[go: up one dir, main page]

RU2080321C1 - Азотсодержащие гетероциклические соединения в виде рацемата или отдельных энантиомеров, являющиеся ингибиторами биосинтеза лейкотриена - Google Patents

Азотсодержащие гетероциклические соединения в виде рацемата или отдельных энантиомеров, являющиеся ингибиторами биосинтеза лейкотриена Download PDF

Info

Publication number
RU2080321C1
RU2080321C1 SU925052823A SU5052823A RU2080321C1 RU 2080321 C1 RU2080321 C1 RU 2080321C1 SU 925052823 A SU925052823 A SU 925052823A SU 5052823 A SU5052823 A SU 5052823A RU 2080321 C1 RU2080321 C1 RU 2080321C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
alkyl
hydrogen
formula
carbon atoms
group
Prior art date
Application number
SU925052823A
Other languages
English (en)
Inventor
Лейзер Эдвард
Эдамс Джулиен
Майо Клара
Ферина Питер
Original Assignee
Берингер Ингельгейм Фармасьютикалз Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Берингер Ингельгейм Фармасьютикалз Инк. filed Critical Берингер Ингельгейм Фармасьютикалз Инк.
Application granted granted Critical
Publication of RU2080321C1 publication Critical patent/RU2080321C1/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/82—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Объектом изобретения являются азотсодержащие гетероциклические соединения общей формулы 1
Figure 00000001

где X - кислород или сера, Y- углерод или азот, Z - углерод или азот, причем Y и Z одновременно не означают азот, R1 и R2 независимы друг от друга и означают водород, алкил с 1-6 атомами углерода, галоид, трифторметил, нитрил, алкокси с 1-6 атомами углерода, группу - CO2R7, где R7 означает водород или алкил с 1-6 атомами углерода, группу -C(O)NR8R9, где R8 и R9 не зависимы друг от друга и означают водород, алкил с 1 -3 атомами углерода, метокси или вместе с азотом образуют морфолин, пирролидин или пиперидино- группу -NR10R11, где R10 и R11 означают водород или алкил с 1-6 атомами углерода, группу -C(O)R12, где R12 означает алкил с 1-6 атомами углерода, группы -SO2R12, где R12 имеет указанное значение, - NHC(O)R12, где R12 имеет указанное значение, - NHSO2R12, где R12 имеет указанное значение, и -SO2NR13R14, где R13 и R14 независимы друг от друга и означают водород или алкил с 1-6 атомами углерода, R3 - метил, циклогексил, фенил, незамещенный или замещенный остатками из группы, включающей галоид, трифторметил, алкил с 1-4 атомами углерода и алкоксил с 1-4 атомами углерода, группы SO2R12, где R12 имеет указанное значение,-NHC(O)R12, где R12 имеет указанное значение, - NHSO2R12 , где R12 имеет указанное значение, -SO2NR13R14, где R13 и R14 имеют указанное значение, нитрогруппу, 1- пиперидинил, 2-, 3- или 4 - пиридин, морфолин, тиоморфолин, пирролидин, имидазол, незамещенный или замещенный у азота алкилом с 1-4 атомами углерода, 2-тиазол, 2-метил-4-тиазол, диалкиламин с 1-4 атомами углерода в каждой алкильной группе или алкиловый эфир с 1-4 атомами углерода, R4 - сложный эфир формулы - CO2R16, где R16 означает алкил с 1-4 атомами углерода, амид формулы - C(O)NR17R18, где R17 и R18 независимы друг от друга и означают водород, алкил с 1-2 атомами углерода, метокси или вместе с азотом образуют морфолин, пиперидин или пирролидин, фенил, незамещенный или замещенный остатками из группы, включающей галоид, алкил с 1-4 атомами углерода и алкокси с 1-4 атомами углерода, 3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил, 2- или 3-тиенил, 2-, 3- или 4-пиридил, 4-пиразолил, 2-имидазол, незамещенный или замещенный у азота метильной группой, 2-имидазол, незамещенный или замещенный в положении 4 метилом, кетон формулы C(O)R19, где R19 означает алкил с 1-3 атомами углерода, фенил или 1-метилимидазол-2-ил, простой эфир формулы -CH2OR20, где R20 означает алкил с 1-3 атомами углерода, тиоэфир формулы -CH2SR20, где R20 имеет указанное значение, группу CH2SO2CH3, амин формулы -CH2N(R20))2, где R20 имеет указанное значение, остаток формулы -CH2NHC(O)R21, где R21 означает метил, амино- или метиламиногруппу -CH2NHSO2Me2, где Me означает метил, карбамат формулы CH2OC(O)NHCH3, R5 и R6 независимы друг от друга и означают водород или метил, n-0,1 или 2, при условии, что указанные заместители одновременно не имеют следующие значения; Y и Z - углерод, R1 или R2 - водород, галоид, алкил с 1-4 атомами углерода, алкокси с 1-4 атомами углерода, циано, нитро, трифторметил, R3 - незамещенный фенил и R4-группа- C(O)OR16,, где R16, означает водород, алкил, алкенил или алкинил, группа -C(O)N(R18')(R19', где R18 и R19' означают водород, алкил с 1-6 атомами углерода, фенил, алкокси или вместе с азотом образуют пирролидин, пиперидин или морфолин, циано или C(S)NH2' или же Y и Z - углерод, R2 - группа C(O)OCH3', R1 и R2 - водород и R3-4-оксифенил, незамещенный фенил и 4-имидазол, в виде рацемата или индивидуальные энантиомеры и их соли, являющиеся ингибиторами биосинтеза лейкотриена. 18 табл.

