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WO2025211416A1 - 置換スルホンアミド大環状化合物 - Google Patents

置換スルホンアミド大環状化合物

Info

Publication number
WO2025211416A1
WO2025211416A1 PCT/JP2025/013601 JP2025013601W WO2025211416A1 WO 2025211416 A1 WO2025211416 A1 WO 2025211416A1 JP 2025013601 W JP2025013601 W JP 2025013601W WO 2025211416 A1 WO2025211416 A1 WO 2025211416A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
mixture
alkyl
added
reference example
stirred
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
PCT/JP2025/013601
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
孟 松本
正子 吉田
亮博 塩貝
智也 大木
敦志 近藤
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kissei Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Publication of WO2025211416A1 publication Critical patent/WO2025211416A1/ja
Pending legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

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    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
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    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/20—Spiro-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to substituted sulfonamide macrocyclic compounds useful as pharmaceuticals. More specifically, the present invention relates to substituted sulfonamide macrocyclic compounds or pharmacologically acceptable salts thereof that have agonist activity against the orexin type 2 receptor (OX2R) and are useful as therapeutic agents for sleep disorders involving OX2R.
  • OX2R orexin type 2 receptor
  • Orexin is a neuropeptide produced and secreted by orexin neurons in the hypothalamus, and there are two subtypes, orexin A and orexin B. Orexin neurons project throughout the central nervous system except for the cerebellum, with prominent projections to areas involved in the wakefulness and sleep mechanisms, such as monoaminergic neurons and cholinergic neurons in the brainstem and the paraventricular nucleus of the thalamus. Orexin receptors are expressed in the projection sites, and two subtypes, orexin receptor 1 (OX1R) and orexin receptor 2 (OX2R), are present in different tissue distributions. The orexin nervous system plays an important role in maintaining wakefulness, and its dysfunction is thought to be the cause of narcolepsy.
  • Narcolepsy is a chronic neurological disorder characterized by excessive daytime sleepiness and sleep attacks as its main symptoms. Narcolepsy is classified into two types based on its symptoms: Type 1 (NT1) when cataplexy (attacks of sudden physical weakness caused by strong emotions) is present, and Type 2 (NT2) when it is not.
  • Type 1 when cataplexy (attacks of sudden physical weakness caused by strong emotions) is present
  • Type 2 when it is not.
  • narcolepsy the central nervous system stimulants modafinil, methylphenidate, and pemoline are used for hypersomnia symptoms, but all of them can cause paradoxical reactions, and methylphenidate and pemoline have strong side effects such as dependency.
  • antidepressants are used, but they are difficult to use due to their strong side effects, and discontinuing the medication can cause exacerbation due to the rebound phenomenon characteristic of antidepressants.
  • the current state of narcolepsy treatment is that only symptomatic treatment is available for all symptoms, and there is a need for therapeutic agents that address the etiology of narcolepsy.
  • Non-Patent Document 1 Studies using postmortem brains from narcolepsy patients have reported that orexin neurons in the hypothalamus were reduced compared to healthy controls (Non-Patent Document 1). Furthermore, in dogs, a model of hereditary narcolepsy, it has been reported that the gene responsible for narcolepsy is the gene encoding OX2R (Non-Patent Document 2), and that OX1R-deficient mice do not develop narcoleptic symptoms, whereas OX2R-deficient mice do (Non-Patent Document 3). These findings strongly suggest that OX2R signaling is important in maintaining wakefulness, and that its attenuation is involved in the onset of narcolepsy. OX2R agonists are therefore expected to be therapeutic agents for narcolepsy and other sleep disorders.
  • the present invention relates to a compound represented by the following formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • Ring V is C 3-8 cycloalkyl, 3- to 8-membered heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, 5- or 6-membered heteroaryl, or 9- or 10-membered heteroaryl
  • Ring W is C 3-8 cycloalkyl, C 5-10 bicycloalkyl, 3- to 8-membered heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, 5- or 6-membered heteroaryl, or 9- or 10-membered heteroaryl
  • Ring Z is a group represented by formula (1) or (2): Y 1 is a single bond, CR a1 R a2 , CR a1 , O, or NR b1 ; Y2 is CR4R5 or CR4 ; Y3 is CR a1 or N; Y4 is a single bond, CR a1 R a2 ,
  • Ring V is C 3-8 cycloalkyl, 3- to 8-membered heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, 5- or 6-membered heteroaryl, or 9- or 10-membered heteroaryl
  • Ring W is C 3-8 cycloalkyl, C 5-10 bicycloalkyl, 3- to 8-membered heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, 5- or 6-membered heteroaryl, or 9- or 10-membered heteroaryl
  • Y3 is CR a1 or N
  • Y4 is a single bond, CR a1 R a2 , O or NR b2 ;
  • R a1 , R a2 , R a3 , and R a4 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, C 1-6 alkyl, or haloC 1-6 alkyl; when there are two or more R
  • the compounds of the present invention have excellent OX2R agonist activity. Therefore, the compounds of the present invention or pharmacologically acceptable salts thereof are useful as therapeutic agents for sleep disorders involving OX2R.
  • C6-10 aryl means a phenyl group or a naphthyl group.
  • the term “5- or 6-membered heteroaryl” refers to a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen, nitrogen, and sulfur atoms in the ring. Examples include pyridyl, pyrimidyl, furyl, pyrrolyl, thienyl, imidazolyl, pyrazolyl, 1,2,4-triazolyl, isothiazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, thiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, and 1,2,4-oxadiazolyl.
  • 9- or 10-membered heteroaryl refers to a 9- or 10-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen, nitrogen, and sulfur atoms in the ring.
  • examples include indolyl, isoindolyl, benzofuryl, benzothiophenyl, benzimidazolyl, purinyl, benzotriazolyl, quinolyl, isoquinolyl, quinazolyl, cinnolyl, pteridinyl, chromenyl, and isochromenyl.
  • C 3-6 cycloalkyl means a 3- to 6-membered monocyclic saturated hydrocarbon group, such as cyclopropyl, cyclobutyl, and cyclopentyl.
  • C 3-8 cycloalkyl means a 3- to 8-membered monocyclic saturated hydrocarbon group, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, and cyclooctyl.
  • 3- to 8-membered saturated carbocyclic ring refers to a monocyclic or polycyclic saturated hydrocarbon ring having from 3 to 8 carbon atoms.
  • 3- to 8-membered saturated heterocyclic ring refers to a monocyclic or polycyclic 3- to 8-membered saturated ring having 1 to 3 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom in the ring.
  • the term "3- to 8-membered saturated ring” means a 3- to 8-membered saturated carbocyclic ring or a 3- to 8-membered saturated heterocyclic ring.
  • the present invention includes all of those tautomers.
  • stereochemistry can also be determined by methods known in the art.
  • the compound represented by formula (I) can also be converted into a pharmacologically acceptable salt thereof, if necessary, in accordance with conventional methods.
  • Such salts include acid addition salts and salts with bases.
  • Salts with bases include salts with inorganic bases such as lithium salts, sodium salts, potassium salts, calcium salts, and magnesium salts, and salts with organic bases such as N-methyl-D-glucamine, N,N'-dibenzylethylenediamine, triethylamine, piperidine, morpholine, pyrrolidine, arginine, lysine, and choline.
  • inorganic bases such as lithium salts, sodium salts, potassium salts, calcium salts, and magnesium salts
  • organic bases such as N-methyl-D-glucamine, N,N'-dibenzylethylenediamine, triethylamine, piperidine, morpholine, pyrrolidine, arginine, lysine, and choline.
  • the present invention includes any crystalline form.
  • pharmacologically acceptable salts also include solvates with pharmaceutically acceptable solvents such as water or ethanol, and co-crystals with an appropriate co-crystal former.
  • isotopes include isotopes of hydrogen, carbon, chlorine, fluorine, iodine, nitrogen, oxygen, and sulfur atoms, represented by 2H , 3H , 11C , 13C , 14C , 36Cl , 18F , 123I , 125I , 13N , 15N , 15O , 17O , 18O, and 35S , respectively.
  • One embodiment includes a compound represented by formula ( I) in which some of the hydrogen atoms are replaced with 2H (D: deuterium atom).
  • the compounds of the present invention represented by formula (I) can be produced, for example, by the methods shown in Schemes 1 to 8 or methods similar thereto, or by methods described in the literature or methods similar thereto.
  • the compounds of formula (I) correspond to the compounds of formulas (I-1) to (I-3).
  • the compounds of formula (I) of the present invention can be produced by the methods shown below, but these are examples of common production methods and are not intended to limit the scope of the production method.
  • reaction time for each step varies depending on the raw materials, solvent, reaction temperature, etc. used, but is usually between 30 minutes and 3 days unless otherwise specified.
  • reaction temperature varies depending on the raw materials and solvents used, but unless otherwise specified, it is usually between -78°C and reflux temperature.
  • the pressure varies depending on the raw materials, solvent, reaction temperature, etc. used, but unless otherwise specified, it is usually 1 to 20 atmospheres.
  • the reaction in each step is carried out without solvent or using an appropriate solvent.
  • the appropriate solvent include solvents inert to the reaction.
  • Specific examples of the solvent used include the solvents described in the Reference Examples or Examples corresponding to each step, or the following solvents. Two or more of the following solvents may be mixed in an appropriate ratio and used.
  • the reaction can be carried out in the presence of a reducing agent.
  • reducing agents that can be used include those listed above.
  • the reaction can also be carried out in the presence of hydrogen and a catalyst.
  • catalysts that can be used include palladium carbon powder, Pearlman's catalyst, platinum carbon powder, and Raney nickel.
  • reaction can be carried out in the presence of a base.
  • bases include those listed above.
  • the reaction can be carried out in the presence of a palladium catalyst and a base.
  • a palladium catalyst include bis(di-tert-butyl(4-dimethylaminophenyl)phosphine)dichloropalladium(II) and Pd( PPh3 ) 4 .
  • the base that can be used include those mentioned above.
  • the reaction can be carried out using a sulfamoylating reagent in the presence of a base.
  • a sulfamoylating reagent examples include N-methylsulfamoyl chloride and dimethylsulfamoyl chloride.
  • bases that can be used include those listed above.
  • the reaction can be carried out using a phosphorus reagent.
  • phosphorus reagents examples include triphenylphosphine.
  • the reaction can be carried out by treating with an acid using an azide reagent.
  • azide reagents include diphenylphosphoryl azide.
  • acids that can be used include those listed above.
  • the reaction can be carried out using a borane reagent.
  • borane reagents that can be used include borane-THF complex.
  • the compound represented by formula (I-1) can also be produced by intramolecular amidation of compound (1-1).
  • the compound represented by formula (I-2) can be prepared, for example, according to the method described in Scheme 2.
  • the compound represented by formula (I-2) can also be produced by intramolecular amidation of compound (2-1).
  • the compound represented by formula (I-3) can be prepared, for example, according to the method described in Scheme 3.
  • the compound represented by formula (I-3) can also be produced by intramolecular amidation of compound (3-1).
  • Compound (1-1) can be produced, for example, according to the method described in Scheme 4.
  • PG1 and PG2 represent protecting groups.
  • X1 represents a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, or a trifluoromethanesulfonyloxy group.
  • X2 represents a chlorine atom or a bromine atom.
  • Compound (4-2) can also be produced by reacting compound (4-1) with compound (4-8) in the presence of a base.
  • Compound (4-3) can also be produced by removing the protecting group from compound (4-2), reacting with methanesulfonyl chloride in the presence of a base, and then reacting with sodium azide.
  • Compound (4-4) can also be produced by the Staudinger reaction or catalytic reduction of compound (4-3).
  • Compound (4-5) can also be produced by sulfonylation or sulfamoylation of compound (4-4).
  • Compound (4-6) can also be produced by the Suzuki-Miyaura cross-coupling reaction of compound (4-5) and compound (4-9).
  • Compound (4-7) can also be produced by hydrolysis of compound (4-6).
  • Compound (1-1) can also be produced by removing the protecting group from compound (4-7).
  • Compound (2-1) can be produced, for example, according to the method described in Scheme 5.
  • Compound (2-1) can also be produced by reductively aminating compound (5-2) as needed, followed by reaction with an acid.
  • Compound (4-4) can be prepared, for example, according to the method described in Scheme 6.
  • Compound (6-2) can also be produced by reacting compound (6-1) with diphenylmethanimine.
  • Compound (6-3) can also be produced by reacting compound (6-2) with compound (4-8) in the presence of a base.
  • Compound (4-4) can also be produced by removing the diphenylmethylidene group from compound (6-3). Removal of the diphenylmethylidene group can be carried out, for example, by hydrolysis.
  • Reference example A-6 A mixture of 2'-(benzyloxy)-5-(bromomethyl)-2-fluoro-1,1'-biphenyl (3-bromo-4-fluorophenyl)methanol (1.50 g), (2-(benzyloxy)phenyl)boronic acid (1.67 g), palladium(II) acetate (0.164 g), triphenylphosphine (0.384 g), potassium carbonate (2.02 g), 1,4-dioxane (16 mL), and water (4 mL) was stirred at 100 °C for 1 hour under microwave irradiation. The reaction mixture was added to water and extracted with DCM.
  • lithium bromide monohydrate (1.95 g) was added at room temperature, and the mixture was stirred at 60°C for 1 hour and allowed to cool to room temperature.
  • Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give the title compound (2.12 g).
  • Reference example B-1 A mixture of methyl (1S,4R)-4-((diphenylmethylene)amino)cyclopent-2-ene-1-carboxylate (3.00 g), hydrogen chloride (4 mol/L in 1,4-dioxane) (31 mL), and methanol (30 mL) was stirred at room temperature for 1 hour and concentrated under reduced pressure. A mixture of the residue, diphenylmethanimine (2.20 g), and DCM (24 mL) was stirred at room temperature for 24 hours. The reaction mixture was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. Diethyl ether was added to the residue, and the mixture was filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (3.74 g).
  • Reference example B-2 Methyl (1R,4R)-4-amino-1-(3-bromobenzyl)cyclopent-2-ene-1-carboxylate. Under an argon atmosphere, to a mixture of Reference Example B-1 (1.23 g), 1-bromo-3-(bromomethyl)benzene (1.06 g), and THF (16 mL) was added lithium bis(trimethylsilyl)amide (1.5 mol/L in THF) (3.2 mL) at -78°C. The mixture was stirred at the same temperature for 5 minutes and then in an ice-salt bath for 30 minutes. A saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Reference example C-1 Methyl (1R,4R)-1-(3-bromobenzyl)-4-(methylsulfonamido)cyclopent-2-ene-1-carboxylate.
  • TEA 0.191 g
  • DCM 4.5 mL
  • methanesulfonyl chloride 0.183 g
  • the reaction mixture was added to water, extracted with DCM, and the extract was concentrated under reduced pressure.
  • Reference example C-2 A mixture of (1R,4R)-1-(3-bromo-4-fluorobenzyl)-4-(methylsulfonamido)cyclopent-2-ene-1-carboxylate (Reference Example B-3, 0.886 g), 2 mol/L hydrochloric acid (9 mL), and THF (12 mL) was stirred at room temperature for 30 minutes. A 2 mol/L aqueous sodium hydroxide solution (9.9 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with DCM. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • Reference example C-3 Methyl (1R,4R)-1-(5-chloro-2-fluorobenzyl)-4-((diphenylmethylene)amino)cyclopent-2-ene-1-carboxylate. Under an argon atmosphere, to a mixture of Reference Example B-1 (1.00 g), 2-(bromomethyl)-4-chloro-1-fluorobenzene (0.768 g), and THF (10 mL) was added lithium bis(trimethylsilyl)amide (1.0 mol/L in THF) (3.9 mL) at -78°C, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour.
  • Reference example C-4 to reference example C-5 Reference Examples C-4 to C-5 were synthesized in the same manner as in Reference Example C-3, except that the corresponding reagents were used instead of 2-(bromomethyl)-4-chloro-1-fluorobenzene.
  • Reference example C-6 Reference Example C-6 was synthesized in the same manner as in Reference Example C-3, except that Reference Example A-4 was used instead of 2-(bromomethyl)-4-chloro-1-fluorobenzene.
  • Reference example C-7 Methyl (1R,4R)-1-(3-bromobenzyl)-4-((N,N-dimethylsulfamoyl)amino)cyclopent-2-ene-1-carboxylate.
  • a mixture of Reference Example B-2 (0.220 g), dimethylsulfamoyl chloride (1.02 g), DMAP (0.260 g), and DIPEA (2 mL) was stirred at 60°C for 3.5 hours and allowed to cool to room temperature.
  • the reaction mixture was added to saturated aqueous sodium bicarbonate solution and extracted with ethyl acetate.
  • the extract was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • Reference example C-8 A mixture of (1R,4R)-4-(((benzyloxy)carbonyl)amino)-1-(3-bromo-4-fluorobenzyl)cyclopent-2-ene-1-carboxylate Reference Example B-3 (0.870 g), 2 mol/L hydrochloric acid (5 mL), and THF (5 mL) was stirred at room temperature for 30 minutes. To the reaction mixture was added 2 mol/L aqueous sodium hydroxide solution (5.3 mL), and the mixture was extracted with DCM. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • Reference example E-11 Reference Example E-11 was synthesized in the same manner as in Reference Example E-7, except that Reference Example C-1 and (3-fluoro-2-hydroxyphenyl)boronic acid were used instead of Reference Example C-2 and (2-hydroxyphenyl)boronic acid, respectively.
  • Reference example E-15 to reference example E-16 Reference Examples E-15 to E-16 were synthesized in the same manner as in Reference Example E-7, except that the compounds of the corresponding Reference Examples were used instead of Reference Example C-2.
  • Reference example F-1 A mixture of (1R,3S)-1-((2'-hydroxy-[1,1'-biphenyl]-3-yl)methyl)-3-(methylsulfonamido)cyclopentane-1-carboxylate Reference Example E-6 (0.855 g), 10% Pd/C (0.500 g), and THF (2 mL) was stirred at room temperature under a hydrogen atmosphere for 3 hours. The reaction mixture was filtered through Celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (0.851 g).
  • Reference example F-2 A mixture of (1R,3S)-1-((6-fluoro-2'-hydroxy-[1,1'-biphenyl]-3-yl)methyl)-3-(methylsulfonamido)cyclopentane-1-carboxylate Reference Example E-7 (0.642 g), 10% Pd/C (0.321 g), and THF (2 mL) was stirred at 50°C under a hydrogen atmosphere for 1 hour and allowed to cool to room temperature. The reaction mixture was filtered through Celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (0.580 g).
  • Reference example F-4 Reference Example F-4 was synthesized in the same manner as in Reference Example F-2, except that Reference Example E-9 was used instead of Reference Example E-7.
  • Reference example F-5 Reference Example F-5 was synthesized in the same manner as in Reference Example F-3, except that Reference Example E-10 was used instead of Reference Example E-8.
  • Reference example F-6 to reference example F-7 Reference Examples F-6 to F-7 were synthesized in the same manner as in Reference Example F-2, except that the compounds of the corresponding Reference Examples were used instead of Reference Example E-7.
  • Reference example F-9 (1R,3S)-3-amino-18'-fluoro-8'-oxa-11'-azaspiro[cyclopentane-1,13'-tricyclo[13.3.1.0 2 , 7 ]nonadecane]-1'(19'),2',4',6',15',17'-hexaen-12'-one
  • Reference Example E-16 2-(tert-butoxycarbonylamino)-1-ethanol (0.352 g) and toluene (12 mL)
  • (tributylphosphoranylidene)acetonitrile 0.527 g
  • Reference example G-5 A mixture of (1R,3S,7aS)-3-((6-fluoro-2'-hydroxy-[1,1'-biphenyl]-3-yl)methyl)-1-(methylsulfonamido)hexahydro-1H-pyrrolidine-3-carboxylate Reference Example G-3 (0.420 g), (2-hydroxyphenyl)boronic acid (0.193 g), potassium carbonate (0.645 g), Pd(PPh 3 ) 4 (0.108 g), 1,4-dioxane (10 mL), and water (2 mL) was stirred at 100 ° C. for 1 hour under microwave irradiation.
  • Reference example G-6 Reference Example G-6 was synthesized in the same manner as in Reference Example G-5, except that Reference Example G-4 was used instead of Reference Example G-3.
  • Reference example H-1 Methyl (6S,8S,8aS)-4-oxo-8-((triisopropylsilyl)oxy)hexahydro-1H-pyrrolo[2,1-c][1,4]oxazine-6-carboxylate.
  • pyridine 2.28 g
  • THF 15 mL
  • bis(cyclopentadienyl)dimethyltitanium 5% in toluene/THF
  • Reference example H-2 (6S,8R,8aR)-6-(3-bromo-4-fluorobenzyl)-8-(methylsulfonamido)hexahydro-1H-pyrrolo[2,1-c][1,4]oxazine-6-carboxylate.
  • Reference example H-3 Reference Example H-3 was synthesized in the same manner as in Reference Example H-2, except that 1-bromo-3-(bromomethyl)benzene was used instead of 2-bromo-4-(bromomethyl)-1-fluorobenzene.
  • Example 18 N-[(1S,1's,3S,16's)-12'-oxo-8',15'-dioxa-11'-azaspiro[cyclopentane-1,13'-tricyclo[14.2.2.0 2 , 7 ]icosane]-2',4',6'-trien-3-yl]methanesulfonamide
  • Reference Example C-6 (0.983 g), hydrogen chloride (4 mol/L in 1,4-dioxane) (0.957 mL), and 2-propanol (10 mL) were added with 20% palladium hydroxide on carbon (approximately 50% water-wet) (0.197 g) at room temperature, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour under a hydrogen atmosphere.
