CN116033900A - 治疗冠状病毒暴露所致疾病的方法 - Google Patents

Abstract

本文披露了治疗受试者疾病的方法，该疾病是该受试者先前暴露于病毒，特别是SARS‑CoV‑2的结果，该方法包括向该受试者施用有效量的一种或多种药剂。

Description

治疗冠状病毒暴露所致疾病的方法

本申请要求于2020年5月7日提交的美国临时专利申请序列号63/021,544的交发日期权益，并且还要求于2020年8月7日提交的美国临时专利申请序列号63/063,149的交发日期权益，将其披露内容各自出于所有目的通过援引以其整体并入。

世界范围内的COVID-19疫情堪比1918年流感爆发，是现代社会最重大的健康危机。虽然由SARS-CoV-2病毒引起的COVID-19已经被观察到影响心脏和肾脏，以及神经和消化系统，但该疾病主要影响呼吸系统。虽然该疾病可能在感染后几天或几周出现症状前仍未被发现，但一旦该疾病开始蔓延，它对发病率和死亡率的影响通常会很快显现。受试者通常将出现胃肠道症状；然而，最常见的症状是发热、咳嗽和气短。感染的结果范围广泛：暴露于该病毒的未知部分受试者没有出现任何症状，一些人经历了类似于感冒或流感的轻度至中度症状，并且一部分受试者经历了需要住院治疗的危机，其中氧气治疗和经常插管常常是克服对肺的损伤所必需的。

由于该病毒是最近才遇到的，因此人们对于SARS-CoV-2病毒感染对幸存者长期健康的影响知之甚少。在英国，多达20％的患者在COVID-19后五周报告了持续的症状。这一发现表明，吸入性糖皮质激素的干预可能会影响COVID-19长期症状持续率(“长期COVID”)。长期的肺部影响、血液紊乱和神经损伤是可能的；然而，该疾病的新颖性和缺乏对该病毒对身体和幸存者人口统计数据的特殊影响的了解，使得明确的预测是不可能的。

由于这种疾病的广泛渗透以及伴随而来的各种程度疾患的幸存者人数，许多后遗症将可能在未来几个月和几年内出现。可以理解的是，注意力主要集中在用于治疗急性COVID-19的化合物和方法上。然而，将越来越被需要治疗因暴露于SARS-CoV-2而导致的长期疾病。

简要描述

本文提供了一种治疗肺部疾病的方法，该肺部疾病是受试者先前暴露于严重急性呼吸综合征冠状病毒-2(SARS-CoV-2)的结果，该方法包括向受试者施用有效量的一种或多种皮质类固醇。

在某些实施例中，该一种或多种皮质类固醇选自氢化可的松、甲泼尼龙、布地奈德、倍氯米松、氟替卡松、糠酸氟替卡松、丙酸氟替卡松、莫米松、糠酸莫米松和伐莫龙(vamorolone)，如布地奈德，其中任一种都可以每天施用两次。

在某些实施例中，在暴露于SARS-CoV-2之后、初始恢复之前立即施用该一种或多种皮质类固醇。在某些实施例中，在暴露于SARS-CoV-2之后、在恢复期间疾病严重程度达到峰值之后立即施用该一种或多种皮质类固醇。在某些实施例中，在病毒恢复之后施用该一种或多种皮质类固醇。在某些实施例中，连续施用或维持该一种或多种皮质类固醇。在某些实施例中，当受试者表现出由先前暴露于SARS-CoV-2导致的症状或将要参与可能导致该症状的活动时，施用该一种或多种皮质类固醇。在某些实施例中，以这些前述给药方案的任何组合施用该一种或多种皮质类固醇。

在某些实施例中，该方法进一步包括施用一种或多种白三烯拮抗剂，如扎鲁司特、孟鲁司特和齐留通。在某些实施例中，该方法进一步包括施用一种或多种β-激动剂。在某些实施例中，该方法进一步包括施用一种或多种甲基黄嘌呤，如茶碱、二羟丙茶碱(dyphylline)和氨茶碱。在某些实施例中，该方法进一步包括施用一种或多种支气管扩张剂，例如抗胆碱药或抗毒蕈碱药，如噻托溴铵、异丙托铵、阿地溴铵、格隆溴铵、和/或其盐。在某些实施例中，该一种或多种支气管扩张剂包括β-2激动剂，如舒喘宁(salbutamol)、沙丁胺醇、沙美特罗和福莫特罗。

在某些实施例中，通过SARS-CoV-2的阳性滴度、通过针对SARS-CoV-2的抗体的阳性滴度、或者通过一种或多种与SARS-CoV-2感染相关的公认临床症状来证实受试者对SARS-CoV-2病毒的暴露。在某些实施例中，该一种或多种公认临床症状选自咳嗽、气短、呼吸困难、哮喘、发热、寒战、反复颤抖、肌肉疼痛、头痛、咽喉痛、味觉丧失、嗅觉丧失、血液凝固、中风、冻疮和冻烂肿疮(所谓的“covid toes(新冠脚趾)”)。

本披露还提供了一种减少症状、延迟症状发作或预防症状的方法，这些症状是受试者先前暴露于严重急性呼吸综合征冠状病毒-2(SARS-CoV-2)的结果，该方法包括向受试者施用有效量的一种或多种皮质类固醇。

具体实施方式

SARS-CoV-2(以下称为“SARS2”、“COVID-19”或“COVID”)于2019年12月首次报道，首次发表的报告于2020年1月出现。虽然它是冠状病毒家族的成员，并且最初已知会导致病毒性肺炎，但本领域最初教导它通常类似于其他嗜肺冠状病毒，除了传染性和致死性比其他最近爆发的冠状病毒，即SARS-CoV-1和MERS-CoV(下文分别称为“SARS1”和“MERS”)低。

现在越来越清楚的是，COVID感染与其他冠状病毒感染非常不同。如本文所述，SARS-CoV-2的病毒传播动力学、模式、持续时间和达到病毒散发峰值的时间、R零(缩写为R₀)、不同身体区室中的病毒颗粒数量和临床自然史，以及许多其他因素，与SARS和MERS以及一般的其他病毒，如最初也与SARS-CoV-2进行比较的流感，有很大不同。至关重要的是，尽管SARS1和MERS与COVID属于同一病毒家族的成员，都感染肺部，但如本文所述，预测SARS2感染的急性、中期和长期后果的任何尝试都完全是猜测。例如，SARS2的临床和实验室表现与SARS1、MERS和其他病毒性肺炎有很大不同，其症状为头痛，嗅觉丧失，儿童多系统炎症综合征，心肌炎，肺动脉高压，血栓栓塞性障碍，中风，肾衰竭，高血清铁蛋白、LDH和C-反应蛋白水平，不同的血清免疫信号以及代谢产物谱，以及许多都明显区分SARS2与SARS2、MERS和其他病毒性肺炎的其他现象，并且因此加强了以下事实：在没有任何可比较的先例的情况下，对该疾病的急性、中期和长期后遗症的预测在这个时候完全是猜测。

迄今为止，几乎所有的研究都集中在调查和治疗严重且住院治疗的COVID-19感染。然而，目前对于早期COVID-19感染或恢复期间或之后的治疗靶点以随后预防或减轻进展和临床恶化的了解很少。来自中国、意大利和美国的描述COVID-19感染的早期报告明显低估了患有哮喘和慢性阻塞性肺部疾病(COPD)的患者数量。体外研究表明，吸入性糖皮质激素减少气道上皮细胞中的SARS-CoV-2复制，并且下调对病毒细胞进入至关重要的血管紧张素转换酶-2(ACE2)和跨膜蛋白酶丝氨酸2(TMPRSS2)基因的表达。

与现有技术相反，本文披露了SARS2对先前感染SARS2的患者具有独特的和前所未有的立即恢复和恢复期、中期和长期临床后遗症，这些后遗症在物理和结构上以及功能和生理上都影响肺部。这些影响可以通过特定的治疗和配制品以及递送方法和它们递送的时间来减轻，并且其中所述此类治疗被定制用于递送至患者群体。

如本文所披露的，在临床恢复的SARS2患者队列中，在从医学上认为的临床恢复后短至1周至长达6个月的随访中，超过15％的这些患者通过医学成像-胸部X射线和CT呈现长期结构性肺损伤的证据，包括但不限于：影响肺实质以及小、中和大气道以及胸膜、肺间质和次级小叶(包括小叶中心和淋巴周区域)的容积损失以及纤维化和瘢痕化。另外，随着时间的推移，观察到不同程度的毛玻璃样混浊、气道牵引、结构界面扭曲、实变和间质增厚，并且这独立于SARS2活动期感染的临床严重程度、住院治疗持续时间长度以及当时施用的可用治疗(氧气支持-包括ECMO、正压空气支持或机械通气，或医学/药理学治疗，包括抗病毒疗法或类固醇或广谱或靶向抗炎剂或免疫调节剂)。

此外，在如通过如下所述的客观测试措施测量的客观肺功能中观察到类似的变化，并且患者的临床症状表现出持续的和未解决的疲劳以及气道反应性，该气道反应性是全身性的以及活动介导的(包括运动介导的或劳累的)以及对先前耐受的刺激或抗原过敏。此外，患者表现出持续、缓慢缓解或逐渐恶化的呼吸困难、气短、持续性或间歇性干咳和湿咳或排痰性咳嗽，以及动脉血气、氧含量和饱和度、氧扩散率或气体交换下降。

如下文所披露，在临床恢复的SARS2患者队列中，在从医学上认为的临床恢复后短至1周至长达6个月的随访中，超过30％的这些患者具有长期功能性肺损伤或肺容量或储备损失的证据，这是随时间的推移观察到的，并且独立于SARS2活动期感染的临床严重程度、住院治疗持续时间长度以及当时施用的可用治疗(氧气支持-包括ECMO、正压空气支持或机械通气，或医学/药理学治疗，包括抗病毒疗法或类固醇或广谱或靶向抗炎剂或免疫调节剂)。对此进行评估的测试措施包括下述方法。

如由Gandhi,M.等人,Asymptomatic transmission,the Achilles’heel ofcurrent strategies to control COVID-19[无症状传播，控制COVID-19的当前策略的致命要害],382New Eng.J.Med.[新英格兰医学杂志],2158-2160(2020)所讨论的，COVID-19传播性的关键因素是即使在症状前患者中，上呼吸道中高水平的SARS-CoV-2散发(相比于SARS-CoV1和MERS-CoV，它们主要是下呼吸道向性的)，这使其与SARS-CoV-1不同，在SARS-CoV-1中，复制主要发生在下呼吸道中。参见

R.等人,Virological assessment of hospitalized patients withCOVID-2019[COVID-2019住院患者的病毒学评估],581Nature[自然]465-469(2020)；和Cheng,P.K.等人,Viral shedding patterns of coronavirus in patients withprobable severe acute respiratory syndrome[疑似严重急性呼吸综合征患者冠状病毒的病毒散发模式],363Lancet[柳叶刀]1699,1699-1700(2004)。与症状发作相关的SARS-CoV-1病毒载量比SARS-CoV-2病毒载量平均晚5天达到峰值，这使得在SARS CoV-1的情况下基于症状的感染检测更有效。K.K.W.等人,Temporal profiles of viral load inposterior oropharyngeal saliva samples and serum antibody responses duringinfection by SARS-CoV-2:an observational cohort study[SARS-CoV-2感染期间后口咽唾液样本中病毒载量和血清抗体响应的时间分布：一项观察性队列研究],20LancetInfectious Diseases[柳叶刀传染病],P565-574(2020)，可在https://www.thelancet.com/journals/laninf/article/PIIS1473-3099(20)30196-1/ful ltext上查阅。就流感而言，患有无症状疾病人员的上呼吸道分泌物中的定量病毒载量通常低于下呼吸道分泌物中的定量病毒载量，并且病毒散发的持续时间比有症状的人员短，这降低了从轻微症状人员(即，症状很少的人员)传播的风险。

Ip,D.K.等人,Viral shedding and transmission potential of asymptomaticand paucisymptomatic influenza virus infections in the community[社区中无症状和轻微症状流感病毒感染的病毒散发和传播可能性],64Clinical Infectious Diseases[临床传染病],736-742(2017)报告称，此专业护理机构中超过一半(48人中有27人)的检测呈阳性的居民在检测时无症状。此外，甚至在症状出现之前，活冠状病毒就以高浓度从鼻腔散发。

与SARS1和MERS不同，COVID具有很大一部分完全无症状的患者，这些患者在出现症状前容易发生高传播，病毒载量峰值出现得更早并且逐渐减少得更慢且更晚，需要治疗或住院的患者比例小得多，并且致死率也低得多。以下是突出SAR2特征的另外的数据。

SARS2变体

SARS2病毒继续变异，并在人群中出现新的变体。临床相关菌株的实例包括B1.526，也称为纽约变体，其包括L5F、T95I、D253G、E484K、S477N、D614G和A701V以及其他突变，加利福尼亚的B.1.427/B.1.429/20C/L452R(也称为CAL.20)、英国(UK)的B.1.1.7、南非的B.1.351以及巴西的P.1。参见SARS-CoV-2变体，美国疾病控制和预防中心，https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/cases-updates/variant-surveillance/variant-info.html(2021年1月31日最后更新)。至少有四个大型数据库对SARS-CoV-2病毒进行了测序，并按时间、分支、国家等列出了变体。参见GISAID[全球流感共享数据库]，https:// www.gisaid.org(2021年3月4日最后访问)；Covid-Miner[新冠-挖掘者]，https://covid- miner.ifo.gov.it/app/variants(2021年3月4日最后访问)；Genomic epidemiology ofnovel coronavirus-Global subsampling[新型冠状病毒的基因组流行病学-全球二次采样]，https://nextstrain.org/ncov/global(2021年3月4日最后访问)；以及Global.health[全球.健康]，https://global.health(2021年3月4日最后访问)。

在英国，出现了一种被称为B.1.1.7的SARS-CoV-2变体。这种变体携带许多突变，并已在世界各地被检测到，包括在美国(US)。这种变体于2020年12月底在美国首次被检测到。在2021年1月，来自英国的科学家报告了早期证据，表明B.1.1.7变体与其他变体相比，可能与死亡风险增加相关。

在南非，SARS-CoV-2被称为B.1.351的另一个变体独立于B.1.1.7出现。根据一篇非同行评审的预印本文章，此变体与B.1.1.7共享一些突变。归因于B.1.351的病例已在南非以外的地方被检测到，并且这种变体于2021年1月底在美国首次被检测到。来自非同行评审出版物的初步证据表明，目前在美国使用的Moderna mRNA-1273疫苗对这种变体可能不太有效。

