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DE3889133T2 - N-Heterocyclische N-(4-Piperidyl)-amide. - Google Patents

N-Heterocyclische N-(4-Piperidyl)-amide.

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DE3889133T2
DE3889133T2 DE3889133T DE3889133T DE3889133T2 DE 3889133 T2 DE3889133 T2 DE 3889133T2 DE 3889133 T DE3889133 T DE 3889133T DE 3889133 T DE3889133 T DE 3889133T DE 3889133 T2 DE3889133 T2 DE 3889133T2
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DE
Germany
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compound
formula
piperidyl
group
phenylethyl
Prior art date
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DE3889133T
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Jerome R Bagley
H Kenneth Spencer
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Baxter International Inc
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OHMEDA PHARMA PROD
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Publication date
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine Gruppe von N-Heterocyclus-N-(4-piperidyl)amiden, Zubereitungen, die solche Verbindungen verwenden, und Verfahren zur Herstellung der Verbindungen.
  • Eine Anzahl von Patenten offenbaren bestimmte N-Heterocyclus-N-(4-piperidyl)amide mit therapeutischer Aktivität. Zum Beispiel offenbart das US-Patent Nr. 4 546 105 von Effland et al. Pyrrolylamidopiperidine, die zur Schmerzlinderung geeignet sind. Ein Artikel mit dem Titel "Synthesis and Analgesic Activity of Derivatives of Fentanyl" von Zhu Youcheng et al., gedruckt in Acta Pharmaceutica Sinica, Bd. XVI, Nr. 3, März 1981 (Seiten 199-209) offenbart verschiedene N-heterocyclisch substituierte Amidopiperidine, die morphinähnliche Wirkungen besitzen. Sigmar Grossmann, Ulrich Moser und Ernest Mutschler offenbaren in Arch. Pharm. (Weinheim) 311, 1010-1015 (1978) verschiedene Pyridinanaloge des Fentanyls, die analgetische Aktivität besitzen. Frans Janssens et al. offenbaren in Journal of Medicinal Chemistry, Bd. 28, Nr. 12, 1934-1947 (1985) verschiedene N-Heterocyclus-4-piperidinamide, die antihistaminische Eigenschaften besitzen. Die DE-A-2 341 965 offenbart N-Pyridyl-N-(4-piperidyl)amide, die analgetische Aktivität ohne morphinähnliche vergiftende Symptome besitzen.
  • Die EP-A-0 160 422 beschreibt N-Aryl-N-(4-piperidyl)amide mit das Zentralnervensystem dämpfenden Eigenschaften, wie z. B. Analgesie, Hypnose, Sedierung, Muskelentspannung und so weiter.
  • Antagonisten besitzen im allgemeinen die Eigenschaft, die Wirkung eines vorher verabreichten Arzneimittels (dem Agonisten) umzukehren. Zum Beispiel ist der Antagonist Naloxon allgemein zur Verwendung bekannt, bestimmte Eigenschaften von narkotischen Agonisten umzukehren. Bei Antagonisten von Narkotika nimmt man an, daß sie durch konkurrierende Bindung an Opioid-Rezeptoren wirken, wodurch sie die Besetzung mit dem Agonisten verhindern. Mindestens vier Arten von Opioid- Rezeptoren sind im Zentralnervensystem identifiziert worden - mu, kappa, sigma und delta. Die Affinität eines einzelnen Antagonisten für jeden Rezeptor muß nicht gleich sein. Antagonistenverbindungen können jedoch zentral oder peripher, an spezifischen Opiat-Rezeptoren, durch einen nicht spezifischen analeptischen Mechanismus oder durch ein Neurotransmittersystem wirken. Das vollständige Verständnis der komplexen Affekte der Antagonisten muß auf die Aufklärung der Opioid - Physiologie warten.
  • Die bekannte Antagonistverbindung Naloxon hat eine weitreichende Verwendung in der Anästhesie gefunden, um der durch Opioid induzierten Atemdepression und Sedierung entgegenzuwirken, (Editorial, British Journal of Anesthesia, Bd. 57, Nr. 6, Juni 1985, Seiten 547-549). Naloxon ist bei unerwünschten opioiden Wirkungen vorwiegend in der direkten postoperativen Periode verwendet worden.