  • Example 19 was synthesized in the same manner as in Example 12, except that Reference Example F-6 was used instead of Reference Example F-2.
  • Examples 20 to 21 Examples 20 and 21 were synthesized in the same manner as in Example 15, except that the compounds of the corresponding Reference Examples were used instead of Reference Example F-2.
  • Example 22 N-[(1R,3S)-12'-oxo-8'-oxa-6',11'-diazaspiro[cyclopentane-1,13'-tricyclo[13.3.1.0 2 , 7 ]nonadecane]-1'(19'),2',4',6',15',17'-hexaen-3-yl]methanesulfonamide
  • Reference Example E-13 0.073 g
  • 2-(tert-butoxycarbonylamino)-1-ethanol 0.038 g
  • toluene 1 mL
  • (tributylphosphoranylidene)acetonitrile 0.130 g

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Abstract

本発明は、OX2Rアゴニスト活性を有する新規化合物を提供することを課題とする。　本発明は下記式（Ｉ）で表される置換スルホンアミド大環状化合物又はその薬理学的に許容される塩に関する。本発明の化合物又はその薬理学的に許容される塩は、OX2Rに対するアゴニスト活性を有し、OX2Rが関与する睡眠障害（例えば、ナルコレプシー、特発性過眠症、クライネレヴィン症候群、身体疾患による過眠症、精神疾患による過眠症、薬物または物質による過眠症、概日リズム睡眠覚醒障害、睡眠不足症候群、長時間睡眠）の治療剤等として有用である。

Description

置換スルホンアミド大環状化合物
　本発明は、医薬品として有用な置換スルホンアミド大環状化合物に関する。さらに詳しく述べれば、本発明は、オレキシン2受容体（OX2R）に対するアゴニスト活性を有し、OX2Rが関与する睡眠障害の治療剤として有用な置換スルホンアミド大環状化合物又はその薬理学的に許容される塩に関する。
　オレキシンは視床下部に存在するオレキシン神経細胞によって産生・分泌される神経ペプチドであり、オレキシンAとオレキシンBの2つのサブタイプが存在している。オレキシン神経の投射は小脳を除く中枢神経系の全域にわたっており、脳幹のモノアミン作動性神経、コリン作動性神経、視床の室傍核など、覚醒・睡眠機構に関与する部分に顕著な投射がみられる。投射先に一致してオレキシン受容体が発現しており、オレキシン1受容体（OX1R）とオレキシン2受容体（OX2R）の2種類のサブタイプが異なる組織分布で存在している。
　オレキシン神経系は、覚醒の維持において重要な役割を担っており、その機能障害はナルコレプシーの発症の原因になると考えられている。
　ナルコレプシーは、睡眠障害の一つであり、日中の過度な眠気と睡眠発作を主な症状とする慢性的な神経疾患である。ナルコレプシーにはその症状によって2つの類型が存在しており、カタプレキシー（強い情動に起因して突然体の力が抜ける発作）が伴う場合はタイプ1（NT1）に、伴わない場合はタイプ2（NT2）に分類される。
　現在、ナルコレプシーの治療において、過眠症状に対しては中枢神経刺激薬であるモダフィニル、メチルフェニデート、ペモリンが用いられているが、いずれも奇異反応をきたすことがあり、メチルフェニデート及びペモリンは依存性等の副作用が強い。一方、カタプレキシーに対しては、前述の薬剤では治療効果が認められないことから、抗うつ薬が使用されるが、副作用が強いことから使用しにくく、薬剤を中断すると抗うつ薬の特徴である反跳現象により増悪するといった問題がある。
　このように、いずれの症状に対しても対症療法しかないのがナルコレプシー治療の現状であり、ナルコレプシーの病因に基づいた治療薬が求められている。
　ナルコレプシー患者の死後脳を用いた研究では、健常者と比較して視床下部におけるオレキシン神経が減少していたことが報告されている（非特許文献1）。また、遺伝性のナルコレプシーのモデルであるイヌにおいて、ナルコレプシーの原因遺伝子がOX2Rをコードする遺伝子であることや（非特許文献2）、OX1R欠損マウスではナルコレプシー症状が生じないのに対し、OX2R欠損マウスでは症状を発症することが報告されている（非特許文献3）。このような背景からOX2Rシグナルが覚醒の維持において重要であること、およびその減弱がナルコレプシーの発症に関与していることが強く示唆されており、OX2Rアゴニストはナルコレプシーやその他の睡眠障害の治療薬として期待されている。
　OX2Rアゴニストとしては、例えばTAK-925が知られており、野生型マウスにおいてTAK-925の皮下投与による覚醒時間の延長が認められている（非特許文献4）。また、臨床試験において、TAK-925がNT1患者に対して覚醒維持と日中の眠気低減の作用を示したことが報告されている（特許文献1）。
　OX2Rアゴニスト活性を有する化合物が特許文献1から14、及び非特許文献4に記載されている。しかしながら、本願発明の置換スルホンアミド大環状化合物は、いずれにも記載されていない。
国際公開第2021/048822号 国際公開第2021/166934号 国際公開第2021/142083号 国際公開第2021/048821号 米国特許出願公開第2020/0247747号明細書 米国特許出願公開第2019/0040010号明細書 米国特許出願公開第2020/0385346号明細書 米国特許出願公開第2017/0226137号明細書 国際公開第2022/109117号 米国特許出願公開第2022/0056017号明細書 国際公開第2022/040058号 国際公開第2021/026047号 米国特許出願公開第2020/0255403号明細書 米国特許出願公開第2022/0144771号明細書
Thomas C. Thannickalら、「Neuron」2000年、第27巻、第3号、p.469-474 Ling Linら、「Cell」1999年、第98巻、第3号、p.365-376 Michihiro Miedaら、「Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America」2004年、第101巻、第13号、p.4649-4654 Hiroshi Yukitakeら、「Pharmacology, Biochemistry and Behavior」2019年、第187巻、p.172794
　本発明は、OX2Rアゴニスト活性を有する新規化合物を提供することを課題とする。
　本発明は、下記式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩に関する。
　すなわち、本発明は、下記の〔１〕～〔１１〕等に関する。
〔１〕
式（Ｉ）で表される化合物：
〔式中、
環Vは、C3-8シクロアルキル、3～8員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール、5若しくは6員ヘテロアリール、又は9若しくは10員ヘテロアリールであり；
環Wは、C3-8シクロアルキル、C5-10ビシクロアルキル、3～8員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール、5若しくは6員ヘテロアリール、又は9若しくは10員ヘテロアリールであり；
環Zは、式（１）又は（２）で表される基であり：
Y1は、単結合、CRa1Ra2、CRa1、O、又はNRb1であり；
Y2は、CR4R5、又はCR4であり；
Y3は、CRa1、又はNであり；
Y4は、単結合、CRa1Ra2、O又はNRb2であり；
は、単結合又は二重結合を表し；
Ra1、Ra2、Ra3、及びRa4は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル、又はハロC1-6アルキルであり； Ra1及びRa2がそれぞれ2つ以上存在するとき、それぞれのRa1及びRa2は互いに同一でも異なっていてもよく；
Rb1は、水素原子、C1-6アルキル、又はハロC1-6アルキルであり；
Rb2は、水素原子、C1-6アルキル、又はハロC1-6アルキルであり；
R4及びR5は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、若しくはC1-6アルコキシであるか、又は一緒になって3～8員飽和環を形成してもよく；
R6及びR7は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、又はC1-6アルキルであり；
R6及びR7がそれぞれ2つ以上存在するとき、それぞれのR6及びR7は互いに同一でも異なっていてもよく；
p、及びqは、それぞれ独立して、1又は2であり；
rは、0から2の整数であり；
L1は、単結合、CRa5Ra6、又はNRb3であり；
Ra5及びRa6は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル、又はハロC1-6アルキルであり；
Rb3は、水素原子、C1-6アルキル、又はハロC1-6アルキルであり；
L2は、-(CRa7Ra8)s-、又は*-(CRa7Ra8)s-NRb4-**であり；
*を付された結合はL3との結合部位であり、**を付された結合はカルボニルとの結合部位であり；
Ra7及びRa8は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、又はC1-6アルキルであり；
Ra7及びRa8がそれぞれ2つ以上存在するとき、それぞれのRa7及びRa8は互いに同一でも異なっていてもよく;
Rb4は、水素原子、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、又はC3-6シクロアルキルであり；
Ra7は、Ra8と一緒になって無置換若しくは1又は2個のC1-6アルキルで置換された3～8員飽和炭素環を形成するか、又はRb4と一緒になって無置換若しくは1又は2個のC1-6アルキルで置換された4～8員飽和複素環を形成してもよく；
sは、1から5の整数であり；
L3は、単結合、O、又はNRb5であり；
Rb5は、水素原子、又はC1-6アルキルであり；
L4は、単結合、又はOであり；
R1は、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、無置換若しくは1～3個のC1-6アルキルで置換されたC3-8シクロアルキル、無置換若しくは1～3個のC1-6アルキルで置換された3～8員ヘテロシクロアルキル、ハロC1-6アルキル、又はC1-6アルキルアミノであり；
R2は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルキル、又はC1-6アルキルアミノであり；
R3は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、又はC1-6アルキルアミノであり；
m及びnは、それぞれ独立して、0から2の整数であり：
mが2である場合は、それぞれのR2は互いに同一でも異なっていてもよく；
nが2である場合は、それぞれのR3は互いに同一でも異なっていてもよい〕又はその薬理学的に許容される塩。
〔２〕
式（Ｉ-Ｉ）で表される、前記〔１〕に記載の化合物：
〔式中、
環Vは、C3-8シクロアルキル、3～8員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール、5若しくは6員ヘテロアリール、又は9若しくは10員ヘテロアリールであり；
環Wは、C3-8シクロアルキル、C5-10ビシクロアルキル、3～8員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール、5若しくは6員ヘテロアリール、又は9若しくは10員ヘテロアリールであり；
Y1は、単結合、CRa1Ra2、CRa1、O、又はNRb1であり；
Y2は、CR4R5、又はCR4であり；
は、単結合又は二重結合を表し；
Ra1、及びRa2は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル、又はハロC1-6アルキルであり； Rb1は、水素原子、C1-6アルキル、又はハロC1-6アルキルであり；
R4及びR5は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、若しくはC1-6アルコキシであるか、又は一緒になって3～8員飽和環を形成してもよく；
R6及びR7は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、又はC1-6アルキルであり；
R6及びR7がそれぞれ2つ以上存在するとき、それぞれのR6及びR7は互いに同一でも異なっていてもよく；
pは、1又は2であり；
L1は、単結合、CRa5Ra6、又はNRb3であり；
Ra5及びRa6は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル、又はハロC1-6アルキルであり；
Rb3は、水素原子、C1-6アルキル、又はハロC1-6アルキルであり；
L2は、-(CRa7Ra8)s-、又は*-(CRa7Ra8)s-NRb4-**であり；
*を付された結合はL3との結合部位であり、**を付された結合はカルボニルとの結合部位であり；
Ra7及びRa8は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、又はC1-6アルキルであり；
Ra7及びRa8がそれぞれ2つ以上存在するとき、それぞれのRa7及びRa8は互いに同一でも異なっていてもよく;
Rb4は、水素原子、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、又はC3-6シクロアルキルであり；
Ra7は、Ra8と一緒になって無置換若しくは1又は2個のC1-6アルキルで置換された3～8員飽和炭素環を形成するか、又はRb4と一緒になって無置換若しくは1又は2個のC1-6アルキルで置換された4～8員飽和複素環を形成してもよく；
sは、1から5の整数であり；
L3は、単結合、O、又はNRb5であり；
Rb5は、水素原子、又はC1-6アルキルであり；
L4は、単結合、又はOであり；
R1は、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、無置換若しくは1～3個のC1-6アルキルで置換されたC3-8シクロアルキル、無置換若しくは1～3個のC1-6アルキルで置換された3～8員ヘテロシクロアルキル、ハロC1-6アルキル、又はC1-6アルキルアミノであり；
R2は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルキル、又はC1-6アルキルアミノであり；
R3は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、又はC1-6アルキルアミノであり；
m及びnは、それぞれ独立して、0から2の整数であり：
mが2である場合は、それぞれのR2は互いに同一でも異なっていてもよく；
nが2である場合は、それぞれのR3は互いに同一でも異なっていてもよい〕又はその薬理学的に許容される塩。
〔３〕
　式（Ｉ-ＩＩ）で表される、前記〔１〕に記載の化合物：
〔式中、
環Vは、C3-8シクロアルキル、3～8員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール、5若しくは6員ヘテロアリール、又は9若しくは10員ヘテロアリールであり；
環Wは、C3-8シクロアルキル、C5-10ビシクロアルキル、3～8員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール、5若しくは6員ヘテロアリール、又は9若しくは10員ヘテロアリールであり；
Y3は、CRa1、又はNであり；
Y4は、単結合、CRa1Ra2、O又はNRb2であり；
Ra1、Ra2、Ra3、及びRa4は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル、又はハロC1-6アルキルであり； Ra1及びRa2がそれぞれ2つ以上存在するとき、それぞれのRa1及びRa2は互いに同一でも異なっていてもよく；
Rb2は、水素原子、C1-6アルキル、又はハロC1-6アルキルであり；
R5は、水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、又はC1-6アルコキシであり；
R6及びR7は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、又はC1-6アルキルであり；
R6及びR7がそれぞれ2つ以上存在するとき、それぞれのR6及びR7は互いに同一でも異なっていてもよく；
qは、1又は2であり；
rは、0から2の整数であり；
L1は、単結合、CRa5Ra6、又はNRb3であり；
Ra5及びRa6は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル、又はハロC1-6アルキルであり；
Rb3は、水素原子、C1-6アルキル、又はハロC1-6アルキルであり；
L2は、-(CRa7Ra8)s-、又は*-(CRa7Ra8)s-NRb4-**であり；
*を付された結合はL3との結合部位であり、**を付された結合はカルボニルとの結合部位であり；
Ra7及びRa8は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、又はC1-6アルキルであり；
Ra7及びRa8がそれぞれ2つ以上存在するとき、それぞれのRa7及びRa8は互いに同一でも異なっていてもよく;
Rb4は、水素原子、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、又はC3-6シクロアルキルであり；
Ra7は、Ra8と一緒になって無置換若しくは1又は2個のC1-6アルキルで置換された3～8員飽和炭素環を形成するか、又はRb4と一緒になって無置換若しくは1又は2個のC1-6アルキルで置換された4～8員飽和複素環を形成してもよく；
sは、1から5の整数であり；
L3は、単結合、O、又はNRb5であり；
Rb5は、水素原子、又はC1-6アルキルであり；
L4は、単結合、又はOであり；
R1は、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、無置換若しくは1～3個のC1-6アルキルで置換されたC3-8シクロアルキル、無置換若しくは1～3個のC1-6アルキルで置換された3～8員ヘテロシクロアルキル、ハロC1-6アルキル、又はC1-6アルキルアミノであり；
R2は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルキル、又はC1-6アルキルアミノであり；
R3は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、又はC1-6アルキルアミノであり；
m及びnは、それぞれ独立して、0から2の整数であり：
mが2である場合は、それぞれのR2は互いに同一でも異なっていてもよく；
nが2である場合は、それぞれのR3は互いに同一でも異なっていてもよい〕又はその薬理学的に許容される塩。
〔４〕
前記〔１〕から〔３〕の何れかに記載の化合物であって；
Y3が、Nであり；
Ra1、Ra2、Ra3、及びRa4が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、又はC1-6アルキルであり；
R4が、水素原子、又はC1-6アルキルであり；
R5が水素原子であり；
R6及びR7が水素原子であり；
p及びqが1であり；
sが、2から4の整数であり；
L3が、単結合、又はOである化合物又はその薬理学的に許容される塩。
〔５〕
前記〔１〕から〔４〕の何れかに記載の化合物であって；
環Vが、C6-10アリール、又は5若しくは6員ヘテロアリールであり；
環Wが、C3-8シクロアルキル、C6-10アリール、又は5若しくは6員ヘテロアリールであり；
Y1が、CRa1Ra2、又はCRa1であり；
Y4が、CRa1Ra2、O、又はNRb2であり；
L1は、単結合、又はNRb3であり；
rが、1又は2であり；
Rb3が、水素原子であり；
Ra7及びRa8が、それぞれ独立して、水素原子、又はC1-6アルキルであり；
Ra7は、Rb4と一緒になって無置換若しくは1又は2個のC1-6アルキルで置換された4～8員飽和複素環を形成してもよく；
Rb4が、水素原子、C1-6アルキル、又はC3-6シクロアルキルであり；
R1が、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、ハロC1-6アルキル、又はC1-6アルキルアミノであり；
R2が、ハロゲン原子、又はC1-6アルキルであり；
R3が、ハロゲン原子、又はC1-6アルキルであり；
m及びnが、それぞれ独立して、0又は1である化合物又はその薬理学的に許容される塩。
〔６〕
以下の化合物からなる群から選択される、前記〔１〕、〔２〕、〔４〕、又は〔５〕に記載の化合物：
及び
又はその薬理学的に許容される塩。
〔７〕
以下の化合物からなる群から選択される、前記〔１〕、又は〔３〕から〔５〕の何れかに記載の化合物：
及び
又はその薬理学的に許容される塩。
〔８〕
以下の化合物からなる群から選択される、前記〔１〕、〔２〕、又は〔５〕の何れかに記載の化合物：
及び
又はその薬理学的に許容される塩。
〔９〕
前記〔１〕から〔８〕の何れかに記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩、及び医薬品添加物を含む医薬組成物。
〔１０〕
OX2Rが関与する睡眠障害の治療用医薬組成物である前記〔９〕に記載の医薬組成物。
〔１１〕
前記〔１０〕に記載の医薬組成物であって、OX2Rが関与する睡眠障害がナルコレプシーである医薬組成物。
　一つの実施態様として、本発明は、前記〔９〕に記載の医薬組成物を患者に必要量投与することを含む、OX2Rが関与する睡眠障害の治療方法に関する。
　一つの実施態様として、本発明は、OX2Rが関与する睡眠障害の治療用医薬組成物を製造するための、前記〔１〕から〔８〕の何れかに記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩の使用に関する。
　本発明の化合物は、優れたOX2Rアゴニスト活性を有する。したがって、本発明の化合物又はその薬理学的に許容される塩は、OX2Rが関与する睡眠障害の治療剤として有用である。
　以下、本発明の実施形態についてより詳細に説明する。
　本発明において、各用語は、特に断らない限り、以下の意味を有する。
　「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。
　「C1-6アルキル」とは、炭素数1～6の直鎖状又は分岐状のアルキル基を意味する。例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル等が挙げられる。
　「C2-6アルケニル」とは、炭素数2～6の直鎖状又は分岐状のアルケニル基を意味する。例えば、エテニル、1-プロペニル、2-プロペニル等が挙げられる。
　「C1-6アルコキシ」とは、炭素数1～6の直鎖状又は分岐状のアルコキシ基を意味する。例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ等が挙げられる。
　「ハロC1-6アルキル」とは、1～5個の同種又は異種のハロゲン原子で置換されたC1-6アルキルを意味する。例えば、モノフルオロメチル、2-フルオロエチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、1,1-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、3,3,3-トリフルオロプロピル、4,4,4-トリフルオロブチル、ペンタフルオロエチル等が挙げられる。
　「C6-10アリール」とは、フェニル基、又はナフチル基を意味する。
　「5若しくは6員ヘテロアリール」とは、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択される1～4個のヘテロ原子を環内に含む5又は6員の芳香族複素環基を意味する。例えば、ピリジル、ピリミジル、フリル、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、1,2,4-トリアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル等が挙げられる。
　「9若しくは10員ヘテロアリール」とは、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択される1～4個のヘテロ原子を環内に含む9又は10員の芳香族複素環基を意味する。例えば、インドリル、イソインドリル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、プリニル、ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリル、シンノリル、プテリジニル、クロメニル、イソクロメニル等が挙げられる。
　「C3-6シクロアルキル」とは、3～6員の単環式飽和炭化水素基を意味する。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル等が挙げられる。
　「C3-8シクロアルキル」とは、3～8員の単環式飽和炭化水素基を意味する。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチル等が挙げられる。
　「C5-10ビシクロアルキル」とは、5～10員の二環式飽和炭化水素基を意味する。例えば、ビシクロ[1.1.1]ペンチル、ビシクロ[4.1.0]ヘプチル、ビシクロ[2.2.1]へプチル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、スピロ[3.3]へプチル等が挙げられる。
　「3～8員ヘテロシクロアルキル」とは、環内の炭素原子が、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択される1若しくは2個のヘテロ原子で置換された3から8員のシクロアルキル基を意味し、一部架橋された構造のものも含まれる。例えば、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、アザビシクロ[2.2.2]オクチル、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、6-オキサ-3-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、2-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、ピロリドニル、ピペリドニル、オキシラニル、オキセチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール等が挙げられる。
　「3～8員飽和炭素環」とは、単環式若しくは多環式であり、炭素原子数が3から8である環状の飽和炭化水素を意味する。
　「3～8員飽和複素環」とは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を環内に１個から3個有し、単環式又は多環式である3から8員の飽和環を意味する。
　「3～8員飽和環」とは、3～8員飽和炭素環、又は3～8員飽和複素環を意味する。
　「4～8員飽和複素環」とは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を環内に１個から3個有し、単環式又は多環式である4から8員の飽和環を意味する。
　「C1-6アルキルアミノ」とは、(C1-6アルキル)-NH-で表される基、又は、(C1-6アルキル)2N-で表される基を意味し、(C1-6アルキル)2N-で表される基の2つのC1-6アルキルは互いに同一でも異なっていてもよい。例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ等が挙げられる。
　本文中、図中及び表中の以下の略語は、それぞれ以下の意味である。
AZADOL（登録商標）： 2-ヒドロキシ-2-アザアダマンタン
Boc：tert-ブトキシカルボニル
DCM：ジクロロメタン
DIPEA：N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMAP：4-ジメチルアミノピリジン