在巴西，出现了一种被称为P.1的SARS-CoV-2变体；它于2021年1月在抵达日本的巴西游客中首次被鉴定。这种变体于2021年1月底在美国被检测到。根据非同行评审的预印本文章，P.1变体具有17个独特的突变，包括在刺突蛋白的受体结合结构域中的三个(K417T、E484K和N501Y)。有证据表明，P.1变体中的一些突变可能会影响抗体(来自自然感染或疫苗接种)识别和中和该病毒的能力。

在某些实施例中，受试者先前暴露于SARS-CoV-2的B1.526变体。在某些实施例中，受试者先前暴露于SARS-CoV-2的B.1.427/B.1.429/20C/L452R(CAL.20)变体。在某些实施例中，受试者先前暴露于SARS-CoV-2的B.1.1.7变体。在某些实施例中，受试者先前暴露于SARS-CoV-2的B.1.351变体。在某些实施例中，受试者先前暴露于SARS-CoV-2的P.1变体。

B.1.17变体中的相关突变是69/70缺失、144Y缺失、N501Y、A570D、D614G和P681H。P.1变体中的相关突变是E484K、K417N/T、N501Y和D614G。B.1.351变体中的相关突变是K417N、E484K、N501Y和D614G。

这三种变体共享一种称为D614G的特定突变。它赋予这些变体比主要病毒传播更快的能力。还有流行病学证据表明，具有这种特定突变的变体比没有该突变的病毒传播得更快。这种突变是在欧洲首次传播后，在疫情的初始阶段在美国首次记录的突变之一。参见McCarthy等人,Recurrent deletions in the SARS-CoV-2spike glycoprotein driveantibody escape[SARS-CoV-2刺突糖蛋白中的复发性缺失驱动抗体逃逸],Science[科学]10.1126/science.abf6950(2021)，可在https://science.sciencemag.org/content/early/2021/02/02/science.abf6950上查阅。

在某些实施例中，受试者先前暴露于具有一个或多个选自69/70缺失、144Y缺失、N501Y、A570D、D614G、P681H、E484K、K417N/T、K417N和D614G的突变的SARS-CoV-2变体。在某些实施例中，受试者先前暴露于具有一个或多个选自N501Y、E484K、K417N/T和D614G的突变的SARS-CoV-2变体。在某些实施例中，受试者先前暴露于具有D614G突变的SARS-CoV-2变体。

示例性实施例

本文提供了以下具体实施例：

实施例1.一种治疗肺部疾病的方法，该肺部疾病是受试者先前暴露于严重急性呼吸综合征冠状病毒-2(SARS-CoV-2)的结果，该方法包括向该受试者施用有效量的一种或多种选自平喘药、支气管扩张剂和酪氨酸激酶抑制剂的药剂。

实施例2.如实施例1所述的方法，其中该一种或多种药剂包括一种或多种平喘药。

实施例3.如实施例2所述的方法，其中该一种或多种平喘药包括皮质类固醇。

实施例4.如实施例3所述的方法，其中该皮质类固醇选自氢化可的松、甲泼尼龙、布地奈德

倍氯米松

氟替卡松、糠酸氟替卡松

丙酸氟替卡松(

和伐莫龙。

实施例5.如实施例2-4中任一项所述的方法，其中该一种或多种平喘药包括白三烯拮抗剂。

实施例6.如实施例5所述的方法，其中该白三烯拮抗剂选自扎鲁司特

孟鲁司特

和齐留通

实施例7.如实施例2-6中任一项所述的方法，其中该一种或多种平喘药包括β激动剂。

实施例8.如实施例2-7中任一项所述的方法，其中该一种或多种平喘药包括甲基黄嘌呤。

实施例9.如实施例8所述的方法，其中该甲基黄嘌呤选自茶碱、二羟丙茶碱和氨茶碱。

实施例10.如实施例1-9中任一项所述的方法，其中该一种或多种药剂包括一种或多种支气管扩张剂。

实施例11.如实施例10所述的方法，其中该一种或多种支气管扩张剂包括抗胆碱药。

实施例12.如实施例10和11中任一项所述的方法，其中该一种或多种支气管扩张剂包括抗毒蕈碱药。

实施例13.如实施例12所述的方法，其中该抗毒蕈碱药选自噻托溴铵

异丙托铵

阿地溴铵(

GENUAIR、EKLIRA GENUAIR、

)和格隆溴铵(ROBINUL、

)。

实施例14.如实施例10-13中任一项所述的方法，其中该一种或多种支气管扩张剂包括β-2激动剂。

实施例15.如实施例14所述的方法，其中该β-2激动剂选自舒喘宁(沙丁胺醇、

)和沙美特罗(

AEROMAX)。

实施例16.如实施例1所述的方法，其中该一种或多种药剂包括酪氨酸激酶抑制剂。

实施例17.如实施例16所述的方法，其中该酪氨酸激酶抑制剂对一种或多种选自以下的受体具有抑制活性：血小板衍生生长因子(PDGF)、成纤维细胞生长因子受体1(FGFR1)、成纤维细胞生长因子受体2(FGFR2)、成纤维细胞生长因子受体3(FGFR3)、血管内皮生长因子受体1(VEGFR1)、血管内皮生长因子受体2(VEGFR2)和血管内皮生长因子受体3(VEGFR3)。

实施例18.如实施例16所述的方法，其中该酪氨酸激酶抑制剂是尼达尼布

实施例19.如实施例16所述的方法，其中该酪氨酸激酶抑制剂是吡非尼酮

实施例20.一种减轻肺部症状的方法，这些肺部症状是受试者先前暴露于严重急性呼吸综合征冠状病毒-2(SARS-CoV-2)的结果，该方法包括向该受试者施用有效量的一种或多种选自平喘药、支气管扩张剂和酪氨酸激酶抑制剂的药剂。

实施例21.一种延迟肺部症状发作的方法，这些肺部症状是受试者先前暴露于严重急性呼吸综合征冠状病毒-2(SARS-CoV-2)的结果，该方法包括向该受试者施用有效量的一种或多种选自平喘药、支气管扩张剂和酪氨酸激酶抑制剂的药剂。

实施例22.一种预防肺部症状的方法，这些肺部症状是受试者先前暴露于严重急性呼吸综合征冠状病毒-2(SARS-CoV-2)的结果，该方法包括向该受试者施用有效量的一种或多种选自平喘药、支气管扩张剂和酪氨酸激酶抑制剂的药剂。

实施例23.如实施例20-21中任一项所述的方法，其中这些症状选自咳嗽、气短、呼吸困难、哮喘、发热、寒战、反复颤抖、肌肉疼痛、头痛、咽喉痛、味觉丧失、嗅觉丧失、血液凝固、中风、冻疮和冻烂肿疮。

实施例24.如实施例1-23中任一项所述的方法，其中通过该SARS-CoV-2的阳性滴度来证实该受试者对该SARS-CoV-2病毒的暴露。

实施例25.如实施例1-23中任一项所述的方法，其中通过针对该SARS-CoV-2的抗体的阳性滴度来证实该受试者对该SARS-CoV-2病毒的暴露。

实施例26.如实施例1-23中任一项所述的方法，其中通过一种或多种与SARS-CoV-2感染相关的公认临床症状来证实该受试者对该SARS-CoV-2病毒的暴露。

药剂

在某些实施例中，该一种或多种药剂包括一种或多种平喘药。在某些实施例中，该一种或多种平喘药包括皮质类固醇。在某些实施例中，该皮质类固醇选自氢化可的松、甲泼尼龙、布地奈德

倍氯米松

氟替卡松、糠酸氟替卡松

丙酸氟替卡松(

Flixotide)、莫米松、糠酸莫米松

和伐莫龙。在某些实施例中，该一种或多种平喘药包括白三烯拮抗剂。在某些实施例中，该白三烯拮抗剂选自扎鲁司特

孟鲁司特

和齐留通

在某些实施例中，该一种或多种平喘药包括β-激动剂，如长效β-激动剂。在某些实施例中，该一种或多种平喘药包括甲基黄嘌呤。在某些实施例中，该甲基黄嘌呤选自茶碱、二羟丙茶碱和氨茶碱。

在某些实施例中，该一种或多种药剂包括一种或多种支气管扩张剂。在某些实施例中，该一种或多种支气管扩张剂包括抗胆碱药。在某些实施例中，该一种或多种支气管扩张剂包括抗毒蕈碱药。在某些实施例中，该毒蕈碱选自噻托溴铵

异丙托铵

阿地溴铵(

Genuair、Eklira Genuair、

)和格隆溴铵(Robinul、

)。在某些实施例中，该一种或多种支气管扩张剂包括β-2激动剂。在某些实施例中，该β-2激动剂选自舒喘宁(沙丁胺醇、

)和沙美特罗(

Aeromax)。

在某些实施例中，该一种或多种药剂包括酪氨酸激酶抑制剂。在某些实施例中，该酪氨酸激酶抑制剂对一种或多种选自以下的受体具有抑制活性：血小板衍生生长因子(PDGF)、成纤维细胞生长因子受体1(FGFR1)、成纤维细胞生长因子受体2(FGFR2)、成纤维细胞生长因子受体3(FGFR3)、血管内皮生长因子受体1(VEGFR1)、血管内皮生长因子受体2(VEGFR2)和血管内皮生长因子受体3(VEGFR3)。在某些实施例中，该酪氨酸激酶抑制剂是尼达尼布

在某些实施例中，该酪氨酸激酶抑制剂是吡非尼酮

在某些实施例中，该药物是皮质类固醇。在某些实施例中，该皮质类固醇选自倍氯米松、布地奈德、氟替卡松和莫米松。

在某些实施例中，单独施用该皮质类固醇。在某些实施例中，皮质类固醇以任何披露的剂量与任何其他数量的皮质类固醇组合施用，并且可以每天施用多达8次。任何前述的β2肾上腺素受体激动剂(包括前述的LABA和ultraLABA)可以以任何披露的剂量单独施用或与任何其他数量的β2肾上腺素受体激动剂组合施用，并且可以每天施用多达8次。列出的任何前述皮质类固醇、β2肾上腺素受体激动剂和酪氨酸激酶拮抗剂可以以任何披露的剂量以任何组合形式施用或递送。它们可以每天施用多达8次。

在某些实施例中，该药物是倍氯米松。在某些实施例中，倍氯米松的剂量通过以下方法中的任一种来递送：气溶胶、雾化、粉末、计量和吸入。在某些实施例中，倍氯米松的剂量经由吸入来递送。在某些实施例中，倍氯米松的剂量是20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200mg中的任一个。在某些实施例中，倍氯米松的剂量是40mg。在某些实施例中，倍氯米松的剂量是80mg。

在某些实施例中，该药物是布地奈德。在某些实施例中，布地奈德的剂量通过以下方法中的任一种来递送：气溶胶、雾化、粉末、计量和吸入。在某些实施例中，布地奈德的剂量经由吸入来递送。在某些实施例中，布地奈德的剂量是0.040、0.045、0.050、0.055、0.060、0.065、0.070、0.075、0.080、0.085、0.090、0.095、0.100、0.105、0.110、0.115、0.120、0.125、0.130、0.135、0.140、0.145、0.150、0.155、0.160、0.165、0.170、0.175、0.180、0.185、0.190、0.195、0.200、0.205、0.210、0.215、0.220、0.225、0.230、0.235、0.240、0.245、0.250、0.255、0.260、0.265、0.270、0.275、0.280、0.285、0.290、0.295、0.300、0.305、0.310、0.315、0.320、0.325、0.330、0.335、0.340、0.345、0.350、0.355、0.360、0.365、0.370、0.375、0.380、0.385、0.390、0.395、0.400、0.405、0.410、0.415、0.420、0.425、0.430、0.435、0.440、0.445、0.450、0.455、0.460、0.465、0.470、0.475、0.480、0.485、0.490、0.495和0.500mg中的任一个。在某些实施例中，布地奈德的剂量是0.080mg。在某些实施例中，布地奈德的剂量是0.160mg。在某些实施例中，布地奈德的剂量是0.320mg。

在某些实施例中，该药物是丙酸氟替卡松。在某些实施例中，丙酸氟替卡松的剂量通过以下方法中的任一种来递送：气溶胶、雾化、粉末、计量和吸入。在某些进一步的实施例中，该剂量经由吸入来递送。在进一步的实施例中，吸入剂量是0.1、0.15、0.175、0.2、0.225、0.25、0.275、0.3、0.325、0.35、0.375、0.4、0.425、0.45、0.,475、0.5、0.525、0.55、0.575、0.6、0.625、0.65、0.675、0.7、0.725、0.75、0.775或0.8mg中的任一个。

在某些实施例中，该药物是莫米松。在某些实施例中，莫米松的剂量通过以下方法中的任一种来递送：气溶胶、雾化、粉末、计量和吸入。在某些实施例中，莫米松的剂量经由吸入来递送。在某些实施例中，莫米松的剂量是50、60、70、80、90、100、110、120、130、140和150mg中的任一个。在某些实施例中，莫米松的剂量是100mg。

在某些实施例中，该药物是糠酸氟替卡松。

在某些实施例中，该药物是环索奈德。在某些实施例中，环索奈德的剂量通过以下方法中的任一种来递送：气溶胶、雾化、粉末、计量和吸入。在某些实施例中，环索奈德的剂量经由吸入来递送。在某些实施例中，环索奈德的剂量是40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290、300、310和320mg中的任一个。在某些实施例中，环索奈德的剂量是80mg。在某些实施例中，环索奈德的剂量是160mg。

在某些实施例中，该药物是氟尼缩松。在某些实施例中，氟尼缩松的剂量通过以下方法中的任一种来递送：气溶胶、雾化、粉末、计量和吸入。在某些实施例中，氟尼缩松的剂量经由吸入来递送。在某些实施例中，氟尼缩松的剂量是50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290、300、310、320、330、340、350、360、370、380、390、400、410、420、430、440、450、460、470、480、490和500mg中的任一个。在某些实施例中，氟尼缩松的剂量是250mg。

在某些实施例中，该药物包含莫米松和富马酸福莫特罗的组合剂量。在某些实施例中，莫米松和富马酸福莫特罗的组合剂量通过以下方法中的任一种来递送：气溶胶、雾化、粉末、计量和吸入。在某些实施例中，莫米松和富马酸福莫特罗的组合剂量经由吸入来递送。在某些实施例中，莫米松和富马酸福莫特罗的组合剂量包含50、60、70、80、90、100、110、120、130、140和150mg莫米松中的任一个。在某些实施例中，莫米松和富马酸福莫特罗的组合剂量包含200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750mg富马酸福莫特罗中的任一个。

