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ES2331220B1 - Nuevos compuestos como antagonistas de los receptores a1 de adenosina. - Google Patents

Nuevos compuestos como antagonistas de los receptores a1 de adenosina. Download PDF

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ES2331220B1 ES200702643A ES200702643A ES2331220B1 ES 2331220 B1 ES2331220 B1 ES 2331220B1 ES 200702643 A ES200702643 A ES 200702643A ES 200702643 A ES200702643 A ES 200702643A ES 2331220 B1 ES2331220 B1 ES 2331220B1
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Abstract

Nuevos compuestos como antagonistas de los receptores A_{1} de adenosina.
Estos compuestos corresponden a la fórmula (I), donde: R^{1} representa un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por átomos de halógeno, alquilo inferior, lineal o ramificado, sustituido opcionalmente, cicloalquilo, alcoxi inferior, lineal o ramificado, ciano, CO_{2}R', siendo R' un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior, lineal o ramificado; R^{2} representa: a) un grupo alquilo de 3 a 8 átomos de carbono, lineal o ramificado, que está sustituido por uno o más grupos carboxilos (-COOH) y sustituido opcionalmente por átomos de halógeno; b) un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos carboxilos (-COOH) y opcionalmente sustituido por átomos de halógeno; c) un grupo alquilcicloalquilo o cicloalquilalquilo, que está sustituido opcionalmente por uno o más grupos carboxilos (-COOH) y sustituidoopcionalmente por átomos de halógeno.

Description

Nuevos compuestos como antagonistas de los receptores A_{1} de adenosina.
Campo de la invención
La presente invención se refiere entonces a nuevos compuestos derivados del 2-amino-5-ciano-1,3-tiazol como antagonistas selectivos del receptor A_{1} de adenosina. Otros objetivos de la presente invención son proporcionar un procedimiento para preparar dichos compuestos; composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de dichos compuestos; el uso de los compuestos en la fabricación de un medicamento para tratar afecciones patológicas o enfermedades que pueden mejorar por antagonismo del receptor de adenosina A_{1}, concretamente enfermedades tales como la insuficiencia cardiaca, el fallo renal agudo, el asma, la hipertensión arterial o la hipotensión
intradialítica.
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Estado de la técnica
Los efectos de la adenosina están mediados a través de al menos cuatro receptores de membrana específicos que se clasifican como receptores A_{1}, A_{2A}, A_{2B} y A_{3} y pertenecen a la familia de los receptores acoplados a proteínas G. Los receptores A_{1}, y A_{3} disminuyen los niveles de cAMP celular mediante su acoplamiento a las proteínas G_{i} que inhiben la adenilato ciclasa. En contraste, los receptores A_{2A}, y A_{2B} se acoplan a las proteínas GS que activan la adenilato ciclasa e incrementan los niveles de cAMP intracelular. A través de dichos receptores, la adenosina regula un amplio abanico de funciones fisiológicas.
Así, en el sistema cardiovascular la activación de los receptores A_{1} protege a los tejidos cardíacos de los efectos de la isquemia y la hipoxia. Un efecto protector similar se produce mediante el antagonismo de los receptores A_{2A} que mejora las respuestas adrenérgicas inducidas por los receptores A_{1} y puede ser de utilidad en el tratamiento de la isquemia aguda de miocardio y de las arritmias supraventriculares (Norton GR et al. Am J Physiol. 1999; 276(2 Pt2):H341-9; Auchampach JA, Bolli R. Am J Physiol. 1999; 276(3 Pt 2):H1113-6).
En el riñón, la adenosina ejerce una acción bifásica, induciendo vasodilatación a altas concentraciones y vasoconstricción a bajas concentraciones. Por ello, la adenosina juega un papel en la patogénesis de algunas formas de fallo renal agudo que pueden ser mejoradas por antagonismo de los receptores A, (Costello-Boerrigter LC, et al. Med Clin North Am. 2003 Mar; 87(2): 475-91; Gottlieb SS., Drugs 2001; 61(10): 1387-93).
