FI82696B

FI82696B - PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF PHARMACOLOGICAL PROPERTIES OF PTERIDINER.

Info

Publication number: FI82696B
Application number: FI854862A
Authority: FI
Inventors: Berthold Narr; Erich Mueller; Josef Nickl; Armin Heckel; Josef Roch; Rainer Zimmermann; Johannes Weisenberger
Original assignee: Thomae Gmbh Dr K
Priority date: 1984-12-12
Filing date: 1985-12-10
Publication date: 1990-12-31
Also published as: FI854862A0; EP0185259A3; DK572685D0; PT81650B; GR852996B; ES549806A0; DK572685A; DK161327C; DK161327B; DE3445298A1; NZ214522A; AU576924B2; ZA859462B; ES8707238A1; NO161373C; PH24451A; CA1252783A; FI82696C; NO854965L; AU5123285A

Description

' 82696'82696

Menetelmä valmistaa farmako.logisesti arvokkaita pteridiinejä -Förfarande för framstfil1ning av farmakologiskt värdefulla pteridinerMethod for preparing pharmacologically valuable pteridines -Förfarande för framstfil1ning av pharmacologiskt värdefulla pteridiner

Patenttijulkaisussa US-A-2.940.972 on jo kuvattu substituoituja pteridiinejä, joilla on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia, nimittäin sydäntä laajentava, sedätiivinen, antipyreetti-nen ja analgeettinen vaikutus.U.S. Pat. No. 2,940,972 already describes substituted pteridines having valuable pharmacological properties, namely cardiac dilating, sedative, antipyretic and analgesic activity.

Nyttemmin on havaittu, että uusilla yleiskaavan I mukaisilla pteridi inei1lä *7 ^ N 'V' N ^ *2It has now been found that with the new pteridines of the general formula I * 7 ^ N 'V' N ^ * 2

1 ID1 ID

:f: R4 ja niiden happoadditiosuoloi1 la on arvokkaita ominaisuuksia.: f: R4 and their acid addition salts have valuable properties.

Kun R2 tarkoittaa N-formyy1i-piperatsinoryhmää, ne ovat arvokkaita välituotteita valmistettaessa yleiskaavan I mukaisia pteridiinejä, joissa R2 on piperatsinoryhmä, ja niiden happo-additiosuoloja, erityisesti niiden fysiologisesti sopivia happoadditiosuoloja epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa. Näillä yhdisteillä on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia, erityisesti antitromboottinen vaikutus, metastaaseja estävä vaikutus ja tuumorien kasvua estävä vaikutus.When R2 represents an N-formyl-piperazino group, they are valuable intermediates in the preparation of pteridines of the general formula I in which R2 is a piperazino group and their acid addition salts, in particular their physiologically acceptable acid addition salts with inorganic or organic acids. These compounds have valuable pharmacological properties, in particular antithrombotic activity, anti-metastatic activity and anti-tumor growth activity.

Keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa edellä olevan —: yleiskaavan I mukaisia yhdisteitä, jossa 2 82696 R2 on piperatsinoryhmä, R* on dialkyyliamino-, fenyylialkyyliamino-, N-a1kyyli-fenyyalkyy1i1iamino-, pyrrolidino-, piperidino-, morfolino-, tiomorfolino-, 1-oksidotiomorfolino-, tiatsolidino- tai 1-oksidotiatsolidinoryhmä, R6 on vetyatomi, alkyyli- tai fenyyliryhmä jaThe invention relates to a process for the preparation of compounds of general formula I above, in which 2 82696 R 2 is a piperazino group, R * is dialkylamino, phenylalkylamino, N-alkylphenylalkylamino, pyrrolidino, piperidino, morpholino, thiomorpholino, an oxidothiomorpholino, thiazolidino or 1-oxidothiazolidino group, R6 is a hydrogen atom, an alkyl or phenyl group and

Rt on alkyyliamino-, dialkyyliamino-, fenyy1ialkyy1iamino-, N-alkyy 1i-fenyy1i ai kyy 1i amino-, piperidino-, morfolino-, tiomorfolino-, 1-oksidotiomorfolino- tai piperatsinoryhmä, jolloin ryhmissä R4, Re ja R7 jokainen alkyyliosa voi sisältää 1 - 3 hiiliatomia ja samanaikaisesti ryhmien R4 ja R7 toinen tai kumpikin alkyyliryhmä, jossa on 2 tai 3 hiiliatomia, voi kulloinkin olla substituoitu hydroksiryhmällä 2 tai 3 asemassa.Rt is an alkylamino, dialkylamino, phenylalkylamino, N-alkyl-phenyl or amino, piperidino, morpholino, thiomorpholino, 1-oxidothiomorpholino or piperazino group, wherein each alkyl moiety in R4, Re and R7 may contain 1 to 3 carbon atoms and, at the same time, one or both alkyl groups of the groups R4 and R7 having 2 or 3 carbon atoms may in each case be substituted by a hydroxy group in the 2 or 3 position.

Esillä olevan keksinnön kohteena ovat siten välituotteiksi sopivat edellä olevan yleiskaavan I mukaiset uudet 2-(N-formyyli-piperatsino)-pteridiinit ja niiden happoadditiosuolat ja edellä olevan yleiskaavan I mukaisten uusien 2-piperatsino-pteridiinien, niiden happoadditiosuolojen, erityisesti niiden fysiologisesti sopivien happoadditiosuolojen epäorgaanisten tai orgaanisen happojen kanssa.The present invention therefore relates to novel 2- (N-formylpiperazino) pteridines of the above general formula I and their acid addition salts which are suitable as intermediates and to novel 2-piperazino pteridines of the above general formula I, their acid addition salts, in particular their physiologically acceptable acid addition salts. or with organic acids.

Ryhmien R4, Re ja Rt määritelmässä mainittuina merkityksinä tulevat kysymykseen erityisesti seuraavat: R4 on dimetyyliamino-, dietyy1iamino-, di-n-propyy1iamino-, di-isopropyyliamino-, N-metyyli-etyyliamino-, N-etyyli-n-propyyliamino-, bentsyyliamino-, N-metyy1i-bentsyy1iamino-, N-etyy1i-bentsyy1iamino-, N-n-propyy1i-bentsyy1iamino-, 1- fenyylietyyliamino-, 2-fenyylietyyliamino-, 3-fenyyli-propyyliamino-, N-metyy1i-1-fenyylietyyliamino-, N-etyyli- 2- fenyylietyyliamino-, N-etyy1i-3-fenyy1ipropyy1i- 3 82696 amino-, bis(2-hydroksiet yyli)-amino-, bis(2-hydroksi-n-propyyli )-amino-, bis(3-hydroksi-n-propyy1i)-amino-, N —(2 — hydroksietyyli )-2-hydroksi~n~propyyliamino-, N-metyyli-2-hydroksietyyliamino-, N-etyyli-2-hyd roksi etyyiiamino-, Ni-metyyli-2-hydroksi-n-propyyliamino-, N-isopropyyli- 2- hydroksi-etyyliamino-, N-(2-hydroksietyyli)-bentsyyliamino-, pyrrolidino-, piperidino-, morfolino-, tiomorfo 1lno-, 1-oksidotiomorfolino-, tiatsolidino- tai 1-oksidotiatsolidino-ryhmä, K on vetyatomi, metyyli-, etyyli-, n-propyyli-, isopropyyli-6 tai f e n y y 1 l r y Inna ja H on metyy1lamino-, etyyiiamino-, n-propyy1iamino-, iso-propyyliamino-, dimetyyliamino-, dietyyliamino-, di-n-propyyliamino-, di-isopropyyliamino-, N-metyyli-etyyliamino-, N-etyy1i-N-prupyy 1 iamino-, bentsyyliamino-, N-metyyli-bentsyyliaininu - , N-etyyli-bentsyyliamino-, N-n-propyyli-bentsyyliammo-, 1-tenyylietyyliamino-, 2-fenyylietyyliamino-, 3- fenyylipropyyiiamino-, N-metyyli-l-fenyylietyyliamino-, N-etyyli-2-fenyylietyyiiamino-, N-etyyli-3- . fenyylipropyyiiarnino-, 2-hydroksietyyiiamino-, 2-hydroksi- n-propyyliamino-, 3-hydroksi-n-propyyliamino, 2-hydroksi-isopropyyliamino-, bis(2-hyroksietyyli)-amino-, bis(2-hydroksi-η-ρropyy1i)-amino-, bis(3-hydroksi-n-propyyli)-.· amino-, N-(2-hydroksietyy1i)-2-hydroksi-n-propyyliamino-, N-metyy1i-2-hydroksietyyliamino-, N-etyyli-2-hydroksi-etyyiiamino-, N-metyy1i-2-hydroksi-n-propyyliamino-, N-isopropyyli-2-hydroksi-etyyliamino, N-(2-hydroksi-etyyli )-bentsyy1iamino-, piperidino-, morfolino-, tiomor-folino-, 1-oksidotiomorfolino-, tiatsolidino-, 1-oksido-tiatsolidino- tai piperatsinoryhmä.In the definition of the groups R4, Re and Rt, the meanings given are in particular the following: R4 is dimethylamino, diethylamino, di-n-propylamino, diisopropylamino, N-methylethylamino, N-ethyl-n-propylamino, benzylamino, N-methyl-benzylamino, N-ethyl-benzylamino, Nn-propyl-benzylamino, 1-phenylethylamino, 2-phenylethylamino, 3-phenylpropylamino, N-methyl-1-phenylethyl N-ethyl-2-phenylethylamino, N-ethyl-3-phenylpropyl-3,82696 amino, bis (2-hydroxyethyl) amino, bis (2-hydroxy-n-propyl) amino, bis (3 -hydroxy-n-propyl) amino, N- (2-hydroxyethyl) -2-hydroxy-n-propylamino, N-methyl-2-hydroxyethylamino, N-ethyl-2-hydroxyethylamino, N- methyl 2-hydroxy-n-propylamino, N-isopropyl-2-hydroxyethylamino, N- (2-hydroxyethyl) benzylamino, pyrrolidino, piperidino, morpholino, thiomorpholino, 1-oxidothiomorpholino- , a thiazolidino or 1-oxidothiazolidino group, K is hydrogen, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl-6 or phenyl Inna and H is methylamino, ethylamino, n-propylamino, isopropylamino, dimethylamino, diethylamino, di-n -propylamino, diisopropylamino, N-methylethylamino, N-ethyl-N-propylamino, benzylamino, N-methylbenzylamino, N-ethylbenzylamino, Nn-propylbenzylamino , 1-phenylethylamino, 2-phenylethylamino, 3-phenylpropylamino, N-methyl-1-phenylethylamino, N-ethyl-2-phenylethylamino, N-ethyl-3-. phenylpropylamino, 2-hydroxyethylamino, 2-hydroxy-n-propylamino, 3-hydroxy-n-propylamino, 2-hydroxyisopropylamino, bis (2-hydroxyethyl) amino, bis (2-hydroxy-η- ρropyl) amino, bis (3-hydroxy-n-propyl) -, amino, N- (2-hydroxyethyl) -2-hydroxy-n-propylamino, N-methyl-2-hydroxyethylamino, N- ethyl 2-hydroxyethylamino, N-methyl-2-hydroxy-n-propylamino, N-isopropyl-2-hydroxyethylamino, N- (2-hydroxyethyl) benzylamino, piperidino, morpholino- , a thiomorpholino, 1-oxidothiomorpholino, thiazolidino, 1-oxido-thiazolidino or piperazino group.

Parhaina pidettyjä edellä olevan yleiskaavan I mukaisia yndisteitä ovat ne, joissa R2 on pipo ra tojnoryhmä, 4 82696 R^ on dimetyyliamino-, N-metyyli-2-hydroksietyyliamino-, bis (2-hydroksietyyli)-amino-, bentsyyliamino-, N-metyyli-bentsyyliamino-, pyrrolidino-, piperidino-, morfolino-, Liomorfolino-, 1-oksidotiomorfo1ino-, tiatsolidino- tai 1-oksidotiatsilid.inoryhmä, R on vetyatomi, metyyli- tai fenyyliryhmä ja R^ on dimetyyliamino-, N-metyyli-2-hydroksietyyliamino-, bentsyyliamino-, N-metyy1i-bentsyy1iamino-, piperidino-, morfolino-, tiomurf o 1ino-, 1-oksidotiomorfolino- tai piperatsinoryhmä, ja niiden happoadditiosuolat, erityisesti niiden f y s iolocj l ees t j sopivat happoadditiosuolat.Preferred compounds of the above general formula I are those in which R 2 is a piperino group, 4 82696 R 1 is dimethylamino, N-methyl-2-hydroxyethylamino, bis (2-hydroxyethyl) amino, benzylamino, N- methylbenzylamino, pyrrolidino, piperidino, morpholino, Liomorpholino, 1-oxidothiomorpholino, thiazolidino or 1-oxidothiazilidino group, R is a hydrogen atom, a methyl or phenyl group and R 1 is dimethylamino, N-methyl 2-Hydroxyethylamino, benzylamino, N-methylbenzylamino, piperidino, morpholino, thiomurfino, 1-oxidothiomorpholino or piperazino group, and their acid addition salts, in particular their acid addition salts with suitable acid additions.