在某些实施例中，该药物是β2肾上腺素受体激动剂/激活剂。在某些实施例中，β2肾上腺素受体激动剂/激活剂选自沙美特罗、昔萘酸沙美特罗、福莫特罗、富马酸福莫特罗、阿福特罗、班布特罗、克伦特罗、普罗托醇(protokylol)和沙丁胺醇。

在某些实施例中，该药物是昔萘酸沙美特罗。在某些实施例中，昔萘酸沙美特罗的剂量通过以下方法中的任一种来递送：气溶胶、雾化、粉末、计量和吸入。在某些实施例中，昔萘酸沙美特罗的剂量经由吸入来递送。在某些实施例中，昔萘酸沙美特罗的剂量是0.010、0.020、0.030、0.040、0.050、0.060、0.070、0.080、0.090、0.100、0.110、0.120、0.130、0.140、0.150、0.160、0.170、0.180、0.190、0.200、0.210、0.220、0.230、0.240、0.250、0.260、0.270、0.280、0.290和0.300mg中的任一个。

在某些实施例中，该药物是富马酸福莫特罗。在某些实施例中，富马酸福莫特罗的剂量通过以下方法中的任一种来递送：气溶胶、雾化、粉末、计量和吸入。在某些实施例中，富马酸福莫特罗的剂量经由吸入来递送。在某些实施例中，富马酸福莫特罗的剂量是0.200、0.250、0.300、0.350、0.400、0.450、0.500、0.550、0.600、0.650、0.700、0.750mg中的任一个。在某些实施例中，富马酸福莫特罗的剂量是0.450mg。

在某些实施例中，该药物是阿福特罗。在某些实施例中，阿福特罗的剂量通过以下方法中的任一种来递送：气溶胶、雾化、粉末、计量和吸入。在某些实施例中，阿福特罗的剂量经由吸入来递送。在某些实施例中，阿福特罗的剂量是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74和75mg中的任一个。在某些实施例中，阿福特罗的剂量是15mg。

在某些实施例中，该药物是班布特罗。在某些实施例中，班布特罗的剂量通过以下方法中的任一种来递送：气溶胶、雾化、粉末、计量和吸入。在某些实施例中，班布特罗的剂量经由吸入来递送。在某些实施例中，阿福特罗的剂量是5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95和100mg中的任一个。

在某些实施例中，该药物是克伦特罗。在某些实施例中，克伦特罗的剂量通过以下方法中的任一种来递送：气溶胶、雾化、粉末、计量和吸入。

在某些实施例中，该药物是福莫特罗。在某些实施例中，福莫特罗的剂量通过以下方法中的任一种来递送：气溶胶、雾化、粉末、计量和吸入。

在某些实施例中，该药物是沙美特罗。在某些实施例中，沙美特罗的剂量通过以下方法中的任一种来递送：气溶胶、雾化、粉末、计量和吸入。

在某些实施例中，该药物是普罗托醇。在某些实施例中，普罗托醇的剂量通过以下方法中的任一种来递送：气溶胶、雾化、粉末、计量和吸入。

在某些实施例中，该药物是沙丁胺醇。在某些实施例中，沙丁胺醇的剂量通过以下方法中的任一种来递送：气溶胶、雾化、粉末、计量和吸入。

在某些实施例中，该药物是超长效β肾上腺素受体激动剂(超LABA)。在某些实施例中，该超LABA选自茚达特罗、奥达特罗和维兰特罗(vilanterol)。

在某些实施例中，该药物是茚达特罗。在某些实施例中，茚达特罗的剂量通过以下方法中的任一种来递送：气溶胶、雾化、粉末、计量和吸入。在某些实施例中，茚达特罗的剂量经由吸入来递送。在某些实施例中，茚达特罗的剂量是10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145和150mg中的任一个。在某些实施例中，茚达特罗的剂量是75mg。

在某些实施例中，该药物包含茚达特罗和格隆溴铵(glycopyrrolate)的组合剂量。

在某些实施例中，该药物是维兰特罗。在某些实施例中，该药物包含芜地溴铵(umeclidinium bromide)和三氟甲磺酸维兰特罗(vilanterol trifenatate)的组合剂量。在某些实施例中，芜地溴铵和三氟甲磺酸维兰特罗的组合剂量通过以下方法中的任一种来递送：气溶胶、雾化、粉末、计量和吸入。在某些实施例中，芜地溴铵和三氟甲磺酸维兰特罗的组合剂量经由吸入来递送。在某些实施例中，该药物包含糠酸氟替卡松和三氟甲磺酸维兰特罗的组合剂量。在某些实施例中，糠酸氟替卡松和三氟甲磺酸维兰特罗的组合剂量通过以下方法中的任一种来递送：气溶胶、雾化、粉末、计量和吸入。在某些实施例中，糠酸氟替卡松和三氟甲磺酸维兰特罗的组合剂量经由吸入来递送。在某些实施例中，糠酸氟替卡松和三氟甲磺酸维兰特罗的组合剂量包含0.030、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.10、0.11、0.12、0.13、0.14、0.15、0.16、0.17、0.18、0.19、0.20、0.21、0.22、0.23、0.24、0.25、0.26、0.27、0.28、0.29和0.3mg糠酸氟替卡松中的任一个。在某些实施例中，糠酸氟替卡松和三氟甲磺酸维兰特罗的组合剂量包含0.010、0.011、0.012、0.013、0.014、0.015、0.016、0.017、0.018、0.019、0.020、0.021、0.022、0.023、0.024、0.025、0.026、0.027、0.028、0.029、0.030、0.031、0.032、0.033、0.034、0.035、0.036、0.037、0.038、0.039、0.040、0.041、0.042、0.043、0.044、0.045、0.046、0.047、0.048、0.049和0.050mg三氟甲磺酸维兰特罗中的任一个。

在一个方面，受试者已经暴露于增加呼吸损伤可能性或严重程度的病毒。在一个方面，受试者已经暴露于增加肺损伤可能性或严重程度的病毒。在一个方面，受试者具有发展肺纤维化的遗传倾向性。

在某些实施例中，受试者已经暴露于冠状病毒(“CoV”)。在某些实施例中，受试者已经暴露于严重急性呼吸综合征冠状病毒(“SARS-CoV”)。在某些实施例中，受试者已经暴露于严重急性呼吸综合征冠状病毒2(“SARS-CoV-2”)。

在一个方面，通过受试者与病毒的已知载体的接近来确定受试者对该病毒的暴露。在一个方面，通过受试者与病毒的已知载体接近一段时间来确定受试者对该病毒的暴露。

在一个方面，通过该病毒的阳性滴度来证实受试者对该病毒的暴露。在另一个方面，通过针对该病毒的抗体的阳性滴度来证实受试者对该病毒的暴露。在又一个方面，通过与该病毒相关的公认临床症状来证实受试者对该病毒的暴露。

在某些实施例中，受试者已经暴露于SARS-CoV-2，并且通过一种或多种与SARS-CoV-2病毒相关的公认临床症状来证实受试者对SARS-CoV-2病毒的暴露。在某些进一步的实施例中，与SARS-CoV-2病毒相关的该一种或多种公认临床症状包括以下中的一种或多种：发热、寒战、气短、呼吸困难、震颤、疲劳、肌痛、头痛、味觉功能障碍和嗅觉功能障碍。在进一步的方面，受试者经历了肺活动抑制。受抑制的肺活动可能表现为血氧水平降低、需要施用补充氧气或需要呼吸器。

在本披露的一些方面，在治疗后，与治疗前相比，受试者经历了肺纤维化进展速率的显著降低。这种降低可以通过客观测量(胸部X光、肺功能测试等)来量化。

在本披露的一些方面，在治疗后，基于呼吸急促、呼吸困难或咳嗽状态的改善，受试者经历了住院率的显著降低。在一些实施例中，在治疗后，患者经历了咳嗽的显著减轻，其特征在于与治疗前相比，咳嗽严重程度数值评定量表(NRS)值降低了至少一个点。在一些实施例中，咳嗽减轻的特征在于与治疗前相比，NRS咳嗽值下降了范围为约1.0至约9.0个点，例如约1.0个点、约2.0个点、约3.0个点、约4.0个点、约5.0个点、约6.0个点、约7.0个点、约8.0个点、约9.0个点和约10.0个点。

在本披露的一些方面，在治疗后，受试者经历了与咳嗽频率降低有关的健康状况的显著改善，其特征在于与治疗前相比，患者的莱斯特咳嗽问卷(LCQ)评分的总评分提高了至少约1.0个点。在一些实施例中，与咳嗽频率降低相关的健康状况改善的特征在于与治疗前相比，莱斯特咳嗽问卷评分改善了范围为约0.5至约2.0个点，例如约0.5个点、约1.0个点、约1.5个点和约2.0个点。在一些实施例中，与咳嗽频率降低相关的健康状况改善的特征在于与治疗前相比，三个莱斯特咳嗽问卷领域(身体、心理或社会)评分中的任一个改善了范围为约0.5至约2.0个点，例如约0.5个点、约1.0个点、约1.5个点和约2.0个点。

在本披露的一些方面，在治疗后，与治疗前相比，受试者经历了疲劳的显著减轻。在一些实施例中，在所述治疗后，患者经历了疲劳的减轻，其特征在于在PROMIS项目库v1.0疲劳简式7a量表的7个问题中的至少一个中的至少一个类别变化。在一些实施例中，疲劳减轻的特征在于与治疗前相比，PROMIS项目库v1.0疲劳简式7a量表的7个问题中的至少一个改善了范围为至少一个类别至约三个类别，例如约一个类别、约两个类别、约三个类别、约四个类别、约五个类别、约六个类别和约七个类别。

在本披露的一些方面，在治疗后，受试者经历了呼吸急促发作的频率和/或严重程度的显著降低。在一些实施例中，在治疗后，患者经历了呼吸急促的减轻，其特征在于与治疗前相比，评价呼吸症状(E-RS^TM)呼吸急促子量表评分降低了至少1.0个点。在一些实施例中，呼吸急促减轻的特征在于与治疗前相比，评价呼吸症状(E-RS^TM)呼吸急促子量表评分降低了范围为约1.0至约23.0个点(Bacci E D,O’Quinn S,Leidy N K,Murray L,VernonM.Evaluation of a respiratory symptom diary for clinical studies ofidiopathic pulmonary fibrosis[特发性肺纤维化临床研究呼吸症状日记的评价].Respir Med.[呼吸医学]2018年1月；134:130-138)，例如约1.0个点、约3.0个点、约5.0个点、约7.0个点、约9.0个点、约11.0个点、约13.0个点、约15.0个点、约17.0个点、约19个点、约21个点和约23.0个点。

在本披露的一些方面，在治疗后，受试者经历了呼吸困难发作的频率和/或严重程度的显著降低。在一些实施例中，在所述治疗后，患者经历了呼吸困难的减轻，其特征在于与治疗前相比，博格呼吸困难量表值总评分的至少一个点的变化。在一些实施例中，呼吸困难减轻的特征在于与治疗前相比，博格呼吸困难量表值总评分下降了范围为约0.5至约2.0个点，例如约0.5个点、约1.0个点、约1.5个点和约2.0个点。

在本披露的一些方面，在治疗后，基于呼吸急促、呼吸困难或咳嗽状态的改善，患者经历了住院率的显著降低。

缩写与定义

为了有助于对本披露的理解，如本文所用的许多术语和缩写在下文定义如下：

当介绍本披露或其一个或多个优选实施例的元素时，冠词“一个/一种”(“a”/“an”)、“该”和“所述”旨在意指这些元素中的一个或多个。术语“包含”、“包括”和“具有”旨在是包含性的，并且意指可能存在除所列元素之外的另外的元素。

当术语“和/或”在两个或更多个项目的清单中使用时，意指所列出项目中的任一项可以单独采用，或与所列出项目中的任一项或多项组合采用。例如，表述“A和/或B”旨在意指A和B中的任一者或两者，即，单独的A、单独的B，或者A与B组合。表述“A、B和/或C”旨在意指单独的A、单独的B、单独的C、A与B组合、A与C组合、B与C组合、或者A、B与C组合。

当披露数值范围以及使用记法“从n1……至n2”或“在n1……和n2之间”时，其中n1和n2是数字，则除非另外指明，否则这种记法旨在包括这些数字本身以及它们之间的范围。此范围可以是整的或在这些端值之间连续的并且包括这些端值。通过举例，范围“从2至6个碳”旨在包括两个、三个、四个、五个以及六个碳，因为碳以整数单位出现。通过举例，将范围“从1至3μM(微摩尔)”(其旨在包括1μM、3μM和介于两者之间的所有数)与有效数字的任何数字(例如，1.255μM、2.1μM、2.9999μM等)进行比较。

如本文所用的关于数值x的术语“约”意指x±10％。

如本文所用的术语“疾病”旨在通常与术语“障碍”、“综合征”和“病症”(如在医学病症中)同义并且可以与这些术语互换使用，因为所有这些都反映了人体或动物体的或其部位之一的损害了正常功能的异常情况，典型地表现为区别的体征和症状，并且导致人或动物具有减少的寿命期限或降低的生活质量。

术语“组合疗法”意指施用两种或更多种治疗剂来治疗本披露中所述的治疗性病症或障碍。这种施用涵盖以基本上同时的方式共同施用这些治疗剂，如在具有固定比率活性成分的单个胶囊中或者在针对每种活性成分的多个分开的胶囊中。此外，这种施用还涵盖以顺序方式使用每种类型的治疗剂。在任一情况下，治疗方案将有益于药物组合治疗本文所述的病症或障碍。

短语“治疗有效”或“有效量”旨在限制在疾病或障碍的治疗中或对临床终点产生效果使用的活性成分的量。

术语“治疗上可接受的”是指适用于与受试者组织接触而不产生过度毒性、刺激和过敏反应的化合物(或盐、前药、互变异构体、两性离子形式等)，这些化合物与合理受益/风险比相称，且对于其预期用途是有效的。

提及“治疗”受试者旨在包括防范、预防、减弱、改善和治疗。治疗还可以包括预防疾病。疾病的预防可以涉及完全免受疾病，如预防病原体感染，或可以涉及疾病进展的预防。例如，疾病的预防可能并不意味着在任何水平上完全排除与疾病相关的任何影响。相反，它可能意味着将疾病的症状预防到具有临床意义或可检测的水平。疾病的预防还可以意指预防疾病进展至疾病的更晚阶段。