Existen varios estudios clínicos y preclínicos que demuestran la efectividad de los antagonistas selectivos del receptor Al como diurético para tratar enfermedades como la hipertensión o la insuficiencia cardíaca o el fallo renal agudo (Expert Opin. Investg. Drugs; 2002; 11(11): 1553-62; Circulation. 2002; 105: 1348-53; J. Med. Chem.; 1999, 42(5): 779-83).
Por otra parte, en el sistema respiratorio la adenosina induce broncoconstricción, modula la inflamación de las vías respiratorias y promueve la quimiotaxis de los neutrófilos. Por ello, los antagonistas de adenosina, y particularmente del receptor A1 de adenosina serían particularmente útiles en el tratamiento del asma (J. Pharmacol. Exp. Ther. 2005; 315 (1): 329-36).
Diferentes derivados de 2-amino-1,3-tiazoles han sido sintetizados y descritos como antagonistas de los receptores de adenosina (W09964418; WO0242298; WO05063743; J. Med. Chem. 2001, 44: 749-62).
Los autores de la presente invención han encontrado ahora que si se introduce un grupo ciano en la posición 5 de los 2-amino-1,3-tiazoles se obtienen nuevos compuestos que no solo son potentes antagonistas del receptor humano de adenosina A_{1}, sino que son muy selectivos frente a los otros receptores humanos de adenosina A_{2a}, A_{3} y A_{2b}. Además, si al grupo amino de los 2-amino-1,3-tiazoles se enlaza en forma de amidas con determinados ácidos dicarboxílicos y policarboxílicos, se obtienen antagonistas potentes y selectivos del receptor A1 de adenosina, que contienen un grupo COOH libre. Este grupo le confiere a estos derivados y sus sales una buena solubilidad en agua. Esta última propiedad hace que: a) la biodisponibilidad oral de estos derivados sea alta y b) facilita también su posible administración intravenosa.
\newpage
Objeto de la invención
La presente invención se refiere a nuevos derivados del 2-amino-5-ciano-1,3-tiazol de fórmula (I)
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1 
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en la que:
-
\vtcortauna R^{1} representa un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por átomos de halógeno, alquilo inferior, lineal o ramificado, sustituido opcionalmente, cicloalquilo, alcoxi inferior, lineal o ramificado, ciano, -CO_{2}R', en las que R' representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior, lineal o ramificado;
-
\vtcortauna R^{2} representa:
a)
un grupo alquilo de 3 a 8 átomos de carbono, lineal o ramificado, que está sustituido por uno o más de grupos carboxilos (-COOH) y sustituido opcionalmente por átomos de halógeno
b)
Un grupo cicloalquilo, que está sustituido por uno o mas grupos carboxilos (-COOH) y sustituido opcionalmente por átomos de halógeno sustituido por uno o más de grupos carboxilos (-COOH) y sustituido opcionalmente por átomos de halógeno
c)
Un grupo cicloalquilalquilo o alquilcicloalquilo, que esta sustituido por uno o más grupos carboxilos (-COOH) y sustituido opcionalmente por átomos de halógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
Otros aspectos de la presente invención son: a) sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos b) composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de dichos compuestos, c) el uso de dichos compuestos en la preparación de un medicamento para tratar enfermedades que pueden mejorar por antagonismo de un receptor de adenosina A_{1} d) procedimientos de tratamiento de enfermedades que pueden mejorar por antagonismo de un receptor de adenosina comprendiendo dichos procedimientos la administración de los compuestos de la invención a un sujeto que necesite el tratamiento.
Tal y como se usa en la presente memoria descriptiva, el término grupo alquilo incluye radicales lineales o ramificados, sustituidos opcionalmente, que tienen de 3 a 8, preferiblemente de 3 a 6 a átomos de carbono.
