Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych fenylopiperazyny o wzo¬ rze ogólnym 1, w którym R1 oznacza grupe ben¬ zylowa, grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla lub ewentualnie podstawiona grupe fenylowa, R2 ozna¬ cza ewentualnie podstawiona grupe fenylowa, R3 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, Q oznacza ugrupowanie furanu, tiofenu, oksazolu lub tiazolu, m oznacza liczbe 1—3 a n oznacza liczbe 0 lub 1, z tym, ze jesli m oznacza liczbe 2 a symbol n oznacza liczbe 0, wówczas R1 oznacza jeden z wymienionych pod¬ stawników, inny niz grupa metylowa, gdy Q ozna¬ cza ugrupowanie tiazolilowe-5, i farmaceutycznie dozwolonych soli tych zwiazków.Wytworzone sposobem, wedlug wynalazku feny¬ lopiperazyny o wzorze 1 stanowia nowa grupe po¬ chodnych fenylopiperazyny wykazujacych cenne wlasciwosci farmakologiczne.Jezeli we wzorze 1 symbole Ri i R2 oznaczaja grupy fenylowe, to grupy te korzystnie sa podsta¬ wione jednym lub dwoma podstawnikami, takimi jak atomy chlorowca, grupa alkilowa o 1—4 ato¬ niach wegla, grupa chlorowcoalkilowa o 1—4 ato¬ mach wegla, grupa aminowa, grupa alkanoiloami- nowa o 2—4 atomach wegla, grupa hydroksylowa, grupa alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, grupa nitrowa i grupa alkilosulfonamidowa o 1—4 ato¬ mach wegla. 10 15 20 25 30 Okreslenie grupa alkilowa o 1—4 atomach wegla oznacza grupe alkilowa o lancuchu prostym lub rozgalezionym, zawierajacym 1—4 atomów wegla, jak np. grupa metylowa, etylowa, izopropylowa, n-butylowa, II-rzed. butylowa, izo-butylowa i Ill.-rzed. butylowa.Okreslenie grupa chlorowcoalkilowa o 1—4 ato¬ mach wegla oznacza grupe alkilowa o 1—4 ato¬ mach wegla podstawiona jednym lub kilkoma ato¬ mami fluoru, chloru, bromu lub jodu, jak i takie grupy jak grupa trójfluorometylowa lub piecio- chloroetylowa. Podobnie, okreslenie „grupa alko¬ ksylowa o 1—4 atomach wegla" oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, zwiazana poprzez atom tlenu z grupa fenylowa.Korzystna grupe zwiazków stanowia te zwiazki o wzorze 1, w którym (a) m oznacza liczbe 1 a n oznacza liczbe 0, (b) Q oznacza ugrupowanie tia¬ zolu, (c) Q oznacza ugrupowanie oksazolu, (d) Q oznacza ugrupowanie tiofenu, (e) Q oznacza ugru¬ powanie furanu, (f) R1 oznacza grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, taka jak grupa metylowa lub izo-propylowa, (g) R1 oznacza grupe fenylowa, (h) R1 oznacza grupe benzylowa, (i) R2 oznacza grupe fenylowa podstawiona jedna lub dwiema grupami metylowymi.Grupe szczególnie aktywnych pochodnych feny¬ lopiperazyny o wzorze 1 stanowia zwiazki okres¬ lone wzorem 2, w którym R1 oznacza grupe feny¬ lowa ewentualnie podstawiona jednym lub dwoma 117 4663 117 466 4 podstawnikami wybranymi sposród atomów chlo¬ rowca, grup alkilowych o 1—4 atomach wegla, grup alkoksylowych o 1—4 atomach wegla i chlo- rowcoalkilowych o 1—4 atomach wegla, R2 ozna¬ cza grupe fenylowa ewentualnie podstawiona gru¬ pa alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupa amino¬ wa, grupa alkilosulfonamidowa o 1—4 atomach wegla w czesci alkilowej i grupa alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, m oznacza liczbe 1 lub 3, z wyjatkiem tych zwiazków o wzorze 1, w którym R1 oznacza niepodstawiona grupe fenylowa, m oznacza liczbe 1, a R2 oznacza niepodstawiona gru¬ pe fenylowa albo zwiazków o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupe metylowa, m oznacza liczbe 1 a R2 oznacza grupe fenylowa ewentualnie podsta¬ wiona jednym podstawnikiem takim jak atom chlorowca, grupa alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupa alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, grupa chslorowcoalkilowa o 1—4 atomach wegla lub dwoma podstawnikami takimi jak dwie grupy alkilowe o 1—4 atomach wegla, oraz zwiazki tio- fenowe o wzorze 3, w którym R1 oznacza grupe fenylowa, R2 oznacza grupe fenylowa, grupe feny¬ lowa podstawiona jednym podstawnikiem, takim jak grupa alkilowa o 1—4 atomach wegla lub gru¬ pa chlorowcoalkilowa o 1—4 atomach wegla lub podstawiona dwoma podstawnikami, takimi jak atom chlorowca, grupa chlorowcoalkilowa o 1—4 atomach wegla i grupa alkilowa o 1—4 atomach wegla, w którym m oznacza liczbe 1 lub 2 a n oznacza liczbe 0 lub zwiazki o wzorze 3, w któ¬ rym m i n oznaczaja liczbe 1 a R3 oznacza grupe etylowa, a ponadto oksazole o wzorze 4, w którym R1 oznacza grupe fenylowa ewentualnie podsta¬ wiona grupa alkoksylowa o 1—4 atomach wegla lub chlorowca, R2 oznacza grupe fenylowa ewen¬ tualnie podstawiona grupa alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupa chlorowcoalkilowa o 1—4 atomach wegla, chlorowcem, grupa aminowa lub grupa al- kanoiloaminowa o 2—4 atomach wegla a m ozna¬ cza wartosc liczbowa 1 lub 2 tiazole o wzorze 5, w którym R1 oznacza grupe benzylowa, R2 ozna¬ cza grupe fenylowa lub p-chlorowcofenylowa albo tiazole o wzorze 6, w którym R1 oznacza grupe al¬ kilowa o 1—4 atomach wegla lub grupe fenylowa ewentualnie podstawiona grupa alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupe alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, grupa nitrowa lub grupa chlorowcoalkilowa o 1—4 atomach wegla, a R2 oznacza grupe fenylowa ewentualnie podstawiona grupa chlorowcoalkilowa o 1—4 atomach wegla i ich dozwolone farmaceu¬ tycznie sole i pochodne oksazolu o wzorze 7 jak równiez- pochodne tiofenu o wzorze 8, w których to wzorach R1, R2, R3, n i m maja wyzej podane znaczenie oraz dozwolone farmaceutycznie sole tych zwiazków.Jako reszty tiazolowe, tiofenowe, furanowe i oksazolowe wymienia sie odpowiednio podstawione grupy o wzorze 10, 11, 12 i 13.Korzystne sa pochodne wyzej wymienionych zwiazków o wzorze 1, w którym m oznacza war¬ tosc liczbowa 1.Szczególnie korzystnymi zwiazkami o wzorze 1 sa: 10 15 l-[2-(5-fenylotiofenylo-2)-etylo]-4-fenylopipera- zyna; l-[5-metylofuranylo-2)-metylo]-4-(3-chlorofeny- lo-piperazyna; l-[5-(4-metoksyfenylo)-furanylo-2)-metylo]-4- -fenylopiperazyna; l-[5-(3,4-dwumetylofenylo)-furanyIb(2)-metylo]- -4-fenylopiperazyna; l-{3-i[5-(3,4-dwuchlorofenylo)-furanylo-(2)]-pro- pylo-(l)}-4-(4-metylofenylo)-piperazyna; l-i[2-(5-fenylotienylo-(2))-butylo-(l)]-4-fenylopi- perazyna; l-[5-fenylotienylo-(2)-metylo]-4-(3,4-dwumetylo- fenylo)-piperazyna; l-[3-(5-fenylofuranylo-(2))-propylo-(l)]-4-(4-me- tylofenylo)piperazyna; 1-[5-<4-metoksyfenylo)-furanylo-(2) -metylo]-4- -(4Tmetylofenylo)-piperazyna; l-[5-fenylooksazolilo-(2)-metylo]-4-(4-metylofe- nylo) -piperazyna; l-[2-benzylotiazolilo-(4)-metylo]-4-fenylopipera- zyna; i ich farmaceutycznie dozwolone sole addy¬ cyjne z kwasami. 