CN103012436B - 头孢替安盐酸盐的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于抗生素药物合成技术领域，具体涉及一种头孢替安盐酸盐的制备方法。将甲酰胺基噻唑乙酸加入有机溶剂中，加碱和二硫代二苯并噻唑，搅拌，然后加入催化剂，进行缩合反应，制得活性酯A，催化剂为亚磷酸三乙酯；将7-ACMT溶于有机溶剂的碱液中，加入活性酯A进行N酰化反应，反应完毕后加入水溶液，取水层，加入盐酸水解，然后滴加亲水溶剂，析出头孢替安盐酸盐。反应条件比较温和，不需要严格的无水无氧条件，低成本，合成过程简单，纯度和收率较高。
Description
技术领域
本发明属于抗生素药物合成技术领域，具体涉及一种头孢替安盐酸盐的制备方法。
背景技术
头孢替安盐酸盐是第二代注射用抗生素，于1981年首次由日本武田药品工业株式会社研发，并在日本上市。盐酸头孢替安的化学名称为(6R-反式)-7-[[(2-氨基-4-噻唑乙酸)乙酰基]氨基]-3-[[[1-[(2-(二甲氨基)乙基]-1H-四唑-5-基]硫代甲基]-8氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二盐酸盐，结构式为：
头孢替安盐酸盐对革兰氏阳性菌的作用与头孢唑啉相近，对大肠杆菌、克氏肺炎菌、奇异变形菌、嗜血杆菌有很强的抗菌作用，对柠檬酸杆菌、肠杆菌、吲哚阳性变形菌作用。临床使用稳定的头孢替安二盐酸盐注射给药，由于治疗肺炎、支气管炎、尿路感染等敏感菌所致的感染，国内需求量较大，具有较大的开发前景。
目前，头孢替安盐酸盐的合成路线有三条：COBC法、ATC法和活性酯法。COBC法合成头孢替安，7-ACA先与DMMT反应生成7-ACMT，再用4-氯-3-氧代丁酰氯（COBC）发生N酰化，然后与硫脲发生闭环反应，制备得头孢替安。此方法的缺点是COBC很不易运输，因此不适合用于工业生产。ATC法合成头孢替安是7-ACMT与被保护的氨基噻唑乙酰氯反应，然后进行水解脱保护后得头孢替安。此制备方法的保护的氨基噻唑乙酰氯反应高温易变性，反应条件苛刻。活性酯法，有专利曾报导用7-ACA先与二苯并噻唑反应，再与活性酯反应，这样与头孢母核的7-位进行氮酰化反应，同时也与母核的3-位进行亲核取代反应，得到头孢替安。此方法同时进行多个反应收率较低，杂质较多。但是将甲酰胺基噻唑乙酸制备易储存、物理性质稳定的活性酯与头孢母核的7-位进行N酰化反应还没有相关报道。
发明内容
为了克服上述技术中存在的不足之处，本发明提供一种头孢替安盐酸盐的制备方法，该制备方法反应条件比较温和，不需要严格的无水无氧条件，低成本，合成过程简单，纯度和收率较高。
本发明提供的头孢替安盐酸盐的制备方法，按以下步骤进行：
（1）将甲酰胺基噻唑乙酸加入有机溶剂中，加碱和二硫代二苯并噻唑，搅拌，然后加入催化剂，进行缩合反应，制得活性酯A；
（2）将7-ACMT溶于有机溶剂的碱液中，加入活性酯A进行N酰化反应，反应完毕后加入水溶液，取水层，加入盐酸水解，然后滴加亲水溶剂，析出头孢替安盐酸盐。
反应方程式为：
其中：
步骤（1）中甲酰胺基噻唑乙酸：二硫代二苯并噻唑的摩尔比为1:1-2。
步骤（1）中有机溶剂为二氯甲烷和丙酮按1:1-2的体积比配置，甲酰胺基噻唑乙酸/g与有机溶剂/mL的用量比为1:4-7。使用该混合溶剂可以使反应原料更好的溶解在溶剂中，反应产物在溶剂中的溶解度也相对较少，从而提高产品的收率。
步骤（1）中所述的碱为三乙胺或碳酸氢钠中的一种，甲酰胺基噻唑乙酸与碱的摩尔比为1.5-3:1。
步骤（1）中催化剂为亚磷酸三乙酯，甲酰胺基噻唑乙酸与亚磷酸三乙酯的摩尔比为1:2-3。
步骤（1）中缩合反应温度为0-40℃，反应时间为1-3h。