Description

Изобретение относится к новым химическим веществам, имеющим ценные фармакологические свойства, более конкретно к азотсодержащим гетероциклическим соединениям общей формулы I
Figure 00000002

где X кислород или сера;
Y углерод или азот;
Z углерод или азот, причем Y и Z одновременно не означают азот;
R1 и R2 независимы друг от друга и означают водород, алкил с 1 6 атомами углерода, галоид, трифторметил, нитрил, алкокси с 1 6 атомами углерода, группу CO2R7, где R7 означает водород или алкил с 1 6 атомами углерода, группу -C(O)NR8R9, где R8 и R9 не зависимы друг от друга и означают водород, алкил с 1 3 атомами углерода, метокси- или вместе с азотом образуют морфолин-, пирролидин-или пиперидиногруппу -NR10R11, где R10 и R11 означают водород или алкил с 1 6 атомами углерода, группу -C(O)R12, где R12 означает алкил с 1 6 атомами углерода, группы -SO2R12, где R12 имеет указанное значение, -NHC(O)R12, где R12 имеет указанное значение, -NHSO2R12, где R12 имеет указанное значение, и -SO2NR13R14, где R13 и R14 независимы друг от друга и означают водород или алкил с 1 6 атомами углерода;
R3 метил, циклогексил, фенил, незамещенный или замещенный остатками из группы, включающей галоид, трифторметил, алкил с 1 4 атомами углерода и алкоксил с 1 4 атомами углерода, группы SO2R12, где R12 имеет указанное значение, -NHC(O)R12, где R12 имеет указанное значение, -NHSO2R12, где R12 имеет указанное значение, -SO2NR13R14, где R13 и R14 имеют указанное значение, нитрогруппу, 1-пиперидинил, 2-, 3- или 4-пиридин, морфолин, тиоморфолин, пирролидин, имидазол, незамещенный или замещенный у азота алкилом с 1 4 атомами углерода, 2-тиазол, 2-метил-4-тиазол, диаклкиламин с 1 4 атомами углерода в каждой алкильной группе или алкиловый эфир с 1 4 атомами углерода;
R4 сложный эфир формулы -CO2R16, где R16 означает алкил с 1 4 атомами углерода, амид формулы C(O)NR17R18, где R17 и R18 независимы друг от друга и означают водород, алкил с 1 2 атомами углерода, метокси или вместе с азотом образуют морфолин, пиперидин или пирролидин, фенил, незамещенный или замещенный остатками из группы, включающей галоид, алкил с 1 4 атомами углерода и алкокси с 1 4 атомами углерода, 3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил, 2- или 3-тиенил, 2-, 3- или 4-пиридил, 4-пиразолил, 2-имидазол, незамещенный или замещенный у азота метильной группой, 2-имидазол, незамещенный или замещенный в положении 4 метилом, кетон формулы C(O)R19', где R19 означает алкил с 1 -3 атомами углерода, фенил или 1-метилимидазол-2-ил, простой эфир формулы -CH2OR20, где R20 означает алкил с 1 3 атомами углерода, тиоэфир формулы -CH2SR20, где R20 имеет указанное значение, группу CH2SO2CH3, амин формулы -CH2N(R20)2, где R20 имеет указанное значение, остаток формулы -CH2NHC(O)R21, где R21 означает метил, амино- или метиламино- группу -CH2NHSO2Me2, где Me означает метил, карбамат формулы CH2OC(O)NHCH3;
R5 и R6 независимы друг от друга и означают водород или метил;
n 0,1 или 2,
При условии, что указанные заместители одновременно не имеют следующие значения: Y и Z углерод, R1 или R2 водород, галоид, алкил с 1 4 атомами углерода, алкокси с 1 4 атомами углерода, циано, нитро, трифторметил, R3 незамещенный фенил и R4 группа -C(O)OR16', где R16' означает водород, алкил, алкенил или алкинил, группа -C(O)N(R18')(R19'), где R18' и R19' означают водород, алкил с 1 6 атомами углерода, фенил, алкокси или вместе с азотом образуют пирролидин, пиперидин или морфолин, циано или -C(S)NH2, или же Y и Z углерод, R2 группа С(O)OCH3, R1 и R2 водород и R3 4-оксифенил, незамещенный фенил и 4-имидазол,
в виде рацемата или индивидуальным энантиомерам и их солям, являющимся ингибиторами биосинтеза лейкотриена.
Новые соединения можно получать известными в литературе методами. Так, например, соединения можно получать путем взаимодействия замещенного 2-хлорбензоксазола, 2-хлорбензотиазола, 2-хлороксазолопиридина или 2-хлортиазолопиридина с амином, аминокислотой или сложным эфиром аминокислоты. Такой синтез иллюстрируется следующей схемой А
Figure 00000003

Реакция согласно схеме А может осуществляться в среде инертного растворителя такого, как, например хлористый метилен, толуол или диметилсульфоксид, в присутствии основного катализатора такого, как, например триэтиламин или гидидроокись натрия. Оптимальный выбор растворителя и катализатора зависит от вида реагентов.
Кроме того, для получения соединения общей формулы (I) можно также применять модификацию известного в литературе способа получения 2-аминобензотиазолов. Такой синтез иллюстрируется следующей схемой Б.
Figure 00000004

Согласно схеме Б осуществляют взаимодействие замещенного изотиоцианата с амином или сложным эфиром аминокислоты в среде подходящего инертного растворителя такого, как, например простой диэтиловый эфир, с последующей циклизацией получаемой промежуточной тиомочевины сульфурилхлоридом или бромом в среде другого инертного растворителя такого, как, например простой диэтиловый эфир или же хлорбензол.
Figure 00000005

Синтез согласно схеме В можно применять для получения таких соединений общей формулы I, у которых X означает серу, а Z азот. При этом галоидаминопиридин превращают до изотиоцианата, например путем взаимодействия с тиофосгеном в присутствии основания такого, как, например карбонат натрия, в среде инертного растворителя. В результате взаимодействия изотиоцианата с амином в среде инертного растворителя получают тиазолопиридин. В случае применения 2-хлор-3-аминопиридина с определенными дополнительными заместителями получают промежуточную тиомочевину после завершения реакции с изотиацианатом. В этом случае циклизацию до тиазолопиридина можно осуществлять путем нагрева в среде инертного растворителя в присутствии кислотного или основного катализатора, например в присутствии этанольной хлористоводородной кислоты или же карбоната калия, в среде диметилформамида.
Изомерные тиазолопиридины можно получать путем циклизации пиридина, замещенного в положении 3 галоидом и в положении 2 тиомочевины. Другой синтез протекает по следующей схеме Г.
Figure 00000006