DMF：N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO：ジメチルスルホキシド
HATU：O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
LDA：リチウムジイソプロピルアミド
MeCN：アセトニトリル
NMP：N-メチルピロリドン
10% Pd/C：10%パラジウム炭素（約55%水湿潤）
Pd(dppf)Cl2：1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)
Pd(PPh3)4：テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
TBME：t-ブチルメチルエーテル
TEA：トリエチルアミン
THF：テトラヒドロフラン
Xphos：2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル
Xphos Pd G3：(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピル-1,1'-ビフェニル)[2-(2'-アミノ-1,1'-ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホン酸塩
APS：アミノプロピル化シリカゲル
ODS：オクタデシルシリル化シリカゲル
Ref. No.：参考例番号
Str.：構造式
Ex. No.：実施例番号
Phys. data：物性値
1H-NMR：プロトン核磁気共鳴スペクトル
CDCl3：クロロホルム-d1
MS：質量分析（表中の測定値は、エレクトロスプレーイオン化法、又はエレクトロスプレーイオン化法-大気圧化学イオン化法のマルチイオン化法により測定した。）
Act.: 1 μMのヒトオレキシンAペプチドを添加した際の蛍光強度を100%、媒体のみを添加した際の蛍光強度を0％とした場合の化合物濃度10 μMにおける被験物質の活性化率
CHO：チャイニーズハムスター卵巣
HEPES：2-(4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジニル)エタンスルホン酸
　式（Ｉ）で表される化合物において、１つ又はそれ以上の不斉炭素原子が存在する場合、本発明は、各々の不斉炭素原子がR配置の化合物、S配置の化合物及びそれらの任意の組み合わせの化合物も包含する。また、それらのラセミ化合物、ラセミ混合物、単一のエナンチオマー及びジアステレオマー混合物も本発明の範囲に含まれる。
　式（Ｉ）で表される化合物において、シス-トランス異性体が存在する場合、本発明は、そのシス-トランス異性体のいずれも包含する。
　式（Ｉ）で表される化合物において互変異性体が存在する場合、本発明は、その互変異性体の何れも含む。
　本発明において、立体化学の決定は、当技術分野で周知の方法で行うこともできる。
　式（Ｉ）で表される化合物は、必要に応じて常法に従い、その薬理学的に許容される塩にすることもできる。このような塩としては、酸付加塩又は塩基との塩を挙げることができる。
　酸付加塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸との酸付加塩、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、プロピオン酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、酪酸、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、炭酸、安息香酸、グルタミン酸、アスパラギン酸等の有機酸との酸付加塩を挙げることができる。
　塩基との塩としては、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等の無機塩基との塩、N-メチル-D-グルカミン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、トリエチルアミン、ピペリジン、モルホリン、ピロリジン、アルギニン、リジン、コリン等の有機塩基との塩を挙げることができる。
　別段の断りがない限り、例えば「塩酸塩」、又は「HCl」などの塩に関する化学名もしくは構造式への接尾辞は、化学量論的記述ではなく、単に塩形態を意味するものである。
　式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩が、例えば結晶として存在する場合、本発明は、何れの結晶形も含む。例えば、薬理学的に許容される塩には、水又はエタノール等の医薬品として許容される溶媒との溶媒和物、適当な共結晶形成剤（Coformer）との共結晶等も含まれる。
　式（Ｉ）で表される化合物において、各原子の一部は、それぞれ対応する同位体で置き換わっていてもよい。本発明は、これら同位体で置き換わった化合物も含む。同位体の例としては、それぞれ2H、3H、11C、13C、14C、36Cl、18F、123I、125I、13N、15N、15O、17O、18O、及び35Sで表される水素原子、炭素原子、塩素原子、フッ素原子、ヨウ素原子、窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子の同位体が挙げられる。一つの実施態様として、式（Ｉ）で表される化合物の一部の水素原子が2H(D:重水素原子）で置き換わった化合物が挙げられる。
　式（Ｉ）で表される化合物において、一部の原子が同位体で置き換わった化合物は、同位体が導入された市販の試薬を用いて、後述の製造方法と同様な方法で製造することができる。また、文献記載の方法（例えば、「有機合成化学協会誌」2007年、第65巻、第12号、p.1179-1190や「RADIOISOTOPES」2007年、第56巻、第11号、p.741-750参照）を用いて、製造することもできる。
　本発明の式（Ｉ）で表される化合物は、例えばScheme 1～8に示す方法若しくはそれに準じた方法、又は文献記載の方法若しくはそれに準じた方法に従い製造することができる。Scheme中、式（Ｉ）で表される化合物は、式（Ｉ-１）～（Ｉ-３）で表される化合物に対応する。
　本発明の式（Ｉ）で表される化合物は、以下に示す方法によって製造することができるが、下記製造法は一般的製造法を例示するものであり、製造法を限定するものではない。
　各工程の反応において、原料物質や試薬が市販されている場合には、市販品を用いることができる。
　各工程の反応において、反応時間は、使用する原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、特に記載の無い場合、通常30分～3日間である。
　各工程の反応において、反応温度は、使用する原料物質や溶媒などにより異なるが、特に記載の無い場合、通常-78℃～還流温度である。
　各工程の反応において、圧力は、使用する原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、特に記載の無い場合、通常1～20気圧である。
　各工程の反応において、Biotage社製Initiatorなどのマイクロ波反応装置を用いることがある。マイクロ波反応装置を用いて反応を行う場合、使用する原料物質、溶媒及び機種などにより異なるが、圧力範囲：1～30 bar、出力領域：1～400W、反応温度：室温～300℃、反応時間：1分～1日間の条件下で反応を実施できる。
　各工程の反応は、特に記載の無い場合、無溶媒、又は適当な溶媒を用いて行われる。適当な溶媒の例としては、その反応に対して不活性な溶媒が挙げられる。用いられる溶媒の具体例としては、各工程に対応する参考例若しくは実施例に記載されている溶媒、又は以下の溶媒が挙げられる。以下の溶媒は、二種以上を適当な割合で混合して用いてもよい。
アルコール類：メタノール、エタノール、tert-ブチルアルコール、2-プロパノールなど；
エーテル類：ジエチルエーテル、THF、1,2-ジメトキシエタン、1,4-ジオキサン、シクロペンチルメチルエーテル、TBMEなど；
芳香族炭化水素類：ベンゼン、クロロベンゼン、1,2-ジクロロベンゼン、トルエン、キシレンなど；
飽和炭化水素類：シクロヘキサン、n-ヘキサン、n-ペンタンなど；
アミド類：DMF、N,N-ジメチルアセトアミド、NMPなど；
ハロゲン化炭化水素類：DCM、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素など；
ニトリル類：MeCNなど；
スルホキシド類：DMSOなど；
芳香族有機塩基類：ピリジンなど；
酸無水物類：無水酢酸など；
有機酸類：ぎ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸など；
エステル類：酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸イソプロピルなど；
ケトン類：アセトン、メチルエチルケトンなど；
水。
　各工程の反応において、塩基を用いる場合、該反応は、反応に適した塩基を用いて行われる。用いられる塩基の具体例としては、各工程に対応する参考例若しくは実施例に記載されている塩基、又は以下の塩基が挙げられる。無機塩基類：水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウムなど；
塩基性塩類：炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなど；
有機塩基類：TEA、DIPEA、ジエチルアミン、ピリジン、DMAP、2,6-ルチジン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン、イミダゾール、ピペリジンなど；
金属アルコキシド類：ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムtert-ブトキシドなど；
アルカリ金属水素化物類：水素化ナトリウムなど；
金属アミド類：ナトリウムアミド、LDA、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドなど；
有機マグネシウム類：イソプロピルマグネシウムクロリドなど；
有機リチウム類：メチルリチウム、n-ブチルリチウム、sec-ブチルリチウム、tert-ブチルリチウムなど。
　各工程の反応において、酸を用いる場合、該反応は、反応に適した酸を用いて行われる。用いられる酸の具体例としては、各工程に対応する参考例及び実施例に記載されている酸又は以下の酸が挙げられる。
無機酸類：塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸など；
有機酸類：酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、10-カンファースルホン酸など；
ルイス酸：三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、ヨウ化亜鉛、塩化アルミニウム、塩化亜鉛、チタニウム(IV)クロリドなど。
　各工程の反応において、縮合剤を用いる場合、該反応は、反応に適した縮合剤を用いて行われる。用いられる縮合剤の具体例としては、各工程に対応する参考例若しくは実施例に記載されている縮合剤、又は以下の縮合剤が挙げられる。
カルボジイミド類：1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミドなど；
イミダゾール類：カルボニルジイミダゾールなど；
ウロニウム塩、ホスホニウム塩類：HATU、1H-ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスファートなど；
トリアジン類：4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリニウムクロリドなど；
その他：プロピルホスホン酸無水物(環状トリマー)など。
　各工程の反応において、還元剤を用いる場合、該反応は、反応に適した還元剤を用いて行われる。用いられる還元剤の具体例としては、各工程に対応する参考例若しくは実施例に記載されている還元剤、又は以下の還元剤が挙げられる。
金属水素化物類：水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウムなど；
ボラン類：ボラン-THF錯体、ピコリンボラン錯体、デカボランなど。
　各工程において、官能基の種類により保護基が必要な場合は、常法に従い適宜導入及び除去の操作を組み合わせて実施をすることもできる。保護基の種類、保護、及び脱保護に関しては、例えば、Peter G. M. Wuts著編、「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis」、fifth edition、Wiley-Interscience、2014年に記載の方法を挙げることができる。
　各工程において、加水分解を行う場合、該反応は、酸又は塩基の存在下で実施できる。用いられる酸及び塩基としては、上述の例が挙げられる。
　各工程において、接触還元を行う場合、該反応は、水素及び触媒の存在下で実施できる。用いられる触媒としては、パラジウム炭素粉末、パールマン触媒、白金炭素粉末、ラネーニッケルなどが挙げられる。なお、必要に応じて、酸を反応に用いてもよい。
　各工程において、酸化を行う場合、該反応は、酸化剤の存在下で実施できる。用いられる酸化剤としては、メタクロロ過安息香酸、ヨードベンゼンジアセテートなどが挙げられる。なお、必要に応じて、AZADOLなどの酸化触媒を反応に用いてもよい。
　各工程において、還元を行う場合、該反応は、還元剤の存在下で実施できる。用いられる還元剤としては、上述の例が挙げられる。
　各工程において、アミド化を行う場合、該反応は、塩基の存在下又は非存在下、縮合剤を用いて実施できる。用いられる縮合剤及び塩基としては、上述の例が挙げられる。なお、縮合剤としてカルボジイミド類を用いる場合は、必要に応じて1-ヒドロキシベンゾトリアゾール、DMAPなどの添加剤を加えて反応を行ってもよい。また、該反応は、塩基の存在下又は非存在下、ハロゲン化剤を用いても実施できる。用いるハロゲン化剤としては、塩化チオニル、塩化オキサリル、塩化ホスホリル、塩化スルフリル、三塩化リン、五塩化リンなどが挙げられる。
　各工程において、還元的アミノ化を行う場合、該反応は、還元剤の存在下で実施できる。用いられる還元剤としては、上述の例が挙げられる。また、該反応は、水素及び触媒の存在下でも実施できる。用いられる触媒としては、パラジウム炭素粉末、パールマン触媒、白金炭素粉末、ラネーニッケルなどが挙げられる。
　各工程において、芳香族求核置換反応を行う場合、該反応は、塩基の存在下で反応を行うことができる。塩基としては上述の例が挙げられる。
　各工程において、鈴木-宮浦クロスカップリング反応を行う場合、該反応は、パラジウム触媒及び塩基の存在下で実施できる。用いられるパラジウム触媒としては、ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)、Pd(PPh3)4などが挙げられる。用いられる塩基としては、上述の例が挙げられる。
　各工程において、光延反応を行う場合、該反応は、アゾジカルボン酸エステル類及びトリフェニルホスフィンを用いて実施できる。用いられるアゾジカルボン酸エステル類としては、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピルなどが挙げられる。
　各工程において、スルホニル化を行う場合、該反応は、塩基の存在下、スルホニル化試薬を用いて実施できる。用いられるスルホニル化試薬としてはメタンスルホニルクロリド、エタンスルホニルクロリドなどが挙げられる。用いられる塩基としては上述の例が挙げられる。
　各工程において、スルファモイル化を行う場合、該反応は、塩基の存在下、スルファモイル化試薬を用いて実施できる。用いられるスルファモイル化試薬としてはN-メチルスルファモイルクロリド、ジメチルスルファモイルクロリドなどが挙げられる。用いられる塩基としては上述の例が挙げられる。
　各工程において、シュタウディンガー反応を行う場合、該反応は、リン試薬を用いて実施できる。用いられるリン試薬としては、トリフェニルホスフィンなどが挙げられる。
　各工程において、クルチウス転位反応を行う場合、該反応は、アジド試薬を用い酸で処理することで実施できる。用いられるアジド試薬としては、ジフェニルホスホリルアジドなどが挙げられる。用いられる酸としては上述の例が挙げられる。
　各工程において、ヒドロホウ素化を行う場合、該反応は、ボラン試薬を用いて実施できる。用いられるボラン試薬としては、ボラン-THF錯体などが挙げられる。
　式（Ｉ-１）で表される化合物は、例えば、Scheme 1に記載の方法に従い、製造することができる。
　式中の記号は、前記と同じ意味を持つ。
　式（Ｉ-１）で表される化合物は、化合物（１-１）の分子内アミド化により製造することもできる。
　式（Ｉ-２）で表される化合物は、例えば、Scheme 2に記載の方法に従い、製造することができる。
　式中の記号は、前記と同じ意味を持つ。
　式（Ｉ-２）で表される化合物は、化合物（２-１）の分子内アミド化により製造することもできる。
　式（Ｉ-３）で表される化合物は、例えば、Scheme 3に記載の方法に従い、製造することができる。
　式中の記号は、前記と同じ意味を持つ。
　式（Ｉ-３）で表される化合物は、化合物（３-１）の分子内アミド化により製造することもできる。
　化合物（１-１）は、例えば、Scheme 4に記載の方法に従い、製造することができる。
　式中の記号は、前記と同じ意味を持つ。PG1及びPG2は、保護基を示す。X1は、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を示す。X2は、塩素原子、又は臭素原子を示す。
　化合物（４-２）は、塩基存在下、化合物（４-１）と化合物（４-８）を反応させることにより製造することもできる。
　化合物（４-３）は、化合物（４-２）の保護基を除去し、塩基存在下メタンスルホニルクロリドを反応させた後、アジ化ナトリウムを反応させることにより製造することもできる。
　化合物（４-４）は、化合物（４-３）のシュタウディンガー反応又は接触還元により製造することもできる。
　化合物（４-５）は、化合物（４-４）のスルホニル化、又はスルファモイル化により製造することもできる。
　化合物（４-６）は、化合物（４-５）と化合物（４-９）の鈴木-宮浦クロスカップリング反応により製造することもできる。
　化合物（４-７）は、化合物（４-６）の加水分解により製造することもできる。
　化合物（１-１）は、化合物（４-７）の保護基を除去することにより製造することもできる。
　化合物（２-１）は、例えば、Scheme 5に記載の方法に従い、製造することができる。
　式中の記号は、前記と同じ意味を持つ。
　化合物（５-２）は、化合物（５-１）のクルチウス転位反応により製造することもできる。
　化合物（２-１）は、化合物（５-２）を必要に応じて還元的アミノ化の後、酸と反応させることにより製造することもできる。
　化合物（４-４）は、例えば、Scheme 6に記載の方法に従い、製造することができる。
　式中の記号は、前記と同じ意味を持つ。
　化合物（６-２）は、化合物（６-１）とジフェニルメタンイミンを反応させることにより製造することもできる。
　化合物（６-３）は、塩基存在下、化合物（６-２）と化合物（４-８）を反応させることにより製造することもできる。
　化合物（４-４）は、化合物（６-３）のジフェニルメチリデン基を除去することにより製造することもできる。ジフェニルメチリデン基の除去は、例えば、加水分解反応により行うことができる。
　化合物（７-４）は、例えば、Scheme 7に記載の方法に従い、製造することができる。
　式中の記号は、前記と同じ意味を持つ。PG3及びPG4は保護基を示す。tは1又は2の整数である。
　化合物（７-２）は、塩基存在下、化合物（７-１）と化合物（４-８）を反応させることにより製造することもできる。
　化合物（７-３）は、化合物（７-２）のアセタール系保護基を除去することにより製造することもできる。
　化合物（７-４）は、化合物（７-３）の保護基を除去し、還元的アミノ化することにより製造することもできる。
　化合物（８-６）は、例えば、Scheme 8に記載の方法に従い、製造することもできる。
　式中の記号は、前記と同じ意味を持つ。PG5及びPG6は保護基を示す。
　化合物（８-２）は、化合物（８-１）のヒドロホウ素化の後、水酸化ナトリウム水溶液及び過酸化水素水で処理することにより製造することもできる。
　化合物（８-３）は、化合物（８-２）のPG6を除去し、塩基存在下、化合物（８-７）を反応させることにより製造することもできる。
　化合物（８-４）は、化合物（８-３）に塩基を作用させることにより製造することもできる。
　化合物（８-５）は、塩基存在下、化合物（８-４）と化合物（４-８）を反応させることにより製造することもできる。
　化合物（８-６）は、化合物（８-５）の環状アミドを還元することにより製造することもできる。
　上記に示したSchemeは、式（Ｉ）で表される化合物又はその製造中間体を製造するための方法の例示である。上記Schemeは、当業者が容易に理解し得るSchemeへ様々な改変が可能である。
　式（Ｉ）で表される化合物及びその製造中間体は、必要に応じて、当該技術分野の当業者にとって周知の単離及び精製手段である、溶媒抽出、晶析、再結晶、クロマトグラフィー、分取高速液体クロマトグラフィー等により、単離及び精製することもできる。
　本発明の化合物は、優れたOX2Rアゴニスト活性を有するので、OX2Rが関与する睡眠障害の治療薬として使用できる。本発明において、OX2Rが関与する睡眠障害には、例えば、ナルコレプシー、特発性過眠症、クライネレヴィン症候群、身体疾患による過眠症（例えば、睡眠時無呼吸症候群、周期性下肢運動、パーキンソン病、外傷、ニーマンピック病C型、ノリエ病、プラダウィリー症候群、筋強直性ジストロフィー、メビウス症候群、脆弱X症候群、脳腫瘍、脳梗塞、脳挫傷、感染症、甲状腺機能低下症、肝性脳症、腎不全、副腎機能不全、膵臓機能不全、毒物への曝露、小児先天代謝異常、進行性核上性麻痺、低換気症候群、多発性硬化症、急性散在性脳脊髄炎、ギランバレー症候群、ラスムッセン脳炎、ウェルニッケ脳炎、辺縁系脳炎、橋本脳症、レビー小体型認知症、アルツハイマー病、片頭痛、頭痛、又は神経因性疼痛による過眠症）、精神疾患による過眠症（例えば、鬱病、不安障害、パニック障害、依存症、強迫性障害、摂食障害、双極性障害、てんかん、統合失調症、パーソナリティー障害、発達障害、又は外傷後ストレス障害に伴う過眠症）、薬物又は物質による過眠症、概日リズム睡眠覚醒障害、睡眠不足症候群、長時間睡眠が含まれる。好ましくは、本発明の化合物は、ナルコレプシー、特発性過眠症、クライネレヴィン症候群、睡眠時無呼吸症候群の治療薬として用いることができる。さらに好ましくは、本発明の化合物はナルコレプシーの治療薬として用いることができる（特許文献1参照）。
　本発明において、「治療」には「予防」の意味が含まれる。
　本発明において、「アゴニスト」は、その結合部位に拘わらず、標的タンパク質の機能を活性化する薬物を指す。例えば、「アゴニスト」には、「アロステリックアゴニスト」、及び「ポジティブアロステリックモジュレーター（PAM）」の意味が含まれる。
　OX2Rが覚醒維持に関与している一方で、OX1Rを介したシグナル伝達は、報酬系による薬物依存症の形成に関与していると考えられている（例えば、「PLoS One」2022年、第27巻、第7号、e0271901参照）。
　一つの実施態様として、本発明の化合物は、オレキシン受容体の中でもOX2Rに対して選択的なアゴニスト活性を有する。OX1Rに対するアゴニスト活性は、当該技術分野において周知の方法又はそれに準じた方法で測定することができる（例えば、非特許文献4参照）。
　本発明の化合物のOX2Rが関与する睡眠障害に対する治療効果は、当該技術分野において周知の方法に従い確認することができる。例えば、ナルコレプシーのモデル動物における効果の確認方法としては、「Neuron」2001年、第30巻、第2号、p.345-354等に記載の方法又はそれに準じた方法が挙げられる。
　本発明の医薬組成物は、用法に応じ種々の剤型のものが使用される。このような剤型としては、例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤、錠剤、カプセル剤、注射剤、液剤、軟膏剤、坐剤、貼付剤、点眼剤、及び注腸剤を挙げることができる。
　本発明の医薬組成物は、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含む。
　本発明の医薬組成物は、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩、及び少なくとも１つの医薬品添加物を用いて調製される。これら医薬組成物は、その剤型に応じ製剤学的に公知の手法により、適切な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、希釈剤、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤等の医薬品添加物と適宜混合、希釈又は溶解することにより調製することもできる。
　本発明の医薬組成物を治療に用いる場合、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩の投与量は、患者の年齢、性別、体重、疾患及び治療の程度等により適宜決定される。1日投与量を1回、2回、3回又は4回に分けて投与してもよい。
　経口又は非経口投与の場合、成人に対する投与量は、例えば、0.01～1000 mg/日の範囲で定めることができる。一つの実施態様として、経口投与量は、0.01～500 mg/日の範囲で定めることもでき、好ましくは0.01～100 mg/日の範囲である。
　一つの実施態様として、本発明の医薬組成物は、OX2Rアゴニスト以外の他の薬剤と組み合わせて使用することもできる。OX2Rが関与する睡眠障害の治療において組み合わせて使用することができる他の薬剤としては、例えば、ナルコレプシー治療薬（例えば、モダフィニル、メチルフェニデート、ペモリン、アンフェタミン、ナトリウムオキシベート、ピトリサント、ソルリアムフェトル等）、抗うつ薬（例えば、クロミプラミン、イミプラミン、パロキセチン、フルボキサミン、ミルナシプラン等）、カフェイン等が挙げられる。
　式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩と他の薬剤とを組み合わせて使用する場合、これらの有効成分を一緒に含有する製剤、又はこれらの有効成分の個々を別々に製剤化した製剤として投与することができる。別々に製剤化した場合、それらの製剤を別々に、又は同時に投与することができる。また、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩の投与量は、組み合わせて使用する他の薬剤の投与量に応じて、適宜減量してもよい。
　式（Ｉ）で表される化合物は、適宜プロドラッグに変換して使用してもよい。例えば、式（Ｉ）で表される化合物のプロドラッグは、相当するハロゲン化物等を用いて、プロドラッグを構成する基を導入し、精製することにより製造することもできる。プロドラッグを構成する基としては、例えば、「医薬品の開発」（廣川書店、1990年）第7巻　p.163-198に記載の基が挙げられる。
　以下に、本発明を参考例、実施例及び試験例にもとづいてさらに詳細に説明するが、本発明はその内容に限定されるものではない。
　下記の実施例に記載された化合物名は、市販の試薬を除き、ChemDraw Professional (PerkinElmer)、MarvinSketch (ChemAxon)等を用いて命名した。化合物の名称中の「＊」印がついた不斉中心の立体配置は、相対配置であることを意味する。
参考例A-1
(4-(2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)ブチル)カルバミン酸tert-ブチル
　4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-1-ブタノール(0.326 g)、2-ブロモフェノール(0.894 g)、トリフェニルホスフィン(1.36 g)及びTHF(3 mL)の混合物に、室温でアゾジカルボン酸ジイソプロピル(1.9 mol/L in toluene)(2.7 mL)を加え、その混合物を同温で30分間撹拌し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：n-ヘキサン/酢酸エチル=100/0～70/30)にて精製し、(4-(2-ブロモフェノキシ)ブチル)カルバミン酸tert-ブチル(0.655 g)を得た。
