FI83961C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara -karbolin-3-karboxylsyraderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara -karbolin-3-karboxylsyraderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI83961C FI83961C FI864618A FI864618A FI83961C FI 83961 C FI83961 C FI 83961C FI 864618 A FI864618 A FI 864618A FI 864618 A FI864618 A FI 864618A FI 83961 C FI83961 C FI 83961C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- carboline
- formula
- carboxylic acid
- methyl
- compound
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 30
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 claims description 4
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 claims description 4
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical class 0.000 claims 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 10
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract description 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 abstract description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 abstract description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 abstract description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- -1 6-substituted B-carboline-3-carboxylic acid Chemical class 0.000 description 23
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N glyoxylic acid Chemical compound OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 5
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- SAKUCFBAYUMJDW-UHFFFAOYSA-N 5-(1-ethoxyethyl)-4-methyl-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylic acid Chemical compound N1C2=CN=C(C(O)=O)C(C)=C2C2=C1C=CC=C2C(C)OCC SAKUCFBAYUMJDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004300 GABA-A Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108090000839 GABA-A Receptors Proteins 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- GNXQAGNUDQBQNC-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(1-ethoxyethyl)-4-methyl-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound N1C2=CN=C(C(=O)OCC)C(C)=C2C2=C1C=CC=C2C(C)OCC GNXQAGNUDQBQNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002200 flunitrazepam Drugs 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N mesitylene Substances CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001827 mesitylenyl group Chemical group [H]C1=C(C(*)=C(C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- WUHLVXDDBHWHLQ-UHFFFAOYSA-N pentazole Chemical compound N=1N=NNN=1 WUHLVXDDBHWHLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- WWUROSFZJOLTFM-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-methylphenyl)sulfonylindol-4-yl]ethanol Chemical compound C1=CC=2C(C(O)C)=CC=CC=2N1S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 WWUROSFZJOLTFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYAVICWKBWDGGD-UHFFFAOYSA-N 2-(1-ethoxyethyl)-1H-indole Chemical compound C1=CC=C2NC(C(C)OCC)=CC2=C1 WYAVICWKBWDGGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N cumene Chemical compound CC(C)C1=CC=CC=C1 RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SBRNJYKOUFFROU-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-(1-hydroxyethyl)-4-methyl-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C1=C(C(C)O)C=C2C3=C(C)C(C(=O)OCC)=NC=C3NC2=C1 SBRNJYKOUFFROU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBNGHUDLAAZIQN-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-(1-hydroxyethyl)-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound N1C2=CC=C(C(C)O)C=C2C2=C1C=NC(C(=O)OCC)=C2 NBNGHUDLAAZIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002418 meninge Anatomy 0.000 description 2
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004129 prosencephalon Anatomy 0.000 description 2
- 229940124811 psychiatric drug Drugs 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N titanium(IV) isopropoxide Chemical compound CC(C)O[Ti](OC(C)C)(OC(C)C)OC(C)C VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001766 1,2,4-oxadiazol-3-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NO1 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMEZZGXKZZPIJQ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylphenyl)sulfonylindole-4-carbaldehyde Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=CC=CC(C=O)=C2C=C1 YMEZZGXKZZPIJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQCSUVJDBHJKNG-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-ethyl Chemical group C[CH]OC JQCSUVJDBHJKNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVAPWJGRRUHKGP-UHFFFAOYSA-N 1h-1,5-benzodiazepine Chemical class N1C=CC=NC2=CC=CC=C12 ZVAPWJGRRUHKGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004793 2,2,2-trifluoroethoxy group Chemical group FC(CO*)(F)F 0.000 description 1
- CFTOTSJVQRFXOF-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indole Chemical class N1C2=CC=CC=C2C2=C1CNCC2 CFTOTSJVQRFXOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFECJMCFYBBVDW-UHFFFAOYSA-N 4-(1-ethoxyethyl)-1-(4-methylphenyl)sulfonylindole Chemical compound C1=CC=2C(C(C)OCC)=CC=CC=2N1S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 SFECJMCFYBBVDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZMFGKAITVADGD-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-5-(1-methoxyethyl)-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylic acid Chemical compound N1C2=CC=CC(C(C)OC)=C2C2=C1C=NC(C(O)=O)=C2CC OZMFGKAITVADGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGPWSDHSOLDMCU-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-6-(1-hydroxyethyl)-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylic acid Chemical compound N1C2=CC=C(C(C)O)C=C2C2=C1C=NC(C(O)=O)=C2CC IGPWSDHSOLDMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWQRRLKVYVRZCP-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-6-(1-phenoxyethyl)-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C2NC3=CN=C(C(O)=O)C(C)=C3C2=CC=1C(C)OC1=CC=CC=C1 RWQRRLKVYVRZCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZBGNUCKVQYXMY-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-6-[1-(2,2,2-trifluoroethoxy)ethyl]-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylic acid Chemical compound N1=C(C(O)=O)C(C)=C2C3=CC(C(OCC(F)(F)F)C)=CC=C3NC2=C1 FZBGNUCKVQYXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVXJJTOUCBRXBY-UHFFFAOYSA-N 5-(1-ethoxyethyl)-4-(methoxymethyl)-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylic acid Chemical compound N1C2=CN=C(C(O)=O)C(COC)=C2C2=C1C=CC=C2C(C)OCC JVXJJTOUCBRXBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYRAMNIPOOOURN-UHFFFAOYSA-N 5-(1-ethoxypropyl)-4-(methoxymethyl)-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylic acid Chemical compound N1C2=CN=C(C(O)=O)C(COC)=C2C2=C1C=CC=C2C(CC)OCC GYRAMNIPOOOURN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFAGRTZBQZVFFL-UHFFFAOYSA-N 5-(1-ethoxypropyl)-4-methyl-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylic acid Chemical compound N1C2=CN=C(C(O)=O)C(C)=C2C2=C1C=CC=C2C(CC)OCC XFAGRTZBQZVFFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CATDXYJJMHHVQA-UHFFFAOYSA-N 6-(1-butoxyethyl)-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylic acid Chemical compound N1=C(C(O)=O)C=C2C3=CC(C(C)OCCCC)=CC=C3NC2=C1 CATDXYJJMHHVQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAHYCCDGXRQVFJ-UHFFFAOYSA-N 6-(1-ethoxyethyl)-4-ethyl-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylic acid Chemical compound N1=C(C(O)=O)C(CC)=C2C3=CC(C(C)OCC)=CC=C3NC2=C1 BAHYCCDGXRQVFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTJRVPCOTLADLH-UHFFFAOYSA-N 6-(1-ethoxyethyl)-4-methyl-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylic acid Chemical compound N1=C(C(O)=O)C(C)=C2C3=CC(C(C)OCC)=CC=C3NC2=C1 JTJRVPCOTLADLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQJXMWQFKSXNMT-UHFFFAOYSA-N 6-(1-hydroxyethyl)-4-methyl-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylic acid Chemical compound N1=C(C(O)=O)C(C)=C2C3=CC(C(O)C)=CC=C3NC2=C1 KQJXMWQFKSXNMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDVCJYBNVNSHFA-UHFFFAOYSA-N 6-(1-hydroxyethyl)-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylic acid Chemical compound N1=C(C(O)=O)C=C2C3=CC(C(O)C)=CC=C3NC2=C1 LDVCJYBNVNSHFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHHHGCIDZVNGAS-UHFFFAOYSA-N 6-(1-methoxyethyl)-4-methyl-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylic acid Chemical compound N1=C(C(O)=O)C(C)=C2C3=CC(C(C)OC)=CC=C3NC2=C1 BHHHGCIDZVNGAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSHQQNULAQNDKH-UHFFFAOYSA-N 6-(1-methoxyethyl)-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylic acid Chemical compound N1=C(C(O)=O)C=C2C3=CC(C(C)OC)=CC=C3NC2=C1 GSHQQNULAQNDKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJALRCZCGMYNOI-UHFFFAOYSA-N 6-(1-propan-2-yloxyethyl)-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylic acid Chemical compound N1=C(C(O)=O)C=C2C3=CC(C(C)OC(C)C)=CC=C3NC2=C1 XJALRCZCGMYNOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPUGRBCPIUARGO-UHFFFAOYSA-N 6-(1-propoxyethyl)-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylic acid Chemical compound N1=C(C(O)=O)C=C2C3=CC(C(C)OCCC)=CC=C3NC2=C1 SPUGRBCPIUARGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARLVFKCLBYUINL-UHFFFAOYSA-N 9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylic acid Chemical class N1C2=CC=CC=C2C2=C1C=NC(C(=O)O)=C2 ARLVFKCLBYUINL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GNZNTUQSUJYICU-UHFFFAOYSA-N CCOC(C(N=C1)=CC2=C1NC1=CC=C(C(C3(C=CC=CC3)OO)F)C=C21)=O Chemical compound CCOC(C(N=C1)=CC2=C1NC1=CC=C(C(C3(C=CC=CC3)OO)F)C=C21)=O GNZNTUQSUJYICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 208000008238 Muscle Spasticity Diseases 0.000 description 1
