[go: up one dir, main page]

FI63937C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara feylpiperaziner - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara feylpiperaziner Download PDF

Info

Publication number
FI63937C
FI63937C FI771287A FI771287A FI63937C FI 63937 C FI63937 C FI 63937C FI 771287 A FI771287 A FI 771287A FI 771287 A FI771287 A FI 771287A FI 63937 C FI63937 C FI 63937C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
phenyl
piperazine
ylmethyl
formula
alkyl
Prior art date
Application number
FI771287A
Other languages
English (en)
Other versions
FI63937B (fi
FI771287A7 (fi
Inventor
John Pomfret Verge
William Boffey Jamieson
Original Assignee
Lilly Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Industries Ltd filed Critical Lilly Industries Ltd
Publication of FI771287A7 publication Critical patent/FI771287A7/fi
Publication of FI63937B publication Critical patent/FI63937B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI63937C publication Critical patent/FI63937C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/40—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C07D307/42—Singly bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

55^*1 ΓΒ1 KUULUTUSjULKAISU -,
JgTg (1) UTLÄGGNINGSSKRIFT 639 3 7 (51) K..H..W3 O °7 D 405/06, 409/06, ' ' 41J/06, 417/06 SUOM I — Fl N LAN D (21) P*unttlh»kemu« — PK«ttMwekiiin| 771287 (22) H»k*ml«p«v» — Afweknlnpdac 22. OL.77 (23) AlkupUvi — GlItlfhetKUf 22.0^.77 (41) Tullut Julkiseksi— Whrit off«ntH| oK in 77
Pstantti- ja rakiatarihallitut .... , _ - , , . . . (44) Nlhttvikslpenon js kuuLlulkalMn pvm. — rstent- och nglitvityrdaan Antäkan utisfd odi utljkrtften public*r»4 3i.05.83 (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus—e*j»rd prtorttet 23.0U. 76
Englanti-England(GB) 16526/76 (71) Lilly Industries Limited, Henrietta House, Henrietta Place,
London W.l., Englanti-England(GB) (72) John Pomfret Verge, Henley on Thames, Oxfordshire, William Boffey Jamieson, Woking, Surrey, Englanti-England(GB) (7I+) Oy Kolster Ah (5*0 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten fenyylipiperatsiinien valmistamiseksi - Förfarande för fraraställning av terapeutiskt användhara fenylpiperaziner
Keksintö koskee menetelmää uusien fenyylipiperatsiinijohdannaisten valmistamiseksi. Keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on käyttökelpoista farmakologista aktiivisuutta, erityisesti antiallergista aktiivisuutta.
Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten fenyylipiperatsiinijohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on
R1-Q-(CH2)m-(CHR3)n-N^ \ - R2 I
jossa R on bentsyyli, klooribentsyyli, _g-alkyyli, fenyyli tai substituoitu fenyyli, jossa on 1-2 halogeeni-, C^_^-alkyyli-, c-j_4_ halogeenialkyyli-, hydroksi-, G^-alkoksi-, tai nitrosubstituenttia; r2 on 2 63937 fenyyli, jossa on 1-2 halogeeni-, C1_4~alkyyli-, C1_^-halogeenial-kyyli-, amino-, C2_4-alkanoyyliamino-, hydroksi-, _^-alkoksi-, nitro- tai _^-alkyylisulfonamidosubstituenttia; R^ on vety tai C^_^-alkyyli; Q on furaani, tiofeeni, oksatsoli tai tiatsoli; m on 1-3 ja n on 0 tai 1, sillä edellytyksellä, että kun m on 2 ja n on 0, niin ei voi olla metyyli, jos Q on tiatsol-5-yyli; ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.
Nimitystä "C^_^-alkyyli" on käytetty tarkoittamaan suoraa tai haaraketjuista alkyyliryhmää, jossa on 1-4 hiiliatomia esim. metyyliä, etyyliä, iso-propyyliä, n-butyyliä, sek-butyyliä, isobutyyliä ja tert-butyyliä. "C^_4-halogeenialkyyli" tarkoittaa edellämainittua _4-alkyyliryhmää, joka on substituoitu yhdellä tai useammalla fluori-, kloori-, bromi-, tai jodiatomilla, esimerkiksi trifluorimetyyli- tai pentakloorietyyliryhmää. Vastaavasti "C^^-alkoksi" tarkoittaa edellä määriteltyä _4-alkyyliryhmää, joka on happiatomin välityksellä sidottu fenyyliryhmään.
PL-patenttijulkaisussa 78 185 on esitetty fenyylipiperatsiini-johdannaisia, joilla on yleinen kaava R1 r--v y-^ S-p- R3 -"Λν,
Niiden ei kuitenkaan ilmoiteta olevan antiallergisesti aktiivisia.
DE-hakemusjulkaisussa 1 957 371 on esitetty antiallergisesti aktiivisia fenyylipiperatsiinijohdannaisia. Ne eroavat rakenteellisesti kaavan I mukaisista yhdisteistä huomattavasti mm., koska kaavaan sisältyy -NHCO-ryhmä.
Edullisia kaavan (I) mukaisia yhdisteitä ovat sellaiset, joilla on yksi tai useampia seuraavista ominaisuuksista: (a) m on 1 ja n on 0; (b) Q on tiatsoli (c) Q on oksatsoli (d) Q on tiofeeni (e) Q on furaani (f) R^ on C1_2~alkyyli, kuten metyyli tai isopropyyli; (g) R^ on fenyyli (h) R^ on bentsyyli (i) R on yhdellä tai kahdella metyyliryhmällä substituoitu fenyyli.
li
Kaavan (I) mukaisten fenyylipiperatsiinijohdannaisten erityi sen aktiivisia jäseniä ovat furaanit, joiden kaavan on 3 63937 /“Λ
R (CH_)m- N N-R II
jossa Rx on fenyyli, joka on valinnaisesti substituoitu yhdellä tai kahdella radikaalilla, joiksi soveltuvat halogeeni, C, .-alkyyli, 2 -L·*4» C^_4~alkoksi ja C^_^-haloalkyyli; R on fenyyli, jonka substituentte-ja ovat valinnaisesti C^_4-alkyyli-, amino-, C1_^-alkyylisulfonamido- ja C, ,-alkoksiryhmä, ja jossa m on 1 tai 3, poikkeuksena ovat yhdis- 1 2 teet, joissa R on substituoimaton fenyyli, m on 1 ja R on substi- 1 2 tuoimaton fenyyli; tai joissa R on metyyli, m on 1 ja R on fenyyli, jonka substituenttina on valinnaisesti yksinkertainen radikaali, joka on halogeeni; C^_^-alkyyli, C^_^-alkoksi tai C^_^-haloalkyyli, tai sen substituentteina on kaksi Cj^-alkyyliradikaalia; tiofeenit, joiden kaava (III) on seuraava: XV ΛΛ 2 R1 (CH2) -(CHR3) \ / R 111 2 m n \ / 1 2 ' ' jossa R on fenyyli; R on fenyyli, yhdellä C^_4~alkyyli- tai C^_4~ haloalkyyliryhmällä substituoitu, tai substituoitu kahdella radikaalilla, joiksi soveltuvat halogeeni, C^_4~haloalkyyli ja C^_4~alkyy-li, substituoitu fenyyli, ja jossa m on 1 tai 2 ja n=0; tai jossa 3 m on 1, n on 1 ja R on etyyli; oksatsolit, joiden kaava (IV) on seuraava; JX ΓΛ ,
R XCH0) -N N -R IV
2 jossa R^ on C, .-alkoksi-ryhmällä tai halogeenilla substituoitu 2 ±-4 fenyyli; R on fenyyli, joka on valinnaisesti substituoitu C^_4~ alkyylillä, C^^-haloalkyylillä, halogeenilla, amino- tai C2_4-alka-noyyliaminoryhmällä ja m on 1 tai 2; tiatsolit, joiden kaava (V) on seuraava: 63937 / \ 2 N-π- CH„-N N-R v XT ^
Rr 1 2 jossa R on bentsyyli, R on fenyyli tai p-halofenyyli; tai tiatsolit, joiden kaava on seuraava: Ή ^ ,
CH„-N N-R
2 w jossa R^" on C^_4~alkyyli tai fenyyli, joka on valinnaisesti subs-tituoitu C^_4~alkyyli-, C^^-alkoksi-, nitro- ja C1_4~haloalkyyli-ryhmällä ja R^ on fenyyli, joka on valinnaisesti substituoitu C^_4-haloalkyylillä; ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat. Edellä mainituissa yhdisteissä m on edullisesti 1.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista että, (A) kondensoidaan yhdiste, jonka kaava on
R1-Q“(CH-) -(CHR3) -L VI
m n jossa L on poistuva ryhmä, ja yhdiste, jonka kaava on ΛΛ 2
HN^_^ί-R VII
(B) pelkistetään yhdiste, jonka kaava on
(i) R1-Q-(CH2)m_1-C-l/^^j-R2 VIII
sellaiseksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa n on 0; tai pelkistetään yhdiste, jonka kaava on ϋ 63937 5 1 3 (+) / \ 2
(ii) R -Q- (CH0)Tn-CRJ=1 ’ N N-K IX
2 m \_/ sellaiseksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa n on 1; tai (C) syklisoidaan dehydratointiainetta käyttäen yhdiste, jonka kaava on 1 3 / \ 2 R -C0-CHo-NH-C0-(CH_) -(CHR ) -N N-R X 2 2 m n \ / sellaiseksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa Q on oksatsoli.
Yllämainittu kondensaatio (A) suoritetaan edullisesti protonin akseptorin kuten emäksen natriumkarbonaatin läsnäollessa. Polaariset liuottimet kuten alkoholit, esim. etanoli, sopivat liuotimiksi tässä reaktiossa, joka suoritetaan edullisesti reak-tioseoksen palautusjäähdytyslämpötilassa. Lohkeava ryhmä L voi olla mikä tahansa radikaali, jonka tiedetään toimivan sellaisissa kondensaatioreaktioissa; esimerksi halogeeniatomit, kuten kloori, tai metyylisulfonyyli- tai substituoidut bentseenisulfonyyliryh-mät ovat sopivia L:n merkityksiä tässä reaktiossa. Reaktio suoritetaan edullisesti lämpötila-alueella 20-150°C. Kaavan (VI) mukaiset yhdisteet ovat joko tunnettuja (ks. J.A.C.S. 56 470-1 (1934) ja 53 1470-3 (1931) tai ne voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä.
Kaavan (VIII) mukainen amidi voidaan pelkistää kemiallisilla pelkistimillä kuten 132^ :11a tai litiumaluminiumhydridillä. Reaktiossa käytetään edullisesti eetteriliuotinta, kuten tetra-hydrofuraania, ja se suoritetaan lämpötila-alueella 0-80°C.