  • Eine neuere Information verstärkte die Notwendigkeit, bei der Verwendung des Naloxonantogonisten vorsichtig zu sein. Diese Notwendigkeit zur Vorsicht basiert auf Berichten über unerwünschte Nebenwirkungen des Naloxons selbst, die Ventrikelrhythmusstörung, Hypertonie und Lungenödem nach intravenöser Verabreichung umfassen. Ein anderer Nachteil des Naloxons als ein Standardantagonist ist, daß Naloxon dazu neigt, auch die analgetische Komponente der Opioide umzukehren oder ihr entgegenzuwirken.
  • Es besteht daher ein Bedarf an alternativen Antagonisten, zum Beispiel an einem sicheren Antagonisten von opioiden Agonisten, die selektiv der Atemdepression entgegenwirken, ohne die unerwünschten Nebenwirkungen von Naloxon und die nicht der Analgesiekomponente der opioiden Agonisten entgegenwirken.
  • Es ist nun gefunden worden, daß sehr erwünschte antagonistische Eigenschaften geschaffen werden durch Verbindungen der Formel:
  • deren optisch aktive isomere Formen und/oder deren pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze. In der obigen Formel (I) ist: R Pyrrolyl, Piperidyl, Pyrazyl, Triazolyl, Chinolyl, Benzisoxazolyl oder Benzisothiazolyl, die alle unsubstituiert oder substituiert sein können, wobei der oder jeder Substituent ausgewählt ist aus Halogen-, Alkyl-, Alkoxy-, halogeniertem Alkyl und Alkylthiogruppen und jedes Alkyl dieser Gruppen 1 bis 7 Kohlenstoffatome enthält; R¹ eine Furanyl- oder eine Thienyl- oder eine Alkoxyalkylgruppe, wobei jedes Alkyl dieser Gruppe 1 bis 7 Kohlenstoffatome enthält; und R² eine Phenylalkylgruppe, wobei die Alkylgruppe 1 bis 7 Kohlenstoffatome enthält.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen antagonistische oder antagonistische und agonistische Eigenschaften. Die erfindungsgemäßen Verbindungen kehren selektiv die Atemdepression von narkotischen oder opiatischen Analgetika um, ohne Umkehrung der Analgesic bei jener Dosis. Agonist-Antagonisten dieser Klasse von Verbindungen sind geeignet für die Steuerung der postoperativen Schmerzen, wo die Atemdepression, aber nicht die Analgesie umgekehrt werden darf. Solche Verbindungen können vor der Operation oder während der Operation verwendet werden, einschließlich als eine Ergänzung zur allgemeinen Anästhesie. Die agonistische Wirkung der vorliegenden Verbindungen verursacht Analgesie, vermindert es Bewußtsein der Sinneswahrnehmung und erhöhte Schmerzschwelle. Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen zeigen vergleichsweise niedrige nachteilige Herz und Atmung betreffende Wirkungen. Bei höheren Dosen ergeben die erfindungsgemäßen Verbindungen Sedation, Verlust von Aufrichtreflexen, Hypnose und Bewußtseinsverlust.
  • Eine bevorzugte Klasse von Verbindungen innerhalb des Bereichs der vorliegenden Erfindung sind die, in denen der oder jeder Substituent des heterocyclischen Rings R ein Halogen (bevorzugter Chlor oder Fluor) oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine Kombination davon ist und R¹ eine Furanyl- oder Thienylgruppe oder ein Alkoxyalkyl mit 2 bis 6 C-Atomen ist.
  • Geeignete R Gruppen umfassen 1-Pyrrolyl, 1,2,4-Triazol-4-yl, 1-Piperidyl, 2-Pyrazyl, 3-Chinolyl, 2,1-Benzisothiazol-3-yl, 1,2-Benzisoxazol-3-yl, 5-Chlor-1,2-benzisoxazol-3-yl, 1,2-Benzisothiazol-3-yl. Bevorzugte R Gruppen sind 2-Pyrazyl und 1-Piperidyl.
  • Die Furanyl- oder Thienylgruppe ist bevorzugt in 2- oder 3-Stellung des Rings an den Carbonylkohlenstoff gebunden. Beispiele von geeigneten R¹ Gruppen umfassen Methoxymethyl, Ethoxymethyl, 1-Propoxymethyl, 2-Propoxymethyl, 1-Butoxymethyl, 1-Pentoxymethyl, 1-Hexoxymethyl, 1-Heptoxymethyl, 1-Methoxyethyl, 1-Ethoxy-1-ethyl, 1-Butoxy-1-ethyl, 2-Furanyl, 3-Furanyl, 2-Thienyl und 3-Thienyl. 2-Furanyl und 3-Furanyl sind besonders bevorzugt.