- 206010049816 Muscle tightness Diseases 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- PPTYJKAXVCCBDU-UHFFFAOYSA-N Rohypnol Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2C=1C1=CC=CC=C1F PPTYJKAXVCCBDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- RSTLWAHATMQENR-UHFFFAOYSA-N [1-(4-methylphenyl)sulfonylindol-4-yl]methanol Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=CC=CC(CO)=C2C=C1 RSTLWAHATMQENR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- LDDQLRUQCUTJBB-UHFFFAOYSA-N ammonium fluoride Chemical class [NH4+].[F-] LDDQLRUQCUTJBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- KOVRZNUMIKACTB-UHFFFAOYSA-N beta-CCE Natural products N1C2=CC=CC=C2C2=C1C=NC(C(=O)OCC)=C2 KOVRZNUMIKACTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- IFMWVBVPVXRZHE-UHFFFAOYSA-M chlorotitanium(3+);propan-2-olate Chemical compound [Cl-].[Ti+4].CC(C)[O-].CC(C)[O-].CC(C)[O-] IFMWVBVPVXRZHE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- ZGHGKVKDFBYPDS-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[(4-fluoro-1-hydroxycyclohexa-2,4-dien-1-yl)methyl]-9H-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C(C)OC(=O)C=1N=C(C=2NC3=CC=CC=C3C=2C=1)CC1(CC=C(C=C1)F)O ZGHGKVKDFBYPDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIHPSMHEXVWADE-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[1-(2,2,2-trifluoroethoxy)ethyl]-9H-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C(C)OC(=O)C=1N=C(C=2NC3=CC=CC=C3C=2C=1)C(C)OCC(F)(F)F WIHPSMHEXVWADE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXSBWGSJFSEIED-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-aminobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(N)CC KXSBWGSJFSEIED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTKASJMIPSSXBP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-nitroacetate Chemical compound CCOC(=O)C[N+]([O-])=O FTKASJMIPSSXBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMDQLFVQDNLQGX-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(methoxymethyl)-5-(1-propoxyethyl)-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound N1C2=CN=C(C(=O)OCC)C(COC)=C2C2=C1C=CC=C2C(C)OCCC RMDQLFVQDNLQGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAOLFSFSYFGZQP-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(methoxymethyl)-6-(1-propoxyethyl)-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound N1=C(C(=O)OCC)C(COC)=C2C3=CC(C(C)OCCC)=CC=C3NC2=C1 WAOLFSFSYFGZQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOHKXUFAWUVGLD-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-ethyl-6-(1-hydroxyethyl)-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C1=C(C(C)O)C=C2C3=C(CC)C(C(=O)OCC)=NC=C3NC2=C1 ZOHKXUFAWUVGLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJDMFFHBSFQDFF-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-methyl-6-(1-propan-2-yloxyethyl)-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C1=C(C(C)OC(C)C)C=C2C3=C(C)C(C(=O)OCC)=NC=C3NC2=C1 IJDMFFHBSFQDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPEUSKNVDGDIAJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-methyl-6-(1-propoxyethyl)-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound N1=C(C(=O)OCC)C(C)=C2C3=CC(C(C)OCCC)=CC=C3NC2=C1 SPEUSKNVDGDIAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQSOFRCQLNHTKU-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(1-ethoxyethyl)-4-methyl-2,3,4,9-tetrahydro-1h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C1NC(C(=O)OCC)C(C)C2=C1NC1=C2C(C(C)OCC)=CC=C1 AQSOFRCQLNHTKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADTRPXVCKHPMMD-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(1-ethoxypropyl)-4-methyl-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound N1C2=CN=C(C(=O)OCC)C(C)=C2C2=C1C=CC=C2C(CC)OCC ADTRPXVCKHPMMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOJXQLBRCFEVKN-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(1-methoxyethyl)-4-methyl-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C1=CC(C(C)OC)=C2C3=C(C)C(C(=O)OCC)=NC=C3NC2=C1 XOJXQLBRCFEVKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJTSDCJOITUJBS-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-(1-butoxyethyl)-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound N1=C(C(=O)OCC)C=C2C3=CC(C(C)OCCCC)=CC=C3NC2=C1 SJTSDCJOITUJBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJRKJYSWRSXFHP-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-(1-ethoxyethyl)-4-ethyl-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound N1=C(C(=O)OCC)C(CC)=C2C3=CC(C(C)OCC)=CC=C3NC2=C1 KJRKJYSWRSXFHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNOYPTXDDQUQMT-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-(1-ethoxyethyl)-4-methyl-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound N1=C(C(=O)OCC)C(C)=C2C3=CC(C(C)OCC)=CC=C3NC2=C1 PNOYPTXDDQUQMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGOGCPBYJZLISV-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-(1-ethylsulfanylethyl)-4-methyl-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C1=C(C(C)SCC)C=C2C3=C(C)C(C(=O)OCC)=NC=C3NC2=C1 XGOGCPBYJZLISV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXCPUNVUFLNVHV-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-(1-methoxyethyl)-4-methyl-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C1=C(C(C)OC)C=C2C3=C(C)C(C(=O)OCC)=NC=C3NC2=C1 DXCPUNVUFLNVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOENXYKFPVBZGP-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-(1-methoxyethyl)-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound N1C2=CC=C(C(C)OC)C=C2C2=C1C=NC(C(=O)OCC)=C2 DOENXYKFPVBZGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHDYVMITXMKZDC-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-(1-propoxyethyl)-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound N1=C(C(=O)OCC)C=C2C3=CC(C(C)OCCC)=CC=C3NC2=C1 BHDYVMITXMKZDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZREASFXESUZXLB-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-(2-fluorobenzoyl)-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C1=NC(C(=O)OCC)=CC(C2=C3)=C1NC2=CC=C3C(=O)C1=CC=CC=C1F ZREASFXESUZXLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVFDZJXJMREVRO-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-(4-fluorobenzoyl)-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C1=NC(C(=O)OCC)=CC(C2=C3)=C1NC2=CC=C3C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 OVFDZJXJMREVRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRGGKDRXEQZMOQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-[(1-hydroxycyclohexa-2,4-dien-1-yl)methyl]-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C1=NC(C(=O)OCC)=CC(C2=C3)=C1NC2=CC=C3CC1(O)CC=CC=C1 YRGGKDRXEQZMOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHRFUOSTOVWGJJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-acetyl-4-ethyl-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C1=C(C(C)=O)C=C2C3=C(CC)C(C(=O)OCC)=NC=C3NC2=C1 PHRFUOSTOVWGJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDQSPZXKHWMVPJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-acetyl-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound N1C2=CC=C(C(C)=O)C=C2C2=C1C=NC(C(=O)OCC)=C2 FDQSPZXKHWMVPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLHGAROXCCBWSR-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-benzoyl-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C1=NC(C(=O)OCC)=CC(C2=C3)=C1NC2=CC=C3C(=O)C1=CC=CC=C1 YLHGAROXCCBWSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDFAFTBLEFLADI-UHFFFAOYSA-N ethyl pyrido[3,4-b]indole-2-carboxylate Chemical compound C(C)OC(=O)N1C=C2N=C3C=CC=CC3=C2C=C1 DDFAFTBLEFLADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;iodide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[I-] VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000006883 memory enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 description 1