Kaavan (VIII) mukaiset amidit voidaan valmistaa saattamalla hap-pokloridi (valmistettu esim. vastaavan hapon reaktiolla tionyyli-kloridin kanssa), jonka kaava on 6 63937 o
Rl-Q-(CH2,m-l-i-C1 reagoimaan fenyylipiperatsiinin kanssa, jonka kaava on ^“\ a
H|^ ^NR
Kaavan (IX):n mukaiset yhdisteet voidaan pelkistää reaktio-olosuhteissa, jotka on kuvattu julkaisuissa, J.A.C.S. 93, 2897-2904 (1971) tai Synthesis 135-146 (1975). Pelkistys suoritetaan edullisesti natriumsyaniboorihydridillä, mutta myös muita pelkis-tysmenetelmiä, esim. katalyyttistä hydrausta, tai muita sopivia kemiallisia pelkistimiä voidaan käyttää. Pelkistys suoritetaan edullisesti lämpötila-alueella 0-80°C.
Reaktio-olosuhteet syklisaatioreaktiossa (C) ovat yleisesti tunnettuja. Aihetta käsittelevät esim. seuraavat tutkielmat: Chemical Reviews, 75, 389-437 (1975) ja Advances in Heterocyclic Chemistry 17 (1974) .
Vedenpoistoaineena käytetään esim. polyfosforihappoa, fosforioksikloridia tai konsentroitua rikkihappoa, jolloin saadaan seuraavan kaavan mukaisia yhdisteitä rv <CH2>nr(CHR>n -yJV1*2
Reaktio tapahtuu parhaiten lämpötila-alueella 80-180°C.
63937 7
Kaavan (X) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa antamalla kaavan
R1-CO-CH~-NH-CO-(CH-) -(CHR3) -Br XI
2 2. m n mukaisen bromijohdannaisen reagoida kaavan /“\ 2
Hl·^_N-R
mukaisen emäksen kanssa happoa sitovan aineen kuten natriumkarbonaatin läsnäollessa.
Kaavan (XI) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa saattamalla kaavan r1coch2nh2 mukainen amiini reagoimaan happokloridin kanssa, jonka kaava ori C1C0(CH0) -(CHR3) Cl 2. m n ja käyttäen dimetyyliformamidia liuottimena.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, jotka on valmistettu edellä esitetyillä menetelmillä, voidaan eristää sellaisenaan tai happoaddi-tiosuolan muodossa.
Happoadditiosuolat ovat ensisijaisesti farmaseuttisesti hyväksyttävien, myrkyttömien happojen suoloja, kuten epäorgaanisten happojen, esim. kloorivety-, bromivety-, typpi-, rikki- tai fosforihapon, tai orgaanisten happojen, kuten glykoli-, maleiini-, hydroksimaleiini-, omena-, viini-, sitruuna-, salisyyli-, o-asetobentsoe-, nikotiini-tai isonikotiinihapon tai orgaanisten sulfonihappojen esim. metaani-sulfoni-, etaanisulfoni-, 2-hydroksietaanisulfoni-, tolueeni-p-sulfoni-, tai naftaleeni-2-sulfonihapon suoloja. Paitsi farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat, myös muut suolat, kuten esim. pikriini-ja oksaalihapon suolat, kuuluvat keksinnön suojapiiriin, sillä niitä voidaan käyttää yhdisteiden puhdistamiseen tai farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseen sekä myös emästen identifiointiin ja karakterisointiin.
Happoadditiosuola voidaan muuttaa vapaaksi yhdisteeksi tunnetulla tavalla, esim. käsittelemällä emäksellä, kuten metallihydroksidilla tai metallialkoholaatilla, esim. aikalimeta11in tai maa-alkali- 63937 metallin hydroksidilla, esim. litium-, natrium-, kalium- tai kalsium-hydroksidilla; metallikarbonaatilla, kuten alkalimetallin tai maa-alkalimetallin karbonaatilla tai vetykarbonaatilla; ammoniakilla; tai hydroksyyli-ioninvaihdolla, tai millä tahansa muulla sopivalla rea-genssilla.
Happoadditiosuola voidaan muuttaa myös toiseksi happoadditio-suolaksi tunnetulla tavalla; esim. epäorgaanisen hapon suolaa saatetaan käsitellä halutun hapon natrium-, barium- tai hopeasuolalla sopivassa liuottimessa, johon muodostuva epäorgaaninen suola on liukenematon. Happoadditiosuola voidaan muuttaa myös toiseksi happoadditio-suolaksi ioninvaihtomenetelmällä.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden antiallergisen aktiivisuuden osoittamiseksi suoritettiin farmakologisia kokeita Herxheimer'in (Journal of Physiology, Lontoo, 177, 251, 1952) kuvaamalla menetelmällä.
Urospuoliset marsut herkistettiin muna-albumiinille sulauttamalla Wright-sumuttimella paineella noin 100 kPa 1-%:ista muna-albumiiniliu-osta marsujen hengitettäväksi. Tämän altistuksen johdosta marsujen hengitys syveni ja nopeutui, ja niillä esiintyi hapenpuutetta, jonka oireet ilmenivät silmissä ja ihossa sekä tyypillisenä yskänä. Aikaväli antigeenialtistuksen ja yskän ilmaantumisen välillä on ns. "kollapsi-aika", joka on tyypillinen ja tietyllä eläimellä toisiinnettavissa. Keuhkoputkien supistusta aiheuttavien välittäjäaineiden ei-histamiini-komponentin osoittamiseen käytettiin antihistamiinista mepyramiinia. Tulokset nähdään seuraavassa taulukossa.
Taulukko R1 - Q - <CH2)m --- / \ - R2 v_/ 1 2 1 2 3 R Q m R Annos M/C D/C M+D/„
M
N — CH3- // \ 1 m-BrPh- 100 3,2 5,5 3,8 \ g s 9 63937 pH-CH2 N -S 1 £-ClPh- 50 5,0 1 ,0 1 ,7 M \ x s t-Bu- N -/ 1 Ph- 50 5,8 0,7 1 ,9 X_ £-N02Ph- X- N 1 Ph- 100 5,8 2,0 2
{ X
S
Ph- Ti Λ 1 m-CF2Ph- 50 5,6 1 ,7 3 ,8 ~ ..................
Ph- jj^ 1 3,4-diMePh- 50 3 ,4 0,6 3,5
S
Me Jj^ 1 m-ClPh- 50 5,6 2,0 2,0 10 63937 £OMe-Ph- r-n 1 Ph- 50 4,7 1,1 1,7 /\0A................
Ph h A 3 £-MePh- 50 6,2 1,7 2,5 /A0/\ CHO-Ph- ή A 1 £-MePh- 50 5,4 1,1 2,4
Ph- h N 1 Ph- 100 5,7 4,7 2,2 ΛΑ 0
f-N
Ph jj 1 m-CF3Ph- 100 5,7 1 ,4 2,2
Ph- 2 Ph~ 100 6,6 7,3 1 ,6 * = mg/kg p.p. 2 tuntia ennen altistusta C = kontrolli (keskimääräinen kollapsiaika) H = mepyramiiniannostus 0,5 mg/kg s.c. 0,5 tuntia ennen altistusta (keskimääräinen kollapsiaika) D = keksinnön mukainen yhdiste.(keskimääräinen kollapsiaika)
Sarakkeessa 1 on mepyramiinilla saatu suojavaikutus. Sarakkeessa 2 on vastaavasti keksinnön mukaisella yhdisteellä saatu suojavaikutus. Sarakkeessa 3 on suhteen muodossa ilmaistuna saavutettu lisäsuojavai-kutus annettaessa eläimelle koeyhdistettä ja mepyramiinia.
li 11 63937
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
Esimerkki 1 (a) 2-asetoksitioasetamidi
Kuivaa rikkivetyä annetaan virrata nopeasti 2-asetoksi-asetoninitriilin (150 g; 1,52 moolia) ja trietanoliamiinin (20 ml) liuokseen kuivassa etanolissa (500 ml) samanaikaisesti voimakkaasti sekoittaen. Sisäinen lämpötila nousi noin 55°C:een.
Kaasun virtausta jatkettiin noin kolmen tunnin ajan, jonka jälkeen G.L.C-analyysi osoitti reaktion olevan täydellinen. HjS-kaasua ylimäärä poistettiin typpi-virralla ja etanoliliuotin haihdutettiin pois. Jäljelle jäävä tahmea kiteinen massa uutettiin kiehuvalla eetterillä ja pieni liukenematon jäännös heitettiin pois. Yhdistetyt uutteet käsiteltiin väriäpoistavalla hiilellä, suodatettiin ja haihdutettiin noin 400 ml:n tilavuuteen. Jäähdytettäessä 0°C:een saatiin noin 170 g hiukan sitkeää 2-asetoksitioasetamidia. Tätä käytetään seuraavassa vaiheessa ilman tarkempaa tutkimusta.
(b) 2-hydroksimetyyli-4-fenyylitiatsoli 2-Bromiasetofenoni (39,9 g; 0,2 moolia) ja 2-asetoksitioasetamidia (30 g; 0,225 moolia) liuotettiin dioksaaniin (150 ml). Seosta sekoitettiin ja kuumennettiin höyryhauteella 15 minuutin ajan, jolloin muodostui joukko kiteitä. 5 N HCl:n vesi-liuosta (40 ml) lisättiin ja kuumentamista jatkettiin edelleen 30 min. Dioksaani haihdutettiin tyhjössä ja jäännös neutraloitiin n vesiliuoksella. Kiinteä aine kerättiin, pestiin vedellä ja kuvattiin. Senjälkeen kun tuote oli uudelleen kiteytetty bentseenistä, saanto oli 33,5 g (87 %) ja tuotteen sp. oli 88-9°C.
63937 12 (c) 2-kloorimetyyli-4-fenyylitiätsoii
Fenyylikloridia (6,25 g, 0,052 moolia) lisättiin tiputtamalla ja sekoittaen 2-hydroksimetyyli-4-fenyylitiatsolia (9,55 g; 0,05 moolia) ja kuivaa pynidiinia (4,0 g; 0,051 moolia) liuokseen kuivassa bentseenissä (60 ml), huoneen lämpötilassa. Seosta sekoitettiin ja kuumennettiin kiehuvaksi yhden tunnin ajan. Jäähdytettyä reak-tioseosta ravistettiin sitten 2 x 70 ml:lla ja kuivattiin vedet tömällä MgSO^illa. Liuotin poistettiin tyhjössä ja jäljelle jäävä punainen öljy uutettiin 40-60°C:ssa petrolieetterillä (100 ml), vähäinen, tervainen tähde heitettiin pois. Uute käsiteltiin väriäpois-tavalla hiilellä, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin jäi jäljelle kellanpunainen öljy, joka kiteytettiin jäähdyttämällä. Saanto 9,9 g 94,5 %.