  • Geeignete R² Gruppen in der obigen Formel (I) umfassen 2-Phenylethyl, 1-Phenyl-2-propyl und 2-Phenyl-1-propyl.
  • Die Alkyl- oder Alkoxygruppen mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen können verzweigte oder unverzweigte Gruppen sein. Bevorzugte Alkyl- oder Alkoxygruppen enthalten 1 bis 5 Kohlenstoffatome und die am meisten bevorzugten 1 bis 3 Kohlenstoffatome.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form der freien Basen oder der therapeutisch oder pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze existieren durch Behandlung der Base mit einer geeigneten Säure, wie zum Beispiel einer anorganischen Säure, zum Beispiel Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff, Schwefel-, Salpeter- oder Phosphorsäuren und ähnliche, oder einer organischen Säure, wie Essig-, Trifluoressig-, Propion-, Hydroxyessig-, Methoxyessig-, Benzoe-, Zitronen-, Oxal-, Methansulfon-, Ethansulfon-, Benzolsulfon-, Toluolsulfon-, Bernstein-, Weinsäure und ähnliche Säuren. Bevorzugte Säureadditionssalze sind die Chloride, Oxalate und Citrate. Diese Säureadditionssalze können durch herkömmliche Verfahren hergestellt werden.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen mit wenigstens einem asymmetrischen Kohlenstoffatom können in optisch aktiven isomeren Formen existieren. Zum Beispiel ist in den Verbindungen, in denen R² eine 2-Phenyl-, 1-Propyl- oder 1-Phenyl-2-propylgruppe usw. ist, das zum Piperidinylstickstoff benachbarte Kohlenstoffatom ein asymmetrisches Kohlenstoffatom, und solche Verbindungen können daher in optisch aktiven isomeren (enantiomeren) Formen auftreten. Solche isomeren Formen können aus den racemischen Mischungen durch Fachleuten bekannte Techniken isoliert werden.
  • Die als freie Basen hergestellten erfindungsgemäßen Verbindungen können mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger kombiniert werden, um eine pharmazeutische Zubereitung zu schaffen. Geeignete Träger für die freien Basen umfassen Propylenglykol-Alkohol-Wasser, isotonisches Wasser, steriles Wasser für Injektionen, USP, Emulphor®- Alkohol-Wasser, Cremophor-EL® oder andere Fachleuten bekannte Träger.
  • Die als pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze hergestellten erfindungsgemäßen Verbindungen können auch mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger kombiniert werden, um eine pharmazeutische Zubereitung zu schaffen. Geeignete Träger für die Säureadditionssalze können eine isotonische wäßrige Lösung oder steriles Wasser für Injektionen, USP, allein oder in Kombination mit anderen lösenden Agentien, wie Ethanol, Propylenglykol oder andere herkömmliche dem Fachmann bekannte lösende Agentien sein. Natürlich wird der Träger variieren in Abhängigkeit von der für die pharmazeutische Zubereitung gewünschten Verabreichungsart, wie es im Stand der Technik üblich ist. Ein bevorzugter Träger ist eine isotonische wäßrige Lösung, die 0,01 mg/ml bis 4,0 mg/ml wenigstens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen enthält in Abhängigkeit von der Pharmakologie der einzelnen in der Formulierung verwendeten Verbindungen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können an Säuger, z. B. Tiere oder Menschen, in wirksamen Mengen verabreicht werden, um die gewünschte therapeutische Wirkung zu erreichen. Die Verbindungen können intravenös, intramuskulär oder subkutan in den zuvor beschriebenen Trägern verabreicht werden. Diese Verbindungen können auch oral, sublingual, rektal oder transkutan verabreicht werden mit einem für die Verabreichungsart geeigneten pharmazeutisch akzeptablen Träger, wie es im Stand der Technik üblich ist.
