FI87786B - Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara estrar av hexahydro-8-hydroxi-2,6-metano-2h-kinolizin-3(4h)-on och beslaektade foereningar samt en mellanprodukt i foerfarandet - Google Patents

Description

1 87786

Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten heksa-hydro-8-hydroksi-2,6-metano-2H-kinolitsin-3(4H)-onin ja sen sukulaisyhdisteiden estereiden valmistamiseksi sekä menetelmän välituote 5 Tämä keksintö koskee analogiamenetelmää heksahyd-ro-8-hydroksi-2,6-metano-2H-kinolitsin-3(4H)-onin ja sen sukulaisyhdisteiden estereiden valmistamiseksi. Keksintö koskee myös uutta yhdistettä, joka soveltuu välituotteek-10 si valmistettaessa em. estereitä.

Tarkemmin kuvattuna tämä keksintö koskee analogia-menetelmää terapeuttisesti käyttökelpoisten yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava I

jossa A on =H2, =0, =(H)(0H) tai =N-0H; B on H2 tai 20 = ( H) (CH3); Rx on R5 R6 Rl0\ -Q-- “ Cut 25 -\ | r8 Rg jolloin R5, R6, R7 ja R8 ovat kukin vety, halogeeni, C1.3-alkyyli tai C^-alkoksi; R9 on vety tai C^-alkyyli; ja 30 R10 on vety, halogeeni, C1.4-alkyyli, C1_4-alkoksi tai syaa ni; ja aaltoviiva tarkoittaa, että happisubstituentti voi olla kiinnittynyt renkaaseen joko endo- tai ekso-konfigu-raatiossa; ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien hap-poadditio- ja kvaternääristen ammoniumsuolojen valmista-35 miseksi.

2 87786

Esimerkkejä yllä mainituista C1_4~alkyyliryhmistä ovat metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli ja butyyli. Esimerkkejä _4~alkoksiryhmistä ovat metoksi, etoksi, propoksi ja butoksi. Halogeeneina, joihin yllä on viitat-5 tu, voivat olla fluori, kloori tai bromi. Kun yleisessä rakennekaavassa oleva aaltoviiva muutetaan suoraksi viivaksi, tarkoittaa tämä, että yhdisteillä on endo-konfigu-raatio. Tällaisia endo-yhdisteitä voidaan myös kutsua trans-yhdisteiksi. Samalla tavoin voidaan ekso-yhdisteitä 10 myös kutsua cis-yhdisteiksi. Näiden yhdisteiden kaikkien hydraattien katsotaan vastaavan yhdisteitä itseään, ja näihin luetaan yhdisteet, joissa karbonyyli (s.o. A on O) esiintyy muodossa (OH)^

Erityisen hyvänä yhdisteryhmänä pidetään sellaisia, 15 joissa esteri on kiinnittynyt polysykliseen renkaaseen endo-konfiguraatiossa. Toinen erityisen hyvänä pidetty ryhmä ovat endo-konfiguraation omaavat, joissa A on =0 ja =(0H)2· Vielä eräässä erityisen hyvänä pidetyssä ryhmässä on B lisäksi =H2- 20 Yllä mainitut farmaseuttisesti hyväksyttävät happo- additiosuolat voivat olla myrkyttömiä suoloja sopivien happojen kanssa, kuten esimerkiksi suoloja epäorgaanisten happojen, esimerkiksi kloorivety-, bromivety-, typpi-, rikki-tai fosforihappojen kanssa; tai sellaisten orgaanisten hap-25 pojen kuin orgaanisten karboksyyl(happojen, esimerkiksi etikka-, propioni-, glykoli-, maleiini-, hydroksimaleiini-, omena-, viini-, sitruuna-, salisyyli-, 2-asetyloksibentsoe-, nikotiini- tai isonikotiinihapon kanssa; tai orgaanisten sulfonihappojen, esimerkiksi metaanisulfoni-, etaanisulfoni-, 30 2-hydroksietaanisulfoni-, 4-tolueenisulfoni- tai 2-nafta-leenisulfonihapon kanssa. Kvaternääriset ammoniumsuolat muodostetaan sellaisten alkyylihalogenidien kuin metyyli-kloridin, metyylibromidin tai etyylibromidin kanssa; tai sellaisten sulfaattiestereiden kuin metyyli-4-tolueeni-35 sulfonaatin tai metyyli-2-naftaleenisulfonaatin kanssa.

3 6 f / 5 O

Seuraavat ovat eräitä erityisesimerkkejä tähän keksintöön sisältyvistä yhdisteistä: endo-8-(3,5-dimetyylibentsoyloksi)heksahydro-2,6-metano-2H-kinolitsin-3(4H)-oni 5 ekso-8-(3,5-dimetyylibentsoyloksi)heksahydro-2,6- metano-2H-kinolitsin-3(4H)-oni endo-8-(3,5-diklooribentsoyloksi)heksahydro-2,6-metano-2H-kinolitsin-3(4H)-oni endo-8-(3,5-dimetoksibentsoyloksi)heksahydro-2,6-10 metano-2H-kinolitsin-3(4H)-oni endo-8-(3,5-dimetyylibentsoyloksi)oktahydro-2,6-metano-2H-kinolitsiini endo-8-(3-indolyylikarbonyloksi)oktahydro-2,6-me-tano-2H-kinolitsiini 15 endo-8-(5-syaani-3-indolyylikarbonyloksi)heksahyd- ro-2,6-metano-2H-kinolitsin-3(4H)-oni endo-8-(3,5-diklooribentsoyloksi)heksahydro-2,6-metano-4-metyyli-2H-kinolitsin-3(4H)-oni endo-8-(3-indolyylikarbonyloksi)-3-hydroksi-imino-20 2,6-metano-oktahydro-2H-kinolitsiini endo-8-(3-indolyylikarbonyloksi)-2,6-metano-okta-hydro-2H-kinolitsin-3-oli

Keksinnön mukaiselle analogiamenetelmälle kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden suolojen valmistamiseksi 25 on tunnusomaista se mitä on esitetty patenttivaatimuksen 1 tunnusmerkkiosassa.

Täten kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa antamalla alkoholin tai sen reaktiivisen johdannaisen, joka alkoholi on seuraavan kaavan mukainen 30 35 4 87786 jossa A' on =0 tai =H2, reagoida seuraavan kaavan

R1C00H

5 jossa Rj on yllä määritellyn mukainen, mukaisen hapon reaktiivisen ekvivalentin kanssa. Hapon reaktiivisella ekvivalentilla tarkoitetaan vastaavaa happokloridia tai -bromidia tai vastaavaa glyoksylyylikloridia tai -bromi-dia tai karboksyylihappoimidatsolia, joka on saatu anta-10 maila asianmukaisen happohalogenidin reagoida N,N-karbo-nyylidi-imidatsolin kanssa; tai mitä tahansa samankaltaista happojohdannaista, josta saataisiin yksinkertainen karboksyylihapon esteri antamalla sen reagoida alkoholin tai alkoholin reaktiivisen johdannaisen kanssa. Erityi-15 sesti milloin alkoholissa oleva -OH on ekvatoriaalinen (ekso), sen voidaan antaa regoida sopivan karboksyylihap-poimidatsolin kanssa, joka on saatu antamalla happohalogenidin reagoida N,N-karbonyylidi-imidatsolin kanssa. Vaihtoehtoisesti voidaan happo muuttaa happokloridiksi 20 yleisillä menetelmillä (esim. tionyylikloridin avulla) ja antaa sen sitten reagoida alkoholin tai alkoholin alkali-metallisuolan, kuten esimerkiksi litiumsuolan kanssa, joka on saatu antamalla litiumhydridin reagoida alkoholin kanssa tetrahydrofuraanissa.

