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ES3037650T3 - Heterocyclic compounds and use thereof - Google Patents

Heterocyclic compounds and use thereof

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Publication number
ES3037650T3
ES3037650T3 ES20709748T ES20709748T ES3037650T3 ES 3037650 T3 ES3037650 T3 ES 3037650T3 ES 20709748 T ES20709748 T ES 20709748T ES 20709748 T ES20709748 T ES 20709748T ES 3037650 T3 ES3037650 T3 ES 3037650T3
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ES
Spain
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group
methyl
difluoro
optionally substituted
mixture
Prior art date
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Active
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ES20709748T
Other languages
English (en)
Inventor
Yasushi Hattori
Yuhei Miyanohana
Yuichi Kajita
Tatsuki Koike
Yasutaka Hoashi
Norihito Tokunaga
Alexander Martin Pawliczek
Tsuneo Oda
Tohru Miyazaki
Yoshiteru Ito
Kohei Takeuchi
Keisuke Imamura
Takahiro Sugimoto
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
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Publication date
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Application filed by Takeda Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES3037650T3 publication Critical patent/ES3037650T3/es
Active legal-status Critical Current
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Abstract

La presente invención proporciona un compuesto heterocíclico con actividad agonista del receptor de orexina tipo 2. Un compuesto representado por la fórmula (I): donde cada símbolo es como se describe en la memoria descriptiva, o una sal del mismo, tiene actividad agonista del receptor de orexina tipo 2 y es útil como agente para la profilaxis o el tratamiento de la narcolepsia. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos heterocíclicos y uso de los mismos
Campo técnico
La presente invención se refiere a un compuesto heterocíclico, particularmente, un compuesto heterocíclico que tiene una actividad de agonista del receptor de orexina tipo 2.
Antecedentes de la invención
La orexina es un neuropéptido producido específicamente en neuronas particulares situadas de forma dispersa en el hipotálamo lateral y su área circundante, y consiste en dos subtipos, orexina A y orexina B. Tanto la orexina A como la orexina B son ligandos endógenos de los receptores de orexina, que son receptores acoplados a proteína G presentes principalmente en el cerebro, y se conocen dos tipos de subtipos, tipo 1 y tipo 2, para los receptores de orexina (documento de no patente 1).
Dado que las neuronas productoras de orexina (neuronas de orexina) están situadas en las proximidades del centro de alimentación, y la administración intraventricular del péptido orexina da como resultado un aumento en la ingesta de alimentos, la orexina atrajo inicialmente la atención como un neuropéptido que tiene una regulación de la conducta alimentaria. Sin embargo, posteriormente se comunicó que la causa de la narcolepsia canina es la variación genética del receptor de tipo 2 de orexina (documento de no patente 2), y también ha atraído la atención el papel de la orexina en el control del sueño y la vigilia.
A partir de estudios que usaban un ratón transgénico que tenía neuronas de orexina desnaturalizada y un ratón doble transgénico obtenido cruzando este ratón con un ratón transgénico que sobreexpresa orexina, se aclaró que los síntomas similares a la narcolepsia que aparecen por la degeneración de las neuronas de orexina desaparecen debido a la expresión sostenida de orexina. De manera similar, cuando se administró el péptido orexina por vía intraventricular a un ratón transgénico que tenía neuronas de orexina desnaturalizada, también se observó la mejora de los síntomas similares a la narcolepsia (documento de no patente 3). Los estudios de ratones con inactivación del receptor de orexina tipo 2 han sugerido que el receptor de orexina tipo 2 es importante para mantener la reacción de alerta (documento de no patente 4, documento de no patente 5). Dicho antecedente sugiere que los agonistas del receptor de orexina tipo 2 se convierten en fármacos terapéuticos para la narcolepsia o fármacos terapéuticos para otros trastornos del sueño que cursan con somnolencia excesiva (documento de no patente 6).
Además, se sugiere que un agonista peptídico que actúe selectivamente sobre el receptor de orexina tipo 2 mejora la obesidad debida a la carga dietética con alto contenido de grasas en ratones (documento de no patente 7).
Además, se sugiere que la administración intraventricular de péptido orexina acorta el tiempo de anestesia sistémica de las ratas (documento de no patente 8).
Además, se sugiere que los pacientes con síndrome de apnea del sueño presentan niveles bajos de concentración de orexina A en el plasma (documento de no patente 9).
Además, se sugiere que la administración intraventricular de péptido orexina mejora la retención de memoria del modelo de ratón de senescencia acelerada (SAMP8) con disfunción cognitiva (documento de no patente 10).
Además, se sugiere que el agonista del receptor de orexina tipo 2 será un fármaco terapéutico para la insuficiencia cardíaca (documento de no patente 1, documento de no patente 11).
Además, se sugiere que la somnolencia diurna de los pacientes con enfermedad de Parkinson es causada por el efecto nervioso de la orexina (documento de no patente 12).
Además, se sugiere que la orexina regula la formación ósea y la pérdida ósea, y el agonista del receptor de orexina tipo 2 será un fármaco terapéutico para enfermedades relacionadas con la pérdida ósea, tales como la osteoporosis, la artritis reumatoide y similares (documento de no patente 2).
Además, se sugiere que el agonista del receptor de orexina es útil para la profilaxis o el tratamiento de la sepsis, sepsis grave y choque séptico, ya que la mortalidad mejoraba significativamente por la mera administración continua de orexina desde la periferia en un modelo de ratón de choque séptico (documento de no patente 3).
Por lo tanto, se espera que un compuesto que tenga una actividad de agonista del receptor de orexina tipo 2 sea útil como fármaco terapéutico novedoso para la narcolepsia, hipersomnia idiopática, hipersomnia, síndrome de apnea del sueño, alteración de la conciencia tal como coma y similares, síndrome de narcolepsia acompañado de síntomas similares a la narcolepsia, síndrome de hipersomnia acompañado de hipersomnia diurna (p. ej., enfermedad de Parkinson, síndrome de Guillain-Barré y síndrome de Kleine Levin), Alzheimer, obesidad, síndrome de resistencia a la insulina, insuficiencia cardíaca, enfermedades relacionadas con la pérdida ósea, sepsis y similares; además, antagonista anestésico, un fármaco profiláctico o terapéutico para efectos secundarios y complicaciones debidas a la anestesia.
Como derivado de sulfonamida, se ha descrito de un compuesto representado por la fórmula
en donde cada símbolo es como se describe en el documento (Documento de patente 4).
Además, como compuestos que tienen una actividad agonista del receptor de orexina tipo 2, se han descrito los siguientes compuestos.
Un compuesto representado por la fórmula
en donde cada símbolo es como se describe en el documento (Documento de patente 5).
Un compuesto representado por la fórmula
en donde cada símbolo es como se describe en el documento (Documento de patente 6).
Un compuesto representado por la fórmula
en donde cada símbolo es como se describe en el documento (Documento de patente 7).
Un compuesto representado por la fórmula
en donde cada símbolo es como se describe en el documento (Documento de patente 8).
Un compuesto representado por la fórmula
en donde cada símbolo es como se describe en el documento (Documento de patente 9).
Un compuesto representado por la fórmula
en donde cada símbolo es como se describe en el documento (Documento de patente 10).
Un compuesto representado por la fórmula
en donde cada símbolo es como se describe en el documento (Documento de patente 11).
Se describen compuestos adicionales que tienen actividad en el receptor de orexina en el documento de no patente 13.
Se desea el desarrollo de un nuevo compuesto que tenga una actividad agonista del receptor de orexina tipo 2.
Lista de documentos
Documentos de patente
Documento de patente 1 WO 2015/073707 A1
Documento de patente 2 WO 2015/048091 A1
Documento de patente 3 WO 2015/147240 A1
Documento de patente 4 WO 2012/137982 A9
Documento de patente 5 WO 2017/135306 A1
Documento de patente 6 WO 2018/164191 A1
Documento de patente 7 WO 2018/164192 A1
Documento de patente 8 WO 2019/027003 A1
Documento de patente 9 WO 2019/027058 A1
Documento de patente 10 WO 2020/004536 A1
Documento de patente 11 WO 2020/004537 A1
Documentos de no patente
Documento de no patente 1Cell,Vol.92, 573-585, 1998
Documento de no patente 2Cell,Vol.98, 365-376, 1999
Documento de no patente 3Proc. Natl. Acad. Sci. USA,Vol.101, 4649-4654, 2004
Documento de no patente 4Cell,Vol.98, 437-451, 1999
Documento de no patente 5Neuron,Vol.38, 715-730, 2003
Documento de no patente 6CNS Drugs,Vol.27, 83-90, 2013
Documento de no patente 7Cell Metabolism,Vol.9, 64-76, 2009
Documento de no patente 8Neuroscience,Vol.121, 855-863, 2003
Documento de no patente 9Respiration,Vol.71, 575-579, 2004
Documento de no patente 10Peptides,Vol.23, 1683-1688, 2002
Documento de no patente 11Journal of the American College of Cardiology.Vol. 66, 2015, Páginas 2522-2533 Documento de no patente 12Brain.Vol. 130, 2007, Páginas 1586-1595
Documento de no patente 13Expert Opinion on Therapeutic Patents,Vol. 27, no. 10, 1123-1133, 2017 Resumen de la invención
Problemas para resolver por la invención
La presente invención tiene como objetivo proporcionar un compuesto heterocíclico que tiene una actividad agonista del receptor de orexina tipo 2.
Medios para resolver los problemas
Los autores de la presente invención han descubierto que un compuesto representado por la siguiente fórmula (I) o una sal del mismo (a veces denominado compuesto (I) en la presente memoria descriptiva) tiene una actividad agonista del receptor de orexina tipo 2. Como resultado de estudios adicionales, han completado la presente invención.
Por consiguiente, la presente invención se refiere a lo siguiente.
[1] Un compuesto representado por la fórmula (I):
en donde
R1 es un grupo alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido, un grupo mono- o di-alquil C<1>-<6>-amino opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquilo C<3-6>opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido;
R2 es un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un grupo alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido o un grupo cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido;
R3 es un grupo acilo, un grupo alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquilo C<3-6>opcionalmente sustituido, un grupo arilo C<6-14>opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido, o un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido; y el anillo A es un anillo hidrocarbonado aromático C<6-14>opcionalmente sustituido adicionalmente, o un heterociclo aromático de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido adicionalmente,
una sal del mismo.
[2] El compuesto o sal de [1] mencionado anteriormente, en donde
R1 es
(1) un grupo alquilo C<1>-<6>,
(2) un grupo mono- o di-alquil C<1>-<6>-amino, o
(3) un grupo cicloalquilo C<3>-<6>;
R2 es
(1) un átomo de hidrógeno,
(2) un átomo de flúor, o
(3) un grupo alquilo C<1>-<6>;
R3 es
(1) un grupo alquil C<1>-<6>-carbonilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) un átomo de halógeno,
(b) un grupo hidroxi, y
(c) un grupo ciano,
(2) un grupo alcoxi C<1>-<6>-carbonilo,
(3) un grupo cicloalquil C3-io-carbonilo (el resto cicloalquilo C<3-10>del grupo cicloalquil C3-10-carbonilo opcionalmente es con puente) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(a) un átomo de halógeno,
(b) un grupo hidroxi,
(c) un grupo ciano, y
(d) un grupo alquilo C<1>-<6>,
(4) un grupo heterociclilcarbonilo no aromático de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(a) un átomo de halógeno,
(b) un grupo hidroxi, y
(c) un grupo alquilo C<1>-<6>,
(5) un grupo mono- o dialquil C<1>-<6>-carbamoilo, o
(6) un grupo N-alquil C<1>-<6>-N-alcoxi C<1>-<6>-carbamoilo; y
El anillo A es
(1) un anillo de benceno
sustituido además con un sustituyente seleccionado de
(a) un grupo arilo C<6-14>opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(i) un átomo de halógeno,
(ii) un grupo alquilo C<1-6>opcionalmente halogenado, y
(iii) un grupo alcoxi C<1-6>opcionalmente halogenado, y
(b) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(1) un grupo alquilo C<1>-<6>, y
(ii) un grupo alcoxi C<1>-<6>, y
opcionalmente sustituido además con 1 a 3 átomos de halógeno, o
(2) un heterociclo aromático de 5 o 6 miembros sustituido además con un grupo arilo C<6-14>opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno.
(3) El compuesto o sal de [1] mencionado anteriormente, en donde
R1 es
(1) un grupo alquilo C<1>-<6>,
(2) un grupo mono- o di-alquil C<1>-<6>-amino, o
(3) un grupo cicloalquilo C<3>-<6>;
R2 es
(1) un átomo de hidrógeno, o
(2) un átomo de flúor;
R3 es
(1) un grupo alquil Ci-6-carbonilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos hidroxi,
(2) un grupo cicloalquil C3-10-carbonilo (el resto cicloalquilo C<3-10>del grupo cicloalquil C3-10-carbonilo opcionalmente es con puente) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(a) un átomo de halógeno, y
(b) un grupo hidroxi,
(3) un grupo heterociclilcarbonilo monocíclico no aromático de 3 a 8 miembros, o
(4) un grupo mono- o dialquil C<1>-<6>-carbamoilo; y
El anillo A es un anillo de benceno
sustituido además con un grupo arilo C<6-14>opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (i) un átomo de halógeno, y
(ii) un grupo alquilo C<1-6>opcionalmente halogenado, y opcionalmente sustituido además con 1 a 3 átomos de halógeno.
[4] El compuesto o sal de [1] mencionado anteriormente, en donde
R1 es
(1) un grupo alquilo C<1>-<6>, o
(2) un grupo mono- o di-alquil C<1>-<6>-amino;
R2 es
(1) un átomo de hidrógeno, o
(2) un átomo de flúor;
R3 es
(1) un grupo alquil C<1>-<6>-carbonilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos hidroxi,
(2) un grupo heterociclilcarbonilo monocíclico no aromático de 3 a 8 miembros, o
(3) un grupo mono- o dialquil C<1>-<6>-carbamoilo; y
El anillo A es un anillo de benceno
sustituido además con un grupo arilo C<6-14>opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (i) un átomo de halógeno, y
(ii) un grupo alquilo C<1>-<6>, y
opcionalmente sustituido además con 1 a 3 átomos de halógeno.
[5] Diamida N'-{(2S,3R,4S)-1-(azetidina-1-carbonil)-4-fluoro-2-[(2-fluoro-3'-metil[1,1'-bifenil]-3-il)metil]pirrolidin-3-il}-N,N-dimetilsulfúrica o una de sus sales.
[6] N-[(2S,3R)-2-[(2,3'-difluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]-4,4-difluoro-1-(2-metilpropanoil)pirrolidin-3-il]etanosulfonamida o una de sus sales.
[7] N-{(2S,3R)-4,4-difluoro-1-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)-2-[(2,3',5'-trifluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]pirrolidin-3-il}etanosulfonamida o una de sus sales.
[8] Un medicamento que comprende el compuesto o sal de cualquiera de los [1] a [7] mencionados anteriormente.
[9] El medicamento de [8] mencionado anteriormente, para usar como agonista del receptor de orexina tipo 2.
[10] El medicamento de [8] mencionado anteriormente, para usar en la profilaxis o tratamiento de la narcolepsia.
[11] El compuesto o sal de cualquiera de [1] a [7] mencionados anteriormente para usar en la profilaxis o tratamiento de la narcolepsia.
Efecto de la invención
El compuesto de la presente invención tiene una actividad agonista del receptor de orexina tipo 2 y es útil como agente para la profilaxis o tratamiento de la narcolepsia.
Descripción detallada de la invención
La definición de cada sustituyente usado en la presente memoria descriptiva se describe en detalle a continuación. A menos que se especifique de otro modo, cada sustituyente tiene la siguiente definición. En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del “átomo de halógeno” incluyen flúor, cloro, bromo y yodo. En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del “grupo alquilo C W incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, 1 -etilpropilo, hexilo, isohexilo, 1,1-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo y 2-etilbutilo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo alquilo C<1-6>opcionalmente halogenado" incluyen un grupo alquilo C<1-6>que tiene opcionalmente de 1 a 7, preferiblemente de 1 a 5, átomos de halógeno. Ejemplos específicos de los mismos incluyen metilo, clorometilo, difluorometilo, triclorometilo, trifluorometilo, etilo, 2-bromoetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, tetrafluoroetilo, pentafluoroetilo, propilo, 2,2-difluoropropilo, 3,3,3-trifluoropropilo, isopropilo, butilo, 4,4,4-trifluorobutilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, 5,5,5-trifluoropentilo, hexilo y 6,6,6-trifluorohexilo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del “grupo alquenilo C<2-6>” incluyen etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 2-metil-1-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 3-metil-2-butenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 4-metil-3-pentenilo, 1-hexenilo, 3-hexenilo y 5-hexenilo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del “grupo alquinilo C<2-6>” incluyen etinilo, 1 -propinilo, 2-propinilo, 1 -butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 1 -pentinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo, 1-hexinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo, 5-hexinilo y 4-metil-2-pentinilo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del “grupo cicloalquilo C<3-10>” incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, biciclo[2.2.1]heptilo, biciclo[2.2.2]octilo, biciclo[3.2.1]octilo y adamantilo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo cicloalquilo C3-10 opcionalmente halogenado" incluyen un grupo cicloalquilo C3-10 que tiene opcionalmente de 1 a 7, preferiblemente de 1 a 5, átomos de halógeno. Ejemplos específicos de los mismos incluyen ciclopropilo, 2,2-difluorociclopropilo, 2,3-difluorociclopropilo, ciclobutilo, difluorociclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del “grupo cicloalqenilo C<3-10>” incluyen ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo y ciclooctenilo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del “grupo arilo C<6-14>” incluyen fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 1-antrilo, 2-antrilo y 9-antrilo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo aralquilo C<7-16>" incluyen bencilo, fenetilo, naftilmetilo y fenilpropilo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del “grupo alcoxi C<1-6>” incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, pentiloxi y hexiloxi.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo alcoxi C<1-6>opcionalmente halogenado" incluyen un grupo alcoxi C<1-6>que tiene opcionalmente de 1 a 7, preferiblemente de 1 a 5, átomos de halógeno. Ejemplos específicos de los mismos incluyen metoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, etoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, 4,4,4-trifluorobutoxi, isobutoxi, sec-butoxi, pentiloxi y hexiloxi.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del “grupo cicloalquiloxi C<3-10>” incluyen ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi, cicloheptiloxi y ciclooctiloxi.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo alquiltio C<1-6>" incluyen metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, sec-butiltio, terc-butiltio, pentiltio y hexiltio.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo alquiltio C<1-6>opcionalmente halogenado" incluyen un grupo alquiltio C<1-6>que tiene opcionalmente de 1 a 7, preferiblemente de 1 a 5, átomos de halógeno. Ejemplos específicos de los mismos incluyen metiltio, difluorometiltio, trifluorometiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, 4,4,4-trifluorobutiltio, pentiltio y hexiltio.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del “grupo alquil C<1-6>-carbonilo” incluyen acetilo, propanoilo, butanoilo, 2-metilpropanoilo, pentanoilo, 3-metilbutanoilo, 2-metilbutanoilo, 2,2-dimetilpropanoilo, hexanoilo y heptanoilo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo alquil C<1-6>-carbonilo opcionalmente halogenado" incluyen un grupo alquil C<1-6>-carbonilo que tiene opcionalmente de 1 a 7, preferiblemente de 1 a 5, átomos de halógeno. Ejemplos específicos de los mismos incluyen acetilo, cloroacetilo, trifluoroacetilo, tricloroacetilo, propanoilo, butanoilo, pentanoilo y hexanoilo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del “grupo alcoxi C<1-6>-carbonilo” incluyen metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, pentiloxicarbonilo y hexiloxicarbonilo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del “grupo aril C6-14-carbonilo” incluyen benzoilo, 1-naftoilo y 2-naftoilo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo aralquil C7-16-carbonilo" incluyen fenilacetilo y fenilpropionilo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo heterociclilcarbonilo aromático de 5 a 14 miembros" incluyen nicotinoilo, isonicotinoilo, tenoilo y furoilo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo heterociclilcarbonilo no aromático de 3 a 14 miembros" incluyen morfolinilcarbonilo, piperidinilcarbonilo y pirrolidinilcarbonilo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del “grupo mono- o dialquil C<1-6>-carbamoilo” incluyen metilcarbamoilo, etilcarbamoilo, dimetilcarbamoilo, dietilcarbamoilo y N-etil-N-metilcarbamoilo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del grupo "mono- o di-aralquil C7-16-carbamoilo" incluyen bencilcarbamoilo y fenetilcarbamoilo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del “grupo alquilsulfonilo C<1-6>” incluyen metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, butilsulfonilo, sec-butilsulfonilo y terc-butilsulfonilo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo alquilsulfonilo C<1-6>opcionalmente halogenado" incluyen un grupo alquilsulfonilo C<1-6>que tiene opcionalmente de 1 a 7, preferiblemente de 1 a 5, átomos de halógeno. Ejemplos específicos de los mismos incluyen metilsulfonilo, difluorometilsulfonilo, trifluorometilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, butilsulfonilo, 4,4,4-trifluorobutilsulfonilo, pentilsulfonilo y hexilsulfonilo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del “grupo arilsulfonilo C<6-14>” incluyen fenilsulfonilo, 1-naftilsulfonilo y 2-naftilsulfonilo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "sustituyente" incluyen un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, un grupo acilo, un grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo carbamoilo opcionalmente sustituido, un grupo tiocarbamoilo opcionalmente sustituido, un grupo sulfamoilo opcionalmente sustituido, un grupo hidroxi opcionalmente sustituido, un grupo sulfanilo (SH) opcionalmente sustituido y un grupo sililo opcionalmente sustituido.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo hidrocarburo" (que incluyen "grupo hidrocarburo" o "grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido") incluyen un grupo alquilo C<1-6>, un grupo alquenilo C<2-6>, un grupo alquinilo C<2-6>, un grupo cicloalquilo C<3-10>, un grupo cicloalquenilo C<3-10>, un grupo arilo C<6-14>y un grupo aralquilo C<7-16>.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido" incluyen un grupo hidrocarburo que opcionalmente tiene sustituyente(s) seleccionado(s) del siguiente grupo de sustituyentes A.
Grupo de sustituyentes A
(1) un átomo de halógeno,
(2) un grupo nitro,
(3) un grupo ciano,
(4) un grupo oxo,
(5) un grupo hidroxi,
(6) un grupo alcoxi C<1-6>opcionalmente halogenado,
(7) un grupo ariloxi C<6-14>(p. ej., fenoxi, naftoxi),
(8) un grupo aralquiloxi C<7-16>(p. ej., benciloxi),
(9) un grupo heterocicliloxi aromático de 5 a 14 miembros (p. ej., piridiloxi),
(10) un grupo heterocicliloxi no aromático de 3 a 14 miembros (p. ej., morfoliniloxi, piperidiniloxi),
(11) un grupo alquil C<1>-<6>-carboniloxi (p. ej., acetoxi, propanoiloxi),
(12) un grupo aril C6-14-carboniloxi (p. ej., benzoiloxi, 1-naftoiloxi, 2-naftoiloxi),
(13) un grupo alcoxi C<1>-<6>-carboniloxi (p. ej., metoxicarboniloxi, etoxicarboniloxi, propoxicarboniloxi, butoxicarboniloxi),
(14) un grupo mono- o di-alquil C<1>-<6>-carbamoiloxi (p. ej., metilcarbamoiloxi, etilcarbamoiloxi, dimetilcarbamoiloxi, dietilcarbamoiloxi),
(15) un grupo aril C6-14-carbamoiloxi (p. ej., fenilcarbamoiloxi, naftilcarbamoiloxi),
(16) un grupo heterociclilcarboniloxi aromático de 5 a 14 miembros (p. ej., nicotinoiloxi),
(17) un grupo heterociclilcarboniloxi no aromático de 3 a 14 miembros (p. ej., morfolinilcarboniloxi, piperidinilcarboniloxi),
(18) un grupo alquilsulfoniloxi C<1-6>opcionalmente halogenado (p. ej., metilsulfoniloxi, trifluorometilsulfoniloxi), (19) un grupo arilsulfoniloxi C<6-14>opcionalmente sustituido por un grupo alquilo C<1-6>(p. ej., fenilsulfoniloxi, toluenosulfoniloxi),
(20) un grupo alquiltio C<1-6>opcionalmente halogenado,
(21) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros,
(22) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros,
(23) un grupo formilo,
(24) un grupo carboxi,
(25) un grupo alquil C<1>-<6>-carbonilo opcionalmente halogenado,
(26) un grupo aril C6-14-carbonilo,
(27) un grupo heterociclilcarbonilo aromático de 5 a 14 miembros,
(28) un grupo heterociclilcarbonilo no aromático de 3 a 14 miembros,
(29) un grupo alcoxi Ci-6-carbonilo,
(30) un grupo ariloxi C6-i4-carbonilo (p. ej., feniloxicarbonilo, 1-naftiloxicarbonilo, 2-naftiloxicarbonilo), (31) un grupo aralquiloxi C7-16-carbonilo (p. ej., benciloxicarbonilo, fenetiloxicarbonilo),
(32) un grupo carbamoilo,
(33) un grupo tiocarbamoilo,
(34) un grupo mono- o dialquil C<1>-<6>-carbamoilo,
(35) un grupo aril C6-14-carbamoilo (p. ej., fenilcarbamoilo),
(36) un grupo heterociclilcarbamoilo aromático de 5 a 14 miembros (p. ej., piridilcarbamoilo, tienilcarbamoilo), (37) un grupo heterociclilcarbamoilo no aromático de 3 a 14 miembros (p. ej., morfolinilcarbamoilo, piperidinilcarbamoilo),
(38) un grupo alquilsulfonilo C<1-6>opcionalmente halogenado,
(39) un grupo arilsulfonilo C<6>-<14>,
(40) un grupo heterociclilsulfonilo aromático de 5 a 14 miembros (p. ej., piridilsulfonilo, tienilsulfonilo), (41) un grupo alquilsulfinilo C<1-6>opcionalmente halogenado,
(42) un grupo arilsulfinilo C<6-14>(p. ej., fenilsulfinilo, 1-naftilsulfinilo, 2-naftilsulfinilo),
(43) un grupo heterociclilsulfinilo aromático de 5 a 14 miembros (p. ej., piridilsulfinilo, tienilsulfinilo),
(44) un grupo amino,
(45) un grupo mono- o di-alquil C<1>-<6>-amino (p. ej., metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino, dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, dibutilamino, N-etil-N-metilamino),
(46) un grupo mono- o di-aril C6-14-amino (p. ej., fenilamino),
(47) un grupo heterociclilamino aromático de 5 a 14 miembros (p. ej., piridilamino),
(48) un grupo aralquilamino C<7-16>(p. ej., bencilamino),
(49) un grupo formilamino,
(50) un grupo alquil C<1>-<6>-carbonilamino (p. ej., acetilamino, propanoilamino, butanoilamino),
(51) un grupo amino (alquil C<1>-<6>)(alquil C<1>-<6>-carbonil)amino (p. ej., N-acetil-N-metilamino),
(52) un grupo aril C6-14-carbonilamino (p. ej., fenilcarbonilamino, naftilcarbonilamino),
(53) un grupo alcoxi C<1>-<6>-carbonilamino (p. ej., metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, propoxicarbonilamino, butoxicarbonilamino, terc-butoxicarbonilamino),
(54) un grupo aralquiloxi C7-16-carbonilamino (p. ej., benciloxicarbonilamino),
(55) un grupo alquil C<1>-<6>-sulfonilamino (p. ej., metilsulfonilamino, etilsulfonilamino),
(56) un grupo arilsulfonilamino C<6>-<14>opcionalmente sustituido por un grupo alquilo C<1-6>(p. ej., fenilsulfonilamino, toluenosulfonilamino),
(57) un grupo alquilo C<1-6>opcionalmente halogenado,
(58) un grupo alquenilo C<2>-<6>,
(59) un grupo alquinilo C<2>-<6>,
(60) un grupo cicloalquilo C<3>-<10>,
(61) un grupo cicloalquenilo C<3>-<10>,
(62) un grupo arilo C<6>-<14>.
El número de los sustituyentes mencionados anteriormente en el "grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido" es, por ejemplo, de 1 a 5, preferiblemente de 1 a 3. Cuando el número de sustituyentes es dos o más, los respectivos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo heterocíclico" (que incluyen "grupo heterocíclico" o "grupo heterocíclico opcionalmente sustituido") incluyen (i) un grupo heterocíclico aromático, (ii) un grupo heterocíclico no aromático y (iii) un grupo heterocíclico con puente de 7 a 10 miembros, cada uno de los cuales contiene, como átomo constituyente del anillo además del átomo de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo heterocíclico aromático" (incluyendo "grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros") incluyen un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros (preferiblemente de 5 a 10 miembros) que contiene, como átomo constituyente del anillo además del átomo de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno.
Los ejemplos preferibles del "grupo heterocíclico aromático" incluyen grupos heterocíclicos aromáticos monocíclicos de 5 o 6 miembros tales como tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, y triazinilo; y grupos heterocíclicos aromáticos policíclicos (preferiblemente bi o tricíclicos) condensados de 8 a 14 miembros tales como benzotiofenilo, benzofuranilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzotriazolilo, imidazopiridinilo, tienopiridinilo, furopiridinilo, pirrolopiridinilo, pirazolopiridinilo, oxazolopiridinilo, tiazolopiridinilo, imidazopirazinilo, imidazopirimidinilo, tienopirimidinilo, furopirimidinilo, pirrolopirimidinilo, pirazolopirimidinilo, oxazolopirimidinilo, tiazolopirimidinilo, pirazolotriazinilo, nafto[2,3-b]tienilo, fenoxatiinilo, indolilo, isoindolilo, 1H-indazolilo, purinilo, isoquinolilo, quinolilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, carbazolilo, p-carbolinilo, fenantridinilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo y fenoxazinilo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo heterocíclico no aromático" (incluyendo "grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros") incluyen un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros (preferiblemente de 4 a 10 miembros) que contiene, como átomo constituyente del anillo además del átomo de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno.
Los ejemplos preferibles del "grupo heterocíclico no aromático" incluyen grupos heterocíclicos no aromáticos monocíclicos de 3 a 8 miembros tales como aziridinilo, oxiranilo, tiiranilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, tetrahidrotienilo, tetrahidrofuranilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, tetrahidroisotiazolilo, tetrahidrooxazolilo, tetrahidroisooxazolilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidropiridinilo, dihidropiridinilo, dihidrotiopiranilo, tetrahidropirimidinilo, tetrahidropiridazinilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, azepanilo, diazepanilo, azepinilo, oxepanilo, azocanilo, y diazocanilo; y grupos heterocíclicos no aromáticos policíclicos (preferiblemente bi o tricíclicos) condensados de 9 a 14 miembros tales como dihidrobenzofuranilo, dihidrobencimidazolilo, dihidrobenzoxazolilo, dihidrobenzotiazolilo, dihidrobencisotiazolilo, dihidronafto[2,3-b] tienilo, tetrahidroisoquinolilo, tetrahidroquinolilo, 4H-quinolizinilo, indolinilo, isoindolinilo, tetrahidrotieno[2,3-c] piridinilo, tetrahidrobenzazepinilo, tetrahidroquinoxalinilo, tetrahidrofenantridinilo, hexahidrofenotiazinilo, hexahidrofenoxazinilo, tetrahidroftalazinilo, tetrahidronaftiridinilo, tetrahidroquinazolinilo, tetrahidrocinolinilo, tetrahidrocarbazolilo, tetrahidro-p-carbolinilo, tetrahidroacridinilo, tetrahidrofenazinilo, tetrahidrotioxantenilo, y octahidroisoquinolilo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos preferibles del "grupo heterocíclico con puente de 7 a 10 miembros" incluyen quinuclidinilo y 7-azabiciclo[2.2.1]heptanilo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo heterocíclico que contiene nitrógeno" incluyen un "grupo heterocíclico" que contiene al menos un átomo de nitrógeno como átomo constituyente del anillo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo heterocíclico opcionalmente sustituido" incluyen un grupo heterocíclico que opcionalmente tiene sustituyente(s) seleccionado(s) del grupo de sustituyentes A mencionado antes.
El número de sustituyentes en el "grupo heterocíclico opcionalmente sustituido" es, por ejemplo, de 1 a 3. Cuando el número de sustituyentes es dos o más, los respectivos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo acilo" incluyen un grupo formilo, un grupo carboxi, un grupo carbamoilo, un grupo tiocarbamoilo, un grupo sulfino, un grupo sulfo, un grupo sulfamoilo y un grupo fosfono, teniendo cada uno "1 o 2 sustituyentes seleccionados de un grupo alquilo C<1-6>, un grupo alquenilo C<2-6>, un grupo cicloalquilo C<3-10>, un grupo cicloalquenilo C<3-10>, un grupo arilo C<6-14>, un grupo aralquilo C<7-16>, un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros, un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros, un grupo amino y un grupo mono- o di-alquil C<1-6>-amino, cada uno de los cuales tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo alcoxi C<1-6>, un grupo hidroxi, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo amino y un grupo carbamoilo".
Los ejemplos del "grupo acilo" también incluyen un grupo hidrocarburo-sulfonilo, un grupo heterociclilsulfonilo, un grupo hidrocarburo-sulfinilo y un grupo heterociclilsulfinilo.
Aquí, el grupo hidrocarburo-sulfonilo significa un grupo sulfonilo unido a un grupo hidrocarburo, el grupo heterociclilsulfonilo significa un grupo sulfonilo unido a un grupo heterocíclico, el grupo hidrocarburo-sulfinilo significa un grupo sulfinilo unido a un grupo hidrocarburo y el grupo heterociclilsulfinilo significa un grupo sulfinilo unido a un grupo heterocíclico.
Los ejemplos preferibles del "grupo acilo" incluyen un grupo formilo, un grupo carboxi, un grupo alquil C<1-6>-carbonilo, un grupo alquenil C<2-6>-carbonilo (p. ej., crotonoilo), un grupo cicloalquil C3-10-carbonilo (p. ej., ciclobutanocarbonilo, ciclopentanocarbonilo, ciclohexanocarbonilo, cicloheptanocarbonilo), un grupo cicloalquenil C3-10-carbonilo (p. ej., 2-ciclohexenocarbonilo), un grupo aril C6-14-carbonilo, un grupo aralquil C<7>-<16>-carbonilo, un grupo heterociclilcarbonilo aromático de 5 a 14 miembros, un grupo heterociclilcarbonilo no aromático de 3 a 14 miembros, un grupo alcoxi C<1-6>-carbonilo, un grupo ariloxi C6-14-carbonilo (p. ej., feniloxicarbonilo, naftiloxicarbonilo), un grupo aralquiloxi C7-16-carbonilo (p. ej., benciloxicarbonilo, fenetiloxicarbonilo), un grupo carbamoilo, un grupo mono- o di-alquil C<1-6>-carbamoilo, un grupo mono- o dialquenil C<2-6>-carbamoilo (p. ej., dialilcarbamoilo), un grupo mono- o di-cicloalquil C3-10-carbamoilo (p. ej., ciclopropilcarbamoilo), un grupo mono- o di-aril C6-14-carbamoilo (p. ej., fenilcarbamoilo), un grupo mono- o diaralquil C7-16-carbamoilo, un grupo heterociclilcarbamoilo aromático de 5 a 14 miembros (p. ej., piridilcarbamoilo), grupo N-alquil C<1-6>-N',N'-di-alquil C<1-6>-hidrazina-carbonilo, un grupo tiocarbamoilo, un grupo mono- o di-alquil C<1-6>-tiocarbamoilo (p. ej., metiltiocarbamoilo, N-etil-N-metiltiocarbamoilo), un grupo mono- o di-alquenil C<2-6>-tiocarbamoilo (p. ej., dialiltiocarbamoilo), un grupo mono- o di-cicloalquil C3-10-tiocarbamoilo (p. ej., ciclopropiltiocarbamoilo, ciclohexiltiocarbamoilo), un grupo mono- o di-aril C6-14-tiocarbamoilo (p. ej., feniltiocarbamoilo), un grupo mono- o di-aralquil C7-16-tiocarbamoilo (p. ej., benciltiocarbamoilo, fenetiltiocarbamoilo), un grupo heterocicliltiocarbamoilo aromático de 5 a 14 miembros (p. ej., piridiltiocarbamoilo), un grupo sulfino, un grupo alquil C<1-6>-sulfinilo (p. ej., metilsulfinilo, etilsulfinilo), un grupo sulfo, un grupo alquil C<1-6>-sulfonilo, un grupo aril C6-14-sulfonilo, un grupo fosfono y un grupo mono- o di-alquil C<1-6>-fosfono (p. ej., dimetilfosfono, dietilfosfono, diisopropilfosfono, dibutilfosfono).
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo amino opcionalmente sustituido" incluyen un grupo amino que opcionalmente tiene "1 o 2 sustituyentes seleccionados de un grupo alquilo C<1-6>, un grupo alquenilo C<2-6>, un grupo cicloalquilo C<3-10>, un grupo arilo C<6-14>, un grupo aralquilo C<7-16>, un grupo alquil C<1-6>-carbonilo, un grupo aril C6-14-carbonilo, un grupo aralquil C7-16-carbonilo, un grupo heterociclilcarbonilo aromático de 5 a 14 miembros, un grupo heterociclilcarbonilo no aromático de 3 a 14 miembros, un grupo alcoxi C<1-6>-carbonilo, un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros, un grupo carbamoilo, un grupo mono- o di-alquil C<1-6>-carbamoilo, un grupo mono- o di-aralquil C7-16-carbamoilo, un grupo alquil C<1-6>-sulfonilo y un grupo aril C6-14-sulfonilo, cada uno de los cuales tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo de sustituyentes A".
Los ejemplos preferibles del grupo amino opcionalmente sustituido incluyen un grupo amino, un grupo monoo di-(alquil C<1-6>opcionalmente halogenado)-amino (p. ej., metilamino, trifluorometilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, propilamino, dibutilamino), un grupo mono- o di-alquenil C<2-6>-amino (p. ej., dialilamino), un grupo mono- o di-cicloalquil C3-10-amino (p. ej., ciclopropilamino, ciclohexilamino), un grupo mono- o di-aril C<6-14>-amino (p. ej., fenilamino), un grupo mono- o di-aralquil C7-16-amino (p. ej., bencilamino, dibencilamino), un grupo mono- o di-(alquil C<1-6>opcionalmente halogenado)-carbonilamino (p. ej., acetilamino, propionilamino), un grupo mono- o di-aril C6-14-carbonilamino (p. ej., benzoilamino), un grupo mono- o di-aralquil C<7-16>-carbonilamino (p. ej., bencilcarbonilamino), un grupo mono- o di- heterociclil de 5 a 14 miembros-carbonilamino aromático (p. ej., nicotinoilamino, isonicotinoilamino), un grupo mono- o di-heterociclil 3 a 14 miembroscarbonilamino no aromático (p. ej., piperidinilcarbonilamino), un grupo mono- o di-alcoxi C<1-6>-carbonilamino (p. ej., terc-butoxicarbonilamino), un grupo heterociclilamino aromático de 5 a 14 miembros (p. ej., piridilamino), un grupo carbamoilamino, un grupo (mono- o di-alquil C<1-6>-carbamoil)amino (p. ej., metilcarbamoilamino), un grupo (mono- o di- aralquil C7-16-carbamoil)amino (p. ej., bencilcarbamoilamino), un grupo alquil C<1-6>-sulfonilamino (p. ej., metilsulfonilamino, etilsulfonilamino), un grupo aril C6-14-sulfonilamino (p. ej., fenilsulfonilamino), un grupo (alquil C<1-6>) (alquil C<1-6>-carbonil)amino (p. ej., N-acetil-N-metilamino) y un grupo amino (alquil Ci-6) (aril C6-14-carbonil)amino (p. ej., N-benzoil-N-metilamino).
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo carbamoilo opcionalmente sustituido" incluyen un grupo carbamoilo que opcionalmente tiene "1 o 2 sustituyentes seleccionados de un grupo alquilo C<1-6>, un grupo alquenilo C<2-6>, un grupo cicloalquilo C<3-10>, un grupo arilo C<6-14>, un grupo aralquilo C<7-16>, un grupo alquil C<1-6>-carbonilo, un grupo aril C6-14-carbonilo, un grupo aralquil C7-16-carbonilo, un grupo heterociclilcarbonilo aromático de 5 a 14 miembros, un grupo heterociclilcarbonilo no aromático de 3 a 14 miembros, un grupo alcoxi C<1-6>-carbonilo, un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros, un grupo carbamoilo, un grupo mono- o di-alquil C<1-6>-carbamoilo y un grupo mono- o di-aralquil C7-16-carbamoilo, cada uno de los cuales tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo de sustituyentes A".
Los ejemplos preferibles del grupo carbamoilo opcionalmente sustituido incluyen un grupo carbamoilo, un grupo mono- o di-alquil C<1-6>-carbamoilo, un grupo mono- o di-alquenil C<2-6>-carbamoilo (p. ej., dialilcarbamoilo), un grupo mono- o di-cicloalquil C3-10-carbamoilo (p. ej., ciclopropilcarbamoilo, ciclohexilcarbamoilo), un grupo mono- o di-aril C6-14-carbamoilo (p. ej., fenilcarbamoilo), un grupo mono- o di-aralquil C7-16-carbamoilo, un grupo mono- o di-alquil C<1-6>-carbonil-carbamoilo (p. ej., acetilcarbamoilo, propionilcarbamoilo), un grupo mono- o diaril C6-14-carbonil-carbamoilo (p. ej., benzoilcarbamoilo) y un grupo heterociclilcarbamoilo aromático de 5 a 14 miembros (p. ej., piridilcarbamoilo).
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo tiocarbamoilo opcionalmente sustituido" incluyen un grupo tiocarbamoilo que opcionalmente tiene "1 o 2 sustituyentes seleccionados de un grupo alquilo C<1-6>, un grupo alquenilo C<2-6>, un grupo cicloalquilo C<3-10>, un grupo arilo C<6-14>, un grupo aralquilo C<7-16>, un grupo alquil C<1-6>-carbonilo, un grupo aril C6-14-carbonilo, un grupo aralquil C7-16-carbonilo, un grupo heterociclilcarbonilo aromático de 5 a 14 miembros, un grupo heterociclilcarbonilo no aromático de 3 a 14 miembros, un grupo alcoxi C<1-6>-carbonilo, un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros, un grupo carbamoilo, un grupo mono- o di-alquil C<1-6>-carbamoilo y un grupo mono- o di-aralquil C7-16-carbamoilo, cada uno de los cuales tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo de sustituyentes A".
Los ejemplos preferibles del grupo tiocarbamoilo opcionalmente sustituido incluyen un grupo tiocarbamoilo, un grupo mono- o di-alquil C<1-6>-tiocarbamoilo (p. ej., metiltiocarbamoilo, etiltiocarbamoilo, dimetiltiocarbamoilo, dietiltiocarbamoilo, N-etil-N-metiltiocarbamoilo), un grupo mono- o di-alquenil C<2-6>-tiocarbamoilo (p. ej., dialiltiocarbamoilo), un grupo mono- o di-cicloalquil C3-10-tiocarbamoilo (p. ej., ciclopropiltiocarbamoilo, ciclohexiltiocarbamoilo), un grupo mono- o di-aril C6-14-tiocarbamoilo (p. ej., feniltiocarbamoilo), un grupo un grupo di-aralquil C-7-16-tiocarbamoilo (p. ej., benciltiocarbamoilo, fenetiltiocarbamoilo), un grupo mono- o di alquil C<1-6>-carbonil-tiocarbamoilo (p. ej., acetiltiocarbamoilo, propioniltiocarbamoilo), un grupo mono- o di-aril C6-14-carbonil-tiocarbamoilo (p. ej., benzoiltiocarbamoilo) y un grupo heterocicliltiocarbamoilo aromático de 5 a 14 miembros (p. ej., piridiltiocarbamoilo).
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo sulfamoilo opcionalmente sustituido" incluyen un grupo sulfamoilo que opcionalmente tiene "1 o 2 sustituyentes seleccionados de un grupo alquilo C<1-6>, un grupo alquenilo C<2-6>, un grupo cicloalquilo C<3-10>, un grupo arilo C<6-14>, un grupo aralquilo C<7-16>, un grupo alquil C<1-6>-carbonilo, un grupo aril C6-14-carbonilo, un grupo aralquil C7-16-carbonilo, un grupo heterociclilcarbonilo aromático de 5 a 14 miembros, un grupo heterociclilcarbonilo no aromático de 3 a 14 miembros, un grupo alcoxi C<1-6>-carbonilo, un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros, un grupo carbamoilo, un grupo mono- o di-alquil C<1-6>-carbamoilo y un grupo mono- o di-aralquil C7-16-carbamoilo, cada uno de los cuales tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo de sustituyentes A".
Los ejemplos preferibles del grupo sulfamoilo opcionalmente sustituido incluyen un grupo sulfamoilo, un grupo mono- o di-alquil C<1-6>-sulfamoilo (p. ej., metilsulfamoilo, etilsulfamoilo, dimetilsulfamoilo, dietilsulfamoilo, N-etil-N-metilsulfamoilo), un grupo mono- o di-alquenil C<2-6>-sulfamoilo (p. ej., dialilsulfamoilo), un grupo mono- o dicicloalquil C3-10-sulfamoilo (p. ej., ciclopropilsulfamoilo, ciclohexilsulfamoilo), un grupo mono- o di-aril C<6-14>-sulfamoilo (p. ej., fenilsulfamoilo), un grupo mono- o di-aralquil C7-16-sulfamoilo (p. ej., bencilsulfamoilo, fenetilsulfamoilo), un grupo mono- o di-alquil C<1-6>-carbonil-sulfamoilo (p. ej., acetilsulfamoilo, propionilsulfamoilo), un grupo mono- o di-aril C6-14-carbonil-sulfamoilo (p. ej., benzoilsulfamoilo) y un grupo heterociclilsulfamoilo aromático de 5 a 14 miembros (p. ej., piridilsulfamoilo).
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo hidroxi opcionalmente sustituido" incluyen un grupo hidroxi que opcionalmente tiene "un sustituyente seleccionado de un grupo alquilo C<1-6>, un grupo alquenilo C<2-6>, un grupo cicloalquilo C<3-10>, un grupo arilo C<6-14>, un grupo aralquilo C<7-16>, un grupo alquil C<1-6>-carbonilo, un grupo aril C6-14-carbonilo, un grupo aralquil C7-16-carbonilo, un grupo heterociclilcarbonilo aromático de 5 a 14 miembros, un grupo heterociclilcarbonilo no aromático de 3 a 14 miembros, un grupo alcoxi C<1-6>-carbonilo, un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros, un grupo carbamoilo, un grupo mono- o di-alquil C<1-6>-carbamoilo, un grupo mono- o di-aralquil C7-16-carbamoilo, un grupo alquil C<1-6>-sulfonilo y un grupo aril C6-14-sulfonilo, cada uno de los cuales tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo de sustituyentes A".
Los ejemplos preferibles del grupo hidroxi opcionalmente sustituido incluyen un grupo hidroxi, un grupo alcoxi Ci-6, un grupo alqueniloxi C<2-6>(p. ej., aliloxi, 2-buteniloxi, 2-penteniloxi, 3-hexeniloxi), un grupo cicloalquiloxi C<3>-<10>(p. ej., ciclohexiloxi), un grupo ariloxi C<6-14>(p. ej., fenoxi, naftiloxi), un grupo aralquiloxi C<7-16>(p. ej., benciloxi, fenetiloxi), un grupo alquil C<1-6>-carboniloxi (p. ej., acetiloxi, propioniloxi, butiriloxi, isobutiriloxi, pivaloiloxi), un grupo aril C6-14-carboniloxi (p. ej., benzoiloxi), un grupo aralquil C7-16-carboniloxi (p. ej., bencilcarboniloxi), un grupo heterociclilcarboniloxi aromático de 5 a 14 miembros (p. ej., nicotinoiloxi), un grupo heterociclilcarboniloxi no aromático de 3 a 14 miembros (p. ej., piperidinilcarboniloxi), un grupo alcoxi C<1-6>-carboniloxi (p. ej., tercbutoxicarboniloxi), un grupo heterocicliloxi aromático de 5 a 14 miembros (p. ej., piridiloxi), un grupo carbamoiloxi, un grupo alquil C<1-6>-carbamoiloxi (p. ej., metilcarbamoiloxi), un grupo aralquil C7-16-carbamoiloxi (p. ej., bencilcarbamoiloxi), un grupo alquil C<1-6>-sulfoniloxi (p. ej., metilsulfoniloxi, etilsulfoniloxi) y un grupo aril C6-14-sulfoniloxi (p. ej., fenilsulfoniloxi).