Erityisen hyvinä pidetään kuitenkin edellä olevan yleiskaavan 1 mukaisia yhdisteitä, joissa ja tarkoittavat samaa kuin edellä, R^ on pyrrolidino-, piperidino-, morfolino-, tiomorfolino-, 1-oksidotiomorfolino- tai N-metyyli-2-hydroksietyyliaminoryhmä ja * R^ on dimetyyliamino-, bentsyyliamino, N-metyyli- bentsyy1iamino-, morfolino-, tiomorfolino- tai 1-oksidotiomorfolinoryhmä.However, compounds of general formula 1 above in which and have the same meaning as above are particularly preferred, R 1 is a pyrrolidino, piperidino, morpholino, thiomorpholino, 1-oxidothiomorpholino or N-methyl-2-hydroxyethylamino group and * R 1 is a dimethylamino, benzylamino, N-methylbenzylamino, morpholino, thiomorpholino or 1-oxidothiomorpholino group.

Keksinnön mukaisesti saadaan uudet yhdisteet seuraavilla menetelmillä: a) Yleiskaavan II mukainen yhdiste Z7 N ^ N'^ Z2 1 T 1 N >UI)According to the invention, the novel compounds are obtained by the following methods: a) Compound of general formula II Z7 N 1 N 2 N 2

R6 N TR6 N T

;·; % 5 82696 jossa R ^ ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, toinen ryhmistä Z ^ tai Z ^ on nukleofiilisesti vaihdettavissa oleva ryhmä, kuten halogeeniatomi, esimerkiksi kloori-tai bromiatomi ja toinen ryhmistä Z^ tai tarkoittaa samaa kuin tai R^ edellä tai, mikäli valmistetaan yleiskaavan I mukainen yhdiste, jossa ryhmät R^ ja R^ tarkoittavat samaa, myös nukleofiilisesti vaihdettavissa oleva ryhmä, kuten halogeeni-atomi, esimerkiksi kloori- tai bromiatomi, saatetaan reagoimaan yleiskaavan III mukaisen amiinin kanssa H - X (III) jossa X tarkoittaa samaa kuin R^ tai R^ edellä tai hydrolyyttisesti poislohkais tavissa olevalla suojaryhmällä suojattu piperat-sinoryhmä, ja tarvittaessa sen jälkeen lohkaistaan käytetty suojaryhmä pois.; ·; % 5 82696 wherein R 1 and R 2 are as defined above, one of Z 1 or Z 2 is a nucleophilically exchangeable group such as a halogen atom, for example a chlorine or bromine atom and the other of Z 1 or the same is as or R 1 above or if a compound of general formula I is prepared in which the groups R 1 and R 2 represent the same, a nucleophilically exchangeable group such as a halogen atom, for example a chlorine or bromine atom, is reacted with an amine of general formula III H - X (III) in which X is the same as R1 or R1 above or a piperazine group protected by a hydrolytically cleavable protecting group, and, if necessary, the cleaved protecting group is then cleaved off.

Reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti liuottimessa, kuten tetra hydrufuraanissa, dioksaanissa, bentseenissä, tolueemssa, d j me t. y y 1 i su 1 f ok s i d issa tai dimetyyliglykoli-: eetterissä lämpötiloissa välillä 0 ja 150°C, parhaiten • huoneen lämpötilan ja käytetyn liuottimen kiehumislämpötilan i välillä, tai sulatteessa. Tällöin voi olla edullista käyttää ; happoa sitovaa ainetta, kuten natriumkarbonaattia, tri- - etyyliamiinia tai pyridiiniä.The reaction is conveniently carried out in a solvent such as tetrahydrofuran, dioxane, benzene, toluene, ethylene or dimethyl glycol: ether at temperatures between 0 and 150 ° C, preferably at room temperature and the boiling point of the solvent used. between, or in the melt. In this case, it may be advantageous to use; an acid scavenger such as sodium carbonate, triethylamine or pyridine.

Mahdollisesti tarvittava käytetyn suojaryhmän poislohkai-seminen tapahtuu joko hydrolyyttisesti hapon, kuten suolahapon tai rikkihapon läsnäollessa tai emäksen, kuten natriumhyd-roksidin tai kaiiumhydroksidin läsnäollessa parhaiten vesipitoisessa liuottimessa, kuten metanoli/vedessä, etanoli/ '! vedessä tai dioksaani/vedessä lämpötiloissa, jotka ulottuvat aina käytetyn liuottimen kiehumisiämpötilaan asti. Käytetyn suojaryhmän po i s 1 uhka i Heininen voi tapahtua myös samanai-*·· kaisesti reaktion aikana käyttämällä ylimäärää yleiskaavan 6 82696 III mukaista käytettyä amiinia.Any necessary cleavage of the protecting group used takes place either hydrolytically in the presence of an acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid or in the presence of a base such as sodium hydroxide or potassium hydroxide, preferably in an aqueous solvent such as methanol / water, ethanol / '! in water or dioxane / water at temperatures up to the boiling point of the solvent used. The threat of the protecting group used can also occur simultaneously during the reaction by using an excess of the amine of the general formula 6 82696 III used.

b) Sellaisten yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R on 1-oksidotiomorfolino- tai 1-oksido-tiatsolidinoryhmä ja/tai on 1-oksidotiomorfolinoryhmä:b) For the preparation of compounds of general formula I in which R is a 1-oxidothiomorpholino or 1-oxidothiazolidino group and / or is a 1-oxidothiomorpholino group:

Hapetetaan yleiskaavan IV mukainen yhdiste R * N N R2 7 γ Y Ύ .uv) S6 1 R ' 4 jossa R^ ja Rg tarkoittavat samaa kuin edellä, ' ja R^' tarkoittavat samaa kuin R^ ja R^ edellä, jolloin kuitenkin ainakin toisen ryhmistä R^' tai R^ ' on oltava tiomorfolinoryhmä tai R 1 ryhmännyös tiatsolidinoryhmä.Oxidation of a compound of general formula IV R * NN R2 7 γ Y Ύ .uv) S6 1 R '4 wherein R1 and R8 have the same meaning as above,' and R4 'have the same meaning as R1 and R4 above, with at least one of the groups R 1 'or R 2' must be a thiomorpholino group or an R 1 group and a thiazolidino group.

• Hapettaminen suoritetaan parhaiten liuottimessa tai liuotin- : seoksessa, esimerkiksi vedessä, vesi/pyridiinissä, asetonissa, jääetikassa, mety1eenikloridissa, dioksaanissa, laimeassa rikkihapossa tai trifluorietikkahapossa, käytetystä hapet-·. timesta riippuen tarkoituksenmukaisesti lämpötiloissa välillä ϋ ja 150°C.• The oxidation is best carried out in a solvent or solvent mixture, for example water, water / pyridine, acetone, glacial acetic acid, methylene chloride, dioxane, dilute sulfuric acid or trifluoroacetic acid. depending on the temperature at temperatures between ϋ and 150 ° C.

Hapettaminen suoritetaan parhaiten käytetyn hapettimen ekvivalentilla, esimerkiksi vetyperoksidilla jääetikassa, trifluorietikkanapossa tai muurahaishapossa 0 - 20°C:ssa tai asetonissa 0 - 60°C:ssa, perhapolla, kuten permuurahais-hapolla jääetikassa tai trifluorietikkahapossa 0 - 50°C:Ssa .* tai m-klooriperbentsoehapolla metyleenikloridissa tai *, kloroformissa 0 - 60°C:ssa, natirummetaperjodaatilla diok saanissa tai etanolissa 80 - 100°C:ssa, bromilla jääetikassa • · 7 82696 tai vesipitoisella etikkahapolla, N-bromisukkinimidillä etanolissa, jodibentsodikloridilla vesipitoisessa pyridiinissä ϋ - 50°C:ssa, typpihapolla jääetikassa 0 - 20°C:ssa ja bromihapolla jääetikassa tai asetonissa 0 - 20°C:ssa.The oxidation is carried out with an equivalent of the most preferred oxidant, for example hydrogen peroxide in glacial acetic acid, trifluoroacetic acid or formic acid at 0 to 20 ° C or acetone at 0 to 60 ° C, peracid such as formic acid in glacial acetic acid or trifluoroacetic acid at 0 to 50 ° C. * Or m-chloroperbenzoic acid in methylene chloride or *, chloroform at 0-60 ° C, sodium metaperiodate in dioxane or ethanol at 80-100 ° C, bromine in glacial acetic acid • · 7 82696 or aqueous acetic acid, N-bromosuccinimide in 50 ml ° C, nitric acid in glacial acetic acid at 0-20 ° C and bromic acid in glacial acetic acid or acetone at 0-20 ° C.

Keksinnön mukaisesti saadut yhdisteet voidaan muuntaa happoadditiosuoloikseen, erityisesti fysiologisesti sopiviksi suoloikseen epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa. Happoina tulevat tällöin kysymykseen esimerkiksi suolahappo, bromivetyhappo , rikkihappo, fosforihappo, maitohappo, sitruunahappo, viinihappo, meripihkahappo, maleiinihappo tai fumaarihappo.The compounds obtained according to the invention can be converted into their acid addition salts, in particular into their physiologically acceptable salts with inorganic or organic acids. Suitable acids are, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid, succinic acid, maleic acid or fumaric acid.

Lähtöaineena käytetyt yleiskaavojen II - IV mukaiset yhdisteet ovat suurimmalta osalta tunnettuja tai ne saadaan patenttijulkaisussa US-A-2.940.972 kuvatulla menetelmällä (kts.The compounds of the general formulas II to IV used as starting materials are for the most part known or are obtained by the method described in U.S. Pat. No. 2,940,972 (see

esimerkit A - D).examples A to D).

Edellä jo mainittiin, että uusilla yleiskaavan I mukaisilla yhdisteillä, joissa R2 on piperatsinoryhmä, ja niiden happoadditiosuo1 o11 la , erityisesti niiden fysiologisesti *· sopivilla happoadditiosuoloilla epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa, on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia, erityisesti kuitenkin antitromboottinen ja metastaaseja » estävä vaikutus ja fos f od ies terassia estävä vaikutus ja tuumorien kasvua estävä vaikutus.It has already been mentioned above that the novel compounds of the general formula I in which R2 is a piperazino group and their acid addition salts, in particular their physiologically acceptable acid addition salts with inorganic or organic acids, have valuable pharmacological properties, in particular antithrombotic and anti-metastatic activity and f od ies anti-terrace effect and anti-tumor growth effect.

