ES3001104T3 - Acido (1R,3S)-3-((5-ciano-4-feniltiazol-2-il)carbamoil)ciclopentano-1-carboxílico y derivados del mismo para su uso en el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias - Google Patents
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Abstract
La presente invención se refiere al ácido (1R,3S)-3-((5-ciano-4-feniltiazol-2-il)carbamoil)ciclopentano-1-carboxílico, sus sales farmacéuticamente aceptables y cocristales del mismo y a composiciones farmacéuticas que comprenden dicho compuesto para su uso en el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias, tales como asma alérgica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), fibrosis pulmonar idiopática (FPI), apnea obstructiva del sueño, rinitis alérgica, entre otras, en sujetos que tienen niveles elevados de eosinófilos en sangre periférica, al uso de dicho compuesto para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias, tales como asma alérgica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), fibrosis pulmonar idiopática (FPI), apnea obstructiva del sueño, rinitis alérgica, entre otras, en sujetos que tienen niveles elevados de eosinófilos en sangre periférica y a un método para el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias, tales como asma alérgica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), fibrosis pulmonar idiopática (FPI), apnea obstructiva del sueño, rinitis alérgica, entre otras, en sujetos que presentan niveles elevados de eosinófilos en sangre periférica mediante la administración de dicho compuesto. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Ácido (1R,3S)-3-((5-ciano-4-feniltiazol-2-il)carbamoil)cidopentano-1-carboxílico y derivados del mismo para su uso en el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias
Campo de la invención
La presente invención se refiere a ácido (1R,3S)-3-((5-ciano-4-feniltiazol-2-il)carbamoil)cidopentano-1-carboxílico, sus sales farmacéuticamente aceptables y cocristales del mismo y a composiciones farmacéuticas que comprenden dicho compuesto para su uso en el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias, tales como asma alérgica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), fibrosis pulmonar idiopática (FPI), apnea obstructiva del sueño, rinitis alérgica, en sujetos que tienen niveles elevados de eosinófilos en sangre periférica.
Estado de la técnica
La eosinofilia es una afección que algunas veces está asociada con enfermedades de las vías respiratorias tales como asma, EPOC, rinitis alérgica, entre otras. Muchas de estas enfermedades se tratan con corticosteroides (tópicos o sistémicos), que seleccionan como diana tanto eosinófilos como otras células inmunitarias tales como linfocitos que podrían ser la población de células causal. (Kuang, F. L,Approach to Patients with Eosinophilia,Med Clin N Am 104 (2020) 1-14).
Específicamente, los eosinófilos en sangre se han descrito extensamente como un biomarcador indirecto de la inflamación de las vías respiratorias, una característica de fenotipos de asma y EPOC en sujetos específicos. La medición de la eosinofilia contemporánea en células de sangre periférica se ha investigado en los últimos años como posible marcador indirecto de inflamación bronquial y/o pulmonar. En la mayoría de los estudios, se considera que un valor de corte de eosinófilos en sangre de 300 cél./ul clasifica a los pacientes asmáticos como que padecen asma eosinofílica. (Kostikas, Ket al., Blood Eosinophils as Biomarkers to Drive Treatment Choices in Asthma and COPD,Curr Drug Targets. Diciembre de 2018; 19(16): 1882-1896).
En la actualidad, se ha demostrado que la terapia que selecciona como diana los eosinófilos reduce las reagudizaciones de la enfermedad, algunas de las cuales logran la aprobación gubernamental en asma eosinofílica grave y granulomatosis eosinofílica con poliangitis. Las terapias anteriores están asociadas con el uso de productos biológicos como los anticuerpos monoclonales. Están evaluándose algunos fármacos de molécula pequeña en una variedad de afecciones asociadas con eosinófilos. (Klion, A. Det al., Contributions of Eosinophils to Human Health and Disease,Annu. Rev. Pathol. Mech. Dis. 2020,15:179-209).
Aunque el diferencial para la eosinofilia es amplio, la eosinofilia sanguínea secundaria a la atopia es habitual debido a la frecuencia de atopia en la población en general. Se cree que los eosinófilos tisulares contribuyen a la fibrosis y al daño orgánicos específicos en inflamación atópica descontrolada en enfermedades como el asma y trastornos gastrointestinales eosinofílicos. La eosinofilia periférica leve a moderada es un hallazgo habitual observado en enfermedades atópicas; sin embargo, los eosinófilos en los trastornos atópicos normalmente no se infiltran en tejidos adicionales más allá de los principalmente afectados por el trastorno atópico. Cada vez hay más evidencias del posible uso del recuento de eosinófilos en sangre periférica como biomarcador, que puede correlacionarse con la actividad de la enfermedad en algunos trastornos atópicos. (Cafone, Jet al., The Role of Eosinophils in Immunotherapy,Current Allergy and Asthma Reports (2020) 20:1).
Asma
El asma es una enfermedad heterogénea, habitualmente caracterizada por inflamación crónica de las vías respiratorias. Se define por el historial de síntomas respiratorios tales como sibilancias, disnea, opresión torácica y tos que varían a lo largo del tiempo y en intensidad, junto con limitación del flujo de aire espiratorio variable. A menudo, estas variaciones están desencadenadas por factores tales como exposición a alérgenos o a irritantes, infecciones respiratorias virales, ejercicio o cambio en las condiciones climáticas.
Un tratamiento alternativo para el asma alérgica se basa en inmunoterapia específica, es decir, la administración repetida de dosis crecientes de alérgenos para inducir hiposensibilidad y, por tanto, reducir los síntomas cuando se produce otra exposición posterior a dicho alérgeno. Se sabe que la eficacia de la inmunoterapia es limitada y muy variable entre los pacientes.
Otra alternativa de tratamiento para el asma alérgica se refiere al uso de productos biológicos, tales como anticuerpos monoclonales, que en la mayoría de los casos se administran por vía parenteral/intravenosa. Los anticuerpos son por sí mismos proteínas, por lo que su administración puede provocar a veces algo como una reacción alérgica, u otros efectos secundarios relacionados con los antígenos que seleccionan como diana. Además, pueden suponer costes elevados, una dosificación y gestión complejas y no están disponibles ampliamente en todo el mundo.
Recientemente, uno de los anticuerpos que se ha aprobado para el tratamiento de asma descontrolada es el reslizumab, que es un anticuerpo anti-IL5, para el tratamiento de asma eosinofílica moderada a grave (habitualmente con corticosteroides u otro fármaco). El reslizumab bloquea la proliferación y/o producción de eosinófilos. La solicitud de patente WO2016/040007 A1 da a conocer un tratamiento para pacientes con asma con niveles elevados de eosinófilos en sangre (> 400 células/pl), lo que demuestra que la eficacia de este anticuerpo está relacionada con los niveles iniciales de eosinófilos en sangre (no demostró eficacia estadísticamente significativa por debajo de 400 célula/pl).
Otro anticuerpo recientemente aprobado es el dupilumab, que es un antagonista de la subunidad alfa del receptor de interleucina 4 (IL-4). Es un anticuerpo monoclonal humano de la subclase G4 de inmunoglobulinas que inhibe la señalización de IL-4 e interleucina-13 (IL-13) mediante su unión específica a la subunidad alfa del receptor de IL-4, que comparten los complejos de receptores de IL-4 e IL-13. Sin embargo, a diferencia de otros productos biológicos que seleccionan como diana eosinófilos, la eficacia del dupilumab se observó no sólo en un subgrupo de pacientes con >300 células/pl sino se observaron también reducciones en exacerbaciones graves y mejoras en VEF1 y desenlaces notificados por el paciente en la población global numéricas y/o significativas, así como en un subgrupo con recuentos de eosinófilos <300 células/pl (Kostikas K.et al., Blood Eosinophils as Biomarkers to Drive Treatment Choices in Asthma and COPD,Curr Drug Targets. 2018;19(16):1882-1896).
En lo que se refiere a las moléculas pequeñas, lateofilina es un derivado de xantina que se ha usado en el tratamiento de asma durante más de 60 años, que muestra efectos secundarios significativos a dosis que son necesarias para la broncodilatación. La teofilina es un antagonista de adenosina débil y no selectivo y, además, un inhibidor de diferentes familias de fosfodiesterasas. Por tanto, muestra un bajo índice terapéutico y los niveles de fármacos deben monitorizarse de cerca. (Scheiff A. B.et al., 2-Amino-5-benzoyl-4-phenylthiazoles: Development of potent and selective adenosine A1 receptor antagonists,Bioorg. Med. Chem. 18 (2010) 2195-2203).
