FI75574C - Foerfarande foer framstaellning av en terapeutiskt anvaendbar 7 -/2-(2-aminotiazol)-4-yl)acetamido/-3-///1- (2-dimetylaminoetyl)-1h-tetrazol-5-yl/tio/metyl/cef-3-em-4- karboxylsyraester. - Google Patents

Description

75574

Menetelmä tarapeuttisesti käyttökelpoisen Ίβ-[2-(2-amino-tiatsol-4-yyli) asetamido7“3-/"/7"l- (2-dimetyyliaminoetyyli) -lH-tetratsol-5-yyli7tio7metyyli7kef-3-eemi-4-karboksyyli-happoesterin valmistamiseksi 5

Keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti käyttökelpoisten 7/3 -/"2-(2-aminotiatsol-4-yyli) asetamido7-3-[[[1-(2-dimetyyliaminoetyyli)-lH-tetrasol-5-yyli/tio7me-tyyli_7kef-3-eemi-4-karboksyylihappoesterin valmistamisek-10 si, jolla on kaava ΝΗλ.

V1 N 11 CH-CONH____ /S-.

f ] N-N

15 Y^H2-S J

C-O-CH-O-C-OR- L „/ A A 2 iH2C 2\H3 20 jossa on vetyatomi tai alempi alkyyliryhmä; R£ on substituoimaton tai alempi alkyyli-substituoitu alisykli-nen alkyyliryhmä, jossa on 3-12 hiiliatomia tai Cj_g-ali-syklinen alkyyli-substituoitu alempi alkyyliryhmä, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi. 25 Yhdisteen (I) s.o. Ifb-Cl- (2-aminotiatsol-4-yyli)- asetamido7-3-/77"l- (2-dimetyyliaminoetyyli-lH-tetrasol-5-yyli7tio7metyyliJkef-3-eemi-4-karboksyylihapon esterittö-män muodon (yleinen nimitys: cefotiam, jota seuraavassa nimitetään lyhyesti yhdisteeksi (II), kuvattu US-patent-30 tijulkaisussa 4 080498) absorption parantamiseksi, suun kautta annettaessa, on ehdotettu yhdisteen (II) muuttamista esimerkiksi suora- tai sivuketjuiseksi C^_^-alkoksi-karbonyylioksialkyyliesterikseen (esim. US-patenttijulkaisu 4 189 479 ja julkistettu tutkimaton JP-hakemusjulkaisu 35 77 690/1982).

2 75574 Näissä estereissä on kuitenkin yhä paljon toivomisen varaa absorboituvuuden ja stabilisuuden ym:n suhteen.

Nyt on tutkittu perinpohjin erilaisia yhdisteen (II) esterijohdannaisia ja todettu, että yhdiste (I) tai 5 sen suola absorboituu tehokkaasti mahasuolistoalueesta ja, absorboiduttuaan, kulketuu nopeasti verivirtaan este-rittömän yhdisteen (II) muodossa aiheuttaen yhdisteen (II) korkean pitoisuuden veressä, joten se on arvokas suun kautta annettavana laajaspektrisenä antibioottina, jolla 10 on vahva inhiboiva vaikutus ei ainoastaan gramnegatiivi-sia bakteereja vastaan vaan myös niiden vastustuskykyisiä kantoja vastaan. On myös todettu, että muuttamalla yhdiste (I) suolakseen yhdisteen (I) liukoisuus veteen ja absorptiotehokkuus lisääntyvät huomattavasti ja samanai-15 kaisesti yhdisteen (I) eristämisstabilisuus paranee ja formulointi tulee paljon helpommaksi. Keksintö perustuu näihin toteamuksiin.

Edellä esitettyyn kaavaan (I) viitaten alempi al-kyyliryhmä, jota esittää R^, alempi alkyyliryhmä-substi-20 tuentti alempi alkyyli-substituoidussa C3_32“alisyklises- sä alkyyliryhmässä, jota esittää R2/ ja alempi alkyyli-ryhmä C3_g-alisyklisessä alkyylisubstituoitu-alempi alkyyliryhmässä, jota esittää R2, on kukin vastaavasti suora- tai sivuketjuinen alempi alkyyliryhmä, jossa on 1-3 25 hiiliatomia kuten metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, jne. C3_32~alisyklinen alkyyliryhmä alempi alkyyli-subs-tituoitu-C3_32-alisyklisessä alkyyliryhmässä, jota esittää R2/ on tyydytetty sillaton (monosyklinen) alisykli-nen alkyyliryhmä, jossa on 3-12 hiiliatomia, kuten syk-30 lopropyyli, syklobutyyli, syklopentyyli, sykloheksyyli, sykloheptyyli, syklo-oktyyli, syklononyyli, syklodekyyli, sykloundekyyli, syklododekyyli, jne., tai silloitettu alisyklinen alkyyliryhmä, jossa on 4-12 hiiliatomia, kuten bisykloZ2,2,l/heptyyli, bisyklo/3,2,l/oktyyli, bisyk-35 I0/3,3, Unonyyli, trisyklo/3,3,2, l3'6J7undekyyli, adaman- tyyli, jne. Substituentti C3_g-alisyklinen alkyyliryhmä li 3 75574 C^g-alisyklinen alkyyli-substituoitu-alempi alkyyliryh-mässä 1*2 on tyydytetty sillaton monosyklinen alisyklinen aikyyliryhmä, jossa on 3-6 hiiliatomia, kuten syklopropyy-li, syklobutyyli, syklopentyyli, sykloheksyyli, jne. Alem-5 pi alkyyliryhmä-substituentteja, joita esittää alempi alkyyli-substituoitu-C.j_-L2-alisYklinen-alkyyliryhmässä, voi olla 1 tai 2.

Ensisijaisesti R^ on suora- tai sivuketjuinen alempi alkyyliryhmä, jossa on 1-3 hiiliatomia, ja R2 on tyydytet-10 ty sillaton (monosyklinen) alisyklinen alkyyliryhmä, jossa on 3-12 hiiliatomia, jossa voi olla substituenttina yksi tai kaksi suora- tai sivuketjua alempaa alkyyliryhmää, joissa on 1-3 hiiliatomia.

kaksi suora- tai sivuketjuista alempaa alkyyliryhmää, joissa l.ii on 1-3 hiiliatomia.

Edullisesti R0 on syklopentyyli, sykloheksyyli, 2-metyylisykloheksyyli, 3-metyylisykloheksyyli/ syklohep-tyyli, syklododekyyli tai 5-metyyli-2-(1-metyylietyyli)sykloheksyyli.

20 Koska yhdiste (I) itse on emäksinen, se voidaan muut taa happoadditiosuolakseen. Yleensä mooli yhdistettä (I) muodostaa happoadditiosuolan yhden tai kahden moolin kanssa happoa. Happoja, joita edullisesti käytetään happoadditiosuolojen muodostamiseen, ovat hapot, joiden 25 tiedetään muodostavan farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja penisilliinien ja kefalosporiinien kanssa; esimerkkeinä epäorgaaniset hapot kuten kloorivetyhappo, rikkihappo, fos-forihappo, jne., ja orgaaniset hapot kuten maleiinihappo, etikkahappo, sitruunahappo, meripihkahappo, viinihappo, ome-30 nahappo, malonihappo, fumaarihappo, bentsoehappo, mantelihap-po, askorbiinihappo, metaanisulfonihappo, jne. Edullisia yhdisteen (I) suoloja ovat monohydrokloridi ja dihydroklori-di. Toivottavin on dihydrokloridi. Yhdisteen (I) aminotiatso-liryhmä tai sen suola voi esiintyä tautomeerinsa muodossa, 4 75574 s.o. iminotiatsoliinin muodossa. Koska yhdisteessä (I) tai sen suolassa on asymmetrinen hiili kefeemiytimen 4-asemassa olevassa karboksyyliesteriryhmässä, on olemassa kaksi optisesti aktiivista muotoa (D-isomeeri ja L-isomeeri). Yhdistet-5 tä (I) tai sen suolaa voidaan tavallisesti käyttää raseemi-sena yhdisteenä, mutta käyttökelpoisia voivat olla myös joko D-isomeeri ja L-isomeeri tai sellaisten optisten isomeerien seos. Yhdiste (I) tai sen suola absorboituvat hyvin maha-suolistoaineesta ja absorboitumisen jälkeen kehon ent-10 syymi hydrolysoi heti esteriosan sen 4-karboksyyliaseman kohdalta, jolloin syntyy yhdisteen (I) esteritöntä muotoa, joka on yhdistettä (II).

Yhdisteellä (II) on voimakas bakteerien vastainen vaikutus kuten julkaisussa Antimicrobial Agent and 15 Chemotherapy 14 (1978) 557-568 on mainittu. Täten yhdisteellä (II) on tehokas bakteerinvastainen vaikutus gram-positiivisiin bakteereihin kuten Staphylococcus aureus- ym. bakteereihin ja gram-negatiivisiin bakteereihin kuten lajeihin Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus 20 vulgaris, Proteus mirabilis ja Proteus morganii.

Koska yhdiste (I) tai sen suola aiheuttavat suun kautta annettuna yhdisteen (II) korkean pitoisuuden veressä, se on tehokas hoidettaessa mainittujen bakteerien ihmisellä ja muilla nisäkkäillä aiheuttamia infektioita, kuten mainituis-25 ta bakteereista johtuvia hengitystie- ja virtsatieinfektioita .

Yhdisteen (I) tai sen suolan toksisuus on vähäinen (LD5q = 3 g/kg, hiirellä, p.o.) ja sitä voidaan antaa suun kautta. Sen vuoksi, yhdistelmänä sinänsä tunnettujen farma-30 seuttisesti hyväksyttävien apuaineiden (esim. tärkkelyksen, laktoosin, kalsiumkarbonaatin, kalsiumfosfaatin ym.:n), sideaineiden (esim. tärkkelyksen, arabikumin, karboksime-tyyliselluloosan, hydroksipropyyliselluloosan, kiteisen selluloosan ym.:n), luistoaineiden (esim. magnesiumstearaatin, 35 talkin, ym.:n) tai/ja hajoittavien aineiden (esim. karboksi-metyylikalsiumin, talkin, ym.:n) kanssa yhdiste (I) tai ti 5 75574 sen suola voidaan formuloida sellaisiksi annosmuodoiksi kuten kapseleiksi, jauheiksi, hienojakoisiksi rakeiksi, rakeiksi, tableteiksi jne. Yhdisteen (I) tai sen suolan joukkoon voidaan myös lisätä noin 1-5 mooliekvivalenttia 5 kiinteätä orgaanista happoa (esim. sitruunahappoa, omena- happoa, viinihappoa, meripihkahappoa, askorbiinihappoa, mantelihappoa jne.) ja valaa seos tavalliseen tapaan rakeiksi. Sellaiset rakeet voidaan jatkokäsitellä edelleen tunnetuin farmaseuttisin menetelmin kapseleiksi, tableteik-10 si jne.

Yhdistettä (I) tai sen suolaa voidaan antaa 0,3 - 5 gramman annoksina päivää kohden täysikasvuiselle ihmiselle, ensisijaisesti 0,3-3 grammaa täysikasvuiselle ihmiselle, jaettuna kolmeksi tai neljäksi samankokoiseksi an-15 nokseksi.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan I mukaista yhdisteiden ja niiden suolojen valmistamiseksi on tunnusomaista, että 1) yhdisteen, jolla on kaava 20 NH^S\

f S

N--CH2C0NH--N N-N

O^Y^CH2-sJU' ,„3 25 COOH CH-CH-Nl £ ί \ ch3 tai sen suolan, annetaan reagoida yhdisteen kanssa, jolla 30 on kaava HO-CH-O-C-OR- l » 1 35 jossa R^:llä ja R2:lla on sama merkitys kuin edellä on määritelty, tai sen reaktiokykyisen johdannaisen kanssa; tai 6 75574 2) yhdisteen, jolla on kaava

NH2—I-['"’S N—N

[ N^^*-CH2"S__Il N

5 CH3 C-O-CH-O-C-OR-, CH-CH-N^

Il | Π 2 2 2 N.

0 0 (?H3 10 jossa Ritilä ja R2:lla on sama merkitys kuin edellä on määritelty, annetaan reagoida 2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-etikkahapon tai sen reaktiokykyisen johdannaisen kanssa; tai 15 3) yhdisteen, jolla on kaava

Y-CH2COCH2CONH_^_N_N

CH2S-^ I i

ori C-O-CH-O-C-OR- 1 / J

20 A A. A ch2ch2\ 1 NCH3 25 jossa Y on halogeeni ja R^rllä ja R2;lla on sama merkitys kuin edellä on määritelty, annetaan reagoida tiourean kanssa; tai 4) yhdisteen, jolla on kaava

30 H2N'-y/SN

l S

N-CH2CONH-1^

sX— N J—CH0W

O l C-O-CH-O-C-OR- 35 II I II 2

O Rx O

II

7 75574 jossa W on asetoksi, asetoasetoksi, halogeeni tai karba-moyylioksi ja R^:llä ja R2:lla on sama merkitys kuin edellä on määritelty, annetaan reagoida 1-(2-dimetyyliamino-etyyli)-5-merkapto-lH-tetratsolin kanssa.

5 Yhdistettä (I) tai sen suolaa voidaan valmistaa si nänsä tunnetuin menetelmin (esimerkiksi menetelmin, joita on selostettu US-patenttijulkaisussa 4 080 498 ja 4 189 479 ja julkaistun tutkimattoman JP-hakemusjulkaisun 77690/1982 selitysosissa.). Lisäksi yhdistettä (I) tai sen suolaa 10 voidaan valmistaa esteröimällä yhdistettä (II) tai sen suolaa yhdisteen kanssa, jolla on kaava (III) X-CH-O-C-OR-I II 2

Rx O 15 (jossa X on halogeeniatomi; Reillä ja R2:lla on sama merkitys kuin tässä edellä on määritelty).

Edellä esitettyyn kaavaan (III) viitaten X:n esittämä halogeeniatomi on esimerkiksi kloori, bromi ja jodi.

20 Näistä esteröintitarkoituksiin ensisijainen X on jodi.

Koska yhdisteessä (III) on asymmetrinen hiiliatomia, se voidaan erottaa optisesti D- ja L-isomeereiksi sinänsä tunnetulla menetelmällä ja kumpaakin isomeereistä tai niiden seosta voidaan käyttää aiotussa esteröintireak-25 tiossa. Lähtöyhdisteen (II) voidaan antaa reagoida happo-additiosuolana epäorgaanisen hapon kuten kloorivetyhapon, rikkihapon ja typpihapon kanssa, tai orgaanisen hapon kuten oksaalihapon ja p-tolueenisulfonihapon kanssa, tai suolana emäksen kuten alkalimetallin, esim. natriumin, 30 kaliumin ym:n, maa-alkalimetallin, esim. kalsiumin,magnesiumin ym:n, ja orgaanisen amiinin, esim. trietyyliamii-nin, trimetyyliamiinin, pyridiinin, kollidiinin, lutidii-nin, ym:n kanssa. Esteröintireaktiota suoritettaessa läh-töyhdistettä (III) käytetään suhteessa noin 1-10 mooliek-35 vivalenttia lähtöyhdisteen (II) tai sen suolan kutakin ekvivalenttia kohden.

8 75574 Tämä reaktio suoritetaan tavallisesti reaktion suhteen neutraalissa liuottimessa. Sopivia sellaisia liuotin-lajeja ovat amidit kuten Ν,Ν-dimetyyliformamidi (seuraa-vassa käytetään lyhyesti nimitystä DMF), N,N-dimetyyli-5 asetamidi (seuraavassa käytetään lyhyesti nimitystä DMAC), heksametyylifosforitriamidi (seuraavassa käytetään lyhyesti nimitystä HMPA), jne., halogenoidut hiilivedyt kuten dikloorimetaani, kloroformi, jne., sulfoksidit kuten dime-tyylisulfoksidi (seuraavassa käytetään lyhyesti nimitystä 10 DMSO), sulfonaatti, jne., eetterit kuten dioksaani, tetra-hydrofuraani (seuraavassa käytetään lyhyesti nimitystä THF), ketonit kuten asetoni, metyylietyyliketoni, jne., nitriilit kuten asetonitriili, jne., nesteytetty rikkidioksidi, ja niin edelleen. Ensisijaisia ovat DMF, DMAC, 15 HMPA, asetoni, asetonitriili, nesteytetty rikkidioksidi, jne. Tämä esteröintireaktio suoritetaan yleensä lämpötilan ollessa välillä noin -20°C - +20°C. Joskin reaktio voidaan suorittaa katalyytittä, voidaan käyttää katalyyttiä kuten faasinsiirto-katalyyttiä (esim. 18-crown-6, jne.).

20 Käytettäessä liuottimena nesteytettyä rikkidioksidia, reaktio suoritetaan ensisijaisesti lämpötilan ollessa lähellä liuottimen kiehumispistettä (-10°C), s.o. välillä -10°C - -20°C. Reaktioaika on yleensä muutamasta minuutista noin tuntiin, reagenssien lajista ja liuottimesta ym.

25 seikoista riippuen.

Yhdistettä (I) tai sen suolaa voidaan valmistaa myös seuraavin menetelmin. Yhdisteen, jolla on kaava a f N-N , 4 30 I | /Ch3 COOH 1 CH2CH2N\ ch3 35 (jossa A on aminoryhmä tai asyyliaminoryhmä, muu kuin 2-(2-aminotiatsol-4-yyli)asetyyliamino) tai sen suolan

II

75574 annetaan reagoida yhdisteen (III) kanssa samalla tavalla kuin edellä selostetussa esteröintireaktiossa, ja A:n ollessa asyyliaminoryhmä, saadun esterin annetaan reagoida fosforipentakloridin kanssa ja sitten alkoholin (esim. me-5 tanolin, etanolin, propanolin, isopropanolin, n-butanolin ym.) kanssa (menetelmää on selostettu artikkelissa Journal of Medicinal Chemistry, 18 (1975) 992 ja DE-hakemusjulkaisussa 2 460 331 ja 2 460 332). Saatu yhdiste, jolla on kaava 10 c -(^} (V) C-0-CH-0-C-0R2 ^h2ch?< 3 0 R1 O \h3 15 (jossa symboleilla on samat merkitykset kuin edellä on määritelty) tai sen suola asyloidaan 2-(2-aminotiatsol- 4-yyli)etikkahapolla, jolla on kaava nh2v^sn 20 (f N 11 CH2COOH (VI) tai sen johdannaisella, jolloin saadaan yhdistettä (I) tai sen suolaa. Edellä olevaan kaavaan (IV) viitaten, A:n ollessa asyyliaminoryhmä, asyyliryhmä voi olla mikä tahansa 25 asyyliryhmistä, jotka sinänsä tunnetaan kafalosporiiniyhdis-teiden puitteissa. Edullisia sellaisia asyyliaminoryhmiä ovat esim. asetyyliamino, bentsoyyliamino, fenyyliasetyy-liamino, tienyyliasetyyliamino, fenyylioksiasetyyliamino ja 5-amino-5-karboksivaleryyliamino (aminoryhmäsubstituent-30 ti voi olla suojattu ftaloyylillä tai sen kaltaisella ryhmällä) . Kun A on aminoryhmä tai aminosubstituoitu asyyliaminoryhmä, aminoryhmäsubstituentti on ensisijaisesti suojattu ennen reaktiota ja suojaryhmä voi sen vuoksi olla, esimerkiksi, mikä tahansa sinänsä tunnetuista aminoryhmän 35 suojaavista ryhmistä, kuten t-butoksikarbonyyli, karboksi-bentsyylioksi, 2-hydroksi-l-naftokarbonyylitrikloorietoksi-karbonyyli, 2-etoksikarbonyyli-l-metyylivinyyli, tai 2-me-toksikarbonyyli-l-metyylivinyyli.

10 75574

Esteriyhdisteen, joka on valmistettu antamalla yhdisteen (IV) (A:n ollessa asyyliaminoryhmä) reagoida yhdisteen (III) kanssa, deasylointi suoritetaan sinänsä tunnetulla tavalla, käyttämällä yleensä noin 2-5 mooliekvivalenttia 5 fosforipentakloridia ja noin 10-40 mooliekvivalenttia alkoholia moolia kohden lähtöesteriyhdistettä. Reaktio suoritetaan tavallisesti neutraalissa liuottimessa kuten halogenoi-duissa hiilivedyissä, esim. dikloorimetaanissa, kloroformissa jne. Reaktion kiihdyttämiseksi reaktioseokseen voidaan 10 lisätä tertiääristä amiinia kuten trietyyliamiinia, pyridii-niä, Ν,Ν-dimetyylianiliinia. Reaktiolämpötila on noin -40°C--20°C. Reaktioaika on tavallisesti noin 1 tunti.

Kun saadun yhdisteen (V) tai sen suolan annetaan reagoida yhdisteen (VI), se on 2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-15 etikkahapon, tai sen reaktiokykyisen johdannaisen kanssa kaavan (I) mukaisen yhdisteen tai sen suolan valmistamiseksi, yhdisteen (VI) aminoryhmä on ensisijaisesti suojattu aikaisemmin ja suojaava ryhmä voi olla samanlainen kuin yhdisteen (IV) aminoryhmän suojaryhmä. Tässä reaktiossa yhdis-20 tettä (VI) voidaan käyttää reaktiokykyisenä johdannaisena.

Täten esimerkiksi sen annetaan reagoida mainitussa asylointi-reaktiossa vastaavina happohalogenideina, happohydrideinä, sekahappohydrideinä, aktiivisina amideina, aktiivisina estereinä jne. Ensisijaisia ovat aktiiviset esterit, sekahappo-25 hydridit, happohalogenidit jne. Esimerkkejä sellaisista aktiivisista estereistä ovat p-nitrofenyyliesteri, 2-4-dinitrofe-nyyliesteri, pentakloorifenyyliesteri, N-hydroksiftaali-imidi-esteri ja esteri, joka on muodostettu Vilsmeier-reagenssin' tai sen kaltaisen reagenssin avulla jne. Sekahappohydridejä 30 ovat anhydridit, jotka on valmistettu karboksyylihappomono-estereistä kuten monometyylikarbonaatista, monoisobutyyli-karbonaatista jne. ja anhydridit, jotka on valmistettu al-kaanihapoista, joissa on 2-5 hiiliatomia, joissa voi olla subs-tituenttina halogeeneja, kuten pivaliinihaposta, trikloori-35 etikkahaposta jne. Esimerkkejä sellaisista happohalogenideis-ta ovat happokloridi, happobromidi jne. Tässä reaktiossa yh-tettä (VI) tai sen reaktiokykyistä johdannaista käytetään li 11 75574 suhteessa noin 1-2 mooliekvivalenttia kutakin mooliekviva-lenttia kohden yhdistettä (V) tai sen suolaa.

