JP5611959B2 - Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤 - Google Patents
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Description
本出願は、米国仮出願第６１／１０１，７６０号（２００８年１０月１日に出願）の利益を主張する。
本発明は、概して抗ウイルス性化合物に関するものであり、さらに具体的には、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）によりコードされるＮＳ５Ａタンパク質の機能を阻害することができる化合物、該化合物を含有する組成物、およびＮＳ５Ａタンパク質の機能を阻害する方法に関する。ＨＣＶは主要なヒト病原体であり、世界中で推定１億７千万人が感染しており、これはヒト免疫不全ウイルス１型による感染数のおよそ５倍である。これらＨＣＶ感染者のかなりの割合が、肝硬変および肝細胞癌を含む重篤な進行性肝疾患を発症する。ペグインターフェロンとリバビリンの組み合わせを用いる、現在のＨＣＶの標準的な治療法は、持続的なウイルス応答の達成において望ましい成功率を有しておらず、また多数の副作用も引き起こす。従って、ＨＣＶ感染症の有効な治療法の開発が明確にかつ非常に必要とされている。
ＨＣＶはプラス鎖ＲＮＡウイルスである。推定アミノ酸配列および５’非翻訳領域における広範な類似性の比較に基づいて、ＨＣＶはフラビウイルス科の独立した属として分類されている。フラビウイルス科の全てのメンバーは、単一の連続したオープンリーディングフレームの翻訳を介して全ての公知のウイルス−特異的タンパク質をコードするプラス鎖ＲＮＡゲノムを含有するエンベロープに包まれたビリオンを有する。
ＨＣＶゲノム全体にわたって、ヌクレオチドおよびコードされたアミノ酸配列内に、かなりの多様性が見いだされており、それはプルーフリーディング能力を欠く、エンコードされたＲＮＡ依存ＲＮＡポリメラーゼの高い誤差率に起因する。少なくとも６つの主要な遺伝子型が特徴付けられており、５０を超えるサブタイプが世界中で報告されている。ＨＣＶの遺伝的異質性の臨床的な意義の傾向として、単独療法治療の間に生じる突然変異があるので、治療に用いる別の治療オプションが望まれる。病理発生における遺伝子型の可能な修飾効果および治療は、依然として理解しにくい。一本鎖ＨＣＶ ＲＮＡゲノムは約９５００ヌクレオチド長であり、約３０００のアミノ酸である単一の大きなポリタンパク質をコードする単一のオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）を有する。感染細胞において、このポリタンパク質は、細胞プロテアーゼおよびウイルスプロテアーゼにより複数の部位で切断され、構造タンパク質および非構造（ＮＳ）タンパク質を生じる。ＨＣＶの場合、成熟非構造タンパク質（ＮＳ２、ＮＳ３、ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＮＳ５Ａ、およびＮＳ５Ｂ）の精製は、２つのウイルスプロテアーゼによりもたらされる。１つ目のものはメタロプロテアーゼであり、ＮＳ２−ＮＳ３接合部を切断すると考えられており；２つ目は、ＮＳ３（本明細書ではＮＳ３プロテアーゼとも言う）のＮ−末端領域内に含まれるセリンプロテアーゼであり、ＮＳ３の下流、すなわちＮＳ３−ＮＳ４Ａ切断部位においてシスで、残りのＮＳ４Ａ−ＮＳ４Ｂ、ＮＳ４Ｂ−ＮＳ５Ａ、ＮＳ５Ａ−ＮＳ５Ｂ部位についてトランスでの両方における以降の切断の全てを仲介する。該ＮＳ４Ａタンパク質は複数の機能を果たすと思われ、ＮＳ３プロテアーゼの補助因子として作用し、またＮＳ３および他のウイルスのレプリカーゼ成分の膜局在を補助している。ＮＳ３−ＮＳ４Ａとの複合体形成は、切断箇所において増加したタンパク分解性効率をもたらす、適切なプロテアーゼ活性に必要である。該ＮＳ３タンパク質はまた、ヌクレオシドトリホスファターゼおよびＲＮＡヘリカーゼ活性を示す。ＮＳ５Ｂ（ＨＣＶポリメラーゼとも言う）は、レプリカーゼ複合体における他のＨＣＶタンパク質（ＮＳ５Ａを含む）とともに、ＨＣＶの複製に関与するＲＮＡ−依存性ＲＮＡポリメラーゼである。
ＨＣＶ感染患者の治療に有用な化合物は、ＨＣＶウイルス複製を選択的に阻害することが望ましい。特に、ＮＳ５Ａタンパク質の機能の阻害に有効な化合物が望ましい。ＨＣＶ ＮＳ５Ａタンパク質は、例えば、以下に記載されている： S. L. Tan, et al., Virology, 284:1-12 (2001); K.-J. Park, et al., J. Biol. Chem., 30711-30718 (2003); T. L. Tellinghuisen, et al., Nature, 435, 374 (2005); R. A. Love, et al., J. Virol, 83, 4395 (2009); N. Appel, et al., J. Biol. Chem., 281, 9833 (2006); L. Huang, J. Biol. Chem., 280, 36417 (2005); C. Rice, et al., WO 2006 093867 (2006年9月8日).
第１の態様において本願は、
式（Ｉ）：
（Ｉ）
［式中、
ｕおよびｖは独立して、０、１、２、または３であり；
各Ｘは独立して、ＣＨおよびＮから選択されるが、ただしＸが窒素であるのは２つまでであり；
Ｒ１およびＲ３は独立して、水素およびメチルから選択され；
Ｒ２は、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７；
から選択され；
Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７；
から選択され；
ｎは、０、１、２、３、または４であり；
各Ｒ８は独立して、水素、アリールアルキル、ヘテロサイクリルアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、および−Ｃ（Ｓ）Ｒ１０から選択され；
各Ｒ９は独立して、アルコキシ、アルキル、アルキルカルボニルオキシ、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、−ＮＲａＲｂ、およびオキソから選択され、ここで該アルキルは適宜、隣接炭素原子と縮合３〜６員環を形成することができ、該３〜６員環は適宜、１または２つのアルキル基で置換されてもよく；
各Ｒ５およびＲ６は独立して、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、ホルミル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−ＮＲａＲｂ、（ＮＲａＲｂ）アルキル、および（ＮＲａＲｂ）カルボニルから選択され；
各Ｒ７は独立して、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、およびヘテロサイクリルから選択され；並びに
各Ｒ１０は独立して、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキル、アリール、アリールアルケニル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、シクロアルキルオキシアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルケニル、ヘテロサイクリルアルコキシ、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルオキシアルキル、ヒドロキシアルキル、−ＮＲｃＲｄ、（ＮＲｃＲｄ）アルケニル、および（ＮＲｃＲｄ）アルキルから選択される］
の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
式（Ｉ）：
［式中、
ｕおよびｖは独立して、０、１、２、または３であり；
各Ｘは独立して、ＣＨおよびＮから選択されるが、ただしＸが窒素であるのは２つまでであり；
Ｒ１およびＲ３は独立して、水素およびメチルから選択され；
Ｒ２は、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７；
Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７；
ｎは、０、１、２、３、または４であり；
各Ｒ８は独立して、水素、アリールアルキル、ヘテロサイクリルアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、および−Ｃ（Ｓ）Ｒ１０から選択され；
各Ｒ９は独立して、アルコキシ、アルキル、アルキルカルボニルオキシ、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、−ＮＲａＲｂ、およびオキソから選択され、ここで該アルキルは適宜、隣接炭素原子と縮合３〜６員環を形成することができ、該３〜６員環は適宜、１または２つのアルキル基で置換されてもよく；
各Ｒ５およびＲ６は独立して、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、ホルミル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−ＮＲａＲｂ、（ＮＲａＲｂ）アルキル、および（ＮＲａＲｂ）カルボニルから選択され；
各Ｒ７は独立して、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、およびヘテロサイクリルから選択され；並びに
各Ｒ１０は独立して、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキル、アリール、アリールアルケニル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、シクロアルキルオキシアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルケニル、ヘテロサイクリルアルコキシ、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルオキシアルキル、ヒドロキシアルキル、−ＮＲｃＲｄ、（ＮＲｃＲｄ）アルケニル、および（ＮＲｃＲｄ）アルキルから選択される］
の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
第１の態様の第１番目の側面において本願は、ｕおよびｖが各々０である、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。第１の態様の第２番目の側面では、各ＸがＣＨである。
第１の態様の第３番目の側面では、ｕおよびｖが各々０であり、２つのＸ基が窒素であり、並びに残りがＣＨである。
第１の態様の第４番目の側面において本願は、
ｕおよびｖが０であり；
各Ｘが独立して、ＣＨおよびＮから選択されるが、ただしＸが窒素であるのは２つまでであり；
Ｒ１およびＲ３が独立して、水素およびメチルから選択され；
Ｒ２が、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７；
から選択され；
Ｒ４が、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７；
から選択され；
ｎが、０、１、または２であり；
各Ｒ８が独立して、水素、アリールアルキル、ヘテロサイクリルアルキル、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０から選択され；
各Ｒ９が独立して、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、ヒドロキシ、およびオキソから選択され；
各Ｒ７が独立して、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、およびヘテロサイクリルから選択され；並びに
各Ｒ１０が独立して、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルケニル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、（ＮＲｃＲｄ）アルケニル、および（ＮＲｃＲｄ）アルキルから選択される、
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
ｕおよびｖが０であり；
各Ｘが独立して、ＣＨおよびＮから選択されるが、ただしＸが窒素であるのは２つまでであり；
Ｒ１およびＲ３が独立して、水素およびメチルから選択され；
Ｒ２が、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７；
Ｒ４が、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７；
ｎが、０、１、または２であり；
各Ｒ８が独立して、水素、アリールアルキル、ヘテロサイクリルアルキル、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０から選択され；
各Ｒ９が独立して、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、ヒドロキシ、およびオキソから選択され；
各Ｒ７が独立して、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、およびヘテロサイクリルから選択され；並びに
各Ｒ１０が独立して、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルケニル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、（ＮＲｃＲｄ）アルケニル、および（ＮＲｃＲｄ）アルキルから選択される、
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
第２の態様において本願は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含む組成物を提供する。第２の態様の第１番目の側面では、該組成物が、抗ＨＣＶ活性を有する、少なくとも１つの別の化合物をさらに含む。第２の態様の第２番目の側面では、少なくとも１つの別の化合物が、インターフェロンまたはリバビリンである。第２の態様の第３番目の側面では、インターフェロンが、インターフェロンアルファ２Ｂ、ペグ化インターフェロンアルファ、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンアルファ２Ａ、およびリンパ芽球インターフェロンタウから選択される。
第２の態様の第４番目の側面において本願は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体、並びに抗ＨＣＶ活性を有する少なくとも１つの別の化合物を含む組成物であって；その少なくとも１つの別の化合物が、インターロイキン２、インターロイキン６、インターロイキン１２、１型ヘルパーＴ細胞応答の発生を増強する化合物、干渉ＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、イミキモド、リバビリン、イノシン５’−一リン酸脱水素酵素阻害剤、アマンタジン、およびリマンタジンから選択される組成物を提供する。
第２の態様の第５番目の側面において本願は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体、並びに抗ＨＣＶ活性を有する少なくとも１つの別の化合物を含む組成物であって；その少なくとも１つの別の化合物が、ＨＣＶ感染の治療のために、ＨＣＶメタロプロテアーゼ、ＨＣＶセリンプロテアーゼ、ＨＣＶポリメラーゼ、ＨＣＶヘリカーゼ、ＨＣＶ ＮＳ４Ｂタンパク質、ＨＣＶエントリー（HCV entry）、ＨＣＶアセンブリ(HCV assembly)、ＨＣＶイグレス(HCV egress)、ＨＣＶ ＮＳ５Ａタンパク質、およびＩＭＰＤＨから選択される標的の機能を阻害するのに有効である組成物を提供する。
別の側面において本願は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体、並びに抗ＨＣＶ活性を有する１つまたは２つの別の化合物を含む組成物を提供する。また別の側面において本願は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体、並びに抗ＨＣＶ活性を有する３つまたは４つの別の化合物を含む組成物を提供する。
第３の態様において本願は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の治療上有効な量を患者に投与することを特徴とする、ＨＣＶ感染の治療方法を提供する。第１番目の側面では、該方法は、抗ＨＣＶ活性を有する、少なくとも１つの別の化合物を、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の前に、後に、または同時に投与することをさらなる特徴とする。第２番目の側面では、その少なくとも１つの別の化合物が、インターフェロンまたはリバビリンである。第３番目の側面では、インターフェロンが、インターフェロンアルファ２Ｂ、ペグ化インターフェロンアルファ、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンアルファ２Ａ、およびリンパ芽球インターフェロンタウから選択される。
第３の態様の第４番目の側面において本願は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の治療上有効な量を患者に投与すること並びに、抗ＨＣＶ活性を有する、少なくとも１つの別の化合物を、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の前に、後に、または同時に投与することを特徴とする、ＨＣＶ感染の治療方法であって；その少なくとも１つの別の化合物が、インターロイキン２、インターロイキン６、インターロイキン１２、１型ヘルパーＴ細胞応答の発生を増強する化合物、干渉ＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、イミキモド、リバビリン、イノシン５’−一リン酸脱水素酵素阻害剤、アマンタジン、およびリマンタジンから選択される方法を提供する。
第３の態様の第５番目の側面において本願は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の治療上有効な量を患者に投与すること並びに、抗ＨＣＶ活性を有する、少なくとも１つの別の化合物を、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の前に、後に、または同時に投与することを特徴とする、ＨＣＶ感染の治療方法であって；その
少なくとも１つの別の化合物が、ＨＣＶ感染の治療のために、ＨＣＶメタロプロテアーゼ、ＨＣＶセリンプロテアーゼ、ＨＣＶポリメラーゼ、ＨＣＶヘリカーゼ、ＨＣＶ ＮＳ４Ｂタンパク質、ＨＣＶエントリー（HCV entry）、ＨＣＶアセンブリ(HCV assembly)、ＨＣＶイグレス(HCV egress)、ＨＣＶ ＮＳ５Ａタンパク質、およびＩＭＰＤＨから選択される標的の機能を阻害するのに有効である方法を提供する。
少なくとも１つの別の化合物が、ＨＣＶ感染の治療のために、ＨＣＶメタロプロテアーゼ、ＨＣＶセリンプロテアーゼ、ＨＣＶポリメラーゼ、ＨＣＶヘリカーゼ、ＨＣＶ ＮＳ４Ｂタンパク質、ＨＣＶエントリー（HCV entry）、ＨＣＶアセンブリ(HCV assembly)、ＨＣＶイグレス(HCV egress)、ＨＣＶ ＮＳ５Ａタンパク質、およびＩＭＰＤＨから選択される標的の機能を阻害するのに有効である方法を提供する。
本発明の他の態様は、本明細書に開示されている実施態様の適切な組み合わせを包含し得る。
さらに、他の態様および実施態様も本明細書の記載に見い出され得る。
本明細書における本発明の記載は、化学結合の法則および原理に一致しているとみなされるべきである。場合によっては、いずれか所定の位置で置換基が適合するように水素原子を取り除く必要があるかもしれない。例えば、ＸがＣＨであるならば、例えばＲ６基は水素原子ではなくて、炭素において置換されることがあり得る。
本発明により包含される化合物は、医薬品としての使用において、適切な安定性を有するものであることが理解されるべきである。
分子中の特定の位置でのいずれの置換基または変数の定義は、該分子中の他の部分におけるその定義から独立していることを意図する。例えば、ｎが２である場合、２つのＲ９基の各々は同一または異なっていてもよい。
本明細書に記載の全ての特許、特許出願、および参考文献は引用によりその全体が援用される。一貫性に欠ける場合、本出願の開示（定義を含む）を優先する。
本明細書において用いる場合、以下の用語は以下に記載される意味を有する。
本明細書において用いる単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、他に明確に指示されない限り、複数の言及も含む。
特に断りがない限り、本発明の全てのアリール、シクロアルキル、およびヘテロサイクリル基は、それらの各々の定義に記載の通り、置換されていてもよい。例えば、アリールアルキル基のアリール部分は、用語「アリール」の定義に記載のとおり置換されていてもよい。
本明細書において用いる用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素-炭素二重結合を有する２から６個の炭素原子の直鎖または分枝鎖基を言う。
本明細書において用いる用語「アルケニルオキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に結合したＣ３〜Ｃ６アルケニル基を言う。該アルケニル基は、ｓｐ３混成された炭素原子を介して酸素原子と結合していなければならない。
本明細書において用いる用語「アルケニルオキシカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアルケニルオキシ基を言う。
本明細書において用いる用語「アルコキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に結合したアルキル基を言う。
本明細書において用いる用語「アルコキシアルキル」は、１、２、または３個のアルコキシ基で置換されたアルキル基を言う。
本明細書において用いる用語「アルコキシアルキルカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアルコキシアルキル基を言う。
本明細書において用いる用語「アルコキシカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアルコキシ基を言う。
本明細書において用いる用語「アルコキシカルボニルアルキル」は、１、２、または３個のアルコキシカルボニル基で置換されたアルキル基を言う。
本明細書において用いる用語「アルキル」は、１から６個の炭素原子を含有する、直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素由来の基を言う。本願の化合物において、ｎが１、２、または３であり、かつ少なくとも１つのＲ ９ がアルキルである場合、各アルキルは適宜、隣接する炭素原子と縮合３〜６員環を形成して、以下の構造；
を提供することができ、ここで、ｚは１、２、３、または４であり、ｗは０、１、または２であり、並びにＲ５０はアルキルである。ｗが２の場合、２つのＲ５０アルキル基は、同一または別々であってもよい。
本明細書において用いる用語「アルキルカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアルキル基を言う。
本明細書において用いる用語「アルキルカルボニルアルキル」は、１、２、または３個のアルキルカルボニル基で置換されたアルキル基を言う。
本明細書において用いる用語「アルキルカルボニルオキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に結合したアルキルカルボニル基を言う。
本明細書において用いる用語「アルキルスルファニル」は、硫黄原子を介して親分子部分に結合したアルキル基を言う。
本明細書において用いる用語「アルキルスルファニルアルキル」は、１、２、または３個のアルキルスルファニル基で置換されたアルキル基を言う。
本明細書において用いる用語「アルキルスルホニル」は、スルホニル基を介して親分子部分に結合したアルキル基を言う。
本明細書において用いる用語「アリール」は、フェニル基、または１つもしくは両方の環がフェニル基である二環式縮合環系を言う。二環式縮合環系は、４から６員芳香族もしくは非芳香族炭素環に縮合したフェニル基から成る。本発明のアリール基は、該基中のいずれの適切な炭素原子を介して親分子部分に結合することができる。アリール基の代表的な例としては、以下に限定されないが、インダニル、インデニル、ナフチル、フェニル、およびテトラヒドロナフチルが挙げられる。本発明のアリール基は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、第２のアリール基、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールカルボニル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、−ＮＲａＲｂ、（ＮＲａＲｂ）アルキル、オキソおよび−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２（ここで、各Ｒ’は独立して水素またはアルキル）から独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で適宜置換されており、ここで、該アリールアルキルおよび該ヘテロサイクリルアルキルのアルキル部分は無置換であり、該第２のアリール基、該アリールアルキルのアリール部分、該アリールカルボニルのアリール部分、該ヘテロサイクリル、および該ヘテロサイクリルアルキルおよび該ヘテロサイクリルカルボニルのヘテロサイクリル部分はさらに、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、およびニトロから独立して選択される１、２、または３個の置換基で適宜置換される。
本明細書において用いる用語「アリールアルケニル」は、１、２、または３個のアリール基で置換されたアルケニル基を言う。
本明細書において用いる用語「アリールアルコキシ」は、アルコキシ基を介して親分子部分に結合したアリール基を言う。
本明細書において用いる用語「アリールアルコキシアルキル」は、１、２、または３個のアリールアルコキシ基で置換されたアルキル基を言う。
本明細書において用いる用語「アリールアルコキシアルキルカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアリールアルコキシアルキル基を言う。
本明細書において用いる用語「アリールアルコキシカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアリールアルコキシ基を言う。
本明細書において用いる用語「アリールアルキル」は、１、２、または３個のアリール基で置換されたアルキル基を言う。該アリールアルキルのアルキル部分は、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロサイクリル、ヒドロキシ、および−ＮＲｃＲｄから独立して選択される、１または２個のさらなる基でさらに適宜置換されており、ここで該ヘテロサイクリルはさらに、アルコキシ、アルキル、アルキルカルボニル、無置換アリール、無置換アリールアルコキシ、無置換アリールアルコキシカルボニル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、−ＮＲｘＲｙ、およびオキソから独立して選択される、１または２個の置換基で適宜置換される。
本明細書において用いる用語「アリールアルキルカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアリールアルキル基を言う。
本明細書において用いる用語「アリールカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアリール基を言う。
本明細書において用いる用語「アリールオキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に結合したアリール基を言う。
本明細書において用いる用語「アリールオキシアルキル」は、１、２、または３個のアリールオキシ基で置換されたアルキル基を言う。
本明細書において用いる用語「アリールオキシカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアリールオキシ基を言う。
本明細書において用いる用語「アリールスルホニル」は、スルホニル基を介して親分子部分に結合したアリール基を言う。
本明細書において用いる用語「Ｃａｐ」および「ｃａｐ」は、式（Ｉ）の化合物中のピロリジン環の窒素原子に位置する基を言う。「Ｃａｐ」もしくは「ｃａｐ」はまた、式（Ｉ）の化合物における最終「ｃａｐ」の前駆物質であり、ピロリジンの窒素上に基を付加して最終生成物［式（Ｉ）の化合物中に存在する官能化ピロリジンを有する化合物］を得る反応における出発物質として用いられる試薬を言うことができると理解されるべきである。
本明細書において用いる用語「カルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）−を言う。
本明細書において用いる用語「カルボキシ」は、−ＣＯ２Ｈを言う。
本明細書において用いる用語「カルボキシアルキル」は、１、２、または３個のカルボキシ基で置換されたアルキル基を言う。
本明細書において用いる用語「シアノ」は、−ＣＮを言う。
本明細書において用いる用語「シクロアルケニル」は、非芳香族の、３から１４個の炭素原子および０個のヘテロ原子を有する部分不飽和単環式、二環式、もしくは三環式系を言う。シクロアルケニル基の代表的な例としては、以下に限定されないが、シクロヘキセニル、オクタヒドロナフタレニル、およびノルボルニレニル（norbornylenyl）が挙げられる。
本明細書において用いる用語「シクロアルキル」は、３から７個の炭素原子および０個のヘテロ原子を有する、飽和単環式の炭化水素環系を言う。シクロアルキル基の代表的な例としては、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。本発明のシクロアルキル基は、アルコキシ、アルキル、アリール、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロサイクリル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、および−ＮＲｘＲｙから独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で適宜置換されており、ここで該アリールおよび該ヘテロサイクリルは、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、およびニトロから独立して選択される１、２、または３個の置換基でさらに適宜置換される。
本明細書において用いる用語「(シクロアルキル)アルケニル」は、１、２、または３個のシクロアルキル基で置換されたアルケニル基を言う。
本明細書において用いる用語「(シクロアルキル)アルキル」は、１、２、または３個のシクロアルキル基で置換されたアルキル基を言う。
本明細書において用いる用語「シクロアルキルオキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に結合したシクロアルキル基を言う。
本明細書において用いる用語「シクロアルキルオキシアルキル」は、１、２、または３個のシクロアルキルオキシ基で置換されたアルキル基を言う。
本明細書において用いる用語「シクロアルキルスルホニル」は、スルホニル基を介して親分子部分に結合したシクロアルキル基を言う。
本明細書において用いる用語「ホルミル」は、−ＣＨＯを言う。
本明細書において用いる用語「ハロ」および「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを言う。
本明細書において用いる用語「ハロアルコキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に結合したハロアルキル基を言う。
本明細書において用いる用語「ハロアルコキシカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したハロアルコキシ基を言う。
本明細書において用いる用語「ハロアルキル」は、１、２、３または４個のハロゲン原子により置換されたアルキル基を言う。
本明細書において用いる用語「ヘテロサイクリル」は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子を含有する４から７員環を言う。該４員環は０個の二重結合を有し、該５員環は０から２個の二重結合を有し、該６および７員環は０から３個の二重結合を有する。該用語「ヘテロサイクリル」はまた、ヘテロサイクリル環がフェニル基、単環式シクロアルケニル基、単環式シクロアルキル基もしくは別の単環式ヘテロサイクリル基に縮合している二環式基も含む。本発明のヘテロサイクリル基は、該基中の炭素原子または窒素原子を介して親分子部分に結合することができる。ヘテロサイクリル基の例としては、以下に限定されないが、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、フリル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリジン、オキサゾリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロロピリジニル、ピロリル、キノリニル、テトラヒドロフリル、チアゾリル、チエニル、チオモルホリニル、およびトリアゾリルが挙げられる。本発明のヘテロサイクリル基は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、アリールカルボニル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、第２のヘテロサイクリル基、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、−ＮＲａＲｂ、（ＮＲａＲｂ）アルキル、およびオキソから独立して選択される１から５個の置換基で適宜置換されており、ここで、該アリールアルキルおよび該ヘテロサイクリルアルキルのアルキル部分は無置換であり、該アリール、該アリールアルキルのアリール部分、該アリールカルボニルのアリール部分、該第２のヘテロサイクリル基、および該ヘテロサイクリルアルキルおよび該ヘテロサイクリルカルボニルのヘテロサイクリル部分は、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、およびニトロから独立して選択される１、２、または３個の置換基でさらに適宜置換される。
本明細書において用いる用語「ヘテロサイクリルアルケニル」は、１、２、または３個のヘテロサイクリル基で置換されたアルケニル基を言う。
本明細書において用いる用語「ヘテロサイクリルアルコキシ」は、アルコキシ基を介して親分子部分に結合したヘテロサイクリル基を言う。
本明細書において用いる用語「ヘテロサイクリルアルコキシカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したヘテロサイクリルアルコキシ基を言う。
本明細書において用いる用語「ヘテロサイクリルアルキル」は、１、２、または３個のヘテロサイクリル基で置換されたアルキル基を言う。該ヘテロサイクリルアルキルのアルキル部分は、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリール、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、および−ＮＲｃＲｄから独立して選択される１または２個のさらなる基でさらに適宜置換されており、ここで該アリールは、アルコキシ、アルキル、無置換アリール、無置換アリールアルコキシ、無置換アリールアルコキシカルボニル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、および−ＮＲｘＲｙから独立して選択される１または２個の置換基でさらに適宜置換される。
本明細書において用いる用語「ヘテロサイクリルアルキルカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したヘテロサイクリルアルキル基を言う。
本明細書において用いる用語「ヘテロサイクリルカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したヘテロサイクリル基を言う。
本明細書において用いる用語「ヘテロサイクリルオキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に結合したヘテロサイクリル基を言う。
本明細書において用いる用語「ヘテロサイクリルオキシアルキル」は、１、２、または３個のヘテロサイクリルオキシ基で置換されたアルキル基を言う。
本明細書において用いる用語「ヘテロサイクリルオキシカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したヘテロサイクリルオキシ基を言う。
本明細書において用いる用語「ヒドロキシ」は、−ＯＨを言う。
本明細書において用いる用語「ヒドロキシアルキル」は、１、２、または３個のヒドロキシ基で置換されたアルキル基を言う。
本明細書において用いる用語「ヒドロキシアルキルカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したヒドロキシアルキル基を言う。
本明細書において用いる用語「ニトロ」は、−ＮＯ２を言う。
本明細書において用いる用語「−ＮＲａＲｂ」は、窒素原子を介して親分子部分に結合した２つの基、ＲａおよびＲｂを言う。ＲａおよびＲｂは独立して水素、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、ホルミル、（ＮＲｘＲｙ）カルボニル、および（ＮＲｘＲｙ）カルボニルから選択されるか；または、ＲａおよびＲｂはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、適宜、窒素、酸素、および硫黄から選択される１つの別のヘテロ原子を含む５または６員環を形成してもよい。
本明細書において用いる用語「（ＮＲａＲｂ）アルキル」は、１、２、または３個の−ＮＲａＲｂ基で置換されたアルキル基を言う。
本明細書において用いる用語「(ＮＲａＲｂ)カルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合した−ＮＲａＲｂ基を言う。
本明細書において用いる用語「（ＮＲａＲｂ）カルボニルアルキル」は、１、２、または３個の（ＮＲａＲｂ）カルボニル基で置換されたアルキル基を言う。
本明細書において用いる用語「−ＮＲｃＲｄ」は、窒素原子を介して親分子部分に結合した２つの基、ＲｃおよびＲｄを言う。ＲｃおよびＲｄは独立して、水素、アルケニルオキシカルボニル、アルコキシアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリール、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールスルホニル、シクロアルキル、シクロアルキルスルホニル、ホルミル、ハロアルコキシカルボニル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルコキシカルボニル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルアルキルカルボニル、ヘテロサイクリルカルボニル、ヘテロサイクリルオキシカルボニル、ヒドロキシアルキルカルボニル、（ＮＲｅＲｆ）アルキル、（ＮＲｅＲｆ）アルキルカルボニル、（ＮＲｅＲｆ）カルボニル、（ＮＲｅＲｆ）カルボニルアルキル、（ＮＲｅＲｆ）スルホニル、−Ｃ（ＮＣＮ）ＯＲ’、および−Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲｘＲｙから選択され、ここでＲ’はアルキルおよび無置換フェニルから選択され、該アリールアルキルのアルキル部分、該アリールアルキルカルボニル、該ヘテロサイクリルアルキル、および該ヘテロサイクリルアルキルカルボニルは１つの−ＮＲｅＲｆ基でさらに適宜置換されており；そして、該アリール、該アリールアルコキシカルボニル、該アリールアルキル、該アリールアルキルカルボニル、該アリールカルボニル、該アリールオキシカルボニル、および該アリールスルホニルのアリール部分、該ヘテロサイクリル、並びに該ヘテロサイクリルアルコキシカルボニル、該ヘテロサイクリルアルキル、該ヘテロサイクリルアルキルカルボニル、該ヘテロサイクリルカルボニル、および該ヘテロサイクリルオキシカルボニルのヘテロサイクリル部分は、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、およびニトロから独立して選択される１、２、または３個の置換基でさらに適宜置換される。
本明細書において用いる用語「（ＮＲｃＲｄ）アルケニル」は、１、２、または３個の−ＮＲｃＲｄ基で置換されたアルケニル基を言う。
本明細書において用いる用語「（ＮＲｃＲｄ）アルキル」は、１、２、または３個の−ＮＲｃＲｄ基で置換されたアルキル基を言う。該（ＮＲｃＲｄ）アルキルのアルキル部分は、アルコキシ、アルコキシアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルスルファニル、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルコキシアルキルカルボニル、カルボキシ、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルカルボニル、ヒドロキシ、（ＮＲｅＲｆ）カルボニル、および、トリアルキルシリルオキシから選択される１または２つのさらなる基でさらに適宜置換されており；ここで該ヘテロサイクリルは、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、およびニトロから独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基でさらに適宜置換される。
本明細書において用いる用語「（ＮＲｃＲｄ）カルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合した−ＮＲｃＲｄ基を言う。
本明細書において用いる用語「−ＮＲｅＲｆ」は、窒素原子を介して親分子部分に結合した２つの基、ＲｅおよびＲｆを言う。ＲｅおよびＲｆは独立して、水素、アルキル、無置換アリール、無置換アリールアルキル、無置換シクロアルキル、無置換（シクロアルキル）アルキル、無置換ヘテロサイクリル、無置換ヘテロサイクリルアルキル、（ＮＲｘＲｙ）アルキル、および（ＮＲｘＲｙ）カルボニルから選択される。
本明細書において用いる用語「（ＮＲｅＲｆ）アルキル」は、１、２、または３個の−ＮＲｅＲｆ基で置換されたアルキル基を言う。
本明細書において用いる用語「（ＮＲｅＲｆ）アルキルカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合した（ＮＲｅＲｆ）アルキル基を言う。
本明細書において用いる用語「（ＮＲｅＲｆ）カルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合した−ＮＲｅＲｆ基を言う。
本明細書において用いる用語「（ＮＲｅＲｆ）スルホニル」は、スルホニル基を介して親分子部分に結合した−ＮＲｅＲｆ基を言う。
本明細書において用いる用語「−ＮＲｘＲｙ」は、窒素原子を介して親分子部分に結合した２つの基、ＲｘおよびＲｙを言う。ＲｘおよびＲｙは独立して、水素、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、無置換アリール、無置換アリールアルコキシカルボニル、無置換アリールアルキル、無置換シクロアルキル、無置換ヘテロサイクリル、および（ＮＲｘ’Ｒｙ’）カルボニルから選択され、ここでＲｘ’およびＲｙ’は独立して水素またはアルキルから選択される。
本明細書において用いる用語「（ＮＲｘＲｙ）アルキル」は、１、２、または３個の−ＮＲｘＲｙ基で置換されたアルキル基を言う。
本明細書において用いる用語「（ＮＲｘＲｙ）カルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合した−ＮＲｘＲｙ基を言う。
本明細書において用いる用語「（ＮＲｘＲｙ）カルボニルアルキル」は、１、２、または３個の（ＮＲｘＲｙ）カルボニル基で置換されたアルキル基を言う。
本明細書において用いる用語「オキソ」は、＝Ｏを言う。
本明細書において用いる用語「スルホニル」は、−ＳＯ２−を言う。
本明細書において用いる用語「トリアルキルシリル」は、−ＳｉＲ３（各Ｒはアルキル基）を言う。３つのアルキル基は、同一または別であってもよい。
本明細書において用いる用語「トリアルキルシリルオキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に結合したトリアルキルシリル基を言う。
本発明の化合物には不斉中心が存在する。これらの中心は、キラル炭素原子の周囲の置換基の配置によって、記号「Ｒ」または「Ｓ」により示される。本発明は、ＮＳ５Ａを阻害する能力を有する全ての立体化学的な異性体、またはその混合物を包含することが理解されるべきである。化合物の個々の立体異性体は、キラル中心を有する市販の出発物質から合成的に製造することができるか、あるいは、エナンチオマーの生成物の混合物を合成した後、ジアステレオマーの混合物への変換に続く分離もしくは再結晶化、クロマトグラフ技法、またはキラルクロマトグラフィーカラムでのエナンチオマーの直接分離などといった分離を行うことによって製造することができる。個々の立体化学の出発化合物は、市販であるか、あるいは当業者に公知の方法により製造および分割され得る。
本発明の特定の化合物はまた、異なる、安定した立体構造形態で存在してもよく、それは分離可能であり得る。非対称単結合について制限された回転に起因するねじれ非対称（Torsional asymmetry）、例えば、立体障害または環の歪みにより、異なる配座異性体の分離が可能になり得る。本発明は、それら化合物の各配座異性体およびその混合物を含む。
用語「本発明の化合物（本化合物）」および同等の表現は、式（Ｉ）の化合物、並びにその医薬的に許容されるエナンチオマー、ジアステレオマーおよび塩を包含することを意味する。同様に、中間体についての言及は、内容的に許される限りそれらの塩を包含することを意味する。
本発明の化合物は、医薬的に許容される塩として存在することができる。本明細書で用いる用語「医薬的に許容される塩」は、本発明の化合物の塩または双性イオン形態を意味し、それは水もしくは油−溶性もしくは分散性であり、適切な医学的判断の範囲内で、妥当な利益／リスク比に見合って、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を伴わずに患者の組織に接触して用いるのに適していて、それらの使用目的に有効である。該塩は化合物の最終的な単離および精製の間に製造することができるか、あるいは別途、適切な窒素原子を適切な酸と反応させることにより製造することができる。代表的な酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩（camphorate）、カンファースルホン酸塩；ジグルコン酸塩（digluconate）、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メシチレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルモ酸塩（palmoate）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロプリオン酸塩（phenylproprionate）、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、炭酸水素塩、パラ-トルエンスルホン酸塩、およびウンデカン酸塩が挙げられる。医薬的に許容される付加塩の形成に用いることができる酸の例としては、無機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、およびリン酸）、および有機酸（例えばシュウ酸、コハク酸、およびクエン酸）が挙げられる。
塩基付加塩は、カルボキシ基を適切な塩基（例えば、金属カチオンまたは金属アンモニアのヒドロキシド、カーボネート、もしくはビカーボネート、あるいは有機第一級、第二級、もしくは第三級アミン）と反応させることによる、化合物の最終的な単離および精製の間に製造することができる。医薬的に許容される塩のカチオンとしては、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびアルミニウム、並びに無毒性の四級アミンカチオン（例えばアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジクロロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルフェネチルアミン、およびＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン）が挙げられる。塩基付加塩の形成に用いることができる他の代表的な有機アミンとしては、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、およびピペラジンが挙げられる。
治療で用いるために、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物、並びに医薬的に許容されるその塩を未加工の化学薬品として投与することができる場合、活性成分を医薬組成物として存在させることができる。従って、本発明は、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるその塩、および１つ以上の医薬的に許容される担体、希釈剤、もしくは賦形剤を含む医薬組成物をさらに提供する。本明細書で用いる用語「治療上有効な量」は、有意義な患者利益（例えば、ウイルス量の持続的減少）を示すのに十分である各活性成分の総量を言う。単独で投与される個々の活性成分に適用する場合、該用語は成分単独の量を言う。組み合わせに適用する場合、該用語は、組み合わせて、連続して、あるいは同時に投与されるかどうかにかかわらず、治療効果をもたらす活性成分を合わせた量を言う。該式（Ｉ）の化合物および医薬的に許容されるその塩は上記の通りである。該担体、希釈剤、または賦形剤は、製剤の他の成分に適合し、そのレシピエントに有害でないという意味で許容可能でなくてはならない。本発明の別の態様によると、式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるその塩を、１つ以上の医薬的に許容される担体、希釈剤、もしくは賦形剤と混合することを含む、医薬製剤の製造方法もまた提供する。本明細書において用いる用語「医薬的に許容される」は、適切な医学的判断の範囲内で、妥当な利益／リスク比に見合って、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を伴わずに患者の組織に接触させて用いるのに適していて、その使用目的に有効である、化合物、物質、組成物、および／または剤形を言う。
医薬製剤は、単位用量あたり所定の量の活性成分を含む単位剤形であってもよい。本発明の化合物が１日あたり約０．０１から約２５０ミリグラム／キログラム（「ｍｇ／ｋｇ」）体重、好ましくは１日あたり約０．０５から約１００ｍｇ／ｋｇ体重である投与量濃度が、ＨＣＶ介在疾患の予防および治療に対する単剤療法においては典型的である。通常、本発明の医薬組成物は、１日あたり約１から約５回の投与か、あるいは持続投与され得る。そのような投与は、長期治療もしくは救急治療として用いることができる。担体材料と組み合わせて単一剤形を製造する活性成分の量は、治療する症状、症状の重篤性、投与回数、投与経路、用いた化合物の排出速度、治療期間、ならびに患者の年齢、性別、体重、および状態によって変わり得る。好ましい単位用量製剤は、本明細書において上記した、活性成分の１日量もしくはサブ用量（sub-dose）、またはその適当な画分を含むものである。通常、化合物の至適用量よりかなり少ない少用量で治療を開始する。その後、該条件下で最適な効果に達するまで投与量を少しずつ増加させる。概して、いずれの有害または有毒な副作用も伴わずに、通常の抗ウイルス効果をもたらす濃度レベルで該化合物を投与することが最も望ましい。
治療で用いるために、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物、並びに医薬的に許容されるその塩を未加工の化学薬品として投与することができる場合、活性成分を医薬組成物として存在させることができる。従って、本発明は、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるその塩、および１つ以上の医薬的に許容される担体、希釈剤、もしくは賦形剤を含む医薬組成物をさらに提供する。該式（Ｉ）の化合物および医薬的に許容されるその塩は上記の通りである。該担体、希釈剤、または賦形剤は、製剤の他の成分に適合し、そのレシピエントに有害でないという意味で許容可能でなくてはならない。本発明の別の態様によると、式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるその塩を、１つ以上の医薬的に許容される担体、希釈剤、もしくは賦形剤と混合することを含む、医薬製剤の製造方法もまた提供する。
医薬製剤は、単位用量あたり所定の量の活性成分を含む単位剤形であってもよい。本発明の化合物が１日あたり約０．０１から約１５０ミリグラム／キログラム（「ｍｇ／ｋｇ」）体重、好ましくは１日あたり約０．０５から約１００ｍｇ／ｋｇ体重である投与量濃度が、ＨＣＶ介在疾患の予防および治療に対する単剤療法においては典型的である。通常、本発明の医薬組成物は、１日あたり約１から約５回の投与か、あるいは持続投与され得る。そのような投与は、長期治療もしくは救急治療として用いることができる。担体材料と組み合わせて単一剤形を製造する活性成分の量は、治療する症状、症状の重篤性、投与回数、投与経路、用いた化合物の排出速度、治療期間、ならびに患者の年齢、性別、体重、および状態によって変わり得る。好ましい単位用量製剤は、本明細書において上記した、活性成分の１日量もしくはサブ用量（sub-dose）、またはその適当な画分を含むものである。通常、化合物の至適用量よりかなり少ない少用量で治療を開始する。その後、該条件下で最適な効果に達するまで投与量を少しずつ増加させる。概して、いずれの有害または有毒な副作用も伴わずに、通常の抗ウイルス効果をもたらす濃度レベルで該化合物を投与することが最も望ましい。
本組成物が本化合物および、１またはそれ以上の別の治療剤および／または予防剤の組み合わせを含む場合、化合物および別の剤のいずれもが、単独療法で通常投与される用量よりも少ないかまたは同一の用量であり得る。本組成物は、１またはそれ以上の別の治療剤および／または予防剤を一緒に製剤化してもよく（例えば、一体化した、および／または二層／多層錠剤の形態）、または治療剤または予防剤から別々に投与してもよい。
医薬製剤は、いずれの適当な経路、例えば経口（頬側もしくは舌下を含む）、直腸、経鼻、局所的（頬側、舌下、もしくは経皮を含む）、膣、または、非経口［皮下、皮内、筋肉内、関節内、滑液嚢内（intrasynoviaｌ）、胸骨内、髄腔内、病巣内、静脈内、または皮内注射もしくは点滴を含む］経路による投与に適応し得る。そのような製剤は、薬学の分野において公知のいずれの方法で（例えば活性成分と担体または賦形剤を会合させることにより）製造されてもよい。
経口投与に適応した医薬製剤は、カプセル剤または錠剤；粉末剤もしくは顆粒剤；水性もしくは非水性液体中の液剤もしくは懸濁剤；食用フォーム剤もしくはホイップ剤；または水中油（oil-in-water）液体エマルジョン剤もしくは油中水エマルジョン剤のような別々のユニットであってもよい。
例えば、経口投与用の錠剤もしくはカプセル剤の形態における活性薬剤成分は、経口で無毒の医薬的に許容される不活性担体（例えばエタノール、グリセロール、水など）と組み合わせることができる。粉末剤は、化合物を適切な微粒子サイズに細かく粉末化し、同様に粉末化された食用炭水化物（例えばデンプンまたはマンニトール）などの医薬担体と混合することにより製造される。香味剤、保存剤、分散剤、および着色剤もまた存在し得る。
カプセル剤は、上記の粉末混合物を製造し、成型ゼラチンシース（gelatin sheath）に詰めることにより製造される。充填工程の前に、流動化剤および滑沢剤（例えばコロイド状シリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、または固体のポリエチレングリコール）を粉末混合物に添加することができる。カプセル剤が摂取される場合、崩壊剤または可溶化剤（例えば寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム）を添加して、薬剤の有効性を高めることもできる。
さらに、所望される場合もしくは必要な場合、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、および着色剤を混合物に加えることもできる。適切な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然糖（例えばグルコースもしくはβラクトース、コーンシロップ）、天然および合成ガム（例えばアカシア、トラガカント）またはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコールなどが挙げられる。これらの剤形に用いられる滑沢剤としては、オレイン酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、限定はしないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられる。錠剤は、例えば、粉末混合物を製造し、顆粒化もしくは充填し、滑沢剤および崩壊剤を添加し、そして錠剤に圧縮することにより製剤化される。粉末混合物は、適切に粉末化された化合物と、上記の希釈剤もしくは塩基、および適宜、結合剤（例えばカルボキシメチルセルロース、アルギネート（aliginate）、ゼラチン（gelating）、もしくはポリビニルピロリドン）、溶解遅延剤（例えばパラフィン）、吸収促進剤（例えば第四級塩）および／または吸収剤（例えばベントナイト、カオリン、もしくはリン酸水素カルシウム）とを混合することにより製造される。結合剤（例えばシロップ、デンプン糊、アカシア粘液（acadia mucilage）、またはセルロース系物質もしくはポリマー系物質の溶液）で湿らせて、ふるいに押し通すことにより、粉末混合物を顆粒化することができる。顆粒化の代替法として、該粉末混合物を錠剤機に通して、不完全に成型されたスラグを得た後、顆粒に粉砕することができる。該顆粒を、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク、または鉱物油の添加により滑らかにして、錠剤成形型から離れやすくすることができる。次いで、滑らかにした混合物を錠剤へと圧縮する。本発明の化合物はまた、自由流動性不活性担体と合わせて、顆粒化工程もしくは成形工程（slugging step）を経ずに直接、錠剤へと圧縮することができる。シェラックのシールコート（sealing coat）、糖もしくはポリマー材のコーティング、およびワックスの艶出しコーティングから成る、澄明もしくは不透明な保護コーティングを施すことができる。これらのコーティングに染料を添加して、異なる単位用量と区別することができる。
経口液剤（例えば液剤、シロップ剤、およびエリキシル剤）は、所定の分量が所定の量の化合物を含むように単位用量形態で製造することができる。シロップ剤は、化合物を適切に風味付けされた水溶液に溶解させることにより製造でき、一方、エリキシル剤は無毒のベヒクルを用いることにより製造される。可溶化剤および乳化剤（例えばエトキシ化イソステリアルアルコールおよびポリオキソエチレンソルビトールエーテル）、保存剤、香味添加剤（例えばペパーミント油あるいは天然甘味剤、またはサッカリンもしくは他の人工甘味剤など）を添加することもできる。
必要に応じて、経口投与のために単位用量製剤をマイクロカプセル化することができる。該製剤はまた、例えば、ポリマー、ワックスなどの中に粒子状物質をコーティングまたは組み込むことによって、放出を遅延もしくは持続するように製造することもできる。
式（Ｉ）の化合物、および医薬的に許容されるその塩はまた、リポソームデリバリーシステム（例えば、小型の単層ベシクル、大型の単層ベシクル、および多重層ベシクル）の形態で投与することもできる。リポソームは、リン脂質（phopholipid）、例えばコレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンから形成することができる。
式（Ｉ）の化合物および医薬的に許容されるその塩はまた、化合物分子が結合した個々の担体としてモノクローナル抗体を用いることによって送達してもよい。該化合物はまた、標的化可能な薬剤担体としての可溶性ポリマーと結合してもよい。そのようなポリマーとしては、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、またはパリトイル（palitoyl）残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリシンを挙げることができる。さらに、該化合物は、薬剤の制御放出を達成するのに有用な生分解性ポリマーの類、例えば、ポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、およびヒドロゲルの架橋もしくは両親媒性ブロック共重合体に結合していてもよい。
経皮投与に適した医薬製剤は、長期間、レシピエントの表皮と密接な接触を維持することを目的とした個別のパッチであってもよい。例えば、Pharmaceutical Research , 3(6), 318 (1996) に一般的に記載されるように、該活性成分はイオントフォレーシスによってパッチから送達され得る。
局所投与に適した医薬製剤は、軟膏剤、クリーム剤、懸濁剤、ローション剤、粉末剤、液剤、ペースト剤、ゲル剤、スプレー剤、エアロゾル剤、または油剤として製剤化され得る。
眼または他の外部組織、例えば口および皮膚の治療用の製剤は、局所用軟膏剤もしくはクリーム剤として塗布するのが好ましい。軟膏剤に製剤化する場合、該活性成分はパラフィン系（paraffinic）または水-混和性のいずれかの軟膏基剤とともに用いられ得る。別法として、該活性成分は水中油型クリーム基剤もしくは油中水型基剤（water-in oil base）を用いてクリーム剤に製剤化され得る。
眼への局所投与に適した医薬製剤としては、該活性成分が適切な担体、とりわけ水性溶媒に溶解もしくは懸濁されている点眼剤が挙げられる。
口への局所投与に適した医薬製剤としては、ドロップ剤（lozenge）、トローチ剤（pastille）、および口腔洗浄剤（mouth wash）が挙げられる。
直腸投与に適した医薬製剤は、坐薬または浣腸剤であってもよい。
該担体が固体である、経鼻投与に適した医薬製剤としては、粗粉末（course powder）が挙げられ、それは、嗅ぎ薬を摂取する方法、すなわち、鼻に近づけられた粉末剤の容器から鼻腔を介して急速吸入することにより、投与される。鼻腔用スプレーもしくは点鼻薬として投与するための、担体が液体である適切な製剤としては、活性成分の水性または油性液剤が挙げられる。
吸入による投与に適した医薬製剤としては、微粒子粉末もしくは微粒子ミストが挙げられ、それは様々なタイプの定量加圧（metered, dose pressurized）エアロゾル剤、ネブライザー、または吸入器を用いて発生され得る。
膣内投与に適した医薬製剤は、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤、またはスプレー製剤であってもよい。
非経口投与に適した医薬製剤としては、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤（bacteriostat）、および製剤を対象のレシピエントの血液と等張にする塩（soute）を含み得る水性および非水性の無菌注射液剤；ならびに懸濁剤および増粘剤を含み得る水性および非水性の無菌懸濁剤が挙げられる。該製剤は、単位用量もしくは多用量（multi-dose）容器、例えば、密封アンプルおよびバイアルに入っていてよく、使用の直前に無菌の液体担体（例えば注射用の水）の添加のみを必要とする凍結乾燥状態で保存してもよい。即時調製（Extemporaneous）注射液剤および懸濁剤は、無菌粉末剤、顆粒剤、および錠剤から調製され得る。
とりわけ上述した成分に加えて、該製剤は、当該製剤のタイプに関して当分野が有する通常の他の薬剤を含んでもよい（例えば経口投与に適した製剤は香味剤を含んでもよい）ことが理解されるべきである。
以下の表１は、本発明の化合物とともに投与することができる化合物のいくつかの実例を記載する。本発明の化合物は、併用療法において、一緒にまたは別個に、あるいは該化合物を組成物中に混合することによって、他の抗ＨＣＶ活性化合物とともに投与することができる。
本発明の化合物は、実験用試薬として用いてもよい。化合物は、ウイルス複製アッセイの設計、ＨＣＶ疾患メカニズムの知識をさらに高めるための動物アッセイ系および構造生物学研究の検証に対する研究ツールの提供において有益であり得る。さらに、本発明の化合物は、例えば競合阻害により、他の抗ウイルス性化合物の結合部位の確立または決定に有用である。
本発明の化合物はまた、物質のウイルス汚染の処置または阻止にも用いられ、その結果、例えば、血液、組織、手術器具および衣類、実験機器および衣類、並びに血液採取もしくは輸血装置および器具などに接触する検査室職員もしくは医療関係者または患者のウイルス感染リスクを減少させ得る。
本発明は、合成プロセスまたは代謝プロセス（ヒトもしくは動物のインビボで生じるもの、あるいはインビトロで生じるプロセスを含む）により作られる、式（Ｉ）を有する化合物を包含することを意図する。
本発明中、特に以下の実施例などで用いられる略語は当業者に周知である。いくつかの略語は以下の通り用いられる：
ＴＦＡはトリフルオロ酢酸；ＤＩＣはＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド；ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＣｂｚまたはＣＢｚはカルボベンジルオキシ；ｈまたはｈｒは時間；ＭｅＯＨはメタノール；ＤＭＳＯはジメチルスルホキシド；ｉＰｒ２ＥｔＮ、ＤＩＥＡ、またはＤＩＰＥＡはジイソプロピルエチルアミン；ＤＣＭはジクロロメタン；ＡＣＮはアセトニトリル；ＥＥＤＱは２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン；ＤＭＡＰは４−ジメチルアミノピリジン；ＨＡＴＵはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート；ＢｏｃまたはＢＯＣはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル；ＴＥＡまたはＮＥｔ３はトリエチルアミン；ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２はビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド；ＦＭＯＣまたはＦｍｏｃは９−フルオレニルメトキシ；ｒｔまたはＲＴまたはＲｔは室温または保持時間（文脈で示す）；ＨＯＢＴはＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール；ｉ−Ｐｒはイソプロピル；ＤＢＵは１，８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エン；ＤＥＡはジエチルアミン；ＬｉＨＭＤＳはリチウムヘキサメチルジシラジド；ＥｔＯＡｃは酢酸エチル；ＴＢＤＭＳはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル；Ｂｎはベンジル；Ｍｅはメチル；ＤＥＡＤはアゾジカルボン酸ジエチル；ｍＣＰＢＡはメタクロロペルオキシ安息香酸；ＴＭＳはトリメチルシリル；ＰＶＤＦシリンジフィルターはＷｈａｔｍａｎ（登録商標）フッ化ポリビニリデンメンブラン ０.４５ミクロンシリンジ ディスク フィルター；ＭＣＸカートリッジはＷａｔｅｒｓ Ｏａｓｉｓ（登録商標）ＭＣＸ ＬＰ 抽出カートリッジ；ＳＣＸ カートリッジはＶａｒｉａｎ（登録商標）Ｍｅｇａ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔｅ−ｓｔｏｎｇ 陽イオン交換カートリッジ；並びにｉＰｒはイソプロピル。
ＴＦＡはトリフルオロ酢酸；ＤＩＣはＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド；ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＣｂｚまたはＣＢｚはカルボベンジルオキシ；ｈまたはｈｒは時間；ＭｅＯＨはメタノール；ＤＭＳＯはジメチルスルホキシド；ｉＰｒ２ＥｔＮ、ＤＩＥＡ、またはＤＩＰＥＡはジイソプロピルエチルアミン；ＤＣＭはジクロロメタン；ＡＣＮはアセトニトリル；ＥＥＤＱは２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン；ＤＭＡＰは４−ジメチルアミノピリジン；ＨＡＴＵはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート；ＢｏｃまたはＢＯＣはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル；ＴＥＡまたはＮＥｔ３はトリエチルアミン；ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２はビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド；ＦＭＯＣまたはＦｍｏｃは９−フルオレニルメトキシ；ｒｔまたはＲＴまたはＲｔは室温または保持時間（文脈で示す）；ＨＯＢＴはＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール；ｉ−Ｐｒはイソプロピル；ＤＢＵは１，８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エン；ＤＥＡはジエチルアミン；ＬｉＨＭＤＳはリチウムヘキサメチルジシラジド；ＥｔＯＡｃは酢酸エチル；ＴＢＤＭＳはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル；Ｂｎはベンジル；Ｍｅはメチル；ＤＥＡＤはアゾジカルボン酸ジエチル；ｍＣＰＢＡはメタクロロペルオキシ安息香酸；ＴＭＳはトリメチルシリル；ＰＶＤＦシリンジフィルターはＷｈａｔｍａｎ（登録商標）フッ化ポリビニリデンメンブラン ０.４５ミクロンシリンジ ディスク フィルター；ＭＣＸカートリッジはＷａｔｅｒｓ Ｏａｓｉｓ（登録商標）ＭＣＸ ＬＰ 抽出カートリッジ；ＳＣＸ カートリッジはＶａｒｉａｎ（登録商標）Ｍｅｇａ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔｅ−ｓｔｏｎｇ 陽イオン交換カートリッジ；並びにｉＰｒはイソプロピル。
本発明は特定の実施態様に関連して記載されるが、その範囲に限定することを意図しない。むしろ、本発明は、特許請求の範囲内に含まれ得る全ての代替手段、改変、および同等物を包含する。従って、具体的な実施態様を含む以下の実施例は本発明の一実施を説明しており、それは特定の実施態様の例示目的であって、最も有用であると考えられるものを提供してその方法および概念的態様の説明を容易に理解できるようにするためのものであると解される。
出発物質は市販されているか、あるいは当業者に公知である確立された文献の方法により製造することができる。
（実施例）
純度評価および低分解能質量分析を、島津ＬＣシステムにＷａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ ＭＳシステムを組み合わせて行った。留意すべきことは、装置によって、保持時間が多少異なるかもしれないということである。特に断りがなければ、保持時間（Ｒｔ）を決定するのに用いたＬＣ条件は以下である。
Ｃｏｎｄ．−ＭＳ−Ｗ１
カラム＝ＸＴＥＲＲＡ ３.０ｘ５０ｍｍ Ｓ７
開始％Ｂ＝０
最終％Ｂ＝１００
グラジエント時間＝２分
停止時間＝３分
流速＝５ｍＬ／分
波長＝２２０ｎｍ
溶媒Ａ＝０.１％ＴＦＡの１０％メタノール／９０％Ｈ２０溶液
溶媒Ｂ＝０.１％ＴＦＡの９０％メタノール／１０％Ｈ２０溶液
Ｃｏｎｄ．−ＭＳ−Ｗ２
カラム＝ＸＴＥＲＲＡ ３.０ｘ５０ｍｍ Ｓ７
開始％Ｂ＝０
最終％Ｂ＝１００
グラジエント時間＝３分
停止時間＝４分
流速＝４ｍＬ／分
波長＝２２０ｎｍ
溶媒Ａ＝０.１％ＴＦＡの１０％メタノール／９０％Ｈ２０溶液
溶媒Ｂ＝０.１％ＴＦＡの９０％メタノール／１０％Ｈ２０溶液
Ｃｏｎｄ．−ＭＳ−Ｗ３
カラム＝Ｊ’ＳＰＨＥＲＥ ＯＤＳ−Ｈ８０ ４.６ｘ１５０ｍｍ Ｓ４
開始％Ｂ＝４０
最終％Ｂ＝１００
グラジエント時間＝１５分
停止時間＝１６分
流速＝１.５ｍＬ／分
波長＝２２０ｎｍ
溶媒Ａ＝０.１％ＴＦＡの１０％メタノール／９０％Ｈ２０溶液
溶媒Ｂ＝０.１％ＴＦＡの９０％メタノール／１０％Ｈ２０溶液
Ｃｏｎｄ．−ＭＳ−Ｗ４
カラム＝Ｊ’ＳＰＨＥＲＥ ＯＤＳ−Ｈ８０ ４．６ｘ１５０ｍｍ Ｓ４
開始％Ｂ＝５０
最終％Ｂ＝１００
グラジエント時間＝１５分
停止時間＝１６分
流速＝１.５ｍＬ／分
波長＝２５４ｎｍ
溶媒Ａ＝０.１％ＴＦＡの１０％メタノール／９０％Ｈ２０溶液
溶媒Ｂ＝０.１％ＴＦＡの９０％メタノール／１０％Ｈ２０溶液
Ｃｏｎｄ．−ＭＳ−Ｗ５
カラム＝ＸＴＥＲＲＡ ３.０ｘ５０ｍｍ Ｓ７
開始％Ｂ＝０
最終％Ｂ＝３０
グラジエント時間＝２分
停止時間＝３分
流速＝５ｍＬ／分
波長＝２２０ｎｍ
溶媒Ａ＝０.１％ＴＦＡの１０％メタノール／９０％Ｈ２０溶液
溶媒Ｂ＝０.１％ＴＦＡの９０％メタノール／１０％Ｈ２０溶液
Ｃｏｎｄ．−Ｄ１
カラム＝ＸＴＥＲＲＡ Ｃ１８ ３.０ｘ５０ｍｍ Ｓ７
開始％Ｂ＝０
最終％Ｂ＝１００
グラジエント時間＝３分
停止時間＝４分
流速＝４ｍＬ／分
波長＝２２０ｎｍ
溶媒Ａ＝０.１％ＴＦＡの１０％メタノール／９０％Ｈ２０溶液
溶媒Ｂ＝０.１％ＴＦＡの９０％メタノール／１０％Ｈ２０溶液
Ｃｏｎｄ．−Ｄ２
カラム＝Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ ４.６ｘ５０ｍｍ Ｓ１０
開始％Ｂ＝０
最終％Ｂ＝１００
グラジエント時間＝３分
停止時間＝４分
流速＝４ｍＬ／分
波長＝２２０ｎｍ
溶媒Ａ＝０.１％ＴＦＡの１０％メタノール／９０％Ｈ２０溶液
溶媒Ｂ＝０.１％ＴＦＡの９０％メタノール／１０％Ｈ２０溶液
Ｃｏｎｄ．−ＭＤ１
カラム＝ＸＴＥＲＲＡ ４.６ｘ５０ｍｍ Ｓ５
開始％Ｂ＝０
最終％Ｂ＝１００
グラジエント時間＝３分
停止時間＝４分
流速＝４ｍＬ／分
波長＝２２０ｎｍ
溶媒Ａ＝０.１％ＴＦＡの１０％メタノール／９０％Ｈ２０溶液
溶媒Ｂ＝０.１％ＴＦＡの９０％メタノール／１０％Ｈ２０溶液
Ｃｏｎｄ．−Ｍ３
カラム＝ＸＴＥＲＲＡ Ｃ１８ ３.０ｘ５０ｍｍ Ｓ７
開始％Ｂ＝０
最終％Ｂ＝４０
グラジエント時間＝２分
停止時間＝３分
流速＝５ｍＬ／分
波長＝２２０ｎｍ
溶媒Ａ＝０.１％ＴＦＡの１０％メタノール／９０％Ｈ２０溶液
溶媒Ｂ＝０.１％ＴＦＡの９０％メタノール／１０％Ｈ２０溶液
Ｍ−Ｃｏｎｄ．３
カラム＝ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ−ＬＵＮＡ Ｓ１０ （３.０ｘ５０ｍｍ）
開始％Ｂ＝０
最終％Ｂ＝１００
グラジエント時間＝３分
停止時間＝４分
流速＝４ｍＬ／分
波長＝２２０ｎｍ
溶媒Ａ＝０.１％ＴＦＡの１０％メタノール／９０％Ｈ２０溶液
溶媒Ｂ＝０.１％ＴＦＡの９０％メタノール／１０％Ｈ２０溶液
Ｃｏｎｄ．−Ｖ１
カラム＝ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ−ＬＵＮＡ ３.０ｘ５０ｍｍ Ｓ５
開始％Ｂ＝０
最終％Ｂ＝１００
グラジエント時間＝３分
停止時間＝４分
流速＝４ｍＬ／分
波長＝２２０ｎｍ
溶媒Ａ＝０.１％ＴＦＡの１０％メタノール／９０％Ｈ２０溶液
溶媒Ｂ＝０.１％ＴＦＡの９０％メタノール／１０％Ｈ２０溶液
純度評価および低分解能質量分析を、島津ＬＣシステムにＷａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ ＭＳシステムを組み合わせて行った。留意すべきことは、装置によって、保持時間が多少異なるかもしれないということである。特に断りがなければ、保持時間（Ｒｔ）を決定するのに用いたＬＣ条件は以下である。
Ｃｏｎｄ．−ＭＳ−Ｗ１
カラム＝ＸＴＥＲＲＡ ３.０ｘ５０ｍｍ Ｓ７
開始％Ｂ＝０
最終％Ｂ＝１００
グラジエント時間＝２分
停止時間＝３分
流速＝５ｍＬ／分
波長＝２２０ｎｍ
溶媒Ａ＝０.１％ＴＦＡの１０％メタノール／９０％Ｈ２０溶液
溶媒Ｂ＝０.１％ＴＦＡの９０％メタノール／１０％Ｈ２０溶液
Ｃｏｎｄ．−ＭＳ−Ｗ２
カラム＝ＸＴＥＲＲＡ ３.０ｘ５０ｍｍ Ｓ７
開始％Ｂ＝０
最終％Ｂ＝１００
グラジエント時間＝３分
停止時間＝４分
流速＝４ｍＬ／分
波長＝２２０ｎｍ
溶媒Ａ＝０.１％ＴＦＡの１０％メタノール／９０％Ｈ２０溶液
溶媒Ｂ＝０.１％ＴＦＡの９０％メタノール／１０％Ｈ２０溶液
Ｃｏｎｄ．−ＭＳ−Ｗ３
カラム＝Ｊ’ＳＰＨＥＲＥ ＯＤＳ−Ｈ８０ ４.６ｘ１５０ｍｍ Ｓ４
開始％Ｂ＝４０
最終％Ｂ＝１００
グラジエント時間＝１５分
停止時間＝１６分
流速＝１.５ｍＬ／分
波長＝２２０ｎｍ
溶媒Ａ＝０.１％ＴＦＡの１０％メタノール／９０％Ｈ２０溶液
溶媒Ｂ＝０.１％ＴＦＡの９０％メタノール／１０％Ｈ２０溶液
Ｃｏｎｄ．−ＭＳ−Ｗ４
カラム＝Ｊ’ＳＰＨＥＲＥ ＯＤＳ−Ｈ８０ ４．６ｘ１５０ｍｍ Ｓ４
開始％Ｂ＝５０
最終％Ｂ＝１００
グラジエント時間＝１５分
停止時間＝１６分
流速＝１.５ｍＬ／分
波長＝２５４ｎｍ
溶媒Ａ＝０.１％ＴＦＡの１０％メタノール／９０％Ｈ２０溶液
溶媒Ｂ＝０.１％ＴＦＡの９０％メタノール／１０％Ｈ２０溶液
Ｃｏｎｄ．−ＭＳ−Ｗ５
カラム＝ＸＴＥＲＲＡ ３.０ｘ５０ｍｍ Ｓ７
開始％Ｂ＝０
最終％Ｂ＝３０
グラジエント時間＝２分
停止時間＝３分
流速＝５ｍＬ／分
波長＝２２０ｎｍ
溶媒Ａ＝０.１％ＴＦＡの１０％メタノール／９０％Ｈ２０溶液
溶媒Ｂ＝０.１％ＴＦＡの９０％メタノール／１０％Ｈ２０溶液
Ｃｏｎｄ．−Ｄ１
カラム＝ＸＴＥＲＲＡ Ｃ１８ ３.０ｘ５０ｍｍ Ｓ７
開始％Ｂ＝０
最終％Ｂ＝１００
グラジエント時間＝３分
停止時間＝４分
流速＝４ｍＬ／分
波長＝２２０ｎｍ
溶媒Ａ＝０.１％ＴＦＡの１０％メタノール／９０％Ｈ２０溶液
溶媒Ｂ＝０.１％ＴＦＡの９０％メタノール／１０％Ｈ２０溶液
Ｃｏｎｄ．−Ｄ２
カラム＝Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ ４.６ｘ５０ｍｍ Ｓ１０
開始％Ｂ＝０
最終％Ｂ＝１００
グラジエント時間＝３分
停止時間＝４分
流速＝４ｍＬ／分
波長＝２２０ｎｍ
溶媒Ａ＝０.１％ＴＦＡの１０％メタノール／９０％Ｈ２０溶液
溶媒Ｂ＝０.１％ＴＦＡの９０％メタノール／１０％Ｈ２０溶液
Ｃｏｎｄ．−ＭＤ１
カラム＝ＸＴＥＲＲＡ ４.６ｘ５０ｍｍ Ｓ５
開始％Ｂ＝０
最終％Ｂ＝１００
グラジエント時間＝３分
停止時間＝４分
流速＝４ｍＬ／分
波長＝２２０ｎｍ
溶媒Ａ＝０.１％ＴＦＡの１０％メタノール／９０％Ｈ２０溶液
溶媒Ｂ＝０.１％ＴＦＡの９０％メタノール／１０％Ｈ２０溶液
Ｃｏｎｄ．−Ｍ３
カラム＝ＸＴＥＲＲＡ Ｃ１８ ３.０ｘ５０ｍｍ Ｓ７
開始％Ｂ＝０
最終％Ｂ＝４０
グラジエント時間＝２分
停止時間＝３分
流速＝５ｍＬ／分
波長＝２２０ｎｍ
溶媒Ａ＝０.１％ＴＦＡの１０％メタノール／９０％Ｈ２０溶液
溶媒Ｂ＝０.１％ＴＦＡの９０％メタノール／１０％Ｈ２０溶液
Ｍ−Ｃｏｎｄ．３
カラム＝ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ−ＬＵＮＡ Ｓ１０ （３.０ｘ５０ｍｍ）
開始％Ｂ＝０
最終％Ｂ＝１００
グラジエント時間＝３分
停止時間＝４分
流速＝４ｍＬ／分
波長＝２２０ｎｍ
溶媒Ａ＝０.１％ＴＦＡの１０％メタノール／９０％Ｈ２０溶液
溶媒Ｂ＝０.１％ＴＦＡの９０％メタノール／１０％Ｈ２０溶液
Ｃｏｎｄ．−Ｖ１
カラム＝ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ−ＬＵＮＡ ３.０ｘ５０ｍｍ Ｓ５
開始％Ｂ＝０
最終％Ｂ＝１００
グラジエント時間＝３分
停止時間＝４分
流速＝４ｍＬ／分
波長＝２２０ｎｍ
溶媒Ａ＝０.１％ＴＦＡの１０％メタノール／９０％Ｈ２０溶液
溶媒Ｂ＝０.１％ＴＦＡの９０％メタノール／１０％Ｈ２０溶液
合成戦略１
（対称的な実施例）
実施例Ｄ１
４，４’−（エチン−１，２−ジイル）ジアニリン（４０ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ）およびＣＢｚ−Ｌ−プロリン（１２０ｍｇ、０.４８ｍｍｏｌ）を攪拌した乾燥ＤＭＦ溶液（１.５ｍＬ）に２５℃で、ＤＩＣ（７５μＬ、０.４８ｍｍｏｌ）を一度に加えた。混合物を２５℃で１６時間攪拌し、それを乾固するまで乾燥した。残渣をメタノール中に移し、Ｗｈａｔｍａｎ １３ｍｍ ＰＶＤＦシリンジフィルター（４５μＭ）で濾過し、ＨＰＬＣで精製し（溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ２０／０.１％ＴＦＡおよび溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ２０／０.１％ＴＦＡ）、実施例Ｄ１を白色の固形物として得た（２.６０ｍｇ、２％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.24 (br s, 2 H) 7.56 - 7.70 (m, 4 H) 7.42 - 7.54 (m, 4 H) 7.26 - 7.41 (m, 5 H) 7.16 - 7.25 (m, 3 H) 7.12 (t, J=7.32 Hz, 2 H) 5.00 - 5.14 (m, 4 H) 4.95 (d, J=13.12 Hz, 1 H) 4.30 - 4.42 (m, 2 H) 2.13 - 2.34 (m, 3 H) 1.73 - 2.03 (m, 8 H);保持時間=1.80分 (Cond.-MS-W1); 95% 均一性; LCMS: [M+H]+ C40H38N4O6の分析計算値 671.28; 実測値: 671.33.