Seuraavalla tavalla tutkittiin Poch'in et ai. (kts. Na-yinyn-Schmiedebergs Arch. Pharmak. 268, 272-291 (1971) tietojen perusteella esimerkiksi seuraavien yhdisteiden tuumorisolujen ja ihmisen trombosyyttien fosfodiesteraasia (PDE) estävä vaikutus: k 1 k 1/ A = 4,7-dirnor fol ino-6-f enyyli-2-pipera tsino-pteridiini , • · • · « • · 8 82696 B = ή-morfoiino-7-(1-oksidotiomorfolino)-2-piperatsino- 6-fenyyli-pteridiini, C r 7-bentsyyliamino-6-fenyyli-2-piperatsino-4-tiomor-folino-pteridiini, D = 7-dimetyyliamino-6-fenyy1i-2-piperatsino-4-pyrro-lidino-pteridnni ja E = 7-bentsyyliamino-4-(N-metyyli-2'-hydroksietyyliamino)- 2-piperat. s ino-μ t eridiini a) Entsyymin talteenotto;In the following manner, the study of Poch et al. (See Na-yinyn-Schmiedebergs Arch. Pharmak. 268, 272-291 (1971)), for example, the phosphodiesterase (PDE) inhibitory activity of the following compounds on tumor cells and human platelets: k 1 k 1 / A = 4,7-dirnor fol ino -6-phenyl-2-piperazino-pteridine, • · • · «• · 8 82696 B = ή-morpholino-7- (1-oxidothiomorpholino) -2-piperazino-6-phenyl-pteridine, C r 7- benzylamino-6-phenyl-2-piperazino-4-thiomorpholino-pteridine, D = 7-dimethylamino-6-phenyl-2-piperazino-4-pyrrolidinopteridine and E = 7-benzylamino-4- (N -methyl-2'-hydroxyethylamino) -2-piperazine-μ t eridine (a) Enzyme recovery;

Fosfodiesteraasi saatiin hiirten B16 melanomakudoksesta sentrifugoimalla kudoshomogenaattia 5.000 x g (15 minuuttia, 4°C). Kudoksen homogenisointi suoritettiin toistuvasti pakastamalla ja sulattamalla ja homogenisoimalla Potter-Elvehjem-menetelmällä tai ultraäänellä. PDE-pitoinen homo-genaatin supernatantti jaettiin osiin ja syväpakastettiin -25°C:ssa.Phosphodiesterase was obtained from melanoma tissue of mouse B16 by centrifugation of tissue homogenate at 5,000 x g (15 minutes, 4 ° C). Tissue homogenization was performed repeatedly by freezing and thawing and homogenization by the Potter-Elvehjem method or ultrasound. The PDE-containing homogenate supernatant was aliquoted and deep-frozen at -25 ° C.

Fosfodiesteraasi saatiin ihmisen trombosyyteistä samalla 1 tavalla.Phosphodiesterase was obtained from human platelets in the same 1 manner.

* b) PDE-estovaikutuksen määrittäminen (PDE-assay): 4 » ^ Tutkittavien aineiden PDE-estovaikutus määritettiin käyt tämällä substraattina 1 jumol/l ^H-cAMP:ta. POE-estovaikutus saatiin mittaamalla käytetyn ^H-cAMP-substraatin hajoaminen ^H-AMP:ksi verrattuna kontrolliin, jossa ei ollut tutkittavaa ainetta. Muodostunut ^H-AMP erotettiin jäljelle jääneestä " ^H-cAMP : sta sinkkisulf aatti-bariumhydroksidi-saostuksen . . avulla.* b) Determination of the PDE inhibitory effect (PDE assay): The PDE inhibitory effect of the test substances was determined using 1 [mu] mol / l H-cAMP as substrate. The POE inhibitory effect was obtained by measuring the degradation of the β-H-cAMP substrate used to β-H-AMP compared to a control without test substance. The formed 1 H-AMP was separated from the remaining "H-cAMP" by zinc sulfate-barium hydroxide precipitation.

• 0 • · 4 1 li • · ' · oli korisen t raa t io , joka esti PDE-aktiivisuutta 50 λ, laskettiin lineaarisen regressioanalyysin avulla.• 0 • · 4 1 li • · '· was the basket t i ra tion that inhibited PDE activity by 50 λ was calculated by linear regression analysis.

9 826969,82696

Aine PDE-estovaikutus (IC^g, umol/1)PDE inhibitory effect of the substance (IC 2 g, μmol / l)

Trombosyytit B16-tuumorisolut A 0,54 4,3 B 2,2 3,1 C 0,5 0,096 D 3,6 0,78 E 3,7 8,3Platelets B16 tumor cells A 0.54 4.3 B 2.2 3.1 C 0.5 0.096 D 3.6 0.78 E 3.7 8.3

Akuutti toksisuus:Acute toxicity:

Tutkittavien aineiden orientoiva akuutti toksisuus määritettiin suuntaa-untavasti yhden yksittäisen annoksen oraalin antamisen jälkeen 10 hiiren ryhmillä (tarkkailuaika: 14 päivää): . Aine Orientoiva akuutti toksisuus « · A £ 250 mg (5 eläimestä kuoli 0) C s 250 mg (5 eläimestä kuoli 0) .·· D & 250 mg (5 eläimestä kuoli 0) E S 250 mg (5 eläimestä kuoli 0)The indicative acute toxicity of the test substances was determined approximately after a single oral dose in groups of 10 mice (observation period: 14 days):. Substance Indicative acute toxicity «· A £ 250 mg (5 animals died 0) C s 250 mg (5 animals died 0) ·· D & 250 mg (5 animals died 0) E S 250 mg (5 animals died 0)

Keksinnön mukaisesti valmistetut uudet yleiskaavan I mukaiset yhdisteet, joissa on piperatsinoryhmä, ja niiden fysiologisesti sopivat happoadditiosuolat sopivat edellä mainittujen farmakologisten ominaisuuksiensa vuoksi trombo-‘l embolisten sairauksien, kuten sydäninfarktin, aivoinfarktin, .!.* nk. transienttien iskeemisten kohtauksien, Amaurosis **\ fugax-taudin profylaksiaan, arterioskleroosin profylaksiaan, metastaasien profylaksiaan ja tuumorin kasvun estämiseen.The novel compounds of the general formula I having a piperazino group according to the invention and their physiologically acceptable acid addition salts are suitable for the ischemic sites of thrombo-1 embolic diseases such as myocardial infarction, cerebral infarction, so-called transient ischemic diseases due to their above-mentioned pharmacological properties. prophylaxis of fugax disease, prophylaxis of arteriosclerosis, prophylaxis of metastases and inhibition of tumor growth.

• ··· ·· · t · 10 82696• ··· ·· · t · 10 82696

Vastaavan vaikutuksen aikaansaamiseen tarvittava annostus on tarkoituksenmukaisesti 2-4 kertaa päivässä 0,1 -4 mg/painokilo, parhaiten 0,2 - 3 mg/painoki1o. Tätä varten voidaan keksinnön mukaisesti valmistetut yleiskaavan I yhdisteet, joissa on piperatsinoryhmä, sekä niiden fysiologisesti sopivat happoadditiosuolat epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa, mahdollisesti yhdistelmänä muiden tehoaineiden kanssa, työstää yhdessä yhden tai useamman inertin tavanomaisen kantajan ja/tai laimennusaineen, esimerkiksi maissitärkkelyksen, maitosokerin, ruokosokerin, mikrokiteisen selluloosan, magnesiumstearaatin, polyvinyyli-pyrro 1idonin, sitruunahapon, viinihapon, veden, vesi/etanolin, vesi/glyseriinin, vesi/sorbiitin, ei-ionillisten tensidien, kuten esimerkiksi polyoksietyleeni-rasvahappoesterin, vesi-polyetyleenig1yko1 in, propyleeniglykolin, setyyli-stearyylialkoholin, karboksimetyyliselluloosan tai rasvapitoisten aineiden, kuten kovarasvan tai niiden sopivien seosten kanssa työstää tavanomaisiksi galeenisiksi valmiste-muodoiksi, kuten tableteiksi, lääkerakeiksi, kapseleiksi, jauheiksi, suspensioiksi, tipoiksi, ampulleiksi, mehuiksi tai puikoiksi.The dosage required to produce a similar effect is suitably 2-4 times a day 0.1 to 4 mg / kg body weight, preferably 0.2 to 3 mg / kg body weight. To this end, the compounds of the general formula I prepared according to the invention having a piperazino group and their physiologically acceptable acid addition salts with inorganic or organic acids, optionally in combination with other active ingredients, can be processed together with one or more inert conventional carriers and / or diluents, e.g. corn starch, lactose, , microcrystalline cellulose, magnesium stearate, polyvinylpyrrolidone, citric acid, tartaric acid, water, water / ethanol, water / glycerin, water / sorbitol, nonionic surfactants such as polyoxyethylene fatty acid ester, water polyethylene glycol, ethylene glycol, propylene, propylene , carboxymethylcellulose or fatty substances such as hard fat or suitable mixtures thereof can be processed into conventional galenic formulations such as tablets, granules, capsules, powders, suspensions, drops, ampoules and into juices or sticks.

««

Seuraavat esimerkit selventävät keksintöä lähemmin:The following examples further illustrate the invention:

Esimerkki AExample A

V 2.7-dikloori-4-morfolino-pteridiini 7,03 g (0,03 moolia) 2,4,7-1rikloori-pteridiiniä liuotetaan 100 mlsaan kloroformia ja lisäten 5°C:ssa liuos, jossa on 3,0 g (0,03 moolia) kaliumvetykarbonaattia 50 mlsssa '**; vettä. Sen jälkeen lisätään tipottain 2,62 g (0,03 moolia) morfoliinia 50 mlsssa kloroformia ja sekoitetaan 45 minuuttia • · huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen orgaaninen faasi ero- ··· tetaan, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjössä.V 2,7-Dichloro-4-morpholino-pteridine 7.03 g (0.03 mol) of 2,4,7-trichloropteridine are dissolved in 100 ml of chloroform and a solution of 3.0 g (0 .03 moles) of potassium bicarbonate in 50 ml '**; of water. 2.62 g (0.03 mol) of morpholine in 50 ml of chloroform are then added dropwise and the mixture is stirred for 45 minutes at room temperature. The organic phase is then separated, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo.

82696 Jäännös kiteytetään uudelleen etanolista.82696 The residue is recrystallized from ethanol.

Saanto: 7,4 g (86 % teoreettisesta),Yield: 7.4 g (86% of theory),

Sulamispiste: 187-188°CMelting point: 187-188 ° C

Analogisesti esimerkin A kanssa saadaan seuraajat yhdisteet: 2.7- dikloori-4-piperidino-pteridiini Saanto: 67 % teoreettisesta,In analogy to Example A, the following compounds are obtained: 2.7-dichloro-4-piperidino-pteridine Yield: 67% of theory,

Sulamispiste: 152-154°C (etanoli) 2.7- dikloori-4-bentsyyliamino-pteridiini Saanto: 75 % teoreettisesta,Melting point: 152-154 ° C (ethanol) 2,7-dichloro-4-benzylaminopteridine Yield: 75% of theory,

Sulamispiste: 150-152°C (metanoli) 2.7- dikloon-4-(l-oksidotiomorfolino)-pteridiini Saanto: 65 % teoreettisesta,Melting point: 150-152 ° C (methanol) 2.7-dichlorone-4- (1-oxidothiomorpholino) -pteridine Yield: 65% of theory,

Sulamispiste: 230-235°CMelting point: 230-235 ° C

2.7- dikloori-4-(N-metyyli-2'-hydroksietyyliamino)-pteridiini Saanto: 74 % teoreettisesta,2,7-dichloro-4- (N-methyl-2'-hydroxyethylamino) -pteridine Yield: 74% of theory,

Sulamispiste: 178-180°CMelting point: 178-180 ° C

.·. 2,7-dikloori-4-dietanoliamino-pteridiini » » " Saanto: 71 % teoreettisesta, * Sulamispiste: 173-174°C (etanoli) : : 2,7-dikloori-6-metyyli-7-morfolino-pteridiini. ·. 2,7-Dichloro-4-diethanolamino-pteridine »» "Yield: 71% of theory, * Melting point: 173-174 ° C (ethanol):: 2,7-dichloro-6-methyl-7-morpholino-pteridine

Saanto: 73 % teoreettisesta,Yield: 73% of theory,

Sulamispiste: 230-232°C (etanoli)Melting point: 230-232 ° C (ethanol)

Esimerkki BExample B

*· 2,7-dikloori-6-fenyyli-4-tiomorfolino-pteridiini 35,5 g (0,114 moolia) 2,4,7-1rik1oori-6-fenyy1i-pteridiiniä •\ liuotetaan 500 ml:aan asetonia ja lisätään 11,5 g (0,13 moolia) na tr iumvetykarbonaattia 120 ml : ssa vettä. Sen • · - 1 « 12 82696 jälkeen lisätään liuos, jossa on 11,8 g (0,114 moolia) tiomorfoliinia, ja sekoitetaan vielä 45 minuuttia huoneen lämpötilassa. Tämä liuos kaadetaan 2 litraan vettä, saatu sakka otetaan talteen ja kiteytetään uudelleen etyleeni-kloridista.* · 2,7-Dichloro-6-phenyl-4-thiomorpholino-pteridine 35.5 g (0.114 mol) of 2,4,7-trichloro-6-phenyl-pteridine are dissolved in 500 ml of acetone and 11 ml of acetone are added. 5 g (0.13 mol) of sodium hydrogen carbonate in 120 ml of water. After that, a solution of 11.8 g (0.114 mol) of thiomorpholine is added and the mixture is stirred for a further 45 minutes at room temperature. This solution is poured into 2 liters of water, the precipitate obtained is collected and recrystallized from ethylene chloride.