Kun yhdistettä (VI) käytetään vapaana happona tai suolanaan, käytetään sopivaa kondensointiainetta. Esimerkke-5 jä sopivasta kondensointiaineesta ovat N,N-disubstituoidut karbodi-imidit kuten Ν,Ν-disykloheksyylikarbodi-imidi, atso-lidit kuten Ν,Ν-karbonyyli-imidatsoli. N,N-tionyylidi-imi-datsoli jne., dehydratointiaineet kuten N-etoksikarbonyyli-2-etoksi-l,2-dihydrokinoliini, fosforioksikloridi, alkok-10 siasetyleenit (esim. etoksiasetyleeni) ja niin edelleen.

Tällaista kondensointiainetta käytettäessä reaktio näyttää tapahtuvan muodostuvan karboksyylihapon reaktiokykyisen johdannaisen kautta.

Yleensä tämä reaktio voidaan suorittaa sujuvasti 15 liuottimessa. Esimerkkejä liuottimesta ovat tavalliset liuottimet, jotka eivät häiritse reaktion loppuun saattamista, kuten vesi, asetoni, di-isobutyyliketoni, THF, etyyliasetaatti, dioksaani, asetonitriili, kloroformi, dikloorime-taani, dikloorietyleeni, pyridiini, dimetyylianiliini, DMF, 20 DMAC, DMSO jne., samoin kuin sellaisten liuottimien seokset. Joskin reaktiolämpötila on käytännössä valinnainen, reaktio suoritetaan tavallisesti jäähdytystä käyttäen tai huoneen lämpötilassa. Reaktion tapahtuessa siten, että vapautuu happoa, reaktioseokseen lisätään tarvittaessa emäs-25 tä. Esimerkkinä tähän tarkoitukseen käytettävästä emäksestä ovat alifaattiset, aromaattiset tai heterosykliset typpipitoiset emäkset kuten trietyyliamiini, N,N-dimetyyliani-liini, N-etyylimorfoliini, pyridiini, kollidiini, 2,6-luti-diini jne., alkalimetallikarbonaatit kuten natriumkarbonaat-30 ti, kaliumkarbonaatti jne., ja alkalimetallivetykarbonaatit kuten kaliumvetykarbonaatti, natriumvetykarbonaatti jne. Asylointireaktion tapahtuessa dehydratoitumalla, suotavaa on poistaa vesi liuottimesta. Eräissä tapauksissa reaktio suoritetaan kosteudesta vapaissa olosuhteissa, esim. neut-35 raalin kaasuatmosfäärin kuten typpikaasun suojaamana. Kun reaktiotuotteessa on suojaava ryhmä, suojaava ryhmä poistetaan sinänsä tunnetulla menetelmällä.

12 75574

Yhdistettä (I) tai sen suolaa voidaan valmistaa myös seuraavan menetelmän mukaisesti. Tällöin yhdisteen (V) annetaan reagoida 4-halogeeni-3-oksobutyryylihalogenidin kanssa, jota saadaan antamalla diketeenin reagoida halogeenin 5 (esim. kloorin tai bromin) kanssa ekvimolaarisessa suhteessa, jolloin saadaan yhdistettä, jolla on kaava ych2coch2conh yS n n—N (VII) ΓΤΤ"2 “‘“'S., (jossa Y on halogeeniatomi; R^:llä ja R2:lla on samat mer-15 kitykset kuin tässä aikaisemmin on määritelty), jonka annetaan sitten reagoida tiourean kanssa. Edellä esitetyssä kaavassa (VII) halogeeniatomi Y on esimerkiksi kloori ja bromi.

Yhdisteen (VII) reaktiossa tiourean kanssa tätä 20 ureaa käytetään ensisijaisesti sellaisenaan, joskin sitä voidaan käyttää suolana alkalimetallin kuten litiumin, natriumin ja kaliumin kanssa tai ammoniumsuolana. Reaktio suoritetaan yleensä käyttämällä mainittuja kahta reagenssia ekvimolaarisessa suhteessa liuottimessa ja, eräissä tapauk-25 sissa, suoritus voi tapahtua siten, että läsnä on tarvittaessa 1-2 ekvivalenttia emästä. Ensisijaisia esimerkkejä mainitusta liuottimesta ovat vesi, metanoli, etanoli, asetoni, dioksaani, asetonitriili, kloroformi, etyleeniklori-di, THF, etyyliasetaatti, DMF, DMAC, DMSO, jne. Näistä 30 liuottimista hydrofiilisia liuottimia voidaan käyttää seoksena veden kanssa. Ensisijaisia esimerkkejä mainitusta emäksestä ovat alkalimetallihydroksidit kuten natriumhyd-roksidi, kaliumhydroksidi, jne., alkalimetallikarbonaatit kuten natriumkarbonaatti, kaliumkarbonaatti, jne., alkali-35 metallivetykarbonaatit kuten natriumvetykarbonaatti jne., ja orgaaniset tertiääriset amiinit kuten trietyyliamiini, trimetyyliamiini, pyridiini jne. Joskaan reaktiolämpötilaa 11 13 75574 ei varsinaisesti rajoiteta millään tavalla, reaktio suori-tataan tavallisesti ensisijaisesti jäähdytystä käyttäen. Reaktio tapahtuu yleensä suurella nopeudella ja päättyy 10 minuutin kuluessa, joskin ajoittain yli 30 minuutin reak-5 tioajat ovat välttämättömiä. Yhdistettä (VII) voidaan valmistaa helposti edellä selostetulla menetelmällä tai muilla sinänsä tunnetuilla menetelmillä.

Yhdistettä (I) tai sen suolaa voidaan valmistaa myös antamalla yhdisteen, jolla on kaava 10 N-LCH2C0NH-r-γ (VIII)

C02H

15 (jossa W on asetoksi, asetoasetoksi, halogeeniatomi tai kar-bamoyylioksi) tai sen suolan reagoida yhdisteen (III) kanssa samalla tavalla kuin tässä edellä selostetussa esteröin-tireaktiossa, ja antamalla saadun yhdisteen, jolla on kaa-20 va

NH^fS

N-L-CH2C0NH- >3^ (IX) oc C-O-CH-O-C-OR- 4 \ Ä 2 (jossa symboleilla on samat merkitykset kuin edellä on määritelty) tai sen suolan reagoida 1-(2-dimetyyliamino-etyyli)-5-merkapto-lH-tetratsolin kanssa. Viitaten edellä 30 esitettyihin kaavoihin (VIII) ja (IX) W:n esittämä halo geeniatomi on esimerkiksi kloori, bromi tai jodi. Tässä reaktiossa lähtöainetta 1-(2-dimetyyliaminoetyyli)-5-mer-kapto-lH-tetratsolia käytetään suunnilleen ekvimolaarises-sa suhteessa vastaavan kaavan (IX) mukaisen yhdisteen tai 35 sen suolan kanssa.

Tämä reaktio voidaan yleensä suorittaa sujuvasti liuottimessa. Esimerkkejä sellaisista liuottimista ovat vesi, THF, etyyliasetaatti, diokaani, asetonitriili, klo- 14 75574 roformi, dikloorimetaani, DMF, DMAC, DMSO, jne. Vettä käytettäessä sitä voidaan käyttää seoksena hyvin veden kanssa sekoittuvan liuottimen kanssa. Yleensä tämä reaktio suoritetaan emäksen läsnäollessa. Edullisia emäksiä ovat esimer-5 kiksi heikot emäkset kuten alkalimetallikarbonaatit (esim. natriumkarbonaatti, kaliumkarbonaatti jne.) alkalimetalli-vetykarbonaatit (esim. natriumvetykarbonaatti, kaliumvety-karbonaatti, jne.). Emästä käytetään suunnilleen ekvimo-laarisessa suhteessa lähtöyhdisteeseen, 1-(2-dimetyyliami-10 noetyyli)-5-merkapto-lH-tetratsoliin nähden. Vaikkakin re-aktiolämpötila on enemmän tai vähemmän valinnainen, reaktio suoritetaan tavallisesti välillä huoneen lämpötila -40°C - 60°C. Reaktioaika on noin 30 minuuttia - noin 3 tuntia, liuottimista ja reaktiolämpötilasta riippuen.

15 Jos edellä valmistettu yhdiste (I) tai sen suola sisältää Δ -isomeerian, isomeeri voidaan muuttaa yhdisteeksi (I) tai sen suolaksi, esimerkiksi isomeroimalla isomeeri Δ. -isomeeriksi sinänsä tunnetulla menetelmällä (Journal of Medicinal Chemistry, Voi. 18 (1975) 986), tai 20 muuttamalla isomeeri ^ -isomeeriksi vastaavan S-oksidijoh-dannaisen kautta ja pelkistämällä se.

Valmistettaessa yhdistettä (I) vapaan emäksen muodossa, se voidaan muuttaa suolakseen liuottamalla neutraaliin liuottimeen kuten dikloorimetaaniin ja kloroformiin, 25 ja lisäämällä liuokseen noin 1-100 mooliekvivalenttia happoa.

Valmistettaessa yhdistettä (I) happoadditiosuolan muodossa, se voidaan muuttaa vapaaksi emäsmuodoksi sinänsä tunnetun menetelmän mukaisesti.“Kun;-yfidiSt6ttä tl) :tai?sen suolaa valmistetaan raseemisena seoksena, se voidaan erot-30 taa optisesti sinänsä tunnetun menetelmän mukaisesti, jolla erotetaan optisesti akviivisia yhdisteitä (D- ja L-iso-m^3iej.ä). Saatu yhdiste (I) tai sen suola voidaan eristää sinänsä tunnetuin menetelmin kuten uuttamalla liuottimena, säätämällä pH:ta, muuntamalla liuotinta, kiteyttämällä, 35 kiteyttämällä uudelleen ja kromatografioimalla.

Lähtöyhdistettä (III) valmistetaan sinänsä tunnetuin menetelmin (esimerkiksi menetelmällä, jota on selos-

II

15 75574 tettu GB-patentissa 1 426 717). Yhdistettä (III) voidaan valmistaa myös alla kuvatulla menetelmällä.

Cl-CH-0-<jj-Cl + HO-R2 ^ 0 5 (X) (XI) λ emäs J Ensimmäinen vaihe

Cl-CH-0-jj:-0R2

K ° N

10 NaJ I Toinen vaihe / i-(j:h-o-c-or2 R! * (Edellä olevilla kaavoissa R^sllä ja R2:lla on samat merki-15 tykset kuin edellä on määritelty).

Klooriformiaattia (X), joka on lähtöaineena edellä esitettyjen yhtälöiden ensimmäisessä reaktiovaiheessa, valmistetaan sinänsä tunnetulla menetelmällä (ks esimerkiksi EP-40153 A). Edelleen yhdistettä (X) valmistetaan antamal-20 la kaavan R^CHO mukaisen aldehydin (jossa R^rllä on sama merkitys kuin edellä on määritelty) reagoida fosgeenin kanssa katalyytin läsnäollessa (fosgenointi). Tässä käytettäviä katalyyttejä ovat esimerkiksi tertiääriset amiinit kuten Ν,Ν-dimetyylianiliini, N,N-dimetyyliaminopyridiini 25 ja pyridiini; aromaattiset monoamiinit kuten imidatsoli; substituoidut amidit kuten DMF; alemmat tetra-alkyyliureat (1-4 hiiliatomiset) tai tioureat kuten tetrabutyyliurea, tetrametyyliurea, tetrabutyyliourea ja tetrametyylitiourea; alifaattiset tertiääriset fosfiinit kuten trioktyylifosfii-30 ni; ja substituoidut fosforiamidit kuten HMPA. Aldehydiä, joka on lähtöaine, käytetään suunnilleen ekvimolaarisessa suhteessa fosgeeniin nähden. Katalyyttiä voidaan käyttää 0,01 - 0,1 mooliekvivalenttia aldehydi-lähtöaineen suhteen.

35 Fosgenointi suoritetaan tavallisesti reaktion suh teen neutraalissa liuottimessa. Sopivia liuottimia ovat halogenoidut hiilivedyt kuten hiilitetrakloridi, kloroformi 16 75574 ja metyleenikloridi; aromaattiset hiilivedyt kuten toluee-ni ja bentseeni; ja alifaattiset hiilivedyt kuten heksaani.

Fosgenointi suoritetaan tavallisesti ilmakehän paineessa; kuitenkin, aldehydi-lähtöaineen ollessa haihtuva, 5 reaktio voidaan suorittaa ilmakehän painetta hiukan kor keammassa paineessa.

Reaktiolämpötila vaihtelee riippuen käytetyistä ka-talyyteristä ja niiden määrästä, mutta se on välillä noin -40°C - +100°C. Reaktioaika on noin 30 minuuttia - 5 tun-10 tia.

Tämän fosgenoinnin päätyttyä valmistettu yhdiste (X) voidaan eristää ja puhdistaa kondensoimalla, tislaamalla jne. ilmakehän paineessa tai sitä alemmassa paineessa.

Kaavan (III) mukaista yhdistettä, jossa X on jodi, 15 s.o. jodialkyylikarbonaattia, valmistetaan antamalla yh disteen (X) reagoida yhdisteen (XI) kanssa emäksen läsnäollessa (ensimmäisen vaiheen reaktio) ja antamalla saadun reaktiotuotteen (yhdisteen (III), jossa X on kloori) reagoida natriumjodidin kanssa (toisen vaiheen reaktio).

20 Ensimmäisessä reaktiovaiheessa lähtöaineita (X) ja (XI) käytetään suunnilleen ekvimolaarisessa suhteessa. Tämä reaktio suoritetaan yleensä liuottimessa. Sopivia liuottimia ovat sellaiset neutraalit liuottimet kuten dikloori-metaani, kloroformi, dietyylieetteri, etyyliasetaatti jne.

25 Tässä reaktiossa käytettävä emäs voi olla orgaaninen terti-äärinen amiini kuten pyridiini, lutidiini, trietyyliamiini, di-isopropyylietyyliamiini jne. Emästä käytetään suunnilleen ekvimoolimäärin yhdisteen (X) suhteen. Tämä reaktio tapahtuu lämpötilan ollessa välillä -80°C - +40°C. Joskin 30 reaktioaika vaihtelee esimerkiksi reaktiolämpötilasta riippuen, se on yleensä välillä noin 30 minuuttia - muutama päivä.

Edellä mainitun ensimmäisen reaktiovaiheen jälkeen reaktioseos pestään vedellä, uutetaan, konsentroidaan, tis-35 lataan, kromatografioidaan kolonnissa tai/ja käsitellään näiden kaltaisin menetelmin, ja saadun kloorialkyylikarbo-naatin annetaan reagoida natriumjodidin kanssa, jolloin saa- li 17 75574 daan jodialkyylikarbonaattia (toisen vaiheen reaktio).

Edellä mainitussa toisessa reaktiovaiheessa käytettävän natriumjodidin määrä on noin 1 - noin 10 mooliekvi-valettia kloorialkyylikarbonaatin suhteen. Tämä toisen 5 reaktio suoritetaan tavallisen liuottimen kuten asetonin, asetonitriilin, DMF:n, DMSO:n jne. läsnäollessa.

Reaktio tapahtuu lämpötilan ollessa noin 70°C:n tienoilla. Reaktioaika on yleensä noin 15 minuuttia - noin 24 tuntia.

10 Reaktiotuote voidaan eristää ja puhdistaa sinänsä tunnetuin menetelmin kuten uuttamalla liuottimena, säätämällä pH:ta, tislaamalla, tislaamalla vakuumissa, kroma-tografioimalla, liuotinta muuntamalla jne. Yhdistettä (X) muodostuu edellä mainitun menetelmän tai sen kanssa ana-15 logisen menetelmän mukaisesti meneteltäessä raseemisena seoksena. Annettaessa raseemisena seoksena olevan yhdisteen (X) reagoida seuraavan reaktion mukaisesti, myöskin valmistettu yhdiste (III) (jossa X on kloori tai jodi) saadaan raseemisena seoksena.

20 Seuraavien esimerkkien 1-1, 1-5, 1-6, 2-1, 2-10, 2-11, 2-12, 2-13, 5-2 ja 5-7 yhdisteitä ja kontrolliyhdis-teenä yhdisteen (II) 1-(etoksikarbonyylioksi)etyylieste-riä, s.o. yhdistettä 1-(etoksikarbonyylioksi) etyyli-7y(5 -[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)asetamido7-3-/7Tl-(2-dimetyyli-25 aminoetyyli) -lH-tetratsol-5-yyli_7tio./metyyli7kef-3-eemi- 4-karboksylaatti (seuraavassa käytetään nimitystä yhdiste A), annettiin suun kautta hiirille, kutakin yhdistettä yhdelle eläimelle, annoksena 100 mg/kg (esterittömässä muodossaan, s.o. laskettuna yhdisteenä II). Sen jälkeen 30 kun annosta oli kulunut 0,25, 0,5, 1,0 ja 2,0 tuntia, määritettiin yhdisteen [llj konsentraatio hiiren plasmassa cup-menetelmällä käyttämällä koeorganismina kantaa Proteus mirabilis Eb 313 ja laskettiin ala, joka on plasmakonsen-traatioaika-käyrän alapuolella välillä nolla - 2 tuntia 35 (AUC).

18 75574

Kontrollikokeena yhdistettä II annettiin nahanalai-sesti ja AUC laskettiin samalla tavalla kuin edellä.

Hyötyosuus, joka määritettiin seuraavan kaavan mukaisesti, on esitetty seuraavassa taulukossa.

5

Hyötyosuus (») = AUC (anto suun kautta)- χ 100 AUC (anto nahanalaisesti)

II

19 75574 M *** 3 3 Q CNn<Tir-«<l<fM-inor^in eri

S- * O

Jj r^inmf'-r^T-t— mofom o .Q r-cop~p~r~<n<Ti<TiCo<ri(v «— ‘>i

K

Ή v e

\ CO

_|J Οτ-·*ΤΟτ-*3«ΐΓ|ι— roro CN 00 ^ S »» *» O· O ro (Tl O Q. LT) LT) VO Ή VO (Ti 00 CD Cp rorornrororororororo ro < 3.

-r-x-j—--------------^

H-Τ' 4J

(n( r^oomcnp'invovovp.H p» m QJ rs] 1— 1— 1— O 1— i— o CNi CD 1 * O T—

4J

en H —-------------- Ό Λ

X( I

ττνονοσιΓοσιιηνοοοο' rr (N

C 11 vo ro <N oo *- r* ei uo“ P-" γνΓ ro" Q) C I- pj r- i t— t— i— <~

N V

« .Hi-------------- tn -5 g S g g >,3v orNiroinmT-roi^ocn <m o _2 fite «IDOl'f'fOlm^N®'!' CTi (Ti

n :(t)tnorvl(NrorororNirororo·^ (N

O. g CO O

•Π S 1—1 2 +j i_______ -n

3 Tj S--------- O

3 -HH H

ω μ O, H

r> (υ._|ΐΠ(Ν(ΝΐηΡ'ΓΜΓΟ«— tj<P'P' p» CV

S N.......... .·> - ' Λ en :d -oo^rincn^inincN0''-1 v· en "S. WtgotNt-rNirororovnLnV'Ln *— vo ^

L—7 ^f=\ C

S U

Ή / ω --· S 5 Tl :2

‘m / -H +> o SI -¾ ti -S

?! / λ; or-evro ω >-· -m S o> z: t; / i ,¾ »— ιονο»- t— r-rvp'-H -P en 95 j .3 / -h μ o I.....I i I I Ό C-jQ-j ^

Ij /tntUMr-t-T-pjcNcvcvrMiriinx: m S/wec ^ £ X v.-L-------_J-----!------- 20 75574

Seuraavat viite-esimerkit ja esimerkit valaisevat edelleen yksityiskohtaisemmin, joskaan millään tavoin rajoittamatta, keksintöä.

Näissä viite-esimerkeissä ja esimerkeissä käytetyil-5 lä symboleilla on alla mainitut merkitykset.

s:singletti; b:leveä; d:dubletti; d.d.: dubletti-dubletti; t: tripletti; q: kvartetti; ABq: AB-kuviokvartetti; m: mul-tipletti; quin: kvintetti; TMS: tetrametyylisilaani.

Ellei toisin ole mainittu, NMR (ydinmagneettinen 10 resonanssi)-spektrit mitattiin Varian XL-100A-spektromet-rillä (100 MHz, Varian associates; USA).

Viite-esimerkki 1-1

Kloorimetyylisykloheksyylikarbonaatti

Liuos, jossa on 3,0 g sykloheksanolia ja 2,4 ml py-15 ridiiniä 30 mlrssa metyleenikloridia, jäähdytetään -78°C:seen ja, sekoittaen, liuokseen lisätään tiputtamalla 2,4 ml kloorimetyyliklooriformiaattia. Lisäyksen päätyttyä kylmä haude poistetaan. Seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 16 tuntia, pestään kolmella 30 ml:n erällä 20 kyllästettyä natriumkloridin vesiliuosta ja kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Sitten liuotin tislataan pois vakuumissa, jolloin saadaan 4,5 g väritöntä öljyä, joka kiteytetään ligroiinista, jolloin saadaan otsikon yhdistettä värittöminä kiteinä, jotka sulavat 36 - 37°C:ssa.