  • Wie oben ausgeführt, wird eine wirksame Menge der erfindungsgemäßen Verbindung verwendet, um die gewünschte therapeutische Wirkung zu erreichen. Da die Aktivität der Verbindungen und die Tiefe der gewünschten therapeutischen Wirkung variieren, ändert sich auch die verwendete Dosierungshöhe der Verbindung. Die tatsächlich verabreichte Dosierung wird durch solch allgemein anerkannte Faktoren bestimmt, wie das Gewicht des Patienten oder die Idiosynkrasien des betreffenden Patienten. Daher kann die Dosierungseinheit für einen bestimmten Patienten (Mensch) so niedrig wie 0,30 mg/kg sein, die der Praktiker zur gewünschten Wirkung titrieren kann.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch verschiedene Methoden hergestellt werden. Im allgemeinen können die gewünschten Verbindungen der obigen Formel (I) hergestellt wenden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel
  • mit einer Verbindung der Formel
  • oder (R¹CO)&sub2;O
  • oder durch Umsetzung einer Verbindung der Formel
  • mit einer Verbindung der Formel R²X, in denen R, R¹ und R² die oben angegebenen Bedeutungen haben und X ein Halogenid oder einen anderen mit dem N-gebundenen Wasserstoffatom reaktiven Rest bedeutet.
  • Verschiedene bequeme Wege zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung beginnen mit bekannten Piperidonen, wie unten gezeigt
  • alkandiyl-N
  • Die Verbindung 4-(2-Phenylethyl)-piperidon kann nach dem Verfahren hergestellt werden, das von A. H. Becket, A.F. Casey und G. Kirk in J. Med. Pharm. Chem. Bd. 1, 37 (1959) veröffentlicht ist. Die Verbindung 4-Benzyl-1-piperidon kann in analoger Weise durch die Verfahren hergestellt werden, die von C.R. Ganellin und R.G. Spickch in J. Med. Chem., Bd. 8, 619 (1965) oder P.M. Carabateas und L. Grumbach in J. Med. Pharm. Chem., Bd. 5, 913 (1962) beschrieben sind.
  • In einem Beispiel eines erfindungsgemäßen Verfahrens kann 4-Benzyl- oder 4-(2-Phenylethyl)-piperidon mit einem heterocyclischen Amin oder einem substituierten heterocyclischen Amin umgesetzt werden und die resultierende Schiffsche Base kann mit zum Beispiel Natriumborhydrid reduziert werden unter Bildung von 1-Benzyl- oder 1-(2- Phenylethyl)-4-heterocyclisches-aminopiperidin oder die korrespondierende substituierte heterocyclische Verbindung, wenn das substituierte heterocyclische Amin verwendet wird, vgl. zum Beispiel Grossman S. et al., Arch. Pharm. (Weinheim), 311, 1010 (1978). Das folgende Reaktionsschema, bei dem R eine heterocyclische Gruppe gemäß der vorliegenden Erfindung bedeutet, zeigt solch ein Verfahren:
  • alkandiyl-N
  • alkandiyl-N
  • alkandiyl-N
  • Die letzte Verbindung kann mit dem geeigneten Säurehalogenid zum Beispiel R¹ (COCl) oder Anhydrid (R¹CO)&sub2;O umgesetzt werden, um die R¹CO-Gruppe in den Aminostickstoff einzuführen.
  • Ein zweites Verfahren für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet das Zwischenprodukt 4-Amino- 1-R²-piperidin, zum Beispiel 4-Amino-1-phenylethyl-piperidin Dieses Verfahren verwendet eine aromatische nukleophile Substitution um einen sekundären Amino-Vorläufer für die Acylierung zu erhalten, vgl. zum Beispiel Zhu Y. et al., Acta Pharm. Sinica, 16, 199 (1981). Das folgende Reaktionsschema, in dem R eine heterocyclische Gruppe gemäß der vorliegenden Erfindung bedeutet, zeigt ein solches Verfahren:
  • Ein drittes Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet auch das Zwischenprodukt 4-Amino-1-R²-piperidin, zum Beispiel 4-Amino-1-phenylethyl-piperidin, vgl. dazu Langbein et al., Offenlegungsschrift 2 341 965 (1975); Chem. Abstr. 82, 156121 W (1975).
  • Dieses Verfahren umfaßt die Reaktion eines Oxoderivats des Heterocyclus R mit dem genannten Zwischenprodukt unter Bildung eines sekundären Amins, das vor der Acylierung reduziert wird.
  • Die folgenden Beispiele erläutern die erfindungsgemäßen Verbindungen und Zubereitungen.