Lisäpuhdistusta ei suoritettu, ja aine käytettiin seuraavaan vaiheeseen.
(d) 1-(4-fenyyli-2-tiatsolyyli metyyli)-4-fenyy1ipiperatsiini Raa'an 2-kloorimetyyli-4-fenyylitiatsolin (4,19 g; 0,02 moolia) ja N-fenyylipiperatsiinin (3,24 g; 0,02 moolia) ja hienoksijauhetun, vedettömän natriumkarbonaatin seosta absoluuttisessa etanolissa (60 ml) sekoitettiin ja keitettiin palautusjäähdyttäjällä varustetussa astiassa 8 tunnin ajan. Liuotin haihdutettiin pois, kiinteä jäännös suspendoitiin veteen (100 ml) ja uutettiin sitten 2 x 100 ml:lla CHjCljia. Uutteet pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömällä MgSO^rlla. Haihduttamalla liuotin ja toistokiteyttämällä jäänne bentseeni/60-80°C petrolieetteri-seoksesta (käyttäen hiiltä) saatiin vaadittu tuote (5,03 g; 75 %), jonka sulamispiste oli 142-3°C.
Esimerkit 2-19
Samalla tavalla valmistettiin: (2) 1-(4-fenyyli-2-tiatsolyylimetyyli)-4-(3-bromifenyyli)-piperatsiini , sp. 127,5-128,5°C.
(3) l-(4-fenyyli-2-tiatsolyylimetyyli)-4-(3,4-dikloorifenyyli)-piperatsiini, sp. 144-6°C.
(4) 1-(4-fenyyli-2-tiätsolyylimetyyli)-4-(3-trifluorimetyylifenyyli)-piperatsiini, sp. 112-3°C.
(5) 1-(4-fenyyli-2-tiatsolyylimetyyli)-4-(4-kloori-3-trifluorimetyylifenyyli )-piperatsiini, sp. 117-9°C.
(6) 1-(4-fenyyli-2-tiatsolyylimetyyli)-4-(4-metyy1ifenyyli)-piperatsiini, sp. 141-3°C.
63937 13 (7 ) l-(4-fenyyli-2-tiatsolyylimetyyli )-4- (4-metoksifenyyli )-piperatsiini, sp. 148-9°C.
(8) 1-/4-(4-kloorifenyyli)-2-tiatsolyylimetyyli/-4-fenyylipiperat-siini, sp. 164-5°C.
(9) 1-/4-(4-kloorifenyyli)-2-ti atsolyylimetyyli7-4-(3-bromifenyyli)-piperatsiini, sp. 100-101°C.
(10) 1-/4-(4-bromifenyyli)-2-tiatsolyylimetyyli7-4-fenyylipiperatsii-ni, sp. 166°C.
(11) 1-/4-( 3-kloorifenyyli )-2-tiatsolyylimetyyli/-4-fenyylipiperatsii-ni, sp. 129-131°C.
(12) 1-/4-(2-kloorifenyyli)-2-tiatsolyylimetyyl^7-4-fenyylipiperatsii-ni, sp. 100-101°C.
(13) 1-/4-(3,4-dikloorifenyyli)-2-t iatsolyylimetyyliT-4-fenyyli-piperatsiini, sp. 138-139,5°C.
(14) 1-/4-(3-trifluorimetyylifenyyli)-2-tiatsolyylimetyyli7-4-fe-nyylipiperatsiini, sp. 110-111°C.
(15) 1-/4-(4-metoksifenyyli)-2-tiatsolyylimetyyli/-4-fenyylipiperat-siini .HC1, sp. 201°C.
(16 ) 1-/4- (4-metyylifenyyli )-2-t iatsolyy lime tyyli,/-4-f enyyli-piperatsiini .HC1, sp. 175-180°C.
(17) 1-/4-(3-metyylifenyyli)-2-tiatsolyylimetyyl0^7-4-fenyylipiperat-siini, sp. 113-113,5°C.
(18) 1-/4-(4-hydroksifenyyli)-2-tiatsolyylimetyyli/-4-fenyyli-piperatsiini, sp. 228-230°C.
(19) 1-/4-(4-nitrofenyyli)-2-tiatsolyylimetyyli/-4-fenyyli-piperatsiini, sp. 195-8°C.
Esimerkki 20 (a) N-fenasyyliklooriasetamidi
Klooriasetyylikloridi (25 g; 0,226 moolia) lisättiin hitaasti, sekoitettuun fenasyyliamiinihydrokloridin (25,9 g; 0,151 moolia) liuokseen vedettömässä dimetyyliformamidissa (DMF) (80 ml), huoneen lämpötilassa. Seoksen lämpötila nousi noin' 40°C:een. Lisäyksen jälkeen seosta sekoitettiin neljän tunnin ajan ja pääosa DMF:stä haihdutettiin tyhjössä. Jäännöstä käsiteltiin vedellä (200 ml) ja kiteinen sakka kerättiin, pestiin vedellä ja kuivattiin. Saanto 27,75 g (88 %), sp. 118-119°C.
63937 14 (b) 2-kloorimetyyli-5-fenyylioksatsoli N-fenasyyliklooriasetamidi (22,6 g; 0,107 moolia) sekoitettiin polyfosforihapon (200 g) kanssa ja massaa kuumennettiin sekoittaen 30 minuutin ajan 150 C:ssa. Kuuma liuos kaadettiin veteen (800 ml) voimakkaasti sekoittaen. Näin muodostunut seos uutettiin 3 x 100 ml :11a kloroformia, uutteet pestiin ravistelemalla veden kanssa ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. CHC1- poistettiin haihdut-tamalla ja jäljellejäävä öljy uutettiin 400 ml :11a kiehuvaa 60-80°C petrolieetteriä. Tuloksena oleva liuos käsiteltiin väriäpoistavalla hiilellä tervamaisen aineksen poistamiseksi ja haihdutettiin, jolloin saatiin raaka keltainen öljy, joka kiteytyi nopeasti. Saanto 18,8 g (91 %), sp. 70-l°C.
(c ) 1- (5-f eny yli-oksat sol- 2-yy lime tyyli )-4-fenyylipiperatsiini 2-kloorimetyyli-5-fenyylioksatsolin (3,87 g; 0,02 moolia) ja N-fenyylipiperatsiinin (3,25 g; 0,02 moolia) liuos vedettömässä etanolissa (60 ml) keitettiin ja sekoitettiin hienoksi jauhetun vedettömän natriumkarbonaatin (5 g) kanssa 6 tunnin ajan. Liuos haihdutettiin kuivaksi ja käsiteltiin vedellä (60 ml). Täten saatu suspensio uutettiin 2 x 70 ml :11a dikloorimetaania. Uutteet kuivattiin magnesium-sulfaatilla ja haihdutettiin kuivaksi. Kiinteä jäänne toistokiteytet-iin 80-100°C petrolieetteristä käyttäen väriäpoistavaa puuhiiltä.
Saanto H.67 g, sp. 96°C.
Esimerkit 21-35
Samalla tavalla oli valmistettu: (21) 1-(5-fenyyli-oksatsol-2-yylimetyyli)-4-(4-metyylifenyyli)-piperatsiini, sp. 113-114°C.
(22) 1-(5-fenyyli-oksatsol-2-yyli metyyli)-4 -(3-kloorifenyyli)- piperatsiini, sp. 73°C.
(23) 1-(5-fenyyli-oksatsol-2-yylimetyyli)-4-(4-kloorifenyyli)-piperatsiini, sp. 125-6°C.
(24) 1-(5-fenyyli-oksatsoi-2-yyiimetyyli )-4-(3-trifluorimetyy1ife-nyyli)-piperatsiini sp. 69-70°C.
(25) l-(5-fenyyli-oksatsol-2-yylimetyyli)-4-(3,4-dikloorifenyyli)- piperatsiini, sp. 134-5°C.
(26) 1-(5-fenyyli-oksatsol-2-yy1imetyy1i)-4-(4-metoks ifenyyli)-piperatsiini, sp. 121-2°C
(27) 1—(5-fenyyli-oksatsol-2-yyiimetyy1i)-4-(3-metoks i fenyyli)-piperatsiini, sp. 100°C.
(2 8 ) 1-(5-fenyyli-oksatsol-2-yylimetyyli)-4-(2,4-dimetoksifenyyli)- piperatsiini, sp. 89-91°C, 15 · 639 37 (29) l-(5-fenyyli-oksatsoi-2-yyiimetyyli )-4-(3,4-dimetoksifenyyli)-piperatsiini, sp. 93-5°C.
(30) l-(5-fenyyli-oksatsoi-2-yylimetyyli)-4-(4-etoksifenyyli)-piperatsiini, sp. 98°C.
(31) 1-/(5- (4-f luor if enyy li )-oksat s oi-2 -yylimetyyli/-4-f enyyl i -piperatsiini, sp. 114-116°C.
(32) 1-.(5-(^-fluori f enyyli)-oksat soi-2-yy limetyyli7-4-(4-metoksi f enyy-li)-piperatsiini, sp. 112°C.
(33) l-(5-(4-metoksifenyyli)-oksatsol-2-yylimetyyli?-4-fenyyli-piperatsiini, sp. 112-115°C.
( 34 ) 1- (5- (4 -met oksi f enyy li ) -oksatsol-2-yylimetyyl.v?-4- (4-met oksi f e-nyyli)-piperatsiini, sp. 148-50°C.
(35) l-(5-fenyylioksatsol-2-yylimetyyli)-4-(4-nitrofenyyli)-piperatsiini, sp. 170-2°C.
Esimerkki 36 1-(5-fenvvlioksatsol-2-vylimetyyli)-4-(4-aminofenyyli)- piperatsiini 1-(5-fenyylioksatsol-2-yylimetyyli)-4-(4-nitrofenyyli)-piperatsiini (7,28 g, 0,02 moolia), joka oli jääetikassa (50 ml), hydrattiin 5 % palladioitu hiili-katalysaattorin (100 mg) avulla, ilmakehän paineessa ja huoneen lämpötilassa, kunnes hydraus oli täydellinen. Liuotin poistettiin haihduttamalla tyhjössä ja jäännös käsiteltiin vesipitoisella natriumbikarbonaatti-liuoksella, jolloin muodostui valkoinen kiteinen kiinteä aine. Paino kuivauksen jälkeen = 6,54 g (98 %), sp. 130°C.