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo sulfanilo opcionalmente sustituido" incluyen un grupo sulfanilo que opcionalmente tiene "un sustituyente seleccionado de un grupo alquilo C<1-6>, un grupo alquenilo C<2-6>, un grupo cicloalquilo C<3-10>, un grupo arilo C<6-14>, un grupo aralquilo C<7-16>, un grupo alquil C<1-6>-carbonilo, un grupo aril C6-14-carbonilo y un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros, cada uno de los cuales tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo de sustituyentes A" y un grupo sulfanilo halogenado.
Los ejemplos preferibles del grupo sulfanilo opcionalmente sustituido incluyen un grupo sulfanilo (-SH), un grupo alquiltio C<1-6>, un grupo alqueniltio C<2-6>(p. ej., aliltio, 2-buteniltio, 2-penteniltio, 3-hexeniltio), un grupo cicloalquiltio C<3-10>(p. ej., ciclohexiltio), un grupo ariltio C<6-14>(p. ej., feniltio, naftiltio), un grupo aralquiltio C<7-16>(p. ej., benciltio, fenetiltio), un grupo alquil C<1-6>-carboniltio (p. ej., acetiltio, propioniltio, butiriltio, isobutiriltio, pivaloiltio), un grupo aril C6-14-carboniltio (p. ej., benzoiltio), un grupo heterocicliltio aromático de 5 a 14 miembros (p. ej., piridiltio) y un grupo tio halogenado (p. ej., pentafluorotio).
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo sililo opcionalmente sustituido" incluyen un grupo sililo que opcionalmente tiene "1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo alquilo C<1-6>, un grupo alquenilo C<2-6>, un grupo cicloalquilo C<3-10>, un grupo arilo C<6-14>y un grupo aralquilo C<7-16>, cada uno de los cuales opcionalmente tiene de 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo de sustituyentes A".
Los ejemplos preferibles del grupo sililo opcionalmente sustituido incluyen un grupo tri-alquil C<1-6>-sililo (p. ej., trimetilsililo, terc-butil(dimetil)sililo).
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "anillo de hidrocarburo" incluyen un anillo de hidrocarburo aromático C<6-14>, cicloalcano C<3-10>y cicloalqueno C<3-10>.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "anillo de hidrocarburo aromático C<6-14>" incluyen benceno y naftaleno.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "cicloalcano C<3-10>" incluyen ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano y ciclooctano.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "cicloalqueno C<3-10>" incluyen ciclopropeno, ciclobuteno, ciclopenteno, ciclohexeno, ciclohepteno y cicloocteno.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "heterociclo" incluyen un heterociclo aromático y un heterociclo no aromático, cada uno de los cuales contiene, como átomo constituyente del anillo además del átomo de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "heterociclo aromático" incluyen un heterociclo aromático de 5 a 14 miembros (preferiblemente de 5 a 10 miembros) que contiene, como un átomo constituyente del anillo además de átomo de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno. Los ejemplos preferibles del "heterociclo aromático" incluyen heterociclos aromáticos monocíclicos de 5 o 6 miembros tales como tiofeno, furano, pirrol, imidazol, pirazol, tiazol, isotiazol, oxazol, isoxazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, 1,2,4-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,2,4-tiadiazol, 1,3,4-tiadiazol, triazol, tetrazol y triazina; y heterociclos aromáticos policíclicos (preferiblemente bi o tricíclicos) condensados de 8 a 14 miembros tales como benzotiofeno, benzofurano, bencimidazol, benzoxazol, bencisoxazol, benzotiazol, bencisotiazol, benzotriazol, imidazopiridina, tienopiridina, furopiridina, pirrolopiridina, pirazolopiridina, oxazolopiridina, tiazolopiridina, imidazopirazina, imidazopirimidina, tienopirimidina, furopirimidina, pirrolopirimidina, pirazolopirimidina, oxazolopirimidina, tiazolopirimidina, pirazolopirimidina, pirazolotriazina, nafto[2,3-b]tiofeno, fenoxatiina, indol, isoindol, 1H-indazol, purina, isoquinolina, quinolina, ftalazina, naftiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, carbazol, p-carbolina, fenantridina, acridina, fenazina, fenotiazina y fenoxazina.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "heterociclo no aromático" incluyen un heterociclo no aromático de 3 a 14 miembros (preferiblemente de 4 a 10 miembros) que contiene, como un átomo constituyente del anillo además de átomo de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno. Los ejemplos preferibles del "heterociclo no aromático" incluyen heterociclos no aromáticos monocíclicos de 3 a 8 miembros tales como aziridina, oxirano, tiirano, azetidina, oxetano, tietano, tetrahidrotiofeno, tetrahidrofurano, pirrolina, pirrolidina, imidazolina, imidazolidina, oxazolina, oxazolidina, pirazolina, pirazolidina, tiazolina, tiazolidina, tetrahidroisotiazol, tetrahidrooxazol, tetrahidroisoxazol, piperidina, piperazina, tetrahidropiridina, dihidropiridina, dihidrotiopirano, tetrahidropirimidina, tetrahidropiridazina, dihidropirano, tetrahidropirano, tetrahidrotiopirano, morfolina, tiomorfolina, azepano, diazepano, azepina, azocano, diazocano, andoxepano; y heterociclos no aromáticos policíclicos (preferiblemente bi o tricíclicos) condensados de 9 a 14 miembros tales como dihidrobenzofurano, dihidrobencimidazol, dihidrobenzoxazol, dihidrobenzotiazol, dihidrobencisotiazol, dihidronafto[2,3-b]tiofeno, tetrahidroisoquinolina, tetrahidroquinolina, 4H-quinolizina, indolina, isoindolina, tetrahidrotieno[2,3-c]piridina, tetrahidrobenzazepina, tetrahidroquinoxalina, tetrahidrofenantridina, hexahidrofenotiazina, hexahidrofenoxazina, tetrahidroftalazina, tetrahidronaftiridina, tetrahidroquinazolina, tetrahidrocinolina, tetrahidrocarbazol, tetrahidro-p-carbolina, tetrahidroacridina, tetrahidrofenazina, tetrahidrotioxanteno y octahidroisoquinolina.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "heterociclo que contiene nitrógeno" incluyen un heterociclo que contiene al menos un átomo de nitrógeno como un átomo constituyente del anillo, de entre los "heterociclos".
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo cicloalquilo C<3>-<6>" incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo mono- o di-alquil C<1>-<6>-amino" incluyen metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino, isobutilamino, sec-butilamino, terc-butilamino, pentilamino, isopentilamino, neo-pentilamino, 1-etilpropilamino, hexilamino, isohexilamino, 1,1-dimetilbutilamino, 2,2-dimetilbutilamino, 3,3-dimetilbutilamino y 2-etilbutilamino.
La definición de cada símbolo en la fórmula (I) se explica en detalle a continuación.
R1 es un grupo alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido, un grupo mono- o di-alquil C<1>-<6>-amino opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquilo C<3-6>opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido.
Los ejemplos del sustituyente del grupo "alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido", " mono- o di-alquil C<1>-<6>-amino opcionalmente sustituido", "cicloalquilo C<3-6>opcionalmente sustituido" y "grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido" mencionados anteriormente incluyen sustituyentes seleccionados del grupo de sustituyentes A. El número de sustituyentes es preferiblemente de 1 a 3. Cuando el número de sustituyentes es 2 o más, los respectivos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
R1 es preferiblemente
(1) un grupo alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido (p. ej., metilo, etilo),
(2) un grupo mono- o di-alquil C<1>-<6>-amino opcionalmente sustituido (p. ej., dimetilamino), o
(3) un grupo cicloalquilo C<3-6>opcionalmente sustituido (p. ej., ciclopropilo).
R1 es más preferiblemente
(1) un grupo alquilo C<1-6>(p. ej., metilo, etilo),
(2) un grupo mono- o di-alquil C<1>-<6>-amino (p. ej., dimetilamino), o
(3) un grupo cicloalquilo C<3-6>(p. ej., ciclopropilo).
R1 es además más preferiblemente
(1) un grupo alquilo C<1-6>(p. ej., metilo, etilo), o
(2) un grupo mono- o di-alquil C<1>-<6>-amino (p. ej., dimetilamino).
R2 es un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un grupo alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido o un grupo cicloalquilo C<3-6>opcionalmente sustituido.
Los ejemplos del sustituyente del grupo "alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido" y "grupo cicloalquilo C<3-6>opcionalmente sustituido" mencionados anteriormente incluyen sustituyentes seleccionados del grupo A. El número de sustituyentes es preferiblemente de 1 a 3. Cuando el número de sustituyentes es 2 o más, los respectivos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
R2 es preferiblemente
(1) un átomo de hidrógeno,
(2) un átomo de flúor, o
(3) un grupo alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido (p. ej., metilo).
R2 es más preferiblemente
(1) un átomo de hidrógeno,
(2) un átomo de flúor, o
(3) un grupo alquilo C<1-6>(p. ej., metilo).
R2 es además más preferiblemente
(1) un átomo de hidrógeno, o
(2) un átomo de flúor.
R3 es un grupo acilo, un grupo alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquilo C<3-6>opcionalmente sustituido, un grupo arilo C<6-14>opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido.
Los ejemplos del sustituyente del grupo "alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido", "grupo cicloalquilo C<3-6>opcionalmente sustituido", "grupo arilo C<6-14>opcionalmente sustituido", "grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido" y "grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido" mencionados anteriormente incluyen sustituyentes seleccionados del grupo de sustituyentes A. El número de los sustituyentes es preferiblemente de 1 a 3. Cuando el número de los sustituyentes es 2 o más, los respectivos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
R3 es preferiblemente un grupo acilo.
R3 es más preferiblemente
(1) un grupo alquil C<1>-<6>-carbonilo opcionalmente sustituido (p. ej., 2-metilpropanoilo, 2,2-dimetilpropanoilo, butanoilo, 2-metilbutanoilo),
(2) un grupo alcoxi C<1>-<6>-carbonilo opcionalmente sustituido (p. ej., etoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo), (3) un grupo cicloalquil C3-10-carbonilo opcionalmente sustituido (el resto cicloalquilo C<3-10>del grupo cicloalquil C3-10-carbonilo opcionalmente es con puente (p. ej., ciclopropilcarbonilo, ciclobutilcarbonilo, biciclo[1.1.1]pentan-1-ilcarbonilo)),
(4) un grupo heterociclilcarbonilo no aromático de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido (preferiblemente un grupo heterociclilcarbonilo no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros (p. ej., oxetanilcarbonilo, tetrahidrofurilcarbonilo, azetidinilcarbonilo)),
(5) un grupo mono- o di-alquil C<1>-<6>-carbamoilo opcionalmente sustituido (p. ej., dimetilcarbamoilo),
(6) un grupo N-alquil C<1>-<6>-N-alcoxi C<1>-<6>-carbamoilo opcionalmente sustituido (p. ej., N-metil-N-metoxicarbamoilo), o
(7) un grupo N-alquil C<1>-<6>-N',N'-di-alquil C<1>-<6>-hidrazina-carbonilo (p. ej., N-metil-N',N'-dimetilhidrazinacarbonilo). R3 es además más preferiblemente
(1) un grupo alquil Ci-6-carbonilo (p. ej., 2-metilpropanoilo, 2,2-dimetilpropanoilo, butanoilo, 2-metilbutanoilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(a) un átomo de halógeno (p. ej., un átomo de flúor),
(b) un grupo hidroxi, y
(c) un grupo ciano,
(2) un grupo alcoxi C<1>-<6>-carbonilo (p. ej., etoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo),
(3) un grupo cicloalquil C3-10-carbonilo (el resto cicloalquilo C<3-10>del grupo cicloalquil C3-10-carbonilo opcionalmente es con puente (p. ej., ciclopropilcarbonilo, ciclobutilcarbonilo, biciclo[1.1.1]pentan-1-ilcarbonilo)) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(a) un átomo de halógeno (p. ej., un átomo de flúor),
(b) un grupo hidroxi,
(c) un grupo ciano, y
(d) un grupo alquilo C<1-6>(p. ej., metilo),
(4) un grupo heterociclilcarbonilo no aromático de 3 a 14 miembros (preferiblemente un grupo heterociclilcarbonilo no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros (p. ej., oxetanilcarbonilo, tetrahidrofurilcarbonilo, azetidinilcarbonilo)) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) un átomo de halógeno (p. ej., un átomo de flúor),
(b) un grupo hidroxi, y
(c) un grupo alquilo C<1-6>(p. ej., metilo),
(5) un grupo mono- o di-alquil C<1>-<6>-carbamoilo (p. ej., dimetilcarbamoilo), o
(6) un grupo N-alquil C<1>-<6>-N-alcoxi C<1>-<6>-carbamoilo (p. ej., N-metil-N-metoxicarbamoilo).
R234es todavía más preferiblemente
(1) un grupo alquil C<1>-<6>-carbonilo (p. ej., 2-metilpropanoilo, butanoilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos hidroxi,
(2) un grupo cicloalquil C3-10-carbonilo (el resto cicloalquilo C<3-10>del grupo cicloalquil C3-10-carbonilo opcionalmente es con puente (p. ej., ciclopropilcarbonilo, ciclobutilcarbonilo, biciclo[1.1.1]pentan-1-ilcarbonilo)) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(a) un átomo de halógeno (p. ej., un átomo de flúor), y
(b) un grupo hidroxi,
(3) un grupo heterociclilcarbonilo no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros (p. ej., oxetanilcarbonilo, tetrahidrofurilcarbonilo, azetidinilcarbonilo), o
(4) un grupo mono- o di-alquil C<1>-<6>-carbamoilo (p. ej., dimetilcarbamoilo).
R3 es incluso más preferiblemente
(1) un grupo alquil C<1>-<6>-carbonilo (p. ej., 2-metilpropanoilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos hidroxi, (2) un grupo cicloalquil C3-10-carbonilo (el resto cicloalquilo C<3-10>del grupo cicloalquil C3-10-carbonilo opcionalmente es con puente (p. ej., ciclopropilcarbonilo, ciclobutilcarbonilo, biciclo[1.1.1]pentan-1-ilcarbonilo)) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(a) un átomo de halógeno (p. ej., un átomo de flúor), y
(b) un grupo hidroxi,
(3) un grupo heterociclilcarbonilo no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros (p. ej., oxetanilcarbonilo, azetidinilcarbonilo), o
(4) un grupo mono- o di-alquil C<1>-<6>-carbamoilo (p. ej., dimetilcarbamoilo).
R3 es particularmente preferiblemente
(1) un grupo alquil C<1>-<6>-carbonilo (p. ej., 2-metilpropanoilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos hidroxi, (2) un grupo heterociclilcarbonilo no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros (p. ej., oxetanilcarbonilo, azetidinilcarbonilo), o
(3) un grupo mono- o di-alquil C<1>-<6>-carbamoilo (p. ej., dimetilcarbamoilo).
El anillo A es un anillo de hidrocarburo aromático C6-14 opcionalmente sustituido adicionalmente, o un heterociclo aromático de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido adicionalmente.
El anillo A opcionalmente tiene sustituyente(s) además del anillo -CH<2>-pirrolidina en la fórmula (I). Los ejemplos del sustituyente incluyen el "sustituyente" mencionado anteriormente. El número de los sustituyentes es preferiblemente de 1 a 3. Cuando el número de los sustituyentes es 2 o más, los respectivos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
El anillo A es preferiblemente
(1) un anillo de benceno opcionalmente sustituido adicionalmente, o
(2) un heterociclo aromático de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido adicionalmente (p. ej., tiazol, piridina). El anillo A es más preferiblemente
(1) un anillo de benceno
sustituido además con un sustituyente seleccionado de
(a) un grupo arilo C6-14 (p. ej., fenilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (i) un átomo de halógeno (p. ej., un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo),
(ii) un grupo alquilo C<1-6>opcionalmente halogenado (p. ej., metilo, difluorometilo), y
(iii) un grupo alcoxi C<1-6>opcionalmente halogenado (p. ej., metoxi, difluorometoxi), y
(b) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros (preferiblemente un grupo heterocíclico aromático de 5 o 6 miembros (p. ej., piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, tiazolilo, oxazolilo)) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(1) un grupo alquilo C<1-6>(p. ej., metilo, etilo), y
(ii) un grupo alcoxi C<1-6>(p. ej., metoxi), y
opcionalmente sustituido además con 1 a 3 átomos de halógeno (p. ej., un átomo de flúor), o
(2) un heterociclo aromático de 5 o 6 miembros (p. ej., tiazol, piridina) sustituido además con un grupo arilo C6-<14>(p. ej., fenilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (p. ej., un átomo de flúor).
El anillo A es además, más preferiblemente, un anillo de benceno sustituido además con un grupo arilo C<6-14>(p. ej., fenilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(i) un átomo de halógeno (p. ej., un átomo de flúor, un átomo de cloro), y
(ii) un grupo alquilo C<1-6>opcionalmente halogenado (p. ej., metilo, difluorometilo), y
opcionalmente sustituido además con 1 a 3 átomos de halógeno (p. ej., un átomo de flúor).
El anillo A es particularmente preferiblemente, un anillo de benceno sustituido además con un grupo arilo C<6-14>(p. ej., fenilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(i) un átomo de halógeno (p. ej., un átomo de flúor), y
(ii) un grupo alquilo C<1-6>(p. ej., metilo), y
opcionalmente sustituido además con 1 a 3 átomos de halógeno (p. ej., un átomo de flúor).
Con respecto al anillo de pirrolidina del compuesto (I), la configuración basada en el átomo de carbono al que está unido -NHSO<2>R<1>y el átomo de carbono al que está unido -CH<2>-Anillo A es preferiblemente la forma cis. Es decir, el compuesto (I) se representa preferiblemente por la fórmula (IA) o (IB):
en donde cada símbolo es como se define anteriormente,
más preferentemente representado por la fórmula (IA):
en donde cada símbolo es como se define anteriormente.
Los ejemplos preferibles del compuesto (I) incluyen los siguientes compuestos. Estos compuestos se representan preferiblemente por la fórmula anterior (IA) o (IB), más preferiblemente se representan por la fórmula (IA).
Compuesto A
Compuesto (I) en donde
R1 es
(1) un grupo alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido (p. ej., metilo, etilo),
(2) un grupo mono- o di-alquil C<1>-<6>-amino opcionalmente sustituido (p. ej., dimetilamino), o
(3) un grupo cicloalquilo C<3-6>opcionalmente sustituido (p. ej., ciclopropilo);
R2 es
(1) un átomo de hidrógeno,
(2) un átomo de flúor, o
(3) un grupo alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido (p. ej., metilo);
R3 es
(1) un grupo alquil C<1>-<6>-carbonilo opcionalmente sustituido (p. ej., 2-metilpropanoilo, 2,2-dimetilpropanoilo, butanoilo, 2-metilbutanoilo),
(2) un grupo alcoxi C<1>-<6>-carbonilo opcionalmente sustituido (p. ej., etoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo), (3) un grupo cicloalquil C3-10-carbonilo opcionalmente sustituido (el resto cicloalquilo C<3-10>del grupo cicloalquil C3-10-carbonilo opcionalmente es con puente (p. ej., ciclopropilcarbonilo, ciclobutilcarbonilo, biciclo[1.1.1]pentan-1-ilcarbonilo)),
(4) un grupo heterociclilcarbonilo no aromático de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido (preferiblemente un grupo heterociclilcarbonilo no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros (p. ej., oxetanilcarbonilo, tetrahidrofurilcarbonilo, azetidinilcarbonilo)),
(5) un grupo mono- o di-alquil C<1>-<6>-carbamoilo opcionalmente sustituido (p. ej., dimetilcarbamoilo),
(6) un grupo N-alquil C<1>-<6>-N-alcoxi C<1>-<6>-carbamoilo opcionalmente sustituido (p. ej., N-metil-N-metoxicarbamoilo), o
(7) un grupo N-alquil C<1>-<6>-N',N'-di-alquil C<1>-<6>-hidrazina-carbonilo (p. ej., N-metil-N',N'-dimetilhidrazinacarbonilo); y
El anillo A es
(1) un anillo de benceno opcionalmente sustituido adicionalmente, o
(2) un heterociclo aromático de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido adicionalmente (p. ej., tiazol, piridina). Compuesto B
Compuesto (I) en donde
R1 es
(1) un grupo alquilo C<1-6>(p. ej., metilo, etilo),
(2) un grupo mono- o di-alquil C<1>-<6>-amino (p. ej., dimetilamino), o
(3) un grupo cicloalquilo C<3-6>(p. ej., ciclopropilo);
R2 es
(1) un átomo de hidrógeno,
(2) un átomo de flúor, o
(3) un grupo alquilo C<1-6>(p. ej., metilo);
R3 es
(1) un grupo alquil C<1>-<6>-carbonilo (p. ej., 2-metilpropanoilo, 2,2-dimetilpropanoilo, butanoilo, 2-metilbutanoilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(a) un átomo de halógeno (p. ej., un átomo de flúor),
(b) un grupo hidroxi, y
(c) un grupo ciano,
(2) un grupo alcoxi C<1>-<6>-carbonilo (p. ej., etoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo),
(3) un grupo cicloalquil C3-10-carbonilo (el resto cicloalquilo C<3-10>del grupo cicloalquil C3-10-carbonilo opcionalmente es con puente (p. ej., ciclopropilcarbonilo, ciclobutilcarbonilo, biciclo[1.1.1]pentan-1-ilcarbonilo)) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(a) un átomo de halógeno (p. ej., un átomo de flúor),
(b) un grupo hidroxi,
(c) un grupo ciano, y
(d) un grupo alquilo C<1-6>(p. ej., metilo),
(4) un grupo heterociclilcarbonilo no aromático de 3 a 14 miembros (preferiblemente un grupo heterociclilcarbonilo no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros (p. ej., oxetanilcarbonilo, tetrahidrofurilcarbonilo, azetidinilcarbonilo)) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) un átomo de halógeno (p. ej., un átomo de flúor),
(b) un grupo hidroxi, y
(c) un grupo alquilo C<1-6>(p. ej., metilo),
(5) un grupo mono- o di-alquil C<1>-<6>-carbamoilo (p. ej., dimetilcarbamoilo), o
(6) un grupo N-alquil C<1>-<6>-N-alcoxi C<1>-<6>-carbamoilo (p. ej., N-metil-N-metoxicarbamoilo); y
El anillo A es
(1) un anillo de benceno
sustituido además con un sustituyente seleccionado de
(a) un grupo arilo C<6-14>(p. ej., fenilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (i) un átomo de halógeno (p. ej., un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo),
(ii) un grupo alquilo C<1-6>opcionalmente halogenado (p. ej., metilo, difluorometilo), y
(iii) un grupo alcoxi C<1-6>opcionalmente halogenado (p. ej., metoxi, difluorometoxi), y
(b) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros (preferiblemente un grupo heterocíclico aromático de 5 o 6 miembros (p. ej., piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, tiazolilo, oxazolilo)) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(1) un grupo alquilo C<1-6>(p. ej., metilo, etilo), y
(ii) un grupo alcoxi C<1-6>(p. ej., metoxi), y
opcionalmente sustituido además con 1 a 3 átomos de halógeno (p. ej., un átomo de flúor), o
(2) un heterociclo aromático de 5 o 6 miembros (p. ej., tiazol, piridina) sustituido además con un grupo arilo C6-<14>(p. ej., fenilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (p. ej., un átomo de flúor).
Compuesto C
Compuesto (I) en donde
R1 es
(1) un grupo alquilo C<1-6>(p. ej., metilo, etilo),
(2) un grupo mono- o di-alquil C<1>-<6>-amino (p. ej., dimetilamino), o
(3) un grupo cicloalquilo C<3-6>(p. ej., ciclopropilo);
R2 es
(1) un átomo de hidrógeno, o
(2) un átomo de flúor;
R3 es
(1) un grupo alquil Ci-6-carbonilo (p. ej., 2-metilpropanoilo, butanoilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos hidroxi,
(2) un grupo cicloalquil C3-10-carbonilo (el resto cicloalquilo C<3-10>del grupo cicloalquil C3-10-carbonilo opcionalmente es con puente (p. ej., ciclopropilcarbonilo, ciclobutilcarbonilo, biciclo[1.1.1]pentan-1-ilcarbonilo)) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(a) un átomo de halógeno (p. ej., un átomo de flúor), y
(b) un grupo hidroxi,
(3) un grupo heterociclilcarbonilo no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros (p. ej., oxetanilcarbonilo, tetrahidrofurilcarbonilo, azetidinilcarbonilo), o
(4) un grupo mono- o di-alquil C<1>-<6>-carbamoilo (p. ej., dimetilcarbamoilo); y
El anillo A es un anillo de benceno
sustituido además con un grupo arilo C<6-14>(p. ej. fenilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(i) un átomo de halógeno (p. ej., un átomo de flúor, un átomo de cloro), y
(ii) un grupo alquilo C<1-6>opcionalmente halogenado (p. ej., metilo, difluorometilo), y
opcionalmente sustituido además con 1 a 3 átomos de halógeno (p. ej., un átomo de flúor).
Compuesto D
Compuesto (I) en donde
R1 es
(1) un grupo alquilo C<1-6>(p. ej., metilo, etilo), o
(2) un grupo mono- o di-alquil C<1>-<6>-amino (p. ej., dimetilamino);
R2 es
(1) un átomo de hidrógeno, o
(2) un átomo de flúor;
R3 es
(1) un grupo alquil C<1>-<6>-carbonilo (p. ej., 2-metilpropanoilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos hidroxi, (2) un grupo cicloalquil C3-10-carbonilo (el resto cicloalquilo C<3-10>del grupo cicloalquil C3-10-carbonilo opcionalmente es con puente (p. ej., ciclopropilcarbonilo, ciclobutilcarbonilo, biciclo[1.1.1]pentan-1-ilcarbonilo)) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(a) un átomo de halógeno (p. ej., un átomo de flúor), y
(b) un grupo hidroxi,
(3) un grupo heterociclilcarbonilo no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros (p. ej., oxetanilcarbonilo, azetidinilcarbonilo), o
(4) un grupo mono- o di-alquil C<1>-<6>-carbamoilo (p. ej., dimetilcarbamoilo); y
El anillo A es un anillo de benceno
sustituido además con un grupo arilo C6-14 (p. ej. fenilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(i) un átomo de halógeno (p. ej., un átomo de flúor), y
(ii) un grupo alquilo C<1-6>(p. ej., metilo), y
opcionalmente sustituido además con 1 a 3 átomos de halógeno (p. ej., un átomo de flúor).
Compuesto E
Compuesto (I) en donde
R1 es
(1) un grupo alquilo C<1-6>(p. ej., etilo), o
(2) un grupo mono- o di-alquil C<1>-<6>-amino (p. ej., dimetilamino);
R2 es
(1) un átomo de hidrógeno, o
(2) un átomo de flúor;
R3 es
(1) un grupo alquil C<1>-<6>-carbonilo (p. ej., 2-metilpropanoilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos hidroxi, (2) un grupo heterociclilcarbonilo no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros (p. ej., oxetanilcarbonilo, azetidinilcarbonilo), o
(3) un grupo mono- o di-alquil C<1>-<6>-carbamoilo (p. ej., dimetilcarbamoilo); y
El anillo A es un anillo de benceno
sustituido además con un grupo arilo C<6-14>(p. ej. fenilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(i) un átomo de halógeno (p. ej., un átomo de flúor), y
(ii) un grupo alquilo C<1-6>(p. ej., metilo), y
opcionalmente sustituido además con 1 a 3 átomos de halógeno (p. ej., un átomo de flúor).
Los ejemplos específicos del compuesto (I) incluyen los compuestos de los ejemplos 1 a 616 mencionados a continuación.
Específicamente, el compuesto (I) es preferiblemente
N-[(2S,3R)-2-[(2,3'-difluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]-4,4-difluoro-1-((2R)-oxetano-2-carbonil)pirrolidin-3-il]etanosulfonamida o una de sus sales (Ejemplo 1);
N-{(2S,3R)-4,4-difluoro-1-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)-2-[(2,3',5'-trifluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]pirrolidin-3-il}metanosulfonamida o una de sus sales (Ejemplo 2);
N-{(2S,3R)-4,4-difluoro-1-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)-2-[(2,3',5'-trifluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]pirrolidin-3-il}etanosulfonamida o una de sus sales (Ejemplo 3);
N-[(2S,3R)-4,4-difluoro-2-[(2-fluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]-1-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)pirrolidin-3-il]etanosulfonamida o una de sus sales (Ejemplo 5);
N-{(2S,3R)-4,4-difluoro-1-((2R)-oxetano-2-carbonil)-2-[(2,3',5'-trifluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]pirrolidin-3-il}etanosulfonamida o una de sus sales (Ejemplo 56);
N-{(2S,3R)-4,4-difluoro-1-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)-2-[(2,2',3'-trifluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]pirrolidin-3-il}etanosulfonamida o una de sus sales (Ejemplo 66);
N-{(2S,3R)-4,4-difluoro-1-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)-2-[(2,2',5'-trifluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]pirrolidin-3-il}etanosulfonamida o una de sus sales (Ejemplo 67);
N-{(2S,3R)-1-(bicido[1.1.1]pentano-1-carbonil)-4,4-difluoro-2-[(2,3',5'-trifluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]pirrolidin-3-il}metanosulfonamida o una de sus sales (Ejemplo 87);
N-{(2S,3R)-4,4-difluoro-1-((2R)-oxetano-2-carbonil)-2-[(2,3',5'-trifluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]pirrolidin-3-il}metanosulfonamida o una de sus sales (Ejemplo 91);
N-[(2S,3R)-2-[(2,3'-difluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]-4,4-difluoro-1-(2-metilpropanoil)pirrolidin-3-il]etanosulfonamida o una de sus sales (Ejemplo 94);
N-{(2S,3R)-1-(cidopropanecarbonil)-4,4-difluoro-2-[(2,3',5'-trifluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]pirrolidin-3-il}etanosulfonamida o una de sus sales (Ejemplo 144);
N-{(2S,3R)-4,4-difluoro-1-(2-metilpropanoil)-2-[(2,3',5'-trifluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]pirrolidin-3-il}etanosulfonamida o una de sus sales (Ejemplo 146);
N-[(2S,3R)-2-[(2,3'-difluoro[1,r-bifenil]-3-il)metil]-4,4-difluoro-1-((1r,3S)-3-fluoroddobutano-1-carbonil)pirrolidin-3-il]etanosulfonamida o una de sus sales (Ejemplo 225);
N-{(2S,3R,4S)-1-(cidopropanocarbonil)-4-fluoro-2-[(2,3',5'-trifluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]pirrolidin-3-il}etanosulfonamida o una de sus sales (Ejemplo 236);
N-[(2S,3R,4S)-4-fluoro-2-[(2-fluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]-1-((2R)-oxetano-2-carbonil)pirrolidin-3-il]etanosulfonamida o una de sus sales (Ejemplo 302);
N-{(2S,3R)-4,4-difluoro-1-((1r,3S)-3-fluoroddobutano-1-carbonil)-2-[(2,3',5'-trifluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]pirrolidin-3-il}etanosulfonamida o una de sus sales (Ejemplo 375);
N-{(2S,3R)-4,4-difluoro-1-((1s,3R)-3-fluorocidobutano-1-carbonil)-2-[(2,3',5'-trifluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]pirrolidin-3-il}etanosulfonamida o una de sus sales (Ejemplo 380);
N-{(2S,3R)-4,4-difluoro-1-(3-fluorocidobutano-1-carbonil)-2-[(2,3',5'-trifluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]pirrolidin-3-il}metanosulfonamida o una de sus sales (Ejemplo 433);
Diamida N'-{(2S,3R)-1-(azetidina-1-carbonil)-4,4-difluoro-2-[(2-fluoro-3'-metil[1,1'-bifenil]-3-il)metil]pirrolidin-3-il}-N,N-dimetilsulfúrica o una de sus sales (Ejemplo 443);
N-{(2S,3R,4S)-1-(azetidina-1-carbonil)-4-fluoro-2-[(2,3',5'-trifluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]pirrolidin-3-il}etanosulfonamida o una de sus sales (Ejemplo 450);
N-{(2S,3R,4S)-1-(azetidina-1-carbonil)-4-fluoro-2-[(2-fluoro-3'-metil[1,1'-bifenil]-3-il)metil]pirrolidin-3-il}etanosulfonamida o una de sus sales (Ejemplo 451);
(2S,3R,4S)-3-[(dimetilsulfamoil)amino]-4-fluoro-2-[(2-fluoro-3'-metil[1,1'-bifenil]-3-il)metil]-N,N-dimetilpirrolidina-1-carboxamida o una de sus sales (Ejemplo 459);
Diamida N4(2S,3R,4S)-4-fluoro-2-[(2-fluoro-3'-metil[1,1'-bifenil]-3-il)metil]-1-(1-hidroxiddobutano-1-carbonil)pirrolidin-3-il]-N,N-dimetilsulfúrica o una de sus sales (Ejemplo 462);
Diamida N'-{(2S,3R,4S)-1-(azetidina-1-carbonil)-4-fluoro-2-[(2-fluoro-3'-metil[1,1'-bifenil]-3-il)metil]pirrolidin-3-il}-N,N-dimetilsulfúrica o una de sus sales (Ejemplo 463); o
Diamida N'-{ (2S,3R)-4,4-difluoro-1-[(2R)-oxetano-2-carbonil]-2-[(2,3',5'-trifluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]pirrolidin-3-il}-N,N-dimetilsulfúrica o una de sus sales (Ejemplo 542).
El compuesto (I) es particularmente preferiblemente
N-[(2S,3R)-2-[(2,3'-difluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]-4,4-difluoro-1-((2R)-oxetano-2-carbonil)pirrolidin-3-il]etanosulfonamida o una de sus sales (Ejemplo 1);
N-{(2S,3R)-4,4-difluoro-1-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)-2-[(2,3',5'-trifluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]pirrolidin-3il}etanosulfonamida o una de sus sales (Ejemplo 3);
N-[(2S,3R)-2-[(2,3'-difluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]-4,4-difluoro-1-(2-metilpropanoil)pirrolidin-3-il]etanosulfonamida o una de sus sales (Ejemplo 94);
Diamida N'-{(2S,3R)-1-(azetidina-1-carbonil)-4,4-difluoro-2-[(2-fluoro-3'-metil[1,1'-bifenil]-3-il)metil]pirrolidin-3-il}-N,N-dimetilsulfúrica o una de sus sales (Ejemplo 443);
N-{(2S,3R,4S)-1-(azetidina-1-carbonil)-4-fluoro-2-[(2-fluoro-3'-metil[1,1'-bifenil]-3-il)metil]pirrolidin-3-il}etanosulfonamida o una de sus sales (Ejemplo 451);
(2S,3R,4S)-3-[(dimetilsulfamoil)amino]-4-fluoro-2-[(2-fluoro-3'-metil[1,1'-bifenil]-3-il)metil]-N,N-dimetilpirrolidina-1-carboxamida o una de sus sales (Ejemplo 459);
Diamida N'-{(2S,3R,4S)-1-(azetidina-1-carbonil)-4-fluoro-2-[(2-fluoro-3'-metil[1,1'-bifenil]-3-il)metil]pirrolidin-3-il}-N,N-dimetilsulfúrica o una de sus sales (Ejemplo 463); o
Diamida N'-{ (2S,3R)-4,4-difluoro-1-[(2R)-oxetano-2-carbonil]-2-[(2,3',5'-trifluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]pirrolidin-3-il}-N,N-dimetilsulfúrica o una de sus sales (Ejemplo 542).
Como una sal de un compuesto representado por la fórmula (I), es preferible una sal farmacológicamente aceptable, y los ejemplos de dicha sal incluyen una sal con base inorgánica, una sal con base orgánica, una sal con ácido inorgánico, una sal con ácido orgánico, y una sal con aminoácido básico o ácido.
Los ejemplos preferibles de la sal con base inorgánica incluyen sales de metales alcalinos, tales como sal de sodio y sal de potasio, sales de metales alcalinotérreos, tales como sal de calcio y sal de magnesio, sal de aluminio, y sal de amonio.
Los ejemplos preferibles de la sal con base orgánica incluyen sales con trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina[tris(hidroximetil)metilamina], terc-butilamina, ciclohexilamina, bencilamina, diciclohexilamina, y N,N-dibenciletilendiamina.
Los ejemplos preferibles de la sal con ácido inorgánico incluyen sales con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico.
Los ejemplos preferibles de la sal con ácido orgánico incluyen sales con ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido ftálico, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico y ácido p-toluensulfónico.
Los ejemplos preferibles de la sal con aminoácido básico incluyen sales con arginina, lisina y ornitina. Los ejemplos preferibles de la sal con aminoácido ácido incluyen sales con ácido aspártico y ácido glutámico. El método de producción del compuesto de la presente invención se explica a continuación.
El compuesto materia prima y el reactivo usados y el compuesto obtenido en cada etapa del siguiente método de producción pueden estar cada uno en forma de sal, y los ejemplos de dicha sal incluyen aquellas similares a las sales del compuesto representado por la fórmula (I).
Cuando el compuesto obtenido en cada etapa es una forma libre, puede convertirse en la sal objetivo según un método conocido de por sí. Cuando el compuesto obtenido en cada etapa es una sal, se puede convertir a la forma libre objetivo o a la otra sal según un método conocido de por sí.
El compuesto obtenido en cada etapa se puede usar directamente como mezcla de reacción o como producto bruto para la siguiente reacción. Alternativamente, el compuesto obtenido en cada etapa se puede aislar y purificar de una mezcla de reacción de acuerdo con un método conocido de por sí, por ejemplo, un medio de separación tal como concentración, cristalización, recristalización, destilación, extracción de disolvente, destilación fraccionada y cromatografía en columna.
Cuando el compuesto materia prima y el reactivo usados en cada etapa están disponibles comercialmente, el producto disponible comercialmente también se puede usar directamente.
En la reacción en cada etapa, aunque el tiempo de reacción varía dependiendo del tipo de reactivo y disolvente que se va a usar, generalmente es de 1 min - 48 h, preferiblemente de 10 min - 8 h, a menos que se especifique lo contrario.
En la reacción en cada etapa, aunque la temperatura de reacción varía dependiendo del tipo de reactivo y disolvente que se va a usar, generalmente es de -78°C - 300°C, preferiblemente - 78°C - 150°C, a menos que se especifique lo contrario.
En la reacción en cada etapa, aunque la presión varía dependiendo del tipo de reactivo y disolvente que se va a usar, generalmente es de 1 atm - 20 atm, preferiblemente de 1 atm - 3 atm, a menos que se especifique lo contrario.
Se puede usar un sintetizador de microondas tal como el Initiator fabricado por Biotage para la reacción en cada etapa. Aunque la temperatura de reacción varía dependiendo del tipo de reactivo y disolvente que se va a usar, generalmente es temperatura ambiente - 300°C, preferiblemente 50°C - 250°C, a menos que se especifique lo contrario. Aunque el tiempo de reacción varía dependiendo del tipo de reactivo y disolvente que se va a usar, generalmente es de 1 min - 48 h, preferiblemente de 1 min - 8 h, a menos que se especifique lo contrario.
En la reacción en cada etapa, el reactivo se usa en una cantidad de 0,5 equivalentes - 20 equivalentes, preferiblemente 0,8 equivalentes - 5 equivalentes, con respecto al sustrato, a menos que se especifique lo contrario. Cuando el reactivo se usa como catalizador, el reactivo se usa en una cantidad de 0,001 equivalente - 1 equivalente, preferiblemente 0,01 equivalente - 0,2 equivalentes, con respecto al sustrato. Cuando el reactivo se usa como disolvente de reacción, el reactivo se usa en una cantidad de disolvente.
A menos que se especifique lo contrario, la reacción en cada etapa se lleva a cabo sin disolvente, o disolviendo o suspendiendo el compuesto materia prima en un disolvente adecuado. Los ejemplos del disolvente incluyen los descritos en los ejemplos y los siguientes disolventes.
alcoholes: metanol, etanol, alcohol terc-butílico y 2-metoxietanol;
éteres: éter dietílico, éter difenílico, tetrahidrofurano y 1,2-dimetoxietano;
hidrocarburos aromáticos: clorobenceno, tolueno y xileno; hidrocarburos saturados: ciclohexano y hexano; amidas: N,N-dimetilformamida y N-metilpirrolidona; hidrocarburos halogenados: diclorometano y tetracloruro de carbono;
nitrilos: acetonitrilo;
sulfóxidos: dimetilsulfóxido;
bases orgánicas aromáticas: piridina;
anhídridos: anhídrido acético;
ácidos orgánicos: ácido fórmico, ácido acético y ácido trifluoroacético
ácidos inorgánicos: ácido clorhídrico y ácido sulfúrico;
ésteres: acetato de etilo;
cetonas: acetona y metiletilcetona;
agua.
El disolvente mencionado anteriormente se puede usar en una mezcla de dos o más tipos del mismo en una relación adecuada.
Cuando se usa una base para la reacción en cada etapa, los ejemplos de la misma incluyen los descritos en los ejemplos y las siguientes bases.
bases inorgánicas: hidróxido de sodio, hidróxido de magnesio, carbonato de sodio, carbonato de calcio y hidrogenocarbonato de sodio;
bases orgánicas: trietilamina, dietilamina, piridina, 4-dimetilaminopiridina, N,N-dimetilanilina, 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno, imidazol y piperidina;
alcóxidos metálicos: etóxido de sodio y terc-butóxido de potasio; hidruros de metales alcalinos: hidruro de sodio; amidas metálicas: amida de sodio, diisopropilamida de litio y hexametildisilazida de litio;
compuestos orgánicos de litio: n-butil-litio.
Cuando se usa un ácido o un catalizador ácido para la reacción en cada etapa, los ejemplos de los mismos incluyen los descritos en los ejemplos y los siguientes ácidos y catalizadores ácidos.
ácidos inorgánicos: ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido bromhídrico y ácido fosfórico; ácidos orgánicos: ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido cítrico, ácido p-toluenosulfónico y ácido 10-canforsulfónico;
ácido de Lewis: complejo de trifluoruro de boro-éter dietílico, yoduro de zinc, cloruro de aluminio anhidro, cloruro de zinc anhidro y cloruro de hierro anhidro.
A menos que se especifique lo contrario, la reacción en cada etapa se lleva a cabo de acuerdo con un método conocido de por sí, por ejemplo, el método descrito en Jikken Kagaku Kouza, 5.a edición, vol. 13-19 (the Chemical Society of Japan ed.); Shin Jikken Kagaku Kouza, vol. 14-15 (the Chemical Society of Japan ed.); Fine Organic Chemistry, 2.a edición revisada (L.F. Tietze, Th. Eicher, Nankodo); Organic Name Reactions, the Reaction Mechanism and Essence, Edición revisada (Hideo Togo, Kodansha); ORGANIC SYNTHESES Collective Volume I-VII (John Wiley & Sons Inc.); Modern Organic Synthesis in the Laboratory A Collection of Standard Experimental Procedures (Jie Jack Li, OXFORD UNlVERSITY); Comprehensive Heterocyclic Chemistry III, Vol.1 - Vol.14 (Elsevier Japan); Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis (traducido por Kiyoshi Tomioka, Kagakudojin); Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc.), 1989, o similares, o el método descrito en los ejemplos.
En cada etapa, la reacción de protección o desprotección de un grupo funcional se lleva a cabo según un método conocido de por sí, por ejemplo, el método descrito en "Protective Groups in Organic Synthesis, 4.a ed.", Wiley-Interscience, Inc., 2007 (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts); "Protecting Groups 3.a ed.", Thieme, 2004 (P.J. Kocienski), o similares, o el método descrito en los ejemplos.
Los ejemplos de grupo protector para un grupo hidroxi de un alcohol y un grupo hidroxi fenólico incluyen grupos protectores de tipo éter tales como éter metoximetílico, éter bencílico, éter terc-butildimetilsilílico y éter tetrahidropiranílico; grupos protectores de tipo éster carboxilato tales como éster acetato; grupos protectores de tipo éster sulfonato tales como éster metanosulfonato; y grupos protectores de tipo éster carbonato tales como carbonato terc-butílico.
Los ejemplos del grupo protector de un grupo carbonilo de un aldehído incluyen grupos protectores de tipo acetal tales como dimetilacetal; y grupos protectores de tipo acetal cíclico tales como 1,3-dioxano.
Los ejemplos del grupo protector para un grupo carbonilo de una cetona incluyen grupos protectores de tipo cetal tales como dimetilcetal; grupos protectores de tipo cetal cíclico tales como 1,3-dioxano; grupos protectores de tipo oxima tales como O-metiloxima; y grupos protectores de tipo hidrazona tales como N,N-dimetilhidrazona. Los ejemplos del grupo protector de un grupo carboxilo incluyen grupos protectores de tipo éster tales como éster metílico, y grupos protectores de tipo amida tales como N,N-dimetilamida.
Los ejemplos del grupo protector para un tiol incluyen grupos protectores de tipo éter, tales como tioéter de bencilo; y grupos protectores de tipo éster, tales como éster de tioacetato, tiocarbonato y tiocarbamato.
Los ejemplos del grupo protector para un grupo amino y un heterociclo aromático tal como imidazol, pirrol e indol incluyen grupos protectores de tipo carbamato tales como carbamato de bencilo; grupos protectores de tipo amida tales como acetamida; grupos protectores de tipo alquilamina tales como N-trifenilmetilamina; y grupos protectores de tipo sulfonamida tales como metanosulfonamida.
Los grupos protectores se pueden eliminar según un método conocido de por sí, por ejemplo, empleando un método que usa ácido, base, rayos ultravioleta, hidrazina, fenilhidrazina, N-metilditiocarbamato de sodio, fluoruro de tetrabutilamonio, acetato de paladio o haluro de trialquilsililo (p. ej., yoduro de trimetilsililo, bromuro de trimetilsililo), o un método de reducción.
Cuando se lleva a cabo la reacción de reducción en cada etapa, los ejemplos del agente reductor para usar incluyen hidruros metálicos tales como hidruro de litio y aluminio, triacetoxiborohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL-H), borohidruro de sodio y triacetoxiborohidruro de tetrametilamonio; boranos tales como complejo de borano-tetrahidrofurano; níquel Raney; cobalto Raney; hidrógeno; ácido fórmico; y trietilsilano. Cuando se reduce el doble o triple enlace carbono-carbono, se puede emplear un método que usa un catalizador tal como paladio-carbono o catalizador de Lindlar.
Cuando se lleva a cabo una reacción de oxidación en cada etapa, los ejemplos del agente oxidante para usar incluyen peróxidos tales como ácido m-cloroperbenzoico (mCPBA), peróxido de hidrógeno y hidroperóxido de terc-butilo; percloratos tales como perclorato de tetrabutilamonio; cloratos tales como clorato de sodio; cloritos tales como clorito de sodio; peryodatos tales como peryodato de sodio; reactivos de yodo hipervalente tales como yodosilbenceno; reactivos que contienen manganeso tales como dióxido de manganeso, permanganato de potasio; compuestos de plomo tales como tetraacetato de plomo; reactivos que contienen cromo tales como clorocromato de piridinio (PCC), dicromato de piridinio (PDC) y reactivo de Jones; compuestos de halógenos tales como N-bromosuccinimida (NBS); oxígeno; ozono; complejo de trióxido de azufre-piridina; tetraóxido de osmio; dióxido de selenio; 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (DDQ).