25 IR (nestekalvo) cm”1: 1760, 1450, 1380, 1360, 1250 NMR (CDCI3) 6: 0,7 - 2;3 (10H, m,-(^)/ 4,70 (1H, ), 5,70 (2H, s, C1CH20) - 30

Alkuaineanalyysi,yhdisteelle'CgH^O^Cl Laskettu (%) : C 49,37; H 6,83 saatu (%) : C 50,04; H 6,70

Viite-esimerkit 1-2 - 1-0 35 Yhdisteet, jotka saatiin saman menetelmän mukaisesti kuin viite-esimerkissä 1-1, on lueteltu taulukossa 1 yhdessä fysikaalis-kemiallisten vakioarvojensa kanssa.

Il 21 75574

Taulukko 1

Kaava ClCH^O-C-O-R

_ 2 8 _

Srikieniö R IR(nastekalvo) (cm'1, 1-2 / I 1760, 1450, 1370, J 1350, 1260 isyklopentyyli) 1-3 -/^1 1760, 1460' 1450 ' -Nv^J 1350, 1260 (syklohsptyy14) 1-4 1760, 1480, 1450, 1350, 1260 tsyKlo-oktyyli) 1-5 1765, 1475, 1450, 1350, 1260 (svklododekyy1i) 1-6 CH3 1760, 1450, 1395, 1365, 1345, 1250

CH

/ \ CH3 CH3 (1-mentyyli) 1-7 CH3 CH3 1770, 1465, 1380, \ 1305, 1260 A"" (3-bornyyli) 1-8 1765, 1455, 1445, /kJ 1360, 1355, 1250 , 1220 , _ (adaman tyyli)__i 22 75574

Viite-esimerkki 2-1 1-kloorietyylisykloheksyylikarbonaatti Liuos, jossa on 1,83 g sykloheksanolia ja 1,45 g pyridiiniä 30 ml;ssa rcetyleenikloridia, jäähdytetään -78°C:seen 5 ja, sekoittaen, liuokseen lisätään tiputtamalla 10 minuutin aikana 2,0 ml 1-kloorietyyliklooriformiaattia. Lisäyksen päätyttyä kylmä haude poistetaan. Seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 16 tuntia, pestään kolmella 30 ml:n erällä kyllästettyä natriumkloridin vesiliuosta ja kuiva-10 taan vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Sitten liuotin tislataan pois vakuumissa, jolloin saadaan 3,31 g (saanto 88%) otsikon yhdistettä värittömänä öljynä.

kp. 100 - 113°C/5 - 6 mmHg IRfle?teT / cm“1; 1760, 1455, 1390, 1360, 1260 15 Kalvo _ NMR (CDC13)6: 1,0 - 2;3 (10H, m, -\J ), 1,83 (3H, d, J=6Hz, CH3> , 4,68 (1H, m, °tO ), 6,40 (1H, q, J=6H, C1CHO-)

H

20

Alkuaineanalyysi yhdisteelle laskettu (%) : C, 52,30; H, 7,32 saatu (%): C, 52,26; H, 7,32 25 Viite-esimerkit 2-2 - 2-21

Yhdisteet, jotka saatiin saman menetelmän mukaisesti kuin viite-esimerkissä 2-1, on lueteltu taulukossa 2 yhdessä fysikaalis-kemiallisten vakioarvojensa kanssa.

Il 23 75574

Taulukko 2

Kaava

C1-CH-0-C-0-R

I 1' <S 0 ----- . ' | ' --

Viite-esi- I r ir (*estekalvo) merkki nro (cm -1·) 2-2 VV 1760, 1450, 1390, 1375, 1350, 1280, (syklobutyyli) 1260 2-3 f~| 1760, 1440, 1375, V-« 1350, 1325, 1260 (syk1open tyy1i) 2-4 1760, 1465, 1450, . 1390, 1355, 1260 (sykloheptyyli) 2-5 A ; 1765, 1470, 1450, "CH2\J I 1420, 1395, 1360, I 1280, 1250, 1200 (syklopropyylimetyyli| 2-6 | _CH ΓΛ I 1765, 1460, 1390, 2 '—' I 1360, 1250 (syklopentyylimetyyli) 2-7 _CH _T~\ | 1765, 1455, 1390, 2 ' | 1350, 1260 (syklohek syy1imetyy1ij 2-8 r^i 1765, 1455, 1395, -CH2CH^ ,355' 1260 (sykloheksyylietyyli) () atkuu. . .) 24 75574 (jatkoa...) X - I --» 2-9 ΑΛ CH 1760, 1460, 1390, 3 1370, 1350, 1325, (4 -metyylisykloheksyyl;L)1 26 0 ---—— -:- 2-10 ,—/CH3 1760, 1460, 1380, \_/ 1 365, 1355, 1 320, 1260, 1220 I-J - metyylisykloheksyyli) 2-11 CHj·^ 1760, 1460, 1390, —/\ 1375, 1360, 1260, η t 1220 (2 - rretyylisykloheksyyli) 2-12 ch3S_ 1760, 1450, 1390, ►/\ 1375, 1355, 1260, 1220 ((cis)-2-rnetyylisykrlo-heksyyli) 2-13 CH3A, 1760, 1450, 1390, Ό 1370, 1355, 1320, ... 1250 , 1220 ((trans)-2-metyyli- sykloheksyyli) 2-14 ^ 1760, 1480, 1450, 1380, 1355, 1320, ((endo)-3- .;orbornyyli) 1310, 1260 2-15 X. 1765, 1460, 1445, 1380, 1350, 1320, „ . , n , , ,. 1260, 1215 f(ekso)-2-norbonyy1ι) 2-16 k CH3 1760, 1465, 1400, 1380, 1355, 1320, L—*--j-CH3 1280, 1260 (fenkyyliJCH^ ( jatkuu...)

II

25 75574 (jatkoa...) 2-17 CH, CH, 1760, 1460, 1395, γΧ. 1375, 1355, 1260 CH^ (1-mentvvli) 2-18 CH3V_ j 1765' 1450' 1390' -(S I 1360, 1350, 1260 CH3>-X ' (2,6- dimetyylisykloheksyyli) i 2-19 j CH3 I 1760, 1455, 1390, ! /ch I 1360, 1260 (1 - sykloheksyylietyyli) 2-20 CH2CH3 1770, 1750, 1530, V-n 1450, 1375, 1320, V-/ 1250, 1200 (2 - etyylisykloheksyyli) 2-21 CH3 1760, 1465, 1385, /—H3 1370, 1315, 1260, V—/ 1240 CH 3 (3,3,5- trijretyylisykloheksyyli) 26 75574

Viite-esimerkki 3-1 1-klooripropyylisyklopentyylikarbonaatti

Liuos, jossa on 1,37 g syklopentanolia ja 1,26 g pyridiiniä 50 ml:ssa metyleenikloridia, jäähdytetään -78°C:seen 5 ja tiputtamalla ja sekoittaen lisätään 10 minuutin aikana 2,50 g 1-klooripropyyliklooriformiaattia.

Tiputtamalla tapahtuneen lisäyksen jälkeen jäähdytys-haude poistetaan. Seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 16 tuntia ja sitten pestään 3 kertaa 100 ml:11a kyllästettyä 10 natriunikloridin vesiliuosta. Sen jälkeen kun seos on kuivattu vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja liuotin tislattu pois vakuumissa, saadaan 3,11 g otsikon yhdistettä värittömänä öljymäisenä aineena.

IR(nestekalvo) cm 1760, 1460, 1440, 1375, 15 1325, 1260 NMR (CDC13)6: 1,05( 3H, t, J=7Hz), 1,3-2,1(8H, m), 2,09 (2H kvintettU=6Hz) , 5,18(1H, b) , 6,23(1H, t, J=5Hz) ^0 Viite-esimerkit 3-2 - 3-14

Yhdisteet, jotka saatiin saman menetelmän mukaisesti kuin viite-esimerkissä 3-1, on lueteltu seuraavassa taulukossa 3 yhdessä fysikaalis-kemiallisten vakioarvojen kanssa.

Il 27 755 74

—· o *· CM ·> O

N ·* X » —» X » K ^ ^

X rH fM X N rH fM x N Ή X X N

n S * ' · X ^ rH X fM rH X

y »oo —· in » in —· m » - — —'in f. o r- o o II r. o n il , oo m n

Jj >-0 N s h h N N oo t-) N N O m >7) X fM ·» X fM ·» XXS^ I t" TT» I». TT» VO r» (N TT »

*o O II » -p II » -P II II +J

vo i-a --> » .—. v »on £ ^ » £ ~ ~ Λ »

fll » NX » NX » » ε N X

rH S 4-» » X I—I -P » X rH Ό+J X rH

O W X VO XlO'-r »VO —- Q » O II »(M II O » » X H ΓΟ

U C X rH ID fM X rH 1-0 fM XXCTi^fN

en w -H »s n -h v ro ro ·—- ’Γ] K

H w ro -H vo ^ τ Tj vo ^ ^ n t; vo gin tn^-g tn v. "S ^ oo v ω S<fl O ΓΜ 4J » O (M 43 » «Tl O fM 4Π » 2> ·» C r» C s·» rHI-Ηχΐ H | -^ J3 O rH I r Λ __k__k__λ: ^ ^ k «. ^ % ___ o o o o o in

n 00 fM eri (M (Tl fM

r neo - roro ro ro

I rH rH i—| I-H rH rH

* » » » » » » 7j m o ui o o o

jj ID rj> lO rr VO

tr 'T ro TJ1 ro O' ro

iit----- r I rH rH i-H rH rH

jr <N JE O o o ooo ooo K X U vo vo LO vo vo vo vo r» vo H w ro fM r» ro fM ro cm

I rH rH rH rH rH rH rH rH rH

0 " ~ ” n , rH rH , £ u=o ^ « Λ ^ h ' pi v i join j- . > x - -^-ΡΛί u-x m « u z 0) Φ ____H__ε x 1 - *---

H

o

rH

X to in in

W X X

fM fM «M

u o O

I I I

j

•H

n “ £5 a>

r I

(o ö) ^ fM ro n·

(0 +j ^ I I I

X -H In 0 00 f0 ro •rl (U Vh > e e 4*-L.-—-- 28 75574 I m v o - 0¾ ο * σ\ —* ·- X - - »X X O — ·- X <“* —% Λ H <N X -P H H N K - N r-li—IN O I -

'—CM >— X H X X - X X

- vo — ' * in in h in - n in -oh —. o o X ^ h 11 - —· II - 00 11 —- s ^

N ·. O H N«s^ —. O 1^3 N -, P) N H f\l N

X (M ·, ' X m X r- X ·*τ X ro X

1— 'Τ I—I p- - i - r-~ » 10 » s in II CN II - -P II -cr -P II - -P II ^ 11

^3 - V h) h) —' I3NI-J

. E λ vo E - -- E- X - - N - X - .—s X — X v ρ» Λ — -P - X - 4J-H -P E Η -P - 1—I Ό II g 4-> X vo ^ X— — X— 1-3 - O II N * (N (Π --Γ- -VOVO - --

XHI-3X X H <N X X CN XH(N X-XX

n - -H io — n —' n ro n· -. ro -— ·, ro -p ro h — ^i· +{ II n —' in vo — 1—I vo '— in vo —· h —' in-vtiPjX in -, in -- in-. in - — r- omj3 in cn cn - cn r- - cn cn - cn X r- cn -. C - II ·- — Λ ·-. Γ0 -. -s

H I "Π Ό >"0 O I XI Ο (Ν Λ O I ja O CN VO

O O O O LT) ο Ο ΟΙΛ o^r ro in cn σ> min rr ro ro ro m ro

rH rH rH rH 1—I 1—| rH rH rH

^ ^ ^ ^ ^ ^ k K

OOO OO OO OO OOO

m id m r- m r-* id id id r- id tj* ro cn ro ^ ro ^tcn . ^ ro cn

•H rH rH fH rH rH t—\ fH rH rH

^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ s v ^

OOO OOO OOO OO OOO

10 CO CN ID CO ID id CO id id id id CO ro h n ro h n cn h ro (N r- ro r^cnco

rH rH rH rH |H rH rH rH rH rH r—\ rH rH H

9 li of oi ?! pi| v *_t_ i 1 g"T s f! m n ro m

X X X X

m U O O CJ

X <N CN CN IN

U CN <N ΓΜ (N

I X X X X

U U U CJ

—__ !__I_ 1 1 in vo r— 00 o>

I I I I I

m ro ro ro en

II

2° 75574 ---1— --— o\ on O - CN O - (N o -.

-s K S s ·- K — “s'" s (N * (—I r—I »—I X N »H rH N rH X N »—I --—.

w Ή K ""K rH K IX) - on •'-'in - o un ••'-'in - — cn —· tj* Il — n « o il — o - —

N N rH hj N *«.1-3 N CO O) N «s, K N

K Ί· K »S KT K N. S H rl S

- r- un - θ' r-· τ - m —· m

Il - -P II Ό II - Ό II Ό II * Γ- Il »"3— *"D - »"D — Ej rn — on ^

E -- E- -- N

- k -EK - K -EK - K τ -l-> - (H TJ rH t) - r_l Ό r—t ΌΓ- Ό K — --- K— ---- Il -τγ·~ - K in -ΗΓ- - K on - 03 r-* -

K ή o·) K m h K rH rH K on ι-n x EK

on ^ . 10----. lO'-r-. 10 —- on - ι-n —· r- 10 n '-'r-io —' r~ m --- τ 10 ^ T) - m—.K 10 — 10 —. 00 -a· Kr- on (N - in o (N - o m - o in - on - o i—t — —Il - — ·— — S " K rH —.

o I E ^ Ή I 43 <H I 43 rH I 43 o 10 — 10 — — — . — .

00 00 00 un O O

voin τ 10 oo in r-vo r-~ ^r on τ cn n in oncN on

f-HrH rH r—I i—I rH iHrH rH

— — - V . . . - .

000 o in in o o o o o I- in in cn un oh iocn un 10 •a" on in τ on ** on τ on n> m

rH rH rH t—I I—I rHrH rHrH rHrH

— — — — — — — — — . .

in o o o un o o o o o in

VOOOrH IO O' IO CO ID IO IOCM

r-onon r-on r- on ο- on O' on

rH t—I rH rHrH rHrH rHrH rHrH

fp M Ξ*~" «il Pf q! ?I Pi|i Φ P >. >1 on ·» -P i? ^ o w m ω k φ ib — c — w ~ u — E .c on

K CN CN CN CN

cn on on on on

— K K K K

CM U U U U

X «— —- ^ w

0 X K K K

^ u o u o 1 __I__I__I__I_ O rH CN m -J·

rH rH 1—I 1—I f—H

I I I I I

on on on on on -____I__ 30 7 5 5 7 4

Viite-esimerkki 4-1 1-kloori-2-metyylipropyyliklooriformiaatti Seos, jossa on 18,0 g isobutyylialdehydiä, 1,98 g pyridiiniä ja 50 ml hiilitetrakloridia, jäähdytetään 0°C: 5 seen ja siihen johdetaan 30 g fosfeenia.

Sitten seos lämmitetään 34° - 40°C:seen ja pidetään samassa lämpötilassa tunnin ajan. Ylimääräinen fosgeeni poistetaan antamalla typpikaasun kulkea seoksen läpi. Suodattamisen jälkeen liuotin tislataan pois tislaamalla va-10 kuumissa. Jäännöstä tislataan vakuumissa ja kootaan fraktio väliltä 57 - 59°C/36 mmHg, jolloin saadaan 8,9 g otsikon yhdistettä (saanto: 52 %).

IRCiestekalvol cm 1780, 1470, 1395, 1375, 1355, 1140 15 NMR(CDC13, 60MHz)δ : 1,09(6H, d, J=7Hz), l;7-2;7 1H, m), 6,19(1H, d, J=5Hz)

Saman menetelmän mukaisesti kuin viite-esimerkissä 4-1 voidaan saada viite-esimerkkien 4-2 ja 4-3 yhdisteitä. Viite-esimerkki 4-2 20 1-klooripropyyliklooriformiaatti IR( nestekalvo) cm 1780, 1465, 1390, 1140, 1090, 1040 NMR(CDClj, 60ΜΗζ)δ : 1;08(3H, t, J=7Hz), 2jll (2Hkvintetti J=6Hz) , 6,28(1H, t, J=5Hz) 25 Viite-esimerkki 4-3 1-klooributyyliklooriformiaatti IR (nestekalvo) cm"1; 1780, 1690, 1470, 1350, 1140, 1100 NMR(CDC13, 60MHz) δ : 0;97(3H, t, J=7Hz) , l/l-2/7 30 (4H, m), 6,28(1Η, t, J=5Hz)

II

31 75574

Esimerkki 1-1 (a) Jodimetyylisykloheksyylikarbonaatin valmistus Liuosta, jossa on 0,78 g kloorimetyylisykloheksyyli- karbonaattia ja 1,0 g natriumjodidia 15 mlrssa asetonia, 5 sekoitetaan huoneen lämpötilassa 16 tuntia ja sitten haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Jäännös uutetaan eetterillä ja liuotin tislataan pois vakuumissa, jolloin saadaan otsikon yhdistettä vaaleankeltaisena öljynä.

NMR (CDC13) 6 : 0;7 - 2,3 (10H, m, O»- 4/70 (1H, m, OjQ ), 5,95 (2H, s,

ICH20) M

(b) Sykloheksyylioksikarbonyylioksimetyyli-7^ -/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)asetamido7-3-/7/l-(2-dimetyyliamino- 15 etyyli) -lH-tetratsol-5-yyl4_7tio7metyyli7kef-3-eemi-4-kar-boksylaattidihydrokloridin valmistus Jäillä jäähdyttäen ja sekoittaen liuos, jossa on edellä esitetyllä tavalla saatua jodimetyylisykloheksyylikarbonaattia (a) 5 mlsssa dimetyyliformamidia, lisätään kerralla liuok- 20 seen, jossa on 1,8 g kalium-^} -/2-(2-aminotiatsol-4-yyli7_ 3-/7/1-( 2-dimetyyliaminoetyyli)-lH-tetratsol-5-yyli7tio.7-metyyli7kef-3-eemi-4-karboksylaattia 15 ml:ssa dimetyyliformamidia. Seosta sekoitetaan edelleen 5 minuuttia ja kaadetaan seokseen, jossa on 150 ml etyyliasetaattia ja 150 ml 25 jääkylmää 20-prosenttista natriumkloridin vesiliuosta. Orgaaninen kerros erotetaan, pestään 150 ml;11a natriumkloridin vesiliuosta ja uutetaan 40 ml:11a 1-norm. suolahappoa. Uute kromatografioidaan kolonnissa, jossa on MCI^el CHP20P-tuotetta (75-150 ji, Mitsubishi Chemical Industries, Ltd., 30 Japani), suorittamalla eluointi 0,01-norm. suolahapolla tai seoksella 20-prosenttia asetonitriiliä-0, 01-norm.suolahappo. Haluttua tuotetta sisältävät fraktiot yhdistetään, haihdutetaan kuiviin vakuumissa ja kylmäkuivataan, jolloin saadaan 0,70 g otsikon yhdistettä värittömänä jauheena.

35 32 75574 IR (KBr) cm 1: 1770, 1680, 1630, 1560, 1530 NMR (DMSO-dg)6 : 1,0-2,0 (10H, m, o>· 2,84 (6H, s, N(CH3)2), 3,64 (2H, s, CHjCO), 5 3,65 (2H, t, J=6Hz, C-CH2N), 3,72 & 3,92 (2H, ABq, J=18Hz, 2-H2), 4,26 & 4,50 (2H, ABq, J= 13Hz, 3-CH2), 4,4-4,8 (1H, m, ), 4,79 (2H, t, J=6Hz, C-CH2N), - 5,15 (1H, d, J=5Hz, 6-H), 5,71 (1H, d.d, 10 J=5 & 8Hz, 7-H), 5,76 & 5,90 (2H, ABq, J=6Hz, OCHjO), 6,65 (1H, s, tiatsoli 5-H), 9,24 (1H, d, J=8Hz, CONH), 9,3 (b), 11,4 (b)

Alkuaineanalyysi 15 yhdisteelle C26H35N9°7S3-2HC1'2.5H20 laskettu (%): C, 39,05; H, 5,29; N, 15,76 saatu (%): C, 39,02; H, 5,06; N, 16,00

Esimerkit 1-2 -- 1-8

Yhdisteet, jotka saatiin saman menetelmän mukaisesti 20 kuin esimerkissä 1-1, on lueteltu taulukossa 4 yhdessä fysikaalis-kemiallisten vakioarvojensa kanssa.

Il 75574 33 ro ro X X u u

V

z 04

X PS

„ _ o o

Z bZ 04 I

I V-S v=° i=< <?

M rM

o 04 X

M = U

a; o i 3 /—λ o

rH / Λ I

0 w ')--- u-o

e H

X o z o υ O)

X

u W u >i g

M «S

(Ö JN

> X

rt rt 34 75574 Ό Ό

Ν Λ Ό * SC

' X *> Μ θ' H

— vo * * a: i cq w 10 II ^ ^ .H rH < 00 ._. * *"3 N N —· —· * r\l f» 0 X * X X vo .-h χ s £> > νο^οοηοι-'-οασί'— — ' ^-1 r-l ^ -χ ^ m nj νοχιιιΐιηιηο»·^ oo cn rs <~3 cr> σ\ 1 ** — ·>'»> *χ(0 <n r- CO1-. -* m *° VCCQX n n ac — > *s<C<<XXtTf-(X3 * ro «· % vd to r- w w ό E X X n n co vo

Ό - ' N (S O O ΙΛ Ί· -X

I X — ^ _ *χ fH

O CO (/) rr fN 4-1 Ό « VO fH

c/5 ^ » oi in · * ^ S -ΐχ^χχΧΚΝ».

Q *x (N m _fM fH X

— <Nwi3wB — — 00 N N

X lvoTTCo«Hvotaxx X οονοι^ΓΊοο·-ΐιηνοοο 2 *n «s v» »s ·>, v n n n f-tronrrTrin^o^fo

TT «H

o n 0 2 — fN VO VO «.