术语“受试者”或“患者”在本文中可互换用于意指包括人在内的所有哺乳动物。在某些实施例中，受试者是人。在某些实施例中，受试者是人或哺乳动物。在某些实施例中，受试者选自人和哺乳动物。受试者的实例包括但不限于人、猴、狗、猫、马、牛、山羊、绵羊、猪和兔。

术语“感染疾病或障碍”、“罹患疾病或障碍”或“患有疾病或障碍”在本文中可互换使用，并且是指患有任何疾病、障碍、综合征或病症的受试者。其中一个术语意味着与另一个相比，障碍的严重程度没有增加或降低。

本文披露的化合物可以作为治疗上可接受的盐存在。本披露内容包括以上以盐形式列出的化合物，包括酸加成盐。合适的盐包括与有机酸或无机酸形成的那些。此类酸加成盐通常是药学上可接受的。然而，非药学上可接受的盐的盐可以在所讨论的化合物的制备和纯化中是有效用的。也可以形成碱加成盐，并且是药学上可接受的。有关盐的制备和选择的完整讨论，请参阅Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use[可药用盐：特性、选择与用途](Stahl,P.Heinrich.瑞士苏黎世威利-VCHA公司(Wiley-VCHA,Zurich,Switzerland),2002年)。

术语“肺部疾病”是指影响参与呼吸的器官的疾病，这些器官包括但不限于鼻、咽喉、喉、咽鼓管、气管、支气管、肺、相关肌肉和神经。肺部疾病包括但不限于哮喘、成人呼吸窘迫综合征和过敏性(外源性)哮喘、非过敏性(内源性)哮喘、急性严重哮喘、慢性哮喘、临床哮喘、夜间哮喘、过敏原诱导的哮喘、阿司匹林敏感性哮喘、运动诱导的哮喘、等二氧化碳过度通气、儿童发作性哮喘、成人发作性哮喘、咳嗽变异性哮喘、职业性哮喘、类固醇抗性哮喘、季节性哮喘、季节性过敏性鼻炎、常年性过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺部疾病(包括慢性支气管炎或肺气肿)、肺动脉高压、间质性肺纤维化和/或气道炎症以及囊性纤维化和缺氧。

术语“后遗症(sequela)”(复数“后遗症(sequelae)”)是指由于受试者经历了疾病、感染、疾患或损伤而影响受试者的疾病或症状。在一些方面，在疾病、感染、疾患或损伤后不早于1、2、3、6、12、18或24个月诊断出后遗症。在一些方面，在疾病、感染、疾患或损伤后不迟于6、12、18、24或30个月诊断出后遗症。

术语“纤维化”和“纤维化障碍”是指与细胞和/或纤连蛋白和/或胶原的异常积累和/或成纤维细胞募集增加相关的病症，并且包括但不限于个体器官或组织如心脏、肾脏、肝脏、关节、肺、胸膜组织、腹膜组织、皮肤、角膜、视网膜、肌肉骨骼和消化道的纤维化。

涉及纤维化的示例性疾病、障碍或病症包括但不限于与纤维化相关的肺部疾病，包括但不限于特发性肺纤维化，继发于系统性炎性疾病(如类风湿性关节炎、硬皮病、狼疮)的肺纤维化、隐源性纤维化肺泡炎、辐射诱导的纤维化、慢性阻塞性肺部疾病(COPD)、硬皮病、慢性哮喘、硅肺病、石棉诱导的肺或胸膜纤维化、急性肺损伤和急性呼吸窘迫(包括细菌性肺炎诱导的、创伤诱导的、病毒性肺炎诱导的、呼吸机诱导的、非肺败血症诱导的和吸入诱导的)；与损伤/纤维化(肾纤维化)相关的慢性肾病，包括但不限于继发于系统性炎性疾病(如狼疮和硬皮病)的肾小球性肾炎、糖尿病、肾小球肾炎、局灶节段性肾小球硬化、IgA肾病、高血压、同种异体移植和奥尔波特综合征(Alport syndrome)；肠纤维化，包括但不限于硬皮病和辐射诱导的肠纤维化；肝纤维化，包括但不限于肝硬化、酒精诱导的肝纤维化、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、胆管损伤、原发性胆汁性肝硬化、感染或病毒诱导的肝纤维化(例如，慢性HCV感染)和自身免疫性肝炎；头和颈纤维化，例如辐射诱导的；角膜瘢痕化，例如LASIK(激光辅助原位角膜磨削术)、角膜移植和小梁切除术；肥厚性瘢痕化和瘢痕疙瘩，例如烧伤诱导的或外科手术；以及其他纤维化疾病，例如结节病、硬皮病、脊髓损伤/纤维化、骨髓纤维化、血管再狭窄、动脉粥样硬化、动脉硬化、韦氏肉芽肿病(Wegener'sgranulomatosis)、混合性结缔组织病和佩罗尼氏病(Peyronie's disease)。

术语“治疗学上可接受的盐”表示本文披露的化合物的盐或两性离子形式，其是水溶性的或油溶性的或可分散的并且是如本文所定义的治疗学上可接受的。这些盐可以在化合物的最后分离和纯化期间制备，或是通过游离碱形式的适当的化合物与合适的酸反应分开地制备。代表性酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、L-抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐(benzenesulfonate，besylate)、重硫酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、二葡萄糖酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、龙胆酸盐、戊二酸盐、甘油磷酸盐、乙醇酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟乙磺酸盐(羟乙基磺酸盐)、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、DL-扁桃酸盐、均三甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、焦谷氨酸盐、琥珀酸盐、磺酸盐、酒石酸盐、L-酒石酸盐、三氯乙酸盐、三氟乙酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。此外，可以将本文披露的化合物中的碱性基团用甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；二甲基、二乙基、二丁基和二戊基的硫酸酯；癸基、月桂基、豆蔻基和甾醇基的氯化物、溴化物和碘化物；以及苯甲基和苯乙基的溴化物进行季铵化。可以采用以形成治疗上可接受的加成盐的酸的实例包括无机酸(如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸)以及有机酸(如草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸)。盐还可以通过这些化合物与碱金属或碱土离子的配位形成。因此，本披露内容考虑了本文披露的化合物的钠、钾、镁和钙盐等。

碱加成盐可以在化合物的最后分离和纯化期间制备，通过将羧基基团与合适的碱如金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐反应，或者与氨或有机伯、仲或叔胺反应。治疗上可接受的盐的阳离子包括锂、钠、钾、钙、镁和铝，以及无毒季胺阳离子如铵、四甲铵、四乙铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺、三丁胺、吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、二环己胺、普鲁卡因、二苄胺、N,N-二苄基苯乙胺、1-二苯羟甲胺和N,N'-二苄基乙二胺。可用于形成碱加成盐的其他代表性有机胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶以及哌嗪。

化合物的盐可以通过使作为游离碱的适当化合物与适当的酸反应来制备。

药物配制品

虽然本文披露的化合物可能作为原始化学物质施用，它们还可能作为药物配制品来提供。因此，本文提供了药物配制品，这些药物配制品包含本文披露的某些化合物中的一种或多种，或者其一种或多种药学上可接受的盐、酯、前药、酰胺或溶剂化物，以及一种或多种其药学上可接受的载体和任选地一种或多种其他治疗成分。这种或这些载体必须在与配制品的其他成分相容且对于其接受者无害的意义上是“可接受的”。适当的配制品取决于所选择的施用途径。任何熟知的技术、载体和赋形剂都可以合适地使用，并且是本领域已知的；例如在雷明顿的药物科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)中。本文披露的药物组合物可以用本领域已知的任何方式制造，例如通过常规的混合、溶解、造粒、造糖衣丸、磨细、乳化、包囊、包埋或压片方法。

配制品包括适于口服、肠胃外(包括皮下、皮内、肌内、静脉内、关节内和髓内)、腹膜内、经粘膜、经皮、直肠和局部(包括皮肤、经颊、舌下和眼内)施用的那些。然而，最合适的途径可能取决于例如接受者的病症和障碍。配制品可以方便地以单位剂型呈现，并且可以通过配药学领域熟知的任何方法来制备。典型地，这些方法包括使本披露的化合物或其药学上可接受的盐、酯、酰胺、前药或溶剂化物(“活性成分”)与构成一种或多种辅助成分的载体混合的步骤。通常，配制品通过以下方式制备：均匀且密切地使活性成分与液体载体或细粉碎的固体载体或与这两者结合，并且然后如果需要的话，使产物成形为所希望的配制品。

填充剂包括但不限于乳糖、蔗糖、葡萄糖、淀粉、微晶纤维素、超细纤维素、甘露醇、山梨糖醇、磷酸氢钙、硅酸铝、无定形二氧化硅、和氯化钠、淀粉和磷酸氢二钙二水合物。在一个实施例中，填充剂虽然可吸收水，但不溶于水。在一个实施例中，填充剂是滚圆助剂。滚圆助剂可以包括交聚维酮、角叉菜胶、壳聚糖、果胶酸、甘油酯、β-环糊精(β-CD)、纤维素衍生物、微晶纤维素、粉末状纤维素、polyplasdone交联聚维酮和聚环氧乙烷中的一种或多种。

粘合剂包括但不限于纤维素醚、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、丙基纤维素、羟丙基纤维素、低取代的羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(羟丙甲纤维素，例如羟丙甲纤维素2910、Methocel^TM E)、羧甲基纤维素、淀粉、预胶化淀粉、阿拉伯胶、黄芪胶、明胶、聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)、交联聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钠、微晶纤维素、和低级烷基取代的羟丙基纤维素。在一个实施例中，粘合剂选自湿粘合剂。

表面活性剂包括但不限于阴离子表面活性剂(包括月桂基硫酸钠、脱氧胆酸钠、磺基琥珀酸钠二辛酯和硬脂富马酸钠)、非离子表面活性剂(包括聚氧乙烯醚和聚山梨酯80)、以及阳离子表面活性剂(包括季铵化合物)。在一个实施例中，表面活性剂选自阴离子表面活性剂，例如月桂基硫酸钠。

崩解剂包括但不限于淀粉、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联聚乙烯吡咯烷酮和淀粉羟乙酸钠、低取代的羟丙基纤维素和羟丙基淀粉。

助流剂包括但不限于各种分子量的聚乙二醇、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硅酸钙、气相二氧化硅、碳酸镁、月桂基硫酸镁、硬脂酸铝、硬脂酸、棕榈酸、鲸蜡醇、硬脂醇和滑石。

润滑剂包括但不限于硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸铝和硅化滑石。

在某些实施例中，配制品进一步包含一种或多种抗氧化剂。药学上可接受的抗氧化剂的实例包括(1)水溶性抗氧化剂，如抗坏血酸、盐酸半胱氨酸、硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠等；(2)油溶性抗氧化剂，如抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基苯甲醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚等；以及(3)金属螯合剂，如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨糖醇、酒石酸、磷酸等。

施用途径

口服施用

本披露的化合物可以口服施用，包括吞咽，使化合物进入胃肠道，或包括舌下或经颊施用，使化合物从口直接吸收到血流中。

用于口服施用的合适的组合物包括固体配制品如片剂、丸剂、扁囊剂、锭剂、以及硬或软的胶囊，含有液体、凝胶、粉末或颗粒。

在片剂或胶囊剂型中，本发明药物的量可以是按剂型的重量计从约0.05％至约95％，更典型地按剂型的重量计从约2％至约50％。

此外，片剂或胶囊可以含有崩解剂，崩解剂按重量计占剂型的从约0.5％至约35％，更典型地从约2％至约25％。崩解剂的实例包括甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、淀粉等。

用于在片剂中使用的合适的粘合剂包括明胶、聚乙二醇、糖、树胶、淀粉、羟丙基纤维素等。用于在片剂中使用的合适的稀释剂包括甘露醇、木糖醇、乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇和淀粉。

用于在片剂或胶囊中使用的合适的表面活性剂和助流剂可以按重量计以从约0.1％至约3％的量存在，并且包括聚山梨酯80、十二烷基硫酸钠、滑石和二氧化硅。

用于在片剂或胶囊中使用的合适的润滑剂可以按重量计以从约0.1％至约5％的量存在，并且包括硬脂酸钙、硬脂酸锌或硬脂酸镁、硬脂酰醇富马酸钠等。

可以通过任选地与一种或多种辅助成分一起压制或模制来制造片剂。可以通过在适合的机器中压制处于自由流动形式(如粉末或颗粒)的活性成分来制备压制片，该活性成分任选地与粘合剂、惰性稀释剂、润滑剂、表面活性剂或分散剂混合。模制片剂可以通过在合适的机器中模制用液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物来制备。可以将染料或颜料添加至片剂中，以鉴定或表征活性化合物剂量的不同组合。

液体配制品可以包括乳液、溶液、糖浆、酏剂和悬浮液，其可以在软胶囊或硬胶囊中使用。此类配制品可以包括药学上可接受的载体，例如水、乙醇、聚乙二醇、纤维素或油。配制品还可以包括一种或多种乳化剂和/或悬浮剂。

用于口服施用的组合物可以配制为即刻释放或缓释，包括延迟或持续释放，任选地具有肠溶包衣。

在另一个实施例中，药物组合物包含治疗有效量的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。

肠胃外施用

本披露的化合物可以通过注射，例如通过推注或连续输注直接施用到血流、肌肉或内部器官中。用于肠胃外施用的合适的方式包括静脉内、肌内、皮下、动脉内、腹膜内、鞘内、颅内等。用于肠胃外施用的合适的装置包括注射器(包括带针注射器和无针注射器)和输注方法。配制品可以呈现在单位剂量或多剂量容器中，例如密封的安瓿和小瓶。

大多数肠胃外配制品是含有赋形剂(包括盐、缓冲剂、悬浮剂、稳定剂和/或分散剂)、抗氧化剂、抑菌剂、防腐剂、和使配制品与预期接受者的血液等渗的溶质以及碳水化合物的水溶液。

肠胃外配制品也可以按脱水形式(例如，通过冻干)或无菌非水溶液来制备。这些配制品可以与适合的媒介物(如无菌水)一起使用。溶解度增强剂也可以用于制备肠胃外溶液。

用于肠胃外施用的组合物可以配制为即刻释放或缓释，包括延迟或持续释放。还可以将化合物配制为贮库制剂。此类长效配制品可以通过植入(例如，皮下或肌内)或肌内注射来施用。因此，例如，这些化合物可以与合适的聚合物或疏水性材料(例如，配置为在可接受的油中的乳液)或离子交换树脂一起配制，或被配制成微溶性衍生物，例如被配制成微溶性盐。