Cuando se lleva a cabo la reacción de ciclación por radicales en cada etapa, los ejemplos del iniciador de radicales para usar incluyen compuestos azo tales como azobisisobutironitrilo (AIBN); iniciadores de radicales solubles en agua tales como ácido 4-4'-azobis-4-cianopentanoico (ACPA); trietilboro en presencia de aire u oxígeno; y peróxido de benzoilo. Los ejemplos del reactivo de radicales para usar incluyen tributilestannano, tristrimetilsililsilano, 1,1,2,2-tetrafenildisilano, difenilsilano y yoduro de samario.
Cuando se lleva a cabo la reacción de Wittig en cada etapa, los ejemplos del reactivo de Wittig para usar incluyen fosforanos de alquilideno. Los fosforanos de alquilideno se pueden preparar según un método conocido de por sí, por ejemplo, haciendo reaccionar una sal de fosfonio con una base fuerte.
Cuando se lleva a cabo la reacción de Horner-Emmons en cada etapa, los ejemplos del reactivo para usar incluyen fosfonoacetatos tales como dimetilfosfonoacetato de metilo y dietilfosfonoacetato de etilo; y bases tales como hidruros de metales alcalinos y compuestos orgánicos de litio.
Cuando se lleva a cabo la reacción de Friedel-Crafts en cada etapa se usa como reactivo una combinación de un ácido de Lewis y un cloruro de ácido o una combinación de un ácido de Lewis y un agente alquilante (p. ej., un haluro de alquilo, un alcohol o una olefina). Alternativamente, también se puede usar un ácido orgánico o un ácido inorgánico en lugar de un ácido de Lewis, y también se puede usar un anhídrido tal como anhídrido acético en lugar de un cloruro de ácido.
Cuando se lleva a cabo una reacción de sustitución nucleófila aromática, en cada etapa se usan un nucleófilo (p. ej., una amina o imidazol) y una base (p. ej., una base orgánica) como reactivo.
Cuando se lleva a cabo una reacción de adición nucleófila por un carbanión, se lleva a cabo una reacción de adición 1,4 nucleófila (reacción de adición de Michael) por un carbanión o una reacción de sustitución nucleofílica por un carbanión en cada etapa, y los ejemplos de la base para usar para la generación del carbanión incluyen compuestos orgánicos de litio, alcóxidos metálicos, bases inorgánicas y bases orgánicas.
Cuando se lleva a cabo la reacción de Grignard en cada etapa, los ejemplos del reactivo de Grignard para usar incluyen haluros de arilmagnesio, tales como bromuro de fenilmagnesio; y haluros de alquilmagnesio, tales como bromuro de metilmagnesio. El reactivo de Grignard se puede preparar según un método conocido de por sí, por ejemplo, haciendo reaccionar un haluro de alquilo o un haluro de arilo con un compuesto de magnesio metálico en un éter o tetrahidrofurano como disolvente.
Cuando se lleva a cabo la reacción de condensación de Knoevenagel en cada etapa se usan como reactivo un compuesto que tiene un grupo metileno activado con dos grupos atractores de electrones (p. ej., ácido malónico, malonato de dietilo o malononitrilo) y una base (p. ej., una base orgánica, un alcóxido metálico o una base inorgánica).
Cuando se lleva a cabo la reacción de Vilsmeier-Haack en cada etapa se usan como reactivo cloruro de fosforilo y un derivado de amida (p. ej., N,N-dimetilformamida).
Cuando se lleva a cabo la reacción de azidación de un alcohol, un haluro de alquilo o un sulfonato en cada etapa los ejemplos del agente azidante para usar incluyen difenilfosforilazida (DPPA), trimetilsililazida y azida de sodio. Por ejemplo, para la reacción de azidación de un alcohol, se emplea un método que usa difenilfosforilazida y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) o un método que usa trimetilsililazida y un ácido de Lewis.
Cuando se lleva a cabo la reacción de aminación reductora en cada etapa los ejemplos del agente reductor para usar incluyen triacetoxiborohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, hidrógeno y ácido fórmico. Cuando el sustrato es un compuesto de amina, los ejemplos del compuesto carbonílico para usar incluyen paraformaldehído y aldehídos tales como acetaldehído y cetonas como ciclohexanona. Cuando el sustrato es un compuesto carbonílico, los ejemplos de la amina para usar incluyen amoniaco y aminas primarias tales como metilamina; y aminas secundarias tales como dimetilamina.
Cuando se lleva a cabo la reacción de Mitsunobu en cada etapa se usan como reactivo un azodicarboxilato (p. ej., azodicarboxilato de dietilo (DEAD) o azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD)) y trifenilfosfina.
Cuando se lleva a cabo una reacción de esterificación, reacción de amidación o reacción de formación de urea en cada etapa los ejemplos del reactivo para usar incluyen haluros de acilo, tales como cloruros de ácido y bromuros de ácido; ácidos carboxílicos activados, tales como anhídridos de ácido, ésteres activados y sulfatos. Los ejemplos del agente activador del ácido carboxílico incluyen agentes de condensación de carbodiimida tales como hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (WSCD); agentes de condensación de triazina tales como cloruro de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinio n-hidrato (DMT-MM); agentes de condensación de carbonato tales como 1,1-carbonildiimidazol (CDI); difenilfosforil azida (DPPA); sal de benzotriazol-1-iloxi-trisdimetilaminofosfonio (reactivo BOP); yoduro de 2-cloro-1-metil-piridinio (reactivo de Mukaiyama); cloruro de tionilo; haloformiatos de alquilo inferior tales como cloroformiato de etilo; hexafluorofosforado de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU); ácido sulfúrico; y combinaciones de los mismos. Cuando se usa el agente de condensación carbodiimida, se puede añadir al sistema de reacción un aditivo tal como 1-hidroxibenzotriazol (HOBt), N-hidroxisuccinimida (HOSu) y dimetilaminopiridina (DMAP).
Cuando se lleva a cabo la reacción de acoplamiento en cada etapa los ejemplos del catalizador metálico para usar incluyen compuestos de paladio tales como acetato de paladio(II), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0), diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II), diclorobis(trietilfosfina)paladio(II), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) y cloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio(II); compuestos de níquel tales como tetrakis(trifenilfosfina)níquel(0); compuestos de rodio tales como cloruro de tris(trifenilfosfina)rodio(III); compuestos de cobalto; compuestos de cobre tales como óxido de cobre, yoduro de cobre (I); y compuestos de platino. Además, se puede añadir una base al sistema de reacción, y sus ejemplos incluyen bases inorgánicas.
Cuando se lleva a cabo la reacción de tiocarbonilación en cada etapa normalmente se usa pentasulfuro de fósforo como agente tiocarbonilante. Alternativamente, también se puede usar un reactivo que tenga una estructura de 1,3,2,4-ditiadifosfetano-2,4-disulfuro (p. ej., 2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3,2,4-ditiadifosfetano-2,4-disulfuro (reactivo de Lawesson)) en lugar de pentasulfuro de fósforo.
Cuando se lleva a cabo la reacción de Wohl-Ziegler en cada etapa los ejemplos del agente halogenante para usar incluyen N-yodosuccinimida, N-bromosuccinimida (NBS), N-clorosuccinimida (NCS), bromo y cloruro de sulfurilo. Además, la reacción se puede acelerar sometiendo la reacción del sistema de reacción a un iniciador de radicales tal como calor, luz, peróxido de benzoilo o azobisisobutironitrilo.
Cuando se lleva a cabo la reacción de halogenación de un grupo hidroxi en cada etapa los ejemplos del agente halogenante para usar incluyen ácidos hidrohálicos y haluros de ácido de ácidos inorgánicos, específicamente, ácido clorhídrico, cloruro de tionilo y oxicloruro de fósforo para la cloración, ácido bromhídrico al 48% para la bromación. Además, se puede emplear un método para producir un haluro de alquilo haciendo reaccionar un alcohol con trifenilfosfina y tetracloruro de carbono o tetrabromuro de carbono. Alternativamente, también se puede emplear un método para producir un haluro de alquilo a través de dos etapas que comprende convertir un alcohol en el sulfonato correspondiente y luego hacer reaccionar el sulfonato con bromuro de litio, cloruro de litio o yoduro de sodio.
Cuando se lleva a cabo la reacción de Arbuzov en cada etapa los ejemplos del reactivo para usar incluyen haluros de alquilo tales como bromoacetato de etilo; y fosfitos tales como fosfito de trietilo y fosfito de tri(isopropilo).
Cuando se lleva a cabo la reacción de esterificación de sulfonato en cada etapa los ejemplos del agente sulfonante para usar incluyen cloruro de metanosulfonilo, cloruro de p-toluenosulfonilo, anhídrido metanosulfónico y anhídrido p-toluenosulfónico.
Cuando se lleva a cabo la reacción de hidrólisis en cada etapa se usa un ácido o una base como reactivo. Para la reacción de hidrólisis ácida del éster terc-butílico, se puede añadir ácido fórmico o trietilsilano para atrapar de manera reductiva el catión terc-butilo que se produce como subproducto.
Cuando se lleva a cabo la reacción de deshidratación en cada etapa los ejemplos del agente deshidratante para usar incluyen ácido sulfúrico, pentóxido de difósforo, oxicloruro de fósforo, N,N'-diciclohexilcarbodiimida, alúmina y ácido polifosfórico.
El compuesto (I) se puede producir a partir del compuesto (1) de acuerdo con el método que se muestra en el siguiente Esquema de reacción 1. En el esquema de reacción, LG1 y LG2 son cada uno independientemente un grupo saliente, R4 y R5 son cada uno independientemente un grupo alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido o un grupo arilo C<6-14>opcionalmente sustituido, P1 y P2 son cada uno independientemente un grupo protector, y los otros símbolos son como se definen anteriormente.
Esquema de reacción 1
Los ejemplos del "grupo saliente" representado por LG1 o LG2 incluyen átomos de halógeno, grupos alquiisulfoniloxi C<1-6>opcionalmente halogenados (p. ej., metanosulfoniloxi, etanosulfoniloxi, trifluorometanosulfoniloxi) y grupos arilsulfoniloxi C<6>-<14>opcionalmente sustituidos con grupo(s) alquilo C<1>-<6>(p. ej., bencenosulfoniloxi, toluenosulfoniloxi).
Los ejemplos del sustituyente del grupo "alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido" y "grupo arilo C<6-14>opcionalmente sustituido" representados por R4 o R5 incluyen sustituyentes seleccionados del grupo de sustituyentes A. El número de sustituyentes es preferiblemente de 1 a 3. Cuando el número de sustituyentes es 2 o más, los respectivos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
Los ejemplos del "grupo protector" representado por P1 o P2 incluyen los ilustrados como el "grupo protector para un grupo amino y un heterociclo aromático tal como imidazol, pirrol e indol" mencionado anteriormente.
El compuesto (1) puede estar disponible comercialmente o se puede producir de acuerdo con un método conocido de por sí.
El compuesto (4) se puede producir sometiendo el compuesto (2) a la reacción de Reformatsky con el compuesto (3) en presencia de un metal. Los ejemplos del metal para usar incluyen zinc, yoduro de samario e indio. El compuesto (3) puede estar disponible comercialmente o se puede producir de acuerdo con un método conocido de por sí.
El compuesto (6) se puede producir sometiendo el compuesto (5) a una reacción de condensación en presencia de una base. Los ejemplos de la base para usar incluyen bases inorgánicas, bases orgánicas e hidruros de metales alcalinos.
El compuesto (9) se puede producir sometiendo el compuesto (8) a una reacción de esterificación de sulfonato. Los ejemplos del agente sulfonante para usar incluyen cloruro de metanosulfonilo, cloruro de p-toluenosulfonilo, anhídrido metanosulfónico, anhídrido p-toluenosulfónico y anhídrido trifluorometanosulfónico.
El compuesto (10) se puede producir sometiendo el compuesto (9) a una reacción de azidación. Los ejemplos del agente de azidación para usar incluyen azida de tetra-n-butilamonio, trimetilsililazida y azida de sodio.
El compuesto (13) se puede producir sometiendo el compuesto (11) a una reacción de sulfonamidación con el compuesto (12). Los ejemplos del compuesto (12) para usar incluyen cloruros de sulfonilo y cloruros de sulfamoilo. El compuesto (12) puede estar disponible comercialmente o se puede producir de acuerdo con un método conocido de por sí.
El compuesto (I) se puede producir sometiendo el compuesto (14) a una reacción de condensación con el compuesto (15). Los ejemplos del compuesto (15) para usar incluyen haluros de acilo tales como cloruros de ácido, bromuros de ácido, cloroformiatos de alquilo y cloruros de carbamoilo; y ácidos carboxílicos activados tales como anhídridos de ácido, ésteres activados y sulfatos. Los ejemplos del agente activador del ácido carboxílico incluyen agentes de condensación de carbodiimida tales como hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (WSCD); agentes de condensación de triazina tales como cloruro de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinio n-hidrato (DMT-MM); agentes de condensación de ésteres de carbonato tales como 1,1-carbonildiimidazol (CDI); difenilfosforilazida (DPPA); sal de benzotriazol-1-iloxitrisdimetilaminofosfonio (reactivo BOP); yoduro de 2-cloro-1-metil-piridinio (reactivo de Mukaiyama); cloruro de tionilo; haloformiatos de alquilo inferior tales como formiato de cloroetilo; hexafluorofosforado de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU); ácido sulfúrico; y combinaciones de los mismos. Además, se puede añadir una base al sistema de reacción. Los ejemplos de bases incluyen bases inorgánicas y bases orgánicas. Cuando se usa un agente de condensación carbodiimida, se puede añadir además al sistema de reacción un aditivo tal como 1-hidroxibenzotriazol (HOBt), N-hidroxisuccinimida (HOSu) o dimetilaminopiridina (DMAP).
En el compuesto (I) así obtenido, un grupo funcional intramolecular también se puede convertir en un grupo funcional objeto mediante una combinación de reacciones químicas conocidas de por sí. Los ejemplos de la reacción química incluyen reacción de oxidación, reacción de reducción, reacción de alquilación, reacción de acilación, reacción de ureación, reacción de hidrólisis, reacción de aminación, reacción de esterificación, reacción de acoplamiento de arilo y reacción de desprotección.
En el método de producción mencionado anteriormente, cuando un compuesto de partida tiene un grupo amino, un grupo carboxilo, un grupo hidroxi, un grupo carbonilo o un grupo mercapto como sustituyente, se puede introducir en estos grupos un grupo protector usado generalmente en la química peptídica, y el compuesto objeto se puede obtener eliminando el grupo protector, según sea necesario, después de la reacción.
El compuesto (I) obtenido mediante el método de producción mencionado anteriormente se puede aislar y purificar mediante un medio conocido, tal como extracción con disolventes, conversión en líquidos, transferencia de fases, cristalización, recristalización y cromatografía.
Cuando el compuesto (I) contiene isómero óptico, estereoisómero, regioisómero y rotámero, estos compuestos también están incluidos en el compuesto (I), y cada uno se puede obtener como un único producto mediante un método de síntesis o un método de separación conocidos de por sí. Por ejemplo, cuando existe un isómero óptico en el compuesto (I), un isómero óptico resuelto a partir del compuesto también está abarcado en el compuesto (I).
Aquí, un isómero óptico se puede producir mediante un método conocido de por sí.
El compuesto (I) puede ser un cristal.
Un cristal de compuesto (I) (en lo sucesivo a veces abreviado como el cristal de la presente invención) se puede producir cristalizando el compuesto (I), aplicando un método de cristalización conocido de por sí.
En la presente memoria descriptiva, el punto de fusión significa un punto de fusión medido, por ejemplo, mediante un aparato de micropunto de fusión (Yanako, MP-500D o Buchi, B-545) o un aparato de DSC (análisis de calorimetría diferencial de barrido) (MET<t>L<e>R TOLEDO, DSC1).
Generalmente, el punto de fusión a veces varía dependiendo del dispositivo de medición y las condiciones de medición. El cristal de la presente memoria descriptiva puede ser un cristal que muestre un punto de fusión diferente de los valores descritos en la presente memoria descriptiva siempre que la diferencia esté dentro de un intervalo de error general.
El cristal de la presente invención es superior en las propiedades fisicoquímicas (p. ej., punto de fusión, solubilidad, estabilidad) y propiedades biológicas (p. ej., farmacocinética (absorbibilidad, distribución, metabolismo, excreción), expresión de eficacia), y es extremadamente útil como medicamento.
El compuesto (I) (en lo sucesivo a veces abreviado simplemente como el compuesto de la presente invención) se puede usar como está o en forma de una composición farmacéutica (también denominada medicamento), mezclándolo con un vehículo farmacológicamente aceptable para mamíferos (p. ej., ser humano, ratón, rata, conejo, perro, gato, bovino, caballo, porcino, mono), como una agente para la profilaxis o el tratamiento de diversas enfermedades mencionadas más adelante.
Como vehículos farmacológicamente aceptables se pueden usar diversas sustancias vehículo orgánicas o inorgánicas usadas convencionalmente como materiales de preparación. Estos se incorporan como excipiente, lubricante, aglutinante y disgregante para preparaciones sólidas; o disolvente, agente solubilizante, agente de suspensión, agente de isotonicidad, tampón y agente calmante para preparaciones líquidas; y se pueden añadir aditivos de preparación, tales como conservante, antioxidante, colorante y edulcorante, según sea necesario.
Los ejemplos preferibles del excipiente incluyen lactosa, sacarosa, D-manitol, D-sorbitol, almidón, almidón gelatinizado, dextrina, celulosa cristalina, hidroxipropilcelulosa con baja sustitución, carboximetilcelulosa de sodio, goma arábiga, pululano, ácido silícico anhidro ligero, silicato de aluminio sintético y metasilicato de aluminio y magnesio.
Los ejemplos preferibles del lubricante incluyen estearato de magnesio, estearato de calcio, talco y sílice coloidal.
Los ejemplos preferibles del aglutinante incluyen almidón gelatinizado, sacarosa, gelatina, goma arábiga, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, celulosa cristalina, sacarosa, D-manitol, trehalosa, dextrina, pululano, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y polivinilpirrolidona.
Los ejemplos preferibles del disgregante incluyen lactosa, sacarosa, almidón, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de calcio, croscarmelosa sódica, carboximetilalmidón de sodio, ácido silícico anhidro ligero e hidroxipropilcelulosa con baja sustitución.
Los ejemplos preferibles del disolvente incluyen agua para inyección, salmuera fisiológica, solución de Ringer, alcohol, propilenglicol, polietilenglicol, aceite de sésamo, aceite de maíz, aceite de oliva y aceite de semillas de algodón.
Los ejemplos preferibles del agente solubilizante incluyen polietilenglicol, propilenglicol, D-manitol, trehalosa, benzoato de bencilo, etanol, trisaminometano, colesterol, trietanolamina, carbonato de sodio, citrato de sodio, salicilato de sodio y acetato de sodio.
Los ejemplos preferibles del agente de suspensión incluyen tensioactivos, tales como esteariltrietanolamina, laurilsulfato de sodio, aminopropionato de laurilo, lecitina, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio y monoestearato de glicerol; polímeros hidrófilos, tales como poli(alcohol vinílico), polivinilpirrolidona, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, polisorbatos; y aceite de ricino hidrogenado polioxietilenado.
Los ejemplos preferibles del agente de isotonicidad incluyen cloruro de sodio, glicerol, D-manitol, D-sorbitol y glucosa.
Los ejemplos preferibles del tampón incluyen tampones de fosfato, acetato, carbonato o citrato. Los ejemplos preferibles del agente calmante incluyen alcohol bencílico.
Los ejemplos preferibles del conservante incluyen ésteres p-oxibenzoato, clorobutanol, alcohol bencílico, alcohol fenetílico, ácido deshidroacético y ácido sórbico.
Los ejemplos preferibles del antioxidante incluyen sales de sulfito y sales de ascorbato.
Los ejemplos preferibles del colorante incluyen colorantes alimentarios acuosos de alquitrán (p. ej., colorantes alimentarios como el colorante alimentario rojo n.° 2 y 3, colorante alimentario amarillo n.° 4 y 5, y colorante alimentario azul n.° 1 y 2), colorantes de laca insolubles en agua (p. ej., sal de aluminio del colorante alimentario acuoso de alquitrán mencionado anteriormente) y colorantes naturales (p. ej., p-caroteno, clorofila y óxido de hierro rojo).
Los ejemplos preferibles del agente edulcorante incluyen sacarina sódica, glicirricinato de dipotasio, aspartamo y estevia.
Los ejemplos de la forma farmacéutica de la composición farmacéutica mencionada anteriormente incluyen preparados orales, tales como comprimido (que incluye comprimido recubierto de azúcar, comprimido recubierto de película, comprimido sublingual, comprimido de disgregación por vía oral, comprimido bucal), cápsula (que incluye cápsula blanda, microcápsula), píldora, gránulo, polvo, pastilla para chupar, jarabe, líquido, emulsión, suspensión, aerosol y películas (p. ej., películas disgregables por vía oral, películas adhesivas para la mucosa oral); y agentes parenterales tales como inyección (p. ej., inyección subcutánea, inyección intravenosa, inyección intramuscular, inyección intraperitoneal, infusión por goteo), preparado externo (p. ej., preparado de tipo absorción transdérmica, pomada, loción, preparado adhesivo), supositorio (p. ej., supositorio rectal, supositorio vaginal), miniesfera, preparado nasal, preparado pulmonar (inhalante) y colirio. El compuesto y medicamento de la presente invención se pueden administrar de forma segura respectivamente por vía oral o parenteral (p. ej., vía intrarrectal, intravenosa, intraarterial, intramuscular, subcutánea, intraorgánica, intranasal, intradérmica, instilación, intracerebral, intravaginal, intraperitoneal, intratumoral, administraciones a tumores proximales y administración a la lesión).
Estos preparados pueden ser un preparado de liberación controlada (p. ej., microcápsula de liberación sostenida), tales como un preparado de liberación inmediata, un preparado de liberación sostenida.
La composición farmacéutica se puede producir según un método usado convencionalmente en el campo de la formulación farmacéutica, por ejemplo, el método descrito en la Farmacopea Japonesa.
Aunque el contenido del compuesto de la presente invención en la composición farmacéutica de la presente invención varía dependiendo de la forma farmacéutica y la dosis del compuesto de la presente invención es, por ejemplo, de aproximadamente 0,1 a 100% en peso.
Cuando se produce un preparado oral, se puede aplicar un recubrimiento cuando sea necesario con el fin de enmascarar el sabor, solubilidad entérica o sostenibilidad.
Los ejemplos de la base de recubrimiento usada para el recubrimiento incluyen base de recubrimiento de azúcar, base de recubrimiento de película hidrosoluble, base de recubrimiento de película entérica y base de recubrimiento de película de liberación sostenida.
Como base de recubrimiento de azúcar se usa glucosa, y se pueden usar además en combinación una o más clases seleccionadas de talco, carbonato de calcio precipitado, gelatina, goma arábiga, pululano, cera de carnauba.
Los ejemplos de la base de recubrimiento de película hidrosoluble incluyen polímeros de celulosa, tales como hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa y metilhidroxietilcelulosa; polímeros sintéticos, tales como dietilaminoacetato de polivinilacetal, copolímero de aminoalquilmetacrilato E [Eudragit E (nombre comercial)], y polivinilpirrolidona; y polisacáridos, tales como pululano.
Los ejemplos de la base de recubrimiento de película entérica incluyen polímeros de celulosa, tales como ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetiletilcelulosa y acetato ftalato de celulosa; polímeros de ácido acrílico, tales como copolímero de ácido metacrílico L [Eudragit L (nombre comercial)], copolímero de ácido metacrílico LD [Eudragit L-30D-55 (nombre comercial)], y copolímero de ácido metacrílico S [Eudragit S (nombre comercial)]; y sustancias de origen natural, tales como goma laca.
Los ejemplos de la base de recubrimiento de película de liberación sostenida incluyen polímeros de celulosa, tales como la etilcelulosa; y polímeros de ácido acrílico, tales como copolímero de aminoalquilmetacrilato RS [Eudragit RS (nombre comercial)], suspensión de copolímero de acrilato de etilo-metacrilato de metilo [Eudragit NE (nombre comercial)].
Dos o más clases de las bases de recubrimiento mencionadas anteriormente se pueden usar en una mezcla en una relación apropiada. Además, por ejemplo, se pueden usar agentes de protección de la luz, tales como óxido de titanio y óxido férrico rojo.
Dado que el compuesto de la presente invención presenta baja toxicidad (p. ej., toxicidad aguda, toxicidad crónica, toxicidad genética, toxicidad reproductiva, cardiotoxicidad, carcinogenicidad) y menos efectos secundarios, se puede usar como un agente profiláctico o terapéutico, o como agente de diagnóstico, para diversas enfermedades en mamíferos (p. ej., ser humano, bovino, caballo, perro, gato, ratón, rata).
Además, se espera que el compuesto de la presente invención sea superior en la migración central.
El compuesto de la presente invención tiene una excelente actividad agonista del receptor de orexina tipo 2, y puede tratar, prevenir o mejorar el riesgo de varias enfermedades neurológicas y psiquiátricas asociadas con un receptor de orexina tipo 2. El compuesto de la presente invención es útil como agente para la profilaxis o tratamiento de diversas enfermedades tales como narcolepsia, hipersomnia idiopática, hipersomnia, síndrome de apnea del sueño, síndrome de narcolepsia acompañado de síntomas similares a la narcolepsia, síndrome de hipersomnia acompañado de hipersomnia diurna (p. ej., síndrome de Kleine Levin, depresión mayor con hipersomnia, demencia con cuerpos de Lewy, enfermedad de Parkinson, parálisis supranuclear progresiva, síndrome de Prader-Willi, síndrome de Moebius, síndrome de hipoventilación, enfermedad de Niemann-Pick tipo C, contusión cerebral, infarto cerebral, tumor cerebral, distrofia muscular, esclerosis múltiple, encefalomielitis diseminada aguda, síndrome de Guillain-Barré, encefalitis de Rasmussen, encefalitis de Wernicke, encefalitis límbica, encefalopatía de Hashimoto), coma, pérdida de conciencia, obesidad (p. ej., mastocitosis maligna, obesidad exógena, obesidad hiperinsulinar, obesidad hiperplásmica, adiposidad hipofisaria, obesidad hipoplásmica, obesidad hipotiroidea, obesidad hipotalámica, obesidad sintomática, obesidad infantil, obesidad de la parte superior del cuerpo, obesidad alimentaria, obesidad hipogonadal, mastocitosis sistémica, obesidad simple, obesidad central), síndrome de resistencia a la insulina, enfermedad de Alzheimer, alteración de la conciencia, tal como coma, efectos secundarios y complicaciones debidas a la anestesia, alteración del sueño, problema de sueño, insomnio, sueño intermitente, mioclono nocturno, interrupción del sueño REM, desfase horario, síndrome de desfase horario, trastorno del sueño del trabajador alterno, trastorno del sueño, terror nocturno, depresión, depresión mayor, sonambulismo, enuresis, trastorno del sueño, síndrome vespertino del Alzheimer, enfermedades asociadas al ritmo circadiano, fibromialgia, afección que surge de la disminución de la calidad del sueño, comer en exceso, trastorno alimentario obsesivo compulsivo, enfermedad relacionada con la obesidad, hipertensión, diabetes, concentración plasmática de insulina elevada y resistencia a la insulina, hiperlipidemia, hiperlipemia, cáncer endometrial, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer colorrectal, cáncer, osteoartritis, apnea obstructiva del sueño, colelitiasis, cálculos biliares, cardiopatía, latido cardíaco anómalo, arritmia, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca congestiva, insuficiencia cardíaca, cardiopatía coronaria, trastorno cardiovascular, muerte súbita, enfermedad del ovario poliquístico, craneofaringioma, síndrome de Froelich, deficiencia de hormona de crecimiento, estatura baja mutante normal, síndrome de Turner, niños que padecen leucemia linfoblástica aguda, síndrome X, anomalía de las hormonas reproductivas, disminución de la fertilidad, infertilidad, disminución de la función gonadal masculina, disfunción sexual y reproductiva, tal como hirsutismo masculino femenino, defectos fetales asociados a la obesidad en mujeres embarazadas, trastornos de la motilidad gastrointestinal, tales como reflujo gastroesofágico relacionado con la obesidad, síndrome de hipoventilación por obesidad (síndrome de Pickwick), enfermedades respiratorias, tales como disnea, inflamación, tal como inflamación sistémica del sistema vascular, arteriosclerosis, hipercolesterolemia, hiperuricemia, dolor lumbar, enfermedad de la vesícula biliar, gota, cáncer de riñón, riesgo de consecuencias secundarias a la obesidad, tales como disminución del riesgo de hipertrofia ventricular izquierda, migraña, cefalea, dolor neuropático, enfermedad de Parkinson, psicosis, esquizofrenia, rubefacción, sudores nocturnos, enfermedades del sistema genital/urinario, enfermedades relacionadas con la función sexual o la fertilidad, trastorno distímico, trastorno bipolar, trastorno bipolar I, trastorno bipolar II, trastorno ciclotímico, trastorno de estrés agudo, agorafobia, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno obsesivo, ataque de pánico, trastorno de pánico, trastorno de estrés postraumático, trastorno de ansiedad por separación, fobia social, trastorno de ansiedad, trastornos neurológicos y psiquiátricos agudos, tales como cirugía de derivación cardíaca y deficiencia cerebral postrasplante, accidente cerebrovascular, accidente cerebrovascular isquémico, isquemia cerebral, traumatismo de la médula espinal, traumatismo craneal, hipoxia perinatal, paro cardíaco, lesión nerviosa hipoglucémica, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, daño ocular, retinopatía, deterioro cognitivo, espasmo muscular, temblor, epilepsia, trastornos asociados a espasticidad muscular, delirio, trastorno amnésico, deterioro cognitivo relacionado con la edad, trastorno esquizoafectivo, trastorno delirante, toxicomanía, discinesia, síndrome de fatiga crónica, fatiga, síndrome de parkinsonismo inducido por la medicación, síndrome de Gilles de la Tourette, corea, mioclono, tic, síndrome de piernas inquietas, distonía, discinesia, trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), trastorno conductual, incontinencia urinaria, síntomas de abstinencia, neuralgia del trigémino, pérdida de audición, acúfenos, daño nervioso, retinopatía, degeneración macular, vómitos, edema cerebral, dolor, dolor óseo, artralgia, dolor de muelas, cataplexia y lesión cerebral traumática (LCT).
Particularmente, el compuesto de la presente invención es útil como agente terapéutico para la profilaxis o tratamiento de la narcolepsia, hipersomnia idiopática, hipersomnia, síndrome de apnea del sueño, síndrome de narcolepsia acompañado de síntomas similares a la narcolepsia, síndrome de hipersomnia acompañado de hipersomnia diurna (p. ej., enfermedad de Parkinson, síndrome de Guillain-Barré y síndrome de Kleine Levin), enfermedad de Alzheimer, obesidad, síndrome de resistencia a la insulina, insuficiencia cardíaca, enfermedades relacionadas con la pérdida ósea, sepsis, alteración de la conciencia, tal como coma, efectos secundarios y complicaciones debidas a la anestesia, o antagonista anestésico.
Aunque la dosis del compuesto de la presente invención varía dependiendo del sujeto de administración, vía de administración, enfermedad objetivo y síntoma, por ejemplo, cuando el compuesto de la presente invención se administra por vía oral o parenteral a un paciente adulto, su dosis es, por ejemplo, de aproximadamente 0,01 a 100 mg/kg de peso corporal por dosis, preferiblemente de 0,1 a 50 mg/kg de peso corporal por dosis y más preferiblemente de 0,5 a 20 mg/kg de peso corporal por dosis. Esta cantidad se administra de manera deseable en una a 3 porciones diarias.
El compuesto de la presente invención se puede usar en combinación con otros fármacos (en lo sucesivo abreviado como fármaco concomitante).
Combinando el compuesto de la presente invención y un fármaco concomitante, se puede lograr un efecto superior, por ejemplo,
(1) la dosis se puede reducir en comparación con la administración única del compuesto de la presente invención o un fármaco concomitante,
(2) el fármaco que se va a combinar con el compuesto de la presente invención se puede seleccionar según el estado de los pacientes (caso leve o caso grave),
(3) el periodo de tratamiento se puede prolongar seleccionando un fármaco concomitante que tenga una acción y mecanismo diferentes a los del compuesto de la presente invención,
(4) se puede diseñar un efecto de tratamiento sostenido seleccionando un fármaco concomitante que tenga una acción y mecanismo diferentes a los del compuesto de la presente invención,
(5) se puede lograr un efecto sinérgico mediante un uso combinado del compuesto de la presente invención y un fármaco concomitante.
En la presente memoria descriptiva, el compuesto de la presente invención y un fármaco concomitante usado en combinación se denominan el “agente de combinación de la presente invención”.
Cuando se usa el agente de combinación de la presente invención, el tiempo de administración del compuesto de la presente invención y el fármaco concomitante no está restringido, y el compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo, o el fármaco concomitante o una composición farmacéutica del mismo, se pueden administrar a un sujeto de administración simultáneamente, o se puede administrar en momentos diferentes. La dosis del fármaco concomitante se puede determinar según la dosis usada clínicamente, y se puede seleccionar de manera apropiada dependiendo del sujeto de administración, vía de administración, enfermedad y combinación.
El modo de administración del agente de combinación de la presente invención y el fármaco concomitante no está particularmente limitado, y el compuesto de la presente invención y el fármaco concomitante solo necesitan ser combinados en la administración. Los ejemplos de dicho modo de administración incluyen los siguientes: (1) administración de un único preparado obtenido procesando simultáneamente el compuesto de la presente invención y el fármaco concomitante, (2) administración simultánea de dos clases de preparados del compuesto de la presente invención y el fármaco concomitante, que se han producido por separado, por la misma vía de administración, (3) administración de dos clases de preparados del compuesto de la presente invención y el fármaco concomitante, que se han producido por separado, por la misma vía de administración de manera alternada, (4) administración simultánea de dos clases de preparados del compuesto de la presente invención y el fármaco concomitante, que se han producido por separado, por diferentes vías de administración, (5) administración de dos clases de preparados del compuesto de la presente invención y el fármaco concomitante, que se han producido por separado, por diferentes vías de administración de manera alternada (p. ej., la administración en el orden del compuesto de la presente invención y el fármaco concomitante, o en el orden inverso).
La dosis del fármaco concomitante se puede determinar de manera apropiada basado en la dosis empleada en situaciones clínicas. La relación de mezcla del compuesto de la presente invención y un fármaco concomitante se puede determinar de manera apropiada dependiendo del sujeto de administración, vía de administración, enfermedad objetivo, síntoma y combinación.
Por ejemplo, el contenido del compuesto de la presente invención en el agente de combinación de la presente invención difiere dependiendo de la forma de un preparado, y normalmente de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100% en peso, preferiblemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50% en peso, más preferiblemente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 20% en peso, basado en el preparado completo.
El contenido del fármaco concomitante en el agente de combinación de la presente invención difiere dependiendo de la forma de un preparado, y normalmente de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100% en peso, preferiblemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50% en peso, más preferiblemente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 20% en peso, basado en el preparado completo.
El contenido de aditivos, tales como un vehículo, en el agente de combinación de la presente invención difiere dependiendo de la forma de un preparado, y normalmente de aproximadamente 1 a aproximadamente 99,99% en peso, preferiblemente de aproximadamente 10 a aproximadamente 90% en peso, basado en el preparado.
Se pueden emplear contenidos similares incluso cuando el compuesto de la presente invención y un fármaco concomitante se formulan por separado en preparados.
Los ejemplos del fármaco concomitante incluyen los siguientes. Un fármaco terapéutico para la narcolepsia (p. ej., metilfenidato, anfetamina, pemolina, fenelzina, protriptilina, oxibato de sodio, modafinilo, cafeína), fármaco antiobesidad (anfetamina, benzfetamina, bromocriptina, bupropión, dietilpropión, exenatida, fenfluramina, liotironina, liraglutida, mazindol, metanfetamina, octreotida, octreotida, orlistat, fendimetrazina, fendimetrazina, fenmetrazina, fentermina, Qnexa (marca registrada), fenilpropanolamina, pramlintida, propilhexedrina, leptina recombinante, sibutramina, topiramato, zimelidina, zonisamida, lorcaserina, metformina), inhibidor de la acetilcolinesterasa (p. ej., donepezilo, rivastigmina, galantamina, zanapezilo, idebenona, tacrina), agente antidemencia (p. ej., memantina), inhibidor de la producción, secreción, acumulación, agregación y/o deposición de proteína p amiloide, inhibidor de la p secretasa (p. ej., 6-(4-bifenilil)metoxi-2-[2-(N,N-dimetilamino)etil]tetralina, 6-(4-bifenilil)metoxi-2-(N,N-dimetilamino)metiltetralina, 6-(4-bifenilil)metoxi-2-(N,N-dipropilamino)metiltetralina, 2-(N,N-dimetilamino)metil-6-(4'-metoxibifenil-4-il)metoxitetralina, 6-(4-bifenilil)metoxi-2-[2-(N,N-dietilamino)etil]tetralina, 2-[2-(N,N-dimetilamino)etil]-6-(4'-metilbifenil-4-il)metoxitetralina, 2-[2-(N,N-dimetilamino)etil]-6-(4'-metoxibifenil-4-il)metoxitetralina, 6-(2',4'-dimetoxibifenil-4-il)metoxi-2-[2-(N,N-dimetilamino)etil]tetralina, 6-[4-(1,3-benzodioxol-5-il)fenil]metoxi-2-[2-(N,N-dimetilamino)etil]tetralina, 6-(3',4'-dimetoxibifenil-4-il)metoxi-2-[2-(N,N-dimetilamino)etil]tetralina, una forma ópticamente activa del mismo, una sal del mismo y un hidrato del mismo, OM99-2 (publicación internacional WO01/00663)), inhibidor de la y secretasa, inhibidor de la agregación de proteína p amiloide (p. ej., PTI-00703, ALZHEMED (nC-531), PPI-368 (publicación nacional de solicitud de patente internacional n.° 11 514333), PPI-558 (publicación nacional de solicitud de patente internacional n.° 2001-500852), SKF-74652(Biochem. J.(1999), 340(1), 283-289)), vacuna p amiloide, enzima degradadora de p amiloide, potenciador de la función cerebral (p. ej., aniracetam, nicergolina), fármaco terapéutico para la enfermedad de Parkinson [(p. ej., agonista del receptor de dopamina (p. ej., L-DOPA, bromocriptina, pergolida, talipexol, pramipexol, cabergolina, amantadina), inhibidor de la enzima monoaminooxidasa (mAo ) (p. ej., deprenil, selegilina, remacemida, riluzol), agente anticolinérgico (p. ej., trihexifenidilo, biperideno), inhibidor de COMT (p. ej., entacapona)], fármaco terapéutico para la esclerosis lateral amiotrófica (p. ej., riluzol o factor neurotrófico), fármaco terapéutico para el comportamiento anormal que acompaña al progreso de la demencia, deambulación (p. ej., sedante, fármaco ansiolítico), inhibidor de la apoptosis (p. ej., CPI-1189, IDN-6556, CEP-1347), promotor de diferenciación-regeneración neuronal (p. ej., leteprinim, xaliprodeno; SR-57746-A), SB-216763, Y-128, VX-853, prosaptida, 5,6-dimetoxi-2-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]isoindolina, 5,6-dimetoxi-2-[3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]isoindolina, 6-[3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]-6,7-dihidro-5H-[1,3]dioxolo[4,5-f]isoindol y una forma ópticamente activa, sal o hidrato del mismo), agentes antiinflamatorios no esteroideos (meloxicam, tenoxicam, indometacina, ibuprofeno, celecoxib, rofecoxib, aspirina o indometacina), fármaco esteroideo (dexametasona, hexestrol o acetato de cortisona), fármaco antirreumático modificador de la enfermedad (FAME), fármaco anticitocinas (p. ej., inhibidor del TNF, inhibidor de la MAP cinasa), agente terapéutico para la incontinencia, micción frecuente (p. ej., hidrocloruro de flavoxato, hidrocloruro de oxibutinina, hidrocloruro de propiverina), inhibidor de fosfodiesterasas (p. ej., (citrato de) sildenafilo), agonista de la dopamina (p. ej., apomorfina), fármacos antiarrítmicos (p. ej., mexiletina), hormona sexual o un derivado de la misma (p. ej., progesterona, estradiol, benzoato de estradiol), agente terapéutico para la osteoporosis (p. ej., alfacalcidol, calcitriol, elcatonina, calcitonina de salmón, estriol, ipriflavona, pamidronato disódico, alendronato de sodio hidrato, incadronato disódico), hormona paratiroidea (PTH), antagonistas de los receptores de calcio, fármaco terapéutico para el insomnio (p. ej., medicamento benzodiazepínico, medicamento no benzodiazepínico, agonista de melatonina, antagonistas de receptores de orexina), fármaco terapéutico para la esquizofrenia (p. ej., agentes antipsicóticos típicos, tales como haloperidol; agentes antipsicóticos atípicos, tales como clozapina, olanzapina, risperidona y aripiprazol; medicamento que actúa sobre el receptor de glutamato metabotrópico o el receptor de glutamato de tipo conjugado a canal iónico; inhibidor de fosfodiesterasas), medicamento benzodiazepínico (clordiazepóxido, diazepam, clorazepato de potasio, lorazepam, clonazepam o alprazolam), inhibidor de los canales de calcio de tipo L (pregabalina), antidepresivos tricíclicos o tetracíclicos (hidrocloruro de imipramina, hidrocloruro de amitriptilina, hidrocloruro de desipramina o hidrocloruro de clomipramina), inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (maleato de fluvoxamina, hidrocloruro de fluoxetina, hidrobromuro de citalopram, hidrocloruro de sertralina, hidrocloruro de paroxetina u oxalato de escitalopram), inhibidor de la recaptación de serotonina-noradrenalina (hidrocloruro de venlafaxina, hidrocloruro de duloxetina, o hidrocloruro de desvenlafaxina), inhibidor de la recaptación de noradrenalina (mesilato de reboxetina), mirtazapina, hidrocloruro de trazodona, hidrocloruro de nefazodona, hidrocloruro de bupropión, maleato de setiptilina, agonista de 5-HT1A, (hidrocloruro de buspirona, citrato de tandospirona o hidrocloruro de osemozotán), antagonista de 5-HT2A, agonista inverso de 5-HT2A, antagonista de 5-HT3 (ciamemazina), betabloqueante no selectivo (hidrocloruro de propranolol o hidrocloruro de oxprenolol), antagonista de la histamina H<1>(hidrocloruro de hidroxizina), antagonista del CRF, otro fármaco ansiolítico (meprobamato), antagonista de la taquicinina (MK-869 o saredutant), medicamento que actúa sobre el receptor metabotrópico de glutamato, antagonista de CCK, antagonista de la p3 adrenalina (hidrocloruro de amibegrón), inhibidor de GAT-1 (hidrocloruro de tiagabina), inhibidor de los canales de calcio de tipo N, inhibidor de la anhidrasa carbónica II, agonista del resto de glicina del NMDA, antagonista del NMDA (memantina), agonista del receptor de benzodiazepinas periférico, antagonista de vasopresina, antagonista de vasopresina V1b, antagonista de vasopresina V1a, inhibidor de fosfodiesterasas, antagonista opioide, agonista opioide, uridina, agonista del receptor de ácido nicotínico, hormona tiroidea (T3, T4), TSH, TRH, inhibidor de la MAO (sulfato de fenelzina, sulfato de tranilcipromina, moclobemida), fármaco terapéutico para el trastorno bipolar (carbonato de litio, valproato de sodio, lamotrigina, riluzol, felbamato), antagonista cannabinoide CB1 (rimonabant), inhibidor de FAAH, inhibidor de canales de sodio, fármaco anti-TDAH (hidrocloruro de metilfenidato, hidrocloruro de metanfetamina), fármaco terapéutico para el alcoholismo, fármaco terapéutico para el autismo, fármaco terapéutico para el síndrome de fatiga crónica, fármaco terapéutico para el espasmo, fármaco terapéutico para el síndrome de fibromialgia, fármaco terapéutico para la cefalea, fármaco terapéutico para dejar de fumar, fármaco terapéutico para la miastenia grave, fármaco terapéutico para el infarto cerebral, fármaco terapéutico para la manía, fármaco terapéutico para la hipersomnia, fármaco terapéutico para el dolor, fármaco terapéutico para la distimia, fármaco terapéutico para la ataxia autónoma, fármaco terapéutico para la disfunción sexual masculina y femenina, fármaco terapéutico para la migraña, fármaco terapéutico para el jugador patológico, fármaco terapéutico para el síndrome de piernas inquietas, fármaco terapéutico para la toxicomanía, fármaco terapéutico para el síndrome relacionado con el alcohol, fármaco terapéutico para el síndrome del intestino irritable, fármaco terapéutico para la anomalía lipídica, tal como fármaco hipocolesterolemiante (serie de estatinas (pravastatina sódica, atorvastatina, simvastatina o rosuvastatina), fibrato (clofibrato), inhibidor de la escualeno sintetasa), fármaco terapéutico para la conducta anómala o supresor de la dromomanía debida a demencia (sedantes o fármaco ansiolítico), fármaco terapéutico para la diabetes, agente terapéutico para complicaciones diabéticas, fármaco terapéutico para la hipertensión, fármaco terapéutico para la hipotensión, diurético, agente quimioterápico, agente inmunoterapéutico, agente antitrombótico y agente antineoplásico.
Se pueden usar dos o más clases del fármaco concomitante mencionado anteriormente en una mezcla en una relación apropiada.
Cuando el compuesto de la presente invención se aplica a cada una de las enfermedades mencionadas anteriormente, también se puede usar en combinación con compuestos biológicos (p. ej., fármaco de anticuerpos, ácido nucleico o derivado de ácido nucleico, fármaco de tipo aptámero, preparado vacunal), o se puede usar en combinación con un método de genoterapia o también se puede usar en combinación con un tratamiento en el campo psiquiátrico sin usar fármacos.
Los ejemplos del fármaco de anticuerpos y el preparado vacunal incluyen preparado vacunal contra la angiotensina II, preparado vacunal contra la CETP, anticuerpo contra la CETP, anticuerpo contra el TNFa y otras citocinas, preparado vacunal de p amiloide, vacuna para la diabetes de tipo 1 (p. ej., DIAPEP-277 de Peptor), anticuerpo anti-VIH y preparado vacunal contra el VIH, así como anticuerpos o preparados vacunales contra citocinas, enzimas de tipo renina-angiotensina y productos de las mismas, anticuerpos o preparados vacunales contra enzimas o proteínas implicadas en el metabolismo lipídico sanguíneo, anticuerpos o vacunas relacionados con enzimas y proteínas implicadas en el sistema de la coagulación sanguínea o fibrinólisis, anticuerpos o preparados vacunales contra proteínas implicadas en el metabolismo de los glúcidos y la resistencia a la insulina. Además, se puede usar en combinación con compuestos biológicos relacionados con factores de crecimiento tales como GH e IGF.
Los ejemplos del método de genoterapia incluyen un método de tratamiento que usa un gen relacionado con una citocina, enzima de tipo renina-angiotensina y producto de la misma, proteína G, receptor conjugado a proteína G y enzima fosforilante del mismo, un método de tratamiento que usa un señuelo de ADN, tal como un señuelo de NF<k>B, un método de tratamiento que usa tecnología antisentido, un método de tratamiento que usa un gen relacionado con una enzima o proteína implicada en el metabolismo lipídico sanguíneo (p. ej., un gen relacionado con el metabolismo, excreción y absorción de colesterol o triglicéridos o colesterol HDL o fosfolípidos en la sangre), un método de tratamiento que usa un gen relacionado con una enzima o proteína implicada en la terapia de angiogénesis para la obstrucción vascular periférica (p. ej., factores de crecimiento tales como HGF y VEGF), un método de tratamiento que usa un gen relacionado con una proteína implicada en el metabolismo de la glucosa y la resistencia a la insulina, tecnología antisentido contra citocinas tales como el TNF.