X f—I rH O

»n n •h · m ι/j «n n vo «h >1 _p · a- ^ ™ >1 «H Ή 33 »* *x ,—i | U m m o id <D 6 X nj

d H O <N VO

(Ö iH — * «N OV «H

<D ai n cm «h CQJ'"' W vJ ·* x •H +j M r* co co o K n CQ O n n oo J3 -h U5 σι vo M TJ z 0 1-1

H X ^ M +J

<C >i M +j X 0)-^ 3o o Λ Λ —'in £dP Γ, dP '— VO Γ' < X < in π*'-' CQ r- m - - - U S ? __h) M___

•H

rH

>1 . V f CC Oi 0

-I

λ; >i

CO

II

a:

l-l O <N

<U ^ ε c 1

•H

tfl ·Η —< w ^ 35 75574

(N

- t-

» N UV O

— X CTi — n vo » » » » ^* m » - Il -—- -—· 4J -—· LO ^ X n n n » n νβ χ £) VO » X X X X Γ» r-l — »— +Joon(Ninr-»—n ID » <—I f-H — Il CO *s CO X il il «—I n in vo σ\ n in ^ n m *» (N — » - ν^Ό »VO » νο O1 O’

« vo CQ CQ K n »N

— »s < < » <H X ~ X

En » » — >— co n co » X X E vo m X il X » cm (N « -h tn vo n <n—- — —· x ·»» n n <-h tntntN^HtnnnT) — » σν m —- · <nx »» »s o » "Ό ö1 X ~ • m n ^ · cd >-h X3 (N»— ia o m n ·υ *£ —· —- I vo n co I x » »co vo ΟνΟΓ'ΙΝίηνΟΧΧΓΜ s»

»N ·—*»».»» Il rH (N rH

•-ΐηη^ττη —• — σ'·—! σ> vo

N· VO

o *ν· *» cm 2 tn tn

X M >H O O

tn (N t— • vo n cm tn vo t—t »ή • t vo ή X —» »» » » U m tn o o

X CO (N

«n vo • in h f—i ?—i n co co to U »» »» « i σν r-~ o o O n n vo vo

Os $ c— rr

2 4J *—I i~H

r» +J 3 n <d .μ * X ^>4 ' ' ro o o -- r— m e¥> e»P — CO N" *£ <n (ö —· (/) ·—' Mr— tn

— CJ |_Ί — «H rH

•H

r—I kN

v I

ω m t *—i 75574 36 t— - in x m £> — v -I n — ·· n n· —· V <~3 II n —»33 o in » rj »s.

to vo - oo ό « σν - n - *s σ X rj n n· — Ό ca vo . a: e . < ~

— +J 00 » « X ' N

vr » -I -- X -i X X

COX II N »—I IN 00 •n IN !Ό X —* «—I —- || rsi ^ » ro o r- —i i-j tj< D1 >—I ·ν s, σν * - vo CQ n m m -- Ό -- N < ^ I m E ro * »in - vax - X D1 *s vo f-l X » IN CQ n< N I— — 'sr —- <C x -n in <-H«jn » * in in in —· - ON X Il «n —I x -> IN Ν'-S » ON — IN Γ0 —- X . — X) (N ^ c8 fH VO Ό N > I rr in in n » X — in —i vo i— •^'oxcon ** -N Ν' « -H l8 X «-Ι r-iron i4 «J ^ m vo h m in

IN IN

0 2 in m m * X 1—I 1—I o m m • in

in o m »—I

• vo VO

Ή X *» *s O m m o

X IN

<N VO

• m rH

m vo vo

V) U -s *N

f' o o o o O N· N· 00 00 σν ·· vo co

Z J3 rH *H

σ\ 4J

m 4J .. *

X (1)--3-- O O

— 00 dp 4J dP — VO in <C in 0)--((3--- fflr-N·

— O (0 io — —I *—I

_Ui_ •Η r“l >1

$ I

3

TT

r-i tl 75574 37 TJ £> —· · » m k-- « n fl « I m in — X - r\l -x

(/} VO » - X N —* CT\ f—I

» II r-v ,-H X ο Ή X n n n ·—· m σν

VO » X X II -V

^ 4-» co n r~- »-) in in ^ 'd* * >—I '—I ·% « id * n ooxii n in Ό vo X ^ (N n n « >h o

CM — » - - X ·χ x— CO

vo ö* Ö1 — *-i m kr v

' VO X X N — 00 OV

" v. < < X VO - *"k

E m * » vo ή -— vO

> X X II E —

X ' (N (N I-D m - « N

<N -- ___ — * ΓΜ U) (N rH +J « <-l N 00 >— « o\ in «-''-^Xii

0 X kv. X N O vO •"O

*-k ΓΜ Γ0 rr (N X »k II

nik^vavawcoin'nTJ

1 m m co o v8 I »

oo io r— (N oo m m O1 X

"» — •kk^kkii ·«» cQ <—I

ooororr^r'-ikj’icik-» (N VO *H (N — — 2 kj« kT » 0 *—I I—I o

CM kT

X in cn t-ι -vr r-t • <N r-i 1 I X k, — k

Cj vo Ό m o X IN 00 <N vo m

• *3* vO »—I f-H

m o o (/} U -k -X ' 1— CO CO o o O kj- -vr σν m σν vo rr

2 3 f-I >—I

r~ 4-· kj· 4-> ·· k .

X <U — 3—' O O

— <N X <#> 4-1 c*P — VO Γ— <C m cn — (Ö-__ co i— kr

— c) ro id w »—I ?—I

Ok * % ω >1 T3 “ 0 Ό m

rH

38 75574 *—l σ> - ·— * ^ X in O<«r - » t— rsi - <-a

* 00 X O' ΓΜ --» — CO

X s- ΓΜ 03 *n O N (— w ό <n <o x < v — -- in - -- m in 3: X) (—-ιοχ-ττιι r-t oo — —- γμ »— »-a - ·— m *» H n — E . « — ^· — o » ^ Ό n νο ov X - σ\ X n »X —

» 00»- *n <H X X 00 VO

"''-'tnn-^rotHia »— N<N - i«OrH^in - n X *>Xro -sitioii—x νο γμ <n r- in *3 »-I *"3 noo

H I — *n I - - X II

vo tt n o o1 in 73 vo »-s

- ·- vo — CQ · II

Ό O *-»**·«< - T3TJT3 » ro — - — - X- N — X N X cr X »— fn — » X N ΓΊ X. ·—l ® I—( ,ο — N — VO X ' VD —- *3) — — m X in it oo »—i n m « -r in f— VO - >-3 -H in >-3 I— X (N —

•—Il X -II — —s ΓΜ —. .—I

o'-avo+j’^'i'+Jin— σ>Η

oo «H

> r» (- Ο —— —- <Μ 2 rt- -s- . ..

X ή ι-n o m m m γ- • νο η

γμ σ\ ΤΤ *—ι rH

• οο ο Ή X - - U m νο ο ο X 00 ΓΜ ΓΜ VO -ϊ* • Ο ΓΜ »H *-Η η ι—ι ο ιο U ·- — - - Γ- ΓΜ ΓΜ Ο Ο

Ο -«Τ'» VO VO

θ' 3 Γ- -Τ 2 jJ r-I ·Η Π 4-> QJ _ 3 ' * X _χ — — Ο Ο

— O y) <Χ> fit*3 — 00 VO

< ,Γ° ιΰ^ιΰ'-' m Γ" m —' υ t-p co — ·—* ·-1 η —.

X -Η "ΚΧ” f X ι CJ οί νο Γ“t

II

75574 39

' — CM

— n il c-j tO X >~3 »n 0\ ^ S'- vo »»»in *n tn to -—- -— -M m » — X » N N » » »3 K Xl 3 x « 3; ie ec -—•oo'—··—· vo χ co m <n n t— -— m ---- » ’—i ·—t -— EE s» vo s X n· X ιι h o tn tn vo σι σ\ oo m n oo n — ^ '— * » ·» *Ό » VO » 00 (N vO CT O1 ·*Τ » " —

00 VO £0 CQ Ό N »N

•s», n < < - X — X

0---00 » - — X 00 N 00

E X X E ή ia X II

» »»(NtN»^-invorj

VOX"·' — —· X VO II II

oo r— ιοιπγνγη^ηοοό »»w - σ in —· — » * o mo X -» κ o tn Ό tr1 X — •stNn^r ·» · CQ >-ι x » OM — »-a *~<s m- » o < — oo i in rp o i — » » o m ooiovor-fM-^rNXXrv) —*

“-•N“-*-*»v»Xi—I ΓΊ -> <—I

οοοοη^^τίο^'—σι^Η

•H ro VO CO

O 2 — ·— tN »

X ·—l r—I O O

m rj< i-i • m n

(N r— in »—l i—I

• VO -VT

H X — ·>, » » cj m m o o X m oo ovi vo n

• O CD Γ"Η H

ro (no V) CJ — -s *

f— (N N O O

O -¾ N> 00 tN

σν vo n*

X ii ——i f—I

^ X

J* 0) E3 * X v Λ jjΛ o o

— O Xl <#> t, c»P —' 00 VO

< .r> s-is- m d ^ — υ X tn ^ ^ 1-1 =-)¾ !

n / X

X i

Cj n r- i r—i 4 0 75574

- N N

— X - X

(/> VO * ^ x CO

' Il —' N >-H * Il x o n x — — n vo « x n tn E n- -— 4-* oo m i—ι - » x Ό KT * r-l i—I *s X -—- VO - oo X il il in <h n il x ** cm n n — χ n ih γμ — » - »ooo « — rt ti O1 " V* u3 D1 κτ > o m m n in in CQ cm *N<<XI II C *K £1 E 0° ' ' VO KT O » cn ^ X X II -N ' X in X'CMcmDktOoM'k

KT ' - --- -— ' · '— 1-H

i-H t/J m O +J ' Ό »-H l/) r—l — « <n m - — «σν * VOX «s -n, X N X >s X •'»ΓΜ^κΤΓΜΧΙ-ΗΐηκΗ^-~

CM ·—· v3 vi) — m — v$ — ,Q

I kt i-i i^- σν n -r r- vo —- i—ΙνΟΓ'ΙΝΓ'ΟνΟΓ'νΟΓη ·>·*» *N *N *\ * S *v s s, -ιηΓηκτκτΌιηιηνοσν vo o o o

2 N S

KT in O 1—· «—I o m (N *r *3* X in n

(N 00 00 r—I rH

· mm

—I X 'K

U in m o o X m r~ cm vo m • in r i—i i—i

m r- KT

10 U -» -s '

Γ- CM CM O O

O KT kt CO CM

σ> ·· vo

2 0 rH rH

<T\ 4J

m 4j ·· «.

3C a;—> 0*— o m — o ^ <jf> <#p — c~ m *£ m vj— (ö— X C' kt

— O H) (0 —" H iH

_1-3 CO__ ^ 1 rtt oo

i-H

II

41

Esimerkki 2-1 75 5 7 4

Menetelmä A

(a) 1-jodietyylisykloheksyylikarbonaatin valmistus

Liuosta, jossa on 1,65 g 1-kloorietyylisykloheksyy- 5 likarbonaattia ja 5/0 g natriumjodidia 50 ml:ssa asetonit-riiliä, sekoitetaan 70°C:ssa 45 minuuttia ja sitten haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Jäännös uutetaan eetterillä. Uutteet yhdistetään ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa liuottimen poistamiseksi, jolloin saadaan otsikon yhdistettä 10 vaaleankeltaisena öljynä.

NMR (CD3CN, TMS ( vertailu f δ: °/7“2/3 <10Η' m, -φ ) , 2,13 (3H, d, J=6Hz, -CH3) , 4,1-4,9 (1H, m, 0*0 ), 6,67 (1H, q, 15 J=6Hz, ICHO) - (b) 1 - (sykloheksyylioksikarbonyylioksi) etyyli-7y0-[2- (2-aminotiatsol-4-yyli)asetamidq7-3-/7/l-(2-dimetyyliaminoetyy-li-lH-tetratsol-5-yyli7 tiq7metyyli7kef-3-eemi-4-karboksy-laattidihydrokloridin valmistus 20 30 ml:aan dimetyyliformamidia liuotetaan 3,6 g kalium- lp-[2- (2-aminotiatsol-4-yyli) asetamidq7-3-///l - (2-dimetyyli-aminoetyyli) -1H-tetratsol-5-yyli>7tiq/metyyli7kef-3-eemi-4-karboksylaattia ja, jäillä jäähdyttäen ja sekoittaen, edellä mainittuun liuokseen lisätään kerralla liuos, jossa on 25 edellä mainitulla tavalla saatua 1-jodietyylisykloheksyyli-karbonaattia (a) 5 ml:ssa dimetyyliformamidia. Seosta sekoitetaan edelleen 5 minuuttia ja sitten se kaadetaan seokseen, jossa on 150 ml jääkylmää 20-prosenttista natriumkloridin vesiliuosta ja 150 ml etyyliasetaattia. Orgaaninen kerros 30 erotetaan, pestään kahdella 150 ml:n erällä kyllästettyä natriumkloridin vesiliuosta ja uutetaan 40 ml:11a 1-norm. suolahappoa. Uute kromatografioidaan kolonnissa tuotteella Diaion MCI ® Gel CHP 20P (75-150 jx, Mitsubishi Chemical Industries, Ltd., Japani), suorittamalla eluointi peräkkäin 35 0,01-norm, suolahapolla ja seoksella 20-prosenttia asetonit- 42 75574 riiliä-O,02-norm.suolahappo. Haluttua tuotetta sisältävät fraktiot yhdistetään, haihdutetaan kuiviin vakuumissa ja kylmäkuivataan, jolloin saadaan 0,96 g otsikon yhdistettä värittömänä jauheena.

5 _i IR (KBr) cm : 1780, 1750, 1680, 1620, 1540 NMR (DMSO-d6) 6 : 1,0-2,2 (1 OH, m, -O>· 1,52, 1,55 (3H, d, J=6Hz, O-CHO-), CH^ 10 2;86 (6H, s, N(CH3)2), 3;66 (2H, s, CHjCO), 3,66 (2H, t, J=6Hz, C-CH2N), 3,73 & 3,96 (2H, ABq, J=18Hz, 2-H2), 4,29 & 4,56, 4,34 (2H, ABq, b.s, J=13Hz, 3-CH2), 4,2 - 4,9 (1H, m, 0-f~\ ), 4,82 (2H, t,

HW

15 J=6Hz, C-CH2N) , 5,14, 5,18 (1H,kukin d, J = 5Hz, 6-H) , 5,70, 5,75 (1H, kukin d.d, J=5, 8Hz, 7-H), 6,68 (1H, s, tiatsoli 5-H), 6,81, 6,89 (1H,kukin q, J=6Hz, OCHO), 20 " 9,27, 9,31 (1H, kukin d, J=8Hz, CONH) , 9,4 (b), 11,6 (b)

Alkuaineanalyysi yhdisteelle c27H37N907S3*2HCl·2H20 laskettu (%): c,40,30; H, 5,39; N, 15,66 25 saatu (%): C,40,31; H, 5,32; N, 15,82

Menetelmä B

Liuosta, jossa on 12,5 g 1-kloorietyylisykloheksyy-likarbonaattia ja 36 g natriumjodidia 150 ml:ssa asetonit-riiliä, sekoitetaan 60°C:ssa 70 minuuttia ja, jäillä jäähdyt-30 täen, liuokseen lisätään 200 ml eetteriä ja 200 ml kyllästettyä natriumkloridin vesiliuosta. Eetterikerros erotetaan, pestään 200 ml;11a kyllästettyä natriumkloridin vesiliuosta, 50 ml:11a 5-prosenttista natriumtiosulfaattia ja 200 ml:11a kyllästettyä natriumkloridin vesiliuosta, tässä järjestykses-35 sä, ja kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Sitten n 43 75574 liuotin tislataan pois vakuumissa, jolloin saadaan 1-jodi-etyylisykloheksyylikarbonaattia värittömänä öljynä. Tähän tuotteeseen lisätään 30 ml dimetyyliasetamidia liuoksen valmistamiseksi. Toisaalta 15 g kalium-ip-£l-(2-aminotiat-5 sol-4-yyli) asetamidq7-3-/7"/l- (2-dimetyyliaminoetyyli) -1H- tetratsol-5-yyli/tio/inetyyli/kef-3-eemi-4-karboksylaattia liuotetaan 150 ml:aan dimetyyliasetamidia ja, jäillä jäähdyttäen (sisälämpötila 5°C), siihen lisätään kerralla edellä valmistettu liuos, jossa on 1—jodietyylisykloheksyyiikarbonaattia 10 dimetyyliasetamidissa, minkä jälkeen sekoitetaan voimak kaasti 5 minuuttia. Sitten lisätään nopeasti 100 ml 2-norm. kloorivetyeetteriliuosta ja seosta sekoitetaan 5 minuuttia, minkä jälkeen lisätään 300 ml eetteriä liimamaisen aineen saamiseksi. Ylempi kerros dekantoidaan pois ja liimamaisen 15 aineen joukkoon lisätään 300 ml eetteriä, minkä jälkeen sekoitetaan ja jälleen poistetaan ylempi kerros dekantoimalla (toistetaan kahdesti). Liimamainen aine liuotetaan 200 ml:aan 1-norm. suolahappoa ja pestään kahdella 200 ml:n erällä etyyliasetaattia. Vesikerros kromatografioidaan kolonnissa tuot-20 teella Diaion MCI®GEL CHP20P (70-150 μ Mitsubishi Chemical Industries, Ltd, Japani), suorittamalla eluointi seoksella 5-prosenttia asetonitriiliä-0,01-norm. suolahappo ja seoksella 30-prosenttia asetonitriiliä-0,01-norm, suolahappo, tässä järjestyksessä. Haluttua tuotetta sisältävät fraktiot 25 yhdistetään, haihdutetaan kuiviin vakuumissa ja kylmäkuiva-taan, jolloin saadaan 8,0 g 1-(sykloheksyylioksikarbonyyli-oksi) etyyl- (2-aminotiatsol-4-yyli) asetamido7“3-/£fl -(2-dimetyyliaminoetyyli-1 H-tetratsol-5-yyli7tio7metyyli7kef- eemi-4-karboksylaattidihydrokloridia värittömänä jauheena.

30 Alkuaineanalyysi yhdisteelle C27H37N907S3·2HC1·4H20 laskettu (%) : c, 33^57. H/ 5^3. N> 1^99 saatu (%): C, 33^35. H> 5^33, N, 14,95 35 44 75574 IR (KBr) cm"1: 1780, 1750, 1680, 1620, 1540 NMR (Varian. EM-390 (90 MHz), DMSO-d6) δ: 1,0-2,2 (10H, m, O ), 1,52, 1,55 (3H, kukin d, J=6Hz, -0-CH-0), 2,85 (6H, s, 5 ch3 N(CH3)2), 3,66 (2H, s, CH2C0), 3,66 (2H, t, J=6Hz, C-CH2N), 3,71 & 3,94 (2H, ABq, J=18Hz, 2-H2), 4,26 & 4,56, 4,34 (2H,kukin ABq, b.s, 3-CH2), 4,2-4,9 (1H, m, 0-/Q ), 10 - 4,82 (2H, t, J=6 H z , C-CH2N) , 5,13, 5,18 (1H, kukin d, j=5Hz ? 6-H) , 5,70, 5,75 (1H, kukin d.d, J=5, 8Hz, 7-H), 6,68 (1H, s, tiatsoli 5-H) , 6,81, 6,89 (1H, kukin q, j = 6Hz, -OCHO) , 15 9,27, 9,30 (1H, d, J=8Hz, CONH) , 9,0-10,.0 (b), 10,5-12,0 (b)

Esimerkit 2-2 - 2-20

Yhdisteet, jotka on saatu samalla menetelmällä kuin esimerkin 2-1 menetelmässä A, on lueteltu seuraavassa taulu- 20 kossa 5 yhdessä fysikaalis-kemiallisten vakioarvojensa kanssa.