Varios compuestos antagonistas del receptor A1 de adenosina, que son derivados selectivos y distintos de xantina, han alcanzado fases de desarrollo clínico en seres humanos, en lo que se refiere a indicaciones de insuficiencia cardiaca y disfunción renal, pero ninguno de ellos tiene una eficacia confirmada para dichos tratamientos. Se propusieron otros compuestos de la misma clase para otras indicaciones tales como fibrosis/esteatosis hepática, septicemia, trastornos neurodegenerativos y del movimiento (compuesto con antagonismo de actividad dual A<2>A/A<1>) pero no alcanzaron las fases de desarrollo clínico. (Giorg Iet al., Adenosine A1 modulators: a patent update (2008 to present),Expert Opin. Ther. Patents (2013) 23(9)).
L-97-1 es un antagonista del receptor A1 de adenosina que se describió hace varios años, pero nunca logró su desarrollo en fases clínicas. Dicho compuesto se estudió en un modelo de asma alérgica de conejo para evaluar la respuesta alérgica temprana y tardía, así como la hiperrespuesta bronquial a histamina y la inflamación de las vías respiratorias, tras una exposición a ácaros del polvo (HDM). En dicho estudio, L-97-1 disminuyó el recuento de eosinófilos en el líquido de lavado broncoalveolar (BALF) de los animales, sólo hasta 6 horas después de la exposición a HDM (Nadeem A.et al., Adenosine A1 receptor antagonist versus montelukast on airway reactivity andinflammation,European Journal of Pharmacology 551 (2006) 116-124). Esta referencia no indica ni sugiere el potencial de L-97-01 para reducir los niveles de eosinófilos en sangre.
EPOC
Existen otras enfermedades pulmonares crónicas que pueden estar asociadas en algunos pacientes con la inflamación eosinofílica de las vías respiratorias, por ejemplo, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). Dos estudios observacionales han demostrado que el recuento de eosinófilos en sangre es el biomarcador excelente de una exacerbación de EPOC asociada con un recuento elevado de eosinófilos en esputo y una respuesta positiva a la prednisolona. (Pavord, I. D.,Blood Eosinophil-directed Management of Airway Disease: The Past, Present and Future,AJRCCM Articles in Press. Publicado el 1 de mayo de 2020).
En la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), las directrices internacionales de diagnóstico y tratamiento no incorporan ninguna recomendación para el tratamiento de alergia. Esta falta de recomendaciones se debe en gran medida a un conocimiento insuficiente sobre el papel de la atopia en la patogenia y el desenlace de la EPOC. No obstante, se ha notificado que aproximadamente el 18% de los pacientes con EPOC son atópicos y que la atopia es un posible factor de riesgo para el desarrollo de la EPOC. Por tanto, ha habido un interés creciente para hallar el vínculo entre la atopia y la EPOC y su consecuencia sobre el desenlace de la enfermedad.
La Sociedad Respiratoria Europea sobre la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EUROSCOP) ha llevado a cabo un gran estudio multicéntrico para evaluar el efecto de un tratamiento de 3 años con budesónida inhalada sobre la disminución de la función pulmonar en pacientes con EPOC fumadores, y concluyó que la atopia está presente en los pacientes con EPOC y está asociada con una prevalencia e incidencia mayores de los síntomas respiratorios. El estudio destaca que el estado atópico no debe olvidarse en las pruebas diagnósticas de rutina de la EPOC. (Fattahi, F.et al., Atopy is a risk factor for respiratory symptoms in COPD patients: results from the EUROSCOP study,Respiratory Research 2013, 14:10).
La solicitud de patente US2015/0104447 A1 da a conocer el benralizumab, un anticuerpo monoclonal afucosilado humanizado que selecciona como diana la cadena a del receptor de IL5. El benralizumab agota los eosinófilos a través de citotoxicidad mediada por células y dependiente de anticuerpos mediante la apoptosis de eosinófilos inducida por linfocitos citolíticos naturales activados.
Un estudio inicial que usa el anticuerpo anti-IL5R, benralizumab, en pacientes con EPOC con un nivel inicial elevado de eosinófilos en esputo (>3%) demostró mejoras numéricas en las tasas de exacerbación, las puntuaciones de SGRQ-C y del cuestionario respiratorio crónico autoadministrado (CRQ-SAS) y el VEF1; sin embargo, estas mejoras no fueron estadísticamente significativas. (Kostikas K.et al., Blood Eosinophils as Biomarkers to Drive Treatment Choices in Asthma and COPD,Current Drug Targets, 2018, 19, 1882-1896).
Del mismo modo, el mepolizumab, otro anticuerpo monoclonal anti-IL-5, redujo significativamente los recuentos de eosinófilos en esputo y en sangre en comparación con el placebo en pacientes con EPOC con niveles iniciales elevados de eosinófilos; sin embargo, nuevamente, estas diferencias no se tradujeron en diferencias significativas entre grupos en cuanto a los parámetros de función pulmonar, las tasas de exacerbación y la calidad de vida relacionada con la salud (Kostikas K.et al., Blood Eosinophils as Biomarkers to Drive Treatment Choices in Asthma and COPD,Current Drug Targets, 2018, 19, 1882-1896).
En lo que se refiere a moléculas pequeñas, el roflumilast, un inhibidor de PDE-4 oral de acción prolongada demostró un efecto significativo sobre la inflamación provocada por eosinófilos y neutrófilos, la remodelación de las vías respiratorias y la broncoconstricción y ha logrado buenos resultados para tratar pacientes con EPOC y asma (Zhang X.et al., Pharmacological mechanism of roflumilast in the treatment of asthma-COPD overlap,Drug Des Devel Ther.
2018; 12: 2371-2379).
En un estudio para evaluar el potencial antiinflamatorio del roflumilast administrado por vía oral, se determinaron la infiltración celular inducida por antígeno, la proteína total y la concentración de TNFD en el líquido de lavado broncoalveolar de ratas Brown Norway. El roflumilast inhibió la eosinofilia en líquido de lavado broncoalveolar (BALF) y eliminó el TNF-alfa circulante inducido por lipopolisacáridos (LPS) en la rata, lo que sugiere que representaba un posible nuevo fármaco para el tratamiento de asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Sin embargo, nuevamente, no existe ninguna indicación del potencial del roflumilast en la reducción de los niveles de eosinófilos en sangre. (BUNDSCHUH D. S.et al., In Vivo Efficacy in Airway Disease Models of Roflumilast, a Novel Orally Active PDE4 Inhibitor,The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (JPET) 297:280-290, 2001).
Sin embargo, el estudio ROBERT (Roflumilast Biopsy European Research Trial; NCT01509677) demostró una reducción significativa en los eosinófilos en muestras de biopsia bronquial y de esputo, pero no en los eosinófilos en sangre, lo que proporciona evidencias para actuar sólo a través de la modulación de los números de eosinófilos pulmonares (Rabe K. F.et al., Anti-inflammatory effects of roflumilast in chronic obstructive pulmonary disease (ROBERT): a 16-week, randomised, placebo-controlled trial,The Lancet: Respiratory Medicine, volumen 6, número 11, noviembre de 2018, páginas 827-836).
FPI
La fibrosis pulmonar idiopática (FPI) engloba un grupo de enfermedades pulmonares intersticiales, y es la causa de muerte de un importante número de personas en todo el mundo. Sólo hay algunos estudios publicados sobre la asociación de eosinofilia en esputo y fibrosis pulmonar idiopática. Hay estudios que muestran que el porcentaje promedio de eosinófilos en esputo era mayor en pacientes con FPI (2,1%) en comparación con individuos normales (0,3%; p < 0,001), pero similar a los niveles en pacientes con EPOC. Además, se halló que había más proteína catiónica eosinofílica en FPI (1,1 mg/ml) que en los sujetos normales (0,2 mg/ml) en incluso más que en EPOC (0,4 mg/ml), lo que sugiere que la inflamación es activa y proporciona una posible relación entre la inflamación eosinofílica en FPI y la tos. Otro estudio ha notificado que los eosinófilos son importantes en la FPI progresiva y que se correlacionan con un desenlace desfavorable. (Eltboli O.et al., Eosinophils as diagnostic tools in chronic lung disease,Expert Rev. Respir. Med. 7(1), (2013)).