Los ejemplos del método de tratamiento en el campo psiquiátrico sin usar fármacos incluyen la terapia electroconvulsiva modificada, terapia de estimulación cerebral profunda, terapia de estimulación magnética transcraneal repetitiva y psicoterapia, que incluye terapia cognitiva conductual.
El compuesto de la presente invención también se puede usar en combinación con diversos métodos de regeneración de órganos, tales como regeneración cardíaca, regeneración renal, regeneración pancreática y revascularización, terapia de trasplante de células usando células de la médula ósea (célula mononuclear derivada de la médula ósea, célula madre mielogénica), u órganos artificiales usando ingeniería de tejidos (p. ej., vaso sanguíneo artificial, lámina de cardiomiocitos).
Ejemplos
La presente invención se explica en detalle a continuación haciendo referencia a ejemplos, ejemplos experimentales y ejemplos de formulación.
En los siguientes ejemplos, “temperatura ambiente” es generalmente de aproximadamente 10°C a aproximadamente 35°C. La relación para disolvente mezcla es, a menos que se especifique de otro modo, una relación de mezcla en volumen, y % significa % en peso, a menos que se especifique de otro modo.
En los ejemplos, la elución por cromatografía en columna se realizó bajo observación por TLC (cromatografía en capa fina), a menos que se especifique de otro modo. En la observación por TLC se usó como placa de TLC 60 F<254>fabricada por Merck, el disolvente usado como disolvente de elución en la cromatografía en columna se usó como eluyente, y se usó un detector UV para la detección. En la cromatografía en columna de gel de sílice, la indicación de NH significa el uso de gel de sílice unido a aminopropilsilano y la indicación de Diol significa el uso de gel de sílice unido a 3-(2,3-dihidroxipropoxi)propilsilano. En la HPLC (cromatografía líquida de alta resolución) preparativa, la indicación de C18 significa el uso de gel de sílice unido a octadecilo. La relación de disolventes de elución es, a menos que se especifique de otro modo, una relación de mezcla en volumen.
Para el análisis de RMN 1H se usó el software ACD/SpecManager (nombre comercial). A veces no se describen los picos de un grupo hidroxilo, un grupo amino, que tienen un pico de protón muy leve.
La MS se midió por LC/MS. Como método de ionización se usó el método ESI o el método APCI. Los datos indican el valor medido real (encontrado). Aunque generalmente se observa el pico de ion molecular, a veces se observa un ion fragmento. En el caso de una sal, generalmente se observa un pico de ion molecular o un pico de ion fragmento de forma libre.
La unidad de concentración de la muestra (c) para la rotación óptica ([a]ü) es g/100 mL.
El valor del análisis elemental (Anal.) se describe como el valor calculado (Calc.) y valor medido real (Encontrado).
El tiempo de retención en los ejemplos se midió por el método de cromatografía líquida. Las condiciones de medición son las siguientes, a menos que se especifique lo contrario.
columna: YMC PackPro C182,0 mm d.i. x 75 mm (3 pm) fase móvil: la solución preparada añadiendo solución tampón Britton-Robinson 0,04 M (pH 6,5) a metanol (5:2), mezclándolos bien y ajustando el pH a 7,4 con solución de hidróxido de sodio 0,2 M.
En los ejemplos, los picos mediante difracción de rayos X de polvo significan picos medidos a temperatura ambiente con Ultima IV (Rigaku Corporation, Japón), que usa radiación Ka de Cu como fuente de radiación. Las condiciones de medición son las siguientes.
Presión eléctrica/Corriente eléctrica: 40 kV/50 mA
Velocidad de barrido: 6 grados/min
Intervalo de barrido de 2 theta: 2-35 grados
En los ejemplos, la cristalinidad por difracción de rayos X de polvo se calculó por el método de Hermans. En los siguientes ejemplos, se usan las abreviaturas siguientes.
pf: punto de fusión
MS: espectro de masas
M: concentración molar
N: normalidad
CDCb: cloroformo deuterado
DMSO-d6 dimetilsulfóxido deuterado
RMN 1H: resonancia magnética nuclear de protón
LC/MS: cromatografía líquida/espectrómetro de masas
ESI: ionización por electropulverización
APCI: Ionización química a presión atmosférica
HATU: hexafluorofosfato de (dimetilamino)-N,N-dimetil(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-iloxi)metanoiminio PPh3: trifenilfosfina
TFA: ácido trifluoroacético
DMAP: N,N-dimetil-4-aminopiridina
CPME: ciclopentil metil éter
WSC: N-(3-(dimetilamino)propil)-N'-etilcarbodiimida
IPE: 2-isopropoxipropano
DIPEA: N-etil-N-isopropilpropan-2-amina
DMF: N,N-dimetilformamida
HOBt: 1H-benzotriazol-1-ol
THF: tetrahidrofurano
DME 1,2-dimetoxietano
MeOH: metanol
WSCHCl: hidrocloruro de N-(3-(dimetilamino)propil)-N'-etilcarbodiimida (1:1)
EtOH: etanol
Boc<2>O: dicarbonato de di-terc-butilo
TEA: trietilamina
Et<2>O: etoxietano
EtOAc: acetato de etilo
CH<3>CN: acetonitrilo
TMSCl: cloruro de trimetilsililo
XPhos Pd G3: metanosulfonato(2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenil)(2'-amino-1,1'-bifenil-2-il)paladio(II)
PdCl<2>(dppf): dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II)
Ejemplo 1
N-[(2S,3R)-2-[(2,3'-difluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]-4,4-difluoro-1-((2R)-oxetano-2-carbonil)pirrolidin-3-il]etanosulfonamida
A) Hidrocloruro de 3-cloro-2-fluorofenilalanina
A una mezcla de 1-(bromometil)-3-cloro-2-fluorobenceno (55,0 g), acetamidomalonato de dietilo (56,1 g) y EtOH (400 mL) se añadió una solución de etóxido de sodio al 20% en etanol (88 g) a 0°C. La mezcla se calentó a reflujo durante 2 h 30 min y se enfrió a temperatura ambiente. La impureza se eliminó por filtración, el filtrado se concentró a presión reducida y una mezcla del residuo y ácido clorhídrico 6 M (500 mL) se calentó a reflujo durante 15 h. La solución de reacción se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se lavó con isopropanol/éter diisopropílico para dar el compuesto del título (67,1 g).
MS: [M+H]+ 217,8.
B) N-(terc-butoxicarbonil)-3-cloro-2-fluorofenilalanina
A una mezcla de hidrocloruro de 3-cloro-2-fluorofenilalanina (67,1 g), solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M (528 mL) y DME (480 mL) se añadió Boc<2>O (63,4 g) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y 30 minutos y se vertió en agua helada. La mezcla se alcalinizó con solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M y la capa acuosa se lavó con éter dietílico. La capa acuosa se acidificó con ácido clorhídrico 1 M y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El sólido obtenido se lavó con éter diisopropílico/hexano para dar el compuesto del título (63,8 g).
MS: [M-H]- 316,0.
C) {3-(3-cloro-2-fluorofenil)-1-[metoxi(metil)amino]-1-oxopropan-2-il}carbamato de terc-butilo
A una mezcla de N-(terc-butoxicarbonil)-3-cloro-2-fluorofenilalanina (63,8 g), hidrocloruro de N-metoximetanamina (21,5 g), HOBt (29,8 g), TEA (44,7 g) y DMF (425 mL) se añadió WSCHCl (46,2 g) a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 h, y la mezcla de reacción se añadió a una solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo con EtOAc/THF. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El sólido obtenido se lavó con éter diisopropílico/hexano para dar el compuesto del título (70,0 g).
MS, encontrado: 260,9.
D) {3-(3-cloro-2-fluorofenil)-1-[metoxi(metil)amino]-1-oxopropan-2-il}(4-metoxibencil)carbamato de terc-butilo
A una mezcla de {3-(3-cloro-2-fluorofenil)-1-[metoxi(metil)amino]-1-oxopropan-2-il}carbamato de terc-butilo (70,0 g) y DMF (390 mL) se añadió hidruro de sodio al 60 % (10,1 g) a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 5 min, y luego a temperatura ambiente durante 10 min, y a la mezcla de reacción se le añadieron 1-(clorometil)-4-metoxibenceno (60,7 g) y yoduro de tetrabutilamonio (7,16 g) a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h 30 min, se vertió en agua helada y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/hexano) para dar el compuesto del título (90,7 g).
MS: [M+H]+ 481,1.
E) [1-(3-cloro-2-fluorofenil)-3-oxopropan-2-il][(4-metoxifenil)metil]carbamato de terc-butilo
A una mezcla de {3-(3-cloro-2-fluorofenil)-1-[metoxi(metil)amino]-1-oxopropan-2-il}(4-metoxibencil)carbamato de terc-butilo (90,7 g) y Et<2>O (500 mL) se añadió hidruro de litio y aluminio (9,30 g) poco a poco a -78°C. La mezcla se agitó a -15°C durante 1 h 30 min y a la mezcla de reacción se añadieron gota a gota secuencialmente EtOAc y solución acuosa al 10 % de hidrogenosulfito de potasio a -78°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min, y se añadió agua a la mezcla. La sustancia insoluble se separó por filtración a través de Celite y el filtrado se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/hexano) para dar el compuesto del título (74,7 g).
MS: [M-H]- 420,0.
F) 4-{(terc-butoxicarbonil)[(4-metoxifenil)metil]amino}-5-(3-cloro-2-fluorofenil)-2,4,5-tridesoxi-2,2-difluoropentonato de etilo
A una mezcla de zinc (37,0 g) y THF (500 mL) se añadió TMSCl (3,85 g) en atmósfera de argón a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min y se añadió bromo(difluoro)acetato de etilo (71,9 g) gota a gota a la mezcla con agitación enérgica a temperatura ambiente mientras se mantenía la temperatura interna de aproximadamente 50°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min y a la mezcla se le añadió gota a gota una mezcla de [1-(3-cloro-2-fluorofenil)-3-oxopropan-2-il][(4-metoxifenil)metil]carbamato de terc-butilo (74,7 g) y THF (100 mL), mientras se mantenía la temperatura interna de aproximadamente 40°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, y se añadió a una solución acuosa al 5% de hidrogenosulfito de potasio enfriando con hielo y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/hexano) para dar el compuesto del título (61,6 g).
MS, encontrado: 490,0.
G) 5-[(3-doro-2-fluorofenil)metil]-3,3-difluoro-4-hidroxi-1-[(4-metoxifenil)metil]pirrolidin-2-ona
A una mezcla de 4-{(terc-butoxicarbonil)[(4-metoxifenil)metil]amino}-5-(3-cloro-2-fluorofenil)-2,4,5-tridesoxi-2,2-difluoropentonato de etilo (61,6 g) y EtOH (160 mL) se añadió solución de cloruro de hidrógeno en CPME 4 M (282 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y la solución de reacción se concentró. Al residuo obtenido se le añadieron EtOH (360 mL) y DIPEA (43,8 g). La mezcla se agitó a 70°C durante 1 h 30 min, y la mezcla de reacción se vertió en agua helada y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/hexano) y el sólido obtenido se lavó con éter diisopropílico/hexano para dar el compuesto del título (36,1 g).
MS: [M+H]+ 399,9.
H) 5-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-3,3-difluoro-4-hidroxipirrolidin-2-ona
A una mezcla de 5-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-3,3-difluoro-4-hidroxi-1-[(4-metoxifenil)metil]pirrolidin-2-ona (36,1 g), CH<3>CN (315 mL) y agua (105 mL) se añadió hexanitratocerato de amonio (IV) (99 g) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h, se vertió en agua helada y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/hexano) y luego por cromatografía en columna de gel de sílice (NH, metanol/EtOAc) para obtener el compuesto del título (22,7 g).
MS: [M-H]- 278,0.
I) 2-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-4,4-difluoro-3-hidroxipirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo
A una mezcla de 5-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-3,3-difluoro-4-hidroxipirrolidin-2-ona (22,7 g) y THF (350 mL) se añadió gota a gota solución en THF de complejo de borano-THF 1 M (284 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó lentamente a 60°C y se agitó durante 4 h. Se añadió agua gota a gota a la mezcla a 0°C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min y se concentró a presión reducida. Al residuo se le añadió ácido clorhídrico 1 M (500 mL) y la mezcla se agitó enérgicamente a 60°C durante 1 h 30 min. La mezcla se añadió lentamente a una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M enfriando con hielo, se basificó con carbonato de potasio, se saturó con sal y se extrajo con EtOAc/THF. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. A una mezcla del residuo obtenido, hidrogenocarbonato de sodio (6,83 g) y THF (190 mL)/agua (210 mL) se añadió una solución de Boc<2>O (19,5 g) en THF (20 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó enérgicamente a temperatura ambiente durante 15 h, se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/hexano) para dar el compuesto del título (22,2 g).
MS, encontrado: 265,9.
J) rac-(2S,3S)-2-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-4,4-difluoro-3-[(trifluorometanosulfonil)oxi]pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo
A una mezcla de 2-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-4,4-difluoro-3-hidroxipirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (22,1 g), piridina (96 g) y Et<2>O (355 mL) se le añadió gota a gota anhídrido trifluorometanosulfónico (51,2 g) en atmósfera de argón a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h 30 min, se vertió en agua helada y se extrajo con EtOAc/hexano. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa de ácido cítrico al 10%, solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio, agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/hexano) para dar el compuesto del título (22,4 g).
MS, encontrado: 397,9.
K) rac-(2S,3R)-3-azido-2-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-4,4-difluoropirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo
A una mezcla de rac-(2S,3S)-2-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-4,4-difluoro-3[(trifluorometanosulfonil)oxi]pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (22,4 g) y CH<3>CN (265 mL) se añadió azida de tetra-n-butilamonio (38,3 g) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó lentamente a 80°C, se agitó durante 1 h, se vertió en agua helada y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/hexano) para dar el compuesto del título (16,2 g).
MS, encontrado: 290,9.
L) rac-(2S,3R)-3-amino-2-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-4,4-difluoropirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo
A una mezcla de rac-(2S,3R)-3-azido-2-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-4,4-difluoropirrolidina-1-carboxilato de tercbutilo (16,2 g) y THF (200 mL)/agua (5 mL) se añadió PPh3 (13,1 g) en atmósfera de argón a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 55°C durante 18 h, se añadió a solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio enfriando con hielo y se extrajo con EtOAc/THF. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (NH, EtOAc/hexano) para dar el compuesto del título y el subproducto, respectivamente. A una mezcla del subproducto obtenido y THF (100 mL)/agua (10 mL) se añadió solución acuosa de metanamina al 40% (3,22 g) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó enérgicamente a 70°C durante 15 h, se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (NH, EtOAc/hexano) para dar el compuesto del título (14,6 g), combinado con el compuesto del título obtenido anteriormente.
MS, encontrado: 308,9.
M) (2S,3R)-3-amino-2-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-4,4-difluoropirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo
El rac-(2S,3R)-3-amino-2-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-4,4-difluoropirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (14,6 g) se resolvió por HPLC (columna: CHIRALpAK IA, 50 mm DI * 500 mm L, 20 pm, fase móvil: hexano/etanol/dietilamina = 800/200/1) para dar el compuesto del título (6,84 g) con un tiempo de retención más corto (columna: CHIRALPAK IA, 4,6 mm DI * 250 mm L, 5 pm, fase móvil: hexano/etanol/dietilamina = 800/200/1).
MS, encontrado: 309,1.
N) (2S,3R)-2-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-3-[(etanosulfonil)amino]-4,4-difluoropirrolidina-1-carboxilato de tercbutilo
A una mezcla de (2S,3R)-3-amino-2-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-4,4-difluoropirrolidina-1-carboxilato de tercbutilo (1,04 g), TEA (0,577 g), DMAP (0,174 g) y THF (30 mL) se le añadió cloruro de etanosulfonilo (0,550 g) a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 h, se añadió agua a la mezcla a temperatura ambiente y la mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (Nh , EtOAc/hexano) para dar el compuesto del título (1,25 g).
MS: [M-H]- 455,1.
O) Hidrocloruro de N-{(2S,3R)-2-[(2,3'-difluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]-4,4-difluoropirrolidin-3-il}etanosulfonamida
Una mezcla de (2S,3R)-2-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-3-[(etanosulfonil)amino]-4,4-difluoropirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (24,9 mg), ácido (3-fluorofenil)borónico (15,3 mg), XPhos Pd G3 (4,61 mg), solución acuosa de fosfato de potasio 1 M (0,163 mL) y DME (0,6 mL) se agitó a 80°C durante 2 h. La solución de reacción se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (NH, EtOAc/hexano). Una mezcla del residuo obtenido (27 mg) y solución en CPME de cloruro de hidrógeno 4 M (2 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La sustancia insoluble se recogió por filtración para obtener el compuesto del título (17 mg).
MS: [M+H]+ 417,1.
P) N-[(2S,3R)-2-[(2,3'-difluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]-4,4-difluoro-1-((2R)-oxetano-2-carbonil)pirrolidin-3-il]etanosulfonamida
A una mezcla de hidrocloruro de N-{(2S,3R)-2-[(2,3'-difluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]-4,4-difluoropirrolidin-3-il}etanosulfonamida (250 mg), ácido oxetano-2-carboxílico (67,6 mg) y DMF (2 mL) se añadieron HATU (315 mg) y DIPEA (357 mg) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se añadió a la mezcla solución acuosa saturada de cloruro de amonio y la mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (NH, EtOAc/hexano) y el sólido obtenido se cristalizó en EtOAc/hexano para dar el compuesto del título (66 mg) con un tiempo de retención más corto.
RMN 1H (400 MHz, CDCta) 81,27-1,47 (3H, m), 2,68-5,20 (14H, m), 7,03-7,13 (1H, m), 7,16-7,45 (6H, m). Ejemplo 2
N-{(2S,3R)-4,4-difluoro-1-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)-2-[(2,3',5'-trifluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]pirrolidin-3-il}metanosulfonamida
A) (2S,3R)-2-(3-cloro-2-fluorobencil)-4,4-difluoro-3-(metilsulfonamido)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo Se añadió anhídrido metanosulfónico (143 mg) a una mezcla de (2S,3R)-3-amino-2-(3-cloro-2-fluorobencil)-4,4-difluoropirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (200 mg), TEA (0,229 mL) y THF (5 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc/hexano) para dar el compuesto del título (244 mg). MS: [M-H]- 441,1.
B) (2S,3R)-4,4-difluoro-3-(metilsulfonamido)-2-((2,3',5'-trifluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)metil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo
Una mezcla de (2S,3R)-2-(3-cloro-2-fluorobencil)-4,4-difluoro-3-(metilsulfonamido)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (4,52 g), ácido (3,5-difluorofenil)borónico (3,22 g), xPhos Pd G3 (0,432 g) y solución acuosa de fosfato de potasio 1 M (30,6 mL) en DME (100 mL) se agitó a 80°C durante 3 h en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc/hexano, luego gel de sílice-NH, EtOAc/hexano) para dar el compuesto del título (5,30 g).
MS: [M-H]' 519,1.
C) Hidrocloruro de N-{(2S,3R)-4,4-difluoro-2-[(2,3',5'-trifluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]pirrolidin-3-il}metanosulfonamida
Una mezcla de (2S,3R)-4,4-difluoro-3-(metilsulfonamido)-2-((2,3',5'-trifluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)metil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (73 mg) y solución de HCl/CPME 4 M (1 mL) se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con EtOAc y el precipitado se recogió por filtración para obtener el compuesto del título (50,0 mg).
MS: [M+H]+ 421,0.
D) N-{(2S,3R)-4,4-difluoro-1-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)-2-[(2,3',5'-trifluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]pirrolidin-3-il}metanosulfonamida
A una mezcla de hidrocloruro de N-{(2S,3R)-4,4-difluoro-2-[(2,3',5'-trifluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]pirrolidin-3-il}metanosulfonamida (4,3 g) y DIPEA (8,14 mL) en THF (60 mL) se añadió cloruro de alfa-acetoxi-isobutirilo (1,64 mL) a 0°C y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 10 min. A la mezcla se añadieron agua (20 mL) y solución de hidróxido de litio 4 M (23,5 mL) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con salmuera saturada y se extrajo con EtOAc. El extracto se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc/hexano) para dar el compuesto del título (4,40 g).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 1,31-1,47 (6H, m), 2,25-2,60 (1H, m), 2,88-3,02 (4H, m), 3,10 (1H, dd, J = 14,2, 7,5 Hz), 4,01-4,49 (3H, m), 4,92-5,17 (2H, m), 6,75-6,87 (1H, m), 7,01-7,11 (2H, m), 7,16-7,23 (1H, m), 7,26 7,32 (1H, m), 7,36-7,46 (1H, m).
Ejemplo 3
N-{(2S,3R)-4,4-difluoro-1-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)-2-[(2,3',5'-trifluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]pirrolidin-3-il}etanosulfonamida
A) (2S,3R)-3-(etilsulfonamido)-4,4-difluoro-2-((2,3',5'-trifluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)metil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo
A una mezcla de (2S,3R)-2-(3-cloro-2-fluorobencil)-3-(etilsulfonamido)-4,4-difluoropirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (3,70 g), ácido (3,5-difluorofenil)borónico (2,56 g) y solución acuosa de fosfato de potasio 1 M (24,3 mL) en DME (50 mL) se añadió XPhos Pd G3 (0,343 g) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 90°C en atmósfera de nitrógeno durante 15 h. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, EOAc/hexano) para dar el compuesto del título (3,30 g).
MS: [M-H]- 533,2.
B) Hidrocloruro de N-((2S,3R)-4,4-difluoro-2-((2,3',5'-trifluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)metil)pirrolidin-3-il)etanosulfonamida
Una mezcla de (2S,3R)-3-(etilsulfonamido)-4,4-difluoro-2-((2,3',5'-trifluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)metil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (3,30 g) y solución de HCl/CPME 4 M (30 mL) se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Por filtración se obtuvo el compuesto del título (2,86 g).
MS: [M+H]+ 435,1.
C) N-{(2S,3R)-4,4-difluoro-1-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)-2-[(2,3',5'-trifluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]pirrolidin-3-il}etanosulfonamida
A una mezcla de hidrocloruro de N-((2S,3R)-4,4-difluoro-2-((2,3',5'-trifluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)metil)pirrolidin-3-il)etanosulfonamida (200 mg) y DIPEA (0,367 mL) en THF (3 mL) se añadió cloruro de alfa-acetoxi-isobutirilo (0,074 mL) a 0°C y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 10 min. A la mezcla se le añadieron agua (1 mL) y solución de hidróxido de litio 4 M (1,06 mL) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con salmuera saturada y se extrajo con EtOAc. El extracto se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc/hexano) y se recristalizó en EtOAc/hexano para dar el compuesto del título (154 mg).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 81,32-1,40 (9H, m), 2,27-2,54 (1H, m), 2,88-3,16 (4H, m), 4,02-4,49 (3H, m), 4,86 5,20 (2H, m), 6,78-6,86 (1H, m), 7,02-7,10 (2H, m), 7,16-7,22 (1H, m), 7,27-7,31 (1H, m), 7,35-7,43 (1H, m).
Ejemplo 4
N-[(2S,3R)-4,4-difluoro-2-[(2-fluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]-1-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)pirrolidin-3-il]metanosulfonamida
A) Hidrocloruro del ácido 2-amino-3-(3-bromo-2-fluorofenil)propanoico
Se añadió etóxido de sodio (121 g) a una solución de 1-bromo-3-(bromometil)-2-fluorobenceno (91 g) y 2-acetamidomalonato de dietilo (77 g) en EtOH (566 mL) a temperatura ambiente. Después de refluir durante 2 h, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y la sustancia insoluble se separó por filtración. El filtrado se concentró a presión reducida, el residuo se diluyó con ácido clorhídrico 8 M (849 mL) y la mezcla se calentó a reflujo durante 17 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar cristales, que se recogieron por filtración y se lavaron con 2-propanol/IPE para dar el compuesto del título (100 g).
MS: [M+H]+ 261,9.
B) Ácido 3-(3-bromo-2-fluorofenil)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)propanoico
Se añadió Boc<2>O (92 mL) a una solución de hidrocloruro del ácido 2-amino-3-(3-bromo-2-fluorofenil)propanoico (100 g) y solución de hidróxido de sodio 0,75 M (893 mL) en DME (918 mL) a 0°C. Después de agitar enérgicamente a temperatura ambiente durante 16 h, la mezcla de reacción se vertió en agua helada, se basificó con solución acuosa de NaOH 1 M y se lavó con Et<2>O. La capa acuosa se acidificó a pH 3 con ácido clorhídrico 1 M y se extrajo con EtOAc. Se secó la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (105 g).
MS, encontrado: 261,8.
C) (3-(2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-1-(metoxi(metil)amino)-1-oxopropan-2-il)carbamato de terc-butilo
A una mezcla de ácido 3-(3-bromo-2-fluorofenil)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)propanoico (250 g) en 1,4-dioxano (1,2 L) se añadieron ácido fenilborónico (101 g) y Pd(dppf)Cl<2>.CH<2>Cl<2>(28,2 g) a 15°C en atmósfera de nitrógeno. Después de agitar durante 15 min, se añadió una solución de K<2>CO<3>(191 g) en H2O(600 mL). La mezcla de reacción se agitó a 100°C durante 16 h. La mezcla de reacción se vertió en agua y se ajustó a pH 2 con ácido clorhídrico 2 M y luego se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida. A una solución agitada del residuo obtenido (250 g) y N,O-dimetilhidroxilamina (71,3 g) en DMF (2 L) se añadió HATU (250 g) y luego se le añadió DIPEA (331 g) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 15°C en atmósfera de nitrógeno durante 16 h. La mezcla de reacción se vertió en agua y se separó la capa orgánica. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se recogió por filtración y se lavó con éter de petróleo/EtOAc para dar el compuesto del título (180 g). RMN 1H (400 MHz, CDCb) 81,38 (9H, s), 3,00 3,18 (2H, m), 3,20 (3H, s), 3,77 (3H, s), 4,91-5,09 (1H, m), 5,17-5,30 (1H, m), 7,09-7,19 (2H, m), 7,28-7,48 (4H, m), 7,50-7,57 (2H, m).
D) 4-((terc-butoxicarbonil)amino)-2,2-difluoro-5-(2-fluoro-[1,1 '-bifenil]-3-il)-3-hidroxipentanoato de etilo
A una solución agitada de (3-(2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-1-(metoxi(metil)amino)-1-oxopropan-2-il)carbamato de terc-butilo (40,0 g) en THF (1,2 L) se añadió hidruro de litio y aluminio (4,53 g) en porciones a -78°C, y la mezcla de reacción se agitó a -10°C en atmósfera de nitrógeno durante 3 h. La mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa saturada de cloruro de amonio enfriada y se filtró. La torta de filtración se lavó con EtOAc y el filtrado se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con ácido clorhídrico 1 M, solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida para dar el (1-(2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-oxopropan-2-il)carbamato de terc-butilo (40,0 g). A la mezcla de zinc activado (56,8 g) en THF (300 mL) se añadió TMSCl (4,43 g) a 20°C y la mezcla resultante se agitó a 20°C durante 15 min en atmósfera de nitrógeno. Luego se añadió gota a gota a la mezcla anterior a 40°C una solución de 2-bromo-2,2-difluoroacetato de etilo (82,8 g) en THF (500 mL), y se agitó a 40°C durante 1,5 h más en atmósfera de nitrógeno para dar una solución de bromuro de (2-etoxi-1,1-difluoro-2-oxoetil)zinc(II)/THF 0,51 M (800 mL). A una solución agitada de (1-(2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-oxopropan-2-il)carbamato de terc-butilo (27,0 g) en THF (150 mL) se añadió una solución de bromuro de (2-etoxi-1,1-difluoro-2-oxoetil)zinc (II)/THF 0,51 M (385 mL) a 15°C y la mezcla de reacción se agitó a 15°C en atmósfera de nitrógeno durante 20 min. Después, se agitó a 55°C durante otros 20 min. La mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa de cloruro de amonio y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc/éter de petróleo) para dar el compuesto del título (12,0 g).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 81,30-1,54 (12H, m), 3,00-3,35 (2H, m), 3,70-4,55 (3H, m), 4,74-5,19 (1H, m), 7,08 7,25 (2H, m), 7,35-7,57 (7H, m).
E) hidrocloruro de 4-amino-2,2-difluoro-5-(2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-hidroxipentanoato de etilo
A una solución agitada de 4-((terc-butoxicarbonil)amino)-2,2-difluoro-5-(2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-hidroxipentanoato de etilo (39,0 g) en 1,4-dioxano (80 mL) se añadió solución de HCl/1,4-dioxano 4 M (250 mL) y la mezcla de reacción se agitó a 15°C durante 3 h. La mezcla se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (34,0 g).
MS: [M+H]+ 368,1.
F) 3,3-difluoro-5-((2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)metil)-4-hidroxipirrolidin-2-ona
A una solución agitada de hidrocloruro de 4-amino-2,2-difluoro-5-(2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-hidroxipentanoato de etilo (66,0 g) en EtOH (850 mL) se añadió DIPEA (66,0 g) y la mezcla de reacción se agitó a 80°C en atmósfera de nitrógeno durante 0,5 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc/éter de petróleo) para dar el compuesto del título (35,0 g).
MS: [M+H]+ 322,0.
G) 4,4-difluoro-2-((2-fluoro-[1,1 '-bifenil]-3-il)metil)pirrolidin-3-ol
A una solución agitada de 3,3-difluoro-5-((2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)metil)-4-hidroxipirrolidin-2-ona (36,0 g) en THF (400 mL) se añadió solución de complejo BH<3>-THF/THF 1 M (336 mL) a 15°C y la mezcla de reacción se agitó a 70°C durante 16 h en atmósfera de nitrógeno. Luego, la mezcla de reacción se inactivó con agua gota a gota a 0°C, y luego se le añadió ácido clorhídrico 1 M y se agitó a 66°C durante 2 h. La mezcla de reacción se ajustó a pH 8 con solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida para dar el compuesto del título (35,0 g).
MS: [M+H]+ 308,1.
H) rac-(2S,3S)-4,4-difluoro-2-((2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)metil)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo
A l 4,4-difluoro-2-((2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)metil)pirrolidin-3-ol (37,0 g) se añadió carbonato de tercbutoxicarbonilo (26,3 g) en THF (300 mL), y la mezcla se basificó a pH 8 con solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la mezcla de reacción se agitó a 15°C durante 2 h. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc/éter de petróleo) y luego se purificó por HPLC preparativa (columna: C18, fase móvil: CH3CN/agua (que contiene bicarbonato de amonio 10 mM)) para dar el compuesto del título (9 g).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 81,48 (9H, s), 2,14-2,28 (1H, m), 2,78-3,00 (1H, m), 3,24-3,40 (1H, m), 3,69-4,00 (2H, m), 4,00-4,08 (1H, m), 4,14-4,20 (1H, m), 7,13-7,24 (2H, m), 7,32-7,50 (4H, m), 7,52-7,59 (2H, m).
I) rac-(2S,3S)-4,4-difluoro-2-((2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)metil)-3-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo
A una solución agitada de rac-(2S,3S)-4,4-difluoro-2-((2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)metil)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (9,00 g) en diclorometano (150 mL) se añadió piridina (8,74 g), y luego se le añadió gota a gota una solución de anhídrido trifluorometanosulfónico (15,6 g) en diclorometano (50 mL) a -10°C, y la mezcla de reacción se agitó a -10°C en atmósfera de nitrógeno durante 1 h. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa de ácido cítrico al 5% y salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida para dar el compuesto del título (11,0 g).
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 81,51 (9H, s), 2,76-2,97 (1H, m), 3,34-3,52 (1H, m), 3,84-3,99 (2H, m), 4,32-4,51 (1H, m), 4,89-5,05 (1H, m), 7,10-7,25 (2H, m), 7,34-7,56 (6H, m).
J) rac-(2S,3R)-3-amino-4,4-difluoro-2-((2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)metil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo
A una solución agitada de rac-(2S,3S)-4,4-difluoro-2-((2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)metil)-3-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (11,0 g) en N,N-dimetilacetamida (450 mL) se añadió azida sódica (5,30 g) y la mezcla de reacción se agitó a 130°C durante 3 h. La mezcla se diluyó con agua y se ajustó a pH 9-10 con una solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida para dar el rac-(2S,3R)-3-azido-4,4-difluoro-2-((2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)metil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (9,00 g). A una solución agitada de rac-(2S,3R)-3-azido-4,4-difluoro-2-((2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)metil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (1,00 g) en MeOH (30 mL) se añadió Pd sobre carbono al 10% (100 mg), y la mezcla se desgasificó a presión reducida y se purgó con hidrógeno varias veces y luego se agitó a 25°C en atmósfera de hidrógeno de 100 kPa (15 psi) durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite y la torta de filtración se lavó con MeOH y los filtrados combinados se concentraron a presión reducida para dar el producto bruto como el 1er lote. A una solución agitada de rac-(2S,3S)-4,4-difluoro-2-((2-fluoro-1,1'-bifenil]-3-il)metil)-3-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (8,00 g) en MeOH (200 mL) se añadió Pd sobre carbono al 10% (800 mg), y la mezcla se desgasificó a presión reducida y se purgó con hidrógeno varias veces y luego se agitó a 25°C en atmósfera de hidrógeno de 100 kPa (15 psi) durante 3 h. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite y la torta de filtración se lavó con MeOH. Los filtrados combinados se concentraron a presión reducida. El residuo y el producto bruto del 1er lote se purificaron por cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc/éter de petróleo) para dar el compuesto del título (6,04 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 80,89-1,32 (9H, m), 1,86-2,01 (2H, m), 2,53-2,78 (1H, m), 2,94-3,13 (1H, m), 3,63-3,95 (3H, m), 4,11-4,36 (1H, m), 7,13-7,55 (8H, m).
K) (2S,3R)-3-amino-4,4-difluoro-2-((2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)metil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo
La resolución óptica del rac-(2S,3R)-3-amino-4,4-difluoro-2-((2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)metil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (6,03 g) se realizó usando HPLC preparativa (columna: CHIRALPAK AD, fase móvil: hexano/EtOH=900/100 (v/v)) para proporcionar el compuesto del título (3,09 g) con un tiempo de retención más corto (columna: CHIRa Lp a K AD-H, eluida con hexano/EtOH=900/100 (v/v)). MS, encontrado: 351,1.
L) (2S,3R)-4,4-difluoro-2-((2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)metil)-3-(metilsulfonamido)pirrolidina-1-carboxilato de tercbutilo
Se añadió anhídrido metanosulfónico (292 mg) a una solución agitada de (2S,3R)-3-amino-4,4-difluoro-2-((2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)metil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (355 mg) y TEA (0,365 mL) en THF (8 mL) a temperatura ambiente. Después de 0,5 h, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, eluido con EtOAc/hexano) para dar el compuesto del título (427 mg).
MS, encontrado: 385,0.
M) Hidrocloruro de N-((2S,3R)-4,4-difluoro-2-((2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)metil)pirrolidin-3-il)metanosulfonamida
Una mezcla de (2S,3R)-4,4-difluoro-2-((2-fluoro-[1,1 '-bifenil]-3-il)metil)-3-(metilsulfonamido)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (427 mg) en solución de HCl/CPME 4 M (12 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El sólido se recogió por filtración para dar el compuesto del título (340 mg).
MS: [M+H]+ 385,0.
N) N-[(2S,3R)-4,4-difluoro-2-[(2-fluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]-1-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)pirrolidin-3-il]metanosulfonamida
Una mezcla de hidrocloruro de N-((2S,3R)-4,4-difluoro-2-((2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)metil)pirrolidin-3-il)metanosulfonamida (45 mg) y DIPEA (0,092 mL) en THF (1,28 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. A la suspensión se añadió gota a gota cloruro de alfa-acetoxi-isobutirilo (0,0186 mL) a 0°C y la mezcla se agitó durante la noche a la misma temperatura. A la mezcla se añadieron agua (0,855 mL) y solución de hidróxido de litio 4 M (0,267 mL) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se inactivó con solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo con EtOAc. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc/hexano) para dar el compuesto del título (45 mg).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 80,91-1,26 (6H, m), 2,62-2,72 (1H, m), 2,97-3,07 (4H, m), 4,09-4,44 (2H, m), 4,59-4,81 (1H, m), 4,82-5,02 (1H, m), 5,27 (1H, s), 7,07-7,17 (1H, m), 7,25-7,34 (2H, m), 7,34-7,41 (1H, m), 7,42-7,49 (2H, m), 7,49-7,56 (2H, m), 8,09-8,19 (1H, m).
Ejemplo 5
N-[(2S,3R)-4,4-difluoro-2-[(2-fluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]-1-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)pirrolidin-3-il]etanosulfonamida
A) (2S,3R)-3-(etilsulfonamido)-4,4-difluoro-2-((2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)metil)pirrolidina-1-carboxilato de tercbutilo
Se añadió cloruro de etanosulfonilo (0,233 mL) a una solución de (2S,3R)-3-amino-4,4-difluoro-2-((2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)metil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (500 mg), TEA (0,514 mL) y DMAP (75 mg) en THF (5 mL) a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 h, la mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El aceite residual se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, eluido con EtOAc/hexano) para dar el compuesto del título (441 mg). MS, encontrado: 399,1.
B) Hidrocloruro de N-((2S,3R)-4,4-difluoro-2-((2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)metil)pirrolidin-3-il)etanosulfonamida
Una mezcla de (2S,3R)-3-(etilsulfonamido)-4,4-difluoro-2-((2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)metil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (441 mg) y HCl/CPME 4 M (5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título<( 3 6 0>mg).
MS: [M+H]+ 399,1.
C) N-[(2S,3R)-4,4-difluoro-2-[(2-fluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]-1-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)pirrolidin-3-il]etanosulfonamida
Una mezcla de hidrocloruro de N-((2S,3R)-4,4-difluoro-2-((2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)metil)pirrolidin-3-il)etanosulfonamida (60 mg) y DIPEA (0,119 mL) en THF (1,66 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. A la suspensión se añadió gota a gota cloruro de alfa-acetoxi-isobutirilo (0,024 mL) a 0°C y la mezcla se agitó durante la noche a la misma temperatura. A la mezcla se le añadieron agua (1,10 mL) y solución de hidróxido de litio 4 M (0,345 mL) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se inactivó con solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo con EtOAc. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, eluido con EtOAc/hexano) para dar el compuesto del título (42,0 mg).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 50,95-1,36 (9H, m), 2,60-2,73 (1H, m), 2,99-3,15 (3H, m), 4,09-4,51 (2H, m), 4,58-4,98 (2H, m), 5,26 (1H, s), 7,07-7,18 (1H, m), 7,24-7,33 (2H, m), 7,34-7,42 (1H, m), 7,42-7,56 (4H, m), 8,13 (1H, brs).
Ejemplo 7
N-[(2S,3R)-2-[(2,3'-difluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]-4,4-difluoro-1-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)pirrolidin-3-il]metanosulfonamida
A) (3-(2,3'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-1-(metoxi(metil)amino)-1-oxopropan-2-il)carbamato de terc-butilo
Se añadió WSC (63,7 mL) a una mezcla de ácido 3-(3-bromo-2-fluorofenil)-2-((tercbutoxicarbonil)amino)propanoico (105 g), hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina (31,1 g), HOBt (43,1 g), TEA (48,5 mL) y DMF (580 mL) a 0°C. Después de agitar a temperatura ambiente durante 15 h, la mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa semisaturada de hidrogenocarbonato de sodio y se agitó a temperatura ambiente durante<20>min para dar cristales, que se recogieron por filtración y se lavaron sucesivamente con agua, 2-propanol e IPE. Una mezcla del sólido obtenido, ácido (3-fluorofenil)borónico (48,7 g), XPhos Pd G3 (2,45 g), solución acuosa de fosfato de potasio 2 M (435 mL) y THF (537 mL) se agitó a 70°C durante 1 h en atmósfera de argón. La mezcla de reacción se vertió en solución acuosa semisaturada de hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se pasó a través de una almohadilla de gel de sílice-NH (eluido con EtOAc) y se concentró a presión reducida para dar cristales, que se recogieron por filtración y se lavaron con IPE para dar el compuesto del título (92,8 g).
MS, encontrado: 321,0.
B) {3-(2,3'-difluoro[1,1'-bifenil]-3-il)-1-[metoxi(metil)amino]-1-oxopropan-2-il}[(4-metoxifenil)metil]carbamato de terc-butilo
A una suspensión agitada de (3-(2,3'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-1-(metoxi(metil)amino)-1-oxopropan-2-il)carbamato de terc-butilo (77,0 g) en D<m>F (366 mL) se añadió NaH (60% en aceite) (9,52 g) a 0°C. Después de agitar durante 10 minutos a temperatura ambiente, se le añadieron alfa-cloro-4-metoxitolueno (49,7 mL) y yoduro de tetrabutilaminio (6,76 g) a 0°C. Después de 1,5 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en una mezcla agitada de EtOAc y solución acuosa de KHSO<4>al 5 % a 0°C y se separó la capa orgánica. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, eluido con EtOAc/hexano) para dar el compuesto del título (83 g).
MS, encontrado: 441,2.
C) [1-(2,3'-difluoro[1,1'-bifenil]-3-il)-3-oxopropan-2-il][(4-metoxifenil)metil]carbamato de terc-butilo
Se añadió hidruro de litio y aluminio (0,983 g) a una solución agitada de {3-(2,3'-difluoro[1,1'-bifenil]-3-il)-1-[metoxi(metil)amino]-1-oxopropan-2-il}[(4-metoxifenil)metil]carbamato de terc-butilo (10 g) en Et<2>O (83 mL) a -78°C. La mezcla se calentó hasta 0°C. Después de 0,5 h, la mezcla de reacción se inactivó con EtOAc (3,61 mL) manteniendo la temperatura de la mezcla de reacción por debajo de 10°C, y se añadió a la mezcla una solución de bisulfato de potasio (6,30 g) en agua (83 mL). La mezcla se extrajo con Et<2>O. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y una mezcla de salmuera saturada y solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio, y se pasó a través de una almohadilla de gel de sílice (eluida con EtOAc/hexano) para dar el compuesto del título (8,43 g).
MS, encontrado: 426,0.
D) 4-{(terc-butoxicarbonil)[(4-metoxifenil)metil]amino}-2,4,5-tridesoxi-5-(2,3'-difluoro[1,1'-bifenil]-3-il)-2,2-difluoropentonato de etilo
Se añadió clorotrimetilsilano (0,305 mL) a una suspensión agitada de zinc (2,75 g) en THF (24 mL) a temperatura ambiente. Después de 10 minutos, se añadió 2-bromo-2,2-difluoroacetato de etilo (3,08 mL) a la mezcla enfriando con baño de agua, manteniendo la temperatura de la mezcla de reacción por debajo de 40°C. Después de 10 min, se añadió a la mezcla una solución de [1-(2,3'-difluoro[1,1'-bifenil]-3-il)-3-oxopropan-2-il][(4-metoxifenil)metil]carbamato de terc-butilo (5,78 g) en THF<( 6>mL) a temperatura ambiente. Después de 1,5 h, la mezcla de reacción se vertió en una mezcla agitada de solución acuosa de KHSO<4>al 10%<( 6 0>mL) y EtOAc (120 mL). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, eluido con EtOAc/hexano) para dar el compuesto del título (6,71 g).
MS, encontrado: 550,1
E) 5-[(2,3'-difluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]-3,3-difluoro-4-hidroxi-1-[(4-metoxifenil)metil]pirrolidin-2-ona
Se añadió HCl/CPME 4 M (30,1 mL) a una solución de 4-{(terc-butoxicarbonil)[(4-metoxifenil)metil]amino}-2,4,5-tridesoxi-5-(2,3'-difluoro[1,1'-bifenil]-3-il)-2,2-difluoropentonato de etilo (7,28 g) en EtOH (3,8 mL) a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 h, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El aceite residual se disolvió en EtOH (38 mL) y se le añadió DIPEA (6,28 mL) a temperatura ambiente. Después de agitar a 80°C durante 0,5 h, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se vertió en agua y la mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, eluido con EtOAc/hexano) para dar el compuesto del título (5,00 g).
MS: [M+H]+ 460,2.
F) 5-[(2,3'-difluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]-3,3-difluoro-4-hidroxipirrolidin-2-ona
Se añadió nitrato de amonio cérico (14,0 g) en agua (15,9 mL) a una solución de 5-[(2,3'-difluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]-3,3-difluoro-4-hidroxi-1-[(4-metoxifenil)metil]pirrolidin-2-ona (5,85 g) en CH<3>CN (47,7 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se neutralizó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se diluyó con EtOAc. El material insoluble se separó por filtración y el filtrado se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, eluido con EtOAc/hexano) para dar el compuesto del título (3,80 g).
MS: [M-H]- 338,2.
G) 2-[(2,3'-difluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]-4,4-difluoro-3-hidroxipirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo
Se añadió gota a gota complejo de borano-THF 0,9 M (37,3 mL) a una solución de 5-[(2,3'-difluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]-3,3-difluoro-4-hidroxipirrolidin-2-ona (3,80 g) en THF (37,3 mL) a temperatura ambiente. Después de agitar a 60°C durante 3 h, la mezcla de reacción se inactivó por adición gota a gota de agua a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min y se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con EtOH (25 mL) y ácido clorhídrico 1 M (125 mL) y la mezcla se agitó a 60°C durante 1 h. La mezcla de reacción se vertió cuidadosamente en solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio helada (250 mL) y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo se mezcló con hidrogenocarbonato de sodio (0,941 g), THF (28,0 mL) y agua (28,0 mL), y se añadió Boc<2>O (2,83 mL) a la mezcla a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 3 h. La mezcla se vertió en agua a temperatura ambiente y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El aceite residual se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, eluido con EtOAc/hexano) para dar el compuesto del título (4,00 g).
MS, encontrado: 326,2.
H) rac-(2S,3S)-2-[(2,3'-difluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]-4,4-difluoro-3-[(trifluorometanosulfonil)oxi]pirrolidina-1-carboxilatode terc-butilo
Se añadió anhídrido trifluorometanosulfónico (3,16 mL) a una solución de 2-[(2,3'-difluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]-4,4-difluoro-3-hidroxipirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (4,0 g) y piridina (3,80 mL) en Et<2>O (47,0 mL) a 0°C. Después de agitar a temperatura ambiente durante 20 h, la mezcla se inactivó con agua a temperatura ambiente y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. La capa orgánica se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, eluida con EtOAc/hexano) para dar el compuesto del título (3,22 g).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 81,50 (9H, s), 2,74-2,99 (1H, m), 3,33-3,51 (1H, m), 3,72-4,02 (2H, m), 4,33-4,49 (1H, m), 4,86-5,02 (1H, m), 7,03-7,13 (1H, m), 7,17-7,32 (4H, m), 7,33-7,47 (2H, m).
I) rac-(2S,3R)-3-azido-2-[(2,3'-difluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]-4,4-difluoropirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo
Se añadió azida de tetra-n-butilamonio (24,9 g) a una solución de rac-(2S,3S)-2-[(2,3'-difluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]-4,4-difluoro-3-[(trifluorometanosulfonil)oxi]pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (24,4 g) en CH<3>CN (292 mL) a temperatura ambiente. Después de agitar a 80°C durante 1 h, la mezcla de reacción se vertió en agua helada y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El aceite residual se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, eluido con EtOAc/hexano) para dar el compuesto del título (19,5 g).
MS, encontrado: 351,0.
J) rac-(2S,3R)-3-amino-2-[(2,3'-difluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]-4,4-difluoropirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo
Una solución de rac-(2S,3R)-3-azido-2-[(2,3'-difluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]-4,4-difluoropirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (19,5 g) en MeOH (433 mL) se hidrogenó en presencia de Pd(OH)<2>sobre carbono al 20% (50% húmedo) (1,95 g) a temperatura ambiente a presión normal durante 1 h. Después de eliminar el catalizador por filtración, el filtrado se concentró a presión reducida. El aceite residual se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, eluido con EtOAc/hexano) para dar el compuesto del título (16,5 g).
MS, encontrado: 369,0.
