FI81260C - Foerfarande foer framstaellning av en topisk, farmaceutisk beredning foer paoskyndande av saorgranulation och epitelisation. - Google Patents

Description

1 81260

Menetelmä paikallisesti käytettävän farmaseuttisen valmisteen valmistamiseksi, joka on tarkoitettu haavojen jyväis-tymisen ja epitelisoitumisen edistämiseen 5 Keksinnön kohteena on menetelmä paikallisesti käy tettävän farmaseuttisen valmisteen valmistamiseksi, joka on tarkoitettu haavojen jyväistymisen ja epitelisoitumisen edistämiseen ja joka sisältää farmakologisesti soveltuvaa kantajaa ja vaikuttavaa ainetta.

10 Soluviljelmillä in vitro suoritetuissa kokeissa on tunnettua, että Ca2*-ionit vaikuttavat solujen jakautumiseen (Proc. Nat. Acad. Sei. 70, ss. 675 - 679). On myös tunnettua, että kalvopotentiaalin depolarisoituminen voidaan aikaansaada suurentamalla solujen ulkopuolista K*-kon-15 sentraatiota. Toistaiseksi ei kuitenkaan ole ollut mitään tutkimuksia niiden vaikutusten selvittämiseksi, jotka kohdistuvat haavojen jyväistymiseen ja epitelisoitumiseen. Laajat tutkimukset ovat osoittaneet, etteivät Ca2+-kon-sentraatiot, joiden on todettu olevan optimaalisia solu-20 viljelmien kasvulle, eivätkä suurennetut Ca2*-konsentraa-tiot vaikuta haavojen paranemista edistävästi tai ehkäisevästi.

Fysiologisten kaliummäärien lisääminen solujen ulkopuoliseen tilaan ei myöskään edistä haavojen paranemista 25 silloinkaan, jos samanaikaisesti aikaansaadaan optimaali nen solujen ulkopuolinen Ca2t-konsentraatio.

Yllättäen on nyt ensimmäisen kerran havaittu, että Ca2*- ja K*-ionit yhdessä, yhdistelmänä, jolla on varsin spesifiset konsentraatiosuhteet, osoittavat yllättävän 30 hyvää, ja ihanteellisissa moolisuhteissa jopa erittäin voimakasta vaikutusta haavojen jyväistymiseen ja epitelisoitumiseen, ja sen vuoksi ne merkitsevät arvokasta keinoa haavojen paranemisen edistämiseksi.

Nämä konsentraatiosuhteet voidaan aikaansaada, jos 35 varmistetaan se, että haavapinta tulee välittömään kosketukseen elektrolyytin vesiliuoksen kanssa, joka elektro- 2 81260 lyytti suhteessa tähän elektrolyyttiin sisältyvään veteen sisältää 20 - 100 mmol Ca2*-ioneja ja 25 - 60 mmol K*-ione-ja.

Itse elektrolyytti voi sisältää joko haavan tuleh-5 dusnestettä ja/tai haavaan lisäksi pantua vesipitoista valmistetta.

Edellisessä tapauksessa haavaan pannaan fysiologisesti soveltuvia, ionisoituvia Ca- ja K-suoloja moolisuh-teessa 1:3 - 4:1 ja kiinteän kantaja-aineen kanssa sellai-10 nen määrä, että Ca- ja K-suolat muodostavat haavan tuleh- dusnesteessä liuoksia, joilla on edellä mainitut konsent-raatiot. Koska haavan tulehdusnesteen määrä vaihtelee eikä ole tarkasti arvioitavissa, eivät kuivat geelit, jauheet, ioninvaihtajat, kuituharsot, kyllästetyt haavakääreet, po-15 lysakkaridit tai näiden kaltaiset kuivat valmisteet aina takaa sitä, että edellä mainitut konsentraatiot aikaansaadaan ja voidaan ylläpitää pitkähkön ajan.

Käyttökelpoisempia ovat sellaiset valmisteet, jotka, vaikkakin ne myydään kuivassa muodossa, edellyttävät 20 sekoittamista suhteellisen tarkasti määritetyn vesimäärän kanssa ennen käyttämistä ja joita ei panna haavalle ennen kuin niihin on sisällytetty vaadittu vesimäärä, mistä seuraa Ca2*- ja K*-suolojen dissosioituminen. Esimerkkejä tähän ryhmään kuuluvista valmisteista ovat saksalaisen hakemus-25 julkaisun 2 849 570 mukaiset kuivat geelit.