- 230000036640 muscle relaxation Effects 0.000 description 1
- HXRAMSFGUAOAJR-UHFFFAOYSA-N n,n,n',n'-tetramethyl-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]methanediamine Chemical compound CN(C)C(N(C)C)OC(C)(C)C HXRAMSFGUAOAJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 206010033675 panniculitis Diseases 0.000 description 1
- 229960005152 pentetrazol Drugs 0.000 description 1
- 210000003200 peritoneal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- LTUDISCZKZHRMJ-UHFFFAOYSA-N potassium;hydrate Chemical compound O.[K] LTUDISCZKZHRMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEEQZOYVURXLAP-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-(methoxymethyl)-6-(1-propoxyethyl)-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound N1=C(C(=O)OC(C)C)C(COC)=C2C3=CC(C(C)OCCC)=CC=C3NC2=C1 GEEQZOYVURXLAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHMWLVCLJJSPNA-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-methyl-5-(1-propoxyethyl)-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound N1C2=CN=C(C(=O)OC(C)C)C(C)=C2C2=C1C=CC=C2C(C)OCCC HHMWLVCLJJSPNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHVCLDQWSLALBL-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-methyl-6-(1-propoxyethyl)-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound N1=C(C(=O)OC(C)C)C(C)=C2C3=CC(C(C)OCCC)=CC=C3NC2=C1 IHVCLDQWSLALBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RICPBJXGZNQKSL-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 5-(1-ethoxyethyl)-4-methyl-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound N1C2=CN=C(C(=O)OC(C)C)C(C)=C2C2=C1C=CC=C2C(C)OCC RICPBJXGZNQKSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQDRQCXQEDFTSV-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 5-(1-methoxyethyl)-4-methyl-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound N1C2=CN=C(C(=O)OC(C)C)C(C)=C2C2=C1C=CC=C2C(C)OC PQDRQCXQEDFTSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNYVNQSOTXLNCW-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 5-(2-ethoxyethyl)-4-methyl-9H-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C(C)(C)OC(=O)C=1N=CC=2NC3=CC=CC(=C3C2C1C)CCOCC ZNYVNQSOTXLNCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 230000004800 psychological effect Effects 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000018198 spasticity Diseases 0.000 description 1
- 210000004304 subcutaneous tissue Anatomy 0.000 description 1
- OUUAYVSWVWMJRR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 5-(1-ethoxyethyl)-4-methyl-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound N1C2=CN=C(C(=O)OC(C)(C)C)C(C)=C2C2=C1C=CC=C2C(C)OCC OUUAYVSWVWMJRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUVFNIKVPHGQFE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 6-(1-butoxyethyl)-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound N1=C(C(=O)OC(C)(C)C)C=C2C3=CC(C(C)OCCCC)=CC=C3NC2=C1 DUVFNIKVPHGQFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- AIFRHYZBTHREPW-UHFFFAOYSA-N β-carboline Chemical class N1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 AIFRHYZBTHREPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
1 83961
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten β-kar-boliini-3-karboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi
Keksintö koskee menetelmää uusien terapeuttisesti 5 käyttökelpoisten kaavan I mukaisten 5- tai 6-asemassa substituoitujen B-karboliini-3-karboksyylihappojohdan-naisten valmistamiseksi R4
10 I
R1 ^ COOR3 r5-z-«—i
H
15 jossa R3 tarkoittaa C1.4-alkyyliä; R4 tarkoittaa vetyä, C1.4-alkyyliä tai C1.4-alkoksi-C1.4-alkyyliä; Z tarkoittaa rikkiä tai happea; R1 tarkoittaa C^-alkyyliä tai mahdolli-20 sesti fluorilla substituoitua fenyyliä ja R5 tarkoittaa vetyä, fenyyliä, C1.4-alkyyliä tai 2,2,2-trifluorietyyliä.
Keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia. Ne vaikuttavat erityisesti keskushermostoon ja soveltuvat täten käytettä-25 viksi psyyken lääkkeinä.
Keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä havaitaan yllättäen farmakologisessa testissä parempia psyykeen vaikuttavia ominaisuuksia verrattaessa eurooppalaisessa patenttijulkaisussa EPO nro 54507 kuvattuihin A-ren-30 kaassa haarautumattorniin β-karboliineihin, mikä käy ilmi taulukosta 1.
35 2 83961
Taulukko 1
H
10 ; ic50 ed50 ptz
Ra R4 X ng/ml mg/kg ED50 in vitro in vivo (mg/kg) 5-CH2OC2H5 *) CH3 COOC2H5 0,8 1,0 >100 15 6-CH20CH3 *) CH3 C00C2H5 0,45 2,0 >100 5-CH(CH3 )OC3H7 CH3 COOC2H5 0,4 0,6 1 5- CH(CH3)0C3H7 CH3 COO 0,75 1,8 0,8 6 -CH (CH3) OCH2CF3 CH3 C00C2H5 0,8 1,8 2,4 6- CH( CH3 )SC2H5 CH3 t C00C2H5 1,2 0,43 4 20 *) EP-54507
On tunnettua, että määrätyillä kohdilla selkärankaisten keskushermostossa on selvä spesifinen affiniteetti 1,4- ja 1,5-bentsodiatsepiinien sitoutumiselle (Squires, R. F. ja Braestrup, C., Nature (Lontoo) 266 25 (1977), 734). Näitä kohtia nimitetään bentsodiatsepiini- reseptoreiksi.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden farmakologiset ominaisuudet määritettiin tutkimalla, miten radioaktiivises-ti merkatun flunitratsepaamin sitoutuminen bentsodiatse-30 piini-reseptoreihin estyy.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden syrjäytysaktivi-teetti ilmoitetaan IC50- ja ED50-arvona. IC50-arvo on se kon-sentraatio, joka saa aikaan H3-flunitratsepaamin (1,0 nM, OeC) spesifisen sitoutumisen 50 %:sen syrjäytyksen näyt-35 teissä, joiden kokonaistilavuus on 0,55 ml esimerkiksi li 3 83961 rottien aivokalvo-suspensiota.
Syrjäytystesti suoritetaan seuraavasti: 0,5 ml käsittelemätöntä rotan etuaivoa 25 millimoo-lissa KH2P04:ää, pH = 7,1 (5-10 mg kudosta/näyte) inkuboi-5 daan 40-60 minuutin ajan 0°C:ssa yhdessä 3H-diatsepaamin kanssa (spesifinen aktiviteetti 14,4 Ci/mmol, 1,9 nM) tai 3H-funitratsepaamin kanssa (spesifinen aktiviteetti 87 Ci/mmol, 1,0 nM). Inkuboinnin jälkeen suspensio suodatetaan lasifritin läpi, jäännös pestään 2 kertaa kylmällä 10 puskuriliuoksella ja radioaktiivisuus mitataan tuikelaski-jalla.
Sitten koe toistetaan, kuitenkin siten, että ennen radioaktiivisesti merkatun bentsodiatsepiinin lisäystä lisätään määrätty määrä tai ylimäärä yhdistettä, jonka 15 syrjäytysaktiviteetti on määritettävissä. Saatujen arvojen perusteella voidaan sitten laskea IC50-arvo.
ED50-arvo on se annos koe-ainetta, joka alentaa flu-nitratsepaamin spesifistä sitoutumista bentsodiatsepiini-reseptoriin elävässä aivossa 50 %:lla kontrolliarvosta. 20 In vivo-testi suoritetaan seuraavasti:
Ryhmiin hiiriä ruiskutetaan koe-ainetta normaalisti intraperitoneaalisesti eli vatsakalvon onteloon eri suuruisia annoksia käyttäen. 15 minuutin kuluttua hiirille annetaan 3H-flunitratsepaamia ruiskeena laskimoon. Edelleen 25 20 minuutin kuluttua hiiret tapetaan, niiden etuaivot poistetaan ja aivokalvoihin spesifisesti sitoutunut radioaktiivisuus mitataan tuikelaskijalla. ED50-arvo määritetään annos/vaikutus-käyristä.
Keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä 30 havaitaan farmakologisessa testissä erityisesti anksio- lyyttinen eli ahdistuneisuus- ja jännittyneisyystiloja lievittävä sekä kouristuksia ehkäisevä vaikutus. Kouristuksia ehkäisevän vaikutuksen tutkimiseksi tutkittiin pen-tyleenitetratsolilla (pentatsolilla) aikaansaatujen kou-35 ristusten laukeamista. Pentatsolia annostellaan 150 mg/kg 4 83961 suolahappo-liuoksena (pH 2-3) ruiskeena ihonalaiseen kudokseen 15-30 minuutin kuluttua testiaineen intraperitone-aalisesta annostelusta. Tämä määrä aikaansaa nykiviä ja yhtäjaksoisia kouristuksia, jotka käsittelemättömillä 5 eläimillä johtavat kuolemaan. Nyt rekisteröidään sekä kouristuksia saaneiden hiirten lukumäärä että myös 30 minuutin kuluttua pentatsolin annosta kuolleiden hiirten lukumäärä.
Taulukossa ilmoitetut EDS0-arvot määritettiin Licht-10 field'in ja Wilcoxon'in menetelmän mukaan (J. Pharmacol, exp. Ther. 96 (1949) 99-103) sinä määränä antagonistisesti vaikuttavaa ainetta, joka suojaa 50 % eläimistä kouristuksilta ja kuolemalta.