Saanto: 36 g (84 % teoreettisesta),Yield: 36 g (84% of theory),

Sulamispiste: 225-227°CMelting point: 225-227 ° C

Esimerkin B kanssa analogisesti saadaan seuraavat yhdisteet: 2.7- dikloori-4-(l-oksidotiomorfolino)-6-fenyyli-pteridiini Saanto: 88 % teoreettisesta,In analogy to Example B, the following compounds are obtained: 2.7-dichloro-4- (1-oxidothiomorpholino) -6-phenyl-pteridine Yield: 88% of theory,

Sulamispiste: 222-224°CMelting point: 222-224 ° C

2.7- dikloori-4-morfolino-6-fenyyli-pteridiini Saanto: 78 % teoreettisesta,2,7-dichloro-4-morpholino-6-phenyl-pteridine Yield: 78% of theory,

Sulamispiste: 198-201°CMelting point: 198-201 ° C

2.7- dikloori-6-fenyyli-4-piperidino-pteridiini Saanto: 69 ?ό teoreettisesta,2,7-Dichloro-6-phenyl-4-piperidino-pteridine Yield: 69% of theoretical,

Sulamispiste: 168-170°C (etikkahappoesteri ) *: 2,7-dikloori-4-dimetyyliamino-6-fenyyli-pteridiini *; Saanto: 77 % teoreettisesta,Melting point: 168-170 ° C (acetic acid ester) *: 2,7-dichloro-4-dimethylamino-6-phenyl-pteridine *; Yield: 77% of theory,

Sulamispiste: 236-238°C (etyleenikloridi) 2.7- dikloori-4-(N-metyyli-2'-hydroksietyyliamino)-6-fenyyli-pteridiiniMelting point: 236-238 ° C (ethylene chloride) 2,7-dichloro-4- (N-methyl-2'-hydroxyethylamino) -6-phenyl-pteridine

Saanto: 76 % teoreettisesta,Yield: 76% of theory,

Sulamispiste: 162-164°C (etanoli) 2.7- dikloori-4-(N-bentsyyli-metyyliamino)-6-fenyyli- :1 pteridiiniMelting point: 162-164 ° C (ethanol) 2,7-dichloro-4- (N-benzylmethylamino) -6-phenyl-: 1 pteridine

Saanto: 59 % teoreettisesta,Yield: 59% of theory,

Sulamispiste: 141-143°C (etanoli/dioksaani) i · • · * « · 15 82696 2.7- dikloori-6-fenyyli-4-pyrrolidino-pteridiini Saanto: 81 % teoreettisesta,Melting point: 141-143 ° C (ethanol / dioxane) i · • · * «· 15 82696 2.7-dichloro-6-phenyl-4-pyrrolidino-pteridine Yield: 81% of theory,

Sulamispiste: 199-200°C (etikkahappoesteri) 2.7- dikloori-6-fenyyli-4-tiatsolidino-pteridiini Saanto: 82 % teoreettisesta,Melting point: 199-200 ° C (acetic acid ester) 2,7-dichloro-6-phenyl-4-thiazolidino-pteridine Yield: 82% of theory,

Sulamispiste: 169-171°C (etikkahappoesteri)Melting point: 169-171 ° C (acetic acid ester)

Esimerkki CExample C

7-kloori-2-(N-formyylipipreatsino)-6-fenyyli-4-tiomorfo- lino-pteridimi7-Chloro-2- (N-formylpiperidineino) -6-phenyl-4-thiomorpho- Lino-pteridine

Liuokseen, jossa on 7,6 g (0,02 moolia) 2,7-dikloori- 6- fenyyli-4-tiomorfolino-pteridiiniä 100 ml:ssa dioksaania, lisätään 5,5 g (0,048 moolia) N-formyyli-piperatsiinia 10 ml:ssa dioksaania, ja annetaan sekoittua 1 tunti 40°C:ssa. Sen jälkeen lisätään reaktioseos 600 ml:aan vettä, sakka erotetaan imulla ja kiehautetaan etikkahappoesterin kanssa. Saanto: 88 % teoreettisesta,To a solution of 7.6 g (0.02 mol) of 2,7-dichloro-6-phenyl-4-thiomorpholinopteridine in 100 ml of dioxane is added 5.5 g (0.048 mol) of N-formylpiperazine. ml of dioxane, and allowed to stir for 1 hour at 40 ° C. The reaction mixture is then added to 600 ml of water, the precipitate is filtered off with suction and boiled with acetic acid ester. Yield: 88% of theory,

•J Sulamispiste: 223-226°C• J Melting point: 223-226 ° C

Esimerkin C mukaisesti saadaan seuraavat yhdisteet: " 7-kloori-4-(N-formyylipiperatsino)-4-(1-oksidotiomorfΟ Ι ino ) -6 -p teridiini *. Saanto: 90 % teoreettisesta,According to Example C, the following compounds are obtained: "7-chloro-4- (N-formylpiperazino) -4- (1-oxidothiomorphino) -6-teridine *. Yield: 90% of theory,

Sulamispiste: 230°C (hajoaa) 7- kloori-2-(N-formyylipiperatsino)-4-morfolino-6-fenyyli- ** pteridiiniMelting point: 230 ° C (decomposes) 7-chloro-2- (N-formylpiperazino) -4-morpholino-6-phenyl-pteridine

Saanto: 90 % teoreettisesta, .. Sulamispiste: 247°C (hajoaa) « · • · 7-kloori-2-(N-forinyylipiperatsino)-6-fenyyli-4-piperidino- • · .. pteridiini ,· Saanto: 66 % teoreettisesta, “ 82696Yield: 90% of theory, .. Melting point: 247 ° C (decomposes) «· • · 7-chloro-2- (N-forinylpiperazino) -6-phenyl-4-piperidino- · · .. pteridine, · Yield: 66 % of theoretical, “82696

Sulamispiste: 210-213°C (etikkahappoesteri) 7-kloori-4-dimetyyliamino-2-(N-formyylipiperatsino)-6- fenyyli-pteridiiniMelting point: 210-213 ° C (acetic acid ester) 7-chloro-4-dimethylamino-2- (N-formylpiperazino) -6-phenyl-pteridine

Saanto: 89 % teoreettisesta,Yield: 89% of theory,

Sulamispiste: 232-234°C (etikkahappoesteri) 7-kloori-2-(N-formyylipiperatsino)-4-(N-metyyli-2'- hydroksietyyliamino)-6-fenyyli-pteridiiniMelting point: 232-234 ° C (acetic acid ester) 7-chloro-2- (N-formylpiperazino) -4- (N-methyl-2'-hydroxyethylamino) -6-phenyl-pteridine

Saanto: 86 % teoreettisesta,Yield: 86% of theory,

Sulamispiste: sintrautuu 170°C:sta lähtien 7-kloori-2-(N-formyylipiperatsino)-4-(N-metyyli-bentsyyli- amino)-6-fenyyli-pteridiiniMelting point: sintered from 170 ° C 7-chloro-2- (N-formylpiperazino) -4- (N-methylbenzylamino) -6-phenylpteridine

Saanto: 63 % teoreettisesta,Yield: 63% of theory,

Sulamispiste: 143-145°C (etikkahappoesteri) 7-kloori-2-(N-formyylipiperatsino)-6-fenyyli-4-pyrrolidino- pteridiiniMelting point: 143-145 ° C (acetic acid ester) 7-chloro-2- (N-formylpiperazino) -6-phenyl-4-pyrrolidinopteridine

Saanto: 60 % teoreettisesta,Yield: 60% of theory,

Sulamispiste: 210°C (hajoaa) 7-kloori-2-(N-formyylipiperatsino)-6-fenyyli-4-tiatsolidino-;'· pteridiiniMelting point: 210 ° C (decomposes) 7-chloro-2- (N-formylpiperazino) -6-phenyl-4-thiazolidino - pteridine

Saanto: 82 ?ί teoreettisesta, k·. Sulamispiste: 180-190°C (etikkahappoesteri)Yield: 82? Ί from theoretical, k ·. Melting point: 180-190 ° C (acetic acid ester)

Esimerkki DExample D

2-kloori-4.7-dimorfolino-pteridiini ’* 7,4 ς (0,025 moolia) 2,7-dikloori-4-morfolino-pteridiiniä ;* liuotetaan 150 ml:aan metyleenikloridia ja sekoitetaan ;.· 4,4 g:n kanssa (0,05 moolia) morfoliinia 15 minuuttia 40°C:ssa. Sen jälkeen annetaan jäähtyä, lisätään 200 ml 15 82696 vettä, orgaaninen faasi erotetaan, kuivataan natriumsul-faatilla ja haihdutetaan tyhjössä. Jäännös kiteytetään uudelleen etanolista.2-chloro-4,7-dimorpholino-pteridine * 7.4 ς (0.025 mol) 2,7-dichloro-4-morpholino-pteridine * dissolved in 150 ml of methylene chloride and mixed with 4.4 g (0.05 moles) morpholine for 15 minutes at 40 ° C. It is then allowed to cool, 200 ml of water are added, the organic phase is separated off, dried over sodium sulphate and evaporated in vacuo. The residue is recrystallized from ethanol.

Saanto: 5 7 % t e o reettisestä,Yield: 5 7% of the ethical,

Sulamispiste: 253-255°LMelting point: 253-255 ° L

Esimerkin D mukaisesti saadaan seuraavat yhdisteet: 7-bentsyyliamino-2-kloori-4-piperidino-pteridiini Saanto: 94 % teoreettisesta,According to Example D, the following compounds are obtained: 7-benzylamino-2-chloro-4-piperidino-pteridine Yield: 94% of theory,

Sulamispiste: 220-222°C (dioksaani) 4-bentsyyliamino-2-kloori-7-(l-oksidotiomorfolino)- pteridiiniMelting point: 220-222 ° C (dioxane) 4-benzylamino-2-chloro-7- (1-oxidothiomorpholino) pteridine

Saanto: 45 % teoreettisesta,Yield: 45% of theory,

Sulamispiste: 264-265°C (etanoli) 7-bentsyyliamino-2-kloori-4-(l-oksidotiomorfolino)- pteridiiniMelting point: 264-265 ° C (ethanol) 7-benzylamino-2-chloro-4- (1-oxidothiomorpholino) pteridine

Saanto: 65 % teoreettisesta, *: Sukiamispiste : 239-240°C (dioksaani/etanoli ) :: 2-kloori-4-(N-metyyli-2'-hydroksietyyliamino)-7- ··· morfolino-pteridiini .·. Saanto: 74 % teoreettisesta,Yield: 65% of theory, *: Flash point: 239-240 ° C (dioxane / ethanol) :: 2-chloro-4- (N-methyl-2'-hydroxyethylamino) -7- ··· morpholino-pteridine. Yield: 74% of theory,

V Sulamispiste: 190-192°CV Melting point: 190-192 ° C

7-bentsyyliamino-2-kloori-4-(N-metyyli-2'-hydroksi- etyyliamino)-pteridiini7-Benzylamino-2-chloro-4- (N-methyl-2'-hydroxy-ethylamino) -pteridine

Saanto: 66 % teoreettisesta, • ·Yield: 66% of theory, • ·

..· Sulamispiste: 169-170°C.. · Melting point: 169-170 ° C

·· 2-kloori-4-(N-metyyli-2'-hydroksietyyliamino)-7-tiomor- fo 1ino-pteridiini . . Saanto: 80 % teoreettisesta, is 82696·· 2-Chloro-4- (N-methyl-2'-hydroxyethylamino) -7-thiomorpholino-pteridine. . Yield: 80% of theory, is 82696

Sulamispiste: 214-215°CMelting point: 214-215 ° C

7-bentsyyliamino-2-kloori-4-dietanoliarnino-pteridiini Saanto: 79 % teoreettisesta,7-Benzylamino-2-chloro-4-diethanolamino-pteridine Yield: 79% of theory,

Sulamispiste: 188-189°C (dioksaani) 2-kloori-4-dietanoliamino-7-morfolino-pteridiiniMelting point: 188-189 ° C (dioxane) 2-chloro-4-diethanolamino-7-morpholino-pteridine

Saanto: 74 ?0 teoreettisesta,Yield: 74? 0 of theoretical,

Sulamispiste: 197-199°C (etanoli) 2-kloori-6-metyyli-4,7-dimorfolino-pteridiini Saanto: 29 % teoreettisesta,Melting point: 197-199 ° C (ethanol) 2-chloro-6-methyl-4,7-dimorpholino-pteridine Yield: 29% of theory,

Sulamispiste: 195-200°CMelting point: 195-200 ° C

2-kloori-6-metyyli-4-morfolino-7-tiomorfolino-pteridiini Saanto: 27 % teoreettisesta,2-chloro-6-methyl-4-morpholino-7-thiomorpholino-pteridine Yield: 27% of theory,

Sulamispiste: 150-1S5°CMelting point: 150-1S5 ° C

Esimerkki 1 4,7-dimorfolino-2-piperatsino-.pteridiini 4,2 g (0,0125 molia) 2-kloori-4,7-dimorfolino-pteridiiniä I* liuotetaan 200 ml:aan dimetyylieulfoksidia ja sekoitetaan liuoksen kanssa, jossa on 10,8 g (0,125 moolia) vedetöntä piperatsiinia, 1 tunti huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen lisätään 1 1 vettä ja uutetaan kaksi kertaa 100 ml:lla metyleenikloridia. Orgaaniset faasit kuivataan natrium-sulfaatilla ja haihdutetaan pyöröhaihduttimessa. Jäännös pestään eetterillä.Example 1 4,7-Dimorpholino-2-piperazino-pteridine 4.2 g (0.0125 mol) of 2-chloro-4,7-dimorpholino-pteridine I * are dissolved in 200 ml of dimethyl sulfoxide and mixed with a solution of 10.8 g (0.125 mol) of anhydrous piperazine, 1 hour at room temperature. Then 1 l of water are added and the mixture is extracted twice with 100 ml of methylene chloride. The organic phases are dried over sodium sulfate and evaporated on a rotary evaporator. The residue is washed with ether.