Mahdollisia olisivat myös sekamuodot, joissa kuivat kantajat on alunalkaen kostutettu vedellä, joka sisältää Ca2*- ja K*-ioneja toivotussa suhteessa. Tämän muotoryhmän edustajia ovat esimerkiksi ioninvaihtajat, geelikromato-30 grafiaan soveltuvat geelit (molekyyliseulat) tai yksinker taiset kiinteät, esim. tekstiiliä olevat haavasiteet, jotka ensiksi kostutetaan ja sen jälkeen suljetaan steriilis-ti pakkaukseen.

Viimemainitut valmisteet ovat jo sinänsä tyypilli-35 siä vesipitoisia valmisteita. Näitä olisivat valmisteet, joissa on pääasiallisesti vettä kantajana ja jotka sisäl-

II

3 81260 tävät Ca2+-ioneja ja K*-ioneja, haluttaessa lisäksi muita eksipienttejä ja/tai aktiivisia aineosia, konsentraatioi-den ollessa vastaavasti 20 - 100 mmol ja 25 - 60 mmol. Tässä tapauksessa suositeltu alue olisi välillä 25 - 35 5 mmol Ca2t-ioneja ja 35 - 45 mmol K*-ioneja. Erityisen edullinen on suhde, jossa on 30 mmol Ca2*-ioneja ja 40 mmol K*-ioneja.

Vesipitoisina valmisteina voidaan käyttää kaikkia farmaseuttisia valmisteita, joiden vesipitoisuus sallii 10 molaarisen ionikonsentraation säätämisen edellä mainituik si. Yksinkertaisten vesiliuosten, pesuliuosten tai öljy-vedessä-emulsioiden ohella näitä voivat olla myös viskoo-siset liuokset, dispergoidut järjestelmät tai vaahdot.

Edellä mainitut geelimäiset valmisteet, kuten esim. 15 polyakryyliamidi/agar-geelit ovat erityisen hyvin haavojen sietämiä ja sen vuoksi suositeltavia.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle paikallisesti käytettävän, haavojen jyväistymisen ja epitelisoitumisen edistämiseen tarkoitetun farmaseuttisen valmisteen valmis-20 tamiseksi on tunnusomaista se, että farmakologisesti so veltuvaan kantajaan, joka koostuu pääasiallisesti vedestä tai joka on hydratoitu geeli tai kuiva geeli, jaetaan tasaisesti, mahdollisesti muiden vaikuttavien aineiden ja eksipienttien lisäksi, vaikuttavaa ainetta, joka lisää 25 kalsiumin kykyä läpäistä plasmakalvo ja joka käsittää yh distelmän, joka sisältää 0,2 - 10 paino-% farmakologisesti soveltuvien Ca2*- ja K+-suolojen ionisoituvaa seosta mooli-suhteen Ca2+/K* ollessa 1:3 - 4:1.

Mahdollisia farmakologisesti soveltuvia suoloja 30 ovat pääasiallisesti kloridit ja fosfaatit, mutta myös muita epäorgaanisia tai orgaanisia suoloja, kuten esim. sitraatteja, maleaatteja, sukkinaatteja tai näiden kaltaisia suoloja voidaan käyttää, jos kudokset niitä sietävät ja ne ovat dissosioituvia.

4 81260

Kysymyksen ollessa vesipitoisista valmisteista on hyödyllistä tehdä vesifaasi isotoniseksi. Vieraiden ionien käyttämisen välttämiseksi voidaan isotonisoiminen suorittaa edullisesti glukoosin avulla. Toistaiseksi tutkimatto-5 mia ovat Ca2+- ja K*-ionien lisäksi lisättyjen kationisten elektrolyyttien mahdolliset vaikutukset. Useissa tapauksissa voisi olla myös hyödyllistä lisätä vesifaasiin ten-sidejä, jotka parantavat elektrolyyttien kykyä .'Läpäistä iho.