Esimerkki 37 1-(5-fenyylioksatsol-2-yylimetyyli)-4-(4-asetamidofenyyli)-piperatsiini
Esimerkissä 36 valmistettu 4-aminofenyyli-yhdiste lämmitettiin höyryhauteella jääetikan (5 ml) ja asetanhydridin (10 ml) kanssa yhden tunnin ajan. Seos kaadettiin veteen (200 ml), sekoitettiin hyvin ja kerätty sakka pestiin vedellä ja kuivattiin. Metanolista suoritetun toistokiteyttämisen jälkeen tuote painoi 2,45 g ja suli 196-7°C:ssa.
63937 16
Esimerkki 38 1-(5-fenyylioksatsol-2-yylimetyyli)-4-(4-hydroksifenyyli)- piperatsiini
Propaani-l-tioli (5,Q2; 0,066 moolia) lisättiin hitaasti, sekoittaen 50 % natriumhydridi/mineraaliöljyseos (3,17 g; 0,066 moolia) -suspensioon vedettömässä dimetyyliformamidissa (140 ml). Täten muodostuneen natriumpropaani-l-tiolaatin liuokseen lisättiin 1-(5-fenyyli-oksatsol-2-yylimetyyli)-4-(4-metoksifenyyli)-piperatsiinia (7,7 g; 0,022 moolia). Liuosta kuumennettiin palautusjäähdyttäjällä varustetussa astiassa öljyhauteella 10 tunnin ajan typpi-ilmakehässä. Seos kaadettiin sitten veteen (600 ml) ja uutettiin 3 x 200 ml :11a etyyliasetaattia. Uutteita ravisteltiin useita kertoja veden kanssa, ne kuivattiin ja niitä haihdutettiin, kunnes muodostui valkoinen haihdutusjäännös. Toistokiteytyksen jälkeen dioksaani/60-80°C petro-lieetteristä, tuote painoi 5,5 g (74-,5 %), mp. 189-190°C.
Esimerkki 39 1-/2-(5-fenyylioksatsol-2-yyli)-etyylj^-4-fenyylipiperatsiini (a) N-fenasyyli-3-bromipropanamidi 3-bromipropionyylikloridi (25 g; 0,146 moolia) lisättiin hitaasti, sekoittaen huoneen lämpötilassa, fenasyyliamiinin hydroklo-ridin (17,15 g; 0,1 moolia) suspensioon kuivassa dimetyyliformamidissa (50 ml). Seoksen lämpötila nousi noin 40°C:een. Seosta sekoitettiin kahden tunnin ajan ja dimetyyliformamidi (DMF) poistettiin tyhjössä. Jäännös laimennettiin vedellä (200 ml) ja kiteinen kiinteä aine kerättiin, pestiin vedellä ja kuivattiin. Tuotteen paino = 9.49 g (35 %), sp. 114°C.
(b) N-fenasyyli-3-(4-fenyylipiperatsin-l-yyli)-propaaniamidi N-fenyyli-3-bromipropaaniamidin (10,2 g; 0,038 moolia) ja N-fenyylipiperatsiinin liuos kuivassa DMF:ssä (100 ml) sekoitettiin vedettömän, hienoksi jauhetun natriumkarbonaatin (15,0 g) kanssa 18 tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Lämpötila nostettiin sitten 80°C:een ja pidettiin siinä 12 tunnin ajan, jotta reaktio olisi täydellinen. DMF poistettiin haihduttamalla tyhjössä ja jäännös laimennettiin vedellä (100 ml). Seos uutettiin kloroformilla (3 x 100 ml). Uutteet ravisteltiin 2 x 100 ml :11a 2 N HCl:a ja orgaaninen kerros hylättiin. Vesikerroksen pH säädettiin 9:ään Na0H-liuoksella ja uutettiin 3 x 75 ml :11a CHCl^.-a. Uutteet pestiin vedellä ja kuivattiin.
63937 17
Kun liuotin oli poistettu, jäljellejäävä sitkeä kumi jauhettiin hienoksi kuivana eetterin kanssa, jolloin muodostui ruskeankeltainen kiinteä aine. Xsopropanolista suoritetun toistokiteytyksen jälkeen tuote painoi 6,0 g ja suli 126°C:ssa.
(c ) 1-/2-( 5-fenyylioksatsol-2-vvli )-etvvli}'-4-fenvvli-piperatsiini N-fenasyyli-3-(4-fenyylipiperatsin-l-yyli)-propaaniamidi (*+,03 g; 0,011 moolia) sekoitettiin polyfosforihapon kanssa (36 g) ja sekoittaen kuumennettiin 140°C:ssa 30 minuutin ajan. Seos liuotettiin veteen (100 ml), jäähdytettiin ja uutettiin (2 x 30 ml kloroformia). Uutteet hylättiin ja vesifaasin pH säädettiin 9:ään 50 % NaOH-liuoksella. Muodostunut emulsio uutettiin 3 x 100 ml :11a kloroformia, uutteet kuivattiin ja haihdutettiin. Kiteinen jäännös toistokiteytettiin 60-80°C petrolieetteristä. Saanto 2,6 g, sp. 84-S°C.
Esimerkki 40 1- /5-(3-trifluorimetvylifenyyli)-furan-2-yylimetyyli7-4- ,f enyy li piper ats iini (a ) 2-hydroksimetyyli-5-(3-trifluorimetyylifenyyli)-furaani 2- (3-trifluorimetyylifenyyli)-furaani (J. Chem. Soc. (c) 1968, 2737 ja Acta Chem. Scand. 24, 2379 (1970)) (21,2 g; 0,1 moolia) sekoitettiin tetrahydrofuraanissa (100 ml), jäähdytettiin 40°C:een ja n-butyylilitiumia (0,1 moolia, heksaaniliuos) lisättiin tipoittain. Senjälkeen kun oli sekoitettu yhden tunnin ajan -40°C:ssa, paraformal-dehydi (3,3 g; 0,11 moolia) lisättiin vähitellen. Seosta sekoitettiin -40°C:ssa 30 min.:a, sitten lämpötilan annettiin nousta. Eksoterminen reaktio alkoi 10°C:ssa, ja lämpötila nousi asteittain 40°C:een (yli 10 minuuttia), sitten se vähitellen putosi takaisin 20°C:een. Senjälkeen kun oli sekoitettu seuraavan 1 tunnin ajan, kirkas, ruskea liuos kaadettiin jää/veteen, pH säädettiin noin 4:ään suolahapolla ja suoritettiin uuttaminen etyyliasetaatilla. Asetaatti-uute kuivattiin MgSO^illä, ja haihdutettiin, jolloin saatiin ruskehtavan keltainen, viskoosiöljy, joka tislattiin tyhjössä, jolloin saatiin 2-hydroksimetyyli-5-(3-trifluorimetyylifenyyli)-furaani värittömänä liuoksena, kp. 125°C/0,5 mm, (16,2 g), ja joka seisoessaan muodosti kiteitä, sp. 45°C.
63937 18 (b) .2-bromimetyyli-5-(3-trifluorimetyylifenvvli)-furaani Hydroksimetyyli-yhdiste (4,84 g; 0,02 moolia), joka valmistettiin ylläolevan (a)-kohdan mukaan, liuotettiin dimetyyliformami-diin (30 ml), jäähdytettiin Q-5°C:een ja tionyylibromidia (1,7 ml; 0,02 moolia) lisättiin tipoittaan sekoittaen. Kahden tunnin kuluttua vihertävänkeltainen liuos kaadettiin jää/veteen ju uutettiin di-etyylieetterillä. Eetteriuute pestiin NaCl:lla (kyllästetty liuos), kuivattiin molekyyliseulan 3A päällä ja haihdutettiin, jolloin saatiin vaalean ruskea öljy, joka kiteytyi hitaasti (4,6 g).
(e) 1-^5- (3-trifluorimetyylifenyyli)-furaani-2-yylimetyyli7- 4-fenyylipiperats iini
Bromimetyylituote (0,015 moolia) ylläesitetystä (b)-kohdasta sekoitettiin dioksaanissa (50 ml) N-fenyylipiperatsiinin (2,75 g; 0,017 moolia) kanssa vedettömän natriumkarbonaatin (1,5 g) läsnäollessa ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäjällä varustetussa astiassa 7 tunnin ajan, kaadettiin jää/veteen ja uutettiin kloroformilla. Kloroformiuute pestiin vedellä, sitten kyllästetyllä suolaliuoksella ja lopulta haihdutettiin, jolloin saatiin öljy, joka käsiteltäessä haihtuvalla kloorivetyhapolla muodosti kermanvärisen kiteisen kiinteän aineen (2,1 g). Tämä hydroksidi (2 g) liuotettiin kloroformiin (15 ml), sekoitettiin veden (15 ml) kanssa ja kyllästetyn natrium-karbonaatin liuosta lisättiin tipoittaan, kunnes seos oli alkaalinen. Faasit eroitettiin ja kloroformikerros haihdutettiin, jolloin saatiin oljenvärinen öljy (1,7 g), joka kiteytyi hitaasti ja kiteytettiin uudelleen petrolieetteristä 60/80°C, jolloin saatiin otsikon mukainen yhdiste 1-/5-(3-trifluorimetyylifenyyli)-furan-2-yylimetyylit-4-fe-nyylipiperatsiini, 1,2 g, sp. 94°C.
Samalla tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet paitsi, että välivaiheena olevat hydroksimetyyliyhdisteet muutettiin kloori-metyyliyhdisteiksi tionyylikloridin avulla.
Esimerkki 41 1-/5 - (4-klooritenyy li )-f uran-2-yyllmetyyl 1,7-4-f enyy llpiperat- s iini
Sp. 14 0°C.
Esimerkki 42 1-/5- (4-kloori f enyyli ) -f uran-2-yylimetyyl iJ^-4- ( 3-tr if luori-. metyylifenyyli)-piperatsiini monohydrokloridi Vapaa emäs saatiin vaiheesta käsiteltävänä sitkeänä öljynä ja se muutettiin monohydrokloridiks i , sp. 22()°C.
0 ' 19 63937
Esimerkki 43 l-/^-(4-kloorifenyyli-furan-2-yylimetyyliK7-4-(3-kloorifenyy-li)-piperatsiini monohydrokloridi ' Sp. 215°C.
Esimerkki 4 4 l-££-(4-kloorifenyyli ) - furan-2-yylimetyyli7-4- ( 3-bromifenyy-li)-piperats iini 5-(4-kloorifenyyli)- 2-furaanikarbonihappo (Australian Journal of Chemistry, 26, 1147 (1973)) (6,67 g; 0,03 moolia) keitettiin bentseenissä (100 ml) palautusjäähdyttäjällä varustetussa astiassa tionyylikloridin (4,5 ml) kanssa 1,5 tunnin ajan. Senjälkeen kun tionyylikloridin ylimäärä oli poistettu, jäljellejäävä happokloridi bentseenissä lisättiin tipoittain, sekoittaen ja jäähdyttäen N-(3-bromifenyyli)-piperatsiinin (7,23 gj 0,03 moolia) ja trietyyliamii-nia (4,5 ml, noin 0,03 moolia) seokseen bentseenissä (100 ml).