Kaavan I mukaisilla uusilla yhdisteillä on arvok-15 kaita farmakologisia ominaisuuksia. Ne vaikuttavat erityisesti keskushermostoon ja soveltuvat täten psyyken lääkkeiksi lääketieteessä. Yhdisteitä voidaan käyttää erityisesti hoidettaessa ahdistus- ja tuskatiloja, joihin liittyy depressiota sekä hoidettaessa epilepsiaa, unihäiriöi-20 tä, spastisuutta eli lihasjäykkyyttä ja lihasjännityksen laukeamista eli lihasrelaksaatiota nukutuksen aikana. Keksinnön mukaisilla yhdisteillä havaitaan myös muistinmenetystä koskevia sekä muistia parantavia ominaisuuksia.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistus tapahtuu 25 sinänsä tunnettujen menetelmien mukaisesti.
Kaavan I mukaisen yhdisteen valmistus tapahtuu esimerkiksi siten, että a) kaavan IV mukainen yhdiste 30 R5-Z R1 \ / 4
CH R
1 JL C00R3
(onrV
35 TT NH2 5 83961 jossa R1, R4 ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellä ja R3 tarkoittaa metyyliä tai etyyliä, syklisoidaan paraformaldehy-din tai glyoksyylihapon kanssa kaavan V mukaiseksi 1,2,3,4-tetrahydro-e-karboliiniksi r5-z r1 \ / 4
CH R
^''\^^'C00R3
10 [OJ J I V
H
H H
ja tämä dehydrogenoidaan kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi ja haluttaessa eetteröidään vapaa hydroksiryhmä ja/tai 15 uudelleenesteröidään esteriryhmä, tai b) kaavan VI mukainen yhdiste R4 20 __cooh [oi Toi
H VI
25 jossa R4 tarkoittaa samaa kuin edellä, asyloidaan Friedel-Crafts-olosuhteissa vastaavaksi 6-asyylijohdannaiseksi ja tämä pelkistetään kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, joka on substituoitu 6-asemassa ryhmällä CHR^H, jossa R1 tarkoit-30 taa samaa kuin edellä; saatu yhdiste esteröidään ja haluttaessa eetteröidään vapaa hydroksiryhmä.
Hyväksi on osoittautunut myös aktivointi imidatso-lidiksi imidatsoli/tionyylikloridilla (tai myös karbonyy-lidi-imidatsolilla) aproottisessa liuottimessa, kuten di-35 oksaanissa, tetrahydrofuraanissa, dimetyyliformamidissa 6 83961 tai N-metyylipyrrolidonissa 0-50°C:seen välisessä lämpötilassa, edullisesti huoneenlämpötilassa.
1,2,4-oksadiatsol-3-yyliryhmän liittämiseksi annetaan esimerkiksi 3-karboksyylihapponitriilin reagoida hyd-5 roksyyliamiinin kanssa yleisen kaavan III mukaiseksi yhdisteeksi. Näin saatuun 6-karboliini-3-karboksiamidiok-siimiin lisätään huoneenlämpötilassa happoanhydridiä (R2CO)20 ja lopuksi lämmitetään kiehumislämpötilaan. Reaktio on päättynyt noin 7 tunnin kuluttua ja edelleenkäsit-10 tely tapahtuu tavanomaisen menetelmän mukaisesti.
Menetelmävaihtoehdon a) mukaan tapahtuva syklisoin-ti suoritetaan siten, että yleisen kaavan IV mukainen yhdiste liuotetaan inerttiin, veteen sekoittumattomaan liuottimeen, kuten bentseeniin, tolueeniin, ksyloliin, 15 klooribentseeniin, anisoliin, mesityleeniin ja annetaan reagoida paraformaldehydin kanssa mahdollisesti kohotetussa lämpötilassa. Syklisointi voi myös tapahtua glyoksaali-happoa käyttäen. Tällöin lisätään tarkoituksenmukaisesti amiiniin, joka on liuotettu veteen tai orgaaniseen liuot-20 timeen, kuten esimerkiksi etikkaesteriin, glyoksyylihapon vesipitoista liuosta, pH:n ollessa 0-7, edullisesti 4. Dekarboksilointi suoritetaan kohotetussa lämpötilassa, mahdollisesti edellämainitun, inertin liuottimen, esimerkin tolueenin tai ksylolin kiehumislämpötilassa.
25 Syklisoinnin yhteydessä muodostuu 1,2,3,4-tetrahyd- ro-9H-pyrido[3.4-b]-indolijohdannainen, joka hydrogenoi-daan lopuksi molemmissa tapauksissa.
Dehydrogenointi voidaan suorittaa esimerkiksi siten, että lähtöaine liuotetaan tai suspensoidaan inerttiin 30 liuottimeen ja lisätään alkuainerikkiä, jonka määrä mitataan suunnilleen siten, että kaksoissidosta kohti käytetään yksi mooliekvivalentti rikkiä. Reaktioseosta keitetään useamman tunnin ajan paluujäähdyttäen, jolloin reak-tionkulkua seurataan ohutkerroskromatografisesti. Kaikki 35 aproottiset liuottimet, joiden kiehumispiste on yli 100°C
7 83961 ja jotka ovat lähtöainetta kohtaan inerttejä, kuten esimerkiksi ksyloli, mesityleeni, anisoli, tolueeni, kloori-bentseeni ja difenyylieetteri soveltuvat dehydraukseen.
Toisena menetelmänä käytetään dehydrogenointia, 5 joka suoritetaan jalometallikatalysaattoreilla, kuten platinalla hienojakoisessa muodossa, palladium-mustalla tai palladiumhiilellä ksylolissa, mesityleenissä tai kumolissa 120-180°C:ssa, reaktioaikojen ollessa 2-6 tuntia.
Edelleen toisena menetelmänä käytetään tert-butyy-10 lihypokloriitilla ja tertiäärisillä emäksillä tapahtuvaa dehydrogenointia (saksalainen patenttihakemus nro 3 504 045.9).
Jos halutaan suorittaa vaihtoesteröinti, niin silloin voidaan reaktio suorittaa esimerkiksi vastaavan alko-15 holin tai alkalialkoholaatin kanssa, mahdollisesti voidaan lisätä titaanitetraisopropylaattia katalysaattorina vedettömässä alkoholissa. Tavallisesti vaihtoesteröinti suoritetaan 60-120°C:ssa ja se on päättynyt noin 2-6 tunnin kuluttua.
20 Tert-butyyliesteriryhmän liittäminen tapahtuu esi merkiksi antamalla karboksyylihapon reagoida tert-butoksi-bis-dimetyyliaminometaanin kanssa. Yleensä reaktio suoritetaan inertissä kaasuatmosfäärissä, kuten argon- tai typ-pi-atmosfäärissä ja kosteus poissuljettuna kohotetussa 25 lämpötilassa.
Estereitä voidaan myös valmistaa aktivoimalla vastaava happo ja lopuksi antamalla reagoida halutun alkoholin kanssa.
Alifaattiset hydroksiryhmät eetteröidään inertissä 30 liuottimessa, esimerkiksi metyleenikloridissä, tetrahydro- furaanissa mm alkyylihalogenidilla, kuten esim. kloridilla, bromidilla tai jodidilla tai alkyylitosylaatilla tet-rabutyyliammoniumvetysulfaatin ja jauhetun K0H:n läsnäollessa. Myös hydroksiyhdisteen reaktio tionyylikloridin 35 kanssa -10 - +30eC:seen lämpötilassa ja lopuksi tapahtuva β 83961 alkoholilla käsittely ovat mahdollisia.
6-asyylijohdannaisia voidaan saada esimerkiksi Friedel-Crafts-olosuhteissa antamalla reagoida happoklo-ridien kanssa Lewis-katalysaattorien läsnäollessa.
5 Happokloridit on edullisesti johdettu alifeettisis tä C2_4-karboksyylihapoista kuten esimerkiksi etikkahapos-ta, propionihaposta, voihaposta mm ja aromaattisista kar-boksyylihapoista, kuten esim. bentsoehaposta.
Näin saadut ketonit voidaan muuttaa tavanomaisilla 10 pelkistimillä, kuten esimerkiksi NaBH4:llä vastaaviksi alkoholeiksi .
Lähtöyhdisteiden valmistus on tunnettu tai voi tapahtua tunnettujen menetelmien mukaisesti.