10 Koska keksinnön mukaisesti valmistettujen valmis teiden teho riippuu yksinomaan vaaditusta Ca2<-ionien suhteesta K*-ioneihin solujen ulkopuolisessa tilassa, olisivat luonnollisesti myös sellaiset valmisteet täysin tehokkaita, jotka sisältävät mainittuja ioneja ainoana aktiivisena 15 aineosana. Joissakin tapauksissa muiden aktiivisten aine osien lisääminen on toivottua ja tällaisia ovat esim. antibioottiset tai sienten kasvua ehkäisevät aineet tai pin-tapuudutusaineet.

Tutkimalla edellä mainittujen valmisteiden mekanis-20 meja on havaittu, että positiiviset vaikutukset haavan jy-väistymisen ja epitelisoitumisen edistämiseksi eivät tapahdu ainoastaan Ca2*- ja K+-ionien läsnäollessa, vaan kaikissa tapauksissa, joissa kalsiumin kyky läpäistä solukalvo suurenee ja tällöin Ca2*-ionit voivat kulkeutua solun 25 sisään.

Tämä voidaan aikaansaada keksinnön mukaisesti valmistetun valmisteen avulla, jolloin K*-ioneja käytetään nk. kalsiumkanavien avaamiseksi plasmakalvossa. Mutta lisäksi se voidaan aikaansaada jakamalla tasaisesti - esi-30 tettyjen aktiivisten aineiden seoksen sijasta - joko Ca2*- ionoforia konsentraatioltaan 3 x 10‘8 - 3 x 10'6 mol yhdessä kalsiumsuolojen kanssa näiden konsentraation ollessa 0,1 - 50 mmol, tai kalsium-agonistin kanssa tämän konsentraation ollessa 10'5 - 10"9 mol, samalla kun läsnä on K*-ioneja 35 konsentraatioltaan 5 x 10'3 - 3 x 10'2 mol ja Ca2*-ioneja konsentraatioltaan 10'3 mol - 3 x 10'2 mol farmakologisesti siedettyyn kantajaan.

ti 5 81260

Ca2+-ionoforit ovat yhdisteitä, jotka tekevät selektiivisesti plasmakalvot kalsiumia läpäiseviksi.

Tällainen ionofori on esimerkiksi antibiootti 6S- [ 6a( 2S*, 3S*), 8B( R*), 9B, 11a] - 5-metyyliamino-2 - [3,9,11-tri-5 metyyli-8-[1-metyyli-2-okso-3-(lH-pyrrol-2-yyli)etyyli]- 1,7-dioksaspiro[5,5]undek-2-yyli]metyyli]-bentsoksatsoli- 4-karboksyylihappo, joka on tullut tunnetuksi merkinnällä A 23 187 (Hoechst Doc. n:o 8154-1082).

Yhdessä kalsiumin kanssa A 23 187 vaikuttaa sen 10 kosentraation ollessa 3 x 10'8 - 3 x 10~6 mol, jolloin kal- siumsuolojen välttämätön konsentraatio solujen ulkopuolisessa tilassa on vain 0,1-5 mol Ca2*-ionien solujen sisään tapahtuvan sopivan kulkeutumisen takaamiseksi.

Koska ensisijaisena tarkoituksena on luonnollises-15 tikin kalsiumin tuominen solun plasmakalvon lävitse, voi daan haavan nopeamman paranemisen vaikutus saavuttaa yhtäläisesti kaikilla muilla Ca-ionoforeilla.

Ca-agonistit vaikuttavat vastaavalla tavalla, koska myös ne lisäävät kalsiumin kykyä läpäistä plasmakalvo.

20 Kalsium-kanavat avautuvat niiden vaikutuksesta kaliumin läsnäollessa. Käyttämällä Ca-agonisteja tarvitsee kuitenkin lisätä vain hyvin vähän kaliumia, joten erityisesti kysymyksen ollessa pinta-alaltaan suurista haavoista, ei kaliumtasapaino häiriinny. Tämä on parannus verrattuna 25 edellä mainittuun puhtaiden Ca~- ja K+-ionien käyttöön.

Tällainen kalsium-agonisti on esimerkiksi aine nimeltään Bay K 8644, josta jo tiedetään, että se stimuloi kalsiumin kulkeutumista solun sisään [kts. esim. julkaisut Arzneimittelforschung/Drug Res. 33 (II) n:o 9 (1983) ja 30 Biochem. and Biophys. Research Communic. (1984), 118 n:o 3, ss. 842 - 847].