25 Kun lähtöainealkoholissa oleva ryhmä -OH on aksi aalinen (endo), voidaan se myös muuttaa vastaavaksi esteriksi antamalla sen reagoida sopivan happokloridin tai -bromidin kanssa suorittaen reaktio ekvivalentin sopivaa tertiääristä emästä, kuten esimerkiksi 4-dimetyyliamino-30 pyridiiniä, läsnäollessa korkeassa lämpötilassa kiehuvassa inertissä liuottimessa, kuten esimerkiksi ksylee-nissä. Tässä tapauksessa on kuitenkin välttämätöntä kuumentaa kauan (24-84 tuntia) 140°C:n tai korkeammassa lämpötilassa, joten menetelmä ei soveltuisi käytettäväksi 35 happohalogenidien yhteydessä, jotka eivät ole pysyviä 5 87785 mainituissa olosuhteissa. Siten oli välttämätöntä käyttää vaihtoehtoista tapaa valmistaa tällaisia yhdisteitä. Tässä menettelyssä annetaan sopivan happokloridin tai -bro-midin tai glyoksylyylikloridin tai -bromidin, joka on 5 nitroparafiiniliuottimessa, reagoida liuoksen kanssa, jossa on alkoholin superhapposuolaa ja ekvivalenttinen määrä saman superhapon raskasmetallisuolaa. Glyoksylyyli-kloridia voidaan käyttää menettelyssä esitetyllä tavalla, koska se dekarbonyloituu helposti käytetyissä olosuhteis-10 sa. Itse reaktio voidaan suorittaa 1-24 tunnin aikana lämpötiloissa, jotka ovat väliltä -80°C:sta ympäristön lämpötiloihin (noin 23°C). Esimerkkejä sopivista superha-poista, joissa M = H, ovat MBF4, MAsF6, MSbF6, MPF6, MTaF6 ja MNbF6 ja esimerkkejä sopivista raskasmetalleista (M) 15 ovat hopea ja tallium. Esimerkkejä nitroparafiiniliuot-timista ovat nitrometaani, nitroetaani, 1-nitropropaani ja 2-nitropropaani.

Ryhmän Rj sisältäessä primäärisen tai sekundäärisen aminoryhmän tämä on yleensä suojattuna yllä olevan 20 reaktion aikana ja tavallisesti käytetään bentsyyliryhmää suojaamaan sekundääristä amiinia ja bentsyloksikarbonyy-liryhmää käytetään suojaamaan primääristä amiinia. Kummassakin tapauksessa suojaava ryhmä poistetaan tuotteesta tavanomaisilla menetelmillä, esimerkiksi hydraamalla 25 käyttäen vetyä ja palladiumkatalyyttiä.

Voidaan käyttää monenlaisia menettelytapoja niiden yhdisteiden, joissa A on =0 ja joiden valmistus on kuvattu jäljempänä, muuttamiseksi erilaisiksi muiksi tämän keksinnön mukaisiksi siltajohdannaisiksi yleisillä mene-30 telmillä. Siten voidaan polysyklisessä järjestelmässä oleva ketoniryhmä pelkistää vastaavaksi alkoholiksi käyt-. . täen alkalimetalli- (natrium- tai kalium-) boorihydridiä alemmassa alkanolissa, kuten esimerkiksi metanolissa tai etanolissa.

35 6 87785

Ketoniryhmä voidaan myös pelkistää täydellisesti metyleeniryhmäksi kaksivaiheisen menettelyn avulla. Ensimmäisessä vaiheessa annetaan ketonin reagoida etyleeni-ditiolin tai trimetyleeniditiolin kanssa sellaisen vahvan 5 hapon kuin kloorivetyhapon tai BF3:n läsnäollessa, jolloin saadaan vastaava ditioketaali. Reaktio suoritetaan sopivassa polaarisessa liuottimessa, kuten esimerkiksi nitrometaanissa tai etikkahapossa. Ditioketaali pelkistetään sitten hydratsiinin avulla Raney-nikkelin läsnäol-10 lessa alempialkanoliliuottimessa, kuten esimerkiksi 2-propanolissa, kohotetuissa lämpötiloissa (60-100°C).

Itse asiassa tämän saman menettelyn avulla voidaan pelkistää alkuperäinen lähtöainealkoholi, heksahydro-8-hyd-roksi-2,6-metano-2H-kinolitsin-3(4H)-oni, 8-hydroksi-2,6-15 metano-oktahydro-2H-kinolitsiiniksi, jonka itsensä voidaan antaa reagoida happojohdannaisten kanssa, kuten yllä on kuvattu, jotta saataisiin vastaavat esterit.

Yhdisteitä, jotka sisältävät muita B-ryhmiä kuin vetyjä (s.o. metyyliryhmän), voidaan saada tuotteista, 20 joissa A on =0 ja B on =H2, Mannich-reaktion avulla käyttäen formaldehydiä ja sekundääristä amiinia, joka on di-metyyliamiini. Tästä reaktiosta saadaan vastaava aminome-tyyliyhdiste, jossa B on dimetyyliaminometyyli. Kyseinen aminoryhmä poistuu kuumennettaessa 90-110°C:ssa inertis-25 sä liuottimessa, kuten esimerkiksi tolueenissa, jolloin saadaan vastaava metyleeniyhdiste (B on =CH2). Tämä ekso-syklinen metyleeniyhdiste voidaan eristää käyttäen yleisiä menetelmiä ja suorittaa muuttaminen metyyliryhmäksi hydraamalla, esimerkiksi käyttäen vetyä ja platinaoksi-30 dia.

Jotta saataisiin yhdisteet, joissa A on hydroksi-imino (=N-0H), voidaan yllä mainitun ketonin antaa reagoida hydroksyyliamiinihydrokloridin kanssa käyttäen yleisiä menettelytapoja.

7 n 7 ' o / O / ϋ 6

Yllä olevassa menetelmässä reagoivana yhdisteenä käytetty alkoholi voidaan saada tunnetuista alkyyli(C^_^)- 3-syklopenteeni-1-karboksylaateista monivaiheisen menetelmän avulla. Erityisesti mainittakoon, että kyseisessä syklo-5 penteenissä oleva kaksoissidos hapetetaan 1,2-dioliksi käyttäen N-metyylimorfoliini-N-oksidia osmiumtetroksidikatalyy-tin läsnä ollessa. Dioli halkaistaan sitten vastaavaksi di-aldehydiksi käyttäen natriummetaperjodaattia. Muodostamalla dialdehydistä rengas Robinson-Schöpf-menetelmällä käyttäen 10 glysiinin alempialkyyliesteriä ja asetonidikarboksyylihap-poa, mieluimmin pHrssa 4, saadaan seuraavaa tyyppiä oleva pseudope1letieriinijohdannainen: 0

II

EtOCCHp 15 \

N

EtOC-^ \

20 I

0 ‘ Ketoniryhmä pelkistetään alkoholiksi käyttäen natriumboori- . .·. hydridiä ja tuotteen annetaan reagoida dihydropyraanin kans sa, jotta ryhmä -OH saataisiin suojattua tetrahydropyranyy-25 lieetterinä. Muodostamalla diesteristä rengas Dieckamann-menetelmällä käyttäen vahvaa emästä (esim. kalium-t-butoks-idia) ja suorittamalla sen jälkeen hydrolyysi vedellä laimennetulla hapolla ja dekarboksylaatio, saadaan haluttu alkoholi. Saadut alkoholit voivat esiintyä kahdessa konformaa-30 tiossa - aksiaalisessa ja ekvatoriaalisessa. Yllä olevalla menetelmällä saatava päätuote on aksiaalinen alkoholi, ja : ·. se voidaan erottaa ekvatoriaalisesta isomeeristä kiteyttä mällä kamferisulfonaatti- tai tetrafluoriboraattisuola.