步骤（2）中7-ACMT与活性酯A摩尔比为1：1-1.5。步骤（2）中加入原料后可加适量乙醇，促进原料溶解。
步骤（2）中有机溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳、四氢呋喃或乙酸乙酯中的一种或几种，7-ACMT/g与有机溶剂/mL的用量比为1:5-10；碱液为三乙胺或10-20%的氨水，7-ACMT/g与碱液/mL 1:0.8-1.2。
步骤（2）中反应完毕后加入水溶液，水溶液中可以添加适量的EDTA和亚硫酸氢钠，EDTA可以络合铁离子，亚硫酸氢钠可以防止氧化。
步骤（2）中亲水溶剂为丙酮或乙醇中的一种，亲水溶剂与水层的体积比为1：2-5。
步骤（2）中N酰化反应温度为0-20℃，反应时间为2-5h。
步骤（2）中加入盐酸水解时温度控制在在20-50℃，加入盐酸水解还可以加入适量活性炭脱色。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
反应条件比较温和，不需要严格的无水无氧条件，低成本，合成过程简单，纯度和收率较高，纯度达到99%以上，高于市场需求的98%，收率达到95%，高于市场需求的89%。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明。
实施例1
500mL三口瓶中加入30mL丙酮，20mL CH2Cl2，15℃搅拌10min，加11g甲酰胺基噻唑乙酸，搅拌加入4.5mL三乙胺，搅拌15min，在室温下加入22g二硫代二苯并噻唑，搅拌10min，用酸式滴定管缓慢滴加20mL亚磷酸三乙酯，28℃保温1小时，降温至0℃，抽滤、洗料、干燥得到活性酯A 17.6g，高效液相色谱检测含量为99.5%。
500mL三颈瓶中加入20g ACMT和140mL二氯甲烷，搅拌加入15.2g活性酯A，降温至8℃，加入5mL乙醇，滴加20mL三乙胺，滴加完毕计时反应3.5h，每隔30min加5mL乙醇共两次，（HPLC检测ADMT残余为0.48%），加入45mL水溶液（含EDTA 0.5g，亚硫酸氢钠0.5g）静置，取水层。将上述水层加入8mL浓盐酸，搅拌升温至25℃，反应1h，每半小时检测甲酰基头孢替安的残留，残留为1.96%时，加入活性炭4g继续搅拌0.5h，抽滤，将滤液转入1000mL三口瓶中降温至4℃，加入0.6mL浓盐酸，滴加丙酮至出现大量浑浊后，养晶1h。继续缓慢滴加丙酮280mL，降温至-2℃，养晶1h，抽滤、洗涤、真空干燥，得白色头孢替安盐酸盐结晶性粉末24.89g，收率为95%，高效液相色谱检测含量为99.1%。
实施例2
500mL三口瓶中加入40mL丙酮，20mL CH2Cl2，15℃搅拌15min，加11g甲酰胺基噻唑乙酸，搅拌加入三乙胺，搅拌15min，在室温下加入30g二硫代二苯并噻唑，用酸式滴定管缓慢滴加25mL亚磷酸三乙酯，5℃保温3小时，降温至0℃，抽滤、洗料、干燥得到活性酯A 17.2g，高效液相色谱检测含量为99.2%。
500mL三颈瓶中加入20g ACMT和140mL二氯乙烷，搅拌加入18g活性酯A，降温至15℃，加入5mL乙醇，滴加16mL三乙胺，滴加完毕计时反应2h，每隔30min加5mL乙醇共两次，（HPLC检测ACMT残余为0.5%），加入45mL水溶液（含EDTA0.5g，保险粉0.5g）静置，取水层。将上述水层加入9mL浓盐酸，搅拌升温至40℃，反应1h，每半小时检测甲酰基头孢替安残留，残留为2%时，加入活性炭4g继续搅拌0.5h，抽滤，将滤液转入1000mL三口瓶中降温至0-5℃，加入0.6mL浓盐酸，滴加乙醇至出现大量浑浊后，养晶1h。继续缓慢滴加乙醇320mL，降温至-2℃养晶1h，抽滤、洗涤、真空干燥的头孢替安盐酸盐22.80g，收率为87%，高效液相色谱检测含量为98.9%。