递送的方法

本披露考虑了以下递送模式：

PEG(聚乙二醇(PEG)或聚乙二醇化的或微粒形式)，如所使用和定义的尼古丁或大麻电子烟(电子香烟(e-cig)或蒸汽电子烟(vaping))，包括但不限于治疗组分的盐，如所披露的治疗剂的质子化形式，其含有从本披露中上文所列的皮质类固醇、β2肾上腺素受体激动剂和酪氨酸激酶拮抗剂的任何剂量或组合中获得的感兴趣的药理剂。

软雾吸入器，雾化器，HFA(有或没有间隔物的氢氟烷烃定量吸入器)，由喷雾器、电源(如独立电池)和容器(如筒或罐)组成的蒸汽电子烟装置，由此代替使用者吸入烟雾，使用者吸入包含或施用在所述容器内的治疗和递送媒介物的蒸汽形式。

提供了一种含有从本披露中上文所列的皮质类固醇、β2肾上腺素受体激动剂和酪氨酸激酶拮抗剂的任何剂量或组合中获得的感兴趣的药理剂的盐液体配制品，用于在电子烟中产生可吸入气溶胶，该电子烟包含形成约0.5％至约50％药理剂的盐。本文提供了一种将药理剂递送至使用者的方法，该方法包括向使用者操作电子烟，其中该电子烟包含药理剂配制品的盐，该配制品包含在生物可接受的液体载体中的药理剂盐，其中用于形成所述药理剂盐的酸的特征在于在200℃下蒸汽压>20mmHg，并吸入由电子烟加热的药理剂盐配制品产生的气溶胶。

一种向使用者递送药理学“药剂”的方法，该药剂由任何剂量本披露中上文所列的皮质类固醇、β2肾上腺素受体激动剂和酪氨酸激酶拮抗剂的任何组合组成，该方法包括部署电子烟，该电子烟包括在生物学可接受的液体载体中包含所述“药剂”的配制品，其中电子烟的操作产生可吸入的气溶胶。

本发明的一个方面涉及一种基本上纯的缀合物，该缀合物含有一个或多个聚合物部分、蛋白质部分和与从本披露中上文所列的皮质类固醇、β2肾上腺素受体激动剂和酪氨酸激酶拮抗剂的任何剂量或组合中获得的感兴趣的药理剂的接头。在该缀合物中，该一个或多个聚合物部分附接到接头；药理学部分的N末端的氮原子与接头结合；该接头是共价键、C1-10亚烷基、C2-10亚烯基或C2-10亚炔基；并且药理学部分由本披露中上文所列的皮质类固醇、β2肾上腺素受体激动剂和酪氨酸激酶拮抗剂的任何组合组成。此缀合物具有意想不到的长体内半衰期。

局部施用

本披露的化合物可以局部施用(例如，施用于皮肤、粘膜、耳朵、鼻子或眼睛)或经皮施用。用于局部施用的配制品可以包括但不限于洗剂、溶液、霜剂、凝胶剂、水凝胶、软膏剂、泡沫剂、植入剂、贴剂等。用于局部施用配制品的药学上可接受的载体可以包括水、乙醇、矿物油、甘油、聚乙二醇等。局部施用还可以通过例如电穿孔、离子电渗疗法、超声透入疗法等进行。

典型地，用于局部施用的活性成分可以占配制品的从0.001％至10％w/w(按重量计)。在某些实施例中，活性成分可以占配制品的多达10％w/w；小于5％w/w；从2％w/w至5％w/w；或从0.1％至1％w/w。

用于局部施用的组合物可以配制为即刻释放或缓释，包括延迟或持续释放。

经直肠、经颊和舌下施用

用于本披露的化合物的直肠施用的栓剂可以通过将活性药剂与合适的无刺激性的赋形剂混合来制备，这些赋形剂例如是可可脂，合成的单甘油酯、二甘油酯或三甘油酯，脂肪酸或聚乙二醇，它们在常温下是固体，但在直肠温度下为液体，并因此在直肠中熔化并释放药物。

对于经颊或舌下施用，组合物可以采取常规配制的片剂、锭剂、糖果锭剂、或凝胶的形式。此类组合物可以包含调味基质如蔗糖和阿拉伯树胶或黄芪胶中的活性成分。

通过吸入施用

对于通过吸入施用，化合物可以方便地从吹入器、雾化器加压包或递送气雾剂喷雾或粉末的其他方便的手段来递送。加压包可以包含合适的推进剂，如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适的气体。在加压气雾剂中，剂量单位可以通过提供阀确定，以递送计量的量。可替代地，对于通过吸入或吹入施用，根据本披露的化合物可以呈干燥粉末组合物的形式，例如化合物和合适的粉末基质如乳糖或淀粉的粉末混合物。粉末组合物可以以单位剂型呈现在如胶囊、药筒、明胶或泡罩包装中，粉末从中可以借助于吸入器或吹入器施用。

也可以使用制药领域已知的其他载体材料和施用方式。本披露的药物组合物可以通过任何药学上熟知的技术来制备，如有效配制和施用程序。单位剂量配制品含有有效剂量的(如本文所叙述的)或其适当分数的活性成分。向受试者施用的化合物的精确量将是主治医师的职责。针对任何特定受试者的具体剂量水平将取决于多种因素，包括所采用的具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康情况、性别、饮食、施用时间、施用途径、排泄速率、药物组合、所治疗的确切的障碍以及所治疗的适应症或病症的严重程度。此外，施用途径可以并且将根据病症及其严重程度而变化。关于有效配制和施用程序的上述考虑在本领域是熟知的，并且在标准教科书中有描述。药物的配制品在例如，Hoover,John E.,Remington’sPharmaceutical Sciences[雷明顿的药物科学],麦克出版公司(Mack Publishing Co.),宾夕法尼亚州伊斯顿(Easton,PA),1975；Liberman等人,编,Pharmaceutical DosageForms[药物剂型],马塞尔·德克尔(Marcel Decker),纽约市纽约州(New York,NY),1980；和Kibbe等人,编,Handbook of Pharmaceutical Excipients[药用辅料手册](第3版),美国药学协会(American Pharmaceutical Association),华盛顿(Washington),1999中讨论。

治疗方法

本披露的方法可以用于治疗需要治疗的任何受试者。

在各种实施例中，所披露的方法用于(1)立即(急性)治疗以便减少长期后遗症，(2)在固定或限定的时间内或在延长和未限定的时间段内连续治疗(维持疗法)，或(3)在病毒恢复后根据症状(根据需要)治疗。无论SARS2变体如何，该疾病的严重程度都与长期结果相关。

受试者的实例包括但不限于人、猴子、鹿、骆驼、宠物和伴侣动物，包括但不限于狗、猫、马、兔和豚鼠；家畜，包括但不限于奶牛、水牛、野牛、骡子、山羊、绵羊和猪。在一个实施例中，受试者是人。

哮喘

在某些实施例中，本文披露的方法用于治疗受试者的哮喘，该哮喘是受试者先前暴露于病毒，特别是SARS-CoV-2的结果。与哮喘相关的炎症代表了夸大的修复过程，其本身可能导致气道损伤。

在一个方面，在哮喘个体中，包括溶血磷脂酸(LPA)在内的正常修复介质的释放被夸大。修复介质的作用被不适当地延长，从而导致气道损伤。在一些方面，与哮喘相关的气道损伤可以包括网状板增厚、肌成纤维细胞的计数和活性增加、粘液腺的数量和分泌活性增加、平滑肌层增厚以及整个气道壁的结缔组织和毛细血管床两者的形态改变。气道壁的增厚进而可能收缩哮喘气道的内腔，从而减少气流。

纤维化

在某些实施例中，本文披露的方法用于治疗受试者的纤维化，该纤维化由受试者先前暴露于病毒，特别是SARS-CoV-2引起。组织损伤引发了一系列复杂的宿主伤口愈合响应。这些响应的失败(否则将恢复正常组织结构和功能)可能导致组织纤维化和功能丧失。一些事件和因素在器官(包括但不限于肺)的纤维化发展中起作用。参与纤维化发展的分子包括蛋白质或肽，如细胞因子、趋化因子、金属蛋白酶和磷脂。

在肺中，伤口愈合响应的失败可能导致纤维化肺病的发病机制。纤维化肺病，如特发性肺纤维化(IPF)，与高发病率和死亡率相关。

纤维化还可以在相关的呼吸系统疾病中表现出来。支气管周围纤维化可能导致慢性支气管炎、肺气肿和间质性肺病。肺泡壁的纤维化与肺气肿相关。纤维化的其他表现包括纤维化间质性肺病和闭塞性细支气管炎，以及慢性阻塞性肺部疾病。

肺纤维化涉及肺组织的硬化和瘢痕化，这是由于成纤维细胞过量沉积细胞外基质组分，包括胶原。成纤维细胞参与对组织损伤部位的炎症和免疫细胞募集，并且都产生炎性细胞因子并可以对其做出反应。

肺纤维化的诊断通常可以通过详细的病史做出，包括体格检查、胸部X线摄影，包括高分辨率计算机断层扫描(HRCT)和开胸肺或经支气管活检。在开胸肺活检时获得的组织的组织学检查允许将这些患者分为几个类别，包括常见的间质性肺炎(UIP)、脱屑性间质性肺炎(DIP)和非特异性间质性肺炎(NSIP)。

在一个方面，本披露的方法包括向受试者施用如本文所披露的化合物或药学上可接受的盐。在一个方面，前述方法旨在治疗受试者器官或组织(优先地为肺或肺组织)的纤维化。一个方面是一种用于预防受试者纤维化病症的方法。该方法包括向处于发展一种或多种纤维化病症风险中的受试者施用治疗有效量的如本文所披露的化合物或其药学上可接受的盐。

组合物与组合疗法

本披露的化合物可以单独或与其他药学活性化合物组合用于治疗病症，如在上文披露的病症。本披露的一种或多种化合物与一种或多种其他药学活性化合物可以同时(以相同的剂型或以不同的剂型)或顺序施用。相应地，在一个实施例中，本披露包括通过向受试者施用治疗有效量的本披露的一种或多种化合物和一种或多种另外的药学活性化合物来治疗病症的方法。

在一些实施例中，本披露的方法包括共同施用至少一种镇咳药、抗呼吸急促药和抗呼吸困难药。

在一些实施例中，本披露的方法包括向患有纤维化或具有发展纤维化倾向的受试者共同施用一种或多种用于治疗纤维化的其他药剂。在一个方面，该一种或多种药剂包括皮质类固醇。在一个方面，该一种或多种药剂包括免疫抑制剂。在一个方面，该一种或多种药剂包括B细胞拮抗剂。在一个方面，该一种或多种药剂包括子宫珠蛋白。

在另一个实施例中，提供了药物组合物，该药物组合物包含本披露的一种或多种化合物、一种或多种另外的药学活性化合物以及药学上可接受的载体。

本文披露的方法还可以包括与根据其对待治疗病症的治疗价值而选择的其他治疗试剂共同施用。通常，本文所述的化合物和在采用组合疗法的实施例中的其他药剂不必在同一药物组合物中施用。由于具有不同的物理和化学特征，它们任选地通过不同途径来施用。通常，首次施用是根据已建立的方案来进行，并且然后是基于观察到的效果，剂量、施用方式和施用时间随后进行改变。受试者的总体益处或者是两种治疗剂的简单相加，或者受试者经历增强的(即，协同)益处。可替代地，如果本文披露的化合物具有副作用，则可能合适的是施用减少该副作用的药剂；或者本文所述的化合物的治疗有效性可通过施用佐剂来增强。

当药物在治疗组合中使用时，治疗有效剂量有所改变。用实验方法确定在组合治疗方案中使用的药物和其他药剂的治疗有效剂量的方法是记录的方法。组合治疗进一步包括在不同时间开始和停止以辅助临床管理受试者的定期治疗。在任何情况下，多种治疗剂都可以以任何顺序施用或同时施用。如果同时施用，则多种治疗剂任选地以单一、统一形式或以多种形式(仅通过举例的方式，作为单一丸剂或作为两种分开的丸剂)提供。

在一些实施例中，治疗剂中的一种以多剂量给出，或者两者都以多剂量给出。如果不是同时施用，则多剂量之间的时间任选地在大于0周至小于12周之间变化。

此外，组合方法、组合物和配制品不限于仅使用两种药剂。还设想了多种治疗组合的使用。可以理解的是，治疗、预防和改善一种或多种病症(从中观察到缓解的病症)的剂量方案任选地根据各种因素而改变。这些因素包括受试者患有的障碍，以及受试者的年龄、体重、性别、饮食、和医疗状况。因此，在一些实施例中，实际应用的剂量方案变化很大，从而偏离本文所述的剂量方案。

本文披露的构成组合疗法的药物制剂是任选的组合剂型或旨在基本上同时施用的分开的剂型。构成组合疗法的药物制剂任选地依次施用，其中任一药剂通过要求两步施用的方案来施用。两步施用方案任选地要求活性药剂的顺序施用或分开的活性剂的间隔施用。多次施用步骤之间的时间范围从几分钟到几个小时，取决于各药物制剂的特性，如药物制剂的效力、溶解度、生物利用度、血浆半衰期和动力学情况。

当受试者正在遭受或具有遭受炎性病症的风险时，如本文所披露的方法可以包括以任何组合共同施用一种或多种用于治疗炎性病症的药剂或方法。用于治疗自身免疫性和/或炎性病症的治疗剂/治疗包括但不限于任何以下实例：(1)皮质类固醇，包括但不限于可的松、地塞米松和甲泼尼龙；(2)非甾体抗炎药(NSAID)，包括但不限于布洛芬、萘普生、扑热息痛、阿司匹林、非诺洛芬(NALFON)、氟比洛芬(ANSAID)、酮洛芬、奥沙普秦(DAYPRO)、双氯芬酸钠(VOLTAREN)、双氯芬酸钾(CATAFLAM)、依托度酸(LODINE)、吲哚美辛(INDOCIN)、酮咯酸(TORADOL)、舒林酸(CLINORIL)、托美丁(TOLECTIN)、甲氯芬那酸(MECLOMEN)、甲芬那酸(PONSTEL)、萘丁美酮(RELAFEN)和吡罗昔康(FELDENE)；(3)免疫抑制剂，包括但不限于甲氨蝶呤(RHEUMATREX)、来氟米特(ARAVA)、硫唑嘌呤(IMURAN)、环孢菌素(NEORAL、SANDIMMUNE)、他克莫司和环磷酰胺(CYTOXAN)；(4)CD20阻断剂，包括但不限于利妥昔单抗(RITUXAN)；(5)肿瘤坏死因子(TNF)阻断剂，包括但不限于依那西普(ENBREL)、英利昔单抗(REMICADE)和阿达木单抗(HUMIRA)；(6)白介素-1受体拮抗剂，包括但不限于阿那白滞素(KINERET)；(7)白介素-6抑制剂，包括但不限于托珠单抗(ACTEMRA)；(8)白介素-17抑制剂，包括但不限于AIN457；(9)Janus激酶抑制剂，包括但不限于托法替尼(tasocitinib)；以及(10)syk抑制剂，包括但不限于福他替尼(fostamatinib)。

