkyylin, alkoksin, ha-logenoidun alkyylin ja alkyylition, joista jokaisen ryhmån alkyylisså on 1-7 hiiliatomia; R1 on furanyyli tai tienyyli tai alkoksialkyyli, joista jokaisen ryhmån alkyylisså on 1-7 .
2 ... . hiiliatomia; ja R on fenyylialkyyli, joista jokaisen ryhmån 20 alkyylisså on 1-7 hiiliatomia; tai sen farmaseuttisesti hy- våksyttåvien happoadditiosuolojen valmistamaksi, tunnettu siitå, ettå menetelmå kåsittåå yhdisteen, jolla on kaava HN-( N-R1 as saattamisen reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava 30 0
FI880452A 1987-02-02 1988-02-01 Menetelmä N-heterosyklisten N-(4-piperidyyli)-amidien valmistamiseksi FI90980C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/009,857 US4791112A (en) 1987-02-02 1987-02-02 N-heterocyclic-N-(4-piperidyl)amides and pharmaceutical compositions and methods employing such compounds
US985787 1987-02-02

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI880452A0 FI880452A0 (fi) 1988-02-01
FI880452L FI880452L (fi) 1988-08-03
FI90980B FI90980B (fi) 1994-01-14
FI90980C true FI90980C (fi) 1994-04-25

Family

ID=21740121

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI880452A FI90980C (fi) 1987-02-02 1988-02-01 Menetelmä N-heterosyklisten N-(4-piperidyyli)-amidien valmistamiseksi

Country Status (13)

Country Link
US (1) US4791112A (fi)
EP (1) EP0277794B1 (fi)
JP (1) JPH0662565B2 (fi)
KR (1) KR900008317B1 (fi)
CN (1) CN88100563A (fi)
AU (1) AU598905B2 (fi)
DE (1) DE3889133T2 (fi)
DK (1) DK49388A (fi)
ES (1) ES2063030T3 (fi)
FI (1) FI90980C (fi)
MX (1) MX9203099A (fi)
NO (1) NO169070C (fi)
NZ (1) NZ223314A (fi)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK623586A (da) * 1985-12-27 1987-06-28 Eisai Co Ltd Piperidinderivater eller salte deraf og farmaceutiske kompositioner indeholdende forbindelserne
DE3784401T2 (de) * 1986-07-31 1993-08-12 Otsuka Pharma Co Ltd Karbostyril-derivate und ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende kardiotonische zusammensetzung.
CA1305148C (en) * 1987-08-19 1992-07-14 Hiromu Matsumura Carbamoylpyrrolidone derivatives and drugs for senile dementia
USRE34201E (en) * 1989-04-20 1993-03-23 Anaquest, Inc. N-aryl-N-[4-(1-heterocyclicalkyl)piperidinyl]amides and pharmaceutical compositions and methods employing such compounds
JPH0667923B2 (ja) * 1989-05-11 1994-08-31 東洋紡績株式会社 新規なベンゾチアゾール誘導体
FR2662162B1 (fr) * 1990-05-18 1995-01-20 Adir Nouveaux derives de l'amino piperidine, de l'amino pyrrolidine et de l'amino perhydroazepine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2665898B1 (fr) * 1990-08-20 1994-03-11 Sanofi Derives d'amido-3 pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
US5345554A (en) * 1992-04-17 1994-09-06 Intel Corporation Visual frame buffer architecture
NZ507760A (en) 1998-03-26 2002-10-25 Japan Tobacco Inc Amide derivatives and nociceptin antagonists
US6927214B1 (en) 1999-01-15 2005-08-09 Novo Nordisk A/S Non-peptide GLP-1 agonists
US6677332B1 (en) 1999-05-25 2004-01-13 Sepracor, Inc. Heterocyclic analgesic compounds and methods of use thereof
US6635661B2 (en) 2000-05-25 2003-10-21 Sepracor Inc. Heterocyclic analgesic compounds and methods of use thereof
US7361666B2 (en) 1999-05-25 2008-04-22 Sepracor, Inc. Heterocyclic analgesic compounds and methods of use thereof
WO2001068604A2 (en) 2000-03-14 2001-09-20 Sepracor, Inc. 3-substituted piperidines comprising urea functionality, and methods of use thereof
AU2001216218A1 (en) * 2000-05-25 2001-12-11 Sepracor, Inc. Heterocyclic analgesic compounds and method of use thereof
JP4009251B2 (ja) * 2001-10-09 2007-11-14 杏林製薬株式会社 新規な４−（２−フロイル）アミノピペリジン、その合成中間体、その製造方法および医薬としてのその用途
GB0205176D0 (en) * 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
TW200526626A (en) * 2003-09-13 2005-08-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US20080161306A1 (en) * 2005-02-18 2008-07-03 Brian Sherer Pyrrole Derivatives as Dna Gyrase and Topoisomerase Inhibitors
WO2006087543A1 (en) * 2005-02-18 2006-08-24 Astrazeneca Ab Antibacterial piperidine derivatives
US20090253671A1 (en) * 2005-03-04 2009-10-08 Astrazeneca Ab Tricyclic derivatives of azetidine and pyrrole with antibacterial activity
JP2008531671A (ja) * 2005-03-04 2008-08-14 アストラゼネカ アクチボラグ 化合物
TW200906412A (en) * 2007-06-12 2009-02-16 Astrazeneca Ab Piperidine compounds and uses thereof
CN106642052A (zh) * 2017-01-05 2017-05-10 郑州坤博科技有限公司 一种流化床锅炉
CN108503579B (zh) * 2018-03-28 2021-03-26 南京医科大学 芬太尼类似物及其应用