Huoneen lämpötilassa yhden tunnin ajan tapahtuneen sekoituksen jälkeen seosta ravistettiin veden (100 ml) kanssa. Eroitettu bentseenifaasi pestiin edelleen kyllästetyllä suolaliuoksella ja haihdutettiin, jolloin saatiin öljy, joka helposti kiteytyi. Tuote kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatti /60 - 80°C petrolieetteristä (1/3 v/v), jolloin saatiin 1-,/^- (4-kloorif enyy li )-2-f uroyylij7-4- (3-bromifenyyli )-piperatsiini (12,3 g), sp. 130°C.
Yllämainittu tertiäärinen amidi (4,45 g; 0,01 moolia) liuotettiin kuivaan tetrahydrofuraani in (30 ml) ja lisättiin tipoittain, sekoittaen ja jäähdyttäen 0°C:een, diboraanin liuokseen tetrahydro-furaanissa (20 ml, IM liuos) huom. reaktio suoritettiin typpi-ilma-kehässä). Lämpötila nousi noin 8°C:een ja muodostunutta sameaa liuosta keitettiin palautusjäähdyttäjällä varustetussa astiassa yhden tunnin ajan. Kun kirkas, vaaleankeltainen liuos jäähtyi, sitä kuumennettiin höyryhauteella 15 min: 15 N HCl:n (20 ml) kanssa. Toistetun jäähdyttämisen jälkeen liuos tehtiin alkaaliseksi (4N NaOH) ja uutettiin dietyylieetterillä. Kun eetteriuute oli kuivattu, se haihdutettiin, jolloin muodostui öljy, joka muutettiin otsikon mukaiseksi yhdisteeksi, monohydrokloridikseen (2,8 g), sp. 217°C.
Samalla tavalla valmistettiin seuraavat: 63937 20
Esimerkki M 5 l-^5-(4-kloorifenyyli )-furan-2-yylimetyyli,7-4- ( 3-trif luomme tyyli-4-kloori f enyyli )-piper at s iin i Sp. 104°C.
Esimerkki 46 l-(5-(4-metyylifenyyli )-f uran-2-yylimetyylv)-4-fenyyl-ipi-peratsi ini Sp. 8 7°C.
Esimerkki 47 l-£S-(2-metyylifenyyli)-furan-2-yylimetyyli^-^-fenyylipi- peratsiini
Sp. 67°C.
Esimerkki 4 8 1-^5-(3,4-dikloorifenyyli)-furan-2-yylimetyyl vr-4-fenyyli-piperats iini Sp. 9 2°C.
Esimerkki 49 l-<^-( 3-tri f luorimetyyli.-4-kloorifenyyli)-furan-2-yyi metyyli7-4-fenyylipiperatsiini Sp. 102°C.
Esimerkki 50 l-^5-(3-trifluorimetyyli-4-kloorifenyyli)-furan-2-yyiimetyyli^_ 4-(3-kloorifenyyli)-piperatsiini-monohydrokloridi Sp. 216°C.
Esimerkki 51 l-<f5-(3-trifluorimetyyli-4-kloorifenyyli)-furan-2-yyi5me_ tyyli^-4-(4-metyylifenyyli)-piperatsiini Sp. 126°C.
Esimerkki 52 1-(5-fenyylifuran-2-yylimetyyli)-4-(3-kloorifenyylj)-piperat- siini-monohydrokloridi
Sp. 208°C.
Seuraavissa esimerkeissä 53-58 lopullinen pelkistämisvaihe suoritettiin käyttäen seuraavaa sisäistä pelkistämi^menetelmää· K.M. Biswas ja A.H. Jackson, Tetrahedron 24, 1145 (1967).
63937 21
Esimerkki 53 l-(5-fenyylifuran-2-yylimetyyli )-4-(3-trifluorimetyylife-nyyli)-piperatsiini 1-(5-fenyyli-2-furoyyli)-4-(3-trifluori-metyylifenyyli)-piperatsiinia (6,0 g, 0,015 moolia) ja natriumboorihydridiä (1,28 g, 0,034 moolia) sekoitettiin diglymessä (25 ml) typpiatmosfäärissä, ja toistotislattua booritrifluoridieteraattia (6 ml; 0,045 moolia) diglymessä (20 ml) lisättiin tipoittaan, jatkuvasti sekoittaen. Muodostunutta kirkasta liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa kolmen tunnin ajan ja senjälkeen haihdutettiin diglymen poistamiseksi. Jäännös laimennettiin huolellisesti vedellä (100 ml), lisättiin 5N HCl:a (20 ml) ja seosta kuumennettiin höyryhauteella 15 minuuttia. Seos jäähdytettiin ja tehtiin alkaaliseksi (4N NaOH) ja uutettiin dietyylieetterillä. Kuivattu eetteriuute (MgSO^) haihdutettiin, jolloin muodostui öljy, jonka kiteytyminen epäonnistui. Tuote muutettiin hydrokloridiksi ja senjälkeen muutettiin uudelleen vapaaksi emäkseksi kuten esimerkissä 40. Muodostunut emäs oli kevyttä öljyä, joka kiteytyi hyvin voimakkaasti jäähdytettäessä, sp. 56°C.
Samalla tapaa valmistettuja olivat seuraavat*
Esimerkki 54 *·“ ^ 5 - fenyyl if uran-2-yy 1 ime tyyli )-4-( 3 ,4-di kloor if enyy li ) -piperatsiini
Sp. 150°C.
.Esimerkki 5 5 1-(5-fenyyli furan-2-yylimetyyli)-4-fenyylipiperatsi ini Sp. 10 6°C.
Esimerkki 56 1-(5-fenyylifuran-2-yyiimetyyli)-4-(4-metyylifenyyli)-piperatsiini
Sp. 114°C.
Esimerkki 57 ' 1-^5 (3 ,4-d imetyyli f enyy li ) -f uran- 2-yylimetyyli.7-4 - ( 3-tri- fluorimetyyli-4-kloorifenyyli)-piperatsiini
Sp. 80°C.
63937 22
Esimerkki 58 l-{5-(3,4-dimetyylifenyyli)-furan-2-yyiimetyyli?-4-(3-metok- si )-piperatsiini Sp. 2 Q 0°C.
Esimerkki 59 l-('5-(U-metoksifenyyli)-furan-2-yylimetyylt)-4-(3-trifluori- metyyli-4-kloorifenyyli)piperatsiini Sp. 100°C.
Esimerkki 60 1-^5- (4-metoks ifenyyli) furan-2-yylimetyyli7-4-fenyylipi- peratsiini
Sp. 96°C.
Esimerkki 61 1-^5- (4 - me toks ifenyyli ) furan-2-yy lime tyy 11.7-4- ( 3-trifluori-metyylifenyyli)piperatsiini Sp. 7 4°C.
Esimerkki 62 1-(5-fenyylit iofen-2-yylimetyyli)-4-fenyylipiperats iini 5-fenyyli-2-tiofeenikarbonyylihappo (Khim G.eterosikl Soedin, 1967, 1020 (Ven.)) reagoi kuten esimerkissä 44, jolloin muodostui otsikon mukainen yhdiste (toistokiteytetty 60/80°C petrolieetteristä, joka sisälsi joitakin tippoja etyyliasetaattia). Sp. 88°C.
Esimerkki 63 1-(5-fenyylitiofen-2-yylimetyyli )-4-(3-kloorifenyyli)piperat-s iini 5-fenyyli-2-tiofeenikarbonyylihappo, kuten esimerkissä 44, reagoi amidiksi, joka sitten pelkistettiin otsikon mukaiseksi yhdisteeksi kuten esimerkissä 53. Sp. 115°C.
Samalla tavoin valmistettiin seuraavat:
Esimerkki 64 1-(5-fenyylitiofen-2-yylimetyyli )-4-(4-metoksifenyyli)- piperatsiini
Sp. 136°C.
Esimerkki 65 1-(5-fenyyli-ti ofen-2-yylimetyyli)-4-(3-trifluorimetyy1i- 4-kloorifenyyli)piperatsiini Sp. 114°C.
Il 63937 23
-EgJ merkk i 6 R
l-(5-fenyylitiofen-2-yyUmetyyli)_u_(li_]iietyyl.fenyy:L.)_ piperatsiini
Sp. 13 5°C.
Esimerkki 67 l-(5-fenyylitiofen-2-yylimetmi).1).(3.trifluor,inietyyU.
fenyyli)piperatsiini Sp. 94°C.
Esimerkki KR
1-(5-fenyylitiofen-2-yyijmetyyli )-4-(4-fluorifenyyli ) - piperatsiini
Sp. 128°C.
Esimerkki 69 1"(5-fenyylitiofen-2-yylimetyyli)-4-(3,4-dimetyylifenyyli)- piperatsiini
Sp. 130°C.
Esimerkki 70 l-^5-(3,4-dimetyylifenyyli)-fUran-2-yylimetyyli}-4- fenyylipiperatsiini 5-(3,4-dimetyylifenyyli)-furan-2-karboksialdehydi (4,0 g; 0,02 moolia), joka oli valmistettu C.S. Davis’n ja G.S. Lougheed J.Het.Chem. 4,153, (1967), lisättiin nopeasti sekoittaen N-fenyylipiperatsiinin (3,2 g; 0,02 moolia) liuokseen metanolissa (30 ml), jonka pH oli säädetty 7:ksi (käyttäen MeOH/HCl). 30 minuutin kuluttua lisättiin tipoittain natriumsyanaboorihydridin (0,48 g; 0,0075 moolia) liuosta metanolissa (10 ml) ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa kahden tunnin ajan. Senjälkeen kun metanoli oli poistettu haihduttamalla, haihdutusjäämä puhdistettiin silikageeli-kromatografiällä. Fraktiot, jotka sisälsivät halutun yhdisteen, yhdistettiin, haihdutettiin ja muodostunut kiteinen haihdutusjäännös toistokiteytettiin 60/80°C petrolieetteristä, jolloin saatiin otsikon mukainen yhdiste, sp. 110°C.
Samalla tavalla valmistettiin seuraavat: 24 ' 63937
Esimerkki 71 l-(5-(3-trifluorimetyyli-H-kloorifenyyli)-furan-2~yyiimetyyl4>- 4-(4-fluorifenyyli)piperats iini Sp. 94°C.
Esimerkki 7? l-(5-(4-kloorifenyyli)-furan-2-yyii metyyl .i^-4-(4-nitrofenyy_ li )piperatsiini Sp. 14 9°C.