2g Innymi, przykladowo wymienionymi, nowymi zwiazkami wytworzonymi sposobem wedlug wy¬ nalazku sa: l-[5-fenylotionylo-(2)-metylo]-4-(3-chlorofenylo)- -piperazyna; 30 l-[5-fenylotienylo-(2)-metylo]-4-(4-metoksyfeny- lo)-piperazyna; l-[5-(3-trójfluorometylo-4-chlorofenylo)-furany- lo-(2)-metylo]-4-(4-fluorofenylo)-piperazyna; 2-[3-(5-fenylofuranylo-(2))-propylo-l]-4-t3-trój- 35 fluorometylofenylo)-piperazyna; l-(2-metylotiazolilo-4-metylo)-4-(3-chlorofenylo)- -piperazyna; l[2-(4-fenylotiazolilo-(2)-etylo]-4-(4-aminofeny- lo)-piperazyna; 40 l-[2-<4-fenylotiazolilo-2)-etylo]-4-<4-nitrofenylo)- -piperazyna; l-(5-fenyloksazolilo-(2)-metylo)-4-fenylopipera¬ zyna; l-[4-(3-trójfluorometylofenylo)-tiazolilo-(2)-me- 45 tylo]-4-fenylopiperazyna; l-(4-fenylotiazolilo-(2)-metylo)-4-fenylopiperazy- na; l-{2-[5-(4-chlorofenylo)-oksazolilo-2]-etylo}-4- -fenylopiperazyna; 50 1 -[2-(5-fenylooksazolilo-2)-etylo]-4-(4-chlorofeny- lo)-piperazyna; l-[2-(5-fenylooksazolilo-2)-etylo]-4-(4-metoksy- fenylo)-piperazyna; l-[l-(5-fenylooksazolilo-2)-propylo-i(2)]-4-(4-me- 55 tylofenylo)-piperazyna; l-)[l-(5-fenylooksazolilo-2)-etylo]-4-<4-metylofe- nylo)-piperazyna; l-(5-fenylooksazolilo-(2)-metylo)-3-metylo-4-(4- -metylofenylo)-piperazyna; 60 l-(5-fenylooksazolilo-(2)-metylo)-2,3-dwumetjr- lo-4-(4-metylofenylo)-piperazyna; x l-{2-[4-chlorofenylo)-tiazolilo-2]-etylo}-4-feny- lopiperazyna; l-[2-(4-fenylotiazoiilo-2)-etylo]-4-(4-chlorofeny- 85 lo)-piperazyna;117 466 l-[2-(4-fenylotiazolilo-2)-etylo]-4-{4-metoksyfe- nylo)-piperazyna; l-[l-(4-fenylotiazolilo-2)-propylo-2]-4-(4-mety- lofenylo)-piperazyna; l-[l-(4-fenylotiazolilo-2)-etylo]-4-(4-metylofeny- lo)-piperazyna; l-(4-fenylotiazolilo^(2)-metylo)-4-(4-metanosulfo- namidfenylo)-piperazyna; l-{2-{5-(4-chlorofenylo)-furanylo-2]-etylo}-4-fe- nyiopiperazyna; l-[2-(5-fenylofuranylo-2)-etylo]-4-(4-chlorofeny- lo)-piperazyna; • l-[2-(5-fenylouranylo-2)-etylo]-4-(4-metoksyfe- nylo)-piperazyna; l-[l-{5-fenylofuranylo-2)-propylo-2]-4-(4-mety- lofenylo)-piperazyna; l-[l-(5-fenylofuranylo-2)-etylo]-4-(4-metylofeny- lo)-piperazyna; l-(5-fenylofuranylo-(2)-metylo)-4-(4-metylofeny- lo)-piperazyna; l-(5-fenylofuranylo-{2)-metylo)-4-(4-metanosul- fonamidofenylo)-piperazyna; l-[4-(4-fenylotiazolilo-2)-butylo-l]-4-fenylopipe- razyna; l-(5-fenylotienylo-(2)-metylo)-4-(4-metylofeny- lo)-piperazyna; l-(5-fenylotienylo-(2)-metylo)-4-fenylopiperazy- na; l-(5-metylooksazolilo-{2)-metylo)-4-fenylopipera- zyna; l-(4-metylooksazolilo-(2)-metylo)-4-(4-metylofe- nylo)-piperazyna; l-[2-(5-metylooksazolilo-2)-etylo]-4-(4-chlorofe- nylo)-piperazyna; l-[2-{4-metylooksazolilo-2)-etylo]-4-(3-metylofe- nylo)-piperazyna; l-[3-(5-metylooksazolilo-2)-propylo-l]-4-(2-chlo- rofenylo)-piperazyna; l-(5-benzylooksazolilo-(2)-metylo)-4-(4-nitrofe- nylo)-piperazyna; l-(4-benzylooksazolilo-(2)-metylo)-4-(3-acetylo- aminofenylo)-piperazyna; l-[2-(5-benzylooksazolilo-2)-etylo]-4-(4-nitrofe- nylo)-piperazyna; l_[2-(5-benzylooksazolilo-2)-etylo]-4-(4-etylofe- nylo) -piperazyna; 1-[3-(5-benzylooksazolilo-2)-propylo-1]-4-(4-eto- ksyfenylo)-piperazyna; l-(5-metylotiazolilo^(2)-metylo)-4-fenylopipera- zyna; l-(4-metylotiazolilo-(2)-metylo)-4-{4-metylofeny- lo)-piperazyna;. l-[2-(5-metylotiazolilo-(2)-etylo]-4-(4-chlorofeny- lo)-piperazyna; l-[2-(4-metylotiazolilo-2)-etylo]-4-(3-metylofeny- lo)-piperazyna; l-[3-<5-metylotiazolilo-2)-propylo-l]-4-{2-chlo- rofenylo)-piperazyna; l-(5-benzylotiazolilo-(2)-metylo)-4-(4-nitrofeny- lo)-piperazyna; l-(4-benzylotiazolilo-(2)-metylo)-4-(3-acetyloami- nofenylo)-piperazyna; l-[2-(5-benzylotiazolilo-{2)-etylo]-4-(4-amino|e- nylo)-piperazyna; 10 l-[2-(5-benzylotiazolilo-(2)-etylo]-4-(4-etylofeny- lo)-piperazyna; ,- l-[3-(5-benzylotiazolilo-(2)-propylo-l]-4-(4-eto- ksyfenylo)-piperazyna; 5 l-(5-metylofuranylo-(2)-metylo)-4-fenylopipera- zyna; l-(4-metylofuranylo-(2)-metylo)-4-(4-metylofe- nylo)-piperazyna; l-![2-(5-metylofuranylo-2)-etylo]-4-(4-chlorofeny- lo)-piperazyna; l-[2-(4-metylofuranylo-2)-etylo]-4-(3-metylofe- nylo)-piperazyna; l-[3-(5-metylofuranylo-2)-propylo-l]-4-(2-chloro- 15 fenylo)-piperazyna; l-(5-benzylofuranylo-{2)-metylo)-4-(4-nitrofeny- lo)-piperazyna; l-(4-benzylofuranylo-(2)-metylo)-4-(3-acetylo- aminofenylo)-piperazyna; 20 l-[2-(5-benzylofuranylo-2)-etylo]-4-(4-etylofeny- lo)-piperazyna; l-[3-(5-benzylofuranylo-2)-propylo-l]-4-(4-eto- ksyfenylo)-piperazyna; l-(5-metylotienylo-(2)-metylo)-4-fenylopiperazy- 25 na; l-(4-metylotienylo-(2).