生物和临床测定

以下是可用于本披露方法的生物学和临床测定的实例。本文提供的测定不是限制性的，并且本领域技术人员现在已知或以后发现的其他测定也可以用于与以下提供的测定相同的目的。

博来霉素的气管内接种将体重24至28g的8至10周龄雄性C57BL/6小鼠用于实验。在测量它们的体重后，通过腹膜内注射三溴乙醇来麻醉小鼠。通过颈部1.0cm的纵向切口暴露小鼠的气管，并注射55μL盐酸博来霉素溶液，该溶液每千克体重含有溶解在无菌磷酸盐缓冲盐水溶液中的1.5mg或2.0mg博来霉素。从接种博来霉素的那天起，每天用50μgalloferon腹膜内治疗测试小鼠。所有程序都在无菌环境中进行，并且由适当的机构审查委员会审查和批准。

组织病理学评分用CO₂窒息将小鼠安乐死。在胸廓切开术后，经由右心室用盐水灌注肺，并且经由气管用2mL磷酸盐缓冲的4％多聚甲醛溶液充气，并固定24小时。进行常规光镜技术用于石蜡包埋，并且将切片用H&E和马森三色(Masson's trichrome)染色。

支气管肺泡(BAL)细胞计数在CO₂室中通过窒息处死小鼠。将小鼠在生物安全柜中用70％乙醇浸湿。然后将小鼠正面朝上放在泡沫聚苯乙烯板上，并且用针或胶带固定小鼠的胳膊和腿。使用剪刀在从腹部至颈部的皮肤上切开一个切口，并且用镊子缩回皮肤以暴露胸廓和颈部。轻轻切除颈部周围的肌肉，以暴露气管。使用镊子将大约10cm长的尼龙绳放在气管下面。然后切开肋骨以暴露心脏和肺，但不切开气管和肺。将22G×1英寸的ExelSafelet导管插入气管中，移除探针毂，并且用尼龙绳将导管和气管牢固地系在一起。

将1-mL注射器装入0.8ml磷酸盐缓冲盐水(PBS)并置于导管末端处。注射和抽吸PBS四次。然后从导管中取出注射器，并且将回收的灌洗液保存在冰上的1.5mL艾本德(Eppendorf)管中。根据1.5mL艾本德管上的刻度记录BAL体积。将BAL液在4℃下以800g离心10分钟。在离心后，将上清液转移到一个新的5ml试管中，添加蛋白酶抑制剂混合物至最终浓度为1×，并且添加PMSF至最终浓度为1mM，并充分混合。将BAL细胞沉淀重悬于400μL PBS中，并且通过以下来计数细胞：取约20μL细胞样品至血细胞计数器，并在显微镜下计数细胞。

胶原含量测量将肺组织在100μL ddH2O中匀浆。对于100μL样品匀浆，在耐压密封的聚四氟乙烯加盖小瓶中添加100μL浓盐酸(约12M)。将样品在120℃下水解3小时。在均浆后，通过添加4mg活性炭来澄清样品。然后将样品涡旋并以10,000g离心3分钟，以去除沉淀物和活性炭。将10-30μL每种水解样品转移到96孔板中，并且在真空下/在热板上/在烘箱中蒸发至干。通过向50μL 0.02M AcOH中添加50μL 2mg/mL的I型标准品，并生成0、2、4、6、8和10μg胶原/孔，来制备1.0mg/ml的I型胶原标准品。用0.02M AcOH将体积调节至10μ/瓶。然后将10μL 12M HCl添加至耐压密封的聚四氟乙烯加盖小瓶中，并在120℃下水解3小时。将小瓶放在冰上，并且将内容物旋转。将每个小瓶的内容物转移到96孔板中，并且在真空下/在热板上/在烘箱中蒸发至干。向每个样品和标准品中添加100μL氯胺T试剂，并在室温下孵育5分钟。然后向每个孔中添加100μL DMAB试剂，并在60℃下孵育90分钟。在微板读数器中于560nm处测量吸光度。总胶原浓度(C)计算如下(C)＝B/V×Dμg/μL(B；来自标准曲线的样品孔中胶原的量(μg)，V；添加至反应孔中的样品体积(μL)，D：样品稀释系数)。

咳嗽减轻用本披露的方法治疗的受试者的咳嗽减轻可以通过各种方法来确定。在一些实施例中，剂量方案的有效性可以通过经由以下进行评价来确定：咳嗽严重程度数值评定量表(NRS)测试值、莱斯特咳嗽问卷评分、使用咳嗽计数监测装置测量的日间咳嗽频率、使用咳嗽计数监测装置测量的24小时咳嗽频率、使用咳嗽计数监测装置测量的夜间咳嗽频率、咳嗽生活质量问卷

总值、临床总体印象变化(CGIC)、PROMIS项目库v1.0-疲劳简式7a量表、IPF群体圣乔治问卷(SGRQ-I)总评分、慢性肺部疾病恶化工具

1.1版电子日记工具总评分、评价呼吸症状、(E-RS^TM)每日日记(E-RS^TM是

工具的11个呼吸症状项目衍生工具)、咳嗽子量表评分、胸部症状子量表评分以及E-RS^TM总评分或其任何组合。在一些实施例中，剂量方案的有效性可以通过经由使用咳嗽计数监测装置测量的日间咳嗽频率作为主要功效终点，结合次要功效终点(如莱斯特咳嗽问卷评分)进行评价来确定。

呼吸急促减轻用本披露的方法治疗的受试者的呼吸急促或呼吸困难(包括在IPF患者中)减轻可以通过各种方法来确定。在一些实施例中，剂量方案的有效性可以通过经由以下进行评价来确定：评价呼吸症状(E-RS^TM)呼吸急促子量表评分(其包括对活动时呼吸急促(呼吸困难)的评估)、博格呼吸困难量表值总评分、博格呼吸困难量表领域(感觉-知觉、情感痛苦或症状影响)、数值评定量表呼吸困难值、改良医学研究委员会量表、PROMIS Poolv1.0呼吸困难情绪反应量表、PROMIS项目库v1.0呼吸困难严重程度-简式10a量表、PROMIS项目库v1.0呼吸困难特征量表或其任何组合。

使用如下所述的测量，患者在肺功能测试中表现出大范围的降低，包括本质上为阻塞性和限制性的疾病两者，以及由临床测试所证明的。

阻塞性由于气道阻力，肺部的呼气受阻，从而导致空气流动减少。

限制性肺组织和/或胸肌不能充分扩张，阻碍了气流，主要是由于肺容量较低。

肺流量测试(PFT)包括肺量计法和体积描记法。

肺量计法用肺量计测量受试者的肺流量，该肺量计是一种带有设计用于测量气流的吹口的装置。

体积描记法通过将受试者定位在以下体积描记器中来测量受试者的肺流量：其外形是短的方形电话亭的气密室，可以经由压力的变化来测量吸气和呼气。

可以从PFT研究中获得的测量值包括以下：

潮气量(VT)正常呼吸时吸入或呼出的空气量。

分钟体积(MV)每分钟呼出的空气总量。

肺活量(VC)最大努力吸气后可以呼出的总空气量。

功能余气量(FRC)正常呼气后留在肺里的空气量。

余气量最大努力呼气后留在肺里的空气量。

肺总量最大努力吸气时肺的总容积。

用力肺活量(FVC)最大努力吸气后有力且快速地呼出的空气量。

用力呼气量(FEV)在FVC测试的第一秒、第二秒和第三秒呼出的空气量。

用力呼气流量(FEF)FVC测试的中半部分的平均流速。

呼气流速峰值(PEFR)可达到的最快呼气速率。

肺弥散能力一种类似肺量计法的测试，用于测量氧气从患者肺部进入患者血液中的情况。该测试可以有助于诊断患者心脏和肺部之间的血管疾病。它可以显示由疾病(如肺气肿，一种患者的气囊(肺泡)逐渐被破坏的疾病)造成的损伤程度。

支气管激发测试如锻炼、吸烟和灰尘的诱因可能引发哮喘患者的呼吸困难。支气管激发测试可以有助于诊断哮喘和估计病症的严重程度。为了进行该测试，受试者吸入缩小气道的药物，之后进行几次肺量计法测量。医生对这些测量值的解释可以指示哮喘发作时气道是如何变窄的。

心肺运动压力测试这项测试通常给予至可能患有心脏病或肺部问题(可能仅在运动时出现)的受试者，测量肺部和心脏力量。为了进行该测试，受试者在跑步机上行走或骑固定自行车。在此期间，心率和肺性能两者都受到监测。医生对这些测量值的解释可以指示心脏病或肺部问题的存在和/或严重程度。

脉搏血氧测定测试这种无痛测试测量血流中的氧含量。将探针夹在受试者的手指、耳垂或皮肤的其他部位。该探针使用光来测量红细胞中的含氧量。

动脉血气测试这项测试测量动脉血中气体(如氧气和二氧化碳)的水平。护士或技术员抽血，可能是从受试者的手腕。

呼出气一氧化氮测试某些哮喘变体表现为体内一氧化氮(NO)水平升高。呼出气一氧化氮测试测量呼出空气中的NO含量。

身体体积描记法测量受试者肺部中可以容纳的空气量。该测试在一个密闭的小房间里进行，在此期间受试者对着一个吹口呼吸。

DLCO(肺一氧化碳弥散量)测试评估肺部气体交换的情况。在该测试过程中，你将吸入含有少量气体(例如，一氧化碳)的空气，屏住呼吸，然后快速呼出。通过呼出的气体来测量呼吸过程中吸收的气体量。

最大吸气/呼气压力通过测量由吸气和呼气肌肉施加的压力量来确定呼吸肌肉无力。

氦气稀释FRC(功能余气量)测定这项技术测量肺中通过气体交换的所有空气。戴上鼻夹，受试者对着吹口正常呼吸，并且然后缓慢呼气以清空肺部。重复几次后，你将休息五至十分钟，并且然后重复。

分流资格

高空模拟测试用于计划乘飞机旅行的患有肺病的人。它有助于确定在高空飞行时是否需要额外的氧气。

支气管激发测试在吸入呼吸喷雾(例如，乙酰甲胆碱)之前和之后使用肺量计法来评估肺部气道的敏感性。

动脉血气和动脉管路放置

支气管扩张剂评价

用于微生物分析的痰诱导有助于在肺部的气道中产生额外的水分，因此患者可以更容易地咳出分泌物。它们通常在负压空间中进行。

肺部运动测试允许医师在代谢需求增加的情况下评价肺和心脏。

如先前在不同群体亚组中进行的测试所测得的肺功能下降在肺运动测试中也有所揭示，包括：

六分钟步行评估功能能力的简单患者步调测试。

休息和运动测试：以所选择速度进行温和的跑步机运动，以确定患者每天运动时的氧气需求。

递增运动测试：跑步机速度以小增量增加，以确定患者的最大运动能力，同时监测吸入和呼出的CO₂和O₂气体。

如以上披露中所述，SARS2患者在这些PFT和肺功能测试的特定组成中都表现出孤立的变化，并且一些患者在所有方面都表现出孤立的变化。

在这些时间过程中，患者表现出所述测量值的不同变化模式，包括上述这些客观肺测量值的斜率随着时间的推移的大范围连续数值，其中一些可以分类为：

1.随着时间的推移变化的相对减少，通过负斜率或“减少”来分类。

2.随着时间的推移变化的相对增加，通过接近零的斜率或“平稳”来分类。

3.随着时间的推移变化的相对增加，通过接近零的斜率或“减少”来分类。

此外，这些斜率模式还可以通过斜率的阶段来分类，通常为：

1.单相的

2.双相的

3.三相的

4.复杂的

例如，在成像上看到的结构变化的负斜率或减少将对应于成像上的结构性肺变化随着时间的推移显著、缓慢或逐渐消失、或减少、或改善或减轻地变化。相反，如使用上述测试措施所测量的生理或功能变化的负斜率或减少将逐渐或显著对应于随着时间的推移的生理和功能变化或显著恶化，或肺功能或容量减小或恶化。虽然这些结构和生理/功能变化通常以相反的方式相互跟踪，这意味着例如，随着时间的推移，结构性肺变化中的减小斜率模式将与肺功能测试或运动测试中的增大斜率模式相关联(所述结构和生理/功能变化通常在彼此的0.3至3个月内明显)，反之亦然，有大量(>23％)的病例没有观察到这种关系(对于成像中的减小斜率模式，显示改善或解决了肺结构变化，然而，对于功能和成像变化，在PFT或运动测试中没有对应的变化、改善和/或增大斜率模式，反之亦然)并且甚至在少数病例(<15％)中，此类变化是矛盾的(意味着肺变化，例如，其中存在结构变化的改善(减小斜率模式))，但PFT或运动测试的斜率模式也有所减小(即对于生理和结构而言，结构变化有所改善，但肺功能/生理测量实际恶化，反之亦然)。类似地，“一致性”和“不一致性”的此类发现通常也在这些阶段模式中观察到。

此外，SARS2后的患者使用所述测量并且进一步证实了这些前述肺结构和功能的降低。此类变化包括总体肺功能、肺或肺储备和/或容量的降低，使用所述测试和所述测量等同于完全连续的降低谱。例如，一些患者表现出肺容量或肺储备的客观或等效损失<10％、10％-20％、20％-30％、30％-40％、>50％等，并且这些损失及其时间和斜率也可以通过所述的这些斜率模式和阶段模式来描述。

此外，与现有技术相反，无论他们SARS2感染的临床严重程度如何，都观察到了这些变化。具体地，甚至中度、轻度以及甚至临床无症状的SARS2感染患者(除了临床严重感染的SARS2感染患者之外)都表现出这些迄今为止的SARS2感染后肺部后遗症，包括但不限于迄今为止所述的肺结构和功能的丧失。因此，所有新冠患者，无论临床严重程度、病毒载量、病毒感染持续时间或临床症状、住院治疗过程或未住院治疗、年龄、性别、既往合并症或可用的治疗方法—都容易感染，并且>15％的所有SARS2感染患者表现出这些先前描述的肺功能和/或结构的丧失。

表1.每个位置的最大病毒RNA载量和COVID-19临床严重程度的总结

LRT：下呼吸道，ND：未确定，URT：上呼吸道；*本研究中的所有受试者接受洛匹那韦/利托那韦；publ.：出版物；如从图表数字化的估计数据。括号中的数字是指Weiss,A.等人,Spatial and temporal dynamics of SARS-CoV-2in COVID-19patients:Asystematic review and meta-analysis[COVID-19患者的SARS-CoV-2的空间和时间动态：一项系统回顾和荟萃分析],58EBioMedicine[E生物医学]102916(2020)的表4的参考文献列表中的列出。

实例1.