Los ejemplos incluyen radicales metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, sec-butilo y tert-butilo, n-pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, isopentilo, 1-etilpropilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, n-hexilo, 1-etilbutilo, 2-etilbutilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo e iso-hexilo.
Tal y como se usa en la presente memoria descriptiva, el término cicloalquilo incluye cicloalquilos saturados o monoinsaturados que contienen de 3 a 12, preferiblemente de 3 a 8 átomos de carbono.
Tal y como se usa en la presente memoria descriptiva, el término alcoxi inferior incluye radicales que contienen el grupo oxi, lineales o ramificados, sustituidos opcionalmente, que tienen cada uno partes alquilo de 1 a 8, preferiblemente de 1 a 6 y más preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono.
Los radicales alcoxi preferidos incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, sec-butoxi, t-butoxi, trifluorometoxi, difluorometoxi, hidroximetoxi, 2-hidroxietoxi o 2-hidroxipropoxi.
Tal y como se usa en la presente memoria descriptiva, el término radical arilo incluye, típicamente, un radical arilo C_{5}-C_{14} monocíclico o policíclico como por ejemplo fenilo o naftilo, antranilo o fenantrilo. El preferido es fenilo. Cuando un radical arilo lleva 2 o más sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
Tal y como se usa en la presente memoria descriptiva, el término radical heteroarilo incluye, típicamente, un sistema de anillo de 5 a 14 miembros que comprende, al menos, un anillo heteroaromático y que contiene, al menos, un heteroátomos seleccionado entre O, S y N. Un radical heteroarilo puede ser un anillo sencillo o dos o más anillos condensados, conteniendo al menos uno anillo un heteroátomo.
Los ejemplos incluyen radicales piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, furilo, oxadiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, -1,3-tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, pirrolilo, piridinilo, benzo-1,3-tiazolilo, indolilo, indazolilo, purinilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, quinolizinilo, cinnolinilo, triazolilo, indolizinilo, indolinilo, isoindolinilo, isoindolilo, imidazolidinilo y pirazolilo. Los radicales preferidos son piridinilo, -1,3-tiazolilo y furanilo opcionalmente sustituidos.
Cuando un radical heteroarilo lleva 2 o más sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
Tal y como se usa en la presente memoria descriptiva, algunos de los átomos, radicales, restos, cadenas o ciclos presentes en las estructuras generales de la invención están "sustituidos opcionalmente". Esto significa que estos átomos, radicales, restos, cadenas o ciclos pueden estar insustituidos o sustituidos en cualquier posición por uno o más, por ejemplo 1, 2, 3 o 4 sustituyentes, en los que los átomos de hidrógeno unidos a los átomos, radicales, restos, cadenas o ciclos insustituidos están sustituidos por átomos, radicales, restos, cadenas o ciclos químicamente aceptables. Cuando hay presentes dos o más sustituyentes, cada sustituyente puede ser igual o diferente.
Tal y como se usa en la presente memoria descriptiva, el término átomo de halógeno incluye átomos de cloro, flúor, bromo o iodo, típicamente un átomo de flúor, cloro o bromo, más preferiblemente cloro o flúor. El término halo, cuando se usa como prefijo tiene el mismo significado.
Tal y como se usa en la presente memoria descriptiva, el término sal farmacéuticamente aceptable engloba sales con un ácido o base farmacéuticamente aceptable. Los ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen ácidos inorgánicos, por ejemplo ácido clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, difosfórico, bromhídrico, iodhídrico y nítrico y ácidos orgánicos, por ejemplo ácido cítrico, maleico, málico, mandélico, ascórbico, oxálico, succínico, tartárico, acético, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico o p-toluenosulfónico. Las bases farmacéuticamente aceptables incluyen hidróxidos de metales alcalinos (por ejemplo, sodio o potasio y metales alcalinotérreos (por ejemplo, calcio o magnesio) y bases orgánicas, por ejemplo alquilaminas, arilalquilaminas y aminas heterocíclicas.