Rinitis alérgica
La rinitis alérgica puede presentarse con una eosinofilia periférica leve. La eosinofilia periférica funciona mejor que los niveles de IgE total en predecir la enfermedad de la mucosa en esta cohorte, con un valor predictivo positivo del 89% y un valor predictivo negativo del 99%. (Cafone, Jet al., The Role of Eosinophils in Immunotherapy,Current Allergy and Asthma Reports (2020) 20:1).
Apnea obstructiva del sueño
La apnea obstructiva del sueño (AOS) se refiere a episodios repetidos de respiración detenida durante el sueño, a pesar de un continuo esfuerzo por respirar. Clínicamente, la AOS se caracteriza por una somnolencia diurna excesiva, ronquidos molestos e hipoxemia nocturna. Esta afección es un trastorno de la respiración durante el sueño habitual que afecta a aproximadamente el 4,0% de los hombres y el 2,0% de las mujeres de mediana edad en países desarrollados. Muchos estudios han demostrado que la AOS es una fuente significativa de morbimortalidad; está asociada con graves consecuencias para la salud, que afligen en su mayoría a los sistemas cardiovascular y cerebrovascular. Hay estudios que demuestran que la inflamación relacionada con la rinitis alérgica podría empeorar la gravedad de la apnea obstructiva del sueño (AOS). (Gadi, Get al., The prevalence of allergic rhinitis and atopic markers in obstructive sleep apnea,Journal of Epidemiology and Global Health, volumen 7, número 1, marzo de 2017, páginas 37-44).
Existe una necesidad médica insatisfecha de disponer de un tratamiento eficaz y seguro para las enfermedades de las vías respiratorias en sujetos que tienen niveles elevados de eosinófilos en sangre periférica, que garantice un control de estas enfermedades en dicho grupo de sujetos y una mejora en las afecciones clínicas de dichos pacientes y su calidad de vida, todo esto acompañado por procedimientos de administración sencillos. Para esto, los tratamientos orales y con las dosificaciones diarias mínimas se consideran una alternativa deseable.
La solicitud de patente internacional WO 2009/044250 A1 da a conocer un grupo de derivados de 5-cianotiazol-2-ilacetamida como antagonistas de los receptores A<1>de adenosina y su uso en el tratamiento de afecciones o enfermedades susceptibles de mejora por el antagonismo de dicho receptor de adenosina. El tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias en sujetos que tienen un nivel elevado de eosinófilos en sangre periférica no se menciona específicamente en el documento WO 2009/044250 A1.
Teniendo en cuenta lo anterior, los expertos consideran que los productos biológicos y las moléculas pequeñas tienen potentes y distintas características bioquímica, farmacológica y clínicamente eficaces, así como características que limitan su rendimiento terapéutico y pueden usarse juntos para crear potentes combinaciones.
Además, la estratificación de pacientes está reconocida como el requisito previo para un enfoque dirigido exitoso, porque varios compuestos no han tenido éxito en las fases de desarrollo más tardías, posiblemente debido a la falta de selección de pacientes basada en el fenotipo. (Franziska Roth-Walteret al., Comparing biologicals and small molecule drug therapies for chronic respiratory diseases: An EAACI Taskforce on Immunopharmacology position paper,Allergy. 2019;74:432-448).
Analizando todo lo anterior, resulta imposible predecir el efecto que tendría una molécula pequeña sobre el mecanismo de acción de una diana particular en enfermedades tan complejas como el asma y la EPOC. Los resultados obtenidos en modelos animales no son conclusivos y no permiten predecir los efectos en la población humana, mucho menos ofrecer información sobre la necesaria estratificación de pacientes de modo que no sean tratadas de manera inadecuada o ineficaz.
En la actualidad, ningún ligando de receptor A<1>de adenosina selectivo ha obtenido la autorización de comercialización. Además, ninguno de ellos se ha sometido a prueba en ensayos clínicos en seres humanos para el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias, tales como asma alérgica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), fibrosis pulmonar idiopática (FPI), apnea obstructiva del sueño, rinitis alérgica, entre otras. Sin embargo, varios antagonistas A1 de adenosina como rolofilina (número de CAS 136199-02-5), tonapofilina (número de CAS 340021 17-2) o Adentri (número de CAS 166374-48-7) se han sometido a prueba en seres humanos para el tratamiento de indicaciones cardiovasculares y renales tales como insuficiencia cardiaca crónica o aguda e insuficiencia renal. En la medida del conocimiento de los presentes inventores, no hay ningún informe que indique algún efecto o efecto secundario producido por el tratamiento de dichos antagonistas A1 de adenosina sobre los eosinófilos en sangre.
No existe ningún precedente en el estado de la técnica que sugiera que el tratamiento con un antagonista A1 de adenosina, mucho menos con el compuesto de fórmula (I), reduzca significativamente los recuentos de eosinófilos en sangre ni mejore significativamente la función pulmonar en sujetos humanos que padecen enfermedades de las vías respiratorias, tales como asma, que tienen un nivel de eosinófilos en sangre periférica igual a o mayor de 300 cél./pl.
Aunque no existe ningún precedente de que el tratamiento con el antagonista A1 de adenosina L-97-1 reduzca los eosinófilos en el líquido de lavado broncoalveolar, en conejos alérgicos (Nadeem A.et al., Adenosine A1 receptor antagonist versus montelukast on airway reactivity and inflammation,European Journal of Pharmacology 551 (2006) 116-124), los estudios realizados con roflumilast (Rabe K. F.et al., Anti-inflammatory effects of roflumilast in chronic obstructive pulmonary disease (ROBERT): a 16-week, randomised, placebo-controlled trial,The Lancet: Respiratory Medicine, volumen 6, número 11, noviembre de 2018, páginas 827-836) muestran claramente que una reducción de eosinófilos en el líquido de lavado broncoalveolar no implica necesariamente una reducción en los eosinófilos en sangre.
Además, Nadeem A.et al.sólo muestran que un antagonista A1 de adenosina específico (L-97-1) tiene la capacidad de reducir el recuento de eosinófilos en el líquido de lavado broncoalveolar (BALF) y no ofrece ningún motivo para el experto para que asuma que el efecto de L-97-1 pueda extrapolarse a toda la clase de antagonistas A1 de adenosina. En realidad, el mismo artículo también notifica que montelukast (que no es un antagonista A1 de adenosina, sino un antagonista de receptores de leucotrienos, también puede reducir el recuento de eosinófilos en BALF, lo que indica que la capacidad de reducir el recuento de eosinófilos en el líquido de lavado broncoalveolar no está asociado necesariamente con el antagonismo A1 de adenosina.
Los inventores de la presente solicitud de patente han estudiado la eficacia del compuesto (I) en el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias, específicamente en pacientes con asmas alérgicas leves a moderadas, y han hallado inesperadamente que los sujetos humanos tratados con el compuesto (I) durante 15 días experimentan una disminución significativa en los recuentos de eosinófilos en sangre periférica y un aumento significativo en el volumen espiratorio forzado valle (VEF1 valle) y en la AUC<30>min-<23>h<30>min de VEF1 correspondiente, junto con una mejora en la puntuación del cuestionario de control del asma 7 (ACQ-7). La mejora es particularmente notable en pacientes que tienen un nivel elevado de eosinófilos en sangre periférica, en particular un nivel de eosinófilos en sangre periférica igual a o mayor de 300 cél./pl.
Por tanto, existe el continuo interés de desarrollar medicamentos orales que se toman una vez al día para simplificar adicionalmente los regímenes de tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias y mejorar el cumplimiento del paciente.
Los inventores de la presente invención han hallado ahora sorprendentemente que el ácido (1R,3S)-3-((5-ciano-4-feniltiazol-2-il)carbamoil)ciclopentano-1-carboxílico de fórmula (I)
es particularmente eficaz para el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias, produciendo una disminución significativa en los recuentos de eosinófilos en sangre periférica en sujetos humanos que tienen, antes de dicho tratamiento, un nivel elevado de eosinófilos en sangre periférica, en particular un nivel de eosinófilos en sangre periférica igual a o mayor de 300 cél./pl.