Täytyy pitää erittäin yllättävänä sitä, että solun sisässä kalsium on tärkeä tekijä haavan jyväistymistä varten. Kalsiumin konsentraatiolla solujen ulkopuolisessa ti-35 lassa ei ole kerrassaan mitään vaikutusta haavan parane miseen ilman aineita, jotka parantavat läpäisevyyttä edel- 6 81260 lä kuvatulla tavalla. Ei kalsiumin poistaminen lisäämällä kalsiumia kelatoivaa ainetta, kuten etyleeniglykoli-bis(B-aminoetyyli)-N,N,N',N'-tetraetikkahappoa (EGTA) eikä kalsiumin konsentraation suurentaminen 20-kertaiseksi fysio-5 logiseen kosentraatioon nähden solujen ulkopuolisessa ti lassa johda mihinkään muutokseen haavan jyväistyinisessä. Näistä tiedoista voivat asiantuntijat päätellä vain sen, että kalsium-ionit eivät merkittävästi osallistu haavan jyväistymiseen.

10 Oheistetut kuviot valaisevat Ca2*-ionien vaikutusta haavojen jyväistymiseen.

Kuviosta 1 voidaan nähdä, että jyväiskudoksen muodostuminen on oleellisesti riippumatonta solujen ulkopuolisesta kalsiumin konsentraatiosta.

15 Kuviosta 2 käy ilmi, että läpäisevyyttä lisäävä aine A 23 187 suurentaa Ca2*-ionien ollessa läsnä solujen ulkopuolisessa tilassa huomattavasti haavan jyväistymistä verrattuna vertailukokeisiin (koe n:o 5) konsentraatioiden ollessa välillä 10'7 ja 3 x 10'6 mol, erityisesti konsent-20 raation ollessa 3 x 10'6 mol. Jos Ca2*-konsentraatiota solussa pienennetään poistamalla Ca2+-ioneja EGTA:n avulla solujen ulkopuolisessa tilassa ja käyttämällä A 23 187:ää läpäisevyyttä lisäävänä aineena, vähenee jyväistyminen huomattavasti. Tämä koe osoittaa, että jyväiskudoksen muo-25 dostuminen, mikä on ennakkoedellytys haavan paranemiselle, on voimakkaasti riippuvainen solujen Ca2*-sisällöstä.

Kuvioiden 1 ja 2 perustana olevat kokeet suoritettiin seuraavalla tavalla:

Marsujen selästä irrotettiin iho peitinkalvoon as-30 ti. Teflon-rengas, jonka halkaisija oli 21 mm, kiinnitettiin haavaan. Tämän tarkoituksena oli estää haavan epitee-linen sulkeutuminen. Vesipitoista polyakryyliamidi/agar-geeliä, joka sisälsi aktiivisia aineita mainituissa kon-sentraatloissa, levitettiin selkälihaksiston peitinkalvol-35 le, joka oli vapaata jyväiskudoksesta käsittelyn aikana, 3 päivän ajaksi. 3 päivän kuluttua, kun jyväistymisen opti-

II

7 81260 mivaihe oli saavutettu, poistettiin koJco jyväiskudos terävällä lusikalla, punnittiin ja tutkittiin histologisesti.

Suorittamalla mainittu koe Ca2+-ionien pitoisuuden ollessa 30 mmol ja K*-ionien pitoisuuden ollessa 40 mmol, 5 jolloin geeliin oli sekoitettu isotonisista syistä 0,9 paino-% natriumkloridia, jyväiskudoksen määrä lisääntyi huomattavasti, aina noin 180 %:iin saakka.

Histologiset vertailut osoittivat solujen todellista nopeaa lisääntymistä eikä ainoastaan solutilavuuden 10 suurenemista.