Согласно схеме Г исходный замещенный пиридин в среде инертного растворителя в присутствии основного катализатора, например в среде диметилформамида в присутствии карбоната калия. Промежуточный 2-амино-3-галоидпиридин можно получать, например путем бромирования незамещенного или замещенного 2-аминопиридина. Изотиоцинат можно получать согласно вышеприведенной схеме В.
Соединение общей формулы I, у которой R4 означает кислотный остаток или сложный эфир, можно переводить в соединение общей формулы I, у которой R4 означает амид, метилоксадиазол, кетон, простой эфир или тиоэфир. Возможности такого перевода иллюстрируются схемой Д.
Figure 00000007

Используемые в схеме Д условные сокращения обозначают: CDI карбонилдиимид, DMF диметилформамид, THF тетрагидрофуран, Et этил.
Реакции, включенные в схему Д, широко известны специалисту.
Что касается стереохимии получаемых вышеописанными методами соединений формулы I, то указывается следующее. Если исходные амины, используемые согласно схемам А и Б, представляют собой чистые энантиомеры, то получают целевой продукт в виде единственного энантиомера. При этом целевой продукт имеет либо конфигурацию R, либо конфигурацию S у асимметричного углерода. Если же исходный амин представляет собой рацемат, то есть смесь изомеров R и S, то целевой продукт получают в виде рацемата. Рацемические исследования можно разделять на индивидуальные энантиомеры известными в литературе способами, например путем растворения диастеромерной соли, хроматографии на хиральной колонке и т.д.
В данном описании для обозначения энантиомеров аминокислот используют буквы D и L, а рацематы обозначают DL.
Получение новых соединений общей формулы (I) иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1. 3,82 г (32,1 ммоль) тионилхлорида каплями добавляют к 3,2 г(10,7 ммоль) гидрохлорида DL-N-(бензотиазол-2-ил) фенилаланина, суспендированного в 200 мл этанола. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч, после чего сушат, остаток растворяют в 75 мл этилацетата, два раза экстрагирают 50 мл насыщенного раствора карбоната натрия и еще раз 50 мл насыщенного раствора хлористого натрия, сушат над сульфатом натрия и сгущают. Продукт перекристаллизовывают из этанола. Получают 2,25 г (6,9 ммоль) продукта с т.пл. 137 139oC. (Выход: 64%).
Пример 2. Сложный этиловый эфир DL-N-(6-изопропилбензотиазол-2-ил)-4-хлорфенилаланина.
5 г (18,9 ммоль) гидрохлорида сложного этилового эфира DL-4-хлорфенилаланина переводят в свободное основание с применением триэтиламина. Раствор свободного основания в 75 мл простого диэтилового эфира добавляют к раствору 4-изопропилфенилизотиоцианата в 150 мл простого диэтилового эфира и реакционную смесь охлаждают на солевой ледяной бане. Температуру держат примерно при 0oC во время процесса добавления. Реакционную смесь перемешивают в течение 4,5 ч при температуре 12oC, после чего фильтруют, фильтрат сгущают и получаемый пенистый остаток размешивают с пейтролейным эфиром при охлаждении льдом. Получают 6,1 г (15,1 ммоль, 80%) N-(4-изопропилфенил)-N'-[2-(4-хлорфенил)-1-(этоксикарбонил)этил] тиомочевины с т.пл. 73 75oC.
6 г (14,8 ммоль) промежуточного продукта растворяют в 25 мл хлорбензола и охлаждают до температуры 0oC на ледяной бане. Каплями добавляют 2,76 г (20,4 ммоль) сульфурилхлорида в 5 мл хлорбензола. Через 5,5 ч реакционную смесь сгущают, остаток растворяют в 150 мл этилацетата, промывают сначала насыщенным раствором карбоната натрия и затем насыщенным раствором хлористого натрия, сушат над сульфатом натрия и сгущают. Продукт кристаллизуют из этанола. Получают 4,07 г (10,1 ммоль), 68%) продукта с т.пл. 105 107oC.
Аналогично получают соединения, сведенные в таблицах 1 5.
Пример 3. N'-метиламид L-N-(5- метилбензоксазол-2-ил)циклогексилаланина.
Раствор 1,08 г (3,6 ммоль) L-N-(5- метилбензоксазол-2-ил)циклогексилаланина в 15 мл метиленхлорида охлаждают на ледяной бане. Порциями добавляют 0,88 г (5,4 ммоль) карбонилдиимидазола. Через час в реакционную смесь подают газообразный метиламин в течение 45 мин. Реакционную смесь разбавляют метиленхлоридом, промывают водой, насыщенным раствором хлористого натрия, сушат над сульфатом натрия и сгущают. Получаемый продукт очищают путем хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюента смеси метилехлорида и метанола в соотношении 99 1. В результате перекристаллизации из изопропанола получают 0,2 г целевого продукта с т. пл. 202 204oC.
Аналогично получают соединения, сведенные в таблице 6.
Пример 4. 2-(2-циклогексил-1- фенил)этиламинобензоксазол.
Смесь 1,12 г (7,3 ммоль) 2-хлорбензоксазола, 1,48 г (7,3 ммоль) 2-циклогексил-1-фенилэтиламина и 0,88 г (8,8 ммоль) триэтиламина в 305 мл хлористого метилена нагревают с обратным холодильником в течение 31 ч. Реакционную смесь разбавляют 50 мл хлористого метилена, последовательно экстрагируют 50 мл воды, 50 мл 1N хлористоводородной кислоты, 50 мл насыщенного хлористого натрия, сушат над сульфатом натрия и сгущают. Полученное твердое вещество перекристаллизовывают из этанола. Получают 1,4 г (4,4 ммоль, 60%) целевого продукта с т. пл. 129 131oC.
Аналогично получают соединения, сведенные в таблице 7.
Пример 5. L-2-[2-циклогексил-1-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этил]амино-5-метилбензоксазол.
Дисперсию 0,47 г 60% -ного гидрида натрия в минеральном масле (0,28 г 11,8 ммоль гидрида натрия) смешивают с 0,39 г (5,3 ммоль) ацетамидоксима, 1,48 г (4,7 ммоль) сложного метилового эфира N-(5-бензоксазол-2- ил)циклогексилаланина и несколькими молекулярными ситами в среде 20 мл тетрагидрофурана и реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение двух часов в атмосфере азота. Реакционную смесь вливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Этилацетатную фазу сушат над сульфатом натрия и сгущают. Получаемый продукт очищают хроматографией на силикагеле с применением в качестве элюента смеси хлористого метилена и метанола в соотношении 99 1. После размешивания с петролейным эфиром получают 70 мг целевого продукта в качестве белого твердого вещества с т. пл. 118 119oC.
Пример 6. 3-[(6-изопропилбензотиазол-2-ил) амино]-4-фенилбутан-2-он.
Раствор 2 г (5,9 ммоль) N-(6- изопропилбензотиазол-2-ил) фенилаланина в 60 мл тетрагидрофурана охлаждают до температуры -5oC на солевой ледяной бане в атмосфере азота. Затем добавляют раствор 26 мл (36,4 ммоль) метиллития в диэтиловом эфире. Через два часа быстро добавляют 10 мл (78 ммоль) хлортриметилсилана и реакционную смесь нагревают до комнатной температуры. Затем реакционную смесь обрабатывают 1N хлористоводородной кислотой и продукт экстрагируют диэтиловым эфиром, сушат над сульфатом натрия и сгущают. В результате очистки хроматографией на силикагеле с применением в качестве элюента хлористого метилена и перекристаллизации из этанола получают 0,75 г (2,2 ммоль, 38%) целевого продукта с т. пл. 107 110oC.