-metylo)-4-(4-metylofeny- lo)-piperazyna; l-[2-(5-metylotienylo-2)-etylo]-4-(4-chlorofeny- lo)-piperazyna; 30 l-[2-{4-metylotienylo-2)-etylo]-4-(3-metylofeny- lo)-piperazyna; l-[3-(5-metjrlotienylo-2)-propylo-l]-4-(2-chloro- fenylo) -piperazyna; l-(5-benzylotienylo-(2)-metylo)-4-(4-nitrofenylo)- 35 -piperazyna; l-(4-benzylotienylo-(2)-metylo)-4-(3-acetyloami- nofenylo)-piperazyna; l-[2-(5-benzylotienylo-(2)-etylo]-4-{4-nitrofeny- lo)-piperazyna; 40 l-[2-(5-benzylótienylo-(2)-etylo]-4-(4-etylofeny- lo)-piperazyna; l-[3-(5-benzylotienylo~(2)-propylo-l]-4-(4-etoksy- fenylo)-piperazyna oraz farmaceutycznie dozwolo¬ ne sole addycyjne tych zwiazków z kwasami.Nowe zwiazki o wyzej okreslonym wzorze 1, wytwarza sie sposobem wedlug wynalazku polega¬ jacym na tym, ze zwiazek o wzorze R1—Q—(CH2)m—(CHR3)n—L, w którym R*, Q, m, R3 i n maja wyzej podane znaczenie a L oznacza grupe odszczepialna, poddaje sie kondensacji ze zwiazkiem o wzorze 9, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie.Kondensacje prowadzi sie korzystnie w obecnos¬ ci ekceptora protonów, takiego jak zasady, np. we- ™ glanu sodu.W reakcji tej prowadzonej korzystnie podczas ogrzewania pod chlodnica zwrotna jako odpowied¬ nie rozpuszczalniki stosuje sie polarne rozpusz- w czalniki, takie jak alkanole, np. etanol.Grupa usuwalna L moze byc kazda grupa zna¬ na jako odpowiednia w tego typu reakcji konden¬ sacji, ale nalezy wspomniec, ze dobre wyniki uzy¬ skuje sie w tej reakcji wówczas, jesli grupe te i5 stanowi atom chlorowca, np. chloru albo grupa 507 117 466 8 metylosulfonylowa lub grupa benzenowa podsta¬ wiona grupami sulfonylowymi.Reakcje prowadzi sie korzystnie w temperaturze 20—150°C. Zwiazki o wzorze R1—Q—(CH2)m— J.A.C.S. 56 470—47 ((1934) i 53 1470—1473 (1931) lub mozna je wytworzyc znanymi metodami.Wytworzone sposobem wedlug wynalazku zwia¬ zki o wzorze 1 moga byc wyodrebnione per se lub w postaci soli addycyjnych z kwasami.Addycyjne sole z kwasami sa korzystnie farma¬ ceutycznie dozwolonymi, nietoksycznymi solami addycyjnymi z odpowiednimi kwasami, takimi jak kwasy nieorganiczne, np. kwas chlorowodorowy, bromowodorowy, azotowy, siarkowy lub fosforo¬ wy lub kwasy organiczne, takie jak organiczne kwasy karboksylowe, hp. kwas glikolowy, malei¬ nowy, hydroksymaleinowy, jablkowy, winowy, cy¬ trynowy, salicylowy, o-acetoksybenzoesowy, niko¬ tynowy lub izonikotynowy, albo organiczne kwa¬ sy sulfonowe, np. kwas metanosulfonowy, etano- sulfonowy, 2-hydroksyetanosulfonowy, p-tolueno- sulfonowy lub kwas naftaleno-2-sulfonowy.Poza farmaceutycznie dozwolonymi solami addy¬ cyjnymi z kwasami mozna stosowa inne sole wchodzace w zakres soli addycyjnych, jak np. sole z kwasem pikrynowym lub kwasem szczawiowym.Sole te mozna równiez stosowac do oczyszczania wytworzonych zwiazków lub do otrzymania innych np. farmaceutycznie dozwolonych soli addycyjnych z kwasami albo mozna je uzyc do identyfikacji, charakteryzacji lub oczyszczania wytworzonych za¬ sad.Otrzymana sól addycyjna z kwasem, mozna prze¬ prowadzic w wolny zwiazek znanymi metodami, np. przez traktowanie ich zasada, taka jak wodo¬ rotlenek metalu lub alkoholan metalu, np. wodo¬ rotlenek metalu alkalicznego lub wodorotlenek 10 15 25 30 35 metalu ziem alkalicznych, np. wodorotlenek litu, wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu lub wo¬ dorotlenek wapnia, weglan metalu, taki jak we¬ glan lub wodoroweglan metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych albo hydroksylowy wy¬ mieniacz jonów albo inny odpowiedni odczynnik.Wytworzona sól addycyjna z kwasem mozna rów¬ niez przeksztalcic w inna sól addycyjna z kwa¬ sem, wedlug znanych metod. Np. sól z kwasem nieorganicznym mozna poddac reakcji z sola me¬ talu, np. z sola sodu, baru lub srebra w takim odpowiednim rozpuszczalniku, w którym otrzyma¬ na sól bedzie nierozpuszczalna, po czym sól te wyodrebnia sie ze srodowiska reakcyjnego. Sól addycyjna z kwasem moze byc przeksztalcona w inna sól addycyjna za pomoca anionowego wy¬ mieniacza jonów.Zwiazki o wzorze 1 jak i ich farmaceutycznie dozwolone sole addycyjne z kwasami moga byc stosowane razem z odpowiednim nosnikiem jako preparaty farmaceutyczne. * Zwiazki o wzorze 1 i ich farmaceutycznie do¬ zwolone sole addycyjne z kwasami, w porówna¬ niu ze zwiazkami znanymi, charakteryzuja sie niska toksycznoscia i sa uzyteczne w zapobiega¬ niu i leczeniu schorzen uczuleniowych obejmuja¬ cych astme ssaków.W nizej podanej tablicy przytoczono wyniki ba¬ dan przeprowadzonych na swinkach morskich.Zwierzetom podawano zwiazki o wzorze 1, w któ¬ rym podstawniki okreslone sa w tablicy I.Dane z kolumny oznaczonej cyfra 1 dotycza efektu mepyraminy, podobnie jak dane z kolumny oznaczonej cyfra 2, które dotycza efektu ochronne¬ go badanego zwiazku (D). Natomiast dane z kolum¬ ny oznaczonej cyfra 3 ilustruja efekt ochronny po podaniu badanego zwiazku (D) zwierzetom, które uprzednio poddano dzialaniu mepyraminy..Tablica I 1 Znaczenie symboli we wzorze 1 RA | Q | m | R2 1 CHg— | Ph—CH2— IIIrzed.-Bu— p-NC2Ph— w pozycji 4 | Ph— 1 Ph— | Ph— Me— p-OMe—Ph Ph- CH30—Ph Ph— Ph— Ph- | wzór 10 wzór 10 wzór 10 wzór 10 wzór 11 wzór 11 wzór 11 wzór 12 wzór 12 wzór 12 wzór 12 wzór 13 wzór 13 wzór 13 , *¦ 2 | m-BrPh— p-ClPh— Ph— Ph— m-CF3Ph— 3,4-diClPh— 3,4-diMePh— m-ClPh— Ph— p-MePh— p-MePh— Ph— m-CF3Ph— Ph— ¦ | Dawka mg/kg 100 50 50 100 50 50 50 50 50 50 50 100 100 100 1 M/C 3,2 5,0 5,8 5,8 5,6 6,2 3,4 5,6 4,7 6,2 5,4 5,7 5,7 6,6 2 D/C 5,5 1,0 0,7 2,0 1,7 1,2 0,6 2,0 1,1 1,7 1,1 4,7 1,4 7,3 3 1 M+D/M 3,8 1 1,7 1,9 2 3,8 | 2,6 3,5 | 2,0 1,7 2,5 2,4 2,2 2,2 1,6 1117 486 9 10 Objasnienia: zwiazki podawano doustnie na 2 godziny przed wystapieniem objawów, C — kontrola (sredni czas zapasci), M — mepyramina {sredni czas zapasci) podana podskórnie w dawce 0,5 mg/kg na 0,5 godziny przed zmiana, D — zwiazek badany (sredni czas zapasci), Ph — fenyl, Me — metyl.Zwiazki lub preparaty zawierajace te zwiazki moga byc podawane róznymi drogami i dlatego sa one wytwarzane w róznych postaciach, Zwiazki lub preparaty te mozna podawac doustnie, dood¬ bytniczo, domiejscowo lub pozajelitowo (np. w po¬ staci zastrzyków wzglednie wlewów podawanych dozylnie w sposób ciagly lub okresowy), np. w po¬ staci tabletek, romboidalnych pastylek, tabletek pod jezyk, saszetek, oplatków, eliksirów, zawiesin, czopków, aerozoli, masci (np. zawierajacych 1—10%-owych substancji, czynnej w postaci od¬ powiedniej zasady), soków i twardych kapsulek zelatynowych, odpowiednich do zastrzyków roz¬ tworów i zawiesin w fizjologicznie dozwolonych plynach i sterylnych, paczkowanych pudrów ad- sorbowanych na nosniku odpowiednim do wytwo¬ rzenia roztworów do zastrzyków.Preparaty korzystnie wytwarza sie w postaci odpowiadajacej dawce jednostkowej, zwlaszcza w postaci jednostkowej zawieraj§cej 5—500 mg, ko¬ rzystnie 5,0—50 mg substancji czynnej w przypad- r ku preparatu do podawania droga pozajelitowa oraz 5,0—50 mg w przypadku preparatu do inha¬ lacji i 25—50 mg dla podawania per os lub dood¬ bytniczo.Dzienne dawki substancji czynnej moga wyno¬ sic 0,5—300 mg/kg, korzystnie 0,5—20 mg/kg, z tym, ze jest oczywiste, iz wielkosc podawanej dawki winna byc okreslona przez lekarza przy uwzgled¬ nieniu wszystkich warunków leczenia, jak rodzaj schorzenia, typ podawanego zwiazku i jego daw¬ kowanie i dlatego tez wysokosc dawki nie moze byc ograniczona podanym wyzej zakresem.. Preparat farmaceutyczny zawiera normalnie co najmniej jeden zwiazek o wzorze 1 razem z nos¬ nikiem lub w postaci rozcienczonej nosnikiem albo jest zakapsulkowany w nosniku i ma postac ka¬ psulki, saszetki, oplatka, zasobnika papierowego lub innego, takiego jak ampulka. Jako nosnik lub rozcienczalnik moze byc stosowana substancja sta¬ la, pólplynna lub plynna.Jako odpowiednie rozcienczalniki lub nosniki do stosowania w preparatach farmaceutycznych wy¬ mienia sie takie jak np. laktoza, dekstroza, sacha¬ roza, sorbitol, mannitol, glikol, propylenowy, olej parafinowy, ciekla parafina, kaolin, dwutlenek krzemu, mikrokrystaliczna celuloza, krzemian wa¬ pnia, krzemionka, poliwinylopirolidon, alkohol ce- tylosterylowy, skrobia, modyfikowana skrobia, gu¬ ma akacjowa, fosforan wapnia, maslo kakaowe, etoksylowane estry, olej, olej arachidowy, alginia- ny, tragakant, zelatyna, syrop, metyloceluloza, mo- nolaurynian sorbitanu polioksyetylenowego, mle¬ czan etylu, hydroksybenzoesan metylu i propylu, trójoleinian sorbitanu, szesciooleinian sorbitanu i alkohol pleilowy, jak i propelenty, takie jak trój- chloromonofluorometan, dwuchlorodwufluorometan i dwuchloroczterofluoroetan.W przypadku tabletek mozna dodawac srodki ulatwiajace poslizg w celu zapobiezenia sklejania sie f przyleganie sproszkowanych skladników do matrycy lub stempla tabletkarki. Jako takie srod¬ ki stosuje sie np. stearyniany glinu, magnezu lub wapnia, talk lub olej mineralny.Sposób wedlug wynalazku objasniaja nastepuja¬ ce przyklady.Przyklad I. (a) Wytwarzanie 2-acetoksytio- acetamidu.Do roztworu 150 g (1,52 mola) 2-acetoksyacetoni- trylu i 20 ml trójetanoloaminy w 500 ml suchego etanolu, energicznie mieszajac, wprowadza sie szybkim strumieniem suchy gazowy siarkowodór, co powoduje wzrost temperatury mieszaniny reak¬ cyjnej do okolo 55°C. Gaz wprowadza sie w ciagu 3 godzin, az próbka mieszaniny reakcyjnej zbada¬ na za pomoca chromatografii gazowej wykaze ze reakcja przebiegla do konca. Nadmiar gazowego siarkowodoru usuwa sie przez przedmuchanie mie¬ szaniny poreakcyjnej strumieniem azotu, po czym odparowuje sie etanol az do suchosci. Pozostala kleista krystaliczna mase ekstrahuje sie wrzacym eterem przy czym odrzuca sie niewielka ilosc nie¬ rozpuszczalnego osadu. Polaczone ekstrakty od¬ barwia sie weglem drzewnym, przesacza i odpa¬ rowuje do objetosci okolo 400 ml, po czym oziebia do temperatury 0°C uzyskujac, 170 g nieco kleiste¬ go 2-acetoksytioacetamidu, który poddaje sie na¬ stepnej reakcji bez dalszego oczyszczania. (b) Wytwarzanie 2-hydroksymetylo-4-fenylotia- zolu.W 150 ml dioksanu 39,9 rozpuszcza sie (0,2 mola) 2-bromoacetofenonu i 30 g (0,225 mola) 2-acetoksy¬ tioacetamidu. Mieszanine miesza sie i ogrzewa na lazni parowej w ciagu 15 minut uzyskujac krysta¬ liczna mase, do której dodaje sie 40 ml 5N roz¬ tworu kwasu chlorowodorowego i ogrzewa dalej w ciagu 30 minut. Dioksan odparowuje sie pod obnizonym cisnieniem, a pozostalosc zobojetnia wodnym roztworem weglanu sodu. Oddziela sie staly produkt, który przemywa sie woda i suszy.Po krystalizacji z bezenu otrzymuje sie 33,5 g (87%) produktu o temperaturze topnienia 88—89°C. (c) Otrzymywanie 2-chlorometylo-4-fenylotiazolu 6,25 g (0,052 mola) Chlorku tionylu wkrapla sie mieszajac w temperaturze pokojowej do roztworu 9,55 g (0,05 mola) 2-hydroksymetylo-4-fenylotiazolu i 4,0 g (0,051 mola) suchej pirydyny w 60 ml su¬ chego benzenu. Calosc miesza sie i ogrzewa do wrzenia w ciagu 1 godziny. Mieszanine poreakcyj¬ na oziebia sie i wytrzasa z dwoma 70 ml porcjami wody i suszy bezwodnym siarczanem magnezu.Rozpuszczalnik odparowuje sie pod obnizonym cis¬ nieniem a pozostaly czerwony olej ekstrahuje 100 ml eteru naftowego o temperaturze wrzenia 40—60°C, przy czym odrzuca sie niewielka ilosc lepkiej pozostalosci. Ekstrakty odbarwia sie weglem drzewnym, przesacza i odparowuje. Otrzymuje sie czerwono-zólty olej krystalizujacy po oziebieniu.Wydajnosc 9,9 g (84,5% wydajnosci teoretycznej. 