Kysymyksessä olevat yhdisteet ovat hyödyllisiä ki-; 35 vun hoidossa, erityisesti migreeniverisuoni- ja "cluster"- 8 ft 7 7 O < (histamiini-) päänsärky ja kolmoishermosärky. Ne ovat myös hyödyllisiä sellaisen pahoinvoinnin ja oksentamisen hoidossa, joka aiheutuu hoidosta syövän vastaisilla kemoterapeut-tisilla aineilla.

5 Aikaisemmin on äkillisiä migreenikohtauksia hoidettu perifeerisesti vaikuttavalla verisuonen supistajalla, kuten esimerkiksi ergotamiinilla, joka voidaan antaa yhdessä kofeiinin kanssa, ja dihydroergotamiinilla; kuumetta vastustavalla kipulääkkeellä, kuten esimerkiksi asetyylisalisyyli-10 hapolla tai p-asetyyliaminofenolilla; ja/tai oksennuksen vastalääkkeellä, kuten esimerkiksi syklitsiinillä, meto-klopramidilla ja tietyyliperatsiinilla. On myös selostettu (J.B. Hughes, Med. J. Aust. 2 nro 17, 580, 1977), että voidaan saada aikaan äkillisen migreenikohtauksen välitön lie-15 veneminen antamalla hitaasti laskimoruiskeena metoklopr-amidia (10 mg).

5-hydroksitryptamiinin (5-HT) uskotaan olevan se luonnollisesti esiintyvä aine, jolla todennäköisimmin on tehtävä migreenin patofysiologiassa. Virtsassa erittyy 20 suurentuneita määriä 5-HT:tä ja sen aineenvaihduntatuotetta 5-hydroksi-indolietikkahappoa useimpien kohtausten aikana. Lisäksi plasman ja verihiutaleiden 5-HT-konsentraatiot pienenevät nopeasti kohtauksen alkaessa ja pysyvät alhaisina niin kauan kuin päänsärky kestää. Lisäksi migreenikohtauksia 25 on eräillä potilailla selvästi liittynyt verihiutaleniukkuu-den kausiin. On esitetty, että yhdisteet, jotka estävät 5-HT:n toiminnan, olisivat hyödyllisiä migreenin oireenmukaisessa hoidossa (J.R. Fozard, International Headache Congress 1980, selostettu julkaisussa Advances in Neurology, 30 osa 33, Raven Press, New York, 1982).

Tunnetuilla migreeniä ehkäisevillä lääkkeillä, metysergidillä, propranololilla, amitriptyliinillä ja kloo-ripromatsiinilla on hyvin erilaisia farmakologisia vaikutuksia, mutta ne ovat kaikki 5-HT:n D-reseptorin antagonisteja 35 annoksina, joita käytetään kliinisesti migreenin ehkäisyyn.

9 67786

Metoklopramidi on tehokas 5-HT:n M-reseptorin antagonisti ja on esitetty (J.R. Fozard supra), että tuovilla tunto-neuroneilla esiintyvän M-reseptorin tukkiminen lievittää oireita äkillisessä migreenikohtauksessa.

5 On selostettu (-)kokaiinin ja joidenkin sukulais- yhdisteiden, mukaan lukien pseudotropyylibentsoaatti (s.o. bentsoyylipseudotropiini) ja 3,5-diklooribentsoyylitropiini, tehokkuus 5-HT:n M-reseptorin antagonisteina (J.R. Fozard et.ai., Eur. J. Pharmacol., 59, 1979, 195-210; J.R. Fozard, 10 Naunyn-Schmiedeberg1 s Arch. Pharmacol., 326 , 1 984 , 36-44). Metoklopramidille, pseudotropyylibentsoaatille, nor(-)kokaiinille ja bentsoyylitropiinille ilmoitetut pA2~arvot ovat vastaavasti 7,2, 7,0, 7,7 ja 7,2, kun taas 3,5-dikloori-bentsoyylitropiinille samalla menetelmällä määritetty 15 pA2~arvo on 9,3 (J.R. Fozard et.ai., Eur. J.Pharmacol., 49, 1978, 109-112; J.R. Fozard, Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 326, 1984, 36-44). Kaksois-seoksessa kliinisessä kokeessa 3,5-diklooribentsoyylitropiini osoittautui tehokkaaksi hoidoksi äkillisessä migreenikohtauksessa (C.

20 Loisy et.ai., Cephalalgia, 5, 1985, 79-82). Erään toisen sarjan tropiiniestereitä, joiden pA2~arvot 5-HT:n M-resep-toreiden tukkimiselle ovat 7,7:n ja 13,6:n väliltä, ovat kuvanneet Richardson et ai., Nature, 316, 1985, 26-131.

Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet tukkivat 5-hydrok-25 sitryptamiinin (5-HT) M-reseptorit tuovilla tuntoneuroneil-la, joista eräät edistävät kivun siirtymistä. Kuten edellä on selitetty, näyttää tällaisten M-reseptoreiden tukkiminen olevan eräs mekanismi, jonka avulla migreenin oireita voidaan lievittää. Sen mukaisesti ovat kysymyksessä olevat yh-30 disteet hyödyllisiä migreenin hoidossa, kun niitä annetaan määrinä, jotka riittävät tehokkaasti tukkimaan mainitut M-reseptorit.

Lisäksi yhdisteet, jotka tukkivat 5-HT:n M-rosopto-reita, mukaan lukien metoklopramidi, 3,5-diklooribentsoyyli-35 tropiini ja (3ot-tropanyyli)-1H-indoli-3-karboksyylihappo- 10 8 7785 esteri, ehkäisevät erittäin tehokkaasti pahoinvointia ja oksentamista, joita aiheuttavat syövän vastaiset kemo-terapeuttiset aineet, eläinkoemallissa (W.D. Miner et ai., Brit, J. Pharmacol., 88, 1986, 374P; W.D. Miner ja G.J.

5 Sanger, Brit. J. Pharmacol., 88, 1986, 497-499; Costall et.al., Neuropharmacology, 25, 1986, 959-961). Uskotaan, että sytotoksisen lääkkeen aiheuttamaan oksentamiseen liittyy 5-HT:n M-reseptori -mekanismi (W.D. Miner ja G.J.

Sanger, Brit. J. Pharmacol., 88, 1986, 497-499). Sen mukai-10 sesti ovat tämän keksinnön mukaiset yhdisteet hyödyllisiä sytotoksisen lääkkeen oksentamisen hoidossa, kun niitä annetaan määrinä, jotka riittävät tukkimaan tehokkaasti mainitut M-reseptorit.

Yhdisteiden aktiivisuus 5-HT:tä vastaan voidaan ar-15 vioida määrittämällä niiden pA2~arvot eristetyssä kaniinin sydämessä, kuten ovat kuvanneet J.R. Fozard et.al., Eur.

J. Pharmacol., 59, 195-210 (1979). Kuvatussa menetelmässä määritetään se antagonistin molaarinen konsentraatio, joka vähentää kaksinkertaisen ED^^tn 5-HT:tä aiheuttamat vaiku-20 tukset EDt-Q:n vaikutukseksi antagonistin puuttuessa. pÄ2~ arvo on mainittujen molaaristen konsentraatioiden negatiivinen logaritmi. Ylimalkaisesti sanoen, mitä suurempi pA2~ arvo, sitä tehokkaampi on yhdiste. Tällä tavalla testattuna ovat nyt kysymyksessä olevien yhdisteiden pA2:t yleensä 25 väliltä noin 8-10.

Näiden yhdisteiden aktiivisuus 5-HT:tä vastaan voidaan arvioida in vivo mittaamalla yhdisteen vaikutus Von Bezold-Jarisch-refleksiin, jonka on aiheuttanut rotalle laskimoon ruiskutettu 5-HT (katso Paintal A.S., Physiol.