Saanto: 85 % teoreettisesta,Yield: 85% of theory,

Sulamispiste: 257-259°C (hajoaa) task.: C 55,94 H 6,78 N 24,00Melting point: 257-259 ° C (decomposes) m.p .: C 55.94 H 6.78 N 24.00

Saatu: 56,26 6,90 23,60 • · Xmax (etanoli): 380, 279, 248 nm « n 82696Found: 56.26 6.90 23.60 • · Xmax (ethanol): 380, 279, 248 nm «n 82696

Esimerkki 2 7-bentsyyliamino-2-piperatsino-4-piperidino-pteridiini 5.3 g (0,015 moolia) 7-bentsyyliamino-2-kloori-4-piperidino-pteridiiniä liuotetaan 250 ml:aan kloroformia ja keitetään refluksoiden liuoksen kanssa, jossa on 10,3 g (0,12 moolia) piperatsiinia. Kahden tunnin kuluttua ravistellaan 200 ml:n kanssa vettä ja orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjössä. Jäännös kiteytetään uudelleen dioksaanista.Example 2 7-Benzylamino-2-piperazino-4-piperidino-pteridine 5.3 g (0.015 mol) of 7-benzylamino-2-chloro-4-piperidinopteridine are dissolved in 250 ml of chloroform and refluxed with a solution of 10. 3 g (0.12 moles) of piperazine. After 2 hours, shake with 200 ml of water and dry the organic phase over sodium sulfate and evaporate in vacuo. The residue is recrystallized from dioxane.

Saanto: 79 % teoreettisesta,Yield: 79% of theory,

Sulamispiste: 185-188°C task.: C 65,32 H 6,98 N 27,70Melting point: 185-188 ° C m.p .: C 65.32 H 6.98 N 27.70

Saatu: 65,21 7,35 27,46Found: 65.21 7.35 27.46

Amax (etanoli ): 570, 280, 242 nmAmax (ethanol): 570, 280, 242 nm

Esimerkki 3 4-bentsyyliamino-1 -(l-oksidotiomorfolino)-2-piperatsino-• pteridiiniExample 3 4-Benzylamino-1- (1-oxidothiomorpholino) -2-piperazino-pteridine

Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti 4-bentsyyliamino-2-kloori-7-(1-oksidotiomorfoiino)-pteridiinistä ja piperatsiinista.Prepared according to Example 2 from 4-benzylamino-2-chloro-7- (1-oxidothiomorpholino) -pteridine and piperazine.

:: Saanto: 85 % teoreettisesta,:: Yield: 85% of theory,

Sulamispiste: 190-192°C (metanoli)Melting point: 190-192 ° C (methanol)

Lask.: C 57,51 H 5,98 N 25,55 S 7,31Calc .: C 57.51 H 5.98 N 25.55 S 7.31

Saatu: 57,35 6,12 25,29 7,24Found: 57.35 6.12 25.29 7.24

Amax (etanoli): 375, 275, 247 nm ·· E simerkki 4 7-bentsyyliamino-4-(l-oksidotiomorfolino)-2-piperatsino- ·.: pteridiini • ·Amax (ethanol): 375, 275, 247 nm ·· E Example 4 7-Benzylamino-4- (1-oxidothiomorpholino) -2-piperazino- ·: pteridine • ·

Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti 7-bentsyyliamino- i * 18 82696 2-kloori-4-(1-oksidotiomorfolino)-pteridiinistä ja piperat-siinista.Prepared according to Example 2 from 7-benzylamino-18 82696 2-chloro-4- (1-oxidothiomorpholino) -pteridine and piperazine.

Saanto: 90 S teoreettisesta,Yield: 90 S of theory,

Sulamispiste: 239-261°C (metanoli)Melting point: 239-261 ° C (methanol)

Lask.: C 57,32 H 5,40 N 25,55 S 7,31 Saatu: 57,46 5,84 25,60 7,66 ^max (etanoli): 375, 286, 247 nmCalculated: C 57.32 H 5.40 N 25.55 S 7.31 Found: 57.46 5.84 25.60 7.66 λmax (ethanol): 375, 286, 247 nm

Esimerkki 5 4-(N-metyyli-2l-hydroksietvyliamino)17-morfolino-2-piperat- sino-pteridiiniExample 5 4- (N-Methyl-2'-hydroxyethylamino) 17-morpholino-2-piperazino-sino-pteridine

Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti 2-kloori-4-(N-metyyli-2'-hydroksietyyliamino)-7-morfolino-pteridiinistä ja piperatsiinista.Prepared according to Example 2 from 2-chloro-4- (N-methyl-2'-hydroxyethylamino) -7-morpholino-pteridine and piperazine.

Saanto: 78 % teoreettisesta,Yield: 78% of theory,

Sulamispiste: 172-174°C Lask.: C 54,53 H 7,00 N 29,93Melting point: 172-174 ° C Calc .: C 54.53 H 7.00 N 29.93

Saatu: 54,.68 7,40 29,64 \max (etanoli): 384, 278, 247 nmFound: 54.68 7.40 29.64 λ max (ethanol): 384, 278, 247 nm

Esimerkki 6 I 7-bentsyyliamino-4-(N-metyyli-2l-hydroksietyyliamino)-2- piperatsino-pteridiiniExample 6 I 7-Benzylamino-4- (N-methyl-2'-hydroxyethylamino) -2-piperazino-pteridine

Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti 7-bentsyyliamino-2-kloori-4-(N-metyyli-2'-hydroksietyyliamino)-pteridiinistä ja piperatsiinista.Prepared according to Example 2 from 7-benzylamino-2-chloro-4- (N-methyl-2'-hydroxyethylamino) -pteridine and piperazine.

*: Saanto: 70 % teoreettisesta,*: Yield: 70% of theory,

Sulamispiste: 220-222°C Lask.: C 60,84 H 6,64 N 28,41Melting point: 220-222 ° C Calc .: C 60.84 H 6.64 N 28.41

Saatu: 61,03 6,45 28,12Found: 61.03 6.45 28.12

Xmax (etanoli): 372, 277, 243 nm •Λmax (ethanol): 372, 277, 243 nm •

Esimerkki 7 19 82696 4-(N-metyyli-2l-hydroksietyyliamino)-2-piperatsino-7- tiomorfolino-pteridiiniExample 7 19 82696 4- (N-Methyl-2'-hydroxyethylamino) -2-piperazino-7-thiomorpholino-pteridine

Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti 2-kloori-4-(N-inetyyli-2'-hydroksietyyliamino)-7-tiomorfolino-pteridiinistä ja piperatsii riista.Prepared according to Example 2 from 2-chloro-4- (N-methyl-2'-hydroxyethylamino) -7-thiomorpholino-pteridine and piperazine.

Saanto: 65 % teoreettisesta,Yield: 65% of theory,

Sulamispiste: 175-177°CMelting point: 175-177 ° C

Lask.: C 52,28 H 6,71 N 28,70 S 8,21Calc .: C 52.28 H 6.71 N 28.70 S 8.21

Saatu: 52,06 6,44 28,42 8,35 λ max (etanoli): 384, 278, 247 nmFound: 52.06 6.44 28.42 8.35 λ max (ethanol): 384, 278, 247 nm

Esimerkki 8 7-bentsyyliamino-4-dietanoliamino-2-piperatsino- pteridiiniExample 8 7-Benzylamino-4-diethanolamino-2-piperazinopteridine

Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti 7-bentsyyliamino-’· 2-kloori-4-dietanoliamino-pteridiinistä ja piperatsiinista.Prepared according to Example 2 from 7-benzylamino-2-chloro-4-diethanolamino-pteridine and piperazine.

Saanto: 76 % teoreettisesta,Yield: 76% of theory,

·.’ Sulamispiste: 203-208°C·. ’Melting point: 203-208 ° C

\\‘ Lask.: C 59,42 H 6,65 N 26,40Calculated: C 59.42 H 6.65 N 26.40

Saatu: 59,24 6,76 26,24 \max (etanoli): 372, 278, 243 nmFound: 59.24 6.76 26.24 λmax (ethanol): 372, 278, 243 nm

Esimerkki 9 4-dietanoliamino-7-morfolino-2-piperatsino-pteridiini * Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti 2-kloori-4-dietanoli- ** amino-7-morfolino-pteridiinistä ja piperatsiinista.Example 9 4-Diethanolamino-7-morpholino-2-piperazino-pteridine * Prepared according to Example 2 from 2-chloro-4-diethanol- ** amino-7-morpholino-pteridine and piperazine.

.. Saanto: 62 “g teoreettisesta, ·· Sulamispiste: 187-195°C 1 2“ 82696.. Yield: 62 “g of theoretical, ·· Melting point: 187-195 ° C 1 2“ 82696

Lask. : C 53,46 H 6,98 N 27,70Lask. : C 53.46 H 6.98 N 27.70

Saatu: 53,11 6,94 27,53Found: 53.11 6.94 27.53

Amax (etanoli): 382, 278, 247 nmΛmax (ethanol): 382, 278, 247 nm

Esimerkki 10 6-rnetyyli-4,7-dimurfolino-2-piperatsino-pteridiiniExample 10 6-Methyl-4,7-dimurfolino-2-piperazino-pteridine

Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti 2-kloori-6-metyyli- 4,7-dimorfolino-pteridiinistä ja piperatsiinista.Prepared according to Example 2 from 2-chloro-6-methyl-4,7-dimorpholino-pteridine and piperazine.

Saanto: 66 % teoreeettisesta,Yield: 66% of theory,

Sulamispiste: 180-185°C Lask. : C 56,98 H 7,05 N 27,98Melting point: 180-185 ° C Calc. : C 56.98 H 7.05 N 27.98

Saatu: 56,78 6,78 27,70Found: 56.78 6.78 27.70

Amax (etanoli): 382, 279, 248 nmΛmax (ethanol): 382, 279, 248 nm

Esimerkki 11 6-metyyli-4-morfolino-2-piperatsino-7-tiomorfolino~ pteridiini « · • · · • · ' .1 Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti 2-kloori-6-metyyli- • 1 • · ,** 4-mo r f o 1 ino-7 -1 iomo r f o 1 ino-p te ridiinis t ä ja piperatsiinista.Example 11 6-Methyl-4-morpholino-2-piperazino-7-thiomorpholino-pteridine 1 · Prepared according to Example 2 2-chloro-6-methyl- • 1 • ·, ** 4- mo rfo 1 ino-7 -1 iomo rfo 1 ino-pyridine and piperazine.