実施例Ｄ１
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.24 (br s, 2 H) 7.56 - 7.70 (m, 4 H) 7.42 - 7.54 (m, 4 H) 7.26 - 7.41 (m, 5 H) 7.16 - 7.25 (m, 3 H) 7.12 (t, J=7.32 Hz, 2 H) 5.00 - 5.14 (m, 4 H) 4.95 (d, J=13.12 Hz, 1 H) 4.30 - 4.42 (m, 2 H) 2.13 - 2.34 (m, 3 H) 1.73 - 2.03 (m, 8 H);保持時間=1.80分 (Cond.-MS-W1); 95% 均一性; LCMS: [M+H]+ C40H38N4O6の分析計算値 671.28; 実測値: 671.33.
実施例Ｄ２
実施例Ｄ２、ステップａ
実施例Ｄ２、ステップａを、Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther. 1996, 31, 151 (Gudasheva, et al.) に記載された手順に従って、（Ｌ）−プロリンから製造した。
実施例Ｄ２
実施例Ｄ２を、実施例Ｄ１の製造で記載した手順に従って、４，４’−（エチン−１，２−ジイル）ジアニリンおよび実施例Ｄ２、ステップａ（２.５モル当量）から製造した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.19 (s, 2 H) 7.56 - 7.70 (m, 4 H) 7.39 - 7.53 (m, 4 H) 7.10 - 7.36 (m, 10 H) 4.44 (dd, J=8.54, 3.66 Hz, 2 H) 3.35 - 3.76 (m, 8 H) 1.78 - 2.22 (m, 8 H);保持時間=1.81分 (Cond.-MS-W1); 90% 均一性; LCMS: [M+H]+ C40H38N4O4に関する分析計算値: 639.30; 実測値: 639.49. HRMS: [M-H]- C40H37N4O4:の分析計算値 637.2815;実測値: 637.2820.
実施例Ｄ２を、実施例Ｄ１の製造で記載した手順に従って、４，４’−（エチン−１，２−ジイル）ジアニリンおよび実施例Ｄ２、ステップａ（２.５モル当量）から製造した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.19 (s, 2 H) 7.56 - 7.70 (m, 4 H) 7.39 - 7.53 (m, 4 H) 7.10 - 7.36 (m, 10 H) 4.44 (dd, J=8.54, 3.66 Hz, 2 H) 3.35 - 3.76 (m, 8 H) 1.78 - 2.22 (m, 8 H);保持時間=1.81分 (Cond.-MS-W1); 90% 均一性; LCMS: [M+H]+ C40H38N4O4に関する分析計算値: 639.30; 実測値: 639.49. HRMS: [M-H]- C40H37N4O4:の分析計算値 637.2815;実測値: 637.2820.
実施例Ｄ３
実施例Ｄ３は、Ｋｅｙ Ｏｒｇａｎｉｃｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ／Ｂｉｏｎｅｔ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（９Ｍ−７１１）から市販品として入手可能である。
実施例Ｄ４およびＤ５
Ｎ−アセチル−Ｌ−プロリン（３８ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）を懸濁したジクロロメタン溶液（１ｍＬ）を、４，４’−（エチン−１，２−ジイル）ジアニリン（５０ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）、続いて１−（ベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−３−カルボン酸（６０ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）に一度で加えた。この懸濁液に、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン（１２０ｍｇ、０.４８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１ｍＬ）を加えた。混合物を６時間振盪し、それを乾固するまで乾燥した。残渣をメタノール中に移し、Ｗｈａｔｍａｎ １３ｍｍ ＰＶＤＦシリンジフィルター（４５μＭ）で濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製し（ＭｅＯＨ／水／ＴＦＡ）（４５％Ｂ〜１００％Ｂ、４０ｍｌ／分で１５分グラジエント、Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ２０／０.１％ＴＦＡであり、Ａ＝１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ２０／０.１％ＴＦＡ）、実施例Ｄ４をオフホワイトの固形物として（２４.２ｍｇ）、また実施例Ｄ５を無色の膜状物として（９.２ｍｇ）得た。
実施例Ｄ４：1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.32, 10.24, 10.23 および 10.14 (4s, 2H), 7.67-7.63 (m, 4H), 7.49-7.45 (m, 4H), 7.38-7.37 (m, 4H), 7.33-7.30 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.52-4.50 および 4.41-4.38 (2m, 1H), 3.66-3.58 (m, 2H), 3.54-3.43 (m, 3H), 3.42-3.31 (m, 1H), 3.21-3.15 (m, 1H), 2.19-1.80 (mのシリーズ, 6H), 2.00 (s, 3H);保持時間=1.69分 (Cond.-MS-W1); 95% 均一性; LCMS: [M+H]+ C34H35N4O5に関する分析計算値: 579.26; 実測値: 579.20. HRMS: [M+H]+ C34H35N4O5の分析計算値: 579.2608; 実測値: 579.2619.
実施例Ｄ５：1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.24 および 10.22 (2s, 2H), 7.65 (d, J=7.02 Hz, 4H), 7.46 (d, J=8.55 Hz, 4H), 7.37 (d, J=3.97 Hz, 8H), 7.34-7.29 (m, 2H), 5.08 (s, 4H), 3.67-3.55 (m, 2H), 3.54-3.42 (m, 4H), 3.41-3.27 (m, 2H), 3.23-3.14 (m, 2H), 2.22-2.12 (m, 2H), 2.10-2.02 (m, 2H);保持時間=1.93分 (Cond.-MS-W1); 95% 均一性; LCMS: [M+H]+ C40H39N4O6に関する分析計算値: 671.29; 実測値: 671.17. HRMS: [M+Na]+ C40H38NaN4O6の分析計算値: 693.2689;実測値: 693.2669.
実施例Ｄ６
実施例Ｄ６、ステップａ
（Ｓ）−ベンジル ピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩（５.６３ｇ、２３.３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸（２.２４ｍＬ、２３.３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１０.２ｍＬ、５８.３ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢｔ（３.１５ｇ、２３.３ｍｍｏｌ）を懸濁した乾燥ジクロロメタン溶液（１００ｍＬ）に２５℃で、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４.４５ｇ、２３.３ｍｍｏｌ）を一度に加えた。混合物を２５℃で１６時間攪拌し、次いで１ＮのＨＣｌ（５０ｍＬ）を加えた。有機相を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、中間体（Ｓ）−ベンジル １−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピロリジン−２−カルボキシレートを黄色の油状物として得た。それをそのまま次の工程に用いた。
中間体をメタノール（１００ｍＬ）中に移し、２５℃で４時間、２０％水酸化パラジウム炭素（Ｄｅｇｕｓｓａタイプ、１.５ｇ）を用いて、１ａｔｍの水素で水素化をした。反応液を珪藻土［セライト（登録商標）］で濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、減圧中で濃縮した。残渣をジクロロメタン（５０ｍＬ）およびヘキサン（１００ｍＬ）でトリチュレートし、０℃で１６時間保ち、濾過し、実施例Ｄ６、ステップａを白色の固形物として得た（３.６７ｇ、７４％、２段階で）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 回転異性体) δ 4.67-4.65 および 4.21-4.18 (2m, 1H), 4.54-4.52 および 4.30-4.28 (2m, 1H), 3.80-3.69 (m, 2H), 3.65-3.35 (3m, 2H), 2.24-1.67 (mのシリーズ, 8H); OR (589 nm, 5.78 mg/mL, DCM) -228.05°; LRMS: [M+H]+ C10H16NO4に関する分析計算値: 214.11; 実測値: 214.1. HRMS: [M+H]+ C10H16NO4の分析計算値: 214.1079;実測値: 214.1080.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 回転異性体) δ 4.67-4.65 および 4.21-4.18 (2m, 1H), 4.54-4.52 および 4.30-4.28 (2m, 1H), 3.80-3.69 (m, 2H), 3.65-3.35 (3m, 2H), 2.24-1.67 (mのシリーズ, 8H); OR (589 nm, 5.78 mg/mL, DCM) -228.05°; LRMS: [M+H]+ C10H16NO4に関する分析計算値: 214.11; 実測値: 214.1. HRMS: [M+H]+ C10H16NO4の分析計算値: 214.1079;実測値: 214.1080.
実施例Ｄ６
実施例Ｄ６を、実施例Ｄ３およびＤ４の製造で記載した手順に従って、実施例Ｄ６、ステップａ（１.０モル等量）およびシクロプロパンカルボン酸（１.０モル等量）から製造した。
保持時間=8.11分 (Cond.-MS-W4); 85.9% 均一性指標; LRMS: [M+H]+ C28H30N3O4に関する分析計算値: 472.22; 実測値: 472.2. HRMS: [M+H]+ C28H30N3O4の分析計算値: 472.2236;実測値: 472.2232.
実施例Ｄ６を、実施例Ｄ３およびＤ４の製造で記載した手順に従って、実施例Ｄ６、ステップａ（１.０モル等量）およびシクロプロパンカルボン酸（１.０モル等量）から製造した。
保持時間=8.11分 (Cond.-MS-W4); 85.9% 均一性指標; LRMS: [M+H]+ C28H30N3O4に関する分析計算値: 472.22; 実測値: 472.2. HRMS: [M+H]+ C28H30N3O4の分析計算値: 472.2236;実測値: 472.2232.
実施例Ｄ７〜Ｄ２６
実施例Ｄ７〜Ｄ２６を、実施例Ｄ３およびＤ４の製造で記載した手順に従って、４，４’−（エチン−１，２−ジイル）ジアニリンおよび１.０等量の各適当な、入手可能であるかまたは合成されたカルボン酸から製造した。留意すべきことは、実施例Ｄ７、Ｄ９、Ｄ１１、Ｄ１３およびＤ２５が生じる反応から、それぞれ、実施例Ｄ８、Ｄ１０、Ｄ１２、Ｄ１４およびＤ２６も単離されたことである。目的化合物の精製は、島津逆相プレパラティブＨＰＬＣ装置（溶媒系：Ｈ２０／ＭｅＯＨ／ＴＦＡまたはＨ２０／ＡＣＮ／ＴＦＡ）を用いて行った。カップリングパートナー（すなわち、Ｒ１ＯＨまたはＲ２ＯＨ）は、特に断りがなければ、商業的供給源から入手した。
実施例Ｄ２７
実施例Ｄ２７、ステップａ
実施例Ｄ２７、ステップａを、Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther. 1996, 31, 151 (Gudasheva, et al.) に記載した手順に従って、４−（Ｒ）−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンから製造した。
実施例Ｄ２７、ステップｂ
実施例Ｄ２７、ステップｂを、実施例Ｄ３およびＤ４の製造で記載した手順に従って、実施例Ｄ２７、ステップａ（１.０等量）および（Ｓ）−１−アセチルピロリジン−２−カルボン酸（１.０等量）から製造した。
保持時間=1.43分 (Cond.-MS-W1); 90%; LCMS: [M+H]+ C34H35N4O5 に関する分析計算値: 579.26; 実測値: 579.24.
保持時間=1.43分 (Cond.-MS-W1); 90%; LCMS: [M+H]+ C34H35N4O5 に関する分析計算値: 579.26; 実測値: 579.24.
実施例Ｄ２７
実施例Ｄ２７、ステップｂ（５０ｍｇ、０.０９ｍｍｏｌ）、ピリジン（０.１０ｍＬ）、およびＤＭＡＰ（ｃａｔ．）を攪拌した乾燥ジクロロメタン溶液（１ｍＬ）に２５℃で、無水酢酸（１２μＬ、０.１３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１６時間攪拌し、それをさらなるジクロロメタンで希釈し、１ＮのＨＣｌおよび食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧中で濃縮した。残渣をシリカゲルで精製し、０％メタノール／ジクロロメタン〜５％メタノール／ジクロロメタンのグラジエントで溶離し、実施例Ｄ２７を白色の固形物として得た（２６ｍｇ、４９％）。
1H NMR (300 MHz, MeOD-d4) δ ppm 7.53 - 7.69 (m, 4H) 7.39 - 7.49 (m, 4H) 7.17 - 7.36 (m, 5H) 5.29 - 5.36 (m, 1H) 4.59 - 4.67 (m, 1H) 4.51 (dd, J=8.23, 3.84 Hz, 1H) 3.51 - 3.94 (m, 7H) 2.38 - 2.49 (m, 1H) 2.21 - 2.33 (m, 1H) 1.93 - 2.14 (m, 8H);保持時間=1.50分 (Cond.-MS-W1); 95%; LCMS: [M+H]+ C36H37N4O6 に関する分析計算値: 621.27; 実測値: 621.22. HRMS: [M+H]+ C36H37N4O6の分析計算値: 621.2714;実測値: 621.2711.
実施例Ｄ２７、ステップｂ（５０ｍｇ、０.０９ｍｍｏｌ）、ピリジン（０.１０ｍＬ）、およびＤＭＡＰ（ｃａｔ．）を攪拌した乾燥ジクロロメタン溶液（１ｍＬ）に２５℃で、無水酢酸（１２μＬ、０.１３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１６時間攪拌し、それをさらなるジクロロメタンで希釈し、１ＮのＨＣｌおよび食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧中で濃縮した。残渣をシリカゲルで精製し、０％メタノール／ジクロロメタン〜５％メタノール／ジクロロメタンのグラジエントで溶離し、実施例Ｄ２７を白色の固形物として得た（２６ｍｇ、４９％）。
1H NMR (300 MHz, MeOD-d4) δ ppm 7.53 - 7.69 (m, 4H) 7.39 - 7.49 (m, 4H) 7.17 - 7.36 (m, 5H) 5.29 - 5.36 (m, 1H) 4.59 - 4.67 (m, 1H) 4.51 (dd, J=8.23, 3.84 Hz, 1H) 3.51 - 3.94 (m, 7H) 2.38 - 2.49 (m, 1H) 2.21 - 2.33 (m, 1H) 1.93 - 2.14 (m, 8H);保持時間=1.50分 (Cond.-MS-W1); 95%; LCMS: [M+H]+ C36H37N4O6 に関する分析計算値: 621.27; 実測値: 621.22. HRMS: [M+H]+ C36H37N4O6の分析計算値: 621.2714;実測値: 621.2711.
合成戦略２
実施例ＶＮ１
実施例ＶＮ１、ステップａ
４，４’−（エチン−１，２−ジイル）ジアニリン（２.３１ｇ、１１.０７ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ−Ｌ−プロリン（５.２４ｇ、２４.３５ｍｍｏｌ）を混合したジクロロメタン溶液（１００ｍｌ）に、ＥＥＤＱ（５.７５ｇ、２３.２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２５℃で２２時間攪拌した。ほとんどの溶媒を減圧中で除去し、残渣をシリカゲルカラムに充填し、５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離し、実施例ＶＮ１、ステップａを黄褐色の固形物として得た（６.４５ｇ）。
1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 500 MHz): 10.16 (br s,2 H), 7.66 (d, J=8.3 Hz, 4H), 7.47 (d, J=8.3 Hz, 4H), 4.26 (dd, J=2.7, 8.1 Hz, 0.75H), 4.20 (dd, J=4.1, 8.0 Hz, 1.25H), 3.45-3.39 (m, 2H), 3.39-3.30 (m, 2H), 2.26-2.12 (m, 2H), 1.97-1.74 (m, 6H), 1.40 (s, 6.5H), 1.27 (s, 11.5H). LC/MS: [M+Na]+ C34H42N4NaO6に関する分析計算値: 625.30; 実測値: 625.20.
1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 500 MHz): 10.16 (br s,2 H), 7.66 (d, J=8.3 Hz, 4H), 7.47 (d, J=8.3 Hz, 4H), 4.26 (dd, J=2.7, 8.1 Hz, 0.75H), 4.20 (dd, J=4.1, 8.0 Hz, 1.25H), 3.45-3.39 (m, 2H), 3.39-3.30 (m, 2H), 2.26-2.12 (m, 2H), 1.97-1.74 (m, 6H), 1.40 (s, 6.5H), 1.27 (s, 11.5H). LC/MS: [M+Na]+ C34H42N4NaO6に関する分析計算値: 625.30; 実測値: 625.20.
実施例ＶＮ１、ステップｂ
冷却した（０℃）、実施例ＶＮ１、ステップａ（６.４５ｇ、１０.７ｍｍｏｌ）を懸濁したジオキサン溶液（１００ｍｌ）に、４ＮのＨＣｌ（３５ｍｌ）を滴下して加えた。反応混合液を、連続して２７時間攪拌しながら、２５℃まで加温した。反応液をエーテル（１００ｍｌ）で希釈し、濾過した。沈殿物をエーテル（２ｘ１００ｍｌ）で洗浄し、減圧中で乾燥し、実施例ＶＮ１、ステップｂをオフホワイトの固形物として得た（４.００ｇ）。
1H NMR (DMSO-d6, δ=2.50 ppm, 500 MHz): 11.60 (s, 2 H), 10.06-9.88 (br s, 2H), 8.77-8.57 (br s, 2H), 7.72 (d, J=8.8 Hz, 4H), 7.53 (d, J=8.5 Hz, 4H), 4.48-4.37 (m, 2H), 3.73-3.53 (m, 2H), 3.34-3.20 (m, 2H), 2.47-2.35 (m, 2H), 2.02-1.89 (m, 6H). LC/MS: [M+H]+ C24H27N4O2に関する分析計算値: 403.21; 実測値: 403.05.
1H NMR (DMSO-d6, δ=2.50 ppm, 500 MHz): 11.60 (s, 2 H), 10.06-9.88 (br s, 2H), 8.77-8.57 (br s, 2H), 7.72 (d, J=8.8 Hz, 4H), 7.53 (d, J=8.5 Hz, 4H), 4.48-4.37 (m, 2H), 3.73-3.53 (m, 2H), 3.34-3.20 (m, 2H), 2.47-2.35 (m, 2H), 2.02-1.89 (m, 6H). LC/MS: [M+H]+ C24H27N4O2に関する分析計算値: 403.21; 実測値: 403.05.
実施例ＶＮ１
実施例ＶＮ１、ステップｂ（４０ｍｇ、０.０８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（＋）−２−ヒドロキシ−２−フェニルプロピオン酸（３１ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１００μｌ、０.５７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１.５ｍｌ）に、ＨＡＴＵ（６８ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２７時間、２５℃で攪拌した。反応液をＤＭＦ（２.５ｍｌ）で希釈し、生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し（ＭｅＯＨ／水／ＴＦＡ）（ＭｅＯＨ／Ｈ２０／ＴＦＡ）、実施例ＶＮ１をオフホワイトの固形物として得た（２６.６ｍｇ）。
1H NMR (DMSO-d6, δ=2.50 ppm, 500 MHz): 10.15 (s, 1.78H), 9.52 (s, 0.22H), 7.68 (d, J=8.50Hz, 3.57H), 7.49 (d, J=8.60Hz, 3.67H), 7.43-7.39 (m, 3.77H), 7.39-7.30 (m, 4.75H), 7.29-7.23 (m, 1.82H), 7.08-7.01 (m, 0.25H), 6.89-6.83 (m, 0.17H), 5.36-5.29 (m, 0.27H), 4.40 (dd, J=6.40, 8.10Hz, 2H), 3.65-3.55 (m, 1.88H), 3.54-3.48 (m, 0.40H), 3.13-3.03 (m, 1.81H), 2.04-1.93 (m, 2H), 1.85-1.69 (m, 4H), 1.54 (s, 6H), 1.48-1.37 (m, 2H). LC/MS: [M+H]+ C42H43N4O6に関する分析計算値: 699.32; 実測値: 699.29.
実施例ＶＮ１、ステップｂ（４０ｍｇ、０.０８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（＋）−２−ヒドロキシ−２−フェニルプロピオン酸（３１ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１００μｌ、０.５７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１.５ｍｌ）に、ＨＡＴＵ（６８ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２７時間、２５℃で攪拌した。反応液をＤＭＦ（２.５ｍｌ）で希釈し、生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し（ＭｅＯＨ／水／ＴＦＡ）（ＭｅＯＨ／Ｈ２０／ＴＦＡ）、実施例ＶＮ１をオフホワイトの固形物として得た（２６.６ｍｇ）。
1H NMR (DMSO-d6, δ=2.50 ppm, 500 MHz): 10.15 (s, 1.78H), 9.52 (s, 0.22H), 7.68 (d, J=8.50Hz, 3.57H), 7.49 (d, J=8.60Hz, 3.67H), 7.43-7.39 (m, 3.77H), 7.39-7.30 (m, 4.75H), 7.29-7.23 (m, 1.82H), 7.08-7.01 (m, 0.25H), 6.89-6.83 (m, 0.17H), 5.36-5.29 (m, 0.27H), 4.40 (dd, J=6.40, 8.10Hz, 2H), 3.65-3.55 (m, 1.88H), 3.54-3.48 (m, 0.40H), 3.13-3.03 (m, 1.81H), 2.04-1.93 (m, 2H), 1.85-1.69 (m, 4H), 1.54 (s, 6H), 1.48-1.37 (m, 2H). LC/MS: [M+H]+ C42H43N4O6に関する分析計算値: 699.32; 実測値: 699.29.
実施例ＶＮ２〜Ｖ２１およびＤ２８〜Ｄ３６.４
実施例ＶＮ２〜Ｖ２１およびＤ２８〜Ｄ３６.４を、実施例ＶＮ１の製造で記載した手順に従って、実施例ＶＮ１、ステップｂおよび適当な、市販で入手可能であるかまたは合成されたカルボン酸から製造した。最終産物の精製は、島津逆相プレパラティブＨＰＬＣ装置（溶媒システム：Ｈ２０／ＭｅＯＨ／ＴＦＡまたはＨ２０／ＡＣＮ／ＴＦＡ）を用いて行った。塩基性部位を含む生成物は、ＴＦＡ塩として単離した。
実施例Ｄ３７〜Ｄ４７
実施例Ｄ３７〜Ｄ４７を、実施例ＶＮ１の製造で記載した手順に従って、実施例ＶＮ１、ステップｂおよびそれぞれの適当なカルボン酸（１．０等量）から製造した。なお、実施例Ｄ３８、Ｄ４０、Ｄ４２、およびＤ４４が生じた反応から、それぞれ、実施例Ｄ３７、Ｄ３９、Ｄ４１、およびＤ４３も単離した。最終産物の精製は、島津逆相プレパラティブＨＰＬＣ装置（溶媒系：Ｈ２０／ＭｅＯＨ／ＴＦＡまたはＨ２０／ＡＣＮ／ＴＦＡ）を用いて行い、塩基性部位を含む生成物はＴＦＡ塩として単離した。カップリングパートナー（すなわち、Ｒ１ＯＨまたはＲ２ＯＨ）は、特に断りがなければ、商業的供給源から入手した。
実施例Ｄ４８
実施例Ｄ４８、ステップａ
ＥＥＤＱ（２.４７ｇ、１０.００ｍｍｏｌ）を、２−アミノ−５−ヨードピリジン（２.００ｇ、９.０９ｍｍｏｌ）およびＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−プロリン（２.０５ｇ、９.５４ｍｍｏｌ）を攪拌した無水ジクロロメタン溶液（４０ｍＬ）に、一度で加えた。混合物を１６時間、２５℃で攪拌し、それを減圧中で濃縮した。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過して、実施例Ｄ４８、ステップａを白色の固形物として得た（１.８９ｇ）。
保持時間=1.50分 (Cond.-MS-W1); 90%; LC/MS: [M+H]+ C15H21IN3O3に関する分析計算値: 418.06; 実測値: 418.12.
保持時間=1.50分 (Cond.-MS-W1); 90%; LC/MS: [M+H]+ C15H21IN3O3に関する分析計算値: 418.06; 実測値: 418.12.
実施例Ｄ４８、ステップｂ
アルゴン脱気した、実施例Ｄ４８、ステップａ（４１７ｍｇ、１.００ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２３ｍｇ、０.０２ｍｍｏｌ）を懸濁した無水トルエン溶液（５ｍＬ）を、２５℃で、ビス（トリメチルスタンニル）アセチレン（１９３ｍｇ、０.５５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を次いで封管中、１００℃で４時間加熱し、それを２５℃に冷却し、アセトニトリルおよびヘキサンで分液処理した。アセトニトリル層を分離し、減圧中で濃縮し、エーテルでトリチュレートし、濾過し、表題化合物を黄色の固形物として得た（１８０ｍｇ）。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.83 (s, 1H) 10.78 (s, 1H) 8.54 (s, 2H) 8.15 (t, J=8.60 Hz, 2H) 7.93 - 8.03 (m, 2H) 4.34 - 4.47 (m, 2H) 3.35 - 3.47 (m, 3H) 2.12 - 2.28 (m, 2H) 1.73 - 1.95 (m, 7H) 1.40 (s, 9H) 1.26 (s, 9H);保持時間= 2.49分 (Cond.-MS-W2); 90%; LCMS: [M+H]+ C32H41N6O6に関する分析計算値: 605.31; 実測値: 605.39.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.83 (s, 1H) 10.78 (s, 1H) 8.54 (s, 2H) 8.15 (t, J=8.60 Hz, 2H) 7.93 - 8.03 (m, 2H) 4.34 - 4.47 (m, 2H) 3.35 - 3.47 (m, 3H) 2.12 - 2.28 (m, 2H) 1.73 - 1.95 (m, 7H) 1.40 (s, 9H) 1.26 (s, 9H);保持時間= 2.49分 (Cond.-MS-W2); 90%; LCMS: [M+H]+ C32H41N6O6に関する分析計算値: 605.31; 実測値: 605.39.
実施例Ｄ４８、ステップｃ
実施例Ｄ４８ステップｃを、実施例ＶＮ１、ステップｂで記載された手順に従って製造した。
保持時間= 1.30分 (Cond.-MS-W2); 90%; LCMS: [M+H]+ C22H25N6O2に関する分析計算値: 405.20; 実測値: 405.15.
保持時間= 1.30分 (Cond.-MS-W2); 90%; LCMS: [M+H]+ C22H25N6O2に関する分析計算値: 405.20; 実測値: 405.15.
実施例Ｄ４８
実施例Ｄ４８を、実施例ＶＮ１の製造で記載した手順に従って、実施例Ｄ４８ステップｃおよびフェニル酢酸（２.０等量）から製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 回転異性体) δ 11.08 および 10.80 (2s, 2H), 8.55 および 8.53 (2d, J=2.5 Hz, 2H), 8.12-8.09 (m, 2H), 8.00-7.94 (m, 2H), 7.32-7.16 (mのシリーズ, 10H), 4.84 および 4.60 (2dd, J=8.4, 3.6 Hz, 2H), 3.70 (s, 4H), 3.66-3.53 (series of m, 4H), 2.33-2.08 (2m, 2H), 2.03-1.80 (m, 6H);保持時間=2.36分 (Cond.-D1); 95%; LCMS: [M+H]+ C38H37N6O4に関する分析計算値: 641.29; 実測値: 641.15. HRMS: [M+H]+ C38H37N6O4の分析計算値: 641.2876;実測値: 641.2857.
実施例Ｄ４８を、実施例ＶＮ１の製造で記載した手順に従って、実施例Ｄ４８ステップｃおよびフェニル酢酸（２.０等量）から製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 回転異性体) δ 11.08 および 10.80 (2s, 2H), 8.55 および 8.53 (2d, J=2.5 Hz, 2H), 8.12-8.09 (m, 2H), 8.00-7.94 (m, 2H), 7.32-7.16 (mのシリーズ, 10H), 4.84 および 4.60 (2dd, J=8.4, 3.6 Hz, 2H), 3.70 (s, 4H), 3.66-3.53 (series of m, 4H), 2.33-2.08 (2m, 2H), 2.03-1.80 (m, 6H);保持時間=2.36分 (Cond.-D1); 95%; LCMS: [M+H]+ C38H37N6O4に関する分析計算値: 641.29; 実測値: 641.15. HRMS: [M+H]+ C38H37N6O4の分析計算値: 641.2876;実測値: 641.2857.
実施例Ｄ４８（別の手順）
実施例Ｄ４８、ステップａ.１
ほぼ均一な、２−アミノ−５−ヨードピリジン（２.０ｇ、９.０９ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−１−（２−フェニルアセチル）ピロリジン−２−カルボン酸（２.２２ｇ、９.５４ｍｍｏｌ）を攪拌した無水ジクロロメタン溶液（４０ｍＬ）に、ＥＥＤＱ（２.７０ｇ、１０.９０ｍｍｏｌ）を一度に加えた。混合物をを４時間、２５℃で攪拌し、それを減圧中で濃縮した。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過し、実施例Ｄ４８、ステップａ.１を白色の固形物として得た（３.５０ｇ）。
保持時間=1.41分 (Cond.-MS-W1); 90%; LCMS: [M+H]+ C18H19IN3O2に関する分析計算値: 436.05; 実測値: 436.12.
保持時間=1.41分 (Cond.-MS-W1); 90%; LCMS: [M+H]+ C18H19IN3O2に関する分析計算値: 436.05; 実測値: 436.12.
実施例Ｄ４８
アルゴン脱気した、実施例Ｄ４８、ステップａ.１（２００ｍｇ、０.４５９ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１１ｍｇ、０.００９ｍｍｏｌ）を懸濁した無水トルエン溶液（２ｍＬ）を、２５℃、アルゴン下、ビス（トリ−ブチルスタンニル）アセチレン（１３９μＬ、０.２５３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を１００℃で１６時間、密封したバイアル中で加熱し、それを２５℃に冷却し、酢酸エチルで希釈し、濾過した。残渣をＴＨＦおよびメタノール（１：１）中に移し、１.０ＮのＨＣｌ／ジエチルエーテル（０.５ｍＬ）で処理し、それを乾固するまで乾燥した。この残渣をメタノール中に移し、Ｗｈａｔｍａｎ １３ｍｍ ＰＶＤＦ シリンジフィルター（４５μＭ）で濾過し、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製し（溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ２０／０.１％ＴＦＡおよび溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ２０／０.１％ＴＦＡ）、スピードバキューム蒸発によって溶離液を濃縮して、実施例Ｄ４８をビス−ＴＦＡ塩として得た（４４.１ｍｇ）。
保持時間=1.73分 (Cond.-MS-W1); LCMS: [M+H]+ C38H37N6O4に関する分析計算値: 641.29; 実測値: 641.27.
アルゴン脱気した、実施例Ｄ４８、ステップａ.１（２００ｍｇ、０.４５９ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１１ｍｇ、０.００９ｍｍｏｌ）を懸濁した無水トルエン溶液（２ｍＬ）を、２５℃、アルゴン下、ビス（トリ−ブチルスタンニル）アセチレン（１３９μＬ、０.２５３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を１００℃で１６時間、密封したバイアル中で加熱し、それを２５℃に冷却し、酢酸エチルで希釈し、濾過した。残渣をＴＨＦおよびメタノール（１：１）中に移し、１.０ＮのＨＣｌ／ジエチルエーテル（０.５ｍＬ）で処理し、それを乾固するまで乾燥した。この残渣をメタノール中に移し、Ｗｈａｔｍａｎ １３ｍｍ ＰＶＤＦ シリンジフィルター（４５μＭ）で濾過し、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製し（溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ２０／０.１％ＴＦＡおよび溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ２０／０.１％ＴＦＡ）、スピードバキューム蒸発によって溶離液を濃縮して、実施例Ｄ４８をビス−ＴＦＡ塩として得た（４４.１ｍｇ）。
保持時間=1.73分 (Cond.-MS-W1); LCMS: [M+H]+ C38H37N6O4に関する分析計算値: 641.29; 実測値: 641.27.
実施例Ｄ４９〜Ｄ５１
実施例Ｄ４９〜Ｄ５１を、実施例ＶＮ１の製造で記載した手順に従って、実施例Ｄ４８ステップｃおよび適当なカルボン酸（２．０等量）から製造した。最終産物の精製は、島津逆相プレパラティブＨＰＬＣ装置（溶媒系：Ｈ２０／ＭｅＯＨ／ＴＦＡまたはＨ２０／ＡＣＮ／ＴＦＡ）で行い、最終生成物をＴＦＡ塩として回収した。カップリングパートナー（すなわち、Ｒ１ＯＨ）を、商業的供給源から入手した。
実施例Ｄ５２
実施例Ｄ５２、ステップａ
５−アミノ−２−ブロモピリジン（１.７３ｇ、１０.０ｍｍｏｌ）およびＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−プロリン（２.１５ｇ、１０.０ｍｍｏｌ）を攪拌した無水ジクロロメタン溶液（５０ｍＬ）に、ＥＥＤＱ（２.４７ｇ、１０.０ｍｍｏｌ）を一度に加えた。混合物を１６時間、２５℃で攪拌し、１ＮのＨＣｌ溶液および飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧中で濃縮し、実施例Ｄ５２、ステップａを白色の固形物として得た（３.３０ｇ）。
保持時間=1.81分 (Cond.-MS-W1); 90%; LC/MS: [M+H]+ C15H21BrN3O3に関する分析計算値: 370.08; 実測値: 370.13.
保持時間=1.81分 (Cond.-MS-W1); 90%; LC/MS: [M+H]+ C15H21BrN3O3に関する分析計算値: 370.08; 実測値: 370.13.
実施例Ｄ５２、ステップｂ
アルゴン脱気した、実施例Ｄ５２、ステップａ（２.０ｇ、５.４０ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２３ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ）を懸濁した無水トルエン溶液（２５ｍＬ）を、２５℃、ビス（トリメチルスタンニル）アセチレン（１.０５ｇ、２.９７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を密封したバイアル中、８５℃で１６時間加熱し、それを２５℃に冷却し、アセトニトリルおよびヘキサンで分液処理した。アセトニトリル層を分離し、減圧中で濃縮した。残渣を、シリカゲル・フラッシュクロマトグラフィーで精製し（１％メタノール／酢酸エチルから１０％メタノール／酢酸エチルでグラジエント溶離）、実施例Ｄ５２、ステップｂを淡褐色固形物として得た（１.４０ｇ）。
保持時間=2.70分 (Cond.-MS-W2); 90%; LCMS:[M+H]+ C32H41N6O6に関する分析計算値: 605.31; 実測値: 605.38.
保持時間=2.70分 (Cond.-MS-W2); 90%; LCMS:[M+H]+ C32H41N6O6に関する分析計算値: 605.31; 実測値: 605.38.
実施例Ｄ５２、ステップｃ
実施例Ｄ５２、ステップｃを、実施例ＶＮ１、ステップｂで記載された手順に従って製造した。
保持時間=1.02分 (Cond.-MS-W2); 85%; LCMS:[M+H]+ C22H25N6O2に関する分析計算値: 405.20; 実測値: 405.24 および 441.24 （ＨＣｌとの不特定な不純物付加が分子に付加）。
保持時間=1.02分 (Cond.-MS-W2); 85%; LCMS:[M+H]+ C22H25N6O2に関する分析計算値: 405.20; 実測値: 405.24 および 441.24 （ＨＣｌとの不特定な不純物付加が分子に付加）。
実施例Ｄ５２
実施例Ｄ５２を、実施例ＶＮ１の製造で記載した手順に従って、実施例Ｄ５２、ステップｃおよび２.２等量のフェニル酢酸から製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.60 および 10.46 (2s, 1H), 8.78 (d, J=2.5 Hz, 2H), 8.11 (dd, J=8.6, 2.5 Hz, 2H), 7.67-7.63 (m, 2H), 7.33-7.17 (series of m, 10H), 4.69 および 4.45 (2dd, J=8.4, 3.6 Hz, 2H), 3.71 (s, 4H), 3.70-3.60 (m, 4H), 2.25-2.12 (m, 2H), 2.05-1.82 (2m, 6H);保持時間= 2.13 分 (Cond.-D1); 94%; LCMS: [M+H]+ C38H37N6O4に関する分析計算値: 641.29; 実測値: 641.15. HRMS: [M+H]+ C38H37N6O4の分析計算値: 641.2876;実測値: 641.2874.
実施例Ｄ５２を、実施例ＶＮ１の製造で記載した手順に従って、実施例Ｄ５２、ステップｃおよび２.２等量のフェニル酢酸から製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.60 および 10.46 (2s, 1H), 8.78 (d, J=2.5 Hz, 2H), 8.11 (dd, J=8.6, 2.5 Hz, 2H), 7.67-7.63 (m, 2H), 7.33-7.17 (series of m, 10H), 4.69 および 4.45 (2dd, J=8.4, 3.6 Hz, 2H), 3.71 (s, 4H), 3.70-3.60 (m, 4H), 2.25-2.12 (m, 2H), 2.05-1.82 (2m, 6H);保持時間= 2.13 分 (Cond.-D1); 94%; LCMS: [M+H]+ C38H37N6O4に関する分析計算値: 641.29; 実測値: 641.15. HRMS: [M+H]+ C38H37N6O4の分析計算値: 641.2876;実測値: 641.2874.
実施例Ｄ５３〜Ｄ５４
実施例Ｄ５３およびＤ５４を、実施例ＶＮ１の製造で記載した手順に従って、実施例Ｄ５２、ステップｃおよび２．２等量の適当なカルボン酸から製造した。これらの各実施例には、実施例Ｄ５２、ステップｃで記載したＨＣｌ付加物が混入しており（１５％まで）、それは目的の最終物質と分離することができなかった。最終産物の精製は、島津逆相プレパラティブＨＰＬＣ装置（溶媒系：Ｈ２０／ＭｅＯＨ／ＴＦＡまたはＨ２０／ＡＣＮ／ＴＦＡ）を用い、最終生成物をＴＦＡ塩として単離した。カップリングパートナー（すなわち、Ｒ１ＯＨ）を、商業的供給源から得た。
合成戦略３
実施例Ｄ５５
実施例Ｄ５５、ステップａ
４−エチニルアニリン（２.０ｇ、１７.０ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−１−アセチルピロリジン−２−カルボン酸（２.６８ｇ、１７.０ｍｍｏｌ）を攪拌して混合した無水ジクロロメタン溶液（５０ｍＬ）に、ＥＥＤＱ（４.２３ｇ、１７.０ｍｍｏｌ）を一度に加えた。混合物を２時間、２５℃で攪拌し、それを１ＮのＨＣｌに注いだ。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、４分の１の体積まで濃縮し、濾過して、実施例Ｄ５５、ステップａを橙色の固形物として得た（３.４ｇ）。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.32 および 10.12 (2s, 1H), 7.64-7.59 (m, 2H), 7.44-7.40 (m, 2H), 4.53-4.49 および 4.41-4.37 (2m, 1H), 4.08 および 4.06 (2s, 1H), 3.65-3.35 (2m, 2H), 2.38-1.78 (mのシリーズ, 4H), 1.99 (s, 3H); 保持時間=1.00分 (Cond.-MS-W1); 90%; LCMS: [M+H]+ C15H17N2O2に関する分析計算値: 257.13; 実測値: 257.16.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.32 および 10.12 (2s, 1H), 7.64-7.59 (m, 2H), 7.44-7.40 (m, 2H), 4.53-4.49 および 4.41-4.37 (2m, 1H), 4.08 および 4.06 (2s, 1H), 3.65-3.35 (2m, 2H), 2.38-1.78 (mのシリーズ, 4H), 1.99 (s, 3H); 保持時間=1.00分 (Cond.-MS-W1); 90%; LCMS: [M+H]+ C15H17N2O2に関する分析計算値: 257.13; 実測値: 257.16.
実施例Ｄ５５、ステップｂ
アルゴン脱気した、実施例Ｄ４８、ステップａ（２５６ｍｇ、１.００ｍｍｏｌ）、実施例Ｄ５５、ステップａ（４１７ｍｇ、１.００ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２ｍｇ、０.０１ｍｍｏｌ）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（１４ｍｇ、０.０２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０.５６ｍＬ、４.００ｍｍｏｌ）を懸濁した無水アセトニトリル溶液（１０ｍＬ）を、アルゴンおよび窒素雰囲気下で１６時間、還流で加熱した。２５℃に冷却後、懸濁液を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧中で濃縮した。残渣をシリカゲルで精製し、最初は６０％酢酸エチル／ヘキサン〜１００％酢酸エチルで溶離し、続いて、５％メタノール／ジクロロメタンで溶離して、実施例Ｄ５５、ステップｂを得て（３７２ｍｇ）、それをそのまま次の工程で用いた。
実施例Ｄ５５、ステップｃ
実施例Ｄ５５、ステップｂ（３７２ｍｇ、０.６８２ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌ（４Ｎ）のジオキサン溶液（９ｍＬ）中に移し、混合物を２５℃で２時間、攪拌し、それを減圧中で濃縮し、高減圧下で終夜さらし、実施例Ｄ５５、ステップｃを二塩酸塩として得た。それも、その後の工程にそのまま用いた。
実施例Ｄ５５
実施例Ｄ５５を、実施例ＶＮ１の製造で記載した手順に従って、実施例Ｄ５５、ステップｃおよび１.０等量のフェニル酢酸から製造した。
1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ ppm 8.39 - 8.41 (m, 1H), 7.94-7.97 (m, 1H), 7.58 - 7.65 (m, 2H), 7.44 - 7.51 (m, 2H), 7.28 - 7.33 (m, 4H), 7.21 - 7.26 (m, 2H), 4.63 (dd, J=8.24, 3.66 Hz, 1H), 4.51 (dd, J=8.24, 4.27 Hz, 1H), 3.98 (s, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.68 - 3.74 (m, 4H), 2.24 - 2.31 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.05 - 2.10 (m, 4H), 1.99 (s, 1H);保持時間=1.57分 (Cond.-MS-W1); 90%; LCMS: [M+H]+ C33H34N5O4に関する分析計算値: 564.26; 実測値: 564.41. HRMS: [M+H]+ C33H34N5O4の分析計算値: 564.2611;実測値: 564.2603.