Аналогично получают соединения, сведенные в таблицах 8 13.
Пример 7. 2-[(2-циклогексил-1-фенилэтил)амино]тиазоло[5,4-b]пиридин.
Смесь 1,28 г (10 ммоль) 3-амино-2-хлорпиридина, 2,1 г (20 ммоль) карбоната натрия и 1,38 г (12 ммоль) тиофосгена в 50 мл метиленхлорида перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь вливают в воду и экстрагируют хлористым метиленом. Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором хлористого натрия, сушат над сульфатом натрия и сгущают. Получаемое масло очищают хроматографией на силикагеле с применением в качестве элюента петролейного эфира. Получают 1,6 (9,4 ммоль, 94%) тиозоцианата.
0,516 г (3,02 ммоль) тиозоцианата добавляют к смеси 0,66 г (2,75 ммоль) гидрохлорида 2-циклогексил-1-фенилэтиламина и 0,278 г (2,75 ммоль) триэтиламина в 25 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение двух часов, вливают воду и экстрагируют диэтиловым эфиром. Органические экстракты промывают насыщенным раствором хлористого натрия, сушат над сульфатом магния и сгущают. В результате перекристаллизации остатка из смеси хлористого метилена и петролейного эфира получают 0,625 г (1,84 ммоль, 67%) продукта с т.пл. 146-148oC.
Пример 8. 2-[(2-циклогексил-1-(2-пиридил)этил]амино]-6-метилтиазоло-[4,5-b] пиридин.
3,19 г брома каплями добавляют к раствору 2-амино-5-пиколина в 75 мл хлористого метилена при температуре 0oC. Примерно через два часа при комнатной температуре реакционную смесь последовательно экстрагируют насыщенным раствором карбоната натрия и раствором тиосульфата натрия. Объединенные водные экстракты промывают хлористым метиленом и объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором хлористого натрия, сушат над сульфатом натрия и сгущают. Получают 3,59 г сырого продукта, который очищают хроматографией на силикагеле с применением в качестве элюента петролейного эфира, к которому добавляют повышающиеся количества хлористого метилена (0-40%). Получают 3,05 г амино-3-бром-5-пиколина с т.пл. 68-70oC.
К 2,84 г (15 ммоль) вышеуказанного продукта в 50 мл хлористого метилена с добавкой 3,18 г (30 ммоль) карбоната натрия добавляют 2,07 г (18 ммоль) тиофосгена. Реакционную смесь размешивают при комнатной температуре в течение ночи, после чего ее экстрагируют водой, водную фазу экстрагируют хлористым метиленом, объединенные органические экстракты промывают раствором поваренной соли, сушат над сульфатом магния и сгущают. Получают изотиоцианат, который кристаллизует при стоянии. Получают 3,9 г продукта (ИК 2050 см-1).
К раствору 1,0 г (4,3 ммоль) изотиоцианата и 1,04 г (4,3 ммоль) 2-циклогексил-1-фенилэтиламина в 50 мл сухого тетрагидрофурана добавляют 438 мг (4,3 ммоль) триэтиламина. Получаемую реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение двух часов. Гидрохлорид триэтиламина фильтруют и фильтрат сгущают. Получают 1,6 г тиомочевины, которая кристаллизует при стоянии.
Смесь 540 мг (1,15 ммоль) тиомочевины и 317 мг (2,3 ммоль) карбоната калия в 10 мл диметилформамида нагревают с обратным холодильником в течение ночи, после чего ее вливают в воду и экстрагируют три раза диэтиловым эфиром и один раз хлористым метиленом. Органические экстракты промывают раствором поваренной соли, сушат над сульфатом натрия и сгущают. Получают 450 мг продукта, который перекристаллизовывают из смеси хлористого метилена, диэтилового эфира и петролейного эфира. Получают 210 мг продукта с т.пл. 213-214oC.
Аналогично получают соединения, сведенные в таблице 14.
Фармакология.
Торможение биосинтеза лейкотриена в полиморфо-ядерных лейкоцитах человека.
Торможение биосинтеза лейкотриена определяют за счет того, что измеряют способность исследуемых соедине- ний к торможению производства лейкотриена из эндогенной арахидоновой кислоты в лейкоцитах из периферической крови человека.
В чашки с 48 ячейками подают раствор исследуемого соединения с последующим до- бавлением полиморфоядерных лейкоцитов человека в количестве 1,5x106 клеток/ячеек из периферической крови. Чашки предвари- тельно инкубируют при температуре 28oC в течение 15 минут при взбалтывании. Клетки стимулируют кальциевым йонофором А23187 при ко- нечной концентрации 2,5 мкмоль в течение 10 мин. Реакцию прекращают путем добавления раствора этиленгликольтетрауксусной кислоты (конечная концентрация 10 ммоль) с последующим центрифугированием со скоростью 1500 об/мин при температуре 10oC. Надосадочные жидкости хранят при температуре -70oC. Концентрацию лейкотриена определяют известными методами. Значение КТ50 (= концентрация торможения, т. е. кон-центрация исследуемого соединения, при которой биосинтез лейкотриена тормозится на 50%) рассчитывают с помощью нелинейного регрессионного анализа.
Результаты опыта сведены в таблицах 15 и 16.
Вызываемое антигеном сужение бронхов в морских свинках
Данный опыт позволяет выявить способность соединения к торможению лейкотриенового компонента при вызываемом антигеном сужении бронхов. Самцы морских свинок активно сенсибилизировались в отношении яичного альбумина, после чего им дали мепирамин и индометацин (для блокады гистамина и компонентов метаболита циклооксигеназы), а также исследуемое соединение (в виде содержащего фреон и этанол аэрозоля). Морские свинки заряжались антигеном (путем ингаляции яичного альбумина). Функция легких измерялась при помощи осциллографии. Результаты опыта выражались в качестве процентного торможения сужения бронхов морских свинок, которым дали исследуемое соединение, по сравнению с контрольными животными, которым дали плацебо.
Результаты опыта сведены в таблице 17.
Вызываемое антигеном высвобождение медиатора в приматах.
Данный опыт позволяет определять способность соединения к торможению образования лейкотриена C4 в легких страдающих аллергией обезьян после заряжения антигеном. После анестезии животных проводилась интубация, после чего животным давался экстракт Ascaris suum в виде аэрозоля. Через 20 мин осуществлялась бронхоальвеолярная промывка и количество лейкотриена C4 определялось радиоиммунным анализом. Исследуемые соединения довались в виде аэрозоля за 10 мин до заряжения антигеном. Их действие определялось как процентное торможение образования лейкотриена C4 по сравнению с контрольными животными, которым дали плацебо. Результаты опыта сведены в таблице 18.1