10 15 ?o 25 30 35 *0 45 50 J55 60117466 li 12 Produkt ten bez dalszego oczyszczania stosuje sie do nastepnej reakcji. (d) Wytwarzanie l-{4-fenylo-2-tiazolilometylo)-4- fenylopiperazyny Mieszanine 4,19 g (0,02 mola) surowego 2-chloro- metylo-4-fenylotiazolu i 3,24 g (0,02 mola) N-feny- lopiperazyny z subtelnie sproszkowanym bezwod-: nym weglanem sodu w 60 ml absolutnego etanolu utrzymuje sie mieszajac, w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 8 godzin.Rozpuszczalnik odparowuje sie do suchosci a sta¬ la pozostalosc zawiesza sie w 100 ml wody, po czym ekstrahuje dwoma 100 ml porcjami CH2C12.Ekstrakty przemywa sie woda i suszy bezwod¬ nym MgS04. Po odparowaniu rozpuszczalnika i przekrystalizowaniu pozostalosci z mieszaniny benzen/etet naftowy o temepraturze wrzenia 60— 80°C przy odbarwieniu weglem drzewnym uzyskuje sie 5,03 g produktu (75% wydajnosci teoretycznej), topnienia 142—143°C.Przyklady II—XIX. Wyniki uzyskane w przy¬ kladach zestawione w tablicy II ilustruja wlasci¬ wosci dalszych zwiazków wytworzonych sposobem opisanym w przykladzie I.Tablica II Numer przy¬ kladu 1 II III IV V VI' VII r viii IX X XI Zwiazek _2 1 -(4-fenylo-2-tiazolilome- tylo)-4-(3-bromofenylo)pi- perazyna l-(4-fenylo-2-tiazolilome- tylo)-4-(3,4-dwuchlorofe- nylo)piperazyna 1-(4-fenylo-2-(tiazolilome- tylo)-4-{3-trójfluoromety- lo) -piperazyna l-(4-fenylo-2-tiazolilome- tylo)-4-(4-chloro-3-trój- fluorometylo-fenylo)-pi¬ perazyna 1-(4-fenylo-2-tiazolilome- tylo)-4-metylofenylo)-pi¬ perazyna l-{4-fenylo-2-tiazolilome- tylo)-4-<4-meoksyfenylo)- piperazyna l-[4-(4-chlorofenylo)-2-tia- zolilometylo]-4-fenylopi- perazyna l-[4(4-chlorofenylo)-2-tia- zolilometylo] -4-(3-bromo- fenylo)piperazyna l-[4-(4-bromofenylo)-2-tia- zolilometylo]-4-fenylopi- perazyna l-[4-(3-cholorofenylo)-2- -tiazolilometylo]-4-fenylo¬ piperazyna Tempe- - ratura topnienia 3 127,5—128,5 144^146 112—113 117—119 141—143 148—149 164^165 100—101 * 166 129—131 10 15 50 66 60 65 1 XII XIII [ XIV XV XVI . XVII XVIII XIX 2 l(4-(2-chlorofenylo)-2-tia- zolilometylo]-4-fenylopi- perazyna l-[4-(3,4-dwuchlorofenylo)- -2-tiazolilometylo]-4-feny- lo]piperazyna l-[4-(3-trójfluorometylo- fenylo)-2-tiazolilometylo]- -4-fenylopiperazyna chlorowodorek l-[4-(4-me- toksyfenylo)-2-tiazolilome- tylo]-4-fenylopiperazyna chlorowodorek l-,[4-(4-me- tylofenylo)-2-tiazolilome- tylo]-4-fenylopiperazyna 1^[4-(3-metyIofenylo)-2- -tiazolilometylo] -4-feny¬ lopiperazyna l-[4-(4-hydroksyfenylo)-2- -tiazolilometylo]-4-fenylo- piperazyna ln[4-(4-nitrofenylo)-2-tia¬ zolilometylo]-4-fenylopi¬ perazyna 3 1 100—101 138—139,5 110—111 201 175—180 113^113,5 228—230 195—198 | Przyklad XX. (a) Wytwarzanie N-fenylochlo- roacetamidu 25 g (0,226 mola) chlorku chloroacetylu dodaje sie powoli w temperaturze pokojowej do miesza¬ nego roztworu 25,9 (0,151 mola) chlorowodorku fe- nacyloaminy w 80 ml bezwodnego dwumetylofor- mamidu, przy czym temperatura mieszaniny rea¬ kcyjnej wzrasta do okolo 40°C. Calosc mtesza sie jeszcze 4 godziny, po czym odparowuje dwumety- loformamid pod obnizonym cisnieniem. Pozosta¬ losc zadaje sie 200 ml wody i wytracony krysta¬ liczny osad zbiera, myje woda i suszy. Otrzymuje sie 24,75 g (77% wydajnosci teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 118—119°C. (b) Wytwarzanie 2-chlorometylo-5-fenylooksazolu 22,6 g (0,107 mola) N-fenacylpchloroacetamidu miesza sie z 200 g kwasu polifosforowego i calosc ogrzewa sie, mieszajac w ciagu 30 minut w tem¬ peraturze 150°C, Goraca plynna mieszanine wlewa sie przy energicznym mieszaniu do 800 ml wody, po czym ekstrahuje trzema 100 ml porcjami chlo¬ roformu. Ekstrakty przemywa sie woda i suszy siarczanem magnezu. Nastepnie odparowuje sie chloroform, a oleista pozostalosc ekstrahuje 400 ml eteru naftowego wrzacego w temperaturze 60—80°C.Otrzymany roztwór odbarwia sie weglem drzew¬ nym w celu usuniecia smolistych zanieczyszczen i odparowuje uzyskujac blado-zólty olej, który szybko krystalizuje. Wydajnosc 18,8 g (91% wy¬ dajnosci teoretycznej) produktu o temperaturze wrzenia 70—71°C. l (c) Wytwarzanie 1-(5-fenylooksazolilo-(2)-mety- lo)-4-fenylopiperazyny Roztwór 3,87 g (0,02 mola) 2-chlorometylo-5-fe- nylooksazolu i 3,25 g (0,02 mola) N-fenylopipera- zyny w. 60 ml absolutnego etanolu utrzymuje sie13 117466 14 mieszajac w stanie wrzenia w ciagu 6 godzin z 5 g subtelnie sproszkowanego bezwodnego weglanu sodu. Roztwór odparowuje sie nastepnie do sucho¬ sci i pozostalosc zadaje sie 60 ml wody. Otrzyma¬ na zawiesine ekstrahuje sie dwoma 70 ml porcja¬ mi dwuchlorometanu. Ekstrakty suszy sie siar¬ czanem magnezu i odparowuje do suchosci. Stala pozostalosc przekrystalizowuje sie z eteru nafto¬ wego (o temperaturze wrzenia 80—100°C) przy od¬ barwieniu weglem drzewnym. Otrzymuje sie 4,67 g produktu o temperaturze topnienia 96°C.Przyklady XXI—XXXV. Wyniki uzyskane w przykladach zestawione w tablicy III ilustruja wlasciwosci dalszych zwiazków wytworzonych po¬ danym wyzej sposobem.Tablica III Numer przy¬ kladu 1 XXI XXII XXIII XXIV xxv " XXVI XXVII XXVIII XXIX xxx XXXI XXXII XXXIII Zwiazek 2 l-(5-fenylooksazolilo-(2)- -metylo-4-(4-chlorofeny- lo)-piperazyna l-(5-fenylooksozolilo-(2)- -metylo)-4-(3-chlorofeny- lo)-piperazyna l-(5-fenylooksazolilo-(2)- -metylo)-4-(4-chlorofeny- lo)piperazyna l-(5-fenylooksazolilo-(2)- -metylo)-4-(3-trójfluoro- metylofenylo) -piperazyna l-(5-fenylooksazolilo-{2)- -metylo)-4-(3,4-dwuchlo- rofenylo) -piperazyna l-(5-fenylooksazolilo-(2)- -metylo)-4-(4-metoksyfe- nylo)-piperazyna l-(5-fenylooksazolilo-(2)- -metylo)-4-(3-metoksyfe- nylo)-piperazyna l-(5-fenylooksazolilo-(2)- -metylo) -4-2,4-dwumeto- ksyfenylo)-piperazyna l-(§-fenylooksazolilo-(2)- metylo)-4-(3,4-dwumeto- ksyfenylo)-piperazyna l-5(-fenylooksazolilo-(2)- -metylo)-4-(4-etoksyfeny¬ lo)-piperazyna 1-[5-(4-fluorofenylo)-oksa- zolilo-(2)-metylo] -4-fe- nylopiperazyna l-[5-(4-fluorofenylo)-oksa- zolilo-(2)-metylo]-4-(4-me- toksyfenylo)-piperazyna l-[5-(4-metoksyfenylo)- oksazolilo-(2)-metylo]-4- -fenylopiperazyna Tempe¬ ratura topnienia 3 113—114 73 125—126 69—70 134—135 121—122 100 89—91 93—95 98 114^116 112 - ,112—115 | 1 XXXIV xxxv 2 1n[5-(4-metoksyfenylo)- -oksazolilo-(2)-metylo] -4- -(4-meoksyfenylo)-pipe- razyna l-(5-fenylooksazolilo-(2)- -metylo)-4-(4-nitrofeny¬ lo)-piperazyna 3 148—150 170—172 Przyklad XXXVI. Wytwarzanie l-[5-(3-trój- fluorometylofenylo)-furanylo-(2)-metylo]-4-fenylo- piperazyny (a) Otrzymywanie 2-hydroksymetylo-5-(3-trójlu- 15 orometylofenylo)-furanu 21,2 g^0,l mola) 2-(3-trójfluorometylofenylo)-fu- ranu, wytworzonego wedlug J. Chem. Soc. 1968, 2737 i Acta Chem. Scand. 