30 Rev. 53, 159-227, 1973; J.R. Fozard, Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 326, 1984, 36-44). Ohimenevä sydämen hidastuminen aiheutuu lisääntyneestä tuovan kiertäjähormon aktiivisuudesta, joka aiheutuu sydämessä ja sen ympärilLä olevien tuovien tuntosäikeiden kiihottumisesta 5-HT:n vaiku-35 tuksesta. Testattaessa 5-HT:llä aiheutettua von Bezold- 87785

Jarisch-refleksiä vastaan yhdisteet endo-8-(3,5-dimetyyli-bentsoyloksi)heksahydro-2,6-metano-2H-kinolitsin-3(4 H) — onihydrokloridi ja endo-heksahydro-8-(3-indolyylikarbon-yloksi)-2,6-metano-2H-kinolitsin-3(4H)-onihydrokloridi 5 tukahduttivat vastausta annoksesta riippuvasti annosten ollessa 0,01 - 0,1 mg/kg laskimon sisään annettuna tai 0,25 - 1 mg/kg suun kautta annettuna.

Kysymyksessä olevat yhdisteet näyttävät olevan erittäin selektiivisiä toimiessaan 5-HT:n M-reseptoria vastaan. 10 Niiden tehokkuuden muita 5-HT:n reseptoreita ja muita kouristuksen aiheuttajia, erityisesti karbakolia, fenyyliefrii-n.iä, histamiinia ja kalsiumia, vastaan tiedetään olevan vähintään kolme suuruusluokkaa heikompi kuin tehokkuuden 5-HT:n M-reseptoreita vastaan. Sen mukaisesti niiden käytön 15 migreenin tai sytotoksisen lääkkeen aiheuttaman oksentamisen hoidossa ei pitäisi aiheuttaa mitään sivuvaikutuksia.

Kysymyksessä olevat yhdisteet voidaan antaa usealla eri tavalla halutun vaikutuksen aikaansaamiseksi. Yhdisteet voidaan antaa hoidettavalle potilaalle yksinään tai farma-20 seuttisten valmisteiden muodossa joko suun kautta tai ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti, esimerkiksi ihon alle tai laskimon sisään. Ne voidaan myös antaa hengitettävinä tai peräpuikkoina. Annettava määrä yhdistettä vaihtelee ja voi olla mikä tahansa tehokas migreeniä lievittävä määrä tai 25 määrä, joka tehoaa sytotoksisen lääkkeen aiheuttamassa oksentamisessa. Riippuen potilaasta ja antamistavasta voi annettava määrä yhdistettä vaihdella laajalla alueella siten, että saadaan annosta kohden noin 0,01 mg/kg - noin 10 mg/kg, tavallisesti 0,03 - 3,0 mg/kg potilaan ruumiin-30 painoa. Yksikköannokset näitä yhdisteitä voivat sisältää esimerkiksi noin 0,5 mg:sta 100 mgraan, tavallisesti 1 -50 mg ja mieluimmin 3 - 30 mg yhdistettä ja voidaan antaa esimerkiksi 1-4 kertaa päivässä.

Ilmausta "yksikköannostusmuoto" on tässä käytetty 35 tarkoittamaan yhden ainoan tai monen annoksen muotoa, joka 12 877S6 sisältää määrän aktiivista aineosaa sekoitettuna tai muuten yhdistettynä laimennus- tai kantaja-aineen kanssa, jolloin mainittu määrä on sellainen, että normaalisti vaaditaan yksi tai useampia ennalta määrättyjä yksikköjä yhtä 5 hoitotarkoituksessa tapahtuvaa antamista varten. Monen annoksen muotojen, kuten esimerkiksi nesteiden tai uurrettujen tablettien tapauksessa on mainittu ennalta määrätty yksikkö yksi osa monen annoksen muodosta, kuten esimerkiksi 5 ml:n (teelusikallinen) määrä nestettä tai puolet tai nel-10 jäsosa uurretusta tabletista.

Tyypillisiä tämän keksinnön valmisteita valmistetaan farmasian alalla sinänsä tunnetulla tavalla ja ne sisältävät yleensä vähintään yhden aktiivisen, keksinnön mukaisen yhdisteen sekoitettuna tai muuten yhdistettynä sen farmaseutti-15 sesti hyväksyttävän kantaja- tai laimennusaineen kanssa.

Tällaisia valmisteita tehtäessä aktiivinen aineosa yleensä sekoitetaan kantaja-aineeseen tai laimennetaan laimennus-aineella tai suljetaan tai koteloidaan koteloon, pussiin, kapseliin, paperiin tai muuhun säiliöön. Kantaja- tai lai-20 mennusaine voi olla kiinteää, puolijähmeää tai nestemäistä ainetta, joka soveltuu aktiivisen aineosan vehikkeliksi, täyteaineeksi tai väliaineeksi. Sopivat kantaja- tai lai-mennusaineet ovat sinänsä tunnettuja. Katso teoksesta Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing 25 Company, Easton, Pennsylvania, kuvaus tällaisten tuotteiden valmistuksesta.

Keksinnön mukaiset valmisteet voivat soveltua käytettäviksi ruoansulatuskanavaan tai ruoansulatuskanavan ulkopuolisesta ja ne voidaan antaa potilaalle tablettien, kap-30 selien, peräpuikkojen, liuosten, suspensioiden tai vastaavien muodossa.

Tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää migreenin hoidossa yhdistelmänä muiden migreeninvastais Len lääkkeiden kanssa, joilla on erilaisia vaikutustapoja. Tällä laisiin lääkkeisiin sisältyy ehkäisevästi käytettäviä, kuten esimerkiksi barbituraatteja, diatsepaami, klooripromatsiini, 13 C ‘7 7 O < *' ' t υ Ο amitriptyliini, propranololi, metysergidi, pitsotifeeni, syproheptadiini, dihydroergotamiini ja klonidiini, ja äkillisessä kohtauksessa käytettäviä, kuten esimerkiksi verisuonia supistavia aineita, esim. ergotamiini ja dihydro-5 ergotamiini, kipuja lievittäviä/anti-inflammatorisia aineita, esim. aspiriini, parasetamoli ja indometasiini, tai pahoinvoinnin vastalääkkeitä, esim. syklitsiini, metoklopr-amidi ja tietyyliperatsiini (katso Fozard, J.R., J. Pharm. Pharmacol., 27, 297-321 (1975); Saper, J.R., J. Amer. Med.

10 Assoc. 239, 480-484 (1978); Fozard, J.R., supra). Esimerkiksi olisivat tämän keksinnön mukaiset yhdisteet hyödyllisiä annettuna yhdistelmänä 300-1200 mg:n kanssa aspiriinia tai 2-6 mg:n kanssa metysergidiä päivittäin.

Seuraavat esimerkit on tarkoitettu valaisemaan tätä 15 keksintöä, mutta niitä ei tule pitää sitä millään tavalla rajoittavina.

Esimerkki 1

Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 160 g dietyyli-malonaattia 1,5 l:ssa kuivaa dimetyyliformamidia 0°C:ssa 20 typpikaasun alla, lisättiin hitaasti 30 g litiumhydridiä.

Sen jälkeen kun vedyn kehitys oli lakannut (2 tuntia), lisättiin hitaasti 143 g cis-1,4-dikloori-2-buteenia ja seok-- sen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan. 72 tunnin kulut tua seos laimennettiin eetterin ja heksaanin (1:4) seoksel-25 la ja kaadettiin veteen. Orgaaninen kerros pestiin vedellä ja suolavedellä ennen kuivaamista magnesiumsulfaatin avulla. Tislaamalla saatiin dietyyli-3-syklopenteeni-1,1-dikarboksyl-aatti, k.p. 70-80°C/0,1 mm, joka sisälsi pienen määrän (MO %) dietyyli-2-vinyylisyklopropaani-1,1-dikarboksylaat-30 tia.