実施例Ｄ５５を、実施例ＶＮ１の製造で記載した手順に従って、実施例Ｄ５５、ステップｃおよび１.０等量のフェニル酢酸から製造した。
1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ ppm 8.39 - 8.41 (m, 1H), 7.94-7.97 (m, 1H), 7.58 - 7.65 (m, 2H), 7.44 - 7.51 (m, 2H), 7.28 - 7.33 (m, 4H), 7.21 - 7.26 (m, 2H), 4.63 (dd, J=8.24, 3.66 Hz, 1H), 4.51 (dd, J=8.24, 4.27 Hz, 1H), 3.98 (s, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.68 - 3.74 (m, 4H), 2.24 - 2.31 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.05 - 2.10 (m, 4H), 1.99 (s, 1H);保持時間=1.57分 (Cond.-MS-W1); 90%; LCMS: [M+H]+ C33H34N5O4に関する分析計算値: 564.26; 実測値: 564.41. HRMS: [M+H]+ C33H34N5O4の分析計算値: 564.2611;実測値: 564.2603.
実施例Ｄ５６〜Ｄ５９
実施例Ｄ５６〜Ｄ５９を、実施例ＶＮ１の製造で記載した手順に従って、実施例Ｄ５５、ステップｃおよび１．０等量の適当なカルボン酸から製造した。最終産物の精製は、島津逆相プレパラティブＨＰＬＣ装置（溶媒系：Ｈ２０／ＭｅＯＨ／ＴＦＡまたはＨ２０／ＡＣＮ／ＴＦＡ）を用い、最終生成物はＴＦＡ塩として単離された。カップリングパートナー（すなわち、Ｒ１ＯＨ）は、特に断りがない限り、商業的供給源から入手した。
合成戦略４
実施例Ｄ６０
実施例Ｄ６０、ステップａ
４−エチニルアニリン（２.００ｇ、１７.００ｍｍｏｌ）を攪拌した乾燥テトラヒドロフラン溶液（５０ｍＬ）に、二炭酸ｔｅｒｔ−ブチル（４.３０ｍＬ、１８.８ｍｍｏｌ）を一度で加えた。混合物を５０℃で１６時間加熱し、２５℃に冷却し、酢酸エチルおよび１ＮのＨＣｌで分液処理した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧中で濃縮した。残渣をヘキサンでトリチュレートし、吸引濾過し、実施例Ｄ６０、ステップａを白色の固形物として得た（２.２０ｇ）。それを次の工程でそのまま用いた。
実施例Ｄ６０、ステップｂ
実施例Ｄ６０、ステップａ（１.５０ｇ、６.９１ｍｍｏｌ）、４−ヨードアニリン（１.５ｇ、６.９１ｍｍｏｌ）および塩化ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（II）（８８ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ）を懸濁した、乾燥アセトニトリル溶液（７ｍＬ）に、窒素下、ピペリジン（１.３７ｍＬ、１３.８０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１６時間攪拌し、次いで酢酸エチルおよび水で分液処理した。有機相を分離し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、実施例Ｄ６０、ステップｂを得た。それを次の工程でそのまま用いた。
保持時間=2.02分 (Cond.-MS-W2); 90%; LCMS: [M+H]+ C19H21N2O2に関する分析計算値: 309.16; 実測値: 309.19.
保持時間=2.02分 (Cond.-MS-W2); 90%; LCMS: [M+H]+ C19H21N2O2に関する分析計算値: 309.16; 実測値: 309.19.
実施例Ｄ６０、ステップｃ
実施例Ｄ６０、ステップｃを、実施例ＶＮ１、ステップａの製造で記載した手順に従って、実施例Ｄ６０、ステップｂおよび１.０等量のＮ−Ｆｍｏｃ−Ｌ−プロリンから製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.34 (s, 1H), 10.23 (s, 1H), 9.58 (s, 1H), 7.26 - 7.96 (m, 14H), 6.97 - 7.14 (m, 1H), 4.03 - 4.55 (m, 4H), 3.38 - 3.63 (m, 2H), 2.15 - 2.41 (m, 1H), 1.82 - 2.10 (m, 3H), 1.49 (s, 9H);保持時間=2.89分 (Cond.-MS-W2); 90%; LCMS: [M+H]+ C39H38N3O5に関する分析計算値: 628.28; 実測値: 628.33.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.34 (s, 1H), 10.23 (s, 1H), 9.58 (s, 1H), 7.26 - 7.96 (m, 14H), 6.97 - 7.14 (m, 1H), 4.03 - 4.55 (m, 4H), 3.38 - 3.63 (m, 2H), 2.15 - 2.41 (m, 1H), 1.82 - 2.10 (m, 3H), 1.49 (s, 9H);保持時間=2.89分 (Cond.-MS-W2); 90%; LCMS: [M+H]+ C39H38N3O5に関する分析計算値: 628.28; 実測値: 628.33.
実施例Ｄ６０、ステップｄ
実施例Ｄ６０、ステップｃ（３７５ｍｇ、０.６０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ溶液（８ｍＬ）に、窒素下、ピペリジン（０.３０ｍＬ）を加え、混合物を２５℃で１６時間攪拌した。混合物を酢酸エチルおよび水で分液処理した。有機相を分離し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧中で濃縮し、実施例Ｄ６０、ステップｄを得た。それを次の工程でそのまま用いた。
保持時間=2.07分 (Cond.-MS-W2); 90%; LCMS: [M+H]+ C24H28N3O3の分析計算値: 406.21; 実測値: 406.27.
保持時間=2.07分 (Cond.-MS-W2); 90%; LCMS: [M+H]+ C24H28N3O3の分析計算値: 406.21; 実測値: 406.27.
実施例Ｄ６０、ステップｅ
実施例Ｄ６０、ステップｄを乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中に移し、Ｃａｐ−１（１５５ｍｇ、０.７２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０.３１ｍＬ、１.７９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２７２ｍｇ、０.７２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を１時間、２５℃で攪拌し、それを酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルで精製し、５％メタノール／ジクロロメタンで溶離し、実施例Ｄ６０、ステップｅを橙色の泡沫物として得た（２６５.３ｍｇ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.20 (s, 1H), 9.58 (s, 1H), 7.64 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.51-7.41 (mのシリーズ, 8H), 7.36-7.30 (m, 3H), 4.35-4.32 (m, 1H), 4.17 (s, 1H), 3.90-3.83 (m, 1H), 3.50-3.43 (m, 1H), 2.13 (s, 6H), 2.10-1.94 (m, 2H), 1.90-1.76 (m, 2H), 1.48 (s, 9H);保持時間=2.19分 (Cond.-D1); 95%; LCMS: [M+H]+ C34H39N4O4に関する分析計算値: 567.30; 実測値: 567.34. HRMS: [M+H]+ C34H39N4O4の分析計算値: 567.2971;実測値: 567.2976.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.20 (s, 1H), 9.58 (s, 1H), 7.64 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.51-7.41 (mのシリーズ, 8H), 7.36-7.30 (m, 3H), 4.35-4.32 (m, 1H), 4.17 (s, 1H), 3.90-3.83 (m, 1H), 3.50-3.43 (m, 1H), 2.13 (s, 6H), 2.10-1.94 (m, 2H), 1.90-1.76 (m, 2H), 1.48 (s, 9H);保持時間=2.19分 (Cond.-D1); 95%; LCMS: [M+H]+ C34H39N4O4に関する分析計算値: 567.30; 実測値: 567.34. HRMS: [M+H]+ C34H39N4O4の分析計算値: 567.2971;実測値: 567.2976.
実施例Ｄ６０、ステップｆ
実施例Ｄ６０、ステップｆを、実施例ＶＮ１、ステップｂの製造で記載した手順に従って、実施例Ｄ６０、ステップｅから製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.38 (s, 0.5H), 10.27 (br s, 1H), 7.63-7.54 (mのシリーズ, 6H), 7.42 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.19 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.59 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.69-5.67 および 5.55-5.50 (2m, 1H), 4.46-4.43 (m, 1H), 3.96-3.90 (m, 1H), 3.24-3.17 (m, 1H), 2.94 および 2.44 (2s, 6H), 2.89 (m, 1H), 2.17-1.82 (mのシリーズ, 3H); 保持時間=1.37分 (Cond.-D1); 94%; LCMS: [M+H]+ C29H31N4O2に関する分析計算値: 467.24; 実測値: 467.09. HRMS: [M+H]+ C29H31N4O2の分析計算値: 467.2447;実測値: 467.2461.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.38 (s, 0.5H), 10.27 (br s, 1H), 7.63-7.54 (mのシリーズ, 6H), 7.42 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.19 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.59 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.69-5.67 および 5.55-5.50 (2m, 1H), 4.46-4.43 (m, 1H), 3.96-3.90 (m, 1H), 3.24-3.17 (m, 1H), 2.94 および 2.44 (2s, 6H), 2.89 (m, 1H), 2.17-1.82 (mのシリーズ, 3H); 保持時間=1.37分 (Cond.-D1); 94%; LCMS: [M+H]+ C29H31N4O2に関する分析計算値: 467.24; 実測値: 467.09. HRMS: [M+H]+ C29H31N4O2の分析計算値: 467.2447;実測値: 467.2461.
実施例Ｄ６０
実施例Ｄ６０を、Huahua Jian および James Tour の J. Org. Chem. 2003, 68, 5091-5103 に記載された手順に従って、実施例Ｄ６０、ステップｆから製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.24 (br s, 1H), 7.62 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.53 (br s, 2H), 7.44-7.37 (m, 3H), 7.41 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.33 ( d, J=8.6 Hz, 2H), 6.71 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.40-4.36 (m, 1H), 3.92-3.84 (m, 1H), 3.44-3.32 (m, 1H), 3.32 (s, 6H), 2.95 (s, 6H), 2.36-1.78 (mのシリーズ, 5H);保持時間=1.71分 (Cond.-D1); 90%; LCMS:[M+H]+ C31H35N4O2に関する分析計算値: 495.28; 実測値: 495.22. HRMS: [M+H]+ C31H35N4O2の分析計算値: 495.2760;実測値: 495.2764.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.24 (br s, 1H), 7.62 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.53 (br s, 2H), 7.44-7.37 (m, 3H), 7.41 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.33 ( d, J=8.6 Hz, 2H), 6.71 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.40-4.36 (m, 1H), 3.92-3.84 (m, 1H), 3.44-3.32 (m, 1H), 3.32 (s, 6H), 2.95 (s, 6H), 2.36-1.78 (mのシリーズ, 5H);保持時間=1.71分 (Cond.-D1); 90%; LCMS:[M+H]+ C31H35N4O2に関する分析計算値: 495.28; 実測値: 495.22. HRMS: [M+H]+ C31H35N4O2の分析計算値: 495.2760;実測値: 495.2764.
実施例Ｄ６０.１
実施例Ｄ６０.１を、実施例Ｄ６０、ステップｅの製造で記載した手順に従って、実施例Ｄ６０、ステップｃおよび１.０等量の（Ｒ）−マンデル酸から製造した。
1H NMR (300 MHz, <DMSO>) δ ppm 10.24 (1 H, s), 9.58 (1 H, br. s.), 7.59 - 7.74 (2 H, m), 7.13 - 7.58 (11 H, m), 5.28 (1 H, s), 5.04 - 5.33 (1 H, m), 4.30 - 4.50 (1 H, m), 3.59 - 3.79 (1 H, m), 3.43 - 3.57 (1 H, m), 1.68 - 2.17 (4 H, m), 1.49 (9 H, s). 保持時間=2.62分 (Cond.-MS-W2); 95%; LCMS: [M+H]+ C32H34N3O5に関する分析計算値: 540.25; 実測値: 540.13.
1H NMR (300 MHz, <DMSO>) δ ppm 10.24 (1 H, s), 9.58 (1 H, br. s.), 7.59 - 7.74 (2 H, m), 7.13 - 7.58 (11 H, m), 5.28 (1 H, s), 5.04 - 5.33 (1 H, m), 4.30 - 4.50 (1 H, m), 3.59 - 3.79 (1 H, m), 3.43 - 3.57 (1 H, m), 1.68 - 2.17 (4 H, m), 1.49 (9 H, s). 保持時間=2.62分 (Cond.-MS-W2); 95%; LCMS: [M+H]+ C32H34N3O5に関する分析計算値: 540.25; 実測値: 540.13.
実施例ＶＮ２２
実施例ＶＮ２２、ステップａ
実施例ＶＮ１、ステップｂ（８０ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−Ｌ−フェニルグリシン（９３ｍｇ、０.３７ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２００μｌ、１.１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２.５ｍｌ）に、ＨＡＴＵ（１３５ｍｇ、０.３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２５℃で１８時間攪拌した。溶媒の半分を減圧中で除去し、残渣をシリカゲルカラムに充填し、７５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離し、実施例ＶＮ２２、ステップａを淡黄色の泡沫物として得た（１４５.３ｍｇ）。
LC/MS: [M+H]+ C50H57N6O8に関する分析計算値: 869.42; 実測値: 869.27.
LC/MS: [M+H]+ C50H57N6O8に関する分析計算値: 869.42; 実測値: 869.27.
実施例ＶＮ２２、ステップｂ
実施例ＶＮ２２、ステップａ（１００ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）の１０％ＴＦＡ／ジクロロメタン溶液（６ｍｌ）を２５℃で４時間攪拌した。溶媒を全て減圧中で除去した。残渣をメタノール（６ｍｌ）中に溶解し、生成物を逆相ＨＰＬＣで精製した（ＭｅＯＨ／水／ＴＦＡ）。生成物をメタノール（２ｍｌ）中に移し、予め準備したＳＣＸカートリッジ（メタノールで洗浄）に充填し、２Ｎのアンモニア／メタノール溶液で溶離し、実施例ＶＮ２２、ステップｂを淡黄色の泡沫物として得た（３６.３ｍｇ）。
LC/MS: [M+H]+ C40H41N6O4に関する分析計算値: 669.32; 実測値: 669.49.
LC/MS: [M+H]+ C40H41N6O4に関する分析計算値: 669.32; 実測値: 669.49.
実施例ＶＮ２２
実施例ＶＮ２２、ステップｂ（３６.３ｍｇ、０.０５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（３ｍｌ）に、ギ酸（１００μｌ）およびホルムアルデヒド（１００μｌ）を加えた。混合物を２５℃で１０分間攪拌し、次いで７０℃で１.５時間加熱した。全ての揮発物を減圧下で除去した。残渣をメタノール（６ｍｌ）中に移し、生成物の半分を逆相ＨＰＬＣで精製し（ＭｅＯＨ／水／ＴＦＡ）、実施例ＶＮ２２を黄褐色の固形物として得た（２５.４ｍｇ）。
保持時間=1.82分 (Cond.- D1); >95% 均一性指標; LC/MS: [M+H]+ C44H49N6O4に関する分析計算値: 725.38; 実測値: 725.33.
実施例ＶＮ２２、ステップｂ（３６.３ｍｇ、０.０５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（３ｍｌ）に、ギ酸（１００μｌ）およびホルムアルデヒド（１００μｌ）を加えた。混合物を２５℃で１０分間攪拌し、次いで７０℃で１.５時間加熱した。全ての揮発物を減圧下で除去した。残渣をメタノール（６ｍｌ）中に移し、生成物の半分を逆相ＨＰＬＣで精製し（ＭｅＯＨ／水／ＴＦＡ）、実施例ＶＮ２２を黄褐色の固形物として得た（２５.４ｍｇ）。
保持時間=1.82分 (Cond.- D1); >95% 均一性指標; LC/MS: [M+H]+ C44H49N6O4に関する分析計算値: 725.38; 実測値: 725.33.
実施例ＶＮ２３
実施例ＶＮ２３、ステップａ
Ｂｏｃ−Ｄ−フェニルグリシンを用いて、実施例ＶＮ２２、ステップａに記載した手順に従って製造した。
LC/MS: [M+Na]+ C50H56N6NaO8に関する分析計算値: 891.41; 実測値: 891.39.
LC/MS: [M+Na]+ C50H56N6NaO8に関する分析計算値: 891.41; 実測値: 891.39.
実施例ＶＮ２３、ステップｂ
実施例ＶＮ２２、ステップｂに記載した手順に従って、実施例ＶＮ２３、ステップａから製造した。
LC/MS: [M+H]+ C40H41N6O4に関する分析計算値: 669.32; 実測値: 669.54.
LC/MS: [M+H]+ C40H41N6O4に関する分析計算値: 669.32; 実測値: 669.54.
実施例ＶＮ２３
実施例ＶＮ２２に記載した手順に従って、実施例ＶＮ２３、ステップｂから製造した。
1H NMR (DMSO-d6, δ=2.50 ppm, 500 MHz): 10.42 (s, 2H), 10.31-10.20 (bs, 2H), 7.66 (d, J=8.5, 4H), 7.61-7.59 (m, 4H), 7.56-7.53 (m, 6H), 7.50 (d, J=8.9, 4H), 5.53 (d, J=8.5, 2H), 4.47-4.45 (m, 2H), 3.97-3.89 (m, 2H), 3.23-3.19 (m, 2H), 2.95 (d, J=3.6, 6H); 2.45 (d, J=4, 6H), 2.18-2.13 (m, 2H), 2.04-1.82 (m, 6H). Rt=1.76分 (Cond.-D1); 93% 均一性指標; LC/MS: [M+H]+ C44H49N6O4に関する分析計算値: 725.38; 実測値: 725.32.
実施例ＶＮ２２に記載した手順に従って、実施例ＶＮ２３、ステップｂから製造した。
1H NMR (DMSO-d6, δ=2.50 ppm, 500 MHz): 10.42 (s, 2H), 10.31-10.20 (bs, 2H), 7.66 (d, J=8.5, 4H), 7.61-7.59 (m, 4H), 7.56-7.53 (m, 6H), 7.50 (d, J=8.9, 4H), 5.53 (d, J=8.5, 2H), 4.47-4.45 (m, 2H), 3.97-3.89 (m, 2H), 3.23-3.19 (m, 2H), 2.95 (d, J=3.6, 6H); 2.45 (d, J=4, 6H), 2.18-2.13 (m, 2H), 2.04-1.82 (m, 6H). Rt=1.76分 (Cond.-D1); 93% 均一性指標; LC/MS: [M+H]+ C44H49N6O4に関する分析計算値: 725.38; 実測値: 725.32.
あるいは、実施例ＶＮ２３を、標準的なＨＡＴＵ／ＤＩＥＡ／ＤＭＦカップリング手順を用いて、実施例ＶＮ１、ステップｂおよびＣａｐ−１から製造できる。
実施例ＶＮ２４
実施例ＶＮ２３、ステップｂ（４０ｍｇ、０.０６ｍｍｏｌ）、プロピオン酸（１０μｌ、０.１３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０μｌ、０.０６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１.５ｍｌ）に、ＨＡＴＵ（５０ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２５℃で３時間攪拌した。反応液をＤＭＦ（２.５ｍｌ）で希釈し、生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し（ＭｅＯＨ／水／ＴＦＡ）、実施例ＶＮ２４をオフホワイトの固形物として得た（２６.９ｍｇ）。
保持時間=2.69分 (Cond.-V1); >95% 均一性指標; LC/MS: [M+Na]+ C46H48N6NaO6の分析計算値: 803.35; 実測値: 803.33.
保持時間=2.69分 (Cond.-V1); >95% 均一性指標; LC/MS: [M+Na]+ C46H48N6NaO6の分析計算値: 803.35; 実測値: 803.33.
実施例ＶＮ２５
実施例ＶＮ２３、ステップｂ（５０.３ｍｇ、０.０６ｍｍｏｌ）、イソ酪酸（１５.９ｍｇ、０.０２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２０μｌ、０.１４ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢＴ（２２.６ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）を混合したジクロロメタン溶液（１ｍｌ）に、ＥＤＣI（２３.６ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で２７時間攪拌した。揮発物を減圧中で除去し、残渣をメタノール（４ｍｌ）中に移し、生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し（ＭｅＯＨ／水／ＴＦＡ）、実施例ＶＮ２５を黄褐色の固形物として得た（３１.８ｍｇ）。
保持時間=2.52分 (Cond.-D1); >95% 均一性指標; LC/MS: [M+H]+ C48H53N6O6に関する分析計算値: 809.40; 実測値: 809.41.
保持時間=2.52分 (Cond.-D1); >95% 均一性指標; LC/MS: [M+H]+ C48H53N6O6に関する分析計算値: 809.40; 実測値: 809.41.
実施例ＶＮ２６
実施例ＶＮ２３、ステップｂ（５０ｍｇ、０.０６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２ｍｌ）およびトリエチルアミン（３５μｌ、０.２５ｍｍｏｌ）の混合物に、無水酢酸（１２μｌ、０.１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２５℃で２時間攪拌した。溶媒を全て減圧中で除去した。残渣をメタノール（４ｍｌ）中に移し、生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し（ＭｅＯＨ／水／ＴＦＡ）、実施例ＶＮ２６を黄褐色の固形物として得た（３１.３ｍｇ）。
保持時間=2.21分 (Cond.-D1); >95% 均一性指標; LC/MS: [M+H]+ C44H45N6O6に関する分析計算値: 753.34; 実測値: 753.29.
保持時間=2.21分 (Cond.-D1); >95% 均一性指標; LC/MS: [M+H]+ C44H45N6O6に関する分析計算値: 753.34; 実測値: 753.29.
実施例ＶＮ２７
実施例ＶＮ２３、ステップｂ（５０ｍｇ、０.０６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍｌ）およびトリエチルアミン（５０μｌ、０.３６ｍｍｏｌ）の混合物に、メタンスルホニルクロリド（１０μｌ、０.１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２５℃で１７.５時間攪拌した。揮発物を全て減圧下で除去した。残渣をＤＭＦ（４ｍｌ）中に溶解し、生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し（ＭｅＯＨ／水／ＴＦＡ）、実施例ＶＮ２７をオフホワイトの固形物として得た（１１.５ｍｇ）。
保持時間=2.38分 (Cond.-V1); >95% 均一性指標; LC/MS: [M+H]+ C42H45N6O8S2に関する分析計算値: 825.27; 実測値: 825.30.
保持時間=2.38分 (Cond.-V1); >95% 均一性指標; LC/MS: [M+H]+ C42H45N6O8S2に関する分析計算値: 825.27; 実測値: 825.30.
実施例ＶＮ２８
実施例ＶＮ２８、ステップａ
実施例ＶＮ１、ステップｂ（６０ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパン酸（３６.８ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２００μＬ、１.１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１.５ｍＬ）に、ＨＡＴＵ（１０１ｍｇ、０.２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２５℃で１５時間攪拌した。反応液をＤＭＦ（２.５ｍＬ）で希釈し、生成物を逆相ＨＰＬＣで精製した（ＭｅＯＨ／水／ＴＦＡ）。生成物を次の工程で用いた。
LC/MS: [M-Boc+H]+ C47H53N6O6に関する分析計算値: 797.40; 実測値: 797.72.
LC/MS: [M-Boc+H]+ C47H53N6O6に関する分析計算値: 797.40; 実測値: 797.72.
実施例ＶＮ２８、ステップｂ
実施例ＶＮ２８、ステップａの１０％ＴＦＡ／ジクロロメタン溶液（５ｍＬ）を２５℃で２時間攪拌した。溶媒を全て減圧中で除去した。残渣をメタノール（３ｍｌ）中に移し、予め準備したＳＣＸ（１ｇ）カートリッジ（メタノールで洗浄）に充填し、続いて、１Ｎのアンモニア／メタノール溶液で溶離した。生成物を次の工程で用いた。
LC/MS: [M+H]+ C42H45N6O4に関する分析計算値: 697.35; 実測値: 697.35.
LC/MS: [M+H]+ C42H45N6O4に関する分析計算値: 697.35; 実測値: 697.35.
実施例ＶＮ２８
実施例ＶＮ２２に記載した手順に従って、実施例ＶＮ２８、ステップｂから製造した。
保持時間=1.85分 (Cond.-D1); >90% 均一性指標; LC/MS: [M+H]+ C46H53N6O4に関する分析計算値: 753.41; 実測値: 753.36.
実施例ＶＮ２２に記載した手順に従って、実施例ＶＮ２８、ステップｂから製造した。
保持時間=1.85分 (Cond.-D1); >90% 均一性指標; LC/MS: [M+H]+ C46H53N6O4に関する分析計算値: 753.41; 実測値: 753.36.
実施例ＶＮ２９
実施例ＶＮ２９、ステップａ
適当な出発物質を用いて、実施例ＶＮ２８、ステップａに記載した手順に従って製造した。
LC/MS: [M+H]+ C52H61N6O8に関する分析計算値: 897.46; 実測値: 897.36.
LC/MS: [M+H]+ C52H61N6O8に関する分析計算値: 897.46; 実測値: 897.36.
実施例ＶＮ２９、ステップｂ
実施例ＶＮ２８、ステップｂに記載した手順に従って、実施例ＶＮ２９、ステップａから製造した。
LC/MS: [M+H]+ C42H45N6O4に関する分析計算値: 697.35; 実測値: 697.44.
LC/MS: [M+H]+ C42H45N6O4に関する分析計算値: 697.35; 実測値: 697.44.
実施例ＶＮ２９
実施例ＶＮ２２に記載した手順に従って、実施例ＶＮ２９、ステップｂから製造した。
保持時間=1.98分 (Cond.-D1); >90% 均一性指標; LC/MS: [M+H]+ C46H53N6O4に関する分析計算値: 753.41; 実測値: 753.31.
実施例ＶＮ２２に記載した手順に従って、実施例ＶＮ２９、ステップｂから製造した。
保持時間=1.98分 (Cond.-D1); >90% 均一性指標; LC/MS: [M+H]+ C46H53N6O4に関する分析計算値: 753.41; 実測値: 753.31.
実施例ＶＮ３０
実施例ＶＮ３０、ステップａ
適当な出発物質を用いて、実施例ＶＮ２２、ステップａに記載した手順に従って製造した。
LC/MS: [M+H]+ C52H61N6O8に関する分析計算値: 897.45; 実測値: 897.62.
LC/MS: [M+H]+ C52H61N6O8に関する分析計算値: 897.45; 実測値: 897.62.
実施例ＶＮ３０
実施例ＶＮ３０、ステップａ（１４０ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ）の２０％ＴＦＡ／ジクロロメタン溶液（１０ｍｌ）を２５℃で４時間攪拌した。溶媒を全て減圧中で除去した。生成物をメタノール（４ｍｌ）中に移し、生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し（ＭｅＯＨ／水／ＴＦＡ）、実施例ＶＮ３０を黄褐色の固形物として得た（８４.５ｍｇ）。
Rt=1.80分 (Cond.-D1); >90% 均一性指標; LC/MS: [M+H]+ C42H45N6O4に関する分析計算値: 697.35; 実測値: 697.27.
実施例ＶＮ３０、ステップａ（１４０ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ）の２０％ＴＦＡ／ジクロロメタン溶液（１０ｍｌ）を２５℃で４時間攪拌した。溶媒を全て減圧中で除去した。生成物をメタノール（４ｍｌ）中に移し、生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し（ＭｅＯＨ／水／ＴＦＡ）、実施例ＶＮ３０を黄褐色の固形物として得た（８４.５ｍｇ）。
Rt=1.80分 (Cond.-D1); >90% 均一性指標; LC/MS: [M+H]+ C42H45N6O4に関する分析計算値: 697.35; 実測値: 697.27.
実施例ＶＮ３１
実施例ＶＮ３１、ステップａ
適当な出発物質を用いて、実施例ＶＮ２２、ステップａに記載した手順に従って製造した。
LC/MS: [M+H]+ C52H61N6O8に関する分析計算値: 897.45; 実測値: 897.61.
LC/MS: [M+H]+ C52H61N6O8に関する分析計算値: 897.45; 実測値: 897.61.
実施例ＶＮ３１
実施例ＶＮ３０に記載した手順に従って、実施例ＶＮ３１、ステップａから製造した。
保持時間=1.80分 (Cond.-D1); >90% 均一性指標; LC/MS: [M+H]+ C42H45N6O4に関する分析計算値: 697.35; 実測値: 697.32.
実施例ＶＮ３０に記載した手順に従って、実施例ＶＮ３１、ステップａから製造した。
保持時間=1.80分 (Cond.-D1); >90% 均一性指標; LC/MS: [M+H]+ C42H45N6O4に関する分析計算値: 697.35; 実測値: 697.32.
実施例ＶＮ３２
実施例ＶＮ３２、ステップａ
実施例ＶＮ１、ステップｂ（１０１ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ、（Ｒ）−２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸（１８５ｍｇ、０.４６ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５０μｌ、０.８６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１.５ｍｌ）に、ＨＡＴＵ（１６８ｍｇ、０.４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２５℃で８時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、水（３ｘ５０ｍｌ）および食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧中で濃縮した。残渣をクロロホルム（２ｍｌ）中に移し、シリカゲルカラムに充填し、５０％酢酸エチル／ヘキサンから７５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離し、実施例ＶＮ３２、ステップａを白色の固形物として得た（２６５ｍｇ、理論上の収率を上回る）。
LC/MS: [M+H]+ C74H64N6O8に関する分析計算値: 1165.34; 実測値: 1165.82.
LC/MS: [M+H]+ C74H64N6O8に関する分析計算値: 1165.34; 実測値: 1165.82.
実施例ＶＮ３２、ステップｂ
実施例ＶＮ３２、ステップａ（２５９ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１ｍｌ）に、モルホリン（５００μｌ、５.７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２５℃で２時間攪拌した。反応液をＤＭＦ（１３ｍｌ）で希釈し、生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し（ＭｅＯＨ／水／ＴＦＡ）、実施例ＶＮ３２、ステップｂを白色の固形物として得た（１２５ｍｇ）。
LC/MS: [M+H]+ C44H45N6O4に関する分析計算値: 721.35; 実測値: 721.46.
LC/MS: [M+H]+ C44H45N6O4に関する分析計算値: 721.35; 実測値: 721.46.
実施例ＶＮ３２
実施例ＶＮ２２に記載した手順に従って、実施例ＶＮ３２、ステップｂから製造した。
保持時間=1.58分 (Cond.-D1); >90% 均一性指標; LC/MS: [M+H]+ C46H49N6O4に関する分析計算値: 749.38; 実測値: 749.24.
実施例ＶＮ２２に記載した手順に従って、実施例ＶＮ３２、ステップｂから製造した。
保持時間=1.58分 (Cond.-D1); >90% 均一性指標; LC/MS: [M+H]+ C46H49N6O4に関する分析計算値: 749.38; 実測値: 749.24.
合成戦略５
実施例ＶＮ３３
(ジアステレオマー１)
実施例ＶＮ３３、ステップａ
Ｂｏｃ−Ｌ−プロリン（４.１０ｇ、１９ｍｍｏｌ）、４−ブロモアニリン（３.００ｇ、１７.４０ｍｍｏｌ）、およびＥＥＤＱ（４.７０ｇ、１９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１００ｍｌ）を、２５℃で２４時間攪拌した。溶媒を全て減圧中で除去した。残渣をヘキサン中に移し、２５℃で１０分間攪拌した。沈殿物を濾過し、ヘキサンで洗浄し、実施例ＶＮ３３、ステップａをオフホワイトの固形物として得た（５.８０ｇ）。
1H NMR (DMSO-d6, δ=2.50 ppm, 500 MHz): 10.10 (s, 1H), 7.62-7.54 (m, 2H), 7.52 (m, 2H), 4.24 (dd, J=3.2, 8.05Hz, 0.35H), 4.17 (dd, J=4.0, 8.05 Hz, 0.65H), 3.46-3.38 (m, 1H), 3.37-3.28 (m, 1H), 2.25-2.10 (m, 1H), 1.94-1.74 (m, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.26 (s, 6H). LC/MS: [M+Na]+ C16H21BrN2NaO3に関する分析計算値: 391.06; 実測値: 391.68.
(ジアステレオマー１)
1H NMR (DMSO-d6, δ=2.50 ppm, 500 MHz): 10.10 (s, 1H), 7.62-7.54 (m, 2H), 7.52 (m, 2H), 4.24 (dd, J=3.2, 8.05Hz, 0.35H), 4.17 (dd, J=4.0, 8.05 Hz, 0.65H), 3.46-3.38 (m, 1H), 3.37-3.28 (m, 1H), 2.25-2.10 (m, 1H), 1.94-1.74 (m, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.26 (s, 6H). LC/MS: [M+Na]+ C16H21BrN2NaO3に関する分析計算値: 391.06; 実測値: 391.68.
実施例ＶＮ３３、ステップｂ
実施例ＶＮ３３、ステップａ（５.６０ｇ、１５.２０ｍｍｏｌ）の４ＮのＨＣｌ溶液（１００ｍＬ）を懸濁したジオキサン溶液を２５℃で２０時間攪拌した。ほとんどのジオキサンを減圧下で除去した。懸濁液をジエチルエーテル（２００ｍｌ）で希釈し、濾過した。沈殿物をジエチルエーテルで洗浄し、減圧中で乾燥し、実施例ＶＮ３３、ステップｂを白色の固形物として得た（４.２６ｇ）。
1H NMR (DMSO-d6, δ=2.50 ppm, 500 MHz): 11.12-11.00 (br s, 1H), 10.02-9.83 (br s, 1H), 8.75-8.57 (br s, 1H), 7.62 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.54 (d, J=8.9Hz, 2H), 4.44-4.36 (m, 1H), 3.33-3.19 (m, 2H), 2.46-2.36 (m,1H), 2.00-1.90 (m, 3H). LC/MS: [M+H]+ C11H13BrN2Oに関する分析計算値: 268.02; 実測値: 268.61.
1H NMR (DMSO-d6, δ=2.50 ppm, 500 MHz): 11.12-11.00 (br s, 1H), 10.02-9.83 (br s, 1H), 8.75-8.57 (br s, 1H), 7.62 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.54 (d, J=8.9Hz, 2H), 4.44-4.36 (m, 1H), 3.33-3.19 (m, 2H), 2.46-2.36 (m,1H), 2.00-1.90 (m, 3H). LC/MS: [M+H]+ C11H13BrN2Oに関する分析計算値: 268.02; 実測値: 268.61.
実施例ＶＮ３３、ステップｃ
エチル α−ブロモフェニルアセテート（２.４２ｇ、９.９５ｍｍｏｌ）、ピペラジン−２−オン（１.１０ｇ、１０.９４ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（３ｍＬ、２１.５ｍｍｏｌ）を混合したテトラヒドロフラン溶液（５０ｍｌ）に、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（３.６８ｇ、９.９６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で２.２５時間攪拌した。溶媒を全て減圧中で除去し、残渣を酢酸エチルおよび水で分液処理した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２ｘ２５０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧中で濃縮した。残渣をクロロホルム（３ｍｌ）中に溶解し、シリカゲルカラムに充填し、２５％酢酸エチル／ヘキサンから１００％酢酸エチルで溶離し、実施例ＶＮ３３、ステップｃを黄色の固形物として得た（１.８２ｇ）。
1H NMR (DMSO-d6, δ=2.50 ppm, 500 MHz): 7.76 (s, 1H), 7.42-7.33 (m, 5H), 4.29 (s, 1H), 4.17-4.05 (m, 2H), 3.13-3.10 (m, 2H), 2.64-2.58 (m, 1H), 2.58-2.53 (m, 1H), 1.14 (t, J=7.0 Hz, 3H). LC/MS: [M+H]+ C14H19N2O3に関する分析計算値: 263.14; 実測値: 263.10.
1H NMR (DMSO-d6, δ=2.50 ppm, 500 MHz): 7.76 (s, 1H), 7.42-7.33 (m, 5H), 4.29 (s, 1H), 4.17-4.05 (m, 2H), 3.13-3.10 (m, 2H), 2.64-2.58 (m, 1H), 2.58-2.53 (m, 1H), 1.14 (t, J=7.0 Hz, 3H). LC/MS: [M+H]+ C14H19N2O3に関する分析計算値: 263.14; 実測値: 263.10.
実施例ＶＮ３３、ステップｄ
実施例ＶＮ３３、ステップｃ（０.５ｇ、１.９１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（７ｍｌ）に、水酸化リチウム（０.０６ｇ、２.５ｍｍｏｌ）の水溶液（３ｍｌ）を加えた。混合物を２５℃で１７時間攪拌した。テトラヒドロフランを減圧中で除去し、残渣を水（８ｍｌ）で希釈し、生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し（ＭｅＯＨ／水／ＴＦＡ）、実施例ＶＮ３３、ステップｄを無色の油状物として得た（３９７.８ｍｇ）。
1H NMR (DMSO-d6, δ=2.50 ppm, 500 MHz): 8.12 (s, 1H), 7.46 (s, 5H), 4.78-4.61 (br s, 1H), 3.46-3.34 (m, 1H), 3.31-3.20 (m, 2H), 3.16-2.87 (m, 3H). LC/MS: [M+H]+ C12H15N2O3に関する分析計算値: 235.11; 実測値: 235.16.
1H NMR (DMSO-d6, δ=2.50 ppm, 500 MHz): 8.12 (s, 1H), 7.46 (s, 5H), 4.78-4.61 (br s, 1H), 3.46-3.34 (m, 1H), 3.31-3.20 (m, 2H), 3.16-2.87 (m, 3H). LC/MS: [M+H]+ C12H15N2O3に関する分析計算値: 235.11; 実測値: 235.16.
実施例ＶＮ３３、ステップｅ
実施例ＶＮ３３、ステップｂ（１６２.９ｍｇ、０.５３ｍｍｏｌ）、実施例ＶＮ３３、ステップｄ（２０４.２ｍｇ、０.５９ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２００μｌ、１.１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３ｍｌ）に、ＨＡＴＵ（２２３ｍｇ、０.５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２５℃で１.７５時間攪拌した。反応液をＤＭＦ（７ｍｌ）で希釈し、逆相ＨＰＬＣにより精製し（ＭｅＯＨ／水／ＴＦＡ）、２つのジアステレオマーを分けた。各生成物をメタノール（１ｍｌ）中に移し、予め準備したＭＣＸ（６ｇ）カートリッジ（メタノールで洗浄）に充填し、続いて、２Ｎのアンモニア／メタノール溶液で溶離し、ジアステレオマーの実施例ＶＮ３３、ステップｅ−１および実施例ＶＮ３３、ステップｅ−２を遊離塩基として得た（それぞれ、８０.２ｍｇおよび８９.９ｍｇ）。
LC/MS: [M+H]+ C23H25BrN4O3に関する分析計算値: 484.11; 実測値: 484.99 および 484.98 (それぞれ).
LC/MS: [M+H]+ C23H25BrN4O3に関する分析計算値: 484.11; 実測値: 484.99 および 484.98 (それぞれ).
実施例ＶＮ３３
(ジアステレオマー１)
実施例ＶＮ３３、ステップｅ−１（７４.７ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２ｍｌ）に、ビス（トリメチルスタンニル）アセチレン（２７.１ｍｇ、０.７７ｍｍｏｌ）を加え、続いてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１０ｍｇ、０.０１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素でフラッシュし、８０℃で１８時間加熱した。反応液をＤＭＦ（２ｍｌ）で希釈し、生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し（ＭｅＯＨ／水／ＴＦＡ）、実施例ＶＮ３３を黄褐色の固形物として得た（１７.３ｍｇ）。
保持時間=1.85分 (Cond.-V1); >95% 均一性指標; LC/MS: [M+H]+ C48H51N8O6に関する分析計算値: 835.39; 実測値: 835.54.
(ジアステレオマー１)
実施例ＶＮ３３、ステップｅ−１（７４.７ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２ｍｌ）に、ビス（トリメチルスタンニル）アセチレン（２７.１ｍｇ、０.７７ｍｍｏｌ）を加え、続いてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１０ｍｇ、０.０１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素でフラッシュし、８０℃で１８時間加熱した。反応液をＤＭＦ（２ｍｌ）で希釈し、生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し（ＭｅＯＨ／水／ＴＦＡ）、実施例ＶＮ３３を黄褐色の固形物として得た（１７.３ｍｇ）。
保持時間=1.85分 (Cond.-V1); >95% 均一性指標; LC/MS: [M+H]+ C48H51N8O6に関する分析計算値: 835.39; 実測値: 835.54.
実施例ＶＮ３３.５
(ジアステレオマー２)
実施例ＶＮ３３で記載した手順に従って、実施例ＶＮ３３、ステップｅ−２を用いて製造。
Rt 1.99分 (Cond.-V1); >95%; LC/MS: [M+H]+ C48H51N8O6に関する分析計算値:835.39; 実測値: 835.47.
(ジアステレオマー２)
Rt 1.99分 (Cond.-V1); >95%; LC/MS: [M+H]+ C48H51N8O6に関する分析計算値:835.39; 実測値: 835.47.
実施例ＶＮ３４
(ジアステレオマー１)
実施例ＶＮ３４、ステップａ
適当な出発物質を用いて、実施例ＶＮ３３、ステップｃに記載した手順に従って製造した。
1H NMR (DMSO-d6, δ=2.50 ppm, 500 MHz): 7.42-7.31 (m, 5H), 7.18-7.11 (br s, 1H), 7.10-7.02 (br s, 1H), 4.55 (s, 1H), 4.18-4.08 (m, 2H), 2.99 (d, J=16.20 Hz, 1H), 2.89 (d, J=16.2Hz, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.16 (t, J=7.4Hz, 3H). LC/MS: [M+H]+ C13H19N2O3に関する分析計算値: 251.14; 実測値: 251.12.
(ジアステレオマー１)
1H NMR (DMSO-d6, δ=2.50 ppm, 500 MHz): 7.42-7.31 (m, 5H), 7.18-7.11 (br s, 1H), 7.10-7.02 (br s, 1H), 4.55 (s, 1H), 4.18-4.08 (m, 2H), 2.99 (d, J=16.20 Hz, 1H), 2.89 (d, J=16.2Hz, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.16 (t, J=7.4Hz, 3H). LC/MS: [M+H]+ C13H19N2O3に関する分析計算値: 251.14; 実測値: 251.12.
実施例ＶＮ３４、ステップｂ
実施例ＶＮ３３、ステップｄに記載した手順に従って、実施例ＶＮ３４、ステップａから製造した。
1H NMR (DMSO-d6, δ=2.50 ppm, 500 MHz): 8.04-7.96 (br s, 1H), 7.42-7.35 (m, 2H), 7.35-7.25 (m, 3H), 7.16-7.08 (br s, 1H), 4.15 (s, 1H), 2.88 (d, J=15.8 Hz, 1H), 2.89 (d, J=15.8Hz, 1H), 2.16 (s, 3H). LC/MS: [M+H]+ C11H15N2O3に関する分析計算値: 223.11; 実測値: 223.09.
1H NMR (DMSO-d6, δ=2.50 ppm, 500 MHz): 8.04-7.96 (br s, 1H), 7.42-7.35 (m, 2H), 7.35-7.25 (m, 3H), 7.16-7.08 (br s, 1H), 4.15 (s, 1H), 2.88 (d, J=15.8 Hz, 1H), 2.89 (d, J=15.8Hz, 1H), 2.16 (s, 3H). LC/MS: [M+H]+ C11H15N2O3に関する分析計算値: 223.11; 実測値: 223.09.
実施例ＶＮ３４、ステップｃ
実施例ＶＮ３３、ステップｂ（１６５.２ｍｇ、０.５４ｍｍｏｌ）、実施例ＶＮ３４、ステップｂ（２００.０ｍｇ、０.６０ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３００μｌ、１.７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（２２６ｍｇ、０.５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２５℃で４時間攪拌した。反応液をＤＭＦ（９ｍｌ）で希釈し、生成物を逆相ＨＰＬＣで精製した（ＭｅＯＨ／水／ＴＦＡ）。生成物をメタノール（２ｍｌ）中に溶解し、ＭＣＸ（６ｇ）カートリッジ（メタノールで洗浄）に充填し、続いて２Ｎのアンモニア／メタノール溶液で溶離して、白色の泡沫物を得た（１９０.０ｍｇ）。ラセミ混合物をキラルｐｒｅｐで分離し（Ｃｈｉｒａｃｅｌ ＯＤ カラム、５０ｘ５００ｍｍ、２０μｍ ８５％ヘプタン／エタノール溶液で溶離、７５ｍｌ／分、５０分間、２５２ｎｍでモニターする吸光度）、実施例ＶＮ３４、ステップｃ−１および実施例ＶＮ３４、ステップｃ−２を白色の発泡体として得た（それぞれ、７３.０ｍｇおよび７２.９ｍｇ）。
実施例ＶＮ３４、ステップｃ−１の 1H NMR (DMSO-d6, δ=2.50 ppm, 500 MHz): 10.17-10.02 (m, 1H), 7.74-6.96 (m, 10H), 4.85-3.89 (m, 2H), 3.68-2.82 (m, 5H), 2.36-2.15 (m, 2H), 2.15-1.99 (m, 1H), 1.99-1.88 (m, 1H), 1.88-1.69 (m, 2H). 実施例ＶＮ３４、ステップｃ−２の 1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 500 MHz): 10.09 (s, 1H), 7.80-6.87 (m, 10H), 4.62-3.93 (m, 2H), 3.65-3.01 (m, 5H), 2.37-1.98 (m, 3.5H), 1.98-1.70 (m, 2.5H). LC/MS: [M+H]+ C22H25BrN4O3に関する分析計算値: 472.11; 実測値: 473.06 （いずれのジアステレオマーについても）
実施例ＶＮ３４、ステップｃ−１の 1H NMR (DMSO-d6, δ=2.50 ppm, 500 MHz): 10.17-10.02 (m, 1H), 7.74-6.96 (m, 10H), 4.85-3.89 (m, 2H), 3.68-2.82 (m, 5H), 2.36-2.15 (m, 2H), 2.15-1.99 (m, 1H), 1.99-1.88 (m, 1H), 1.88-1.69 (m, 2H). 実施例ＶＮ３４、ステップｃ−２の 1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 500 MHz): 10.09 (s, 1H), 7.80-6.87 (m, 10H), 4.62-3.93 (m, 2H), 3.65-3.01 (m, 5H), 2.37-1.98 (m, 3.5H), 1.98-1.70 (m, 2.5H). LC/MS: [M+H]+ C22H25BrN4O3に関する分析計算値: 472.11; 実測値: 473.06 （いずれのジアステレオマーについても）
実施例ＶＮ３４
(ジアステレオマー１)
実施例ＶＮ３３に記載した手順に従って、実施例ＶＮ３４、ステップｃ−１から製造した。
保持時間=1.86分 (Cond.-V1); >95% 均一性指標; LC/MS: [M+H]+ C46H51N8O6に関する分析計算値:811.39; 実測値: 811.57.
(ジアステレオマー１)
実施例ＶＮ３３に記載した手順に従って、実施例ＶＮ３４、ステップｃ−１から製造した。
保持時間=1.86分 (Cond.-V1); >95% 均一性指標; LC/MS: [M+H]+ C46H51N8O6に関する分析計算値:811.39; 実測値: 811.57.
実施例ＶＮ３５
(ジアステレオマー１)
実施例ＶＮ３５、ステップａ
Ｎ−Ｍｅ−ＤＬ−Ｐｈｇ−ＯＨ（１．００ｇ、６.１０ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（１.００ｇ、２５ｍｍｏｌ）の水溶液（５０ｍｌ）に、０℃で、無水酢酸（２.５０ｍＬ、２６.４０ｍｍｏｌ）を数分かけて加えた。反応液を、０℃で３.５時間、攪拌し続けた。反応液を１２ＮのＨＣｌでｐＨ〜２に酸性化し、その間も冷却し続けた。生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し（ＭｅＯＨ／水／ＴＦＡ）、実施例ＶＮ３５、ステップａを白色の泡沫物として得た（９３７.７ｍｇ）。
1H NMR (DMSO-d6, δ=2.50 ppm, 500 MHz): 7.48-7.30 (m, 3H), 7.29-7.21 (m, 2H), 6.11 (s, 0.80H), 5.78 (s, 0.20H), 2.74 (s, 2.5H), 2.56 (s, 0.5H), 2.15 (s, 0.5H), 2.07 (s, 2.5H). LC/MS: [M+Na]+ C11H13NNaO3に関する分析計算値:230.08; 実測値: 230.10.
(ジアステレオマー１)
1H NMR (DMSO-d6, δ=2.50 ppm, 500 MHz): 7.48-7.30 (m, 3H), 7.29-7.21 (m, 2H), 6.11 (s, 0.80H), 5.78 (s, 0.20H), 2.74 (s, 2.5H), 2.56 (s, 0.5H), 2.15 (s, 0.5H), 2.07 (s, 2.5H). LC/MS: [M+Na]+ C11H13NNaO3に関する分析計算値:230.08; 実測値: 230.10.
実施例ＶＮ３５、ステップｂ−１＆ｂ−２
実施例ＶＮ３４、ステップｃに記載した手順に従って、実施例ＶＮ３５、ステップａから各ジアステレオマーの実施例ＶＮ３５、ステップｂ−１およびｂ−２を得た。
LC/MS: [M+Na]+ C22H24BrN3NaO3に関する分析計算値:480.09; 実測値: 480.26.
LC/MS: [M+Na]+ C22H24BrN3NaO3に関する分析計算値:480.09; 実測値: 480.26.
実施例ＶＮ３５
(ジアステレオマー１)
実施例ＶＮ３５を、実施例ＶＮ３３で記載した手順に従って、実施例ＶＮ３５、ステップｂ−１から製造した。
保持時間=2.88分 (M-Cond.3); >95% 均一性指標; LC/MS: [M+Na]+ C46H48N6NaO6に関する分析計算値:803.35; 実測値: 803.42.
(ジアステレオマー１)
実施例ＶＮ３５を、実施例ＶＮ３３で記載した手順に従って、実施例ＶＮ３５、ステップｂ−１から製造した。
保持時間=2.88分 (M-Cond.3); >95% 均一性指標; LC/MS: [M+Na]+ C46H48N6NaO6に関する分析計算値:803.35; 実測値: 803.42.
実施例ＶＮ３６
(ジアステレオマー１)
実施例ＶＮ３６、ステップａ
Ｎ−Ｍｅ−ＤＬ−Ｐｈｇ−ＯＨ（０.５０ｇ、３.００ｍｍｏｌ）を懸濁したメタノール溶液（１５ｍｌ）に、アセトアルデヒド（４００μｌ、７.１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２５℃で１５分間攪拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム溶液（１ＭのＴＨＦ溶液、５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２５℃で２時間攪拌した。反応液を逆相ＨＰＬＣで精製し（ＭｅＯＨ／水／ＴＦＡ）、実施例ＶＮ３６、ステップａを無色の油状物として得た（６２１.１ｍｇ）。
LC/MS:[M+H]+ C11H16NO2の分析計算値:194.12; 実測値: 194.18.
(ジアステレオマー１)
LC/MS:[M+H]+ C11H16NO2の分析計算値:194.12; 実測値: 194.18.
実施例ＶＮ３６、ステップｂ−１＆ｂ−２
実施例ＶＮ３４、ステップｃに記載した手順に従って、実施例ＶＮ３６、ステップａから各ジアステレオマーの実施例ＶＮ３６、ステップｂ−１およびｂ−２を得た。
LC/MS: [M+H]+ C22H27BrN3O2に関する分析計算値:444.13; 実測値: 443.97.
LC/MS: [M+H]+ C22H27BrN3O2に関する分析計算値:444.13; 実測値: 443.97.
実施例ＶＮ３６
(ジアステレオマー１)
実施例ＶＮ３６を、実施例ＶＮ３３で記載した手順に従って、実施例ＶＮ３６、ステップｂ−１から製造した。
保持時間=2.08分 (M-Cond.3); >95% 均一性指標; LC/MS: [M+H]+ C46H53N6O4に関する分析計算値:753.41; 実測値: 753.37.
(ジアステレオマー１)
実施例ＶＮ３６を、実施例ＶＮ３３で記載した手順に従って、実施例ＶＮ３６、ステップｂ−１から製造した。
保持時間=2.08分 (M-Cond.3); >95% 均一性指標; LC/MS: [M+H]+ C46H53N6O4に関する分析計算値:753.41; 実測値: 753.37.
実施例ＶＮ３７〜ＶＮ５３
実施例ＶＮ３７〜ＶＮ５３を、市販品として入手可能な出発物質または実施例ＶＮ３４−３６で製造した中間体のいずれかの適当な方を用いて、実施例ＶＮ３３の合成で記載した手順に従って製造した。あるいは、実施例ＶＮ４３またはＶＮ４４などの産物を、標準的なカップリング手順であるＨＡＴＵ／ＤＩＥＡ／ＤＭＦなどを用いて、実施例ＶＮ１、ステップｂおよびＣａｐ７ａまたは７ｂから製造できる。最終的な精製は、逆相ＨＰＬＣで行い（溶媒系：Ｈ２０／ＭｅＯＨ／ＴＦＡまたはＨ２０／ＡＣＮ／ＴＦＡ）、最終生成物に塩基性部位が含まれるものについてはＴＦＡ塩として単離した。
実施例ＶＮ５４
実施例ＶＮ５４、ステップａ
実施例ＶＮ３３、ステップｂ（１.３９ｇ、４.５０ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｈｇ−ＯＨ（１.２６ｇ、５.０ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１.６０ｍＬ、９.２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２５ｍｌ）に、ＨＡＴＵ（１.９０ｇ、５.００ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２５℃で２時間攪拌した。反応液を水（１００ｍｌ）に注ぎ、生成物を酢酸エチル（３ｘ２５０ｍｌ）で抽出した。酢酸エチル層を合わせて、水で洗浄し（２ｘ１００ｍｌ）、続いて食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧中で濃縮した。残渣を酢酸エチル／ヘキサンから結晶化し、実施例ＶＮ５４、ステップａを白色の針状晶物として得た（１.４０ｇ）。
1H NMR (DMSO-d6, δ=2.50 ppm, 500 MHz): 10.16-10.00 (m, 1H), 7.59-7.08 (m, 10H), 5.48-5.40 (m, 0.75H), 5.33-5.25 (m, 0.25H), 4.90-4.84 (m, 0.15H), 4.40-4.33 (m, 0.85H), 3.84-3.76 (m, 1H), 3.17-3.12 (m, 1H), 2.07-1.92 (m, 2H), 1.91-1.81 (m, 1H), 1.81-1.72 (m, 1H), 1.35 (s, 9H). LC/MS: [M+H]+ C24H28BrN3NaO4に関する分析計算値: 524.12; 実測値: 523.98.
1H NMR (DMSO-d6, δ=2.50 ppm, 500 MHz): 10.16-10.00 (m, 1H), 7.59-7.08 (m, 10H), 5.48-5.40 (m, 0.75H), 5.33-5.25 (m, 0.25H), 4.90-4.84 (m, 0.15H), 4.40-4.33 (m, 0.85H), 3.84-3.76 (m, 1H), 3.17-3.12 (m, 1H), 2.07-1.92 (m, 2H), 1.91-1.81 (m, 1H), 1.81-1.72 (m, 1H), 1.35 (s, 9H). LC/MS: [M+H]+ C24H28BrN3NaO4に関する分析計算値: 524.12; 実測値: 523.98.