24,2379 (1970), miesza sie w 100 ml tetrahydrofuranu, po czym oziebia 20 sie do temperatury —40°C. Do otrzymanego roz¬ tworu wkrapla 0,1 mola (roztwór w heksanie) n-butylolitu i miesza w ciagu 1 godziny w tem¬ peraturze —40°C. Nastepnie do roztworu dodaje sie stopniowo 3,3 g (0,11 mola) paraformaldehydu. 25 Mieszanine miesza sie w temperaturze —40°C w ciagu 30 minut, po czym pozwala sie na ogrzanie mieszaniny do temperatury 10°C, przy której roz¬ poczyna sie egzotermiczna reakcja, przy czym tem¬ peratura stopniowo wzrasta do 40°C (w ciagu 10 30 minut), a nastepnie stopniowo temperatura miesza¬ niny reakcyjnej opada do 20°C.Po 1 godzinnym mieszaniu w ciagu 1 godziny otrzymany klarowny, brunatny roztwór wlewa sie do lodowatej wody i doprowadza pH do wartosci 35 okolo 4, za pomoca rozcienczonego kwasu solne¬ go, pa czym ekstrahuje octanem etylu. Wysuszony MgS04 ekstrakt octanowy odparowuje sie i otrzy¬ muje zólto-brunatny-lepki olej, który destyluje sie pod zmniejszonym cisnieniem, uzyskujac 16,2 g *° 2-hydroksymetylo-5-(3-trójfluorometylo-(fenylo)- -furanu w postaci bezbarwnej cieczy o temperatu¬ rze wrzenia 125°C przy 0,5 mm Hg, krystalizuja¬ cej po odstaniu. Otrzymane krysztaly topia sie w temperaturze 45°C. 45 (b) 2-bromometylo-5-(3-trójfluorometylofenylo)- -furan 4,84 g (0,02 mola) zwiazku hydroksymetylowego, wytworzonego wedlug wyzej podanego w punkcie (a) sposobu, rozpuszcza sie w 30 ml dwumetylo- formamidu, oziebia do temperatury 0—5°C po czym mieszajac wkrapla 1J7 ml (0,02 mola) bromku tio- nylu. Po dwugodzinnym mieszaniu zólto-zielonka- wy roztwór wlewa sie do mieszaniny lodu z woda i ekstrahuje eterem dwuetylowym. Ekstrakt etero¬ wy myje sie NaCl (roztwór nasycny) suszy mole¬ kularnym sitem 3A i odparowuje. Otrzymuje sie 4,6 g oleju o slabo brunatnym zabarwieniu, który powoli krystalizuje. gQ (c) l-5-(3-trójfluorometylofenylo)-furanylo-(2)- - -metylo)-4-fenylopiperazyna 0,015 mola zwiazku bromometylówego otrzyma¬ nego wyzej wedlug sposobu opisanego w punkcie (b) miesza sie w 50 ml dioksanu z 2,75 g (0,017 B5 mola) N-fenylopiperazyny w obecnosci 1,5 g bez-117 466 15 16 wodnego weglanu sodu i otrzymana mieszanina utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwro¬ tna w ciagu 7 godzin, po czym wlewa do miesza¬ niny lodu„z woda i ekstrahuje chloroformem. Eks¬ trakt chloroformowy myje sie kolejno woda, nasy¬ conym roztworem chlorku sodu i w koncu odpa¬ rowuje do uzyskania oleju, który traktuje sie ete¬ rowym roztworem kwasu chlorowodorowego uzy¬ skujac 2,1 g krystalicznego produktu o kremowym zabarwieniu. 2 g tego chlorowodorku rozpuszcza sie w 15 ml chloroformu, miesza z 15 ml wody, po czym roztwór alkalizuje przez dodawanie kro¬ plami roztworu weglanu sodu. Fazy rozdziela sie i faze chloroformowa odparowuje. Otrzymuje sie 1,7 g oleju o zabarwieniu slomkowym, który po¬ woli krystalizuje. Produkt ten przekrystalizowuje sie z eteru naftowego (o temperaturze wrzenia 60—80°C) otrzymujac 1,2 g l-[5-(3-trójfluoromety- lofenylo)-furanylo-(2)-metylo]-4-fenylopiperazyny o temperaturze topnienia 94°C.W podobny sposób wytwarza sie zwiazki "Wy¬ mienione w nizej podanych przykladach, z tym, ze otrzymywany posredni zwiazek hydroksymety- lowy przeprowadza sie w zwiazek chlorometylowy za pomoca chlorku tionylu.Przyklad XXXVII. l-[5-(4-chlorofenylo)-fura- nylo-(2)-metylo]-4-fenylopiperazyna o temperatu¬ rze topnienia 140°C.Przyklad XXXVIII. Chlorowodorek l-I5-(4- -chlorofenylo)-furanylo-(2)-metylo]-4-(3-trójfluoro- metylofenylo)-piperazyny Zwiazek wytworzony w postaci wolnej zasady stanowiacej lepki "olej przeprowadzono w chloro¬ wodorek o temperaturze topnienia 220°C.Przyklad XXXIX. Chlorowodorek l-[5-(4- -chlorofenylofuranylo-(2)-metylo]-4-(3-chlorofeny- lo)-piperazyny o temperaturze topnienia 215°C.Przyklad XL. (a) Wytwarzanie 5-fenylo-2-(hy-, droksyetylo)-tiofenu 16,0 g (0,1 mola) 2-fenylotiofenu poddano reak¬ cji wedlug sposobu opisanego w przykladzie XXXVI, z ta róznica, ze zamiast paraformaldehy- du uzyto 10 ml (0,2 mola) tlenku etylenu. Otrzy¬ mano zwiazek w postaci produktu krystalicznego o blado-zóltym zabarwieniu i temperaturze topnie¬ nia 74°C. (b) Wytwarzanie l-,[2-(5-fenylotienylo-2)-etylo]- -4-fenylopiperazyny 6,13 g (0,03 mola) zwiazku hydroksymetylowego otrzymanego wedlug sposobu opisanego w punk¬ cie (a) poddano reakcji w sposób opisany w punk¬ cie (b) przykladu XXXVI, z ta róznica, ze zamiast bromku tionylu stosowano chlorek tionylu. Zwia¬ zek chloroetylowy 6,2 g otrzymanego w postaci oleju o slomkowym zabarwieniu, który krystalizu¬ je podczas stania. Produkt ten topnieje w tempe¬ raturze 40°C. Otrzymany zwiazek wprowadza sie do 50 ml dioksanu i miesza z 4,8 g (0,03 mola) N-fenylopiperazyny w obecnosci 3,0 g bezwodnego weglanu sodu i otrzymana mieszanine utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 24 godzin. Nastepnie odsacza sie weglan sodu a przesacz odparowuje. Uzyskuje sie bladozólty olej, który przenosi sie do goracego eteru nafto- 15 20 wego (40—60°C) i wlewa na kolumne wypelniona zelem krzemionkowym i eluuje mieszanina ben¬ zen : octan etylu w stosunku objetosciowym 4:1.Pierwsze, szybko przesuwajace sie pasmo zawie- 5 ra 3,5 g nieprzereagowanego zwiazku chloroetylo- wego. Pasmo przesuwajace sie wolniej zawieralo wytwarzany zwiazek, który po przekrystalizowa- niu z octanu etylu topnieje w temperaturze 124°C.Przyklad XLI. W podobny sposób wytwo- 10 rzono l-[2-(5-fenylotiofenylo-2)-etylo]-4-(4-metylo- fenylo)-piperazyne o temperaturze topnienia 158°C.Przyklad XLII. l-(5-fenylotiofenylo-<2)-mety- lo)-4-(4-metanosulfonamidofenylo)-piperazyna o temperaturze topnienia 188°C.Przyklad XLIII. Wytwarzanie l-(2-metylo- tiazolilo-(4)-metylo)-4-(3-bromofenylo)-piperazyny