K) (2S,3R)-3-amino-2-[(2,3'-difluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]-4,4-difluoropirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo
La resolución óptica del rac-(2S,3R)-3-amino-2-[(2,3'-difluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]-4,4-difluoropirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (16,5 g) se realizó usando HPLC preparativa (columna: CHIRALPAK AD, fase móvil: hexano/EtOH/dietilamina= 900/100/1 (v/v/v)) para proporcionar el compuesto del título (7,32 g) con un tiempo de retención más corto (columna: CH iRa LpAK AD-H, fase móvil: hexano/EtOH/dietilamina = 900/100/1 (v/v/v)).
MS, encontrado: 369,1.
L) (2S,3R)-2-[(2,3'-difluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]-4,4-difluoro-3-[(metanosulfonil)amino]pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo
Se añadió anhídrido metanosulfónico (185 mg) a una mezcla agitada de (2S,3R)-3-amino-2-[(2,3'-difluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]-4,4-difluoropirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (300 mg) y TEA (0,296 mL) en THF (5 mL) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se purificó directamente por cromatografía en columna (gel de sílice, eluida con EtOAc/hexano) para dar el compuesto del título (309 mg).
MS: [M-H]- 501,1.
M) Hidrocloruro de N-{(2S,3R)-2-[(2,3'-difluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]-4,4-difluoropirrolidin-3-il}metanosulfonamida
Una mezcla de (2S,3R)-2-[(2,3'-difluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]-4,4-difluoro-3-[(metanosulfonil)amino]pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (309 mg) y HCl/EtOAc 4 M (3 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se diluyó con EtOAc. El sólido resultante se recogió por filtración para dar el compuesto del título (230 mg). MS: [M-H]- 401,0.
N) N-[(2S,3R)-2-[(2,3'-difluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]-4,4-difluoro-1-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)pirrolidin-3-il]metanosulfonamida
Una mezcla de hidrocloruro de N-{(2S,3R)-2-[(2,3'-difluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]-4,4-difluoropirrolidin-3-il}metanosulfonamida (40 mg) y DIPEA (0,079 mL) en THF (1,09 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. A la suspensión se añadió gota a gota cloruro de alfa-acetoxi-isobutirilo (0,159 mL) a 0°C y la mezcla se agitó durante la noche a la misma temperatura. A la mezcla se le añadieron agua (0,729 mL) y solución acuosa de hidróxido de litio 4 M (0,228 mL) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se inactivó con solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo con EtOAc. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, eluido con EtOAc/hexano) para dar el compuesto del título (41 mg).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 80,95-1,34 (6H, m), 2,61-2,75 (1H, m), 2,96-3,10 (4H, m), 4,10-4,47 (2H, m), 4,60-4,81 (1H, m), 4,84-5,01 (1H, m), 5,28 (1H, s), 7,08-7,18 (1H, m), 7,20-7,28 (1H, m), 7,31-7,41 (4H, m), 7,47-7,56 (1H, m), 8,14 (1H, brs).
Ejemplo 8
N-[(2S,3R)-2-[(2,3'-difluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]-4,4-difluoro-1-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)pirrolidin-3-il]etanosulfonamida
A una mezcla de hidrocloruro de N-((2S,3R)-2-((2,3'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)metil)-4,4-difluoropirrolidin-3-il)etanosulfonamida (57 mg) y DIPEA (81 mg) en THF (2 mL) se añadió acetato de 1-cloro-2-metil-1-oxopropan2-ilo (31,1 mg) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. A la mezcla se le añadieron agua (1 mL) y solución acuosa de hidróxido de litio 4 M (0,314 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Después de evaporación azeotrópica con tolueno, el residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, eluido con EtOAc/hexano) para dar el compuesto del título (17,0 mg).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 80,87-1,43 (9H, m), 2,60-2,77 (1H, m), 2,97-3,17 (3H, m), 4,07-5,01 (3H, m), 5,27 (1H, s), 7,03-7,62 (8H, m), 8,14 (1H, brs).
Ejemplo 13
N-[(2S,3R)-2-[(2,3'-difluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]-4,4-difluoro-1-(1-hidroxiciclobutano-1-carbonil)pirrolidin-3-il]metanosulfonamida
A una solución de hidrocloruro de N-{(2S,3R)-2-[(2,3'-difluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]-4,4-difluoropirrolidin-3-il}metanosulfonamida (29 mg), DIPEA (42,7 mg) y ácido 1-hidroxiciclobutano-1-carboxílico (9,21 mg) en THF (4 mL) se añadió HATU (37,7 mg) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. La mezcla se inactivó con solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera saturada (5 mL), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, eluido con EtOAc/hexano) para dar el compuesto del título (29,0 mg).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 1,02-1,17 (1H, m), 1,44-1,66 (1H, m), 1,79-2,04 (2H, m), 2,16-2,42 (2H, m), 2,65-2,84 (1H, m), 2,95-3,10 (4H, m), 3,91-4,11 (1H, m), 4,25-4,53 (2H, m), 4,82-4,96 (1H, m), 5,95 (1H, s), 7,09-7,42 (6H, m), 7,45-7,59 (1H, m), 8,19 (1H, brs).
Ejemplo 21
N-{(2S,3R)-1-(biciclo[1.1.1]pentano-1-carbonil)-4,4-difluoro-2-[(3'-fluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]pirrolidin-3-il}metanosulfonamida
A) (S)-(3-(3-clorofenil)-1-(metoxi(metil)amino)-1-oxopropan-2-il)carbamato de terc-butilo
A una mezcla de ácido (S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(3-clorofenil)propanoico (25,3 g), DIPEA (27,3 g) y HATU (35,3 g) en THF (250 mL) se añadió hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina (12,4 g) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. La mezcla se diluyó con EtOAc (250 mL). La mezcla se inactivó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (200 mL) a temperatura ambiente. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera saturada (100 mL), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, eluido con EtOAc/hexano) para dar el compuesto del título (28,5 g).
MS, encontrado: 243,0.
B) (S)-(3-(3-clorofenil)-1-(metoxi(metil)amino)-1-oxopropan-2-il)(4-metoxibencil)carbamato de terc-butilo
A una mezcla de (S)-(3-(3-clorofenil)-1-(metoxi(metil)amino)-1-oxopropan-2-il)carbamato de terc-butilo (13,7 g) en DMF (80 mL) se añadió hidruro de sodio (2,08 g) a 0°C. Después de agitar durante 10 min a temperatura ambiente, se le añadieron 1-(clorometil)-4-metoxibenceno (12,5 g) y yoduro de tetrabutilamonio (1,48 g) a 0°C. Después de agitar durante 1,5 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en una mezcla agitada de EtOAc (200 mL) y solución acuosa de KHSO<4>al 5% (100 mL) a 0°C, y se separó la capa orgánica. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, eluido con EtOAc/hexano) para dar el compuesto del título (18,3 g).
MS: [M+H]+ 463,1.
C) [(2S)-1-(3-clorofenil)-3-oxopropan-2-il][(4-metoxifenil)metil]carbamato de terc-butilo
Se añadió hidruro de litio y aluminio(III) (2,10 g) a una solución agitada de (S)-(3-(3-clorofenil)-1-(metoxi(metil)amino)-1-oxopropan-2-il)(4-metoxibencil)carbamato de terc-butilo (18,3 g) en Et<2>O (150 mL) a -78°C. La mezcla se calentó hasta 0°C. Después de 0,5 h, la mezcla de reacción se inactivó con EtOAc (6,97 g) y una solución de hidrogenosulfato de potasio (13,5 g) en agua (150 mL). Y luego se le añadió EtOAc y agua. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y una mezcla de salmuera saturada y solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, eluido con EtOAc/hexano) para dar el compuesto del título (12,8 g). MS: [M-H]- 402,1.
D) (4S)-4-((terc-butoxicarbonil)(4-metoxibencil)amino)-5-(3-dorofenil)-2,2-difluoro-3-hidroxipentanoato de etilo
A una mezcla agitada de zinc (0,456 g) en THF (6 mL) se añadió clorotrimetilsilano (0,051 g) a temperatura ambiente. Después de 5 min, se añadió 2-bromo-2,2-difluoroacetato de etilo (0,945 g) a la mezcla enfriando con baño de agua. Después de 10 minutos, se añadió a la mezcla una solución de [(2S)-1-(3-clorofenil)-3-oxopropan-2-il][(4-metoxifenil)metil]carbamato de terc-butilo (0,94 g) en THF (2 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 2 h. La mezcla de reacción se vertió en una mezcla agitada de solución acuosa de ácido cítrico al 10% y EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, eluido con EtOAc/hexano) para dar el compuesto del título (1,11 g). MS, encontrado: 472,1.
E) hidrocloruro de (4S)-5-(3-clorofenil)-2,2-difluoro-3-hidroxi-4-((4-metoxibencil)amino)pentanoato de etilo
A una mezcla de (4S)-4-((terc-butoxicarbonil)(4-metoxibencil)amino)-5-(3-clorofenil)-2,2-difluoro-3-hidroxipentanoato de etilo (1,11 g) en EtOH (3 mL) se añadió solución de HCl/CPME 4 M (5,26 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La evaporación dio el compuesto del título (0,976 g).
MS: [M+H]+ 428,0.
F) (5S)-5-[(3-clorofenil)metil]-3,3-difluoro-4-hidroxi-1-[(4-metoxifenil)metil]pirrolidin-2-ona
A una mezcla de hidrocloruro de (4S)-5-(3-clorofenil)-2,2-difluoro-3-hidroxi-4-((4-metoxibencil)amino)pentanoato de etilo (0,976 g) en EtOH (5 mL) se añadió DIPEA (2,72 g) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después de evaporar el disolvente, el residuo se vertió en agua y la mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, eluido con EtOAc/hexano) para dar el compuesto del título (0,770 g).
MS: [M-H]- 380,1.
G) (5S)-5-[(3-clorofenil)metil]-3,3-difluoro-4-hidroxipirrolidin-2-ona
A una mezcla de (5S)-5-[(3-clorofenil)metil]-3,3-difluoro-4-hidroxi-1-[(4-metoxifenil)metil]pirrolidin-2-ona (0,77 g) en CH<3>CN (7 mL) y agua (2,33 mL) se añadió nitrato de amonio y cerio(IV) (2,21 g) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se inactivó con solución acuosa saturada de carbonato de sodio y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, eluido con EtOAc/hexano) para dar el compuesto del título (0,460 g).
MS: [M-H]' 260,0.
H) (2S)-2-[(3-clorofenil)metil]-4,4-difluoropirrolidin-3-ol
A una mezcla de (5S)-5-[(3-clorofenil)metil]-3,3-difluoro-4-hidroxipirrolidin-2-ona (3,45 g) en THF (40 mL) se añadió solución de complejo de borano-THF/THF 0,9 M (44,0 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 60°C en atmósfera de nitrógeno durante 3 h. La mezcla se inactivó con agua a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min y se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con EtOH (10 mL) y ácido clorhídrico 1 M (50 mL) y la mezcla se agitó a 60°C durante 1 h. Se añadió cuidadosamente hidrogenocarbonato de sodio a la mezcla de reacción en el baño helado para llevar el pH de la solución a 8. La evaporación dio el compuesto del título (3,27 g).
MS, encontrado: 247,9.
I) (2S)-2-[(3-clorofenil)metil]-4,4-difluoro-3-hidroxipirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo
A una mezcla bruta de (2S)-2-[(3-clorofenil)metil]-4,4-difluoropirrolidin-3-ol (2,27 g) y TEA (1,86 g) en THF (30 mL) se añadió Boc<2>O (3,00 g) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 3 h. Después de evaporación, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, eluido con EtOAc/hexano) para dar el compuesto del título (2,84 g).
MS, encontrado: 247,9.
J) (2S,3S)-2-[(3-dorofenil)metil]-4,4-difluoro-3-[(trifluorometanosulfonil)oxi]pirrolidina-1-carboxilato de tercbutilo
Se añadió anhídrido trifluorometanosulfónico (406 |jl) a una solución de (2S)-2-[(3-clorofenil)metil]-4,4-difluoro-3-hidroxipirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (420 mg) y piridina (488 j l) en Et<2>O (6,04 mL) a 0°C. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 h y posteriormente a 40°C durante 2 h, la mezcla se inactivó con agua a temperatura ambiente y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. La capa orgánica se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, eluido con EtOAc/hexano) para dar el compuesto del título (410 mg).
MS, encontrado: 379,9.
K) (2S,3R)-3-azido-2-[(3-clorofenil)metil]-4,4-difluoropirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo
A una mezcla de (2S,3S)-2-[(3-clorofenil)metil]-4,4-difluoro-3-[(trifluorometanosulfonil)oxi]pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (2,43 g) en CH<3>CN (20 mL) se añadió azida de tetrabutilamonio (2,16 g) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 80°C durante 1 h. La mezcla se inactivó con agua a 0°C y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, eluido con EtOAc/hexano) para dar el compuesto del título (1,85 g).
MS, encontrado: 272,9.
L) (2S,3R)-3-amino-2-[(3-clorofenil)metil]-4,4-difluoropirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo
A una mezcla de (2S,3R)-3-azido-2-[(3-clorofenil)metil]-4,4-difluoropirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (1,57 g) en THF (20 mL) se añadió PPh<3>(1,33 g) a temperatura ambiente. La mezcla de dos fases se agitó a 50°C durante 15 h. Después de evaporación, el residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, eluido con EtOAc/hexano). El residuo se purificó más por HPLC preparativa (columna: CHIRALPAK IA, fase móvil: hexano/EtOH/dietilamina = 650/350/1 (v/v/v)) para proporcionar el compuesto del título (1,13 g) con un tiempo de retención más corto (columna: CHIRALPAK IA, fase móvil: hexano/EtOH/dietilamina = 650/350/1 (v/v/v)). MS, encontrado: 291,1.
M) (2S,3R)-2-[(3-clorofenil)metil]-4,4-difluoro-3-[(metanosulfonil)amino]pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo Se añadió anhídrido metanosulfónico (166 mg) a una solución agitada de (2S,3R)-3-amino-2-[(3-clorofenil)metil]-4,4-difluoropirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (165 mg) y TEA (0,199 mL) en THF (3 mL) a temperatura ambiente. Después de 0,5 h, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, eluido con EtOAc/hexano) para dar el compuesto del título (186 mg).
MS: [M-H]- 423,1.
N) (2S,3R)-4,4-difluoro-2-[(3'-fluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]-3-[(metanosulfonil)amino]pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo
Una mezcla de (2S,3R)-2-[(3-clorofenil)metil]-4,4-difluoro-3-[(metanosulfonil)amino]pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (186 mg), ácido (3-fluorofenil)borónico (92 mg), Xphos Pd G3 (37,1 mg) y solución acuosa de fosfato de potasio 1 M (1,31 mL) en DME (1,46 mL) se agitó durante la noche a 90°C. La mezcla se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice NH, EtOAc/hexano) para dar el compuesto del título (205 mg).
MS: [M-H]- 483,2.
O) Hidrocloruro de N-{(2S,3R)-4,4-difluoro-2-[(3'-fluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]pirrolidin-3-il}metanosulfonamida Una mezcla de (2S,3R)-4,4-difluoro-2-[(3'-fluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]-3-[(metanosulfonil)amino]pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (205 mg) y solución de HCl/CPME 4 M (5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El sólido se recogió por filtración para dar el compuesto del título (175 mg).
MS: [M+H]+ 385,0.
P) N-{(2S,3R)-1-(biciclo[1.1.1]pentano-1-carbonil)-4,4-difluoro-2-[(3'-fluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]pirrolidin-3-il}metanosulfonamida
Se añadió HATU (43,4 mg) a una solución de hidrocloruro de N-{(2S,3R)-4,4-difluoro-2-[(3'-fluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]pirrolidin-3-il}metanosulfonamida (40 mg), ácido bicido[1.1.1]pentano-1-carboxílico (12,8 mg) y TEA (0,066 mL) en DMF (1 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera seca durante 30 min. La mezcla se inactivó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio a temperatura ambiente y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice-NH, eluido con EtOAc/hexano) para dar el compuesto del título (32,0 mg).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 81,21-1,76 (3H, m), 1,98-3,18 (9H, m), 3,70-5,01 (5H, m), 6,97-7,53 (8H, m). Ejemplo 25
N-[(2S,3R)-4,4-difluoro-2-[(2-fluoro-3'-metil[1,1'-bifenil]-3-il)metil]-1-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)pirrolidin-3-il]metanosulfonamida
Una mezcla de N-[(2S,3R)-2-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-4,4-difluoro-1-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)pirrolidin-3-il]metanosulfonamida (35 mg), ácido m-tolilborónico (16,6 mg), XPhos Pd G3 (6,91 mg) y solución acuosa de fosfato de potasio 1 M (245 pl) en THF (408 pl) se agitó a 90°C durante 1 h. La mezcla se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice NH, eluido con EtOAc/hexano) para dar el compuesto del título (33,0 mg).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 80,97-1,23 (6H, m), 2,36 (3H, s), 2,61-2,71 (1H, m), 2,99 (3H, s), 3,00-3,08 (1H, m), 4,08-4,45 (2H, m), 4,58-5,02 (2H, m), 5,28 (1H, s), 7,05-7,15 (1H, m), 7,17-7,22 (1H, m), 7,24-7,39 (5H, m), 8,05-8,23 (1H, m).
Ejemplo 26
N-{(2S,3R)-4,4-difluoro-2-[(3'-fluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]-1-[(2R)-oxolano-2-carbonil]pirrolidin-3-il}metanosulfonamida
Se añadió HATU (43,4 mg) a una solución de hidrocloruro de N-{(2S,3R)-4,4-difluoro-2-[(3'-fluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]pirrolidin-3-il}metanosulfonamida (40 mg), ácido (R)-tetrahidrofurano-2-carboxílico (13,2 mg) y TEA (0,066 mL) en DMF (0,5 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera seca durante 30 min. La mezcla se inactivó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio a temperatura ambiente y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, eluido con EtOAc y luego, gel de sílice-NH, eluido con EtOAc/hexano) para dar el compuesto del título (39,0 mg).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 1,54-1,81 (3H, m), 1,88-2,06 (1H, m), 2,62-3,14 (5H, m), 3,41-4,76 (7H, m), 7,12-7,23 (1H, m), 7,29-7,44 (2H, m),7,45-7,57 (4H, m), 7,59-7,76 (1H, m), 8,14-8,30 (1H, m).
Ejemplo 35
N-[(2S,3R)-2-[(3',5'-difluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]-4,4-difluoro-1-(2-metilpropanoil)pirrolidin-3-il]metanosulfonamida
A) (2S,3R)-2-[(3',5'-difluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]-4,4-difluoro-3-[(metanosulfonil)amino]pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo
Una mezcla de (2S,3R)-2-[(3-clorofenil)metil]-4,4-difluoro-3-[(metanosulfonil)amino]pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (90 mg), ácido (3,5-difluorofenil)borónico (50,2 mg), XPhos Pd G3 (17,9 mg) y solución acuosa de fosfato de potasio 1 M (635 pl) en DME (1,06 mL) se agitó durante la noche a 90°C. La mezcla se inactivó con solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, eluido con EtOAc/hexano) para dar el compuesto del título (104 mg).
MS, encontrado: 403,0.
B) Hidrocloruro de N-{(2S,3R)-2-[(3',5'-difluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]-4,4-difluoropirrolidin-3-il}metanosulfonamida
Una mezcla de (2S,3R)-2-[(3',5'-difluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]-4,4-difluoro-3-[(metanosulfonil)amino]pirrolidina1-carboxilato de terc-butilo (104 mg) y solución de HCl/CPME 4 M (2 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El sólido se recogió por filtración para dar el compuesto del título (85 mg).
MS: [M+H]+ 403,0.
C) N-[(2S,3R)-2-[(3',5'-difluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]-4,4-difluoro-1-(2-metilpropanoil)pirrolidin-3-il]metanosulfonamida
A una solución de hidrocloruro de N-{(2S,3R)-2-[(3',5'-difluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]-4,4-difluoropirrolidin-3-il}metanosulfonamida (20,0 mg) y ácido isobutírico (5,09 j l ) en DMF (1,5 mL) se añadieron HATU (26,0 mg) y DIPEA (0,032 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se inactivó con solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice-NH, eluido con EtOAc/hexano) para dar el compuesto del título (19,7 mg).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 80,11-0,98 (6H, m), 1,82-1,91 (1H, m), 2,54-3,15 (5H, m), 3,81-4,25 (2H, m), 4,37-4,70 (2H, m), 7,16-7,84 (7H, m), 8,23 (1H, brs).
Ejemplo 44
N-[(2S,3R)-2-[(3'-cloro-2-fluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]-4,4-difluoro-1-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)pirrolidin-3-il]metanosulfonamida
A) N-[(2S,3R)-2-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-4,4-difluoro-1-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)pirrolidin-3-il]metanosulfonamida
Una mezcla de hidrocloruro de N-((2S,3R)-2-(3-cloro-2-fluorobencil)-4,4-difluoropirrolidin-3-il)metanosulfonamida (200 mg) y DIPEA (456 j l) en THF (3,16 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. A la suspensión se añadió gota a gota cloruro de alfa-acetoxi-isobutirilo (92 j l ) a 0°C y la mezcla se agitó durante la noche a la misma temperatura. A la mezcla se le añadieron agua (2,11 mL) y solución acuosa de hidróxido de litio 4 M (1,32 mL) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se inactivó con solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo con EtOAc. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, eluido con EtOAc/hexano) para dar el compuesto del título (184 mg).
MS: [M+H]+ 429,0.
B) N-[(2S,3R)-2-[(3'-cloro-2-fluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]-4,4-difluoro-1-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)pirrolidin-3-il]metanosulfonamida
La mezcla de N-[(2S,3R)-2-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-4,4-difluoro-1-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)pirrolidin-3-il]metanosulfonamida (24 mg), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (17,1 mg), Xphos Pd G3 (9,47 mg), acetato de potasio (11,0 mg) y tolueno (1 mL) se agitó a 80°C en atmósfera de nitrógeno durante 4 h. La mezcla se inactivó con agua a temperatura ambiente y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. La mezcla del residuo obtenido, carbonato de cesio (58,6 mg), 1-cloro-3-yodobenceno (0,011 mL), PdCb(dppf) (8,78 mg) y DME (1 mL)/agua (0,300 mL) se agitó a 80°C en atmósfera de nitrógeno durante 1 h. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, eluido con EtOAc/hexano). El sólido obtenido se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto del título (7,50 mg).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 80,93-1,28 (6H, m), 2,61-2,74 (1H, m), 2,93-3,12 (4H, m), 4,10-4,48 (2H, m), 4,57-4,81 (1H, m), 4,84-5,02 (1H, m), 5,29 (1H, s), 7,10-7,18 (1H, m), 7,29-7,39 (2H, m), 7,42-7,53 (3H, m), 7,57 (1H, s), 8,16 (1H, brs).
Ejemplo 45
N-[(2S,3R)-4,4-difluoro-2-[(2-fluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]-1-(oxetano-2-carbonil)pirrolidin-3-il]etanosulfonamida con tiempo de retención más corto
A una solución de hidrocloruro de N-((2S,3R)-4,4-difluoro-2-((2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)metil)pirrolidin-3-il)etanosulfonamida (40,4 mg) y ácido oxetano-2-carboxílico (9,33 j l) en DMF (3 mL) se añadieron HATU (53,0 mg) y DIPEA (0,065 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se inactivó con solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice-NH, eluido con EtOAc/hexano) para dar el compuesto del título (12,1 mg).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 1,19-1,33 (3H, m), 2,20-2,44 (1H, m), 2,60-3,15 (5H, m), 3,80-5,22 (7H, m), 7.11- 7,57 (8H, m), 8,09-8,29 (1H, m).
Ejemplo 46
N-[(2S,3R)-4,4-difluoro-2-[(2-fluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]-1-(oxetano-2-carbonil)pirrolidin-3-il]etanosulfonamida con un tiempo de retención más largo
A una solución de hidrocloruro de N-((2S,3R)-4,4-difluoro-2-((2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)metil)pirrolidin-3-il)etanosulfonamida (40,4 mg) y ácido oxetano-2-carboxílico (9,33 j l) en DMF (3 mL) se añadieron HATU (53,0 mg) y DIPEA (0,065 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se inactivó con solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice-NH, eluido con EtOAc/hexano) para dar el compuesto del título (13,3 mg).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 1,15-1,43 (3H, m), 1,95-2,41 (1H, m), 2,61-3,22 (5H, m), 3,76-5,13 (7H, m), 7.11- 7,61 (8H, m), 8,13-8,38 (1H, m).
Ejemplo 50
N-[(2S,3R)-2-[([1,1'-bifenil]-3-il)metil]-4,4-difluoro-1-(oxetano-2-carbonil)pirrolidin-3-il]etanosulfonamida con tiempo de retención más corto
A) (2S,3R)-2-[(3-clorofenil)metil]-3-[(etanosulfonil)amino]-4,4-difluoropirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo Se añadió cloruro de etanosulfonilo (0,065 mL) a una mezcla de (2S,3R)-3-amino-2-[(3-clorofenil)metil]-4,4-difluoropirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (158 mg), TEA (0,127 mL), DMAP (11,2 mg) y T<h>F (5 mL) a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 h, la mezcla de reacción se inactivó con salmuera saturada y se concentró a presión reducida. El aceite residual se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, eluido con EtOAc/hexano) para dar el compuesto del título (198 mg). MS, encontrado: 338,9.
B) Hidrocloruro de N-{(2S,3R)-2-[(3-clorofenil)metil]-4,4-difluoropirrolidin-3-il}etanosulfonamida
Una mezcla de (2S,3R)-2-[(3-clorofenil)metil]-3-[(etanosulfonil)amino]-4,4-difluoropirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (191 mg) y solución de HCl/CPME 4 M (4 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El sólido se recogió por filtración para dar el compuesto del título (149 mg).
MS: [M+H]+ 338,9.
C) N-[(2S,3R)-2-[(3-clorofenil)metil]-4,4-difluoro-1-(oxetano-2-carbonil)pirrolidin-3-il]etanosulfonamida A una solución de hidrocloruro de N-{(2S,3R)-2-[(3-clorofenil)metil]-4,4-difluoropirrolidin-3-il}etanosulfonamida (145 mg) y ácido oxetano-2-carboxílico (0,049 mL) en DMF (5 mL) se añadieron HATU (220 mg) y DIPEA (0,270 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se inactivó con solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice-NH, eluido con EtOAc/hexano) para dar el compuesto del título (125 mg).
MS: [M+H]+ 423,0.
D) N-[(2S,3R)-2-[([1,1'-bifenil]-3-il)metil]-4,4-difluoro-1-(oxetano-2-carbonil)pirrolidin-3-il]etanosulfonamida con un tiempo de retención más corto
Una mezcla de N-[(2S,3R)-2-[(3-clorofenil)metil]-4,4-difluoro-1-(oxetano-2-carbonil)pirrolidin-3-il]etanosulfonamida (52,7 mg), ácido fenilborónico (30,4 mg), XPhos Pd G3 (10,6 mg) y una solución acuosa de fosfato de potasio 1 M (0,374 mL) en DME (1 mL) se agitó durante la noche a 90°C. Después de volver a enfriar a temperatura ambiente, la solución se diluyó con EtOAc y se secó sobre sulfato de sodio. Después de eliminar el disolvente a presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, eluido con EtOAc/hexano) y luego HPLC preparativa para dar el compuesto del título (8,7 mg).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 5 1,01-1,29 (3H, m), 2,53-3,18 (6H, m), 3,75-5,29 (7H, m), 7,20-7,76 (9H, m), 8,18 (1H, d, J = 9,8 Hz).
Ejemplo 51
N-[(2S,3R)-2-[([1,1'-bifenil]-3-il)metil]-4,4-difluoro-1-(oxetano-2-carbonil)pirrolidin-3-il]etanosulfonamida con tiempo de retención más largo
Una mezcla de N-[(2S,3R)-2-[(3-clorofenil)metil]-4,4-difluoro-1-(oxetano-2-carbonil)pirrolidin-3-il]etanosulfonamida (52,7 mg), ácido fenilborónico (30,4 mg), XPhos Pd G3 (10,6 mg) y solución acuosa de fosfato de potasio 1 M (0,374 mL) en DME (1 mL) se agitó durante la noche a 90°C. Después de volver a enfriar a temperatura ambiente, la solución se diluyó con EtOAc y se secó sobre sulfato de sodio. Después de eliminar el disolvente a presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, eluido con EtOAc/hexano) y luego HPLC preparativa para dar el compuesto del título (11,4 mg).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 5 1,01-1,32 (3H, m), 1,75-2,28 (1H, m), 2,52-3,23 (5H, m), 3,73-5,22 (7H, m), 7,18-7,71 (9H, m), 8,07-8,36 (1H, m).
Ejemplo 52
N-[(2S,3R)-4,4-difluoro-2-[(3'-fluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]-1-(oxetano-2-carbonil)pirrolidin-3-il]etanosulfonamida con tiempo de retención más corto
Una mezcla de N-[(2S,3R)-2-[(3-clorofenil)metil]-4,4-difluoro-1-(oxetano-2-carbonil)pirrolidin-3-il]etanosulfonamida (50,9 mg), ácido (3-fluorofenil)borónico (33,7 mg), XPhos Pd G3 (10,2 mg) y solución acuosa de fosfato de potasio 1 M (0,361 mL) en DME (1 mL) se agitó durante la noche a 90°C. Después de volver a enfriar a temperatura ambiente, la solución se diluyó con EtOAc y se secó sobre sulfato de sodio. Después de eliminar el disolvente a presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, eluido con EtOAc/hexano) y luego por HPLC preparativa para dar el compuesto del título (9,6 mg). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 5 1,03-1,25 (3H, m), 2,52-3,19 (6H, m), 3,84-5,25 (7H, m), 7,11-7,82 (8H, m), 8,07-8,30 (1H, m).
Ejemplo 56
N-{(2S,3R)-4,4-difluoro-1-((2R)-oxetano-2-carbonil)-2-[(2,3',5'-trifluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]pirrolidin-3-il}etanosulfonamida
A) Hidrocloruro de N-{(2S,3R)-2-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-4,4-difluoropirrolidin-3-il}etanosulfonamida Una mezcla de (2S,3R)-2-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-3-[(etanosulfonil)amino]-4,4-difluoropirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (580 mg) y solución de cloruro de hidrógeno en CPME 4 M (10 mL) se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La sustancia insoluble se recogió por filtración para dar el compuesto del título (464 mg).
MS, encontrado: 356,9.
B) N-[(2S,3R)-2-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-4,4-difluoro-1-(oxetano-2-carbonil)pirrolidin-3-il]etanosulfonamida A una mezcla de hidrocloruro de N-{(2S,3R)-2-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-4,4-difluoropirrolidin-3-il}etanosulfonamida (200 mg), ácido oxetano-2-carboxílico (78 mg) y DMF (3 mL) se añadieron HATU (290 mg) y DIPEA (263 mg) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se añadió a la mezcla solución acuosa saturada de cloruro de amonio y la mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (NH, EtOAc/hexano) para dar el compuesto del título (147 mg).
MS: [M+H]+ 441,0.
C) N-{(2S,3R)-4,4-difluoro-1-((2R)-oxetano-2-carbonil)-2-[(2,3',5'-trifluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]pirrolidin-3-il}etanosulfonamida
Una mezcla de N-[(2S,3R)-2-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-4,4-difluoro-1-(oxetano-2-carbonil)pirrolidin-3-il]etanosulfonamida (147 mg), ácido (3,5-difluorofenil)borónico (105 mg), XPhos Pd G3 (28,2 mg), solución acuosa de fosfato de potasio 1 M (1,00 mL) y DME (2 mL) se agitó a 70°C durante 1 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/hexano). El sólido obtenido se cristalizó en EtOAc/hexano para dar el compuesto del título (101 mg) con un tiempo de retención más corto.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 1,18-1,33 (3H, m), 2,26-2,45 (1H, m), 2,58-2,83 (2H, m), 2,95-3,22 (3H, m), 3,74-5,20 (7H, m), 7,14-7,52 (6H, m), 8,21 (1H, brs).
Ejemplo 66
N-{(2S,3R)-4,4-difluoro-1-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)-2-[(2,2',3'-trifluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]pirrolidin-3-il}etanosulfonamida
A) N-[(2S,3R)-2-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-4,4-difluoro-1-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)pirrolidin-3-il]etanosulfonamida
A una mezcla de hidrocloruro de N-{(2S,3R)-2-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-4,4-difluoropirrolidin-3-il}etanosulfonamida (160 mg) y DIPEA (0,352 mL) en THF (2 mL) se añadió cloruro de alfa-acetoxi-isobutirilo (0,071 mL) a 0°C y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 10 min. A la mezcla se le añadieron agua (1 mL) y solución acuosa de hidróxido de litio 4 M (1,02 mL) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se inactivó con solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo con EtOAc. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, eluido con EtOAc/hexano) para dar el compuesto del título (172 mg).
MS: [M+H]+ 443,0.
B) N-{(2S,3R)-4,4-difluoro-1-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)-2-[(2,2',3'-trifluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]pirrolidin-3-il}etanosulfonamida
Una mezcla de N-[(2S,3R)-2-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-4,4-difluoro-1-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)pirrolidin-3-il]etanosulfonamida (20 mg), ácido (2,3-difluorofenil)borónico (14,3 mg), XPhos Pd G3 (7,64 mg) y solución acuosa de fosfato de potasio 1 M (0,135 mL) en THF (0,5 mL) se agitó a 90°C en un tubo sellado durante 6 h. La mezcla se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice-NH, eluido con EtOAc/hexano) para dar el compuesto del título (19,2 mg). RMN 1H (300 MHz, CDCla) 81,30-1,43 (9H, m), 2,05-3,25 (5H, m), 3,99-4,53 (3H, m), 4,87 (1H, d, J = 9,1 Hz), 4,99-5,33 (1H, m), 7,07-7,30 (5H, m), 7,35-7,48 (1H, m).
Ejemplo 67
N-{(2S,3R)-4,4-difluoro-1-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)-2-[(2,2',5'-trifluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]pirrolidin-3-il}etanosulfonamida
Una mezcla de N-[(2S,3R)-2-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-4,4-difluoro-1-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)pirrolidin-3-il]etanosulfonamida (20 mg), ácido (2,5-difluorofenil)borónico (14,3 mg), XPhos Pd G3 (7,64 mg) y solución acuosa de fosfato de potasio 1 M (0,135 mL) en THF (0,5 mL) se agitó a 90°C en un tubo sellado durante 6 h. La mezcla se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, eluido con EtOAc/hexano) para dar el compuesto del título (17,4 mg). RMN 1H (300 MHz, CDCla) 81,28-2,66 (10H, m), 2,87-3,22 (4H, m), 3,94-4,57 (3H, m), 4,86 (1H, d, J = 10,6 Hz), 4,99-5,30 (1H, m), 6,99-7,24 (5H, m), 7,35-7,48 (1H, m).
Ejemplo 68
N-[(2S,3R)-2-[(3'-cloro-2-fluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]-4,4-difluoro-1-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)pirrolidin-3-il]etanosulfonamida
A) N-[(2S,3R)-4,4-difluoro-2-{[2-fluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]metil}-1-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)pirrolidin-3-il]etanosulfonamida
Una mezcla de N-[(2S,3R)-2-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-4,4-difluoro-1-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)pirrolidin-3-il]etanosulfonamida (75 mg), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (51,6 mg), xPhos Pd G3 (28,7 mg) y acetato de potasio (33,2 mg) en tolueno (1 mL) se agitó a 80°C en atmósfera de nitrógeno durante 5 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extracto con EtOAc. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (151 mg).
MS: [M+H]+ 535,2.
B) N-[(2S,3R)-2-[(3'-cloro-2-fluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]-4,4-difluoro-1-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)pirrolidin-3il]etanosulfonamida
Una mezcla de N-[(2S,3R)-4,4-difluoro-2-{[2-fluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]metil}-1-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)pirrolidin-3-il]etanosulfonamida (0,022 g), carbonato de cesio (0,040 g), 1-cloro-3-yodobenceno (7,65 |jl), Pdci<2>(dppf) (6,02 mg) y DME (0,5 mL)/agua (0,150 mL) se agitó durante la noche a 80°C en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice-NH, eluido con EtOAc/hexano) para dar el compuesto del título (0,017 g).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 81,31-1,42 (9H, m), 2,21-2,58 (1H, m), 2,86-3,18 (4H, m), 3,99-4,53 (3H, m), 4,90 (1H, d, J = 8,3 Hz), 5,01-5,29 (1H, m), 7,14-7,22 (1H, m), 7,27-7,44 (5H, m), 7,47-7,56 (1H, m).
Ejemplo 73
N-{(2S,3R)-4,4-difluoro-2-[(2-fluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]-1-[(2R)-oxolano-2-carbonil]pirrolidin-3-il}metanosulfonamida
A) (2S,3R)-2-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-4,4-difluoro-3-[(metanosulfonil)amino]pirrolidina-1-carboxilato de tercbutilo
A una mezcla de (2S,3R)-3-amino-2-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-4,4-difluoropirrolidina-1-carboxilato de tercbutilo (200 mg), TEA (166 mg) y THF (5 mL) se añadió anhídrido metanosulfónico (143 mg) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/hexano) para dar el compuesto del título (244 mg).
MS: [M-H]- 441,1.
B) Hidrocloruro de N-{(2S,3R)-2-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-4,4-difluoropirrolidin-3-il}metanosulfonamida
Una mezcla de (2S,3R)-2-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-4,4-difluoro-3-[(metanosulfonil)amino]pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (360 mg) y solución de cloruro de hidrógeno en CPME 4 M (5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La solución de reacción se concentró para dar el compuesto del título (300 mg).
MS, encontrado: 342,9.
C) N-{(2S,3R)-2-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-4,4-difluoro-1-[(2R)-oxolan-2-carbonil]pirrolidin-3-il}metanosulfonamida
A una mezcla de hidrocloruro de N-{(2S,3R)-2-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-4,4-difluoropirrolidin-3-il}metanosulfonamida (300 mg), TEA (400 mg), ácido (2R)-tetrahidrofurano-2-carboxílico (110 mg) y DMF (5 mL) se añadió HATU (361 mg) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, se añadió a la mezcla una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio a temperatura ambiente y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/hexano). El sólido obtenido se lavó con IPE para dar el compuesto del título (350 mg).
MS: [M+H]+ 441,0.
D) N-{(2S,3R)-4,4-difluoro-2-[(2-fluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]-1-[(2R)-oxolan-2-carbonil]pirrolidin-3-il}metanosulfonamida
Una mezcla de N-{(2S,3R)-2-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-4,4-difluoro-1-[(2R)-oxolan-2-carbonil]pirrolidin-3-il}metanosulfonamida (30 mg), ácido fenilborónico (12,5 mg), solución acuosa de fosfato de potasio 1 M (0,204 mL), XPhos Pd G3 (5,76 mg) y THF (0,340 mL) se agitó a 90°C durante 1 h. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (NH, EtOAc/hexano) para dar el compuesto del título (22 mg).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 1,37-2,08 (4H, m), 2,60-3,12 (5H, m), 3,31-4,95 (7H, m), 7,08-7,55 (8H, m), 8,14-8,29 (1H, m).
Ejemplo 76
N-[(2S,3R)-4,4-difluoro-2-[(2-fluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]-1-(1-hidroxiciclobutano-1-carbonil)pirrolidin-3-il]metanosulfonamida
A una solución de hidrocloruro de N-((2S,3R)-4,4-difluoro-2-((2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)metil)pirrolidin-3-il)metanosulfonamida (35,0 mg) y ácido 1-hidroxicidobutano-1-carboxílico (9,50 pl) en DMF (1,5 mL) se añadieron HATU (47,4 mg) y DIPEa (0,058 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se inactivó con solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice-NH, eluido con EtOAc/hexano) para dar el compuesto del título (23,5 mg).
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 81,79-2,12 (4H, m), 2,51-2,62 (2H, m), 2,87 (3H, s), 2,92-3,14 (2H, m), 3,93-4,13 (1H, m), 4,19-4,41 (2H, m), 4,97-5,13 (2H, m), 7,16-7,21 (1H, m), 7,27-7,54 (8H, m).
Ejemplo 77
N-[(2S,3R)-4,4-difluoro-2-[(2-fluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]-1-(2-metilpropanoil)pirrolidin-3-il]metanosulfonamida
A una solución de hidrocloruro de N-((2S,3R)-4,4-difluoro-2-((2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)metil)pirrolidin-3-il)metanosulfonamida (35,0 mg) y ácido isobutírico (0,012 mL) en DMF (1,5 mL) se añadieron HATU (47,4 mg) y DIPEA (0,058 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se inactivó con solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice-NH, eluido con EtOAc/hexano) para dar el compuesto del título (33,0 mg).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 80,45-1,15 (6H, m), 1,94-2,49 (1H, m), 2,74-3,17 (5H, m), 3,72-4,02 (1H, m), 4,28 4,60 (2H, m), 4,87-5,19 (1H, m), 7,09-7,24 (2H, m), 7,29-7,54 (6H, m).
Ejemplo 78
N-{(2S,3R)-1-(biciclo[1.1.1]pentano-1-carbonil)-4,4-difluoro-2-[(2-fluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]pirrolidin-3-il}metanosulfonamida
A una solución de hidrocloruro de N-((2S,3R)-4,4-difluoro-2-((2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)metil)pirrolidin-3-il)metanosulfonamida (35,0 mg) y ácido biciclo[1.1.1]pentano-1-carboxílico (9,17 pl) en DMF (1,5 mL) se añadieron HATU (47,4 mg) y DIPEa (0,058 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se inactivó con solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice-NH, eluido con EtOAc/hexano) para dar el compuesto del título (33,2 mg).
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 81,78-1,91 (2H, m), 2,10 (4H, s), 2,26-2,51 (1H, m), 2,77-3,12 (5H, m), 3,92-4,08 (1H, m), 4,17-4,44 (1H, m), 4,71-5,20 (2H, m), 7,11-7,24 (2H, m), 7,27-7,55 (7H, m).
Ejemplo 79
N-[(2S,3R)-4,4-difluoro-2-[(2-fluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]-1-(oxetano-2-carbonil)pirrolidin-3-il]metanosulfonamida con un tiempo de retención más corto
A una solución de hidrocloruro de N-((2S,3R)-4,4-difluoro-2-((2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)metil)pirrolidin-3-il)metanosulfonamida (110 mg) y ácido oxetano-2-carboxílico (0,026 mL) en DMF (5 mL) se añadieron HATU (149 mg) y DIPEA (0,183 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se inactivó con solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice-NH, eluido con EtOAc/hexano) y luego por HPLC preparativa para dar el compuesto del título (33,2 mg). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 82,23-2,47 (1H, m), 2,61-3,09 (6H, m), 3,72-5,19 (7H, m), 7,11-7,56 (8H, m), 8,23 (1H, brs).
Ejemplo 81
N-[(2S,3R)-2-[(2,3'-difluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]-4,4-difluoro-1-((2R)-oxetano-2-carbonil)pirrolidin-3-il]metanosulfonamida
A una solución de hidrocloruro de N-{(2S,3R)-2-[(2,3'-difluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]-4,4-difluoropirrolidin-3-il}metanosulfonamida (100 mg) y ácido oxetano-2-carboxílico (0,023 mL) en DMF (2 mL) se añadieron HATU (130 mg) y DIPEA (0,159 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se inactivó con solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo con EtOAc.
La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice-NH, eluido con EtOAc/hexano) para dar el compuesto del título (41 mg).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 82,30-2,47 (1H, m), 2,64-2,78 (2H, m), 2,96-3,10 (4H, m), 3,75-5,19 (7H, m), 7,11-7,57 (7H, m), 8,14-8,32 (1H, m).
Ejemplo 87
N-{(2S,3R)-1-(biciclo[1.1.1]pentano-1-carbonil)-4,4-difluoro-2-[(2,3',5'-trifluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]pirrolidin-3-il}metanosulfonamida
A) N-{(2S,3R)-1-(biciclo[1.1.1]pentano-1-carbonil)-2-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-4,4-difluoropirrolidin-3-il}metanosulfonamida
A una mezcla de hidrocloruro de N-{(2S,3R)-2-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-4,4-difluoropirrolidin-3-il}metanosulfonamida (157 mg), ácido biciclo[1.1.1]pentano-1-carboxílico (55,7 mg), TEA (209 mg) y DMF (4 mL) se añadió HATU (236 mg) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, a la mezcla se le añadió agua y la sustancia insoluble se recogió por filtración para dar el compuesto del título (180 mg). MS: [M+H]+ 437,0.
B) N-{(2S,3R)-1-(biciclo[1.1.1]pentano-1-carbonil)-4,4-difluoro-2-[(2,3',5'-trifluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]pirrolidin-3-il}metanosulfonamida
Una mezcla de N-{(2S,3R)-1-(biciclo[1.1.1]pentano-1-carbonil)-2-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-4,4-difluoropirrolidin-3-il}metanosulfonamida (180 mg), ácido (3,5-difluorofenil)borónico (130 mg), XPhos Pd G3 (69,8 mg), solución acuosa de fosfato de potasio 1 M (1,24 mL) y DME (3 mL) se agitó a 90°C durante 2 h. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (NH, EtOAc/hexano) y luego cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/hexano). El residuo obtenido se cristalizó en etanol/agua para dar el compuesto del título (121 mg).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 1,20-1,68 (2H, m), 1,90 (4H, s), 2,08-2,40 (1H, m), 2,61-2,77 (1H, m), 2,90 3,16 (4H, m), 3,70-4,31 (2H, m), 4,37-4,86 (2H, m), 7,08-7,57 (6H, m), 8,02-8,30 (1H, m).
Ejemplo 88
N-{(2S,3R)-4,4-difluoro-2-[(3'-fluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]-1-[(2R)-oxolano-2-carbonil]pirrolidin-3-il}etanosulfonamida
A) (2S,3R)-3-[(etanosulfonil)amino]-4,4-difluoro-2-[(3'-fluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo
Una mezcla de (2S,3R)-2-[(3-clorofenil)metil]-3-[(etanosulfonil)amino]-4,4-difluoropirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (97 mg), ácido (3-fluorofenil)borónico (46,4 mg), XPhos Pd G3 (18,7 mg) y solución acuosa de fosfato de potasio 1 M (0,663 mL) en THF (1 mL) se calentó a 80°C en atmósfera de nitrógeno durante 3 h. La mezcla se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice-NH, eluido con EtOAc/hexano) para dar el compuesto del título (100 mg). MS: [M-H]- 497,2.
B) Hidrocloruro de N-{(2S,3R)-4,4-difluoro-2-[(3'-fluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]pirrolidin-3-il}etanosulfonamida
Una mezcla de (2S,3R)-3-[(etanosulfonil)amino]-4,4-difluoro-2-[(3'-fluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (100 mg) y solución de HCl/CPME 4 M (5 mL) se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (86 mg).
MS: [M+H]+ 399,0.
C) N-{(2S,3R)-4,4-difluoro-2-[(3'-fluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]-1-[(2R)-oxolano-2-carbonil]pirrolidin-3-il}etanosulfonamida
Se añadió HATU (22,7 mg) a una solución de hidrocloruro de N-{(2S,3R)-4,4-difluoro-2-[(3'-fluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]pirrolidin-3-il}etanosulfonamida (20 mg), ácido (R)-tetrahidrofurano-2-carboxílico (6,94 mg) y TEA (0,032 mL) en DMF (1 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera seca durante 30 min. La mezcla se inactivó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio a temperatura ambiente y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice-NH, eluido con EtOAc/hexano) para dar el compuesto del título (18,0 mg).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 1,03-2,06 (7H, m), 2,66-3,14 (4H, m), 3,41-4,74 (7H, m), 7,10-7,74 (8H, m), 8,07-8,31 (1H, m).