Edellä saatu epäpuhdas syklopenteenidiesteri (148,5 g) lisättiin liuokseen, jossa oli 118 g kaliumhyd-roksidia 1333 ml:ssa 80 % etanolia ja sekoitettua liuosta kuumennettiin 60-70°C:ssa yön ajan. Etanoli haihdutettiin 35 ja jäännöstä käsiteltiin jääkylmällä liuoksella, jossa oli y* 7 7 Γ - 14 //<u väkevää rikkihappoa (107 ml) vedessä (274 ml). Uuttamalla hapanta seosta eetterillä (3 x 400 ml) ja sen haihduttamalla sen jälkeen kuivatut eetteriuutteet, saatiin jäännökset kaksiemäksinen happo, joka dekarboksyloitiin yksiemäk-5 siseksi hapoksi kuumentamalla öljyhauteessa 170-180°C:ssa 1 tunnin ajan. Jäljelle jäänyt öljy tislattiin saaden raakaa 3-syklopenteeni-1-karboksyylihappoa, k.p. 68-73°C (1 mm), joka sisälsi hiukan Y-vinyyli-y-butyyrilaktonia. Lisättiin liuos, jossa oli 98 g kaliumkarbonaattia 300 ml:ssa 10 vettä, ja seosta uutettiin eetterillä Y-vinyyli-Y-butyyri-laktonin poistamiseksi. Tekemällä vesiliuos happamaksi ja uuttamalla eetterillä saatiin puhdas 3-syklopenteeni-1-karboksyylihappo.

Esimerkki 2 15 Seosta, jossa oli 52 g 3-syklopenteeni-1-karboksyyli happoa ja ylimäärin tionyylikloridia, sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1 tunnin ajan. Ylimäärä tionyylikloridia haihdutettiin ja jäännös tislattiin, jolloin saatiin 3-syklo-penteeni-1-karbonyylikloridi, k.p. 52-58°C.

20 Edellä saatu happokloridi lisättiin hitaasti jääkyl mään sekoitettuun liuokseen, jossa oli 32 g pyridiiniä 150 ml:ssa etanolia. Seosta sekoitettiin vielä tunnin ajan, etanoli haihdutettiin ja jäännöstä käsiteltiin vedellä ja eetterillä. Eetterikerros erotettiin, pestiin useita kerto-25 ja vedellä ja kuivattiin. Haihduttamalla eetteri saatiin jäännökseksi etyyli-3-syklopenteeni-1-karboksylaatti, k.p.

62,5-66°C/14 mm.

Esimerkki 3

Liuoksen, jossa oli 84,6 g N-metyylimorfoliini-N-30 oksidia, 1 g osmiumtetroksidia, 230 ml vettä ja 115 ml asetonia, annettiin sekoittua 30 minuutin ajan huoneen lämpötilassa. Tähän sekoitettuun seokseen lisättiin hyvin hitaasti, vähintään 8 tunnin aikana. Liuos, jossa oli 80 g etyyli-3-syklopenteeni-1-karboksylaattia 115 ml:ssa asetonia. 35 Hämmennettyä seosta kuumennettiin 50°C:ssa 2 tunnin ajan,

15 δ ? 7 ε S

jotta reaktio tapahtuisi loppuun (varmistettu tutkimalla ohutkerroskromatografiän avulla käyttäen etyyliasetaatti/ heksaania 70/30). Lisättiin natriumbisulfiittia ( -v 1 0 g), sekoittamista jatkettiin vielä 15 minuutin ajan ja seos 5 suodatettiin seliitin lävitse. Suodoksen pH säädettiin 7:ksi lisäämällä 12 N rikkihappoa (37 ml), asetoni haihdutettiin, jäljelle jääneen liuoksen pH säädettiin 2:ksi 12 N rikkihapolla (13 ml) ja liuosta uutettiin etyyliasetaatilla (4 x 250 ml). Haihduttamalla kuivattu etyyliase-10 taattiliuos saatiin 4-etoksikarbonyyli-1,2-syklopentaani-dioli.

Ksimerkki 4

Liuos, jossa oli 85,4 g natriumperjodaattia 500 ml:ssa vettä, lisättiin hitaasti sekoitettuun liuok-15 seen, jossa oli 69 g 4-etoksikarbonyyli-1,2-syklopentaani-diolia 690 ml:ssa tetrahydrofuraania. Reaktio oli eksoterminen ja jäähdyttäminen oli välttämätöntä. Kahden tunnin kuluttua suodatettiin pois natriumjodaattisaostuma ja liuos konsentroitiin huoneen lämpötilassa, jotta saataisiin pois-20 tettua suurin osa tetrahydrofuraanista. Saatu vesiliuos sisälsi halutun β-etoksikarbonyyliglutaarialdehydin ja käytettiin suoraan seuraavaan reaktioon.

Sekoitettuun suspensioon, jossa oli 400 g kaliumvety-ftalaattia 800 ml:ssa vettä, lisättiin peräkkäin liuos, jos-25 sa oli 80 g asetonidikarboksyylihappoa 1200 ml:ssa vettä, liuos, jossa oli 80 g glysiinin etyyliesterihydrokloridia 400 ml:ssa vettä, ja lopuksi edellä saatu /3-etoksikarbonyy-liglutaarialdehydiliuos. Seosta sekoitettiin 20 tunnin ajan huoneen lämpötilassa, jona aikana kehittyi hiilidioksidia.

30 Seos tehtiin emäksiseksi lisäämällä ylimäärin vesipitoista kaliumkarbonaattia ja uutettiin useita kertoja etyyliasetaatilla. Haihduttamalla kuivatut etyyliasetaattiuutteet saatiin siirappi, joka sisälsi pääasiallisesti 7-etoksi-karbonyyli-9-(etoksikarbonyylimetyyli)-9-atsabisyklo-/3.3.1 J-35 nonan-3-onia.

ie 8778 6

Esimerkki 5

Natriumboorihydridiä (17 g) lisättiin pieninä annoksina sekoitettuun liuokseen, jossa oli 87,6 g 7-etoksi-karbonyyli-9-(etoksikarbonyylimetyyli)-9-atsabisyklo/3.3.1J-5 nonan-3-onia 750 mlrssa etanolia. Seosta sekoitettiin yön ajan huoneen lämpötilassa, etanoli haihdutettiin ja jäännöstä käsiteltiin 200 ml :11a vettä. Lisättiin kloorivety-happoa (2 M), kunnes seos oli hapan ja tämä hapan liuos tehtiin välittömästi emäksiseksi lisäämällä kyllästettyä 10 kaliumkarbonaattiliuosta. Uuttamalla etyyliasetaatilla ja haihduttamalla kuivattu uute saatiin siirappi, joka sisälsi pääasiallisesti 7-etoksikarbonyyli-9-(etoksikarbonyylimetyyli )-9-atsabisyklo^3.3 . 1_7nonan-3-olia . Siirappi voidaan puhdistaa pylväskromatografiän avulla käyttäen piidioksidia 15 ja eluoiden heksaani-etyyliasetaatilla (30:70).

Esimerkki 6

Liuosta, jossa oli 26,1 g raakaa 7-etoksikarbonyyli- 9-(etoksikarbonyylimetyyli)-9-atsabisyklo/3.3.2?nonan-3-olia 250 ml:ssa metyleenikloridia, käsiteltiin yhdellä 20 ekvivalentilla metaanisulfonihappoa (8,42 g). Metyleeni- kloridiliuos konsentroitiin noin 35 ml:ksi, lisättiin 9,5 ml dihydropyraania yhdessä yhden tipan kanssa metaanisulfonihappoa ja seosta sekoitettiin 3 tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Seos kaadettiin sitten kyllästettyyn kaliumkarbo-25 naattiliuokseen ja tuote erotettiin uuttamalla etyyliasetaatilla.