Il 75574 45

ro ro X X

u U

\/ z

(N

X

ΐ=ζ\ x~ § v-° I o «Λ 1 jr

(N X

X u —u V. o ö 6=0 s k λ; x 3 z

•H O

3 U

(0 CM

H X , ? ΰ H 5 w 1 >=2 z

” CM

ro s* > 2 ro ro A<

Ui rl

(D

r—i Ϊ* 46 75574 . . X) —‘ ι3 · - X —

— N O’ M >-H VO

n * x m «-> γ^ν*'— v

X — VO < ε ι, X X 00 M

^ VO (O II ^ m 00 M (N «-Η 0 II * ^ N -P X - ·> ox « X m ro - m ο σ, r . vo +j oo g r-t —» n oo flj >0 — . M .¾ M ** N Ο ·ν*Χ3 e n· X ii « ^ in X vorr^ 1 m oo <n o x m m» m ro X -.— » (N I « n Ό · *« κ «O g (N VO O’ ^ VO ^ O · oo σ> σ\ νο X TT *\ N ' Ό Γ" * - » < m X Ό ^n*' VO X —* Π ' VO c rj VO —·

•ö ro E X »ll-HM NN

I »- « » (N ^ f~> X X »XX

O in X — ^ » N * 3 3 — VO 00 ui mvotorovoX+J^^toii n

Σ ‘-»'--ovinro - - - - O O

O M VO X -s^rHXXXX

«-« -» (N ro II (N ,—I I »“I CTO

cc . in w .a .a ι-j 2 m | in cn " oo «ovomr^i.b 2 uT(Nvon-rNuioo>-ir^vo^v ·»«*“*«··*· "»»»*» »s "3 3 •Hr-iroro^XJ^rininvojiiÄ TT oo o o O Z s s

(N VO VO

X ,-1.-1 m o m

• vO

•H m ro σν <-t to · <-h o >- -- M X ·Ν v» >, m u m in o o

Mi X oo oo (0 q> E <n vo ro

C r-l CJ ·· (N VO r—I I

(UH- ro (NM

QJ QJ -— W U *» *x » » C d) U r» ooco oo M+JCQ O roro von* «J to S*S o 3 r~ n·

p M —' 2 Jj MM

X Ό OS ro 4J

MXJM ro d)p - < >1 X X ^4J — o m

" — ---in m <#> (Q cm oo (N

<X C (N (0 — CQ r- m

“ ^ ·— CJ kP CO «-^MM

^“ " - — 1,1 ~ 1 - 1 I

•H

iH

0 f « T o

1 M

λ: >n (0

II

X

Sh O ™ 0) Sh E C 1

M

to M rsi

W X

XI

47 75574 3: — - x ^ n n θ’ «h .-I vo ^ ' x m - r~ - - -n

VD'-'VD <11 ro •x-'Xr-f-H

in co il » rs >-i m n ·-* rsi

*> * Γ3 —' C * S» X^*N

•-H X ' n -H 4J m - 00 σ\ (Τ' VO JJ X ·* ' ^ νΒ CO — - «— ' 00 X ' N in *%*J3 t X il ' rs —' x il vo tr — moorgnx^Einn nj^r

—- '(NO '11 ' ' S N

*h in tj* σ^οοχ^Όοσισι vo m ro ή » · oo ''*s<rON*'— ΌΌ'ν»' ^ ^ m ' *» (N o —'

En X ' is ί NN

' x ' in ~ m T; Tj 'XX

X m ^ «N l g g ^ m to eo il ιογοττΧοο m M 1/1 n n — o ' o in ro s * * ro n

(N 'X N N '—i n* X X X

^OcNrorrn r-ι .-i .-ι Ο1 Ό

(Ί l3 O

I C N· (N CO ' ^ VO VO CC

«H -H VO f' (N (0 N *—I O- O -H -H

" ^ n ' s I

<-i ^rorO'f.DiOininio MM

VO (N O' CO

O Z V. V, in m in

X rH rH O O

in ro vo • vo ro in σ\ (N f-t f-t • (N ro H X -n s ' U m m o o X co co (N vo ro in in f—t »—i ro o (Ti <f> U ·" -x ' t" (Ti co o o O ro ro vo tt

CTv ·· O' 'T

Z 0 i—I r—I

in +J

ro +J ·· » » X 0> 3 ^ o o --- VO JuidiO-PdP '-'COrr < (N tn — rö — ffl o- m — CJ cO (0 — t—i »—i am —-

«H

tN

9 Ϊ λ; m i ΓΝ 48 7 5 5 7 4 —« v* N X X « ~ * n σ* x ή -< x n n ~ x a vo ^ ·— .-t η x ujvo » < π · r- vo «00 » n >t> <—· r~ v£> CT n X ^ n .5 τ ** vo — rj >n « X 3 .μ in in -> .p —' -M CO p VO ,V Ό «a· » <-i Ä X « » p ΟΟΧΐΙ«(ΝΟ<Η«44χ «τ<Ν>-3Χ—« r—i CN «— (N O , «« «^ N X —- m CT^ooininXf-ioo « vo ra ro -* ΟΟ'-'ΓΜ^'

< ro TT « « v3 σν «·« JD

Ero « ^ in ta σι -

« X ττ « E N II VO

X « Csl » X Γ3 VO « *r

in ^ O - N X in ΤΓ «H

<-< w ro m X --H n · « rs «h « o\ in ro ^ η Ό o -n. γμ x «« ««* r—t cv *. · oo σ\ « ««(ΝΓΟτΤΙΙ *τΌΌ ·> —« rvi'—cava'DTT νο ~ £> I in m vo »| ΟνΟΓ«(Ν(Λιη.ρ.ρ « Ν τΤ

«s ,μ - μ - X

r-ι ro ro ττ χ «τ ρ 3 w in cv

M M

O CO

TT (N

Z ·« \ m m O '—^ *—t o (N ro

X VO

(N TT TT t—I

• in m H X τ ** U m m o o X oo oo ΓΊ vO ro

• r~ in ·—ι pH

ro o σν ra CJ «« τ « Γ"- f-t o o o O ^ ττ vo m ov " ττ

2 5 -H -H

X j[J ~ o o '-'Co »s öp+" op — ra ττ < <n CQr-m _ o 3 ” - - -

•H

r-H

9 ! >1 cn 1 il cm 49 75574 ^ ^ (-. * Ό Ε Λ ro O in Ν Ή Ο*

' N σ O «s X «v ' ' C

XX «» -« «r ro ιη ·—« X -Η ·—I VO rO ^3* «3 ι—I «Ν'—I rM « •—Il «ia 00 11 « <ν χ — g ~ m η ro «οιητί'Ρ'Οοο^'Λ *ν»ι/}Γ«ο «^ - ·—· ««. «a σ χ — 1-1¾ - «* vo «a* n «iinin «s ι-n m le X n -ν . m hide's

oo -H r\i ro « ϋ « Ό vOrH

X — « ^ va · --- . « ΓΜ i—l

CrfvO^.N σ,^'N¾l-l·s lO N — X m NX · CO σι « - ««X N Γ' < X ιΠ ¾ «n " '-'XnvOXII ,< ιΟ II _, VO £1 E n n oo n .3 n ι-o .3 «a· — « — « n --I « i r> - X « m ro X r-~ « 11 "5. H * Ό 3 Λ ·>·«« «a· in ι/i +j n H +J _ tn σι σ — *« « « « 3 « *.S *« n- «h x x cr 3 x x D x x «s ΐοίΝΧ,β.ίΝηι’Βι-ΐι-ΐ'^—«

O ^ < — — ,¾ ’— — N N

t ro tt yo » « rr o « vo vo χ X

—iincoioxxrocoxr-vovoco

«« «^ «« »n (N CN «> —1—1 »n ·« Il II

O·—imro — — «r^r — tnior-jn t\i i"

TJ· (N

O 2 «^ «*

ΓΜ VO VO

X 1—1 1—1 o in ro • vo m σν en i-i • σ o <H X «s U ir m 00 X σ σ ra vo ro • 1-1 σ »h i-i ro iH σ to u -« «s « σ 00 o o O ro ro vo m σ " r" Tr z B *-< r-< ro ro +* «

X O — — OO

-« m X λ> +* <*> ·~ co «r < ry « *_- ro ^ CQr-m —· CJ ro (0 — ,—ι f—h X to V § 5 ΓΜ U 7

X (¾ C

U O fr 1 X « >, .g in r\i 50 7 5 5 7 4 η: Ί· - * χ β CO E VO » » N fN η ιη — * *s X X X η - » — Ν r-~ χ n pj cm -m ·*. ^. χ vo n

iDi-t — — rr <—I m n <—I (N ·—I

** — * cm *3· in it » X — «χ η μ ^ σι ο »x n *3· » oo ο σ> V OT » «—I ^ id Oi »cm - m cn -a v) »» n m ·*, » jq ro I x Lfl CO · ΙΟ X II VO CM —' m <J\ CM CM * CM .Q m n CM n

*"» *n— Γ- n »x i-3 »II » » »X »S

n .-h *3« «x o *r D1 ^ ^ Ό η φ o\ VO Cl »X CQ N » · 00 * ~ *» n » < 3; fl Ό s > · *—>v -»-n ro % •"''v vD vO * «—* E n -'»nQiiCG nn * χ « n x a n tJ -rj »xx X vo —' x n r» 3 « g g to co 00 II 1/) VO x || ,¾ ±j £ jrf U] || || — n »neon » « » » »nn σ> »χηη χ χ χ χ χ ·» TD vo »UO<NcMnn«-i(j|O -· c — +j n ----- lh*3· » » _ o Ό vo m f-, σ\ C oo x CT .3 n. oo «-< r- vo .p .3 *».p »x CM CO Tj •x~x“»»x»xrV1^ O ,5; <n ·— p *r *3« m tn vo g g vo σ> x vo n

Z ·» “X

in m

O 1—t « I LO

rsi ov X »n (N ov co on • n o co — n x -* ·>, vo ^ cj m m no <ΐί

X in XI

cm » *r '"j

• O vo on P

n ro o vo 0 en CJ -* * r~ «fi

r~ o o no M

O «sr *3· ' ’ σ» .. * » m Z 3 X n <0 n jj to .* ro .μ . ,, » n

K Φ ~ ri'-' O in O

Γ~ _y df> Tj etp 00 CM · < cm m — rt— OQ r- vo Λ — U ρ ίο 1 * n tn _>-4 CO__ 'V -H.- I r—i ·Η

O «H

n n >1 >1 V * £ >1

' S», C «jJ

w « ω ^ a g

VO

<N

il 5i 75574

I - XI

n ^ « es n « * «-- w n ^ O1 X «e m vo VO » X N CQ VO N in (N *** in ^ vo » X < n x n i-< *. w li —- vo _,n>mn on <-i »—I ' ’“i N II H ' Il '

X * X O? 0 4J Γ) Ό O

' VO 4-1 00 'P ' « •OO'-'-'

(N ^ « rH T) J2 X Ό Ό ««NN

in^rXII . « (N _ VO X X

oo γμ n H X ^ H H in co

•H » "d (N O Ti S «Il II

(N vo D1 3 - (O 3 Ή ^ »n

« VO ffl Λί Ί· *NÄÄW

« *n< « CO TT . « - O’ TD

E — n «X >n x x x r « N X (N «T . r-l r-4 rH .¾ .J} »—i in ·—' —- r« « n vo in vo p p

·“i il (/ι«τσ>ιηχ·ΗΓ^νο MM

—- na «ov ·> m m *N S “v ' » o «X *«. ro ««·Ηιηιηνοχχ -- T3 (N CO V II i-H t-l ^ <n w-ca «varj «« « χ> I G ro r~ *^r<-i^oo' —· VO T* VO Γ'- (Ti (N CO »—I I N CT (N rr

*« «^ *v «N - · «N N «S X *N «V *V

o £ rororo^-xmineovoovov o o TT «3· 2 »« s m m O *h rH m o (N (N vo X vo m

(N TT 00 rH i—I

• in ro Ή X *s « U m m o o

X oo CT

cn vo ro • r« ro «-h »—i ro o o CO « r« f—i ·—i o o O τ Tr vo in <t _ r— ra*

• Zct 2 -H -I

m -P «· _ = o o

-Ί CO 7£<#> -J"c»P —- CO «T

< cn OQ r« m U XI CO ^ ^ 0 ! I Ή M 0 >1 —'

a* rH >1 "H

CJ M tn H

CM

>v Λ: >1 m <u >, ~ X 4-» Γ** X* 52 75574 m — χ N NO m VO » X χ I— » * w in'-'vo » » m •N-^Xr-

“>* W II -—- VO .—I lDN«-t(N

<- - o n m n - x ^ X »X - oo o m » vo .q co » m ta on m -- » <—I ca io «»dm *s»j3 ιη^τχιιοο · u~ C ιινΟττ-— •n oo (N o m X) "fj o mm r—I —1 » »» v9 "S * m vo tj1 Tr d1 -- d o in on - vo CQ CO n · co ~ « *N< » < X » d *N> ε — m »--' VON-vO~'~

N X g .5 H X -5 N N

XX «m » Π rs m ι> »XX

m m ^ χ *3 » n 3 in oo *—* n to m m Ä *-> d 44 to ιι n —- m » ov ^ « » » » »oo on »X -smxxxxx » »^»

·* Ό m m «»mmmmmcrd.Q

*—I «-* 1¾ T}* »_-· * w* W * * I ri in m |mor^r~vor,_lm vo-Hvot^omoo<-i._r^vo.qfl -» ·» 44 »» «— »» «» a» »» «» *-v \y y m oHmm^Tfinininvo pp i—i i—i o m 0 2 ·» v, mmm » X «Hi-Ι o o m m vo • vo m m m vo mm • m r— -H X -n *\ « (j mm o o X oo o m vo oo m mm m rr m 00 O m -x » r·» mm o o O >3· -vr vo m

ON Γ" «T

' Zm 3

Jj ·· χ 3^ ° ° ^ ον **> d <** —^ οο ^ < CN S'- CQ r» m — CJ <C ,¾ — m m ι4 03

~Q

r O -H — m H H ·Η

X 44 >iH

U >1 >1 >1 m to tn >i

X I 44 -P

U m O) O) I '-'A g 00 m t 53 755 74 - (N ta N »Xi —« « CT I — ta (N ' »n h ^ o o n in (N ro -»X <r> £ < n 33 n · ε vo ·» 1-51/11-} σι d

» Il » ro X c »Il *» X'-i'-'varH-H+jnOO Cl ·. 10 (N — -¾ · CO

—O » r-' O B X *0 · N N

OMCX · * » <N C C X X

• -H <n ro m X »- -H -H VD 00 (N ^ - | m o M M » il il i g tr »o^cogg^nn v/3 VO —» *fO · ^ tn • » · X tr ro tr » « » CT T3 o X ro vo · XXX c

ro il » tr » <-h «h t-ι c -R

- — R) —» ^ ^ _ -R 44 — »3* '—· »N » N VO LO VO -¾ g +j in to-PXroX'-ir-'vo g » » * oo in ro · · · » » X Ή X X I—I ·<—ll/IUOVO XX·—

ro vo m n tr li ·~ι <-ι ,Q

»^^rsvars « » — ^ oov-itrin »vo » .ro «-n ^ co vo in ooinoovo D1 <n w _ in ρ» n oo m • · · · pQ · · · · 22 · · ο*Η(ΝΓο<*τ.Ωιηιηοονοσν·-ι t*

VO »H

O Ή 2 in m * O ·—i i—i o (N ro X vo ro vo vo <-t . o vo O 1 m in o o X oo oo (N vo ro

• ON O »“H *-H

ΓΟ *H CO

w u » « r» o o o o O tr tr vo m en r» »a· 2 33 i—I »—i

σι -P

ro -P ·· %

X <U —» p ^-» O O

— oo ϋ # 4 # —- oo tr <C m tn — tri -— cQ r» m

U II) I 3 '—" f—I r—I

Xl VJ

ro -H

X H

U I >1 0-H S i w >i 44 >i 0)

-P X

a1 o e ή I 44 »a· >», f' to r\i 54 75574 X, r . TJ ' (Τ' - ^ Λ

-— ^ σ\ < y ·3 .3 NN

(N n - ,ν,^'Χχ >no 44a: 3 p vo co - cm χ us v. - γμ 44 44 to n n •-ι I cm m m X — » > » n n invo^r» i cm o x x x - in vO^oo^tHi-tc^O ·—i o co en v*m

•v -«T CO tj· [-- cO CO CC

»»n» «n t—i (— vo *ri "3; ^ —‘ «*55· * ·>* N» NN k ^ LO m vo M & XX-— X N «N --J3 co co tn co x m x - - » x x ^ 11 11 «ncoinnn^H^^Hr-iin ^ r~) a: ^ ^ »N»—ir—1 t n —* —- m» * * co «n«crii ^ *n X <t> co >-h Ό Ό -— ·ι_ι •“a canmmcoootN^

' * tj- - » r ca»v*H

ΧΧ00Χ θ’ cm to - ' m co σ' >11 —« —->_^ΓΜ--^<'3·£Ι Ν ΝΠ - ' Δ <-» cO O' W X X -i—I CO — o' m 'cox ' CT co in Ό co cm co N " •'CM-^mil 11 · -v S s

OrH ECO^-£<it-i-3OcO(J'(3' co in Ο CM 2 " m m

Ο Ή H O

cm ro

X CO

CO CO σι iH

• co co H X " ·» U m m 00 X 00 co

CM CO CO

• C\ H rH rH

CO rH

mu *n - r- 0 0 00 O 'r -cr co m O' ., Γ' rr

2 3 rH »-H

O' 4J

co +j .. ' ' X φ— 3^- o 0 00 44^5 4JcV3 — 00 < CM yj — (flw CO O'- m U ιϋ <0 —' ,—1 <—< _>3 CQ___

*H

n rH

X I >1 u _ -H ►, v/vN H “ V f 1 P Ή • t __«·_ 0

rH

\

(N

55 7 5 5 7 4

—' — 1-8 N X X

s n cr x «-h -> C| _ - x co o «— - >

3-vO^vO « < Il vO -- X VO

VO uy t/3 II -—· £-· 1-3 1—1 N Ή «N

Il — «ON -r4 * *— X —V

r-j —· X « X ^ 4J lO «00—IOV

lO 4-1 CO p3 « OV i-8 (Ti ·—

-g « —I ·*· X » VO iΠ ·— « jQ

— rg n· X n « <n ro «, n vo co -— E in 00 (N O X — r-lino (N ΓΟ yj v, — — «(NO «-- — «-y p —i cm in σ1 — oo m « Ό —i ον σ> M vo ffl ro - — · co - - - ·— <£ ro il· - N Ό —« - « X —· — n * — — x c vo — —

ro E N X H· « E m -H NN

— « X * (N — « Il -¾ » X X

0 X VO —' « N X O 3—VO 00 aooninroinx-ι » Λ w n n ~ n «σνιηη^Ό « - o n O (N «X - -.-ho ·χχ · — — T3 cn ro n· li ό —ι —ι (θ’ Ό £l * γμ c8 .-a n.m r — — Ό I LO ΓΊ f— « I £| vn VO n n in

ooi— .Jqior— nimo^i— vo—l-H

*« «« ly<* «-« «— · «-y n ·— —- -i4 -¾ —I

OO’Broroir.Qii·· Ä m vo —ι vo ro o o z — — m in O —i —ι o i <n ro

I X VO

I ro vo vo —i vo m ! -IX—- O m in o o X oo co 04 vo ro • σι in —ι —ι ro —ι m (/) CJ - — - i—oo o o O tj· «r vo m σι (- n· Z i—lr—l S 5 ro ,, * >

X tj — 3 — O O

— oo s dpjj cw> — oo ir < (N ^ — CQ i- in — U “ J. — -i -i <u <u -^ Cfl ___ p il

K Q) O

CJ g H

I M

04 >1 —- 01

t-H

ΓΜ 75574 56

' ' s II

X ~ ~ n Ό ON II W CM »N II - -ry

—- ra « ON M· X TJ Ό Ό O CM

(M - X *χ inm ' oo -x ^ *x T3 CM PO ** «-· -M -a .q «χ ON £1 cm — «-a n » v _v no —- I HtncM'-a^xqp »n CO Π VO Γ-χ VO > (M λ Λ - --- ^

p *x x, CM CO —- ' - N ON

o JS po po -x · O I I w X

' Nf i CO H H χ VO

* X * > ^ —x -—' — sc II ~ ro r-. λ * O' >q· in ro .h ra n

n —· </j n —χ CQ <h ι-χ - 3C

SC r- · X N < » *x. »x vo CT oo

vo in x vo X ^ to m VO II

n -» vo n co cj E xxCr> Ή Π r-H 'r] x x x VO ‘rl x * xr - n g X ro on -¾ Ό Ό »004->η,£ί>Η.ΗιΟ « ti J-.

»n x * » χ-- -x x ^ - -h X m pm χ o1 SS o m in n χ ,ν — ro-x pm CQ cm «x X ·-* 3 & — ·—I χ x^ <c — LO » χ 00 χ— χ^

PO rx. VO x PO | * ‘—' «-X tö ON * VO

oo « n vo x po m n n in eo x s

•X --- X -x CM Χχ Χχ X X II "X <-H rH

O E VO PO — Μ"·*τνΟιηι-3Ό — ,-ι

PO ON CM TT

Z - Χχ in in O ·—I '—i o

(N PO

X VO

PO O CM rH

• vo m rH X -x -x L) in in o m X co oo

CM VO PO

• PO »H »—I i—I

PO VO 00

CO CJ "* *X “X

r- o o o o O m· m* vo m

ON px TT

Z " rH rH

on q PO X .

X ~ ” — in o — oo 1¾ # 3 » rxooxr < pm ^ ti ^ CQ r~ m

— CJ « Cö —- .H .H

fO (0 -jj_m__ O . f-x /Ύ 7 »e 5 ϊ h δ

•H e W

D -P^ ^ — a) ω _'-Ex:_

Psl r—i ΓΜ il 57 7 5 5 7 4 r-i σι N “ Λ m - m (M j3 m x -a » n 11 » .., ΠΙ

»»ΓΜΓΊ.-ΙΟ'Χΐ-ϊΌ.^ *» rO

<—I ·» — r~ m ( ) - ,ν »σι % <Ν Tj· ·» I—I C ρ —· <Γι 2 ιο m «r ιι » 'd w *-i co — uai-ix-S - - — in -» ro > io - rsi x x n —·

*» O — (N M — - *H «—l X N

<-i «n ·» · σι X ^ vo x - — χττ.αοο.-ΐιηνο il m

» —- W VO tö ->—t— VO η II

N - il « D1 vr Ό ‘‘-‘‘»j NXX^^CQ *H m vo CP -

XvOvO-N<-·» ‘Ό

vo il — 4J x c — m · ‘X Il ^ rr - 00.H E O — >-l H

rj » co χ -h P - . r» n *— T3 - Ό -n m n q x ro — x o 3 Π ^ γν n 44 .-i .h m αο σ\ ‘ "H Tl·*»'-'*'» -0 -» » X M - vo O1 X vo in -rnvox — ro g cq cn -» --11 <-t xi — E m <C ττ - n n · »^ »~ σ' - - - ni | — x - o in in 00 X X - X co o n m Ό oo <n — — ro <n *— m X n · «-» —. ·—i o — —- tn *— <» '-r vo n T3 m σ >-i ro m

(N TT

0 2 — in m in X <-t <h m o in in vo • vo ro

<N o (N *H

• vo m Ή X —« "s - * CJ m in o o X σν oo (N vo ro • ro ro vo t— 00 CJ — — - r- o o o o O t -T vo in O' .. t— n· 2 — »—i »—i σι Tj JP +) -

• OJ ^ 3 — O O

00 v» _i i OP CO

< ™ <λ — m ^ mc- n W ^ ftf (0 ^ T-\ 1-4 _A CO__

f—N I S

M 7 -s, _

— Cfl *H

t*\ I ΙΛ ·Η iH

-Τ’ * c ^ >1 r: rt >i >» u M >i tn

P P M

— OJ o _r .g __ n

H

rsj se 75574 1-- xx μ I * -n ΓΟΓΜ Γ> in X (Λ » » ^ ^ * · f—Η * »» LO ΓΟ ι—I u3 V) Ν· — X N Ν ιΠ νΟ Γ" ιη · » tn —< χ χ • · · (Ν χι » X ι— ^ νο οο —ι η η · ta -- rH · LO II n *3* o1 n in vo n n • m x in · » < vo —1 » vo tΓ Ό in m n — n · —i • - X n G n m r- » 5 5 —i x vo x Tj - . -» ·η -f] voiioo’S+j » m n "g g

• '—rs'-iJS »m X M M

— m - Il » X —1 »00 » »X

eco+jnxrsi · ^ χ χ »- » · » « m — in m in *—i »—i in

XfMX D1 co X II — o (N cQ <n t— » in —) o TT —i •-I » w < n .--»n »ovin—i — —' n » · «r E η Ό · · m n vo x n· » « · vo en • X · oj » X '· Ό Ό — CM vo m »-- » — —I »»X3 III —I N* N OV O — 00 n » ov in x _—i 5 5 r» m n • » — «ro * v 3 * * * o Ό ui m n* «-i m ’g’^voovov m oo

rr (N

z m m O —i —< m o

(N (N r—I

X vo m (N —I i-Η —I —1 • m n ή X » » O in m o o X O' oo (N vo n

• r» o r—i —I

n —in w O «

t— .—I —H O O

O N· Ν' VO m Q\ ·· Γ-» tJ* Z 0 -i -i

r» -P

n -P ·· » » X O — 3 -» o n — oo <#> -P ap — co n < cm en »- nj »— cq t— in ^ CJ (0 (0 -— f—i —i

iJ CO

•H

n >i il φ u — o »- e N*

rH

fN

II

X

59 7 5 5 7 4 ro * — N m » C ~ "

m » x n Ό -H NN

in ^ to » » » _, >ä »XX

»x m h » -p .bH'— vooo h » 'n n n »painii n X »xxxp » »ran » to .p co ro cm 44 X x <—I — » I—I t-H —- ~ i—I i—I CT ^ m x il n o X >— »— c c -»οοίΝηηοοι-ΐΌττ .3 .p] i—i »v -— ' « s — r» to p (N Tr CT CT »T tO »V »-s p p » Ό CQ BQ OinvD-VrX--»

^» » »n < < » «t * » jQ

E -» ro » — m » » XX — « n X X £ co -» ·-< ή m XX » Csl (N - » r-~ n -—- -v.