Seuraavat esimerkit valaisevat lähemmin keksintöä. Esimerkki 1 Isotoninen liuos 80 ml puhdistettua vettä pannaan 100 ml:n vetoiseen 15 mittapulloon. 20 mg bentsalkoniumkloridia lisätään ja liuotetaan, samalla magneettisella sekoituslaitteella sekoittaen. Tämän jälkeen lisätään peräkkäin 0,3 g kalium-kloridia, 0,44 g kalsiumkloridia (molemmat suolat Ph. Eur. I:n mukaisia) ja 2,62 g glukoosimonohydraattia (Ph. Eur. 20 II)· Pullon lämpötila säädetään 20°C:seen vesihauteessa ja pullo täytetään täyteen tilavuuteen puhdistetulla vedellä, jonka lämpötila on myös 20°C. Tämän jälkeen liuos suodatetaan steriilinä kalvosuodattimen läpi, jonka huokoskoko on 0,2 pm, ja pullotetaan steriilisti.

25 [0,29822 g KC1 ^ 40 mmol K* 0,44106 g CaCl2 f* 30 mmol Ca2*]

Esimerkki 2 Öljy-vedessä-emulsio

Ensimmäisessä erässä sulatetaan homogeenisesti 7 30 g:aan seosta, joka sisältää kyllästettyjä rasvahappoja, rasva-alkoholeja, lanoliinia, mineraaliöljyjä ja ei-ioni-soituvia emulgoimisaineita, 2,5 g polyetyleeniglykoligly-serolirasvahappoesteriä, 3 g steariini- ja palmitiinihapon monoglyseridejä, 0,3 g setyylialkoholia ja 3,0 g isopro-35 pyylipalmitaattia kuumentamalla 70°C:ssa vesihauteessa.

β 81260

Toisessa erässä sekoitetaan 80 g:aan puhdistettua vettä 3 g propyleeniglykolia samalla sekoittaen ja kuumentaen 70°C:ssa. Näin saatuun seokseen sekoitetaan sen jälkeen 0,3 g kaliumkloridia, 0,44 g kalsiumkloridia ja 0,2 g 5 säilöntäainetta. Saatu kirkas liuos emulgoidaan ensimmäi seen erään samalla sekoittaen 70°C:ssa. Saatu emulsio jäähdytetään 40°C:seen ja haihtumisesta johtunut veden häviö täydennetään. Emulsio pullotetaan 30°C:seen jäähdytettynä.

Esimerkki 3 10 Läpinäkyvä nestemäinen sldemateriaali (geelikiek- ko)

Erä A: 3,5 g akryyliamidia ja 0,019 g bisakryyliamidia liuotetaan 100 ml:aan puhdistettua vettä. Liuoksen lämpö-15 tila säädetään 60°C:seen.

Erä B: 0,3 g kaliumkloridia ja 0,44 g kalsiumklorodia liuotetaan 100 ml:aan puhdistettua vettä ja sekoitetaan 0,2 g:n kanssa säilöntäainetta. Sen jälkeen kun joukkoon 20 on lisätty 2 g agar-agaria (ÖAB9), kuumennetaan liuos kie huvaksi samalla sekoittaen ja sen jälkeen jäähdytetään 60°C: seen.

Tämän jälkeen erät A ja B yhdistetään 60°C:ssa samalla sekoittaen. Tämän jälkeen lisätään 0,045 g ammonium-25 peroksidisulfiittia ja 0,045 g (60 μΐ) tetrametyleenidi- amiinia. Lyhyen ja voimakkaan sekoitusvaiheen jälkeen seos kaadetaan petrimaljoihin, jotka tätä ennen on kuumennettu 60°C:seen lämpökaapissa. Täytetyt petrimaljat asetetaan sen jälkeen lämpökaappiin 56°C:seen 30 minuutin ajaksi. Lämpö-30 tila alennetaan sen jälkeen huoneen lämpötilaan ja maljat läpinäkyvine hyytyneine kiekkoineen asetetaan kaappiin, jonka lämpötila on säädetty 4°C:ksi, 24 tunnin ajaksi kypsymistä varten. Näin saatuja kiekkoja voidaan välittömästi käyttää haavojen peittämiseen.

Il 9 81260

Esimerkki 4 Käyttövalmis geeli 94 g puhdistettua vettä kuumennetaan 70°C:seen ja siihen sekoitetaan 0,3 g kaliumkloridia ja 0,44 g kalsium-5 kloridia. Sen jälkeen kun on lisätty 0,2 g säilöntäainet ta, dispergoidaan näin saatuun liuokseen 5 g metyylihydr-oksidietyyliselluloosaa. Tämän jälkeen seos jäähdytetään samalla sekoittaen. Jäähtyneenä tuote on erittäin viskoot-tista geeliä, jossa on dispergoituneena ilmakuplia ja jon-10 ka viskositeetti on 90 Pa.s, ja tuote on valmista käytet täväksi haavoihin.