    • Beispiel I
  • Ein Oxim-Zwischenprodukt wurde, wie folgt, hergestellt. Vor der Verwendung wurde N-(Phenylethyl)-piperidon aus Hexan in einem 2000 ml Becherglas umkristallisiert. 50 g (0,246 mol) N-(Phenylethyl)-piperidon wurden in 200 ml Ethanol mit der notwendige Wärme gelöst. Diese Lösung wurde zu einer warmen Lösung von 34,2 g (0,492 mol) Hydroxylaminhydrochlorid in 200 ml deionisiertem Wasser gegeben. Zusätzlich; 500 ml Wasser wurden zugesetzt, um das Phenylethyl-piperidon-oxim-hydrochlorid zu lösen, das auszufallen begann. Festes NaHCO&sub3; (41,3 g, 0,492 mol) wurde portionsweise zugegeben. Die Mischung wurde dann nahe zum Kochen erhitzt und beiseite gestellt, um auf Raumtemperatur abzukühlen. Ausreichend Eis, um ein 1000 ml Becherglas zu füllen, wurde zugesetzt, und die Mischung wurde über Nacht gerührt. Das feste Produkt wurde filtriert, mit Wasser gewaschen (5·200 ml) und im Vakuum getrocknet. Das rohe Oxim (52 g, 97%, Fp. 132-133ºC) war genügend rein zur Verwendung in der nächsten Umsetzung. Eine analysenreine Probe (Fp. 132,5-134,5ºC) wurde durch Umkristallisation aus 95%igem Ethanol erhalten.
  • Berechnet Gefunden
  • C 71,52 71,76
  • H 8,31 8,23
  • N 12,84 13,04
    • Beispiel II
  • Das Oxim von Beispiel I wurde, wie folgt, reduziert. Vor der Verwendung wurde Tetrahydrofuran durch Destillation über LiAlH&sub4; getrocknet, gefolgt von einer Lagerung über 3 A Molekularsieben. Zu einer kontinuierlich gerührten Suspension von 8,7 g (0,23 mol) LiAlH&sub4; in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran (THF) wurde tropfenweise (mit einer solchen Rate, um einen raschen Rückfluß aufrechtzuerhalten) eine Lösung von 50 g (0,23 mol) Oxim aus Beispiel I in 400 ml THF zugegeben. Bei Beendigung der Zugabe wurde die Reaktionsmischung unter Rückfluß über Nacht erhitzt. Der Heizmantel wurde vorsichtig durch ein Eiswasserbad ersetzt. Das Abkühlen zur Freisetzung des Grundprodukts bestand aus aufeinander folgenden Zugaben von 8,7 ml Wasser, 8,7 ml 15%iger NaOH und 26,1 ml Wasser. Das unlösliche Material wurde filtriert, mit THF gewaschen (3·200 ml) und die kombinierten Filtrate im Vakuum konzentriert. Das zurückbleibende Öl wurde in CH&sub2;Cl&sub2; (300 ml) gelöst, mit Wasser gewaschen (2·100 ml) und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Die Vakuumdestillation des rohen Öls, das nach der Verdampfung des Lösemittels zurückblieb, ergab ein farbloses Produkt [35 g, 74%, Sdp. 142ºC (0,10 mm Hg)]. Das Lagerungsgefäß wurde dicht abgedeckt und in einen Exsikkator gestellt, da dies stark basische Amin Salze von atmosphärischem Kohlenstoffdioxid (H&sub2;CO&sub3;) bildet. Eine analytisch reine Probe wurde als Dihydrogenoxalat-hemihydrat aus i-PrOH-H&sub2;O erhalten (Fp. 191-192ºC).
  • Berechnet Gefunden
  • C 51,90 51,58
  • H 6,41 6,21
  • N 7,12 7,11
    • Beispiel III
  • Ein Zwischenprodukt wurde, wie folgt hergestellt. Eine Mischung von 13 g (64 mmol) des Produktes von Beispiel 11, 3,6 g (32 mmol) Chlorpyrazin und 2,0 g (32 mmol) Kupferpulver wurde bei 170-180ºC 6h lang gerührt. Beim Abkühlen verfestigte sich eine grüne Mischung. Der Feststoff wurde mit einem Spatel in Brocken gebrochen und allmählich zu einer dicken Suppe in 10%iger HCl (100 ml) durcheinander gerührt. Diese wurde filtriert und das Filtrat wurde mit Ether extrahiert (50 ml). Die Alkalisierung mit 12 N NaOH setzte die freie Base frei, die mit Methylenchlorid (2·50 ml) extrahiert wurde. Der organische Extrakt wurde mit Wasser (50 ml), Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Der grüne nach Verdampfen eines Lösemittels zurückbleibende Feststoff wurde über 600 g feines Kieselsäuregel eluiert. Dies erforderte aufeinanderfolgende Durchgänge von CHCl&sub3;-MeOH-NH&sub3; (4000 ml von 100 : 1:0,1, 1800 ml von 90 : 1:0,1, 1600 ml von 80 : 1:0,1, 4000 ml von 70 : 1:0,1), um 4,0 g (44%) des folgenden Produkts als einen beigen Feststoff zu erhalten.