Ejemplo 91
N-{(2S,3R)-4,4-difluoro-1-((2R)-oxetano-2-carbonil)-2-[(2,3',5'-trifluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]pirrolidin-3-il}metanosulfonamida
A) N-[(2S,3R)-2-[(3-doro-2-fluorofenN)metN]-4,4-difluoro-1-((2R)-oxetano-2-carbonN)pirroNdin-3-il]metanosulfonamida
A una mezcla de hidrocloruro de N-{(2S,3R)-2-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-4,4-difluoropirrolidin-3-il}metanosulfonamida (188 mg), ácido oxetano-2-carboxílico (60,7 mg), TEA (251 mg) y DMF (4 mL) se añadió HATU (283 mg) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 h, a la mezcla se le añadió agua y la mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/hexano), y luego cromatografía en columna de gel de sílice (NH, EtOAc/hexano), y luego HPLC (columna: L-Column2 ODS (3,0 mm I.D. * 50 mm, 3 pm), fase móvil: agua/CH3CN (que contiene acetato de amonio 5 mM)) para dar el compuesto del título (65,2 mg) con un tiempo de retención más corto.
MS: [M+H]+ 426,9.
B) N-{(2S,3R)-4,4-difluoro-1-((2R)-oxetano-2-carbonil)-2-[(2,3',5'-trifluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]pirrolidin-3-il}metanosulfonamida
Una mezcla de N-[(2S,3R)-2-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-4,4-difluoro-1-((2R)-oxetano-2-carbonil)pirrolidin-3-il]metanosulfonamida (30 mg), ácido (3,5-difluorofenil)borónico (22,2 mg), XPhos Pd G3 (11,9 mg), solución acuosa de fosfato de potasio 1 M (0,211 mL) y THF (0,5 mL) se agitó a 90°C durante 4 h. La mezcla se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (NH, EtOAc/hexano) y se recristalizó en EtOAc/hexano para dar el compuesto del título (27,6 mg).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 82,77-3,25 (7H, m), 3,68-3,92 (1H, m), 4,16-4,98 (5H, m), 5,01-5,21 (2H, m), 6,76 6,87 (1H, m), 7,01-7,10 (2H, m), 7,16-7,50 (3H, m).
Ejemplo 92
N-{(2S,3R)-4,4-difluoro-1-((2S)-oxetano-2-carbonil)-2-[(2,3',5'-trifluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]pirrolidin-3-il}metanosulfonamida
Se añadió HATU (43,7 mg) a una solución de hidrocloruro de N-{(2S,3R)-4,4-difluoro-2-[(2,3',5'-trifluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]pirrolidin-3-il}metanosulfonamida (35 mg), ácido oxetano-2-carboxílico (9,39 mg) y TEA (0,053 mL) en DMF (0,5 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y luego se añadió ácido oxetano-2-carboxílico adicional (9,39 mg) a la mezcla. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. El extracto se lavó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, eluido con EtOAc/hexano) para dar el compuesto del título (10,4 mg). RMN 1H (300 MHz, CDCb) 8 2,31-3,21 (7H, m), 3,77-4,66 (6H, m), 4,96-5,11 (2H, m), 6,75-6,89 (1H, m), 6,99-7,15 (2H, m), 7,17-7,47 (3H, m).
Ejemplo 94
N-[(2S,3R)-2-[(2,3'-difluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]-4,4-difluoro-1-(2-metilpropanoil)pirrolidin-3-il]etanosulfonamida
A una mezcla de hidrocloruro de N-{(2S,3R)-2-[(2,3'-difluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]-4,4-difluoropirrolidin-3-il}etanosulfonamida (15,2 mg), DIPEA (21,7 mg) y THF (0,5 mL) se añadió cloruro de 2-metilpropanoilo (5,36 mg) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se añadió a la mezcla solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/hexano) para dar el compuesto del título (13,6 mg).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 50,17-0,92 (6H, m), 1,22-1,35 (3H, m), 1,79-2,48 (1H, m), 2,60-2,77 (1H, m), 2,97-3,24 (3H, m), 3,70-4,22 (2H, m), 4,35-4,93 (2H, m), 7,03-7,65 (7H, m), 8,01-8,45 (1H, m).
Ejemplo 97
N-[(2S,3R)-4,4-difluoro-2-[(3'-fluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]-1-(2-metilpropanoil)pirrolidin-3-il]etanosulfonamida
Se añadió HATU (20,46 mg) a una solución de hidrocloruro de N-{(2S,3R)-4,4-difluoro-2-[(3'-fluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]pirrolidin-3-il}etanosulfonamida (18 mg), ácido isobutírico (5,47 mg) y TEA (0,029 mL) en DMF (0,5 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera seca durante 30 min. La mezcla se inactivó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio a temperatura ambiente y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice-NH, eluido con EtOAc/hexano) para dar el compuesto del título (12,0 mg).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 50,11-1,38 (9H, m), 1,75-2,04 (1H, m), 2,52-2,92 (2H, m), 2,96-3,12 (1H, m), 3,15-3,24 (1H, m), 3,81-4,22 (2H, m), 4,35-4,65 (2H, m), 7,12-7,79 (8H, m), 8,10-8,30 (1H, m).
Ejemplo 98
N-[(2S,3R)-2-[(2,3'-difluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]-4,4-difluoro-1-(2-metilpropanoil)pirrolidin-3-il]metanosulfonamida
A una solución de hidrocloruro de N-{(2S,3R)-2-[(2,3'-difluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]-4,4-difluoropirrolidin-3-il}metanosulfonamida (20 mg) y ácido isobutírico (3,95 pl) en DMF (0,5 mL) se añadieron HATU (26,0 mg) y DIPEA (0,032 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se inactivó con solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice-NH, eluido con EtOAc/hexano) para dar el compuesto del título (16 mg).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 50,17-0,92 (6H, m), 1,11-1,94 (1H, m), 2,58-3,22 (5H, m), 3,65-4,26 (2H, m), 4,36-4,89 (2H, m), 7,06-7,57 (7H, m), 8,13-8,34 (1H, m).
Ejemplo 106
N-[(2S,3R)-4,4-difluoro-2-[(2-fluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]-1-(2-metilpropanoil)pirrolidin-3-il]etanosulfonamida
A una solución de hidrocloruro de N-((2S,3R)-4,4-difluoro-2-((2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)metil)pirrolidin-3-il)etanosulfonamida (30 mg) y ácido isobutírico (7,29 mg) en DMF (0,5 mL) se añadieron HATU (39,3 mg) y DIPEA (0,048 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se inactivó con solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice NH, eluido con EtOAc/hexano) para dar el compuesto del título (29,0 mg).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 50,16-0,94 (6H, m), 1,19-1,95 (4H, m), 2,59-2,80 (1H, m), 2,97-3,25 (3H, m), 3,65-4,21 (2H, m), 4,33-4,89 (2H, m), 7,05-7,55 (8H, m), 8,03-8,43 (1H, m).
Ejemplo 116
N-[(2S,3R)-2-[(3',5'-difluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]-4,4-difluoro-1-(2-metilpropanoil)pirrolidin-3-il]etanosulfonamida
A) N-[(2S,3R)-2-[(3-clorofenil)metil]-4,4-difluoro-1-(2-metilpropanoil)pirrolidin-3-il]etanosulfonamida
A una solución de hidrocloruro de N-{(2S,3R)-2-[(3-clorofenil)metil]-4,4-difluoropirrolidin-3-il}etanosulfonamida (128 mg) y ácido isobutírico (0,038 mL) en DMF (5 mL) se añadieron HATU (195 mg) y DIPEA (0,238 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se inactivó con solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice-NH, eluido con EtOAc/hexano) para dar el compuesto del título (108 mg). MS: [M+H]+ 409,0.
B) N-[(2S,3R)-2-[(3',5'-difluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]-4,4-difluoro-1-(2-metilpropanoil)pirrolidin-3-il]etanosulfonamida
Una mezcla de N-[(2S,3R)-2-[(3-clorofenil)metil]-4,4-difluoro-1-(2-metilpropanoil)pirrolidin-3-il]etanosulfonamida (17 mg), ácido (3,5-difluorofenil)borónico (13,1 mg), XPhos Pd G3 (3,52 mg) y solución acuosa de fosfato de potasio 1 M (0,125 mL) en DME (1 mL) se agitó durante la noche a 80°C. Después de volver a enfriar a temperatura ambiente, la solución se diluyó con EtOAc y se secó sobre sulfato de sodio. Después de eliminar el disolvente a presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, eluido con EtOAc/hexano) para dar el compuesto del título (18,2 mg).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 80,12-0,98 (6H, m), 1,03-1,88 (4H, m), 2,53-3,24 (4H, m), 3,81-4,23 (2H, m), 4,36-4,63 (2H, m), 7,16-7,78 (7H, m), 8,12-8,32 (1H, m).
Ejemplo 121
N-{(2S,3R)-4,4-difluoro-1-((2R)-oxetano-2-carbonil)-2-[(2,2',3'-trifluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]pirrolidin-3-il}metanosulfonamida
Una mezcla de N-[(2S,3R)-2-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-4,4-difluoro-1-((2R)-oxetano-2-carbonil)pirrolidin-3-il]metanosulfonamida (17 mg), ácido (2,3-difluorofenil)borónico (12,6 mg), XPhos Pd G3 (6,74 mg) y solución acuosa de fosfato de potasio 1 M (0,119 mL) en THF (0,5 mL) se agitó a 90°C en un tubo sellado durante 1 h. La mezcla se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice-NH, eluido con EtOAc/hexano) para dar el compuesto del título (15,3 mg). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 82,67-3,30 (7H, m), 3,67-3,93 (1H, m), 4,18-5,20 (7H, m), 7,06-7,49 (6H, m).
Ejemplo 122
N-{(2S,3R)-4,4-difluoro-1-((2R)-oxetano-2-carbonil)-2-[(2,2',5'-trifluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]pirrolidin-3-il}metanosulfonamida
Una mezcla de N-[(2S,3R)-2-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-4,4-difluoro-1-((2R)-oxetano-2-carbonil)pirrolidin-3-il]metanosulfonamida (17 mg), ácido (2,5-difluorofenil)borónico (12,6 mg), XPhos Pd G3 (6,74 mg) y solución acuosa de fosfato de potasio 1 M (0,119 mL) en THF (0,5 mL) se agitó a 90°C en un tubo sellado durante 1 h. La mezcla se purificó directamente por cromatografía en columna (gel de sílice NH, eluido con EtOAc/hexano) para dar el compuesto del título (10,9 mg). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 82,66-3,32 (7H, m), 3,64-3,91 (1H, m), 4,17-5,21 (7H, m), 6,99-7,17 (3H, m), 7,17-7,30 (2H, m), 7,32-7,49 (1H, m).
Ejemplo 124
N-[(2S,3R)-4,4-difluoro-2-[(2-fluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]-1-(oxetano-2-carbonil)pirrolidin-3-il]ciclopropanosulfonamida con un tiempo de retención más corto
A) (2S,3R)-3-[(ciclopropanosulfonil)amino]-4,4-difluoro-2-[(2-fluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo
Se añadió cloruro de ciclopropanosulfonilo (0,081 mL) a una solución agitada de (2S,3R)-3-amino-4,4-difluoro-2-((2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)metil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (130 mg) y TEA (0,178 mL) en THF (2 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante la noche, se calentó a 70°C y se agitó durante 1 h. Se añadieron cloruro de ciclopropanosulfonilo (0,081 mL) y TEA (0,178 mL) adicionales a la mezcla y la mezcla se agitó durante la noche a 70°C. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (eluyendo con EtOAc/hexano) para dar el compuesto del título (130 mg).
MS, encontrado: 411,1.
B) Hidrocloruro de N-{(2S,3R)-4,4-difluoro-2-[(2-fluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]pirrolidin-3-il}ciclopropanosulfonamida
Una mezcla de (2S,3R)-3-[(ciclopropanosulfonil)amino]-4,4-difluoro-2-[(2-fluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (186 mg) y solución de HCl/CPME 4 M (4,0 mL) se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (150 mg). MS: [M+H]+ 411,1.
C) N-[(2S,3R)-4,4-difluoro-2-[(2-fluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]-1-(oxetano-2-carbonil)pirrolidin-3-il]ciclopropanosulfonamida con un tiempo de retención más corto
A una mezcla de hidrocloruro de N-{(2S,3R)-4,4-difluoro-2-[(2-fluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]pirrolidin-3-il}ciclopropanosulfonamida (80,0 mg), ácido oxetano-2-carboxílico (29,3 mg), HATU (117 mg) y<d>M<f>(2,0 mL) se añadió DIPEA (0,200 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió a la mezcla solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y la mezcla se extrajo con EtOAc/hexano La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, eluido con EtOAc/hexano, luego gel de sílice-NH, eluido con EtOAc/hexano) para dar el compuesto del título (21,2 mg).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 80,90-1,08 (3H, m), 1,21-1,33 (1H, m), 2,24-2,38 (1H, m), 2,54-2,81 (3H, m), 3,01-3,15 (1H, m), 3,70-5,22 (7H, m), 7,07-7,58 (8H, m), 8,05-8,42 (1H, m).
Ejemplo 129
N-[(2S,3R)-2-[(2,3'-difluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]-4,4-difluoro-1-(oxetano-2-carbonil)pirrolidin-3-il]ciclopropanosulfonamida con tiempo de retención más corto
A) (2S,3R)-2-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-3-[(ciclopropanosulfonil)amino]-4,4-difluoropirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo
A una mezcla de (2S,3R)-3-amino-2-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-4,4-difluoropirrolidina-1-carboxilato de tercbutilo (100 mg), TEA (83 mg) y THF (3 mL) se añadió cloruro de ciclopropanosulfonilo (96 mg) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante la noche a 70°C y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/hexano) para dar el compuesto del título (75 mg).
MS: [M-H]- 467,0.
B) Hidrocloruro de N-{(2S,3R)-2-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-4,4-difluoropirrolidin-3-il}ciclopropanosulfonamida
Una mezcla de (2S,3R)-2-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-3-[(ciclopropanosulfonil)amino]-4,4-difluoropirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (328 mg) y solución de cloruro de hidrógeno en CPME 4 M (6 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La sustancia insoluble se recogió por filtración para dar el compuesto del título (240 mg).
MS, encontrado: 369,0.
C) N-[(2S,3R)-2-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-4,4-difluoro-1-(oxetano-2-carbonil)pirrolidin-3-il]ciclopropanosulfonamida con menor tiempo de retención (obtenido por HPLC (columna: L-Column2 ODS (3,0 mm I.D. x<5 0>mm, 3 pm), fase móvil: agua/CH3CN (que contiene acetato de amonio 5 mM)))
A una mezcla de hidrocloruro de N-{(2S,3R)-2-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-4,4-difluoropirrolidin-3-il}ciclopropanosulfonamida (35 mg), ácido oxetano-2-carboxílico (13,2 mg) y DMF (1,5 mL) se añadieron HATU (49,3 mg) y DIPEA (44,6 mg) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se añadió a la mezcla solución acuosa saturada de cloruro de amonio y la mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/hexano) para dar el compuesto del título (11 mg).
MS: [M+H]+ 453,1.
D) N-[(2S,3R)-2-[(2,3'-difluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]-4,4-difluoro-1-(oxetano-2-carbonil)pirrolidin-3-il]ciclopropanosulfonamida con tiempo de retención más corto
Una mezcla de N-[(2S,3R)-2-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-4,4-difluoro-1-(oxetano-2-carbonil)pirrolidin-3-il]ciclopropanosulfonamida (10 mg) con tiempo de retención más corto (obtenida por HPLC (columna: L-Column2 ODS (3,0 mm I.D.x50 mm, 3 pm), fase móvil: agua/CH3CN (que contiene acetato de amonio 5 mM))), ácido (3-fluorofenil)borónico (6,18 mg), Xphos Pd G3 (1,87 mg), solución acuosa de fosfato de potasio 1 M (0,066 mL) y DME (0,5 mL) se agitó durante la noche a 80°C. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se añadió EtOAc. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (NH, EtOAc/hexano) para dar el compuesto del título (3,6 mg).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 80,91-1,21 (4H, m), 2,15-2,43 (1H, m), 2,71-3,04 (3H, m), 3,08-3,26 (1H, m), 3,68 3,88 (1H, m), 4,16-5,18 (7H, m), 7,03-7,25 (3H, m), 7,27-7,44 (4H, m).
Ejemplo 131
N-[(2S,3R)-2-[(2',3'-difluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]-4,4-difluoro-1-(2-metilpropanoil)pirrolidin-3il]metanosulfonamida
A) Hidrocloruro de N-{(2S,3R)-2-[(3-dorofenil)metil]-4,4-difluoropirrolidin-3-il}metanosulfonamida
Una mezcla de (2S,3R)-2-[(3-dorofenil)metil]-4,4-difluoro-3-[(metanosulfonil)amino]pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (187 mg) y solución de HCl/CPME 4 M (5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El sólido se recogió por filtración para dar el compuesto del título (145 mg).
MS: [M+H]+ 325,0.
B) N-[(2S,3R)-2-[(3-clorofenil)metil]-4,4-difluoro-1-(2-metilpropanoil)pirrolidin-3-il]metanosulfonamida A una solución de hidrocloruro de N-{(2S,3R)-2-[(3-clorofenil)metil]-4,4-difluoropirrolidin-3-il}metanosulfonamida (51,1 mg) y ácido isobutírico (0,020 mL) en DMF (2 mL) se añadieron HATU (81 mg) y DIPEA (0,099 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se inactivó con solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, eluido con EtOAc/hexano) para dar el compuesto del título (53,0 mg). MS: [M+H]+ 395,0.
C) N-[(2S,3R)-2-[(2',3'-difluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]-4,4-difluoro-1-(2-metilpropanoil)pirrolidin-3-il]metanosulfonamida
Una mezcla de N-[(2S,3R)-2-[(3-clorofenil)metil]-4,4-difluoro-1-(2-metilpropanoil)pirrolidin-3-il]metanosulfonamida (14,5 mg), ácido (2,3-difluorofenil)borónico (11,6 mg), XPhos Pd G3 (3,11 mg) y solución acuosa de fosfato de potasio 1 M (0,110 mL) en DME (0,5 mL) se agitó a 80°C durante 2 h. Después de volver a enfriar a temperatura ambiente, el disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice-NH, eluido con EtOAc/hexano) para dar el compuesto del título (17,1 mg).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 80,16-0,98 (6H, m), 1,78-2,36 (1H, m), 2,54-3,13 (5H, m), 3,75-4,72 (4H, m), 7,26-7,64 (7H, m), 8,10-8,36 (1H, m).
Ejemplo 133
N-{(2S,3R)-4,4-difluoro-1-((2S)-oxetano-2-carbonil)-2-[(2,2',3'-trifluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]pirrolidin-3-il}metanosulfonamida
A) N-((2S,3R)-2-(3-cloro-2-fluorobencil)-4,4-difluoro-1-((2S)-oxetano-2-carbonil)pirrolidin-3-il)metanosulfonamida
Se añadió HATU (283 mg) a una solución de hidrocloruro de N-((2S,3R)-2-(3-cloro-2-fluorobencil)-4,4-difluoropirrolidin-3-il)metanosulfonamida (188 mg), ácido oxetano-2-carboxílico (60,7 mg) y TEA (0,345 mL) en DMF (4 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. El extracto se lavó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, eluido con EtOAc/hexano, luego gel de sílice-NH, eluido con EtOAc/hexano) para dar el compuesto del título (84,5 mg). MS: [M+H]+ 426,9
B) N-{(2S,3R)-4,4-difluoro-1-((2S)-oxetano-2-carbonil)-2-[(2,2',3'-trifluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]pirrolidin-3-il}metanosulfonamida
Una mezcla de N-((2S,3R)-2-(3-cloro-2-fluorobencil)-4,4-difluoro-1-((2S)-oxetano-2-carbonil)pirrolidin-3-il)metanosulfonamida (20 mg), ácido (2,3-difluorofenil)borónico (14,8 mg), XPhos Pd G3 (7,93 mg) y solución acuosa de fosfato de potasio 1 M (0,141 mL) en THF (0,5 mL) se agitó a 90°C en un tubo sellado durante 1 h. La mezcla se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice NH, eluido con EtOAc/hexano) para dar el compuesto del título (10,1 mg).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 82,31-3,22 (7H, m), 3,77-3,94 (1H, m), 4,01-4,20 (1H, m), 4,24-5,17 (6H, m), 7,06 7,48 (6H, m).
Ejemplo 144
N-{(2S,3R)-1-(ciclopropanocarbonil)-4,4-difluoro-2-[(2,3',5'-trifluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]pirrolidin-3il}etanosulfonamida
A) N-[(2S,3R)-2-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-1-(ciclopropanocarbonil)-4,4-difluoropirrolidin-3-il]etanosulfonamida
A una mezcla de hidrocloruro de N-{(2S,3R)-2-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-4,4-difluoropirrolidin-3-il}etanosulfonamida (146 mg), ácido ciclopropanocarboxílico (47,8 mg) y DMF (4 mL) se añadieron HATU (211 mg) y DIPEA (191 mg) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se añadió a la mezcla solución acuosa saturada de cloruro de amonio y la mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (NH, EtOAc/hexano) para dar el compuesto del título (144 mg).
MS: [M-H]- 423,0.
B) N-{(2S,3R)-1-(ciclopropanocarbonil)-4,4-difluoro-2-[(2,3',5'-trifluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]pirrolidin-3-il}etanosulfonamida
A una mezcla de N-[(2S,3R)-2-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-1-(ciclopropanocarbonil)-4,4-difluoropirrolidin-3-il]etanosulfonamida (16,0 mg), ácido (3,5-difluorofenil)borónico (12,0 mg), solución acuosa de fosfato de potasio 1 M (0,116 mL) y DME (0,500 mL) se añadió XPhos Pd G3 (3,2 mg) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante la noche en atmósfera de nitrógeno a 90°C y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (NH, EtOAc/hexano) para dar el compuesto del título (15,0 mg).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 80,43-1,49 (8H, m), 2,85-5,03 (9H, m), 6,72-7,61 (6H, m).
Ejemplo 145
Diamida N'-[(2S,3R)-4,4-difluoro-2-[(2-fluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]-1-(1-hidroxiciclobutano-1-carbonil)pirrolidin-3-il]-N,N-dimetilsulfúrica
A) (2S,3R)-3-[(dimetilsulfamoil)amino]-4,4-difluoro-2-[(2-fluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo
Una mezcla de cloruro de dimetilsulfamoilo (3 mL), (2S,3R)-3-amino-4,4-difluoro-2-((2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)metil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (400 mg) y DMAP (240 mg) se agitó durante la noche a 50°C en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice-NH, eluida con EtOAc/hexano) para dar el compuesto del título (500 mg).
MS: [M-H]' 512,1.
B) Hidrocloruro de diamida N'-{(2S,3R)-4,4-difluoro-2-[(2-fluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]pirrolidin-3-il}-N,N-dimetilsulfúrica
Una mezcla de solución de HCl/CPME 4 M (12,2 mL) y (2S,3R)-3-[(dimetilsulfamoil)amino]-4,4-difluoro-2-[(2-fluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (500 mg) se agitó durante la noche a 45°C en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se concentró y los sólidos se lavaron con EtOAc y se filtraron para proporcionar el compuesto del título (435 mg).
MS: [M+H]+ 414,0.
C) Diamida N'-[(2S,3R)-4,4-difluoro-2-[(2-fluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]-1-(1-hidroxiciclobutano-1-carbonil)pirrolidin-3-il]-N,N-dimetilsulfúrica
A una solución de hidrocloruro de diamida N'-{(2S,3R)-4,4-difluoro-2-[(2-fluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]pirrolidin-3-il-N,N-dimetilsulfúrica (20 mg), ácido 1-hidroxi-ciclobutanocarboxílico (5,16 mg) y DIPEA (7,76 pl) en DMF (1 mL) se añadió HATU (16,9 mg) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se inactivó con solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice-NH, eluido con EtOAc/hexano) para dar el compuesto del título (12,7 mg). RMN 1H (400 MHz, CDCb) 8 1,40 1,59 (1H, m), 1,74-1,91 (1H, m), 1,92-2,08 (2H, m), 2,47-2,60 (2H, m), 2,69-2,75 (6H, m), 2,89-3,02 (2H, m), 3,06-3,22 (1H, m), 3,90-4,07 (1H, m), 4,08-4,22 (1H, m), 4,22-4,43 (1H, m), 5,04 (2H, brs), 7,10-7,19 (1H, m), 7,24-7,38 (3H, m), 7,39-7,45 (2H, m), 7,48-7,53 (2H, m).
Ejemplo 146
N-{(2S,3R)-4,4-difluoro-1-(2-metilpropanoil)-2-[(2,3',5'-trifluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]pirrolidin-3-il}etanosulfonamida
A) N-[(2S,3R)-2-[(3-doro-2-fluorofenil)metil]-4,4-difluoro-1-(2-metilpropanoil)pirrolidin-3-il]etanosulfonamida
A una mezcla de hidrocloruro de N-{(2S,3R)-2-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-4,4-difluoropirrolidin-3-il}etanosulfonamida (47,9 mg), ácido isobutírico (2o,2 mg), DIPEA (0,080 mL) y DMF (0,80 mL) se añadió HATU (96,2 mg) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice-NH, eluido con EtOAc/hexano) para dar el compuesto del título (44,6 mg).
MS: [M+H]+ 427,0.
B) N-{(2S,3R)-4,4-difluoro-1-(2-metilpropanoil)-2-[(2,3',5'-trifluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]pirrolidin-3-il}etanosulfonamida
A una mezcla de N-[(2S,3R)-2-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-4,4-difluoro-1-(2-metilpropanoil)pirrolidin-3-il]etanosulfonamida (15,9 mg), ácido (3,5-difluorofenil)borónico (12,0 mg), solución acuosa de fosfato de potasio 1 M (0,100 mL) y DME (0,300 mL) se añadió XPhos Pd G3 (3,0 mg) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante la noche a 90°C en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice-NH, eluido con EtOAc/hexano) para dar el compuesto del título (13,4 mg). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 80,52 (1H, d, J = 6,4 Hz), 0,85-1,49 (8H, m), 1,82-5,09 (10H, m), 6,75-7,55 (6H, m).
Ejemplo 147
N-{(2S,3R)-4,4-difluoro-1-(2-metilpropanoil)-2-[(2,2',5'-trifluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]pirrolidin-3-il}etanosulfonamida
A una mezcla de N-[(2S,3R)-2-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-4,4-difluoro-1-(2-metilpropanoil)pirrolidin-3-il]etanosulfonamida (14,5 mg), ácido (2,5-difluorofenil)borónico (10,0 mg), solución acuosa de fosfato de potasio 1 M (0,100 mL) y DME (0,300 mL) se añadió XPhos Pd G3 (3,0 mg) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante la noche en atmósfera de nitrógeno a 90°C. Además, se añadieron a la mezcla ácido (2,5-difluorofenil)borónico (10,0 mg) y XPhos Pd G3 (3,0 mg) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 120°C durante 20 minutos con irradiación de microondas. La mezcla se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice-NH, eluida con EtOAc/hexano) para dar el compuesto del título (9,70 mg).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 80,53 (1H, d, J = 6,5 Hz), 0,83-1,48 (8H, m), 1,90-5,01 (10H, m), 6,98-7,55 (6H, m).
Ejemplo 171
N-[(2S,3R)-4,4-difluoro-2-[(2-fluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]-1-(2-metilpropanoil)pirrolidin-3-il]ciclopropanosulfonamida
A una mezcla de hidrocloruro de N-{(2S,3R)-4,4-difluoro-2-[(2-fluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]pirrolidin-3-il}ciclopropanosulfonamida (44,3 mg), ácido isobutírico (15 pl), DIPeA (50 pl) y DMF (0,80 mL) se añadió HATU (60,0 mg) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. Se añadió a la mezcla solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y la mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice-NH, eluido con EtOAc/hexano) para dar el compuesto del título (30,6 mg).
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 80,52 (1H, d, J = 6,5 Hz), 0,76-1,39 (9H, m), 1,84-5,16 (9H, m), 6,98-7,54 (8H, m).
Ejemplo 202
N-{(2S,3R)-1-(ciclopropanocarbonil)-2-[(2,3'-difluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]-4,4-difluoropirrolidin-3-il}etanosulfonamida
Una mezcla de N-[(2S,3R)-2-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-1-(ciclopropanocarbonil)-4,4-difluoropirrolidin-3-il]etanosulfonamida (15 mg), ácido (3-fluorofenil)borónico (9,88 mg), XPhos Pd G3 (2,99 mg) y solución acuosa de fosfato de potasio 1 M (0,106 mL) en DME (1 mL) se agitó a 80°C durante 2 h. Después de volver a enfriar a temperatura ambiente, el disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice-NH, eluido con EtOAc/hexano) para dar el compuesto del título (17,1 mg).
RMN 1H (400 MHz, CDCls)<8>0,05-1,49 (<8>H, m), 2,86-5,01 (9H, m), 7,04-7,44 (7H, m).
Ejemplo 205
N-{(2S,3R)-1-(cidopropanocarbonil)-4,4-difluoro-2-[(2-fluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]pirrolidin-3-il}etanosulfonamida
Una mezcla de N-[(2S,3R)-2-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-1-(ciclopropanocarbonil)-4,4-difluoropirrolidin-3-il]etanosulfonamida (13 mg), ácido fenilborónico (7,46 mg), XPhos Pd G3 (2,59 mg) y solución acuosa de fosfato de potasio 1 M (0,092 mL) en DME (1 mL) se agitó a 80°C durante 2 h. Después de volver a enfriar a temperatura ambiente, el disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice-NH, eluido con EtOAc/hexano) para dar el compuesto del título (4,90 mg).
RMN 1H (400 MHz, CDCla)<8>-0,13-0,18 (2H, m), 0,49-1,48 (<6>H, m), 2,83-4,97 (9H, m), 7,15-7,54 (<8>H, m). Ejemplo 210
(2S,3R,4S)-2-[(2,3'-difluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]-3-[(etanosulfonil)amino]-4-fluoro-N,N-dimetilpirrolidina-1-carboxamida
A) 2-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-1H-pirrol-1-carboxilato de terc-butilo
A una mezcla de 1-(bromometil)-3-cloro-2-fluorobenceno (40,0 g), ácido (1-(terc-butoxicarbonil)-1H-pirrol-2-il)borónico (49,1 g), solución acuosa de fosfato de potasio 1 M (537 mL) y THF (900 mL) se añadió PdCb(dppf) (2,62 g) en atmósfera de argón a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a reflujo durante 16 h, se vertió en agua helada y se extrajo con EtoAc. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/hexano) para dar el compuesto del título (54,7 g).
MS: [M-H]- 308,0.
B) 2-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-1H-pirrol
A una mezcla de 2-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-1H-pirrol-1-carboxilato de terc-butilo (54,7 g) y MeOH (250 mL) se añadió una solución en metanol de metóxido de sodio al 28% (170 g) en atmósfera de argón a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 h y la mezcla de reacción se añadió a solución acuosa de cloruro de amonio enfriando con hielo y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (35,9 g).
MS: [M+H]+ 209,9.
C) 2-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-carboxilato de bencilo
A una mezcla de 2-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-1H-pirrol (35,9 g), zinc (112 g) y EtOH (500 mL) se añadió gota a gota ácido clorhídrico concentrado (171 mL) a 85°C. La mezcla se agitó a 85°C durante 30 min y la mezcla de reacción se vertió en agua helada y se basificó con solución acuosa de hidróxido de sodio<8>M (pH =<8>). La sustancia insoluble se eliminó por filtración y el filtrado se extrajo con EtOAc/THF. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. A una mezcla del residuo obtenido, THF (400 mL) y agua (400 mL) se añadieron hidrogenocarbonato de sodio (21,6 g) y 1-(((benciloxi)carbonil)oxi)pirrolidina-2,5-diona (44,8 g) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 h, y la mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/hexano) y luego cromatografía en columna de gel de sílice (NH, EtOAc/hexano) para dar el compuesto del título (25,7 g).
MS: [M+H]+ 346,0.
D) rac-(1S,2S,5R)-2-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-6-oxa-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de bencilo A una mezcla de 2-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-carboxilato de bencilo (25,7 g), 1.1.1-trifluoroacetona (70,3 g),<2>,<2>'-((<2>-(bis(carboximetil)amino)etil)imino)diacetato de sodio dihidrato (0,055 g) y CH<3>CN (180 mL)/agua (120 mL) se añadieron peroximonosulfato de potasio (137 g) e hidrogenocarbonato de sodio (94 g) a lo largo de 35 min a 0°C. La mezcla se agitó enérgicamente a 0°C durante 2 h 30 min, se vertió en agua helada y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/hexano) y luego cromatografía en columna de gel de sílice (NH, EtOAc/hexano) para dar el compuesto del título (24,6 g).
MS: [M+H]+ 362,0.
E) rac-(2S,3S,4S)-2-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-4-fluoro-3-hidroxipirrolidina-1-carboxilato de bencilo
Una mezcla de rac-(1S,2S,5R)-2-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-6-oxa-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de bencilo (24,0 g) y trihidrofluoruro de N,N-dietiletanamina (64,1 g) se agitó a 120°C durante 17 h. La mezcla se vertió en agua helada y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/hexano) para dar el compuesto del título (24,2 g).
MS: [M+H]+ 382,0.
F) rac-(2S,3S,4S)-2-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-4-fluoro-3-[(trifluorometanosulfonil)oxi]pirrolidina-1-carboxilato de bencilo
A una mezcla de rac-(2S,3S,4S)-2-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-4-fluoro-3-hidroxipirrolidina-1-carboxilato de bencilo (24,2 g), piridina (100 g) y Et<2>O (370 mL), se añadió gota a gota anhídrido trifluorometanosulfónico (53,6 g) en atmósfera de argón a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h 30 min, se vertió en agua helada y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con solución acuosa de ácido cítrico al 10%, solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/hexano) para dar el compuesto del título (29,0 g).
MS: [M+H]+ 514,0.
G) rac-(2S,3R,4S)-3-azido-2-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-4-fluoropirrolidina-1-carboxilato de bencilo
A una mezcla de rac-(2S,3S,4S)-2-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-4-fluoro-3-[(trifluorometanosulfonil)oxi]pirrolidina-1-carboxilato de bencilo (29,0 g) y CH<3>CN (335 mL) se añadió azida de tetra-n-butilamonio (48,2 g) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 80°C durante 1 h, se vertió en agua helada y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/hexano) para dar el compuesto del título (22,2 g).
MS: [M+H]+ 407,0.
H) rac-(2S,3R,4S)-3-amino-2-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-4-fluoropirrolidina-1-carboxilato de bencilo
A una mezcla de rac-(2S,3R,4S)-3-azido-2-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-4-fluoropirrolidina-1-carboxilato de bencilo (2,17 g) y THF (42,7 mL)/agua (10,7 mL) se añadió trifenilfosfina (1,68 g) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 50°C durante 15 h, se añadió a la mezcla salmuera saturada a temperatura ambiente y la mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (metanol/EtOAc) para dar el compuesto del título (1,74 g).
MS: [M+H]+ 381,0.
I) (2S,3R,4S)-3-amino-2-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-4-fluoropirrolidina-1-carboxilato de bencilo
El rac-(2S,3R,4S)-3-amino-2-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-4-fluoropirrolidina-1-carboxilato de bencilo (668 mg) se resolvió por HPLC (columna: CHIRALPAK ID, 50 mm ID*500 mm L, 20 pm, fase móvil: hexano/2-propanol/dietilamina = 600/400/1) para dar el compuesto del título (251 mg) con un tiempo de retención más prolongado. MS: [M+H]+ 381,1.
J) (2S,3R,4S)-2-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-3-[(etanosulfonil)amino]-4-fluoropirrolidina-1-carboxilato de bencilo
A una mezcla de (2S,3R,4S)-3-amino-2-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-4-fluoropirrolidina-1-carboxilato de bencilo (289 mg), TEA (189 mg) y THF (4,0 mL) se añadió cloruro de etanosulfonilo (190 mg) a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, a la mezcla se le añadió agua y la mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/hexano) para dar el compuesto del título (295 mg).
MS: [M+H]+ 473,0.
K) (2S,3R,4S)-2-[(2,3'-difluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]-3-[(etanosulfonil)amino]-4-fluoropirrolidina-1-carboxilato de bencilo
A una mezcla de (2S,3R,4S)-2-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-3-[(etanosulfonil)amino]-4-fluoropirrolidina-1-carboxilato de bencilo (340 mg), ácido (3-fluorofenil)borónico (150 mg), XPhos Pd G3 (30,9 mg) y DME (4,0 mL) se añadió solución acuosa de fosfato de potasio 1 M (1,2 mL) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó en atmósfera de nitrógeno a 90°C durante 2 h. A la mezcla de reacción se añadieron solución acuosa de fosfato de potasio 1 M (0,4 mL), ácido (3-fluorofenil)borónico (50,5 mg) y XPhos Pd G3 (15,2 mg) a 90°C. La mezcla se agitó en atmósfera de nitrógeno a 90°C durante 1 h, a la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/hexano) para dar el compuesto del título (250 mg).
MS: [M+H]+ 533,2.
L) N-{(2S,3R,4S)-2-[(2,3'-difluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]-4-fluoropirrolidin-3-il}etanosulfonamida
Una mezcla de (2S,3R,4S)-2-[(2,3'-difluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]-3-[(etanosulfonil)amino]-4-fluoropirrolidina-1-carboxilato de bencilo (240 mg), paladio sobre carbono al 10% (24,0 mg) y MeOH (5,0 mL)/THF (3,0 mL) se agitó durante la noche a presión normal de atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente. El catalizador se eliminó por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (178 mg).
MS: [M+H]+ 399,0.
M) (2S,3R,4S)-2-[(2,3'-difluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]-3-[(etanosulfonil)amino]-4-fluoro-N,N-dimetilpirrolidina-1-carboxamida
A una mezcla de N-{(2S,3R,4S)-2-[(2,3'-difluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]-4-fluoropirrolidin-3-il}etanosulfonamida (10,0 mg), DIPEA (22,2 mg) y THF (0,200 mL) se añadió cloruro de dimetilcarbamoilo (11,7 mg) a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y la solución de reacción se secó mediante soplado de nitrógeno. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/hexano) para dar el compuesto del título (6,7 mg).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 80,81-1,44 (3H, m), 2,59-4,17 (13H, m), 4,73-4,90 (2H, m), 5,06-5,27 (1H, m), 6,98 7,53 (7H, m).
Ejemplo 211
N-{(2S,3R,4S)-1-(azetidina-1-carbonil)-2-[(2,3'-difluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]-4-fluoropirrolidin-3-il}etanosulfonamida
A una mezcla de N-{(2S,3R,4S)-2-[(2,3'-difluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]-4-fluoropirrolidin-3-il}etanosulfonamida (8,9 mg), carbonato de bis(triclorometilo) (4,0 mg) y THF (0,200 mL) se le añadió DIPEA (7,40 mg) a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 30 min y la solución de reacción se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se diluyó con THF (0,200 mL), se le añadió azetidina (3,83 mg) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se secó mediante soplado de nitrógeno y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/hexano) para dar el compuesto del título (4,8 mg).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 80,81-1,35 (3H, m), 2,06-2,16 (2H, m), 2,85-4,23 (11H, m), 4,64-5,29 (3H, m), 6,98 7,54 (7H, m).
Ejemplo 212
N-{(2S,3R,4S)-1-(ciclopropanocarbonil)-2-[(2,3'-difluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]-4-fluoropirrolidin-3-il}etanosulfonamida
A una mezcla de N-{(2S,3R,4S)-2-[(2,3'-difluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]-4-fluoropirrolidin-3-il}etanosulfonamida (11,6 mg), ácido ciclopropanocarboxílico (4,6 mg), DIPEA (11,8 mg) y DMF (0,200 mL) se añadió HATU (20,5 mg) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se añadió agua a la mezcla, y la mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó mediante soplado de nitrógeno. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/hexano) para dar el compuesto del título (8,4 mg).
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 80,05-1,47 (7H, m), 2,64-5,43 (11H, m), 6,98-7,54 (7H, m).
Ejemplo 220
N-{(2S,3R,4S)-4-fluoro-1-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)-2-[(2,3',5'-trifluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]pirrolidin-3-il}etanosulfonamida
A) Hidrobromuro de N-{(2S,3R,4S)-2-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-4-fluoropirrolidin-3-il}etanosulfonamida Al (2S,3R,4S)-2-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-3-[(etanosulfonil)amino]-4-fluoropirrolidina-1-carboxilato de bencilo (78 mg) se añadió solución de bromuro de hidrógeno-ácido acético al 30% (0,8 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y la solución de reacción se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se destiló azeotrópicamente con tolueno, y se suspendió en IPE y la sustancia insoluble se recogió por filtración para dar el compuesto del título (65 mg).
MS, encontrado: 338,9.
B) N-[(2S,3R,4S)-2-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-4-fluoro-1-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)pirrolidin-3-il]etanosulfonamida
A una mezcla de hidrobromuro de N-{(2S,3R,4S)-2-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-4-fluoropirrolidin-3-il}etanosulfonamida (65 mg), DIPEA (60,0 mg) y THF (0,8 mL) se añadió acetato de 1-cloro-2-metil-1-oxopropan-2-ilo (30,6 mg) a 0°C. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 h y se añadieron agua (0,4 mL) y solución acuosa de hidróxido de litio 4 M (0,387 mL) a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, a la mezcla se le añadió agua y la mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (66 mg).
MS: [M+H]+ 425,0.
C) N-{(2S,3R,4S)-4-fluoro-1-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)-2-[(2,3',5'-trifluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]pirrolidin-3-il}etanosulfonamida
Una mezcla de N-[(2S,3R,4S)-2-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-4-fluoro-1-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)pirrolidin-3-il]etanosulfonamida (22 mg), ácido (3,5-difluorofenil)borónico (16,4 mg), XPhos Pd G3 (4,38 mg), solución acuosa de fosfato de potasio 1 M (0,155 mL) y DME (0,8 mL) se agitó en atmósfera de nitrógeno a 80°C durante 1 h. La mezcla se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/hexano) y luego cromatografía en columna de gel de sílice (NH, EtOAc/hexano) para dar el compuesto del título (20,2 mg).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 1,20 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,40 (6H, s), 2,85 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,02 (2H, dd, J = 13,4, 6,1 Hz), 3,22 (1H, dd, J = 13,9, 7,8 Hz), 3,96-4,30 (3H, m), 4,75-5,02 (2H, m), 5,10-5,32 (1H, m), 6,82 (1H, t, J = 8,9 Hz), 7,02-7,13 (2H, m), 7,16-7,23 (1H, m), 7,27-7,50 (2H, m).
Ejemplo 225
N-[(2S,3R)-2-[(2,3'-difluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]-4,4-difluoro-1-((1r,3S)-3-fluorociclobutano-1-carbonil)pirrolidin-3-il]etanosulfonamida
A) N-{(2S,3R)-2-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-4,4-difluoro-1-[(1r,3S)-3-fluorociclobutano-1-carbonil]pirrolidin-3-il}etanosulfonamida
A una solución de hidrocloruro de N-{(2S,3R)-2-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-4,4-difluoropirrolidin-3-il}etanosulfonamida (0,310 g) y ácido 3-fluorociclobutano-1-carboxílico (0,128 mL) en DMF (10 mL) se añadieron HATU (0,450 g) y DlpEA (0,551 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se inactivó con solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice-NH, eluido con EtOAc/hexano) y luego se purificó por HPLC preparativa (columna: CHIRALCEL OD-H, fase móvil: dióxido de carbono/(MeOH/dietilamina = 1000/3) = 850/150 (v/v) para dar el compuesto del título (177 mg) con un tiempo de retención más corto por HPLC (columna: CHIRALCEL OD-H, fase móvil: dióxido de carbono/(MeOH/dietilamina = 1000/3) = 850/150 (v/v)).
MS: [M+H]+ 457,1.
B) N-[(2S,3R)-2-[(2,3'-difluoro[1,r-bifenil]-3-il)metil]-4,4-difluoro-1-((1r,3S)-3-fluorociclobutano-1-carbonil)pirrolidin-3-il]etanosulfonamida
A una mezcla de N-{(2S,3R)-2-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-4,4-difluoro-1-[(1r,3S)-3-fluorociclobutano-1-carbonil]pirrolidin-3-il}etanosulfonamida (50 mg), ácido (3-fluorofenil)borónico (30,6 mg) y XPhos Pd G3 (9,26 mg) se añadieron DME (2 mL) y solución acuosa de fosfato de potasio 1 M (0,328 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 80°C en atmósfera de nitrógeno durante 1 h. Después de volver a enfriar a temperatura ambiente, el disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice-NH, eluido con EtOAc/hexano) para dar el compuesto del título (54,1 mg).
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 81,29-1,48 (3H, m), 1,55-2,03 (2H, m), 2,25-3,26 (7H, m), 3,33-4,55 (4H, m), 4,88 5,24 (2H, m), 7,03-7,48 (7H, m).
Ejemplo 226
N-[(2S,3R)-2-[(2,3'-difluoro[1,r-bifenil]-3-il)metil]-4,4-difluoro-1-((1s,3R)-3-fluorociclobutano-1-carbonil)pirrolidin-3-il]etanosulfonamida
A) N-{(2S,3R)-2-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-4,4-difluoro-1-[(1s,3R)-3-fluorociclobutano-1-carbonil]pirrolidin-3-il}etanosulfonamida
A una solución de hidrocloruro de N-{(2S,3R)-2-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-4,4-difluoropirrolidin-3-il}etanosulfonamida (0,310 g) y ácido 3-fluorociclobutano-1-carboxílico (0,128 mL) en DMF (10 mL) se añadieron HATU (0,450 g) y DlpEA (0,551 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se inactivó con solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice-NH, eluido con EtOAc/hexano) y luego se purificó por HPLC preparativa (columna: CHIRALCEL OD-H, fase móvil: dióxido de carbono/(MeOH/dietilamina = 1000/3) = 850/150 (v/v) para dar el compuesto del título (134 mg) con un tiempo de retención más largo por HPLC (columna: CHIRALCEL OD-H, fase móvil: dióxido de carbono/(MeOH/dietilamina = 1000/3) = 850/150 (v/v)).
MS: [M+H]+ 457,1.
B) N-[(2S,3R)-2-[(2,3'-difluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]-4,4-difluoro-1-((1s,3R)-3-fluorociclobutano-1-carbonil)pirrolidin-3-il]etanosulfonamida
Una mezcla de N-{(2S,3R)-2-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-4,4-difluoro-1-[(1s,3R)-3-fluorociclobutano-1-carbonil]pirrolidin-3-il}etanosulfonamida (45 mg), ácido (3-fluorofenil)borónico (17,9 mg), XPhos Pd G3 (8,34 mg) y solución acuosa de fosfato de potasio 1 M (0,295 mL) en DME (2 mL) se agitó a 80°C durante 2 h. Después de volver a enfriar a temperatura ambiente, el disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice-NH, eluido con EtOAc/hexano). El residuo se cristalizó en EtOAc/hexano para dar el compuesto del título (19,5 mg).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 81,29-1,47 (3H, m), 1,80-3,92 (11H, m), 4,19-5,01 (4H, m), 7,02-7,46 (7H, m).
Ejemplo 236
N-{(2S,3R,4S)-1-(ciclopropanocarbonil)-4-fluoro-2-[(2,3',5'-trifluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]pirrolidin-3-il}etanosulfonamida
A) N-[(2S,3R,4S)-2-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-1-(ciclopropanocarbonil)-4-fluoropirrolidin-3-il]etanosulfonamida
Una mezcla de (2S,3R,4S)-2-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-3-[(etanosulfonil)amino]-4-fluoropirrolidina-1-carboxilato de bencilo (179 mg) y solución de bromuro de hidrógeno/ácido acético al 30% (2,0 mL) se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se añadió tolueno (20 mL) y la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con EtOAc y la sustancia insoluble se recogió por filtración y se lavó con EtOAc para dar un sólido. A una mezcla del sólido obtenido, THF (2,0 mL) y solución acuosa de hidróxido de sodio 2 M (0,50 mL) se añadió cloruro de ciclopropanocarbonilo (81 mg) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. A la mezcla se le añadió agua y la mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/hexano) para dar el compuesto del título (88,2 mg).