Haihduttamalla kuivatut etyyliasetaattiuutteet saatiin siirappi, joka sisälsi pääasiallisesti 7-etoksikarbon-yyli-9-(etoksikarbonyylimetyyli)-9-atsabisyklo/3.3.17nonan-30 3-olin tetrahydropyranyylieetteriä. Se voidaan puhdistaa pylväskromatografiän avulla käyttäen piioksidia ja eluoiden heksaani-etyyliasetaatilla (20:80), Rf 0,7.

Esimerkki 7

Liuosta, jossa oli 34 g 7-etoksikarbonyyli-9-(etoksi-35 karbonyylimetyyli)-9-atsabisyklo/3.3.Vnonan-3-olin tetrahydropyranyylieetteriä 800 ml:ssa vedetöntä tolueenia, 87786 17 käsiteltiin 19 g:11a kalium-tert-butoksidia ja sekoitettua seosta kuumennettiin 100°C:ssa 2 tunnin ajan. Jäähdytettyyn seokseen lisättiin vedetöntä muurahaishappoa (7,85 g), kaliumformiaatti suodatettiin pois ja tolueeniliuos haih-5 dutettiin siirapiksi. Siirappia käsiteltiin 300 ml :11a 5 N kloorivetyhappoa ja sekoitettua liuosta kuumennettiin palautus jäähdyttäen yön ajan. Jäähdytetty seos selkeytettiin uuttamalla metyleenikloridilla ja hapan vesiliuos haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin pieneen määrään vettä ja 10 liuosta käsiteltiin suurella ylimäärällä kyllästettyä ka-liumkarbonaattiliuosta. Uuttamalla saatua seosta etyyliasetaatilla ja haihduttamalla kuivattu etyyliasetaattiliuos saatiin endoheksahydro-8-hydroksi-2,6-metano-2H-kinolitsin-3(4H)-oni öljynä, joka kiteytyi seisotettaessa. Emäs muu-15 tettiin sen kamferisulfonaattisuolaksi, s.p. 178°C, käyttäen yksi ekvivalentti kamferisulfonihappoa etanolissa.

Esimerkki 8

Seos, jossa oli 1,8 g endo-heksahydro-8-hydroksi- 2,6-metano-2H-kinolitsin-3(4H)-onia, tetrafluoriboorihap-20 poa (0,88 g; 60 % vesiliuosta) ja 20 ml etanolia, haihdutettiin, jäännöstä käsiteltiin 50 ml :11a vedetöntä tolueenia ja seos haihdutettiin jälleen. Sekoitettua suspensiota, jossa oli vedetön jäännös 50 mlrssa vedetöntä nitroetaania -78°C:ssa, käsiteltiin 1,94 g:lla vedetöntä hopeatetrafluo-25 riboraattia ja lisättiin hitaasti liuos, jossa oli 1,7 g 3,5-dimetyylibentsoyylikloridia 20 ml:ssa vedetöntä nitroetaania. Sekoitetun reaktioseoksen lämpötila pidettiin -78°C:ssa 1,5 tunnin ajan ja sen annettiin sitten lämmetä huoneen lämpötilaan yön aikana. Lisättiin trietyyliamiinia 30 (1 g), liuos suodatettiin ja nitroetaani haihdutettiin.

Liuosta, jossa oli jäännös 20 ml:ssa vettä, käsiteltiin ylimäärällä kyllästettyä kaliumkarbonaatin vesiliuosta ja vapautunut öljy erotettiin uuttamalla etyyliasetaatilla.

Etyyliasetaattiliuos pestiin useita kertoja vedellä ennen 35 kuin se kuivattiin magnesiumsulfaatin avulla ja haihdutettiin.

18 87786

Saatu jäännös oli endo-8-(3,5-dimetyylibentsoyloksi)heksa-hydro-2,6-metano-2H-kinolitsin-3(4H)-onia ja tätä käsiteltiin metyleenikloridilla ja eetteri-kloorivedyllä saaden hydrokloridisuolan kiteitä, jotka sulivat noin 291°C:ssa.

5 Esimerkki 9

Kun esimerkin 8 menetelmä toistettiin käyttäen endo-heksahydro-8-hydroksi-2,6-metano-2H-kinolitsin-3(4 H)-onia ja sopivaa happokloridia, saatiin vastaavat alalla luetellut esterit. Tarpeen vaatiessa saatiin happokloridit sopi-10 vista karboksyylihapoista yleisillä menetelmillä, esimerkiksi käyttäen tionyylikloridia. Jotta esteri saataisiin muutettua vastaavaksi happosuolaksi, sen annettiin reagoida sopivan hapon kanssa käyttäen vaihtoehtoisia liuottimia mielen mukaan.

I ondo-hoksahydro-8- ( 3- i n do] yy 1 i kat bony 1 oksi ) -2 , (>- rnetano-2il-kinolitsin-3 (4H) -onimetaanisulf onaatti , joka suli noin 278°C:ssa endo-8-(3-bentsofuraanikarbonyloksi)heksahydro-2,6-metano-2H-kinolitsin-3(4H)-oni 20 endo-8-(3-bentso/b7tiofeenikarbonyloksi)heksahydro- 2.6- metano-2H-kinolitsin-3(4H)-oni endo-8-{1-bentsyyli-1H-indol-3-yylikarbonyloksi)-heksahydro-2,6-metano-2H-kinolitsin-3(4H)-oni endo-heksahydro-8-(1-metyyli-lH-indol-3-yylikarbon-25 yloksi)-2,6-metano-2H-kinolitsin-3(4H)-oni, sp. 251°C (HC1) endo-8-(4-bromi-2-furyylikarbonyloksi)heksahydro- 2.6- metano-2H-kinolitsin-3(4H)-oni endo-heksahydro-8-(5-fenyyli-2-furyylikarbonyloksi)- 2.6- metano-2H-kinolitsin-3(4H)-oni 30 endo-8-(3-kloori-2-tienyylikarbonyloksi)heksahydro- 2.6- metano-2H-kinolitsin-3(4H)-oni endo-heksahydro-8-(5-metyyli-2-tienyylikarbonyloksi)- 2.6- metano-2H-kinolitsin-3(4H)-oni endo-heksahydro-8-(1-metyyli-1H-pyrrol-2-yylikarbon-35 yloksi)-2,6-metano-2H-kinolitsin-3(4H)-oni 19 8 7 7 8 6 endo-8-(3-kloori-4-nitrobentsoyloksi)heksahydro- 2,6-metano-2H-kinolitsin-3(4 H)-oni endo-8-(3-kloori-4-dimeLyyliaminobcntsoyloksi) -heksuhydro-2 , 6-metano-2H-kinolitsin-3 (4H) -oni 5 endo-8-(3,5-diklooribentsoyloksi)heksahydro-2,6- metano-2H-kinolitsin-3(4H)-oni, sp. 289°C (metaanisulfonaatti) endo-8-(3,5-dimetoksibentsoyloksi)heksahydro-2,6-metano-2H-kinolitsin-3(4H}-oni , sp. 256-8°C (HC1) endo-8-(2,5-dimetyylibentsoyloksi)heksahydro-2,6-10 metano-2H-kinolitsin-3(4 H)-oni Esimerkki 10

Oksalyylikloridia (0,76 ml) lisättiin hitaasti sekoitettuun liuokseen, jossa oli 1 g 5-metyyli-indolia 20 mltssa vedetöntä eetteriä 0°C:ssa. Muodostunut saostuma 15 suodatettiin pois ja kuivattiin 80°C:ssa, jolloin saatiin 5-metyyli-3-indolyyliglyoksylyylikloridi.