Claims (1)

  1. Азотсодержащие гетероциклические соединения общей формулы
    Figure 00000008

    где Х кислород или сера;
    Y углерод или азот;
    Z углерод или азот, причем Y и Z одновременно не означают азот;
    R1 и R2 независимы друг от друга, водород, C1 - C6-алкил, галоид, трифторметил, циано, нитро, C1 - C6-алкокси, группа -CO2R7, где R7 водород или C1 C6-алкил, группа -C(O)NR8R9, где R8 и R9 независимы друг от друга, водород, C1 C3 или вместе с азотом образуют морфолин, группы -NHC(O)R10, где R10 C1 C6- алкил, -NHSO2R10, где R10 имеет указанное значение, или -SO2NR11R12, где R11 и R12 независимы друг от друга, водород или C1 - C6-алкил;
    R3 циклогексил, фенил, незамещенный или замещенный остатками из группы, включающей галоид, C1 C4-алкоксил, группа -NHSO2R10, где R10 имеет указанное значение; нитрогруппа, 1-пиперидинил, 2-, 3- или 4-пиридин, морфолин, тиоморфолин, имидазол, замещенный у азота C1 C4-алкилом, 2-тиазол, 2-метил-4-тиазол, диалкиламин с 1 4 атомами углерода в каждой алкильной группе или C1
    C4-алкиловый эфир;
    R4 сложный эфир формулы -CO2R13, где R13 - C1 C4-алкил, амид формулы -C(O)NR14R15, где R14 и R15 независимы друг от друга, водород, C1 - C3-алкил, метокси или вместе с азотом образуют пиперидин; фенил, незамещенный или замещенный остатками из группы, включающей галоид и C1 C4-алкокси, 3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил, 2- или 3-тиенил, 2-, 3- или 4-пиридил, 4-пиразолил, 2-тиазол, незамещенный или замещенный в положении 4 метилом, кетон формулы C(O)R16, где R16 C1 - C3-алкил, фенил или 1-метилимидазол-2-ил; простой эфир формулы -CH2OR17, где R17 C1 C3-алкил; тиоэфир формулы CH2SR17, где R17 имеет указанное значение; группа -CH2SO2CH3; амин формулы -CH2N(R17)2, где R17 имеет указанное значение; остаток формулы -CH2NHC(O)R18, где R18 метил или амино; группа -CH2NHSO2Me2, где Me метил; карбамат формулы -CH2OC(O)NHCH3;
    R5 и R6 независимы друг от друга, водород или метил;
    n 0, 1 или 2,
    при условии, что указанные заместители одновременно не имеют следующие значения: Y и Z углерод, R1 или R2 водород, галоид, C1 C4-алкила, C1 C4-алкокси, циано, нитро, трифторметил, R3 незамещенный фенил и R4 группа -CO2R13, где R13 C1 C4-алкил; группа -C(O)N(R14)(R15), где R14 и R15 водород, C1 C3-алкил, фенил, метокси или вместе с азотом образуют пиперидин, или же Y и Z углерод, R4-C(O)OCH3, R1 и R2 водород и R3 незамещенный фенил,
    в виде рацемата или отдельных энантиомеров, являющиеся ингибиторами биосинтеза лейкотриена.
    Приоритет по признакам:
    24.09.91 при Х кислород или сера, Y углерод или азот, Z углерод, или азот, R1 и R2 независимы друг от друга, водород, C1 C6-алкил, галоид, трифторметил, циано, нитро, C1 - C6-алкокси, группа -CO2R7, где R7 водород или C1 C6-алкил; группа -C(O)NR8R9, где R8 и R9 независимы друг от друга, водород, C1 C3-алкил, или вместе с азотом образуют морфолин; группы -NHC(O)R10, где R10 C1 C6-алкил, -NHSO2R10, R10 имеет указанное значение, или -SO2NR11R12, где R11 и R12 независимы друг от друга, водород или C1 - C6-алкил, R3 циклогексил, фенил, незамещенный или замещенный остатками из группы, включающей галоид, C1 C4-алкоксил, группа -NHSO2R10, где R10 имеет указанное значение; нитрогруппа, 1-пиперидинил, 2-, 3- или 4-пиридин, морфолин, имидазол, замещенный у азота C1 C4-алкилом, R4 сложный эфир формулы CO2R13, где R13 C1 C4-алкил; амид формулы -С(O)NR14R15, где R14 и R15 независимы друг от друга, водород, C1 C3-алкил, метокси или вместе с азотом образуют пиперидин; фенил, незамещенный или замещенный остатками из группы, включающей галоид и C1 C4-алкокси с 1-4; 3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил, 2- или 3-тиенил, 2-, 3- или 4-пиридил, кетон формулы C(O)R16, где R16 C1 C3-алкил, фенил или 1-метилимидазол-2-ил, R5 и R6 независимы друг от друга, водород или метил, n 0, 1 или 2, в виде рацемата или отдельных энантиомеров;
    04.09.92. при Х кислород или сера, Y углерод или азот, Z углерод или азот, R1 и R2 независимы друг от друга, водород, C1 C6-алкил, галоид, трифторметил, циано, нитро, C1 - C6-алкокси, группа -CO2R7, где R7 водород или C1 C6-алкил; группа -C(O)NR8R9, где R8 и R9 независимы друг от друга, водород, C1 C3-алкил или вместе с азотом образуют морфолин; группы -NHC(O)R10, где R10 - C1 C6-алкил; -NHSO2R10, где R10 имеет указанное значение; или -S2NR11R12, где R11 и R12 независимы друг от друга, водород или C1 C6-алкил, R3 тиоморфолин, 2-тиазол, 2-метил-4-тиазол, диалкиламин с 1 4 атомами углерода в каждой алкильной группе или C1 - C4-алкиловый эфир, R4 2-тиазол, незамещенный или замещенный в положении 4 метилом, простой эфир формулы -CH2OR17, где R17 C1 C3-алкил; тиоэфир формулы -CH2SR17, где R17 имеет указанное значение; группа -CH2SO2CH3, амин формулы -CH2N(R17)2, остаток формулы -CH2NHC(O)R18, где R18- метил; группа -CH2NHSO2Me2, где Me - метил; карбамат формулы -CH2OC(O)NHCH3, R5 и R6 - независимы друг от друга, водород или метил, n 0, 1 или 2, в виде рацемата или отдельных энантиомеров;
    23.09.92 при R4 4-пиразол или группа -CH2NHC(O)R18, где R18 амино.
SU925052823A 1991-09-24 1992-09-23 Азотсодержащие гетероциклические соединения в виде рацемата или отдельных энантиомеров, являющиеся ингибиторами биосинтеза лейкотриена RU2080321C1 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US76459191A 1991-09-24 1991-09-24
US07/937,315 US5296486A (en) 1991-09-24 1992-09-04 Leukotriene biosynthesis inhibitors
US937315 1992-09-04
US764591 2001-01-17