MS: [M+H]+ 407,0.
B) N-{(2S,3R,4S)-1-(ciclopropanocarbonil)-4-fluoro-2-[(2,3',5'-trifluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]pirrolidin-3-il}etanosulfonamida
A una mezcla de N-[(2S,3R,4S)-2-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-1-(ciclopropanocarbonil)-4-fluoropirrolidin-3-il]etanosulfonamida (22,0 mg), ácido (3,5-difluorofenil)borónico (17,3 mg), solución acuosa de fosfato de potasio 1 M (0,130 mL) y DME (0,500 mL) se añadió XPhos Pd G3 (5,0 mg) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante la noche en atmósfera de nitrógeno a 90°C. La mezcla se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (NH, EtOAc/hexano) y se recristalizó en EtOAc/hexano para dar el compuesto del título (13,5 mg).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 80,05-1,48 (7H, m), 2,68-4,30 (8H, m), 4,60-5,41 (3H, m), 6,76-7,54 (6H, m). Ejemplo 239
N-{(2S,3R,4S)-1-(ciclopropanocarbonil)-4-fluoro-2-[(2-fluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]pirrolidin-3-il}etanosulfonamida
A una mezcla de N-[(2S,3R,4S)-2-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-1-(ciclopropanocarbonil)-4-fluoropirrolidin-3-il]etanosulfonamida (22,0 mg), ácido fenilborónico (17,0 mg), solución acuosa de fosfato de potasio 1 M (0,130 mL) y DME (0,500 mL) se añadió XPhos Pd G3 (6,0 mg) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante la noche en atmósfera de nitrógeno a 90°C. La mezcla se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice-NH, eluida con EtOAc/hexano) y luego se recristalizó (EtOAc/heptano) para dar el compuesto del título (13,2 mg).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 80,09-1,47 (7H, m), 2,60-4,31 (8H, m), 4,60-5,38 (3H, m), 6,98-7,57 (8H, m). Ejemplo 245
N-[(2S,3R)-2-[(3'-cloro-2,5'-difluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]-1-(ciclopropanocarbonil)-4,4-difluoropirrolidin-3-il]metanosulfonamida
A) N-[(2S,3R)-2-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-1-(ciclopropanocarbonil)-4,4-difluoropirrolidin-3-il]metanosulfonamida
A una solución de hidrocloruro de N-{(2S,3R)-2-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-4,4-difluoropirrolidin-3-il}metanosulfonamida (141 mg) y ácido ciclopropanocarboxílico (0,044 mL) en DMF (4 mL) se añadieron HATU (212 mg) y DIPEA (0,260 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se inactivó con solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice-NH, eluido con EtOAc/hexano) para dar el compuesto del título (134 mg).
MS: [M+H]+ 411,0.
B) N-[(2S,3R)-2-[(3'-cloro-2,5'-difluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]-1-(ciclopropanocarbonil)-4,4-difluoropirrolidin-3-il]metanosulfonamida
Una mezcla de N-[(2S,3R)-2-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-1-(ciclopropanocarbonil)-4,4-difluoropirrolidin-3-il]metanosulfonamida (134 mg), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (124 mg), xPhos Pd G3 (55,2 mg) y acetato de potasio (64,0 mg) en tolueno (4 mL) se agitó a 80°C en atmósfera de nitrógeno durante 8 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extracto con EtOAc. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida. La mezcla del residuo obtenido (0,041 g), carbonato de cesio (0,080 g), 1-bromo-3-cloro-5-fluorobenceno (0,051 g), PdCh(dppf) (0,012 g) y DME (1 mL)/agua (0,300 mL) se agitó en un matraz sellado a 80°C en atmósfera de nitrógeno durante 1 h. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó por HPLC preparativa (columna: YMC-Actus Triant C18, fase móvil: H<2>O NH4HCO3 10 m M/C^CN) para dar el compuesto del título (13,8 mg). RMN 1H (400 MHz, CDCb) 80,05-1,47 (5H, m), 2,83-5,42 (10H, m), 7,07-7,47 (6H, m).
Ejemplo 248
N-[(2S,3R)-2-[(3'-cloro-2,5'-difluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]-1-(ciclopropanocarbonil)-4,4-difluoropirrolidin-3-il]etanosulfonamida
Una mezcla de N-[(2S,3R)-2-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-1-(ciclopropanocarbonil)-4,4-difluoropirrolidin-3-il]etanosulfonamida (144 mg), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (129 mg), XPhos Pd G3 (57,4 mg) y acetato de potasio (66,5 mg) en tolueno (4 mL) se agitó a 80°C en atmósfera de nitrógeno durante 36 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extracto con EtOAc. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida. La mezcla del residuo obtenido (0,043 g), carbonato de cesio (0,081 g), 1-bromo-3-cloro-5-fluorobenceno (0,052 g), PdCb(dppf) (0,012 g) y DME (1 mL)/agua (0,300 mL) se agitó en un matraz sellado a 80°C en atmósfera de nitrógeno durante 1 h. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó por HPLC preparativa (columna: YMC-Actus Triant C18, fase móvil: H<2>O NH<4>HCO<3>10 IT<1>M/CH<3>CN) para dar el compuesto del título (6,00 mg). RMN 1H (400 MHz, CDCb) 80,06-1,51 (8H, m), 2,84-5,44 (9H, m), 7,05-7,48 (6H, m).
Ejemplo 249
N-[(2S,3R)-2-[(3'-cloro-2,2'-difluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]-1-(ciclopropanocarbonil)-4,4-difluoropirrolidin-3-il]etanosulfonamida
Una mezcla de N-[(2S,3R)-2-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-1-(ciclopropanocarbonil)-4,4-difluoropirrolidin-3-il]etanosulfonamida (144 mg), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (129 mg), XPhos Pd G3 (57,4 mg) y acetato de potasio (66,5 mg) en tolueno (4 mL) se agitó a 80°C en atmósfera de nitrógeno durante 36 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extracto con EtOAc. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida. La mezcla del residuo obtenido (0,043 g), carbonato de cesio (0,081 g), 1-bromo-3-cloro-2-fluorobenceno (0,052 g) y PdCb(dppf) (0,012 g) en DME (1 mL)/agua (0,300 mL) se agitó en un matraz sellado a 80°C en atmósfera de nitrógeno durante 1 h. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó por HPLC preparativa (columna: YMC-Actus Triant C18, fase móvil: H<2>O NH<4>HCO<3>10 mM/CH3CN) para dar el compuesto del título (9,30 mg).
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 8 -0,11-0,22 (1H, m), 0,47-1,48 (7H, m), 2,79-4,98 (9H, m), 6,95-7,61 (6H, m).
Ejemplo 250
N-[(2S,3R)-2-[(3'-cloro-2-fluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]-1-(ciclopropanocarbonil)-4,4-difluoropirrolidin-3-il]metanosulfonamida
Una mezcla de N-[(2S,3R)-2-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-1-(ciclopropanocarbonil)-4,4-difluoropirrolidin-3-il]metanosulfonamida (134 mg), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (124 mg), xPhos Pd G3 (55,2 mg) y acetato de potasio (64,0 mg) en tolueno (4 mL) se agitó a 80°C en atmósfera de nitrógeno durante 8 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extracto con EtOAc. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida. La mezcla del residuo obtenido (0,041 g), carbonato de cesio (0,080 g), 1-cloro-3-yodobenceno (0,058 g) y PdCb(dppf) (0,012 g) en DME (1 mL)/agua (0,300 mL) se agitó en un matraz sellado a 80°C en atmósfera de nitrógeno durante 1 h. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó por HPLC preparativa (columna: YMC-Actus Triant C18, fase móvil: H<2>O NH<4>HCO<3>10 mM/CH3CN) para dar el compuesto del título (0,013 g).
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 80,07-1,48 (5H, m), 2,76-5,27 (10H, m), 7,12-7,51 (7H, m).
Ejemplo 251
N-[(2S,3R)-2-[(5'-cloro-2,2'-difluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]-1-(ciclopropanocarbonil)-4,4-difluoropirrolidin-3-il]etanosulfonamida
Una mezcla de N-[(2S,3R)-2-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-1-(ciclopropanocarbonil)-4,4-difluoropirrolidin-3-il]etanosulfonamida (144 mg), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (129 mg), XPhos Pd G3 (57,4 mg) y acetato de potasio (66,5 mg) en tolueno (4 mL) se agitó a 80°C en atmósfera de nitrógeno durante 36 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extracto con EtOAc. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida. La mezcla del residuo obtenido (0,043 g), carbonato de cesio (0,081 g, 2-bromo-4-cloro-1-fluorobenceno (0,052 g), PdCb(dppf) (0,012 g) y DME (1 mL)/agua (0,300 mL) se agitó en un matraz sellado a 80°C bajo atmósfera de nitrógeno durante 1 h. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó por HPLC preparativa (columna: YMC-Actus Triant C18, fase móvil: H<2>O NH<4>HCO<3>10 mM/CH3CN) para dar el compuesto del título (10,6 mg).
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 80,11-1,47 (8H, m), 2,77-5,39 (9H, m), 6,97-7,61 (6H, m).
Ejemplo 257
N-{(2S,3R)-1-butanoil-2-[(2,3'-difluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]-4,4-difluoropirrolidin-3-il}etanosulfonamida A una solución de hidrocloruro de N-((2S,3R)-2-((2,3'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)metil)-4,4-difluoropirrolidin-3-il)etanosulfonamida (0,020 g) y ácido butírico (6,08 |jl) en DMF (1 mL) se añadieron HATU (0,025 g) y DIPEA (0,031 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se inactivó con solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice-NH, eluido con EtOAc/hexano) y luego se purificó por HpLC preparativa (columna: YMC-Actus Triant C18, fase móvil: H<2>O NH<4>HCO<3>10IT1M/CH<3>CN) para dar el compuesto del título (9,90 mg).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 80,44-0,69 (3H, m), 0,70-1,33 (6H, m), 1,81-2,31 (1H, m), 2,56-3,24 (4H, m), 3,64-4,82 (4H, m), 7,08-7,58 (7H, m), 8,11-8,41 (1H, m).
Ejemplo 267
N-[(2S,3R)-2-[(3'-cloro-2-fluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]-4,4-difluoro-1-(oxetano-2-carbonil)pirrolidin-3-il]etanosulfonamida con tiempo de retención más corto
A) (2S,3R)-2-[(3'-cloro-2-fluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]-3-[(etanosulfonil)amino]-4,4-difluoropirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo
Una mezcla de (2S,3R)-2-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-3-[(etanosulfonil)amino]-4,4-difluoropirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (51 mg), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi-1,3,2-dioxaborolano (42,5 mg), XPhos Pd G3 (18,9 mg), acetato de potasio (21,9 mg) y tolueno (2 mL) se agitó en atmósfera de nitrógeno a 80°C durante 36 h La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extracto con EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. Una mezcla del residuo obtenido, carbonato de cesio (108 mg), 1-cloro-3-yodobenceno (39,3 mg), PdCb(dppf) (16,1 mg) y DME (1 mL)/agua (0,3 mL) se agitó en condiciones selladas, bajo atmósfera de nitrógeno a 80°C durante 1 h. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (NH, EtOAc/hexano) para dar el compuesto del título (22 mg).
MS: [M-H]- 531,1.
B) Hidrocloruro de N-{(2S,3R)-2-[(3'-cloro-2-fluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]-4,4-difluoropirrolidin-3-il}etanosulfonamida
Una mezcla de (2S,3R)-2-[(3'-cloro-2-fluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]-3-[(etanosulfonil)amino]-4,4-difluoropirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (22 mg) y solución de cloruro de hidrógeno/CPME 4 M (15 mL) se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La sustancia insoluble se recogió por filtración para dar el compuesto del título (4,5 mg).
MS: [M-H]' 431,0.
C) N-[(2S,3R)-2-[(3'-cloro-2-fluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]-4,4-difluoro-1-(oxetano-2-carbonil)pirrolidin-3-il]etanosulfonamida con un tiempo de retención más corto
A una mezcla de hidrocloruro de N-{(2S,3R)-2-[(3'-cloro-2-fluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]-4,4-difluoropirrolidin-3-il}etanosulfonamida (4,5 mg), ácido oxetano-2-carboxílico (1,47 mg) y DMF (1 mL) se añadieron HATU (5,47 mg) y DIPEA (4,96 mg) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC (fase móvil YMC-Actus Triant C18: agua/CH3CN (que contiene bicarbonato de amonio 10 mM)) para dar el compuesto del título (0,4 mg).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 1,18-1,32 (3H, m), 2,23-2,40 (1H, m), 2,61-3,16 (5H, m), 3,78-5,11 (7H, m), 7,12-7,61 (7H, m), 8,12-8,42 (1H, m).
Ejemplo 272
N-{(2S,3R)-4,4-difluoro-1-(1-hidroxiciclobutano-1-carbonil)-2-[(2,3',5'-trifluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]pirrolidin-3-il}etanosulfonamida
A una solución de hidrocloruro de N-((2S,3R)-4,4-difluoro-2-((2,3',5'-trifluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)metil)pirrolidin-3-il)etanosulfonamida (0,030 g) y ácido 1-hidroxiciclobutano-1-carboxílico (10,2 j l ) en DMF (1 mL) se añadieron HATU (0,036 g) y DIPEA (0,045 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se inactivó con solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, eluido con EtOAc/hexano) para dar el compuesto del título (0,016 g).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 81,36 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,77-1,92 (1H, m), 1,96-2,11 (3H, m), 2,45-2,62 (2H, m), 2,90-3,19 (4H, m), 3,35-3,67 (1H, m), 3,98-4,39 (3H, m), 4,86-5,08 (2H, m), 6,78-6,86 (1H, m), 7,02-7,12 (2H, m), 7,15-7,23 (1H, m), 7,24-7,30 (1H, m), 7,35-7,45 (1H, m).
Ejemplo 302
N-[(2S,3R,4S)-4-fluoro-2-[(2-fluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]-1-((2R)-oxetano-2-carbonil)pirrolidin-3-il]etanosulfonamida
A) (2S,3R,4S)-3-[(etanosulfonil)amino]-4-fluoro-2-[(2-fluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]pirrolidina-1-carboxilato de bencilo
Una mezcla de (2S,3R,4S)-2-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-3-[(etanosulfonil)amino]-4-fluoropirrolidina-1-carboxilato de bencilo (129 mg), ácido fenilborónico (66,5 mg), XPhos Pd G3 (23,1 mg) y solución acuosa de fosfato de potasio 1 M (0,818 mL) en DME (4 mL) se agitó a 80°C en atmósfera de nitrógeno durante 1 h. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, eluido con EtOAc/hexano) para dar el compuesto del título (92 mg).
MS: [M+H]+ 515,1.
B) Hidrobromuro de N-{(2S,3R,4S)-4-fluoro-2-[(2-fluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]pirrolidin-3-il}etanosulfonamida
Al (2S,3R,4S)-3-[(etanosulfonil)amino]-4-fluoro-2-[(2-fluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]pirrolidina-1-carboxilato de bencilo (90 mg) se le añadió solución de HBr/ácido acético al 30% (1 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h y el disolvente se evaporó con tolueno. El sólido obtenido se suspendió en IPE y se recogió por filtración para dar el compuesto del título (80,9 mg).
MS: [M+H]+ 381,0.
C) N-[(2S,3R,4S)-4-fluoro-2-[(2-fluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]-1-((2R)-oxetano-2-carbonil)pirrolidin-3-il]etanosulfonamida
A una solución de hidrobromuro de N-{(2S,3R,4S)-4-fluoro-2-[(2-fluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]pirrolidin-3-il}etanosulfonamida (35 mg) y ácido oxetano-2-carboxílico (23,2 mg) en DMF (2 mL), se añadieron HATU (43,3 mg) y DIPEA (0,053 mL) a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. La mezcla se inactivó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa (columna: YMC-Actus Triant C18, fase móvil: H<2>O NH<4>HCO<3>10IT1M/CH<3>CN) para dar el compuesto del título (11,5 mg).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 1,19-1,31 (3H, m,), 2,30-2,46 (1H, m), 2,60-2,86 (2H, m), 3,02-3,20 (3H, m), 3,46-3,68 (1H, m), 3,77-4,28 (4H, m), 4,39-5,40 (3H, m), 7,09-7,61 (8H, m), 7,81 (1H, brs).
Ejemplo 304
N-{(2S,3R,4S)-4-fluoro-1-(oxetano-2-carbonil)-2-[(2,3',5'-trifluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]pirrolidin-3-il}etanosulfonamida con un tiempo de retención más corto
A) (2S,3R,4S)-3-[(etanosulfonil)amino]-4-fluoro-2-[(2,3',5'-trifluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]pirrolidina-1-carboxilato de bencilo
A una mezcla de (2S,3R,4S)-2-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-3-[(etanosulfonil)amino]-4-fluoropirrolidina-1-carboxilato de bencilo (129 mg), ácido (3,5-difluorofenil)borónico (94,6 mg), XPhos Pd G3 (21,9 mg) y DME (2,0 mL) se añadió solución acuosa de fosfato de potasio 1 M (0,60 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 90°C en atmósfera de nitrógeno durante 4 h. Se añadió agua a la mezcla y la mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, eluido con EtOAc/hexano) para dar el compuesto del título (30,4 mg).
MS: [M+H]+ 551,2.
B) N-{(2S,3R,4S)-4-fluoro-1-(oxetano-2-carbonil)-2-[(2,3',5'-trifluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]pirrolidin-3-il}etanosulfonamida con un tiempo de retención más corto
Una mezcla de (2S,3R,4S)-3-[(etanosulfonil)amino]-4-fluoro-2-[(2,3',5'-trifluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]pirrolidina-1-carboxilato de bencilo (30,4 mg) y Pd-C al 10% (3,0 mg) en MeOH (1,0 mL) se hidrogenó bajo presión de globo durante la noche a temperatura ambiente. El catalizador se eliminó por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. A una mezcla del residuo obtenido, ácido 2-oxetanocarboxílico (10,2 mg), DIPEA (0,030 mL) y DMF (1,0 mL) se añadió HATU (36,1 mg) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió a la mezcla solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y la mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa (columna: YMC-Actus Triant C18, fase móvil: H<2>O NH<4>HCO<3>10IT1M/CH<3>CN) para dar el compuesto del título (5,2 mg).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)<8>1,17-1,33 (3H, m), 2,22-2,45 (1H, m), 2,58-3,20 (5H, m), 3,48-5,42 (<8>H, m), 7,13-7,51 (<6>H, m), 7,73-7,91 (1H, m).
Ejemplo 305
N-{(2S,3R,4S)-4-fluoro-1-(oxetano-2-carbonil)-2-[(2,3',5'-trifluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]pirrolidin-3-il}etanosulfonamida con un tiempo de retención más largo
Una mezcla de (2S,3R,4S)-3-[(etanosulfonil)amino]-4-fluoro-2-[(2,3',5'-trifluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]pirrolidina-1-carboxilato de bencilo (30,4 mg) y Pd-C al 10% (3,0 mg) en MeOH (1,0 mL) se hidrogenó bajo presión de globo durante la noche a temperatura ambiente. El catalizador se eliminó por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. A una mezcla del residuo obtenido, ácido 2-oxetanocarboxílico (10,2 mg), DIPEA (0,030 mL) y DMF (1,0 mL) se añadió HATU (36,1 mg) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió a la mezcla solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y la mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa (columna: YMC-Actus Triant C18, fase móvil: H<2>O NH<4>HCO<3>10 mM/CH3CN) para dar el compuesto del título (4,1 mg). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)<8>1,19-1,33 (3H, m), 2,22-2,44 (1H, m), 2,61-3,22 (4H, m), 3,42-5,41 (9H, m), 7,12-7,56 (<6>H, m), 7,73-8,00 (1H, m).
Ejemplo 307
N-{(2S,3R,4S)-4-fluoro-1-(oxetano-2-carbonil)-2-[(2,2',3'-trifluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]pirrolidin-3-il}etanosulfonamida con un tiempo de retención más corto
A) (2S,3R,4S)-3-[(etanosulfonil)amino]-4-fluoro-2-[(2,2',3'-trifluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]pirrolidina-1-carboxilato de bencilo
A una mezcla de (2S,3R,4S)-2-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-3-[(etanosulfonil)amino]-4-fluoropirrolidina-1-carboxilato de bencilo (129 mg), ácido (2,3-difluorofenil)borónico (91,9 mg), XPhos Pd G3 (21,9 mg) y DME (2,0 mL) se añadió solución acuosa de fosfato de potasio 1 M (0,60 mL) a temperatura ambiente. Después de agitar a 90°C en atmósfera de nitrógeno durante 4 h, la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, eluido con EtOAc/hexano) para dar el compuesto del título (32,7 mg).
MS: [M+H]+ 551,2.
B) N-{(2S,3R,4S)-4-fluoro-2-[(2,2',3'-trifluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]pirrolidin-3-il}etanosulfonamida
Una mezcla de (2S,3R,4S)-3-[(etanosulfonil)amino]-4-fluoro-2-[(2,2',3'-trifluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]pirrolidina-1-carboxilato de bencilo (32,7 mg) y Pd-C al 10% (3,0 mg) en MeOH (1,0 mL) se hidrogenó con presión de globo durante la noche a temperatura ambiente. El catalizador se eliminó por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (23,6 mg).
MS: [M+H]+ 417,1.
C) N-{-(2S,3R,4S)-4-fluoro-1-(oxetano-2-carbonil)-2-[(2,2',3'-trifluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]pirrolidin-3-il}etanosulfonamida con un tiempo de retención más corto
A una mezcla de N-{(2S,3R,4S)-4-fluoro-2-[(2,2',3'-trifluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]pirrolidin-3-il}etanosulfonamida (23,6 mg), ácido 2-oxetanocarboxílico (<16 , 1>mg), DIPEA (0,050 mL) y DMF (1,0 mL) se añadió HATU (26,0 mg) a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 h, la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa (columna: YMC-Actus Triant C18, fase móvil: H<2>O NH<4>HCO<3>10 mM/CH3CN) para dar el compuesto del título (8,7 mg).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)<8>1,24 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,23-2,45 (1H, m), 2,58-2,89 (2H, m), 3,00-3,18 (3H, m), 3,41-5,39 (8H, m), 7,07-7,59 (6H, m), 7,82 (1H, brs).
Ejemplo 346
N-[(2S,3R,4S)-2-[(3'-doro-2-fluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]-4-fluoro-1-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)pirrolidin-3-il]etanosulfonamida
A) Hidrobromuro de N-{(2S,3R,4S)-2-[(3-doro-2-fluorofenil)metil]-4-fluoropirrolidin-3-il}etanosulfonamida Al (2S,3R,4S)-2-[(3-doro-2-fluorofenil)metil]-3-[(etanosulfonil)amino]-4-fluoropirrolidina-1-carboxilato de bencilo (2,18 g) se añadió solución de HBr/ácido acético al 30% (20 mL) a 0°C. Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 min, la mezcla se concentró a presión reducida con heptano y el residuo se diluyó con IPE. El material insoluble se recogió por filtración y se lavó con IPE para dar el compuesto del título (1,83 g). MS: [M+H]+ 339,0.
B) N-[(2S,3R,4S)-2-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-4-fluoro-1-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)pirrolidin-3-il]etanosulfonamida
A una mezcla de hidrobromuro de N-{(2S,3R,4S)-2-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-4-fluoropirrolidin-3-il}etanosulfonamida (195 mg) y DIPEA (0,402 mL) en THF (4 mL) se añadió cloruro de alfa-acetoxi-isobutirilo (0,081 mL) a 0°C y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 10 min. A la mezcla se añadieron agua (1 mL) y solución acuosa de hidróxido de litio 4 M (1,16 mL) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se inactivó con solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo con EtOAc. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, eluido con EtOAc/hexano) para dar el compuesto del título (180 mg).
MS: [M+H]+ 425,0.
C) N-[(2S,3R,4S)-2-[(3'-cloro-2-fluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]-4-fluoro-1-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)pirrolidin-3-il]etanosulfonamida
Una mezcla de N-[(2S,3R,4S)-2-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-4-fluoro-1-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)pirrolidin-3-il]etanosulfonamida (45 mg), ácido (3-clorofenil)borónico (21,5 mg), XPhos Pd G3 (8,96 mg) y solución acuosa de fosfato de potasio 1 M (0,318 mL) en DME (2 mL) se agitó a 80°C durante 2 h. Después de volver a enfriar a temperatura ambiente, el disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó por HPLC preparativa (Columna: YMC-Actus Triant C18, fase móvil: H<2>O NH<4>HCO<3>10IT1M/CH<3>CN) y luego cromatografía en columna (gel de sílice-NH, eluido con EtOAc/hexano) para dar el compuesto del título (11,4 mg).
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 81,10-1,22 (3H, m), 1,40 (6H, s), 2,73-3,27 (5H, m), 3,94-4,31 (3H, m), 4,76-5,33 (3H, m), 7,13-7,55 (7H, m).
Ejemplo 374
N-{(2S,3R,4S)-1-(biciclo[1.1.1]pentano-1-carbonil)-4-fluoro-2-[(2,3',5'-trifluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]pirrolidin-3-il}metanosulfonamida
A) N-((2S,3R,4S)-1-(biciclo[1.1.1]pentano-1-carbonil)-2-(3-cloro-2-fluorobencil)-4-fluoropirrolidin-3-il)metanosulfonamida
A una solución de hidrobromuro de N-{(2S,3R,4S)-2-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-4-fluoropirrolidin-3-il}metanosulfonamida (100 mg) y ácido biciclo[1.1.1]pentano-1-carboxílico (0,044 mL) en DMF (3 mL), se añadieron HATU (141 mg) y DIPEa (0,129 mL) a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h, luego se inactivó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, eluido con EtOAc/hexano) para dar el compuesto del título (102 mg).
MS: [M+H]+ 419,0.
B) N-{(2S,3R,4S)-1-(biciclo[1.1.1]pentano-1-carbonil)-4-fluoro-2-[(2,3',5'-trifluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]pirrolidin-3-il}metanosulfonamida
Una mezcla de N-((2S,3R,4S)-1-(biciclo[1.1.1]pentano-1-carbonil)-2-(3-cloro-2-fluorobencil)-4-fluoropirrolidin-3-il)metanosulfonamida (20 mg), ácido (3,5-difluorofenil)borónico (15,1 mg), XPhos Pd G3 (4,04 mg) y solución acuosa de fosfato de potasio 1 M (0,143 mL) en DME (0,8 mL) se agitó a 80°C en atmósfera de nitrógeno durante 2 h. La mezcla se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, eluida con EtOAc/hexano) seguida de HPLC preparativa ((Columna: L-Column 2 ODS, fase móvil: H<2>O NH<4>HCO<3>5IT1M/CH<3>CN)) para dar el compuesto del título (15,5 mg).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 1,75-1,94 (1H, m), 2,07-2,38 (5H, m), 2,53 (3H, d, J = 26,2 Hz), 2,88-3,31 (3H, m), 3,62-4,47 (3H, m), 4,65-5,35 (3H, m), 6,78-6,88 (1H, m), 7,02-7,12 (2H, m), 7,16-7,26 (2H, m), 7,46-7,55 (1H, m).
Ejemplo 375
N-{(2S,3R)-4,4-difluoro-1-((1r,3S)-3-fluorociclobutano-1-carbonil)-2-[(2,3',5'-trifluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]pirrolidin-3-il}etanosulfonamida
Una mezcla de N-{(2S,3R)-2-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-4,4-difluoro-1-[(1r,3S)-3-fluorociclobutano-1-carbonil]pirrolidin-3-il}etanosulfonamida (28 mg), ácido (3,5-difluorofenil)borónico (19,4 mg), XPhos Pd G3 (5,19 mg) y solución acuosa de fosfato de potasio 1 M (0,184 mL) en D<m>E (2 mL) se agitó a 80°C durante 2 h. Después de volver a enfriar a temperatura ambiente, el disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice-NH, eluido con EtOAc/hexano) y HPLC preparativa (columna: YMC-Actus Triant C18, fase móvil: H<2>O NH<4>HCO<3>10 mM/CH3CN) para dar el compuesto del título (28,3 mg). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 81,21-1,73 (4H, m), 2,00-2,42 (3H, m), 2,60-3,26 (5H, m), 3,68-5,13 (5H, m), 7,11-7,55 (6H, m), 8,09-8,40 (1H, m).
Ejemplo 376
N-{(2S,3R)-4,4-difluoro-1-((Ir,3S)-3-fluorociclobutano-1-carbonil)-2-[(2,2',5'-trifluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]pirrolidin-3-il}etanosulfonamida
Una mezcla de N-{(2S,3R)-2-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-4,4-difluoro-1-[(1r,3S)-3-fluorociclobutano-1-carbonil]pirrolidin-3-il}etanosulfonamida (28 mg), ácido (2,5-difluorofenil)borónico (19,4 mg), XPhos Pd G3 (5,19 mg) y solución acuosa de fosfato de potasio 1 M (0,184 mL) en Dm E (2 mL) se agitó a 80°C durante 2 h. Después de volver a enfriar a temperatura ambiente, el disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice-NH, eluido con EtOAc/hexano) y HPLC preparativa (columna: YMC-Actus Triant C18, fase móvil: H<2>O NH<4>HCO<3>10 mM/CH3CN) para dar el compuesto del título (18,2 mg). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 81,19-1,74 (4H, m), 2,01-2,42 (3H, m), 2,57-3,22 (5H, m), 3,66-5,17 (5H, m), 7,13-7,48 (6H, m), 8,11-8,37 (1H, m).
Ejemplo 378
N-[(2S,3R)-4,4-difluoro-2-[(2-fluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]-1-((1r,3S)-3-fluorociclobutano-1-carbonil)pirrolidin-3-il]etanosulfonamida
Una mezcla de N-{(2S,3R)-2-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-4,4-difluoro-1-[(1r,3S)-3-fluorociclobutano-1-carbonil]pirrolidin-3-il}etanosulfonamida (28 mg), ácido fenilborónico (14,9 mg), XPhos Pd G3 (5,19 mg) y solución acuosa de fosfato de potasio 1 M (0,184 mL) en DME (2 mL) se agitó a 80°C durante 2 h. Después de volver a enfriar a temperatura ambiente, el disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice-NH, eluido con EtOAc/hexano) y HPLC preparativa (columna: YMC-Actus Triant C18, fase móvil: H<2>O NH<4>HCO<3>10 mM/CH3CN) para dar el compuesto del título (26,9 mg).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 1,20-1,71 (4H, m), 1,99-2,43 (3H, m), 2,60-3,23 (5H, m), 3,68-5,14 (5H, m), 7,09-7,56 (8H, m), 8,11-8,38 (1H, m).
Ejemplo 380
N-{(2S,3R)-4,4-difluoro-1-((1s,3R)-3-fluorociclobutano-1-carbonil)-2-[(2,3',5'-trifluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]pirrolidin-3-il}etanosulfonamida
Una mezcla de N-{(2S,3R)-2-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-4,4-difluoro-1-[(1s,3R)-3-fluorociclobutano-1-carbonil]pirrolidin-3-il}etanosulfonamida (17 mg), ácido (3,5-difluorofenil)borónico (11,8 mg), XPhos Pd G3 (3,15 mg) y solución acuosa de fosfato de potasio 1 M (0,112 mL) en D<m>E (1 mL) se agitó a 80°C durante 2 h. Después de volver a enfriar a temperatura ambiente, el disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice-NH, eluido con EtOAc/hexano) y HPLC preparativa (columna: YMC-Actus Triant C18, fase móvil: H<2>O NH<4>HCO<3>10 mM/CH3CN) para dar el compuesto del título (15,8 mg). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 81,11-3,20 (12H, m), 3,73-5,00 (5H, m), 7,11-7,52 (6H, m), 8,14-8,35 (1H, m).
Ejemplo 381
N-{(2S,3R)-4,4-difluoro-1-((1s,3R)-3-fluorociclobutano-1-carbonil)-2-[(2,2',5'-trifluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]pirrolidin-3-il}etanosulfonamida
Una mezcla de N-{(2S,3R)-2-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-4,4-difluoro-1-[(1s,3R)-3-fluorociclobutano-1-carbonil]pirrolidin-3-il}etanosulfonamida (17 mg), ácido (2,5-difluorofenil)borónico (7,64 mg), XPhos Pd G3 (3,15 mg) y solución acuosa de fosfato de potasio 1 M (0,112 mL) en Dm E (1 mL) se agitó a 80°C durante 2 h. Después de volver a enfriar a temperatura ambiente, el disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice-NH, eluido con EtOAc/hexano) y HPLC preparativa (columna: YMC-Actus Triant C18, fase móvil: H<2>O NH<4>HCO<3>10IT1M/CH<3>CN) para dar el compuesto del título (12,0 mg).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 1,19-1,30 (3H, m), 1,70-2,44 (5H, m), 2,54-3,22 (4H, m), 3,70-5,12 (5H, m), 7,10-7,49 (6H, m), 8,10-8,38 (1H, m).
Ejemplo 383
N-[(2S,3R)-4,4-difluoro-2-[(2-fluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]-1-((1s,3R)-3-fluorociclobutano-1-carbonil)pirrolidin-3-il]etanosulfonamida
Una mezcla de N-{(2S,3R)-2-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-4,4-difluoro-1-[(1s,3R)-3-fluorociclobutano-1-carbonil]pirrolidin-3-il}etanosulfonamida (17 mg), ácido fenilborónico (9,07 mg), XPhos Pd G3 (3,15 mg) y solución acuosa de fosfato de potasio 1 M (0,112 mL) en DME (1 mL) se agitó a 80°C durante 2 h. Después de volver a enfriar a temperatura ambiente, el disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice-NH, eluido con EtOAc/hexano) y HPLC preparativa (columna: YMC-Actus Triant C18, fase móvil: H<2>O NH<4>HCO<3>10 mM/CH3CN) para dar el compuesto del título (8,00 mg). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 81,12-3,24 (12H, m), 3,68-5,03 (5H, m), 7,06-7,59 (8H, m), 8,10-8,40 (1H, m). Ejemplo 388
N-[(2S,3R,4S)-2-[(3'-cloro-2-fluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]-4-fluoro-1-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)pirrolidin-3-il]metanosulfonamida
A) (2S,3R,4S)-2-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-4-fluoro-3-[(metanosulfonil)amino]pirrolidina-1-carboxilato de bencilo
Se añadió anhídrido metanosulfónico (225 mg) a una solución agitada de (2S,3R,4S)-3-amino-2-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-4-fluoropirrolidina-1-carboxilato de bencilo (328 mg) y TEA (0,360 mL) en THF (10 mL) a temperatura ambiente. Después de 0,5 h, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, eluido con EtOAc/hexano) para dar el compuesto del título (336 mg).
MS: [M+H]+ 459,0.
B) Hidrobromuro de N-{(2S,3R,4S)-2-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-4-fluoropirrolidin-3-il}metanosulfonamida Al (2S,3R,4S)-2-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-4-fluoro-3-[(metanosulfonil)amino]pirrolidina-1-carboxilato de bencilo (1,17 g) se añadió solución de HBr/ácido acético al 30% (10 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se evaporó con tolueno, el residuo se suspendió en IPE y la sustancia insoluble se recogió por filtración y se lavó con IPE para dar el compuesto del título (0,974 g).
MS, encontrado: 325,1.
C) N-[(2S,3R,4S)-2-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-4-fluoro-1-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)pirrolidin-3-il]metanosulfonamida
A una mezcla de hidrobromuro de N-{(2S,3R,4S)-2-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-4-fluoropirrolidin-3-il}metanosulfonamida (100 mg) y DIPEA (0,299 mL) en THF (3 mL) se añadió cloruro de alfa-acetoxi-isobutirilo (0,071 mL) a 0°C y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 10 min. A la mezcla se añadieron agua (1 mL) y solución acuosa de hidróxido de litio 4 M (1 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla se inactivó con solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo con EtOAc. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, eluido con EtOAc/hexano) para dar el compuesto del título (96 mg). MS: [M+H]+ 411,1.
D) N-[(2S,3R,4S)-2-[(3'-cloro-2-fluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]-4-fluoro-1-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)pirrolidin-3-il]metanosulfonamida
Una mezcla de N-[(2S,3R,4S)-2-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-4-fluoro-1-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)pirrolidin-3-il]metanosulfonamida (23 mg), ácido (3-dorofenil)borónico (17,5 mg), XPhos Pd G3 (4,74 mg) y solución acuosa de fosfato de potasio 1 M (0,168 mL) en DME (2 mL) se agitó a 80°C durante 2 h. Después de enfriar de nuevo a temperatura ambiente, el disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó por HPLC preparativa (columna: YMC-Actus Triant C18, fase móvil: H<2>O TFA al 0,1%/CH3CN TFA al 0,1%) y cromatografía en columna (gel de sílice-NH, eluido con EtOAc/hexano) para dar el compuesto del título (5,40 mg).
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 81,42 (6H, s), 2,60 (6H, brs), 4,01-4,30 (3H, m), 4,77-5,34 (3H, m), 7,16-7,23 (1H, m), 7,27-7,55 (6H, m).
Ejemplo 392
N-[(2S,3R)-2-[(2,3'-difluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]-4,4-difluoro-1-(3-fluorociclobutano-1-carbonil)pirrolidin-3-il]metanosulfonamida con tiempo de retención más largo
A) N-[(2S,3R)-2-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-4,4-difluoro-1-(3-fluorociclobutano-1-carbonil)pirrolidin-3-il]metanosulfonamida
A una solución de hidrocloruro de N-((2S,3R)-2-(3-cloro-2-fluorobencil)-4,4-difluoropirrolidin-3-il)metanosulfonamida (0,310 g) y ácido 3-fluorociclobutano-1-carboxílico (0,133 mL) en DMF (10 mL) se añadieron HATU (0,466 g) y DIPEa (0,571 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se inactivó con solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice-NH, eluido con EtOAc/hexano, y luego gel de sílice, eluido con EtOAc/hexano) para dar el compuesto del título (0,196 g). MS: [M+H]+ 443,0.
B) N-[(2S,3R)-2-[(2,3'-difluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]-4,4-difluoro-1-(3-fluorociclobutano-1-carbonil)pirrolidin-3-il]metanosulfonamida con tiempo de retención más largo
Una mezcla de N-[(2S,3R)-2-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-4,4-difluoro-1-(3-fluorociclobutano-1-carbonil)pirrolidin-3-il]metanosulfonamida (29 mg), ácido (3-fluorofenil)borónico (18,3 mg), XPhos Pd G3 (5,54 mg) y solución acuosa de fosfato de potasio 1 M (0,196 mL) en DME (2 mL) se agitó a 80°C durante 2 h. Después de enfriar de nuevo a temperatura ambiente, el disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó por HPLC preparativa (columna: YMC-Actus Triant C18, fase móvil: H<2>O TFA al 0,1%/C<h>3CN TFA al 0,1%) y luego columna: CHIRALPAK IB, fase móvil: dióxido de carbono/(MeOH/dietilamina = 1000/3) = 900/100 (v/v)) para dar el compuesto del título (11,3 mg).
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 81,56-1,72 (1H, m), 1,95-3,14 (9H, m), 3,36-3,92 (2H, m), 4,26-4,53 (2H, m), 4,88 5,24 (2H, m), 7,26 (7H, s).
Ejemplo 393
N-[(2S,3R)-2-[(2,3'-difluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]-4,4-difluoro-1-(3-fluorociclobutano-1-carbonil)pirrolidin-3-il]metanosulfonamida con tiempo de retención más corto
Una mezcla de N-[(2S,3R)-2-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-4,4-difluoro-1-(3-fluorociclobutano-1-carbonil)pirrolidin-3-il]metanosulfonamida (29 mg), ácido (3-fluorofenil)borónico (18,3 mg), XPhos Pd G3 (5,54 mg) y solución acuosa de fosfato de potasio 1 M (0,196 mL) en DME (2 mL) se agitó a 80°C durante 2 h. Después de enfriar de nuevo a temperatura ambiente, el disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó por HPLC preparativa (columna: YMC-Actus Triant C18, fase móvil: H<2>O TFA al 0,1%/C<h>3CN TFA al 0,1%) y luego columna: CHIRALPAK IB, fase móvil: dióxido de carbono/(MeOH/dietilamina = 1000/3) = 900/100 (v/v)) para dar el compuesto del título (10,2 mg).
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 81,84-3,14 (10H, m), 3,32-3,94 (2H, m), 4,27-5,13 (4H, m), 7,03-7,46 (7H, m). Ejemplo 431
N-{(2S,3R)-4,4-difluoro-1-((1r,3S)-3-fluorociclobutano-1-carbonil)-2-[(2,3',5'-trifluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]pirrolidin-3-il}metanosulfonamida
Una mezcla de N-[(2S,3R)-2-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-4,4-difluoro-1-(3-fluorociclobutano-1-carbonil)pirrolidin-3-il]metanosulfonamida (29 mg), ácido (3,5-difluorofenil)borónico (20,7 mg), XPhos Pd G3 (5,54 mg) y solución acuosa de fosfato de potasio 1 M (0,196 mL) en DME (2 mL) se agitó a 80°C durante 2 h. Después de enfriar de nuevo a temperatura ambiente, el disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó por HPLC preparativa (columna: YMC-Actus Triant C18, fase móvil: H<2>O TFA al 0,1%/C<h>3CN TFA al 0,1%) y luego columna: CHIRALPAK IB, fase móvil: dióxido de carbono/(MeOH/dietilamina = 1000/3) = 900/100 (v/v)) para dar el compuesto del título (9,90 mg).
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 81,56-1,70 (1H, m), 1,98-3,14 (9H, m), 3,27-3,98 (2H, m), 4,25-4,52 (2H, m), 4,88 5,23 (2H, m), 6,78-6,88 (1H, m), 6,99-7,09 (2H, m), 7,16-7,45 (3H, m).
Ejemplo 433
N-{(2S,3R)-4,4-difluoro-1-((1s,3R)-3-fluorociclobutano-1-carbonil)-2-[(2,3',5'-trifluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]pirrolidin-3-il}metanosulfonamida
Una mezcla de N-[(2S,3R)-2-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-4,4-difluoro-1-(3-fluorociclobutano-1-carbonil)pirrolidin-3-il]metanosulfonamida (29 mg), ácido (3,5-difluorofenil)borónico (20,7 mg), XPhos Pd G3 (5,54 mg) y solución acuosa de fosfato de potasio 1 M (0,196 mL) en DME (2 mL) se agitó a 80°C durante 2 h. Después de enfriar de nuevo a temperatura ambiente, el disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó por HPLC preparativa (columna: YMC-Actus Triant C18, fase móvil: H<2>O TFA al 0,1%/Ch 3CN TFA al 0,1%) y luego columna: CHIRALPAK IB, fase móvil: dióxido de carbono/(MeOH/dietilamina = 1000/3) = 900/100 (v/v)) para dar el compuesto del título (12,3 mg). RMN 1H (400 MHz, CDCb) 8 1,29-3,22 (10H, m), 3,30-5,24 (6H, m), 6,77-7,47 (6H, m).
Ejemplo 435
N-{(2S,3R)-4,4-difluoro-1-(3-fluorociclobutano-1-carbonil)-2-[(2,2',3'-trifluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]pirrolidin-3-il}metanosulfonamida con tiempo de retención más largo
Una mezcla de N-[(2S,3R)-2-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-4,4-difluoro-1-(3-fluorociclobutano-1-carbonil)pirrolidin-3-il]metanosulfonamida (29 mg), ácido (3,5-difluorofenil)borónico (20,7 mg), XPhos Pd G3 (5,54 mg) y solución acuosa de fosfato de potasio 1 M (0,196 mL) en DME (2 mL) se agitó a 80°C durante 2 h. Después de enfriar de nuevo a temperatura ambiente, el disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó por HPLC preparativa (columna: YMC-Actus Triant C18, fase móvil: H<2>O TFA al 0,1%/C<h>3CN TFA al 0,1%) y luego columna: CHIRALPAK IB, fase móvil: dióxido de carbono/(MeOH/dietilamina = 1000/3) = 900/100 (v/v)) para dar el compuesto del título (9 mg).
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 81,60-3,18 (10H, m), 3,36-3,94 (2H, m), 4,28-4,53 (2H, m), 4,92-5,24 (2H, m), 7,05 7,46 (6H, m).
Ejemplo 436
N-{(2S,3R)-4,4-difluoro-1-(3-fluorociclobutano-1-carbonil)-2-[(2,2',3'-trifluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]pirrolidin-3-il}metanosulfonamida con tiempo de retención más corto
Una mezcla de N-[(2S,3R)-2-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-4,4-difluoro-1-(3-fluorociclobutano-1-carbonil)pirrolidin-3-il]metanosulfonamida (29 mg), ácido (3,5-difluorofenil)borónico (20,7 mg), XPhos Pd G3 (5,54 mg) y solución acuosa de fosfato de potasio 1 M (0,196 mL) en DME (2 mL) se agitó a 80°C durante 2 h. Después de enfriar de nuevo a temperatura ambiente, el disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó por HPLC preparativa (columna: YMC-Actus Triant C18, fase móvil: H<2>O TFA al 0,1%/C<h>3CN TFA al 0,1%) y luego columna: CHIRALPAK IB, fase móvil: dióxido de carbono/(MeOH/dietilamina = 1000/3) = 900/100 (v/v)) para dar el compuesto del título (7,6 mg).
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 81,54-3,23 (10H, m), 3,27-5,08 (6H, m), 7,04-7,47 (6H, m).
Ejemplo 437
N-{(2S,3R)-4,4-difluoro-1-(3-fluorociclobutano-1-carbonil)-2-[(2,2',5'-trifluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]pirrolidin-3-il}metanosulfonamida con tiempo de retención más largo
Una mezcla de N-[(2S,3R)-2-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-4,4-difluoro-1-(3-fluorociclobutano-1-carbonil)pirrolidin-3-il]metanosulfonamida (29 mg), ácido (2,5-difluorofenil)borónico (20,7 mg), XPhos Pd G3 (5,54 mg) y solución acuosa de fosfato de potasio 1 M (0,196 mL) en DME (2 mL) se agitó a 80°C durante 2 h. Después de enfriar de nuevo a temperatura ambiente, el disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó por HPLC preparativa (columna: YMC-Actus Triant C18, fase móvil: H<2>O TFA al 0,1%/CH3CN TFA al 0,1%) y luego columna: CHIRALPAK IA, fase móvil: dióxido de carbono/(MeOH/dietilamina = 1000/3) = 900/100 (v/v)) para dar el compuesto del título (6,1 mg).
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 81,54-3,36 (10H, m), 3,33-3,94 (2H, m), 4,27-4,53 (2H, m), 4,91-5,24 (2H, m), 7,02 7,46 (6H, m).
Ejemplo 439
N-{(2S,3R)-4,4-difluoro-1-(3-fluorociclobutano-1-carbonil)-2-[(2,2',5'-trifluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]pirrolidin-3-il}metanosulfonamida con tiempo de retención más corto
Una mezcla de N-[(2S,3R)-2-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-4,4-difluoro-1-(3-fluorociclobutano-1-carbonil)pirrolidin-3-il]metanosulfonamida (29 mg), ácido (2,5-difluorofenil)borónico (20,7 mg), XPhos Pd G3 (5,54 mg) y solución acuosa de fosfato de potasio 1 M (0,196 mL) en DME (2 mL) se agitó a 80°C durante 2 h. Después de enfriar de nuevo a temperatura ambiente, el disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó por HPLC preparativa (columna: YMC-Actus Triant C18, fase móvil: H<2>O TFA al 0,1%/C<h>3CN TFA al 0,1%) y luego columna: CHIRALPAK IA, fase móvil: dióxido de carbono/(MeOH/dietilamina = 1000/3) = 900/100 (v/v)) para dar el compuesto del título (8,4 mg).
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 81,30-3,21 (10H, m), 3,25-5,07 (6H, m), 6,97-7,47 (6H, m).