En un aspecto, la presente invención proporciona el ácido (1R,3S)-3-((5-ciano-4-feniltiazol-2-il)carbamoil)ciclopentano-1-carboxílico de fórmula (I), sus sales farmacéuticamente aceptables y cocristales del mismo para su uso en el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias en sujetos humanos que tienen, antes de dicho tratamiento, un nivel de eosinófilos en sangre periférica igual a o mayor de 300 cél./pl. El compuesto de fórmula (I) tiene la capacidad de reducir el recuento de eosinófilos en sangre. Otra ventaja viene dada por el excelente perfil de toxicidad de dicho compuesto sometido a prueba en seres humanos, en comparación con otros medicamentos para el tratamiento de enfermedades eosinofílicas de las vías respiratorias como los corticoides y productos biológicos y otros antagonistas A1 de adenosina conocidos en el estado de la técnica. Otro punto diferencial es la posibilidad de administrarse por vía oral.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a ácido (1R,3S)-3-((5-ciano-4-feniltiazol-2-il)carbamoil)ciclopentano-1-carboxílico, sus sales farmacéuticamente aceptables y cocristales del mismo, a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos y a combinaciones de dichos compuestos con uno o más agentes útiles en el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias, tales como asma alérgica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), fibrosis pulmonar idiopática (FPI), apnea obstructiva del sueño, rinitis alérgica, en sujetos humanos que tienen, antes de dicho tratamiento, un nivel de eosinófilos en sangre periférica igual a o mayor de 300 cél./pl.
Descripción detallada de la invención
Cualquier referencia a métodos de tratamiento en el sumario y en la descripción detallada de la invención en esta descripción debe interpretarse como referencia a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en un método de tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia.
En un aspecto, la presente invención se refiere a ácido (1R,3S)-3-((5-ciano-4-feniltiazol-2-il)carbamoil)ciclopentano-1-carboxílico de fórmula (I) (compuesto (I))
sus sales farmacéuticamente aceptables o cocristales del mismo para su uso en el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias, tales como asma alérgica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), fibrosis pulmonar idiopática (FPI), apnea obstructiva del sueño, rinitis alérgica en sujetos humanos que tienen, antes de dicho tratamiento, un nivel de eosinófilos en sangre periférica igual a o mayor de 300 cél./pl.
En aún otro aspecto, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende ácido (1R,3S)-3-((5-ciano-4-feniltiazol-2-il)carbamoil)ciclopentano-1-carboxílico de fórmula (I), sus sales farmacéuticamente aceptables o cocristales del mismo para su uso en el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias, tales como asma alérgica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), fibrosis pulmonar idiopática (FPI), apnea obstructiva del sueño, rinitis alérgica en sujetos humanos que tienen, antes de dicho tratamiento, un nivel de eosinófilos en sangre periférica igual a o mayor de 300 cél./pl.
En todavía otro aspecto, la presente invención se refiere a un producto de combinación que comprende ácido (1R,3S)-3-((5-ciano-4-feniltiazol-2-il)carbamoil)ciclopentano-1-carboxílico de fórmula (I), sus sales farmacéuticamente aceptables o cocristales del mismo y uno o más agentes útiles en el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias, tales como asma alérgica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), fibrosis pulmonar idiopática (FPI), apnea obstructiva del sueño, rinitis alérgica en sujetos humanos que tienen, antes de dicho tratamiento, un nivel de eosinófilos en sangre periférica igual a o mayor de 300 cél./pl.
En aún otro aspecto, la presente invención se refiere a una combinación tal como se describe en el párrafo anterior para su uso en el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias, tales como asma alérgica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), fibrosis pulmonar idiopática (FPI), apnea obstructiva del sueño, rinitis alérgica en sujetos humanos que tienen, antes de dicho tratamiento, un nivel de eosinófilos en sangre periférica igual a o mayor de 300 cél./pl.
En aún otro aspecto, la presente invención se refiere a compuestos y composiciones para su uso en métodos para el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias, tales como asma alérgica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), fibrosis pulmonar idiopática (FPI), apnea obstructiva del sueño, rinitis alérgica, mediante la administración a sujetos humanos que tienen, antes de dicho tratamiento, un nivel de eosinófilos en sangre periférica igual a o mayor de 300 cél./pl de:
- un compuesto de fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables o cocristales del mismo, o
- una composición farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula (I), o
- sales farmacéuticamente aceptables o cocristales del mismo, o
- un producto de combinación que comprende el compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o cocristales del mismo.
Tal como se mencionó anteriormente, el compuesto de fórmula (I) de la invención es útil en el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias, tales como asma alérgica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), fibrosis pulmonar idiopática (FPI), apnea obstructiva del sueño, rinitis alérgica.
Por consiguiente, el compuesto de fórmula (I) de la presente invención y sales farmacéuticamente aceptables o cocristales del mismo, composiciones farmacéuticas que comprenden tal compuesto y/o sales o cocristales del mismo, y productos de combinación que comprenden tal compuesto, sales o cocristales del mismo, pueden usarse en un método de tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias, tales como asma alérgica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), fibrosis pulmonar idiopática (FPI), apnea obstructiva del sueño, rinitis alérgica, que comprende administrar a un sujeto humano que tiene, antes de dicho tratamiento, un nivel de eosinófilos en sangre periférica igual a o mayor de 300 cél./pl que necesita dicho tratamiento, una cantidad eficaz del compuesto de fórmula (I) de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable o un cocristal del mismo.
En una realización preferida, el ácido (1R,3S)-3-((5-ciano-4-feniltiazol-2-il)carbamoil)ciclopentano-1-carboxílico de fórmula (I), su sal farmacéuticamente aceptable o cocristales del mismo, las combinaciones que comprenden dichos compuestos y uno o más agentes útiles en el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias, tales como asma alérgica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), fibrosis pulmonar idiopática (FPI), apnea obstructiva del sueño, rinitis alérgica en sujetos humanos que tienen, antes de dicho tratamiento, un nivel de eosinófilos en sangre periférica igual a o mayor de 300 cél./pl.
En una realización preferida, el ácido (1R,3S)-3-((5-ciano-4-feniltiazol-2-il)carbamoil)ciclopentano-1-carboxílico de fórmula (I) se administra al sujeto humano que tiene, antes de dicho tratamiento, un nivel de eosinófilos en sangre periférica igual a o mayor de 300 cél./pl en una cantidad terapéuticamente eficaz, para el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias, tales como asma alérgica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), fibrosis pulmonar idiopática (FPI), apnea obstructiva del sueño, rinitis alérgica, en el que los niveles de eosinófilos en sangre se reducen después de la administración.
Algunas realizaciones se refieren a compuestos y composiciones para su uso en métodos de tratamiento de una afección caracterizada por niveles elevados de eosinófilos periféricos en un sujeto humano que comprende administrar al sujeto humano que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de ácido (1R,3S)-3-((5-ciano-4-feniltiazol-2-il)carbamoil)ciclopentano-1-carboxílico de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que se reduce el nivel de eosinófilos en sangre.
En una realización preferida, el ácido (1R,3S)-3-((5-ciano-4-feniltiazol-2-il)carbamoil)ciclopentano-1-carboxílico de fórmula (I) se administra para su uso en el tratamiento de una afección caracterizada por niveles elevados de eosinófilos en sangre. En una realización más preferida, la enfermedad eosinofílica se caracteriza por niveles elevados de eosinófilos en sangre periférica iguales a o mayores de 300 células/pl.
En una realización, el método de la presente invención proporciona un efecto terapéutico de manera que el paciente logra una reducción en los recuentos de eosinófilos periféricos de entre el 5% - 30% en el plazo de 4 semanas, preferiblemente en el plazo de 2 semanas desde el comienzo del tratamiento.
En una realización preferida, la enfermedad de las vías respiratorias es asma seleccionada de asma atópica, asma alérgica, asma leve, asma moderada, asma grave, asma eosinofílica y combinaciones de las mismas. En una realización preferida, el compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o cocristales del mismo para su uso en el tratamiento de asma, en el que el asma alérgica se selecciona de asmas leve, moderada y grave.
En una realización preferida, la afección es EPOC.
En una realización preferida, la afección es FPI.
En una realización preferida, el compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o cocristales del mismo para su uso en el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias es para administración por vía oral.
En una realización preferida, el compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o cocristales del mismo para su uso en el tratamiento de asma alérgica se administra una o dos veces al día. En una realización más preferida, el compuesto de fórmula (I) se administra una vez al día.
En una realización preferida, el compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o cocristales del mismo para su uso en el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias se administra a una dosis de entre 5 mg - 40 mg. En una realización más preferida, el compuesto de fórmula (I) se administra a una dosis de entre 5 mg -20 mg.