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2341965C3 (de) * 1973-08-20 1979-01-25 C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim 4- [N- (o-PyridyD- N-acyl] -aminolphenäthylpiperidine, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung bei der Bekämpfung von Schmerzzuständen
ZA765684B (en) * 1975-09-23 1978-04-26 Janssen Pharmaceutica Nv Novel n-aryl-n-(1-l-4-piperidinyl)-arylacetamides
US4584303A (en) * 1984-04-09 1986-04-22 The Boc Group, Inc. N-aryl-N-(4-piperidinyl)amides and pharmaceutical compositions and method employing such compounds
US4589303A (en) * 1984-08-24 1986-05-20 Borg-Warner Corporation Continuously variable transmission with synchronous shift
US4546105A (en) * 1984-09-04 1985-10-08 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Pyrrolylaminopiperidines, compositions thereof and methods of use

Also Published As

Publication number Publication date
CN88100563A (zh) 1988-08-17
EP0277794B1 (en) 1994-04-20
ES2063030T3 (es) 1995-01-01
FI90980B (fi) 1994-01-14
DE3889133T2 (de) 1994-08-25
JPS63264460A (ja) 1988-11-01
KR880009928A (ko) 1988-10-05
MX9203099A (es) 1992-07-31
DK49388A (da) 1988-08-03
DK49388D0 (da) 1988-02-01
NZ223314A (en) 1989-09-27
FI880452L (fi) 1988-08-03
FI880452A0 (fi) 1988-02-01
AU1114288A (en) 1988-08-04
EP0277794A2 (en) 1988-08-10
JPH0662565B2 (ja) 1994-08-17
DE3889133D1 (de) 1994-05-26
NO880443L (no) 1988-08-03
EP0277794A3 (en) 1989-10-25
AU598905B2 (en) 1990-07-05
NO169070C (no) 1992-05-06
KR900008317B1 (en) 1990-11-12
NO880443D0 (no) 1988-02-02
NO169070B (no) 1992-01-27
US4791112A (en) 1988-12-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI90980C (fi) Menetelmä N-heterosyklisten N-(4-piperidyyli)-amidien valmistamiseksi
AU2004213616B2 (en) A process of preparing imatinib
US20060247439A1 (en) Mchir antagonists
PT1492786E (pt) Piridinoilpiperidinas como agonistas do 5-ht1f
US4680296A (en) Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JP2004520382A (ja) ムスカリン受容体アゴニスト
IE66112B1 (en) Piperidinyl benzimidazoles as antihistamines
WO2011023812A1 (en) Microsomal prostaglandin e synthase-1 (mpges1) inhibitors
DK2621916T3 (en) Benzazole derivatives as histamine H 4 receptor ligands
JP5892550B2 (ja) 縮合イミダゾール誘導体
US20080306055A1 (en) Heterocyclic Mchr1 Antagonists And Their Use In Therapy
WO1995002592A1 (en) N-(piperidinyl-1-alkyl)-substituted cyclohexane carboxylic acid amides as 5-ht1a receptor antagonists
US4791121A (en) 4-phenyl-4-(N-(phenyl)amido) piperidine derivatives and pharmaceutical compositions and method employing such compounds
JP3916092B2 (ja) イミダゾリジノン誘導体とその酸付加塩及び老年性痴呆症の治療薬
JPH08501287A (ja) アミド誘導体
US4900738A (en) N-heterocyclic-N-(4-piperidyl)amides and pharmaceutical compositions and their use as analgesics
US20030073836A1 (en) Heteroarylcarboxylic acid amides, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US5254560A (en) 2-piperidinylpyrimidine-4-carboxamide derivatives, and their use in therapeutics
US6518287B2 (en) Substituted imidazoles as dual histamine H1 and H3 agonists or antagonists
JP2002513016A (ja) セロトニン作動薬としてのインドリル誘導体
US4921864A (en) 4-Phenyl-4-(N-(phenyl)amido) piperidine derivatives and pharmaceutical compositions and method employing such compounds
FR2674853A1 (fr) Derives de piperidinylguanidine, leur preparation et leur application en therapeutique.
JPWO2005030722A1 (ja) Ｎ−置換−ｎ−（４−ピペリジニル）アミド誘導体
HK40067799B (zh) 芳香杂环衍生物作为免疫调节剂的制备及其应用

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: BOC, INC.