Ejemplo 440
N-[(2S,3R)-4,4-difluoro-2-[(2-fluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]-1-(3-fluorociclobutano-1-carbonil)pirrolidin-3-il]metanosulfonamida con tiempo de retención más largo
Una mezcla de N-[(2S,3R)-2-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-4,4-difluoro-1-(3-fluorociclobutano-1-carbonil)pirrolidin-3-il]metanosulfonamida (29 mg), ácido fenilborónico (16,0 mg), XPhos Pd G3 (5,54 mg) y solución acuosa de fosfato de potasio 1 M (0,196 mL) en DME (2 mL) se agitó a 80°C durante 2 h. Después de enfriar de nuevo a temperatura ambiente, el disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó por HPLC preparativa (columna: YMC-Actus Triant C18, fase móvil: H<2>O TFA al 0,1%/CH3CN TFA al 0,1%) y luego columna: CHIr A lPAK OJ-H, fase móvil: dióxido de carbono/(MeOH/dietilamina = 1000/3) = 900/100 (v/v)) para dar el compuesto del título (11,8 mg).
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 81,54-3,15 (10H, m), 3,32-3,93 (2H, m), 4,27-4,52 (2H, m), 4,91-5,23 (2H, m), 7,09 7,53 (8H, m).
Ejemplo 441
N-[(2S,3R)-4,4-difluoro-2-[(2-fluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]-1-(3-fluorociclobutano-1-carbonil)pirrolidin-3-il]metanosulfonamida con tiempo de retención más corto
Una mezcla de N-[(2S,3R)-2-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-4,4-difluoro-1-(3-fluorociclobutano-1-carbonil)pirrolidin-3-il]metanosulfonamida (29 mg), ácido fenilborónico (16,0 mg), XPhos Pd G3 (5,54 mg) y solución acuosa de fosfato de potasio 1 M (0,196 mL) en DME (2 mL) se agitó a 80°C durante 2 h. Después de enfriar de nuevo a temperatura ambiente, el disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó por HPLC (columna: YMC-Actus Triant C18, fase móvil: H<2>O TFA al 0,1%/CH3CN TFA al 0,1%) y luego columna: CHIRALPAK OJ-H, fase móvil: dióxido de carbono/(MeOH/dietilamina = 1000/3) = 900/100 (v/v)) para dar el compuesto del título (8 mg).
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 81,29-3,20 (10H, m), 3,35-5,19 (6H, m), 7,10-7,53 (8H, m).
Ejemplo 442
(2S,3R)-3-[(dimetilsulfamoil)amino]-4,4-difluoro-2-[(2-fluoro-3'-metil[1,1'-bifenil]-3-il)metil]-N,N-dimetilpirrolidina-1-carboxamida
A) (2S,3R)-2-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-3-[(dimetilsulfamoil)amino]-4,4-difluoropirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo
Una mezcla de (2S,3R)-3-amino-2-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-4,4-difluoropirrolidina-1-carboxilato de tercbutilo (300 mg), cloruro de dimetilsulfamoilo (800 mg) y DMAP (201 mg) se agitó durante la noche en atmósfera de nitrógeno a 50°C. La mezcla de reacción se diluyó con solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/hexano) para dar el compuesto del título (225 mg).
MS: [M-H]- 470,1.
B) (2S,3R)-3-[(dimetilsulfamoil)amino]-4,4-difluoro-2-[(2-fluoro-3'-metil[1,1'-bifenil]-3-il)metil]pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo
Una mezcla de (2S,3R)-2-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-3-[(dimetilsulfamoil)amino]-4,4-difluoropirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (200 mg), ácido (3-metilfenil)borónico (86 mg), XPhos Pd G3 (35,9 mg), solución acuosa de fosfato de potasio 1 M (0,636 mL) y THF (3 mL) se irradió con microondas a 80°C durante 1 h. La mezcla se neutralizó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio a 0°C y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (NH, EtOAc/hexano) para dar el compuesto del título (150 mg).
MS: [M-H]' 526,2.
C) Hidrocloruro de diamida N'-{(2S,3R)-4,4-difluoro-2-[(2-fluoro-3'-metil[1,1'-bifenil]-3-il)metil]pirrolidin-3-il}-N,N-dimetilsulfúrica
Una mezcla de (2S,3R)-3-[(dimetilsulfamoil)amino]-4,4-difluoro-2-[(2-fluoro-3'-metil[1,1'-bifenil]-3-il)metil]pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (145 mg) y solución de cloruro de hidrógeno/CPME 4 M (5 mL) se agitó a 60°C durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (125 mg).
MS, encontrado: 428,1.
D) Cloruro de (2S,3R)-3-[(dimetilsulfamoil)amino]-4,4-difluoro-2-[(2-fluoro-3'-metil[1,1'-bifenil]-3-il)metil]pirrolidina-1-carbonilo
A una mezcla de hidrocloruro de la diamida N'-{(2S,3R)-4,4-difluoro-2-[(2-fluoro-3'-metil[1,1'-bifenil]-3-il)metil]pirrolidin-3-il}-N,N-dimetilsulfúrica (50 mg), DIP<e>A (27,9 mg) y THF (4,7 mL) se añadió carbonato de bis(triclorometilo) (25,6 mg) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 10 min y luego a temperatura ambiente durante 10 min. La mezcla se neutralizó con solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio a 0°C y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (48 mg).
MS: [M+H]+ 490,1.
E) (2S,3R)-3-[(dimetilsulfamoil)amino]-4,4-difluoro-2-[(2-fluoro-3'-metil[1,1'-bifenil]-3-il)metil]-N,N-dimetilpirrolidina-1-carboxamida
A una mezcla de cloruro de (2S,3R)-3-[(dimetilsulfamoil)amino]-4,4-difluoro-2-[(2-fluoro-3'-metil[1,1'-bifenil]-3-il)metil]pirrolidina-1-carbonilo (48 mg) y THF (0,5 mL) se añadió solución de N-metilmetanamina/THF 2 M (0,5 mL) a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/hexano) para dar el compuesto del título (35 mg).
RMN 1H(400 MHz, CDCla) 82,40 (3H, s), 2,60 (6H, s), 2,76-2,88 (7H, m), 2,98-3,05 (1H, m), 3,66-3,78 (1H, m), 3,88-4,00 (1H, m), 4,14-4,27 (1H, m), 4,82-4,90 (1H, m), 5,05 (1H, d, J = 9,7 Hz), 7,09-7,34 (7H, m).
Ejemplo 443
Diamida N'-{(2S,3R)-1-(azetidina-1-carbonil)-4,4-difluoro-2-[(2-fluoro-3'-metil[1,1'-bifenil]-3-il)metil]pirrolidin-3-il}-N,N-dimetilsulfúrica
A una mezcla de cloruro de (2S,3R)-3-[(dimetilsulfamoil)amino]-4,4-difluoro-2-[(2-fluoro-3'-metil[1,1'-bifenil]-3-il)metil]pirrolidina-1-carbonilo (50 mg) y THF (0,5 mL) se le añadió azetidina (17,5 mg) a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/hexano) para dar el compuesto del título (20 mg).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 1,99-2,11 (2H, m), 2,41 (3H, s), 2,78 (6H, s), 2,83-2,93 (1H, m), 2,96-3,09 (1H, m), 3,58-3,91 (6H, m), 4,10-4,26 (1H, m), 4,69-4,87 (1H, m), 4,87-5,01 (1H, m), 7,12-7,23 (2H, m), 7,24-7,36 (5H, m).
Ejemplo 450
N-{(2S,3R,4S)-1-(azetidina-1-carbonil)-4-fluoro-2-[(2,3',5'-trifluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]pirrolidin-3-il}etanosulfonamida
A) N-{(2S,3R,4S)-1-(azetidina-1-carbonil)-2-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-4-fluoropirrolidin-3-il}etanosulfonamida
A una mezcla de hidrobromuro de N-{(2S,3R,4S)-2-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-4-fluoropirrolidin-3-il}etanosulfonamida (60 mg), bis(tridorometil)carbonato (25,5 mg) y THF (1,4 mL) se añadió DIPEA (0,075 mL) a 0°C. Después de agitar a 0°C durante 30 min, la mezcla se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se diluyó con THF (1,4 mL) y se le añadió azetidina (0,029 mL) a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 h, la mezcla se vertió en una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa (Columna: L-Column 2 ODS, fase móvil: H<2>O NH<4>HCO<3>10 mM/CH3CN) para dar el compuesto del título (49,0 mg).
MS: [M+H]+ 422,1.
B) N-{(2S,3R,4S)-1-(azetidina-1-carbonil)-4-fluoro-2-[(2,3',5'-trifluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]pirrolidin-3-il}etanosulfonamida
Una mezcla de N-{(2S,3R,4S)-1-(azetidina-1-carbonil)-2-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-4-fluoropirrolidin-3-il}etanosulfonamida (23 mg), ácido (3,5-difluorofenil)borónico (17,2 mg), XPhos Pd G3 (4,61 mg) y solución acuosa de fosfato de potasio 1 M (0,164 mL) en DME (0,8 mL) se agitó a 80°C en atmósfera de nitrógeno durante 2 h. La mezcla se purificó directamente por cromatografía en columna (gel de sílice-NH, eluido con EtOAc/hexano) para dar el compuesto del título (24,5 mg). RMN 1H (400 MHz, CDCb) 8 1,28 (3H, t, J = 7,4 Hz), 2,13 (2H, quin, J = 8,0 Hz), 2,95 (3H, q, J = 7,3 Hz), 3,04-3,14 (1H, m), 3,61-3,79 (4H, m), 3,89-4,08 (3H, m), 4,66-4,75 (1H, m), 4,86 (1H, d, J = 10,3 Hz), 5,06-5,27 (1H, m), 6,82 (1H, t, J = 8,9 Hz), 7,08 (2H, d, J = 7,0 Hz), 7,15-7,22 (1H, m), 7,27-7,31 (1H, m), 7,36 (1H, t, J = 7,1 Hz).
Ejemplo 451
N-{(2S,3R,4S)-1-(azetidina-1-carbonil)-4-fluoro-2-[(2-fluoro-3'-metil[1,1'-bifenil]-3-il)metil]pirrolidin-3-il}etanosulfonamida
Una mezcla de N-{(2S,3R,4S)-1-(azetidina-1-carbonil)-2-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-4-fluoropirrolidin-3-il}etanosulfonamida (23 mg), ácido m-tolilborónico (14,8 mg), XPhos Pd G3 (4,61 mg) y solución acuosa de fosfato de potasio 1 M (0,164 mL) en DME (0,8 mL) se agitó a 80°C en atmósfera de nitrógeno durante 2 h. La mezcla se purificó directamente por cromatografía en columna (gel de sílice-NH, eluido con EtOAc/hexano) para dar el compuesto del título (23,5 mg).
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 81,22 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,06-2,18 (2H, m), 2,38-2,45 (3H, m), 2,87 (2H, q, J = 7,2 Hz), 2,92-3,01 (1H, m), 3,05-3,14 (1H, m), 3,60-3,82 (4H, m), 3,88-4,09 (3H, m), 4,68 (1H, q, J = 7,3 Hz), 4,88 (1H, d, J = 10,3 Hz), 5,04-5,27 (1H, m), 7,13-7,21 (2H, m), 7,27-7,37 (5H, m).
Ejemplo 458
Diamida N'-{(2S,3R,4S)-1-(azetidina-1-carbonil)-4-fluoro-2-[(2,3',5'-trifluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]pirrolidin-3-il}-N,N-dimetilsulfúrica
A) (2S,3R,4S)-2-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-3-[(dimetilsulfamoil)amino]-4-fluoropirrolidina-1-carboxilato de bencilo
Una mezcla de (2S,3R,4S)-3-amino-2-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-4-fluoropirrolidina-1-carboxilato de bencilo (100 mg), DMAP (64,2 mg) y cloruro de dimetilsulfamoilo (3 mL) se agitó durante la noche en atmósfera de nitrógeno a 50°C. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice-NH, eluida con EtOAc/hexano) para dar el compuesto del título (114 mg).
MS: [M+H]+ 488,1.
B) Hidrobromuro de la diamida de N'-{(2S,3R,4S)-2-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-4-fluoropirrolidin-3-il}-N,N-dimetilsulfúrica
Al (2S,3R,4S)-2-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-3-[(dimetilsulfamoil)amino]-4-fluoropirrolidina-1-carboxilato de bencilo (225 mg) se añadió solución de HBr/ácido acético al 30% (10 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente 16 h y luego el disolvente se evaporó con tolueno. El sólido obtenido se suspendió en IPE y se recogió por filtración para dar el compuesto del título (180 mg).
MS: [M+H]+ 354,0.
C) Cloruro de (2S,3R,4S)-2-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-3-[(dimetilsulfamoil)amino]-4-fluoropirrolidina-1-carbonilo
Se añadió carbonato de bis(triclorometilo) (76 mg) a una solución de hidrobromuro de la diamida de N'-{(2S,3R,4S)-2-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-4-fluoropirrolidin-3-il}-N,N-dimetilsulfúrica (140 mg) y DIPEA (0,112 mL) en THF (4,7 mL) a 0°C. Después de agitar a 0°C durante 10 min y a temperatura ambiente durante 10 min, la mezcla se neutralizó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio a 0°C y se extrajo con EtOAc La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (120 mg).
MS: [M-H]-414,0.
D) Diamida N'-{(2S,3R,4S)-1-(azetidina-1-carbonil)-2-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-4-fluoropirrolidin-3-il}-N,N-dimetilsulfúrica
Se añadió azetidina (300 j l) a una solución de cloruro de (2S,3R,4S)-2-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-3-[(dimetilsulfamoil)amino]-4-fluoropirrolidina-1-carbonilo (80 mg) en THF (3 mL) a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera seca durante 2 h. La mezcla se neutralizó con ácido clorhídrico 0,05 M a 0°C y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (70,0 mg).
MS: [M+H]+ 437,1.
E) Diamida N'-{(2S,3R,4S)-1-(azetidina-1-carbonil)-4-fluoro-2-[(2,3',5'-trifluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]pirrolidin-3-il}-N,N-dimetilsulfúrica
Una mezcla de diamida N'-{(2S,3R,4S)-1-(azetidina-1-carbonil)-2-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-4-fluoropirrolidin-3-il}-N,N-dimetilsulfúrica (35 mg), ácido (3,5-difluorofenil)borónico (19,0 mg), XPhos Pd G3 (6,78 mg) y solución acuosa de fosfato de potasio 1 M (0,120 mL) en THF (3 mL) se calentó a 80°C durante 1 h con irradiación de microondas. La mezcla se neutralizó con solución acuosa saturada de cloruro de amonio a 0°C y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó por TLC preparativa (gel de sílice, eluido con EtOAc/hexano) para dar el compuesto del título (20,0 mg).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 81,99-2,21 (2H, m), 2,71 (6H, s), 2,84-3,00 (1H, m), 3,00-3,18 (1H, m), 3,63-3,80 (4H, m), 3,80-4,01 (3H, m), 4,58-4,81 (1H, m), 4,77-4,97 (1H, m), 5,05-5,37 (1H, m), 6,70-6,90 (1H, m), 7,02 7,21 (3H, m), 7,25-7,30 (1H, m), 7,32-7,45 (1H, m).
Ejemplo 459
(2S,3R,4S)-3-[(dimetilsulfamoil)amino]-4-fluoro-2-[(2-fluoro-3'-metil[1,1'-bifenil]-3-il)metil]-N,N-dimetilpirrolidina-1-carboxamida
A) (2S,3R,4S)-2-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-3-[(dimetilsulfamoil)amino]-4-fluoro-N,N-dimetilpirrolidina-1-carboxamida
Se añadió dimetilamina (366 j l) a una solución de cloruro de (2S,3R,4S)-2-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-3-[(dimetilsulfamoil)amino]-4-fluoropirrolidina-1-carbonilo (40 mg) en THF (2 mL) a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera seca durante 2 h. La mezcla se neutralizó con ácido clorhídrico 0,05 M a 0°C y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (35,0 mg). MS: [M+H]+ 425,0.
B) (2S,3R,4S)-3-[(dimetilsulfamoil)amino]-4-fluoro-2-[(2-fluoro-3'-metil[1,1'-bifenil]-3-il)metil]-N,N-dimetilpirrolidina-1-carboxamida
Una mezcla de (2S,3R,4S)-2-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-3-[(dimetilsulfamoil)amino]-4-fluoro-N,N-dimetilpirrolidina-1-carboxamida (35 mg), ácido m-tolilborónico (16,8 mg), XPhos Pd G3 (6,97 mg) y fosfato de potasio 1 M, solución acuosa (0,247 mL) en THF (3 mL) se calentó a 85°C durante 3 h con irradiación de microondas. La mezcla se neutralizó con solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio a 0°C y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice-NH, eluido con EtOAc/hexano) para dar el compuesto del título (13,0 mg). RMN 1H (400 MHz, CDCb) 82,41 (3H, s), 2,65 (6H, s), 2,80 (6H, s), 2,82-2,90 (1H, m), 3,00-3,08 (1H, m), 3,58-3,76 (1H, m), 3,78 4,04 (2H, m), 4,75-4,89 (2H, m), 5,01-5,39 (1H, m), 7,07-7,15 (1H, m), 7,15-7,23 (2H, m), 7,24-7,27 (1H, m), 7,28-7,36 (3H, m).
Ejemplo 462
Diamida N'-[(2S,3R,4S)-4-fluoro-2-[(2-fluoro-3'-metil[1,1'-bifenil]-3-il)metil]-1-(1-hidroxiciclobutano-1-carbonil)pirrolidin-3-il]-N,N-dimetilsulfúrica
A) Diamida N'-[(2S,3R,4S)-2-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-4-fluoro-1-(1-hidroxiciclobutano-1-carbonil)pirrolidin-3-il]-N,N-dimetilsulfúrica
A una solución de hidrobromuro de la diamida N'-{(2S,3R,4S)-2-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-4-fluoropirrolidin-3-il}-N,N-dimetilsulfúrica (40 mg) y ácido 1-hidroxiciclobutano-1-carboxílico (12,8 mg) en DMF (1 mL) se añadieron HATU (52,5 mg) y DIPEA (0,048 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se inactivó con solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice-NH, eluido con EtOAc/hexano) para dar el compuesto del título (40,0 mg).
MS: [M+H]+ 452,0.
B) Diamida N'-[(2S,3R,4S)-4-fluoro-2-[(2-fluoro-3'-metil[1,1'-bifenil]-3-il)metil]-1-(1-hidroxiciclobutano-1-carbonil)pirrolidin-3-il]-N,N-dimetilsulfúrica
Una mezcla de diamida N'-[(2S,3R,4S)-2-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-4-fluoro-1-(1-hidroxiciclobutano-1-carbonil)pirrolidin-3-il]-N,N-dimetilsulfúrica (40 mg), ácido m-tolilborónico (18,1 mg), XPhos Pd G3 (7,49 mg) y solución acuosa de fosfato de potasio 1 M (0,266 mL) en THF (3 mL) se calentó a 85°C durante 3 h con irradiación de microondas. La mezcla se neutralizó con solución acuosa saturada de cloruro de amonio a 0°C y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice-NH, eluido con EtOAc/hexano) para dar el compuesto del título (32,0 mg).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 81,59-1,70 (1H, m), 1,82-1,97 (1H, m), 1,97-2,14 (2H, m), 2,15-2,20 (1H, m), 2,41 (3H, s), 2,57 (8H, s), 2,98-3,11 (1H, m), 3,11-3,27 (1H, m), 3,74-4,30 (3H, m), 4,72-4,84 (1H, m), 4,85-5,01 (1H, m), 5,09-5,34 (1H, m), 7,10-7,23 (2H, m), 7,26-7,30 (1H, m), 7,31 (3H, s), 7,36-7,47 (1H, m).
Ejemplo 463
Diamida N'-{(2S,3R,4S)-1-(azetidina-1-carbonil)-4-fluoro-2-[(2-fluoro-3'-metil[1,1'-bifenil]-3-il)metil]pirrolidin-3-il}-N,N-dimetilsulfúrica
Una mezcla de diamida N'-{(2S,3R,4S)-1-(azetidina-1-carbonil)-2-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-4-fluoropirrolidin-3-il}-N,N-dimetilsulfúrica (35 mg), ácido m-tolilborónico (16,3 mg), XPhos Pd G3 (6,78 mg) y solución acuosa de fosfato de potasio 1 M (0,240 m) en THF (3 mL) se calentó a 85°C durante 3 h con irradiación de microondas. La mezcla se neutralizó con solución acuosa saturada de cloruro de amonio a 0°C y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice-NH, eluido con EtOAc/hexano) para dar el compuesto del título (13,0 mg).
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 82,03-2,16 (2H, m), 2,41 (3H, s), 2,63-2,69 (6H, m), 2,90-2,99 (1H, m), 3,03-3,15 (1H, m), 3,59-4,01 (7H, m), 4,63-4,76 (1H, m), 4,76-4,91 (1H, m), 5,03-5,41 (1H, m), 7,10-7,21 (2H, m), 7,26 7,37 (5H, m).
Ejemplo 505
N-[(2S,3R)-2-{[3'-(difluorometil)-2-fluoro[1,1'-bifenil]-3-il]metil}-4,4-difluoro-1-(3-fluorociclobutano-1-carbonil)pirrolidin-3-il]etanosulfonamida con tiempo de retención más largo
A) (2S,3R)-2-{[3'-(difluorometil)-2-fluoro[1,1'-bifenil]-3-il]metil}-3-[(etanosulfonil)amino]-4,4-difluoropirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo
Una mezcla de (2S,3R)-2-(3-doro-2-fluorobencil)-3-(etilsulfonamido)-4,4-difluoropirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (270 mg), ácido (3-(difluorometil)fenil)borónico (203 mg), XPhos Pd G3 (50,0 mg) y solución acuosa de fosfato de potasio 1 M (1,77 mL) en THF (7 mL) se agitó durante la noche a 90°C en un tubo sellado. La mezcla se inactivó con solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. La mezcla se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, eluido con EtOAc/hexano) para dar el compuesto del título (231 mg).
MS: [M-H]- 547,2.
B) Hidrocloruro de N-[(2S,3R)-2-{[3'-(difluorometil)-2-fluoro[1,1'-bifenil]-3-il]metil}-4,4-difluoropirrolidin-3-il]etanosulfonamida
La mezcla de (2S,3R)-2-{[3'-(difluorometil)-2-fluoro[1,1'-bifenil]-3-il]metil}-3-[(etanosulfonil)amino]-4,4-difluoropirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (231 mg) y solución de HCl/CPME 4 M (5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El sólido blanco se recogió por filtración para dar el compuesto del título (195 mg).
MS: [M+H]+ 449,1.
C) N-[(2S,3R)-2-{[3'-(difluorometil)-2-fluoro[1,1'-bifenil]-3-il]metil}-4,4-difluoro-1-(3-fluorociclobutano-1-carbonil)pirrolidin-3-il]etanosulfonamida con tiempo de retención más largo
A una mezcla de ácido 3-fluorociclobutanocarboxílico (29,2 mg), hidrocloruro de N-[(2S,3R)-2-{[3'-(difluorometil)-2-fluoro[1,1'-bifenil]-3-il]metil}-4,4-difluoropirrolidin-3-il]etanosulfonamida (60 mg), DIPEA (0,130 mL) y DMF (1 mL) se añadió HATU (75 mg) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se inactivó con solución acuosa saturada de cloruro de amonio a temperatura ambiente y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, eluido con EtOAc/hexano) y luego HPLC preparativa (columna: c HiRALCEL OJ-H, fase móvil: dióxido de carbono/MeOH = 900/100 (v/v)) para dar el compuesto del título (25,6 mg).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 81,25-1,48 (3H, m), 1,63-3,30 (9H, m), 3,70-5,30 (6H, m), 6,53-6,88 (1H, m), 7,14 7,71 (7H, m).
Ejemplo 542
Diamida N'-{(2S,3R)-4,4-difluoro-1-[(2R)-oxetano-2-carbonil]-2-[(2,3',5'-trifluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]pirrolidin-3-il}-N,N-dimetilsulfúrica
A) Ácido (2R)-oxetano-2-carboxílico
Se combinaron diacetato de yodobenceno (8,04 g), (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-il)oxilo (0,532 g) y (R)-oxetan-2-ilmetanol (1,00 g) y a esta mezcla se le añadieron CH<3>CN (50 mL) y agua (50,0 mL) y luego la mezcla se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. La mezcla se neutralizó con solución acuosa de NaOH 1 M a 0°C y la capa acuosa se lavó con IPE. La capa acuosa se acidificó con ácido clorhídrico 2 M a 0°C. Se añadió NaCl a la mezcla y la mezcla se extrajo con THF/EtOAc). La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. Al residuo se añadió tolueno y la mezcla se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (0,510 g).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 82,69-2,90 (1H, m), 3,00-3,22 (1H, m), 4,68-4,88 (2H, m), 5,07-5,33 (1H, m). B) (2S,3R)-2-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-3-[(dimetilsulfamoil)amino]-4,4-difluoropirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo
Una mezcla de (2S,3R)-3-amino-2-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-4,4-difluoropirrolidina-1-carboxilato de tercbutilo (500 mg) y DMAP (335 mg) en cloruro de dimetilsulfamoilo (4 mL) se agitó a 65°C durante 5 h en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice-NH, eluido con EtOAc/hexano) para dar el compuesto del título (541 mg).
MS, encontrado: 416,0.
C) Hidrocloruro de la diamida N'-{(2S,3R)-2-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-4,4-difluoropirrolidin-3-il}-N,N-dimetilsulfúrica
El (2S,3R)-2-[(3-doro-2-fluorofenil)metil]-3-[(dimetilsulfamoil)amino]-4,4-difluoropirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (541 mg) se agitó en solución de HCl/CPME 4 M (10 mL) a 60°C durante 1 h. La mezcla se concentró a presión reducida, se trituró con IPE y se recogió por filtración para dar el compuesto del título (439 mg). MS: [M+H]+ 372,0.
D) Diamida N'-{(2S,3R)-2-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-4,4-difluoro-1-[(2R)-oxetano-2-carbonil]pirrolidin-3-il}-N,N-dimetilsulfúrica
A una solución de hidrocloruro de la diamida N'-{(2S,3R)-2-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-4,4-difluoropirrolidin-3-il}-N,N-dimetilsulfúrica (100 mg) y ácido (2R)-oxetano-2-carboxílico (0,034 mL) en d Mf (5 mL) se añadieron HATU (140 mg) y DIPEA (0,171 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se inactivó con solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice-NH, eluido con EtOAc/hexano) para dar el compuesto del título (109 mg).
MS: [M+H]+ 456,0.
E) Diamida N'-{(2S,3R)-4,4-difluoro-1-[(2R)-oxetano-2-carbonil]-2-[(2,3',5'-trifluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]pirrolidin-3-il}-N,N-dimetilsulfúrica
Una mezcla de diamida N'-{(2S,3R)-2-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-4,4-difluoro-1-[(2R)-oxetano-2-carbonil]pirrolidin-3-il}-N,N-dimetilsulfúrica (22 mg), ácido (3,5-difluorofenil)borónico (15,2 mg), XPhos Pd G3 (4,08 mg) y solución acuosa de fosfato de potasio 1 M (0,145 mL) en DME (0,8 mL) se agitó a 80°C en atmósfera de nitrógeno durante 2 h. La mezcla se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, eluido con EtOAc/hexano) para dar el compuesto del título (16,4 mg).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 82,71-3,06 (9H, m), 3,06-3,25 (1H, m), 3,69-3,90 (1H, m), 4,05-5,17 (7H, m), 6,77 6,87 (1H, m), 7,06 (2H, d, J = 7,0 Hz), 7,21 (1H, q, J = 7,3 Hz), 7,27-7,48 (2H, m).
Los compuestos de los ejemplos se muestran en las siguientes tablas. MS en las tablas significa valor medido real. Los compuestos de los ejemplos 6, 9-12, 14-20, 22-24, 27-34, 36-43, 47-49, 53-55, 57-65, 69-72, 74, 75, 80, 82-86, 89, 90, 93, 95, 96, 99-105, 107-115, 117-120, 123, 125-128, 130, 132, 134-143, 148-170, 172-201, 203, 204, 206-209, 213-219, 221-224, 227-235, 237, 238, 240-244, 246, 247, 252-256, 258-266, 268-271,273 301, 303, 306, 308-345, 347-373, 377, 379, 382, 384-387, 389-391,394-430, 432, 434, 438, 444-449, 452-457, 460, 461, 464-504, 506-541 y 543-616 de las siguientes tablas se produjeron según los métodos descritos en los ejemplos mencionados anteriormente.
Tabla 1-1.
Tabla 1-2
Tabla 1-3
Tabla 1-4
Tabla 1-5
Tabla 1-6
Tabla 1-7
Tabla 1-8
Tabla 1-9
Tabla 1-10
Tabla 1-11
Tabla 1-12
Tabla 1-13
Tabla 1-14
Tabla 1-15
Tabla 1-16
Tabla 1-17
Tabla 1-18
Tabla 1-19
Tabla 1-20
Tabla 1-21
Tabla 1-22
Tabla 1-23
Tabla 1-24
Tabla 1-25
Tabla 1-26
Tabla 1-27
Tabla 1-28
Tabla 1-29
Tabla 1-30
Tabla 1-31
Tabla 1-32
Tabla 1-33
Tabla 1-34
Tabla 1-35
Tabla 1-36
Tabla 1-37
Tabla 1-38
Tabla 1-39
Tabla 1-40
Tabla 1-41
Tabla 1-42
Tabla 1-43
Tabla 1-44
Tabla 1-45
Tabla 1-46
Tabla 1-47
Tabla 1-48
Tabla 1-49
Tabla 1-50
Tabla 1-51
Tabla 1-52
Tabla 1-53
Tabla 1-54
Tabla 1-55
Tabla 1-56
Tabla 1-57
Tabla 1-58
Tabla 1-59
Tabla 1-60
Tabla 1-61
Tabla 1-62
Tabla 1-63
Tabla 1-64
Tabla 1-65
Tabla 1-66
Tabla 1-67
Tabla 1-68
Tabla 1-69
Tabla 1-70
Tabla 1-71
Tabla 1-72
Tabla 1-73
Tabla 1-74
Tabla 1-75
Tabla 1-76
Tabla 1-77
Tabla 1-78
Tabla 1-79
Tabla 1-80
Tabla 1-81
Tabla 1-82
Tabla 1-83
Ejemplo experimental 1: Obtención de células que expresan de manera estable el receptor de orexina tipo 2 humano (hOX2R)
Para obtener un clon celular que exprese de manera estable el receptor de orexina tipo 2 humano, se insertó ADNc de receptor de orexina tipo 2 humano en vector plasmídico pcDNA3,1(+) (Invitrogen) y se clonó un ADN plasmídico para la expresión del receptor de orexina tipo 2 humano (pcDNA3,1(+)/hOX2R). El ADN plasmídico se introdujo en células CHO-dhfr mediante un método de electroporación y se obtuvieron células clonales que expresaban el receptor de orexina tipo 2 humano mediante el método de dilución limitante, usando la resistencia al fármaco G418 como marcador de selección.
Ejemplo experimental 2: Medición de la actividad de agonista del receptor de orexina tipo 2
Se sembraron células CHO que expresaban de manera forzada el receptor de OX2 humano en cada pocillo de una placa negra de fondo transparente de 384 pocillos (BD Falcon) con 7500 células/pocillo y se cultivaron durante un día en una incubadora con 5% de CO<2>a 37°C. Después de separar el medio de la placa de células, se añadió tampón de ensayo A que contenía un indicador de calcio (HBSS [Thermo Fisher Scientific], HEPES 20 mM (Thermo Fisher Scientific), BSA al 0,1% (Sigma-Aldrich), Fluo-4 AM 2,5 pg/mL (DOJINDO Chemical), Pluronic F127 al 0,08% (DOJINDO Chemical), probenecid 1,25 mM (DOJINDO Chemical)) a 30 pl/pocillo La placa se dejó reposar durante 30 min en una incubadora con 5% de CO<2>a 37°C y se dejó reposar además a temperatura ambiente durante 30 min. Se añadió un compuesto de ensayo preparado diluyendo con tampón de ensayo B (HBSS, HEPES 20 mM, BSA al 0,1%) a 10 pl/pocillo y se midió el valor de fluorescencia mediante FDSSpCELL (Hamamatsu Photonics K.K.) cada segundo durante 1 min y, posteriormente, cada 2 s durante 1 min 40 s. La actividad (%) del compuesto de ensayo se calculó asumiendo que la variación en el valor de fluorescencia cuando se añadía DMSO en lugar del compuesto de ensayo era de 0%, y la variación en el valor de fluorescencia cuando se añadía orexina A (humana) (PEPTIDE INSTITUTE, INC.) en la concentración final de 10 nM era de 100%. La actividad de cada compuesto a la concentración de 3 pM se muestra en la Tabla 2. Como se desprende claramente de los resultados, se mostró que el compuesto de la presente invención tiene una actividad agonista en el receptor de orexina tipo 2 humano.
Tabla 2-1
Tabla 2-2
Tabla 2-3
Tabla 2-4
Tabla 2-5
Tabla 2-6
Tabla 2-7
Tabla 2-8
Tabla 2-9
Tabla 2-10
Ejemplo experimental 3: Evaluación de la estabilidad de microsomas en seres humanos
Los microsomas de hígado humano se adquirieron de Xenotech, LLC (Lenexa, KS). Una mezcla de incubación consistía en microsomas en un tampón de fosfato KH<2>PO<4>- K<2>HPO<4>50 mmol/l (pH 7,4) y compuesto de ensayo 1 pmol/l. La concentración de proteína microsomal era de 0,2 mg/mL. Se añadió un sistema generador de NADPH (MgCl<2>5 mmol/l, glucosa-6-fosfato 5 mmol/l, beta-NADP+ 0,5 mmol/l y glucosa-6-fosfato deshidrogenasa 1,5 unidades/mL) a la mezcla de incubación con la mitad del volumen de la mezcla de reacción para iniciar la reacción enzimática. La reacción se terminó 15 y 30 minutos después de iniciar la reacción mediante mezclamiento de la mezcla de reacción con acetonitrilo, seguida de centrifugación a 2500 rpm durante 10 min. El líquido sobrenadante se analizó mediante LC/MS/MS. La constante de la tasa metabólica se calculó como la pendiente del gráfico de velocidad-tiempo restante. El aclaramiento metabólico intrínsecoin vitrose calculó dividiendo la constante de la tasa metabólica inicial por la proteína microsomal en la mezcla de incubación. Los resultados se muestran en la Tabla 3.
Tabla 3
Ejemplo experimental 4: Evaluación de los efectos promotores de la vigilia en macacos cangrejeros
Los efectos promotores de la vigilia se evaluaron midiendo el electroencefalograma (EEG) y el electromiograma (EMG) en macacos cangrejeros. Bajo anestesia con isoflurano (1-5%, Pfizer Japan Inc., Tokio, Japón), se implantaron quirúrgicamente en macacos cangrejeros machos (3-5 años, Hamri Co., Ltd., Ibaraki, Japón) transmisores de radiotelemetría (TL10M3-D70-EEE, Data Sciences International Inc., MN, EE. UU.). Los electrodos de EEG se atornillaron al cráneo en la zona parietal. Se implantaron electrodos de EMG en los músculos cervicales. Después de la cirugía, se administró a cada mono penicilina (100.000 unidades/cabeza, i.m., Meiji Seika Pharma Co., Ltd., Tokio, Japón), buprenorfina (0,02 mg/kg, i.m., Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd., Tokio, Japón) y prednisolona (1 mg/kg, s.c., Kyoritsu Seiyaku Co., Ltd., Tokio, Japón) diariamente durante una semana. Después de un período de recuperación de al menos un mes en jaulas hábitat, los monos se habituaron a la cámara de grabación situada en una habitación insonorizada. Las señales de EEG y EMG se registraron usando el sistema de telemetría (software Dataquest ART, Data Sciences International Inc., MN, EE. UU.) y las señales se analizaron usando el software SleepSign (Kissei Comtec Co., Ltd., Nagano, Japón). Después de confirmar el sueño prolongado en la fase oscura en la sala experimental, se usaron animales para examinar el efecto promotor de la vigilia de los compuestos.
Los compuestos de ensayo orales (3 o 10 mg/kg) suspendidos en solución acuosa de metilcelulosa al 0,5% o vehículo (es decir, solución acuosa de metilcelulosa al 0,5%) se administraron por vía oral (p.o.) a monos en el tiempo zeitgeber 12 (ZT12) en un volumen de 5 mL/kg de peso corporal en un diseño cruzado o diseño prepost (n = 1-4). Se realizaron registros de EEG y EMG durante 4 h después de la administración del compuesto. El tiempo transcurrido en vigilia durante 4 h después de la administración (% del tratamiento con vehículo) se calculó usando SleepSign. Los resultados se muestran en la Tabla 4.
Los compuestos de ensayo parenterales (0,1 o 0,3 mg/kg) disueltos en una solución mixta que comprendía DMSO al 5%, Cremophor e L al 5%, PEG400 al 20% y soluplus al 70% (1% (p/v))) o vehículo (es decir, una solución mixta que comprendía DMSO al 5%, Cremophor EL al 5%, PEG400 al 20% y soluplus al 70% (1% (p/v))) se administraron por vía subcutánea (s.c.) a monos en ZT12 en un volumen de 0,5 mL/kg de peso corporal en un diseño pre-post (n = 1-2). Se realizaron registros de EEG y EMG durante 4 h después de la administración del compuesto. El tiempo transcurrido en vigilia durante 4 h después de la administración (% del tratamiento con vehículo) se calculó usando SleepSign. Los resultados se ilustran en la Tabla 5.
Tabla 4
Tabla 5
Como está claro a partir de la Tabla 4 y la Tabla 5, los compuestos de ensayo de la presente invención aumentaron el tiempo de vigilia en comparación con el grupo de tratamiento con vehículo en macacos cangrejeros. Es decir, se sugirió que estos compuestos eran terapias potenciales para la narcolepsia.
Ejemplo de formulación 1 (producción de cápsulas)
1) compuesto del ejemplo 1 30 mg
2) celulosa cristalina 10 mg
3) lactosa 19 mg
4) estearato de magnesio 1 mg
Total 60 mg
1), 2), 3) y 4) se mezclan y se cargan en una cápsula de gelatina.
Ejemplo de formulación 2 (producción de comprimidos)
1) compuesto del ejemplo 1 30 g
2) Lactosa 50 g
3) almidón de maíz 15 g
4) carboximetilcelulosa de calcio 44 g
5) estearato de magnesio1 g
1000 comprimidos 140 g en total
La cantidad total de 1), 2), 3) y 30 g de 4) se amasan con agua, se secan al vacío y se tamizan. El polvo tamizado se mezcla con 14 g de 4) y 1 g de 5), y la mezcla se comprime con punzones mediante una máquina de fabricación de comprimidos. De esta manera, se obtienen 1000 comprimidos que contienen 30 mg del compuesto del ejemplo 1 por comprimido.
Aplicabilidad industrial
El compuesto de la presente invención tiene una actividad agonista del receptor de orexina tipo 2 y es útil como agente para la profilaxis o tratamiento de la narcolepsia.

Claims (22)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto representado por la fórmula (I):
    en donde R1 es un grupo alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido, un grupo mono- o di-alquil C<1>-<6>-amino opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquilo C<3-6>opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido; R2 es un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un grupo alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido o un grupo cicloalquilo C<3-6>opcionalmente sustituido; R3 es un grupo acilo, un grupo alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquilo C<3-6>opcionalmente sustituido, un grupo arilo C<6-14>opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido, o un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido; y el anillo A es un anillo hidrocarbonado aromático C<6-14>opcionalmente sustituido adicionalmente, o un heterociclo aromático de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido adicionalmente, o una sal del mismo.
  2. 2. El compuesto o sal según la reivindicación 1, en donde R1 es (1) un grupo alquilo C<1>-<6>, (2) un grupo mono- o di-alquil C<1>-<6>-amino, o (3) un grupo cicloalquilo C3-6; R2 es (1) un átomo de hidrógeno, (2) un átomo de flúor, o (3) un grupo alquilo C<1>-<6>; R3 es (1) un grupo alquil C<1>-<6>-carbonilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) un átomo de halógeno, (b) un grupo hidroxi, y (c) un grupo ciano, (2) un grupo alcoxi C<1>-<6>-carbonilo, (3) un grupo cicloalquil C3-10-carbonilo (el resto cicloalquilo C<3-10>del grupo cicloalquil C3-10-carbonilo opcionalmente es con puente) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) un átomo de halógeno, (b) un grupo hidroxi, (c) un grupo ciano, y (d) un grupo alquilo Ci-6, (4) un grupo heterociclilcarbonilo no aromático de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) un átomo de halógeno, (b) un grupo hidroxi, y (c) un grupo alquilo C<1>-<6>, (5) un grupo mono- o di-alquil C<1>-<6>-carbamoilo, o (6) un grupo N-alquil C<1>-<6>-N-alcoxi C<1>-<6>-carbamoilo; y el anillo A es (1) un anillo de benceno sustituido además con un sustituyente seleccionado de a) un grupo arilo C<6-14>opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (i) un átomo de halógeno, (ii) un grupo alquilo C<1-6>opcionalmente halogenado, y (iii) un grupo alcoxi C<1-6>opcionalmente halogenado, y (b) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (1) un grupo alquilo C<1>-<6>, y (ii) un grupo alcoxi C<1>-<6>, y opcionalmente sustituido además con 1 a 3 átomos de halógeno, o (2) un heterociclo aromático de 5 o 6 miembros sustituido además con un grupo arilo C<6-14>opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno.
  3. 3. El compuesto o sal según la reivindicación 1, en donde R1 es (1) un grupo alquilo C<1>-<6>, (2) un grupo mono- o di-alquil C<1>-<6>-amino, o (3) un grupo cicloalquilo C<3>-<6>; R2 es (1) un átomo de hidrógeno, o (2) un átomo de flúor; R3 es (1) un grupo alquil Ci-6-carbonilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos hidroxi, (2) un grupo cicloalquil C3-10-carbonilo (el resto cicloalquilo C<3-10>del grupo cicloalquil C3-10-carbonilo opcionalmente es con puente) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) un átomo de halógeno, y (b) un grupo hidroxi, (3) un grupo heterociclilcarbonilo monocíclico no aromático de 3 a 8 miembros, o (4) un grupo mono- o di-alquil C<1>-<6>-carbamoilo; y el anillo A es un anillo de benceno sustituido además con un grupo arilo C<6-14>opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (i) un átomo de halógeno, y (ii) un grupo alquilo C<1-6>opcionalmente halogenado, y opcionalmente sustituido además con 1 a 3 átomos de halógeno.
  4. 4. El compuesto o sal según la reivindicación 1, en donde R1 es (1) un grupo alquilo C<1>-<6>, o (2) un grupo mono- o di-alquil C<1>-<6>-amino; R2 es (1) un átomo de hidrógeno, o (2) un átomo de flúor; R3 es (1) un grupo alquil C<1>-<6>-carbonilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos hidroxi, (2) un grupo heterociclilcarbonilo monocíclico no aromático de 3 a 8 miembros, o (3) un grupo mono- o di-alquil C<1>-<6>-carbamoilo; y el anillo A es un anillo de benceno sustituido además con un grupo arilo C<6-14>opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (i) un átomo de halógeno, y (ii) un grupo alquilo C<1>-<6>, y opcionalmente sustituido además con 1 a 3 átomos de halógeno.
  5. 5. El compuesto o sal según la reivindicación 1, que es la diamida N'-{(2S,3R,4S)-1-(azetidina-1-carbonil)-4-fluoro-2-[(2-fluoro-3'-metil[1,1'-bifenil]-3-il)metil]pirrolidin-3-il}-N,N-dimetilsulfúrica o una sal de la misma.
  6. 6. El compuesto o sal según la reivindicación 1, que es la N-[(2S,3R)-2-[(2,3'-difluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]-4,4-difluoro-1-(2-metilpropanoil)pirrolidin-3-il]etanosulfonamida o una sal de la misma.
  7. 7. El compuesto o sal según la reivindicación 1, que es la N-{(2S,3R)-4,4-difluoro-1-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)-2-[(2,3',5'-trifluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]pirrolidin-3-il}etanosulfonamida o una sal de la misma.
  8. 8. El compuesto o sal según la reivindicación 1, que es la N-{(2S,3R)-4,4-difluoro-1-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)-2-[(2,3',5'-trifluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]pirrolidin-3-il}metanosulfonamida o una sal de la misma.
  9. 9. El compuesto o sal según la reivindicación 1, que es la N-{(2S,3R)-1-(biciclo[1.1.1]pentano-1-carbonil)-4,4-difluoro-2-[(2,3',5'-trifluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]pirrolidin-3-il}metanosulfonamida o una sal de la misma.
  10. 10. El compuesto o sal según la reivindicación 1, que es la N-{(2S,3R)-1-(ciclopropanocarbonil)-4,4-difluoro-2-[(2,3',5'-trifluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]pirrolidin-3-il}etanosulfonamida o una sal de la misma.
  11. 11. El compuesto o sal según la reivindicación 1, que es la N-{(2S,3R)-4,4-difluoro-1-((1s,3R)-3-fluorociclobutano-1-carbonil)-2-[(2,3',5'-trifluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]pirrolidin-3-il}etanosulfonamida o una sal de la misma.
  12. 12. El compuesto o sal según la reivindicación 1, que es la N-{(2S,3R)-4,4-difluoro-1-((1s,3R)-3-fluorociclobutano-1-carbonil)-2-[(2,3',5'-trifluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]pirrolidin-3-il}metanosulfonamida o una sal de la misma.
  13. 13. El compuesto o sal según la reivindicación 1, que es la diamida N'-{(2S,3R)-1-(azetidina-1-carbonil)-4,4-difluoro-2-[(2-fluoro-3'-metil[1,1'-bifenil]-3-il)metil]pirrolidin-3-il}-N,N-dimetilsulfúrica o una sal de la misma.
  14. 14. Un medicamento que comprende el compuesto o sal según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13.
  15. 15. El medicamento según la reivindicación 14, para uso como un agonista del receptor de orexina tipo 2.
  16. 16. El medicamento según la reivindicación 14, para uso en la profilaxis o tratamiento de la narcolepsia.
  17. 17. El compuesto o sal según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para uso en la profilaxis o tratamiento de la narcolepsia.
  18. 18. El medicamento según la reivindicación 14, para uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno seleccionado del grupo que consiste en narcolepsia, hipersomnia idiopática, hipersomnia, síndrome de apnea del sueño, síndrome de narcolepsia acompañado de síntomas similares a la narcolepsia, síndrome de hipersomnia acompañado de hipersomnia diurna, enfermedad de Alzheimer, obesidad, síndrome de resistencia a la insulina, insuficiencia cardíaca, enfermedades relacionadas con la pérdida ósea, sepsis, alteración de la conciencia, y efectos secundarios y complicaciones debidas a la anestesia, o el medicamento es para uso como un antagonista anestésico.
  19. 19. El medicamento según la reivindicación 14, para uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno seleccionado del grupo que consiste en narcolepsia, hipersomnia idiopática, hipersomnia o síndrome de apnea del sueño.
  20. 20. El compuesto o sal de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para uso como agonista del receptor de orexina tipo 2.
  21. 21. El compuesto o sal de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno seleccionado del grupo que consiste en narcolepsia, hipersomnia idiopática, hipersomnia, síndrome de apnea del sueño, síndrome de narcolepsia acompañado de síntomas similares a la narcolepsia, síndrome de hipersomnia acompañado de hipersomnia diurna, enfermedad de Alzheimer, obesidad, síndrome de resistencia a la insulina, insuficiencia cardíaca, enfermedades relacionadas con la pérdida ósea, sepsis, alteración de la conciencia y efectos secundarios y complicaciones debido a la anestesia, o el compuesto o sal es para uso como un antagonista anestésico.
  22. 22. El compuesto o sal para uso según la reivindicación 21, en donde la enfermedad o trastorno se selecciona del grupo que consiste en narcolepsia, hipersomnia idiopática, hipersomnia o síndrome de apnea del sueño.
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