En una realización preferida, la composición farmacéutica comprende una cantidad eficaz de compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o un cocristal del mismo y un vehículo o portador farmacéuticamente aceptable.
En una realización preferida, un producto de combinación comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o un cocristal del mismo, y uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste en corticosteroides, tales como budesonida, fluticasona, beclometasona, mometasona, broncodilatadores tales como salmeterol y formoterol, y productos biológicos seleccionados de dupilumab, reslizumab, mepolizumab, imatinib, lebrikizumab, AK002, benralizumab, tralokinumab, y fármacos antifibróticos tales como pirfenidona y nintedanib. Los componentes del producto de combinación están en la misma formulación o en formulaciones separadas.
En una realización de la presente invención, el compuesto de fórmula (I), sus sales farmacéuticamente aceptables o sus cocristales y los agentes útiles en el tratamiento de asma alérgica forman parte de la misma composición.
En otra realización de la presente invención, el compuesto de fórmula (I), sus sales farmacéuticamente aceptables o sus cocristales y los agentes útiles en el tratamiento de asma alérgica forman parte de composiciones separadas para su administración simultánea o secuencial.
En una realización preferida, el método de tratamiento de asma alérgica tiene un efecto que puede medirse mediante cualquier parámetro adecuado seleccionado de recuentos de eosinófilos periféricos y volumen espiratorio forzado valle en 1 segundo (VEF1). En la técnica se conocen métodos de medición de los recuentos de eosinófilos periféricos y VEF1 valle. Estos y otros métodos para determinar el efecto del tratamiento sobre un paciente pueden usarse solos o en combinación.
Recuento de eosinófilos. Los recuentos de eosinófilos en sangre periférica se obtuvieron a partir de recuentos en sangre completa de calibración realizados en cada centro que participa en el estudio. Por ejemplo, mediante el uso de métodos estandarizados en un analizador de la serie LH de Beckman Coulter (Beckman Coulter Ltd, Brea, CA, EE.UU.), Negewo, N. A.et al., Peripheral blood eosinophils: a surrogate marker for airway eosinophilia in stable COPD,Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2016; 11: 1495-1504).
Los eosinófilos en unidades del S.I. (109/l) se convertirán en cél./pl con el factor de conversión 1 x 109/l =1000 cél./pl. El análisis primario de la eficacia sobre la población según protocolo se estratificó en 2 subgrupos basándose en el valor de eosinófilos (cél./pl) en la visita V1 a partir de hematología (bajo < 300 cél./pl y alto >=300 cél./pl). El VEF1 valle en el día 16 (margen de 4 días) se resumió por rama de tratamiento y valor de eosinófilos en la visita V1. Se ajustó un modelo mixto con mediciones de VEF1 el día 16 (23 h 15 min y 23 h 45 min después de la dosis), que contiene la rama de tratamiento y los estratos de eosinófilos como efectos fijos, el centro como efecto aleatorio con VEF1 de nivel inicial en la visita V5 como covariable.
VEF1. Brevemente, se realizarán mediciones de espirometría usando un equipo de espirometría que cumple o supera las recomendaciones mínimas de rendimiento de las normas ATS/ERS (Miller M. Ret al., Standardisation of spirometry,Eur Respir J 2005; 26: 319-338). La calibración y el control de calidad deben realizarse antes del inicio en el centro:
a. Se usará una jeringa de 3 l para verificar la precisión del espirómetro.
b. La precisión de la jeringa debe certificarse en el plazo de los últimos 12 meses y debe tener una precisión de ± 15 ml.
c. Antes del uso, la jeringa debe mantenerse a la misma temperatura que el espirómetro para garantizar la estabilidad del volumen.
d. Para espirómetros de tipo volumen, deben realizarse una calibración y la comprobación de fugas antes de cada sesión de pruebas según las pautas del fabricante. Se requiere un informe de calibración almacenado en los documentos fuente del centro para confirmar la adherencia a las pautas. Ejemplo de equipo de espirometría usado en el ensayo: Jaeger and ERT Spirosphere.
La presente invención se emplea en un sujeto humano.
Descripción de las figuras
Figura 1. Diseño del estudio. El estudio comprende: una visita de selección (V1); un protocolo de disminución gradual para la terapia de mantenimiento para el asma (visitas V2 a V4); un periodo de tratamiento de dos ramas (visitas V5 a V7, en las que V5 es la visita de aleatorización, R); y una visita de seguimiento (V8, FU). Los sujetos entran en la selección y se someten a un periodo de disminución gradual del tratamiento del asma a través de 3 rutas alternativas (A, B o C) dependiendo de su medicamento para el asma en la inclusión en el estudio. a1, b1 y c1: visita V1 en las rutas A, B y C, respectivamente. Los sujetos con ICS de dosis media más al menos un medicamente controlador del asma adicional se someten al periodo de disminución gradual a través de la ruta A con las siguientes etapas: (a2) retirada del medicamento distinto de ICS (LABA, LTRA) en la visita V2; (a3) reducción de ICS hasta dosis baja en la visita V3; y (a4) retirada de ICS de dosis baja en la visita V4. Los sujetos con ICS de dosis baja más al menos un controlador del asma adicional, o ICS de dosis media como monoterapia para el asma, se someten a la siguiente ruta B: (b2) retirada de medicamento distinto de ICS (LABA, LTRA) o reducción de la monoterapia con ICS desde dosis media hasta baja según sea aplicable; y (b3) retirada de ICS de dosis baja. Estos sujetos omiten la visita V4 y pasan directamente desde V3 (etapa b3) a la aleatorización. Los sujetos que entra al estudio con la monoterapia con ICS de dosis baja se someten a la ruta C, en la que se retira su ICS en la visita V2 (etapa c2 única) y avanzan a la aleatorización omitiendo las visitas V3 y V4. El medicamento intranasal para la rinitis/rinosinusitis se interrumpe en la visita V2 para todos los sujetos cuando sea aplicable. Los intervalos de tiempo antes de la aleatorización (R) se refieren a las distancias entre visitas. Para las visitas V5 (aleatorización), V6 y V7, se representan gráficamente el día exacto de visita y su margen (*latencia de la visita V5: la visita V5 debe fijarse por primera vez a los 7 días (± 2 días) después de la visita V4 para la ruta A, la visita V3 para la ruta B o la visita V2 para la ruta C). Para aquellos sujetos que no cumplen el criterio de inclusión espirométrico n.° 10, pueden interrumpirse los procedimientos de la visita V5, y pueden fijarse visitas no programadas posteriores en un máximo de 7 días para el seguimiento espirométrico. Puede reprogramarse una visita V5 completa hasta un máximo de 14 días más tarde después de la primera interrupción de V5 con un mínimo de 1 visita de seguimiento entremedias). El intervalo de tiempo representado desde la visita V7 hasta V8 (FU, visita de seguimiento) también es aplicable a una visita PSW (retirada prematura del sujeto) después de la fecha de retirada. RUTA A: Sujetos que entran en el estudio con ICS de dosis media más al menos un medicamento controlador del asma adicional (por ejemplo, LABA o LTRA). Todas las visitas de disminución gradual: V1 ^ V4. RUTA B: Sujetos que entran en el estudio con ICS de dosis baja más al menos un medicamento controlador del asma adicional, o ICS de dosis media como monoterapia para el asma. Visitas de disminución gradual V1 ^ V3 (sin V4). RUTA C: Sujetos que entran en el estudio con ICS de dosis baja como monoterapia para el asma. Retirada de ICS en la visita V2 (sin V3 ni V4). Medicamento de rescate: broncodilatador de rescate p2-adrenérgico de acción corta disponible para los sujetos durante todo el estudio. ;;Figura 2. Efecto de la administración de compuesto (I) sobre el recuento de eosinófilos. V5/D0: Visita 5, día 0. V7/D15: Visita 7, día 15. V8/FU: Visita 8, seguimiento. ;;Figura 3. Diferencias en VEF1 con respecto al nivel inicial después de 15 días de tratamiento con compuesto (I)/placebo (espirometrías en serie). ;;Figura 4. AUC de VEF1 después de 15 días de administración. ;;Figura 5. Disminución en la puntuación de ACQ-7 con respecto al nivel inicial después del tratamiento con compuesto (I)/placebo. ;;Figura 6. Sumario de acontecimientos adversos relacionados por órgano, aparato o sistema y peor grado de término preferido por paciente (población de seguridad). ;;Tal como se usa en el presente documento, el término asma alérgica se usa para designar un tipo de asma que provoca síntomas cuando una persona tiene a su alrededor determinados factores desencadenantes (alérgenos). Estos alérgenos conducen a una respuesta del sistema inmunitario que afecta a los pulmones y dificulta la respiración. (https://www.medicalnewstoday.com/articles/324476). ;;Tal como se usa en el presente documento, el término asma atópica, al igual que el asma alérgica, está asociada normalmente con respuestas inmunitarias intensificadas a alérgenos inhalados. ;Tal como se usa en el presente documento, el término asma leve se usa para designar asma que está bien controlada con el tratamiento con ICS de baja dosis diaria regular, con SABA según sea necesario, siendo eficaz para reducir los síntomas del asma y reducir el riesgo de exacerbaciones, hospitalización y muerte relacionadas con el asma, pero la adherencia a ICS es deficiente. Además, en adultos y adolescentes con asma leve, el tratamiento con formoterol-ICS de baja dosis según sea necesario reduce el riesgo de exacerbaciones graves en aproximadamente dos tercios en comparación con el tratamiento sólo con SABA y no es inferior a ICS de baja dosis diaria para exacerbaciones graves.