実施例ＶＮ５４、ステップｂ
実施例ＶＮ５４、ステップａ（１.４０ｇ、２.８０ｍｏｌ）のＨＣｌ（４Ｎ）溶液を懸濁した１，４−ジオキサン（５０ｍｌ）を、２５℃で７時間攪拌した。あらゆる溶媒を減圧中で除去し、実施例ＶＮ５４、ステップｂを淡黄色の泡沫物として得た（１.２０ｇ）。
1H NMR (DMSO-d6, δ=2.50 ppm, 500 MHz): 10.42 (s, 1H), 8.75-8.53 (br s, 3H), 7.72-7.07 (m, 9H), 5.45 (br s, 1H), 4.53-4.44 (m, 1H), 3.93-3.81 (m, 1H), 2.90-2.76 (m, 1H), 2.11-1.96 (m, 1H), 1.96-1.82 (m, 2H), 1.82-1.66 (m, 1H). LC/MS: [M+H]+ C19H21BrN3O2に関する分析計算値: 402.08; 実測値: 402.02.
1H NMR (DMSO-d6, δ=2.50 ppm, 500 MHz): 10.42 (s, 1H), 8.75-8.53 (br s, 3H), 7.72-7.07 (m, 9H), 5.45 (br s, 1H), 4.53-4.44 (m, 1H), 3.93-3.81 (m, 1H), 2.90-2.76 (m, 1H), 2.11-1.96 (m, 1H), 1.96-1.82 (m, 2H), 1.82-1.66 (m, 1H). LC/MS: [M+H]+ C19H21BrN3O2に関する分析計算値: 402.08; 実測値: 402.02.
実施例ＶＮ５４、ステップｃ
実施例ＶＮ５４、ステップｂ（２５０ｍｇ、０.５７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２５０μＬ、１.８０ｍｍｏｌ）を混合したテトラヒドロフラン溶液（３ｍＬ）に、クロロギ酸エチル（６０μＬ、０.６３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で２.５時間、攪拌した。溶媒を全て減圧中で除去した。残渣をメタノール（１２ｍｌ）中に移し、生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し（ＭｅＯＨ／水／ＴＦＡ）、実施例ＶＮ５４、ステップｃを白色の泡沫物として得た（１６７.２ｍｇ）。
1H NMR (DMSO-d6, δ=2.50 ppm, 500 MHz): 10.13 (s, 0.20H), 9.97 (s, 0.80H), 7.77-7.06 (m, 10H), 5.49 (d, J=7.9Hz, 0.70H), 5.55-5.31 (m, 0.10H), 4.89-4.88 (m, 0.30H), 4.40-4.32 (m, 0.9H), 4.04-3.92 (m, 2H), 3.84-3.76 (m, 1H), 3.23-3.10 (m, 1H), 2.08-1.92 (m, 2H), 1.92-1.82 (m, 1H), 1.82-1.71 (m, 1H), 1.14 (t, J=7.0 Hz, 3H). LC/MS: [M+H]+ C22H25BrN3O4に関する分析計算値: 474.10; 実測値: 474.04.
1H NMR (DMSO-d6, δ=2.50 ppm, 500 MHz): 10.13 (s, 0.20H), 9.97 (s, 0.80H), 7.77-7.06 (m, 10H), 5.49 (d, J=7.9Hz, 0.70H), 5.55-5.31 (m, 0.10H), 4.89-4.88 (m, 0.30H), 4.40-4.32 (m, 0.9H), 4.04-3.92 (m, 2H), 3.84-3.76 (m, 1H), 3.23-3.10 (m, 1H), 2.08-1.92 (m, 2H), 1.92-1.82 (m, 1H), 1.82-1.71 (m, 1H), 1.14 (t, J=7.0 Hz, 3H). LC/MS: [M+H]+ C22H25BrN3O4に関する分析計算値: 474.10; 実測値: 474.04.
実施例ＶＮ５４
実施例ＶＮ５４を、実施例ＶＮ３３で記載した手順に従って、実施例ＶＮ５４、ステップｃから製造した。
保持時間=2.89分 (M-Cond.3); >95% 均一性指標; LC/MS: [M+H]+ C46H49N6O8に関する分析計算値:813.36; 実測値: 813.37.
実施例ＶＮ５４を、実施例ＶＮ３３で記載した手順に従って、実施例ＶＮ５４、ステップｃから製造した。
保持時間=2.89分 (M-Cond.3); >95% 均一性指標; LC/MS: [M+H]+ C46H49N6O8に関する分析計算値:813.36; 実測値: 813.37.
実施例ＶＮ５５〜ＶＮ５７
実施例ＶＮ５５〜ＶＮ５７を、実施例ＶＮ５４に記載した手順を用いて、実施例ＶＮ５４、ステップｂおよび適当なクロロギ酸アルキルから製造した。逆相ＨＰＬＣで精製した（溶媒系：Ｈ２０／ＭｅＯＨ／ＴＦＡ）。あるいは、実施例ＶＮ５５を、実施例ＶＮ１、ステップｂおよびＣａｐ−４から、標準的なＨＡＴＵ／ＤＩＥＡ／ＤＭＦカップリング手順を用いて製造することができ、またそのような方法は、同じように実施例ＶＮ５６〜ＶＮ５７の合成にも適用できる。あるいは、別の第２の方法として、実施例ＶＮ５４〜ＶＮ５７を、実施例ＶＮ２３、ステップｂおよび適当なクロロギ酸アルキルから、実施例ＶＮ５４、ステップｃの製造に記載した手順を用いて製造することができる。
合成戦略６
実施例ＹＱ１
Ｃｂｚ−Ｌ−プロリン（３.６２２６ｇ、１４.５ｍｍｏｌ）、６−ブロモピリジン−２−アミン（２.０９５４ｇ、１２.１ｍｍｏｌ）、ＥＥＤＱ（３.５９４ｇ、１４.５ｍｍｏｌ）を混合したＣＨ２Ｃｌ２溶液（１００ｍＬ）を２０℃で４８時間攪拌した。ＥｔＯＡｃ／飽和Ｎａ２ＣＯ３で通常のワークアップをし、続いてＥｔＯＡｃ／ヘキサンで（２０：８０）フラッシュクロマトグラフィーして、実施例ＹＱ１.aの化合物を得た（３.８８ｇ）。実施例ＹＱ１.ａ（１.１５１４ｇ、２.８５ｍｍｏｌ）、１，２−ビス（トリブチルスタンニル）エチン（７４８ｍｇ、１.２４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（８６.９ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）を混合したＴＨＦ溶液（１２ｍＬ）を、８５℃のＮ２下で１６時間、攪拌した。ＥｔＯＡｃ／飽和Ｎａ２ＣＯ３で通常のワークアップをし、続いてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５０：５０）でフラッシュクロマトグラフィーして、実施例ＹＱ１の化合物を得た（５４２.６ｍｇ、収率６５％）。
1H NMR (400 MHz, d-DMSO), δ10.5 (s, 1H), 8.13 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.91-7.87 (m, 1H), 7.38-7.11 (m, 6H), 5.10-4.92 (m, 2H), 4.6-4.4 (m, 1H), 3.50-3.47 (m, 2H), 2.3-2.1 (m, 1H), 1.95-1.84 (m, 3H).
Ｃｂｚ−Ｌ−プロリン（３.６２２６ｇ、１４.５ｍｍｏｌ）、６−ブロモピリジン−２−アミン（２.０９５４ｇ、１２.１ｍｍｏｌ）、ＥＥＤＱ（３.５９４ｇ、１４.５ｍｍｏｌ）を混合したＣＨ２Ｃｌ２溶液（１００ｍＬ）を２０℃で４８時間攪拌した。ＥｔＯＡｃ／飽和Ｎａ２ＣＯ３で通常のワークアップをし、続いてＥｔＯＡｃ／ヘキサンで（２０：８０）フラッシュクロマトグラフィーして、実施例ＹＱ１.aの化合物を得た（３.８８ｇ）。実施例ＹＱ１.ａ（１.１５１４ｇ、２.８５ｍｍｏｌ）、１，２−ビス（トリブチルスタンニル）エチン（７４８ｍｇ、１.２４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（８６.９ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）を混合したＴＨＦ溶液（１２ｍＬ）を、８５℃のＮ２下で１６時間、攪拌した。ＥｔＯＡｃ／飽和Ｎａ２ＣＯ３で通常のワークアップをし、続いてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５０：５０）でフラッシュクロマトグラフィーして、実施例ＹＱ１の化合物を得た（５４２.６ｍｇ、収率６５％）。
1H NMR (400 MHz, d-DMSO), δ10.5 (s, 1H), 8.13 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.91-7.87 (m, 1H), 7.38-7.11 (m, 6H), 5.10-4.92 (m, 2H), 4.6-4.4 (m, 1H), 3.50-3.47 (m, 2H), 2.3-2.1 (m, 1H), 1.95-1.84 (m, 3H).
合成戦略７
実施例ＹＱ２
６−ブロモピコリン酸（１.５１５７ｇ、２４.９ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＡ（８.０４ｍＬ、３７.３ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（５.２ｍＬ、３７.３ｍｍｏｌ）の化合物を混合したｔ−ＢｕＯＨ溶液（２５０ｍＬ）を、１６時間還流した。濃縮し、続いてＥｔＯＡｃ／飽和Ｎａ２ＣＯ３で通常のワークアップをし、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１０：９０）でフラッシュクロマトグラフィーをして、実施例ＹＱ２.ａを得た（４.６９１８ｇ）。
６−ブロモピコリン酸（１.５１５７ｇ、２４.９ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＡ（８.０４ｍＬ、３７.３ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（５.２ｍＬ、３７.３ｍｍｏｌ）の化合物を混合したｔ−ＢｕＯＨ溶液（２５０ｍＬ）を、１６時間還流した。濃縮し、続いてＥｔＯＡｃ／飽和Ｎａ２ＣＯ３で通常のワークアップをし、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１０：９０）でフラッシュクロマトグラフィーをして、実施例ＹＱ２.ａを得た（４.６９１８ｇ）。
実施例ＹＱ２.ａの化合物（１.１５１４ｇ、５.５５ｍｍｏｌ）、１，２−ビス（トリブチルスタンニル）エチンの化合物（１.３４１ｇ、２.２２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１５６ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）を混合したジオキサン溶液（２０ｍＬ）を、８０℃のＮ２下で６時間攪拌した。ＥｔＯＡｃ／飽和ＫＦで通常のワークアップをし、続いてＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（５０：５０）でフラッシュクロマトグラフィーして、実施例ＹＱ２.ｂの化合物を得た（９１０.６ｍｇ）。
実施例ＹＱ２.ｂの化合物（６６.８ｍｇ、０.１６３ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（１.０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（４.０ｍＬ）溶液を２０℃で１６時間攪拌した。濃縮し、続いてＥｔＯＡｃ／飽和Ｎａ２ＣＯ３で通常のワークアップをし、ＥｔＯＡｃ層を蒸発させて、実施例ＹＱ２.ｃの化合物を固形物として得た。この固形物の混合物、ＥＥＤＱ（１２１ｍｇ、０.４８９ｍｍｏｌ）および実施例Ｄ２、ステップａ（１１４.０ｍｇ、０.４８９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ−ＣＨ２Ｃｌ２溶液（１.０ｍＬ／３.０ｍＬ）を２０℃で２０時間攪拌した。ＥｔＯＡｃ／飽和Ｎａ２ＣＯ３で通常のワークアップをし、続いてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：２）でフラッシュクロマトグラフィーして、実施例ＹＱ２の化合物を得た（３０.８ｍｇ）。
1H NMR (400 MHz, d-DMSO), δ10.48 (s, 1H), 8.713-8.707 (m, 1H), 8.482-8.477 (m, 1H), 8.297-8.292 (m, 1H), 7.33-7.19 (m, 5H), 4.47-4.45 (m, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.7-3.5 (m, 2H), 2.3-2.1 (m, 1H), 2.1-1.8 (m, 3H).
1H NMR (400 MHz, d-DMSO), δ10.48 (s, 1H), 8.713-8.707 (m, 1H), 8.482-8.477 (m, 1H), 8.297-8.292 (m, 1H), 7.33-7.19 (m, 5H), 4.47-4.45 (m, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.7-3.5 (m, 2H), 2.3-2.1 (m, 1H), 2.1-1.8 (m, 3H).
代表的なｃａｐの合成
化合物の分析条件：純度評価および低分解能質量分析を、島津ＬＣシステムにＷａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ ＭＳシステムを組み合わせて行った。留意すべきことは、装置によって、保持時間が多少異なるかもしれないということである。特に断りがなければ、付加的なＬＣ条件を適用することができる。
Ｃｏｎｄ．−ＭＳ−Ｗ１
カラム＝ＸＴＥＲＲＡ ３.０ｘ５０ｍｍ Ｓ７
開始％Ｂ＝０
最終％Ｂ＝１００
グラジエント時間＝２分
停止時間＝３分
流速＝５ｍＬ／分
波長＝２２０ｎｍ
溶媒Ａ＝０.１％ＴＦＡの１０％メタノール／９０％Ｈ２０溶液
溶媒Ｂ＝０.１％ＴＦＡの９０％メタノール／１０％Ｈ２０溶液
Ｃｏｎｄ．−ＭＳ−Ｗ２
カラム＝ＸＴＥＲＲＡ ３.０ｘ５０ｍｍ Ｓ７
開始％Ｂ＝０
最終％Ｂ＝１００
グラジエント時間＝３分
停止時間＝４分
流速＝４ｍＬ／分
波長＝２２０ｎｍ
溶媒Ａ＝０.１％ＴＦＡの１０％メタノール／９０％Ｈ２０溶液
溶媒Ｂ＝０.１％ＴＦＡの９０％メタノール／１０％Ｈ２０溶液
Ｃｏｎｄ．−ＭＳ−Ｗ５
カラム＝ＸＴＥＲＲＡ ３.０ｘ５０ｍｍ Ｓ７
開始％Ｂ＝０
最終％Ｂ＝３０
グラジエント時間＝２分
停止時間＝３分
流速＝５ｍＬ／分
波長＝２２０ｎｍ
溶媒Ａ＝０.１％ＴＦＡの１０％メタノール／９０％Ｈ２０溶液
溶媒Ｂ＝０.１％ＴＦＡの９０％メタノール／１０％Ｈ２０溶液
Ｃｏｎｄ．−Ｄ１
カラム＝ＸＴＥＲＲＡ Ｃ１８ ３.０ｘ５０ｍｍ Ｓ７
開始％Ｂ＝０
最終％Ｂ＝１００
グラジエント時間＝３分
停止時間＝４分
流速＝４ｍＬ／分
波長＝２２０ｎｍ
溶媒Ａ＝０.１％ＴＦＡの１０％メタノール／９０％Ｈ２０溶液
溶媒Ｂ＝０.１％ＴＦＡの９０％メタノール／１０％Ｈ２０溶液
Ｃｏｎｄ．−Ｄ２
カラム＝Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ ４.６ｘ５０ｍｍ Ｓ１０
開始％Ｂ＝０
最終％Ｂ＝１００
グラジエント時間＝３分
停止時間＝４分
流速＝４ｍＬ／分
波長＝２２０ｎｍ
溶媒Ａ＝０.１％ＴＦＡの１０％メタノール／９０％Ｈ２０溶液
溶媒Ｂ＝０.１％ＴＦＡの９０％メタノール／１０％Ｈ２０溶液
Ｃｏｎｄ．−ＭＤ１
カラム＝ＸＴＥＲＲＡ ４.６ｘ５０ｍｍ Ｓ５
開始％Ｂ＝０
最終％Ｂ＝１００
グラジエント時間＝３分
停止時間＝４分
流速＝４ｍＬ／分
波長＝２２０ｎｍ
溶媒Ａ＝０.１％ＴＦＡの１０％メタノール／９０％Ｈ２０溶液
溶媒Ｂ＝０.１％ＴＦＡの９０％メタノール／１０％Ｈ２０溶液
Ｃｏｎｄ．−Ｍ３
カラム＝ＸＴＥＲＲＡ Ｃ１８ ３.０ｘ５０ｍｍ Ｓ７
開始％Ｂ＝０
最終％Ｂ＝４０
グラジエント時間＝２分
停止時間＝３分
流速＝５ｍＬ／分
波長＝２２０ｎｍ
溶媒Ａ＝０.１％ＴＦＡの１０％メタノール／９０％Ｈ２０溶液
溶媒Ｂ＝０.１％ＴＦＡの９０％メタノール／１０％Ｈ２０溶液
Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ（条件）Ｉ
カラム＝Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ ３.０ｘ５０ｍｍ Ｓ１０
開始％Ｂ＝０
最終％Ｂ＝１００
グラジエント時間＝２分
停止時間＝３分
流速＝４ｍＬ／分
波長＝２２０ｎｍ
溶媒Ａ＝０.１％ＴＦＡの１０％メタノール／９０％Ｈ２０溶液
溶媒Ｂ＝０.１％ＴＦＡの９０％メタノール／１０％Ｈ２０溶液
Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ（条件）ＩＩ
カラム＝Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ ４.６ｘ５０ｍｍ Ｓ１０
開始％Ｂ＝０
最終％Ｂ＝１００
グラジエント時間＝２分
停止時間＝３分
流速＝５ｍＬ／分
波長＝２２０ｎｍ
溶媒Ａ＝０.１％ＴＦＡの１０％メタノール／９０％Ｈ２０溶液
溶媒Ｂ＝０.１％ＴＦＡの９０％メタノール／１０％Ｈ２０溶液
Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ（条件）ＩＩＩ
カラム＝ＸＴＥＲＲＡ Ｃ１８ ３.０ｘ５０ｍｍ Ｓ７
開始％Ｂ＝０
最終％Ｂ＝１００
グラジエント時間＝３分
停止時間＝４分
流速＝４ｍＬ／分
波長＝２２０ｎｍ
溶媒Ａ＝０.１％ＴＦＡの１０％メタノール／９０％Ｈ２０溶液
溶媒Ｂ＝０.１％ＴＦＡの９０％メタノール／１０％Ｈ２０溶液
化合物の分析条件：純度評価および低分解能質量分析を、島津ＬＣシステムにＷａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ ＭＳシステムを組み合わせて行った。留意すべきことは、装置によって、保持時間が多少異なるかもしれないということである。特に断りがなければ、付加的なＬＣ条件を適用することができる。
Ｃｏｎｄ．−ＭＳ−Ｗ１
カラム＝ＸＴＥＲＲＡ ３.０ｘ５０ｍｍ Ｓ７
開始％Ｂ＝０
最終％Ｂ＝１００
グラジエント時間＝２分
停止時間＝３分
流速＝５ｍＬ／分
波長＝２２０ｎｍ
溶媒Ａ＝０.１％ＴＦＡの１０％メタノール／９０％Ｈ２０溶液
溶媒Ｂ＝０.１％ＴＦＡの９０％メタノール／１０％Ｈ２０溶液
Ｃｏｎｄ．−ＭＳ−Ｗ２
カラム＝ＸＴＥＲＲＡ ３.０ｘ５０ｍｍ Ｓ７
開始％Ｂ＝０
最終％Ｂ＝１００
グラジエント時間＝３分
停止時間＝４分
流速＝４ｍＬ／分
波長＝２２０ｎｍ
溶媒Ａ＝０.１％ＴＦＡの１０％メタノール／９０％Ｈ２０溶液
溶媒Ｂ＝０.１％ＴＦＡの９０％メタノール／１０％Ｈ２０溶液
Ｃｏｎｄ．−ＭＳ−Ｗ５
カラム＝ＸＴＥＲＲＡ ３.０ｘ５０ｍｍ Ｓ７
開始％Ｂ＝０
最終％Ｂ＝３０
グラジエント時間＝２分
停止時間＝３分
流速＝５ｍＬ／分
波長＝２２０ｎｍ
溶媒Ａ＝０.１％ＴＦＡの１０％メタノール／９０％Ｈ２０溶液
溶媒Ｂ＝０.１％ＴＦＡの９０％メタノール／１０％Ｈ２０溶液
Ｃｏｎｄ．−Ｄ１
カラム＝ＸＴＥＲＲＡ Ｃ１８ ３.０ｘ５０ｍｍ Ｓ７
開始％Ｂ＝０
最終％Ｂ＝１００
グラジエント時間＝３分
停止時間＝４分
流速＝４ｍＬ／分
波長＝２２０ｎｍ
溶媒Ａ＝０.１％ＴＦＡの１０％メタノール／９０％Ｈ２０溶液
溶媒Ｂ＝０.１％ＴＦＡの９０％メタノール／１０％Ｈ２０溶液
Ｃｏｎｄ．−Ｄ２
カラム＝Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ ４.６ｘ５０ｍｍ Ｓ１０
開始％Ｂ＝０
最終％Ｂ＝１００
グラジエント時間＝３分
停止時間＝４分
流速＝４ｍＬ／分
波長＝２２０ｎｍ
溶媒Ａ＝０.１％ＴＦＡの１０％メタノール／９０％Ｈ２０溶液
溶媒Ｂ＝０.１％ＴＦＡの９０％メタノール／１０％Ｈ２０溶液
Ｃｏｎｄ．−ＭＤ１
カラム＝ＸＴＥＲＲＡ ４.６ｘ５０ｍｍ Ｓ５
開始％Ｂ＝０
最終％Ｂ＝１００
グラジエント時間＝３分
停止時間＝４分
流速＝４ｍＬ／分
波長＝２２０ｎｍ
溶媒Ａ＝０.１％ＴＦＡの１０％メタノール／９０％Ｈ２０溶液
溶媒Ｂ＝０.１％ＴＦＡの９０％メタノール／１０％Ｈ２０溶液
Ｃｏｎｄ．−Ｍ３
カラム＝ＸＴＥＲＲＡ Ｃ１８ ３.０ｘ５０ｍｍ Ｓ７
開始％Ｂ＝０
最終％Ｂ＝４０
グラジエント時間＝２分
停止時間＝３分
流速＝５ｍＬ／分
波長＝２２０ｎｍ
溶媒Ａ＝０.１％ＴＦＡの１０％メタノール／９０％Ｈ２０溶液
溶媒Ｂ＝０.１％ＴＦＡの９０％メタノール／１０％Ｈ２０溶液
Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ（条件）Ｉ
カラム＝Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ ３.０ｘ５０ｍｍ Ｓ１０
開始％Ｂ＝０
最終％Ｂ＝１００
グラジエント時間＝２分
停止時間＝３分
流速＝４ｍＬ／分
波長＝２２０ｎｍ
溶媒Ａ＝０.１％ＴＦＡの１０％メタノール／９０％Ｈ２０溶液
溶媒Ｂ＝０.１％ＴＦＡの９０％メタノール／１０％Ｈ２０溶液
Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ（条件）ＩＩ
カラム＝Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ ４.６ｘ５０ｍｍ Ｓ１０
開始％Ｂ＝０
最終％Ｂ＝１００
グラジエント時間＝２分
停止時間＝３分
流速＝５ｍＬ／分
波長＝２２０ｎｍ
溶媒Ａ＝０.１％ＴＦＡの１０％メタノール／９０％Ｈ２０溶液
溶媒Ｂ＝０.１％ＴＦＡの９０％メタノール／１０％Ｈ２０溶液
Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ（条件）ＩＩＩ
カラム＝ＸＴＥＲＲＡ Ｃ１８ ３.０ｘ５０ｍｍ Ｓ７
開始％Ｂ＝０
最終％Ｂ＝１００
グラジエント時間＝３分
停止時間＝４分
流速＝４ｍＬ／分
波長＝２２０ｎｍ
溶媒Ａ＝０.１％ＴＦＡの１０％メタノール／９０％Ｈ２０溶液
溶媒Ｂ＝０.１％ＴＦＡの９０％メタノール／１０％Ｈ２０溶液
Ｃａｐ−１
１０％Ｐｄ／Ｃ（２.０ｇ）を懸濁したメタノール溶液（１０ｍＬ）を、（Ｒ）−２−フェニルグリシン（１０ｇ、６６.２ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（水中に３７重量％、３３ｍＬ）、１ＮのＨＣｌ（３０ｍＬ）およびメタノール（３０ｍＬ）の混合物に加え、Ｈ２（６０ｐｓｉ）に３時間さらした。反応混合液を珪藻土［セライト（登録商標）］で濾過し、濾液を減圧中で濃縮した。生じた粗物質をイソプロパノールから再結晶し、Ｃａｐ−１のＨＣｌ塩を白色の針状晶物として得た（４.０ｇ）。旋光度：−１１７．１°［ｃ＝９．９５ｍｇ／ｍＬのＨ２０溶液；λ＝５８９ｎｍ］。
1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 500 MHz): δ 7.43-7.34 (m, 5H), 4.14 (s, 1H), 2.43 (s, 6H); LC (Cond. I): RT=0.25; LC/MS: [M+H]+ C10H14NO2の分析計算値 180.10; 実測値 180.17; HRMS: [M+H]+ C10H14NO2の分析計算値 180.1025; 実測値 180.1017.
1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 500 MHz): δ 7.43-7.34 (m, 5H), 4.14 (s, 1H), 2.43 (s, 6H); LC (Cond. I): RT=0.25; LC/MS: [M+H]+ C10H14NO2の分析計算値 180.10; 実測値 180.17; HRMS: [M+H]+ C10H14NO2の分析計算値 180.1025; 実測値 180.1017.
Ｃａｐ−２
ＮａＢＨ３ＣＮ（６.２２ｇ、９４ｍｍｏｌ）を、冷却した（氷／水）、（Ｒ）−２−フェニルグリシン（６.０２ｇ、３９.８ｍｍｏｌ）およびメタノール（１００ｍＬ）の混合物に、数回に分けて数分かけて加え、５分間攪拌した。アセトアルデヒド（１０ｍＬ）を１０分かけて滴下して加え、同じ冷却温度で４５分間攪拌し、また周囲温度で〜６.５時間攪拌した。反応混合液を氷水浴で再び冷却し、水（３ｍＬ）で処理し、次いで〜４５分かけて濃ＨＣｌを滴下添加してクエンチし、混合物のｐＨを〜１.５−２.０とした。冷却槽を除去し、混合物のｐＨを約１.５−２.０に維持するために、濃ＨＣｌを加える間、攪拌を続けた。反応混合液を終夜攪拌し、濾過して白色の懸濁液を除去し、濾液を減圧中で濃縮した。粗製物質をエタノールから再結晶し、Ｃａｐ−２のＨＣｌ塩を輝く白色の固形物として、２つの収穫物で得た（収穫物１：４.１６g；収穫物２：２.１９ｇ）。
1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 400 MHz): 10.44 (1.00, br s, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.51 (m, 3H), 5.30 (s, 1H), 3.15 (br m, 2H), 2.98 (br m, 2H), 1.20 (app br s, 6H).
収穫物１：［α］２５−１０２．２１°（ｃ＝０．３５７、Ｈ２０）；収穫物２：［α］２５−９９．７°（ｃ＝０．３５７、Ｈ２０）。
LC (Cond. I): RT=0.43 分; LC/MS: [M+H]+ C12H18NO2に関する分析計算値: 208.13; 実測値 208.26.
1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 400 MHz): 10.44 (1.00, br s, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.51 (m, 3H), 5.30 (s, 1H), 3.15 (br m, 2H), 2.98 (br m, 2H), 1.20 (app br s, 6H).
収穫物１：［α］２５−１０２．２１°（ｃ＝０．３５７、Ｈ２０）；収穫物２：［α］２５−９９．７°（ｃ＝０．３５７、Ｈ２０）。
LC (Cond. I): RT=0.43 分; LC/MS: [M+H]+ C12H18NO2に関する分析計算値: 208.13; 実測値 208.26.
Ｃａｐ−３
アセトアルデヒド（５.０ｍＬ、８９.１ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（７２０ｍｇ）を懸濁したメタノール／Ｈ２０溶液（４ｍＬ／１ｍＬ）を、冷却した（〜１５℃）、（Ｒ）−２−フェニルグリシン（３.０９６ｇ、２０.４８ｍｍｏｌ）、１ＮのＨＣｌ（３０ｍＬ）およびメタノール（４０ｍＬ）の混合物に連続的に加えた。冷却槽を除去し、反応混合物をＨ２のバルーン下で、１７時間攪拌した。さらなるアセトアルデヒド（１０ｍＬ、１７８.２ｍｍｏｌ）を加え、Ｈ２雰囲気下で２４時間、攪拌を続けた［なお、Ｈ２の供給は反応を通じて必要な分だけ適宜補充した］。反応混合液を珪藻土［セライト（登録商標）］で濾過し、濾液を減圧中で濃縮した。生じた粗物質をイソプロパノールから再結晶し、（Ｒ）−２−（エチルアミノ）−２−フェニル酢酸のＨＣｌ塩を輝く白色の固形物として得た（２.８４６ｇ）。
1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 400 MHz): δ 14.15 (br s, 1H), 9.55 (br s, 2H), 7.55-7.48 (m, 5H), 2.88 (br m, 1H), 2.73 (br m, 1H), 1.20 (app t, J=7.2, 3H). LC (Cond. I): RT=0.39 分; >95 % 均一性指標; LC/MS: [M+H]+ C10H14NO2に関する分析計算値: 180.10; 実測値 180.18.
1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 400 MHz): δ 14.15 (br s, 1H), 9.55 (br s, 2H), 7.55-7.48 (m, 5H), 2.88 (br m, 1H), 2.73 (br m, 1H), 1.20 (app t, J=7.2, 3H). LC (Cond. I): RT=0.39 分; >95 % 均一性指標; LC/MS: [M+H]+ C10H14NO2に関する分析計算値: 180.10; 実測値 180.18.
１０％Ｐｄ／Ｃ（５３６ｍｇ）を懸濁したメタノール／Ｈ２０溶液（３ｍＬ／１ｍＬ）を、（Ｒ）−２−（エチルアミノ）−２−フェニル酢酸／ＨＣｌ（１.４９２ｇ、６.９１８ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（水中で３７重量％、２０ｍＬ）、１ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ）、およびメタノール（２３ｍＬ）の混合物に加えた。反応混合液をＨ２のバルーン下で〜７２時間攪拌し、必要であれば、Ｈ２を適宜供給した。反応混合液を珪藻土［セライト（登録商標）］で濾過し、濾液を減圧中で濃縮した。生じた粗物質をイソプロパノール（５０ｍＬ）から再結晶し、Ｃａｐ−３のＨＣｌ塩を白色の固形物として得た（９８５ｍｇ）。
1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 400 MHz): δ 10.48 (br s, 1H), 7.59-7.51 (m, 5H), 5.26 (s, 1H), 3.08 (app br s, 2H), 2.65 (br s, 3H), 1.24 (br m, 3H). LC (Cond. I): RT=0.39 分; >95 % 均一性指標; LC/MS: [M+H]+ C11H16NO2に関する分析計算値: 194.12; 実測値 194.18; HRMS: [M+H]+ C11H16NO2の分析計算値: 194.1180; 実測値 194.1181.
1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 400 MHz): δ 10.48 (br s, 1H), 7.59-7.51 (m, 5H), 5.26 (s, 1H), 3.08 (app br s, 2H), 2.65 (br s, 3H), 1.24 (br m, 3H). LC (Cond. I): RT=0.39 分; >95 % 均一性指標; LC/MS: [M+H]+ C11H16NO2に関する分析計算値: 194.12; 実測値 194.18; HRMS: [M+H]+ C11H16NO2の分析計算値: 194.1180; 実測値 194.1181.
Ｃａｐ−４
ＣｌＣＯ２Ｍｅ（３.２ｍＬ、４１.４ｍｍｏｌ）を滴下して、冷却した（氷／水）、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−アミノ−２−フェニルアセテート／ＨＣｌ（９.８７７ｇ、４０.５２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１４.２ｍＬ、８１.５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ半溶液（４１０ｍＬ）に６分かけて加え、同様の温度で５.５時間攪拌した。揮発物を減圧中で除去し、残渣を水（１００ｍＬ）および酢酸エチル（２００ｍＬ）で分液処理した。有機層を１ＮのＨＣｌ（２５ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧中で濃縮した。得られた無色の油状物をヘキサンからトリチュレートし、濾過し、ヘキサンで洗浄し（１００ｍＬ）、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（メトキシカルボニルアミノ）−２−フェニルアセテートを白色の固形物として得た（７.７ｇ）。
1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 400 MHz): 7.98 (d, J=8.0, 1H), 7.37-7.29 (m, 5H), 5.09 (d, J=8, 1H), 3.56 (s, 3H), 1.33 (s, 9H). LC (Cond. I): RT=1.53 分; ~90 % 均一性指標; LC/MS: [M+Na]+ C14H19NNaO4に関する分析計算値: 288.12; 実測値 288.15.
1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 400 MHz): 7.98 (d, J=8.0, 1H), 7.37-7.29 (m, 5H), 5.09 (d, J=8, 1H), 3.56 (s, 3H), 1.33 (s, 9H). LC (Cond. I): RT=1.53 分; ~90 % 均一性指標; LC/MS: [M+Na]+ C14H19NNaO4に関する分析計算値: 288.12; 実測値 288.15.
ＴＦＡ（１６ｍＬ）を、冷却した（氷／水）、上記の生成物のＣＨ２Ｃｌ２溶液（１６０ｍＬ）に７分かけて滴下して加え、冷却槽を除去し、反応混合物を２０時間攪拌した。脱保護が未完了だったので、追加のＴＦＡ（１.０ｍＬ）を加え、攪拌をさらに２時間続けた。揮発物を減圧中で除去し、得られた油状残渣をジエチルエーテル（１５ｍＬ）およびヘキサン（１２ｍＬ）で処理して、沈殿物を得た。沈殿物を濾過し、ジエチルエーテル／ヘキサンで洗浄し（〜１：３の割合；３０ｍＬ）、減圧中で乾燥し、Ｃａｐ−４をふわふわした白色の固形物として得た（５.５７ｇ）。
旋光度：−１７６．９°［ｃ＝３．７ｍｇ／ｍＬのＨ２０溶液；λ＝５８９ｎｍ］。
1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 400 MHz): δ 12.84 (br s, 1H), 7.96 (d, J=8.3, 1H), 7.41-7.29 (m, 5H), 5.14 (d, J=8.3, 1H), 3.55 (s, 3H). LC (Cond. I): RT=1.01 分; >95 % 均一性指標; LC/MS: [M+H]+ C10H12NO4の分析計算値 210.08; 実測値 210.17; HRMS: [M+H]+ C10H12NO4の分析計算値 210.0766; 実測値 210.0756.
旋光度：−１７６．９°［ｃ＝３．７ｍｇ／ｍＬのＨ２０溶液；λ＝５８９ｎｍ］。
1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 400 MHz): δ 12.84 (br s, 1H), 7.96 (d, J=8.3, 1H), 7.41-7.29 (m, 5H), 5.14 (d, J=8.3, 1H), 3.55 (s, 3H). LC (Cond. I): RT=1.01 分; >95 % 均一性指標; LC/MS: [M+H]+ C10H12NO4の分析計算値 210.08; 実測値 210.17; HRMS: [M+H]+ C10H12NO4の分析計算値 210.0766; 実測値 210.0756.
Ｃａｐ−５
（Ｒ）−２−フェニルグリシン（１.０ｇ、６.６２ｍｍｏｌ）、１，４−ジブロモブタン（１.５７ｇ、７.２７ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（２.１０ｇ、１９.８ｍｍｏｌ）を混合したエタノール溶液（４０ｍＬ）を、１００℃で２１時間加熱した。反応混合液を周囲温度に冷却し、濾過し、濾液を減圧中で濃縮した。残渣をエタノール中に溶解し、１ＮのＨＣｌでｐＨ３〜４まで酸性化し、揮発物を減圧下で除去した。生じた粗物質を逆相ＨＰＬＣで精製し（水／メタノール／ＴＦＡ）、Ｃａｐ−５のＴＦＡ塩を半粘稠性の白色の泡沫物として得た（１.０ｇ）。
1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5, 500 MHz) δ 10.68 (br s, 1H), 7.51 (m, 5H), 5.23 (s, 1H), 3.34 (app br s, 2H), 3.05 (app br s, 2H), 1.95 (app br s, 4H); RT=0.30 分 (Cond. I); >98% 均一性指標; LC/MS: [M+H]+ C12H16NO2に関する分析計算値: 206.12; 実測値 206.25.
1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5, 500 MHz) δ 10.68 (br s, 1H), 7.51 (m, 5H), 5.23 (s, 1H), 3.34 (app br s, 2H), 3.05 (app br s, 2H), 1.95 (app br s, 4H); RT=0.30 分 (Cond. I); >98% 均一性指標; LC/MS: [M+H]+ C12H16NO2に関する分析計算値: 206.12; 実測値 206.25.
Ｃａｐ−６
Ｃａｐ−６のＴＦＡ塩を、Ｃａｐ−５の製造方法を用いて、（Ｒ）−２−フェニルグリシンおよび１−ブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）エタンから合成した。
1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5, 500 MHz) δ 12.20 (br s, 1H), 7.50 (m, 5H), 4.92 (s, 1H), 3.78 (app br s, 4H), 3.08 (app br s, 2H), 2.81 (app br s, 2H); RT=0.32 分 (Cond. I); >98%; LC/MS: [M+H]+ C12H16NO3に関する分析計算値: 222.11; 実測値 222.20; HRMS: [M+H]+ C12H16NO3の分析計算値: 222.1130; 実測値 222.1121.
1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5, 500 MHz) δ 12.20 (br s, 1H), 7.50 (m, 5H), 4.92 (s, 1H), 3.78 (app br s, 4H), 3.08 (app br s, 2H), 2.81 (app br s, 2H); RT=0.32 分 (Cond. I); >98%; LC/MS: [M+H]+ C12H16NO3に関する分析計算値: 222.11; 実測値 222.20; HRMS: [M+H]+ C12H16NO3の分析計算値: 222.1130; 実測値 222.1121.
Ｃａｐ−７
ｐ−トルエンスルホニルクロリド（８.６５ｇ、４５.４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（２００ｍＬ）を、冷却した（−５℃）、（Ｓ）−ベンジル ２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテート（１０.０ｇ、４１.３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５.７５ｍＬ、４１.３ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（０.５０４ｇ、４.１３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（２００ｍＬ）に滴下して加え、その間、温度を−５℃から０℃に保った。反応液を０℃で９時間攪拌し、次いでフリーザー（−２５℃）に１４時間貯蔵した。それを周囲温度で解凍し、水（２００ｍＬ）、１ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ）および食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧中で濃縮し、ベンジル ２−フェニル−２−（トシルオキシ）アセテートを粘稠性油状物として得て、それを静置して固体化させた（１６.５ｇ）。生成物のキラル完全性は確認しなかった。その生成物を精製せずに次の工程でそのまま用いた。
1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5, 500 MHz) δ 7.78 (d, J= 8.6, 2H), 7.43-7.29 (m, 10H), 7.20 (m, 2H), 6.12 (s, 1H), 5.16 (d, J=12.5, 1H), 5.10 (d, J=12.5, 1H), 2.39 (s, 3H). RT=3.00 (Cond. III); >90% 均一性指標; LC/MS: [M+H]+ C22H20NaO5Sに関する分析計算値: 419.09; 実測値 419.04.
1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5, 500 MHz) δ 7.78 (d, J= 8.6, 2H), 7.43-7.29 (m, 10H), 7.20 (m, 2H), 6.12 (s, 1H), 5.16 (d, J=12.5, 1H), 5.10 (d, J=12.5, 1H), 2.39 (s, 3H). RT=3.00 (Cond. III); >90% 均一性指標; LC/MS: [M+H]+ C22H20NaO5Sに関する分析計算値: 419.09; 実測値 419.04.
ベンジル ２−フェニル−２−（トシルオキシ）アセテート（６.０ｇ、１５.１ｍｍｏｌ）、１−メチルピペラジン（３.３６ｍＬ、３０.３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３.２ｍＬ、７５.８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（７５ｍＬ）を６５℃で７時間加熱した。反応液を周囲温度に冷却し、揮発物を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルおよび水で分液処理し、有機層を水および食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧中で濃縮した。生じた粗物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し（シリカゲル、酢酸エチル）、ベンジル ２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−フェニルアセテートを橙色−褐色の粘稠性油状物として得た（４.５６ｇ）。キラルＨＰＬＣ分析（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ）は、サンプルが、３８.２と５８.７の割合のエナンチオマー混合物であることを示した。エナンチオマー分離は、以下のように行った。生成物を１２０ｍＬのエタノール／ヘプタン（１：１）中に溶解し、キラルＨＰＬＣカラム（Ｃｈｉｒａｃｅｌ ＯＪ、５ｃｍ ＩＤｘ５０ｃｍ Ｌ、２０μｍ）に注入し（５ｍＬ／インジェクション）、７５ｍＬ／分で、８５：１５ヘプタン／エタノールで溶離し、２２０ｎｍでモニターした。エナンチオマー−１（１.４７４g）およびエナンチオマー−２（２.２１４９ｇ）を粘稠性の油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, δ=7.26, 500 MHz) 7.44-7.40 (m, 2H), 7.33-7.24 (m, 6H), 7.21-7.16 (m, 2H), 5.13 (d, J=12.5, 1H), 5.08 (d, J=12.5, 1H), 4.02 (s, 1H), 2.65-2.38 (app br s, 8H), 2.25 (s, 3H). RT=2.10 (Cond. III); >98% 均一性指標; LC/MS: [M+H]+ C20H25N2O2に関する分析計算値: 325.19; 実測値 325.20.
1H NMR (CDCl3, δ=7.26, 500 MHz) 7.44-7.40 (m, 2H), 7.33-7.24 (m, 6H), 7.21-7.16 (m, 2H), 5.13 (d, J=12.5, 1H), 5.08 (d, J=12.5, 1H), 4.02 (s, 1H), 2.65-2.38 (app br s, 8H), 2.25 (s, 3H). RT=2.10 (Cond. III); >98% 均一性指標; LC/MS: [M+H]+ C20H25N2O2に関する分析計算値: 325.19; 実測値 325.20.
ベンジル ２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−フェニルアセテート（１.０ｇ、３.１ｍｍｏｌ）のいずれかのエナンチオマーのメタノール溶液（１０ｍＬ）を、１０％Ｐｄ／Ｃ（１２０ｍｇ）を懸濁したメタノール溶液（５.０ｍＬ）に加えた。反応混合液を水素バルーンにさらし、その間、＜５０分間、注意深くモニターした。反応完了後すぐに、触媒を珪藻土［セライト（登録商標）］で濾過し、濾液を減圧中で濃縮し、Ｃａｐ−７（フェニル酢酸が混入）を黄褐色の泡沫物として得た（８６７.６ｍｇ；理論上の収率を上回る）。生成物をさらに精製せずに、次の工程で用いた。
1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5, 500 MHz) δ 7.44-7.37 (m, 2H), 7.37-7.24 (m, 3H), 3.92 (s, 1H), 2.63-2.48 (app. br s, 2H), 2.48-2.32 (m, 6H), 2.19 (s, 3H); RT=0.31 (Cond. II); >90% 均一性指標; LC/MS: [M+H]+ C13H19N2O2に関する分析計算値: 235.14; 実測値 235.15; HRMS: [M+H]+ C13H19N2O2の分析計算値: 235.1447; 実測値 235.1440.
1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5, 500 MHz) δ 7.44-7.37 (m, 2H), 7.37-7.24 (m, 3H), 3.92 (s, 1H), 2.63-2.48 (app. br s, 2H), 2.48-2.32 (m, 6H), 2.19 (s, 3H); RT=0.31 (Cond. II); >90% 均一性指標; LC/MS: [M+H]+ C13H19N2O2に関する分析計算値: 235.14; 実測値 235.15; HRMS: [M+H]+ C13H19N2O2の分析計算値: 235.1447; 実測値 235.1440.
以下に記載するように、Ｃａｐ−８およびＣａｐ−９の合成を、Ｃａｐ−７の合成に従って行い、その際にＳＮ２置換ステップには適当なアミン［すなわち、Ｃａｐ−８は４−ヒドロキシピペリジン、Ｃａｐ−９は（Ｓ）−３−フルオロピロリジン］を用い、また各立体異性体中間体物の分離には条件を修飾して用いた。
1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5, 500 MHz) 7.40 (d, J=7, 2H), 7.28-7.20 (m, 3H), 3.78 (s 1H), 3.46 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.20 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.42 (m, 2H). RT=0.28 (Cond. II); >98% 均一性指標; LC/MS: [M+H]+ C13H18NO3に関する分析計算値: 236.13; 実測値 236.07; HRMS: [M+H]+ C13H18NO3の計算値: 236.1287; 実測値 236.1283.
Ｃａｐ−９
中間体であるベンジル ２−（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−フェニルアセテートのジアステレオマー分離を、以下の条件を用いて行った。該エステル（２２０ｍｇ）をキラルＨＰＬＣカラム（Ｃｈｉｒａｃｅｌ ＯＪ−Ｈ、０.４６ｃｍ ＩＤｘ２５ｃｍ Ｌ、５μｍ）を用いて分離し、９５％ＣＯ２／５％メタノール（０.１％ＴＦＡを含む）で溶離し、１０バールの気圧、７０ｍＬ／分の流速、および３５℃の温度で行った。それぞれの立体異性体に関するＨＰＬＣ溶離物を濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中に溶解し、水性培地（１０ｍＬ水＋１ｍＬ飽和ＮａＨＣＯ３溶液）で洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧中で濃縮し、９２.５ｍｇのフラクション−１および５９.６ｍｇのフラクション−２を得た。これらのベンジルエステルを、Ｃａｐ−７の製造に従って水素化分解し、Ｃａｐ−９aおよび９ｂを得た。Ｃａｐ−９a（ジアステレオマー−１；サンプルのＴＦＡ塩は、Ｈ２０／メタノール／ＴＦＡ溶媒を用いる逆相ＨＰＬＣで精製して得た）。
1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5, 400 MHz) 7.55-7.48 (m, 5H), 5.38 (d of m, J=53.7, 1H), 5.09 (br s, 1H), 3.84-2.82 (br m, 4H), 2.31-2.09 (m, 2H). RT=0.42 (Cond. I); >95% 均一性指標; LC/MS: [M+H]+ C12H15FNO2に関する分析計算値: 224.11; 実測値 224.14; Cap-9b (ジアステレオマー−2): 1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5, 400 MHz) 7.43-7.21 (m, 5H), 5.19 (d of m, J=55.9, 1H), 3.97 (s, 1H), 2.95-2.43 (m, 4H), 2.19-1.78 (m, 2H). RT=0.44 (Cond. I); LC/MS: [M+H]+ C12H15FNO2に関する分析計算値: 224.11; 実測値 224.14.
1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5, 400 MHz) 7.55-7.48 (m, 5H), 5.38 (d of m, J=53.7, 1H), 5.09 (br s, 1H), 3.84-2.82 (br m, 4H), 2.31-2.09 (m, 2H). RT=0.42 (Cond. I); >95% 均一性指標; LC/MS: [M+H]+ C12H15FNO2に関する分析計算値: 224.11; 実測値 224.14; Cap-9b (ジアステレオマー−2): 1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5, 400 MHz) 7.43-7.21 (m, 5H), 5.19 (d of m, J=55.9, 1H), 3.97 (s, 1H), 2.95-2.43 (m, 4H), 2.19-1.78 (m, 2H). RT=0.44 (Cond. I); LC/MS: [M+H]+ C12H15FNO2に関する分析計算値: 224.11; 実測値 224.14.
Ｃａｐ−１０
Ｄ−プロリン（２.０ｇ、１７ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（２.０ｍＬ、Ｈ２０中に３７重量％）のメタノール溶液（１５ｍＬ）に、１０％Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）を懸濁したメタノール溶液（５ｍＬ）を加えた。混合物を水素バルーン下で２３時間攪拌した。反応混合液を珪藻土［セライト（登録商標）］で濾過し、減圧中で濃縮しＣａｐ−１０をオフホワイトの固形物として得た（２.１５ｇ）。
1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5, 500 MHz) 3.42 (m, 1H), 3.37 (dd, J=9.4, 6.1, 1H), 2.85-2.78 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.21-2.13 (m, 1H), 1.93-1.84 (m, 2H), 1.75-1.66 (m, 1H). RT=0.28 (Cond. II); >98% 均一性指標; LC/MS: [M+H]+ C6H12NO2に関する分析計算値: 130.09; 実測値 129.96.
1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5, 500 MHz) 3.42 (m, 1H), 3.37 (dd, J=9.4, 6.1, 1H), 2.85-2.78 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.21-2.13 (m, 1H), 1.93-1.84 (m, 2H), 1.75-1.66 (m, 1H). RT=0.28 (Cond. II); >98% 均一性指標; LC/MS: [M+H]+ C6H12NO2に関する分析計算値: 130.09; 実測値 129.96.
Ｃａｐ−１１
（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸（０.５０ｇ、３.８ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（０.５ｍＬ、Ｈ２０中に３７重量％）、１２ＮのＨＣｌ（０.２５ｍＬ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を混合したメタノール溶液（２０ｍＬ）を、水素バルーン下で１９時間攪拌した。反応混合液を珪藻土［セライト（登録商標）］で濾過し、濾液を減圧中で濃縮した。残渣をイソプロパノールから再結晶し、Ｃａｐ−１１のＨＣｌ塩を白色の固形物として得た（３３７.７ｍｇ）。
1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5, 500 MHz) 5.39 (d m, J=53.7, 1H), 4.30 (m, 1H), 3.90 (ddd, J=31.5, 13.5, 4.5, 1H), 3.33 (dd, J=25.6, 13.4, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.60-2.51 (m, 1H), 2.39-2.26 (m, 1H). RT=0.28 (Cond. II); >98% 均一性指標; LC/MS: [M+H]+ C6H11FNO2に関する分析計算値: 148.08; 実測値 148.06.
1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5, 500 MHz) 5.39 (d m, J=53.7, 1H), 4.30 (m, 1H), 3.90 (ddd, J=31.5, 13.5, 4.5, 1H), 3.33 (dd, J=25.6, 13.4, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.60-2.51 (m, 1H), 2.39-2.26 (m, 1H). RT=0.28 (Cond. II); >98% 均一性指標; LC/MS: [M+H]+ C6H11FNO2に関する分析計算値: 148.08; 実測値 148.06.
Ｃａｐ−１２（Ｃａｐ−５２と同様）
Ｌ−アラニン（２.０ｇ、２２.５ｍｍｏｌ）を１０％炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）中に溶解し、それにクロロギ酸メチル（４.０ｍＬ）のＴＨＦ溶液（５０ｍＬ）を加えた。反応混合液を周囲条件下で、４.５時間攪拌し、減圧中で濃縮した。生じた白色の固形物水中に溶解し、１ＮのＨＣｌでｐＨ〜２−３に酸性化した。生じた溶液を酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせて、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧中で濃縮し、無色の油状物を得た（２.５８ｇ）。この物質の５００ｍｇを逆相ＨＰＬＣで精製し（Ｈ２０／メタノール／ＴＦＡ）、１５０ｍｇのＣａｐ−１２を無色の油状物として得た。
1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5, 500 MHz) 7.44 (d, J=7.3, 0.8H), 7.10 (br s, 0.2H), 3.97 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 1.25 (d, J=7.3, 3H).
1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5, 500 MHz) 7.44 (d, J=7.3, 0.8H), 7.10 (br s, 0.2H), 3.97 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 1.25 (d, J=7.3, 3H).
Ｃａｐ−１３
Ｌ−アラニン（２.５ｇ、２８ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（８.４ｇ、３７重量％）、１ＮのＨＣｌ（３０ｍＬ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）を混合したメタノール溶液（３０ｍＬ）を、水素雰囲気下で（５０ｐｓｉ）、５時間攪拌した。反応混合液を珪藻土［セライト（登録商標）］で濾過し、濾液を減圧中で濃縮し、Ｃａｐ−１３のＨＣｌ塩を油状物として得て、それを減圧下に置いて固体化させた（４.４ｇ；理論上の収率を上回った）。生成物をさらに精製せずに用いた。
1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5, 500 MHz) δ 12.1 (br s, 1H), 4.06 (q, J=7.4, 1H), 2.76 (s, 6H), 1.46 (d, J=7.3, 3H).
1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5, 500 MHz) δ 12.1 (br s, 1H), 4.06 (q, J=7.4, 1H), 2.76 (s, 6H), 1.46 (d, J=7.3, 3H).
Ｃａｐ−１４
ステップ１：（Ｒ）−（−）−Ｄ−フェニルグリシン ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３.００ｇ、１２.３ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ３ＣＮ（０.７７３ｇ、１２.３ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（０.６９０ｇ、１２.３ｍｍｏｌ）および酢酸（０.３５２ｍＬ、６.１５ｍｍｏｌ）の混合物を、０℃、メタノール溶液中で攪拌した。この混合物に、グルタル酸ジアルデヒド（２.２３ｍＬ、１２.３ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下して加えた。反応混合液をそのまま攪拌し、周囲温度に加温し、同じ温度で１６時間攪拌を続けた。溶媒を連続的に除去し、残渣を１０％ＮａＯＨ水および酢酸エチルで分液処理した。有機相を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、乾固するまで濃縮し、清澄な油状物を得た。この物質を逆相プレパラティブＨＰＬＣで精製し（Ｐｒｉｍｅｓｐｈｅｒｅ Ｃ−１８、３０ｘ１００ｍｍ；ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２０−０.１％ＴＦＡ）、中間体エステルを清澄な油状物として得た（２.７０ｇ、５６％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53-7.44 (m, 3H), 7.40-7.37 (m, 2H), 3.87 (d, J=10.9 Hz, 1H), 3.59 (d, J=10.9 Hz, 1H), 2.99 (t, J=11.2 Hz, 1H), 2.59 (t, J=11.4 Hz, 1H), 2.07-2.02 (m, 2H), 1.82 (d, J=1.82 Hz, 3H), 1.40 (s, 9H). LC/MS: C17H25NO2に関する分析計算値: 275; 実測値: 276 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53-7.44 (m, 3H), 7.40-7.37 (m, 2H), 3.87 (d, J=10.9 Hz, 1H), 3.59 (d, J=10.9 Hz, 1H), 2.99 (t, J=11.2 Hz, 1H), 2.59 (t, J=11.4 Hz, 1H), 2.07-2.02 (m, 2H), 1.82 (d, J=1.82 Hz, 3H), 1.40 (s, 9H). LC/MS: C17H25NO2に関する分析計算値: 275; 実測値: 276 (M+H)+.
ステップ２：該中間体エステル（１.１２ｇ、２.８８ｍｍｏｌ）を攪拌したジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を加えた。反応混合液を周囲温度で４時間攪拌し、次いでそれを乾固するまで濃縮し、淡黄色の油状物を得た。油状物を逆相プレパラティブＨＰＬＣで精製した（Ｐｒｉｍｅｓｐｈｅｒｅ Ｃ−１８、３０ｘ１００ｍｍ； ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２０−０.１％ＴＦＡ）。適当なフラクションを合わせて、乾固するまで減圧中で濃縮した。残渣を次いで少量のメタノール中に溶解し、ＭＣＸ ＬＰ抽出カートリッジを使用した（２ｘ６ｇ）。カートリッジをメタノール（４０ｍＬ）ですすぎ、次いで目的化合物を２Ｍ アンモニアのメタノール溶液（５０ｍＬ）で溶離した。生成物を含むフラクションを合わせて、濃縮し、残渣を水中に移した。この溶液を凍結乾燥して、表題化合物を淡黄色の固形物として得た（０.４９２ｇ、７８％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.50 (s, 5H), 5.13 (s, 1H), 3.09 (br s, 2H), 2.92-2.89 (m, 2H), 1.74 (m, 4H), 1.48 (br s, 2H). LC/MS: C13H17NO2に関する分析計算値: 219; 実測値: 220 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.50 (s, 5H), 5.13 (s, 1H), 3.09 (br s, 2H), 2.92-2.89 (m, 2H), 1.74 (m, 4H), 1.48 (br s, 2H). LC/MS: C13H17NO2に関する分析計算値: 219; 実測値: 220 (M+H)+.