    • Beispiel IV
  • Eine erfindungsgemäße Verbindung wurde aus dem Produkt von Beispiel III, wie folgt hergestellt. Zu einer kontinuierlich gerührten Mischung des Produktes von Beispiel III (1,5 g, 5,3 mmol) mit 1,5 ml Triethylamin und 13 ml Chloroform wurden mit einer Einwegpipette 0,63 ml (6,4 mmol) 2-Furoylchlorid in 2 ml Chloroform zugesetzt. Die resultierende Mischung wurde unter Rückfluß 5h gerührt, dann gekühlt und im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde zwischen 10%iger HCl (50 ml) und Ether (50 ml) verteilt. Die wäßrige Phase wurde mit 12 N NaOH alkalisiert und mit Methylenchlorid (2·50 ml) extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Wasser (50 ml), Kochsalzlösung (30 ml) gewaschen und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Die Reinigung durch Schnellchromatographie (55 g feines Kieselsäuregel; CHCl&sub3;- MeOH-NH&sub3;, 30 : 1:0,1) ergab das Produkt als einen weißen Feststoff (0,9 g, 45%). Das Hydrogenoxalatsalz wurde anfänglich aus Isopropylalkohol ausgefällt und mit einer Isopropylalkohollösung, die eine minimale Menge von wäßrigem Methanol enthielt, die zum Lösen des Salzes erforderlich war, umkristallisiert, um schließlich 690 mg eines Rohpulvers (Fp. 206-207ºC) zu ergeben, einem Oxalatsalz einer Verbindung mit folgender Struktur:
  • Berechnet Gefunden
  • C 61,79 62,17
  • H 5,62 5,61
  • N 12,01 12,28
    • Beispiel V-XII
  • Weitere Beispiele von Verbindungen innerhalb des Bereichs der vorliegenden Erfindung, die auch durch zu den beschriebenen Verfahren analoge Verfahren hergestellt werden können, umfassen:
  • N-(1-Pyrrolyl)-N-[1-(2-phenylethyl)-4-piperidyl]-2-furamid;
  • N-(1,2,4-Triazol-4-yl)-N-[1(2-phenylethyl)-4-piperidyl]-3- furamid;
  • N-(2,1-Benzisothiazol-3-yl)-N-[1-(2-phenylethyl)-4- piperidyl-3-furamid;
  • N-(1,2-Benzisoxazol-3-yl)-N-[1-(2-phenylethyl)-4-piperidyl]-3- furamid;
  • N-(5-Chlor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-N-[-(2-phenylethyl)-4- piperidyl]-3-furamid;
  • N-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)-N-[1-(2-phenylethyl)-4- piperidyl]-2-furamid;
  • N-(6-Chlor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-N-[1-(2-phenylethyl)-4- piperidyl]-2-furamid;
  • N-(Pyrazin-2-yl)-N-[1-(2-phenyethyl)-4-piperidyl]-2- thienylamid;
  • und die in Beispiel XIII unten aufgeführten Verbindungen.
    • Beispiel XIII
  • Eine Anzahl von erfindungsgemäßen Verbindungen wurden auf ihre analgetischen und entgegenwirkenden Eigenschaften untersucht. Insbesondere wurde das Säureadditionssalz jeder Testverbindung in sterilem Wasser für Injektionen, USP, gelöst, um eine Lösung zu bilden, deren Konzentration von 0,00001 mg/ml bis 5 mg/ml variierte. Die Lösung wurde intravenös in eine Mäuseschwanzvene verabreicht.