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2080321C1 true RU2080321C1 (ru) 1997-05-27

Family

ID=27117489

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU925052823A RU2080321C1 (ru) 1991-09-24 1992-09-23 Азотсодержащие гетероциклические соединения в виде рацемата или отдельных энантиомеров, являющиеся ингибиторами биосинтеза лейкотриена

Country Status (19)

Country Link
US (2) US5296486A (ru)
EP (1) EP0535521A3 (ru)
JP (1) JPH05213911A (ru)
KR (1) KR930005992A (ru)
AU (1) AU661034B2 (ru)
CA (1) CA2078810A1 (ru)
CZ (1) CZ293392A3 (ru)
FI (1) FI924277A7 (ru)
HU (2) HU213113B (ru)
IL (1) IL103251A (ru)
LV (1) LV11181B (ru)
MX (1) MX9205432A (ru)
NO (1) NO923695L (ru)
NZ (1) NZ244429A (ru)
PL (1) PL296038A1 (ru)
RU (1) RU2080321C1 (ru)
SG (1) SG46381A1 (ru)
SK (1) SK293392A3 (ru)
TW (1) TW218877B (ru)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2212407C2 (ru) * 1997-11-10 2003-09-20 Бристол-Маерс Сквибб Компани Бензотиазольные ингибиторы протеинтирозинкиназ
RU2334742C2 (ru) * 2003-01-13 2008-09-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Производные бензоксазола и фармацевтическая композиция, обладающая свойствами лигандов рецептора аденозина
RU2434003C2 (ru) * 2006-05-11 2011-11-20 Санофи-Авентис Фениламинобензоксазолзамещенные карбоновые кислоты, способ их получения и их применение в качестве лекарственных средств