在从原发性病毒介导的肺细胞和肺实质损伤阶段至诱导的先天和/或适应性免疫介导的肺细胞和肺实质损伤阶段的急性期过渡期间，吸入性皮质类固醇和β2激动剂疗法减轻了由于SARS2导致的肺功能和肺结构的丧失。此过渡期可以通过多种方式确定，包括但不限于实验室、血液、血清、尿液、粪便、痰、支气管灌洗、成像、基因组或基于组织的测试。这种过渡在临床上典型地发生在症状发作后约6-14天，并且在一些情况下，可以以某些血液因子(如LDH、铁蛋白、补体和C-反应蛋白)的水平升高或斜率增加，或者肺浑浊实变、水肿、淋巴突出、间质增厚、肺栓塞、肺动脉高压、大型和中型血管壁增厚或炎症以及心脏炎症或扩大或心力衰竭的程度或分布增加的转变来划分。在此期间，可以施用如本文所披露的药理剂和组合作为限制、包含或抑制炎性/免疫介导的损伤并且限制与SARS2相关的肺损伤的进展的手段，如上文在生理功能和结构上所述。这种药物可以在无症状、轻度、中度和重度SARS2疾病患者中施用。理想地，在这种从原发性病毒介导的肺损伤至免疫介导的肺损伤过渡的4-7天内(感染的急性期)。

在病毒PCR SARS-CoV-2感染确认后的感染急性期早期，用信必可(Symbicort)治疗具有轻度临床新冠症状的患者，每天两次——从初始SARS2 rt-PCR阳性测试开始，吸入性皮质类固醇(布地奈德160)和长效β2激动剂(福莫特罗4.5)，确认了他们的SARS2感染。在出院前和出院时的临床期间，此患者接受了2周的治疗，并持续维持数周，之后停止用药。

在临床严重程度达到峰值后的感染过程后期，用Advair100/50治疗类似但患有中度至重度疾病(CRP LDH和铁蛋白水平相对于医院标准参考值明显升高)的患者，每天两次——除了支持性药物和治疗之外，吸入性皮质类固醇(氟替卡松)和β2激动剂(沙美特罗)。此患者在临床期间接受了治疗，并且然后维持这种疗法6周，然后逐渐减量至根据需要的基础。在3个月和4个月时，两位患者分别报告并注意到，相对于未接受类似治疗的其他患者，PFT显著降低了肺功能的丧失，并且通过放射成像没有持久结构变化的证据。相比之下，类似的患者以及无症状的患者表现为容量损失和轻度至中度肺纤维化、容量和储备损失20％-30％，以及劳力性呼吸困难、疲劳和明显的气道反应过度增加。

实例2.

吸入性皮质类固醇和β2肾上腺素受体激动剂疗法在急性期后期间维持肺功能和结构、改善肺活量和劳力性耐量，并且减轻或防止因SARS2导致的肺功能和肺结构随着时间的推移的进行性丧失。此过渡期可以通过多种方式确定，包括但不限于实验室、血清、尿液、粪便、痰、成像、支气管灌洗、基因组或基于组织的测试。当成像(例如，胸部X射线、CT扫描或MRI)上的峰值结构发现从峰值严重程度减少约50％或更多时，和/或当实验室值连续2天呈下降趋势和/或现在接近或低于铁蛋白、LDH和CRP的正常值上限时，和/或当氧气需求和支持从峰值严重程度/需求减少50％或更多时，这种过渡典型地(但不是唯一)在临床上发生。在此期间，可以施用如本文所披露的药理剂和组合以限制、包含、改善或抑制炎性/免疫介导的损伤并且限制与SARS2相关的肺损伤的进展，如上文在生理、功能和结构上所述。这可以在无症状、轻度、中度和重度SARS2疾病患者中施用。

在从确认COVID诊断时开始的第一周结束时，用信必可治疗具有轻度临床COVID症状的患者，每天两次——吸入性皮质类固醇(布地奈德160)和长效β2激动剂(福莫特罗4.5)。在出院前和出院时的临床期间，此患者接受了2周的治疗，之后停止用药。

在第10天用Advair 100/50治疗类似患者，每天两次——吸入性皮质类固醇(氟替卡松)和β2激动剂(沙美特罗)。此患者在临床期间接受了治疗，并且然后维持这种疗法2周，然后逐渐减量至根据需要的基础。在3个月和4个月时，两位患者分别报告并注意到，PFT显著降低了肺功能的丧失，并且通过放射成像没有持久结构变化的证据。相比之下，类似的患者以及一些没有接受类似治疗的无症状的患者表现为容量损失和轻度至中度肺纤维化、容量和储备损失20％-30％，以及劳力性呼吸困难和气道反应过度增加。

实例3.

在先前感染SARS2并且因严重感染而导致明显肺功能和结构损失的患者中，吡非尼酮和尼达尼布疗法在急性期后期间减轻功能性和结构性肺损失、保护肺功能和结构，并且可以改善肺容量和劳力性耐量。此过渡期可以通过多种方式确定，包括但不限于实验室、血清、尿液、粪便、痰、支气管灌洗、成像、基因组或基于组织的测试。在一个实施例中，这些患者还可以被表征为由于肺病，延长的通气，ECMO病程，住院期间LDH或铁蛋白或CRP的高峰值高于正常值上限1.5倍，肺容量或肺储备损失>30％，通过CT成像、MRI、PET成像或胸部X射线看到明显的瘢痕化和/或纤维化，如通过上述客观生理和功能评估所评估的生理和功能测量的显著降低，和/或任何此类测量随着时间的推移的进行性或恶化模式而导致住院时间延长的那些患者。在此期间，可以施用如本文所披露的药理剂和组合以限制、包含或抑制或减少这种损伤并且限制与严重SARS2相关的肺损伤的进展，如上文在生理功能和结构上所述。在出院后1个月开始，用吡非尼酮治疗具有严重的临床COVID症状和严重的肺损伤，并且通过客观测试肺储备损失>40％的患者。在3个月时，通过高分辨率CT(HRCT)成像观察到PFT的改善和结构性肺损伤进展的减少。对肺储备损失50％的类似患者进行了治疗。出院后两个月显示轻微的结构损伤和生理测试，并且患者开始服用尼达尼布。在4个月时，结构和生理的衰退似乎都稳定下来并停止了。

实例4.

Ramakrishnan等人,Inhaled budesonide in the treatment of early COVID-19illness:a randomized controlled trial[吸入性布地奈德治疗早期COVID-19疾患：一项随机对照试验],medRxiv预印本,https://doi.org/10.1101/2021.02.04.21251134(2021年2月8日最后更新)报告称，在轻度COVID症状发作的7天内，对19-79岁的成人每天两次施用800μg吸入性布地奈德降低了需要紧急医疗护理的可能性，并缩短了恢复时间。

布地奈德是普米克都保(PULMICORT TURBUHALER)(布地奈德)200μg的活性组分，是一种皮质类固醇，化学命名为(RS)-11β,16α,17,21-四羟基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮环16,17-缩醛(含丁醛)。布地奈德作为两种差向异构体(22R和22S)的混合物提供。布地奈德适用于哮喘的维持治疗，作为成人和6岁或以上儿童患者的预防性疗法。它还适用于需要口服皮质类固醇治疗哮喘的患者。成人的起始剂量为200-400μg BID，并增加到400μg BID，或者从400-800μg BID开始，并增加到800μg BID。儿童的数量较低，从200μg或400μg BID开始，并且建议增加到400μg BID。参见Pulmocort Turbuhaler,https://www.rxlist.com/pulmicort-turbuhaler-drug.htm(2021年3月4日最后查看)。

患者症状通过自我报告评价来测量，如普通感冒问卷(CCQ)，这是一种由亨特医学研究所(Hunter Medical Research Institute)开发的指标，其记录全身、鼻腔、咽喉和胸部感冒样症状并且基于严重程度对其进行评分，以及流感患者报告结果

这是一种由

开发的32项工具，其评估全身流感样症状的严重程度。另外，通过由训练有素的临床工作人员使用鼻咽拭子获得的脉搏血氧计读数、体温和SARS-CoV-2病毒载量直接评估患者状况。

在一项仅用吸入性布地奈德(BUD)治疗的70名患者的研究中，一名参与者需要医疗干预。在接受常规临床治疗的69名患者的对照组(“常规护理”，或UC)中，10名参与者需要干预。BUD小组的患者自我报告的临床恢复比UC小组的患者快一天。在治疗的第14天，10％的BUD参与者出现了自我报告的症状，而UC参与者为30％。

主要结果发生在UC小组的10名参与者相比于BUD小组的1名参与者(比例差异为0.131，95％ CI(0.043，0.218)，p＝0.004)中，表明BUD的相对风险降低了90％。自我报告的临床恢复在BUD比UC快1天(中位数为7天相比于8天，logrank检验p＝0.007)。BUD和UC小组的平均恢复时间分别为8天和11天。在第14天，随机分配到BUD的参与者中有10％(n＝7)出现自我报告的症状，而随机分配到UC的参与者中有30％(n＝21)出现自我报告的症状(比例差异为0.204，p＝0.003)。如通过

用户手册所定义，在第14天，BUD和UC小组的症状消退率分别为82％和72％(p＝0.166)。在BUD和UC小组中，通过

测量的症状消退的中位时间分别为3天和4天(logrank检验p＝0.080)。在BUD和UC中，第0天和第14天之间的

总评分的平均变化(95％ CI)分别为-0.65(-0.80至-0.50)和-0.54(-0.69至-0.40)(平均差异为-0.10，差异的95％ CI为-0.21至-0.00，p＝0.044)。

域显示，系统性症状在BUD中明显大于UC(补充表3)。在BUD和UC中，第0天和第14天之间的CCQ总评分的平均变化分别为-0.49(-0.63至-0.35)和-0.37(-0.51，-0.24)(平均差异为-0.12(-0.21至-0.02)，p＝0.016)。在一项“虚拟孪生(virtual twin)”研究设计中，随机模拟显示每日优势比达到主要结果，其中BUD减少了3000％。

可以看出，吸入性布地奈德降低了需要紧急护理、急诊科会诊或住院的可能性。给予短时间的吸入性糖皮质激素、布地奈德可以有效治疗成人的早期COVID-19疾病。临床恶化相对减少了90％，此效果与COVID-19疫苗接种后观察到的功效相当。广泛的纳入标准使本研究干预与全球卫生保健系统相关。在COVID-19中，发热(一种已知的不良预后标志)更快消退，并且自我报告和问卷报告的症状更快消退。与常规护理相比，在布地奈德疗法后第14天和第28天出现持续性COVID-19症状的参与者较少。

通过自我测量，用布地奈德治疗的患者具有较不严重的疾病，对医院访视的需要减少了90％，在第14天和第28天减少了症状，如发热、疲劳、气短。本研究为实际患者提供了直接的临床支持，以了解吸入性类固醇对于降低COVID诱导的疾病严重程度和/或后遗症的益处。

实例5.

Arnold等人,Patient outcomes after hospitalization with COVID-19andimplications for follow-up:results from a prospective UK cohort[因COVID-19住院后的患者结果以及对随访的影响：来自前瞻性英国队列的结果],0Thorax[胸腔]1-4(2020)报告了一项针对18-94岁经实验室确认SARS-CoV-2感染的成人的研究，该研究发现大量个体在首次发病几个月后经历了持续症状和健康相关生活质量(HRQoL)下降。调查的症状包括疲劳、味觉或嗅觉丧失(嗅觉缺失)、头和身体疼痛、呼吸困难、咽喉痛、咳嗽、流鼻涕、腹泻、出汗、皮疹、寒战、发热和恶心。总共177名个体参与了该调查。11名个体无症状，150名个体经历了轻度疾患，并且16名个体患有中度或重度疾病，在最初的感染阶段需要住院治疗。同时调查一组21名健康个体作为对照。

对患者进行了随访，其中位数为入院后83天(IQR 74-88天)和COVID-19症状发作后90天(IQR 80-97天)。81名(74％)患者报告了至少一种持续症状：39％呼吸急促、39％疲劳和24％失眠(参见图1)。轻度COVID-19组中有16名(59％)患者报告了持续症状，而在中度和重度组中分别为49名(75％)和16名(89％)。

在15/110名(14％)随访射线照片异常的患者(中度组n＝10，重度组n＝5)中，有两名患者入院时恶化，射线照相严重程度评分较高(两者先前均已知患有间质性肺病)。所见结果包括实变(1名患者)、网状(8名患者)、肺不张(肺萎陷，5名患者)和胸腔积液(1名患者)。在基线时，9名患者中2名患有中度疾病的患者出现纤维化改变(其他HRCT结果：正常(4名)、轻微持续性毛玻璃样改变(2名)、胸腔积液(1名))。11名患者进行了限制性肺量计法，并且15名患者在STS测试中具有明显的去饱和，所有患者都属于重度或中度组(参见在线补充材料)。SF-36评分显示，与年龄匹配的群体标准相比，所有领域中报告的健康状况均有所下降。

随访调查在首次发病后的中位范围169天(31-300天)内完成。约30％的个体报告了持续的症状。65岁及以上的患者报告持续症状的比率略高(43.3％)。最常见的症状是疲劳(13.6％)和嗅觉缺失(13.6％)。总共51名门诊和住院患者(30.7％)相比于4名健康/无症状患者(12.5％)报告的HRQoL比基线差。这些发现支持了在COVID-19感染后存在持续的后遗症，甚至在轻度和无症状的病例中，与健康对照相比长达6个月。

实例6.