Sekoitettua liuosta, jossa oli 205 mg vedetöntä ho-peatetrafluoriboraattia 10 ml:ssa vedetöntä nitroetaania, käsiteltiin liuoksella, jossa oli 282,5 mg endo-heksahydro-20 8-hydroksi-2,6-metano-2H-kinolitsin-3(4H)-onitetrafluoriboraattia (saatu käsittelemällä vapaata amiinia ekvivalentilla tetrafluoriboorihappoa) 10 ml:ssa vedetöntä nitroetaania huoneen lämpötilassa. Lisättiin hitaasti liuos, jossa oli 233 mg 5-metyyli-3-indolyyliglyoksylyylikloridia 25 10 mlrssa vedetöntä nitroetaania, ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön ajan. Lisättiin trietyyliamiinia (101 mg), liuos suodatettiin ja nitroetaani haihdutettiin. Liuosta, jossa oli jäännös 15 ml:ssa vettä, käsiteltiin kyllästetyllä kaliumkarbonaatin vesiliuoksella ja vapautu-30 nut öljy erotettiin uuttamalla etyyliasetaatilla. Etyyli-asetaattiliuosta pestiin useita kertoja vedellä ennen kuin se kuivattiin magnesiumsulfaatin avulla ja haihdutettiin. Jäännöstä käsiteltiin metyleenikloridi11 a ja eetteri-kloorivedyllä ja kiinteä aine suodatettiin pois ja uudelleen-35 kiteytettiin 2-propanolista, jolloin saatiin endo-heksahyd-ro-8-(5-metyyli-3-indolyylikarbonyloksi)-2,6-metano-2H-kinolitsin-3(4H)-onihydrokloridi.

20 «77 p <

Kun yllä oleva menetelmä toistettiin käyttäen sopivaa substituoitua indolia 5-metyyli-indolin asemesta, saatiin seuraavat yhdisteet: endo-heksahydro-8-(5-kloori-3-indolyylikarbonyloksi)-5 2,6-metano-2H-kinolitsin-3 (4H) -onihydrokloridi , joka suli 317-320°C:ssa (hajoten) sen jälkeen, kun se oli uudelleen-kiteytetty etanolista.

endo-heksahydro-8-(5-syaano-3-indolyylikarbonyloksi)- 2.6- metano-2H-kinolitsin-3(4H)-onihydrokloridi, joka suli 10 noin 304-305°C:ssa (hajoten) sen jälkeen, kun se oli uu- delleenkiteytetty etanolista endo-heksahydro-8-(5-metoksi-3-indolyylikarbonyloksi)- 2.6- metano-2H-kinolitsin-3(4H)-onihydrokloridi, joka suli noin 303°C:ssa (hajoten) sen jälkeen kun se oli uudelleen- 15 kiteytetty isopropanolista.

Samalla tavalla saadaan myös endo-heksahydro-8-( 5-karbamoyy 11 — 3— indolyylikärbony loksi ) -2 , 6-met ano-211-kinolitsin-3(4H)-oni ja endohcksahydro-8-(5-hydroksi-1-indolyylikarbonyloksi) -2,6-metano-2H-kinolitsin-3 (411) -oni .

20 Jälkimmäisessä tapauksessa on lähtöaineena 5-bentsyloksi-indoli ja alkuperäisestä tuotteesta poistetaan bentsyyli pelkistämällä käyttäen yleisiä menetelmiä.

Esimerkki 11

Dimetyyliamiinia (40 % liuosta vedessä, 0,68 g) ja 25 formaldehydiä (30 ö liuosta vedessä, 0,49 g) lisättiin peräkkäin liuokseen, jossa oli 1,25 g endo-8-(3,5-dimetyy-libentsoyloksi)heksahydro-2,6-metano-2H-kinolitsin-3(4H)-onia seoksessa, jonka muodostivat 4 ml etanolia ja 2 ml vettä. Sekoitettua seosta kuumennettiin 70-75°C:ssa 16 tun-30 nin ajan ja se konsentroitiin. Lisättiin tolueenia (50 ml) ja seos haihdutettiin 110°C:ssa.

Jäännöksen /joka sisälsi endo-8-(3,5-dimetyylibent-soy loksi) heksahydro-4-mety leeni-2,6-metano-2lI-kinol iLsin-3(4lI)-onia7 liuosta 30 ml :ssa etanolia hydratL.il n huoneen 35 lämpötilassa ja ilman paineessa 0,2 g:n platinaoksidia 21 8 7 786 (Adams-katalyyttiä) läsnä ollessa. Yksi ekvivalentti vetyä absorboitui yhdessä tunnissa. Katalyytti suodatettiin pois, etanoli haihdutettiin ja jäännöstä käsiteltiin yhdellä ekvivalentilla tetrafluoriboorihappoa vedessä. Haihduttamal-5 la vesiliuos saatiin kiteinen jäännös, joka uudelleenkitey-tettiin etanolista, jolloin saatiin endo-8-(3,5-dimetyyli-bentsoyloksi)heksahydro-4-metyyli-2,6-metano-2H-kinolitsin-3(4H)-onitetrafluoriboraatti, joka suli noin 270-275°C:ssa.

Esimerkki 12 10 Liuosta, jossa oli endo-8-(3-indolyylikarbonyloksi)- heksahydro-2,6-metano-2H-kinolitsin-3(4H)-onia (1,42 g) etanolissa (5 ml), käsiteltiin tetrafluoriboorihapolla (0,64 g, 60 % vesiliuos) ja seos haihdutettiin, jolloin saatiin endo-8-(3-indolyylikarbonyloksi)heksahydro-2,6-15 metano-2H-kinolitsin-3(4H)-onitetrafluoriboraatti (1,8 g).

Sekoitettua suspensiota, jossa oli yllä olevaa suolaa (1,8 g) vedettömässä nitroetaanissa (30 ml), käsiteltiin propaani-1,3-ditioli1la (3 ml) ja booritrifluoridi-eetteraatilla (3 tippaa) ja seosta sekoitettiin yön ajan 20 huoneen lämpötilassa. Nitroetaani poistettiin haihduttamalla ja jäännöstä hierrettiin eetterin kanssa. Kiinteä tuote suodatettiin pois, pestiin useita kertoja eetterillä, käsiteltiin vedellä (25 ml), kyllästetyllä kaliumkarbonaatin vesiliuoksella (3 ml) ja eetterillä (50 ml). Eetteriliuos 25 erotettiin, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin, jolloin saatiin propaaniditioketaalijohdannainen, s.p. 22(>-229°c (1,6 g).

Hydratsiinihydraattia (3 ml) lisättiin tipoittain yhden tunnin aikana sekoitettuun palautusjäähdyttäen kuu-30 mennettuun liuokseen, jossa oli yllä olevaa ditioketaalia (0,5 g) isopropanolissa (20 ml) Raney-nikkelin läsnä ollessa (6 g, pesty etukäteen kolme kertaa isopropanolilla). Palautus jäähdy ttäen kuumentamista jatkettiin vielä 30 minuutin ajan, kuuma liuos suodatettiin kolmoi ssuper fosfaat i n liivit — 35 se, nikkeli pestiin useita kertoja kuumalla isopropanolilla 22 P. 7 C c • ‘ ' i *w ja yhdistetyt suodokset haihdutettiin, jolloin saatiin endo-8-(3-indolyylikarbonyloksi)-2,6-metano-oktahydro-2H-kino-litsiini vapaana emäksenä (50 mg). Lisäämällä metyleeni-kloridia ja eetteri-kloorivetyä saatiin hydrokloridi (30 mg), 5 s.p. 311-313°C (etanolista).