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5698550A (en) * 1993-06-14 1997-12-16 Pfizer Inc. Tetralin and chroman derivatives useful in the treatment of asthma, arthritis and related diseases
CO4520280A1 (es) * 1993-10-26 1997-10-15 Boehringer Ingelheim Pharma Derivados de pirrolidina, inhibidores de la bioscientesis de leucotrienos
DE4428531A1 (de) 1994-08-12 1996-02-15 Boehringer Ingelheim Kg Neue enantiomerenreine Pyridylcycloalkylethylamine und deren Salze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
US5616717A (en) * 1995-04-20 1997-04-01 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Process for the preparation of pure enantiomers of 1-(2-pyridyl)-2-cyclohexylethylamine
US5856497A (en) 1995-12-11 1999-01-05 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Asymmetric synthesis of α-cycloalkylalkyl substituted methanamines
US5952326A (en) * 1997-12-10 1999-09-14 Pfizer Inc. Tetralin and chroman derivatives useful in the treatment of asthma, arthritis and related diseases
US6329372B1 (en) 1998-01-27 2001-12-11 Celltech Therapeutics Limited Phenylalanine derivatives
WO1999043642A1 (en) 1998-02-26 1999-09-02 Celltech Therapeutics Limited Phenylalanine derivatives as inhibitors of alpha4 integrins
GB9805655D0 (en) 1998-03-16 1998-05-13 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6521626B1 (en) 1998-03-24 2003-02-18 Celltech R&D Limited Thiocarboxamide derivatives
GB9811159D0 (en) 1998-05-22 1998-07-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9811969D0 (en) * 1998-06-03 1998-07-29 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9812088D0 (en) 1998-06-05 1998-08-05 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9814414D0 (en) 1998-07-03 1998-09-02 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9821061D0 (en) * 1998-09-28 1998-11-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9821222D0 (en) 1998-09-30 1998-11-25 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9825652D0 (en) 1998-11-23 1999-01-13 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9826174D0 (en) 1998-11-30 1999-01-20 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6800486B1 (en) 1998-12-07 2004-10-05 Smithkline Beecham Corporation Method for quantitative determination of amino acids
WO2000034251A1 (en) * 1998-12-07 2000-06-15 Smithkline Beecham Corporation A method for quantitative determination of amino acids
AR035476A1 (es) * 1999-01-22 2004-06-02 Elan Pharm Inc Compuestos heteroarilo y heterociclicos con anillo fusionado, los cuales inhiben la adhesion de leucocitos mediada por vla-4, composiciones farmaceuticas, el uso de las mismas para la manufactura de un medicamento y un metodo para fijar vla-4 en una muestra biologica
EA006301B1 (ru) 1999-01-22 2005-10-27 Элан Фармасьютикалз, Инк. Ацильные производные, используемые для лечения опосредованных vla-4 расстройств
US6436904B1 (en) 1999-01-25 2002-08-20 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
EP1150565A1 (en) * 1999-02-08 2001-11-07 LION bioscience AG Thiazole derivatives and combinatorial libraries thereof
US6518283B1 (en) * 1999-05-28 2003-02-11 Celltech R&D Limited Squaric acid derivatives
US6534513B1 (en) 1999-09-29 2003-03-18 Celltech R&D Limited Phenylalkanoic acid derivatives
US6436977B1 (en) 1999-09-29 2002-08-20 Pfizer Inc. Dosing regimens for lasofoxifene
US6455539B2 (en) 1999-12-23 2002-09-24 Celltech R&D Limited Squaric acid derivates
EP1332132B1 (en) 2000-04-17 2007-10-10 UCB Pharma, S.A. Enamine derivatives as cell adhesion molecules
FR2808798A1 (fr) * 2000-05-09 2001-11-16 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives antagonistes du recepteur de la vitronectine
US6403608B1 (en) 2000-05-30 2002-06-11 Celltech R&D, Ltd. 3-Substituted isoquinolin-1-yl derivatives
US6545013B2 (en) 2000-05-30 2003-04-08 Celltech R&D Limited 2,7-naphthyridine derivatives
JP2004502762A (ja) 2000-07-07 2004-01-29 セルテック　アール　アンド　ディ　リミテッド 二環性ヘテロ芳香環を含有するインテグリンアンタゴニストとしてのスクエア酸誘導体
WO2002010136A1 (en) 2000-08-02 2002-02-07 Celltech R & D Limited 3-substituted isoquinolin-1-yl derivatives
ES2331250T3 (es) * 2000-12-15 2009-12-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibidores de la girasa bacteriana y usos de los mismos.
TW200307671A (en) 2002-05-24 2003-12-16 Elan Pharm Inc Heteroaryl compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by α 4 integrins
TWI281470B (en) 2002-05-24 2007-05-21 Elan Pharm Inc Heterocyclic compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by alpha4 integrins
SE0202429D0 (sv) * 2002-08-14 2002-08-14 Astrazeneca Ab Novel Compounds
PL371841A1 (pl) * 2004-12-20 2006-06-26 ADAMED Sp.z o.o. Nowe związki pochodne kwasu 3-fenylopropionowego
PL372332A1 (pl) * 2005-01-19 2006-07-24 ADAMED Sp.z o.o. Nowe związki, pochodne kwasu 3-fenylopropionowego
PL372356A1 (pl) * 2005-01-20 2006-07-24 ADAMED Sp.z o.o. Nowe związki, pochodne kwasu 3-fenylopropionowego
US7727996B2 (en) 2005-09-29 2010-06-01 Elan Pharmaceuticals, Inc. Carbamate compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
JP5101512B2 (ja) 2005-09-29 2012-12-19 エラン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド Ｖｌａ−４によって媒介される白血球接着を阻害するピリミジニルアミド化合物
NZ570679A (en) 2006-02-27 2011-01-28 Elan Pharm Inc Pyrimidinyl sulfonamide compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated By VLA-4
CN101506166B (zh) * 2006-06-30 2011-08-24 巴斯夫欧洲公司 取代的1-(唑啉-2-基)-氨基-2-芳基-1-杂芳基-乙烷化合物
US20090258907A1 (en) * 2008-04-09 2009-10-15 Abbott Laboratories Compounds useful as inhibitors of rock kinases
ES2400875T3 (es) * 2008-04-11 2013-04-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Tiazolopiridin-2-iloxi-fenil y tiazolopirazin-2-iloxi-fenil aminas como moduladores de la leucotrieno A4 hidrolasa
EP2367794B1 (en) 2008-11-24 2013-01-09 Basf Se Curable composition comprising a thermolatent base
BRPI1015259A2 (pt) 2009-04-27 2016-05-03 Elan Pharm Inc antagonistas de piridinona de integrinas alfa-4
UY35592A (es) 2013-06-03 2014-12-31 Bayer Pharma AG Benzoxazoles sustituidos
EP3004086A1 (de) 2013-06-03 2016-04-13 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte benzoxazole