Niinpä voi esteriryhmän saippuointi tapahtua happa-15 mesti tai emäksisesti; edullisesti saippuoidaan emäksises tä siten, että esteriä kuumennetaan laimennetun vesipitoisen alkalilipeän, kuten kalium- tai natriumhydroksidin kanssa proottisessa liuottimessa, kuten esimerkiksi meta-nolissa tai etyleeniglykolissa aina reaktioseoksen paluu-20 jäähdytyslämpötilaan saakka.
Seuraavien esimerkkien on tarkoitus selventää keksinnön mukaisia menetelmiä.
Tarvittavia karboksyylihappoja valmistettiin seuraavasti : 25 500 mg 5-(1-etoksietyyli)-4-metyyli-B-karboliini- 3-karboksyylihappoetyyliesteriä keitettiin paluujäähdyt-täjän 3 tunnin ajan 5 ml:n kanssa ln-natronlipeätä ja 20 ml:n kanssa etanolia. Lopuksi saatettiin happameksi jää-etikalla, imusuodatettiin ja pestiin vedellä. Saatiin 400 30 mg 5-(1-etoksietyyli)-4-metyyli-B-karboliini-3-karboksyy-lihappoa, jonka annettiin reagoida edelleen sen jälkeen kun oli puhdistettu hyvin fosforipentoksidilla vakuumissa.
Vastaavalla tavalla valmistettiin: 6-(1-hydroksietyyli)-B-karboliini-3-karboksyylihappo, 35 6-(1-hydroksietyyli )-4-metyyli-B-karboliini-3-karboksyyli- il 9 83961 happo, 6-(1-metoksietyyli)-4-metyyli-B-karboliini-3-karboksyyli-happo, 6-( 1-etoksietyyli )-4-metyyli-B-karboliini-3-karboksyyli-5 happo, 6- [ 1— (2,2,2-trifluorietoksi)-etyyli] -4-metyyli-B-karbolii-ni-3-karboksyylihappo, 6-( 1-isopropoksietyyli )-B-karboliini-3-karboksyylihappo, 6-(1-etyylitioetyyli)-4-metyyli-B-karboliini-3-karboksyy-10 lihappo, 6-( 1-etoksietyyli )-4-etyyli-B-karboliini-3-karboksyylihap-PO, 6-(1-butoksietyyli)-B-karboliini-3-karboksyylihappo, 5-( 1-etoksipropyyli )-4-metyyli-B-karboliini-3-karboksyy-15 lihappo, 5- ( 1-etoksietyyli)-4-metoksimetyyli-B-karboliini-3-karb-oksyylihappo, 6- (1-propoksietyyli)-B-karboliini-3-karboksyylihappo, 5- ( 1-metoksietyyli )-4-etyyli-B-karboliini-3-karboksyyli- 20 happo, 6- (1-metoksietyyli)-B-karboliini-3-karboksyylihappo, 6-( 1-hydroksibentsyyli )-B-karboliini-3-karboksyylihappo, 6-(1-hydroksietyyli)-4-etyyli-B-karboliini-3-karboksyyli-happo, 25 6-(1-fenoksietyyli)-4-metyyli-B-karboliini-3-karboksyyli- happo, 5-(1-etoksipropyyli)-4-metoksimetyyli-B-karboliini-3-kar-boksyylihappo.
Esimerkki 1 30 5-(1-etoksietyyli)-4-metyyli-B-karboliini-3-kar- boksyylihappoetyyliesteri A. 25 g:aan (83 mmol) l-tosyyli-4-hydroksimetyyli-indolia 600 ml:ssa metyleenikloridia lisätään sekoittaen ja jäähdyttäen annoksittain 72,5 g (830 mmol) mangaani-IV-35 oksidia. Sen jälkeen kun on sekoitettu 4 tunnin ajan, 10 83961 liuos suodatetaan ja haihdutetaan. Saanto 22,8 g 4-for-myyli-l-tosyyli-indolia, jp 140-145°C.
B. 22,6 g (86,7 mmol) kloorititaanitri-isopropok-sidia suspensoidaan 50 ml:aan eetteriä typpiatmosfäärissä 5 -78°C:ssa ilman kosteus poissuljettuna. Tähän lisätään ti- poittain 86,7 mmol metyylimagnesiumjodidia 90 ml:ssa eetteriä. Tulokseksi saatavaa keltaista liuosta sekoitetaan 5 minuutin ajan -78°C:ssa ja lopuksi lisätään tipoittain 20 g (66,9 mmol) 4-formyyli-l-tosyyli-indolia 150 ml:ssa ab-10 soluuttista THF:ää. Sen jälkeen kun oli pidetty 30 min ajan -78°C:ssa, sekoitettiin vielä 75 minuuttia huoneenlämpötilassa. Tämän jälkeen lisättiin peräjälkeen varovasti 25 ml kyllästettyä ammoniumfluoridi-liuosta ja 250 ml kyllästettyä keittosuolaliuosta. Orgaaninen faasi erotet-15 tiin ja vesipitoinen faasi uutettiin kaksi kertaa 200 ml:11a etikkaesteriä. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännöstä sekoitettiin di-isopropyylieetterin kanssa. Saanto 15 g 4-(l-hyd-roksietyyli)-l-tosyyli-indolia, jp 78-80°C.
20 C. 11,9 g:aan (37,8 mmol) 4-(1-hydroksietyyli)-l- tosyyli-indolia 150 ml:ssa metyleenikloridia lisättiin huoneenlämpötilassa argonatmosfäärissä 13,3 g (85 mmol) etyylijodidia, 6,7 g tetrabutyyliammoniumvetysulfaattia ja 6,7 g (119,3 mmol) jauhettua kaliumhydroksidia peräjäl-25 keen. Liuosta sekoitettiin 2 tunnin ajan. Sen jälkeen kun oli suodatettu piimään läpi lisättiin liuokseen uudelleen sama määrä etyylijodidia, tetrabutyyliammoniumvetysulfaat-tia ja kaliumvetyoksidia. Reaktioseosta sekoitettiin 2 tuntia huoneenlämpötilassa, pestiin 200 ml:11a vettä ja 30 orgaaninen faasi kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Kromatografioimalla lopuksi silikageelillä käyttäen sykloheksaani/etikkaesteriä (8:2) saatiin 8,5 g 4-(l-etok-sietyyli)-l-tosyyli-indolia öljynä.
D. 3,75 g (10,9 mmol) 4-(1-etoksietyyli)-l-tosyyli-35 indolia, 15 ml:aan etanolia suspensoituna lisättiin juuri li 11 83961 valmistettuun liuokseen, joka koostui 628 mg:sta (27 mmol) natriumia 25 ml:ssa etanolia ja seosta kuumennettiin 1,5 tunnin ajan paluujäähdyttäen. Liuottimen haihduttamisen jälkeen jäännös liuotettiin 50 ml:aan vettä ja uutettiin 3 5 kertaa etikkaesterillä. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Saanto: 2 g 4-(1-etoksietyyli-indolia); käytettiin lopulliseen reaktioon ilman eri puhdistusta.
E. Liuos, jossa oli 15 g asetaldehydi-isopropyyli-10 imiiniä 5 ml:ssa tolueenia lisättiin 10eC:ssa liuokseen, jossa oli 2 g 4-(1-etoksietyyli-indolia) 10 ml:ssa jää-etikkaa 30 min sisällä. Sen jälkeen kun oli pidetty 36 tunnin ajan 0-5°C:ssa liuos sekoitettiin 50 ml:aan jäävet-tä. Seos uutettiin tolueenilla ja vesipitoisen faasin pH 15 saatettiin jäällä jäähdyttäen arvoon 12 2-n natronlipeäl-lä. Liuos uutettiin eetterillä, pestiin puoliksi kyllästetyllä keittosuolaliuoksella ja liuos haihdutettiin va-kuumissa. Raakatuotetta (2,8 g) käytettiin lopulliseen reaktioon ilman eri puhdistusta.
20 F. 2,8 g reaktiosta E saatua amiinia 150 ml:ssa tolueenia ja 1,3 ml nitroetikkahappoetyyliesteriä pidettiin 4 tunnin ajan 80eC:ssa typpiatmosfäärissä. Jäähdyttämisen jälkeen pestiin 0,1 N-HCl:llä ja vedellä. Liuotin tislattiin ja raakatuote (3,3 g) kromatografioitiin sili-25 kageelillä käyttäen heksaani/etikkaesteriä. Saanto: 2,7 g 4-(1-etoksietyyli)-indoli-3-(2-nitro-3-metyyli)-propioni-happoetyyliesteriä öljynä.