Logue等人,Sequelae in Adults at 6Months After COVID-19Infection[COVID-19感染后6个月时成人的后遗症],4JAMA Network Open[美国医学会杂志网络公开]1-4(2021)(可在https://jamanetwork.com/journals/jamanetworkopen/fullarticle/2776560上查阅)报告了一项针对英国32-71岁经实验室确认SARS-CoV-2感染的成人(需要住院治疗)的研究，该研究发现诊断后3个月仍有症状的比例很大。在诊断时招募患者并且记录他们的基线人口统计数据、合并症和血液检测结果。入院后8-12周在呼吸门诊进行随访。施用了胸片、肺量计法、运动测试、血液检测以及生活质量和心理健康问卷，以确定任何异常的严重程度和性质。基于他们的疾病严重程度(轻度、中度或重度)将患者分为不同的组。

在110名患者中，81名(74％)报告了至少一种持续症状。最常见的是疲劳(39％)、呼吸急促(39％)和失眠(24％)。持续症状的可能性与疾患的严重程度成比例增加。15名患者在随访中出现异常射线照片，其中2名患者在住院时的初始状况恶化。11名患者进行了限制性肺量计法，并且15名患者在运动测试中表现出明显的去饱和，所有患者都来自中度和重度疾患组。血液检测揭示，35名在入院时肝和肾功能明显紊乱的患者在随访时大部分(91％)恢复到基线。与年龄匹配的群体标准相比，健康相关生活质量(HRQoL)评分在所有领域中均有所下降。

实例7.

Huang等人,6-month consequences of COVID-19in patients discharged fromhospital:a cohort study[出院患者中COVID-19的6个月结果：一项队列研究],367TheLancet[柳叶刀]220-232(2021)报告了一项针对中国湖北省武汉市47-65岁经实验室确认SARS-CoV-2感染的成人(需要住院治疗)的队列研究，该研究发现大量患者在首次发病后6个月展现持续症状。从2020年1月7日至2020年5月29日期间从金银潭医院(Jin Yin-tanHospital)出院的患者中招募患者。在金银潭医院的门诊进行随访访视。

所有患者都接受了一系列问卷，以评价症状和HRQoL，进行了体格检查和步行测试，并接受了血液检测。另外，使用分层抽样程序，基于患者疾病的严重程度选择患者进行肺功能测试、超声波和高分辨率胸部计算机断层(CT)扫描。测试了洛匹那韦-利托那韦治疗对临床恢复时间的影响的患者(加入了中国(LOTUS China)洛匹那韦抑制SARS-CoV-2试验)接受了SARS-CoV-2抗体测试。

总共1733名患者加入了该研究，76％在随访中报告了至少一种症状。疲劳或肌肉无力(63％)、睡眠困难(26％)和脱发(22％)是最常见的报告症状。23％的患者报告了焦虑或抑郁。六分钟步行测试显示，23％的患者表现出步行距离短于其年龄组正常范围的下限。肺功能测试显示，患有最严重疾病的患者(需要高流量鼻导管或通气的那些患者)展现出比没有最严重疾病的那些患者(27％)高得多的弥散障碍率(56％)。胸部CT扫描揭示，所有患者中的约一半(53％)展现出至少一种异常CT模式，其中总体CT评分随着疾病的严重程度成比例增加。在加入LOTUS China试验的94名患者中，随访时他们的血清阳性和中和血液抗体的中位滴度(分别为58.5％和10.0)显著低于急性期(分别为96.2％和19.0)。

相当比例的参与者(不同严重程度等级的22％-56％)在症状发后作6个月具有肺弥散异常。这一发现与最常见的异常CT模式一致，是肺间质改变(GGO和不规则线条)，这与SARS27或流感的长期肺部表现类似。然而，Huang的研究结果并没有表明，基于肺功能评估或胸部成像，皮质类固醇可以加速肺损伤的恢复。

实例8.

一项针对来自香港的患有COVID-19的中位年龄为49岁(IQR27岁)的成人的研究发现，超过一半的无症状或轻度病例的患者在活动性感染期间表现出胸片(CXR)异常。这些发现还与诊断时的基线逆转录酶-聚合酶链反应(RT-PCR)SARS-CoV-2测试直接相关。如通过RT-PCR循环阈值所测量，病毒载量较高的患者在病毒恢复后3个月时出现这些后遗症的风险明显较高。

研究参与者是2020年2月至8月期间从SARS-CoV-2感染恢复的RT-PCR阳性患者。这些患者在初始诊断时、活动性感染隔离期间以及在恢复和出院后≥3个月时进行了临床和CXR评价。3个月的随访包括在恢复和出院后≥3个月完成的门诊访视，由医疗保健专业人员进行面对面评价。记录这次随访访视和诊断时以及恢复时报告的特定症状。将在最初阳性RT-PCR测试的24小时内、在活动性感染期间，以及在门诊随访3个月时，在后前或前后投影中进行的CXR用于分析。

在初次就诊时，使用由世界卫生组织(WHO)R&D蓝图专家组推荐的顺序量表评估COVID-19临床严重程度。顺序量表类别为：0＝没有感染的临床或病毒学证据；1＝没有活动限制；2＝活动的限制；3＝住院但不需要氧疗法；4＝住院并且需要通过面罩或鼻套管吸氧；5＝需要无创通气或使用高流量氧气；6＝需要插管和机械通气；7＝需要通气和另外的器官支持；以及8＝死亡。对于这项研究，评分≤3被定义为轻度或无症状疾病。3个月的随访包括在恢复和出院后≥3个月完成的门诊访视，由医疗保健专业人员进行面对面评价。记录这次随访访视和诊断时以及恢复时报告的特定症状。

总共168名患者满足研究标准。22名患者(13.1％)在就诊时无症状，其中20名患者在整个病毒感染过程中保持无症状。诊断时最常见的症状是有症状患者的呼吸道症状(58.9％)，如咳嗽和发热(42.3％)。在3个月的随访中，22名(13.1％)患者具有持续症状，其中呼吸道症状是最常见的(45.5％)。在这22名患者中，15名(68％)在初始诊断时RT-PCR循环阈值<25，表明初始病毒载量高。

在活动性感染期间，85名(50.6％)患者最终出现异常CXR。在3个月的随访中，20名(11.9％)患者具有持续异常CXR结果。22名在诊断时无症状的患者中有3名(13.6％)在3个月时具有持续的CXR异常，占20名3个月随访CXR异常患者中的3名(15.0％)。所有20名3个月CXR异常的患者在活动性感染期间也具有异常CXR。

总之，所有患者中的约12％在从病毒感染中初始恢复后三个月具有持续的异常和症状。约50％的轻度和无症状COVID-19患者在活动性感染期间具有异常CXR。在诊断时CXR异常的轻度和无症状患者中的25％在3个月随访时发现具有持续的CXR异常。RT-PCR循环阈值<25和最大CXR严重程度评分大于1分别预测了3个月随访时的症状和CXR异常。

在初始RT-PCR循环阈值和3个月随访时的CXR结果之间未鉴定到相关性。事实上，在活动性感染期间用类固醇治疗的12名轻度和无症状COVID-19患者中，仅2名在初始病毒恢复后3个月继续具有持续症状。类似地，在用类固醇治疗的12名具有中度或重度感染的患者中，仅3名继续具有持续异常，这表明两个患者组的肺都受到了损伤，如病毒后3个月时的胸部成像所示。

COVID-19后患者没有表现出哮喘或病毒后反应性气道。前述实例中没有一个用典型的词或短语描述了他们的发现，这些词或短语与哮喘-疲劳、劳力性呼吸困难、气短、气道反应过度、支气管痉挛或患有哮喘或COPD的患者的其他身体描述相一致。因此，仅基于患者的症状，医师将不会考虑在感染期间或在初始恢复后使用吸入性类固醇来治疗病毒症状。

同样众所周知且广为接受的是，不应对没有哮喘或COPD的患者给药吸入性类固醇。一个突出的原因是长期使用的副作用。例如，Hanania,N.等人,Adverse Effects ofInhaled Corticosteroids[吸入性皮质类固醇的不良反应],98Am.J.Med.[美国医学杂志]196-208(1995)指出，虽然吸入性类固醇可以治疗哮喘，但由于副作用，包括肾上腺抑制、骨质流失、皮肤变薄、白内障形成增加、儿童线性生长下降、代谢变化和行为异常，应将它们的使用和剂量最小化。

另一个原因是吸入性类固醇不能有效治疗急性病毒性呼吸道感染，即使是在哮喘患者中。Doull,IJM等人,Effect of inhaled corticosteroids on episodes ofwheezing associated with viral infection in school age children:randomiseddouble blind placebo controlled trial[吸入性皮质类固醇对学龄儿童病毒感染相关喘息发作的影响：随机双盲安慰剂对照试验],315BMJ[英国医学杂志]doi:https://doi.org/10.1136/bmj.315.7112.858(1997年10月4日最后更新)报告了一项研究，该研究表明，在患有哮喘和病毒感染的儿童中，吸入性类固醇对于减少病毒相关的喘息没有明显益处。系统性皮质类固醇减少了成人与此类喘息相关的疾患，但在年幼儿童中，无论是在症状发作时给予还是连续给予，吸入性皮质类固醇的益处都很小。因此，在学习本文披露的治疗方法之前，本领域技术人员将不会通过向受试者施用有效量的一种或多种皮质类固醇(如吸入性布地奈德)，来治疗受试者的肺部疾病或症状，该肺部疾病或症状是受试者先前暴露于SARS-CoV-2的结果。

提供以上列出的详细描述是为了帮助本领域的技术人员实践本披露。然而，本文描述和要求权利的本披露的范围并不受本文所披露的具体实施例的限制，因为这些实施例旨在阐明本披露的若干方面。任何等效的实施例都旨在处于本披露的范围之内。事实上，除了本文所示和所述的那些，本披露的各种修改根据前面描述对于本领域技术人员来说也将变得清楚，这些修改并不偏离本发明发现的精神或范围。此类修改也旨在落入所附权利要求的范围之内。

对专利、专利文献、文章和互联网引用的所有参考文献都出于所有目的通过援引以其整体并入。

Claims (30)

1.一种治疗肺部疾病的方法，所述肺部疾病是受试者先前暴露于严重急性呼吸综合征冠状病毒-2(SARS-CoV-2)的结果，所述方法包括向所述受试者施用有效量的一种或多种皮质类固醇。

2.如权利要求1所述的方法，其中所述一种或多种皮质类固醇选自氢化可的松、甲泼尼龙、布地奈德、倍氯米松、氟替卡松、糠酸氟替卡松、丙酸氟替卡松、莫米松、糠酸莫米松和伐莫龙。

3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述一种或多种皮质类固醇是布地奈德。

4.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述一种或多种皮质类固醇每天施用两次。

5.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述一种或多种皮质类固醇在暴露于SARS-CoV-2之后、初始恢复之前立即施用。

6.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述一种或多种皮质类固醇在初始恢复之后施用。

7.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中将所述一种或多种皮质类固醇连续施用一段时间。

8.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中当所述受试者表现出由先前暴露于所述SARS-CoV-2导致的症状时，在初始恢复之后或在所述受试者参与可能导致所述症状的活动之前，施用所述一种或多种皮质类固醇。

9.如权利要求1-8中任一项所述的方法，其进一步包括施用一种或多种白三烯拮抗剂。

10.如权利要求9所述的方法，其中所述一种或多种白三烯拮抗剂选自扎鲁司特、孟鲁司特和齐留通。

11.如权利要求1-10中任一项所述的方法，其进一步包括施用一种或多种β-激动剂。

12.如权利要求1-11中任一项所述的方法，其进一步包括施用一种或多种甲基黄嘌呤。

13.如权利要求12所述的方法，其中所述甲基黄嘌呤选自茶碱、二羟丙茶碱和氨茶碱。

14.如权利要求1-12中任一项所述的方法，其进一步包括施用一种或多种支气管扩张剂。

15.如权利要求14所述的方法，其中所述一种或多种支气管扩张剂包括抗胆碱药。

16.如权利要求14所述的方法，其中所述一种或多种支气管扩张剂包括抗毒蕈碱药。

17.如权利要求16所述的方法，其中所述抗毒蕈碱药选自噻托溴铵、异丙托铵、阿地溴铵、格隆溴铵、和/或其盐。

18.如权利要求14所述的方法，其中所述一种或多种支气管扩张剂包括β-2激动剂。

19.如权利要求18所述的方法，其中所述β-2激动剂选自舒喘宁、沙丁胺醇、沙美特罗和福莫特罗。

20.如权利要求1-19中任一项所述的方法，其中通过所述SARS-CoV-2的阳性滴度、通过针对所述SARS-CoV-2的抗体的阳性滴度、或者通过一种或多种与SARS-CoV-2感染相关的公认临床症状来证实所述受试者对所述SARS-CoV-2病毒的暴露。

21.如权利要求20所述的方法，其中一种或多种公认临床症状选自咳嗽、气短、呼吸困难、哮喘、发热、寒战、反复颤抖、肌肉疼痛、头痛、咽喉痛、味觉丧失、嗅觉丧失、血液凝固、中风、冻疮和冻烂肿疮。

22.一种减少症状、延迟症状发作或预防症状的方法，所述症状是受试者先前暴露于严重急性呼吸综合征冠状病毒-2(SARS-CoV-2)的结果，所述方法包括向所述受试者施用有效量的一种或多种皮质类固醇。

23.如权利要求22所述的方法，其中所述一种或多种皮质类固醇选自氢化可的松、甲泼尼龙、布地奈德、倍氯米松、氟替卡松、糠酸氟替卡松、丙酸氟替卡松、莫米松、糠酸莫米松和伐莫龙。

24.如权利要求23所述的方法，其中所述一种或多种皮质类固醇是布地奈德。

25.如权利要求22-24中任一项所述的方法，其中所述一种或多种皮质类固醇每天施用两次。

26.如权利要求22-25中任一项所述的方法，其中所述症状选自咳嗽、气短、呼吸困难、哮喘、发热、寒战、反复颤抖、肌肉疼痛、头痛、咽喉痛、味觉丧失、嗅觉丧失、血液凝固、中风、冻疮和冻烂肿疮。

27.如权利要求22-26中任一项所述的方法，其中所述一种或多种皮质类固醇在暴露于SARS-CoV-2之后、初始恢复之前立即施用。

28.如权利要求22-27中任一项所述的方法，其中所述一种或多种皮质类固醇在初始恢复之后施用。

29.如权利要求22-28中任一项所述的方法，其中将所述一种或多种皮质类固醇连续施用一段时间。

30.如权利要求22-30中任一项所述的方法，其中当所述受试者表现出由先前暴露于所述SARS-CoV-2导致的症状时，在初始恢复之后或在所述受试者参与可能导致所述症状的活动之前，施用所述一种或多种皮质类固醇。