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3419994A1 (de) * 1984-05-29 1985-12-05 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Benzoxazolyl- und benzthiazolyl-aminosaeuren, ihre herstellung und verwendung im pflanzenschutz
DE3533331A1 (de) * 1985-09-18 1987-03-26 Heumann Ludwig & Co Gmbh Pyridothiazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4873346A (en) * 1985-09-20 1989-10-10 The Upjohn Company Substituted benzothiazoles, benzimidazoles, and benzoxazoles
FI91859C (fi) * 1987-06-17 1994-08-25 Eisai Co Ltd Analogiamenetelmä antiallergisena aineena aktiivisen bentsotiatsolijohdannaisen valmistamiseksi
AU653349B2 (en) * 1990-07-24 1994-09-29 Agilent Technologies Australia (M) Pty Ltd Inductively coupled plasma spectroscopy
IE920921A1 (en) * 1991-04-04 1992-10-07 Eisai Co Ltd Benzothiazole derivative

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Патент ФРГ N 3419994, кл. С 07 D 277/82, 1985. S. Advani, J. Sam. J. Pharm. Sci., 1968, v. 57, p. 1965. Патент ЕПВ N 0163236, кл. С 07 D 263/58, 1985. *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2212407C2 (ru) * 1997-11-10 2003-09-20 Бристол-Маерс Сквибб Компани Бензотиазольные ингибиторы протеинтирозинкиназ
RU2334742C2 (ru) * 2003-01-13 2008-09-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Производные бензоксазола и фармацевтическая композиция, обладающая свойствами лигандов рецептора аденозина
RU2434003C2 (ru) * 2006-05-11 2011-11-20 Санофи-Авентис Фениламинобензоксазолзамещенные карбоновые кислоты, способ их получения и их применение в качестве лекарственных средств

Also Published As

Publication number Publication date
JPH05213911A (ja) 1993-08-24
FI924277A0 (fi) 1992-09-24
US5552421A (en) 1996-09-03
HU210881A9 (en) 1995-09-28
LV11181B (en) 1996-08-20
LV11181A (lv) 1996-04-20
EP0535521A3 (en) 1993-06-16
FI924277L (fi) 1993-03-25
HU213113B (en) 1997-02-28
NZ244429A (en) 1995-07-26
EP0535521A2 (en) 1993-04-07
MX9205432A (es) 1993-03-31
NO923695D0 (no) 1992-09-23
NO923695L (no) 1993-03-25
FI924277A7 (fi) 1993-03-25
TW218877B (ru) 1994-01-11
HU9203033D0 (en) 1992-12-28
CZ293392A3 (en) 1993-12-15
AU2527492A (en) 1993-03-25
SK293392A3 (en) 1995-09-13
IL103251A (en) 1996-09-12
PL296038A1 (en) 1993-10-18
SG46381A1 (en) 1998-02-20
KR930005992A (ko) 1993-04-20
HUT64951A (en) 1994-03-28
US5296486A (en) 1994-03-22
AU661034B2 (en) 1995-07-13
CA2078810A1 (en) 1993-03-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2080321C1 (ru) Азотсодержащие гетероциклические соединения в виде рацемата или отдельных энантиомеров, являющиеся ингибиторами биосинтеза лейкотриена
AU728812B2 (en) Thiazole benzenesulfonamides as beta3 agonists for the treatment of diabetes and obesity
US11396504B2 (en) Alkoxybenzo-five-membered (six-membered) heterocyclic amine compound and pharmaceutical use thereof
BRPI0212775B1 (pt) composto de 1,2,4-triazol e medicamento
PL191118B1 (pl) Kwas 2(S)-(2-benzoilo-fenyloamino)-3-{4-[2-(5-metylo-2-fenylo-oksazol-4-ilo)-etoksy]-fenylo}-propionowy, kompozycja farmaceutyczna zawierająca ten związek oraz jego zastosowanie
BR112013022536B1 (pt) Derivados flúor-piridinona, suas composições farmacêuticas e usos como agentes antibacterianos
JP2001278886A (ja) ベンゾオキサジン誘導体及びこれを含有する医薬
JP2003525931A6 (ja) 置換された３−フェニル−５−アルコキシ−１，３，４−オキサジアゾール−２−オンおよびホルモン感受性リパーゼを阻害するためのその使用
US4948892A (en) Sulfonamid compound useful for treating cardiovascular disorders
US20050234029A1 (en) Compounds
CA2631652A1 (en) Oxadiazole derivatives with crth2 receptor activity
JP6858252B2 (ja) ラパマイシンシグナル伝達経路阻害剤のメカニズム標的、及びその治療応用
ES2252765T3 (es) Compuestos de anilida como inhibidores de acat.
BRPI0616150A2 (pt) derivados de amino-alquil-amida como lìquidos receptores de ccr3
FI63937C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara feylpiperaziner
CZ270193A3 (en) Novel amidoalkyl- and imidoalkyl piperazines
US4447439A (en) 2-Cyclic amino-2-(1,2-benzisoxazol-3-yl)acetic acid ester derivatives, process for the preparation thereof and composition containing the same
EP0654028B1 (en) 3- and 5-substituted 1,2,3,4-oxatriazole-5-imine compounds, a process for the preparation thereof, a pharmaceutical preparation containing said compounds and the use of said compounds for the preparation of medicaments
US4960883A (en) Piperazines and homopiperazines
CN115109011B (zh) 一种苯并噻唑类化合物、制备方法和用途
Malešíč et al. Transformations of methyl L‐(—)‐thiazolidine‐4‐carboxylate, 2‐amino‐2‐thiazoline and 2‐aminothiazole into thiazoloazines and azolothiazoles
BRPI0619282A2 (pt) sal de p-toluenossulfonato, sal, composição farmacêutica, método de modular ppar e uso de um sal
JPS625978A (ja) １，４−ジヒドロピリジン誘導体またはその塩の製造法
WO1994003439A1 (en) Antiproliferative tricyclic compounds
KR100670974B1 (ko) 티아졸 유도체의 조합화학적 방법에 의한 분자다양성구축기술