Ｃａｐ−１５
ステップ１：（Ｓ）−１−フェニルエチル ２−ブロモ−２−フェニルアセテート
α−ブロモフェニル酢酸（１０.７５ｇ、０.０５０ｍｏｌ）、（Ｓ）−（−）−１−フェニルエタノール（７.９４ｇ、０.０６５ｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０.６１ｇ、５.０ｍｍｏｌ）を混合した乾燥ジクロロメタン溶液（１００ｍＬ）に、固体のＥＤＣI（１２.４６ｇ、０.０６５ｍｏｌ）を一度に一気に加えた。生じた溶液を室温でＡｒ下、１８時間攪拌し、次いでそれを酢酸エチルで希釈し、洗浄し（Ｈ２０ｘ２、食塩水）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、淡黄色の油状物を得た。この油状物をフラッシュクロマトグラフィーして（ＳｉＯ２／ヘキサン−酢酸エチル、４：１）、表題化合物を白色の固形物として得た（１１.６４ｇ、７３％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53-7.17 (m, 10H), 5.95 (q, J=6.6 Hz, 0.5H), 5.94 (q, J=6.6 Hz, 0.5H), 5.41 (s, 0.5H), 5.39 (s, 0.5H), 1.58 (d, J=6.6 Hz, 1.5H), 1.51 (d, J=6.6 Hz, 1.5H).
α−ブロモフェニル酢酸（１０.７５ｇ、０.０５０ｍｏｌ）、（Ｓ）−（−）−１−フェニルエタノール（７.９４ｇ、０.０６５ｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０.６１ｇ、５.０ｍｍｏｌ）を混合した乾燥ジクロロメタン溶液（１００ｍＬ）に、固体のＥＤＣI（１２.４６ｇ、０.０６５ｍｏｌ）を一度に一気に加えた。生じた溶液を室温でＡｒ下、１８時間攪拌し、次いでそれを酢酸エチルで希釈し、洗浄し（Ｈ２０ｘ２、食塩水）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、淡黄色の油状物を得た。この油状物をフラッシュクロマトグラフィーして（ＳｉＯ２／ヘキサン−酢酸エチル、４：１）、表題化合物を白色の固形物として得た（１１.６４ｇ、７３％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53-7.17 (m, 10H), 5.95 (q, J=6.6 Hz, 0.5H), 5.94 (q, J=6.6 Hz, 0.5H), 5.41 (s, 0.5H), 5.39 (s, 0.5H), 1.58 (d, J=6.6 Hz, 1.5H), 1.51 (d, J=6.6 Hz, 1.5H).
ステップ２：（Ｓ）−１−フェニルエチル （Ｒ）−２−（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）−２−フェニルアセテート
（Ｓ）−１−フェニルエチル ２−ブロモ−２−フェニルアセテート（０.４６４ｇ、１.４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（８ｍＬ）に、トリエチルアミン（０.６１ｍＬ、４.３５ｍｍｏｌ）、続いてヨウ化テトラブチルアンモニウム（０.２１５ｇ、０.５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で５分間攪拌し、次いで４−メチル−４−ヒドロキシピペリジン（０.２５１ｇ、２.１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２ｍＬ）を加えた。混合物を１時間、室温で攪拌し、次いでそれを５５〜６０℃（油浴温度）で４時間加熱した。冷却した反応混合物を次いで酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、洗浄し（Ｈ２０ｘ２、食塩水）、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し（０〜６０％酢酸エチル−ヘキサン）、まず、表題化合物の（Ｓ，Ｒ）−異性体を白色の固形物として得て（０.３０６ｇ、６０％）、次いで対応する（Ｓ，Ｓ）−異性体も白色の固形物として得た（０.１２０ｇ、２３％）。
（Ｓ，Ｒ）−異性体：1H NMR (CD3OD) δ 7.51-7.45 (m, 2H), 7.41-7.25 (m, 8H), 5.85 (q, J=6.6 Hz, 1H), 4.05 (s, 1H), 2.56-2.45 (m, 2H), 2.41-2.29 (m, 2H), 1.71-1.49 (m, 4H), 1.38 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.18 (s, 3H). LCMS: C22H27NO3に関する分析計算値: 353; 実測値: 354 (M+H)+.
（Ｓ，Ｓ）−異性体：1H NMR (CD3OD) δ 7.41-7.30 (m, 5H), 7.20-7.14 (m, 3H), 7.06-7.00 (m, 2H), 5.85 (q, J=6.6 Hz, 1H), 4.06 (s, 1H), 2.70-2.60 (m, 1H), 2.51 (dt, J=6.6, 3.3 Hz, 1H), 2.44-2.31 (m, 2H), 1.75-1.65 (m, 1H), 1.65-1.54 (m, 3H), 1.50 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.20 (s, 3H). LCMS: C22H27NO3に関する分析計算値: 353; 実測値: 354 (M+H)+.
（Ｓ）−１−フェニルエチル ２−ブロモ−２−フェニルアセテート（０.４６４ｇ、１.４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（８ｍＬ）に、トリエチルアミン（０.６１ｍＬ、４.３５ｍｍｏｌ）、続いてヨウ化テトラブチルアンモニウム（０.２１５ｇ、０.５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で５分間攪拌し、次いで４−メチル−４−ヒドロキシピペリジン（０.２５１ｇ、２.１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２ｍＬ）を加えた。混合物を１時間、室温で攪拌し、次いでそれを５５〜６０℃（油浴温度）で４時間加熱した。冷却した反応混合物を次いで酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、洗浄し（Ｈ２０ｘ２、食塩水）、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し（０〜６０％酢酸エチル−ヘキサン）、まず、表題化合物の（Ｓ，Ｒ）−異性体を白色の固形物として得て（０.３０６ｇ、６０％）、次いで対応する（Ｓ，Ｓ）−異性体も白色の固形物として得た（０.１２０ｇ、２３％）。
（Ｓ，Ｒ）−異性体：1H NMR (CD3OD) δ 7.51-7.45 (m, 2H), 7.41-7.25 (m, 8H), 5.85 (q, J=6.6 Hz, 1H), 4.05 (s, 1H), 2.56-2.45 (m, 2H), 2.41-2.29 (m, 2H), 1.71-1.49 (m, 4H), 1.38 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.18 (s, 3H). LCMS: C22H27NO3に関する分析計算値: 353; 実測値: 354 (M+H)+.
（Ｓ，Ｓ）−異性体：1H NMR (CD3OD) δ 7.41-7.30 (m, 5H), 7.20-7.14 (m, 3H), 7.06-7.00 (m, 2H), 5.85 (q, J=6.6 Hz, 1H), 4.06 (s, 1H), 2.70-2.60 (m, 1H), 2.51 (dt, J=6.6, 3.3 Hz, 1H), 2.44-2.31 (m, 2H), 1.75-1.65 (m, 1H), 1.65-1.54 (m, 3H), 1.50 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.20 (s, 3H). LCMS: C22H27NO3に関する分析計算値: 353; 実測値: 354 (M+H)+.
ステップ３：（Ｒ）−２−（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）−２−フェニル酢酸
（Ｓ）−１−フェニルエチル （Ｒ）−２−（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）−２−フェニルアセテート（０.１８５ｇ、０.５２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（３ｍＬ）に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。揮発物を連続的に減圧中で除去し、残渣を逆相プレパラティブＨＰＬＣで精製し（Ｐｒｉｍｅｓｐｈｅｒｅ Ｃ−１８、２０ｘ１００ｍｍ；ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２０−０.１％ＴＦＡ）、（ＴＦＡ塩としての）表題化合物を淡い青色の固形物として得た（０．１２８ｇ、９８％）。
LCMS: C14H19NO3に関する分析計算値: 249; 実測値: 250 (M+H)+.
（Ｓ）−１−フェニルエチル （Ｒ）−２−（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）−２−フェニルアセテート（０.１８５ｇ、０.５２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（３ｍＬ）に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。揮発物を連続的に減圧中で除去し、残渣を逆相プレパラティブＨＰＬＣで精製し（Ｐｒｉｍｅｓｐｈｅｒｅ Ｃ−１８、２０ｘ１００ｍｍ；ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２０−０.１％ＴＦＡ）、（ＴＦＡ塩としての）表題化合物を淡い青色の固形物として得た（０．１２８ｇ、９８％）。
LCMS: C14H19NO3に関する分析計算値: 249; 実測値: 250 (M+H)+.
Ｃａｐ−１６
ステップ１：（Ｓ）−１−フェニルエチル ２−（２−フルオロフェニル）アセテート
２−フルオロフェニル酢酸（５.４５ｇ、３５.４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−フェニルエタノール（５.６２ｇ、４６.０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣI（８.８２ｇ、４６.０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０.５６１ｇ、４.６０ｍｍｏｌ）を混合したＣＨ２Ｃｌ２溶液（１００ｍＬ）を室温で１２時間攪拌した。溶媒を次いで濃縮し、残渣をＨ２０−酢酸エチルで分液処理した。相を分離し、水層を酢酸エチル（２ｘ）で逆抽出した。有機相を合わせて、洗浄し（Ｈ２０、食塩水）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し（Ｂｉｏｔａｇｅ／０〜２０％酢酸エチル−ヘキサン）、表題化合物を無色の油状物として得た（８.３８ｇ、９２％）。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.32-7.23 (m, 7H), 7.10-7.04 (m, 2), 5.85 (q, J=6.5 Hz, 1H), 3.71 (s, 2H), 1.48 (d, J=6.5 Hz, 3H).
２−フルオロフェニル酢酸（５.４５ｇ、３５.４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−フェニルエタノール（５.６２ｇ、４６.０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣI（８.８２ｇ、４６.０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０.５６１ｇ、４.６０ｍｍｏｌ）を混合したＣＨ２Ｃｌ２溶液（１００ｍＬ）を室温で１２時間攪拌した。溶媒を次いで濃縮し、残渣をＨ２０−酢酸エチルで分液処理した。相を分離し、水層を酢酸エチル（２ｘ）で逆抽出した。有機相を合わせて、洗浄し（Ｈ２０、食塩水）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し（Ｂｉｏｔａｇｅ／０〜２０％酢酸エチル−ヘキサン）、表題化合物を無色の油状物として得た（８.３８ｇ、９２％）。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.32-7.23 (m, 7H), 7.10-7.04 (m, 2), 5.85 (q, J=6.5 Hz, 1H), 3.71 (s, 2H), 1.48 (d, J=6.5 Hz, 3H).
ステップ２：（Ｒ）−（（Ｓ）−１−フェニルエチル） ２−（２−フルオロフェニル）−２−（ピペリジン−１−イル）アセテート
（Ｓ）−１−フェニルエチル ２−（２−フルオロフェニル）アセテート（５.００ｇ、１９.４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１２００ｍＬ）に、０℃でＤＢＵ（６.１９ｇ、４０.７ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温に加温し、その間、３０分間攪拌した。溶液を次いで−７８℃に冷却し、ＣＢｒ４（１３.５ｇ、４０.７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１００ｍＬ）を加え、混合物を−１０℃に加温し、その温度で２時間攪拌した。反応混合液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水でクエンチし、層を分離した。水層を酢酸エチル（２ｘ）で逆抽出し、有機相を合わせて、洗浄し（Ｈ２０、食塩水）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧中で濃縮した。残渣にピペリジン（５.７３ｍＬ、５８.１ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で２４時間攪拌した。揮発物を次いで減圧中で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し（Ｂｉｏｔａｇｅ／０〜３０％ジエチルエーテル−ヘキサン）、純粋なジアステレオマー混合物（１Ｈ ＮＭＲで２：１の割合）を黄色の油状物として得て（２.０７ｇ、３１％）、併せて未反応の出発物質も得た（２.５３ｇ、５１％）。ジアステレオマー混合物をさらにクロマトグラフィーで精製して（Ｂｉｏｔａｇｅ／０〜１０％ジエチルエーテル−トルエン）、表題化合物を無色の油状物として得た（０.７３７ｇ、１１％）。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.52 (ddd, J=9.4, 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.33 - 7.40 (m, 1), 7.23 - 7.23 (m, 4H), 7.02 - 7.23 (m, 4H), 5.86 (q, J=6.6 Hz, 1H), 4.45 (s, 1H), 2.39 - 2.45 (m, 4H), 1.52 - 1.58 (m, 4H), 1.40 - 1.42 (m, 1H), 1.38 (d, J=6.6 Hz, 3H). LCMS: C21H24FNO2に関する分析計算値: 341; 実測値: 342 (M+H)+.
（Ｓ）−１−フェニルエチル ２−（２−フルオロフェニル）アセテート（５.００ｇ、１９.４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１２００ｍＬ）に、０℃でＤＢＵ（６.１９ｇ、４０.７ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温に加温し、その間、３０分間攪拌した。溶液を次いで−７８℃に冷却し、ＣＢｒ４（１３.５ｇ、４０.７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１００ｍＬ）を加え、混合物を−１０℃に加温し、その温度で２時間攪拌した。反応混合液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水でクエンチし、層を分離した。水層を酢酸エチル（２ｘ）で逆抽出し、有機相を合わせて、洗浄し（Ｈ２０、食塩水）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧中で濃縮した。残渣にピペリジン（５.７３ｍＬ、５８.１ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で２４時間攪拌した。揮発物を次いで減圧中で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し（Ｂｉｏｔａｇｅ／０〜３０％ジエチルエーテル−ヘキサン）、純粋なジアステレオマー混合物（１Ｈ ＮＭＲで２：１の割合）を黄色の油状物として得て（２.０７ｇ、３１％）、併せて未反応の出発物質も得た（２.５３ｇ、５１％）。ジアステレオマー混合物をさらにクロマトグラフィーで精製して（Ｂｉｏｔａｇｅ／０〜１０％ジエチルエーテル−トルエン）、表題化合物を無色の油状物として得た（０.７３７ｇ、１１％）。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.52 (ddd, J=9.4, 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.33 - 7.40 (m, 1), 7.23 - 7.23 (m, 4H), 7.02 - 7.23 (m, 4H), 5.86 (q, J=6.6 Hz, 1H), 4.45 (s, 1H), 2.39 - 2.45 (m, 4H), 1.52 - 1.58 (m, 4H), 1.40 - 1.42 (m, 1H), 1.38 (d, J=6.6 Hz, 3H). LCMS: C21H24FNO2に関する分析計算値: 341; 実測値: 342 (M+H)+.
ステップ３：（Ｒ）−２−（２−フルオロフェニル）−２−（ピペリジン−１−イル）酢酸
（Ｒ）−（（Ｓ）−１−フェニルエチル） ２−（２−フルオロフェニル）−２−（ピペリジン−１−イル）アセテート（０.７３７ｇ、２.１６ｍｍｏｌ）および２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０.０７０ｇ）を混合したエタノール溶液（３０ｍＬ）を室温の大気圧下で（Ｈ２バルーン）、２時間水素化した。溶液を次いでＡｒでパージし、珪藻土［セライト（登録商標）］で濾過し、減圧中で濃縮し、表題化合物を無色の固形物（０.５０３ｇ、９８％）として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.65 (ddd, J=9.1, 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.47-7.53 (m, 1H), 7.21-7.30 (m, 2H), 3.07-3.13 (m, 4H), 1.84 (br s, 4H), 1.62 (br s, 2H). LCMS: C13H16FNO2に関する分析計算値: 237; 実測値: 238 (M+H)+.
（Ｒ）−（（Ｓ）−１−フェニルエチル） ２−（２−フルオロフェニル）−２−（ピペリジン−１−イル）アセテート（０.７３７ｇ、２.１６ｍｍｏｌ）および２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０.０７０ｇ）を混合したエタノール溶液（３０ｍＬ）を室温の大気圧下で（Ｈ２バルーン）、２時間水素化した。溶液を次いでＡｒでパージし、珪藻土［セライト（登録商標）］で濾過し、減圧中で濃縮し、表題化合物を無色の固形物（０.５０３ｇ、９８％）として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.65 (ddd, J=9.1, 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.47-7.53 (m, 1H), 7.21-7.30 (m, 2H), 3.07-3.13 (m, 4H), 1.84 (br s, 4H), 1.62 (br s, 2H). LCMS: C13H16FNO2に関する分析計算値: 237; 実測値: 238 (M+H)+.
Ｃａｐ−１７
ステップ１：（Ｓ）−１−フェニルエチル （Ｒ）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）− ２−フェニルアセテート
（Ｓ）−１−フェニルエチル ２−ブロモ−２−フェニルアセテート（１.５０ｇ、４.７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２５ｍＬ）に、トリエチルアミン（１.３１ｍＬ、９.４２ｍｍｏｌ）、続いてヨウ化テトラブチルアンモニウム（０.３４７ｇ、０.９４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で５分間攪拌し、次いで４−フェニル−４−ヒドロキシピペリジン（１.００ｇ、５.６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５ｍＬ）を加えた。混合物を１６時間攪拌し、次いでそれを酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、洗浄し（Ｈ２０ｘ２、食塩水）、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製し（０〜６０％酢酸エチル−ヘキサン）、１Ｈ ＮＭＲによれば、約 ２：１ のジアステレオマー混合物を得た。これらの異性体の分離は超臨界流体クロマトグラフィーで行い（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−Ｈ、 ３０ｘ２５０ｍｍ；３５℃で、２０％エタノールのＣＯ２溶液中）、まず表題化合物の（Ｒ）−異性体を黄色の油状物として得て（０.５３４ｇ、２７％）、次いで対応する（Ｓ）−異性体も黄色の油状物として得た（０.２７１ｇ、１４％）。
（Ｓ，Ｒ）−異性体：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.55-7.47 (m, 4H), 7.44-7.25 (m, 10H), 7.25-7.17 (m, 1H), 5.88 (q, J=6.6 Hz, 1H), 4.12 (s, 1H), 2.82-2.72 (m, 1H), 2.64 (dt, J=11.1, 2.5 Hz, 1H), 2.58-2.52 (m, 1H), 2.40 (dt, J=11.1, 2.5 Hz, 1H), 2.20 (dt, J=12.1, 4.6 Hz, 1H), 2.10 (dt, J=12.1, 4.6 Hz, 1H), 1.72-1.57 (m, 2H), 1.53 (d, J=6.5 Hz, 3H). LCMS: C27H29NO3に関する分析計算値: 415; 実測値: 416 (M+H)+;
（Ｓ，Ｓ）−異性体：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.55-7.48 (m, 2H), 7.45-7.39 (m, 2H), 7.38-7.30 (m, 5H), 7.25-7.13 (m, 4H), 7.08-7.00 (m, 2H), 5.88 (q, J=6.6 Hz, 1H), 4.12 (s, 1H), 2.95-2.85 (m, 1H), 2.68 (dt, J=11.1, 2.5 Hz, 1H), 2.57-2.52 (m, 1H), 2.42 (dt, J=11.1, 2.5 Hz, 1H), 2.25 (dt, J=12.1, 4.6 Hz, 1H), 2.12 (dt, J=12.1, 4.6 Hz, 1H), 1.73 (dd, J=13.6, 3.0 Hz, 1H), 1.64 (dd, J=13.6, 3.0 Hz, 1H), 1.40 (d, J=6.6 Hz, 3H). LCMS: C27H29NO3に関する分析計算値: 415; 実測値: 416 (M+H)+.
（Ｓ）−１−フェニルエチル ２−ブロモ−２−フェニルアセテート（１.５０ｇ、４.７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２５ｍＬ）に、トリエチルアミン（１.３１ｍＬ、９.４２ｍｍｏｌ）、続いてヨウ化テトラブチルアンモニウム（０.３４７ｇ、０.９４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で５分間攪拌し、次いで４−フェニル−４−ヒドロキシピペリジン（１.００ｇ、５.６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５ｍＬ）を加えた。混合物を１６時間攪拌し、次いでそれを酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、洗浄し（Ｈ２０ｘ２、食塩水）、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製し（０〜６０％酢酸エチル−ヘキサン）、１Ｈ ＮＭＲによれば、約 ２：１ のジアステレオマー混合物を得た。これらの異性体の分離は超臨界流体クロマトグラフィーで行い（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−Ｈ、 ３０ｘ２５０ｍｍ；３５℃で、２０％エタノールのＣＯ２溶液中）、まず表題化合物の（Ｒ）−異性体を黄色の油状物として得て（０.５３４ｇ、２７％）、次いで対応する（Ｓ）−異性体も黄色の油状物として得た（０.２７１ｇ、１４％）。
（Ｓ，Ｒ）−異性体：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.55-7.47 (m, 4H), 7.44-7.25 (m, 10H), 7.25-7.17 (m, 1H), 5.88 (q, J=6.6 Hz, 1H), 4.12 (s, 1H), 2.82-2.72 (m, 1H), 2.64 (dt, J=11.1, 2.5 Hz, 1H), 2.58-2.52 (m, 1H), 2.40 (dt, J=11.1, 2.5 Hz, 1H), 2.20 (dt, J=12.1, 4.6 Hz, 1H), 2.10 (dt, J=12.1, 4.6 Hz, 1H), 1.72-1.57 (m, 2H), 1.53 (d, J=6.5 Hz, 3H). LCMS: C27H29NO3に関する分析計算値: 415; 実測値: 416 (M+H)+;
（Ｓ，Ｓ）−異性体：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.55-7.48 (m, 2H), 7.45-7.39 (m, 2H), 7.38-7.30 (m, 5H), 7.25-7.13 (m, 4H), 7.08-7.00 (m, 2H), 5.88 (q, J=6.6 Hz, 1H), 4.12 (s, 1H), 2.95-2.85 (m, 1H), 2.68 (dt, J=11.1, 2.5 Hz, 1H), 2.57-2.52 (m, 1H), 2.42 (dt, J=11.1, 2.5 Hz, 1H), 2.25 (dt, J=12.1, 4.6 Hz, 1H), 2.12 (dt, J=12.1, 4.6 Hz, 1H), 1.73 (dd, J=13.6, 3.0 Hz, 1H), 1.64 (dd, J=13.6, 3.0 Hz, 1H), 1.40 (d, J=6.6 Hz, 3H). LCMS: C27H29NO3に関する分析計算値: 415; 実測値: 416 (M+H)+.
以下のエステルを同様の方法で製造した。
保持時間を決定するためのキラルＳＦＣ条件
条件（Condition）I
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈカラム、４.６２ｘ５０ｍｍ、５μｍ
溶媒：０.１％ＤＥＡを有する、９０％ＣＯ２−１０％メタノール
温度：３５℃
圧力：１５０バール
流速：２.０ｍＬ／分
２２０ｎｍでＵＶモニター
注入：１.０ｍｇ／３ｍＬのメタノール
条件（Condition）II
カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈカラム、４.６２ｘ５０ｍｍ、５μｍ
溶媒：０.１％ＤＥＡを有する、９０％ＣＯ２−１０％メタノール
温度：３５℃
圧力：１５０バール
流速：２.０ｍＬ／分
２２０ｎｍでＵＶモニター
注入：１.０ｍｇ／ｍＬのメタノール
保持時間を決定するためのキラルＳＦＣ条件
条件（Condition）I
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈカラム、４.６２ｘ５０ｍｍ、５μｍ
溶媒：０.１％ＤＥＡを有する、９０％ＣＯ２−１０％メタノール
温度：３５℃
圧力：１５０バール
流速：２.０ｍＬ／分
２２０ｎｍでＵＶモニター
注入：１.０ｍｇ／３ｍＬのメタノール
条件（Condition）II
カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈカラム、４.６２ｘ５０ｍｍ、５μｍ
溶媒：０.１％ＤＥＡを有する、９０％ＣＯ２−１０％メタノール
温度：３５℃
圧力：１５０バール
流速：２.０ｍＬ／分
２２０ｎｍでＵＶモニター
注入：１.０ｍｇ／ｍＬのメタノール
Ｃａｐ１７、ステップ２；（Ｒ）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−２−フェニル酢酸
（Ｓ）−１−フェニルエチル （Ｒ）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−２−フェニルアセテート（０.３５０ｇ、０.８４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５ｍＬ）に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。揮発物を連続的に減圧中で除去し、残渣を逆相プレパラティブＨＰＬＣで精製し（Ｐｒｉｍｅｓｐｈｅｒｅ Ｃ−１８、２０ｘ１００ｍｍ；ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２０−０.１％ＴＦＡ）、（ＴＦＡ塩として）表題化合物を白色の固形物で得た（０.２３０ｇ、８８％）。
LCMS: C19H21NO3に関する分析計算値: 311.15; 実測値: 312 (M+H)+.
（Ｓ）−１−フェニルエチル （Ｒ）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−２−フェニルアセテート（０.３５０ｇ、０.８４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５ｍＬ）に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。揮発物を連続的に減圧中で除去し、残渣を逆相プレパラティブＨＰＬＣで精製し（Ｐｒｉｍｅｓｐｈｅｒｅ Ｃ−１８、２０ｘ１００ｍｍ；ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２０−０.１％ＴＦＡ）、（ＴＦＡ塩として）表題化合物を白色の固形物で得た（０.２３０ｇ、８８％）。
LCMS: C19H21NO3に関する分析計算値: 311.15; 実測値: 312 (M+H)+.
以下のカルボン酸を同様の方法で、光学的に純粋な形態で製造した。
保持時間を決定するためのＬＣＭＳ条件
条件（Condition）I
カラム： Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ ４.６ｘ５０ｍｍ Ｓ１０
開始％Ｂ＝０
最終％Ｂ＝１００
グラジエント時間＝４分
流速＝４ｍＬ／分
波長＝２２０
溶媒Ａ＝１０％メタノール−９０％Ｈ２０−０.１％ＴＦＡ
溶媒Ｂ＝９０％メタノール−１０％Ｈ２０−０.１％ＴＦＡ
条件（Condition）II
カラム：Ｗａｔｅｒs−Ｓｕｎｆｉｒｅ ４.６ｘ５０ｍｍ Ｓ５
開始％Ｂ＝０
最終％Ｂ＝１００
グラジエント時間＝２分
流速＝４ｍＬ／分
波長＝２２０
溶媒Ａ＝１０％メタノール−９０％Ｈ２０−０.１％ＴＦＡ
溶媒Ｂ＝９０％メタノール−１０％Ｈ２０−０.１％ＴＦＡ
条件（Condition）III
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ １０μ ３.０ｘ５０ｍｍ
開始％Ｂ＝０
最終％Ｂ＝１００
グラジエント時間＝２分
流速＝４ｍＬ／分
波長＝２２０
溶媒Ａ＝１０％メタノール−９０％Ｈ２０−０.１％ＴＦＡ
溶媒Ｂ＝９０％メタノール−１０％Ｈ２０−０.１％ＴＦＡ
保持時間を決定するためのＬＣＭＳ条件
条件（Condition）I
カラム： Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ ４.６ｘ５０ｍｍ Ｓ１０
開始％Ｂ＝０
最終％Ｂ＝１００
グラジエント時間＝４分
流速＝４ｍＬ／分
波長＝２２０
溶媒Ａ＝１０％メタノール−９０％Ｈ２０−０.１％ＴＦＡ
溶媒Ｂ＝９０％メタノール−１０％Ｈ２０−０.１％ＴＦＡ
条件（Condition）II
カラム：Ｗａｔｅｒs−Ｓｕｎｆｉｒｅ ４.６ｘ５０ｍｍ Ｓ５
開始％Ｂ＝０
最終％Ｂ＝１００
グラジエント時間＝２分
流速＝４ｍＬ／分
波長＝２２０
溶媒Ａ＝１０％メタノール−９０％Ｈ２０−０.１％ＴＦＡ
溶媒Ｂ＝９０％メタノール−１０％Ｈ２０−０.１％ＴＦＡ
条件（Condition）III
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ １０μ ３.０ｘ５０ｍｍ
開始％Ｂ＝０
最終％Ｂ＝１００
グラジエント時間＝２分
流速＝４ｍＬ／分
波長＝２２０
溶媒Ａ＝１０％メタノール−９０％Ｈ２０−０.１％ＴＦＡ
溶媒Ｂ＝９０％メタノール−１０％Ｈ２０−０.１％ＴＦＡ
Ｃａｐ−１８
ステップ１；（Ｒ，Ｓ）−エチル ２−（４−ピリジル）−２−ブロモアセテート
エチル ４−ピリジルアセテート（１.００ｇ、６.０５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液（１５０ｍＬ）に、アルゴン下、０℃でＤＢＵ（０.９９ｍＬ、６.６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を３０分かけて室温に加温し、次いでそれを−７８℃に冷却した。この混合物にＣＢｒ４（２.２１ｇ、６.６６ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で２時間攪拌を続けた。反応混合液を次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水でクエンチし、相を分離した。有機相を洗浄し（食塩水）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧中で濃縮した。生じた黄色の油状物を直ちにフラッシュクロマトグラフィーで精製し（ＳｉＯ２／ヘキサン−酢酸エチル、１：１）、表題化合物を何らかの不安定な黄色の油状物として得た（１.４０ｇ、９５％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62 (dd, J=4.6, 1.8 Hz, 2H), 7.45 (dd, J=4.6, 1.8 Hz, 2H), 5.24 (s, 1H), 4.21-4.29 (m, 2H), 1.28 (t, J=7.1 Hz, 3H). LCMS: C9H10BrNO2に関する分析計算値: 242, 244; 実測値: 243, 245 (M+H)+.
エチル ４−ピリジルアセテート（１.００ｇ、６.０５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液（１５０ｍＬ）に、アルゴン下、０℃でＤＢＵ（０.９９ｍＬ、６.６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を３０分かけて室温に加温し、次いでそれを−７８℃に冷却した。この混合物にＣＢｒ４（２.２１ｇ、６.６６ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で２時間攪拌を続けた。反応混合液を次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水でクエンチし、相を分離した。有機相を洗浄し（食塩水）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧中で濃縮した。生じた黄色の油状物を直ちにフラッシュクロマトグラフィーで精製し（ＳｉＯ２／ヘキサン−酢酸エチル、１：１）、表題化合物を何らかの不安定な黄色の油状物として得た（１.４０ｇ、９５％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62 (dd, J=4.6, 1.8 Hz, 2H), 7.45 (dd, J=4.6, 1.8 Hz, 2H), 5.24 (s, 1H), 4.21-4.29 (m, 2H), 1.28 (t, J=7.1 Hz, 3H). LCMS: C9H10BrNO2に関する分析計算値: 242, 244; 実測値: 243, 245 (M+H)+.
ステップ２；（Ｒ，Ｓ）−エチル ２−（４−ピリジル）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）アセテート
（Ｒ，Ｓ）−エチル ２−（４−ピリジル）−２−ブロモアセテート（１.４０ｇ、８.４８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）に、室温でジメチルアミン（２ＭのＴＨＦ溶液中、８.５ｍＬ、１７.０ｍｍｏｌ）を加えた。反応の完了後（薄層クロマトグラフィーにより判断）、揮発物を減圧中で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し（Ｂｉｏｔａｇｅ、４０＋Ｍ ＳｉＯ２カラム；５０％〜１００％ 酢酸エチル−ヘキサン）、表題化合物を淡黄色の油状物として得た（０.５３９ｇ、３１％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.58 (d, J=6.0 Hz, 2H), 7.36 (d, J=6.0 Hz, 2H), 4.17 (m, 2H), 3.92 (s, 1H), 2.27 (s, 6H), 1.22 (t, J=7.0 Hz). LCMS: C11H16N2O2に関する分析計算値: 208; 実測値: 209 (M+H)+.
（Ｒ，Ｓ）−エチル ２−（４−ピリジル）−２−ブロモアセテート（１.４０ｇ、８.４８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）に、室温でジメチルアミン（２ＭのＴＨＦ溶液中、８.５ｍＬ、１７.０ｍｍｏｌ）を加えた。反応の完了後（薄層クロマトグラフィーにより判断）、揮発物を減圧中で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し（Ｂｉｏｔａｇｅ、４０＋Ｍ ＳｉＯ２カラム；５０％〜１００％ 酢酸エチル−ヘキサン）、表題化合物を淡黄色の油状物として得た（０.５３９ｇ、３１％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.58 (d, J=6.0 Hz, 2H), 7.36 (d, J=6.0 Hz, 2H), 4.17 (m, 2H), 3.92 (s, 1H), 2.27 (s, 6H), 1.22 (t, J=7.0 Hz). LCMS: C11H16N2O2に関する分析計算値: 208; 実測値: 209 (M+H)+.
ステップ３；（Ｒ，Ｓ）−２−（４−ピリジル）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）酢酸
（Ｒ，Ｓ）−エチル ２−（４−ピリジル）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）アセテート（０.２００ｇ、０.９６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ−メタノール−Ｈ２０混合溶液（１：１：１、６ｍＬ）に、粉末ＬｉＯＨ（０.１２０ｇ、４.９９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。溶液を３時間攪拌し、次いでそれを１ＮのＨＣｌを用いてｐＨ６に酸性化した。水相を酢酸エチルで洗浄し、次いでそれを凍結乾燥し、表題化合物の二塩酸塩を黄色の固形物（ＬｉＣｌを含む）として得た。生成物をそのまま次の工程で用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (d, J=5.7 Hz, 2H), 7.34 (d, J=5.7 Hz, 2H), 3.56 (s, 1H), 2.21 (s, 6H).
（Ｒ，Ｓ）−エチル ２−（４−ピリジル）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）アセテート（０.２００ｇ、０.９６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ−メタノール−Ｈ２０混合溶液（１：１：１、６ｍＬ）に、粉末ＬｉＯＨ（０.１２０ｇ、４.９９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。溶液を３時間攪拌し、次いでそれを１ＮのＨＣｌを用いてｐＨ６に酸性化した。水相を酢酸エチルで洗浄し、次いでそれを凍結乾燥し、表題化合物の二塩酸塩を黄色の固形物（ＬｉＣｌを含む）として得た。生成物をそのまま次の工程で用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (d, J=5.7 Hz, 2H), 7.34 (d, J=5.7 Hz, 2H), 3.56 (s, 1H), 2.21 (s, 6H).
以下の実施例を下記に示す方法を用いて同様に製造した。
Ｃａｐ−３７
ステップ１；（Ｒ，Ｓ）−エチル ２−（キノリン−３−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−アセテート
エチル Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノアセテート（０.４６２ｇ、３.５４ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１.９０ｇ、８.９５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（０.０９０ｇ、０.１７６ｍｍｏｌ）およびトルエン（１０ｍＬ）の混合物を、Ａｒのバブル流で１５分間脱気した。反応混合液を次いで１００℃で１２時間加熱し、それを室温に冷却し、Ｈ２０に注いだ。混合物を酢酸エチル（２ｘ）で抽出し、有機相を合わせて、洗浄し（Ｈ２０、食塩水）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧中で濃縮した。残渣をまず逆相プレパラティブＨＰＬＣで精製し（Ｐｒｉｍｅｓｐｈｅｒｅ Ｃ−１８、３０ｘ１００ｍｍ；ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２０−５ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ）、次いでフラッシュクロマトグラフィーで精製し（ＳｉＯ２／ヘキサン−酢酸エチル、１：１）、表題化合物を橙色の油状物として得た（０.１２８ｇ、１７％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.90 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.32 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.03-8.01 (m, 2H), 7.77 (ddd, J=8.3, 6.8, 1.5 Hz, 1H), 7.62 (ddd, J=8.3, 6.8, 1.5 Hz, 1H), 4.35 (s, 1H), 4.13 (m, 2H), 2.22 (s, 6H), 1.15 (t, J=7.0 Hz, 3H). LCMS: C15H18N2O2に関する分析計算値: 258; 実測値: 259 (M+H)+.
エチル Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノアセテート（０.４６２ｇ、３.５４ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１.９０ｇ、８.９５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（０.０９０ｇ、０.１７６ｍｍｏｌ）およびトルエン（１０ｍＬ）の混合物を、Ａｒのバブル流で１５分間脱気した。反応混合液を次いで１００℃で１２時間加熱し、それを室温に冷却し、Ｈ２０に注いだ。混合物を酢酸エチル（２ｘ）で抽出し、有機相を合わせて、洗浄し（Ｈ２０、食塩水）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧中で濃縮した。残渣をまず逆相プレパラティブＨＰＬＣで精製し（Ｐｒｉｍｅｓｐｈｅｒｅ Ｃ−１８、３０ｘ１００ｍｍ；ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２０−５ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ）、次いでフラッシュクロマトグラフィーで精製し（ＳｉＯ２／ヘキサン−酢酸エチル、１：１）、表題化合物を橙色の油状物として得た（０.１２８ｇ、１７％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.90 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.32 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.03-8.01 (m, 2H), 7.77 (ddd, J=8.3, 6.8, 1.5 Hz, 1H), 7.62 (ddd, J=8.3, 6.8, 1.5 Hz, 1H), 4.35 (s, 1H), 4.13 (m, 2H), 2.22 (s, 6H), 1.15 (t, J=7.0 Hz, 3H). LCMS: C15H18N2O2に関する分析計算値: 258; 実測値: 259 (M+H)+.
ステップ２；（Ｒ，Ｓ） ２−（キノリン−３−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）酢酸
（Ｒ，Ｓ）−エチル ２−（キノリン−３−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）アセテート（０.１２２ｇ、０.４７２ｍｍｏｌ）および６ＭのＨＣｌ（３ｍＬ）の混合物を１００℃で１２時間加熱した。溶媒を減圧中で除去し、表題化合物の二塩酸塩を淡黄色の泡沫状物として得た（０.１６９ｇ、＞１００％）。続く工程で、該不純物質をさらなる精製をせずに用いた。
LCMS:C13H14N2O2に関する分析計算値: 230; 実測値: 231 (M+H)+.
（Ｒ，Ｓ）−エチル ２−（キノリン−３−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）アセテート（０.１２２ｇ、０.４７２ｍｍｏｌ）および６ＭのＨＣｌ（３ｍＬ）の混合物を１００℃で１２時間加熱した。溶媒を減圧中で除去し、表題化合物の二塩酸塩を淡黄色の泡沫状物として得た（０.１６９ｇ、＞１００％）。続く工程で、該不純物質をさらなる精製をせずに用いた。
LCMS:C13H14N2O2に関する分析計算値: 230; 実測値: 231 (M+H)+.
Ｃａｐ−３８
ステップ１；（Ｒ）−（（Ｓ）−１−フェニルエチル） ２−（ジメチルアミノ）−２−（２−フルオロフェニル）アセテートおよび（Ｓ）−（（Ｓ）−１−フェニルエチル） ２−（ジメチルアミノ）−２−（２−フルオロフェニル）アセテート
（ＲＳ）−２−（ジメチルアミノ）−２−（２−フルオロフェニル）酢酸（２.６０ｇ、１３.１９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０.２０９ｇ、１.７１ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−１−フェニルエタノール（２.０９ｇ、１７.１５ｍｍｏｌ）を混合したＣＨ２Ｃｌ２溶液（４０ｍＬ）に、ＥＤＣI（３.２９ｇ、１７.１５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１２時間攪拌した。溶媒を次いで減圧中で除去し、残渣を酢酸エチル−Ｈ２０で分液処理した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２ｘ）で逆抽出し、有機相を合わせて、洗浄し（Ｈ２０、食塩水）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（Ｂｉｏｔａｇｅ／０〜５０％ジエチルエーテル−ヘキサン）。次いで、生じた純粋なジアステレオマー混合物を逆相プレパラティブＨＰＬＣで分離し（Ｐｒｉｍｅｓｐｈｅｒｅ Ｃ−１８、３０ｘ１００ｍｍ；ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２０−０.１％ＴＦＡ）、最初に（Ｓ）−１−フェネチル （Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−２−（２−フルオロフェニル）アセテート（０.５０１ｇ、１３％）を得て、次いで（Ｓ）−１−フェネチル （Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−２−（２−フルオロフェニル）−アセテート（０.７２７ｇ、１８％）を得て、いずれもＴＦＡ塩として得た。
（Ｓ，Ｒ）−異性体：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.65-7.70 (m, 1H), 7.55-7.60 (ddd, J=9.4, 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.36-7.41 (m, 2H), 7.28-7.34 (m, 5H), 6.04 (q, J=6.5 Hz, 1H), 5.60 (s, 1H), 2.84 (s, 6H), 1.43 (d, J=6.5 Hz, 3H). LCMS: C18H20FNO2に関する分析計算値: 301; 実測値: 302 (M+H)+；
（Ｓ，Ｓ）−異性体：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.58-7.63 (m, 1H), 7.18-7.31 (m, 6H), 7.00 (dd, J=8.5, 1.5 Hz, 2H), 6.02 (q, J=6.5 Hz, 1H), 5.60 (s, 1H), 2.88 (s, 6H), 1.54 (d, J=6.5 Hz, 3H). LCMS: C18H20FNO2に関する分析計算値: 301; 実測値: 302 (M+H)+.
（ＲＳ）−２−（ジメチルアミノ）−２−（２−フルオロフェニル）酢酸（２.６０ｇ、１３.１９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０.２０９ｇ、１.７１ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−１−フェニルエタノール（２.０９ｇ、１７.１５ｍｍｏｌ）を混合したＣＨ２Ｃｌ２溶液（４０ｍＬ）に、ＥＤＣI（３.２９ｇ、１７.１５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１２時間攪拌した。溶媒を次いで減圧中で除去し、残渣を酢酸エチル−Ｈ２０で分液処理した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２ｘ）で逆抽出し、有機相を合わせて、洗浄し（Ｈ２０、食塩水）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（Ｂｉｏｔａｇｅ／０〜５０％ジエチルエーテル−ヘキサン）。次いで、生じた純粋なジアステレオマー混合物を逆相プレパラティブＨＰＬＣで分離し（Ｐｒｉｍｅｓｐｈｅｒｅ Ｃ−１８、３０ｘ１００ｍｍ；ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２０−０.１％ＴＦＡ）、最初に（Ｓ）−１−フェネチル （Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−２−（２−フルオロフェニル）アセテート（０.５０１ｇ、１３％）を得て、次いで（Ｓ）−１−フェネチル （Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−２−（２−フルオロフェニル）−アセテート（０.７２７ｇ、１８％）を得て、いずれもＴＦＡ塩として得た。
（Ｓ，Ｒ）−異性体：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.65-7.70 (m, 1H), 7.55-7.60 (ddd, J=9.4, 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.36-7.41 (m, 2H), 7.28-7.34 (m, 5H), 6.04 (q, J=6.5 Hz, 1H), 5.60 (s, 1H), 2.84 (s, 6H), 1.43 (d, J=6.5 Hz, 3H). LCMS: C18H20FNO2に関する分析計算値: 301; 実測値: 302 (M+H)+；
（Ｓ，Ｓ）−異性体：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.58-7.63 (m, 1H), 7.18-7.31 (m, 6H), 7.00 (dd, J=8.5, 1.5 Hz, 2H), 6.02 (q, J=6.5 Hz, 1H), 5.60 (s, 1H), 2.88 (s, 6H), 1.54 (d, J=6.5 Hz, 3H). LCMS: C18H20FNO2に関する分析計算値: 301; 実測値: 302 (M+H)+.
ステップ２；（Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−２−（２−フルオロフェニル）酢酸
（Ｒ）−（（Ｓ）−１−フェニルエチル） ２−（ジメチルアミノ）−２−（２−フルオロフェニル）アセテートＴＦＡ塩（１.２５ｇ、３.０１ｍｍｏｌ）および２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０.１２５ｇ）を混合したエタノール溶液（３０ｍＬ）を、室温、大気圧（Ｈ２バルーン）下で４時間、水素化した。次いで、溶液をＡｒでパージし、珪藻土［セライト（登録商標）］で濾過し、減圧中で濃縮し、表題化合物を無色の固形物として得た（０.５０３ｇ、９８％）。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.53-7.63 (m, 2H), 7.33-7.38 (m, 2H), 5.36 (s, 1H), 2.86 (s, 6H). LCMS: C10H12FNO2に関する分析計算値: 197; 実測値: 198 (M+H)+.
（Ｒ）−（（Ｓ）−１−フェニルエチル） ２−（ジメチルアミノ）−２−（２−フルオロフェニル）アセテートＴＦＡ塩（１.２５ｇ、３.０１ｍｍｏｌ）および２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０.１２５ｇ）を混合したエタノール溶液（３０ｍＬ）を、室温、大気圧（Ｈ２バルーン）下で４時間、水素化した。次いで、溶液をＡｒでパージし、珪藻土［セライト（登録商標）］で濾過し、減圧中で濃縮し、表題化合物を無色の固形物として得た（０.５０３ｇ、９８％）。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.53-7.63 (m, 2H), 7.33-7.38 (m, 2H), 5.36 (s, 1H), 2.86 (s, 6H). LCMS: C10H12FNO2に関する分析計算値: 197; 実測値: 198 (M+H)+.
Ｓ−異性体を、（Ｓ）−（（Ｓ）−１−フェニルエチル） ２−（ジメチルアミノ）−２−（２−フルオロフェニル）アセテートのＴＦＡ塩から、同様の方法で得ることができた。
Ｃａｐ−３９
（Ｒ）−（２−クロロフェニル）グリシン（０.３００ｇ、１.６２ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（３５％水溶液、０.８０ｍＬ、３.２３ｍｍｏｌ）および２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０.０５０ｇ）の混合物を、室温、大気圧雰囲気（Ｈ２バルーン）下で４時間、水素化した。溶液を次いでＡｒでパージし、珪藻土［セライト（登録商標）］で濾過し、減圧中で濃縮した。残渣を逆相プレパラティブＨＰＬＣで精製し（Ｐｒｉｍｅｓｐｈｅｒｅ Ｃ−１８、３０ｘ１００ｍｍ；ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２０−０.１％ＴＦＡ）、表題化合物の（Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−２−（２−クロロフェニル）酢酸のＴＦＡ塩を無色の油状物として得た（０.２９０ｇ、５５％）。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.59-7.65 (m, 2H), 7.45-7.53 (m, 2H), 5.40 (s, 1H), 2.87 (s, 6H). LCMS: C10H12ClNO2に関する分析計算値: 213; 実測値: 214 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.59-7.65 (m, 2H), 7.45-7.53 (m, 2H), 5.40 (s, 1H), 2.87 (s, 6H). LCMS: C10H12ClNO2に関する分析計算値: 213; 実測値: 214 (M+H)+.
Ｃａｐ−４０
氷冷した、（Ｒ）−（２−クロロフェニル）グリシン（１.００ｇ、５.３８ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（０.８６２ｇ、２１.６ｍｍｏｌ）のＨ２０溶液（５.５ｍＬ）に、クロロギ酸メチル（１.００ｍＬ、１３.５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を０℃で１時間攪拌し、次いでそれを濃ＨＣｌ（２.５ｍＬ）の添加により酸性化した。混合物を酢酸エチル（２ｘ）で抽出し、有機相を合わせて、洗浄し（Ｈ２０、食塩水）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧中で濃縮し、表題化合物の（Ｒ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−２−（２−クロロフェニル）酢酸を黄色がかった橙色の泡沫物として得た（１.３１ｇ、９６％）。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.39-7.43 (m, 2H), 7.29-7.31 (m, 2H), 5.69 (s, 1H), 3.65 (s, 3H). LCMS: C10H10ClNO4に関する分析計算値: 243; 実測値: 244 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.39-7.43 (m, 2H), 7.29-7.31 (m, 2H), 5.69 (s, 1H), 3.65 (s, 3H). LCMS: C10H10ClNO4に関する分析計算値: 243; 実測値: 244 (M+H)+.
Ｃａｐ−４１
２−（２−（クロロメチル）フェニル）酢酸（２.００ｇ、１０.８ｍｍｏｌ）を懸濁したＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）に、モルホリン（１.８９ｇ、２１.７ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で３時間攪拌した。次いで、反応混合液を酢酸エチルで希釈し、Ｈ２０（２ｘ）で抽出した。水相を凍結乾燥し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し（Ｂｉｏｔａｇｅ／０〜１０％メタノール−ＣＨ２Ｃｌ２）、表題化合物の２−（２−（モルホリノメチル）フェニル）酢酸を無色の固形物（２.２２ｇ、８７％）として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.37-7.44 (m, 3H), 7.29-7.33 (m, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.83 (br s, 4H), 3.68 (s, 2H), 3.14 (br s, 4H). LCMS: C13H17NO3に関する分析計算値: 235; 実測値: 236 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.37-7.44 (m, 3H), 7.29-7.33 (m, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.83 (br s, 4H), 3.68 (s, 2H), 3.14 (br s, 4H). LCMS: C13H17NO3に関する分析計算値: 235; 実測値: 236 (M+H)+.
以下の実施例を、Ｃａｐ−４１に記載した方法を用いて同様に製造した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.54 (d, J=4.88 Hz, 3H) 5.17 (d, J=7.93 Hz, 1H) 5.95 (q, J=4.48 Hz, 1H) 6.66 (d, J=7.93 Hz, 1H) 7.26-7.38 (m, 5H) 12.67 (s, 1H). LCMS: C10H12N2O3の分析計算値 208.08 実測値 209.121 (M+H)+；
ＨＰＬＣ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ−１８ ３.０ｘ４６ｍｍ、０〜１００％Ｂ（２分かけて）、１分の保持時間、Ａ＝９０％水、１０％メタノール、０.１％ＴＦＡ、Ｂ＝１０％水、９０％メタノール、０.１％ＴＦＡ、保持時間＝１.３８分、９０％ 均一性指標。
Ｃａｐ−４６
目的生成物を、Ｃａｐ−４５ａに記載した方法に従って製造した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.96 (t, J=7.17 Hz, 3H) 2.94-3.05 (m, 2H) 5.17 (d, J=7.93 Hz, 1H) 6.05 (t, J=5.19 Hz, 1H) 6.60 (d, J=7.63 Hz, 1H) 7.26-7.38 (m, 5H) 12.68 (s, 1H). LCMS: C11H14N2O3の分析計算値 222.10 実測値 223.15 (M+H)+.
ＨＰＬＣ ＸＴＥＲＲＡ Ｃ−１８ ３.０ｘ５０６ｍｍ、２分かけて０〜１００％Ｂ、１分保持、Ａ＝９０％水、１０％メタノール、０.２％Ｈ３ＰＯ４、Ｂ＝１０％水、９０％メタノール、０.２％Ｈ３ＰＯ４、保持時間＝０.８７分、９０％均一性指標。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.96 (t, J=7.17 Hz, 3H) 2.94-3.05 (m, 2H) 5.17 (d, J=7.93 Hz, 1H) 6.05 (t, J=5.19 Hz, 1H) 6.60 (d, J=7.63 Hz, 1H) 7.26-7.38 (m, 5H) 12.68 (s, 1H). LCMS: C11H14N2O3の分析計算値 222.10 実測値 223.15 (M+H)+.
ＨＰＬＣ ＸＴＥＲＲＡ Ｃ−１８ ３.０ｘ５０６ｍｍ、２分かけて０〜１００％Ｂ、１分保持、Ａ＝９０％水、１０％メタノール、０.２％Ｈ３ＰＯ４、Ｂ＝１０％水、９０％メタノール、０.２％Ｈ３ＰＯ４、保持時間＝０.８７分、９０％均一性指標。
Ｃａｐ−４７
ステップ１；（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（３，３−ジメチルウレイド）−２−フェニルアセテート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−２−アミノ−２−フェニルアセテート（１.０ｇ、４.１０ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（１.７９ｍＬ、１０.２５ｍｍｏｌ）を攪拌したＤＭＦ溶液（４０ｍＬ）に、１０分かけて、塩化ジメチルカルバモイル（０.３８ｍＬ、４.１８ｍｍｏｌ）を滴下添加した。室温で３時間攪拌した後、反応液を減圧下で濃縮し、生じた残渣を酢酸エチルに溶解した。有機層をＨ２０、ＨＣｌ水（１Ｎ）、および食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（３，３−ジメチルウレイド）−２−フェニルアセテートを白色の固形物として得て（０.８６g；７５％）、それをさらに精製にせずに用いた。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.33 (s, 9H) 2.82 (s, 6H) 5.17 (d, J=7.63 Hz, 1H) 6.55 (d, J=7.32 Hz, 1H) 7.24-7.41 (m, 5H). LCMS: C15H22N2O3の分析計算値 278.16 実測値 279.23 (M+H)+；ＨＰＬＣ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ＬＵＮＡ Ｃ−１８ ４.６ｘ５０ｍｍ、４分かけて０〜１００％Ｂ、１分保持、Ａ＝９０％水、１０％メタノール、０.１％ＴＦＡ、Ｂ＝１０％水、９０％メタノール、０.１％ＴＦＡ、保持時間＝２.２６分、９７％均一性指標。
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−２−アミノ−２−フェニルアセテート（１.０ｇ、４.１０ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（１.７９ｍＬ、１０.２５ｍｍｏｌ）を攪拌したＤＭＦ溶液（４０ｍＬ）に、１０分かけて、塩化ジメチルカルバモイル（０.３８ｍＬ、４.１８ｍｍｏｌ）を滴下添加した。室温で３時間攪拌した後、反応液を減圧下で濃縮し、生じた残渣を酢酸エチルに溶解した。有機層をＨ２０、ＨＣｌ水（１Ｎ）、および食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（３，３−ジメチルウレイド）−２−フェニルアセテートを白色の固形物として得て（０.８６g；７５％）、それをさらに精製にせずに用いた。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.33 (s, 9H) 2.82 (s, 6H) 5.17 (d, J=7.63 Hz, 1H) 6.55 (d, J=7.32 Hz, 1H) 7.24-7.41 (m, 5H). LCMS: C15H22N2O3の分析計算値 278.16 実測値 279.23 (M+H)+；ＨＰＬＣ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ＬＵＮＡ Ｃ−１８ ４.６ｘ５０ｍｍ、４分かけて０〜１００％Ｂ、１分保持、Ａ＝９０％水、１０％メタノール、０.１％ＴＦＡ、Ｂ＝１０％水、９０％メタノール、０.１％ＴＦＡ、保持時間＝２.２６分、９７％均一性指標。
ステップ２；（Ｒ）−２−（３，３−ジメチルウレイド）−２−フェニル酢酸
（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（３，３−ジメチルウレイド）−２−フェニルアセテート（０.８６ｇ、３.１０ｍｍｏｌ）を攪拌したＣＨ２Ｃｌ２溶液（２５０ｍＬ）に、ＴＦＡ（１５ｍＬ）を滴下して加え、得られた溶液を室温で３時間攪拌した。次いで、目的化合物を溶液からＥｔＯＡＣ：ヘキサン混合物（５：２０）で沈殿させ、濾過し、減圧下で乾燥した。（Ｒ）−２−（３，３−ジメチルウレイド）−２−フェニル酢酸を、白色の固形物として得て（０.５９ｇ、８６％）、それをさらに精製にせずに用いた。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.82 (s, 6H) 5.22 (d, J=7.32 Hz, 1H) 6.58 (d, J=7.32 Hz, 1H) 7.28 (t, J=7.17 Hz, 1H) 7.33 (t, J=7.32 Hz, 2H) 7.38-7.43 (m, 2H) 12.65 (s, 1H). LCMS:C11H14N2O3に関する分析計算値: 222.24; 実測値: 223.21 (M+H)+.