Esimerkki 5

Tekstiilimäinen haavakääre

Steriilejä sideharsotuppoja, kooltaan 4 x 4 cm ja 15 paksuudeltaan 5 mm, kastetaan esimerkin 1 mukaisesti saa tuun steriiliin isotoniseen liuokseen ja sen jälkeen puristetaan vain sen verran, että tupoista ei enää valu vettä. Näin saadut tupot suljetaan sen jälkeen polyetyleeni-kalvoihin steriileissä olosuhteissa.

20 Esimerkki 6

Siveltävä geeli, joka sisältää A 23 187 1 000 g puhdistettua vettä kuumennetaan 70°C:seen ja käsitellään 1,6 mg:n kanssa A 23 187 ja 560 mg:n kanssa kalsiumkloridia. Sen jälkeen kun joukkoon on lisätty 2 g 25 säilöntäainetta, dispergoidaan saatuun liuokseen 50 g me- tyylihydroksietyyliselluloosaa. Sen jälkeen liuos jäähdytetään samalla sekoittaen. Jäähtymisen jälkeen saadaan erittäin viskoottinen geeli, jonka viskositeetti on 90 Pa.s ja jossa on dispergoituneena ilmakuplia. Tätä geeliä 30 voidaan välittömästi käyttää haavojen hoitoon.

Esimerkki 7

Siveltävä geeli, joka sisältää Bay K 8644 1 000 g puhdistettua vettä kuumennetaan 70°C:seen ja siihen lisätään 1,49 g kaliumkloridia, 3,3 g kalsiumklori-35 dia ja 3,56 g Bay K 8644:ää. Sen jälkeen kun on vielä li sätty 2 g säilöntäainetta, saatuun liuokseen dispergoidaan 50 g metyylihydroksietyyliselluloosaa ja seoksen jatkokäsittely suoritetaan esimerkissä 1 esitetyllä tavalla.

Claims (5)

10 81 260

1. Menetelmä paikallisesti käytettävän farmaseuttisen valmisteen valmistamiseksi, joka on tarkoitettu haavo- 5 jen jyväistymisen ja epitelisoitumisen edistämiseen ja joka sisältää farmakologisesti soveltuvaa kantajaa ja vaikuttavaa ainetta, tunnettu siitä, että farmakologisesti soveltuvaan kantajaan, joka koostuu pääasiallisesti vedestä tai joka on hydratoitu geeli tai kuiva geeli, 10 jaetaan tasaisesti, mahdollisesti muiden vaikuttavien ai neiden ja eksipienttien lisäksi, vaikuttavaa ainetta, joka lisää kalsiumin kykyä läpäistä plasmakalvo ja joka käsittää yhdistelmän, joka sisältää 0,2 - 10 paino-% farmakologisesti soveltuvien Ca2t- ja K+-suolojen ionisoituvaa seosta 15 moolisuhteen Ca2VK* ollessa 1:3 - 4:1.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytetään kantajaa, joka on metyylihydroksietyyliselluloosaa sisältävä hydratoitu gee li.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan valmiste, joka suhteessa vesisisältöön sisältää 20 - 100 mmol Ca‘*-ioneja ja 25 - 60 mmol K*-ioneja.

4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, 25 tunnettu siitä, että valmistetaan valmiste, joka sisältää noin 30 mmol Ca2*-ioneja ja noin 40 - mmol K+-ione-ja.

5. Patenttivaatimuksen 1, 3 tai 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytetään kantajaa, joka 30 koostuu pääasiallisesti vedestä, ja että muiden vaikuttavien aineiden ja eksipienttien lisäksi lisätään kyseistä vaikuttavaa ainetta sellaisessa suhteessa vesisisältöön, että konsentraatiot ovat 20 - 100 mmol Ca2*-ioneja ja 25 -60 mmol K+-ioneja ja että nämä ionit jaetaan tasaisesti 35 vesipitoiseen farmaseuttiseen kantajaan. Il 11 81260