　得られた化合物(0.200 g)、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.295 g)、酢酸カリウム(0.171 g)、Pd(dppf)Cl2DCM付加体(0.047 g)及び1,4-ジオキサン(5 mL)の混合物を、マイクロ波照射下110℃で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：n-ヘキサン/酢酸エチル=100/0～70/30)にて精製し、表題化合物(0.263 g)を得た。
参考例A-2
メチル(3-(2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)プロピル)カルバミン酸tert-ブチル
　2-クロロフェノール(0.252 g)、3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)プロピルブロミド(0.607 g)、炭酸セシウム(1.93 g)及びアセトニトリル(4 mL)の混合物を、90℃で6.5時間撹拌し、室温まで放冷した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：n-ヘキサン/酢酸エチル=98/2～70/30)にて精製し、(3-(2-クロロフェノキシ)プロピル)カルバミン酸tert-ブチル(0.578 g)を得た。
　得られた化合物(0.201 g)及びDMF(2.3 mL)の混合物に、氷冷下で水素化ナトリウム(約60％ in ミネラルオイル)(0.042 g)を加え、その混合物を同温で15分間撹拌した。反応混合物に、氷冷下でヨウ化メチル(0.150 g)を加え、その混合物を同温で1.5時間撹拌した。反応混合物に氷冷下で水を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：n-ヘキサン/酢酸エチル=98/2～85/15)にて精製し、(3-(2-クロロフェノキシ)プロピル)(メチル)カルバミン酸tert-ブチル(0.170 g)を得た。
　得られた化合物(0.084 g)、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.143 g)、酢酸カリウム(0.083 g)、Pd(dppf)Cl2DCM付加体(0.023 g)、Xphos(0.027 g)及び1,4-ジオキサン(3 mL)の混合物を、マイクロ波照射下110℃で1時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：n-ヘキサン/酢酸エチル=98/2～85/15)にて精製し、表題化合物(0.076 g)を得た。
参考例A-3
(2-(2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)エチル)カルバミン酸tert-ブチル
　N-(2-(2-クロロフェノキシ)エチル)カルバミン酸tert-ブチル(0.073 g)、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.137 g)、酢酸カリウム(0.079 g)、Pd(dppf)Cl2DCM付加体(0.022 g)、Xphos(0.026 g)及び1,4-ジオキサン(2 mL)の混合物を、マイクロ波照射下110℃で1時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：n-ヘキサン/酢酸エチル=98/2～85/15)にて精製し、表題化合物(0.059 g)を得た。
参考例A-4
1-(ベンジルオキシ)-2-(cis-4-(クロロメトキシ)シクロヘキシル)ベンゼン
　1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オン(20.0 g)、p-トルエンスルホニルヒドラジド(26.2 g)及び1,4-ジオキサン(200 mL)の混合物を、120℃で5時間、水冷下で2.5時間撹拌した。反応混合物をろ過し、得られた固体を1,4-ジオキサン及びn-ヘキサンで順次洗浄後、50℃で減圧下乾燥し、4-メチル-N'-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イリデン)ベンゼンスルホノヒドラジド(42.4 g)を得た。
　得られた化合物(10.4 g)、(2-ベンジルオキシフェニル)ボロン酸(5.60 g)及び1,4-ジオキサン(200 mL)の混合物に、室温で炭酸セシウム(24.0 g)を加え、その混合物をアルゴン雰囲気下、110℃で6時間、室温で12時間撹拌した。更に、その混合物をアルゴン雰囲気下、110℃で12時間、室温で12時間撹拌した。反応混合物に水を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：n-ヘキサン/酢酸エチル=100/0～85/15)にて精製し、8-(2-(ベンジルオキシ)フェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン(3.69 g)を得た。
　得られた化合物(3.69 g)及びTHF(35 mL)の混合物に、室温で6 mol/L塩酸(6.9 mL)を加え、その混合物を60℃で4時間撹拌し、室温まで放冷した。反応混合物に水を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。
　残渣及びTHF(30 mL)の混合物に、氷冷下でリチウムトリ-sec-ブチルボロヒドリド(1 mol/L in THF)(13.5 mL)を加え、その混合物を同温で2時間撹拌した。反応混合物に、氷冷下で飽和塩化アンモニウム水溶液及び水を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：n-ヘキサン/酢酸エチル=90/10～70/30)にて精製し、cis-4-(2-(ベンジルオキシ)フェニル)シクロヘキサン-1-オール(2.16 g)を得た。
　得られた化合物(2.60 g)及びDCM(9.5 mL)の混合物に、室温でパラホルムアルデヒド(0.304 g)及びクロロトリメチルシラン(3.00 g)を加え、その混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。混合物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮して表題化合物(3.38 g)を得た。
参考例A-5
(2-(2-ブロモフェノキシ)エチル)(シクロプロピル)カルバミン酸tert-ブチル
　2-ブロモフェノール(1.05 g)、N-シクロプロピル-N-(2-ヒドロキシエチル)カルバミン酸tert-ブチル(1.34 g)、(トリブチルホスホラニリデン)アセトニトリル(2.20 g)及びトルエン(12 mL)の混合物を、110℃で6時間撹拌し、室温まで放冷した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：n-ヘキサン/酢酸エチル=100/0～85/15)にて精製し、表題化合物(0.459 g)を得た。
参考例A-6
2'-(ベンジルオキシ)-5-(ブロモメチル)-2-フルオロ-1,1'-ビフェニル
　(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)メタノール(1.50 g)、(2-(ベンジルオキシ)フェニル)ボロン酸(1.67 g)、酢酸パラジウム(II)(0.164 g)、トリフェニルホスフィン(0.384 g)、炭酸カリウム(2.02 g)、1,4-ジオキサン(16 mL)及び水(4 mL)の混合物を、マイクロ波照射下100℃で1時間撹拌した。反応混合物を水に加え、DCMで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒：n-ヘキサン/酢酸エチル=100/0～75/25)にて精製し、(2'-(ベンジルオキシ)-6-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メタノール(1.91 g)を得た。
　得られた化合物(1.91 g)、TEA(1.25 g)及び酢酸エチル(30 mL)の混合物に、氷冷下でメタンスルホニルクロリド(1.06 g)を加え、その混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物をろ過した。ろ液に、室温で臭化リチウム一水和物(1.95 g)を加え、その混合物を60℃で1時間撹拌し、室温まで放冷した。反応混合物に水を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮して表題化合物(2.12 g)を得た。
参考例B-1
(1S,4R)-4-((ジフェニルメチレン)アミノ)シクロペンタ-2-エン-1-カルボン酸メチル
　(1S,4R)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロペンタ-2-エン-1-カルボン酸メチル(3.00 g)、塩化水素(4 mol/L in 1,4-dioxane)(31 mL)及びメタノール(30 mL)の混合物を、室温で1時間撹拌し、減圧下濃縮した。
　残渣、ジフェニルメタンイミン(2.20 g)及びDCM(24 mL)の混合物を、室温で24時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣にジエチルエーテルを加え、混合物をろ過した。ろ液を減圧下濃縮して表題化合物(3.74 g)を得た。
参考例B-2
(1R,4R)-4-アミノ-1-(3-ブロモベンジル)シクロペンタ-2-エン-1-カルボン酸メチル
　アルゴン雰囲気下、参考例B-1 (1.23 g)、1-ブロモ-3-(ブロモメチル)ベンゼン(1.06 g)及びTHF(16 mL)の混合物に、-78℃でリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(1.5 mol/L in THF)(3.2 mL)を加え、その混合物を同温で5分間、氷塩浴下で30分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：n-ヘキサン/酢酸エチル=93/7)にて精製し、(1R,4R)-1-(3-ブロモベンジル)-4-((ジフェニルメチレン)アミノ)シクロペンタ-2-エン-1-カルボン酸メチル(1.03 g)を得た。
　得られた化合物(1.03 g)及びメタノール(5 mL)の混合物に、室温で6 mol/L塩酸(1.1 mL)を加え、その混合物を同温で12時間撹拌した。反応混合物に水及び酢酸エチルを加え、水層を分離した。水層を、氷冷下で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、DCMで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し、表題化合物(0.451 g)を得た。
参考例B-3
(1R,4R)-1-(3-ブロモ-4-フルオロベンジル)-4-((ジフェニルメチレン)アミノ)シクロペンタ-2-エン-1-カルボン酸メチル
　アルゴン雰囲気下、参考例B-1(1.00 g)、2-ブロモ-4-(ブロモメチル)-1-フルオロベンゼン(0.921 g)及びTHF(10 mL)の混合物に、-78℃でリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(1.0 mol/L in THF)(3.9 mL)を加え、その混合物を同温で1時間撹拌した。反応混合物に、室温で水及び飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：n-ヘキサン/酢酸エチル=100/0～80/20)にて精製し、表題化合物(1.22 g)を得た。
参考例C-1
(1R,4R)-1-(3-ブロモベンジル)-4-(メチルスルホンアミド)シクロペンタ-2-エン-1-カルボン酸メチル
　参考例B-2(0.451 g)、TEA(0.191 g)及びDCM(4.5 mL)の混合物に、氷冷下でメタンスルホニルクロリド(0.183 g)を加え、その混合物を同温で3.5時間撹拌した。反応混合物を水に加え、DCMで抽出し、抽出液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：n-ヘキサン/酢酸エチル=80/20～40/60)にて精製し、表題化合物(0.558 g)を得た。
参考例C-2
(1R,4R)-1-(3-ブロモ-4-フルオロベンジル)-4-(メチルスルホンアミド)シクロペンタ-2-エン-1-カルボン酸メチル
　参考例B-3(0.886 g)、2 mol/L塩酸(9 mL)及びTHF(12 mL)の混合物を、室温で30分間撹拌した。反応混合物に2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(9.9 mL)を加え、その混合物をDCMで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。
　残渣、TEA(0.364 g)及びDCM(5 mL)の混合物に、氷冷下でメタンスルホニルクロリド(0.309 g)を加え、その混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物に水を加え、DCMで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：n-ヘキサン/酢酸エチル=100/0～50/50)にて精製し、表題化合物(0.704 g)を得た。
参考例C-3
(1R,4R)-1-(5-クロロ-2-フルオロベンジル)-4-((ジフェニルメチレン)アミノ)シクロペンタ-2-エン-1-カルボン酸メチル
　アルゴン雰囲気下、参考例B-1(1.00 g)、2-(ブロモメチル)-4-クロロ-1-フルオロベンゼン(0.768 g)及びTHF(10 mL)の混合物に、-78℃でリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(1.0 mol/L in THF)(3.9 mL)を加え、その混合物を同温で1時間撹拌した。反応混合物に水及び飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：n-ヘキサン/酢酸エチル=100/0～80/20)にて精製し、(1R,4R)-1-(5-クロロ-2-フルオロベンジル)-4-((ジフェニルメチレン)アミノ)シクロペンタ-2-エン-1-カルボン酸メチル(0.566 g)を得た。
　得られた化合物(0.300 g)、2 mol/L塩酸(3.4 mL)及びTHF(12 mL)の混合物を、室温で30分間撹拌した。反応混合物に2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(3.7 mL)を加え、その混合物をDCMで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。
　残渣、TEA(0.136 g)及びDCM(10 mL)の混合物に、氷冷下でメタンスルホニルクロリド(0.115 g)を加え、その混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物に水を加え、DCMで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：n-ヘキサン/酢酸エチル=100/0～50/50)にて精製し、表題化合物(0.225 g)を得た。
参考例C-4～参考例C-5
　2-(ブロモメチル)-4-クロロ-1-フルオロベンゼンの代わりに、対応する試薬を用い、参考例C-3と同様の方法により、参考例C-4～参考例C-5を合成した。
参考例C-6
　2-(ブロモメチル)-4-クロロ-1-フルオロベンゼンの代わりに、参考例A-4を用い、参考例C-3と同様の方法により、参考例C-6を合成した。
参考例C-7
(1R,4R)-1-(3-ブロモベンジル)-4-((N,N-ジメチルスルファモイル)アミノ)シクロペンタ-2-エン-1-カルボン酸メチル
　参考例B-2(0.220 g)、塩化ジメチルスルファモイル(1.02 g)、DMAP(0.260 g)及びDIPEA(2 mL)の混合物を、60℃で3.5時間撹拌し、室温まで放冷した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：n-ヘキサン/酢酸エチル=70/30～30/70)にて精製し、表題化合物(0.347 g)を得た。
参考例C-8
(1R,4R)-4-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-1-(3-ブロモ-4-フルオロベンジル)シクロペンタ-2-エン-1-カルボン酸メチル
　参考例B-3(0.870 g)、2 mol/L塩酸(5 mL)及びTHF(5 mL)の混合物を、室温で30分間撹拌した。反応混合物に2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(5.3 mL)を加え、その混合物をDCMで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。
　残渣、DIPEA(0.343 g)及びDCM(5 mL)の混合物に、氷冷下でクロロギ酸ベンジル(0.332 g)を加え、その混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物に水を加え、DCMで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：n-ヘキサン/酢酸エチル=90/10～50/50)にて精製し、表題化合物(0.673 g)を得た。
参考例D-1
(1R,4R)-4-(メチルスルホンアミド)-1-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル)シクロペンタ-2-エン-1-カルボン酸メチル
　参考例C-1(0.100 g)、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.131 g)、酢酸カリウム(0.076 g)、Pd(dppf)Cl2DCM付加体(0.021 g)、Xphos(0.025 g)及び1,4-ジオキサン(5 mL)の混合物を、マイクロ波照射下110℃で1時間撹拌し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：n-ヘキサン/酢酸エチル=90/10～40/60)にて精製し、表題化合物(0.098 g)を得た。
参考例D-2
(1R,4R)-4-(メチルスルホンアミド)-1-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル)シクロペンタ-2-エン-1-カルボン酸ベンジル
　参考例C-1(0.640 g)、2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(10 mL)及びメタノール(10 mL)の混合物を、マイクロ波照射下100℃で15分間撹拌した。反応混合物に2 mol/L塩酸を加え、その混合物をDCMで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。
　残渣(0.293 g)、炭酸カリウム(0.223 g)及びアセトン(8 mL)の混合物に、室温でベンジルブロミド(0.167 g)を加え、その混合物を1時間還流し、室温まで放冷した。反応混合物に飽和アンモニウム水溶液及び水を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：n-ヘキサン/酢酸エチル=90/10～50/50)にて精製し、(1R,4R)-1-(3-ブロモベンジル)-4-(メチルスルホンアミド)シクロペンタ-2-エン-1-カルボン酸ベンジル(0.354 g)を得た。
　得られた化合物(0.354 g)、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.385 g)、酢酸カリウム(0.228 g)、Pd(dppf)Cl2DCM付加体(0.063 g)、Xphos(0.078 g)及び1,4-ジオキサン(12.5 mL)の混合物を、マイクロ波照射下110℃で1時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：n-ヘキサン/酢酸エチル/メタノール=100/0/0～0/100/0～0/80/20)にて精製し、表題化合物(0.355 g)を得た。
参考例D-3
　参考例C-1の代わりに、参考例C-2を用い、参考例D-1と同様の方法により、参考例D-3を合成した。
参考例E-1
(1R,4R)-1-((2'-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-4-(メチルスルホンアミド)シクロペンタ-2-エン-1-カルボン酸メチル
　参考例D-1(0.155 g)、(2-クロロフェネチル)カルバミン酸tert-ブチル(0.273 g)、リン酸三カリウム(0.227 g)、Xphos Pd G3(0.030 g)、1,2-ジメトキシエタン(2 mL)及び水(2 mL)の混合物を、マイクロ波照射下80℃で30分間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：n-ヘキサン/酢酸エチル=100/0～30/70)にて精製し、表題化合物(0.061 g)を得た。
参考例E-2
　(2-クロロフェネチル)カルバミン酸tert-ブチルの代わりに、(3-(2-クロロフェニル)プロピル)カルバミン酸tert-ブチルを用い、参考例E-1と同様の方法により、参考例E-2を合成した。
参考例E-3
(1R,4R)-1-((2'-(4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-4-(メチルスルホンアミド)シクロペンタ-2-エン-1-カルボン酸メチル
　参考例A-1(0.227 g)、参考例C-1(0.100 g)、炭酸ナトリウム(0.082 g)、Pd(PPh3)4(0.030 g)、1,4-ジオキサン(3.2 mL)及び水(0.8 mL)の混合物を、110℃で30分間撹拌し、室温まで放冷した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：n-ヘキサン/酢酸エチル=80/20～30/70)にて精製し、表題化合物(0.137 g)を得た。
参考例E-4～参考例E-5
　参考例A-1の代わりに、対応する参考例の化合物を用い、参考例E-3と同様の方法により、参考例E-4～参考例E-5を合成した。
参考例E-6
(1R,4R)-1-((2'-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-4-(メチルスルホンアミド)シクロペンタ-2-エン-1-カルボン酸メチル
　参考例C-1(0.855 g)、(2-ヒドロキシフェニル)ボロン酸(0.456 g)、炭酸カリウム(1.52 g)、Pd(PPh3)4(0.254 g)、1,4-ジオキサン(8 mL)及び水(2 mL)の混合物を、マイクロ波照射下100℃で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：n-ヘキサン/酢酸エチル=70/30～50/50)にて精製し、表題化合物(0.855 g)を得た。
参考例E-7
(1R,4R)-1-((6-フルオロ-2'-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-4-(メチルスルホンアミド)シクロペンタ-2-エン-1-カルボン酸メチル
　参考例C-2(0.704 g)、(2-ヒドロキシフェニル)ボロン酸(0.359 g)、炭酸カリウム(1.20 g)、Pd(PPh3)4(0.200 g)、1,4-ジオキサン(6 mL)及び水(1.5 mL)の混合物を、マイクロ波照射下100℃で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：n-ヘキサン/酢酸エチル=100/0～50/50)にて精製し、表題化合物(0.642 g)を得た。
参考例E-8～参考例E-9
　参考例C-2の代わりに、対応する参考例の化合物を用い、参考例E-7と同様の方法により、参考例E-8～参考例E-9を合成した。
参考例E-10
(1R,4R)-1-((2-(2-ヒドロキシフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)-4-(メチルスルホンアミド)シクロペンタ-2-エン-1-カルボン酸メチル
　参考例C-5(0.145 g)、(2-ヒドロキシフェニル)ボロン酸(0.087 g)、リン酸三カリウム(0.268 g)、Xphos Pd G3(0.036 g)、1,2-ジメトキシエタン(1 mL)及び水(1 mL)の混合物を、マイクロ波照射下80℃で1時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：n-ヘキサン/酢酸エチル=100/0～0/100)にて精製し、表題化合物(0.100 g)を得た。
参考例E-11
　参考例C-2及び(2-ヒドロキシフェニル)ボロン酸の代わりに、参考例C-1及び(3-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)ボロン酸をそれぞれ用い、参考例E-7と同様の方法により、参考例E-11を合成した。
参考例E-12
　参考例C-2及び(2-ヒドロキシフェニル)ボロン酸の代わりに、2-ブロモ-6-メチルフェノール及び参考例D-1をそれぞれ用い、参考例E-7と同様の方法により、参考例E-12を合成した。
参考例E-13
　参考例C-2及び(2-ヒドロキシフェニル)ボロン酸の代わりに、3-ブロモピリジン-2-オール及び参考例D-1をそれぞれ用い、参考例E-7と同様の方法により、参考例E-13を合成した。
参考例E-14
(1R,4R)-1-((2'-(2-((tert-ブトキシカルボニル)(シクロプロピル)アミノ)エトキシ)-6-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-4-(メチルスルホンアミド)シクロペンタ-2-エン-1-カルボン酸メチル
　参考例D-3(0.504 g)、参考例A-5(0.594 g)、酢酸パラジウム(II)(0.025 g)、トリフェニルホスフィン(0.058 g)、炭酸カリウム(0.307 g)、1,4-ジオキサン(12 mL)及び水(3 mL)の混合物を、マイクロ波照射下100℃で1時間撹拌した。反応混合物を水に加え、DCMで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒：n-ヘキサン/酢酸エチル=100/0～85/15)にて精製し、表題化合物(0.459 g)を得た。
参考例E-15～参考例E-16
　参考例C-2の代わりに、対応する参考例の化合物を用い、参考例E-7と同様の方法により、参考例E-15～参考例E-16を合成した。
参考例F-1
(1R,3S)-1-((2'-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-3-(メチルスルホンアミド)シクロペンタン-1-カルボン酸メチル
　参考例E-6(0.855 g)、10% Pd/C(0.500 g)及びTHF(2 mL)の混合物を、水素雰囲気下室温で3時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮して表題化合物(0.851 g)を得た。
参考例F-2
(1R,3S)-1-((6-フルオロ-2'-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-3-(メチルスルホンアミド)シクロペンタン-1-カルボン酸メチル
　参考例E-7(0.642 g)、10% Pd/C(0.321 g)及びTHF(2 mL)の混合物を、水素雰囲気下50℃で1時間撹拌し、室温まで放冷した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮して表題化合物(0.580 g)を得た。
参考例F-3
(1R,3S)-1-((4-フルオロ-2'-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-3-(メチルスルホンアミド)シクロペンタン-1-カルボン酸メチル
　参考例E-8(0.219 g)、10% Pd/C(0.500 g)及びTHF(2 mL)の混合物を、水素雰囲気下室温で30分間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒：n-ヘキサン/酢酸エチル=100/0～50/50)にて精製し、表題化合物(0.198 g)を得た。
参考例F-4
　参考例E-7の代わりに、参考例E-9を用い、参考例F-2と同様の方法により、参考例F-4を合成した。
参考例F-5
　参考例E-8の代わりに、参考例E-10を用い、参考例F-3と同様の方法により、参考例F-5を合成した。
参考例F-6～参考例F-7