ＨＰＬＣ ＸＴＥＲＲＡ Ｃ−１８ ３.０ｘ５０ｍｍ、２分かけて０〜１００％Ｂ、１分保持、Ａ＝９０％水、１０％メタノール、０.２％Ｈ３ＰＯ４、Ｂ＝１０％水、９０％メタノール、０.２％Ｈ３ＰＯ４、保持時間＝０.７５分、９３％均一性指標。
（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（３，３−ジメチルウレイド）−２−フェニルアセテート（０.８６ｇ、３.１０ｍｍｏｌ）を攪拌したＣＨ２Ｃｌ２溶液（２５０ｍＬ）に、ＴＦＡ（１５ｍＬ）を滴下して加え、得られた溶液を室温で３時間攪拌した。次いで、目的化合物を溶液からＥｔＯＡＣ：ヘキサン混合物（５：２０）で沈殿させ、濾過し、減圧下で乾燥した。（Ｒ）−２−（３，３−ジメチルウレイド）−２−フェニル酢酸を、白色の固形物として得て（０.５９ｇ、８６％）、それをさらに精製にせずに用いた。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.82 (s, 6H) 5.22 (d, J=7.32 Hz, 1H) 6.58 (d, J=7.32 Hz, 1H) 7.28 (t, J=7.17 Hz, 1H) 7.33 (t, J=7.32 Hz, 2H) 7.38-7.43 (m, 2H) 12.65 (s, 1H). LCMS:C11H14N2O3に関する分析計算値: 222.24; 実測値: 223.21 (M+H)+.
ＨＰＬＣ ＸＴＥＲＲＡ Ｃ−１８ ３.０ｘ５０ｍｍ、２分かけて０〜１００％Ｂ、１分保持、Ａ＝９０％水、１０％メタノール、０.２％Ｈ３ＰＯ４、Ｂ＝１０％水、９０％メタノール、０.２％Ｈ３ＰＯ４、保持時間＝０.７５分、９３％均一性指標。
Ｃａｐ−４８
ステップ１；（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（３−シクロペンチルウレイド）−２−フェニルアセテート
（Ｒ）−２−アミノ−２−フェニル酢酸塩酸塩（１.０ｇ、４.１０ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（１.０ｍＬ、６.１５ｍｍｏｌ）を攪拌したＤＭＦ溶液（１５ｍＬ）に、シクロペンチルイソシアネート（０.４６ｍＬ、４.１０ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下して加えた。室温で３時間攪拌した後、反応液を減圧下で濃縮し、生じた残渣を酢酸エチルに移した。有機層をＨ２０および食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（３−シクロペンチルウレイド）−２−フェニルアセテートを不透明な油状物として得て（１.３２g；１００％）、それをさらに精製にせずに用いた。
1H NMR (500 MHz, CD3Cl-D) δ ppm 1.50-1.57 (m, 2H) 1.58-1.66 (m, 2H) 1.87-1.97 (m, 2H) 3.89-3.98 (m, 1H) 5.37 (s, 1H) 7.26-7.38 (m, 5H). LCMS: C18H26N2O3の分析計算値 318.19 実測値 319.21 (M+H)+；
ＨＰＬＣ ＸＴＥＲＲＡ Ｃ−１８ ３.０ｘ５０ｍｍ、４分かけて０〜１００％Ｂ、１分保持、Ａ＝９０％水、１０％メタノール、０.１％ＴＦＡ、Ｂ＝１０％水、９０％メタノール、０.１％ＴＦＡ、保持時間＝２.８２分、９６％均一性指標。
（Ｒ）−２−アミノ−２−フェニル酢酸塩酸塩（１.０ｇ、４.１０ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（１.０ｍＬ、６.１５ｍｍｏｌ）を攪拌したＤＭＦ溶液（１５ｍＬ）に、シクロペンチルイソシアネート（０.４６ｍＬ、４.１０ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下して加えた。室温で３時間攪拌した後、反応液を減圧下で濃縮し、生じた残渣を酢酸エチルに移した。有機層をＨ２０および食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（３−シクロペンチルウレイド）−２−フェニルアセテートを不透明な油状物として得て（１.３２g；１００％）、それをさらに精製にせずに用いた。
1H NMR (500 MHz, CD3Cl-D) δ ppm 1.50-1.57 (m, 2H) 1.58-1.66 (m, 2H) 1.87-1.97 (m, 2H) 3.89-3.98 (m, 1H) 5.37 (s, 1H) 7.26-7.38 (m, 5H). LCMS: C18H26N2O3の分析計算値 318.19 実測値 319.21 (M+H)+；
ＨＰＬＣ ＸＴＥＲＲＡ Ｃ−１８ ３.０ｘ５０ｍｍ、４分かけて０〜１００％Ｂ、１分保持、Ａ＝９０％水、１０％メタノール、０.１％ＴＦＡ、Ｂ＝１０％水、９０％メタノール、０.１％ＴＦＡ、保持時間＝２.８２分、９６％均一性指標。
ステップ２；（Ｒ）−２−（３−シクロペンチルウレイド）−２−フェニル酢酸
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（３−シクロペンチルウレイド）−２−フェニルアセテート（１.３１ｇ、４.１０ｍｍｏｌ）を攪拌したＣＨ２Ｃｌ２溶液（２５ｍＬ）に、ＴＦＡ（４ｍＬ）およびトリエチルシラン（１.６４ｍＬ；１０.３ｍｍｏｌ）を滴下して加え、得られた溶液を室温で６時間攪拌した。揮発物を減圧下で除去し、粗生成物を酢酸エチル／ペンタンで再結晶して、（Ｒ）−２−（３−シクロペンチルウレイド）−２−フェニル酢酸を白色の固形物として得た（０.６９ｇ、６４％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.17-1.35 (m, 2H) 1.42-1.52 (m, 2H) 1.53-1.64 (m, 2H) 1.67-1.80 (m, 2H) 3.75-3.89 (m, 1H) 5.17 (d, J=7.93 Hz, 1H) 6.12 (d, J=7.32 Hz, 1H) 6.48 (d, J=7.93 Hz, 1H) 7.24-7.40 (m, 5H) 12.73 (s, 1H). LCMS: C14H18N2O3に関する分析計算値: 262.31; 実測値: 263.15 (M+H)+.
ＨＰＬＣ ＸＴＥＲＲＡ Ｃ−１８ ３.０ｘ５０ｍｍ、２分かけて０〜１００％Ｂ、１分保持、Ａ＝９０％水、１０％メタノール、０.２％Ｈ３ＰＯ４、Ｂ＝１０％水、９０％メタノール、０.２％Ｈ３ＰＯ４、保持時間＝１.２４分、１００％均一性指標。
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（３−シクロペンチルウレイド）−２−フェニルアセテート（１.３１ｇ、４.１０ｍｍｏｌ）を攪拌したＣＨ２Ｃｌ２溶液（２５ｍＬ）に、ＴＦＡ（４ｍＬ）およびトリエチルシラン（１.６４ｍＬ；１０.３ｍｍｏｌ）を滴下して加え、得られた溶液を室温で６時間攪拌した。揮発物を減圧下で除去し、粗生成物を酢酸エチル／ペンタンで再結晶して、（Ｒ）−２−（３−シクロペンチルウレイド）−２−フェニル酢酸を白色の固形物として得た（０.６９ｇ、６４％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.17-1.35 (m, 2H) 1.42-1.52 (m, 2H) 1.53-1.64 (m, 2H) 1.67-1.80 (m, 2H) 3.75-3.89 (m, 1H) 5.17 (d, J=7.93 Hz, 1H) 6.12 (d, J=7.32 Hz, 1H) 6.48 (d, J=7.93 Hz, 1H) 7.24-7.40 (m, 5H) 12.73 (s, 1H). LCMS: C14H18N2O3に関する分析計算値: 262.31; 実測値: 263.15 (M+H)+.
ＨＰＬＣ ＸＴＥＲＲＡ Ｃ−１８ ３.０ｘ５０ｍｍ、２分かけて０〜１００％Ｂ、１分保持、Ａ＝９０％水、１０％メタノール、０.２％Ｈ３ＰＯ４、Ｂ＝１０％水、９０％メタノール、０.２％Ｈ３ＰＯ４、保持時間＝１.２４分、１００％均一性指標。
Ｃａｐ−４９
２−（ベンジルアミノ）酢酸（２.０ｇ、１２.１ｍｍｏｌ）を攪拌したギ酸溶液（９１ｍＬ）に、ホルムアルデヒド（６.９４ｍＬ、９３.２ｍｍｏｌ）を加えた。７０℃で５時間後、反応混合物を減圧下で２０ｍＬに濃縮し、白色の固形物を沈殿させた。濾過して、母液を回収し、さらに減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。逆相プレパラティブＨＰＬＣで精製し（Ｘｔｅｒｒａ ３０ｘ１００ｍｍ、２２０ｎｍで検出、流速３５ｍＬ／分、８分かけて０〜３５％Ｂ；Ａ＝９０％水、１０％メタノール、０.１％ＴＦＡ、Ｂ＝１０％水、９０％メタノール、０.１％ＴＦＡ）、表題化合物の２−（ベンジル（メチル）−アミノ）酢酸をＴＦＡ塩で無色のワックス（wax）として得た（７２３ｍｇ、３３％）。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.75 (s, 3H) 4.04 (s, 2H) 4.34 (s, 2H) 7.29-7.68 (m, 5H). LCMS:C10H13NO2の分析計算値: 179.09; 実測値: 180.20 (M+H)+.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.75 (s, 3H) 4.04 (s, 2H) 4.34 (s, 2H) 7.29-7.68 (m, 5H). LCMS:C10H13NO2の分析計算値: 179.09; 実測値: 180.20 (M+H)+.
Ｃａｐ−５０
３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタン酸（０.５０ｇ、３.８１ｍｍｏｌ）を攪拌した水溶液（３０ｍＬ）に、Ｋ２ＣＯ３（２.６３ｇ、１９.１ｍｍｏｌ）および塩化ベンジル（１.３２ｇ、１１.４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を周囲温度で１８時間攪拌した。反応混合液を酢酸エチル（３０ｍＬｘ２）で抽出し、水層を減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、それを逆相プレパラティブＨＰＬＣで精製し（Ｘｔｅｒｒａ ３０ｘ１００ｍｍ、２２０ｎｍで検出、流速４０ｍＬ／分、６分かけて２０〜８０％Ｂ；Ａ＝９０％水、１０％メタノール、０.１％ＴＦＡ、Ｂ＝１０％水、９０％メタノール、０.１％ＴＦＡ）、２−（ベンジル（メチル）アミノ）−３−メチルブタン酸、ＴＦＡ塩を無色のワックスして得た（１２６ｍｇ、１９％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.98 (d, 3H) 1.07 (d, 3H) 2.33-2.48 (m, 1H) 2.54-2.78 (m, 3H) 3.69 (s, 1H) 4.24 (s, 2H) 7.29-7.65 (m, 5H). LCMS: C13H19NO2の分析計算値: 221.14; 実測値: 222.28 (M+H)+.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.98 (d, 3H) 1.07 (d, 3H) 2.33-2.48 (m, 1H) 2.54-2.78 (m, 3H) 3.69 (s, 1H) 4.24 (s, 2H) 7.29-7.65 (m, 5H). LCMS: C13H19NO2の分析計算値: 221.14; 実測値: 222.28 (M+H)+.
Ｃａｐ−５１
Ｎａ２ＣＯ３（１.８３ｇ、１７.２ｍｍｏｌ）を、Ｌ−バリン（３.９ｇ、３３.２９ｍｍｏｌ）のＮａＯＨ溶液（３３ｍＬ、１Ｍ／Ｈ２０、３３ｍｍｏｌ）に加え、得られた溶液を氷水浴で冷却した。クロロギ酸メチル（２.８ｍＬ、３６.１ｍｍｏｌ）を１５分かけて滴下添加し、冷却槽を除去し、反応混合物を周囲温度で３.２５時間攪拌した。反応混合液をエーテル（５０ｍＬ、３ｘ）で洗浄し、水相を氷水浴で冷却し、濃ＨＣｌでｐＨを１〜２の範囲に酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ、３ｘ）で抽出した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧中で蒸発させ、Ｃａｐ−５１を白色の固形物として得た（６ｇ）。
主要な回転異性体に関する 1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 500 MHz): 12.54 (s, 1H), 7.33 (d, J=8.6, 1H), 3.84 (dd, J=8.4, 6.0, 1H), 3.54 (s, 3H), 2.03 (m, 1H), 0.87 (m, 6H). HRMS: [M+H]+ C7H14NO4の分析計算値: 176.0923; 実測値 176.0922.
主要な回転異性体に関する 1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 500 MHz): 12.54 (s, 1H), 7.33 (d, J=8.6, 1H), 3.84 (dd, J=8.4, 6.0, 1H), 3.54 (s, 3H), 2.03 (m, 1H), 0.87 (m, 6H). HRMS: [M+H]+ C7H14NO4の分析計算値: 176.0923; 実測値 176.0922.
Ｃａｐ５１（別のルート）
ＤＩＥＡ（１３７.５ｍＬ、０.７６６ｍｏｌ）を、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−アミノ−３−メチルブタン酸塩酸塩（７５.０ｇ、０.３５７ｍｏｌ）を懸濁したＴＨＦ溶液（９００ｍＬ）に加え、、混合物を０℃（氷／水浴）に冷却した。クロロギ酸メチル（２９.０ｍＬ、０.３７５ｍｏｌ）を４５分かけて滴下して加え、冷却槽を除去し、不均一な混合物を周囲温度で３時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃおよび水（各１Ｌ）で分液処理した。有機層をＨ２０（１Ｌ）および食塩水（１Ｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質をシリカゲル（１ｋｇ）のプラッグに通し、ヘキサン（４Ｌ）および１５：８５ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（４Ｌ）で溶離し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノアートを清澄な油状物として得た（８２.０ｇ、収率９９％）。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ=2.5 ppm) 7.34 (d, J=8.6, 1 H), 3.77 (dd, J=8.6, 6.1, 1 H), 3.53 (s, 3 H), 1.94-2.05 (m, 1 H), 1.39 (s, 9 H), 0.83-0.92 (m, 6 H). 13C-NMR (126 MHz, DMSO-d6, δ=39.2 ppm) 170.92, 156.84, 80.38, 60.00, 51.34, 29.76, 27.62, 18.92, 17.95. LC/MS: [M+Na]+ 254.17.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ=2.5 ppm) 7.34 (d, J=8.6, 1 H), 3.77 (dd, J=8.6, 6.1, 1 H), 3.53 (s, 3 H), 1.94-2.05 (m, 1 H), 1.39 (s, 9 H), 0.83-0.92 (m, 6 H). 13C-NMR (126 MHz, DMSO-d6, δ=39.2 ppm) 170.92, 156.84, 80.38, 60.00, 51.34, 29.76, 27.62, 18.92, 17.95. LC/MS: [M+Na]+ 254.17.
トリフルオロ酢酸（３４３ｍＬ、４.６２ｍｏｌ）およびＥｔ３ＳｉＨ（１４２ｍＬ、０.８８７ｍｏｌ）を連続的に（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノアート（８２.０ｇ、０.３５５ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（６７５ｍＬ）に加え、混合物を周囲温度で４時間攪拌した。揮発物を減圧下で除去し、生じた油状物を石油エーテル（６００ｍＬ）でトリチュレートし、白色の固形物を得た。それを濾過し、ヘキサン（５００ｍＬ）および石油エーテル（５００ｍＬ）で洗浄した。ＥｔＯＡｃ／石油エーテルから再結晶し、Ｃａｐ−５１を白色の鱗状結晶として得た（５４.８ｇ、収率８８％）。融点＝１０８.５〜１０９.５℃。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ=2.5 ppm) 12.52 (s, 1 H), 7.31 (d, J=8.6, 1 H), 3.83 (dd, J=8.6, 6.1, 1 H), 3.53 (s, 3 H), 1.94-2.07 (m, 1 H), 0.86 (dd, J=8.9, 7.0, 6 H). 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6, δ=39.2 ppm) 173.30, 156.94, 59.48, 51.37, 29.52, 19.15, 17.98. LC/MS: [M+H]+=176.11. C7H13NO4の分析計算値: C, 47.99; H, 7.48; N, 7.99. 実測値: C, 48.17; H, 7.55; N, 7.99.
旋光度：［α］ Ｄ＝−４.１６（１２.０２ｍｇ／ｍＬ；ＭｅＯＨ）。
光学純度：＞９９.５％ ｅｅ。
なお、光学純度評価はＣａｐ−５１のメチルエステル誘導体を用いて行い、それは標準的なＴＭＳＣＨＮ２（ベンゼン／ＭｅＯＨ）エステル化プロトコールの下で製造された。ＨＰＬＣ分析条件：カラム、ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ−Ｈ（４.６ｘ２５０ｍｍ、５μｍ）；溶媒、９５％ヘプタン／５％ＩＰＡ（均一濃度）；流速、１ｍＬ／分；温度３５℃；２０５ｎｍでＵＶモニター。なお、Ｃａｐ５１はＦｌａｍｍから購入することもできる。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ=2.5 ppm) 12.52 (s, 1 H), 7.31 (d, J=8.6, 1 H), 3.83 (dd, J=8.6, 6.1, 1 H), 3.53 (s, 3 H), 1.94-2.07 (m, 1 H), 0.86 (dd, J=8.9, 7.0, 6 H). 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6, δ=39.2 ppm) 173.30, 156.94, 59.48, 51.37, 29.52, 19.15, 17.98. LC/MS: [M+H]+=176.11. C7H13NO4の分析計算値: C, 47.99; H, 7.48; N, 7.99. 実測値: C, 48.17; H, 7.55; N, 7.99.
旋光度：［α］ Ｄ＝−４.１６（１２.０２ｍｇ／ｍＬ；ＭｅＯＨ）。
光学純度：＞９９.５％ ｅｅ。
なお、光学純度評価はＣａｐ−５１のメチルエステル誘導体を用いて行い、それは標準的なＴＭＳＣＨＮ２（ベンゼン／ＭｅＯＨ）エステル化プロトコールの下で製造された。ＨＰＬＣ分析条件：カラム、ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ−Ｈ（４.６ｘ２５０ｍｍ、５μｍ）；溶媒、９５％ヘプタン／５％ＩＰＡ（均一濃度）；流速、１ｍＬ／分；温度３５℃；２０５ｎｍでＵＶモニター。なお、Ｃａｐ５１はＦｌａｍｍから購入することもできる。
Ｃａｐ−５２（Ｃａｐ−１２と同様）
Ｃａｐ−５２を、Ｃａｐ−５１の合成で記載した手順に従い、Ｌ−アラニンから合成した。特性を決定するために、粗物質の一部を逆相ＨＰＬＣで精製し（Ｈ２０／メタノール／ＴＦＡ）、Ｃａｐ−５２を無色の粘稠性油状物として得た。
1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 500 MHz): 12.49 (br s, 1H), 7.43 (d, J=7.3, 0.88H), 7.09 (app br s, 0.12H), 3.97 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 1.25 (d, J=7.3, 3H).
1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 500 MHz): 12.49 (br s, 1H), 7.43 (d, J=7.3, 0.88H), 7.09 (app br s, 0.12H), 3.97 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 1.25 (d, J=7.3, 3H).
Ｃａｐ−５３〜６４を、Ｃａｐ−５１の合成で記載した手順に従い、適当な出発物質から適宜、修飾を加えて製造した。
Ｃａｐ−６５
クロロギ酸メチル（０.６５ｍＬ、８.３９ｍｍｏｌ）を５分かけて、冷却した（氷水）、Ｎａ２ＣＯ３（０.４４９ｇ、４.２３ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（８.２ｍＬ、１Ｍ／Ｈ２０、８.２ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン酸（１.０４ｇ、７.８１ｍｍｏｌ）の混合物に滴下して加えた。反応混合液を４５分間攪拌し、次いで冷却槽を除去し、攪拌をさらに３.７５時間続けた。反応混合液をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、水相を氷水浴で冷却し、濃ＨＣｌで酸性化してｐＨ範囲を１〜２とした。揮発物を減圧中で除去し、残渣を２：１のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２混合物（１５ｍＬ）中に移し、濾過し、その濾過物をローター蒸発させ（rotervaped）、Ｃａｐ−６５を白色の半粘稠性の泡沫物として得た（１.２３６ｇ）。
1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 400 MHz): δ 6.94 (d, J=8.5, 0.9 H), 6.53 (br s, 0.1H), 3.89 (d, J=8.8, 1H), 2.94 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.13 (s, 3H).
1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 400 MHz): δ 6.94 (d, J=8.5, 0.9 H), 6.53 (br s, 0.1H), 3.89 (d, J=8.8, 1H), 2.94 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.13 (s, 3H).
Ｃａｐ−６６および６７を、Ｃａｐ−６５の合成で記載した手順を用いて、適当な市販品として入手可能な出発物質から製造した。
Ｃａｐ−６６
1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 400 MHz): δ 12.58 (br s, 1H), 7.07 (d, J=8.3, 0.13H), 6.81 (d, J=8.8, 0.67H), 4.10-4.02 (m, 1.15H), 3.91 (dd, J=9.1, 3.5, 0.85H), 3.56 (s, 3H), 1.09 (d, J=6.2, 3H).
なお、ＮＨの主要なシグナルのみを記録した。
なお、ＮＨの主要なシグナルのみを記録した。
Ｃａｐ−６７
1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 400 MHz): 12.51 (br s, 1H), 7.25 (d, J=8.4, 0.75H), 7.12 (br d, J=0.4, 0.05H), 6.86 (br s, 0.08H), 3.95-3.85 (m, 2H), 3.54 (s, 3H), 1.08 (d, J=6.3, 3H).
なお、ＮＨの主要なシグナルのみを記録した。
なお、ＮＨの主要なシグナルのみを記録した。
Ｃａｐ−６８
クロロギ酸メチル（０.３８ｍＬ、４.９ｍｍｏｌ）を滴下して、１ＮのＮａＯＨ水（９.０ｍＬ、９.０ｍｍｏｌ）、１ＭのＮａＨＣＯ３水（９.０ｍＬ、９.０ｍｏｌ）、Ｌ−アスパラギン酸β−ベンジルエステル（１.０ｇ、４.５ｍｍｏｌ）およびジオキサン（９ｍｌ）の混合物に加えた。反応混合液を周囲条件で３時間攪拌し、次いで酢酸エチル（５０ｍＬ、３ｘ）で洗浄した。水層を１２ＮのＨＣｌでｐＨ〜１−２まで酸性化し、酢酸エチル（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧中で濃縮し、Ｃａｐ−６８を淡黄色の油状物として得た（１.３７g；理論上の収率を上回った。また、生成物をさらに精製せずに用いた）。
1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 500 MHz): δ 12.88 (br s, 1H), 7.55 (d, J=8.5, 1H), 7.40-7.32 (m, 5H), 5.13 (d, J=12.8, 1H), 5.10 (d, J=12.9, 1H), 4.42-4.38 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 2.87 (dd, J=16.2, 5.5, 1H), 2.71 (dd, J =16.2, 8.3, 1H). LC (Cond. 2): RT=1.90 分; LC/MS: [M+H]+ C13H16NO6の分析計算値: 282.10; 実測値 282.12.
1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 500 MHz): δ 12.88 (br s, 1H), 7.55 (d, J=8.5, 1H), 7.40-7.32 (m, 5H), 5.13 (d, J=12.8, 1H), 5.10 (d, J=12.9, 1H), 4.42-4.38 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 2.87 (dd, J=16.2, 5.5, 1H), 2.71 (dd, J =16.2, 8.3, 1H). LC (Cond. 2): RT=1.90 分; LC/MS: [M+H]+ C13H16NO6の分析計算値: 282.10; 実測値 282.12.
Ｃａｐ−６９ａおよび６９ｂ
ＮａＣＮＢＨ３（２.４１６ｇ、３６.５ｍｍｏｌ）を冷却した（〜１５℃）、アラニン（１.３３８ｇ、１５.０ｍｍｏｌ）の水（１７ｍＬ）／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に数回で加えた。アセトアルデヒド（４.０ｍＬ、７１.３ｍｍｏｌ）を４分かけて滴下添加して数分後、冷却槽を除去し、反応混合物を周囲条件で６時間攪拌した。さらなるアセトアルデヒド（４.０ｍＬ）を加え、反応液を２時間攪拌した。濃ＨＣｌを反応混合物にゆっくり加え、ｐＨを〜１.５として、生じた混合物を１時間、４０℃で加熱した。ほとんどの揮発物を減圧中で除去し、残渣をＤｏｗｅｘ（登録商標）５０ＷＸ８−１００イオン交換樹脂（カラムを水で洗浄し、化合物を希ＮＨ４ＯＨで溶離し、１８ｍＬのＮＨ４ＯＨおよび２８２ｍＬの水を混合して製造）で精製し、Ｃａｐ−６９をオフホワイトの柔らかい吸湿性の固形物として得た（２.０ｇ）。
1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 400 MHz): δ 3.44 (q, J=7.1, 1H), 2.99-2.90 (m, 2H), 2.89-2.80 (m, 2H), 1.23 (d, J=7.1, 3H), 1.13 (t, J=7.3, 6H).
1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 400 MHz): δ 3.44 (q, J=7.1, 1H), 2.99-2.90 (m, 2H), 2.89-2.80 (m, 2H), 1.23 (d, J=7.1, 3H), 1.13 (t, J=7.3, 6H).
Ｃａｐ−７０〜７４ｘを、Ｃａｐ−６９の合成で記載した手順に従って、適当な出発物質を用いて製造した。
Ｃａｐ−７５
Ｃａｐ−７５、ステップａ
ＮａＢＨ３ＣＮ（１.６ｇ、２５.５ｍｍｏｌ）を、冷却した（氷／水浴）、Ｈ−Ｄ−Ｓｅｒ−ＯＢｚｌ ＨＣｌ（２.０ｇ、８.６ｍｍｏｌ）の水（２５ｍｌ）／メタノール（１５ｍｌ）溶液に加えた。アセトアルデヒド（１.５ｍＬ、１２.５ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下して加え、冷却槽を除去し、反応混合物を周囲条件で２時間攪拌した。反応液を注意深く１２ＮのＨＣｌでクエンチし、減圧中で濃縮した。残渣を水中に溶解し、逆相ＨＰＬＣで精製し（ＭｅＯＨ／Ｈ２０／ＴＦＡ）、（Ｒ）−ベンジル ２−（ジエチルアミノ）−３−ヒドロキシプロパノアートのＴＦＡ塩を無色の粘稠性油状物として得た（１.９ｇ）。
1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 500 MHz): δ 9.73 (br s, 1H), 7.52-7.36 (m, 5H), 5.32 (d, J=12.2, 1H), 5.27 (d, J=12.5, 1H), 4.54-4.32 (m, 1H), 4.05-3.97 (m, 2H), 3.43-3.21 (m, 4H), 1.23 (t, J=7.2, 6H). LC/MS (Cond. 2): RT=1.38 分; LC/MS: [M+H]+ C14H22NO3に関する分析計算値: 252.16; 実測値 252.19.
1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 500 MHz): δ 9.73 (br s, 1H), 7.52-7.36 (m, 5H), 5.32 (d, J=12.2, 1H), 5.27 (d, J=12.5, 1H), 4.54-4.32 (m, 1H), 4.05-3.97 (m, 2H), 3.43-3.21 (m, 4H), 1.23 (t, J=7.2, 6H). LC/MS (Cond. 2): RT=1.38 分; LC/MS: [M+H]+ C14H22NO3に関する分析計算値: 252.16; 実測値 252.19.
Ｃａｐ−７５
ＮａＨ（０.０７２７ｇ、１.８２ｍｍｏｌ、６０％）を、冷却した（氷水）、上記で製造のＴＦＡ塩としての（Ｒ）−ベンジル ２−（ジエチルアミノ）−３−ヒドロキシプロパノアート（０.３０１９ｇ、０.８２６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３.０ｍＬ）に加え、混合物を１５分間攪拌した。ヨウ化メチル（５６μＬ、０.９０ｍｍｏｌ）を加え、攪拌を１８時間続けて、その間、浴を解凍して周囲条件とした。反応液を水でクエンチし、ＭｅＯＨ 予め準備したＭＣＸ（６ｇ）カートリッジに充填し、メタノールで洗浄し、続いて、化合物を２ＮのＮＨ３／メタノールで溶離した。揮発物を減圧中で除去し、Ｃａｐ−７５［（Ｒ）−２−（ジエチルアミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸が混入］を黄色の半固形物として得た（１００ｍｇ）。生成物をさらなる精製をせずに、そのまま用いた。
ＮａＨ（０.０７２７ｇ、１.８２ｍｍｏｌ、６０％）を、冷却した（氷水）、上記で製造のＴＦＡ塩としての（Ｒ）−ベンジル ２−（ジエチルアミノ）−３−ヒドロキシプロパノアート（０.３０１９ｇ、０.８２６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３.０ｍＬ）に加え、混合物を１５分間攪拌した。ヨウ化メチル（５６μＬ、０.９０ｍｍｏｌ）を加え、攪拌を１８時間続けて、その間、浴を解凍して周囲条件とした。反応液を水でクエンチし、ＭｅＯＨ 予め準備したＭＣＸ（６ｇ）カートリッジに充填し、メタノールで洗浄し、続いて、化合物を２ＮのＮＨ３／メタノールで溶離した。揮発物を減圧中で除去し、Ｃａｐ−７５［（Ｒ）−２−（ジエチルアミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸が混入］を黄色の半固形物として得た（１００ｍｇ）。生成物をさらなる精製をせずに、そのまま用いた。
Ｃａｐ−７６
ＮａＣＮＢＨ３（１.６０ｇ、２４.２ｍｍｏｌ）を、冷却した（〜１５℃）、（Ｓ）−４−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタン酸（２.１７ｇ、９.９４ｍｍｏｌ）の水／ＭｅＯＨ（各１２ｍＬ）溶液に数回で加えた。アセトアルデヒド（２.７ｍＬ、４８.１ｍｍｏｌ）を２分かけて滴下して加えて数分後、冷却槽を除去し、反応混合物を周囲条件で３.５時間攪拌した。さらなるアセトアルデヒド（２.７ｍＬ、４８.１ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２０.５時間攪拌した。ほとんどのＭｅＯＨ構成物を減圧中で除去し、残った混合物を濃ＨＣｌで処理し、そのｐＨを〜１.０に調整し、次いで２時間、４０℃で加熱した。揮発物を減圧中で除去し、残渣を４ＭのＨＣｌ／ジオキサン（２０ｍＬ）で処理し、周囲条件で７.５時間、攪拌した。揮発物を減圧中で除去し、残渣をＤｏｗｅｘ（登録商標）５０ＷＸ８−１００イオン交換樹脂（カラムを水で洗浄し、化合物を希ＮＨ４ＯＨで溶離し、１８ｍＬのＮＨ４ＯＨおよび２８２ｍＬの水で製造）で精製し、中間体（Ｓ）−２−アミノ−４−（ジエチルアミノ）ブタン酸をオフホワイトの固形物として得た（１.７３ｇ）。
クロロギ酸メチル（０.３６ｍＬ、４.６５ｍｍｏｌ）を１１分かけて滴下して、冷却した（氷水）、Ｎａ２ＣＯ３（０.２４３ｇ、２.２９ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（４.６ｍＬ、１Ｍ／Ｈ２０、４.６ｍｍｏｌ）および上述の生成物（８０２.４ｍｇ）の混合物に加えた。反応混合液を５５分間攪拌し、次いで冷却槽を除去し、攪拌をさらに５.２５時間続けた。反応混合液を等量の水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ、２ｘ）で洗浄し、水相を氷水浴で冷却し、濃ＨＣｌで酸性化してｐＨ値を２とした。揮発物を次いで減圧中で除去し、粗物質をＭＣＸ樹脂（６.０ｇ；カラムを水で洗浄し、サンプルを２.０ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨで溶離）で遊離塩基化し、不純なＣａｐ−７６をオフホワイトの固形物として得た（７０４ｍｇ）。
1H NMR (MeOH-d4, δ=3.29 ppm, 400 MHz): δ 3.99 (dd, J=7.5, 4.7, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.25-3.06 (m, 6H), 2.18-2.09 (m, 1H), 2.04-1.96 (m, 1H), 1.28 (t, J=7.3, 6H). LC/MS: [M+H]+ C10H21N2O4に関する分析計算値: 233.15; 実測値 233.24.
1H NMR (MeOH-d4, δ=3.29 ppm, 400 MHz): δ 3.99 (dd, J=7.5, 4.7, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.25-3.06 (m, 6H), 2.18-2.09 (m, 1H), 2.04-1.96 (m, 1H), 1.28 (t, J=7.3, 6H). LC/MS: [M+H]+ C10H21N2O4に関する分析計算値: 233.15; 実測値 233.24.
1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 400 MHz): δ 7.55 (m, 2H), 7.38-7.30 (m, 3H), 4.16 (s, 1H), 3.54 (app br s, 2H), 2.08-1.88 (m, 4 H), 1.57-1.46 (m, 4H). LC (Cond. 1): RT=0.67 分; LC/MS: [M+H]+ C14H18NO2に関する分析計算値: 232.13; 実測値 232.18. HRMS: [M+H]+ C14H18NO2の分析計算値: 232.1338; 実測値 232.1340.
Ｃａｐ−７８
ＮａＣＮＢＨ３（０.５８２８ｇ、９.２７ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−２−（エチルアミノ）−２−フェニル酢酸のＨＣｌ塩（合成Ｃａｐ−３合成における中間体；０.９９２３ｍｇ、４.６０ｍｍｏｌ）および（１−エトキシシクロプロポキシ）トリメチルシラン（１.６４０ｇ、９.４０ｍｍｏｌ）を混合したＭｅＯＨ溶液（１０ｍＬ）に加え、半不均一な混合物を油浴を用いて５０℃で２０時間加熱した。さらなる（１−エトキシシクロプロポキシ）トリメチルシラン（１５０ｍｇ、０.８６ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ３（５２ｍｇ、０.８２７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をさらに３.５時間加熱した。次いで、それを周囲温度に冷却し、濃ＨＣｌでｐＨ範囲を〜２に酸性化し、混合物を濾過し、濾液をローター蒸発させた。生じた粗物質をｉ−ＰｒＯＨ（６ｍＬ）中に移し、加熱して溶解をし、溶解しなかったものを濾過し、濾液を減圧中で濃縮した。生じた粗物質の約３分の１を逆相ＨＰＬＣで精製し（Ｈ２０／ＭｅＯＨ／ＴＦＡ）、Ｃａｐ−７８のＴＦＡ塩を無色の粘稠性油状物として得た（３５３ｍｇ）。
1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 400 MHz; D2O 交換後): δ 7.56-7.49 (m, 5H), 5.35 (S, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.06 (app br s, 1H), 2.66 (m, 1H), 1.26 (t, J=7.3, 3H), 0.92 (m, 1H), 0.83-0.44 (m, 3H). LC (Cond. 1): RT=0.64 分; LC/MS: [M+H]+ C13H18NO2に関する分析計算値: 220.13; 実測値 220.21. HRMS: [M+H]+ C13H18NO2の分析計算値: 220.1338; 実測値 220.1343.
1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 400 MHz; D2O 交換後): δ 7.56-7.49 (m, 5H), 5.35 (S, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.06 (app br s, 1H), 2.66 (m, 1H), 1.26 (t, J=7.3, 3H), 0.92 (m, 1H), 0.83-0.44 (m, 3H). LC (Cond. 1): RT=0.64 分; LC/MS: [M+H]+ C13H18NO2に関する分析計算値: 220.13; 実測値 220.21. HRMS: [M+H]+ C13H18NO2の分析計算値: 220.1338; 実測値 220.1343.
Ｃａｐ−７９
オゾンを、冷却した（−７８℃）、Ｃａｐ−５５（３６９ｍｇ、２.１３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（５.０ｍＬ）に約５０分間バブルして、反応混合物が青色になった。Ｍｅ２Ｓを加え（ピペットで１０滴）、反応混合物を３５分間、攪拌した。−７８℃の浴を−１０℃の浴に置き換え、攪拌をさらに３０分続け、次いで揮発物を減圧中で除去し、無色の粘稠性の油状物を得た。
ＮａＢＨ３ＣＮ（１４９ｍｇ、２.２５ｍｍｏｌ）を、上記の粗物質およびモルホリン（５００μＬ、５.７２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（５.０ｍＬ）に加え、混合物を周囲条件で４時間、攪拌した。それを氷水温度に冷却し、濃ＨＣｌで処理し、ｐＨを〜２.０とし、次いで２.５時間、攪拌した。揮発物を減圧中で除去し、残渣をＭＣＸ樹脂（ＭｅＯＨ洗浄；２.０ＮのＮＨ３／ＭｅＯＨ溶離）および逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２０／ＭｅＯＨ／ＴＦＡ）の組み合わせで精製し、Ｃａｐ−７９（未知の量のモルホリンを含む）を得た。
モルホリン混入物を取り除くために、上記物質をＣＨ２Ｃｌ２（１.５ｍＬ）中に溶解し、Ｅｔ３Ｎ（０.２７ｍＬ、１.９４ｍｍｏｌ）、続いて無水酢酸（０.１０ｍＬ、１.０６ｍｍｏｌ）で処理し、周囲条件で１８時間攪拌した。ＴＨＦ（１.０ｍＬ）およびＨ２０（０.５ｍＬ）を加え、１.５時間攪拌を続けた。揮発物を減圧中で除去し、生じた残渣をＭＣＸ樹脂（ＭｅＯＨ洗浄；２.０ＮのＮＨ３／ＭｅＯＨ溶離）に通し、不純なＣａｐ−７９を褐色の粘稠性油状物として得た。それをさらに精製せずに、次の工程で用いた。
Ｃａｐ−８０ａおよび８０ｂ
ＳＯＣｌ２（６.６０ｍＬ、９０.５ｍｍｏｌ）を１５分かけて滴下して、冷却した（氷水）、（Ｓ）−３−アミノ−４−（ベンジルオキシ）−４−オキソブタン酸（１０.０４ｇ、４４.９８ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（３００ｍＬ）の混合物に加え、冷却槽を除去し、反応混合物を周囲条件で２９時間攪拌した。ほとんどの揮発物を減圧中で除去し、残渣を注意深くＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３溶液で分液処理した。水相をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ、２ｘ）で抽出し、有機相を合わせて、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧中で濃縮し、（Ｓ）−１−ベンジル ４−メチル ２−アミノスクシナートを無色の油状物として得た（９.７０６ｇ）。
1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 400 MHz): δ 7.40-7.32 (m, 5H), 5.11 (s, 2H), 3.72 (app t, J=6.6, 1H), 3.55 (s, 3H), 2.68 (dd, J=15.9, 6.3, 1H), 2.58 (dd, J=15.9, 6.8, 1H), 1.96 (s, 2H). LC (Cond. 1): RT=0.90 分; LC/MS: [M+H]+ C12H16NO4に関する分析計算値: 238.11; 実測値 238.22.
1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 400 MHz): δ 7.40-7.32 (m, 5H), 5.11 (s, 2H), 3.72 (app t, J=6.6, 1H), 3.55 (s, 3H), 2.68 (dd, J=15.9, 6.3, 1H), 2.58 (dd, J=15.9, 6.8, 1H), 1.96 (s, 2H). LC (Cond. 1): RT=0.90 分; LC/MS: [M+H]+ C12H16NO4に関する分析計算値: 238.11; 実測値 238.22.
Ｐｂ（ＮＯ３）２（６.０６ｇ、１８.３ｍｍｏｌ）を１分かけて、（Ｓ）−１−ベンジル ４−メチル ２−アミノスクシナート（４.５０ｇ、１９.０ｍｍｏｌ）、９−ブロモ−９−フェニル−９Ｈ−フルオレン（６.４４ｇ、２０.０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３.０ｍＬ、２１.５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（８０ｍＬ）に加え、不均一な混合物を周囲条件で４８時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液をＭｇＳＯ４で処理し、再び濾過し、最後の濾液を濃縮した。生じた粗物質はＢｉｏｔａｇｅ精製を行い（３５０ｇシリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２溶離）、（Ｓ）−１−ベンジル ４−メチル ２−（９−フェニル−９Ｈ−フルオレン−９−イルアミノ）スクシナートを粘稠性の強い無色の油状物として得た（７.９３ｇ）。
1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 400 MHz): δ 7.82 (m, 2H), 7.39-7.13 (m, 16H), 4.71 (d, J=12.4, 1H), 4.51 (d, J=12.6, 1H), 3.78 (d, J=9.1, NH), 3.50 (s, 3H), 2.99 (m, 1H), 2.50-2.41 (m, 2H, 溶媒で部分的にオーバーラップ). LC (Cond. 1): RT=2.16 分; LC/MS: [M+H]+ C31H28NO4に関する分析計算値: 478.20; 実測値 478.19.
1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 400 MHz): δ 7.82 (m, 2H), 7.39-7.13 (m, 16H), 4.71 (d, J=12.4, 1H), 4.51 (d, J=12.6, 1H), 3.78 (d, J=9.1, NH), 3.50 (s, 3H), 2.99 (m, 1H), 2.50-2.41 (m, 2H, 溶媒で部分的にオーバーラップ). LC (Cond. 1): RT=2.16 分; LC/MS: [M+H]+ C31H28NO4に関する分析計算値: 478.20; 実測値 478.19.
ＬｉＨＭＤＳ（９.２ｍＬ、１.０Ｍ／ＴＨＦ、９.２ｍｍｏｌ）を１０分かけて、冷却した（−７８℃）、（Ｓ）−１−ベンジル ４−メチル ２−（９−フェニル−９Ｈ−フルオレン−９−イルアミノ）スクシナート（３.９０７ｇ、８.１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５０ｍＬ）に滴下して加え、〜１時間攪拌した。ＭｅＩ（０.５７ｍＬ、９.２ｍｍｏｌ）を８分かけて滴下して混合物に加え、１６.５時間攪拌を続け、その間に冷却槽を室温に解凍した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５ｍＬ）でクエンチした後に、ほとんどの有機物を減圧中で除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）および水（４０ｍＬ）で分液処理した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧中で濃縮し、得られた粗物質をＢｉｏｔａｇｅで精製し（３５０ｇシリカゲル；２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、１−ベンジル ４−メチル ３−メチル−２−（９−フェニル−９Ｈ−フルオレン−９−イルアミノ）スクシナートの２Ｓ／３Ｓおよび２Ｓ／３Ｒのジアステレオマー混合物（〜１．０：０．６５の割合、１Ｈ ＮＭＲ）を得た（３．６５ｇ）。主要な異性体の立体化学はこの段階では決定しなかった。混合物を分離せずに、次の工程に用いた。
部分的な 1H NMR データ (DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 400 MHz): 主要なジアステレオマー, δ 4.39 (d, J=12.3, 1H of CH2), 3.33 (s, 3H, H20 シグナルとオーバーラップ), 3.50 (d, J=10.9, NH), 1.13 (d, J=7.1, 3H); マイナーなジアステレオマー, δ 4.27 (d, J =12.3, CH2の1H), 3.76 (d, J=10.9, NH), 3.64 (s, 3H), 0.77 (d, J=7.0, 3H). LC (Cond. 1): RT=2.19 分; LC/MS: [M+H]+ C32H30NO4に関する分析計算値: 492.22; 実測値 492.15.
部分的な 1H NMR データ (DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 400 MHz): 主要なジアステレオマー, δ 4.39 (d, J=12.3, 1H of CH2), 3.33 (s, 3H, H20 シグナルとオーバーラップ), 3.50 (d, J=10.9, NH), 1.13 (d, J=7.1, 3H); マイナーなジアステレオマー, δ 4.27 (d, J =12.3, CH2の1H), 3.76 (d, J=10.9, NH), 3.64 (s, 3H), 0.77 (d, J=7.0, 3H). LC (Cond. 1): RT=2.19 分; LC/MS: [M+H]+ C32H30NO4に関する分析計算値: 492.22; 実測値 492.15.
水素化ジイソブチルアルミニウム（１.０Ｍのヘキサン溶液中で２０.５７ｍＬ、２０.５７ｍｍｏｌ）を１０分かけて、冷却した（−７８℃）、上記で製造の（２Ｓ）−１−ベンジル ４−メチル ３−メチル−２−（９−フェニル−９Ｈ−フルオレン−９−イルアミノ）スクシナート（３.３７ｇ、６.８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１２０ｍＬ）に滴下して加え、−７８℃で２０時間攪拌した。反応混合液を冷却槽から除去し、攪拌しながら、急速に〜１ＭのＨ３ＰＯ４／Ｈ２０（２５０ｍＬ）に注ぎ、混合物をエーテルで抽出した（１００ｍＬ、２ｘ）。有機相を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧中で濃縮した。粗物質のシリカゲルメッシュを製造し、クロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；グラビティ溶離）にさらして、１.１ｇの（２Ｓ，３Ｓ）−ベンジル ４−ヒドロキシ−３−メチル−２−（９−フェニル−９Ｈ−フルオレン−９−イルアミノ）ブタノアート（ベンジルアルコールが混入）を無色の粘稠性油状物として得て、また（２Ｓ，３Ｒ）−ベンジル ４−ヒドロキシ−３−メチル−２−（９−フェニル−９Ｈ−フルオレン−９−イルアミノ）ブタノアート［（２Ｓ，３Ｒ）立体異性体を不純物として含む］を得た。後のサンプルは、同じカラムクロマトグラフィー精製条件に再び適用し、７５０ｍｇの精製物質を白色の泡沫状物として得た。なお、上記の条件下、（２Ｓ，３Ｓ）異性体は（２Ｓ，３Ｒ）異性体の前に溶離する。
（２Ｓ，３Ｓ）異性体：1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 400 MHz): 7.81 (m, 2H), 7.39-7.08 (m, 16H), 4.67 (d, J=12.3, 1H), 4.43 (d, J=12.4, 1H), 4.21 (app t, J=5.2, OH), 3.22 (d, J=10.1, NH), 3.17 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), -2.5 (m, 1H, 溶媒シグナルとオーバーラップ), 1.58 (m, 1H), 0.88 (d, J=6.8, 3H). LC (Cond. 1): RT=2.00 分; LC/MS: [M+H]+ C31H30NO3に関する分析計算値: 464.45; 実測値 464.22.
（２Ｓ，３Ｒ）異性体：1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 400 MHz): 7.81 (d, J=7.5, 2H), 7.39-7.10 (m, 16H), 4.63 (d, J= 12.1, 1H), 4.50 (app t, J=4.9, 1H), 4.32 (d, J=12.1, 1H), 3.59-3.53 (m, 2H), 3.23 (m, 1H), 2.44 (dd, J=9.0, 8.3, 1H), 1.70 (m, 1H), 0.57 (d, J=6.8, 3H). LC (Cond. 1): RT=1.92 分; LC/MS: [M+H]+ C31H30NO3に関する分析計算値: 464.45; 実測値 464.52.
（２Ｓ，３Ｓ）異性体：1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 400 MHz): 7.81 (m, 2H), 7.39-7.08 (m, 16H), 4.67 (d, J=12.3, 1H), 4.43 (d, J=12.4, 1H), 4.21 (app t, J=5.2, OH), 3.22 (d, J=10.1, NH), 3.17 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), -2.5 (m, 1H, 溶媒シグナルとオーバーラップ), 1.58 (m, 1H), 0.88 (d, J=6.8, 3H). LC (Cond. 1): RT=2.00 分; LC/MS: [M+H]+ C31H30NO3に関する分析計算値: 464.45; 実測値 464.22.
（２Ｓ，３Ｒ）異性体：1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 400 MHz): 7.81 (d, J=7.5, 2H), 7.39-7.10 (m, 16H), 4.63 (d, J= 12.1, 1H), 4.50 (app t, J=4.9, 1H), 4.32 (d, J=12.1, 1H), 3.59-3.53 (m, 2H), 3.23 (m, 1H), 2.44 (dd, J=9.0, 8.3, 1H), 1.70 (m, 1H), 0.57 (d, J=6.8, 3H). LC (Cond. 1): RT=1.92 分; LC/MS: [M+H]+ C31H30NO3に関する分析計算値: 464.45; 実測値 464.52.
ＤＩＢＡＬ還元生成物の相対的な立体化学配置は、以下のプロトコールを用いて、各異性体から製造されたラクトン誘導体をＮＯＥ研究に基づいて決定した。ＬｉＨＭＤＳ（１.０Ｍ／ＴＨＦ溶液中に５０μＬ、０.０５ｍｍｏｌ）を、冷却した（氷水）、（２Ｓ，３Ｓ）−ベンジル ４−ヒドロキシ−３−メチル−２−（９−フェニル−９Ｈ−フルオレン−９−イルアミノ）ブタノアート（６２.７ｍｇ、０.１３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２.０ｍＬ）に加え、反応混合物を同様の温度で〜２時間攪拌した。揮発物を減圧中で除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）および飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１ｍＬ）で分液処理した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧中で濃縮し、得られた粗物質をＢｉｏｔａｇｅで精製し（４０ｇシリカゲル；１０〜１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、（３Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−３−（９−フェニル−９Ｈ−フルオレン−９−イルアミノ）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オンを無色の膜状固形物として得た（２８.１ｍｇ）。（２Ｓ，３Ｒ）−ベンジル ４−ヒドロキシ−３−メチル−２−（９−フェニル−９Ｈ−フルオレン−９−イルアミノ）ブタノアートを、（３Ｓ，４Ｒ）−４−メチル−３−（９−フェニル−９Ｈ−フルオレン−９−イルアミノ）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オンと同様にして製造した。
（３Ｓ，４Ｓ）−ラクトン異性体：1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 400 MHz), 7.83 (d, J=7.5, 2H), 7.46-7.17 (m, 11H), 4.14 (app t, J=8.3, 1H), 3.60 (d, J=5.8, NH), 3.45 (app t, J=9.2, 1H), -2.47 (m, 1H, 溶媒シグナルで部分的にオーバーラップ), 2.16 (m, 1H), 0.27 (d, J=6.6, 3H). LC (Cond. 1): RT=1.98 分; LC/MS: [M+Na]+ C24H21NNaO2に関する分析計算値: 378.15; 実測値 378.42.
（３Ｓ，４Ｒ）−ラクトン異性体： 1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 400 MHz), 7.89 (d, J=7.6, 1H), 7.85 (d, J=7.3, 1H), 7.46-7.20 (m, 11H), 3.95 (dd, J=9.1, 4.8, 1H), 3.76 (d, J=8.8, 1H), 2.96 (d, J=3.0, NH), 2.92 (dd, J=6.8, 3, NCH), 1.55 (m, 1H), 0.97 (d, J=7.0, 3H). LC (Cond. 1): RT=2.03 分; LC/MS: [M+Na]+ C24H21NNaO2に関する分析計算値: 378.15; 実測値 378.49.
（３Ｓ，４Ｓ）−ラクトン異性体：1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 400 MHz), 7.83 (d, J=7.5, 2H), 7.46-7.17 (m, 11H), 4.14 (app t, J=8.3, 1H), 3.60 (d, J=5.8, NH), 3.45 (app t, J=9.2, 1H), -2.47 (m, 1H, 溶媒シグナルで部分的にオーバーラップ), 2.16 (m, 1H), 0.27 (d, J=6.6, 3H). LC (Cond. 1): RT=1.98 分; LC/MS: [M+Na]+ C24H21NNaO2に関する分析計算値: 378.15; 実測値 378.42.
（３Ｓ，４Ｒ）−ラクトン異性体： 1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 400 MHz), 7.89 (d, J=7.6, 1H), 7.85 (d, J=7.3, 1H), 7.46-7.20 (m, 11H), 3.95 (dd, J=9.1, 4.8, 1H), 3.76 (d, J=8.8, 1H), 2.96 (d, J=3.0, NH), 2.92 (dd, J=6.8, 3, NCH), 1.55 (m, 1H), 0.97 (d, J=7.0, 3H). LC (Cond. 1): RT=2.03 分; LC/MS: [M+Na]+ C24H21NNaO2に関する分析計算値: 378.15; 実測値 378.49.
ＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（４８ｍｇ、０.３１２ｍｍｏｌ）、続いてイミダゾール（２８.８ｍｇ、０.４２３ｍｍｏｌ）を、（２Ｓ，３Ｓ）−ベンジル ４−ヒドロキシ−３−メチル−２−（９−フェニル−９Ｈ−フルオレン−９−イルアミノ）ブタノアート（１１９.５ｍｇ、０.２５８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（３ｍｌ）に加え、混合物を周囲条件で１４.２５時間攪拌した。次いで、反応混合液をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し（１５ｍＬ）、有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧中で濃縮した。得られた粗物質をＢｉｏｔａｇｅで精製し（４０ｇシリカゲル；５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、（２Ｓ，３Ｓ）−ベンジル ４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−メチル−２−（９−フェニル−９Ｈ−フルオレン−９−イルアミノ）ブタノアート（ＴＢＤＭＳに基づく不純物が混入）を無色の粘稠性油状物として得た（１２４.４ｍｇ）。（２Ｓ，３Ｒ）−ベンジル ４−ヒドロキシ−３−メチル−２−（９−フェニル−９Ｈ−フルオレン−９−イルアミノ）ブタノアートを、（２Ｓ，３Ｒ）−ベンジル ４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−メチル−２−（９−フェニル−９Ｈ−フルオレン−９−イルアミノ）ブタノアートと同様に製造した。
（２Ｓ，３Ｓ）−シリルエーテル異性体：1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 400 MHz), 7.82 (d, J=4.1, 1H), 7.80 (d, J=4.0, 1H), 7.38-7.07 (m, 16 H), 4.70 (d, J=12.4, 1H), 4.42 (d, J=12.3, 1H), 3.28-3.19 (m, 3H), 2.56 (dd, J=10.1, 5.5, 1H), 1.61 (m, 1H), 0.90 (d, J=6.8, 3H), 0.70 (s, 9H), -0.13 (s, 3H), -0.16 (s, 3H). LC (Cond. 1, ここでランタイムを 4 分に延長): RT=3.26 分; LC/MS: [M+H]+ C37H44NO3Siに関する分析計算値: 578.31; 実測値 578.40.
（２Ｓ，３Ｒ）−シリルエーテル異性体：1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 400 MHz), 7.82 (d, J=3.0, 1H), 7.80 (d, J=3.1, 1H), 7.39-7.10 (m, 16H), 4.66 (d, J=12.4, 1H), 4.39 (d, J=12.4, 1H), 3.61 (dd, J=9.9, 5.6, 1H), 3.45 (d, J=9.5, 1H), 3.41 (dd, J=10, 6.2, 1H), 2.55 (dd, J=9.5, 7.3, 1H), 1.74 (m, 1H), 0.77 (s, 9H), 0.61 (d, J=7.1, 3H), -0.06 (s, 3H), -0.08 (s, 3H).
（２Ｓ，３Ｓ）−シリルエーテル異性体：1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 400 MHz), 7.82 (d, J=4.1, 1H), 7.80 (d, J=4.0, 1H), 7.38-7.07 (m, 16 H), 4.70 (d, J=12.4, 1H), 4.42 (d, J=12.3, 1H), 3.28-3.19 (m, 3H), 2.56 (dd, J=10.1, 5.5, 1H), 1.61 (m, 1H), 0.90 (d, J=6.8, 3H), 0.70 (s, 9H), -0.13 (s, 3H), -0.16 (s, 3H). LC (Cond. 1, ここでランタイムを 4 分に延長): RT=3.26 分; LC/MS: [M+H]+ C37H44NO3Siに関する分析計算値: 578.31; 実測値 578.40.
（２Ｓ，３Ｒ）−シリルエーテル異性体：1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 400 MHz), 7.82 (d, J=3.0, 1H), 7.80 (d, J=3.1, 1H), 7.39-7.10 (m, 16H), 4.66 (d, J=12.4, 1H), 4.39 (d, J=12.4, 1H), 3.61 (dd, J=9.9, 5.6, 1H), 3.45 (d, J=9.5, 1H), 3.41 (dd, J=10, 6.2, 1H), 2.55 (dd, J=9.5, 7.3, 1H), 1.74 (m, 1H), 0.77 (s, 9H), 0.61 (d, J=7.1, 3H), -0.06 (s, 3H), -0.08 (s, 3H).