0 to -—. — — x ro x σ> -ή ·—I II tf)<N»ri-IOinCOCOr\|i-l — ro » ot in — »> ta n in »x -* ·* co in » m to o\ -»n3(Nro«r»N ^»ii ~ <N >— iat3«cj· » n ra »»jd 1 e -tr oo to | —' X »oo'-' co -H tO Γ» Csl ΓΜ n in T) co (N ro ·» 'S -**-»*·». X II » ».

o H ro ro ti· to Ό K n3 to σι σι

r» ro (N <H

O Z ·»» o» (N m m X <-i .h o m m ro t-i • to ro (N [— ro »H »—i

• ro iH

H X -» “» » » cj in in o o X en co in to ro • co r» ·—i ι-n ro r» oo co U ~» — » f" o o o tn O tr t to m <T> " t-~ 131

z —J i-t ·—I

r» +J

ro -*-1 » = S -3 ~ m o 00 ^ CO ro < (N w ^ *0 ^ öQr-m

^ CJ <ΰ Π3 ^ rH «H

^1 (0 -a il

<u O

“ c m

H

CM

60 75574 0

CN » 1/] -— » ,Q

1 Ό in vo x —- eo - I n · r-π .-t m ^ .r] ΓΝ CX\ X3 »» ' ' — *s o ,ν -—· ·» » - in —· x oo ή P ΓΟ X » N >-< rvl <-l * Λ VO νβ «H N » 00 X »— « -»ro-^x^rvocoaoov in X ro r» r\i ro .-i -»^aoo —« »ro (N —i inm »» - x> X -- »ro u m iivo^r»-' vDCTi'-» »3· ^ - ro (ΝΙΌ '—> in in * · » oo «n » λ » D1 — n Ό ro σ> σ\ O >-H X N'-'X NX · 00 -» vO X N < X u~> 03 -> » - «—I « ^ vO X » vD II vO-—'-»

ιο Ό· Il 00 X II 1-0 C NN

» UO 00 ro ^1 CM ro . '£! » X X

λ — »» » n — »O 3 —· vo oo

10 I (N +J ro r» 4J Jg in II II

» » »UO »G » » ro ro X » »X CT's.X-Hxa; ro -----04 BJ 'T n -a r-i^-i ο1 T3 — E n — <=£ »a — _rf — »— o » X vo » oo o » in vo cc

COXvOvDXlNCOXt-vD -H -H r-» O» Il *» (N v»- ·» <—I N —, —> rV

O —- ro ro tj· »r — in VO 35 ro σ\ uo m O Z -» -» 04 O< rr »

X Ή i—i O

m ro • vo

fN Γ-H cm i—I

• 00 VO

Ή X «» -»

Cj m m o o X CV 00 (N vo ro

• O -—I i—l i—I

ro σν r» 00 U - »

l~» (N (N O O

O t »r vo in ON ·· p»·

"Z 2 »-H »—I

m +J

-p ·. %

X Q> -» 3 -» O O

— >-i 4-> <*P —' 00 »3* < ro en -— rc -— Xi uo ' O (3 CT) —- Ή *—1 __1-4 en ro ä2fr Ϊ *& i

\D

f-H

i

(N

II

61 75574 ·— Ό

W

- r~ ό Η - iTV I ® II ' C 5 11 Ν (Ν Γ\| σν m O TS -Η Ο Ο Ό I ·~1ι — ιη - Μ Si *

ν£> ΓΜ ιΟ ΓΟ — - .μ C |3 « D1 C

II I VO -a -τ — η<Ννο αο -a n χ 3 » «-I .a *5 ,ω . in --ror-LnXtN^x— vJ2 — Ό *s o ry ro — - «h vo p «vt ·-< «ro · «-< o x — vo λ: x

.5 « VT Il CO rH VT -- « rH »—I

» — <n ' o —« -— r— vo x —- l p · ‘ N « -— * * Tj* lO S r-1 00 Λ! N X χ n — w >-iin — rj « X VO VO X N · - -« invo —

X vo ιι — νοΧΩ — m - vo oo av .Q

ro n o m n oo -a E <-i —- '-'’a - cnrjf-i D1 « - i— vo vo «ro co ' Ό -« - n CQ x ro *« <n r~- Ό ^Γνΐ4-',-3<·-ι<-ΐιη » « ry σν ---.5 ------ -0-- oXij - X o1 X o m - n oo σ> ό o — ry m ry — — x «s — - — Ä E — < — m - n oo vo - n

o σν - - vo - ro j -— x -a — X

r-οοχχνοΧοοθΝΐηιη - noo

- ro σν CM ---nX II II — x II

00 — — ro— ντ,ντνοΓΐ1-: uiion

σν r-vr -T

0 2«--.

(N «

X t—I i—i O

m ro • vo <N ΓΜ rr r-l • O oo Ή X -. — - O vo m o o X σν oo r\i vo ro * o rsi r—f i—i ro oo o oo O — —» - - r- (N m o o O -r -r vo uo σν r— y 2 <—f r—i ” 5 +j .. * X Q> ' ' rj ' in o " —I S o\o f c\o —- oo -r < ro ·* — ti — m r- m

— CJ 2 2 — rH rH

ro ro -J_5fl_ =" 5

Uv * \x/~~\_xn »

/° V-0 I

U I

oi Γ-

rH

(N

62 7 5 5 7 4 ' ' Il x x σν n o g QO ΓΜ <j> · » » r- Tl —- —· ΓΊ «T X 4-> · » » 3 im '•'τγ'-ιγ') » tn —» x ,5 —» • Ό VO · «-1 »— x N »H . ja <N .n · IO (N » X —· X — l.hn irm»^—»oooo—t^r VO Π ' · Cv N r-3 CO —' • p . » tr r-» χ in · h> h o S —· n —« · m n vo «n ·—i » «i X N « ir II n »X vo X tr n » » σν » — n » n oo m » » Ό o — n x rj —i · — ό *co » ja X oo to · w tr n »O · —i »— r-'in-'-'+jn ia x x vo cm pm n · tr « » rr n —i .5 · .

n —i co x o1 (n —I — Γ3 - cv av » · γμ m · ti p —- Ό » CM tT 3 —4 Ä 1/3 » tr tn» »·»» — —»

— m « vo x »tnmxxNN

vo · — . rs — · —i —i x X

»— —I N n — e .O ' » — »-- vO 00

tr X <H » i3 —- VO VO II II

oo »vo » av x o,Nr»voforo

. -» Il · -1* CQ X

o £ ·“) m n >— < vo tn vo σ’ Ό tr o

—I OV

2 in tr O '—1—4 o <n m X vo <n σν in r—* • vo vo

H X

U m in o m X σν oo (N vo n

* fvj CO —4 f—I

ro CO vo CO U »

P» f—I rH O O

O tr tr vo m σν r- tr 2 " —I —4 rl 3 il - — σν OJ cvo 3 c\° — S 5 < cni 7* t: 03 r» in — o 2 2 »- -i -·

ίϋ fO

—_q_m____ o - * /γΛ >i <u

m I m >v XI

XX i -P O

o u vo ai r-i ' e .* m -r-t >1 — Ό w

CO

•H

fN

I! 63 75574 ί

— UI

lo t/i -—- ca vo r» Ο’Ό in »N D1 « <-t 'sm --' X X CQ — ·>. m vo H H w --11010 < ε m v. 'O '0 ·— Π — - vO 3 P £> - 'r n n d χ » η — cm co « X ·Η ,-h -j. [»» . - »m m .p 00 >5 — —I -v — X X -» *n(n - i ri σ\ v-in Nr-tf-ii—ί >-< Xll » «-. in χ — — r-i > m o x tt « oo in - — — - nj I » — ca oo <n — n·^· O1— o — n in -% -s —- NXiOCQcO »» N X II vO CT> 1/1 Xvo«N<ro^rxmrj VO II Ο » r- VO II - - - X) HO Xrr » II Ο Ό r-Ι .-1 — O » » cm — o - · σο m m

» Ό — — - N - OX) -S s -N

Ό c (/) ni tj· x 4_i νοσνσν * -Η « σ> in m »Cd X -¾ X 0-^.HXTj-rJ o H cm m ir u nj^ 3 "3 ---

— '— t8 v3 O —' ö d (/) N N

0 » rr m vo - tj\ » » »XX

ΓΜΧνΟΟΓΜ (0 Γ- X X X VO 00

00 *N -N -- · _ »» K —I .-1 *—I II II

•—I — m m tt n ~ -rr — w — o O

τΤ ΤΓ f—ί ov 2 -» -^ in Ο ο ί—ί o cm m X vo m <j\ in <—ί • vo oo Ή X ·— -» CJ m in o o X σν oo m vo o • CM r-1 r-l ,-1 m oo vo cn u — -» - I r—I »—I o in O ^ "vr vo m σ\ — r» vr

2 ί j H H

^ ί) X^ S — Ir" m* o < s S- s S s u xi w ~ ^ ^ p ~ X X ί V,

Ϋ1 S

r-l <|)

— JC

σν r—4 ΓΜ 64 75574 I ’ 3 X -tn - σν

VO ΓΜ ^ —' · — cB 00 X

ιηΝ^Ν^ΟΰΝκι »N r—t - m r~ co · - χιινΟ'—

•—» «N VO ·» (N JO X m rj vO

1 *» m -» >-a >—i il » » rsi - von tj· CT n ό σν — n - aa m » · r— σν —

ino«—'»<ιόΌ·ν A

*» '— N — tJ,£j£-vO''—

·—1 ' 10 X N G -H -H <N (N

- » VO X -H » 44 44 » <N -v NX 100-¾ --33 - - σν — X m 'ό ·η ri N — tfl σν X VO — » Il » X ...

vO II U")4J>-0XvOXXX —

Il ·“> 00 » » <Ν II .H rH ,Η ^ N

r> - x σ’— — nx - ΌίΝΓνίχη » m n- m x oo p g v^<n+j.-tr-voioii -H »in * -» »s —. —^ n n x -s —-vox^xmmvon - n 3 E *s «n rsi » »ΌΛ

»n»--»'— «»»CT

in »X «n vo σν «n oo — »nm oo x »ή » σν m i— >-i ., vo nx-h »^ *-η·Η — ·-·-»—» x x n Λ4 — o-— ^tnmN-N-mmco — 3·-1

I— T

σν rH

0 2 »- — <N »s· m » X i—i i—i m in cm

• VO

«Nmt— i-i • r— m Ή X »» *» U mm o o X oo oo «n vo n

• 00 rH H

ro ro »h to u ^ ^ - r— «—t ·—i o o 0 τ', t vo m σν — (— »r

2 jj rH rH

φ H

1 — r> — o m — σν — oo n < " « £ £ u .X Ui 1-4 n u tn· -h r^i h * 5 -U δ £ -P 44 I a) u

I A

«N O

's^r r—I

O

(N

rs)

II

65 75574

Esimerkki 3-1

Esimerkissä 2-1 saatu 1 -(sykloheksyylioksikarbo-nyylioksi) etyyli-7^~Z^- (2-aminotiatsol-4-yyli) asetamido^- 3-/Kl-< 2-dimetyyliaminoetyyli)-lH-tetratsol-5-yyli7tiq7 -5 metyyli7kef-3-eemi-4-karboksylaattidihydrokloridi·dihydraatti (0/5 g) kromatografioidaan kolonnissa tuotteella Diaion MCI ^Gel CHP 20P (75-150 ji, Mitsubishi Chemical Industries, Ltd, Japani), suorittamalla eluointi seoksella 20 % asetonitriiliä-0,01-norm.suolahappo. Eluaattifraktiot (780 ml - 900 ml) 10 yhdistetään ja kylmäkuivataan, jolloin saadaan 190 mg väritöntä jauhetta. Tämä tuote on toinen diastereomeereista, esimerkissä 2-1 saadun yhdisteen esteriosassa oleva asymmetrinen hiiliatomi huomioiden.

[a]22 + 36,7° (c=0,215, H20) 15 IR (KBr) cm"1: 1790, 1760, 1695, 1680, 1630, 1540 NMR (DMSO-d6) &: 0,9-2,1 (10H, m, -(^ ), 1,55 (3H, d, J=6Hz, CH3), 2,83 (6H, s, N(CH3)2), 3,62 (2H, s, CH2CON), 3,64 (2H, 20 t, J=6Hz, C-CH2N), 3,69 & 3;91 (2H, ABq, J=18Hz, 2-H2), 4,27 & 4,53 (2H, ABq, J=13Hz, 3-CH2) , 4,0-5,0 (1H, m, OjQ ), 4,78 (2H,

H

t, J=6Hz, C-CH2N), 5,12 (1H, d, J=5Hz, 6-H), 25 5,71 (1H, d.d, J=5 & 8Hz, 7-H), 6,65 (1H, s, tiatsoli 5-H) , 6,90 (lH,q, J=6Hz, O^HO) , 9,29 (1H, d, J=8Hz, CONH), 9,3 (b), 11,5 (b) 30 Alkuaineanalyysi yhdisteelle C2,H3,NgO,S3·2HC1·3H20 laskettu (%): C, 39,41; H, 5,51; N, 15,32 saatu (%): C, 39,49, H, 5,60; N, 15,23 75574 66

Esimerkki 3-2

Edellä esimerkissä 3-1 kolonnissa kromatografroimalla saadut eluaattifraktiot 1000-1160 ml kylmäkuivataan, jolloin saadaan 70 mg väritöntä jauhetta. Tämä tuote on esimerkin 5 3-1 tuotteen diastereomeerin toista osapuolta.

[cd22 + 62,9 (c=0,24, H20) IR (KBr) cm"^: 1780, 1760, 1680, 1625, 1540 NMR (DMSO-d6) δ: 0,9-2,1 (10H, m, -0-^^ ), 1;51 (3H, d, J=6Hz, CH3), 2,82 (6H, s, 10 N(CH3)2), 3, 63 (2H, s, CH2CO), 3,64 (2H, t, J=6Hz, C-CH2N), 3,72 & 3,92 (2H, ABq, J=18HZ, 2-H2), 4,30 (2H, b.s, 3-CH2), 4,2-5,0 (1R, m, OtO )f 4/78 (2H'

H

15 J=6Hz, C-CH2N), 5,16 (1H, d, J=5Hz, 6-H), 5,76 (1H, d.d, J=5 & 8Hz, 7-H) , 6,66 (1H, s,tiatsoli 5-H), 6,80 (1H, q, J=6Hz, O-^H-O), 9,22 (1H, d, J=8Hz, CONH) , 9,3 (b) , 11,5 (b) 20 Alkuaineanalyysi yhdisteelle C2^H3^NgO^S3*2HC1’3H20 laskettu (%): C, 39,41; H, 5,51; N, 15,32 saatu (%) : C, 39,42; H, 5,60; N, 15,09

Esimerkki 4-1 (a) 1-jodietyyli-3,3,5-trimetyylisykloheksyylikarbonaatin 25 valmistus

Asetonitriili (250 ml) lämmitetään 50°C:seen ja siihen lisätään ja liuotetaan 38 g natriumjodidia, minkä jälkeen lisätään 14 g 1-kloorietyyli-3,3,5-trimetyylisyklo-heksyylikarbonaattia. Seosta sekoitetaan 2 tuntia, kaade-30 taan 250 ml:aan jäävettä ja uutetaan kahdella 200 ml:n erällä etyyliasetaattia. Uutteet yhdistetään, pestään 150 ml:lla 5-prosenttista natriumtiosulfaatin vesiliuosta, 300 ml:lla vettä ja 300 ml:11a kyllästettyä natriumkloridin vesiliuosta (kahdesti), tässä järjestyksessä, ja kuivataan 35 vedettömällä natriumsulfaatilla. Sitten liuotin tislataan

II

7 5 5 7 4 67 pois vakuumissa, jolloin saadaan otsikon yhdistettä öljynä.

NMR (CDCl,) δ: 2.25 (3H, d, J=6Hz, I-CH-O) CH3 (b) 1-(3,3,5-trimetyylisykloheksyylioksikarbonyylioksi)- 5 etyyli-7£)-/2- (2-aminotiatsol-4-yyli) -asetamido/-3-/77'1- (2- dimetyyliaminoetyyli)-1H-tetratsol-5-yyli7tio_7metyyli7kef- 3-eemi-4-karboksylaatin valmistus 80 ml:aan dimetyyliasetamidia liuotetaan 5,6 g kalium-7^-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)asetamido7-3-/77l-(2-dimetyyli-10 aminoetyyli)-iH-tetratsol-5-yyli/tio/metyyli7kef-3-eemi-4-karboksylaattia ja liuos jäähdytetään -5°C:seen.

Liuokseen lisätään yhtenä eränä, sekoittaen, edellä esitetyllä tavalla (a) saatua 1-jodietyyli-3,3,5-trimetyyli-sykloheksyylikarbonaattia. Seosta sekoitetaan 5 minuuttia 15 ja kaadetaan seokseen, jossa on 300 ml etyyliasetaattia ja 200 ml jäävettä. Orgaaninen kerros erotetaan ja vesikerros uutetaan edelleen 200 ml:11a etyyliasetaattia. Nämä orgaaniset kerrokset yhdistetään, pestään kolmella 150 ml:n erällä jäävettä ja kolmella 150 ml:n erällä kyllästettyä natrium-20 kloridin vesiliuosta, tässä järjestyksessä, ja kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Sitten liuotin tislataan pois vakuumissa ja jäännökseen lisätään isopropyyli-eetteriä. Näin saatu valkea jauhe kootaan talteen suodattamalla, pestään isopropyylieetterillä ja kuivataan, jolloin 25 saadaan otsikon yhdistettä.

IR (KBr) cm"1: 1780, 1760, 1680, 1620, 1525, 1460, 1380 NMR (Varian EM 390 (90 MHz), CDC13) 6: 0,55-2, 3 (1 6 H, m), 1;56, 1,60 (3H,kukin d, 30 J = 6Hz), 2,26 (6H, s), 2,76 (2H, t, J = 6H), 3,5 (2H, s), 3,70 (2H, m), 4,13-4,53 (3H, m), 4,94, 4,96 (1H, kukin, d, J=4,5Hz), 5,33 (2H, b.s), 5,86 (1H, m), 6,26 (1H, s), 6,95 (1H, m), 7,98, 8,05 (1H,kukin d, j=9Hz) 35 75574 68

Alkuaineanalyysi yhdisteelle C30H43N9°7S3

Laskettu (%): C, 48.83; H, 5.87; N, 17.08

Saatu (%): C, 48.71; H, 5.85; N, 17.05

Esimerkki 5-1 5 (a) 1-jodipropyylisyklopentyylikarbonaatin valmistus

Liuosta, jossa on 3,11 g 1-klooripropyylisyklo-pentyylikarbonaattia ja 6 g natriumjodidia 40 ml:ssa aseto-nitriiliä, sekoitetaan 60°C:ssa 60 minuuttia ja sitten haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Saatu jäännös jaetaan 10 100 ml:aan eetteriä ja 100 ml saan vettä liukeneviin osiin.

Eetterikerros erotetaan, pestään peräkkäin 50 ml;11a 5-prosenttista natriumtiosuifaattia ja 100 ml:11a kyllästettyä natriumkloridin vesiliuosta, ja kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin tislataan pois vakuumissa, 15 jolloin saadaan otsikon yhdistettä öljymäisenä aineena.

(b) 1 - (syklopentyylioksikarbonyylioksi) propyyli-7^i-/2- (2-aminotiatsol-4-yyli) asetamidq7-3-//fifl - (2-dimetyyliamino-etyyli)-1H-tetratsol-5-yyli7tio7metyyli7kef-3-eemi-4-kar-boksylaattidihydrokloridin valmistus 20 Jäillä jäähdyttäen ja sekoittaen liuos, jossa on sa malla tavalla kuin kohdassa (a) saatua 1-jodipropyylisyklo-pentyylikarbonaattia 10 ml:ssa dimetyyliformamidia, lisätään kerralla liuokseen, jossa on 1,2 g kalium- 7^9-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli) asetamidq7-3-/’//*1 - (2-dimetyyliamino-25 etyyli)-1H-tetratsol-5-yyli7tiq7metyyli/kef-3-eemi-4-karbok-sylaattia 8 ml:ssa dimetyyliformamidia. Seosta sekoitetaan voimakkaasti 5 minuuttia. Sitten seokseen lisätään 20 ml 2-norm. kloorivety-eetteri-liuosta. 5 minuutin sekoittamisen jälkeen seokseen lisätään 150 ml eetteriä ja ylempi kerros 30 poistetaan dekantoimalla (tämä käsittely suoritetaan kahdesti) .