Otras sales preferidas según la invención son compuestos de amonio cuaternario en los que se asocia un equivalente de un anión (X-) con la carga positiva del átomo de N. X- puede ser un anión de diversos ácidos minerales como por ejemplo, cloruro, bromuro, ioduro, sulfato, nitrato, fosfato o un anión de un ácido orgánico, como por ejemplo acetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartrato, malato, mandelato, trifluoracetato, metanosulfonato y p-toluenosulfonato. X- es, preferiblemente, un anión seleccionado entre cloruro, bromuro, ioduro, sulfato, nitrato, acetato, maleato, oxalato, succinato o trifluoracetato. Más preferiblemente X- es cloruro, bromuro, trifluoracetato o metanosulfonato.
Según una realización de la presente invención en los compuestos de fórmula (I), R1 representa un grupo arilo o heteroarilo monociclico seleccionado del grupo constituido por grupos fenilo, furilo, tienilo, -1,3-tiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, imidazolilo, triazolilo, pirimidinilo y piridilo; dichos grupos están sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes.
Según una realización preferida de la presente invención, en los compuestos de fórmula (I), R^{1} representa un grupo arilo o heteroarilo monocíclico seleccionado del grupo constituido por grupos fenilo, furilo, -1,3-tiazolilo y piridilo; dichos grupos están sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes.
Según una realización preferida de la presente invención, en los compuestos de fórmula (I), R^{1} representa un grupo fenilo o piridilo; dichos grupos están sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes.
Compuestos particulares individuales de la invención incluyen:
Ácido 4-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil)-4-metilpentanoico
Ácido 4-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil)butanoico
Ácido 3-(5-ciano-4-fenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil)ciclopentanocarboxílico
Ácido (1R,3S)-3-(5-ciano-4-fenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil)ciclopentanocarboxílico
Ácido cis-2-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil)ciclohexanocarboxílico
Ácido trans-2-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil)ciclohexanocarboxílico
Ácido 3-(5-ciano-4-fenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil)ciclohexanocarboxílico
Ácido cis-3-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil)ciclohexanocarboxílico
Ácido trans-3-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil)ciclohexanocarboxílico
Ácido 4-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil)ciclohexanocarboxílico
Ácido cis-4-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil)ciclohexanocarboxílico
Ácido trans-4-[5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil)ciclohexanocarboxílico
Ácido 4-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil)pentanoico
Ácido (R)-4-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil)pentanoico
Ácido (S)-4-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil)pentanoico
Ácido 3-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil)-3-metilbutanoico
Ácido 3-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil)butanoico
Ácido (R)-3-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil)butanoico
Ácido (S)-3-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil)butanoico
Ácido 4-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil)biciclo[2.2.2]octano-1-carboxílico
Ácido 3-[(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil)metil]butanoico
Ácido 5-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil)-1,3-ciclohexanodicarboxílico
Ácido 4-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil)-1,4-dimetilciclohexanocarboxílico
Ácido 3-[5-ciano-4-(3-metilfenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclohexanocarboxílico
Ácido 4-[5-ciano-4-(2-clorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]-4-metilpentanoico
Ácido 3-[5-ciano-4-(2-clorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclohexanocarboxílico
Ácido 4-[5-ciano-4-(2-clorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil)ciclohexanocarboxílico
Ácido 4-[5-ciano-4-(3-clorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]-4-metilpentanoico
Ácido 4-[5-ciano-4-(3-clorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]butanoico
Ácido cis-3-[5-ciano-4-(3-clorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclopentanocarboxílico
Ácido trans-3-[5-ciano-4-(3-clorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclopentanocarboxílico
Ácido cis-2-[5-ciano-4-(3-clorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclohexanocarboxílico
Ácido trans-2-[5-ciano-4-(3-clorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclohexanocarboxílico
Ácido cis-3-[5-ciano-4-(3-clorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclohexanocarboxílico
Ácido trans-3-[5-ciano-4-(3-clorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclohexanocarboxílico
Ácido cis-4-[5-ciano-4-(3-clorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclohexanocarboxílico
Ácido trans-4-[5-ciano-4-(3-clorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclohexanocarboxílico
Ácido 4-[5-ciano-4-(3-clorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]pentanoico
Ácido (R)-4-[5-ciano-4-(3-clorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]pentanoico
Ácido (S)-4-[5-ciano-4-(3-clorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]pentanoico
Ácido 3-[5-ciano-4-(3-clorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]-3-metilbutanoico
Ácido 3-[5-ciano-4-(3-clorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]butanoico
Ácido (R)-3-[5-ciano-4-(3-clorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]butanoico
Ácido (S)-3-[5-ciano-4-(3-clorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]butanoico
Ácido 3-[5-ciano-4-(3-clorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclohexanocarboxílico
Ácido 4-[5-ciano-4-(3-clorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclohexanocarboxílico
Ácido 4-[5-ciano-4-(3-clorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]biciclo[2.2.2]octano-1-carboxílico
Ácido 3-[5-ciano-4-(3-clorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclohexanocarboxílico
Ácido 4-[5-ciano-4-(3-clorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclohexanocarboxílico
Ácido 4-[5-ciano-4-(3-clorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]biciclo[2.2.2]octano-1-carboxílico
Ácido 4-[5-ciano-4-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]-4-metilpentanoico
Ácido 4-[5-ciano-4-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]butanoico
Ácido cis-3-[5-ciano-4-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclopentanocarboxílico
Ácido trans-3-[5-ciano-4-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclopentanocarboxílico
Ácido cis-2-[5-ciano-4-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclohexanocarboxílico
Ácido trans-2-[5-ciano-4-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclohexanocarboxílico
Ácido cis-3-[5-ciano-4-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclohexanocarboxílico
Ácido trans-3-[5-ciano-4-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclohexanocarboxílico
Ácido cis-4-[5-ciano-4-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclohexanocarboxílico
Ácido trans-4-[5-ciano-4-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclohexanocarboxílico
Ácido 4-[5-ciano-4-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]pentanoico
Ácido (R)-4-[5-ciano-4-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]pentanoico
Ácido (S)-4-[5-ciano-4-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]pentanoico
Ácido 3-[5-ciano-4-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]-3-metilbutanoico
Ácido 3-[5-ciano-4-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]butanoico
Ácido (R)-3-[5-ciano-4-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]butanoico
Ácido (S)-3-[5-ciano-4-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]butanoico
Ácido 3-[5-ciano-4-(3-triflorometilfenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclohexanocarboxílico
Ácido 4-[5-ciano-4-(3-triflorometilfenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclohexanocarboxílico
Ácido 4-[5-ciano-4-(3-triflorometilfenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]biciclo[2.2.2]octano-1-carboxílico
Ácido 3-[5-ciano-4-(4-metoxicarbonilfenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclohexanocarboxílico
Ácido 3-[5-ciano-4-piridin-4-il)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclohexanocarboxílico
Ácido 4-[5-ciano-4-(piridin-4-il)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclohexanocarboxílico
Ácido 4-[5-ciano-4-(piridin-4-il)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]biciclo[2.2.2]octano-1-carboxílico
Ácido 4-[5-ciano-4-(piridin-2-il)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]-4-metilpentanoico
Ácido 3-[5-ciano-4-(piridin-2-il)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclohexanocarboxílico
Ácido 4-[5-ciano-4-(piridin-2-il)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclohexanocarboxílico
Ácido 4-[5-ciano-4-(6-metilpiridin-2-il)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]-4-metilpentanoico
Ácido 3-[5-ciano-4-(6-metilpiridin-2-il)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclohexanocarboxílico
Ácido 4-[5-ciano-4-(6-metilpiridin-2-il)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclohexanocarboxílico
Ácido 4-[5-ciano-4-(3,5-difluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]-4-metilpentanoico
Ácido 3-[5-ciano-4-(3,5-difluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclohexanocarboxílico
Ácido 4-[5-ciano-4-(3,5-difluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclohexanocarboxílico
Ácido 3-[5-ciano-4-(2-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclohexanocarboxílico
Ácido 4-[5-ciano-4-(2-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclohexanocarboxílico
Ácido 4-[5-ciano-4-(furan-2-il)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]-4-metilpentanoico
Ácido 3-[5-ciano-4-(furan-2-il)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclohexanocarboxílico
Ácido 4-[5-ciano-4-(furan-2-il)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclohexanocarboxílico
Ácido 4-[5-ciano-4-(4-metilfuran-3-il)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]-4-metilpentanoico
Ácido 3-[5-ciano-4-(4-metilfuran-3-il)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclohexanocarboxílico
Ácido 4-[5-ciano-4-(4-metilfuran-3-il)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclohexanocarboxílico
Ácido 4-[5-ciano-4-(piridin-3-il)-1, 3-tiazol-2-ilcarbamoil]-4-metilpentanoico
Ácido 3-[5-Ciano-4-(piridin-3-il)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclohexanocarboxílico
Ácido 4-[5-Ciano-4-(piridin-3-il)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclohexanocarboxílico
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Los compuestos de la presente invención se pueden preparar mediante los procedimientos descritos a continuación.
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Esquema 1
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2 
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Las cianocetonas de formula (III) pueden obtenerse por la reacción entre derivados de ácidos comerciales de fórmula (II), donde X representa Cl, Br, alkoxilo, metoximetilamino (amida de Weinreb), o un activante de ácido carboxílico como por ejemplo N-succinimidoxilo o imidazoilo y R^{1} representa a un grupo arilo o heteroarilo como fue definido anteriormente, con ácido cianoacético o con acetonitrilo en presencia de una base. La reacción entre los derivados de ácido mencionados anteriormente con ácido cianoacético para producir 3-cianocetonas (III), se puede llevar a cabo en presencia de una base fuerte, preferiblemente butillitio en un disolvente aprótico como por ejemplo dietileter o tetrahidrofurano (Turner J., et al. Synthesis. 1983: 308-9). La reacción con acetonitrilo se puede realizar con ayuda de bases fuertes como hidruro de sodio, metóxido de sodio o tert-butóxido de sodio o potasio, en un disolvente como por ejemplo benceno, tolueno, éter etílico, tetrahidrofurano, dioxano, etanol o metanol y a una temperatura de 40ºC a 120ºC dando las 3-cianocetonas sustituidas de fórmula (III) (Dorsch M, et al. J. Am. Chem. Soc. 1932, 54: 2960-63; Turner J., et al. J. Org. Chem.. 1989; 54: 4229-31). También los nitrilos aromáticos de formula (V) donde R1 tiene el significado antes mencionado puede ser utilizado en la obtención de los oxonitrilos (III) haciéndolos reaccionar con acetonitrilo en presencia de una base fuerte como hidruro de sodio, metóxido de sodio, tert-butóxido de sodio o potasio o bis(trimetilsilil)amiduro de litio en un disolvente como tetrahidrofurano, dioxano o éter etílico (Polivka, Z, et al., Collect. Czech. Chem. Commun., 1984, 49: 621-36).
Por otra parte la bromación o cloración de las metilcetonas (I) con N-bromo- o N-clorosuccinimida da lugar a las halocetonas (IV), que al ser alquiladas con cianuro de potasio dan también las ciano cetonas sustituidas de fórmula (III) (Reidlinger, C, et al., Monatsh. Chem., 1998, 129: 1207-12; Compton, V, et al. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1992, 2029-32). Estas pueden ser sintetizadas también a través de la acilación de Friedel-Craft de los arilos o heteroarilos R^{1}-H (I.G. Farbenindustrie DE 544886).