（２Ｓ，３Ｓ）−ベンジル ４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−メチル−２−（９−フェニル−９Ｈ−フルオレン−９−イルアミノ）ブタノアート（８３６ｍｇ、１.４４７ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（２１３ｍｇ）を混合したＥｔＯＡｃ溶液（１６ｍＬ）に水素バルーン下で、混合物を室温で〜２１時間攪拌した（必要に応じてバルーンにＨ２を適宜、再充填した）。反応混合液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、珪藻土［セライト−５４５（登録商標）］のパッドで濾過し、パッドをＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１：１で混合、２００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（７５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を合わせて、濃縮し、得られた粗物質からシリカゲルメッシュを作り、フラッシュクロマトグラフィーを行い（８：２：１のＥｔＯＡｃ／ｉ−ＰｒＯＨ／Ｈ２０混合）、（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−メチルブタン酸を白色のふわふわした固形物として得た（３２５ｍｇ）。（２Ｓ，３Ｒ）−ベンジル ４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−メチル−２−（９−フェニル−９Ｈ−フルオレン−９−イルアミノ）ブタノアートを、（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−メチルブタン酸と同様に製造した。
（２Ｓ，３Ｓ）−アミノ酸異性体：1H NMR (メタノール-d4, δ=3.29 ppm, 400 MHz), 3.76 (dd, J=10.5, 5.2, 1H), 3.73 (d, J=3.0, 1H), 3.67 (dd, J=10.5, 7.0, 1H), 2.37 (m, 1H), 0.97 (d, J=7.0, 3H), 0.92 (s, 9H), 0.10 (s, 6H). LC/MS: [M+H]+ C11H26NO3Siに関する分析計算値: 248.17; 実測値 248.44.
（２Ｓ，３Ｒ）−アミノ酸異性体：1H NMR (メタノール-d4, δ=3.29 ppm, 400 MHz), 3.76-3.75 (m, 2H), 3.60 (d, J=4.1, 1H), 2.16 (m, 1H), 1.06 (d, J=7.3, 3H), 0.91 (s, 9H), 0.09 (s, 6H). [M+H]+ C11H26NO3Siの分析計算値: 248.17; 実測値 248.44.
（２Ｓ，３Ｓ）−アミノ酸異性体：1H NMR (メタノール-d4, δ=3.29 ppm, 400 MHz), 3.76 (dd, J=10.5, 5.2, 1H), 3.73 (d, J=3.0, 1H), 3.67 (dd, J=10.5, 7.0, 1H), 2.37 (m, 1H), 0.97 (d, J=7.0, 3H), 0.92 (s, 9H), 0.10 (s, 6H). LC/MS: [M+H]+ C11H26NO3Siに関する分析計算値: 248.17; 実測値 248.44.
（２Ｓ，３Ｒ）−アミノ酸異性体：1H NMR (メタノール-d4, δ=3.29 ppm, 400 MHz), 3.76-3.75 (m, 2H), 3.60 (d, J=4.1, 1H), 2.16 (m, 1H), 1.06 (d, J=7.3, 3H), 0.91 (s, 9H), 0.09 (s, 6H). [M+H]+ C11H26NO3Siの分析計算値: 248.17; 実測値 248.44.
水（１ｍＬ）およびＮａＯＨ（１.０Ｍ／Ｈ２０溶液中に０.１８ｍＬ、０.１８ｍｍｏｌ）を、（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−メチルブタン酸（４１.９ｍｇ、０.１６９ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１１.９ｍｇ、０.１１２ｍｍｏｌ）の混合物に加え、約１分間超音波処理し、反応物を溶解させた。混合物を次いで氷水浴で冷却し、クロロギ酸メチル（０.０２ｍＬ、０.２５９ｍｍｏｌ）を３０秒かけて加え、同様の温度で４０分間、次いで周囲温度で２.７時間、勢いよく攪拌をした。反応混合液を水（５ｍＬ）で希釈し、氷水浴で冷却し、１.０ＮのＨＣｌ水溶液（〜０.２３ｍＬ）を滴下添加して処理した。混合物をさらに水（１０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ、２ｘ）で抽出した。有機相を合わせて、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧中で濃縮し、Ｃａｐ−８０をオフホワイトの固形物として得た。（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−メチルブタン酸を、Ｃａｐ−８０ｂと同様にして製造した。
Ｃａｐ−８０ａ： 1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 400 MHz), 12.57 (br s, 1H), 7.64 (d, J=8.3, 0.3H), 7.19 (d, J=8.8, 0.7H), 4.44 (dd, J=8.1, 4.6, 0.3H), 4.23 (dd, J=8.7, 4.4, 0.7H), 3.56/3.53 (2つの一重項, 3H), 3.48-3.40 (m, 2H), 2.22-2.10 (m, 1H), 0.85 (s, 9H), -0.84 (d, 0.9H, t-Bu シグナルでオーバーラップ), 0.79 (d, J=7, 2.1H), 0.02/0.01/0.00 (3つの一重項がオーバーラップ, 6H). LC/MS: [M+Na]+ C13H27NNaO5Siに関する分析計算値: 328.16; 実測値 328.46.
Ｃａｐ−８０ｂ：1H NMR (CDCl3, δ=7.24 ppm, 400 MHz), 6.00 (br d, J=6.8, 1H), 4.36 (dd, J=7.1, 3.1, 1H), 3.87 (dd, J=10.5, 3.0, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.58 (dd, J=10.6, 4.8, 1H), 2.35 (m, 1H), 1.03 (d, J=7.1, 3H), 0.90 (s, 9H), 0.08 (s, 6H). LC/MS: [M+Na]+ C13H27NNaO5Siに関する分析計算値: 328.16; 実測値 328.53.
粗生成物をさらに精製せずに用いた。
Ｃａｐ−８０ａ： 1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 400 MHz), 12.57 (br s, 1H), 7.64 (d, J=8.3, 0.3H), 7.19 (d, J=8.8, 0.7H), 4.44 (dd, J=8.1, 4.6, 0.3H), 4.23 (dd, J=8.7, 4.4, 0.7H), 3.56/3.53 (2つの一重項, 3H), 3.48-3.40 (m, 2H), 2.22-2.10 (m, 1H), 0.85 (s, 9H), -0.84 (d, 0.9H, t-Bu シグナルでオーバーラップ), 0.79 (d, J=7, 2.1H), 0.02/0.01/0.00 (3つの一重項がオーバーラップ, 6H). LC/MS: [M+Na]+ C13H27NNaO5Siに関する分析計算値: 328.16; 実測値 328.46.
Ｃａｐ−８０ｂ：1H NMR (CDCl3, δ=7.24 ppm, 400 MHz), 6.00 (br d, J=6.8, 1H), 4.36 (dd, J=7.1, 3.1, 1H), 3.87 (dd, J=10.5, 3.0, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.58 (dd, J=10.6, 4.8, 1H), 2.35 (m, 1H), 1.03 (d, J=7.1, 3H), 0.90 (s, 9H), 0.08 (s, 6H). LC/MS: [M+Na]+ C13H27NNaO5Siに関する分析計算値: 328.16; 実測値 328.53.
粗生成物をさらに精製せずに用いた。
Ｃａｐ−８１
Falb et al. Synthetic Communications 1993, 23, 2839 に記載された手順に従って製造した。
Ｃａｐ−８２〜Ｃａｐ−８５
Ｃａｐ−８２〜Ｃａｐ−８５を、Ｃａｐ−５１またはＣａｐ−１３に記載された手順に従って、適当な出発物質から製造した。サンプルは、それらのエナンチオマー（すなわち、それぞれ、Ｃａｐ−４、Ｃａｐ−１３、Ｃａｐ−５１およびＣａｐ−５２）と同様のスペクトル特性を示した。
Ｃａｐ−８２〜Ｃａｐ−８５を、Ｃａｐ−５１またはＣａｐ−１３に記載された手順に従って、適当な出発物質から製造した。サンプルは、それらのエナンチオマー（すなわち、それぞれ、Ｃａｐ−４、Ｃａｐ−１３、Ｃａｐ−５１およびＣａｐ−５２）と同様のスペクトル特性を示した。
Ｃａｐ−８６
Ｏ−メチル−Ｌ−スレオニン（３.０ｇ、２２.５５ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（０.９０２ｇ、２２.５５ｍｍｏｌ）を混合したＨ２０溶液（１５ｍＬ）に、ＣｌＣＯ２Ｍｅ（１.７４ｍＬ、２２.５５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下により添加した。混合物を１２時間攪拌し、１ＮのＨＣｌを用いて、ｐＨ１に酸性化した。水相をＥｔＯＡｃ（２ｘ２５０ｍＬ）および１０％ＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液（２５０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせて、減圧中で濃縮し、無色の油状物を得た（４.１８ｇ、９７％）。それは、次の工程で用いるのに十分な量であった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.19 (s, 1H), 3.92-3.97 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 1.17 (d, J=7.7 Hz, 3H). LCMS: C7H13NO5に関する分析計算値: 191; 実測値: 190 (M-H)-.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.19 (s, 1H), 3.92-3.97 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 1.17 (d, J=7.7 Hz, 3H). LCMS: C7H13NO5に関する分析計算値: 191; 実測値: 190 (M-H)-.
Ｃａｐ−８７
Ｌ−ホモセリン（２.０ｇ、９.７９ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２.０８ｇ、１９.５９ｍｍｏｌ）を混合したＨ２０溶液（１５ｍＬ）に、ＣｌＣＯ２Ｍｅ（０.７６ｍＬ、９.７９ｍｍｏｌ）を０℃で滴下により添加した。混合物を４８時間攪拌し、１ＮのＨＣｌを用いてｐＨ１に酸性化した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し（２ｘ２５０ｍＬ）、有機相を合わせて、減圧中で濃縮し、無色の固形物を得た（０.７１９ｇ、２８％）。それは、次の工程で用いるのに十分な量であった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.23 (dd, J=4.5, 9.1 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.43-3.49 (m, 2H), 2.08-2.14 (m, 1H), 1.82-1.89 (m, 1H). LCMS: C7H13NO5に関する分析計算値: 191; 実測値: 192 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.23 (dd, J=4.5, 9.1 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.43-3.49 (m, 2H), 2.08-2.14 (m, 1H), 1.82-1.89 (m, 1H). LCMS: C7H13NO5に関する分析計算値: 191; 実測値: 192 (M+H)+.
Ｃａｐ−８８
Ｌ−バリン（１.０ｇ、８.５４ｍｍｏｌ）、３−ブロモピリジン（１.８ｍＬ、１８.７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２.４５ｇ、１７.７ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１６９ｍｇ、０.８８７ｍｍｏｌ）を混合したＤＭＳＯ溶液（１０ｍＬ）を、１００℃で１２時間加熱した。反応混合液を室温に冷却し、Ｈ２０（約１５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで洗浄した（ｘ２）。有機層を少量のＨ２０で抽出し、水相を合わせて、６ＮのＨＣｌで約ｐＨ２に酸性化した。体積を約３分の１に減らし、２０ｇの陽イオン交換樹脂（Ｓｔｒａｔａ）を加えた。スラリーを２０分間静置し、陽イオン交換樹脂（Ｓｔｒａｔａ）のパッド（約２５ｇ）に充填した。パッドをＨ２０（２００ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）、次いでＮＨ３（３ＭのＭｅＯＨ溶液、２ｘ２００ｍＬ）で洗浄した。適当なフラクションを減圧中で濃縮し、残渣（約１.１ｇ）をＨ２０中に溶解し、凍らせ、凍結乾燥した。表題化合物を泡沫物として得た（１.０２ｇ、６２％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.00 (s, br, 1H), 7.68-7.71 (m, 1H), 7.01 (s, br, 1H), 6.88 (d, J=7.5 Hz, 1H), 5.75 (s, br, 1H), 3.54 (s, 1H), 2.04-2.06 (m, 1H), 0.95 (d, J=6.0 Hz, 3H), 0.91 (d, J=6.6 Hz, 3H). LCMS: C10H14N2O2に関する分析計算値: 194; 実測値: 195 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.00 (s, br, 1H), 7.68-7.71 (m, 1H), 7.01 (s, br, 1H), 6.88 (d, J=7.5 Hz, 1H), 5.75 (s, br, 1H), 3.54 (s, 1H), 2.04-2.06 (m, 1H), 0.95 (d, J=6.0 Hz, 3H), 0.91 (d, J=6.6 Hz, 3H). LCMS: C10H14N2O2に関する分析計算値: 194; 実測値: 195 (M+H)+.
Ｃａｐ−８９
Ｌ−バリン（１.０ｇ、８.５４ｍｍｏｌ）、５−ブロモピリミジン（４.０３ｇ、１７.０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２.４０ｇ、１７.４ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１７９ｍｇ、０.９４ｍｍｏｌ）を混合したＤＭＳＯ溶液（１０ｍＬ）を１００℃で１２時間加熱した。反応混合液を室温に冷却し、Ｈ２０（約１５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで洗浄した（ｘ２）。有機層を少量のＨ２０で抽出し、水相を合わせて、６ＮのＨＣｌで約ｐＨ２に酸性化した。体積を約３分の１まで減らし、２０gの陽イオン交換樹脂（Ｓｔｒａｔａ）を加えた。スラリーを２０分間静置させ、陽イオン交換樹脂（Ｓｔｒａｔａ）のパッド（約２５ｇ）に充填した。パッドをＨ２０（２００ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）、次いでＮＨ３（３ＭのＭｅＯＨ溶液、２ｘ２００ｍＬ）で洗浄した。適当なフラクションを減圧中で濃縮し、残渣（約１.１ｇ）をＨ２０に溶解し、凍らせ、凍結乾燥した。表題化合物を泡沫物として得た（１.０２ｇ、６２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）は、混合物がバリンを含むことを示し、純度を評価できなかった。物質は次の反応でそのまま用いた。
LCMS: C9H13N3O2に関する分析計算値: 195; 実測値: 196 (M+H)+.
LCMS: C9H13N3O2に関する分析計算値: 195; 実測値: 196 (M+H)+.
Ｃａｐ−９０
Ｃａｐ−９０を、Ｃａｐ−１の製造で記載した方法に従って得た。粗製物質を次の工程でそのまま用いた。
LCMS: C11H15NO2に関する分析計算値: 193; 実測値: 192 (M-H)-.
LCMS: C11H15NO2に関する分析計算値: 193; 実測値: 192 (M-H)-.
以下のＣａｐを、特に断りがない限り、Ｃａｐ５１の製造方法に従って製造した。
Ｃａｐ−１１７〜Ｃａｐ−１２３
Ｃａｐ−１１７〜Ｃａｐ−１２３の製造のために、Ｂｏｃアミノ酸を商業供給源から入手し、２５％ＴＦＡのＣＨ２Ｃｌ２溶液で脱保護処理した。ＬＣＭＳで反応完了が示されたら、溶媒を減圧中で除去し、Ｃａｐ−５１で記載した手順に従って、対応するアミノ酸のＴＦＡ塩をクロロギ酸メチルでカルバモイル化した。
Ｃａｐ−１１７〜Ｃａｐ−１２３の製造のために、Ｂｏｃアミノ酸を商業供給源から入手し、２５％ＴＦＡのＣＨ２Ｃｌ２溶液で脱保護処理した。ＬＣＭＳで反応完了が示されたら、溶媒を減圧中で除去し、Ｃａｐ−５１で記載した手順に従って、対応するアミノ酸のＴＦＡ塩をクロロギ酸メチルでカルバモイル化した。
Ｃａｐ−１２４
Ｌ−スレオニン ｔｅｒｔ−ブチルエステルの塩酸塩を、Ｃａｐ−５１の手順に従ってカルバモイル化した。粗反応混合物を１ＮのＨＣｌで酸性化してｐＨ〜１として、混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせて、減圧中で濃縮し、無色の油状物を得た。それを静置させて固体化した。水層を減圧中で濃縮し、生成物および無機塩から生じた混合物をＥｔＯＡｃ−ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ（１：１：０.１）でトリチュレートし、次いで有機相を減圧中で濃縮し、無色の油状物を得た。それが目的生成物であることをＬＣＭＳは示した。２つの収穫物を合わせて、０.５２ｇの固形物を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.60 (m, 1H), 4.04 (d, J=5.0 Hz, 1H), 1.49 (d, J=6.3 Hz, 3H). LCMS: C5H7NO4に関する分析計算値: 145; 実測値: 146 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.60 (m, 1H), 4.04 (d, J=5.0 Hz, 1H), 1.49 (d, J=6.3 Hz, 3H). LCMS: C5H7NO4に関する分析計算値: 145; 実測値: 146 (M+H)+.
Ｃａｐ−１２５
Ｐｄ（ＯＨ）２、（２０％、１００ｍｇ）、ホルムアルデヒド水（３７重量％、４ｍｌ）、酢酸（０.５ｍＬ）を懸濁したメタノール溶液（１５ｍＬ）に、（Ｓ）−４−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタン酸（１ｇ、４.４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を水素で数回パージし、水素バルーン下、室温で終夜攪拌した。反応混合液を珪藻土［セライト（登録商標）］のパッドで濾過し、揮発物を減圧下で除去した。生じた粗物質を次の工程でそのまま用いた。
LC/MS: C11H22N2O4に関する分析計算値: 246; 実測値: 247 (M+H)+.
LC/MS: C11H22N2O4に関する分析計算値: 246; 実測値: 247 (M+H)+.
Ｃａｐ−１２６
この手順は、Ｃａｐ−５１の製造を修飾したものである。３−メチル−Ｌ−ヒスチジン（０.８０ｇ、４.７０ｍｍｏｌ）を懸濁したＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＨ２０（１０ｍＬ）溶液に、０℃でＮａＨＣＯ３（０.８８ｇ、１０.５ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物をＣｌＣＯ２Ｍｅ（０.４０ｍＬ、５.２０ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を０℃で攪拌した。約２時間攪拌したところ、ＬＣＭＳは出発物質が残っていないことを示した。反応液を６ＮのＨＣｌでｐＨ２に酸性化した。
溶媒を減圧中で除去し、残渣を２０％ＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液（２０ｍＬ）中で懸濁した。混合物を濾過し、濃縮し、淡黄色の泡沫物を得た（１.２１ｇ）。ＬＣＭＳおよび１Ｈ ＮＭＲは、物質が、メチルエステルおよび目的生成物の９：１混合物であることを示した。この物質をＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＨ２０（１０ｍＬ）中に移し、０℃に冷却し、ＬｉＯＨ（２４９.１ｍｇ、１０.４ｍｍｏｌ）を加えた。約１時間攪拌したところ、ＬＣＭＳはエステルが残っていないことを示した。したがって、混合物を６ＮのＨＣｌで酸性化し、溶媒を減圧中で除去した。ＬＣＭＳおよび１Ｈ ＮＭＲは、エステルが存在しないことを示した。表題化合物をそのＨＣｌ塩（無機塩が混入）として得た（１.９１ｇ、＞１００％）。化合物はさらなる精製をせずに、次の工程で用いた。
1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.84, (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.52 (dd, J=5.0, 9.1 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.35 (dd, J=4.5, 15.6 Hz, 1H, 溶媒により部分的に不明瞭), 3.12 (dd, J=9.0, 15.6 Hz, 1H).LCMS: C9H13N3O4に関する分析計算値: 227.09; 実測値: 228.09 (M+H)+.
1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.84, (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.52 (dd, J=5.0, 9.1 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.35 (dd, J=4.5, 15.6 Hz, 1H, 溶媒により部分的に不明瞭), 3.12 (dd, J=9.0, 15.6 Hz, 1H).LCMS: C9H13N3O4に関する分析計算値: 227.09; 実測値: 228.09 (M+H)+.
Ｃａｐ−１２７
Ｃａｐ−１２７を、上述のＣａｐ−１２６の方法に従って、（Ｓ）−２−アミノ−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパン酸（１.１１ｇ、６.５６ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（１.２１ｇ、１４.４ｍｍｏｌ）およびＣｌＣＯ２Ｍｅ（０.５６ｍＬ、７.２８ｍｍｏｌ）から出発して製造した。表題化合物をそのＨＣｌ塩（無機塩が混入）として得た（１.７９ｇ、＞１００％）。ＬＣＭＳおよび１Ｈ ＮＭＲによると、約５％のメチルエステルが存在した。粗製混合物はさらなる精製をせずに、そのまま用いた。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.90 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.48 (dd, J=5.0, 8.6 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.35 (m, 1H), 3.08 (m, 1H); LCMS: C9H13N3O4に関する分析計算値: 227.09; 実測値: 228 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.90 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.48 (dd, J=5.0, 8.6 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.35 (m, 1H), 3.08 (m, 1H); LCMS: C9H13N3O4に関する分析計算値: 227.09; 実測値: 228 (M+H)+.
Ｃａｐ−１２８の製造
ステップ１．（Ｓ）−ベンジル ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ペンタ−４−イノアート（ynoate）（ｃｊ−２７ｂ）の製造
ｃｊ−２７ａ（１.０１ｇ、４.７４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（５８ｍｇ、０.４７５ｍｍｏｌ）およびｉＰｒ２ＮＥｔ（１.７ｍＬ、９.８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（１００ｍＬ）に、０℃でＣｂｚ−Ｃｌ（０.６８ｍＬ、４.８３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を４時間０℃で攪拌し、洗浄し（１ＮのＫＨＳＯ４、食塩水）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムで精製しクロマトグラフィーし（ＴＬＣ ６：１＝ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）、表題化合物を無色の油状物として得た（１.３０ｇ、９１％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 (s, 5H), 5.35 (d, br, J=8.1 Hz, 1H), 5.23 (d, J=12.2 Hz, 1H), 5.17 (d, J=12.2 Hz, 1H), 4.48-4.53 (m, 1H), 2.68-2.81 (m, 2H), 2.00 (t, J=2.5 Hz, 1H), 1.44 (s, 9H). LCMS: C17H21NO4に関する分析計算値: 303; 実測値: 304 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 (s, 5H), 5.35 (d, br, J=8.1 Hz, 1H), 5.23 (d, J=12.2 Hz, 1H), 5.17 (d, J=12.2 Hz, 1H), 4.48-4.53 (m, 1H), 2.68-2.81 (m, 2H), 2.00 (t, J=2.5 Hz, 1H), 1.44 (s, 9H). LCMS: C17H21NO4に関する分析計算値: 303; 実測値: 304 (M+H)+.
ステップ２．（Ｓ）−ベンジル ３−（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパノアートの製造（ｃｊ−２８）
（Ｓ）−ベンジル ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ペンタ−４−イノアート（０.５０ｇ、１.６５ｍｍｏｌ）、アスコルビン酸ナトリウム（０.０３６ｇ、０.１８ｍｍｏｌ）、ＣｕＳＯ４・５Ｈ２０（０.０２２ｇ、０.０９ｍｍｏｌ）およびＮａＮ３（０.１３ｇ、２.１ｍｍｏｌ）を混合したＤＭＦ・Ｈ２０溶液（５ｍＬ、４：１）に、室温でＢｎＢｒ（０.２４ｍＬ、２.０２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６５℃に加温した。５時間後、ＬＣＭＳは低い変換率を示した。さらなる量のＮａＮ３（１００ｍｇ）を加え、１２時間加熱を続けた。反応液をＥｔＯＡｃおよびＨ２０に注ぎ、振盪した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３ｘ）、有機相を合わせて、洗浄し（Ｈ２０ｘ３、食塩水）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した残渣をフラッシュで精製し（Ｂｉｏｔａｇｅ、４０＋Ｍ０〜５％ＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液；ＴＬＣ３％ＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液）、淡黄色の油状物を得て、それを静置して固形化した（７４８.３ｍｇ、１０４％）。ＮＭＲは、目的生成物と一致したが、ＤＭＦの存在を示した。物質はさらなる精製をせずに、そのまま用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.84 (s, 1H), 7.27-7.32 (m, 10H), 5.54 (s, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.25 (m, 1H), 3.16 (dd, J=1.0, 5.3 Hz, 1H), 3.06 (dd, J=5.3, 14.7 Hz), 2.96 (dd, J=9.1, 14.7 Hz, 1H), 1.31 (s, 9H).LCMS: C24H28N4O4に関する分析計算値: 436; 実測値: 437 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.84 (s, 1H), 7.27-7.32 (m, 10H), 5.54 (s, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.25 (m, 1H), 3.16 (dd, J=1.0, 5.3 Hz, 1H), 3.06 (dd, J=5.3, 14.7 Hz), 2.96 (dd, J=9.1, 14.7 Hz, 1H), 1.31 (s, 9H).LCMS: C24H28N4O4に関する分析計算値: 436; 実測値: 437 (M+H)+.
ステップ３．（Ｓ）−ベンジル ３−（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−（メトキシカルボニルアミノ）プロパノアート（ｃｊ−２９）の製造
（Ｓ）−ベンジル ３−（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパノアート（０.５２ｇ、１.１５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、ＴＦＡ（４ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を減圧中で濃縮し、無色の油状物を得て、それを静置させて固形化した。この物質をＴＨＦ−Ｈ２０中に溶解し、０℃に冷却した。固体ＮａＨＣＯ３（０.２５ｇ、３.００ｍｍｏｌ）、続いてＣｌＣＯ２Ｍｅ（０.２５ｍＬ、３.２５ｍｍｏｌ）を加えた。１.５時間攪拌した後、混合物を６ＮのＨＣｌでｐＨ〜２に酸性化し、次いでＨ２０−ＥｔＯＡｃに注いだ。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ）。有機層を合わせて、洗浄し（Ｈ２０、食塩水）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧中で濃縮し、無色の油状物を得て（５０５.８ｍｇ、１１１％、ＮＭＲによれば未特定の不純物が存在）、それをポンプで静置して固体化させた。物質はさらなる精製をせずに、そのまま用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (s, 1H), 7.70 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.27-7.32 (m, 10H), 5.54 (s, 2H), 5.10 (d, J=12.7 Hz, 1H), 5.06 (d, J=12.7 Hz, 1H), 4.32-4.37 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.09 (dd, J=5.6, 14.7 Hz, 1H), 2.98 (dd, J=9.6, 14.7 Hz, 1H). LCMS: C21H22N4O4に関する分析計算値: 394; 実測値: 395 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (s, 1H), 7.70 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.27-7.32 (m, 10H), 5.54 (s, 2H), 5.10 (d, J=12.7 Hz, 1H), 5.06 (d, J=12.7 Hz, 1H), 4.32-4.37 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.09 (dd, J=5.6, 14.7 Hz, 1H), 2.98 (dd, J=9.6, 14.7 Hz, 1H). LCMS: C21H22N4O4に関する分析計算値: 394; 実測値: 395 (M+H)+.
ステップ４．（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロパン酸（Ｃａｐ−１２８）の製造
（Ｓ）−ベンジル ３−（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−（メトキシカルボニルアミノ）プロパノアート（５０２ｍｇ、１.１１ｍｍｏｌ）を、Ｐｄ−Ｃ（８２ｍｇ）のＭｅＯＨ溶液（５ｍＬ）の存在下、大気圧雰囲気で１２時間、水素化した。混合物を珪藻土［セライト（登録商標）］で濾過し、減圧中で濃縮した。（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロパン酸を、無色のガムとして得た（２６６ｍｇ、１１１％）。それには、約１０％のメチルエステルが混入した。物質はさらなる精製をせずに、そのまま用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.78 (s, br, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.50 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.19-4.24 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.12 (dd, J=4.8 Hz, 14.9 Hz, 1H), 2.96 (dd, J=9.9, 15.0 Hz, 1H). LCMS: C7H10N4O4に関する分析計算値: 214; 実測値: 215 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.78 (s, br, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.50 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.19-4.24 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.12 (dd, J=4.8 Hz, 14.9 Hz, 1H), 2.96 (dd, J=9.9, 15.0 Hz, 1H). LCMS: C7H10N4O4に関する分析計算値: 214; 実測値: 215 (M+H)+.
Ｃａｐ−１２９の製造
ステップ１．（Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン酸（ｃｊ−３１）の製造
（Ｓ）−ベンジル ２−オキソオキセタン−３−イルカルバメート（０.６７ｇ、３.０３ｍｍｏｌ）、およびピラゾール（０.２２ｇ、３.２９ｍｍｏｌ）を懸濁したＣＨ３ＣＮ溶液（１２ｍＬ）を、５０℃で２４時間加熱した。混合物を終夜室温で冷却し、固形物を濾過して、（Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン酸を得た（３３０.１ｍｇ）。濾液を減圧中で濃縮し、次いで少量のＣＨ３ＣＮ（約４ｍＬ）でトリチュレートし、第２の収穫物を得た（４３.５ｍｇ）。総合して、３７０.４ｍｇ（４４％）を得た。融点 １６５.５−１６８℃。限界融点 １６８.５−１６９.５［Vederas et al. J. Am. Chem. Soc. 1985, 107, 7105］。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.51 (d, J=2.0, 1H), 7.48 (s, J=1.5 Hz, 1H), 7.24-7.34 (m, 5H), 6.23 m, 1H), 5.05 (d, 12.7 H, 1H), 5.03 (d, J=12.7 Hz, 1H), 4.59-4.66 (m, 2H), 4.42-4.49 (m, 1H). LCMS: C14H15N3O4に関する分析計算値: 289; 実測値: 290 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.51 (d, J=2.0, 1H), 7.48 (s, J=1.5 Hz, 1H), 7.24-7.34 (m, 5H), 6.23 m, 1H), 5.05 (d, 12.7 H, 1H), 5.03 (d, J=12.7 Hz, 1H), 4.59-4.66 (m, 2H), 4.42-4.49 (m, 1H). LCMS: C14H15N3O4に関する分析計算値: 289; 実測値: 290 (M+H)+.
ステップ２．（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン酸（Ｃａｐ−１２９）の製造
（Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン酸（０.２０ｇ、０.７０ｍｍｏｌ）を、Ｐｄ−Ｃ（４５ｍｇ）のＭｅＯＨ溶液（５ｍＬ）の存在下、大気圧雰囲気で２時間、水素化した。生成物はＭｅＯＨ溶液中に不要と考えられるので、反応混合物を５ｍＬのＨ２０および数滴の６ＮのＨＣｌで希釈した。均一溶液を珪藻土［セライト（登録商標）］で濾過し、ＭｅＯＨを減圧中で除去した。残った溶液を凍らし、凍結乾燥して、黄色の泡沫物を得た（１８８.９ｍｇ）。この物質をＴＨＦ−Ｈ２０溶液（１：１、１０ｍＬ）中で懸濁し、次いで０℃に冷却した。冷却した混合物に、ＮａＨＣＯ３（１４６.０ｍｇ、１.７４ｍｍｏｌ）を注意深く加えた（ＣＯ２の発生）。気体の発生が終了して（約１５分）、ＣｌＣＯ２Ｍｅ（０.０６ｍＬ、０.７８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を２時間攪拌し、６ＮのＨＣｌでｐＨ〜２に酸性化し、ＥｔＯＡｃに注いだ。層を分離し、水相ＥｔＯＡＣ（ｘ５）で抽出した。有機層を合わせて、洗浄し（食塩水）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、表題化合物を無色の固形物として得た（１１７.８ｍｇ、７９％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.04 (s, 1H), 7.63 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.44 (d, J=1.5 Hz, 1H), 6.19 (app t, J=2.0 Hz, 1H), 4.47 (dd, J=3.0, 12.9 Hz, 1H), 4.29-4.41 (m, 2H), 3.48 (s, 3H). LCMS: C8H11N3O4に関する分析計算値: 213; 実測値: 214 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.04 (s, 1H), 7.63 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.44 (d, J=1.5 Hz, 1H), 6.19 (app t, J=2.0 Hz, 1H), 4.47 (dd, J=3.0, 12.9 Hz, 1H), 4.29-4.41 (m, 2H), 3.48 (s, 3H). LCMS: C8H11N3O4に関する分析計算値: 213; 実測値: 214 (M+H)+.
Ｃａｐ−１３０
Ｃａｐ−１３０を、Calmes, M.; Daunis, J.; Jacquier, R.; Verducci, J. Tetrahedron, 1987, 43(10), 2285. に示された手順と類似の方法を用いて、市販品として入手可能な（Ｒ）−フェニルグリシンのアシル化によって製造した。
Ｃａｐ−１３１
ステップａ：塩化ジメチルカルバモイル（０.９２ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−ベンジル ２−アミノ−３−メチルブタノアート塩酸塩（２.４４g；１０ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（３.６７ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５０ｍＬ）にゆっくり加えた。生じた白色の懸濁液を室温で終夜（１６時間）攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび水で分液処理した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。生じた黄色の油状物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、酢酸エチル：ヘキサン（１：１）で溶離した。フラクションを回収して、減圧濃縮して、清澄な油状物を得た（２.３５g、８５％）。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.84 (d, J=6.95 Hz, 3H), 0.89 (d, J=6.59 Hz, 3H), 1.98-2.15 (m, 1H), 2.80 (s, 6H), 5.01-5.09 (m, J=12.44 Hz, 1H), 5.13 (d, J=12.44 Hz, 1H), 6.22 (d, J=8.05 Hz, 1H), 7.26-7.42 (m, 5H). LC (Cond. 1): RT=1.76 分; MS: [M+H]+ C16H22N2O3の分析計算値: 279.17; 実測値 279.03.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.84 (d, J=6.95 Hz, 3H), 0.89 (d, J=6.59 Hz, 3H), 1.98-2.15 (m, 1H), 2.80 (s, 6H), 5.01-5.09 (m, J=12.44 Hz, 1H), 5.13 (d, J=12.44 Hz, 1H), 6.22 (d, J=8.05 Hz, 1H), 7.26-7.42 (m, 5H). LC (Cond. 1): RT=1.76 分; MS: [M+H]+ C16H22N2O3の分析計算値: 279.17; 実測値 279.03.
ステップｂ：上記で製造した中間体（２.３５g；８.４５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（５０ｍＬ）に、Ｐｄ／Ｃ（１０％；２００ｍｇ）を加え、得られた黒色の懸濁液をＮ２でフラッシュし（３ｘ）、１ａｔｍのＨ２下に置いた。混合物を室温で終夜攪拌し、マイクロファイバー・フィルターで濾過し、触媒を除去した。生じた清澄な溶液を次いで減圧下で濃縮し、Ｃａｐ−１３１を白色の泡沫物として得た（１.４３ｇ、８９％）。それをさらに精製にせずに用いた。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.87 (d, J=4.27 Hz, 3H), 0.88 (d, J=3.97 Hz, 3H), 1.93-2.11 (m, 1H), 2.80 (s, 6H), 3.90 (dd, J=8.39, 6.87 Hz, 1H), 5.93 (d, J=8.54 Hz, 1H), 12.36 (s, 1H). LC (Cond. 1): RT=0.33 分; MS: [M+H]+ C8H17N2O3の分析計算値: 189.12; 実測値 189.04.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.87 (d, J=4.27 Hz, 3H), 0.88 (d, J=3.97 Hz, 3H), 1.93-2.11 (m, 1H), 2.80 (s, 6H), 3.90 (dd, J=8.39, 6.87 Hz, 1H), 5.93 (d, J=8.54 Hz, 1H), 12.36 (s, 1H). LC (Cond. 1): RT=0.33 分; MS: [M+H]+ C8H17N2O3の分析計算値: 189.12; 実測値 189.04.
Ｃａｐ−１３２
Ｃａｐ−１３２を、（Ｓ）−ベンジル ２−アミノプロパノアート塩酸塩から、Ｃａｐ−１３１に記載した方法に従って製造した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.27 (d, J=7.32 Hz, 3H), 2.80 (s, 6H), 4.06 (qt, 1H), 6.36 (d, J=7.32 Hz, 1H), 12.27 (s, 1H). LC (Cond. 1): RT=0.15 分; MS: [M+H]+ C6H13N2O3の分析計算値: 161.09; 実測値 161.00.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.27 (d, J=7.32 Hz, 3H), 2.80 (s, 6H), 4.06 (qt, 1H), 6.36 (d, J=7.32 Hz, 1H), 12.27 (s, 1H). LC (Cond. 1): RT=0.15 分; MS: [M+H]+ C6H13N2O3の分析計算値: 161.09; 実測値 161.00.
Ｃａｐ−１３３
Ｃａｐ−１３３を、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−アミノ−３−メチルブタノアート塩酸塩および２−フルオロエチル クロロギ酸から、Ｃａｐ−４７に記載した方法に従って製造した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.87 (t, J=6.71 Hz, 6H), 1.97-2.10 (m, 1H), 3.83 (dd, J=8.39, 5.95 Hz, 1H), 4.14-4.18 (m, 1H), 4.20-4.25 (m, 1H), 4.50-4.54 (m, 1H), 4.59-4.65 (m, 1H), 7.51 (d, J=8.54 Hz, 1H), 12.54 (s, 1H).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.87 (t, J=6.71 Hz, 6H), 1.97-2.10 (m, 1H), 3.83 (dd, J=8.39, 5.95 Hz, 1H), 4.14-4.18 (m, 1H), 4.20-4.25 (m, 1H), 4.50-4.54 (m, 1H), 4.59-4.65 (m, 1H), 7.51 (d, J=8.54 Hz, 1H), 12.54 (s, 1H).
Ｃａｐ−１３４
Ｃａｐ−１３４を、（Ｓ）−ジエチルアラニンおよびクロロギ酸メチルから、Ｃａｐ−５１に記載した方法に従って製造した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.72-0.89 (m, 6H), 1.15-1.38 (m, 4H), 1.54-1.66 (m, 1H), 3.46-3.63 (m, 3H), 4.09 (dd, J=8.85, 5.19 Hz, 1H), 7.24 (d, J=8.85 Hz, 1H), 12.55 (s, 1H). LC (Cond. 2): RT=0.66 分; LC/MS: [M+H]+ C9H18NO4に関する分析計算値: 204.12; 実測値 204.02.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.72-0.89 (m, 6H), 1.15-1.38 (m, 4H), 1.54-1.66 (m, 1H), 3.46-3.63 (m, 3H), 4.09 (dd, J=8.85, 5.19 Hz, 1H), 7.24 (d, J=8.85 Hz, 1H), 12.55 (s, 1H). LC (Cond. 2): RT=0.66 分; LC/MS: [M+H]+ C9H18NO4に関する分析計算値: 204.12; 実測値 204.02.
Ｃａｐ−１３５
Ｄ−２−アミノ−（４−フルオロフェニル）酢酸（３３８ｍｇ、２.００ｍｍｏｌ）、１ＮのＨＣｌのジエチルエーテル溶液（２.０ｍＬ、２.０ｍｍｏｌ）、およびホルマリン（３７％、１ｍＬ）のメタノール溶液（５ｍＬ）を、１０％パラジウム炭素（６０ｍｇ）で、１６時間、２５℃で、バルーン水素化にさらした。混合物を次いでセライトで濾過し、Ｃａｐ−１３５のＨＣｌ塩を白色の泡沫物として得た（３１６ｍｇ、８０％）。
1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7.59 (dd, J=8.80, 5.10 Hz, 2H), 7.29 (t, J=8.6 Hz, 2H), 5.17 (s, 1H), 3.05 (v br s, 3H), 2.63 (v br s, 3H);保持時間=0.19分 (Cond.-MS-W5); 95% 均一性指標; LRMS: [M+H]+ C10H13FNO2に関する分析計算値: 198.09; 実測値: 198.10.
1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7.59 (dd, J=8.80, 5.10 Hz, 2H), 7.29 (t, J=8.6 Hz, 2H), 5.17 (s, 1H), 3.05 (v br s, 3H), 2.63 (v br s, 3H);保持時間=0.19分 (Cond.-MS-W5); 95% 均一性指標; LRMS: [M+H]+ C10H13FNO2に関する分析計算値: 198.09; 実測値: 198.10.
Ｃａｐ−１３６
冷却した（−５０℃）、１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール（１.５８ｇ、１０.０ｍｍｏｌ）を懸濁した無水ジエチルエーテル溶液（５０ｍＬ）に、窒素下、ｎ−ブチルリチウム（２.５Ｍのヘキサン溶液、４.０ｍＬ、１０.０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。−５０℃で２０分間攪拌した後、乾燥二酸化炭素（Ｄｒｉｅｒｉｔｅを通過）を反応混合物に１０分間バブルさせ、それを２５℃に加温した。二酸化炭素を反応混合物に加えて重い沈殿物を形成し、それを濾過して、吸湿性の白色固形物を得て、それを水（７ｍＬ）中に移し、ｐＨ＝３に酸性化し、冷却し、引っ掻いて結晶化を導いた。この沈殿物を濾過して、白色の固形物を得て、それをメタノール中に懸濁し、１ＮのＨＣｌ／ジエチルエーテル（４ｍＬ）で処理し、減圧中で濃縮した。水（５ｍＬ）から残渣を凍結乾燥し、Ｃａｐ−１３６のＨＣｌ塩を白色の固形物として得た（８１７ｍｇ、４０％）。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.71 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.50-7.31 (m, 5H), 5.77 (s, 2H);保持時間=0.51分 (Cond.-MS-W5); 95% 均一性指標; LRMS: [M+H]+ C11H12N2O2に関する分析計算値: 203.08; 実測値: 203.11.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.71 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.50-7.31 (m, 5H), 5.77 (s, 2H);保持時間=0.51分 (Cond.-MS-W5); 95% 均一性指標; LRMS: [M+H]+ C11H12N2O2に関する分析計算値: 203.08; 実測値: 203.11.
Ｃａｐ−１３７
Ｃａｐ−１３７、ステップａ
１−クロロ−３−シアノイソキノリン（１８８ｍｇ、１.００ｍｍol；ＷＯ第２００３／０９９２７４号の手順に従って製造）（１８８ｍｇ、１.００ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（３０３.８ｍｇ、２.００ｍｍｏｌ）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウムジクロリド（１０ｍｇ、０.０２ｍｍｏｌ）および２−（トリブチルスタンニル）フラン（３７８μＬ、１.２０ｍｍｏｌ）を懸濁した無水ジオキサン溶液（１０ｍＬ）を、窒素下、８０℃で１６時間加熱し、それを２５℃に冷却し、勢いよく攪拌しながら、１時間、飽和フッ化カリウム水溶液で処理した。混合物を酢酸エチルおよび水で分液処理し、有機相を分離し、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルで精製し（０％〜３０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶離）、Ｃａｐ−１３７、ステップａを白色の固形物として得た（２３０ｍｇ、１０５％）。それを次の工程でそのまま用いた。
Rt=1.95分 (Cond.-MS-W2); 90% 均一性指標; LRMS: [M+H]+ C14H8N2Oに関する分析計算値: 221.07; 実測値: 221.12.
Rt=1.95分 (Cond.-MS-W2); 90% 均一性指標; LRMS: [M+H]+ C14H8N2Oに関する分析計算値: 221.07; 実測値: 221.12.
Ｃａｐ−１３７
Ｃａｐ１３７、ステップａ、（１１０ｍｇ、０.５０ｍｍｏｌ）および過ヨウ素酸ナトリウム（４３８ｍｇ、２.０５ｍｍｏｌ）を懸濁した四塩化炭素（１ｍＬ）、アセトニトリル（１ｍＬ）および水（１.５ｍＬ）溶液に、三塩化ルテニウム水和物（２ｍｇ、０.０１１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で２時間、攪拌し、次いでジクロロメタンおよび水で分液処理した。水層を分離し、ジクロロメタンでさらに２回抽出し、ジクロロメタン抽出物を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をヘキサンでトリチュレートし、Ｃａｐ−１３７を灰色がかった固形物として得た（５５ｍｇ、５５％）。
保持時間=1.10分 (Cond.-MS-W2); 90% 均一性指標; LCMS: [M+H]+ C11H8N2O2に関する分析計算値: 200.08; 実測値: 200.08.
Ｃａｐ１３７、ステップａ、（１１０ｍｇ、０.５０ｍｍｏｌ）および過ヨウ素酸ナトリウム（４３８ｍｇ、２.０５ｍｍｏｌ）を懸濁した四塩化炭素（１ｍＬ）、アセトニトリル（１ｍＬ）および水（１.５ｍＬ）溶液に、三塩化ルテニウム水和物（２ｍｇ、０.０１１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で２時間、攪拌し、次いでジクロロメタンおよび水で分液処理した。水層を分離し、ジクロロメタンでさらに２回抽出し、ジクロロメタン抽出物を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をヘキサンでトリチュレートし、Ｃａｐ−１３７を灰色がかった固形物として得た（５５ｍｇ、５５％）。
保持時間=1.10分 (Cond.-MS-W2); 90% 均一性指標; LCMS: [M+H]+ C11H8N2O2に関する分析計算値: 200.08; 実測値: 200.08.
Ｃａｐ１３８〜１５８
合成戦略．方法Ａ
Ｃａｐ−１３８
Ｃａｐ−１３８、ステップａ
５−ヒドロキシイソキノリン（ＷＯ第２００３／０９９２７４号の手順に従って製造）（２.０ｇ、１３.８ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（４.３ｇ、１６.５ｍｍｏｌ）を懸濁・攪拌した乾燥テトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）に、乾燥メタノール（０.８ｍＬ）およびアゾジカルボン酸ジエチル（３.０ｍＬ、１６.５ｍｍｏｌ）を一気に加えた。混合物を室温で２０時間攪拌し、それを酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルに予め吸着させ、クロマトグラフして（４０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離）、Ｃａｐ−１３８、ステップａを淡黄色の固形物として得た（１.００ｇ、４５％）。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 9.19 (s, 1H), 8.51 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.52-7.50 (m, 2H), 7.00-6.99 (m, 1H), 4.01 (s, 3H);保持時間=0.66分 (Cond.-D2); 95% 均一性指標; LCMS: [M+H]+ C10H10NOに関する分析計算値: 160.08; 実測値 160.1.
合成戦略．方法Ａ
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 9.19 (s, 1H), 8.51 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.52-7.50 (m, 2H), 7.00-6.99 (m, 1H), 4.01 (s, 3H);保持時間=0.66分 (Cond.-D2); 95% 均一性指標; LCMS: [M+H]+ C10H10NOに関する分析計算値: 160.08; 実測値 160.1.
Ｃａｐ−１３８、ステップｂ
Ｃａｐ１３８、ステップａ（２.３４ｇ、１４.７ｍｍｏｌ）を攪拌した無水ジクロロメタン溶液（５０ｍＬ）に、室温で、メタ−クロロ過安息香酸（７７％、３.４２ｇ、１９.８ｍｍｏｌ）を一度に加えた。２０時間攪拌した後、粉末炭酸カリウム（２.０ｇ）を加え、混合物を１時間室温で攪拌し、それを濾過し、減圧中で濃縮し、Ｃａｐ−１３８、ステップｂを淡い黄色の固形物として得た（２.１５ｇ、８３％）。それは、次の工程でそのまま用いるのに十分、純粋であった。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.73 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.11 (dd, J=7.3, 1.7 Hz, 1H), 8.04 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.52 (t, J=8.1 Hz, 1H), 7.28 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.91 (d, J=7.8 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H);保持時間=0.92分, (Cond.-D1); 90% 均一性指標; LCMS:[M+H]+ C10H10NO2に関する分析計算値: 176.07; 実測値: 176.0.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.73 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.11 (dd, J=7.3, 1.7 Hz, 1H), 8.04 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.52 (t, J=8.1 Hz, 1H), 7.28 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.91 (d, J=7.8 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H);保持時間=0.92分, (Cond.-D1); 90% 均一性指標; LCMS:[M+H]+ C10H10NO2に関する分析計算値: 176.07; 実測値: 176.0.
Ｃａｐ−１３８、ステップｃ
Ｃａｐ１３８、ステップｂ（０.７０ｇ、４.００ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１.１ｍＬ、８.００ｍｍｏｌ）を攪拌した乾燥アセトニトリル溶液（２０ｍＬ）に、室温で窒素下、シアン化トリメチルシリル（１.６０ｍＬ、１２.００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７５℃で２０時間加熱し、それを室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を濃縮した。残渣をシリカゲルでフラッシュ・クロマトグラフィーして（５％酢酸エチルのヘキサン溶液〜２５％酢酸エチルのヘキサン溶液でグラジエント溶離）、Ｃａｐ−１３８、ステップｃを白色の結晶性固形物として得て（４９８.７ｍｇ、６８％）、併せて、２２３ｍｇ（３０％）のさらなるＣａｐ−１３８、ステップｃを濾液から回収した。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.63 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.26 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.69 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J=7.5 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H);保持時間=1.75分, (Cond.-D1); 90% 均一性指標; LCMS: [M+H]+ C11H9N2Oに関する分析計算値: 185.07; 実測値: 185.10.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.63 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.26 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.69 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J=7.5 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H);保持時間=1.75分, (Cond.-D1); 90% 均一性指標; LCMS: [M+H]+ C11H9N2Oに関する分析計算値: 185.07; 実測値: 185.10.
Ｃａｐ−１３８
Ｃａｐ−１３８、ステップｃ（０.４５ｇ、２.４４ｍｍｏｌ）を５Ｎの水酸化ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で処理し、得られた懸濁液を８５℃で４時間加熱し、２５℃に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、１Ｎの塩酸で酸性化した。有機相を分離し、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、４分の１の体積まで濃縮し、濾過し、Ｃａｐ−１３８を黄色の固形物として得た（０.４４ｇ、８８.９％）。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 13.6 (br s, 1H), 8.56 (d, J=6.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J=6.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.71-7.67 (m, 1H), 7.30 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H);保持時間=0.70分 (Cond.-D1); 95% 均一性指標; LCMS:[M+H]+ C11H10NO3に関する分析計算値: 204.07; 実測値: 204.05.
Ｃａｐ−１３８、ステップｃ（０.４５ｇ、２.４４ｍｍｏｌ）を５Ｎの水酸化ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で処理し、得られた懸濁液を８５℃で４時間加熱し、２５℃に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、１Ｎの塩酸で酸性化した。有機相を分離し、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、４分の１の体積まで濃縮し、濾過し、Ｃａｐ−１３８を黄色の固形物として得た（０.４４ｇ、８８.９％）。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 13.6 (br s, 1H), 8.56 (d, J=6.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J=6.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.71-7.67 (m, 1H), 7.30 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H);保持時間=0.70分 (Cond.-D1); 95% 均一性指標; LCMS:[M+H]+ C11H10NO3に関する分析計算値: 204.07; 実測値: 204.05.
合成戦略．方法Ｂ（Tetrahedron Letters, 2001, 42, 6707 に由来）
Ｃａｐ−１３９
Ｃａｐ−１３９、ステップａ
アルゴン脱気した、１−クロロ−６−メトキシイソキノリン（１.２ｇ、６.２ｍｍol；ＷＯ第２００３／０９９２７４号の手順に従って製造）、シアン化カリウム（０.４０ｇ、６.２ｍｍｏｌ）、１，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）ペンタン（０.２７ｇ、０.６２ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（II）（７０ｍｇ、０.３１ｍｍｏｌ）を懸濁した無水トルエン溶液（６ｍＬ）を含む厚い壁のねじぶた付きのバイアルに、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（０.２９ｍＬ、２.４８ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密封し、１５０℃で２２時間加熱し、次いで２５℃に冷却した。反応混合液を酢酸エチルで希釈し、水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルで精製し（５％酢酸エチル／ヘキサン〜２５％酢酸エチル／ヘキサンでグラジエント溶離）、Ｃａｐ−１３９、ステップａを白色の固形物として得た（６６９.７ｍｇ、５９％）。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.54 (d, J=6.0 Hz, 1H), 8.22 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.41-7.39 (m, 1H), 7.13 (d, J=2.0 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H);保持時間=1.66分 (Cond.-D1); 90% 均一性指標; LCMS: [M+H]+ C11H9N2Oに関する分析計算値: 185.07; 実測値: 185.2.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.54 (d, J=6.0 Hz, 1H), 8.22 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.41-7.39 (m, 1H), 7.13 (d, J=2.0 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H);保持時間=1.66分 (Cond.-D1); 90% 均一性指標; LCMS: [M+H]+ C11H9N2Oに関する分析計算値: 185.07; 実測値: 185.2.
Ｃａｐ−１３９
Ｃａｐ−１３９を、Ｃａｐ１３８で記載した手順に従って、５ＮのＮａＯＨを用いるＣａｐ−１３９、ステップａの塩基性加水分解から製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.63 (v br s, 1H), 8.60 (d, J=9.3 Hz, 1H), 8.45 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J=5.9 Hz, 1H), 7.49 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.44 (dd, J=9.3, 2.5 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H);保持時間=0.64分 (Cond.-D1); 90% 均一性指標; LCMS: [M+H]+ C11H10NO3に関する分析計算値: 204.07; 実測値: 204.05.
Ｃａｐ−１３９を、Ｃａｐ１３８で記載した手順に従って、５ＮのＮａＯＨを用いるＣａｐ−１３９、ステップａの塩基性加水分解から製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.63 (v br s, 1H), 8.60 (d, J=9.3 Hz, 1H), 8.45 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J=5.9 Hz, 1H), 7.49 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.44 (dd, J=9.3, 2.5 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H);保持時間=0.64分 (Cond.-D1); 90% 均一性指標; LCMS: [M+H]+ C11H10NO3に関する分析計算値: 204.07; 実測値: 204.05.
Ｃａｐ−１４０
Ｃａｐ−１４０、ステップａ
１，３−ジクロロ−５−エトキシイソキノリン（４８２ｍｇ、２.００ｍｍol；ＷＯ第２００５／０５１４１０号の手順に従って製造）、酢酸パラジウム（II）（９ｍｇ、０.０４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２２３ｍｇ、２.１０ｍｍｏｌ）および１，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）ペンタン（３５ｍｇ、０.０８ｍｍｏｌ）を勢いよく攪拌した乾燥ジメチルアセトアミド溶液（２ｍＬ）に、２５℃の窒素下、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（６０ｍＬ、０.４０ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、混合物を１５０℃に加熱し、次いでアセトンシアノヒドリンのストック溶液［４.３４ｍＬのＤＭＡ溶液中のアセトンシアノヒドリン（４５７μＬ）から製造］を１ｍＬの量で、１８時間かけて、シリンジポンプを用いて加えた。混合物を次いで酢酸エチルおよび水で分液処理し、有機層を分離し、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルで精製し（１０％酢酸エチルのヘキサン溶液から４０％酢酸エチルのヘキサン溶液でグラジエント溶離）、Ｃａｐ−１４０、ステップａを黄色の固形物として得た（１６０ｍｇ、３４％）。
保持時間=2.46分 (Cond.-MS-W2); 90% 均一性指標; LCMS: [M+H]+ C12H9ClN2Oに関する分析計算値: 233.05; 実測値: 233.08.
保持時間=2.46分 (Cond.-MS-W2); 90% 均一性指標; LCMS: [M+H]+ C12H9ClN2Oに関する分析計算値: 233.05; 実測値: 233.08.
Ｃａｐ−１４０
Ｃａｐ−１４０を、Ｃａｐ１４１の製法で記載した手順（下記参照）のようにして、１２ＮのＨＣｌを用いて、Ｃａｐ−１４０、ステップａの酸加水分解から製造した。
保持時間=2.24分 (Cond.-MS-W2); 90% 均一性指標; LCMS: [M+H]+ C12H11ClNO3に関する分析計算値: 252.04; 実測値: 252.02.
Ｃａｐ−１４０を、Ｃａｐ１４１の製法で記載した手順（下記参照）のようにして、１２ＮのＨＣｌを用いて、Ｃａｐ−１４０、ステップａの酸加水分解から製造した。
保持時間=2.24分 (Cond.-MS-W2); 90% 均一性指標; LCMS: [M+H]+ C12H11ClNO3に関する分析計算値: 252.04; 実測値: 252.02.
Ｃａｐ−１４１
Ｃａｐ−１４１、ステップａ
Ｃａｐ−１４１、ステップａを、１−ブロモ−３−フルオロイソキノリン（J. Med. Chem. 1970, 13, 613に記載した手順を用いて、３−アミノ−１−ブロモイソキノリンから製造）から、Ｃａｐ−１４０、ステップａの製法で記載した手順（上記参照）を用いて製造した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.35 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.93 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.83 (t, J=7.63 Hz, 1H), 7.77-7.73 (m, 1H), 7.55 (s, 1H);保持時間=1.60分 (Cond.-D1); 90% 均一性指標; LCMS: [M+H]+ C10H6FN2に関する分析計算値: 173.05; 実測値: 172.99.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.35 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.93 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.83 (t, J=7.63 Hz, 1H), 7.77-7.73 (m, 1H), 7.55 (s, 1H);保持時間=1.60分 (Cond.-D1); 90% 均一性指標; LCMS: [M+H]+ C10H6FN2に関する分析計算値: 173.05; 実測値: 172.99.