　参考例E-7の代わりに、対応する参考例の化合物を用い、参考例F-2と同様の方法により、参考例F-6～参考例F-7を合成した。
参考例F-8
　参考例E-8の代わりに、参考例E-15を用い、参考例F-3と同様の方法により、参考例F-8を合成した。
参考例F-9
(1R,3S)-3-アミノ-18'-フルオロ-8'-オキサ-11'-アザスピロ[シクロペンタン-1,13'-トリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカン]-1'(19'),2',4',6',15',17'-ヘキサエン-12'-オン
　参考例E-16(0.692 g)、2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-1-エタノール(0.352 g)及びトルエン(12 mL)の混合物に、室温で(トリブチルホスホラニリデン)アセトニトリル(0.527 g)を加え、その混合物を100℃で30分間撹拌し、室温まで放冷した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：n-ヘキサン/酢酸エチル=100/0～50/50)にて精製し、(1R,4R)-4-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-1-((2'-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エトキシ)-6-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)シクロペンタ-2-エン-1-カルボン酸メチル(0.737 g)を得た。
　得られた化合物(0.737 g)、2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(7.3 mL)及びメタノール(10 mL)の混合物を、マイクロ波照射下90℃で30分間撹拌した。反応混合物を1 mol/L塩酸に加え、その混合物をDCMで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。
　残渣及び塩化水素(4 mol/L in 1,4-dioxane)(3.6 mL)の混合物を、室温で1時間撹拌し、減圧下濃縮した。
　残渣、DIPEA(0.557 g)及びDMF(40 mL)の混合物に、室温でHATU(0.601 g)を加え、その混合物を同温で30分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：n-ヘキサン/酢酸エチル=80/20～0/100)にて精製し、N-[(1R,4R)-18'-フルオロ-12'-オキソ-8'-オキサ-11'-アザスピロ[シクロペンタン-1,13'-トリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカン]-1'(19'),2,2',4',6',15',17'-ヘプタエン-4-イル]カルバミン酸ベンジル(0.300 g)を得た。
　得られた化合物(0.300 g)、10% Pd/C(0.100 g)およびTHF(15 mL)の混合物を、水素雰囲気下室温で3時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過した。ろ液を減圧下濃縮して表題化合物(0.136 g)を得た。
参考例F-10
(1R*,3R*,4R*)-1-((2'-(ベンジルオキシ)-6-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-3-メチル-4-(メチルスルホンアミド)シクロペンタン-1-カルボン酸エチル
　アルゴン雰囲気下、シクロペンタ-3-エン-1-カルボン酸エチル(0.800 g)及びTHF(10 mL)の混合物に、-78℃でLDA(1.1 mol/L in THF/n-hexane)(5.7 mL)を加え、その混合物を同温で30分間撹拌した。反応混合物に、-78℃で参考例A-6(2.12 g)及びTHF(10 mL)の混合物を加え、その混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液及び水を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：n-ヘキサン/酢酸エチル=100/0～90/10)にて精製し、1-((2'-(ベンジルオキシ)-6-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)シクロペンタ-3-エン-1-カルボン酸エチル(1.90 g)を得た。
　得られた化合物(1.90 g)及びDCM(19 mL)の混合物に、氷冷下でメタクロロ過安息香酸(1.52 g)を加えた。その混合物を同温で10分間、次いで室温で1時間撹拌した。反応混合物に、氷冷下で1 mol/Lチオ硫酸ナトリウム水溶液(10 mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10 mL)及び水を加えた。混合物をDCMで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：n-ヘキサン/酢酸エチル=100/0～75/25)にて精製し、(1R*,3s*,5S*)-3-((2'-(ベンジルオキシ)-6-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-6-オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸エチル(0.997 g)を得た。
　アルゴン雰囲気下、シアン化銅(Ｉ)(0.440 g)及びTHF(15 mL)の混合物に、-78℃でメチルリチウム(3.1 mol/L in 1,2-diethoxyethane)(3.17 mL)を加え、その混合物を室温で5分間撹拌した。反応混合物に、-78℃で(1R*,3s*,5S*)-3-((2'-(ベンジルオキシ)-6-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-6-オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸エチル(0.997 g)及びTHF(10 mL)の混合物を加え、次いで三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体(1.27 g)を加えた。その混合物を同温で1時間撹拌した。反応混合物を、室温で飽和塩化アンモニウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：n-ヘキサン/酢酸エチル=100/0～70/30)にて精製し、(1R*,3R*,4R*)-1-((2'-(ベンジルオキシ)-6-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-3-ヒドロキシ-4-メチルシクロペンタン-1-カルボン酸エチル(0.845 g)を得た。
　得られた化合物(0.845 g)、4-ニトロ安息香酸(0.733 g)、トリフェニルホスフィン(1.15 g)及びTHF(18 mL)の混合物に、室温でアゾジカルボン酸ジイソプロピル(1.9 mol/L in toluene)(2.3 mL)を加えた。その混合物を室温で1時間撹拌し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：n-ヘキサン/酢酸エチル=100/0～50/50)にて精製し、4-ニトロ安息香酸(1S*,2R*,4R*)-4-((2'-(ベンジルオキシ)-6-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-4-(エトキシカルボニル)-2-メチルシクロペンチル(1.09 g)を得た。
　得られた化合物(1.09 g)、水酸化リチウム(0.087 g)及びエタノール(18 mL)の混合物を、室温で30分間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に加え、DCMで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：n-ヘキサン/酢酸エチル=100/0～70/30)にて精製し、(1R*,3S*,4R*)-1-((2'-(ベンジルオキシ)-6-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-3-ヒドロキシ-4-メチルシクロペンタン-1-カルボン酸エチル(0.786 g)を得た。
　得られた化合物(0.786 g)、TEA(0.344 g)及びDCM(15 mL)の混合物に、氷冷下でメタンスルホニルクロリド(0.292 g)を加え、その混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を水に加え、DCMで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。
　残渣、アジ化ナトリウム(0.331 g)及びDMSO(15 mL)の混合物を、100℃で1時間撹拌し、室温まで放冷した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：n-ヘキサン/酢酸エチル=100/0～90/10)にて精製し、(1R*,3R*,4R*)-3-アジド-1-((2'-(ベンジルオキシ)-6-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-4-メチルシクロペンタン-1-カルボン酸エチル(0.526 g)を得た。
　得られた化合物(0.526 g)、メタノール(10 mL)及び水(0.034 mL)の混合物に、室温でトリフェニルホスフィン(0.424 g)を加えた。その混合物を同温で13時間撹拌し、減圧下濃縮した。
　残渣、TEA(0.437 g)及びDCM(10 mL)の混合物に、氷冷下でメタンスルホニルクロリド(0.247 g)を加え、その混合物を同温で15分間撹拌した。反応混合物に水を加えた。混合物をDCMで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：n-ヘキサン/酢酸エチル=100/0～50/50)にて精製し、表題化合物(0.379 g)を得た。
参考例G-1
(2S,4S)-5-オキソ-4-((トリイソプロピルシリル)オキシ)ピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチル2-メチル
　(2S,4S)-4-ヒドロキシピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチル2-メチル(10.0 g)、イミダゾール(5.00 g)及びDCM(50 mL)の混合物に、氷冷下でトリフルオロメタンスルホン酸トリイソプロピルシリル(15.0 g)を加え、その混合物を室温で2日間撹拌した。反応混合物にメタノール(8.3 mL)及び飽和食塩水を加え、DCMで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：n-ヘキサン/酢酸エチル=100/0～80/20)にて精製し、(2S,4S)-4-((トリイソプロピルシリル)オキシ)ピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチル2-メチル(15.0 g)を得た。
　得られた化合物(15.0 g)、過ヨウ素酸ナトリウム(24.0 g)、水(75 mL)、及び酢酸エチル(75 mL)の混合物に、室温で塩化ルテニウム(III)水和物(0.421 g)を加え、その混合物を室温で5時間撹拌した。反応混合物に、氷冷下で1 mol/Lチオ硫酸ナトリウム水溶液及び2-プロパノールを加え、その混合物を室温で30分間撹拌し、セライトろ過した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、抽出液を1 mol/Lチオ硫酸ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：n-ヘキサン/酢酸エチル=95/5～80/20)にて精製し、表題化合物(10.9 g)を得た。
参考例G-2
(2S,4S,5S)-5-(2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)エチル)-4-((トリイソプロピルシリル)オキシ)ピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチル2-メチル
　アルゴン雰囲気下、マグネシウム(0.611 g)、ヨウ素(1片)及びTHF(10 mL)の混合物を、50℃で10分間撹拌した。反応混合物に、50℃で2-(2-ブロモエチル)-1,3-ジオキソラン(3.41 g)及びTHF(10 mL)の混合物を滴下し、その混合物を室温で20分間撹拌した。反応混合物に、氷冷下で参考例G-1(2.61 g)及びTHF(10 mL)の混合物を加え、その混合物を室温で10分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：n-ヘキサン/酢酸エチル=90/10～60/40)にて精製し、(2S,4S)-5-(2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)エチル)-5-ヒドロキシ-4-((トリイソプロピルシリル)オキシ)ピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチル2-メチル(2.84 g)を得た。
　得られた化合物(2.84 g)、酢酸(100 mL)及び5%白金炭素(0.852 g)の混合物を、水素雰囲気下50℃で2時間撹拌した。反応混合物に、室温で5%白金炭素(0.568 g)を加え、その混合物を水素雰囲気下50℃で30分間、60℃で15分間撹拌し、室温まで放冷した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：n-ヘキサン/酢酸エチル=90/10～60/40)にて精製し、表題化合物(2.01 g)を得た。
参考例G-3
(1R,3S,7aS)-3-(3-ブロモ-4-フルオロベンジル)-1-(メチルスルホンアミド)ヘキサヒドロ-1H-ピロリジン-3-カルボン酸メチル
　アルゴン雰囲気下、参考例G-2(1.00 g)、2-ブロモ-4-(ブロモメチル)-1-フルオロベンゼン(0.561 g)及びTHF(20 mL)の混合物に、-20℃でリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(1.0 mol/L in THF)(2.4 mL)を加え、その混合物を同温で1時間撹拌した。反応混合物に水及び飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：n-ヘキサン/酢酸エチル90/10～60/40)にて精製し、(2S,4S,5S)-5-(2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)エチル)-2-(3-ブロモ-4-フルオロベンジル)-4-((トリイソプロピルシリル)オキシ)ピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチル2-メチル(1.13 g)を得た。
　得られた化合物(1.13 g)及びDCM(12 mL)の混合物に、室温でトリフルオロ酢酸(5.61 g)を加え、その混合物を同温で20時間撹拌し、減圧下濃縮した。
　残渣及びDCM(12 mL)の混合物に、室温で水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(0.695 g)を加え、その混合物を同温で30分間撹拌した。反応混合物に、室温で水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(0.695 g)を加え、その混合物を同温で30分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水を加え、その混合物をDCMで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をAPSカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：n-ヘキサン/酢酸エチル=95/5～80/20)にて精製し、(1S,3S,7aS)-3-(3-ブロモ-4-フルオロベンジル)-1-((トリイソプロピルシリル)オキシ)ヘキサヒドロ-1H-ピロリジン-3-カルボン酸メチル(0.780 g)を得た。
　得られた化合物(0.780 g)及びメタノール(25 mL)の混合物に、室温で6 mol/L塩酸(25 mL)を加え、その混合物を50℃で4時間撹拌し、室温まで放冷した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、その混合物を減圧下濃縮した。残渣をAPSカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：n-ヘキサン/酢酸エチル/メタノール=80/20/0～0/100/0～0/70/30)にて精製し、(1S,3S,7aS)-3-(3-ブロモ-4-フルオロベンジル)-1-ヒドロキシヘキサヒドロ-1H-ピロリジン-3-カルボン酸メチル(0.430 g)を得た。
　得られた化合物(0.430 g)、TEA(0.234 g)及びDCM(5 mL)の混合物に、氷冷下でメタンスルホニルクロリド(0.198 g)を加え、その混合物を室温で15分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、その混合物をDCMで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。
　残渣、アジ化ナトリウム(0.225 g)及びDMSO(5 mL)の混合物を、100℃で30分間撹拌し、室温まで放冷した。反応混合物に水を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をAPSカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：n-ヘキサン/酢酸エチル=100/0～80/20)にて精製し、(1R,3S,7aS)-1-アジド-3-(3-ブロモ-4-フルオロベンジル)ヘキサヒドロ-1H-ピロリジン-3-カルボン酸メチル(0.371 g)を得た。
　得られた化合物(0.371 g)、トリフェニルホスフィン(0.367 g)、メタノール(5 mL)及び水(0.034 mL)の混合物を、室温で58時間撹拌し、減圧下濃縮した。
　残渣、TEA(0.189 g)及びDCM(5 mL)の混合物に、氷冷下でメタンスルホニルクロリド(0.160 g)を加え、その混合物を同温で30分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、その混合物をDCMで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をAPSカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：n-ヘキサン/酢酸エチル=50/50～30/70)にて精製し、表題化合物(0.502 g)を得た。
参考例G-4
　2-ブロモ-4-(ブロモメチル)-1-フルオロベンゼンの代わりに、1-ブロモ-3-(ブロモメチル)ベンゼンを用い、参考例G-3と同様の方法により、参考例G-4を合成した。
参考例G-5
(1R,3S,7aS)-3-((6-フルオロ-2'-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-1-(メチルスルホンアミド)ヘキサヒドロ-1H-ピロリジン-3-カルボン酸メチル
　参考例G-3(0.420 g)、(2-ヒドロキシフェニル)ボロン酸(0.193 g)、炭酸カリウム(0.645 g)、Pd(PPh3)4(0.108 g)、1,4-ジオキサン(10 mL)及び水(2 mL)の混合物を、マイクロ波照射下100℃で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：n-ヘキサン/酢酸エチル/メタノール=50/50/0～0/100/0～0/80/20)にて精製し、表題化合物(0.343 g)を得た。
参考例G-6
　参考例G-3の代わりに、参考例G-4を用い、参考例G-5と同様の方法により、参考例G-6を合成した。
参考例H-1
(6S,8S,8aS)-4-オキソ-8-((トリイソプロピルシリル)オキシ)ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[2,1-c][1,4]オキサジン-6-カルボン酸メチル
　参考例G-1(6.00 g)、ピリジン(2.28 g)及びTHF(15 mL)の混合物に、室温でビス（シクロペンタジエニル）ジメチルチタニウム(5% in toluene/THF)(135 mL)を加え、その混合物を80℃で7時間撹拌し、室温まで放冷した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣にn-ヘキサンを加え、その混合物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：n-ヘキサン/酢酸エチル=95/5～60/40)にて精製し、(2S,4S)-5-メチレン-4-((トリイソプロピルシリル)オキシ)ピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチル2-メチル(4.63 g)を得た。
　得られた化合物(4.63 g)及びTHF(125 mL)の混合物に、氷冷下でボラン-THF錯体(0.93 mol/L in THF)(18 mL)を加え、その混合物を同温で10分間、室温で1時間撹拌した。反応混合物に、氷冷下で2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(22 mL)及び35％過酸化水素水(16 mL)の混合物を加え、その混合物を同温で1時間撹拌した。反応混合物に、氷冷下で水を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：n-ヘキサン/酢酸エチル=95/5～60/40)にて精製し、(2S,4S,5S)-5-(ヒドロキシメチル)-4-((トリイソプロピルシリル)オキシ)ピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチル2-メチル(3.43 g)を得た。
　得られた化合物(2.91 g)、トリフルオロ酢酸(15 mL)及びDCM(30 mL)の混合物を、室温で30分間撹拌し、減圧下濃縮した。残渣にDCM及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、その混合物をDCMで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。
　残渣、2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(6.7 mL)及びDCM(30 mL)の混合物に、室温で塩化クロロアセチル(1.14 g)を加え、その混合物を同温で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、その混合物をDCMで抽出し、抽出液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：n-ヘキサン/酢酸エチル=88/12～0/100)にて精製し、(2S,4S,5S)-1-(2-クロロアセチル)-5-(ヒドロキシメチル)-4-((トリイソプロピルシリル)オキシ)ピロリジン-2-カルボン酸メチル(2.63 g)を得た。
　得られた化合物(2.63 g)及びtert-ブタノール(50 mL)の混合物に、40℃でカリウムtert-ブトキシド(1 mol/L in THF)(8.6 mL)を加え、その混合物を同温で5分間撹拌した。反応混合物に水及び2 mol/L塩酸を加え、DCMで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。
　残渣、炭酸カリウム(3.97 g)及びDMF(50 mL)の混合物に、室温でヨウ化メチル(2.44 g)を加え、同温で30分間撹拌した。反応混合物に水及び飽和食塩水を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：n-ヘキサン/酢酸エチル=82/18～0/100)にて精製し、表題化合物(1.31 g)を得た。
参考例H-2
(6S,8R,8aR)-6-(3-ブロモ-4-フルオロベンジル)-8-(メチルスルホンアミド)ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[2,1-c][1,4]オキサジン-6-カルボン酸メチル
　参考例H-1(0.859 g)、2-ブロモ-4-(ブロモメチル)-1-フルオロベンゼン(0.619 g)及びTHF(23 mL)の混合物に、-20℃でリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(1.0 mol/L in THF)(2.4 mL)を加え、その混合物を同温で45分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：n-ヘキサン/酢酸エチル=100/0～20/80)にて精製し、(6S,8S,8aS)-6-(3-ブロモ-4-フルオロベンジル)-4-オキソ-8-((トリイソプロピルシリル)オキシ)ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[2,1-c][1,4]オキサジン-6-カルボン酸メチル(0.574 g)を得た。
　得られた化合物(0.574 g)及びTHF(20 mL)の混合物に、60℃でボラン-THF錯体(0.93 mol/L in THF)(11 mL)を加え、その混合物を同温で45分間撹拌し、室温まで放冷した。反応混合物に、水冷下で飽和塩化アンモニウム水溶液及び水を加え、その混合物をDCMで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。
　残渣及びTHF(10 mL)の混合物に、室温でテトラブチルアンモニウムフルオリド(1 mol/L in THF)(2 mL)を加え、その混合物を同温で30分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をAPSカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：n-ヘキサン/酢酸エチル=100/0～0/100)にて精製し、(6S,8S,8aS)-6-(3-ブロモ-4-フルオロベンジル)-8-ヒドロキシヘキサヒドロ-1H-ピロロ[2,1-c][1,4]オキサジン-6-カルボン酸メチル(0.301 g)を得た。
　得られた化合物(0.301 g)、TEA(0.143 g)及びDCM(7 mL)の混合物に、氷冷下でメタンスルホニルクロリド(0.122 g)を加え、その混合物を室温で10分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水を加え、その混合物をDCMで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。
　残渣、アジ化ナトリウム(0.138 g)及びDMSO(10 mL)の混合物を、マイクロ波照射下85℃で3時間撹拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をAPSカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：n-ヘキサン/酢酸エチル=100/0～0/100)にて精製し、(6S,8R,8aR)-8-アジド-6-(3-ブロモ-4-フルオロベンジル)ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[2,1-c][1,4]オキサジン-6-カルボン酸メチル(0.240 g)を得た。
　得られた化合物(0.240 g)、トリフェニルホスフィン(0.143 g)、メタノール(5 mL)及び水(0.028 mL)の混合物を、マイクロ波照射下90℃で3時間撹拌し、減圧下濃縮した。
　残渣、TEA(0.157 g)及びDCM(5.2 mL)の混合物に、氷冷下でメタンスルホニルクロリド(0.119 g)を加え、その混合物を同温で10分間撹拌した。反応混合物に水を加え、その混合物をDCMで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：n-ヘキサン/酢酸エチル=100/0～0/100)にて精製し、表題化合物(0.192 g)を得た。