(Global Strategy for Asthma Management and Prevention.2020. Disponible de: www.ginasthma.org). ;;Tal como se usa en el presente documento, el término asma moderada se usa para designar asma que está controlada con el tratamiento con LABA-ICS de dosis baja en combinación como tratamiento de mantenimiento con SABA según sea necesario como agente de rescate, y formoterol-ICS de baja dosis tanto como tratamiento de mantenimiento como de rescate. Además, otro esquema de tratamiento para el asma moderada incluye ICS de dosis media más SABA según sea necesario o ICS-LABA en combinación baja más SABA según sea necesario.(Global Strategy for Asthma Management and Prevention.2020. Disponible de: www.ginasthma.org). ;;Tal como se usa en el presente documento, el término asma grave se usa para designar asma que está descontrolada a pesar del tratamiento de etapa 4 o 5 de GINA o que requiere tal tratamiento para mantener un buen control de síntomas y reducir las exacerbaciones. Aproximadamente el 3-10% de las personas con asma padecen asma grave.(Global Strategy for Asthma Management and Prevention.2020. Disponible de: www.ginasthma.org). ;;Tal como se usa en el presente documento, el término sal farmacéuticamente aceptable se usa para designar sales con una base farmacéuticamente aceptable tal como hidróxidos de metal alcalino (por ejemplo, sodio o potasio), de metal alcalinotérreo (por ejemplo, calcio o magnesio), y bases orgánicas, por ejemplo alquilaminas, arilalquilaminas y aminas heterocíclicas. ;;Otras sales preferidas según la invención son compuestos de amonio cuaternario en los que un equivalente de un anión (X‘) se asocia con la carga positiva del átomo de N. X' puede ser un anión de diversos ácidos minerales tales como, por ejemplo, cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, nitrato, fosfato, o un anión de un ácido orgánico tal como, por ejemplo, acetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartrato, malato, mandelato, trifluoroacetato, metanosulfonato y p-toluenosulfonato. X- es preferiblemente un anión seleccionado de cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, nitrato, acetato, maleato, oxalato, succinato o trifluoroacetato. ;;Tal como se usa en el presente documento, el término cocristales se usa para designar materiales cristalinos compuestos por dos o más moléculas en la misma red cristalina, más particularmente cocristales formados por una molécula de ácido (1R,3S)-3-((5-ciano-4-feniltiazol-2-il)carbamoil)ciclopentano-1-carboxílico de fórmula (I) y un coformador farmacéuticamente aceptable. ;;Ejemplo;;Ejemplo 1. Estudio para investigar el efecto del antagonista del receptor Ai de adenosina, el ácido (1R,3S)-3-((5-ciano-4-feniltiazol-2-M)carbamoM)cidopentano-1-carboxíMco, sobre el volumen espiratorio forzado en 1 segundo (VEF1) en pacientes con asma atópica persistente leve a moderada;;Objetivo ;El presente ensayo es un estudio exploratorio que tiene como objetivo evaluar la seguridad, la tolerabilidad y la eficacia de una administración una vez al día durante 15 días de 10 mg de compuesto (I) en sujetos con asma atópica persistente leve a moderada. En términos de eficacia exploratoria, el propósito principal de este estudio es determinar si el compuesto (I), en comparación con el placebo, mejora el VEF1, así como proporcionar datos de seguridad comparativos a partir de esta población de pacientes asmáticos. Las mediciones realizadas en este estudio también se usarán para establecer si este tratamiento mejora otras variables relacionadas con el control del asma y la función pulmonar. ;;Criterios de inclusión ;1. Debe obtenerse el consentimiento informado por escrito antes de realizar cualquier evaluación del estudio. ;Los sujetos deben ser capaces de comunicarse bien con el investigador y el personal de modo que puedan entender y cumplir con los requisitos del estudio. ;2. Hombres y mujeres de 18-70 años de edad. ;3. Sujetos con un historial médico de asma alérgica persistente leve a moderada, diagnosticados según las pautas GINA 2017, y gestionados en las etapas terapéuticas 2-3 limitadas a ICS de dosis baja/media, o en la etapa 4 restringida a ICS de dosis media más LABA y/o un antagonista de leucotrienos, como terapia de mantenimiento. La terapia de mantenimiento para el asma debe haber sido estable durante al menos tres meses antes de la inclusión en el estudio. Se permite que entren en el estudio los sujetos tratados con medicamento intranasal para la rinitis alérgica o la rinosinusitis crónica con o sin poliposis nasal. Se permite el uso de antihistamínicos orales como medicamento de rescate para la rinitis alérgica, sometido a periodos de reposo farmacológico establecidos por protocolo. ;4. Prueba de punción epidérmica o IgE sérica específica positiva para aeroalérgenos, tales como antígenos de ácaros del polvo, polen de árboles o pastos, pelaje mascotas o cucarachas. Además, puede incluirse cualquier alérgeno específico para el país /localidad. Es aceptable una prueba de punción epidérmica histórica o resultados de IgE sérica en el plazo de 12 meses antes de la selección (respaldados con documentación fuente), excepto para los sujetos que han recibida una inmunoterapia específica en el plazo de los últimos 12 meses (véase el criterio de exclusión n.° 18). Para tales sujetos, debe obtenerse una prueba de punción epidérmica o IgE sérica específica positiva para los aeroalérgenos en la visita V1. ;5. Las mujeres con posibilidad de quedar embarazadas deben estar de acuerdo con emplear un anticonceptivo eficaz desde la visita 1 hasta la visita FU, a menos que sean quirúrgicamente estériles (es decir, ligadura de trompas bilateral, ooforectomía bilateral o histerectomía completa), sean menopáusicas desde hace al menos 2 años o sean abstinentes. Procedimientos de anticoncepción aceptables son anticonceptivos orales, transdérmicos o implantados, dispositivo intrauterino, preservativo femenino con espermicida, diafragma con espermicida o uso de un preservativo con espermicida por parte de la pareja sexual. Las mujeres que notifiquen esterilización quirúrgica deben haberse realizado el procedimiento al menos 6 meses antes de la dosificación inicial del medicamento del estudio. Los procedimientos de esterilización quirúrgica deben estar respaldados con documentación clínica puesta a disposición del patrocinador del estudio. ;6. Todas las mujeres deben tener resultados de prueba de embarazo negativos en la selección y antes de iniciar el tratamiento. ;7. Los hombres deben estar de acuerdo con usar dos métodos de anticoncepción aceptables (por ejemplo, gel espermicida más preservativo) durante toda la duración del estudio y hasta la visita de finalización del estudio, y abstenerse de tener un hijo en el plazo de los tres meses siguientes a la última administración del fármaco del estudio. La abstinencia periódica y la retirada no son métodos de anticoncepción aceptables. ;8. Los sujetos deben pesar al menos 45 kg y deben tener un índice de masa corporal (IMC) > 17 kg/m2. ;9. Los sujetos deben demostrar un aumento de >12% Y >200 ml en VEF1 con respecto a su valor previo a broncodilatador en el plazo de 30 min después de inhalar un total de 400 |jg de salbutamol (prueba de reversibilidad). La reversibilidad puede determinarse en la selección o durante el periodo de disminución gradual hasta la visita V5. Alternativamente, los sujetos que no han mostrado una “prueba de reversibilidad” positiva pero han tenido una disminución en VEF1 previa a broncodilatador >200 ml con respecto a su VEF1 de nivel inicial en la visita V1 son igualmente elegibles. ;10. En la visita V5, tras completarse la disminución gradual de la terapia de mantenimiento para el asma, los sujetos deben tener un VEF1 previo a broncodilatador >60% y <90% de su valor normal previsto, tras completarse la disminución gradual de ICS y LABA en la visita V5. Alternativamente, los sujetos que muestran un VEF1 previo a broncodilatador >90% en la visita V5 deben haber tenido una disminución en VEF1 previo a broncodilatador >200 ml con respecto a su VEF1 de nivel inicial en la visita V1. ;11. Los sujetos deben tener una puntuación de ACQ-7 >1,5 tras completarse la disminución gradual de ICS y LABA en la visita V5. ;12. Los sujetos deben tener un cumplimiento >80% con los registros electrónicos/de medidor de PEF matutinos y vespertinos durante la disminución gradual de su terapia de mantenimiento para el asma (es decir, desde la visita V2 hasta la visita V5). ;13. Disminución gradual de su terapia de mantenimiento para el asma (es decir, desde la visita V2 hasta la visita V5). ;;Criterios de exclusión ;1. Uso de otros fármacos en investigación en el momento de la inscripción, o en el plazo de 30 días o 5 semividas de la inscripción, lo que sea más largo. ;2. Historial de hipersensibilidad al medicamento del estudio o a fármacos de clases químicas similares (antagonistas del receptor A1 de adenosina). ;3. Historial de anomalías de ECG clínicamente significativas o historial reciente de disfunción autonómica (por ejemplo, episodios recurrentes de síncope, arritmia, etc.). ;4. Historial de neoplasia maligna de cualquier sistema orgánico (distinta de carcinoma localizado de células basales de la piel), tratada o sin tratar, en el plazo de los últimos 5 años. ;5. Mujeres embarazadas o en periodo de amamantamiento (lactancia). ;6. Fumadores, definido por fumar en el plazo de los 6 meses previos o tener historial de fumar de más de 10 paquetes-años, definiéndose un paquete-año como fumar el equivalente de 20 cigarrillos (un paquete) al día durante 1 año. ;7. Sujetos con asma persistente grave gestionados en la etapa terapéutica de GINA 4 (excepto para el permiso restringido en el criterio de inclusión 3) o 5 según las pautas GINA 2017. Este criterio incluye sujetos tratados con ICS de dosis alta, corticosteroides sistémicos, bromuro de tiotropio, teofilina o terapias biológicas basadas en anticuerpos monoclonales tales como omalizumab, mepolizumab, reslizumab, etc. Se excluyen los sujetos tratados con cualquier fármaco inmunosupresor o con corticosteroides sistémicos para cualquier afección distinta de asma. También se excluyen los sujetos que requieren el uso diario de antihistamínicos. ;8. Uso presente o pasado de un agente biológico (por ejemplo, anticuerpos monoclonales) para el tratamiento de asma. Uso de un agente biológico para cualquier otra afección en el plazo de los últimos 6 meses. 9. Uso de corticosteroides sistémicos para tratar una exacerbación del asma o cualquier otra afección en el plazo de 4 semanas antes de la visita V1. ;10. Historial de asma potencialmente mortal, definido como un episodio de asma que requirió intubación y/o estaba asociado con hipercapnia, parada respiratoria y/o crisis hipóxicas. Historial de exacerbaciones del asma que requirieron hospitalización en planta o una estancia en la sala de urgencias durante más de 48 horas en el plazo de 5 años antes de la visita 1. ;11. Cualquier enfermedad o afección distinta de asma que pueda requerir el uso de corticosteroides sistémicos durante el periodo del estudio. ;12. Cualquier exposición laboral a alérgenos/irritantes que puedan tener el potencial de empeorar los síntomas del asma durante el ensayo. ;13. Una infección del aparato respiratorio que requiera el uso de antibióticos en el plazo de 4 semanas antes de la visita V1, o neumonía en el plazo de 6 meses antes de la visita V1. ;14. Una exacerbación del asma que requiera tratamiento, o el uso de cualquier recurso sanitario en el plazo de 4 semanas antes de la visita V1. Esto incluye exacerbaciones del asma gestionadas con un aumento transitorio de la terapia de mantenimiento para el asma regular del sujeto, y exacerbaciones autogestionadas usando un “plan de acción”. ;15. Sujetos con cualquier otra enfermedad subyacente que pueda comprometer la seguridad o pueda interferir con los resultados de eficacia (por ejemplo, tuberculosis, bronquiectasia clínicamente relevante, enfermedad pulmonar intersticial difusa, hipertensión pulmonar, enfisema, bronquitis crónica, deficiencia de antitripsina a-1, trastornos sistémicos impulsados por el sistema inmunitario). ;16. El uso de medicamentos con receta o sin receta se somete a restricciones establecidas por protocolo (medicamentos no permitidos). ;17. Cualquier afección quirúrgica o médica que pueda alterar significativamente la absorción, la distribución, el metabolismo o la excreción de fármacos, o que pueda poner en peligro al sujeto en caso de la participación en el estudio. El investigador debe determinar esto en consideración del historial clínico del sujeto y/o las evidencias clínicas o de laboratorio de las siguientes afecciones, incluyendo, pero sin limitarse a: enfermedad intestinal inflamatoria; úlceras del aparato digestivo; hemorragia gastrointestinal o rectal; cirugía mayor del aparato gastrointestinal tal como gastrectomía o resección intestinal; lesión pancreática o pancreatitis; enfermedad hepática o lesión hepática tal como se indica por analitos de función hepática anómala tales como SGOT (AST), SGPT (ALT),<y>-GT o fosfatasa alcalina. ;18. Sujetos que están recibiendo, o han recibido en el plazo de los últimos 5 años, inmunoterapia específica. ;;Diseño del estudio ;Un estudio en fase II, con doble enmascaramiento, aleatorizado, de grupos en paralelo, controlado con placebo y multicéntrico para investigar el efecto del antagonista del receptor A<1>de adenosina, el compuesto (I), sobre el volumen espiratorio forzado en 1 segundo (VEF1) en pacientes con asma atópica persistente leve a moderada. ;;El objetivo principal es demostrar una mejora en VEF1 valle tras un tratamiento de 15 días con el compuesto (I) en comparación con el placebo en pacientes con asma leve a moderada que, en la entrada al estudio, son gestionados en las etapas terapéuticas GINA 2-3 (salvo el uso de corticosteroide inhalada de alta dosis, ICS) o la etapa 4 restringida a ICS de dosis media más broncodilatador de agonista p2 de acción larga (LABA) y/o un antagonista de receptores de leucotrienos (LTRA), como terapia de mantenimiento. Los objetivos secundarios incluyen determinaciones del área bajo la curva (AUC) de VEF1, evaluaciones de VEF1 previo y posterior a broncodilatador y desenlaces notificados por el paciente (PRO) incluyendo el cuestionario de control del asma 7 (ACQ-7) y el cuestionario de calidad de vida del asma estandarizado (AQLQ(S)). ;;El estudio comprende: (i) un periodo de selección mínimo de 5 días, durante el que se evaluarán la estabilidad clínica y la elegibilidad general del sujeto para el estudio; (ii) una fase de disminución gradual en la que se realizará una disminución progresiva del medicamento para el asma tras periodos de 7 días; (iii) el periodo de tratamiento aleatorizado de ramas en paralelo; y (iv) una visita de seguimiento de fin del estudio. El periodo de disminución gradual de medicamento para el asma comprende tres posibles rutas de visita con el fin de ajustar la terapia para el asma de cada sujeto en la entrada al estudio. El estudio comprende una población de análisis primaria de 58 sujetos asmáticos estables gestionados tal como se describe para los objetivos, que cumplen todos los criterios de inclusión y ningún criterio de exclusión y completan un conjunto de datos válido completo para la variable primaria. La figura 1 muestra el diseño del ensayo. ;;Análisis de datos. La variable de eficacia primaria y las distribuciones de resultados secundarios se analizarán por tratamiento usando un modelo de medidas repetidas cuando sea apropiado. Otros análisis comprenderán conjuntos de datos generados a partir de las características de nivel inicial y evaluaciones de seguridad, farmacocinética y análisis optativos para evaluar la influencia de las covariables de nivel inicial y clínicas sobre la variable primaria. Pueden realizarse subanálisis adaptados a factores según un plan de análisis de datos adaptativo. ;;Resultados ;De los 107 sujetos que se seleccionaron, 63 (58,9%) cumplieron los criterios de elegibilidad y se aleatorizaron. De los 63 pacientes que se aleatorizaron, 63 (100%) completaron el estudio (32 y 31 en los grupos de compuesto (I) y de placebo, respectivamente). No hubo acontecimientos adversos para la interrupción. La población de seguridad incluyó 63 (placebo: n=31 y compuesto (I): n=32). Los resultados se basan en la población según protocolo (placebo: n=27 y compuesto (I): n=31). ;;Las características demográficas y de nivel inicial de los pacientes de la población de seguridad se resumen en la tabla 1. ;;Tabla 1 ;;; ;;;