• « i *”· Saanto: 58 % teoreettisesta,• «i *” · Yield: 58% of theory,

. ·- · Su lamis piste: 185-188°C. · - · Su Lamis point: 185-188 ° C

• » : Lask.: C 54,77 H 6,78 N 26,90 S 7,70 :Y Saatu: 54,99 7,05 26,69 7,93• »: Calculated: C 54.77 H 6.78 N 26.90 S 7.70: Y Found: 54.99 7.05 26.69 7.93

Amax (etanoli): 382, 280, 247 nmΛmax (ethanol): 382, 280, 247 nm

Esimerkki 12 **t 4-(N-metyyli-2l-hydroksietyyliamino)-7-(l-oksidotiomor- . folino)-2-piperatsino-pteridiini • · · « · 1 *;1· 2,92 g 4-(N-mety y 1 i-2 '-hydroksietyy liamino )-7-1 iomor- · ** fo1ino-2-piperatsino-pteridiiniä liuotetaan 50 mlraan • · · · ·· · • · li · 21 82696 metyleenikloridia ja sekoitetaan 2 tuntia huoneen lämpötilassa liuoksen kanssa, jossa 1,72 g m-klooriperbentsoehappoa.Example 12 ** 4- (N-methyl-2'-hydroxyethylamino) -7- (1-oxidothiomorpholino) -2-piperazino-pteridine • · · «· 1 *; 1 · 2.92 g of 4- ( Dissolve N-methyl-2'-hydroxyethylamino) -7-1 isomor- [2-fluoro-2-piperazino-pteridine in 50 ml of 21 82696 methylene chloride and stir for 2 hours. at room temperature with a solution of 1.72 g of m-chloroperbenzoic acid.

Sen jälkeen haihdutetaan pyöröhaihduttimessa ja jäännös pestään eetterillä. Jäännös liuotetaan pieneen määrään vettä, säädetään alkaliseksi 2N natriumhydroksidi11 a ja sen jälkeen uutetaan mety1eenikloridi11 a. Orgaaniset faasit kuivataan ja haihdutetaan pyöröhaihduttimessa.It is then evaporated on a rotary evaporator and the residue is washed with ether. The residue is dissolved in a small amount of water, made alkaline with 2N sodium hydroxide11a and then extracted with methylene chloride11a. The organic phases are dried and evaporated on a rotary evaporator.

Saanto: 1,1 g (36 % teoreettisesta),Yield: 1.1 g (36% of theory),

Sulamispiste: 223-226°C Lask. : C 50,23 H 6,45 S 7,Θ8Melting point: 223-226 ° C Calc. : C 50.23 H 6.45 S 7, Θ8

Saatu; 49,93 6,42 8,03Found; 49.93 6.42 8.03

Amax (etanoli): 386, 278, 245 nmAmax (ethanol): 386, 278, 245 nm

Esimerkki 13 7-bentsyyliamino-2-(N-formyylipiperatsino)-6-fenyyli-4- tiomorfolino-pteridiini 3,2 g (7 millimoolia) 7-kloori-2-(N-formyylipiperatsino)-6-fenyyli-4-tiomorfolino-pteridiiniä ja 2,2 g (21 millimoolia) bentsyy1iamiinia kuumennetaan refluksoiden 15 ml:ssa di-oksaania. 3 tunnin kuluttua liuotin poistetaan tyhjössä ja öljymäinen jäännös kaadetaan 100 ml:aan vettä. Saostunut ,·. tuote otetaan talteen, kuivataan ja kromatografoidaan lyhyessä piihappogeelipylväässä etikkahappoetyyliesteri/ I metanolilla 15:1. Sen jälkeen aine kiteytetään uudelleen etikkahappoesteristä.Example 13 7-Benzylamino-2- (N-formylpiperazino) -6-phenyl-4-thiomorpholino-pteridine 3.2 g (7 mmol) of 7-chloro-2- (N-formylpiperazino) -6-phenyl-4-thiomorpholino -pteridine and 2.2 g (21 mmol) of benzylamine are heated to reflux in 15 ml of dioxane. After 3 hours, the solvent is removed in vacuo and the oily residue is poured into 100 ml of water. Precipitated,. the product is recovered, dried and chromatographed on a short column of silica gel with acetic acid ethyl ester / l methanol 15: 1. The material is then recrystallized from acetic acid ester.

Saanto: 80 % teoreettisesta,Yield: 80% of theory,

Sulamispiste: Z18-221°CMelting point: Z18-221 ° C

Esimerkin 13 mukaisesti saadaan seuraavat yhdisteet: 2-(N-formyylipiperatsino)-7-(N-metyyli-2'-hydroksietyyli-amino)-6-fenyyli-4-tiomorfolino-pteridiini ·· Saanto: 55 % teoreettisesta,According to Example 13, the following compounds are obtained: 2- (N-formylpiperazino) -7- (N-methyl-2'-hydroxyethylamino) -6-phenyl-4-thiomorpholino-pteridine ·· Yield: 55% of theory,

Sulamispiste: sintrautuu 130°C:sta lähtien (etikkahappoesteri) »·» • ♦ 22 82696 2-(N-formyylipiperatsino)-4-mofolino-7-(l-oksidotiomor- folino)-6-fenyyli-pteridiiniMelting point: sintered from 130 ° C (acetic acid ester) »·» • ♦ 22 82696 2- (N-formylpiperazino) -4-mofolino-7- (1-oxidothiomorpholino) -6-phenyl-pteridine

Saanto: 50 % teoreettisesta,Yield: 50% of theory,

Sulamispiste: 250-252°C (vesi) 2-(N-formyylipiperatsino)-4-(N-metyyli-2'-hydroksietyyli- amino)-7-morfolino-6-fenyyli-pteridiiniMelting point: 250-252 ° C (water) 2- (N-formylpiperazino) -4- (N-methyl-2'-hydroxyethylamino) -7-morpholino-6-phenyl-pteridine

Saanto: 80 % teoreettisesta,Yield: 80% of theory,

Sulamispiste: 165-175°CMelting point: 165-175 ° C

2-(N-formyylipiperatsino)-7-(N-metyyli-bentsyyliamino)-4-(N-metyyli-2'-hydroksi-etyyliamino)-6-fenyyli-pteridiini Saanto: 80 % teoreettisesta,2- (N-formylpiperazino) -7- (N-methylbenzylamino) -4- (N-methyl-2'-hydroxyethylamino) -6-phenylpteridine Yield: 80% of theory,

Sulamispiste: 135-155°CMelting point: 135-155 ° C

2-(N-formyylipiperatsino)-4-(N-metyyli-2'-hydroksietyyli- amino)-7-tiornorfolino-6-fenyyli-pteridiini2- (N-Formylpiperazino) -4- (N-methyl-2'-hydroxyethylamino) -7-thiornorpholino-6-phenyl-pteridine

Saanto: 80 % teoreettisesta,Yield: 80% of theory,

Sulamispiste: sintrautuu 155°C:sta lähtien 4,7-di-(N-metyyii-bentsyyliamino)-2-(N-formyylipiperatsino)- : 6-fenyy 1 i-pteridiini a · · * Saanto: 50 % teoreettisesta,Melting point: sintered from 155 ° C 4,7-di- (N-methylbenzylamino) -2- (N-formylpiperazino) -: 6-phenyl-pteridine α · · * Yield: 50% of theory,

Sulamispiste: 60-70°CMelting point: 60-70 ° C

7-dimetyyliamino-2-(N-formyylipiperatsino)-4- (N-metyyli- • · i.i : bentsyyliamino)-6-fenyyli-pteridiini : : : Saanto: 90 % teoreettisesta,7-Dimethylamino-2- (N-formylpiperazino) -4- (N-methyl- • benzylamino) -6-phenyl-pteridine: Yield: 90% of theory,

Sulamispiste: sintrautuu 90°C:sta lähtien 2-(N-formyylipiperatsino)-4-(N-metyyli-bentsyyliamino)-7-... morfolino-6-fenyyli-pteridiiniMelting point: sintered from 90 ° C 2- (N-formylpiperazino) -4- (N-methylbenzylamino) -7-morpholino-6-phenylpteridine

Saanto: 80 % teoreettisesta, ·. . Sulamispiste: sintrautuu 40°C:sta lähtien Φ * ···»· • « >1Yield: 80% of theory,. . Melting point: sintered from 40 ° C Φ * ··· »· •«> 1

Esimerkki IAExample IA

23 8 2 6 9 6 7-bentsyyliaroino-6-fenyyli-2-piperatsino-4-tiomorfolino- pteridiini 1,58 g (3 millimoolia) 7-bentsyyliamino-2-(N-formyyli-piperatsi no)-6-fenyy1i-4-1iomorfoiino-pteridiiniä ja 15 ml 10-prosenttista suolahappoa kuumennetaan refluksoiden 30 minuuttia. Jäähdyttämisen jälkeen liuokseen lisätään vesipitoista kaliumkarbonaattiliuosta ja uutetaan tuote kloroformilla. Orgaaninen faasi haihdutetaan tyhjössä ja tuote kromatografoidaan piihappogeelillä metanoli/väkevällä ammoniakilla (80:1).23 8 2 6 9 6 7-Benzylamino-6-phenyl-2-piperazino-4-thiomorpholinopteridine 1.58 g (3 mmol) of 7-benzylamino-2- (N-formylpiperazino) -6-phenyl- 4-Thiomorpholinopteridine and 15 ml of 10% hydrochloric acid are heated at reflux for 30 minutes. After cooling, aqueous potassium carbonate solution is added to the solution, and the product is extracted with chloroform. The organic phase is evaporated in vacuo and the product is chromatographed on silica gel with methanol / concentrated ammonia (80: 1).

Saanto: 0,8 g (54 % teoreettisesta),Yield: 0.8 g (54% of theory),

Sulamispiste: 115-130°C task.: C 65,03 H 6,06 N 22,47Melting point: 115-130 ° C m.p .: C 65.03 H 6.06 N 22.47

Saatu: 65,20 6,22 22,07Found: 65.20 6.22 22.07

Xmax (etanoli): 386, 292, 248 nmΛmax (ethanol): 386, 292, 248 nm

Esimerkki 15 7-(N-metyyli-2,-hydroksietyyliamino)-6-fenyyli-2-pipe- ratsino-4-tiomorfolino-pteridiini ;:· Valmistetaan esimerkin 14 mukaisesti 2-(N-formyylipiperatsino)- 7-(N-metyyli-2'-hydroksietyyliamino)-6-fenyyli-4-tiomor~ fo 1ino-pteridiinistä.Example 15 7- (N-methyl-2, -hydroxyethylamino) -6-phenyl-2-piperazino-4-thiomorpholino-pteridine: · Prepared according to Example 14 2- (N-formylpiperazino) -7- (N- methyl 2'-hydroxyethylamino) -6-phenyl-4-thiomorpholino-pteridine.

Saanto: 52 % teoreettisesta,Yield: 52% of theory,

Sulamispiste: sintrautuu 70°C:sta lähtien task.: C 59,20 H 6,48 N 24,02Melting point: sintered from 70 ° C onwards: C 59.20 H 6.48 N 24.02

Saatu: 59,44 6,22 23,85Found: 59.44 6.22 23.85

Xmax (etanoli): 400, 297, 258 nmΛmax (ethanol): 400, 297, 258 nm

Esimerkki 16 . . 4-morfolino-7-(l-oksidotiomorfolino)“‘6-fenyyli-2-pipe- ratsino-pteridiini 24 8 2 6 9 6Example 16. . 4-Morpholino-7- (1-oxidothiomorpholino) '' 6-phenyl-2-piperazino-pteridine 24 8 2 6 9 6

Valmistetaan esimerkin 14 mukaisesti 2-(N-formyylipiperatsino)-4-morfolino-7-(l-oksdiotiomorfolino)-6-fenyyli-pteridiinistä. Saanto: 43 % teoreettisesta^ .Prepared according to Example 14 from 2- (N-formylpiperazino) -4-morpholino-7- (1-oxdiothiomorpholino) -6-phenyl-pteridine. Yield: 43% of theory.

Sulamispiste: 196-199°CMelting point: 196-199 ° C

task.: C 58,28 H 6,11 N 22,66 S 6,48 Saatu: 57,93 6,31 22,72 6,44task: C 58.28 H 6.11 N 22.66 S 6.48 Found: 57.93 6.31 22.72 6.44

Amax (etanoli): 400, 295, 258 nmAmax (ethanol): 400, 295, 258 nm

Esimerkki 17 4-(N-metyyli-2'-hydroksietyyliamino)-7-morfolino-6-fenyyli-2-piperatsino-pteridiiniExample 17 4- (N-Methyl-2'-hydroxyethylamino) -7-morpholino-6-phenyl-2-piperazino-pteridine

Valmistetaan esimerkin 14 mukaisesti 2-(N-formyylipiperasti-no)-4-(N-metyyli-2'-hydroksietyyliamino)-7-morfolino- 6- fenyyli-pteridiinistä.Prepared according to Example 14 from 2- (N-formylpiperastino) -4- (N-methyl-2'-hydroxyethylamino) -7-morpholino-6-phenyl-pteridine.