Sen jälkeen kun saatu tahmea aine on liuotettu 20 ml saan 0,1-norm.suolahappoa, liuos kromatografioidaan kolonnissa tuotteella Diaion MCI ^ Gel CHP 20P (150-300 ja, Mitsu-35 bishi Chemical Industries, Ltd, Japani)t suorittamalla elu-

II

69 75574 ointi sarjassa seoksella 10 % akryylinitriiliä/O,01-norm, suolahappo ja seoksella 40 % akryylinitriiliä/0,01-norm, suolahappo. Haluttua tuotetta sisältävät fraktiot yhdistetään, haihdutetaan kuiviin vakuumissa ja kylmäkuivataan, 5 jolloin saadaan 0,2 g otsikon yhdistettä värittömänä jauhee- na* IR(KBr) cm-1: 1780, 1760, 1680, 1620, 1530, 1380, 1320 NMR (DMSO-dg) δ: 0,94 (3H, t, J=7Hz), 1,1-2,1 (10H, m), 2,84 (6H, s), 3,65 (2H, s), 10 3,65(2H, t, J=6Hz), 3,73 & 3,92 (2H, ABq, J=18Hz) , 4,26 & 4,52, 4,33 (2H,kukin ABq & b. s, J=13Hz), 4,SO (2H, t, J=6Hz), 5,02 (1H, b), 5,14, 5,17 (1H, kukin, d, J=5Hz) , 5,71, 5,76 (1H, kukin d.d, J=5 & 8Hz) , 6,66 (1H, s), 15 6,69, 6,76, (1H, kukin t, J=5Hz) , 9,24, 9,28 (1H, kukin d, J=8Hz)

Alkuaineanalyysi yhdisteelle C27H37N9°7S3*2HC1* 2.5H2O laskettu (%): C/ 39.95; H, 5.45; N, 15.49 20 saatu C, 39.68, H, 5.35; N. 15.55

Esimerkit 5-2 - 5-14

Yhdisteet, jotka on saatu samalla menetelmällä kuin esimerkissä 5-1, on lueteltu seuraavassa taulukossa 6 yhdessä fysikaalis-kemiaalisten vakioarvojensa kanssa.

25 70 75574

m m SC K

X/° 2

«N

X

2=2 <N

, i,.B «"

2^=/ O

\ 1=0

w I

f\i o

K I

O K iH

| u-« Φ W }- 6-o 1—2

_J

^ XQ

o λ; ·* s s a ^ ° 3 o

<0 CM

Hl K

d ? / 2 ·· ΓΜ

<0 K

> rt rt M

II

71 755 74

S I ~ I

•s - rH kS ‘ID » .3 in W ‘ I

*. «. <n - •»in r^+JiH^^vor»^-s I

m ω O’ *n trm ·> v. n q «s n Ό N » ‘ N Ifl <f (O «^ X ID K 44 VO VO χ !

I ffi^ÄiCCcaC^CN in- in I

O r- £ <n m « m - ^ » il K » * il K

Wn n »'-'HffiCN.q «COCMI-JrH^CTipJi-H

S N e X r}· P) ΓΜ r— Γ*· rH «•'—'Nm *. —' q f. «(Nm « ·— N- p n ·-« v. Ό m X s<P in — 2 4J h s+J (N ^acrrin-jt^oom <n u » — n «en « «m G «^,-, cc, I X rH a ««an -.»imin

S*o ro««*r\iroNr\i||^-.-^p n ^ q X

2 — «N.—. — caX — p)X|N -¾ « p w «00

xrl UI rO (N CO rH ««X « f—I » > V H II

en o «mr~r-HcoMXmxr~OXXc\ipj —X «. S II »N · 1—I II ·—I ·>»·ι—IrH «N « o iH ^m ro ro pj m ’—1 o .n _ ^ s , 2 uo m o m

m ή ή „ 00 TT

* m «3-

C: >h m «r rH rH

P1 CJ m (N

mo) K X ' p _p (N in in in o SH3 * in ro

Sm~ o>rH r- in

Ϊ ^ W rH rH rH rH I

5 nffl -r. r* ·« ·« £ TriPrH O O O O -

4, .P — I CTi N· N· O in O

fr) E Z P 00 (N CO

3 Soi υ OJ 44 n- m ro

5? ^ ^ 4J-«"r-.rHr-HrH

X O dj# 3# r-- 00 (N ,^-4-1- < CQ < η X en rö ffl

'-r— — U ro nj cO

---U_50-_--- q! λ: >1 en

rH

CU

in

X

(N

y A „ !

Ui O ^ ! O tH , !

£ G 1 I

•H 1 Λ |

03 -iH ; 1/1 I

W 44 ----I_______1 72 7 5 5 7 4 - Γ"* «-»

' - r— * (M N

in*· oo σ’ ν <τ\ * ·*. χ N*VOEGc8rH*CQ N 52 VO -Ρ σ> 00

Ä *-* ·* cm m n m »< κ * * * * οο II

Ε μ ' f" b ui «ι-.

Il J- ^ Ν'· Λη NHin C rr 1-05: * VO CO tr Ί· Ν »-3 ·* —- 5C — II ' "'"j CM Ή ^ ** ffl m ρ K *Kr*inr'h)-*'S *

PrHOin *<Ρ*Αγ0^ιΗΜ||Γ* *WiCTtr·

' w s r-* * CM * f—l * —- **t-J *νΌ * * -H

ΚΓΜ5: » n K **Kllffioin * m . 5: 5: * ,v η *\ιο^-»5:γμττομ»-30μ s. xj o ,—( >—1 _ p —CM *" (fl VO w *-* **— in * * — — Ν'* mim * Il m »cowoi^rccMcvor^K * CT\ m CO 5; H) CT\ .—. ΓΟ · CO VO i—I *Ρ p* *H in f* in ~*N*nCM * ** N **J3 **N**’S N-iä n*mII ή ΟΉΓΜ — -P Γ0 52 ry <-0 *3· in j in j yp 10^3^ vr 10

O I-H CM

N 2 ·* s X in in 0 0 CM ·—I ·—t 00 10

• VO TP

<H O 00 r-l (—I

U vo m KB* ** * cm in in mo • in *3· cn cm vo r~ m

t0 00 VO r—< iH

Γ' (J *. ** Ο Ή H * * σν ·ντ *a· o m 0 2 00 cm σ\ ή .. γ- vo o

^ *» '—' rt -—· r—I rH iH

• Λ! -P <* 0\ CO rrt iS t Γ* mm ®, ^ iP co ^

•H

rH

SH

>1

•P

Cu

Yi to in

K

CM

y m m ti 73 75 5 74 O - - j-h vo (-> vo - ON K — -a r- 00 .q cm - - 4-> ^ CM ΓΟ .Q - ,ν — H) M ·— -- ^j· - m ^ w rH » λ 3 m in - q σι —

NN * VO K — CM || X N ·* -11--¾ - N

EX — *x CM ui N CO >~} r-i X - fNI-JM - CM X

vo g ro -— X -s «. — vo X t— - - X cm oo

Il II - 'f (N OO vT M (J| || ,Η — Ό X rH *>.11 •p^X - vor-iH · — »o •—in · i—i —· m ρ - - .h — — Il - ,Q ττ - vo ό — oo - O-PiHinrocoipcMua l +J .h - r* vo r- - Ό --^- -in crnj - s^pio

X X >-l X - - O1 — £Q -s X UI N A —VO N -H

roro —vo — — cq »r < cm X P vo χ X

^ ^ m - m n <iec —· - in -¾ - m H

σι i - X - co.q » ov vr il - - σι li ^ οοσοοοχνοχηι ,ν — r-r-ip)X— vopj -

- — —. — N n (M — PN — — - (H N — - X

ΟΟ.ΗΓΜ — >Q— ·*? ^X-^inO-^XvO 4-».i-t O J— I— ^Γ* σ <n m Z — -- • o in (N H rH oo in • vo •H in Γ- rH r—l U r- in X X — - - - cm in m m o • in ro oo m r- in

CO Π in rH rH

r~ u — —% O *H .H — — σι ^t· rr o in o Z co cm σι rH ·· r- vo m

H" ·· — p — ,Η rH rH

X Ai <#> -P <#> — σι w — nj —1 —

< cm (0 (0 CQ

w o q tn -

O

I H

—. cn a;

— m Q

I J tn -H rH

C rH >1 <ä Ϊ <0 >i >i Ύ £ n >. tn

ro ^ +J +j M

X — C) QJ

U —'EX

in

K

cm u m ™ 75574 4 , .5 -S ~ * ·5 . . g ^ τγ «.σι - rX ^4 n ^ ^4 ό ι-n K ‘Γ3 N - vo CC « P l8 3 I N ri - .^-,-ι 3 K — ·», cm ro n Λίνο ^ ro cc ^ ro ό vo — *. ,¾ Γ— E rt on x «. 04 » Η Φ ». f~ VO Γ-· «.

Il v in^oocc^ECIIlICC^g^r-NCE •p CC 'vor-'^HtNTTfMtTjro-Hin'rjvo k «h * ro ^ n * —* - - 3 voin'-' m-) r-ι in ro ro »m r- - ro w -p vo - j£ " -iir- - — *· » σ λ CO · v r-t—.. - σ\ »ö cm

Kf-HK - - o* K N XJ 33 N cc N VO - *>. N

ro •»vo^^-cnrosc^J· cm in CC ή CC ·ν +> σ cc —' (N '—' (Λ N <C «·νο - ^3 s ΙΠ ^ 00 VO c - 00 inim « cc - Ί· n n o -vr il Γ- ca -H » oioiooiiocmbm CP oo r-4 b) in - ,¾ cm i-j s *\ n M II (N s *nCQ ·ν·ν»· •-»tl — ri ·-,*· ooiN^^-nflvfmj^inOinb w ^ σι ό O r- o ni en m * z ^ . m" m o o CM H H oo m • VO ^J<

f—I in VO I—I rH

cj r- r- X K s s * *· cg in in o o • VO *3· ro oo vo c- in

Cn Γ0 -3· i-4 iH

r* U ·>.

O r—1 i—1 — — σν rr o o o Z ,. oo cm σν i—i r- vo ro ** h h h _ mi mi. _ 5 eT 3 » £

•H

0 f=

1 O N

JN r-l >1

K M +J

U >1 Q) I u e *— in

K

CM

CJ

in m

II

75 75574

^ I m— - I I ' » ' I· I .....- ......... I .-- — . I

* SH * » » UI cB O »II 00 H || *» X —* it *» it oo m 1-3 ιλ » T] ^ tOM VO * N ffl 'f ffl N, I-H * «J in Λ 3 » » I — ϊ «! ιί < tr s Ό r» n w Λί <n ό

O 'T M ID » Γ» C »If) ·» I-J » » CM

X *»oo » || χ on H » ^ Cm »KX *»5 on rH X >"3 ON » -¾ —' N » 'Γ; ' Ό H H m '3 w <M ΟΝ »'-'*}· BNX*-»'5rH . — ^ *5

n » ^ -P Ο ^ X vo .Q ,5 Ό in rH » M

σν <-» »ts· » en » »n n » » s ω co λ » *» n vo X s^KH^KKin H *» «s n χ

O X E »* OM C0 N <N H » rH rH VO VO X rH

»vo »ro*-'ia χ --- Pj -p — »- » 'h » m — ή li x vo n co n » » cm io ^ S »m il m ^ ® ^ n »vor-rHro«xorHN » —. r~ *-j cm n

-'•“'H-' -»*»11 “» · CM *»*»XXN ·»» *»X

o -P — en m m >~j h* .Q —* in m m .h X vo -p o\ oo O r» cm cm m vo in 2 **» . in in o o rH rH rH oo m • vo

rH CO in rH rH

U h· m X X *» » » OM in in o o • VO h· m m »r r» in

W in TT rH rH

r» U ·» *» O rH rH » » cv »r o in o 2 oo m oo eri .. r-~ vo ro

OO ,, r^ H r» rH r—1 rH

X e* dP I i OP

CT “ en"" oö ’ s

^ ™ (Ö rt} M

U J CO

“ ^< ~ '—

»H

i-H

>1 >1

9 I

1 λ; >1 en m

X

O

OM

OM

X

u

VO

in 76 75574 " " --------- — -- - ----1 § H ‘ % - C - K c •s sc -'Cr -¾ —. o rj Ή h s ri rf CM VC ' N ffl H N 00 O ·. · '•r' .-H * I ^ ^ X iJ, >ί SC ·>, £ cm Ό oo _.

* o in w <o ·* r~ » n tj· v «. pv vo co n v K ^ CO ^ II ϊ N E h — SC -% 5 ·>>. co χ ®

CO Ή *«, EC »1 CM s ^ II *· N rH in ‘y VO m rH

w CM(N 3 VO II - 'S' ν ^ -P CO CO V J3 VO C> * ^ k * p) 00

O'—·· v -^p «-OV "COW V II h ^ v vc CM

K N VO X -V ·> · K h ν,ΝΚΝΓ" - «s^ N

° EC E <s cm ro n *3> .Q .—i ' in x h X *Ν·ΡσνΚ - ό - ro — ta K ^ — 4J * m —* oo vo c » oo cm li a . vo ro oo ro ca vc ^ Il vc <hj ^ττιι ® ^ m· *·νοΓ^<Ηΐη cr vc x h ö r in ^ v m h " ^ r-. N s II *-N CQ *N CM s >. *^11 ^v g v o-P^inno^Mi^M1 — in o in b m ^ σν ό O vo «n σ\ σι

A 2 *N

. ί· ^i· o o CM rH rH oo in * Ό Ό·

r-l in CO H H

U in

Ä X N s V V

cm m in mm • m tc ro oo tj« r~ m

en co o H H

r- u -* -* O rH rH I» σν Tr o o o Z 00 CM 00

rH ·· pv VO CO

rp -· —- XJ -—- .—l ^H i-H

EC x <#> 4-> dP

rv OV 01 V- (0 Λ < cm m «j m u i-q m v- 9 1 (li ro

EC

u

CM

CM

se u Γν ! m i

V

77 7 5 5 7 4

.5 ^ -- .S N *·.3 «. χ .. S

v-Nffi ~ σ drc — 3 · ό m χ 3 3 (N VO - N CQ 3 ro n 3 ·> . ^ 3 3

w K < w8 Ä iH *· X A rH Ό r~ * M

* o -a· w vo - » n ^ vo - r^ _, u> r-t Λ *.

£Γ-00-Η®ηίχι^Λ||χ ·ν .5 *n oo n ffl ΓΊιΗ s K ^ N S. CM * I—I UI V< VO v. X Ή w γμγμ - --- 'K ». >— 3 vo in *- OJ* —' 4-> <H (MMH+Jin »5 » »lllil ^ «'»'•σ» -m · «· rH m ι-j <ν —.

,ΰ "Ρ ^ Κ *» Λ -N XJ Ο κ s* N X N Γ-· - σχΕ »s (N n n rr ^ cm in χ r-i χ s4> οι s *ιο ^ro'—cex ^ u) m —· «-in — oo vo c *-co miix 'f h ffl h I o oj n tn ua ·η h ii σνι-jvo *> vo t-· r-( m cro co r-i 1-3 i-* m - -¾ cm 1-3 _*^ ,* d "P _T *> Ji -- ffl *n *n -n ^ »Nil — 3 *nn o -p ~— M m m rj'a'rtJ^'S'inOm^D w A οι ^ t—I (Ti

(Μ O

O 2 »N »N

cm m m o o

X I—I r—( CO VO

• vo rr

«Η <N σ\ I—I r—I

U r- m X X — ** .. *.

in m m m o .

• in »a· * m r- rsi in CO •'T -3- r-l i-l

r- O »N -N

O mm v σν 'a1 m1 o m o 2 r-J 00 (M oo m jj t— vo m .Tf 4-* 'n »»"N ιΗ I—I I—( _ =o ίί ί „

< m ^ S CQ

~ O 3 $ -

•H

»H

>1 >1 ?! ta m

X

CJ

<N

ΓΜ ffl 0 oo i i 78 7 5 5 7 4 » .¾ (N * » » ,5 *· * m ' D1 ,χ en n Ό oo n

N p M VO * N CQ p Γ» I—I V · KtC

E ·*! I ^ X < ti Λ! ^ ·-* Ό Oinvom vo » o xi· w vo «* r~ »m· »in _,·._, vo » n » .__.

Il K v.® *-11 K cm K Λ .H r—i .H s Tf h) 2; n

►"3 «Ό ,H KtC^fN s (N » N » J2 Π VO Γ- V H K

' ^ (N N - 'T ^ ' K ^ 3 ^3 »s -P oo Ό <n » ’ -P n fN ω vo Λ Ä in M » vo c xr il * σ\ *»-s ^^3*·*ο*γο·|| v v «k ·Α fvj E ►» n *·» vo E n ^ *\Λ 4 K K »en » -¾ s > m O E E «^γμπνχτ » .-h h h a ^ d <n Ό —' »VO »Π'-'ιβΕ »ιβ-Ρ^'χ-'Ν'-^ΟΟϋ) » Γ-- O || E in (N 00 rH »O [v X in li » » o e ooovhom » vo t"· p-i in ΟΊΕ <ί i-Hinr»inEEfN‘3

^ ·» » «H »-» »» *\ Il -» CQ (N ·» *»11 s II H H »s’S

004J'-^Wnrr>f-3'3*<x-'xl· O m xi· <N ° °

li") 55 *» »S

; in in o o

pH r-l rH 00 VO

• VO Xl· ->

r~I n· VO r—I r—I

CJ r~ σν EE»»»»»» cn in m o o * • VO *3· n h co in

CO O pH f—I >—I

n· O ·— *» O nm » » (Ti xf xi· o o o 55 co n co ro |v vo n

x3· ^ —» *H rH rH

E v dt> n <#> ~ o ω'-'ίΰ^ ~ < ™ (0 (0 ® - o 5 ~ 1 f Έ </V § S s ^ s 2 % ® E -P +i £ O *— 1 o u w 6 ·—i s' m

E

U

ΓΜ m

E

CJ

en m

II

79 7 5 5 7 4 * rr _ - . r- — _ <n C N· * * v ·. Η Γ' to H s •J *n k — cr il n ^ τ! ^ n ^ 3 n 7¾ CN VO * N CQ "3 EC N 3 in P) EC "H ·* 33 £ I "^xsliiinx * £ * « h 5 h to

> O <T 10 «3 * VO * rH l£> r-. * <N · —' * CN II

EC ·* CO *11 S <N X || ιι .a sc r* Ό m EC *n ^ Μ Η X *"3 CN s f'1 4 4 * rH s, · Ό H Ol * -— cn in * *-" n1 » ·· EC in ό Ό (N - ^ 4J N CN tO 4J rH P* * VOrO*.

cv»—. * n· * σν * ro · * —" ,—I ^— C' οο .—. G

** N —. vo EC «^ --* si K o *v, N ‘Γ! * *-* N ‘Π O E g *^ CN CO N N- (N sin K 3 « Ό K 3 * vo · n ^ i * ub w Ln * in ^ n * in ^ σ II EC 'f (N OO N O I ro II * X n II *

ovt-D*r * vo r- .h m υ> oo Oi-icoSCoor-PjEC

•n * rH .—. »» Il **> CQ S s ·*» * rH *8 * r-1 04J*'Mnrniörf<Ti^in,0"invo+i'' 5 öö öv ~ ' ’ --- af'* ° ° m Z ·** ** . m in o o rH I—I *H 00 m '- • vo in

r—{ in VO H H

U m r* k EC SS ·* * * cn in in o o o • vo m oo ro rH vo h in n

CO rH OV I—I i—I rH

r- U ►* <** O ro (N * * * σν H* h· o o in ΪΖ oo ro in r—I ·· r* VO n·

Ν' ·* — C3 <—. r—I ^H rH

EC M <#>-P dP

r-» O M *HÖ ^

< ro (ti (ö CQ

^ U iJ tn *- ^ ?!

0) U ^ O w tS

ro

EC

U

CN

CN

K

u o

»H

in 80 75574 M-- ' . I·.. .1-. 111 11 ' — - c 00 v *· *-* -H-*· - r- «e 33 -Il Λ Ό·- ,V * ro I- in H <M h} N ΙΟ X p N N I—( - -. || — (N- 34 * es in ^ x a; v. xj m X) ro ». -«xj -a io-roioin,-i--io—><n —

HE CS - CS X r-H || .poj Ό 'S. N .S

i-3 v - io r- cr -n <m II - iar- · io k * - 3C ^ s s β 'f w b - — ;3 *sO - in—»p

X) eri en ro ro < es » 4J Λ λ m «j n m -S

- - - - ro ω - - - R in ^ - - - - X «-« s · K X Ϊ - 3 s * ϊ χ

ΙΟ S ΙΟ — λ (N ΝΟ·„Ω(Νι—lr—I—»3lOOr—IrH

—· m in n '— cp - iDlro - 33 rs oo -H m N r- X - - „ ιο io —»

enroooxiocnr-tin err- OiHinffi — .plots N s. Π *-« *- κ *χ II >~i n 3 -s »n X

OiHtS'-'i-3roH)^<<»3'inin>-3--'ä:3ioaiOO

O σι m fs in ίο ή _ ·> *n . 2 *a· in o o ^

O' r-ί i—( CO lO

• lO -T

' 1 ro m r—H r—1 O oo m v 33 33 — —v — — es m in o o • in ro ro ro io r- in

en σι Cl r-Η rH

t- O *"N —\ O co oo - - en ro ro o o o Z co es oo en r- io ro ro —-·· —~ .—i .—i .—i

X ·· dPD bP

—> co M --+J — ^ < ts en io cq u nj m — i-3 en _ * *” ^ >1

9 I

>1 01 es ro x

CJ

X

ej r-< r—i m i

II

ei 75574 - K - * - -U * Il H ^ C x —' co tr ^ n '3 h a

N - VO X »H -CO N » Γ" X "5 ·— (H

X —« CM II O < X - Ό Γ- CO JJ; VO --- I E ro --- hj t”5 in - vo «. hi - vo m*

II - ·<τ co v ->.H — ΙΙΛΧίΛιηΧ *v<NN

h^x - VO Γ- 3 N b ·*|-Ι - Il rH U3 *s X

- Ή — s sB m g X - X —· Γ0 »"0 (Tl 00 O<—i tn ro ro < in ,5 ro -P >h r- r-- - m· - - n - - - - (N - (H - —· rH ^ Ό O ^ rl I") X ^ X --X »-XIIXO -»in · -s N (N - vo ·>, in ό vo X —. xj — cm —· tn n —· -— -— ld - - -m cn ' vo I ro — X cm - o cn cn I —- c co || c O O CO X VO <Γι —.ΓΟ ·Γ-ΟρΗΝ·Ηιη»-0 - h O o s(M H —n N —* ja -»-s-xX·^ . tjä

OiHCM-^l-jrOX-ifHJ^^ininj^VOO M

* öj O

O CO rH

CM 2 -N -s X in o o ro ,-h (H r- m • VO ** iH O Γ— pH i—i

U CO VO

»P CC —— **—I — — — (N in in in o *· • in "vr co -vt ro i— in

cn cn oo ih rH

I o — -- O o o - cn -vj· "g· o o o

Z CO (N CO

iH r- vo ro

-—- ·· "—' i—| I—I rH

_ =* ;5 ; Ä 5 J* “ S . ® w >J cn ~~ - -.1 - 1 1

•H

i—I >1 t*"!