G. 2,65 g (7,6 mmol) 4-(1-etoksietyyli)-indoli-3-(2-nitro-3-metyyli)-propionihappoetyyliesteriä hydrattiin 30 huoneenlämpötilassa ja normaalipaineessa 1,25 tunnin ajan 140 ml:ssa etanolia käyttäen 4 ml Raney-nikkeliä (tyyppi B 115 Z, firma Degussa). Lopuksi liuos suodatettiin ja haihdutettiin. Saanto: 2,3 g 4-(1-etoksietyyli)-indoli-3-(2-amino-3-metyyli)-propionihappoetyyliesteriä öljynä.
35 H. 2,17 g (6,82 mmol) 4-(1-etoksietyyli)-indoli-3- i2 83961 (2-amino-3-metyyli)-propionihappoetyyliesteriä liuotettiin 30 ml:aan ksylolia ja lisättiin 231 mg:aan suspensi-oitua paraformaldehydia 30 ml:ssa ksylolia. Reaktioseosta keitettiin 75 minuuttia paluujäähdyttäen. Tämän jälkeen 5 haihdutettiin ja kromatografioitiin silikageelillä käyttäen metyleenikloridi/etanolia (10:1). Saanto: 1,35 g 5-(1-etoksietyyli)-4-metyyli-l,2,3,4-tetrahydro-B-karbolii-ni-3-karboksyylihappoetyyliesteriä öljynä.
I. 2,25 g (6,8 mmol) 5-(1-etoksietyyli)-4-metyyli-10 1,2,3,4-tetrahydro-B-karboliini-3-karboksyylihappoetyyli- esteriä 20 ml:ssa dimetyylisulfoksidia sekoitettiin 437 mg:n kanssa rikkiä argon-atmosfäärissä 140°C:seen haude-lämpötilassa 30 minuutin ajan. Haihduttamisen jälkeen öljyinen jäännös kromatografioitiin silikageelillä käyttäen 15 ensiksi heksaani/asetonia (1:1) ja lopuksi metyleeniklo ridi/etanolia (10:1). Saanto: 426 mg 5-(l-etoksietyyli)-4-metyyli-B-karboliini-3-karboksyylihappoetyyliesteriä, jp 159-160°C.
Vastaavasti valmistettiin: 20 5-(1-metoksietyyli)-4-metyyli-B-karboliini-3-karboksyyli- happoetyyliesteri, jp 161-163eC, 5-( 1-propoksietyyli )-4-metyyli-B-karboliini-3-karboksyyli-happoetyyliesteri, jp 155-156°C, 5-( 1-etoksipropyyli )-4-metyyli-B-karboliini-3-karboksyyli-25 happoetyyliesteri, jp 185-186eC, 5-(1-etoksietyyli)-4-metoksimetyyli-B-karboliini-3-kar-boksyylihappoetyyliesteri, jp 144-148°C, 5-(1-propoksietyyli)-4-metoksimetyyli-B-karboliini-3-kar-boksyylihappoetyyliesteri, 30 5-( 1-metoksietyyli )-4-etyyli-B-karboliini-3-karboksyyli- happoetyyliesteri, jp 127-130°C.
Esimerkki 2 5-(etoksietyyli )-4-metyyli-ö-karboliini-3-karbok-syylihappoisopropyyliesteri 35 163 mg 5-(1-etoksietyyli)-4-metyyli-3-karboksyyli- li is 83961 happoetyyliesteriä keitettiin paluu jäähdyttäen argonatmos-fäärissä 1 tunnin ajan 5 ml:ssa absoluuttista isopropanolia 71 mg:n kanssa titaani(IV)isopropoksidia kosteus poissuljettuna. Vakuumissa haihduttamisen jälkeen jäännös 5 jaettiin 15 ml:n 2n-HCl:ää ja 15 ml:n etikkaesteriä välillä. Vesipitoista faasia ravisteltiin vielä kerran etik-kaesterin kanssa ja saatettiin alkaliseksi ammoniakilla, jolloin titaanidioksidi saostui. Myös tämä faasi uutettiin kaksi kertaa kulloinkin 15 ml:11a etikkaesteriä. Orgaani-10 set faasit haihdutettiin kaikki yhteenkoottuina ja kroma-tografioitiin silikageelillä käyttäen asetoni/heksaania (1:1). Saanto 66 mg 5-(1-etoksietyyli)-4-metyyli-B-karbo-liini-3-karboksyylihappoisopropyyliesteriä.
Vastaavalla tavalla valmistettiin: 15 5-(1-metoksietyyli)-4-metyyli-B-karboliini-3-karboksyyli- happoisopropyyliesteri, 5-( 1-propoksietyyli )-4-metyyli-B-karboliini-3-karboksyyli-happoisopropyyliesteri, jp 153-154°C, 5- (1-propoksietyyli)-4-metoksimetyyli-B-karboliini-3-kar-20 boksyylihappoisopropyyliesteri, 6- ( 1-propoksietyyli )-4-metyyli-B-karboliini-3-karboksyy-llhappoisopropyyliesteri, 6-(1-propoksietyyli)-4-metoksimetyyli-B-karboliini-3-kar-boksyylihappoisopropyyliesteri.
25 Esimerkki 3 5-(1-etoksietyyli)-4-metyyli-B-karboliini-3-karbok-syy1ihappo-tert-butyy1iesteri 200 mg 5-(1-etoksietyyli)-4-metyyli-B-karboliini-3-karboksyylihappoa lämmitettiin 4 ml:ssa aminaaliesteriä 30 1,5 tunnin ajan 120“C:seen haudelämpötilassa argonatmos- fäärissä ja kosteus poissuljettuna. Haihduttamisen jälkeen jäännös kromatografioitiin silikageelillä käyttäen mety-leenikloridi/etanolia (10:1). Saanto 100 mg 5-(1-etoksietyyli )-4-metyyli-B-karboliini-3-karboksyylihappo-tert-35 butyyliesteriä öljynä.
i4 83961
Vastaavalla tavalla valmistettiin: 6-(1-butoksietyyli)-B-karboli ini-3-karboksyylihappo-tert-butyyliesteriä, jp 189-191°C.
Esimerkki 4 5 6- (1-hydroksietyyli) -B-karboliini-3-karboksyylihap- poetyyliesteri A. 6-asetyyli-B-karboliini-3-karboksyylihappoetyy-liesteri 400 mg AlCl3:a suspensoitiin 10 ml:aan asetyyliklo-10 ridia 0°C:ssa ja lisättiin 600 mg B-karboliini-2-karbok-syylihappoetyyliesteriä. 5 minuutin kuluttua lisättiin 600 mg ALCl3:a ja seosta sekoitettiin 1 tunnin ajan. Alkoholia lisättiin ja pH säädettiin arvoon 7-8. Lisättiin 50 ml vettä ja suodatetusta seoksesta saatiin 450 mg raakatuo-15 tetta, joka kiteytettiin uudelleen etanoli/vedestä (1:1).
Jp 290-305°C.
Vastaavasti valmistettiin: 6-bentsoyyli-B-karboliini-3-karboksyylihappoetyyliesteri, jp 284-290°C, 20 6-asetyyli-4-etyyli-B-karboliini-3-karboksyylihappoetyyli- esteri, 6-(4-fluoribentsoyyli)-B-karboliini-3-karboksyylihappo-etyyliesteri, jp 283-285eC, 6-(2-f1uoribentsoyy1i)-B-karboli ini-3-karboksyylihappo-25 etyyliesteri, jp > 300°C.
B. 6-(1-hydroksietyyli)-B-karboliini-3-karboksyy-lihappoetyyliesteri 250 mg kohdan A tuotetta ja 150 mg NaBH4:ää sekoitettiin 30 ml:ssa metanolia 2 tunnin ajan ja tämän jäl-30 keen keitettiin 30 minuutin ajan paluujäähdyttäen. Sitten lisättiin 30 ml vettä ja liuotin haihdutettiin. Saatiin 220 mg öljyä, joka kiteytyy yön aikana. Jp 125-130°C.
Vastaavasti valmistettiin seuraavia yhdisteitä: 4-metyyli-6-(1-hydroksietyyli)-B-karboliini-3-karboksyy-35 lihappoetyyliesteri, jp 138-139°C,
II
15 83961 6-(1-hydroksibentsyyli)-B-karboliini-3-karboksyylihappo-etyyliesteri, jp 208-211°C, 6-(1-hydroksietyyli)-4-etyyli-B-karboliini-3-karboksyy-lihappoetyyliesteri, 5 6-(1-hydroksi-O-fluorlbentsyyli)-B-karboliini-3-karbok- syylihappoetyyliestcri, jp 116-117eC, 6-(1-hydroksi-p-fluoribentsyyli-B-karboliini-3-karboksyy-lihappoetyyliesteri, jp 212°C.