  • Die ED&sub5;&sub0; Werte wurden aus dem Mäuse-Analgesietest mit einer heißen Platte (58ºC) erhalten, der in Domer, Floyd R., Animal Experiments in Pharmacological Analysis, Charles C. Thomas, Springfield, 1971, Seite 283 ff beschrieben ist. Die in Tabelle I unten aufgeführten Verbindungen wurden durch dies Verfahren getestet, und es wurde gefunden, daß sie die in Tabelle I angegebenen analgetischen Wirkungen haben. Die bezüglich Morphin entgegenwirkenden Eigenschaften wurden an Kaninchen untersucht. Die Zahl 1 bedeutet die Umkehrung nur der Morphin-Atemdepression. Tabelle I Verbindungen Analgetische Aktivität ED&sub5;&sub0; mg/kg Umkehrungscharakteristika 1. N-(1-Piperidyl)-N-[1-(2-phenylethyl)-4-piperidyl]-methoxy acetamid 2. N-(1-Piperidyl)-N-[1-(2-phenylethyl)-4-piperidyl]-2-furamid 3. N-(2-Pyrazyl)-N-[1-(2-phenylethyl-4-piperidyl]-2-furamid 4. N-(2-Pyrazyl)-N-[1-(2-phenylethyl-4-piperidyl]-3-furamid 5. N-(3-Chinolyl)-N-[1-(2-phenylethyl)-4-piperidyl]-2-furamid 6. N-(2-Pyrazyl)-N-[1-(2-phenylethyl)-4-piperidyl]-2-thienamid

Claims (10)

1. Verbindung der Formel
deren optisch aktive isomere Formen und/oder deren pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze, in deren Formel R Pyrrolyl, Piperidyl, Pyrazyl, Triazolyl, Chinolyl, Benzisoxazolyl oder Benzisothiazolyl ist, die alle unsubstituiert oder substituiert sein können, wobei der oder jeder Substituent ausgewählt ist aus Halogen-, Alkyl-, Alkoxy-, halogeniertem Alkyl- und Alkylthiogruppen und jedes Alkyl dieser Gruppen 1 bis 7 Kohlenstoffatome enthält, R¹ eine Furanyl- oder eine Thienyl- oder eine Alkoxyalkylgruppe ist, wobei jedes Alkyl dieser Gruppe 1 bis 7 Kohlenstoffatome enthält, und R² eine Phenylalkylgruppe ist, wobei die Alkylgruppe 1 bis 7 Kohlenstoffatome enthält.
2. Verbindung nach Anspruch 1, in deren Formel der oder jeder Substituent des heterocyclischen Rings R eine Halogen- oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder deren Kombinationen ist, und R¹ eine Furanyl- oder Thienylgruppe oder eine Alkoxyalkylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ist.
3. Verbindung nach Anspruch 2, die N-(2-Pyrazyl)-N-[1- (2-phenylethyl)-4-piperidyl]-2-furamid oder N-(1- Piperidyl)-N-[1-(2-phenylethyl)-4-piperidyl]-2-furamid umfaßt.
4. Narkotische antagonistische und/oder analgetische Zubereitung, die einen nicht toxischen pharmazeutisch akzeptablen Träger und eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 enthält.
5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 oder eine Zubereitung nach Anspruch 4 zur Verwendung als narkotischer Antagonist oder als narkotischer Antagonist und Analgetikum.
6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, bei dem entweder eine Verbindung der Formel:
mit einer Verbindung der Formel:
oder (R¹CO)&sub2;O
umgesetzt wird, oder eine Verbindung der Formel:
mit einer Verbindung der Formel R²X umgesetzt wird, wobei X ein Halogenatom oder sein reaktives Äquivalent ist, um die Verbindung der Formel (I) zu bilden.
7. Verfahren nach Anspruch 6, bei dem die Verbindung der Formel (II) hergestellt wird durch Umsetzung einer Verbindung der Formel:
mit einem Amin der Formel RNH&sub2;, wobei R² die 2-Phenylethylgruppe oder die Benzylgruppe ist, unter Bildung einer Schiffschen Base, die dann zur Verbindung der Formel (II) reduziert wird.
8. Verfahren nach Anspruch 7, bei dem die Schiffsche Base mit Natriumborhydrid reduziert wird.
9. Verfahren nach Anspruch 6, bei dem die Verbindung der Formel (II) hergestellt wird durch Umsetzung einer Verbindung der Formel:
mit einer Verbindung der Formel RX.
10. Verfahren nach Anspruch 6, bei dem die Verbindung der Formel (II) hergestellt wird durch Umsetzung einer Verbindung der Formel:
mit einem Oxoderivat einer Verbindung der Formel RX unter Bildung des korrespondierenden sekundären Amins und dann durch Reduktion des oxo-substituierten sekundären Amins unter Bildung der Verbindung der Formel (II).
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