Ｃａｐ−１４１
Ｃａｐ−１４１、ステップａ（８３ｍｇ、０.４８ｍｍｏｌ）を１２ＮのＨＣｌ（３ｍＬ）で処理し、得られたスラリーを８０℃で１６時間加熱し、それを室温に冷却し、水（３ｍＬ）で希釈した。混合物を１０分間攪拌し、次いで濾過し、Ｃａｐ−１４１をオフホワイトの固形物として得た（４４.１ｍｇ、４８％）。濾液をジクロロメタンで希釈し、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、さらなるＣａｐ−１４１を得た（２９.３０ｍｇ、３２％）。それは、次の工程にそのまま用いるのに十分純粋だった。
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 14.0 (br s, 1H), 8.59-8.57 (m, 1H), 8.10 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.88-7.85 (m, 2H), 7.74-7.71 (m, 1H);保持時間=1.33分 (Cond.-D1); 90% 均一性指標; LCMS: [M+H]+ C10H7FNO2に関する分析計算値: 192.05; 実測値: 191.97.
Ｃａｐ−１４１、ステップａ（８３ｍｇ、０.４８ｍｍｏｌ）を１２ＮのＨＣｌ（３ｍＬ）で処理し、得られたスラリーを８０℃で１６時間加熱し、それを室温に冷却し、水（３ｍＬ）で希釈した。混合物を１０分間攪拌し、次いで濾過し、Ｃａｐ−１４１をオフホワイトの固形物として得た（４４.１ｍｇ、４８％）。濾液をジクロロメタンで希釈し、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、さらなるＣａｐ−１４１を得た（２９.３０ｍｇ、３２％）。それは、次の工程にそのまま用いるのに十分純粋だった。
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 14.0 (br s, 1H), 8.59-8.57 (m, 1H), 8.10 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.88-7.85 (m, 2H), 7.74-7.71 (m, 1H);保持時間=1.33分 (Cond.-D1); 90% 均一性指標; LCMS: [M+H]+ C10H7FNO2に関する分析計算値: 192.05; 実測値: 191.97.
Ｃａｐ−１４２
Ｃａｐ−１４２、ステップａ
Ｃａｐ−１４２、ステップａを、Ｃａｐ−１３８、ステップｂおよびｃの製法で記載した２つのステップの手順のようにして、４−ブロモイソキノリン Ｎ−オキシドから製造した。
保持時間=1.45分 (Cond.-MS-W1); 90% 均一性指標; LCMS: [M+H]+ C10H6BrN2に関する分析計算値: 232.97; 実測値: 233.00.
保持時間=1.45分 (Cond.-MS-W1); 90% 均一性指標; LCMS: [M+H]+ C10H6BrN2に関する分析計算値: 232.97; 実測値: 233.00.
Ｃａｐ−１４２、ステップｂ
アルゴン脱気した、Ｃａｐ−１４２、ステップａ（１１６ｍｇ、０.５０ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム（１７０ｍｇ、０.８０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（II）（３.４ｍｇ、０.０１５ｍｍｏｌ）および２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（１１ｍｇ、０.０３ｍｍｏｌ）を懸濁した無水トルエン溶液（１ｍＬ）に、モルホリン（６１μＬ、０.７０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で１６時間加熱し、２５℃に冷却し、珪藻土［セライト（登録商標）］で濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルで精製し（１０％から７０％酢酸エチルのヘキサン溶液でグラジエント溶離）、Ｃａｐ−１４２、ステップｂを黄色の固形物として得た（３８ｍｇ、３２％）。それを次の工程でそのまま用いた。
保持時間=1.26分 (Cond.-MS-W1); 90% 均一性指標; LCMS: [M+H]+ C14H14N3Oに関する分析計算値: 240.11; 実測値: 240.13.
保持時間=1.26分 (Cond.-MS-W1); 90% 均一性指標; LCMS: [M+H]+ C14H14N3Oに関する分析計算値: 240.11; 実測値: 240.13.
Ｃａｐ−１４２
Ｃａｐ−１４２を、Ｃａｐ１３８で記載した手順のように、５Ｎの水酸化ナトリウムで、Ｃａｐ−１４２、ステップｂから製造した。
保持時間=0.72分 (Cond.-MS-W1); 90% 均一性指標; LCMS:[M+H]+ C14H15N2O3に関する分析計算値: 259.11; 実測値: 259.08.
Ｃａｐ−１４２を、Ｃａｐ１３８で記載した手順のように、５Ｎの水酸化ナトリウムで、Ｃａｐ−１４２、ステップｂから製造した。
保持時間=0.72分 (Cond.-MS-W1); 90% 均一性指標; LCMS:[M+H]+ C14H15N2O3に関する分析計算値: 259.11; 実測値: 259.08.
Ｃａｐ−１４３
Ｃａｐ−１４３、ステップａ
３−アミノ−１−ブロモイソキノリン（４４４ｍｇ、２.００ｍｍｏｌ）を攪拌した無水ジメチルホルムアミド溶液（１０ｍＬ）に、水素化ナトリウム（６０％、未洗浄、９６ｍｇ、２.４ｍｍｏｌ）を一度に加えた。混合物を２５℃で５分間攪拌し、２−ブロモエチルエーテル（９０％、２５０μＬ、２.００ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２５℃で５時間攪拌し、さらに７５℃で７２時間攪拌し、それを２５℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルで精製し（０％〜７０％酢酸エチルのヘキサン溶液中でグラジエント溶離）、Ｃａｐ−１４３、ステップａを黄色の固形物として得た（１８０ｍｇ、３１％）。
保持時間=1.75分 (Cond.-MS-W1); 90% 均一性指標; LCMS: [M+H]+ C13H14BrN2Oに関する分析計算値: 293.03; 実測値: 293.04.
保持時間=1.75分 (Cond.-MS-W1); 90% 均一性指標; LCMS: [M+H]+ C13H14BrN2Oに関する分析計算値: 293.03; 実測値: 293.04.
Ｃａｐ−１４３
冷却した（−６０℃）、Ｃａｐ−１４３、ステップａ（１５４ｍｇ、０.５２７ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）に、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（２.５Ｍ、０.２５ｍＬ、０.６３３ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、乾燥二酸化炭素を反応混合物中に１０分間バブルし、それを１ＮのＨＣｌでクエンチし、２５℃に加温した。混合物を次いでジクロロメタン（３ｘ３０ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を合わせて減圧中で濃縮した。逆相ＨＰＬＣにより残渣を精製して（ＭｅＯＨ／水／ＴＦＡ）、Ｃａｐ−１４３を得た（１６ｍｇ、１２％）。
保持時間=1.10分 (Cond.-MS-W1); 90% 均一性指標; LCMS: [M+H]+ C14H15N2O3に関する分析計算値: 259.11; 実測値: 259.08.
冷却した（−６０℃）、Ｃａｐ−１４３、ステップａ（１５４ｍｇ、０.５２７ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）に、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（２.５Ｍ、０.２５ｍＬ、０.６３３ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、乾燥二酸化炭素を反応混合物中に１０分間バブルし、それを１ＮのＨＣｌでクエンチし、２５℃に加温した。混合物を次いでジクロロメタン（３ｘ３０ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を合わせて減圧中で濃縮した。逆相ＨＰＬＣにより残渣を精製して（ＭｅＯＨ／水／ＴＦＡ）、Ｃａｐ−１４３を得た（１６ｍｇ、１２％）。
保持時間=1.10分 (Cond.-MS-W1); 90% 均一性指標; LCMS: [M+H]+ C14H15N2O3に関する分析計算値: 259.11; 実測値: 259.08.
Ｃａｐ−１４４
Ｃａｐ−１４４、ステップａ
１，３−ジクロロイソキノリン（２.７５ｇ、１３.８９ｍｍｏｌ）を、冷却した（０℃）発煙硝酸（１０ｍＬ）および濃硫酸（１０ｍＬ）の溶液に少量ずつ加えた。混合物を０℃で０.５時間攪拌し、それを徐々に２５℃で加温し、１６時間攪拌した。次いで、混合物を砕いた氷および水を含むビーカーに注ぎ、得られた懸濁液を１時間０℃で攪拌し、それを濾過し、Ｃａｐ−１４４、ステップａを黄色の固形物として得た（２.７３ｇ、８１％）。それをそのまま用いた。
保持時間=2.01分 (Cond.-D1); 95% 均一性指標; LCMS:[M+H]+ C9H5Cl2N2O2に関する分析計算値: 242.97; 実測値: 242.92.
保持時間=2.01分 (Cond.-D1); 95% 均一性指標; LCMS:[M+H]+ C9H5Cl2N2O2に関する分析計算値: 242.97; 実測値: 242.92.
Ｃａｐ−１４４、ステップｂ
Ｃａｐ−１４４、ステップａ（０.３０ｇ、１.２３ｍｍｏｌ）をメタノール（６０ｍＬ）中に移し、酸化白金（３０ｍｇ）で処理し、懸濁液を７ｐｓｉのＨ２で１.５時間パール（Parr）水素化を行い、ホルマリン（５ｍＬ）およびさらなる酸化白金（３０ｍｇ）を加えた。懸濁液を再び、４５ｐｓｉのＨ２で１３時間パール水素化にさらし、それを珪藻土［セライト（登録商標）］で吸引濾過し、体積が４分の１になるまで濃縮した。結果として生じる沈殿物を吸引濾過して、表題化合物を黄色の固形物として得て、それをシリカゲルでフラッシュ・クロマトグラフィーして（５％酢酸エチルのヘキサン溶液から２５％酢酸エチルのヘキサン溶液でグラジエント溶離）、Ｃａｐ−１４４、ステップｂを淡い黄色の固形物として得た（２３１ｍｇ、７８％）。
保持時間=2.36分 (Cond.-D1); 95% 均一性指標; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 7.95 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.57-7.53 (m, 1H), 7.30 (d, J=7.3 Hz, 1H), 2.88 (s, 6H); LCMS: [M+H]+ C11H11Cl2N2に関する分析計算値: 241.03; 実測値: 241.02. HRMS: [M+H]+ C11H11Cl2N2の分析計算値: 241.0299;実測値: 241.0296.
保持時間=2.36分 (Cond.-D1); 95% 均一性指標; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 7.95 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.57-7.53 (m, 1H), 7.30 (d, J=7.3 Hz, 1H), 2.88 (s, 6H); LCMS: [M+H]+ C11H11Cl2N2に関する分析計算値: 241.03; 実測値: 241.02. HRMS: [M+H]+ C11H11Cl2N2の分析計算値: 241.0299;実測値: 241.0296.
Ｃａｐ−１４４、ステップｃ
Ｃａｐ−１４４、ステップｃを、Ｃａｐ−１３９、ステップａの製造で記載した手順に従って、Ｃａｐ−１４４、ステップｂから製造した。
保持時間=2.19分 (Cond.-D1); 95% 均一性指標; LCMS:[M+H]+ C12H11ClN3に関する分析計算値: 232.06; 実測値: 232.03. HRMS: [M+H]+ の分析計算値 C12H11ClN3: 232.0642; 実測値: 232.0631.
保持時間=2.19分 (Cond.-D1); 95% 均一性指標; LCMS:[M+H]+ C12H11ClN3に関する分析計算値: 232.06; 実測値: 232.03. HRMS: [M+H]+ の分析計算値 C12H11ClN3: 232.0642; 実測値: 232.0631.
Ｃａｐ−１４４
Ｃａｐ−１４４を、Ｃａｐ−１４１で記載された手順に従って製造した。
保持時間=2.36分 (Cond.-D1); 90%; LCMS:[M+H]+ C12H12ClN2O2に関する分析計算値: 238.01; 実測値: 238.09.
Ｃａｐ−１４４を、Ｃａｐ−１４１で記載された手順に従って製造した。
保持時間=2.36分 (Cond.-D1); 90%; LCMS:[M+H]+ C12H12ClN2O2に関する分析計算値: 238.01; 実測値: 238.09.
Ｃａｐ−１４５から１６２
Ｃａｐ−１４５から１６２を、特に断りがなければ、Ｃａｐ−１３８（方法Ａ）またはＣａｐ−１３９（方法Ｂ）の製法に記載した手順に従って、適当な１−クロロイソキノリンから製造した。
Ｃａｐ−１４５から１６２を、特に断りがなければ、Ｃａｐ−１３８（方法Ａ）またはＣａｐ−１３９（方法Ｂ）の製法に記載した手順に従って、適当な１−クロロイソキノリンから製造した。
Ｃａｐ−１６３
２−ケト酪酸（１.０ｇ、９.８ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル溶液（２５ｍｌ）に、、フェニルマグネシウムブロミド（２２ｍＬ、１ＭのＴＨＦ溶液）を滴下して加えた。反応液を〜２５℃の窒素下で１７.５時間攪拌した。反応液を１ＮのＨＣｌで酸性化し、生成物を酢酸エチル（３ｘ１００ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて、水で、続いて食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。減圧中で濃縮後、白色の固形物を得た。固形物をヘキサン／酢酸エチルから再結晶し、Ｃａｐ−１６３を白色の針状晶物として得た（８８３.５ｍｇ）。
1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 500 MHz): 12.71 (br s, 1 H), 7.54-7.52 (m, 2H), 7.34-7.31 (m, 2H), 7.26-7.23 (m, 1H), 5.52-5.39 (br s, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 0.79 (app t, J=7.4 Hz, 3H).
1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 500 MHz): 12.71 (br s, 1 H), 7.54-7.52 (m, 2H), 7.34-7.31 (m, 2H), 7.26-7.23 (m, 1H), 5.52-5.39 (br s, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 0.79 (app t, J=7.4 Hz, 3H).
Ｃａｐ−１６４
２−アミノ−２−フェニル酪酸（１.５ｇ、８.４ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（１４ｍＬ、３７％水溶液中）、１ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０.５ｍｇ）を混合したＭｅＯＨ溶液（４０ｍＬ）を、５０ｐｓｉ、パールボトル中で４２時間、Ｈ２にさらした。反応液をセライトで濾過し、減圧中で濃縮し、残渣をＭｅＯＨ（３６ｍＬ）中に移し、生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し（ＭｅＯＨ／Ｈ２０／ＴＦＡ）、Ｃａｐ−１６４のＴＦＡ塩を白色の固形物として得た（１.７ｇ）。
1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 500 MHz) 7.54-7.47 (m, 5H), 2.63 (m, 1H), 2.55 (s, 6H), 2.31 (m, 1H), 0.95 (app t, J=7.3 Hz, 3H).
1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 500 MHz) 7.54-7.47 (m, 5H), 2.63 (m, 1H), 2.55 (s, 6H), 2.31 (m, 1H), 0.95 (app t, J=7.3 Hz, 3H).
Ｃａｐ−１６５
２−アミノ−２−インダンカルボン酸（２５８.６ｍｇ、１.４６ｍｍｏｌ）およびギ酸（０.６ｍＬ、１５.９ｍｍｏｌ）を混合した１，２−ジクロロエタン溶液（７ｍｌ）に、ホルムアルデヒド（０.６ｍＬ、３７％水溶液中）を加えた。混合物を〜２５℃で１５分間攪拌し、次いで７０℃で８時間加熱した。揮発物を減圧中で除去し、残渣をＤＭＦ（１４ｍＬ）中に溶解し、逆相ＨＰＬＣにより精製し（ＭｅＯＨ／Ｈ２０／ＴＦＡ）、Ｃａｐ−１６５のＴＦＡ塩を粘稠性油状物として得た（１２０.２ｍｇ）。
1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 500 MHz): 7.29-7.21 (m, 4 H), 3.61 (d, J=17.4 Hz, 2H), 3.50 (d, J=17.4 Hz, 2H), 2.75 (s, 6H). LC/MS: [M+H]+ C12H16NO2に関する分析計算値: 206.12; 実測値: 206.07.
1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 500 MHz): 7.29-7.21 (m, 4 H), 3.61 (d, J=17.4 Hz, 2H), 3.50 (d, J=17.4 Hz, 2H), 2.75 (s, 6H). LC/MS: [M+H]+ C12H16NO2に関する分析計算値: 206.12; 実測値: 206.07.
Ｃａｐ−１６６ａおよび−１６６ｂ
Ｃａｐ−１６６ａおよび１６６ｂを、Ｃａｐ−７ａおよびＣａｐ−７ｂの合成で記載した方法に従って、（１Ｓ，４Ｓ）−（＋）−２−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２.２.１］ヘプタン（２ＨＢｒ）から製造したが、ただしベンジルエステル中間体の分離には、ｓｅｍｉ−ｐｒｅｐ Ｃｈｒｉａｌｃｅｌ ＯＪ カラム、２０ｘ２５０ｍｍ、１０μｍ 溶離は８５：１５ ヘプタン／エタノール混合物（１０ｍＬ／分の溶離速度で２５分間）を用いた。
Ｃａｐ−１６６ｂ：1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 500 MHz): 7.45 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.27-7.19 (m, 3H), 4.09 (s, 1H), 3.34 (app br s, 1H), 3.16 (app br s, 1H), 2.83 (d, J=10.1 Hz, 1H), 2.71 (m, 2H), 2.46 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.77 (d, J=9.8 Hz, 1H), 1.63 (d, J=9.8 Hz, 1H). LC/MS: [M+H]+ C14H19N2O2に関する分析計算値: 247.14; 実測値: 247.11.
Ｃａｐ−１６６ｂ：1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 500 MHz): 7.45 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.27-7.19 (m, 3H), 4.09 (s, 1H), 3.34 (app br s, 1H), 3.16 (app br s, 1H), 2.83 (d, J=10.1 Hz, 1H), 2.71 (m, 2H), 2.46 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.77 (d, J=9.8 Hz, 1H), 1.63 (d, J=9.8 Hz, 1H). LC/MS: [M+H]+ C14H19N2O2に関する分析計算値: 247.14; 実測値: 247.11.
Ｃａｐ−１６７
ラセミのＢｏｃ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドールカルボン酸（１.０ｇ、３.８ｍｍｏｌ）の２０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２溶液を、〜２５℃で４時間攪拌した。揮発物を全て減圧下で除去した。生じた粗製物質、ホルムアルデヒド（１５ｍＬ、３７％水溶液中）、１ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を混合したＭｅＯＨ溶液を、パールボトル中で２３時間、Ｈ２（４０ＰＳＩ）にさらした。反応混合液をセライトで濾過し、減圧中で濃縮し、Ｃａｐ−１６７を黄色の泡沫物として得た（８７３.５ｍｇ）。
1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 500 MHz) 7.59-7.38 (m, 4H), 5.59 (s, 1H), 4.84 (d, J=14 Hz, 1H), 4.50 (d, J=14.1 Hz, 1H), 3.07 (s, 3H). LC/MS: [M+H]+ C10H12NO2に関する分析計算値: 178.09; 実測値: 178.65.
1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 500 MHz) 7.59-7.38 (m, 4H), 5.59 (s, 1H), 4.84 (d, J=14 Hz, 1H), 4.50 (d, J=14.1 Hz, 1H), 3.07 (s, 3H). LC/MS: [M+H]+ C10H12NO2に関する分析計算値: 178.09; 実測値: 178.65.
Ｃａｐ−１６８
ラセミのＣａｐ−１６８を、Ｃａｐ−１６７の製造で記載した手順に従って、ラセミのＢｏｃ−アミノインダン−１−カルボン酸から製造した。粗製物質をそのまま次の工程で用いた。
Ｃａｐ−１６９
２−アミノ−２−フェニルプロパン酸塩酸塩（５.０ｇ、２.５ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（１５ｍＬ、３７％水溶液中）、１ＮのＨＣｌ（１５ｍｌ）、および１０％Ｐｄ／Ｃ（１.３２ｇ）を混合したＭｅＯＨ溶液（６０ｍＬ）をパールボトルに置き、水素下（５５ＰＳＩ）で４日間振盪した。反応混合液をセライトで濾過し、減圧中で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ中に移し、逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製し（ＭｅＯＨ／水／ＴＦＡ）、Ｃａｐ−１６９のＴＦＡ塩を粘稠性の半固形物として得た（２.１ｇ）。
1H NMR (CDCl3, δ=7.26 ppm, 500 MHz): 7.58-7.52 (m, 2 H), 7.39-7.33 (m, 3H), 2.86 (br s, 3H), 2.47 (br s, 3H), 1.93 (s, 3H). LC/MS: [M+H]+ C11H16NO2に関する分析計算値: 194.12; 実測値: 194.12.
1H NMR (CDCl3, δ=7.26 ppm, 500 MHz): 7.58-7.52 (m, 2 H), 7.39-7.33 (m, 3H), 2.86 (br s, 3H), 2.47 (br s, 3H), 1.93 (s, 3H). LC/MS: [M+H]+ C11H16NO2に関する分析計算値: 194.12; 実測値: 194.12.
Ｃａｐ−１７０
（Ｓ）−２−アミノ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）酢酸（５０５ｍｇ；３.１８ｍｍｏｌ；Ａｓｔａｔｅｃｈから入手）の水溶液（１５ｍｌ）に、炭酸ナトリウム（６７３ｍｇ；６.３５ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を０℃に冷却し、次いでクロロギ酸メチル（０.２６ｍｌ；３.３３ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下して加えた。反応液を１８時間攪拌し、その間、浴を周囲温度に解凍した。反応混合液を次いで１ＮのＨＣｌおよび酢酸エチルで分液処理した。有機層を除去し、水層を２回の追加の酢酸エチルでさらに抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧中で濃縮して、Ｃａｐ−１７０を無色の残渣として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.65 (1 H, br s), 7.44 (1 H, d, J=8.24 Hz), 3.77-3.95 (3 H, m), 3.54 (3 H, s), 3.11-3.26 (2 H, m), 1.82-1.95 (1 H, m), 1.41-1.55 (2 H, m), 1.21-1.39 (2 H, m); LC/MS: [M+H]+ C9H16NO5に関する分析計算値: 218.1; 実測値 218.1.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.65 (1 H, br s), 7.44 (1 H, d, J=8.24 Hz), 3.77-3.95 (3 H, m), 3.54 (3 H, s), 3.11-3.26 (2 H, m), 1.82-1.95 (1 H, m), 1.41-1.55 (2 H, m), 1.21-1.39 (2 H, m); LC/MS: [M+H]+ C9H16NO5に関する分析計算値: 218.1; 実測値 218.1.
Ｃａｐ−１７１
メチル ２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−（オキセタン−３−イリデン）アセテート［２００ｍｇ、０.７２１ｍｍol；Il Ｆａｒｍａｃｏ（２００１）、５６、６０９−６１３］の酢酸エチル（７ｍｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（４.００ｍｌ）溶液を、窒素で１０分間バブリングして脱気した。ジメチルジカルボナート（０.１１６ｍＬ、１.０８２ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（２０ｍｇ、０.０１９ｍｍｏｌ）を次いで加え、反応混合物を水素バルーンにさらし、周囲温度で終夜攪拌し、その間ＴＬＣ［９５：５ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ；１ｇのＣｅ（ＮＨ４）２ＳＯ４、６ｇのモリブデン酸アンモニウム、６ｍｌの硫酸、および１００ｍｌの水から作った染色で視覚化］は完全な変換を示した。反応液をセライトで濾過し、濃縮した。残渣をＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）で精製した（ジクロロメタンで２５サンプレットに充填；ジクロロメタンで３ＣＶ、２５Ｓ カラムに溶離、次いで２５０ｍｌで０〜５％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン、次いで２５０ｍｌの５％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンで保持；９ｍｌフラクション）。目的物質を含むフラクションを回収し、濃縮して、１２０ｍｇ（８１％）のメチル ２−（メトキシカルボニルアミノ）−２−（オキセタン−３−イル）アセテートを無色の油状物として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 3.29-3.40 (m, J=6.71 Hz, 1 H) 3.70 (s, 3 H) 3.74 (s, 3 H) 4.55 (t, J=6.41 Hz, 1 H) 4.58-4.68 (m, 2 H) 4.67-4.78 (m, 2 H) 5.31 (br s, 1 H). LC/MS: [M+H]+ C8H14NO5に関する分析計算値: 204.2; 実測値 204.0.
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 3.29-3.40 (m, J=6.71 Hz, 1 H) 3.70 (s, 3 H) 3.74 (s, 3 H) 4.55 (t, J=6.41 Hz, 1 H) 4.58-4.68 (m, 2 H) 4.67-4.78 (m, 2 H) 5.31 (br s, 1 H). LC/MS: [M+H]+ C8H14NO5に関する分析計算値: 204.2; 実測値 204.0.
メチル ２−（メトキシカルボニルアミノ）−２−（オキセタン−３−イル）アセテート（５０ｍｇ、０.２４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）および水（０.５ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム一水和物（１０.３３ｍｇ、０.２４６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を終夜、周囲温度で攪拌した。ＴＬＣ［１：１ ＥＡ／Ｈｅｘ；Ｈａｎｅｓｓｉａｎ染色、１ｇのＣｅ（ＮＨ４）２ＳＯ４、６ｇのモリブデン酸アンモニウム、６ｍｌの硫酸、および１００ｍｌの水］によると、〜１０％出発物質が残っていることを示した。追加のＬｉＯＨ（３ｍｇ）を加え、終夜攪拌したところ、ＴＬＣは出発物質が残っていないことを示した。減圧中で濃縮し、終夜高減圧下に置き、５５ｍｇのリチウム ２−（メトキシカルボニルアミノ）−２−（オキセタン−３−イル）アセテートを無色の固形物として得た。
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 3.39-3.47 (m, 1 H) 3.67 (s, 3 H) 4.28 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 4.64 (t, J=6.26 Hz, 1 H) 4.68 (t, J=7.02 Hz, 1 H) 4.73 (d, J=7.63 Hz, 2 H).
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 3.39-3.47 (m, 1 H) 3.67 (s, 3 H) 4.28 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 4.64 (t, J=6.26 Hz, 1 H) 4.68 (t, J=7.02 Hz, 1 H) 4.73 (d, J=7.63 Hz, 2 H).
Ｃａｐ−１７２
Ｃａｐ−１７２、ステップａ
以下のジアゾ化ステップを、Barton, A.; Breukelman, S. P.; Kaye, P. T.; Meakins, G. D.; Morgan, D. J. J. C. S. Perkin Trans I 1982, 159-164 に従って行った。ＮａＮＯ２（１６６ｍｇ、２.４ｍｍｏｌ）の水溶液（０.６ｍＬ）を、冷却した（０℃）、メチル ２−アミノ−５−エチル−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（１８６ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ）、ＣｕＳＯ４・５Ｈ２０（３３０ｍｇ、１.３２ｍｍｏｌ）、ＮａＣｌ（２６０ｍｇ、４.４５ｍｍｏｌ）およびＨ２ＳＯ４（５.５ｍＬ）を攪拌した水溶液（７.５ｍＬ）にゆっくりと加えた。混合物を０℃で４５分間攪拌し、室温に加温し、さらに１時間攪拌し、ＣｕＣｌ（１１８ｍｇ）を加えた。混合物をさらに室温で１６時間攪拌し、それを食塩水で希釈し、エーテルで２回抽出した。有機層を合わせて、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、メチル ２−クロロ−５−エチルチアゾール−４−カルボキシレート（すなわち、Ｃａｐ−１７２、ステップａ）（１７５ｍｇ、８５％）を橙色の油状物として得た（８０％純粋）。それを次の反応でそのまま用いた。
保持時間=1.99分 (Cond.-MD1); LC/MS: [M+H]+ C7H9ClNO2Sに関する分析計算値: 206.01; 実測値: 206.05.
保持時間=1.99分 (Cond.-MD1); LC/MS: [M+H]+ C7H9ClNO2Sに関する分析計算値: 206.01; 実測値: 206.05.
Ｃａｐ−１７２
メチル ２−クロロ−５−エチルチアゾール−４−カルボキシレート（１７５ｍｇ）のＴＨＦ／Ｈ２０／ＭｅＯＨ溶液（２０ｍＬ／３ｍＬ／１２ｍＬ）に、ＬｉＯＨ（３０５ｍｇ、１２.７６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜攪拌し、それを濃縮し、ＨＣｌ（１Ｎ）のエーテル溶液（２５ｍＬ）で中性化した。残渣を酢酸エチルで２回抽出し、有機層を合わせて、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させて、Ｃａｐ−１７２を紅色の固形物として得た（６０ｍｇ、７４％）。それをさらに精製にせずに用いた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.03-13.42 (1 H, m), 3.16 (2 H, q, J=7.4 Hz), 1.23 (3 H, t, J=7.5 Hz). 保持時間=1.78分 (Cond.-MD1); LC/MS: [M+H]+ C6H7ClNO2Sに関する分析計算値: 191.99; 実測値: 191.99.
メチル ２−クロロ−５−エチルチアゾール−４−カルボキシレート（１７５ｍｇ）のＴＨＦ／Ｈ２０／ＭｅＯＨ溶液（２０ｍＬ／３ｍＬ／１２ｍＬ）に、ＬｉＯＨ（３０５ｍｇ、１２.７６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜攪拌し、それを濃縮し、ＨＣｌ（１Ｎ）のエーテル溶液（２５ｍＬ）で中性化した。残渣を酢酸エチルで２回抽出し、有機層を合わせて、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させて、Ｃａｐ−１７２を紅色の固形物として得た（６０ｍｇ、７４％）。それをさらに精製にせずに用いた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.03-13.42 (1 H, m), 3.16 (2 H, q, J=7.4 Hz), 1.23 (3 H, t, J=7.5 Hz). 保持時間=1.78分 (Cond.-MD1); LC/MS: [M+H]+ C6H7ClNO2Sに関する分析計算値: 191.99; 実測値: 191.99.
Ｃａｐ−１７３
Ｃａｐ−１７３、ステップａ
以下のジアゾ化ステップを、Barton, A.; Breukelman, S. P.; Kaye, P. T.; Meakins, G. D.; Morgan, D. J. J. C. S. Perkin Trans I 1982, 159-164 に従って行った。ＮａＮＯ２（１５０ｍｇ、２.１７ｍｍｏｌ）の水溶液（１.０ｍＬ）を、冷却した（０℃）、メチル ２−アミノ−５−エチル−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（１８６ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ）を攪拌した５０％のＨ３ＰＯ２溶液（３.２ｍＬ）に滴下して加えた。混合物を０℃で１時間攪拌し、室温に加温し、それをさらに２時間攪拌した。０℃に再び冷却して、混合物をＮａＯＨ（８５ｍｇ）の水溶液（１０ｍＬ）でゆっくり処理した。混合物を次いで飽和ＮａＨＣＯ３溶液で希釈し、エーテルで２回抽出した。有機層を合わせて、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、メチル ５−エチルチアゾール−４−カルボキシレート（すなわち、Ｃａｐ−１７３、ステップａ）を橙色の油状物として得た（１３４ｍｇ、７８％）（８５％純粋）。それを次の反応でそのまま用いた。
Rt=1.58分 (Cond.-MD1); LC/MS: [M+H]+ C7H10NO2Sに関する分析計算値: 172.05; 実測値: 172.05.
Rt=1.58分 (Cond.-MD1); LC/MS: [M+H]+ C7H10NO2Sに関する分析計算値: 172.05; 実測値: 172.05.
Ｃａｐ−１７３
メチル ５−エチルチアゾール−４−カルボキシレート（１３４ｍｇ）のＴＨＦ／Ｈ２０／ＭｅＯＨ溶液（１８ｍＬ／２.７ｍＬ／１１ｍＬ）に、ＬｉＯＨ（２８１ｍｇ、１１.７４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜攪拌し、それを濃縮し、ＨＣｌ（１Ｎ）のエーテル溶液（２５ｍＬ）で中性化した。残渣を酢酸エチルで２回抽出し、有機層を合わせて、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させて、Ｃａｐ−１７３を橙色の固形物として得た（９０ｍｇ、７３％）。それをさらに精製にせずに用いた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.74-13.04 (1 H, m), 3.20 (2 H, q, J=7.3 Hz), 1.25 (3 H, t, J=7.5 Hz). 保持時間=1.27分 (Cond.-MD1); LC/MS: [M+H]+ C6H8NO2Sに関する分析計算値: 158.03; 実測値: 158.04.
メチル ５−エチルチアゾール−４−カルボキシレート（１３４ｍｇ）のＴＨＦ／Ｈ２０／ＭｅＯＨ溶液（１８ｍＬ／２.７ｍＬ／１１ｍＬ）に、ＬｉＯＨ（２８１ｍｇ、１１.７４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜攪拌し、それを濃縮し、ＨＣｌ（１Ｎ）のエーテル溶液（２５ｍＬ）で中性化した。残渣を酢酸エチルで２回抽出し、有機層を合わせて、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させて、Ｃａｐ−１７３を橙色の固形物として得た（９０ｍｇ、７３％）。それをさらに精製にせずに用いた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.74-13.04 (1 H, m), 3.20 (2 H, q, J=7.3 Hz), 1.25 (3 H, t, J=7.5 Hz). 保持時間=1.27分 (Cond.-MD1); LC/MS: [M+H]+ C6H8NO2Sに関する分析計算値: 158.03; 実測値: 158.04.
Ｃａｐ−１７４
Ｃａｐ−１７４、ステップａ
トリフリン酸無水物（５.０ｇ、１８.０ｍｍｏｌ）を、冷却した（０℃）、メチル ３−ヒドロキシピコリネート（２.５ｇ、１６.３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２.５ｍＬ、１８.０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（８０ｍＬ）に滴下して加えた。混合物を０℃で１時間攪拌し、それを室温に加温し、追加の１時間攪拌した。混合物を次いで飽和ＮａＨＣＯ３溶液（４０ｍＬ）でクエンチし、有機層を分離し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、メチル ３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ピコリネート（すなわち、Ｃａｐ−１７４、ステップａ）を濃い褐色の油状物として得た（３.３８ｇ、７３％）（＞９５％純粋）。それをさらに精製せずに、そのまま用いた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 8.72-8.79 (1 H, m), 7.71 (1 H, d, J=1.5 Hz), 7.58-7.65 (1 H, m), 4.04 (3 H, s). 保持時間=1.93分 (Cond.-MD1); LC/MS: [M+H]+ C8H7F3NO5Sに関する分析計算値: 286.00; 実測値: 286.08.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 8.72-8.79 (1 H, m), 7.71 (1 H, d, J=1.5 Hz), 7.58-7.65 (1 H, m), 4.04 (3 H, s). 保持時間=1.93分 (Cond.-MD1); LC/MS: [M+H]+ C8H7F3NO5Sに関する分析計算値: 286.00; 実測値: 286.08.
Ｃａｐ−１７４
メチル ３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ピコリネート（５７０ｍｇ、２.０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２０ｍＬ）に、ＬｉＣｌ（２５４ｍｇ、６.０ｍｍｏｌ）、トリブチル（ビニル）スタンナン（７６１ｍｇ、２.４ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（４２ｍｇ、０.０６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で終夜加熱し、ＫＦ飽和溶液（２０ｍＬ）を反応混合物に室温で加えた。この混合物を４時間攪拌し、それをセライトで濾過し、セライトのパッドを酢酸エチルで洗浄した。濾液の水相を次いで分離し、減圧中で濃縮した。残渣をＨＣｌ（４Ｎ）のジオキサン溶液（５ｍＬ）で処理し、生じた混合物をメタノールで抽出し、濾過し、蒸発させ、Ｃａｐ−１７４を緑色の固形物として得た（２６０ｍｇ）。それにはわずかに無機塩が混入していたが、さらに精製にせずに用いた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.21 (1 H, d, J=3.7 Hz), 7.81-7.90 (1 H, m), 7.09 (1 H, dd, J=7.7, 4.8 Hz), 6.98 (1 H, dd, J=17.9, 11.3 Hz), 5.74 (1 H, dd, J=17.9, 1.5 Hz), 5.20 (1 H, d, J=11.0 Hz). 保持時間=0.39分 (Cond.-MD1); LC/MS: [M+H]+ C8H8NO2に関する分析計算値: 150.06; 実測値: 150.07.
メチル ３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ピコリネート（５７０ｍｇ、２.０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２０ｍＬ）に、ＬｉＣｌ（２５４ｍｇ、６.０ｍｍｏｌ）、トリブチル（ビニル）スタンナン（７６１ｍｇ、２.４ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（４２ｍｇ、０.０６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で終夜加熱し、ＫＦ飽和溶液（２０ｍＬ）を反応混合物に室温で加えた。この混合物を４時間攪拌し、それをセライトで濾過し、セライトのパッドを酢酸エチルで洗浄した。濾液の水相を次いで分離し、減圧中で濃縮した。残渣をＨＣｌ（４Ｎ）のジオキサン溶液（５ｍＬ）で処理し、生じた混合物をメタノールで抽出し、濾過し、蒸発させ、Ｃａｐ−１７４を緑色の固形物として得た（２６０ｍｇ）。それにはわずかに無機塩が混入していたが、さらに精製にせずに用いた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.21 (1 H, d, J=3.7 Hz), 7.81-7.90 (1 H, m), 7.09 (1 H, dd, J=7.7, 4.8 Hz), 6.98 (1 H, dd, J=17.9, 11.3 Hz), 5.74 (1 H, dd, J=17.9, 1.5 Hz), 5.20 (1 H, d, J=11.0 Hz). 保持時間=0.39分 (Cond.-MD1); LC/MS: [M+H]+ C8H8NO2に関する分析計算値: 150.06; 実測値: 150.07.
Ｃａｐ−１７５
Ｃａｐ−１７５、ステップａ
メチル ３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ピコリネート（すなわち、Ｃａｐ１７３、ステップａ）（５７０ｍｇ、２.０ｍｍｏｌ）（Ｃａｐ−１７４の製造における中間体）のＤＭＦ溶液（２０ｍＬ）に、ＬｉＣｌ（２５４ｍｇ、６.０ｍｍｏｌ）、トリブチル（ビニル）スタンナン（７６１ｍｇ、２.４ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（４２ｍｇ、０.０６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で４時間加熱し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をアセトニトリル（５０ｍＬ）およびヘキサン（５０ｍＬ）中に移し、生じた混合物をヘキサンで２回洗浄した。アセトニトリル層を次いで分離し、セライトで濾過し、蒸発させた。Ｈｏｒｉｚｏｎ装置を用いて、残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し（２５％酢酸エチルのヘキサン溶液から６５％酢酸エチルのヘキサン溶液でグラジエント溶離）、メチル ３−ビニルピコリネート（すなわち、Ｃａｐ−１７５、ステップａ）を黄色の油状物として得た（１３０ｍｇ、４０％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 8.60 (1 H, dd, J=4.6, 1.7 Hz), 7.94 (1 H, d, J=7.7 Hz), 7.33-7.51 (2 H, m), 5.72 (1 H, d, J=17.2 Hz), 5.47 (1 H, d, J=11.0 Hz), 3.99 (3 H, s). Rt=1.29分 (Cond.-MD1); LC/MS: [M+H]+ C9H10NO2に関する分析計算値: 164.07; 実測値: 164.06.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 8.60 (1 H, dd, J=4.6, 1.7 Hz), 7.94 (1 H, d, J=7.7 Hz), 7.33-7.51 (2 H, m), 5.72 (1 H, d, J=17.2 Hz), 5.47 (1 H, d, J=11.0 Hz), 3.99 (3 H, s). Rt=1.29分 (Cond.-MD1); LC/MS: [M+H]+ C9H10NO2に関する分析計算値: 164.07; 実測値: 164.06.
Ｃａｐ−１７５、ステップｂ
パラジウム炭素（１０％、２５ｍｇ）を、メチル ３−ビニルピコリネート（１２０ｍｇ、０.７４ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（１０ｍＬ）に加えた。懸濁液を室温の水素雰囲気下で１時間攪拌し、それをセライトで濾過し、セライトのパッドをメタノールで洗浄した。濾液を乾固するまで濃縮し、メチル ３−エチルピコリネート（すなわち、Ｃａｐ−１７５、ステップｂ）を得た。それを次の反応にそのまま用いた。
保持時間=1.15分 (Cond.-MD1); LC/MS: [M+H]+ C9H12NO2に関する分析計算値: 166.09; 実測値: 166.09.
保持時間=1.15分 (Cond.-MD1); LC/MS: [M+H]+ C9H12NO2に関する分析計算値: 166.09; 実測値: 166.09.
Ｃａｐ−１７５
メチル ３−エチルピコリネートのＴＨＦ／Ｈ２０／ＭｅＯＨ溶液（５ｍＬ／０.７５ｍＬ／３ｍＬ）に、ＬｉＯＨ（３５ｍｇ、１.４７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２日間攪拌し、追加のＬｉＯＨ（８０ｍｇ）を加えた。さらに２４時間室温で置いた後、混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を次いでＨＣｌ（４Ｎ）のジオキサン溶液（５ｍＬ）で処理し、得られた懸濁液を乾固するまで濃縮し、Ｃａｐ−１７５を黄色の固形物として得た。それをさらに精製にせずに用いた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.47 (1 H, dd, J = 4.8, 1.5 Hz), 7.82-7.89 (1 H, m), 7.53 (1 H, dd, J = 7.7, 4.8 Hz), 2.82 (2 H, q, J = 7.3 Hz), 1.17 (3 H, t, J = 7.5 Hz). 保持時間=0.36分 (Cond.-MD1); LC/MS: [M+H]+ C8H10NO2に関する分析計算値: 152.07; 実測値: 152.10.
メチル ３−エチルピコリネートのＴＨＦ／Ｈ２０／ＭｅＯＨ溶液（５ｍＬ／０.７５ｍＬ／３ｍＬ）に、ＬｉＯＨ（３５ｍｇ、１.４７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２日間攪拌し、追加のＬｉＯＨ（８０ｍｇ）を加えた。さらに２４時間室温で置いた後、混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を次いでＨＣｌ（４Ｎ）のジオキサン溶液（５ｍＬ）で処理し、得られた懸濁液を乾固するまで濃縮し、Ｃａｐ−１７５を黄色の固形物として得た。それをさらに精製にせずに用いた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.47 (1 H, dd, J = 4.8, 1.5 Hz), 7.82-7.89 (1 H, m), 7.53 (1 H, dd, J = 7.7, 4.8 Hz), 2.82 (2 H, q, J = 7.3 Hz), 1.17 (3 H, t, J = 7.5 Hz). 保持時間=0.36分 (Cond.-MD1); LC/MS: [M+H]+ C8H10NO2に関する分析計算値: 152.07; 実測値: 152.10.
（生物学的活性）
ＨＣＶレプリコンアッセイを本発明において用い、同じ出願人に帰属するＰＣＴ／ＵＳ２００６／０２２１９７およびO’Boyle et. al. Antimicrob Agents Chemother. 2005 Apr;49(4):1346-53 に記載のとおり製造し、実施し、実証した。ルシフェラーゼ・レポーターを用いるアッセイ方法も知られている（Ａｐａｔｈ．ｃｏｍ）。
ＨＣＶレプリコンアッセイを本発明において用い、同じ出願人に帰属するＰＣＴ／ＵＳ２００６／０２２１９７およびO’Boyle et. al. Antimicrob Agents Chemother. 2005 Apr;49(4):1346-53 に記載のとおり製造し、実施し、実証した。ルシフェラーゼ・レポーターを用いるアッセイ方法も知られている（Ａｐａｔｈ．ｃｏｍ）。
ＮＳ５Ａにおいて突然変異を有する、ＨＣＶ−ネオレプリコン細胞およびレプリコン細胞を用いて、本願で記載した化合物の代表的なものを試験した。化合物は、突然変異細胞を含む細胞において、野生型細胞よりも、１０倍以上低い阻害活性を有することが見いだされた。したがって、本発明の化合物はＨＣＶ ＮＳ５Ａタンパク質の機能を阻害するのに役立つことができ、また、前述の国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０２２１９７および本願と同一の出願人であるＷＯ／Ｏ４０１４８５２にあるように、組み合わせで効果的であることとも理解される。さらに、本願化合物はＨＣＶ １ｂ遺伝子型に対して有効である。また、本発明の化合物は複数の遺伝子型のＨＣＶを阻害することができるとも考えられる。表２は、ＨＣＶ１ｂ遺伝子型に対する、代表的な本発明の化合物のＥＣ５０値（５０％有効阻害濃度）を示す。ある態様に置いて、本願の化合物は、１ａ、１ｂ、２ａ、２ｂ、３ａ、４ａ、および５ａ遺伝子型に対して阻害的である。ＨＣＶ １ｂに対するＥＣ５０値は、以下：Ａ（１〜１０μＭ）；Ｂ（１００〜９９９ｎＭ）；Ｃ（４．５７〜９９ｎＭ）；Ｄ（＜４．５７ｎＭ）。
本発明の化合物は、ＮＳ５Ａ阻害に加えてまたはＮＳ５Ａ阻害以外のメカニズムによりＨＣＶを阻害し得る。一実施態様において、本発明の化合物はＨＣＶレプリコンを阻害し、別の実施態様において、本発明の化合物はＮＳ５Ａを阻害する。
本発明は前述の説明的な実施例に限定されず、そしてその本質的特性から逸脱することなく他の特定の形態において具体化することができることが当業者には明白であろう。従って該実施例は、あらゆる点で、制限するものではなく例示的なものとしてみなされ、そして、前述の実施例に対してよりはむしろ特許請求の範囲に対する言及ならびに特許請求の範囲と同等の意味および範囲内となる全ての変更を包含するとみなされることが望ましい。
Claims (17)
- 式（Ｉ）：
［式中、
ｕおよびｖは独立して、０、１、２、または３であり；
各Ｘは独立して、ＣＨおよびＮから選択されるが、ただしＸが窒素であるのは２つまでであり；
Ｒ１およびＲ３は独立して、水素およびメチルから選択され；
Ｒ２は、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７；
Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７；
ｎは、０、１、２、３、または４であり；
各Ｒ８は独立して、水素、アリールアルキル、ヘテロサイクリルアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、および−Ｃ（Ｓ）Ｒ１０から選択され；
各Ｒ９は独立して、アルコキシ、アルキル、アルキルカルボニルオキシ、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、−ＮＲａＲｂ、およびオキソから選択され、ここで該アルキルは適宜、隣接炭素原子と縮合３〜６員環を形成することができ、該３〜６員環は適宜、１または２つのアルキル基で置換されてもよく；
各Ｒ５およびＲ６は独立して、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、ホルミル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−ＮＲａＲｂ、（ＮＲａＲｂ）アルキル、および（ＮＲａＲｂ）カルボニルから選択され；
各Ｒ７は独立して、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、およびヘテロサイクリルから選択され；
各Ｒ１０は独立して、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキル、アリール、アリールアルケニル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、シクロアルキルオキシアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルケニル、ヘテロサイクリルアルコキシ、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルオキシアルキル、ヒドロキシアルキル、−ＮＲｃＲｄ、（ＮＲｃＲｄ）アルケニル、および（ＮＲｃＲｄ）アルキルから選択され；
Ｒ ａ およびＲ ｂ は独立して水素、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、ホルミル、および（ＮＲ ｘ Ｒ ｙ ）カルボニルから選択されるか；または、Ｒ ａ およびＲ ｂ はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、適宜、窒素、酸素、および硫黄から選択される１つの別のヘテロ原子を含む５または６員環を形成してもよく；
Ｒ ｃ およびＲ ｄ は独立して、水素、アルケニルオキシカルボニル、アルコキシアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリール、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールスルホニル、シクロアルキル、シクロアルキルスルホニル、ホルミル、ハロアルコキシカルボニル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルコキシカルボニル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルアルキルカルボニル、ヘテロサイクリルカルボニル、ヘテロサイクリルオキシカルボニル、ヒドロキシアルキルカルボニル、（ＮＲ ｅ Ｒ ｆ ）アルキル、（ＮＲ ｅ Ｒ ｆ ）アルキルカルボニル、（ＮＲ ｅ Ｒ ｆ ）カルボニル、（ＮＲ ｅ Ｒ ｆ ）カルボニルアルキル、（ＮＲ ｅ Ｒ ｆ ）スルホニル、−Ｃ（ＮＣＮ）ＯＲ’、および−Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ ｘ Ｒ ｙ から選択され、ここでＲ’はアルキルおよび無置換フェニルから選択され、該アリールアルキルのアルキル部分、該アリールアルキルカルボニル、該ヘテロサイクリルアルキル、および該ヘテロサイクリルアルキルカルボニルは１つの−ＮＲ ｅ Ｒ ｆ 基でさらに適宜置換されており；そして、該アリール、該アリールアルコキシカルボニル、該アリールアルキル、該アリールアルキルカルボニル、該アリールカルボニル、該アリールオキシカルボニル、および該アリールスルホニルのアリール部分、該ヘテロサイクリル、並びに該ヘテロサイクリルアルコキシカルボニル、該ヘテロサイクリルアルキル、該ヘテロサイクリルアルキルカルボニル、該ヘテロサイクリルカルボニル、および該ヘテロサイクリルオキシカルボニルのヘテロサイクリル部分は、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、およびニトロから独立して選択される１、２、または３個の置換基でさらに適宜置換され；
Ｒ ｅ およびＲ ｆ は独立して、水素、アルキル、無置換アリール、無置換アリールアルキル、無置換シクロアルキル、無置換（シクロアルキル）アルキル、無置換ヘテロサイクリル、無置換ヘテロサイクリルアルキル、（ＮＲ ｘ Ｒ ｙ ）アルキル、および（ＮＲ ｘ Ｒ ｙ ）カルボニルから選択され；並びに
Ｒ ｘ およびＲ ｙ は独立して、水素、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、無置換アリール、無置換アリールアルコキシカルボニル、無置換アリールアルキル、無置換シクロアルキル、無置換ヘテロサイクリル、および（ＮＲ ｘ’ Ｒ ｙ’ ）カルボニルから選択され、ここでＲ ｘ’ およびＲ ｙ’ は独立して水素またはアルキルから選択され；
ここで、（ＮＲ ａ Ｒ ｂ ）アルキルは、１、２、または３個の−ＮＲ ａ Ｒ ｂ 基で置換されたアルキル基；（シクロアルキル）アルキルは、１、２、または３個のシクロアルキル基で置換されたアルキル基；（ＮＲ ｃ Ｒ ｄ ）アルケニルは、１、２、または３個の−ＮＲ ｃ Ｒ ｄ 基で置換されたアルケニル基；（ＮＲ ｃ Ｒ ｄ ）アルキルは、１、２、または３個の−ＮＲ ｃ Ｒ ｄ 基で置換されたアルキル基；（ＮＲ ｅ Ｒ ｆ ）アルキルは、１、２、または３個の−ＮＲ ｅ Ｒ ｆ 基で置換されたアルキル基；（ＮＲ ｅ Ｒ ｆ ）アルキルカルボニルは、カルボニル基を介して親分子部分に結合した（ＮＲ ｅ Ｒ ｆ ）アルキル基；（ＮＲ ｅ Ｒ ｆ ）カルボニルアルキルは、アルキレン基を介して親分子部分に結合した（ＮＲ ｅ Ｒ ｆ ）カルボニル基；（ＮＲ ｅ Ｒ ｆ ）スルホニルは、スルホニル基を介して親分子部分に結合した−ＮＲ ｅ Ｒ ｆ 基；並びに（ＮＲ ｘ Ｒ ｙ ）アルキルは、１、２、または３個の−ＮＲ ｘ Ｒ ｙ 基で置換されたアルキル基であるが、
但し以下：
および
の構造を除く］
の化合物またはその医薬的に許容される塩。 - ｕおよびｖが各々０である、請求項１の化合物またはその医薬的に許容される塩。
- 各ＸがＣＨである、請求項２の化合物またはその医薬的に許容される塩。
- ２つのＸが窒素であり、残りがＣＨである、請求項２の化合物。
- ｕおよびｖが０であり；
各Ｘが独立して、ＣＨおよびＮから選択されるが、ただしＸが窒素であるのは２つまでであり；
Ｒ１およびＲ３が独立して、水素およびメチルから選択され；
Ｒ２が、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７；
Ｒ４が、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７；
ｎが、０、１、または２であり；
各Ｒ８が独立して、水素、アリールアルキル、ヘテロサイクリルアルキル、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０から選択され；
各Ｒ９が独立して、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、ヒドロキシ、およびオキソから選択され；
各Ｒ７が独立して、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、およびヘテロサイクリルから選択され；並びに
各Ｒ１０が独立して、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルケニル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、（ＮＲｃＲｄ）アルケニル、および（ＮＲｃＲｄ）アルキルから選択される、
請求項１の化合物またはその医薬的に許容される塩。 - 請求項１の化合物またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含む、ＨＣＶ感染を治療するための医薬組成物。
- 抗ＨＣＶ活性を有する、少なくとも１つの別の化合物をさらに含む、請求項６の医薬組成物。
- 少なくとも１つの別の化合物が、インターフェロンまたはリバビリンである、請求項７の医薬組成物。
- インターフェロンが、インターフェロンアルファ２Ｂ、ペグ化インターフェロンアルファ、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンアルファ２Ａ、およびリンパ芽球インターフェロンタウから選択される、請求項８の医薬組成物。
- 少なくとも１つの別の化合物が、インターロイキン２、インターロイキン６、インターロイキン１２、１型ヘルパーＴ細胞応答の発生を増強する化合物、干渉ＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、イミキモド、リバビリン、イノシン５’−一リン酸脱水素酵素阻害剤、アマンタジン、およびリマンタジンから選択される、請求項７の医薬組成物。
- 少なくとも１つの別の化合物が、ＨＣＶ感染の治療のために、ＨＣＶメタロプロテアーゼ、ＨＣＶセリンプロテアーゼ、ＨＣＶポリメラーゼ、ＨＣＶヘリカーゼ、ＨＣＶ ＮＳ４Ｂタンパク質、ＨＣＶエントリー（HCV entry）、ＨＣＶアセンブリ(HCV assembly)、ＨＣＶイグレス(HCV egress)、ＨＣＶ ＮＳ５Ａタンパク質、およびＩＭＰＤＨから選択される標的の機能を阻害するのに有効である、請求項７の医薬組成物。
- 請求項１の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む、ＨＣＶ感染を治療するための剤。
- 抗ＨＣＶ活性を有する、少なくとも１つの別の化合物を、請求項１の化合物またはその医薬的に許容される塩の前に、後に、または同時に投与することをさらなる特徴とする、請求項１２の剤。
- 少なくとも１つの別の化合物が、インターフェロンまたはリバビリンである、請求項１３の剤。
- インターフェロンが、インターフェロンアルファ２Ｂ、ペグ化インターフェロンアルファ、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンアルファ２Ａ、およびリンパ芽球インターフェロンタウから選択される、請求項１４の剤。
- 少なくとも１つの別の化合物が、インターロイキン２、インターロイキン６、インターロイキン１２、１型ヘルパーＴ細胞応答の発生を増強する化合物、干渉ＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、イミキモド、リバビリン、イノシン５’−一リン酸脱水素酵素阻害剤、アマンタジン、およびリマンタジンから選択される、請求項１３の剤。
- 少なくとも１つの別の化合物が、ＨＣＶ感染の治療のために、ＨＣＶメタロプロテアーゼ、ＨＣＶセリンプロテアーゼ、ＨＣＶポリメラーゼ、ＨＣＶヘリカーゼ、ＨＣＶ ＮＳ４Ｂタンパク質、ＨＣＶエントリー（HCV entry）、ＨＣＶアセンブリ(HCV assembly)、ＨＣＶイグレス(HCV egress)、ＨＣＶ ＮＳ５Ａタンパク質、およびＩＭＰＤＨから選択される標的の機能を阻害するのに有効である、請求項１３の剤。
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