Mieszanine 7,4 g (0,05 mola) 4-chlorometylo-2- -metylotiazolu, 12,05 g (0,05 mola) l-(3-bromofeny- lo)-piperazyny i 10 g bezwodnego weglanu sodu zawiera sie w 150 ml absolutnego etanolu i mie¬ szajac utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 8 godzin, po czym odparo¬ wuje rozpuszczalnik do suchosci i dodaje sie 100 ml wody. Wytworzona emulsje ekstrahuje sie dwu- chlorometanem i organiczny ekstrakt suszy sie siar-, czanem magnezu a nastepnie odparowuje do uzyska- nia oleju, który rozpuszcza sie w goracym benze¬ nie, odbarwia weglem drzewnym i przesacza.Przesacz odparowuje sie i uzyskuje zadany zwia¬ zek w postaci oleju, który krystalizuje do produ¬ ktu o temperaturze topnienia 82°C (z eteru).W podobny sposób wytworzono dalsze pipera¬ zyny wymienione w tablicy IV, których wlasci¬ wosci ustawiono w tej tablicy Tablica IV 40 45 30 35 50 &5 $5 Numer przy¬ kladu 1 XLIV XLV XLVI XLVII \ XLVIII XLIX Zwiazek 2 dwuchlorowodorek l-(2- -metylotiazolilo-(4)-mety- lo)-4-(3-trójfluorometylo- fenylo)-piprazyny l-(2-metylotiazolilo-(4)- -metylo)-4-(3-chlorofeny- lo)-piperazyna l-(2-metylotiazolilo-(4)- -metylo-4-(3-metoksyfe- nylo) -piperazyna l-(2-metylotiazolilo-(4)- -metylo)-4-(4-bromofeny¬ lo)-piperazyna l-(2-metylotiazolilo-(4)- -metylo)—4-(2-bromofe- nylo)-piperazyna dwuchlorowodorek l-(2- -metylotiazolilo-(4)-mety- lo)-4-(3,4-dwuchlorofeny- lo)-piperazyna Tempe¬ ratura topnienia 3 176—178 71—72 71,5—72,5 114—115 85—86,5 175—176117 466 17 18 1 L LI LII LIII LIV LV 2 chlorowodorek l-(2-me- tylotiazolilo-(4)-metylo)- -4-(3-nitrofenylo)-pipera¬ zyna chlorowodorek l-(2-me- tylotiazolilo-(4)-metylo)- -4-(4-metylofenylo)-pipe¬ razyny chlorowodorek l-(2-mety- lotiazolilo-(4)-metylo)-4- ^(3-metylofenylo)-pipera¬ zyny l-{2-metylotiazolilo-(4)- -metylo)-4-(4-chlorofeny- lo)-piperazyna chlorowodorek l-(2-mety- lotiazolilo-{4)-metylo)-4- -(4-chloro-3-trójfluoro- metylofenylo)-piperazyny chlorowodorek l-(2-mety- tylotiazolilo-(4)-metylo)- -4-(4-metoksyfenylo)-pi- perazyny 3 1 218—222 190—192 158—160 98 185—187 134^135 Przyklad LVI. Wytwarzanie l-(2-n-propylo- tiazolilo -(4) -metylo)-4-fenylopiperazyny Mieszanine 3,18 g (0,015 mola) chlorowodorku 2-n-propylo-4-chlorometylotiazolu, 2,43 g (0,015 mo¬ la) 1-fenylopiperazyny i 10 g bezwodnego weglanu sodu w 60 ml absolutnego etanolu, utrzymuje sie mieszajac w stanie wrzenia pod chlodnica zwro¬ tna w ciagu 6 godzin, po czym zawiesine przesa¬ cza i odparowuje do uzyskania zóltego oleju, który rozpuszcza sie we wrzacym benzenie i odbarwia weglem drzewnym. Wegiel odsacza sie a benzen odparowuje.Jako pozostalosc uzyskuje sie zólty olej, który krystalizuje dajac 4,27 g produktu. Produkt ten przekrystalizowuje sie z eteru naftowego (o tempe¬ raturze wrzenia 60—80°C) i w temperaturze 0° uzyskuje biala, krystaliczna substancje o tempe¬ raturze topnienia 38—39°C.Numer przy¬ kladu 1 LVII LVIII Zwiazek 2 1 -(2-n-propylotiazolilo-(4)- -metylo)-4-(4-chlorofeny¬ lo)-piperazyna l-(2-n-propylotiazolilo-(4)- -metylo)-4-(4-metylofeny- lo)-piperazyna Tempe¬ ratura topnienia 3 51—54 41—44 10 15 20 25 30 35 f*0 45 Przyklady LVII—LXXIII. Wyniki uzyskane w przykladach zestawione w tablicy V ilustruja wlasciwosci zwiazków wytworzonych podanym wy¬ zej sposobem. v 50 Tablica V 65 60 1 1 LIX 1 LX LXI LXII LXIII LXIV LXV LXVI LXVII V LXVIII LXIX LXX LXXI LXXII LXXIII 2 ] l-(2-n-propylotiazolilo-(4)- -metylo)-4-(4-metoksyfe- nylo-piperazyna chlorowodorek l-(2-n-pro- pylotiazolilo-(4)-metylo)- -4-(3-trójfluorometylofe- nylo)-piperazyny chlorowodorek l-(2-n-pro- pylotiazolilo-(4)-metylo)- -4-(3,4-dwuchlorofenylo)- -piperazyny dwuchlorowodorek l-(2- n-propylotiazolilo-(4)- -metylo)-4-(4-chloro-3- -trójfluorometylofenylo)- -piperazyny l-(2-benzylotiazolilo-(4)- -metylo)-4-fenylopipera- zyna l-(2-benzylotiazolilo-(4)- -metylo)-4-i(4-chlorofeny- lo)-piperazyna l-(2-benzylotiazolilo-(4)- -metylo)-4-(4-metoksyfe- nylo)-piperazyna l-(2-benzylotiazoiilo-(4)- -metylo) -4-(3-bromofeny¬ lo)-piperazyna l-(2-benzylotiazolilo-(4)- -metylo)-4-(4-chloro-3- trójfluorometylofenylo)- piperazyna dwuchlorowodorek -1- 2-(4-chlorobenzylo)-tiazo- lilo-(4)-metylo-4-fenylo- piperazyna l-(2-izopropylotiazolilo- -(4)-metylo)-4-(4-chloro- fenylo)-piperazyna 1-(2-izopropylotiazolilo- -(4)-metylo)-4-(fenylopi- perazyna l-(2-izopropylotiazolilo- -(4) -metylo) -4-<3-meto- ksyfenylo)-piperazyna l-(2-izopropylotiazolilo- -(4)-metylo)-4-(3-bromo- fenyló)-piperazyna 1- (2-izopropylotiazolilo- -(4)-metylo)-4-(4-chloro- -3-trójfluorometylofeny- lo)-piperazyna 3 , 1 46—47 162—166 158—160 174—178 60—62 74 65 69 | bezbarwny olej 150 (z rozkla¬ dem) 54 42 65 bezbarwny olej bezbarwny olej 65 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych fe- nylopiperazyny o wzorze ogólnym 1, w którym R1 i R2 niezaleznie oznaczaja grupe fenylowa ewentualnie podstawiona jednym lub kilkoma pod¬ stawnikami, takimi jak atom chlorowca, grupa al-19 kilowa o 1—4 atomach wegla, grupa chlorowcoal- kilowa o 1—4 atomach wegla, grupa aminowa, grupa alkanoiloaminowa o 2—4 atomach wegla, grupa hydroksylowa, grupa alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, grupa nitrowa lub grupa alkilo- sulfonamidowa, R3 oznacza atom wodoru lub gru¬ pe alkilowa o 1—4 atomach wegla, Q oznacza resz¬ te o wzorach 10, 11, 12 lub 13, m oznacza liczbe 1—3 a n oznacza liczbe 0 lub 1, i ich farmaceuty¬ cznie dozwolonych soli, znamienny tym, ze zwia¬ zek o wzorze R—Q—(CH2)m-CHR3)—L, w któ¬ rym R1, R3, Q, m i n maja wyzej podane znacze¬ nie a L oznacza grupe odszczepialna, taka jak atom chlorowca, grupa metylosulfonowa lub ben- zenosulfonowa, poddaje sie kondensacji ze zwiaz¬ kiem o wzorze 9, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazku o wzorze 6, w którym R1 oznacza grupe fenylowa ewentualnie podstawiona grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla a R2 oznacza grupe fenylowa ewentualnie podsta¬ wiona grupe chlorowcoalkilowa o 1—4 atomach wegla, zwiazek o wzorze R1 -Q-(CH2)m-(CHR3)n-L, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie, Q oznacza grupe o wzorze 10, m oznacza liczbe 1, n oznacza 0 a L ma znaczenie podane w zastrz. 