Esimerkki 73 1-^5-(4-metoksifenyyli)furan-2-yylimetyy1ΐ^-4-(4-metyyli- fenyyli)piperatsiini Sp. 138°C.
Esimerkki 74 1-(5-(3,4-dikloorifenyyli)furan-2-yylimetyy1^7-4-(3-trifluo- rimetyylifenyyli)piperatsiini monohydrokloridi Sp. 210°C.
Esimerkki 75 1-(5-fenyylitiofen-2-yylimetyyli)4-(3,4-di kloori fenyyli)- piperatsiini
Sp. 14 0°C.
Esimerkki 76 1- (5-metyylifuran-2-yylimetyyli)-4-(3-kloorifenyyli)-piperatsiini 2- metyyli-2-furaanikarbonihappo, joka oli valmistettu D.J. Chadwick et.al'n menetelmällä J.C.S. Perkin I, 1766 (1973), reagoi, kuten esimerkissä 44, muodostaen otsikon mukaisen yhdisteen.
k.p. 145°C/0,01 mm (Kugelrohr).
Esimerkki 77 1- (5-metyylifuran-2-yylimetyyli)-4-fenyylipiperatsiini 2- metyyli-2-furaanikarbonihappo muutettiin, kuten esimerkissä 44, amidiksi, joka pelkistettiin otsikon mukaiseksi yhdisteeksi, kuten esimerkissä 53. K.p. 115°C/0,01 mm (Kugelrohr).
Esimerkki 78 1-(5-metyylifuran-2-yylimetyyli)-4-(4-metyylifenyyli)- piperatsiini
Sp. 52°C.
Il 63937 25
Esimerkki 7 9 l - ( 5-me tyy 1 i furan-2 - yy 1 ime tyyli )-4-( 4—me t ok s i f enyy 1 i ) — piperatsiini
Sp. 85°C.
Esimerkki 80 1-(5-metyylifuran-2-yylimetyyli)-4-(4-kloorifenyyli)- piperatsiini Sp. 7 8°C.
Esimerkki 81 1-(5-metyylifuran-2-yylimetyyli )-4-(3-trifluorimetyyli-4-kloorifenyyli)piperatsiini
Vaaleankeltainen öljy, joka hajosi osittain tislattaessa.
Esimerkki 82 1- (5-metyylifuran-2-yylimetyyli)-4-(3-trifluorimetyylifenyy-li )piperatsiini K.p. 10 5°C/0 ,02 mm (Kugelrhr).
Esimerkki 83 (a) 1-(5-metyylifuran-2-yylimetyyli)-4-(4-fluorifenyyli)- piperatsiini Sp. 50°C.
Esimerkki 83 (b) 1-(5-metyylifuran-2-yylimetyyli )-4-(3,4-dimetyylifenyy1i)- piperatsiini
Sp. 47°C.
Esimerkki 84 l-(5-tert.-butyyli furan-2-yylimetyyli)-4-fenyylipiperats iini 5-tert.-butyyli-2-furaanikarbonihappo, Bull. Soc. Chim.
France 1166 (1962), reagoi kuten esimerkissä 77, jolloin muodostui otsikkoa vastaan yhdiste sp. 48°C.
Samalla tavoin valmistettiin seuraavat:
Esimerkki 85 l-(5-tert.-butyylifuran-2-yylimetyyli)-4-(4-metyyli fenyyli)- piperatsiini
Sp. 6 2°C.
63937 26
Esimerkki 86 l-(5-tert .-butyylifuran-2-yyiimetyy li )-1+-( 3-kioorifenyyli)- piperats iini K.p. 140°C/0,01 mm (Kugelrohr).
Esimerkki 87 l-(5-tert.-butyylifuran-2-yylimetyyli)-4-(4-metoks ifenyyli)- piperatsiini
Sp. 7 Q°C.
Esimerkki 88 l-(5-tert.-butyylifuran-2-yylimetyyli)-4-(3-trifluorimetyyli -U -kloori f enyy li )piperatsiini K.p. 130°C/0,01 mm (Kugelrohr).
Esimerkki 89 l-(5-tert.-butyylifuran-2-yylimetyyli)-4-(3-trifluorimetyyli- fenyyli)piperats iini Vaaleankeltainen öljy.
Esimerkki 90 1-(5-tert.-butyylifuran-2-yylimetyyli)-4-(4-fluorifenyyli)- piperatsiini
Vaaleankeltainen öljy.
Esimerkki 91 1- ( 5 - tert. -butyy lifuran - 2-yy lime tyyli )-14 - ( 3 ,4-dimetyyli-fenyyli)piperatsiini Sp. 7 0°C.
Esimerkki 92 1-^3-( 5-fenyylifuran-2-yyli )-prop-l-yyij^-i4-fenyy]_ipiperatsiini 5-fenyyli-2-furaanipropionihappo, J.Heterocyc. Chem. 6, 713, (1969) reagoi kuten esimerkissä 77 muodostaen otsikon mukaisen yhdisteen sp. 95 C. Samalla tavoin valmistettuja olivat seuraavat:
Esimerkki 93 l-^3-(S-fenyylifuran-2-yyli)prop-l-yyii>}'-i,_(l+_metyy1i_ fenyyli)piperatsiini Sp. 92°C.
Il ‘27 63937 .Esimerkki 94 ^-”0“ ( 5-fenyyl ifuran-2-yyii)prop-l-yyli7~4-(3-trifluorimetyy-lifenyyli)pipepatsiini Sp. 56°C.
Esimerkki 95 1- ^3-(5-(U-kloorifenyylj )fUran-2-yyli)prop-l-yyli.?-4-(4-metyylifenyyl i )piperatsiini
Sp. 130°C.
Esimerkki 96 £3 ~(5-(3 ,4-dikloorifenyyli) furan-2-yyli)prop-l-yyli^?- 4-(4-metyylifenyyli) piperats iini Sp. 100°C.
Esimerkki 97 1~^3- ( 5-f enyyl it iofen-2-yyli) prop-l-yyl i,?-4 - (4-me tyyli f enyy-li)piperatsiini Sp. 9 2°C.
Esimerkki 98 (a) 5-fenyyli-2-(2-hydroksietyyli)tiofeeni 2- fenyylitiofeeni (16,0 g; 0,1 moolia) reagoi samalla tavalla kuin esimerkissä 40, mutta käytettiin etyleenioksidia (10 ml; 0,2 moolia) paraformaldehydin sijasta. Otsikon mukainen yhdiste saatiin vaaleankeltaisena, kiteisenä, kiinteänä aineena, sp. 74°C.
(b ) 1-(2-( 5-fenyylitiofen-2-yyli )etyyl O-4-fenyyl ipiperatsi.ini Hydroksietyyli-yhdiste (6,13 g; 0,03 moolia), joka oli valmistettu edellämainitun (a)-kohdan mukaan, reagoi kuten esimerkissä 40 (b), mutta käytettiin tionyylikloridia tionyylibromidin sijasta. Kloorietyyli-yhdiste saatiin oijenvärisenä öljynä (6,2 g), joka kiteytyi seisoessaan, s.p. 40°C. Tämä tuote sekoitettiin dioksaanis-sa (50 ml) N-fenyylipiperatsiinin kanssa (4,8 g; 0,03 moolia) vedettömän natriumkarbonaatin läsnäollessa, ja seosta kuumennettiin palautus jäähdy ttäj ällä varustetussa astiassa 24 tuntia. Seos eroitett.iin natriumkarbonaatista suodattamalla ja suodos haihdutettiin, jolloin saatiin vaaleankeltainen öljy, joka otettiin kuumaan 40/60°C petro-lieetteriin ja suodatettiin s}likageeli-pylvään läpi käyttäen bentseeni/etyyliasetaattia 4:1 v/v kehite 1iuottimena. Ensimmäinen nopeasti liikkuva vyöhyke sisälsi reagoimattoman kloori e tyyli -yhdi.n- 28 6 3 9 3 7 teen (3,5 g). Hitaammin liikkuvansa vyöhykkeessä oli otsikossa mainittu yhdiste, jolla etyyliasetaatista suoritetun toistokiteytyksen jälkeen oli sp. 124 C. Samalla tapaa oli valmistettu:
Esimerkki 99 1- {2-(5-fenyylitiofen-2-yyli)etyyliy-4-(4-metyy1ifenyyli)- piperatsiini
Sp. 15 8°C.
Esimerkki 100 (a) 1"(5-fenyylifuran-2-yylimetyyli )-4-(4-nitrofenyyli)- piperatsiini 5-fenyyli-2-furaanikarbonihappo reagoi kuten esimerkissä 44 amidiksi, joka pelkistettiin otsikon mukaiseksi yhdisteeksi,kuten esimerkissä 53. Sp. 170°C.
(b) 1-(5-fenyylifuran-2-yylimetyyli)-4-(4-aminofenyyli-piperatsiini
Kohdan (a) mukaisesti valmistettu tuote hydrattiin ja sitä käsiteltiin kuten esimerkissä 36. Sp. 102°C.
(c) 1-(5-fenyylifuran-2-yylimetyyli )-4-(4-metaanisulfonamido-fenyyli)piperatsiini
Kohdan (b) mukaisesti valmistettu tuote (2,9 g; 0,009 moolia) sekoitettiin vedettömässä eetterissä (50 ml), huoneen lämpötilassa, ja reagoi metaanisulfonyylikloridin (0,68 ml) kanssa trietyyli-amiinin (1,2 ml) läsnäollessa. Seosta sekoitettiin yön ajan, sitten eetteri haihdutettiin, jolloin saatiin haihdutusjäämä, joka uutettiin vedellä ja kloroformilla. Kloroformi-uute pestiin kyllästetyllä natriumkloridi-liuoksella ja haihdutettiin, jolloin saatiin haluttu yhdiste kiteisenä haihdutus jäämänä, joka to.istokiteytettiin etyyliasetaatista, sp. 178°C. Samalla tapaa oli valmistettu:
Esimerkki 101 1- (5-fenyylitiofen-2-yylimetyyli)-4-(4-metaanisulfonamido- fenyyli)piperatsiini
Sp. 18 8°C.
Esimerkki 102 (a) 5-fenyyli-2~(2-hydroks ipropyyli)furaan i 2- fenyylif uraani (14,4 g, 0,1 moolia) reagoi samalla tapaa kuin esimerkissä 40, mutta käyttäen propyleenioko.idia (9 ml, 0,13 moolia). Otsikon mukainen yhdiste saatiin oijenvärisenä öljynä (16,0 g), k.p. 145°C/0,05 mm, jossa yhdiste hajoaa.