参考例H-3
　2-ブロモ-4-(ブロモメチル)-1-フルオロベンゼンの代わりに、1-ブロモ-3-(ブロモメチル)ベンゼンを用い、参考例H-2と同様の方法により、参考例H-3を合成した。
参考例H-4～参考例H-5
　参考例G-3の代わりに、対応する参考例の化合物を用い、参考例G-5と同様の方法により、参考例H-4～参考例H-5を合成した。
参考例I-1
(2-(2-ヨードフェノキシ)エチル)カルバミン酸tert-ブチル
　2-ヨードフェノール(25 g)及びDMF(250 mL)の混合物に室温で炭酸セシウム(55.5 g)を加え、その混合物を同温で10分間撹拌した。その混合物に室温で1,2,3-オキサチアゾリジン-3-カルボン酸tert-ブチル2,2-ジオキシド（17.8 g)を加え、その混合物を同温で10分間撹拌した。その混合物に室温で1,2,3-オキサチアゾリジン-3-カルボン酸tert-ブチル 2,2-ジオキシド(17.8 g)を加え、その混合物を同温で2時間撹拌した。その混合物に氷冷下で2 mol/L塩酸(199 mL)を滴下し、その混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物に水を加え、その混合物を酢酸エチル及びn-ヘキサンの混液で抽出した。抽出液を水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣にトルエンを加え、その混合物を減圧下濃縮して、表題化合物(41.4 g)を得た。
参考例I-2
(2-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エトキシ)フェニル)ボロン酸
　アルゴン雰囲気下、参考例I-1(41.4 g)及びTHF(166 mL)の混合物に-45℃でイソプロピルマグネシウムクロリド－塩化リチウム錯体(1.3 mol/L in THF)(263 mL)を滴下し、その混合物を同温で30分間撹拌した。アルゴン雰囲気下、その混合物に-45℃でほう酸トリメチル(35.5 g)を滴下し、その混合物を同温で1時間撹拌した。反応混合物に-40℃で1mol/L 塩酸(228 mL)を滴下した後、その混合物を水冷下で撹拌し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル(85 mL)及びn-ヘプタン(410 mL)を用いて再結晶して、表題化合物(25.5 g)を得た。
参考例J-1
4-((トリイソプロピルシリル)オキシ)シクロヘキサン-1-カルボン酸エチル
　4-ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸エチル(1.0 g)、イミダゾール(0.791 g)及びDCM(15 mL)の混合物に、氷冷下でトリフルオロメタンスルホン酸トリイソプロピルシリル(1.95 g)を加え、その混合物を室温で1時間撹拌した。その混合物に氷冷下でイミダゾール(0.395 g)及びトリフルオロメタンスルホン酸トリイソプロピルシリル(1.77 g)を順次加え、その混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物に水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、その混合物をDCMで抽出した。抽出液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：n-ヘキサン/酢酸エチル=100/0～90/10)にて精製し、表題化合物(1.38 g)を得た。
参考例J-2
1-(3-ブロモ-4-フルオロベンジル)-4-((トリイソプロピルシリル)オキシ)シクロヘキサン-1-カルボン酸エチル
　アルゴン雰囲気下、参考例J-1(1.38 g)、2-ブロモ-4-(ブロモメチル)-1-フルオロベンゼン(1.18 g)及びTHF(14 mL)の混合物に-15℃でリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(1 mol/L in THF)(5.04 mL)を滴下し、その混合物を同温で30分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液及び水を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣にn-ヘプタン(5 mL)を加え、その混合物を40℃で5分間撹拌した後、室温で15分間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：n-ヘキサン/酢酸エチル=100/0～90/1)にて精製し、表題化合物(1.54 g)を得た。
参考例J-3
(1s,4s)-1-(3-ブロモ-4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシシクロヘキサン-1-カルボン酸エチル
　参考例J-2(1.54 g)及びTHF(15 mL)の混合物に室温でテトラブチルアンモニウムフルオリド(1 mol/L in THF)(4.49 mL)を加え、その混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：n-ヘキサン/酢酸エチル=70/30～50/50)にて精製し、表題化合物(0.625 g)を得た。
参考例J-4
(1r,4r)-1-(3-ブロモ-4-フルオロベンジル)-4-(メチルスルホンアミド)シクロヘキサン-1-カルボン酸エチル
　参考例J-3(0.625 g)及びDCM(5 mL)の混合物に室温でTEA(0.282 g)を加えた。その混合物に氷冷下でメタンスルホニルクロリド(0.239 g)を加え、その混合物を室温で3時間撹拌した。その混合物に室温でTEA(0.085 g)及びメタンスルホニルクロリド(0.048 g)を順次加え、その混合物を同温で1時間撹拌した。 反応混合物に水を加え、その混合物をDCMで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。
　残渣及びDMSO(3 mL)の混合物にアジ化ナトリウム(0.452 g)を加え、その混合物を90℃で3時間撹拌した。室温まで放冷した後、反応混合物に水を加え、その混合物を酢酸エチル及びn-ヘキサンの混合液で抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：n-ヘキサン/酢酸エチル=100/0～85/15)にて精製した。
　得られた化合物(0.535 g)及びトルエン(5.35 mL)の混合物に、室温でトリフェニルホスフィン(0.730 g)及び水(1.07 mL)を加え、その混合物を100℃で2時間撹拌した。室温まで放冷した後、反応混合物に氷冷下でDIPEA(0.360 g)を加えた。その混合物に同温でメタンスルホニルクロリド(0.239 g)及びトルエン(0.26 mL)の混合物を加え、その混合物を室温で1時間撹拌した。その混合物に氷冷下でDIPEA(0.180 g)を加えた。その混合物に同温でメタンスルホニルクロリド(0.120 g)及びトルエン(0.26 mL)の混合物を加え、その混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物に水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：n-ヘキサン/酢酸エチル=50/50～20/80)にて精製し、表題化合物(0.486 g)を得た。
参考例J-5
(1r,4r)-1-((2'-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エトキシ)-6-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-4-(メチルスルホンアミド)シクロヘキサン-1-カルボン酸エチル
　参考例J-4(0.250 g)、参考例I-2(0.169 g)、XPhos(0.020 g)、リン酸三カリウム(0.182 g)、THF(1.31 mL)及び水(1.31 mL)の混合物に、酢酸パラジウム(II)(0.0048 g)を加えた。アルゴン雰囲気下、その混合物を75℃で4時間撹拌した。室温まで放冷した後、反応混合物に酢酸エチルを加え、その混合物をセライトろ過した。ろ液に水を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をAPSカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：n-ヘキサン/酢酸エチル=50/50～0/100)にて精製し，表題化合物(0.273 g)を得た。
参考例J-6
(1r,4r)-1-((2'-(2-アミノエトキシ)-6-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-4-(メチルスルホンアミド)シクロヘキサン-1-カルボン酸 塩酸塩
　参考例J-5(0.273 g)、2-プロパノール(2 mL)及び水(2 mL)の混合物に室温で水酸化カリウム(0.089 g)を加え、その混合物を80℃で4時間撹拌した。室温まで冷ました後、反応混合物に水を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。
　残渣(0.213 g)、水(0.009 mL)、tert-ブチルアルコール(1 mL)及びTHF(0.5 mL)の混合物に、室温でカリウム tert-ブトキシド(0.114 g)を加え、その混合物を60℃で1時間撹拌した。室温まで放冷した後、その混合物にカリウム tert-ブトキシド(0.114 g)及び水(0.0091 mL)を加え、その混合物を60℃で2時間撹拌した。室温まで放冷した後、反応混合物にtert-ブチルアルコール(2 mL)及びTHF(1 mL)を加えた。その混合物を60℃で5時間撹拌した後、80℃で8時間撹拌した。室温まで放冷した後、反応混合物に水(3 mL)を加えた。その混合物に室温で二炭酸ジ-tert-ブチル(0.222 g)及びTHF(0.6 mL)の混合物を加え、その混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物に2mol/L塩酸(1.69 mL)及び水を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。
　残渣及び1,4-ジオキサン(1.5 mL)の混合物に、塩化水素(4 mol/L in 1,4-dioxane)(1.5 mL)を室温で加え、その混合物を同温で14時間撹拌した。反応混合物にメタノール（2 mL)を加えた後、その混合物を減圧下濃縮して、表題化合物 (0.193 g)を得た。
参考例J-7
　2-ブロモ-4-(ブロモメチル)-1-フルオロベンゼンの代わりに、1-ブロモ-3-(ブロモメチル)ベンゼンを用い、参考例J-1の代わりに、4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロヘキサン-1-カルボン酸エチルを用い、参考例J-2と同様の方法により、参考例J-7を合成した。
参考例J-8
　参考例J-2の代わりに、参考例J-7を用い、参考例J-3と同様の方法により、参考例J-8を合成した。
参考例J-9
　参考例J-3の代わりに、参考例J-8を用い、参考例J-4と同様の方法により、参考例J-9を合成した。
参考例J-10
　参考例J-4の代わりに、参考例J-9を用い、参考例J-5と同様の方法により、参考例J-10を合成した。
参考例J-11
　参考例J-5の代わりに、参考例J-10を用い、参考例J-6と同様の方法により、参考例J-11を合成した。
参考例K-1
(2S,4S)-2-(3-ブロモ-4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチル2-メチル
　アルゴン雰囲気下、参考例G-1(2.00 g)及びTHF(15 mL)の混合物に、-78℃でLDA(1.0 mol/L in THF)(5.92 mL)を加え、その混合物を同温で30分間撹拌した。その混合物に-78℃で2-ブロモ-4-(ブロモメチル)-1-フルオロベンゼン(1.46 g)及びTHF(5 mL)の混合物を加え、その混合物を室温で2.5時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液及び水を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：n-ヘキサン/酢酸エチル=90/10)にて精製し、(2S,4S)-2-(3-ブロモ-4-フルオロベンジル)-4-（（トリイソプロピルシリル）オキシ）ピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチル2-メチル（2.50 g）を得た。
　得られた化合物(2.50 g)及びTHF(10 mL)の混合物に室温でテトラブチルアンモニウムフルオリド(1 mol/L in THF)(5.10 mL)を加え、その混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：n-ヘキサン/酢酸エチル=70/30～50/50)にて精製し、表題化合物(0.899 g)を得た。
参考例K-2
(2S,4R)-2-(3-ブロモ-4-フルオロベンジル)-4-(メチルスルホンアミド)ピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチル2-メチル
　参考例K-1(0.899 g)及びDCM(9 mL)の混合物に室温でTEA(0.402 g)を加えた。その混合物に氷冷下でメタンスルホニルクロリド(0.341 g)を加え、その混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、その混合物をDCMで抽出した。抽出液を減圧下濃縮した。
　残渣及びDMSO(4.5 mL)の混合物にアジ化ナトリウム(0.387 g)を加え、その混合物を100℃で3時間撹拌した。室温まで放冷した後、反応混合物に水を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：n-ヘキサン/酢酸エチル=90/10～70/30)にて精製し、(2S,4R)-4-アジド-2-(3-ブロモ-4-フルオロベンジル)ピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチル2-メチル（0.896 g）を得た。
　得られた化合物(0.896 g)及びトルエン(12.6 mL)の混合物に、室温でトリフェニルホスフィン(0.965 g)及び水(2.52 mL)を順次加え、その混合物を100℃で2時間撹拌した。室温まで放冷した後、反応混合物に氷冷下でメタンスルホニルクロリド(1.41 g)を加えた。その混合物に同温でDIPEA(1.43 g)を加え、その混合物を室温で15分間撹拌した。反応混合物に水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：n-ヘキサン/酢酸エチル=50/50～20/80)にて精製し、表題化合物(0.651 g)を得た。
参考例K-3
(2S,4R)-2-((2'-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エトキシ)-6-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-4-(メチルスルホンアミド)ピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチル2-メチル
　参考例K-2(0.250 g)、参考例I-2(0.193 g)、XPhos(0.023 g)、リン酸三カリウム(0.208 g)、THF(1.75 mL)及び水(1.75 mL)の混合物に、酢酸パラジウム(II)(0.0055 g)を加えた。アルゴン雰囲気下、その混合物を75℃で4時間撹拌した。 室温まで放冷した後、反応混合物に酢酸エチルを加え、その混合物をセライトろ過した。ろ液に水を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、飽無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をAPSシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：n-ヘキサン/酢酸エチル=50/50～0/100)にて精製し、表題化合物(0.264 g)を得た。
参考例K-4
(2S,4R)-2-((2'-(2-アミノエトキシ)-6-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-4-(メチルスルホンアミド)ピロリジン-2-カルボン酸 二塩酸塩
　参考例K-3(0.264 g)、2-プロパノール(2 mL)及び水(2 mL)の混合物に室温で水酸化カリウム(0.087 g)を加え、その混合物を80℃で15時間撹拌した。室温まで放冷した後、反応混合物に2mol/L塩酸(1.11 mL)及び水を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣及び1,4-ジオキサン(1.5 mL)の混合物に室温で塩化水素(4 mol/L in 1,4-dioxane)(1.5 mL)を加え、その混合物を同温で18時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して、表題化合物(0.228 g)を得た。
参考例K-5
　2-ブロモ-4-(ブロモメチル)-1-フルオロベンゼンの代わりに、1-ブロモ-3-(ブロモメチル)ベンゼンを用い、参考例K-1と同様の方法により、参考例K-5を合成した。
参考例K-6
　参考例K-1の代わりに、参考例K-5を用い、参考例K-2と同様の方法により、参考例K-6を合成した。
参考例K-7
　参考例K-2の代わりに、参考例K-6を用い、参考例K-3と同様の方法により、参考例K-7を合成した。
参考例K-8
　参考例K-3の代わりに、参考例K-7を用い、参考例K-4と同様の方法により、参考例K-8を合成した。
　参考例の構造式を以下の表に示す。
　表中の参考例F-10の立体化学の表記は、相対配置を示す。
実施例1
N-[(1R,3S)-11'-オキソ-10'-アザスピロ[シクロペンタン-1,12'-トリシクロ[12.3.1.02,7]オクタデカン]-1'(18'),2',4',6',14',16'-ヘキサエン-3-イル]メタンスルホンアミド
　参考例E-1(0.061 g)、10% Pd/C(0.011 g)およびTHF(2 mL)の混合物を、水素雰囲気下室温で1時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。
　残渣、2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(1 mL)及びメタノール(2 mL)の混合物を、70℃で1時間撹拌し、室温まで放冷した。反応混合物に2 mol/L塩酸を加え、その混合物をDCMで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。
　残渣及び塩化水素(4 mol/L in 1,4-dioxane)(1 mL)の混合物を、室温で30分間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル及び2 mol/L塩酸を加えた。水層を分離し、減圧下濃縮した。
　残渣、DIPEA(0.010 g)及びDMF(5 mL)の混合物に、室温でHATU(0.006 g)を加え、その混合物を70℃で2時間撹拌し、室温まで放冷した。反応混合物に水を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：n-ヘキサン/酢酸エチル=100/0～0/100)にて精製し、表題化合物(1.3 mg)を得た。
実施例2
N-[(1R,3S)-12'-オキソ-11'-アザスピロ[シクロペンタン-1,13'-トリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカン]-1'(19'),2',4',6',15',17'-ヘキサエン-3-イル]メタンスルホンアミド
　参考例E-2(0.039 g)、10% Pd/C(0.020 g)およびTHF(2 mL)の混合物を、水素雰囲気下室温で30分間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。
　残渣、2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(1.1 mL)及びメタノール(1 mL)の混合物を、70℃で1時間撹拌し、室温まで放冷した。反応混合物に2 mol/L塩酸を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。
　残渣及び塩化水素(4 mol/L in 1,4-dioxane)(1 mL)の混合物を、室温で1時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル及び2 mol/L塩酸を加えた。水層を分離し、減圧下濃縮した。
　残渣、DIPEA(0.007 g)及びDMF(20 mL)の混合物に、室温でHATU(0.005 g)を加え、その混合物を同温で15分間撹拌した。反応混合物に水を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：n-ヘキサン/酢酸エチル=50/50～0/100)にて精製し、表題化合物(2.0 mg)を得た。
実施例3
N-[(1R,3S)-14'-オキソ-8'-オキサ-13'-アザスピロ[シクロペンタン-1,15'-トリシクロ[15.3.1.02,7]ヘンイコサン]-1'(21'),2',4',6',17',19'-ヘキサエン-3-イル]メタンスルホンアミド
　参考例E-3(0.137 g)、10% Pd/C(0.135 g)およびTHF(2 mL)の混合物を、水素雰囲気下室温で2時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。
　残渣、2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(1 mL)及びメタノール(4 mL)の混合物を、マイクロ波照射下120℃で15分間撹拌した。反応混合物に2 mol/L塩酸を加え、その混合物をDCMで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。
　残渣及び塩化水素(4 mol/L in 1,4-dioxane)(2 mL)の混合物を、室温で30分間撹拌し、減圧下濃縮した。
　残渣、DIPEA(0.156 g)及びDMF(10 mL)の混合物に、室温でHATU(0.101 g)を加え、その混合物を同温で30分間撹拌した。反応混合物に水を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：n-ヘキサン/酢酸エチル=50/50～0/100)にて精製し、表題化合物(0.020 g)を得た。
実施例4
N-[(1R,3S)-12'-メチル-13'-オキソ-8'-オキサ-12'-アザスピロ[シクロペンタン-1,14'-トリシクロ[14.3.1.02,7]イコサン]-1'(20'),2',4',6',16',18'-ヘキサエン-3-イル]メタンスルホンアミド
　参考例E-4(0.064 g)、10% Pd/C(0.019 g)およびメタノール(1.1 mL)の混合物を、水素雰囲気下室温で2時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：n-ヘキサン/酢酸エチル=70/30～30/70)にて精製し、(1R,3S)-1-((2'-(3-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロポキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-3-(メチルスルホンアミド)シクロペンタン-1-カルボン酸メチル(0.060 g)を得た。
　得られた化合物(0.060 g)、2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(1 mL)及びメタノール(1 mL)の混合物を、60℃で4時間撹拌し、室温まで放冷した。反応混合物に2 mol/L塩酸(2 mL)を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。
　残渣、塩化水素(4 mol/L in 1,4-dioxane)(0.526 mL)及び1,4-ジオキサン(1 mL)の混合物を、室温で16時間撹拌し、減圧下濃縮した。
　残渣、DIPEA(0.068 g)及びDMF(100 mL)の混合物に、室温でHATU(0.060 g)を加え、その混合物を同温で14時間撹拌した。反応混合物に、氷冷下で水を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：n-ヘキサン/酢酸エチル=50/50～0/100)にて精製し、表題化合物(0.036 g)を得た。
実施例5
　参考例E-4の代わりに、参考例E-5を用い、実施例4と同様の方法により、実施例5を合成した。
実施例6
N-[(1R,3S)-11'-メチル-12'-オキソ-8'-オキサ-11'-アザスピロ[シクロペンタン-1,13'-トリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカン]-1'(19'),2',4',6',15',17'-ヘキサエン-3-イル]メタンスルホンアミド
　参考例F-1(0.062 g)、N-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチルカルバミン酸tert-ブチル(0.027 g)及びトルエン(2 mL)の混合物に、室温で(トリブチルホスホラニリデン)アセトニトリル(0.110 g)を加え、その混合物を100℃で1時間撹拌し、室温まで放冷した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：n-ヘキサン/酢酸エチル=100/0～50/50)にて精製し、(1R,3S)-1-((2'-(2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)エトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-3-(メチルスルホンアミド)シクロペンタン-1-カルボン酸メチル(0.085 g)を得た。
　得られた化合物(0.085 g)、2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(0.762 mL)及びメタノール(2 mL)の混合物を、マイクロ波照射下100℃で30分間撹拌した。反応混合物を1 mol/L塩酸に加え、その混合物をDCMで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。
　残渣、塩化水素(4 mol/L in 1,4-dioxane)(0.381 mL)及びTHF(2 mL)の混合物を、室温で1時間撹拌し、減圧下濃縮した。
　残渣、DIPEA(0.098 g)、HATU(0.064 g)及びDMF(15 mL)の混合物を、室温で30分間撹拌した。反応混合物を1 mol/L塩酸に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：n-ヘキサン/酢酸エチル=100/0～0/100)にて精製し、表題化合物(0.015 g)を得た。
実施例7
N-[(1R,3S,10'R)-10'-メチル-12'-オキソ-8'-オキサ-11'-アザスピロ[シクロペンタン-1,13'-トリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカン]-1'(19'),2',4',6',15',17'-ヘキサエン-3-イル]メタンスルホンアミド
　参考例E-6(0.026 g)、Boc-D-アラニノール(0.034 g)及びトルエン(2 mL)の混合物に、室温で(トリブチルホスホラニリデン)アセトニトリル(0.047 g)を加え、その混合物を100℃で1時間撹拌し、室温まで放冷した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：n-ヘキサン/酢酸エチル=70/30～30/70)にて精製し、(1R,4R)-1-((2'-((R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロポキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-4-(メチルスルホンアミド)シクロペンタ-2-エン-1-カルボン酸メチル(0.041 g)を得た。