Pen λ; >1 tn

CM

ro

X

u

X

u

CM

pH

in --—___i 82 7 5 5 7 4 4 . 5

r-s co O1 r-. ,¾ Ό *-S

N - vo K Ή - CQ N S » · *. s. Jg rH

® “· S IN II O < * E »'^rOTJOOOrH'-' r^Ero^iai-jinr·—»VO—.-r'r.tri —· vo ^

Il * -«rm - ·* -S n n λ E »s. -B -s C cm n •a® * vo r-· tr 'T ,¾ ® hj * h m vo ·π vo ««.as ^r^r-sv.v.fQwagm^tc^ g -¾ s ai co Ό ή cncorortjr-^rH-prHcn - 44 * 3 vo « n ^ ^ * CM "Il s. — rH *· ___, >% ro hj ® ^ ® - - ® S X b K O N E N E * fN - VO «* VO r^ ,-s CM CM *.CM ΙΛ E rH E rH r-s *\T3 <n · to ^ to in 'in —-Co —· n σ> vo I ΊΤ - ® ro -CM · O I vf II 00 ij vf K _,

ovocoEvoovr-ro.Qoooi-Hror-inioin - H

s ^ N II *S N K »S «s. rs. - V. Il n II rs ^ o rH <n—· h n x sf livfvfi/iflm^vor) m3 OI t" O o\ oo CM 2 -> -s E ro ro o o in rH rH vo ro • vo in s

rH in rH f—I rH

U rH r- ® ® -n N v * cm vo in o o o * • in in oo co o cm r» in co

CO O CO rH rH rH

n- rs S

O O o en s s s σν ro o o o

2 00 CM VO

ro .. f- VO **

M* . " r-l — rH rH rH

E yr öPjj ϋΡ CT o M Ηβ ~ - 2. r Γ tfl (0 ® U 1-5 CO ~

H

rH

>1

? I

1 x >s to

CM

ro ® 0 •n»-»

E

U

ro

rH

in L____ ϋ 83 75574 -- +J - .¾ - -

^ ^ -r - oo - CT — v Ό - K

N N - VO W «h te m Ν Ρ - · · · K H

K K ^ · <N II H - < - ΚΛίηΌΟΟ'α-Η^' vo r- g n ^ 1« ^ o\ ^ vo -r-^m-.'-'io — il il - rp es - m "3· .q n il te · .q · .q vo <n n pdi-jK - vo r- tr· •^κ^Ήΐηννο^νο »te - »o—» · · (il vr ^ p n - — q p i oi o T3 Ό <H tn ro ro »< | λ ^ h 4 w - M · * \o - Il - - — - - οί r- - Il - i—i «-» - ^-· -

tC tC ΓΟ K - - tC · (N EC »"3 tC · N tE N EC - (N

n vo · vo — (Nro · rg -(NintCrHECrH^ «Ό —^ '— (N '—· ΙΛ N — ·*Ρ W —· V LT) — (O ^ N m .

oo w | vt - te (N - h < m n a h i« vr a H

οοσνσοοκνοσ» — -ro.Qr-rHi-Dr-invoin - '0 • · · · M H · N —' · · · · · H · H ^ invfinOiniö^hj oi ϋ in »—i O oo vo rg 2 .

K ro Tp o o

(N rH <H VO VO

• VO *3·

rH O Γ0 rH rH

O (N VO

S X · · - - (n vo in in o - • in ro ro o ro f— in

CO VO in rH r—I

r- u · O in o\ - - cv ro ro o o o 2 00 (N co ro .. r- vo ro

·< r-κ q — rH I—li—I

tC Ai «#> -p <#> r— O W — (0

< ro (0 (0 CQ

w o t-4 W — o

I rH (N X

01 H H

C rH >1 W ·» En to ro £ in >, tn te - -P +j x

O aj <D

__— E J___

(N

ro

X

c_>

tC

0

•SP

rH

in 84 75574

Esimerkki 6 (a) 1-(sykloheksyylioksikarbonyylioksi)etyyli-^-amino-3-[[[λ-(2-dimetyyliaminoetyyli)-lH-tetratsol-5-yyli7tiq7metyyli7-kef-3-eemi-4-karboksylaattihydrokloridin valmistus 5 120 ml:aan dimetyyliformamidiliuosta, jossa on 8,44 g 7β -amino-3-[[[λ -(2-dimetyyliaminoetyyli)-lH-tetratsol-5-yyli/tio7metyyli7kef-3-eemi-4-karboksyylihappodihydrokloridia, lisätään 3,34 g kaliumasetaattia ja tämä liuos jäähdytetään 0°C:seen. Mainittuun liuokseen lisätään sekoittaen tiputta-ual-10 la 10,0 g 1-jodietyylisykloheksyylikarbonaattia, minkä jälkeen sekoitetaan 0°C:ssa 5 minuuttia. Reaktioseos kaadetaan seokseen, jossa on 120 ml metyleenikloridia ja 120 ml 0,1-norm. HCl:a. Vesikerros erotetaan ja pH säädetään arvoon 6,0 kyllästetyllä natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella 15 ja uutetaan metyleenikloridillä. Metyleenikloridiliuokseen lisätään vettä ja vesiliuoksen pH säädetään arvoon 2,0 4-norm. HCl:lla. Vesikerros erotetaan ja jäljellä oleva metyleeniklo-ridi poistetaan siitä vakuumissa. Sitten vesiliuos kylmä-kuivataan, jolloin saadaan 5,44 g otsikon yhditettä.

20 IR(nujoli) cm"1: 1780, 1750, 1670.

(b) 1-(sykloheksyylioksikarbonyylioksi)etyyli-7yö -/2-(2-aminotiatsol-4-yyli) asetamidq7-3-/"^fi- (2-dimetyyliaminoetyyli) -1H-tetratsol-5-yyli7tio7metyyli/kef-3-eemi-4-karboksylaatti-dihydrokloridin valmistus.

25 Seokseen, jossa on 30 ml vettä ja 30 ml metyleeniklo ridia, lisätään sekoittaen 1,8 g edellä kohdassa (a) saatua yhdistettä, johon on lisätty 0,55 g natriumvetykarbonaattia. Orgaaninen kerros erotetaan ja kuivataan vedettömällä kal-siumkloridilla. Sen jälkeen kun kuivausaine on poistettu suo-30 dattamalla, suodokseen lisätään 20 ml dimetyyliformamidiliuosta, jossa on 0,60 g (2-aminotiatsol-4-yyli)etikkahappo-hydrokloridia ja 0,62 g disykloheksyylikarbodi-imidiä, minkä jälkeen seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa. Saatu sakka poistetaan suodattamalla. Suodokseen lisätään 150 ml 35 etyyliasetaattia ja 100 ml jääkylmää vettä. Orgaaninen kerros 11 85 7 5 5 7 4 erotetaan, pestään vedellä ja kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella ja kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Sen jälkeen kun kuivausaine on poistettu suodattamalla, suodos konsentroidaan 10 ml:ksi vakuumissa. Jäljelle jäänee-5 seen liuokseen lisätään kuivaa kloorivedyn eetteriliuosta, ja saatu sakka kootaan talteen suodattamalla, jolloin saadaan 0,26 g valkeata jauhetta.

Tällä tuotteella on samat NMR- ja IR-spektrit kuin tuotteella, jota on saatu esimerkin 2-1 menetelmän A mukai-10 sesti.

Esimerkki 7 1-(sykloheksyylioksikarbonyylioksi)etyyli- 7^-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli) asetamido7-3-//7’l - (2-dimetyyliaminoetyyli) -1 H-tetratsol-5-yyl Xj ticjmetyyli7kef-3-eemi-4-karboksylaat-15 ti dihydrokloridin valmistus

Seokseen, jossa on 15 ml vettä ja 15 ml metyleeniklo-ridia, lisätään 1,2 g esimerkissä 6(a) saatua 1-(sykloheksyy- lioksikarbonvvlioksi) etyyli-7y9 -amino-3-Zl- (2-dimety_yli aroj -noetyyli) -1H-tetratsol-5-yyll7kef-3-eemi-4-karboksy'laatti-20 dihydrokloridia. Tätä seosta sekoitetaan yhdessä 0,30 gramman kanssa natriumvetykarbonaattia. Orgaaninen kerros erotetaan ja kuivataan vedettömällä kalsiumkloridilla, minkä jälkeen liuotin poistetaan tislaamalla vakuumissa. Jäännös liuotetaan 15 ml:aan metyleenikloridia ja jäähdytetään -25°C:seen. Tähän 25 liuokseen lisätään liuos, jossa on 0,5 g 4-klooriasetoase-tyylikloridia 2,0 ml:ssa metyleenikloridia. Seosta sekoitetaan -20°C - -15°C:ssa 20 minuuttia ja sitten siihen lisätään 0,76 g tioureaa ja 5 ml dimetyyliasetamidia. Seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 3 tuntia. Reaktioseokseen 30 lisätään vettä ja vesikerros erotetaan, pH säädetään arvoon 6,0 ja uutetaan metyleenikloridilla. Metyleenikloridiliuos sekoitetaan veden kanssa ja pH säädetään arvoon 1,5 2-norm. HCl:lla. Vesikerros erotetaan ja jäljelle jäänyt metyleeni-kloridi tislataan pois vakuumissa. Sitten vesiliuos kromatogra-35 fioidaan kolonnissa tuotteella Diaion CHP-20P (75-150yu, 75574 86

Mitsubishi Chemical Industries, Ltd, Japani), suorittamalla eluointi 120 ml:lla 0,01-norm. HCl:a ja sitten seoksella 20 % asetonitriiliä - 0,01-norm. HC1. Eluaatti kylmäkuiva-taan, jolloin saadaan 0,37 g valkeata jauhetta. Tällä tuot-5 teella on samat NMR- ja IR-spektrit kuin tuotteella, jota on saatu esimerkin 2-1 menetelmän A mukaisesti.

Esimerkki 8 (a) 1-(sykloheksyylioksikarbonyylioksi)etyyli-7 p -^2-(2- aminotiatsol-4-yyli)asetamido^-S-asetoasetoksimetyylikef-10 3-eemi-4-karboksylaatin valmistus.

30 ml:aan Ν,Ν-dimetyyliformamidia liuotetaan 4,76 g natrium-7^ -/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)asetamido7-3-asetoase-toksimetyylikef-3-eemi-4-karboksylaattia ja liuos jäähdytetään -5°C:seen. Liuokseen lisätään sekoittaen tiputtamalla 5,0 g 15 1-jodietyylisykloheksyylikarbonaattia, minkä jälkeen sekoite taan edelleen 5 minuuttia. Reaktioseos kaadetaan seokseen, jossa on 300 ml etyyliasetaattia ja 200 ml jäävettä ja orgaaninen kerros erotetaan. Vesikerros uutetaan 200 ml:11a etyyliasetaattia. Orgaaniset kerrokset yhdistetään ja pestään 150 ml:n 20 erillä jäävettä (kolme kertaa) ja kyllästettyä natriumklori-din vesiliuosta (kolme kertaa) ja sitten kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Sitten liuotin tislataan pois vakuumissa ja jäännökseen lisätään isopropyylieetteriä. Saatu valkea jauhe kootaan talteen suodattamalla, pestään isopro-25 pyylieetterillä ja kuivataan, jolloin saadaan 3,3 g otsikon yhdistettä.

IR (KBr) cm"1: 1780, 1750, 1680 NMR (DMS0-d6 90 MHz) 5: 1,52, 1,55 (3H, kukind, J=6Hz), 1,0-2,2 (10H, m), 2,10 (3H, s), 30 3 j 50 (2H, b.s), 3,60 ja 3,85 (2H, ABq, J=18Hz), 4,03 ja 4,20 (2H, ABq, J=13Hz), 5,01 (1H, d, J=5Hz) , 5,6-5,8 (1H, m), 6,25 (1H, s), 6,6-7,2 (3H, m), 8,89 (1H, d, J=8Hz) 35

II

87 75574 (b) 1-(sykloheksyylioksikarbonyylioksijetyyli-?^-/^-(2- aminotiatsol-4-yyli)asetamido_7-3-/7~/l-(2-dimetyyliamino-etyyli)-lH-tetratsol-5-yyli/ tio7metyyli/kef-3-eemi-4-kar-boksylaattidihydrokloridin valmistus 5 30 ml:aan asetoniliuosta, jossa on 2,3 g edellä kohdassa (a) saatua yhdistettä, lisätään 10 ml vesiliuosta, jossa on 0,8 g natriumvetykarbonaattia ja 0,9 g 1—(2— dimetyyliaminoetyyli)-5-merkapto-lH-tetratsolia. Seosta lämmitetään 40°C:ssa sekoittaen tunnin ajan. Reaktioseos 10 kaadetaan seokseen, jossa on 150 ml etyyliasetaattia ja 50 ml jäävettä ja orgaaninen kerros erotetaan, pestään jää-vedellä ja sitten kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella. Tämä kuivataan sitten vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja sen jälkeen liuotin tislataan pois vakuumis-15 sa. Jäännös liuotetaan 20 ml:aan 0,1-norm. HCl:a ja kroma-tografioidaan kolonnissa tuotteella Diaion CHP-20P (75 150 ^u, Mitsubishi Chemical Industries, Ltd, Japani), suorittamalla eluointi 0,01-norm. HCl:lla ja sitten seoksella 20 % asetonitriili -0,01-norm. HC1. Eluaatti kylmä-20 kuivataan, jolloin saadaan 0,04 g valkeata jauhetta, joka on otsikon yhdistettä.

Tällä tuotteella on samat NMR- ja IR-spektrit kuin tuotteella, jota on saatu esimerkin 2-1 menetelmän A mukaisesti .

Claims (14)

88 7 5 5 7 4

1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen 7/3” Cl- (2-aminotiatsol-4-yyli) asetamidoJ-S-ZYTT·" (2-dimetyyliamino-5 etyyli)-lH-tetrasol-5-yyli7tiq7metyyli7kef-3-eemi-4-karbok-syylihappoesterin valmistamiseksi, jolla on kaava NHv% N_LcH-CONH ___N-N

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R2 on syklopentyyli, syklohek-syyli, 2-metyylisykloheksyyli, 3-metyylisykloheksyyli, syk-loheptyyli, syklododekyyli tai 5-metyyli-2-(1-metyylietyyli)-sykloheksyyli.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että farmaseuttisesti hyväksyttävä suola on hydrokloridi.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan sykloheksyylioksi-karbonyylioksimetyyli-7- /2» /2- (2-aminotiatsol-4-yyli) aseta-mido7-3-///l- (2-dimetyyliaminoetyyli) -lH-tetrasol-5-yyli7-tioJmetyyli/kef-3-eemi-4-karboksylaatti tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan syklododekyylioksikar-bonyylioksimetyyli-7 /3 -/2- (2-aminotiatsol-4-yyli) asetamido7“ 3-///1-(2-dimetyyliaminoetyyli)lH-tetrasol-5-yyli7tio7met-tyyli7kef-3-eemi-4-karboksylaatti tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.

5 C-0-CH-0-C-0R~ II I II ^

0 R1 0 jossa W on asetoksi, asetoasetoksi, halogeeni tai karbamo-yylioksi ja R^:llä ja Rjilla on sama merkitys kuin edellä 10 on määritelty, annetaan reagoida 1-(2-dimetyyliaminoetyyli)- 5-merkapto-lH-tetratsoiin kanssa.

6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 5-metyyli-2-(1-metyylietyyli) sykloheksyylioksikarbonyylioksimetyyli-7 Q -/2-(2- aminotiatsol-4-yyli)-asetamido7-3-/7/l-(2-dimetyyliaminoetyyli) -lH-tetrasol-5-yyliJtiQ7metyyli7kef-3-eemi-4-karbok-sylaatti tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola. 75574

7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 1-(sykloheksyyli-oksikarbonyylioksi) etyyli-70 -Cl- (2-aminotiatsol-4-yyli) -asetamidq7*-3-£ZlfI- (2-dimetyyliaminoetyyli) -lH-tetrasol-5- 5 yyliytiq7metyyli7kef-3-eemi-4-karboksylaatti tai sen farma seuttisesti hyväksyttävä suola.

8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 1-(3-metyylisyklo-heksyylioksikarbonyylioksi) etyyli-7 Cä -Cl- (2-aminotiatsol- 10 4-yyli) asetamido7-3-/7'/l- (2-dimetyyliaminoetyyli) -lH-tetrat-sol-5-yyli7tio7metyyli7-kef-3-eemi-4-karboksylaatti tai sen farmaseuttisesti hyväsksyttävä suola.

9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 1-(2-metyylisyklo- 15 heksyylioksikarbonyylioksi)etyyli-7 -[2-(2-aminotiatsol- 4-yyli)asetamidq7-3-/7/l-(2-dimetyyliaminoetyyli)-lH-tetrat-sol-5-yyli/tio7metyyli7kef-3-eemi-4-karboksylaatti tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.

10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 20 tunnettu siitä, että valmistetaan 1-sykloheksyyli- oksikarbonyylioksi)propyyli-7 /3 -LI-(2-aminotiatsol-4-yyli)-asetamido7-3-^T/fl“ (2-dimetyyliaminoetyyli) -lH-tetratsol-5- yyli7tio7metyyli7kef-3-eemi-4-karboksylaatti tai sen farma- ceuttisesti hyväksyttävä suola.

10 TU-^ —t J ^ T ? Xch3 C-O-CH-O-C-OR- CH9CH9N^ n I n Δ L· L· N.

0 Rx 0 CH3 15 jossa Rj on vetyatomi tai alempi alkyyliryhmä; R2 on subs-tituoimaton tai alempi alkyyli-substituoitu alisyklinen alkyyliryhmä, jossa on 3-12 hiiliatomia tai C3_g-alisyklinen alkyyli-substituoitu alempi alkyyliryhmä, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, tunnet- 20. u siitä, että 1. yhdisteen, jolla on kaava COOH ? /CH3 ch2ch2n^ ch3 30 tai sen suolan, annetaan reagoida yhdisteen kanssa, jolla on kaava II 75574 H0-CH-0-C-0R_ I II 2 R1 0 5 jossa Reillä ja R2:lla on sama merkitys kuin edellä on määritelty, tai sen reaktiokykyisen johdannaisen kanssa; tai 10 2) yhdisteen, jolla on kaava "»i-i-r'8', Γ—ι J——CH2_S N T I .CHj C-O-CH-O-C-OR- CH0CH-NC J 15. i, I 2 2 2 xch3 20 jossa Reillä ja R2:lla on sama merkitys kuin edellä on määritelty, annetaan reagoida 2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-etikkahapon tai sen reaktiokykyisen johdannaisen kanssa; tai 3. yhdisteen, jolla on kaava 25 c N-N y-ch2coch2conh—| I K /-N J_CH2S-kN/N

0. I /CH3 II I II 2 2 2 xch3

30. R1 O J jossa Y on halogeeni ja Reillä ja R2:lla on sama merkitys kuin edellä on määritelty, annetaan reagoida tiourean kanssa; tai 35 4) yhdisteen, jolla on kaava 75574 N--—CH2CONH-1-> 0J~N^A-CH 2W

11. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 1-(sykloheksyyli-oksikarbonyylioksi)butyyli-7 CL· -[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-asetamido7-3-£XZl-(2-dimetyyliaminoetyyli)-lH-tetratsol-5-yyli7tio7metyyli7kef-3-eemi-4-karboksylaatti tai sen farma- 30 seuttisesti hyväksyttävä suola.

12. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 1-(syklopentyyli-oksikarbonyylioksi)propyyli-7 CL· -/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-asetamidq7-3-/X/l-(2-dimetyyliaminoetyyli)-1H-tetratsoi-5- 35 yyli7tio7metyyli7kef-3-eemi-4-karboksylaatti tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola. 75574

13. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 1-((cis)-2-metyylisyk-loheksyylioksikarbonyylioksi)etyyli-7/3/2-(2-aminotiatsol- 4-yyli)asetamido/-3-///l-(2-dimetyyliaminoetyyli)-lH-tet- 5 ratsol-5-yyli/tio/metyyli/kef-3-eemi-4-karboksylaatti tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.

14. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 1-((trans)-2-metyylisyk-loheksyylioksikarbonyylioksi) etyyli-7/3-/2-(2-aminotiat- 10 sol-4-yyli)asetamido/-3-///l-(2-dimetyyliaminoetyyli)-1H- tetratsol-5-yyli/tio/metyyli/kef-3-eemi-4-karboksylaatti tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola. 75574