Saanto: 31 % teoreettisesta.Yield: 31% of theory.

Sulamispiste: sintrautuu 90°C:sta lähtien Lask.: C 61,30 H 6,71 N 24,87Melting point: sintered from 90 ° C Calc .: C 61.30 H 6.71 N 24.87

Saatu: 61,52 6,73 24,75Found: 61.52 6.73 24.75

Xmax (etanoli): 398, 296, 258 nmΛmax (ethanol): 398, 296, 258 nm

Esimerkki 18 7- (N-metyyli-bentsyyliamino)-4-(N-metyyli-2l-hydroksietyyli+ * amino)-6-fenyyli-2-piperatsino-pteridiiniExample 18 7- (N-Methyl-benzylamino) -4- (N-methyl-2'-hydroxyethyl + * amino) -6-phenyl-2-piperazino-pteridine

Valmistetaan esimerkin 14 mukaisesti 2-(N-formyylipiperatsi- no)-7-(N-metyyli-bentsyyliamino)-4-(N-metyyli-2'-hydroksi- etyyliamino)-6-fenyyli-pteridiinistä.Prepared according to Example 14 from 2- (N-formylpiperazino) -7- (N-methyl-benzylamino) -4- (N-methyl-2'-hydroxyethylamino) -6-phenyl-pteridine.

Saanto: 19 % teoreettisesta,Yield: 19% of theory,

Sulamispiste: 80-110°C .* Lask. : C 66,91 H 6,66 N 23,13Melting point: 80-110 ° C. : C 66.91 H 6.66 N 23.13

Saatu: 66,80 6,58 22,70Found: 66.80 6.58 22.70

Xmax (etanoli): 395, 294, 258 nm » ·Λmax (ethanol): 395, 294, 258 nm »·

Esimerkki 19 25 8 2 6 9 6 4-(N-metyyli-2'-hydroksietyyliamino)-6-fenyyli-2-pipe- ratsinu-7-Liotnorfol-i.no-pteridiiniExample 19 25 8 2 6 9 6 4- (N-methyl-2'-hydroxyethylamino) -6-phenyl-2-piperazine-7-liotnorphol-1-n-pteridine

Valmistetaan esimerkin 14 mukaisesti 2-(N-formyyli-piperatsino)-4- (N-inetyy li-2'-hydroksietyyliamino)-6-fenyyli-7-tiomorfolino-pteridiinistä.Prepared according to Example 14 from 2- (N-formyl-piperazino) -4- (N-methyl-2'-hydroxyethylamino) -6-phenyl-7-thiomorpholino-pteridine.

Saanto: 13 % teoreettisesta,Yield: 13% of theory,

Sulamispiste: 100-140°C Lask. : C 59,20 H 6,48 N 24,02Melting point: 100-140 ° C Calc. : C 59.20 H 6.48 N 24.02

Saatu: 59,66 6,45 23,74 max (etanoli): 398, 296, 258 nmFound: 59.66 6.45 23.74 max (ethanol): 398, 296, 258 nm

Esimerkki 20 4,7-bis-(N-metyyli-bentsyyliamino)-6-fenyyli-2-pipe- ratsino-pteridiirnExample 20 4,7-Bis- (N-methyl-benzylamino) -6-phenyl-2-piperazino-pteridine

Valmistetaan esimerkin 14 mukaisesti 2-(N-formyylipipe-ratsino)-4,7-bis-(N-metyylibentsyyliamino)-6-fenyyli-. ; pteridiinistä.Prepared according to Example 14 from 2- (N-formylpiperazino) -4,7-bis- (N-methylbenzylamino) -6-phenyl-. ; pteridines.

Saanto: 56 % teoreettisesta,Yield: 56% of theory,

Sulamispiste: hartsimainen tuote Lask. : C 72,47 H 6,46 N 21,12 ·; Saatu: 72,60 6,62 20,90 : 1 Amax (etanoli): 398, 294, 258 nmMelting point: resinous product Calc. : C 72.47 H 6.46 N 21.12 ·; Found: 72.60 6.62 20.90: 1 Amax (ethanol): 398, 294, 258 nm

Esimerkki 21 7-dimetyyliamino-4-(N-metyyli-bentsyyliamino)-6-fenyyli-** 2-piperatsino-pteridiini .. Valmistetaan esimerkin 14 mukaisesti 2-(N-formyylipipe- ratsino)-7-dimetyyliamino-4-(N-metyyli-bentsyyliamino)- 6 - fenyy1i-pteridiin istä.Example 21 7-Dimethylamino-4- (N-methyl-benzylamino) -6-phenyl - ** 2-piperazino-pteridine. Prepared according to Example 14 2- (N-formylpiperazino) -7-dimethylamino-4- ( N-methyl-benzylamino) -6-phenyl-pteridine.

Saanto: 69 % teoreettiseta, • 26 8 2 6 9 6Yield: 69% without theory, • 26 8 2 6 9 6

Sulamispiste; 129-132°C (etikkahappoesteri)Melting point; 129-132 ° C (acetic acid ester)

Lask. : C 68,69 H 6,65 N 24,65Lask. : C 68.69 H 6.65 N 24.65

Saatu: 68,84 6,81 24,37 ;ymax (etanoli); 396, 294, 258 nmFound: 68.84 6.81 24.37, ymax (ethanol); 396, 294, 258 nm

Esimerkki 22 4-(N-metyyli-bentsyyliamino)-7-morfolino-6-fenyyli-2- piperatsino-pteridiiniExample 22 4- (N-Methyl-benzylamino) -7-morpholino-6-phenyl-2-piperazino-pteridine

Valmistetaan esimerkin 14 mukaisesti 2-(N-formyylipipe- rat&ino)-4-(N-metyyli-brietsyyliamino)-7-morfolino-6- fenyyli-pteridiinistä.Prepared according to Example 14 from 2- (N-formylpiperino) -4- (N-methyl-briecylamino) -7-morpholino-6-phenyl-pteridine.

Saanto: 60 ?ί teoreettisesta,Yield: 60% of theoretical,

Sulamispiste: 7D-100°C task.: C 67,71 H 6,50 N 22,57Melting point: 7D-100 ° C m.p .: C 67.71 H 6.50 N 22.57

Saatu: 67,96 6,49 22,55 \max (etanoli): 396, 294, 258 nmFound: 67.96 6.49 22.55 λ max (ethanol): 396, 294, 258 nm

Esimerkki 23 7-dimetyyliamino-6-fenyyli-2-piperatsino-4-pyrrolidino- pteridiiniExample 23 7-Dimethylamino-6-phenyl-2-piperazino-4-pyrrolidinopteridine

Valmistetaan esimerkin 14 mukaisesti 2-(N-formyylipipe- ra t s i no ) -7-dime t y y 1 iamino-6-f eny y li-4-py rrol idino- pteridiinistä.Prepared according to Example 14 from 2- (N-formylpiperazine) -7-dimethylamino-6-phenyl-4-pyrrolidinopteridine.

Saanto: 30 % teoreettisesta,Yield: 30% of theory,

Sulamispiste: 125-130°C Lask.: C 59,20 H 6,48 N 24,02Melting point: 125-130 ° C Calc .: C 59.20 H 6.48 N 24.02

Saatu: 59,44 6,71 23,65Found: 59.44 6.71 23.65

Xmax (etanoli): 394, 294, 257 nm 1 ψ » » -Λmax (ethanol): 394, 294, 257 nm 1 ψ »» -

Esimerkki 24 27 82696 7-morfolino-6-fenyyli-2-piperat3ino-4-tiatsolidino- pteridiiniExample 24 27 82696 7-Morpholino-6-phenyl-2-piperazino-4-thiazolidinopteridine

Valmistetaan esimerkin 14 mukaisesti 2-(N-formyylipipe-ratsino)-7-morfolino-6-fenyyli-4-tiatsolidino-pteridiinistä. Saanto: 56 % teoreettisesta,Prepared according to Example 14 from 2- (N-formylpiperazino) -7-morpholino-6-phenyl-4-thiazolidinopteridine. Yield: 56% of theory,

Sulamispiste: 12U-150°CMelting point: 12U-150 ° C

task.: C 59,46 H 6,07 N 24,12 S 6,90 Saatu: 59,13 6,13 24,36 6,68task: C 59.46 H 6.07 N 24.12 S 6.90 Found: 59.13 6.13 24.36 6.68

Aitiax (etanoli): 396, 294, 258 nmAliacia (ethanol): 396, 294, 258 nm

Esimerkki 25 7-mQrfolino-4-(l-oksidotiatsolidino)-6-fenyyli-2-pipe- ratsino-pteridiini 0,93 g (2 millimoolia) 7-morfolino-6-fenyy1i-2-piperat-sino-4-1iatso 1idino-pteridiiniä liuotetaan 15 mitään di-oksaania ja kuumennetaan 1,5 tuntia refluksoiden 0,86 g:n kanssa na t r i umrrie t ap er j odaa 11 ia 5 ml:ssa vettä. Sen jälkeen haihdutetaan pyöröhaihduttimessa, jäännös otetaan : : kloroformiin ja kiomatografoidaan piihappogeelipylväässä etanoli/ammoniakilla (25:1).Example 25 7-Morpholino-4- (1-oxidothiazolidino) -6-phenyl-2-piperazino-pteridine 0.93 g (2 mmol) of 7-morpholino-6-phenyl-2-piperazino-4-thiazole 1-Dino-pteridine is dissolved in 15% dioxane and heated at reflux for 1.5 hours with 0.86 g in 11 ml of 5 ml of water. It is then evaporated on a rotary evaporator, the residue is taken up in chloroform and chromatographed on a silica gel column with ethanol / ammonia (25: 1).

Saanto: 31 % teoreettisesta,Yield: 31% of theory,

Sulamispiste: 19U-250°C Lask. : C 57,49 H 5,87 S 6,67Melting point: 19U-250 ° C Calc. : C 57.49 H 5.87 S 6.67

Saatu: 57,24 6,10 7,15Found: 57.24 6.10 7.15

Xmax (etanoli): 394, 290, 258 nmΛmax (ethanol): 394, 290, 258 nm

Esimerkki 26 4-(N-metyyli-2>-hydroksietyyliamino)-7-(1-oksidotiomor-folino)-6-fenyyli-2-piperat3ino-pteridiiniExample 26 4- (N-Methyl-2H-hydroxyethylamino) -7- (1-oxidothiomorpholino) -6-phenyl-2-piperazino-pteridine

Valmistetaan esimerkin 25 mukaisesti 4- (N-metyyli-2 ' » 28 8 2 6 9 6 hydroksietyyliamino)-7-tiomorfolino-6-fenyyli-2-piperatsino-pteridiinistä.Prepared according to Example 25 from 4- (N-methyl-2 ', 28 8 2 6 9 6 hydroxyethylamino) -7-thiomorpholino-6-phenyl-2-piperazino-pteridine.

Saanto: 58 % teoreettisesta,Yield: 58% of theory,

Sulamispiste: sintrautuu 110°C:sta lähtien task. : C 57 , 25 H 6,27 S 6,64Melting point: sintered from 110 ° C onwards. : C 57, 25 H 6.27 S 6.64

Saatu: 57,45 6,59 6,96Found: 57.45 6.59 6.96

Xmax (etanoli): 396, 296, 255 nmΛmax (ethanol): 396, 296, 255 nm

Esimerkki 27 4,7-bis-dimetyyliamino-6-fenyyli-2-piperatsino-pteridiiniExample 27 4,7-Bis-dimethylamino-6-phenyl-2-piperazino-pteridine

Valmistetaan esimerkin 14 mukaisesti 4,7-bis-dimetyy 1 i-amino-2-(N-formyylipiperatsino)-6-fenyyli-pteridiinistä. Saanto: 85 % teoreettisesta.Prepared according to Example 14 from 4,7-bis-dimethyl-amino-2- (N-formylpiperazino) -6-phenyl-pteridine. Yield: 85% of theory.