Esimerkki 13

Esimerkin 12 menetelmä toistettiin käyttäen endo-heksahydro-8-hydroksi-2,6-metano-2H-kinolitsin-3(4H)-onia esterin asemesta. Saatu ditioketaali pelkistettiin kuten 10 on kuvattu viimeisessä kappaleessa, paitsi että hydratsiini-hydraatti jätettiin pois. Tällöin saatiin ekso-oktahydro- 2,6-metano-2H-kinolitsin-8-oli, jonka annettiin sitten reagoida 3,5-dimetyylibentsoyylikloridin kanssa, jolloin saatiin ekso-8-(3,5-dimetyylibentsoyloksi)oktahydro-2,6-metano-15 2H-kinolitsiini, joka muutettiin hydrokloridiksi, s.p. 255-256°C, käyttäen yleisiä menetelmiä.

Claims (7)

23 8 7 7 8 6

1. Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava I 5 10 jossa A on =H2, =0, =(H)(0H) tai =N-0H; B on H2 tai = (H ) (CH3); R3 on R5 Re r10 to - to R8 jolloin R5, R6, R7 ja R8 ovat kukin vety, halogeeni, C^-alkyyli tai C1.3-alkoksi; R9 on vety tai C1.4-alkyyli; ja 20 R10 on vety, halogeeni, C^-alkyyli, C^-alkoksi tai syaa ni; ja aaltoviiva tarkoittaa, että happisubstituentti voi olla kiinnittynyt renkaaseen joko endo- tai ekso-konfigu-raatiossa; ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien hap-poadditio- ja kvaternääristen ammoniumsuolojen valmista-25 miseksi, tunnettu siitä, että annetaan alkoholin tai sen reaktiivisen johdannaisen, jolla alkoholilla on kaava OH jossa A' on =H2 tai =0, reagoida seuraavan kaavan 35 24 u ·7 7 r, ' / O O RxCOOH jossa Rx on edellä määritellyn mukainen, mukaisen hapon reaktiivisen ekvivalentin kanssa, jotta saataisiin yhdis-5 teet, joissa A on =H2 tai =0, minkä jälkeen haluttaessa a) pelkistetään ketonituote alkalimetalliboorihyd-ridin avulla, jotta saataisiin ne yhdisteet, joissa A on =(H)(OH), tai b) muutetaan ketonituote ditioketaaliksi etyleeni-10 ditiolin tai trimetyleeniditiolin avulla ja sen jälkeen pelkistetään hydratsiinilla Raney-nikkelin läsnäollessa, jotta saataisiin ne yhdisteet, joissa A on =H2, tai c) annetaan ketonituotteen reagoida hydroksyyli-amiinihydrokloridin kanssa, jotta saataisiin ne yhdis- 15 teet, joissa A on =N-0H, tai d) annetaan ketonituotteen ensin reagoida formaldehydin ja dimetyyliamiinin kanssa ja sen jälkeen seosta kuumennetaan, jotta saataisiin ne yhdisteet, joissa B on =CH2, ja lopuksi saatu yhdiste hydrataan, jotta saatai- 20 siin ne yhdisteet, joissa B on =(H)(CH3).

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä seu-raavan kaavan mukaisen yhdisteen 25 o jossa A* on =H2 tai =0 ja Rx on 30 *5 Re «ΙΟ \ * 35. r9 25 87786 jolloin R5, R6, R7 ja R8 ovat kukin vety, halogeeni, C1_3-alkyyli tai C^-alkoksi; R, on vety tai C^-alkyyli; ja R10 on vety, halogeeni, C1.4-alkyyli, C^-alkoksi tai syaani; ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoaddi-5 tio- ja kvaternääristen ammoniumsuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että annetaan alkoholin tai sen reaktiivisen johdannaisen, jolla alkoholilla on kaava 10 jossa A’ on edellä määritellyn mukainen, reagoida kaavan 15 RtCOOH jossa Rt on edellä määritellyn mukainen, mukaisen hapon reaktiivisen ekvivalentin kanssa.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä seu- raavan kaavan mukaisen yhdisteen N-i\ jossa A’ on =H2 tai =0 ja Ri on 30 *5v_M Rio tj87 - ÖjT R- J R9 35 jolloin R5, R6, R7 ja Re ovat kukin vety, halogeeni, C^j- 26 λ π π o / ö I / 00 alkyyli tai C1.3-alkoksi; R9 on vety tai C1.4-alkyyli; ja R10 on vety, halogeeni, C^-alkyyli, C^-alkoksi tai syaani; ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoaddi-tio- ja kvaternääristen ammoniumsuolojen valmistamiseksi, 5 tunnettu siitä, että annetaan seuraavan kaavan mukaisen alkoholin til reagoida seuraavan kaavan mukaisen hapon kanssa 15 RjCOOH jolloin A' ja Rj ovat edellä määritellyn mukaisia; jolloin mainittua alkoholia käytetään alkoholin superhappo-20 suolan muodossa ja ekvivalentin saman superhapon raskas-metallisuolaa läsnäollessa; ja mainittua happoa käytetään vastaavan happokloridin tai -bromidin tai vastaavan glyoksylyylikloridin tai -bromidin muodossa; ja reaktio suoritetaan nitroparafiiniliuottimessa lämpötilassa, joka 25 on -80°C:n ja ympäristön lämpötilan väliltä, noin 24 tuntiin saakka kestävän ajan kuluessa.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä seuraavan kaavan mukaisen yhdisteen 30 n 1 jossa Rj on 27 8 7 7 S 6 “5^ ^r6 Rio ÖjT

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä endo-35 8-(3,5-dimetyylibentsoyloksi)heksahydro-2,6-metano-2H- kinolitsin-3(4H)-onin valmistamiseksi, tunnettu 28 *778 6 siitä, että annetaan endo-heksahydro-8-hydroksi-2,6-meta-no-2H-kinolitsin-3(4H)-onin reagoida ensin tetrafluori-boorihapon, sitten hopeatetrafluoriboraatin ja lopuksi 3,5-dimetyylibentsoyylikloridin kanssa.

5. I K8 R R9 jolloin R5, R6, R7 ja R8 ovat kukin vety, halogeeni, C^-alkyyli tai C1.3-alkoksi; R9 on vety tai C1.4-alkyyli; ja 10 R10 on vety, halogeeni, C^-alkyyli, C^-alkoksi tai syaa ni; ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoaddi-tio- ja kvaternääristen ammoniumsuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että annetaan seuraavan kaavan mukaisen alkoholin 15 20 reagoida seuraavan kaavan mukaisen hapon kanssa . ·. . R^OOH 25 jossa Rx on edellä määritellyn mukainen; jolloin mainittua alkoholia käytetään alkoholin superhapposuolan muodossa ja ekvivalentin saman superhapon raskasmetallisuo-laa läsnäollessa; ja mainittua happoa käytetään vastaavan happokloridin tai -bromidin tai vastaavan glyoksylyyli-30 kloridin tai -bromidin muodossa; ja reaktio suoritetaan nitroparafiiniliuottimessa lämpötilassa, joka on -80°C:n ja ympäristön lämpötilan väliltä, noin 24 tuntiin saakka kestävän ajan kuluessa.

6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä endo- 8-(3-indolyylikarbonyloksi)heksahydro-2,6-metano-2H-kino-litsin-3(4H)-onin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että annetaan endo-heksahydro-8-hydroksi-2,6-metano-2H-kinolitsin-3(4H)-onin reagoida ensin tetrafluoriboori-10 hapon, sitten hopeatetrafluoriboraatin ja lopuksi indoli- 3-karboksyylihappokloridin kanssa.

7. endo-heksahydro-8-hydroksi-2,6-metano-2H-kino-litsin-3(4H)-oni. 29 8 7 786