Esimerkki 5 10 4-metyyli-6-(l-metoksietyyli)-B-karboliini-3- karboksyylihappoetyyliesteri 100 mg 4-metyyli-6-(1-hydroksietyyli)-B-karbolii-ni-3-karboksyylihappoetyyliesteriä sekoitettiin 10 ml:n kanssa tionyylikloridia 0°C:ssa 30 minuutin ajan. Tuote 15 seostettiin lisäämällä 50 ml petrolieetteriä. Muodostu neet kiteet liuotettiin heti 10 ml:aan metanolia ja liuoksen annettiin seistä 2 tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Tuote seostettiin sitten lisäämällä 20 ml kyllästettyä natriumvetykarbonaattiliuosta. Sen jälkeen kun tuote oli 20 imusuodatettu ja pesty vedellä saatiin 50 mg ainetta, jäh-mettymispisteen ollessa 96-97°C.
Vastaavalla tavalla valmistettiin seuraavia yhdisteitä: 4-metyyli-6-(1-etoksietyyli)-B-karboliini-3-karboksyyli-25 happoetyyliesteri, jp 90-91“C, 4-metyyli-6-(l-(2,2,2-trifluorietoksi)-etyyli-B-karbolii-ni-3-karboksyylihappoetyyliesteri, jp 164-165°C, 4-metyyli-6-(1-isopropoksietyyli)-B-karboliini-3-karbok-syylihappoetyyliesteri, jp 86-86,5°C, 30 4-metyyli-6-(1-etyylitioetyyli)-B-karboliini-3-karboksyy- lihappoetyyliesteri, jp 171-175°C, 4-etyyli-6-( 1-etoksietyyli )-B-karboliini-3-karboksyylihap-poetyyliesteri, 6-( 1-butoksietyyli )-B-karboliini-3-karboksyylihappoetyy-35 liesteri, ie 83961 6-(1-propoksietyyli)-B-karboliini-3-karboksyylihappoetyy-liesteri, jp 200-205°C, 6- (1-propoksietyyli) -4-metyyli-B-karboliini-3-karboksyyli-happoetyyliesteri, jp 224°C, 5 6-(1-propoksietyyli)-4-metoksimetyyli-B-karboliini-3- karboksyylihappoetyyliesteri, 6-( 1-metoksietyyli )-B-karboliini-3-karboksyylihappoetyy-liesteri, jp 189-190°C, 6-(1-fenoksietyyli)-B-karboliini-3-karboksyylihappoetyy-10 liesteri.
Ii
Claims (2)
- 5. COOR3 ΘςχΥ H H H 10 ja tämä dehydrogenoidaan kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi ja haluttaessa eetteröidään vapaa hydroksiryhmä ja/tai uudelleenesteröidään esteriryhmä, tai b) kaavan VI mukainen yhdiste 15 <so£r~ . H jossa R4 tarkoittaa samaa kuin edellä, asyloidaan Friedel-25 Crafts-olosuhteissa vastaavaksi 6-asyylijohdannaiseksi ja tämä pelkistetään kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, joka on substituoitu 6-asemassa ryhmällä CHR^H, jossa R1 tarkoittaa samaa kuin edellä; saatu yhdiste esteröidään ja haluttaessa eetteröidään vapaa hydroksiryhmä. 30 19 83961 Förfarande för framställning av terapeutiskt an-vändbara i 5- eller 6-ställning substituerade β-karbolin-5 3-karboxylsyraderivat med formeln I R4 f 1 __COOR3 r5"z’ch—1 H 15 väri R3 betecknar C1.4-alkyl; R4 betecknar väte, C^-alkyl eller C1.4-alkoxi-C1.4-alkyl; Z betecknar svavel eller syre; R1 betecknar Cx.4-alkyl eller eventuellt med fluor substi-tuerad fenyl och R5 betecknar väte, fenyl, C1.4-alkyl eller 2,2,2-trifluoretyl, kännetecknat därav, att 20 a) en förening med formeln IV r5-z r1 \ / CH R I 1 COOR3 ;; έζϊΤΤ „ ΐί NH2 30 väri R1, R4 och R5 betecknar sanuna som ovan och R3 betecknar metyl eller etyl, cykliseras med paraformaldehyd eller glyoxylsyra tili en 1,2,3,4-tetrahydro-S-karbolin med formeln V 35 20 83961 r5-z r1 \ X 4 CH R
- 5. I COOR3 (o) Yi H H 10 och denna dehydrogeneras till en förening med formeln I och om sä önskas företras den fria hydroxigruppen och/ eller transesterifieras estergruppen, eller b) en förening med formeln VI 15 R4 C00H 20 ΓoT Xpn VI H väri R4 betecknar samma som ovan, acyleras under Friedel-25 Crafts-förhällanden till motsvarande 6-acylderivat och detta reduceras till en förening med formeln VI som är substituerad i 6-ställning med fruppen CHR^H, väri R1 betecknar samma som ovan; den erhällna föreningen esterifie-ras och om sä önskas företras den fria hydroxigruppen. 30 11
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI900366A FI88035C (fi) | 1985-11-13 | 1990-01-24 | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara -karbolin-3-oxadiazolderivat |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19853540653 DE3540653A1 (de) | 1985-11-13 | 1985-11-13 | Neue 3-oxadiazol- und 3-carbonsaeure-ss-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3540653 | 1985-11-13 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI864618A0 FI864618A0 (fi) | 1986-11-13 |
| FI864618A7 FI864618A7 (fi) | 1987-05-14 |
| FI83961B FI83961B (fi) | 1991-06-14 |
| FI83961C true FI83961C (fi) | 1991-09-25 |
Family
ID=6286131
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI864618A FI83961C (fi) | 1985-11-13 | 1986-11-13 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara -karbolin-3-karboxylsyraderivat. |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4778800A (fi) |
| EP (1) | EP0222693B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0772188B2 (fi) |
| AT (1) | ATE62686T1 (fi) |
| AU (1) | AU594388B2 (fi) |
| CA (1) | CA1332836C (fi) |
| DD (1) | DD254007A5 (fi) |
| DE (2) | DE3540653A1 (fi) |
| DK (1) | DK169270B1 (fi) |
| ES (1) | ES2040213T3 (fi) |
| FI (1) | FI83961C (fi) |
| GR (1) | GR3002051T3 (fi) |
| HU (1) | HU195815B (fi) |
| IE (1) | IE59343B1 (fi) |
| IL (1) | IL80619A (fi) |
| NO (1) | NO163735C (fi) |
| NZ (1) | NZ218243A (fi) |
| PT (1) | PT83725B (fi) |
| ZA (1) | ZA868630B (fi) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4952584A (en) * | 1986-01-11 | 1990-08-28 | Beecham Group P.L.C. | 9H-pyrido[2,B-8]indole-3-carboxylic acid ester compounds having useful pharmaceutical activity |
| DE3609699A1 (de) * | 1986-03-20 | 1987-09-24 | Schering Ag | 5- oder 6-substituierte-(beta)-carbolin-3-carbonsaeureester |
| DE3730667A1 (de) * | 1987-09-09 | 1989-03-23 | Schering Ag | Neue ss-carboline |
| DE4212529A1 (de) * | 1992-04-10 | 1993-10-14 | Schering Ag | Verwendung von µ-Carbolinen als nicht-kompetitive Glutamat-Antagonisten |
| HU214331B (hu) * | 1992-06-17 | 1998-03-02 | Gyógyszerkutató Intézet Kft. | Eljárás piperazin- és homopiperazinszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására |
| DE4240672A1 (de) * | 1992-11-24 | 1994-05-26 | Schering Ag | Neues Verfahren zur Herstellung von beta-Carbolinen |
| US20040253891A1 (en) * | 2000-09-12 | 2004-12-16 | Schierenbeck Alan W. | Composite structure for protective garment |
| JP4202250B2 (ja) | 2001-07-25 | 2008-12-24 | バイオマリン ファーマシューティカル インコーポレイテッド | 血液脳関門輸送を調節するための組成物および方法 |
| US20050143371A1 (en) * | 2003-07-23 | 2005-06-30 | Pharmacia Corporation | Beta-carboline compounds and analogues thereof as mitogen-activated protein kinase-activated protein kinase-2 inhibitors |
| EP3827747A1 (en) | 2005-04-28 | 2021-06-02 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Pharma-informatics system |
| CN101594878A (zh) | 2006-09-18 | 2009-12-02 | 雷普特药品公司 | 通过给予受体相关蛋白（rap）-缀合物对肝病症的治疗 |
| DK3395372T3 (da) | 2009-02-20 | 2022-04-19 | Enhanx Biopharm Inc | System til afgivelse af glutathion-baseret medikament |
| CN110075069A (zh) | 2009-05-06 | 2019-08-02 | 实验室护肤股份有限公司 | 包含活性剂-磷酸钙颗粒复合物的皮肤递送组合物及其应用 |
| FR2953838B1 (fr) * | 2009-12-10 | 2012-02-24 | Sanofi Aventis | Derives de 9h-beta-carboline (ou 9h-pyridino[3,4-b]indole) trisubstitues, leur preparation et leur utilisation therapeutique |
| FR2953837B1 (fr) * | 2009-12-10 | 2012-03-09 | Sanofi Aventis | Derives 9h-pyridino[3,4-b]indole disubstitues, leur preparation et leur utilisation therapeutique |