　得られた化合物(0.041 g)、10% Pd/C(0.020 g)およびTHF(2 mL)の混合物を、水素雰囲気下室温で2時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。
　残渣、2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(2 mL)、メタノール(2 mL)及びTHF(1 mL)の混合物を、マイクロ波照射下120℃で30分間撹拌した。反応混合物に2 mol/L塩酸を加え、その混合物をDCMで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。
　残渣及び塩化水素(4 mol/L in 1,4-dioxane)(1 mL)の混合物を、室温で1時間撹拌し、減圧下濃縮した。
　残渣、DIPEA(0.037 g)及びDMF(10 mL)の混合物に、室温でHATU(0.024 g)を加え、その混合物を同温で30分間撹拌した。反応混合物に、室温で水を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：n-ヘキサン/酢酸エチル=50/50～0/100)にて精製し、表題化合物(0.010 g)を得た。
実施例8
N-[(1R,3S,9'R)-9'-メチル-12'-オキソ-8'-オキサ-11'-アザスピロ[シクロペンタン-1,13'-トリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカン]-1'(19'),2',4',6',15',17'-ヘキサエン-3-イル]メタンスルホンアミド
　参考例F-1(0.050 g)、N-Boc-(S)-1-アミノ-2-プロパノール(0.065 g)及びトルエン(2 mL)の混合物に、室温で(トリブチルホスホラニリデン)アセトニトリル(0.090 g)を加え、その混合物を100℃で1時間撹拌し、室温まで放冷した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：n-ヘキサン/酢酸エチル=70/30～30/70)にて精製し、(1R,3S)-1-((2'-(((R)-1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン-2-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-3-(メチルスルホンアミド)シクロペンタン-1-カルボン酸メチル(0.104 g)を得た。
　得られた化合物(0.104 g)、2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(2 mL)、メタノール(2 mL)及びTHF(1 mL)の混合物を、マイクロ波照射下120℃で30分間撹拌した。反応混合物に2 mol/L塩酸を加え、その混合物をDCMで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。
　残渣及び塩化水素(4 mol/L in 1,4-dioxane)(1 mL)の混合物を、室温で1時間撹拌し、減圧下濃縮した。
　残渣、DIPEA(0.080 g)及びDMF(10 mL)の混合物に、室温でHATU(0.052 g)を加え、その混合物を同温で30分間撹拌した。反応混合物に、室温で水を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/メタノール=100/0～70/30)にて精製し、表題化合物(0.022 g)を得た。
実施例9
N-[(1R,3S,10'S)-15'-オキソ-8'-オキサ-14'-アザスピロ[シクロペンタン-1,16'-テトラシクロ[16.3.1.02,7.010,14]ドコサン]-1'(22'),2',4',6',18',20'-ヘキサエン-3-イル]メタンスルホンアミド
　参考例F-1(0.062 g)、(S)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.062 g)及びトルエン(2 mL)の混合物に、室温で(トリブチルホスホラニリデン)アセトニトリル(0.112 g)を加え、その混合物を80℃で30分間撹拌し、室温まで放冷した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：n-ヘキサン/酢酸エチル=100/0～50/50)にて精製し、(S)-2-(((3'-(((1R,3S)-1-(メトキシカルボニル)-3-(メチルスルホンアミド)シクロペンチル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.091 g)を得た。
　得られた化合物(0.091 g)、2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(0.772 mL)及びメタノール(2 mL)の混合物を、マイクロ波照射下80℃で30分間撹拌した。反応混合物を1 mol/L塩酸に加え、その混合物をDCMで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。
　残渣及び塩化水素(4 mol/L in 1,4-dioxane)(0.386 mL)及びTHF(2 mL)の混合物を、室温で1時間撹拌し、減圧下濃縮した。
　残渣、DIPEA(0.100 g)、HATU(0.065 g)及びDMF(21 mL)の混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を1 mol/L塩酸に加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：n-ヘキサン/酢酸エチル=100/0～0/100)にて精製し、表題化合物(0.018 g)を得た。
実施例10
N-[(1R,3S,9'R,11'R)-11'-メチル-13'-オキソ-8'-オキサ-12'-アザスピロ[シクロペンタン-1,14'-テトラシクロ[14.3.1.19,12.02,7]ヘンイコサン]-1'(20'),2',4',6',16',18'-ヘキサエン-3-イル]メタンスルホンアミド
　参考例F-1(0.067 g)、(2R,4S)-4-ヒドロキシ-2-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.100 g)及びトルエン(1 mL)の混合物に、室温で(トリブチルホスホラニリデン)アセトニトリル(0.120 g)を加え、その混合物を80℃で30分間撹拌し、室温まで放冷した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：n-ヘキサン/酢酸エチル=100/0～50/50)にて精製し、(2R,4R)-4-((3'-(((1R,3S)-3-メタンスルホンアミド-1-(メトキシカルボニル)シクロペンチル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)オキシ)-2-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.211 g)を得た。
　得られた化合物(0.211 g)、2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(0.829 mL)及びメタノール(1 mL)の混合物を、マイクロ波照射下90℃で30分間撹拌した。反応混合物を1 mol/L塩酸に加え、その混合物をDCMで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：n-ヘキサン/酢酸エチル/メタノール=100/0/0～0/100/0～0/0/100)にて精製し(1R,3S)-1-((2'-(((3R,5R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-5-メチルピロリジン-3-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-3-メタンスルホンアミドシクロペンタン-1-カルボン酸(0.092 g)を得た。
　得られた化合物(0.092 g)及び塩化水素(4 mol/L in 1,4-dioxane)(2 mL)の混合物を、室温で1時間撹拌し、減圧下濃縮した。
　残渣、DIPEA(0.139 g)及びDCM(17 mL)の混合物に、氷冷下で塩化ホスホリル(0.038 g)を加え、その混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を水に加え、DCMで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：n-ヘキサン/酢酸エチル=100/0～0/100)にて精製し、表題化合物(0.006 g)を得た。
実施例11
N-[(1R,3S)-11'-オキソ-8'-オキサ-12'-アザスピロ[シクロペンタン-1,13'-トリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカン]-1'(19'),2',4',6',15',17'-ヘキサエン-3-イル]メタンスルホンアミド
　参考例D-2(0.149 g)、3-(2-ブロモフェノキシ)プロパン酸tert-ブチル(0.177 g)、炭酸カリウム(0.202 g)、Pd(PPh3)4(0.034 g)、1,4-ジオキサン(8 mL)及び水(2 mL)の混合物を、マイクロ波照射下100℃で75分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出後、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：n-ヘキサン/酢酸エチル=100/0～50/50)にて精製し、(1R,4R)-1-((2'-(3-(tert-ブトキシ)-3-オキソプロポキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-4-(メチルスルホンアミド)シクロペンタ-2-エン-1-カルボン酸ベンジル(0.129 g)を得た。
　得られた化合物(0.129 g)、10% Pd/C(0.067 g)およびTHF(5 mL)の混合物を、水素雰囲気下室温で4時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：n-ヘキサン/酢酸エチル=80/20～50/50)にて精製し、(1R,3S)-1-((2'-(3-(tert-ブトキシ)-3-オキソプロポキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-3-(メチルスルホンアミド)シクロペンタン-1-カルボン酸(0.095 g)を得た。
　得られた化合物(0.049 g)、ジフェニルホスホリルアジド(0.029 g)、TEA(0.014 g)及び1,4-ジオキサン(1 mL)の混合物を、100℃で1時間撹拌し、室温まで放冷した。反応混合物に、室温で2 mol/L塩酸(1 mL)を加え、その混合物を同温で90分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をAPSカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：n-ヘキサン/酢酸エチル/メタノール=100/0/0～0/100/0～0/90/10)にて精製し、3-((3'-(((1R,3S)-1-アミノ-3-(メチルスルホンアミド)シクロペンチル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)オキシ)プロパン酸tert-ブチル(0.013 g)を得た。
　得られた化合物(0.013 g)及び塩化水素(4 mol/L in 1,4-dioxane)(0.5 mL)の混合物を、室温で100分間撹拌し、減圧下濃縮した。
　残渣、DIPEA(0.017 g)及びDMF(3 mL)の混合物に、室温でHATU(0.012 g)を加え、その混合物を室温で10分間撹拌した。反応混合物を水に加え、その混合物をジエチルエーテルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をAPSカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：n-ヘキサン/酢酸エチル=80/20～0/100)にて精製し、表題化合物(2.9 mg)を得た。
実施例12
N-[(1R,3S)-18'-フルオロ-12'-オキソ-8'-オキサ-11'-アザスピロ[シクロペンタン-1,13'-トリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカン]-1'(19'),2',4',6',15',17'-ヘキサエン-3-イル]メタンスルホンアミド
　参考例F-2(0.050 g)、2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-1-エタノール(0.048 g)及びトルエン(2 mL)の混合物に、室温で(トリブチルホスホラニリデン)アセトニトリル(0.086 g)を加え、その混合物を80℃で30分間撹拌し、室温まで放冷した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：n-ヘキサン/酢酸エチル=100/0～50/50)にて精製し、(1R,3S)-1-((2'-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エトキシ)-6-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-3-(メチルスルホンアミド)シクロペンタン-1-カルボン酸メチル(0.081 g)を得た。
　得られた化合物(0.081 g)、2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(0.593 mL)及びメタノール(2 mL)の混合物を、マイクロ波照射下90℃で30分間撹拌した。反応混合物を1 mol/L塩酸に加え、その混合物をDCMで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：n-ヘキサン/酢酸エチル/メタノール=100/0/0～0/100/0～0/0/100)にて精製し(1R,3S)-1-((2'-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エトキシ)-6-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-3-(メチルスルホンアミド)シクロペンタン-1-カルボン酸(0.059 g)を得た。
　得られた化合物(0.059 g)及び塩化水素(4 mol/L in 1,4-dioxane)(0.297 mL)の混合物を、室温で1時間撹拌し、減圧下濃縮した。
　残渣、DIPEA(0.077 g)、HATU(0.050 g)及びDMF(20 mL)の混合物を、室温で30分間撹拌した。反応混合物を1 mol/L塩酸に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：n-ヘキサン/酢酸エチル=100/0～0/100)にて精製し、表題化合物(0.011 g)を得た。
実施例13～実施例14
　参考例F-2の代わりに、対応する参考例の化合物を用い、実施例12と同様の方法により、実施例13～実施例14を合成した。
実施例15
N-[(1R,3S)-18'-フルオロ-11'-メチル-12'-オキソ-8'-オキサ-11'-アザスピロ[シクロペンタン-1,13'-トリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカン]-1'(19'),2',4',6',15',17'-ヘキサエン-3-イル]メタンスルホンアミド
　参考例F-2(0.580 g)、N-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチルカルバミン酸tert-ブチル(0.289 g)及びトルエン(14 mL)の混合物に、室温で(トリブチルホスホラニリデン)アセトニトリル(1.66 g)を加え、その混合物をマイクロ波照射下110℃で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：n-ヘキサン/酢酸エチル=100/0～0/100)にて精製し、(1R,3S)-1-((2'-(2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)エトキシ)-6-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-3-(メチルスルホンアミド)シクロペンタン-1-カルボン酸メチル(0.796 g)を得た。
　得られた化合物(0.796 g)、2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(6.9 mL)及びメタノール(14 mL)の混合物を、マイクロ波照射下90℃で30分間撹拌した。反応混合物を1 mol/L塩酸に加え、その混合物をDCMで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：n-ヘキサン/酢酸エチル/メタノール=100/0/0～0/100/0～0/0/100)にて精製し、(1R,3S)-1-((2'-(2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)エトキシ)-6-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-3-(メチルスルホンアミド)シクロペンタン-1-カルボン酸(0.777 g)を得た。
　得られた化合物(0.777 g)及び塩化水素(4 mol/L in 1,4-dioxane)(10 mL)の混合物を、室温で1時間撹拌し、減圧下濃縮した。
　残渣、DIPEA(1.16 g)及びDCM(138 mL)の混合物に、氷冷下で塩化ホスホリル(0.316 g)を加え、その混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を水に加え、DCMで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：n-ヘキサン/酢酸エチル=100/0～0/100)にて精製し、表題化合物(0.089 g)を得た。
実施例16
　参考例F-2及び N-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチルカルバミン酸tert-ブチルの代わりに、参考例F-4及び2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-1-エタノールをそれぞれ用い、実施例15と同様の方法により、実施例16を合成した。
実施例17
　参考例F-2の代わりに、参考例F-4を用い、実施例15と同様の方法により、実施例17を合成した。
実施例18
N-[(1S,1's,3S,16's)-12'-オキソ-8',15'-ジオキサ-11'-アザスピロ[シクロペンタン-1,13'-トリシクロ[14.2.2.02,7]イコサン]-2',4',6'-トリエン-3-イル]メタンスルホンアミド
　参考例C-6(0.983 g)、塩化水素(4 mol/L in 1,4-dioxane)(0.957 mL)及び2-プロパノール(10 mL)の混合物に、室温で20%水酸化パラジウム炭素(約50%水湿潤)(0.197 g)を加え、その混合物を水素雰囲気下、同温で1時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をAPSカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：n-ヘキサン/酢酸エチル=100/0～0/100)にて精製し、(1R,4R)-1-((((1s,4S)-4-(2-ヒドロキシフェニル)シクロヘキシル)オキシ)メチル)-4-(メチルスルホンアミド)シクロペンタ-2-エン-1-カルボン酸メチル(0.501 g)を得た。
　得られた化合物(0.193 g)、2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-1-エタノール(0.095 g)及びトルエン(4 mL)の混合物に、室温で(トリブチルホスホラニリデン)アセトニトリル(0.330 g)を加え、その混合物をマイクロ波照射下100℃で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：n-ヘキサン/酢酸エチル=100/0～0/100)にて精製し、(1R,4R)-1-((((1s,4S)-4-(2-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エトキシ)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)メチル)-4-(メチルスルホンアミド)シクロペンタ-2-エン-1-カルボン酸メチル(0.258 g)を得た。
　得られた化合物(0.258 g)、2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(2.3 mL)及びメタノール(2.5 mL)の混合物を、マイクロ波照射下80℃で20分間撹拌した。反応混合物を2 mol/L塩酸に加え、DCMで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。
　残渣及び塩化水素(4 mol/L in 1,4-dioxane)(1.1 mL)の混合物を、室温で1時間撹拌し、減圧下濃縮した。
　残渣、DIPEA(0.383 g)及びDCM(46 mL)の混合物に、氷冷下で塩化ホスホリル(0.105 g)を加え、その混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を水に加え、DCMで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：n-ヘキサン/酢酸エチル=100/0～0/100)にて精製し、N-[(1R,1's,4R,16's)-12'-オキソ-8',15'-ジオキサ-11'-アザスピロ[シクロペンタン-1,13'-トリシクロ[14.2.2.02,7]イコサン]-2,2',4',6'-テトラエン-4-イル]メタンスルホンアミド(0.005 g)を得た。
　得られた化合物(0.005 g)、エタノール(0.25 mL)及びTHF(0.25 mL)の混合物に、室温で10% Pd/C(1.1 mg)を加え、その混合物を水素雰囲気下室温で1.5時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、残渣をODSカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：水/MeCN=70/30～10/90)にて精製し、表題化合物(2.5 mg)を得た。
実施例19
　参考例F-2の代わりに、参考例F-6を用い、実施例12と同様の方法により、実施例19を合成した。
実施例20～実施例21
　参考例F-2の代わりに、対応する参考例の化合物を用い、実施例15と同様の方法により、実施例20～実施例21を合成した。
実施例22
N-[(1R,3S)-12'-オキソ-8'-オキサ-6',11'-ジアザスピロ[シクロペンタン-1,13'-トリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカン]-1'(19'),2',4',6',15',17'-ヘキサエン-3-イル]メタンスルホンアミド
　参考例E-13(0.073 g)、2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-1-エタノール(0.038 g)及びトルエン(1 mL)の混合物に、室温で(トリブチルホスホラニリデン)アセトニトリル(0.130 g)を加え、その混合物を110℃で1.5時間撹拌し、室温まで放冷した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：n-ヘキサン/酢酸エチル=100/0～50/50)にて精製し、(1R,4R)-1-(3-(2-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エトキシ)ピリジン-3-イル)ベンジル)-4-(メチルスルホンアミド)シクロペンタ-2-エン-1-カルボン酸メチル(0.098 g)を得た。
　得られた化合物(0.098 g)、2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(0.901 mL)及びメタノール(1 mL)の混合物を、マイクロ波照射下90℃で30分間撹拌した。反応混合物を1 mol/L塩酸に加え、DCMで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。
　残渣及び塩化水素(4 mol/L in 1,4-dioxane)(2 mL)の混合物を、室温で1時間撹拌し、減圧下濃縮した。
　残渣、DIPEA(0.151 g)及びDMF(4.5 mL)の混合物に、室温でHATU(0.102 g)を加え、その混合物を同温で30分間撹拌した。反応混合物を水に加え、DCMで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：n-ヘキサン/酢酸エチル=100/0～0/100)にて精製し、N-[(1R,4R)-12'-オキソ-8'-オキサ-6',11'-ジアザスピロ[シクロペンタン-1,13'-トリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカン]-1'(19'),2,2',4',6',15',17'-ヘプタエン-4-イル]メタンスルホンアミド(0.009 g)を得た。
　得られた化合物(0.009 g)、エタノール(0.5 mL)及びTHF(0.5 mL)の混合物に、室温で10%白金炭素(約55%水湿潤)(0.007 g)を加え、その混合物を水素雰囲気下同温で2時間撹拌し、セライトろ過した。ろ液を減圧下濃縮して表題化合物(3.0 mg)を得た。
実施例23
N-[(1R,3S)-11'-エチル-12'-オキソ-8'-オキサ-11'-アザスピロ[シクロペンタン-1,13'-トリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカン]-1'(19'),2',4',6',15',17'-ヘキサエン-3-イル]メタンスルホンアミド
　参考例E-6(0.056 g)、N-エチル-N-(2-ヒドロキシエチル)カルバミン酸tert-ブチル(0.053 g)及びトルエン(1 mL)の混合物に、室温で(トリブチルホスホラニリデン)アセトニトリル(0.101 g)を加え、その混合物を100℃で30分間撹拌し、室温まで放冷した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：n-ヘキサン/酢酸エチル=100/0～50/50)にて精製し、(1R,4R)-1-((2'-(2-((tert-ブトキシカルボニル)(エチル)アミノ)エトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-4-(メチルスルホンアミド)シクロペンタ-2-エン-1-カルボン酸メチル(0.080 g)を得た。
　得られた化合物(0.080 g)、2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(2 mL)及びメタノール(3 mL)の混合物を、マイクロ波照射下100℃で15分間撹拌した。反応混合物を1 mol/L塩酸に加え、DCMで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。
　残渣及び塩化水素(4 mol/L in 1,4-dioxane)(1 mL)の混合物を、室温で1時間撹拌し、減圧下濃縮した。
　残渣、DIPEA(0.092 g)及びDCM(2 mL)の混合物に、氷冷下で塩化ホスホリル(0.025 g)を加え、その混合物を室温で15分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、その混合物をDCMで抽出し、抽出液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：n-ヘキサン/酢酸エチル=30/70)にて精製し、N-[(1R,4R)-11'-エチル-12'-オキソ-8'-オキサ-11'-アザスピロ[シクロペンタン-1,13'-トリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカン]-1'(19'),2,2',4',6',15',17'-ヘプタエン-4-イル]メタンスルホンアミドを得た。