实施例3
500mL三口瓶中加入20mL丙酮，20mL CH2Cl2，15℃搅拌10min，加11g甲酰胺基噻唑乙酸，搅拌加入0.5g碳酸氢钠，搅拌15min，在室温下加入20g二硫代二苯并噻唑，搅拌10min，用酸式滴定管缓慢滴加30mL亚磷酸三乙酯，40℃保温1.5小时，降温至0℃，抽滤、洗料、干燥得到活性酯A 17.9g，高效液相色谱检测含量为99.0%。
500mL三颈瓶中加入20g ACMT和140mL四氢呋喃，搅拌加入22g活性酯A，降温至20℃，加入5mL乙醇，滴加24mL 15%的氨水，滴加完毕计时反应4h，每隔30min加5mL乙醇共两次，（HPLC检测ACMT残余为0.5%），加入45mL水溶液（含EDTA0.5g，亚硫酸氢钠0.5g）静置，取水层。将上述水层加入10mL浓盐酸，搅拌升温至30℃，反应1.5h，每半小时检测甲酰基头孢替安残留，残留为2%时，加入活性炭4g继续搅拌0.5h，抽滤，将滤液转入1000mL三口瓶中降温至3℃，加入0.60mL浓盐酸，滴加丙酮至出现大量浑浊后，养晶1h。继续缓慢滴加丙酮320mL，降温至0℃养晶1h，抽滤、洗涤、真空干燥的头孢替安盐酸盐20.99g，收率为80%，高效液相色谱检测含量为98.0%。
Claims (10)
1.一种头孢替安盐酸盐的制备方法，其特征在于：按以下步骤进行：
（1）将甲酰胺基噻唑乙酸加入有机溶剂中，加碱和二硫代二苯并噻唑，搅拌，然后加入催化剂，进行缩合反应，制得活性酯A；
（2）将7-ACMT溶于有机溶剂的碱液中，加入活性酯A进行N酰化反应，反应完毕后加入水溶液，取水层，加入盐酸水解，然后滴加亲水溶剂，析出头孢替安盐酸盐；
步骤（2）中水溶液为含EDTA和亚硫酸氢钠的水溶液；
步骤（1）中有机溶剂为二氯甲烷和丙酮按1:1-2的体积比配置；
步骤（2）中有机溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳、四氢呋喃或乙酸乙酯中的一种或几种；
步骤（2）中亲水溶剂为丙酮或乙醇中的一种；
步骤（1）中催化剂为亚磷酸三乙酯；
反应方程式为：
。
2.根据权利要求1所述的头孢替安盐酸盐的制备方法，其特征在于：步骤（1）中甲酰胺基噻唑乙酸与二硫代二苯并噻唑的摩尔比为1:1-2。
3.根据权利要求1所述的头孢替安盐酸盐的制备方法，其特征在于：步骤（1）中甲酰胺基噻唑乙酸与有机溶剂的质量体积比为1 : 4-7。
4.根据权利要求1所述的头孢替安盐酸盐的制备方法，其特征在于：步骤（1）中所述的碱为三乙胺或碳酸氢钠中的一种；甲酰胺基噻唑乙酸与碱的摩尔比为1.5-3 : 1。
5.根据权利要求1所述的头孢替安盐酸盐的制备方法，其特征在于：步骤（1）中甲酰胺基噻唑乙酸与亚磷酸三乙酯的摩尔比为1:2-3。
6.根据权利要求1所述的头孢替安盐酸盐的制备方法，其特征在于：步骤（1）中缩合反应温度为0-40 ℃，反应时间为1-3 h。
7.根据权利要求1所述的头孢替安盐酸盐的制备方法，其特征在于：步骤（2）中7-ACMT：活性酯A摩尔比为1：1-1.5。
8.根据权利要求1所述的头孢替安盐酸盐的制备方法，其特征在于：步骤（2）中7-ACMT与有机溶剂的质量体积比为1：5-10；碱液为三乙胺或10-20%的氨水，7-ACMT与碱液的质量体积比为1:0.8-1.2。
9.根据权利要求1所述的头孢替安盐酸盐的制备方法，其特征在于：步骤（2）中亲水溶剂与水层的体积比为1：2-5。
10.根据权利要求1所述的头孢替安盐酸盐的制备方法，其特征在于：步骤（2）中N酰化反应温度为0-20 ℃，反应时间为2-5 h。
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