29 63937 (b ) l-{2- ( 5-fenyylifuran-2-yyli )prop-l-yyli?-4-fenyyli-piperatsiini monohydrokloridi
Hydroksipropyyli-yhdiste (8,0 g; 0,04 moolia) hapetettiin vastaavaksi ketoniksi S.L. Huang et al'n menetelmällä, J.O.C. 41, 3329 (1976). Ketoni saatiin ruskeana öljynä (4,0 g), joka reagoi N-fenyylipiperatsi.inin ja natr j umsyanoboorihydridin kanssa, kuten esimerkissä 70, mutta reaktio kesti kolme päivässä. Py1väskromato-grafialla suoritetun puhdistuksen jälkeen otsikkoa vastaava yhdiste saatiin oijenkeltaisena öljynä, jonka kiteytyminen epäonnistui, ja joka muutettiin monohydrokloridikseen (etyyliasetaattihydroklo-ridi) (1,3 g) sp. 206°C.
Samalla tapaa oli valmistettu seuraavat:
Esimerkki 103 1- £2-(5-fenyylitiofen-2-yyli)prop-l-yyli^-4-fenyylipiperatsiin:
Sp. 9 8°C.
Esimerkki 104 l-{2-( 5-fenyylitiofen-2-yyli )but-l-yyl iJ^-4-f enyylipiperatsi i- ni monohydrokloridi
Sp. 200°C.
Esimerkki 105 1-(2-metyylitiatsol-4-yylimetyyli)-4-(3-bromifenyyli)piperatsiini 4-kloorimetyyli-2-metyylitioatsolin (7,4 g; 0,05 moolia), 1-(3-bromifenyyli)piperatsiinin (12,05 g; 0,05 moolia) ja vedettömän natriumkarbonaatin (10 g) seos suspendoitiin absoluuttisessa etanolissa (150 ml). Seosta sekoitettiin ja keitettiin palautusjäähdyttä-jällä varustetussa astiassa 8 tunnin ajan. Sitten liuotin haihdutettiin täysin pois, ja vettä lisättiin (100 ml). Täten muodostunut emulsio uutettiin dikloorimetaanilla, orgaaniset uutteet kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin, jolloin muodostui öljy. Öljy liuotettiin kuumaan bentseeniin, käsiteltiin väriäpoistavalla Hiilellä ja suodatettiin. Suodos haihdutettiin, jolloin saatiin otsikossa mainittu yhdiste öljynä, joka kiteytyi täydellisesti, sp. 82°C (eetteri). Samalla tapaa oli valmistettu seuraavat: T-- 30 '63937
Esimerkki. 106 l-(2-metyylitiatsol-4-yyli metyyli)-k -(3-tri fluorime tyyli -fenyyli)piperatsiini, dihydrokloridi Sp. 176-8°C..
Esimerkki 107 l-(2-metyylitiatsol-4-yylimetyyl:i)-4-(3-kloorifenyyli)-piperats iini Sp. 71-2°C.
Esimerkki 108 1—(2 —metyylitiatsol-4-yylimetyyli )-4-(3-metoksifenyyli)-piperats iini Sp. 71,S-7 2,5°C.
Esimerkki 109 1-(2-metyylitiätsol-4-yylimetyyli)-M -(4-bromifenyy1i)- piperatsiini
Sp. 114-115°C.
Esimerkki 110 1-(2-metyylit iätsoi-4-yylimetyyli)-4-(2-bromifenyyli)piperatsiini
Sp. 85-86,5°C.
Esimerkki 111 1- ( 2-metyylit iätsoi-4-yylimetyyli )-4-(3 ,4-dikloorifenyyli )~ piperatsiini dihydrokloridi Sp. 17 5-17 6°c.
Esimerkki 112 l-(2-metyylitiatsol-4-yylimetyyli )-4-(3-nitrotenyyli)-piperatsiini hydrokloridi Sp. 218-222°C.
Esimerkki 113 1-(2-metyylit iätsoi-4-yylimetyyli )-4-(4-metyylifenyyli)-piperatsiini hydrokloridi Sp. 190-2°C.
Esimerkki 114 1-(2-metyylit iätsol-4-yylimetyyli)-4-(3-metyylifenyyl!)-piperatsiini hydrokloridi Sp. 158-160°C.
31
Esimerkki 115 6 3 9 3V
1-(2-metyylitiatsol-4-yylimetyyli)-4-(4-kloorifenyyli)- piperatsiini
Sp. 98°C.
Esimerkki 116 1-(2-metyylitiatsol-4-yylimetyyli)-4-(4-kloori-3-trifluori-metyylifenyyli)piperatsiini hydrokloridi Sp. 185-7°C.
Esimerkki 117 1-(2-metyylitiatsol-4-yylimetyyli)-4-(4-metoksifenyyli)-piperatsiini hydrokloridi Sp. 134-5°C.
Esimerkki 118 1- (2-n-propyylitiatsol-4-yylimetyyli)-4-fenyylipiperatsiini 2- n-propyyli-4-kloorimetyylitiatsoli hydrokloridia (3,18 g; 0,015 moolia), 1-fenyylipiperatsiinin (2,43 g; 0,015 moolia) ja natriumkarbonaatin (vedetön, 10 g) seosta absoluuttisessa etanolissa (60 ml) sekoitettiin ja keitettiin palautusjäähdyttäjällä varustetussa astiassa kuuden tunnin ajan. Suspensio suodatettiin ja suodos haihdutettiin, jolloin saatiin keltainen öljy, mikä liuotettiin kiehuvaan bentseeniin ja käsiteltiin väriä poistavalla hiilellä. Suodatuksen jälkeen bentseeni poistettiin, jolloin saatiin keltainen öljy, joka kiteytyi 4,27 g. Kiinteä aine toistokiteytettiin petrolieette-ristä (k.p. 60-80°C) 0°C:ssa, jolloin muodostui kiteinen kiinteä aine (sp. 38-39°C).
Lähtöaineen valmistus (a) 2-n-propyyli-4-kloorimetyylitiätsoli
Tiobutaaniamidin liuokseen (30,96 g, 0,3 moolia) absoluuttisessa etanolissa (200 ml) lisättiin 1,3-diklooriasetonin liuosta (38,1 g; 0,3 moolia) etanolissa (100 ml). Seosta keitettiin palautus-jäähdyttäjällä varustetussa astiassa yhden tunnin ajan ja liuotin haihdutettiin. Jäännös käsiteltiin ylimäärällä kyllästettyä natrium-bikarbonaattiliuosta ja uutettiin eetterillä. Uutteet kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin ruskea öljy, mikä tislattiin tyhjössä, jolloin saatiin vaaleankeltainen öljy, k.p. 50°C/0,06 mm Hg. Tämä muutettiin otsikon mukaiseksi yhdisteeksi (hydrokloridisuola) haihtuvalla kloorivedyllä sp. 60°C hajoaa. Samalla tavalla valmistettiin: 32 6 3 9 3 7 (b) 2-bentsyyli-4-kloorimetyylitiatsoli K.p. 116-118°C/0,09 mm Hg.
(c) 2-isopropyyli-4-kloorimetyylitiatsoli hydrokloridi Sp. 58°C (hajoaa).
Seuraavat yhdisteet valmistettiin esimerkissä 118 kuvatulla menetelmällä:
Esimerkki 119 1-(2-n-propyylitiatsol-4-yylimetyyli)-4-(4-kloorifenyyli)- piperatsiini
Sp. 51-54°C.
Esimerkki 120 1-(2-n-propyylitiatsol-4-yylimetyyli)-4-(4-metyylifenyyli)-piperatsiini
Sp. 41-44°C. ......
Esimerkki 121 1-(2-n-propyylitiatsol-4-yylimetyyli)-4-(4-metoksifenyyli) - piperatsiini
Sp. 46-47°C.
Esimerkki 122 1-(2-n-propyylitiatsol-4-yylimetyyli)-4-(3-trifluorimetyyli-fenyyli)piperatsiini hydrokloridi Sp. 162-6°C.
Esimerkki 123 1-(2-n-propyylitiatsol-4-yylimetyyli)-4-(3,4-dikloorifenyyli) -piperatsiini dihydrokloridi Sp. 158-160°C.
Esimerkki 124 1-(2-n-propyylitiatsol-4-yylimetyyli)-4-(4-kloori-3-trifluo-rimetyylifenyyli)piperatsiini dihydrokloridi Sp. 174-8°C.
Esimerkki 125 1-(2-bentsyylitiatsol-4-yylimetyyli)-4-fenyylipiperatsiini Sp. 60-62°C.
Esimerkki 126 1-(2-bentsyylitiatsol-4-yylimetyyli)-4-(4-kloorifenyyli)- piperatsiini
Sp. 74°C.
33 - 63937
Esimerkki I-(2-bentsyylitiätsol-4-yylimetyyli )-4-(4-metoks ifenyyli)-pi.perats iini Sp. 6 5°C.
.Esimerkki 128 l-(2-bentsyylitiatsol-4-yyi| metyyj i)_4_(3_kronvj fenyy11 )- pi.perats iini Sp. 69°C.
Esimerkki T29 1-(2-bentsyylitiatsol-4-yyiimetyyli)-4-(4-kloori-3-trifluori met yylifeny yli )piperatsiini Väritön öljy.
Esimerkki 130 (4-klooribentsyyli )-tiatsol-H-yyiimetyyl ^-4-f enyy li-piperatsiini dihydrokloridi Sp. 150°C (hajoaa).
Esimerkki 131 1-(2-isopropyylitiatsol-4-yyiimetyyli)-4-(4-kloorifenyyli)- piperatsiini Sp. 54°C.
Esimerkki 132 l-(2-isopropyylitiatsol-4-yyiimetyyli)-4-fenyyiipiPeratsiini
Sp. 42°C.
Esimerkki 133 1-(2-isopropyylitiatsol-4-yyiimetyyli)-4-(3-metoks ifenyyii)- piperatsiini
Sp. 6 5°C.
Esimerkki 134 1-(2-isopropyylitiätsoi-4-yylimetyyii)-4-(3-bromifenyyli)- piperatsiini Väritön öljy.
Esimerkki 135 l-(2-isopropyylitiatsol-H-yylimetyyU>-^-<n-kloori_3_trifluo_ rimetyylifenyylipiperats iini Väritön öljy.