1, poddaje sie kondensacji ze zwiazkiem o wzorze 9, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazku o wzorze 2, w którym R1 oznacza grupe fenylowa ewentualnie podstawiona jednym lub dwoma podstawnikami, takimi jak atom chlorowca, grupa alkilowa o 1—4 atomach wegla, alkoksylowa o 1—4 atomach we¬ gla lub chlorowcoalkilowa o 1—4 atomach wegla, R2 oznacza grupe fenylowa ewentualnie podsta¬ wiona dwoma atomami chlorowca a m oznacza liczbe 1 lub 2, zwiazek o wzorze R1 —R—(CH2)m-H(CHR3)n-L, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie, Q oznacza grupe o wzorze 12, m ma wyzej podane znaczenie, n oznacza 0 a L ma znaczenie podane w zastrz. 1, poddaje sie kon¬ densacji ze zwiazkiem o wzorze 9, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazku o wzorze 4, w którym R1 oznacza grupe fenylowa ewentualnie podstawiona grupa alkoksylowa o 1—4 atomach wegla lub atomem chlorowca, R2 oznacza grupe fenylowa ewentualnie podstawiona grupe alkilo¬ wa o 1—4 atomach wegla, grupa chlorowcoalkilo¬ wa o 1—4 atomach wegla, atomem chlorowca, gru- 55 pa aminowa lub grupa alkanoiloaminowa o 2—4 atomach wegla a m oznacza liczbe 1 lub 2, zwia¬ zek o wzorze R1 -Q-(CH2)m--(CHR3)n-L, w któ¬ rym R1 ma wyzej podane znaczenie, Q oznacza grupe o wzorze 13, m ma wyzej podane znaczenie, eo n oznacza 0 a L ma znaczenie podane w zastrz. 1, poddaje sie kondensacji ze zwiazkiem o wzorze 9, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazku o wzorze 3, 65 466 20 w którym R1 oznacza grupe fenylowa, R2 oznacza grupe fenylowa ewentualnie podstawiona jedna grupa alkilowa o 1—4 atomach wegla lub grupa chlorowcoalkilowa o 1—4 atomach wegla albo dwo- 5 ma atomami chlorowca, dwiema grupami chloro- wcoalkilowymi o 1—4 atomach wegla lub dwiema grupami alkilowymi o 1—4 atomach wegla a m oznacza liczbe 1 lub 2, zwiazek o wzorze R1 —Q—(CH2)^—(CHR3),!—L, w którym R1 ma wyzej 10 podane znaczenie, Q oznacza grupe o wzorze 11, m ma wyzej podane znaczenie, n oznacza OaLma znaczenie podane w zastrz. 1, poddaje sie konden¬ sacji ze zwiazkiem o wzorze 9, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie. 15 6. Sposób wytwarzania nowych pochodnych fe- nylopiperazyny o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza grupe benzylowa lub grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, R2 oznacza grupe fenylowa ewentualnie podstawiona jednym lub kilkoma pod- 20 stawnikami, takimi jak atom chlorowca, grupa - alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupa chlorowco¬ alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupa aminowa, grupa alkanoiloaminowa o 2—4 atomach wegla, grupa hydroksylowa, grupa alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, grupa nitrowa lub grupa alkilo- sulfonamidowa, R3 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, Q oznacza reszte o wzorach 10, 11, 12 lub 13, m oznacza liczbe 1—3 m oznacza liczbe 0 lub 1, z tym, ze jezeli m ozna¬ cza liczbe 2 a symbol n oznacza liczbe 0, wówczas R1 oznacza jeden z wymienionych podstawników, inny niz grupa metylowa, gdy Q oznacza ugrupo¬ wanie tiazolilowe-5, i ich farmaceutycznie dozwo¬ lonych soli, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 5 R_Q_(CH2)m—(CHR3)n—L, w którym R1, R3, Q, min maja wyzej podane znaczenie a L oznacza grupe odszczepialna, taka jak atom chlorowca, grupa metylosulfonowa lub benzenosulfonowa, , poddaje sie kondensacji ze zwiazkiem o wzorze 9, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie. 7. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazku o wzorze 5, w którym R1 oznacza grupe benzylowa a R2 ozna- 45 cza grupe fenylowa lub p-chlorowcofenylowa, zwia¬ zek o wzorze R1—Q—(CH2)m—(CHR3)n—L, w któ- - rym R1 ma wyzej podane znaczenie, Q oznacza a L ma znaczenie podane w zastrz. 6, poddaje sie grupe o wzorze 10, m oznacza liczbe 1, n oznacza 0 50 kondensacji ze zwiazkiem o wzorze 9, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie. 8. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazku o wzorze 6, w którym R1 oznacza grupe alkilowa o 1—4 ato¬ mach wegla, a R2 oznacza grupe fenylowa ewentu¬ alnie podstawiona grupa chlorowcoalkilowa o 1—4 atomach wegla, zwiazek o wzorze R1—Q^(CH2)m—(CHR3)n—L, w którym R1 ma wy¬ zej podane znaczenie, Q oznacza grupe o wzorze 10, m oznacza liczbe 1, n oznacza 0 a L ma zna¬ czenie podane w zastrz. 6, poddaje sie kondensa¬ cji ze zwiazkiem o wzorze 9, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie. 9. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazku o wzorze 2, \117 466 21 w którym R1 oznacza grupe metylowa, R2 oznacza grupe fenylowa ewentualnie podstawiona jednym lub dwoma podstawnikami, takimi jak atom chlo¬ rowca, grupa alkilowa o 1—4 atomach wegla, gru¬ pa alkoksylowa o 1—4 atomach wegla grupa chlorowcoalkilowa a m oznacza liczbe 1, zwiazek 22 o wzorze R1—Q—(CH2)m—(CHR3)n—L, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie, Q oznacza grupe o wzorze 12, n ma wyzej podane znaczenie, n ozna¬ cza 0 a L ma znaczenie podane w zastrz. 6, pod¬ daje sie kondensacji ze zwiazkiem o wzorze 9, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie.R1- Q-(CH2)m-(CHRVlO ~ R2 Wzórf kr~\ R1^oAcH^m-r(jJ-R2 Wzór 2 / 'Wzór 3 /A r^o^Cch^O-R2 .._;;. Wzór 4 N-r-CH.-ff^J-R2 // A £• \ / K ° Wzór 5117 466 R' ^CH^hJJ^-R* Wzór 6 V ^ FT T) CCH^-CCHR3)^ N N- R* Wzór 7 Wzór 8 Wzór Q -R' // \ Wzór IZ /A er Wzór 13 Druk WZKart. 1-5312 Cena 100 zl PL PL PL PL PL PL