- Cambio con respecto al nivel inicial en el recuento de eosinófilos en sangre ;El cambio global con respecto al nivel inicial en el recuento de eosinófilos en sangre (109/l) después de 15 días de tratamiento mostró diferencias del tratamiento (reducción en el recuento de eosinófilos en sangre) para el grupo de compuesto (I) en comparación con el placebo. Tabla 2 y figura 2. ;;Tabla 2 ;;; ; ;;;
Tal como se observa a partir de la tabla anterior, la disminución en el recuento de eosinófilos en los sujetos tratados con el compuesto (I) fue estadística y clínicamente significativa y estaba asociada con desenlaces clínicos mejorados durante el ensayo. ;;La administración de compuesto (I) disminuye el nivel de eosinófilos en sangre periférica entre el 5% - 30% con respecto al nivel inicial. ;;- Análisis del nivel de eosinófilos en sangre periférica por subgrupo de pacientes. ;Tabla 3. Sumario de valores para eosinófilos categorizados (cél./pl) en la visita V1 (población según protocolo). ;;Tabla 3 ;;; ;;
Bajo <=300 cél./pl; Alto >300 cél./pl. ;;Tabla 4. Modelo mixto que usa el criterio de valoración de la eficacia primaria (VEF1 en l) en las diferentes categorías de eosinófilos (cél./pl) en la visita V1 (población según protocolo). ;;Tabla 4 ;;; ; ;;
MC: mínimos cuadrados. ;;Tal como se observa a partir de la tabla 4, aquellos pacientes con un nivel alto de eosinófilos en V1 (>=300 cél./pl) experimentaron una mejora estadísticamente significativa en VEF1 valle (0,38 l; p=0,0164) en comparación con el placebo correspondiente. Por el contrario, en aquellos pacientes con un nivel bajo de eosinófilos en V1 (<300 cél./pl), el tratamiento conduce a una mejora no estadísticamente significativa de 0,04 l (p=0,7778) en VEF1 valle en comparación con el placebo correspondiente. ;;- Cambio con respecto al nivel inicial en VEF1 valle ;El análisis de la variable de eficacia primaria, el cambio global con respecto al nivel inicial en VEF1 valle a lo largo de 15 días de tratamiento, mostró una mejora significativa (aumento) para pacientes en el grupo de compuesto (I) en comparación con el placebo (tabla 5 y figura 3). Se ajustó un modelo mixto con mediciones de VEF1 el día 16 (23 h 15 min y 23 h 45 min posteriores a la dosis), que contiene la rama de tratamiento como efecto fijo, el centro como efecto aleatorio con VEF1 de nivel inicial en la visita V5 como covariable. El efecto del tratamiento fue mayor para el grupo de compuesto (I) en comparación con el placebo, aumentando el VEF1 hasta 180 ml (p=0,0816). ;;Tabla 5 ;;; ; ;;;
VEF1: volumen espiratorio forzado en 1 segundo; DE: desviación estándar; EE: error estándar; mín.: mínimo; máx.: máximo; MC: mínimos cuadrados; IC: intervalo de confianza. VEF1 valle el día 16 (margen de 4 días), definido como el promedio de las mediciones de VEF1 tomadas a las 23 h 15 min y 23 h 45 min posteriores a la dosis. ;;Específicamente, la administración de compuesto (I) aumenta el VEF1 valle entre 110-200 ml. ;;- Cambio con respecto al nivel inicial en AUC<30 min-23 h 30 min>de VEF1 posterior a la dosis hasta los días 15 a 16 El análisis de la variable de eficacia secundaria, el cambio global con respecto al nivel inicial en AUC<30 min-23 h 30 min>de VEF1 posterior a la dosis hasta los días 15 a 16 después del tratamiento, mostró una mejora significativa (aumento) para los pacientes en el grupo de compuesto (I) en comparación con el placebo (tabla 6 y figura 4). ;;Tabla 6 ;;; ;;;
- Cambio con respecto al nivel inicial en el cuestionario de control del asma 7 (ACQ-7) ;El análisis del cambio global de la media con respecto al nivel inicial en la puntuación de ACQ-7 a lo largo de 15 días de tratamiento mostró una mejora (disminución) para los pacientes en el grupo de compuesto (I) en comparación con el grupo de placebo (p=0,0430). Tabla 7 y figura 5. Se observó una tendencia similar cuando se comparó visita y rama de estudio* visita como covariable.
Tabla 7
- Perfil de seguridad
En relación con los datos anteriores, el compuesto (I) muestra un perfil de seguridad muy bueno en sujetos con asma alérgica/atópica. Los datos destacan el potencial del antagonista del receptor A<1>de adenosina, el compuesto (I), como una prometedora terapia oral para el asma. Véase la figura 6. El conjunto de seguridad incluyó todos los pacientes aleatorizados que recibieron al menos una dosis de cualquier fármaco del estudio.
En general, 63 pacientes completaron el estudio (población de seguridad) y 58 fueron evaluados en la población según protocolo (pp), que excluía a los sujetos incumplidores. Hubo diferencias significativas entre el compuesto (I) y el placebo para el recuento de eosinófilos periféricos, el volumen espiratorio forzado valle en 1 s (VEF1) y el cuestionario de control del asma 7 (ACQ-7) en la población pp. Los pacientes tratados con el compuesto (I) tuvieron una mejora significativa en comparación con el placebo en VEF1 valle, y una reducción notable de eosinófilos en sangre producida tras un tratamiento de 15 días.
La mayoría de los acontecimientos adversos (AA) fueron leves/moderados en ambos grupos, sin AA graves notificados. El compuesto (I) mostró un perfil de seguridad muy bueno en sujetos con asma alérgica/atópica.
Claims (1)
- REIVINDICACIONES 1- Compuesto de fórmula (I):para su uso en el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias en un sujeto humano que tiene, antes de dicho tratamiento, un nivel de eosinófilos en sangre periférica igual a o mayor de 300 cél./pl, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de dicho compuesto. 2- Compuesto para su uso según la reivindicación 1, en el que la enfermedad de las vías respiratorias eosinofílica se selecciona de asma alérgica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), fibrosis pulmonar idiopática (FPI), apnea obstructiva del sueño y rinitis alérgica. 3- Compuesto para su uso según la reivindicación 2, en el que el asma alérgica se selecciona de asmas leve, moderada y grave. 4- Compuesto para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el compuesto se administra por vía oral. 5- Compuesto para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el compuesto se administra una o dos veces al día. 6- Compuesto para su uso según la reivindicación 5, en el que el compuesto se administra una vez al día. 7- Compuesto para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el compuesto se administra a una dosis de entre 5 - 40 mg. 8- Compuesto para su uso según la reivindicación 7, en el que el compuesto se administra a una dosis de entre 5 - 20 mg. 9- Compuesto para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que la administración de compuesto (I) disminuye el nivel de eosinófilos en sangre periférica entre el 5%-30% con respecto al nivel inicial. 10- Compuesto para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que la administración de compuesto (I) aumenta el VEF1 valle entre 110-200 ml. 11- Compuesto para su uso según la reivindicación 1, en el que el compuesto (I) está presente en un producto de combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o un cocristal del mismo, y uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste en corticosteroides, tales como budesonida, fluticasona, beclometasona, mometasona, broncodilatadores tales como salmeterol y formoterol, y productos biológicos seleccionados de dupilumab, reslizumab, mepolizumab, imatinib, lebrikizumab, AK002, benralizumab, tralokinumab, y fármacos antifibróticos tales como pirfenidona y nintedanib.
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