| US20120077778A1 (en) | 2010-09-29 | 2012-03-29 | Andrea Bourdelais | Ladder-Frame Polyether Conjugates |
| CN112939797A (zh) * | 2021-02-03 | 2021-06-11 | 山东邹平大展新材料有限公司 | 一种法匹拉韦中间体2-胺基丙二酰胺的制备方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS57123180A (en) * | 1980-12-17 | 1982-07-31 | Schering Ag | 3-substituted beta-carboline, manufacture and psychotropic drug containing same |
| DE3240511A1 (de) * | 1982-10-29 | 1984-05-03 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Verfahren zur herstellung von ss-carbolinderivaten |
| DE3322895A1 (de) * | 1983-06-23 | 1985-01-03 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue ss-carboline, verfahren zur ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel (s) |
| DE3335323A1 (de) * | 1983-09-27 | 1985-04-04 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Substituierte ss-carboline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DK240084D0 (da) * | 1984-05-15 | 1984-05-15 | Ferrosan As | New beta-carboline-3-oxadiazolyl derivatives |
| DK240184D0 (da) * | 1984-05-15 | 1984-05-15 | Ferrosan As | Beta-carboline-3-carboxylic acid derivatives and method of preparing the same |
| DE3504045A1 (de) * | 1985-02-04 | 1986-08-07 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Verfahren zur herstellung von ss-carbolinen durch dehydrierung |
| DE3540654A1 (de) * | 1985-11-13 | 1987-05-14 | Schering Ag | Phenoxy-substituierte ss-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
-
1985
- 1985-11-13 DE DE19853540653 patent/DE3540653A1/de not_active Withdrawn
-
1986
- 1986-11-11 AT AT86730187T patent/ATE62686T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-11-11 DE DE8686730187T patent/DE3678797D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-11-11 DK DK538886A patent/DK169270B1/da not_active IP Right Cessation
- 1986-11-11 NZ NZ218243A patent/NZ218243A/xx unknown
- 1986-11-11 EP EP86730187A patent/EP0222693B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-11-11 ES ES198686730187T patent/ES2040213T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1986-11-12 PT PT83725A patent/PT83725B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-11-12 CA CA000522772A patent/CA1332836C/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-11-12 HU HU864677A patent/HU195815B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-11-12 DD DD86296212A patent/DD254007A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-11-12 NO NO864516A patent/NO163735C/no unknown
- 1986-11-12 IL IL80619A patent/IL80619A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-11-13 ZA ZA868630A patent/ZA868630B/xx unknown
- 1986-11-13 US US06/929,866 patent/US4778800A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-11-13 AU AU65169/86A patent/AU594388B2/en not_active Ceased
- 1986-11-13 IE IE299586A patent/IE59343B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-11-13 JP JP61268798A patent/JPH0772188B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-11-13 FI FI864618A patent/FI83961C/fi not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-06-05 GR GR91400602T patent/GR3002051T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU6516986A (en) | 1987-05-21 |
| DE3540653A1 (de) | 1987-05-14 |
| NZ218243A (en) | 1990-03-27 |
| IL80619A (en) | 1990-11-05 |
| FI864618A7 (fi) | 1987-05-14 |
| NO864516D0 (no) | 1986-11-12 |
| GR3002051T3 (en) | 1992-12-30 |
| DK169270B1 (da) | 1994-09-26 |
| IE862995L (en) | 1987-05-13 |
| IL80619A0 (en) | 1987-02-27 |
| AU594388B2 (en) | 1990-03-08 |
| NO163735B (no) | 1990-04-02 |
| DK538886D0 (da) | 1986-11-11 |
| DK538886A (da) | 1987-05-14 |
| NO864516L (no) | 1987-05-14 |
| JPH0772188B2 (ja) | 1995-08-02 |
| HUT42094A (en) | 1987-06-29 |
| IE59343B1 (en) | 1994-02-09 |
| ZA868630B (en) | 1987-06-24 |
| DD254007A5 (de) | 1988-02-10 |
| JPS62167779A (ja) | 1987-07-24 |
| EP0222693A2 (de) | 1987-05-20 |
| NO163735C (no) | 1990-07-11 |
| EP0222693B1 (de) | 1991-04-17 |
| ATE62686T1 (de) | 1991-05-15 |
| FI83961B (fi) | 1991-06-14 |
| DE3678797D1 (de) | 1991-05-23 |
| EP0222693A3 (en) | 1988-01-20 |
| PT83725A (de) | 1986-12-01 |
| US4778800A (en) | 1988-10-18 |
| CA1332836C (en) | 1994-11-01 |
| ES2040213T3 (es) | 1993-10-16 |
| FI864618A0 (fi) | 1986-11-13 |
| PT83725B (pt) | 1989-05-12 |
| HU195815B (en) | 1988-07-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI83961C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara -karbolin-3-karboxylsyraderivat. | |
| CA1150246A (en) | .beta.-CARBOLIN-3-CARBOXYLIC ACID DERIVATIVES AND METHOD OF PREPARING THE SAME | |
| US4434290A (en) | Pyrido (4,3-B) carbazoles substituted in the 1 position by a polyamine chain | |
| IE913732A1 (en) | Oxindole peptide antagonists | |
| JP2000503019A (ja) | 複素環縮合モルフィノイド誘導体（ｉｉ） | |
| DE3833008A1 (de) | Pyrrolocarbozol-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel | |
| IE901055L (en) | Diazepine antiallergy agents | |
| AU2003250245B2 (en) | 1-[(indol-3-yl)carbonyl] piperazine derivatives | |
| FI79110C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 6-karboxyl- och -alkoxikarbonylsubstituerade 4-metoximetyl- -karbolin -3-karboxylsyraetylesterderivat, som aer anvaendbara som psykofarmaceutiska medel. | |
| US3705175A (en) | Indazole-3-carboxylic amides | |
| IE63189B1 (en) | Condensed pyrazole 3-oxo-propanenitrile derivatives and process for their preparation | |
| US5512590A (en) | 5,6-dihydro-4h-imidazo 2',1':2,3!imidazo- 4,5,1-ij!quinoline and 4,5-dihydroimidazo- 1,2-a!pyrolo 1,2,3-cd!benzimidazole derivatives, their preparation and application in therapeutics | |
| HU198046B (en) | Process for production of derivatives of phenoxisubstituated-betha carboline and medical preparatives containing these substances | |
| Matsuo et al. | Syntheses of the Novel Furo [3, 4-b][1, 5] benzodiazepinone and Pyrrolo [3, 4-b][1, 5] benzodiazepinone Systems | |
| AU617775B2 (en) | Heterocyclic substituted 5,7-dihydropyrrolo (3,2-f)- benzoxazol-6-ones, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4757070A (en) | 3-oxadiazolyl-5-aminoalkyl-beta-carboline derivatives compositions and use | |
| HU201023B (en) | Process for producing condensed pyrazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| GB2084135A (en) | Pyrazine derivatives | |
| FI88035B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara -karbolin-3-oxadiazolderivat | |
| PL100184B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych pochodnych naftyrydynylo-piroliny | |
| US4762828A (en) | 1,2,4-triazolo[4,3-d]-4-azatricyclo-[4.3.1.13,8 ]undecane and 3-substituted derivatives, and intermediates thereof | |
| FI85480B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara b-karbolinderivat. | |
| IL95831A (en) | Process for the preparation of 3-aroyl-2-oxindole-1-carboxamides and a number of such compounds | |
| HU191597B (en) | Process for producing of 2-/2-indalin/-imadazoline preparates and medical preparates consisting of such substances | |
| CA1166258A (en) | Derivatives of 8-alkyl-9-oxo-thieno ¬3',2':5,6| cycloheptal¬l,2-b|-pyrrole-7-alkanoic acid |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SCHERING AKTIENGESELLSCHAFT |