Claims (3)

  1. 63937 34 χ~ Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten fenyylipiperat-siinijohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on R1-Q-(CH„) -(CHR3) -t/ ^N-R2 I 2. n ^ y jossa R^" on bentsyyli, klooribentsyyli, C^_6~alkyyli, fenyyli tai substituoitu fenyyli, jossa on 1-2 halogeeni-, C^_^-alkyyli, C^_4~ halogeenialkyyli-, hydroksi-, C-, .-alkoksi-, tai nitrosubstituent-2 1-4 tia; R on fenyyliryhmä, jossa on 1-2 halogeeni-, C^_4~alkyyli, C1_4-halogeenialkyyli-, amino-, C^-alkanoyyliaraino-, hydroksi-, C^_4~alkoksi-, nitro- tai C^_4~alkyylisulfonamidosubstituenttia; R on vety tai C^_4~alkyyli; Q on furaani, tiofeeni, oksatsoli tai tiatsoli; m on 1-3 ja n on 0 tai 1, sillä edellytyksellä, että kun m on 2 ja n on 0, niin R^ ei ole metyyli, jos Q on tiatsol-5-yyli; ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että (A) kondensoidaan yhdiste, jonka kaava on R1-Q-(CH ) -(CHR3) -L VI 2. n jossa L on poistuva ryhmä yhdisteen kanssa, jonka kaava on h/ \-R2 VII (B) pelkistetään yhdiste, jonka kaava on (i) R1—Q-(CH,> ,-£-(/V-R2 VIII 2 \_/ sellaiseksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa n on 0; tai pelkistetään yhdiste, jonka kaava on (ii) R1-Q-(CH_)m-CR3 = (+)N^ \i-R2 IX 2 m \_/ 35 63937 sellaiseksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa n on 1; tai (C) syklisoidaan dehydratointiainetta käyttäen yhdiste, jonka kaava on 1 3
  2. /“\ 2 R -C0-CHo-NH-C0-(CH_) -(CHR ) -N N-R X i i m n \ / sellaiseksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa Q on oksatsoli. Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara fenylpiperazinderivat med formeln 1
  3. 3 / N 2 Rx-Q-(CH2)m-(CHR'3)n-N^_^N-R^ I väri R^ är bensyl, klorbensyl, C^_g-alkyl, fenyl eller en substi-tuerad fenyl, som har 1-2 halogen-, C^_4~alkyl-, C^_4-halogenalkyl-, hydroxi-, C^_4~alkoxi eller nitrosubstituenter; R^ är en fenyl-grupp, som har 1-2 halogen-, C^_4-alkyl-, C^_4~halogenalkyl-, amino-, C2_4-alkanoylamino-, hydroxi-, C^_4~alkoxi-, nitro- eller C1_4~alkylsulf onamidosubstituenter; R-3 är väte eller C^_4~alkyl; Q är furan, tiofen, oxazol eller tiazol; m är 1-3 och n är 0 eller 1, förutsatt, att när m är 2 och n är 0, R1 inte är metyl, om Q är tiazol-5-yl, och farmaceutiskt godtagbara salter därav, känne-t e c k n a t därav, att man (A) kondenserar en förening med formeln R1-Q-iCH_) -(CHR3) -L VI 2. n väri L är en avgäende grupp, med en förening med formeln Γ\ 2 HN N-R VII (B) reducerar en förening med formeln (i) R1-Q-^N-R2 VIII tili en förening med formeln I, i vilken n är 0; eller reducerar en förening med formeln
FI771287A 1976-04-23 1977-04-22 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara feylpiperaziner FI63937C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB1652676 1976-04-23
GB16526/76A GB1575904A (en) 1976-04-23 1976-04-23 Phenyl piperazines

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI771287A7 FI771287A7 (fi) 1977-10-24
FI63937B FI63937B (fi) 1983-05-31
FI63937C true FI63937C (fi) 1983-09-12

Family

ID=10078930

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI771287A FI63937C (fi) 1976-04-23 1977-04-22 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara feylpiperaziner

Country Status (34)

Country Link
JP (1) JPS52151183A (fi)
AR (2) AR222003A1 (fi)
AT (1) AT355579B (fi)
AU (1) AU514822B2 (fi)
BE (1) BE853899A (fi)
BG (2) BG27746A3 (fi)
CA (1) CA1087617A (fi)
CH (2) CH633009A5 (fi)
CS (1) CS196360B2 (fi)
DD (1) DD129790A5 (fi)
DE (1) DE2717415A1 (fi)
DK (1) DK176177A (fi)
ES (2) ES457988A1 (fi)
FI (1) FI63937C (fi)
FR (1) FR2348925A1 (fi)
GB (1) GB1575904A (fi)
GR (1) GR64084B (fi)
HU (1) HU176820B (fi)
IE (1) IE44730B1 (fi)
IL (1) IL51787A (fi)
LU (1) LU77170A1 (fi)
MX (1) MX4596E (fi)
NL (1) NL7704456A (fi)
NO (1) NO146710C (fi)
NZ (1) NZ183715A (fi)
OA (1) OA05643A (fi)
PH (1) PH14124A (fi)
PL (1) PL117466B1 (fi)
PT (1) PT66452B (fi)
RO (1) RO72831A (fi)
SE (1) SE7704536L (fi)
SU (2) SU664564A3 (fi)
YU (1) YU104477A (fi)
ZA (1) ZA771849B (fi)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1601310A (en) * 1978-05-23 1981-10-28 Lilly Industries Ltd Aryl hydantoins
DE3142608A1 (de) * 1981-10-28 1983-05-05 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Polyazofarbstoffe
JPH07157477A (ja) * 1993-12-02 1995-06-20 Asahi Kagaku Kogyo Kk チアゾール誘導体の製造方法
WO1995024399A1 (en) * 1994-03-11 1995-09-14 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. 5-ht3 receptor agonist, novel thiazole derivative, and intermediate therefor
CA2144669A1 (en) * 1994-03-29 1995-09-30 Kozo Akasaka Biphenyl derivatives
GB9517381D0 (en) * 1995-08-24 1995-10-25 Pharmacia Spa Aryl and heteroaryl piperazine derivatives
DZ3292A1 (fr) * 2001-09-13 2005-05-14 Solvay Pharm Gmbh Nouveaux composes de type 1-[1-(hetero)aryl-1-perhydroxyalkylmethyl]piperazine, methodes pour les preparer et medicaments renfermant cescomposes
US8927546B2 (en) 2006-02-28 2015-01-06 Dart Neuroscience (Cayman) Ltd. Therapeutic piperazines
CA2644069A1 (en) 2006-02-28 2007-09-07 Helicon Therapeutics, Inc. Therapeutic piperazines as pde4 inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
CH625802A5 (en) 1981-10-15
JPS52151183A (en) 1977-12-15
RO72831B (ro) 1983-07-30
IL51787A (en) 1980-02-29
AT355579B (de) 1980-03-10
FI63937B (fi) 1983-05-31
ZA771849B (en) 1978-11-29
ATA285177A (de) 1979-08-15
SU727146A3 (ru) 1980-04-05
SU664564A3 (ru) 1979-05-25
PL117466B1 (en) 1981-08-31
BE853899A (fr) 1977-10-24
IE44730L (en) 1977-10-23
FI771287A7 (fi) 1977-10-24
PH14124A (en) 1981-02-26
HU176820B (en) 1981-05-28
GR64084B (en) 1980-01-21
BG27746A3 (bg) 1979-12-12
NL7704456A (nl) 1977-10-25
DK176177A (da) 1977-10-24
YU104477A (en) 1983-01-21
NO146710B (no) 1982-08-16
NO146710C (no) 1982-11-24
PT66452B (en) 1979-03-09
CA1087617A (en) 1980-10-14
RO72831A (ro) 1983-08-03
NO771398L (no) 1977-10-25
AU514822B2 (en) 1981-02-26
OA05643A (fr) 1981-04-30
PT66452A (en) 1977-05-01
AR222003A1 (es) 1981-04-15
BG28055A3 (bg) 1980-02-25
PL197550A1 (pl) 1979-05-21
DD129790A5 (de) 1978-02-08
FR2348925A1 (fr) 1977-11-18
FR2348925B1 (fi) 1980-04-11
IE44730B1 (en) 1982-03-10
IL51787A0 (en) 1977-05-31
ES457988A1 (es) 1978-07-16
AR222635A1 (es) 1981-06-15
CH633009A5 (en) 1982-11-15
SE7704536L (sv) 1977-10-24
AU2438677A (en) 1978-10-26
NZ183715A (en) 1980-04-28
DE2717415A1 (de) 1977-11-10
CS196360B2 (en) 1980-03-31
ES467948A1 (es) 1978-11-01
MX4596E (es) 1982-06-25
GB1575904A (en) 1980-10-01
LU77170A1 (fi) 1979-01-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2080321C1 (ru) Азотсодержащие гетероциклические соединения в виде рацемата или отдельных энантиомеров, являющиеся ингибиторами биосинтеза лейкотриена
CA1190224A (en) Derivatives of 1,2-diamino-cyclobutene-3,4-dione as potent histamine h.sub.2-antagonists
DK145297B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2h-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid-derivater eller tautomere eller basesalte deraf
CS227015B2 (en) Method of preparing 2,4-di-substituted thiazol derivatives
HU188852B (en) Process for producing thiazolidine derivatives active against gastric ulcer and intestinal ulcer
FI63937C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara feylpiperaziner
DD215544A5 (de) Verfahren zur herstellung von dihydropyridinen
US4123529A (en) Phenylpiperazine derivatives
CS241072B2 (en) Method of 3-/(amino or subst,amino/)-4-/(subst.amino/)-1,2,5-thiadizoles production
US2748125A (en) 1-substituted-4-sulfamylpiperazine and method of preparing the same
KR20080003380A (ko) 우레아 유도체들, 그 제조방법 및 그 이용
US4522943A (en) Chemical compounds
Kumar et al. Syntheses and anthelmintic activity of alkyl 5 (6)-(substituted carbamoyl)-and 5 (6)-(disubstituted carbamoyl) benzimidazole-2-carbamates and related compounds
US3236855A (en) Certain n-phenyl(thiazole-hydroxamidine) compounds and their preparation
US4261994A (en) 1,2,4-Oxadiazole derivatives, their preparation and pharmaceutical use
US20080070946A1 (en) Hydroxymethylbenzothiazoles Amides
PL94923B1 (fi)
EA035946B1 (ru) Способ получения гидрохлоридов 2-(гомо)пиперазин-1,3-бензотиазин-4-она
US3106553A (en) Nu-2-propynyl alkylenediamines
FI77238B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla fenylalkyl(piperazinyl eller homopiperazinyl)alkyltioler eller tiokarbamater.
US3969351A (en) Morpholine containing isothiocyanobenzoxazoles
US2535971A (en) 1-carbalkoxy-4-substituted piperazines
CS236788B2 (en) Processing of thiazoline derivatives
US4772704A (en) 2,5-disubstituted-4(3H)-pyrimidones having histamine H2 -receptor antagonist activity
TAYLOR et al. Some Further Reactions of α-Cyanobenzyl Benzenesulfonate1

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: LILLY INDUSTRIES LIMITED