Sulamispiste: sintrautuu 50°C:sta lähtien Lask.: C 63,46 H 6,93 N 29,61Melting point: sintered from 50 ° C Calc .: C 63.46 H 6.93 N 29.61

Saatu: 63,22 7,07 29,82Found: 63.22 7.07 29.82

Xmax (etanoli): 394, 293, 257 nm • " Esimerkki 28 6-fenyyli-2-piperatsino-4.7-dipiperidino-pteridiiniΛmax (ethanol): 394, 293, 257 nm • "Example 28 6-Phenyl-2-piperazino-4,7-dipiperidinopteridine

Valmistetaan esimerkin 14 mukaisesti 2-(N-formyyli-: . piperatsino )-6-fenyy1i-4,7-dipiperidino-pteridiinistä.Prepared according to Example 14 from 2- (N-formyl-piperazino) -6-phenyl-4,7-dipiperidinopteridine.

Saanto: 43 ?ί teoreettisesta,Yield: 43? Ί from theoretical,

Sulamispiste: sintrautuu 90°C:sta lähtien Lask. : C 68 ,10 H 7,47 N 24,43Melting point: sintered from 90 ° C Calc. : C 68, 10 H 7.47 N 24.43

Saatu: 68,00 7,47 24,29Found: 68.00 7.47 24.29

Xmax (etanoli): 400, 299, 260 nm • ·Λmax (ethanol): 400, 299, 260 nm • ·

Esimerkki 29 29 8 2 6 9 6 2.7- dipiperatsino-4-morfolino-6-fenyyli-pteridiini 25,2 g (0,07 moolia) 2,7-dikloori-4-morfolino-6-fenyyli-pteridiiniä 70 ml:ssa etanolia ja 36 g piperatsiinia sekoitetaan 1 tunti huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen seos sekoitetaan 700 ml:aan vettä, muodostunut sakka erotetaan imulla, liuotetaan 4 N etikkahappoon ja saostetaan uudelleen Θ N natriumhydroksidilla .Example 29 29 8 2 6 9 6 2.7-Dipiperazino-4-morpholino-6-phenyl-pteridine 25.2 g (0.07 mol) of 2,7-dichloro-4-morpholino-6-phenyl-pteridine in 70 ml ethanol and 36 g of piperazine are stirred for 1 hour at room temperature. The mixture is then stirred in 700 ml of water, the precipitate formed is filtered off with suction, dissolved in 4N acetic acid and reprecipitated with ΘN sodium hydroxide.

Saanto: 24 g (74 % teoreettisesta),Yield: 24 g (74% of theory),

Sulamispiste: sintrautuu 130°C:sta lähtien Lask.: C 62,44 H 6,77 N 27,31Melting point: sintered from 130 ° C Calc .: C 62.44 H 6.77 N 27.31

Saatu: 62,78 6,70 27,31Found: 62.78 6.70 27.31

Xmax (etanoli'. 400, 298 260 nmΛmax (ethanol '. 400, 298 260 nm

Esimerkki 30 2.7- dipiperatsino-4-tiomorfolino-6-fenyyli-pteridiiniExample 30 2.7-Dipiperazino-4-thiomorpholino-6-phenyl-pteridine

Valmistetaan esimerkin 29 mukaisesti 2,7-dikloori-4-tiomorfolino-6-fenyyli-pteridiinistä.Prepared according to Example 29 from 2,7-dichloro-4-thiomorpholino-6-phenyl-pteridine.

; Saanto: 79 % teoreettisesta,; Yield: 79% of theory,

Sulamispiste: sintrautuu 80OC:s^a lähtien Lask. : C 60 35 H 6,54 N 6,71Melting point: sintered from 80 ° C Calc. : C 60 35 H 6.54 N 6.71

Saatu: 60,20 6,67 6,92 λ max (etanoli): 400, 299, 259 nmFound: 60.20 6.67 6.92 λ max (ethanol): 400, 299, 259 nm

Esimerkki 31 7-morfolino-4-(l-oksidotiomorfolino)-6-fenyyli-2- piperatsino-pteridiini 4,6 g (0,01 moolia) 7-kloori-2-(N-formyylipiperatsino)-4-(1-oksidotiomorfo 1ino)-6-fenyy1i-pteridiiniä 8,7 dsssa (0,1 moolia) morfoliinia kuumennetaan 1 tunti 100°C:ssa.Example 31 7-Morpholino-4- (1-oxidothiomorpholino) -6-phenyl-2-piperazino-pteridine 4.6 g (0.01 mol) of 7-chloro-2- (N-formylpiperazino) -4- (1- oxidothiomorpholino) -6-phenyl-pteridine in 8.7 ds (0.1 mol) of morpholine is heated for 1 hour at 100 ° C.

30 8269630 82696

Liuos haihdutetaan tyhjössä ja jäännös kromatografoidaan piihappogeelipy1 väessä metanoli/ammoniakilla (50:1). Saanto: 1,5 g (30 % teoreettisesta),The solution is evaporated in vacuo and the residue is chromatographed on silica gel with methanol / ammonia (50: 1). Yield: 1.5 g (30% of theory),

Sulamispiste: 15l-154°C (metanoli)Melting point: 15-154 ° C (methanol)

Lask.: C 58,28 H o,il N 22,66 S 6,48 Saatu: 57,99 6,13 22,22 6,65 λ max (etanoli): 398, 294, 258 nmCalc .: C 58.28 H o, il N 22.66 S 6.48 Found: 57.99 6.13 22.22 6.65 λ max (ethanol): 398, 294, 258 nm

Esimerkki 32 7-bentsyyliamino-4-(l-oksidotiomorfolino)-6-fenyyli-2- piperatsino-pteridiiniExample 32 7-Benzylamino-4- (1-oxidothiomorpholino) -6-phenyl-2-piperazino-pteridine

Valmistetaan esimerkin 31 mukaisesti 7-kloori-2-(N-formyyli-piperatsino)-4-(l-oksidotiomorfolino)-6-fenyyli-pteridiinistä ja bentsyyliamiinista.Prepared according to Example 31 from 7-chloro-2- (N-formyl-piperazino) -4- (1-oxidothiomorpholino) -6-phenyl-pteridine and benzylamine.

Saanto: 50 % teoreettisesta,Yield: 50% of theory,

Sulamispiste: 200°C (haj.)Melting point: 200 ° C (dec.)

Lask.: C 63,01 H 5,88 N 21,77 S 6,23 caatu: 62,89 6,07 21,45 6,20Calc .: C 63.01 H 5.88 N 21.77 S 6.23 Caatu: 62.89 6.07 21.45 6.20

Esimerkki 33 ·* 7-bentsyyliamino-4-morfolino-6-fenyyli-2-piperatsino- uteridiiniExample 33 · * 7-Benzylamino-4-morpholino-6-phenyl-2-piperazino-uteridine

Valmistetaan esimerkin 31 mukaisesti 7-kloori-2-(N-formyyli-piperatsino)-4-morfolino-6-fenyyli-pteridiinistä ja bentsyyliamiinista.Prepared according to Example 31 from 7-chloro-2- (N-formyl-piperazino) -4-morpholino-6-phenyl-pteridine and benzylamine.

Saanto: 35 % teoreettisesta,Yield: 35% of theory,

Lask.: C 67,20 H 6,27 N 23,22Calc .: C 67.20 H 6.27 N 23.22

Saatu: 67,25 6,34 23,42Found: 67.25 6.34 23.42

Xmax (etanoli): 385, 290, 248 nmΛmax (ethanol): 385, 290, 248 nm

Esimerkki 34 31 82696 4t7-dimorfolino-6-Fenyyli-2-piperats.ino-pteridiiniExample 34 31 82696 4'-Dimorpholino-6-phenyl-2-piperazino-pteridine

Valmistetaan esimerkin 31 mukaisesti 7-kloori-2-(N-formyyli-piperatsino)-4-morfolino-6-fenyyli-pteridiinistä ja morfo 1iinis ta.Prepared according to Example 31 from 7-chloro-2- (N-formyl-piperazino) -4-morpholino-6-phenyl-pteridine and morpholine.

Saanto: 13 % teoreettisesta,Yield: 13% of theory,

Sulamispiste: 220-223°C Lask.: C 62,32 H 6,34 N 24,23Melting point: 220-223 ° C Calc .: C 62.32 H 6.34 N 24.23

Saatu: 62,21 6,64 24,05Found: 62.21 6.64 24.05

Amax (etanoli): 400, 296, 259 nmAmax (ethanol): 400, 296, 259 nm

Esimerkki 35 4,7-bis-(l-oksidotiomorfolino)-6-fenyyli-2-piperatsino- pteridiiniExample 35 4,7-Bis- (1-oxidothiomorpholino) -6-phenyl-2-piperazinopteridine

Valmistetaan esimerkin 31 mukaisesti 7-kloori-2-(N-formyyli-piperatsino)-4-(l-ok8idotiomorfolino)-6-fenyyli-pteridiinistä ja 1-oksidotiomorfoliinista.Prepared according to Example 31 from 7-chloro-2- (N-formyl-piperazino) -4- (1-oxidothiomorpholino) -6-phenyl-pteridine and 1-oxidothiomorpholine.

. Saanto: 25 % teoreettisesta,. Yield: 25% of theory,

Sulamispiste: 250°C (hajoaa)Melting point: 250 ° C (decomposes)

Lask.: C 54,73 H 5,74 N 24,28Calc .: C 54.73 H 5.74 N 24.28

Saatu: 54,60 5,71 24,04Found: 54.60 5.71 24.04

Amax (etanoli): 400, 296, 259 nmAmax (ethanol): 400, 296, 259 nm

Claims

32 82696

A process for the preparation of pharmacologically valuable pteridines of general formula (I) γΥτ * 'A n / \ / n R 6 T R 4 wherein R 2 is a piperazino group, R 4 is a diamino, phenylalkylamino, N-alkyl-phenylalkylamino, pyrrolidino- , a piperidino, morpholino, thiomorpholino, 1-oxidothiomorpholino, thiazolidino or 1-oxido azo di group, Re is a hydrogen atom, an alkyl or phenyl group and Rt is an alkylamino, dialkylamino, phenylalkylamino, An N-alkyl-phenylalkylamino, piperidino, morpholino, thiomorpholino, 1-oxidothiomorpholino or piperazino group, wherein in the groups R- * »Re and Rt each alkyl moiety may contain 1-3 carbon atoms and simultaneously one or both alkyl groups of R4 and Rt , having 2 or 3 carbon atoms, may in each case be substituted by a hydroxy group in the 2 or 3 position, and their acid addition salts, characterized in that a) the compound of the general formula (II)

7. YY 2 R4 33 82696 wherein R4 and Re are as defined above, one of Z2 or Z7 is a nucleophilically exchangeable group such as a halogen atom and the other of Z2 or Z7 is as defined above for R2 or R7 or, if a compound of general formula I is prepared wherein R2 and R7 are the same, also a nucleophilically exchangeable group such as a halogen atom is reacted with an amine of general formula (III) H - X (IM) wherein X is the same as R2 or R7 above or protected by a hydrolytically cleavable protecting group piperazine group, followed, if necessary, by cleavage of the protecting group used, or b) for the preparation of compounds of general formula (I) in which R4 is a 1-oxothothiomorpholino or 1-oxidothiazazino group and / or R7 is a 1-oxidothiomorpholino group, oxidized IV) wherein R2 and R5 are as defined above, R4 and R7 'has the same meaning as R4 or R7 above, however, at least one of R4' or R7 'must be a thiomorpholino group or R4' must also be a thiazolidine group, and if desired the compound of general formula (I) thus obtained is then converted into its acid addition salt , in particular 3,82696 for its physiologically acceptable acid addition salt with an inorganic or organic acid.

Process according to Claim 1, characterized in that the compound of formula (I) prepared is 7-benzylamino-6-phenyl-2-piperazino-4-thiomorpholinopteridine or an acid addition salt thereof.

A pteridine compound which is a valuable intermediate, characterized in that the intermediate has the formula R4 wherein R2 is N-formyl-piperazino, R4 is dialkylamino, phenylalkylamino, N-alkylphenylamino, pyrrolidino, piperidino, moroflino, thiomorpholino, 1-oxidothiomorpholino, thiazolidino or 1-oxidothiazolidino group, Re is a hydrogen atom, an alkyl or phenyl group and Rt is alkylamino, dialkylamino, phenylalkylamino, N-alkylalkylphenyl , a morpholino, thiomorpholino, 1-oxidothiomorpholino or piperazino group, wherein in the groups R4, R6 and R7 each alkyl moiety may contain 1 to 3 carbon atoms and at the same time one or both alkyl groups of the groups R4 and Rt having 2 or 3 carbon atoms may each be substituted with hydroxy groups in the 2 or 3 position, and their acid addition salts. • »35 82696