　得られた化合物、10% Pd/C(0.012 g)及びTHF(2 mL)の混合物を、水素雰囲気下室温で3時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：n-ヘキサン/酢酸エチル=30/70)、次いでAPSカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：n-ヘキサン/酢酸エチル=30/70)にて精製し、表題化合物(0.012 g)を得た。
実施例24
N-[(1R,3S)-11'-シクロプロピル-18'-フルオロ-12'-オキソ-8'-オキサ-11'-アザスピロ[シクロペンタン-1,13'-トリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカン]-1'(19'),2',4',6',15',17'-ヘキサエン-3-イル]メタンスルホンアミド
　参考例E-14(0.459 g)、2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(3.8 mL)及びメタノール(1 mL)の混合物を、マイクロ波照射下80℃で15分間撹拌した。反応混合物を2 mol/L塩酸に加え、DCMで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。
　残渣及び塩化水素(4 mol/L in 1,4-dioxane)(2 mL)の混合物を、室温で1時間撹拌し、減圧下濃縮した。
　残渣、DIPEA(0.640 g)及びDCM(25 mL)の混合物に、氷冷下で塩化ホスホリル(0.175 g)を加え、その混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を水に加え、DCMで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をODSカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：水/MeCN=70/30～10/90)にて精製し、N-[(1R,4R)-11'-シクロプロピル-18'-フルオロ-12'-オキソ-8'-オキサ-11'-アザスピロ[シクロペンタン-1,13'-トリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカン]-1'(19'),2,2',4',6',15',17'-ヘプタエン-4-イル]メタンスルホンアミド(0.048 g)を得た。
　得られた化合物(0.012 g)、エタノール(0.5 mL)及びTHF(0.5 mL)の混合物に、室温で10%白金炭素(約55%水湿潤)(0.005 g)を加え、その混合物を水素雰囲気下同温で1時間撹拌し、セライトろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、表題化合物(0.012 g)を得た。
実施例25
　参考例F-2の代わりに、参考例F-8を用い、実施例12と同様の方法により、実施例25を合成した。
実施例26
N-[(1R,3S)-18'-フルオロ-12'-オキソ-8'-オキサ-11'-アザスピロ[シクロペンタン-1,13'-トリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカン]-1'(19'),2',4',6',15',17'-ヘキサエン-3-イル]エタン-1-スルホンアミド
　参考例F-9(0.030 g)、DIPEA(0.033 g)及びDCM(2 mL)の混合物に、室温でエタンスルホニルクロリド(0.013 g)を加え、その混合物を同温で30分間撹拌した。反応混合物を水に加え、DCMで抽出し、抽出液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：n-ヘキサン/酢酸エチル=30/70～0/100)にて精製し、表題化合物(0.025 g)を得た。
実施例27
　エタンスルホニルクロリドの代わりに、フルオロメタンスルホニルクロリドを用い、実施例26と同様の方法により、実施例27を合成した。
実施例28
N-[(1R,3S)-18'-フルオロ-12'-オキソ-8'-オキサ-11'-アザスピロ[シクロペンタン-1,13'-トリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカン]-1'(19'),2',4',6',15',17'-ヘキサエン-3-イル]シクロプロパンスルホンアミド
　参考例F-9(0.015 g)、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン(0.052 g)及びDCM(2 mL)の混合物に、室温でシクロプロパンスルホニルクロリド(0.030 g)を加え、その混合物を同温で30分間撹拌した。反応混合物に水を加え、DCMで抽出し、抽出液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：n-ヘキサン/酢酸エチル=30/70～0/100)にて精製し、表題化合物(0.013 g)を得た。
実施例29
N-[(1R,4R)-11'-エチル-12'-オキソ-8'-オキサ-11'-アザスピロ[シクロペンタン-1,13'-トリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカン]-1'(19'),2,2',4',6',15',17'-ヘプタエン-4-イル]メタンスルホンアミド
　参考例E-6(0.056 g)、N-エチル-N-(2-ヒドロキシエチル)カルバミン酸tert-ブチル(0.053 g)及びトルエン(1 mL)の混合物に、室温で(トリブチルホスホラニリデン)アセトニトリル(0.101 g)を加え、その混合物を100℃で30分間撹拌し、室温まで放冷した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：n-ヘキサン/酢酸エチル=100/0～50/50)にて精製し、(1R,4R)-1-((2'-(2-((tert-ブトキシカルボニル)(エチル)アミノ)エトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-4-(メチルスルホンアミド)シクロペンタ-2-エン-1-カルボン酸メチル(0.080 g)を得た。
　得られた化合物(0.080 g)、2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(2 mL)及びメタノール(3 mL)の混合物を、マイクロ波照射下100℃で15分間撹拌した。反応混合物を1 mol/L塩酸に加え、DCMで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。
　残渣及び塩化水素(4 mol/L in 1,4-dioxane)(1 mL)の混合物を、室温で1時間撹拌し、減圧下濃縮した。
　残渣(0.027 g)、DIPEA(0.046 g)及びDCM(2 mL)の混合物に、氷冷下で塩化ホスホリル(0.013 g)を加え、その混合物を室温で15分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、その混合物をDCMで抽出し、抽出液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：n-ヘキサン/酢酸エチル=30/70)にて精製し、表題化合物(3.0 mg)を得た。
実施例30
N-[(1R*,3R*,4R*)-18'-フルオロ-4-メチル-12'-オキソ-8'-オキサ-11'-アザスピロ[シクロペンタン-1,13'-トリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカン]-1'(19'),2',4',6',15',17'-ヘキサエン-3-イル]メタンスルホンアミド
　参考例F-10(0.379 g)、塩化水素(4 mol/L in 1,4-dioxane)(0.351 mL)及びエタノール(7 mL)の混合物に、室温で20%水酸化パラジウム炭素（約50%水湿潤）(0.076 g)を加え、その混合物を水素雰囲気下、同温で30分間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：n-ヘキサン/酢酸エチル=100/0～70/30)にて精製し、(1R*,3R*,4R*)-1-((6-フルオロ-2'-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-3-メチル-4-(メチルスルホンアミド)シクロペンタン-1-カルボン酸エチル(0.322 g)を得た。
　得られた化合物(0.160 g)、2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-1-エタノール(0.080 g)及びトルエン(3.6 mL)の混合物に、室温で(トリブチルホスホラニリデン)アセトニトリル(0.258 g)を加え、その混合物をマイクロ波照射下90℃で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：n-ヘキサン/酢酸エチル=100/0～0/100)にて精製し、(1R*,3R*,4R*)-1-((2'-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エトキシ)-6-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-3-メチル-4-(メチルスルホンアミド)シクロペンタン-1-カルボン酸エチル(0.211 g)を得た。
　得られた化合物(0.211 g)、2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(1.8 mL)及びメタノール(2 mL)の混合物を、マイクロ波照射下90℃で30分間撹拌した。反応混合物を2 mol/L塩酸に加え、DCMで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。
　残渣及び塩化水素(4 mol/L in 1,4-dioxane)(0.890 mL)の混合物を、室温で1時間撹拌し、減圧下濃縮した。
　残渣、DIPEA(0.230 g)、HATU(0.203 g)及びDMF(36 mL)の混合物を、室温で30分間撹拌した。反応混合物を1 mol/L塩酸に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：n-ヘキサン/酢酸エチル=100/0～0/100)にて精製し、表題化合物(0.057 g)を得た。
実施例31
N-[(1R,3S,7aS)-18'-フルオロ-12'-オキソ-1,2,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-8'-オキサ-11'-アザスピロ[ピロリジン-3,13'-トリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカン]-1'(19'),2',4',6',15',17'-ヘキサエン-1-イル]メタンスルホンアミド
　参考例G-5(0.343 g)、2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-1-エタノール(0.179 g)及びトルエン(5 mL)の混合物に、室温で(トリブチルホスホラニリデン)アセトニトリル(0.537 g)を加え、その混合物をマイクロ波照射下100℃で30分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をAPSカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：n-ヘキサン/酢酸エチル=50/50～0/100)にて精製し、(1R,3S,7aS)-3-((2'-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エトキシ)-6-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-1-(メチルスルホンアミド)ヘキサヒドロ-1H-ピロリジン-3-カルボン酸メチル(0.297 g)を得た。
　得られた化合物(0.297 g)、2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(1.9 mL)及びメタノール(3 mL)の混合物を、マイクロ波照射下100℃で1時間撹拌した。反応混合物に水及び2 mol/L塩酸を加え、その混合物をDCMで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。
　残渣及び塩化水素(4 mol/L in 1,4-dioxane)(5 mL)の混合物を、室温で30分間撹拌し、減圧下濃縮した。
　残渣、DIPEA(0.480 g)及びDMF(30 mL)の混合物を、室温でDIPEA(0.480 g)、HATU(0.310 g)及びDMF(30 mL)の混合物に加えた。その混合物を同温で30分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をAPSカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：
n-ヘキサン/酢酸エチル=30/70～0/100)、次いでODSカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：水/MeCN=70/30～10/90)にて精製し、表題化合物(0.028 g)を得た。
実施例32～実施例34
　参考例G-5の代わりに、対応する参考例の化合物を用い、実施例31と同様の方法により、実施例32～実施例34を合成した。
実施例35
N-[(1r,4r)-18'-フルオロ-12'-オキソ-8'-オキサ-11'-アザスピロ[シクロヘキサン-1,13'-トリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカン]-1'(19'),2',4',6',15',17'-ヘキサエン-4-イル]メタンスルホンアミド
　HATU(0.190 g)及びアセトニトリル(25 mL)の混合物に室温でDIPEA(0.172 g)を加えた。その混合物に室温で参考例J-6(0.193 g)、アセトニトリル(1.7 mL)及びDMF(1.7 mL)の混合物を滴下し、その混合物を同温で30分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチル及び水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をODSカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒： 0.2% NH3in H2O/0.2% NH3 in MeCN=69.4/30.6～5/95)にて精製し、表題化合物(0.079 g）を得た。
実施例36
　参考例J-6の代わりに、参考例J-11を用い、実施例35と同様の方法により、実施例36を合成した。
実施例37
N-[(2S,4R)-18'-フルオロ-12'-オキソ-8'-オキサ-11'-アザスピロ[ピロリジン-2,13'-トリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカン]-1'(19'),2',4',6',15',17'-ヘキサエン-4-イル]メタンスルホンアミド
　HATU(0.213 g)及びアセトニトリル(29 mL)の混合物に室温でDIPEA(0.241 g)を加えた。その混合物に室温で参考例K-4(0.196 g)、アセトニトリル(2 mL)及びDMF(2 mL)の混合物を滴下し、その混合物を同温で30分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチル及び水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をAPSカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール=100/0～90/10)で精製し、(0.099 g)を得た。
実施例38
N-[(2S,4R)-18'-フルオロ-1-メチル-12'-オキソ-8'-オキサ-11'-アザスピロ[ピロリジン-2,13'-トリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカン]-1'(19'),2',4',6',15',17'-ヘキサエン-4-イル]メタンスルホンアミド
　実施例37(0.076 g)及びメタノール(1 mL)の混合物に室温でホルムアルデヒド液(37%)(0.047 mL)を加え、同温で20分間撹拌した。その混合物に室温でナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.084 g)を加え、同温で1時間撹拌した。その混合物に室温でナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.021 g)を加え、室温で15時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水を加え、その混合物をDCMで抽出した。抽出液を減圧下濃縮した。残渣をODSカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：0.2% NH3in H2O/0.2% NH3 in MeCN=72.4/27.6～5/95)にて精製し、表題化合物(0.058 g)を得た。
実施例39
　参考例K-4の代わりに、参考例K-8を用い、実施例37と同様の方法により、実施例39を合成した。
実施例40
　実施例37の代わりに、実施例39を用い、実施例38と同様の方法により、実施例40を合成した。
　実施例の構造式、物性値、及びOX2Rアゴニスト活性(試験例1参照)を以下の表に示す。
　表中の実施例30の立体化学の表記は、相対配置を示す。
試験例1
1）ヒトOX2R発現細胞の取得
　ヒトOX2R配列（Accession No. NM_001526.4）をpcDNA3.4（ライフテクノロジーズジャパン株式会社）のマルチクローニングサイトに挿入し、ヒトOX2R発現用プラスミドベクターをクローニングした。このプラスミドをCHO-K1細胞に、Lipofectamine 2000（ライフテクノロジーズジャパン株式会社）を用いて導入した。2日後、遺伝子導入したCHO-K1細胞を175Tフラスコへ継代し、6日間選択培養した。選択培地として、最終濃度1 mg/mLのGeneticin（登録商標）（ライフテクノロジーズジャパン株式会社）、最終濃度10%の非働化ウシ胎児血清（Biowest社）を含むHam's F-12 Nutrient Mix（ライフテクノロジーズジャパン株式会社）を用いた。選択培養後、96ウェルプレートへ再播種し、限界希釈法によってヒトOX2R発現細胞株を取得した。
2）OX2Rアゴニスト活性の測定
　被験物質のヒトOX2Rに対するアゴニスト作用は、刺激による細胞内カルシウム濃度変化を指標として評価した。細胞内カルシウム濃度測定の前日に、培地に懸濁したヒトOX2R発現細胞を5×103個/ 50 μL/ウェルとなるように384ウェルプレートに播種し、37℃、5% CO2に設定したインキュベーター内で一晩培養した。培養後、培地を除去し、20 μLのローディングバッファーに置換した。ローディングバッファーとして、最終濃度1.14 μMのFluo4-AM（株式会社同仁化学研究所）、最終濃度0.02%のクレモフォール（登録商標）EL（ナカライテスク株式会社）、最終濃度1.5 mMのプロベネシド（ライフテクノロジーズジャパン株式会社）、最終濃度0.5 mg/mLのアマランス（シグマ　アルドリッチ　ジャパン合同会社）を含むアッセイバッファーを用いた。また、アッセイバッファーには、20 mM HEPES、1.5 mM CaCl2、0.5 mM MgCl2、0.4 mM MgSO4を含むpH7.4に調整されたハンクス平衡塩溶液を用いた。細胞を 37℃にて45分間インキュベートした後、FDSS（登録商標）7000（浜松ホトニクス）を用いて蛍光強度を経時的に測定した（励起波長480 nm、蛍光波長540 nm）。測定開始から20秒後に被験物質（最終濃度：10 μM）を含む媒体又は媒体のみを添加し、2分間測定した。媒体には、最終濃度0.1%ウシ血清アルブミン（富士フイルム和光純薬株式会社）を含むアッセイバッファーにジメチルスルホキシドを最終濃度が0.1%となるように希釈した溶液を用いた。最終濃度1 μMのヒトオレキシンAペプチド（株式会社ペプチド研究所）を添加した際の蛍光強度を100％、媒体のみを添加した際の蛍光強度を0％とし、被験物質のヒトOX2Rに対するアゴニスト活性を算出した。上記の表に化合物濃度10 μMにおける各被験物質の活性化率を示した。表中、Act.≧75％：A、75％＞Act.≧50％：B、50％＞Act.≧30％：Cとして表記した。この結果から、本発明の化合物はヒトOX2Rに対してアゴニスト活性を有することが示された。
　本発明の化合物又はその薬理学的に許容される塩は、OX2Rアゴニスト活性を有するので、OX2Rが関与する睡眠障害の治療剤として有用である。

Claims (9)

  1. 式（Ｉ）で表される化合物：
    〔式中、
    環Vは、C3-8シクロアルキル、3～8員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール、5若しくは6員ヘテロアリール、又は9若しくは10員ヘテロアリールであり；
    環Wは、C3-8シクロアルキル、C5-10ビシクロアルキル、3～8員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール、5若しくは6員ヘテロアリール、又は9若しくは10員ヘテロアリールであり；
    環Zは、式（１）又は（２）で表される基であり：
    Y1は、単結合、CRa1Ra2、CRa1、O、又はNRb1であり；
    Y2は、CR4R5、又はCR4であり；
    Y3は、CRa1、又はNであり；
    Y4は、単結合、CRa1Ra2、O又はNRb2であり；
    は、単結合又は二重結合を表し；
    Ra1、Ra2、Ra3、及びRa4は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル、又はハロC1-6アルキルであり；
    Ra1及びRa2がそれぞれ2つ以上存在するとき、それぞれのRa1及びRa2は互いに同一でも異なっていてもよく；
    Rb1は、水素原子、C1-6アルキル、又はハロC1-6アルキルであり；
    Rb2は、水素原子、C1-6アルキル、又はハロC1-6アルキルであり；
    R4及びR5は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、若しくはC1-6アルコキシであるか、又は一緒になって3～8員飽和環を形成してもよく；
    R6及びR7は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、又はC1-6アルキルであり；
    R6及びR7がそれぞれ2つ以上存在するとき、それぞれのR6及びR7は互いに同一でも異なっていてもよく；
    p、及びqは、それぞれ独立して、1又は2であり；
    rは、0から2の整数であり；
    L1は、単結合、CRa5Ra6、又はNRb3であり；
    Ra5及びRa6は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル、又はハロC1-6アルキルであり；
    Rb3は、水素原子、C1-6アルキル、又はハロC1-6アルキルであり；
    L2は、-(CRa7Ra8)s-、又は*-(CRa7Ra8)s-NRb4-**であり；
    *を付された結合はL3との結合部位であり、**を付された結合はカルボニルとの結合部位であり；
    Ra7及びRa8は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、又はC1-6アルキルであり；
    Ra7及びRa8がそれぞれ2つ以上存在するとき、それぞれのRa7及びRa8は互いに同一でも異なっていてもよく;
    Rb4は、水素原子、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、又はC3-6シクロアルキルであり；
    Ra7は、Ra8と一緒になって無置換若しくは1又は2個のC1-6アルキルで置換された3～8員飽和炭素環を形成するか、又はRb4と一緒になって無置換若しくは1又は2個のC1-6アルキルで置換された4～8員飽和複素環を形成してもよく；
    sは、1から5の整数であり；
    L3は、単結合、O、又はNRb5であり；
    Rb5は、水素原子、又はC1-6アルキルであり；
    L4は、単結合、又はOであり；
    R1は、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、無置換若しくは1～3個のC1-6アルキルで置換されたC3-8シクロアルキル、無置換若しくは1～3個のC1-6アルキルで置換された3～8員ヘテロシクロアルキル、ハロC1-6アルキル、又はC1-6アルキルアミノであり；
    R2は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルキル、又はC1-6アルキルアミノであり；
    R3は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、又はC1-6アルキルアミノであり；
    m及びnは、それぞれ独立して、0から2の整数であり：
    mが2である場合は、それぞれのR2は互いに同一でも異なっていてもよく；
    nが2である場合は、それぞれのR3は互いに同一でも異なっていてもよい〕又はその薬理学的に許容される塩。
  2. 請求項１に記載の化合物であって；
    Y3が、Nであり；
    Ra1、Ra2、Ra3、及びRa4が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、又はC1-6アルキルであり；
    R4が、水素原子、又はC1-6アルキルであり；
    R5が水素原子であり；
    R6及びR7が水素原子であり；
    p及びqが1であり；
    sが、2から4の整数であり；
    L3が、単結合、又はOである化合物又はその薬理学的に許容される塩。
  3. 請求項２に記載の化合物であって；
    環Vが、C6-10アリール、又は5若しくは6員ヘテロアリールであり；
    環Wが、C3-8シクロアルキル、C6-10アリール、又は5若しくは6員ヘテロアリールであり；
    Y1が、CRa1Ra2、又はCRa1であり；
    Y4が、CRa1Ra2、O、又はNRb2であり；
    L1は、単結合、又はNRb3であり；
    rが、1又は2であり；
    Rb3が、水素原子であり；
    Ra7及びRa8が、それぞれ独立して、水素原子、又はC1-6アルキルであり；
    Ra7は、Rb4と一緒になって無置換若しくは1又は2個のC1-6アルキルで置換された4～8員飽和複素環を形成してもよく；
    Rb4が、水素原子、C1-6アルキル、又はC3-6シクロアルキルであり；
    R1が、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、ハロC1-6アルキル、又はC1-6アルキルアミノであり；
    R2が、ハロゲン原子、又はC1-6アルキルであり；
    R3が、ハロゲン原子、又はC1-6アルキルであり；
    m及びnが、それぞれ独立して、0又は1である化合物又はその薬理学的に許容される塩。
  4. 以下の化合物からなる群から選択される化合物：
    及び
    又はその薬理学的に許容される塩。
  5. 以下の化合物からなる群から選択される化合物：
    及び
    又はその薬理学的に許容される塩。
  6. 以下の化合物からなる群から選択される化合物：
    及び
    又はその薬理学的に許容される塩。
  7. 請求項１から６の何れか一項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩、及び医薬品添加物を含む医薬組成物。
  8. OX2Rが関与する睡眠障害の治療用医薬組成物である請求項７に記載の医薬組成物。
  9. 請求項８に記載の医薬組成物であって、OX2Rが関与する睡眠障害がナルコレプシーである医薬組成物。 
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