La reacción entre las cianocetonas de fórmula (III) con iodo y tiourea a temperaturas entre 40º a 100ºC da lugar a la formación de los 2-amino-4-ciano-1,3-tiazoles de fórmula (VI) según se muestra en el esquema 2. Los compuestos de fórmula (VI) se pueden acilar mediante un acilo activado XOCR^{2}COX, como por ejemplo un cloruro de ácido (X = Cl) para dar las amidas de formula (VIII). Los cloruros de ácido de fórmula (VII) necesarios para la síntesis de las amidas de fórmula (VIII) pueden sintetizarse de forma sencilla a partir de los correspondientes ácidos carboxílicos comerciales utilizando métodos de síntesis descritos en la literatura (Burdett, K.A., Síntesis, 1991, 441-42).
\newpage
Esquema 2
3
Actividad Farmacológica Ensayo de unión competitiva a radioligando de los subtipos del receptor de Adenosina
Las membranas humanas para los receptores de adenosina recombinantes se compraron en Receptor Biology, Inc. (EE.UU.).
Los ensayos de competitividad se llevaron a cabo por incubación de las membranas a partir de receptores humanos de A_{1} transfectados a células CHO, [^{3}H]-DPCPX, tampón (HEPES 20 mM (pH=7,4), NaCl 100 mM, MgCl_{2} 10 mM, 2 unidades/ml de adenosina desaminasa), y ligando sin marcar en un volumen total de 0,2 ml durante 60 min a 25ºC. Se usó R-PIA para determinar la unión no específica. Se filtró sobre filtros Schleicher&Schuell GF/52 (impregnados previamente con un 0,5% de polietilenimina) en un colector celular Brandel. El radioligando sin unir se eliminó con 3 x 250 \mul de HEPES 20 mM (pH=7,4), NaCl 100 mM, MgCl_{2} 10 mM.
Los ensayos de competitividad frente al receptor A_{2a} se llevaron a cabo por incubación de las membranas a partir de receptores humanos de A2a transfectados a células HeLa, [^{3}H]-ZM241385, tampón (Tris-HCl 50 mM (pH=7,4), MgCl_{2} 10 mM, EDTA 1 mM, 2 unidades/ml de adenosina desaminasa), y ligando sin marcar en un volumen total de 0,2 ml durante 30 min a 25ºC. Se usó NECA para determinar la unión no específica. Se filtró sobre filtros Schleicher&Schuell GF/52 (impregnados previamente con un 0,5% de polietilenimina) en un colector celular Brandel. El radioligando sin unir se eliminó con 3 x 250 \mul de Tris-HCl 50 mM (pH=7,4), MgCl_{2} 10 mM y EDTA 1 mM.
En la Tabla 1 se muestran las constantes de inhibición del receptor A_{1} y A_{2a} de adenosina obtenidas para algunos ejemplos:
4
5 
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De los resultados anteriores puede concluirse que los compuestos de fórmula (I) reivindicados por la presente invención son antagonistas potentes del receptor A_{1} de adenosina y selectivos frente al receptor A_{2a} de adenosina.
Los derivados de la invención son útiles en el tratamiento o prevención de enfermedades que se sabe que pueden mejorar por tratamiento con un antagonista del receptor de adenosina A_{1}. Dichas enfermedades o afecciones patológicas son: hipertensión, insuficiencia cardíaca, isquemia, arritmia supraventricular, fallo renal agudo o cualquier otra enfermedad producida por la retención de fluidos, daños de reperfusión miocardial, asma, reacciones alérgicas incluyendo pero no limitadas a la rinitis, urticaria, artritis por escleroderma y otras enfermedades autoinmunes.
En consecuencia, los derivados de la invención, las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y las composiciones farmacéuticas que comprenden dicho compuesto y/o las sales del mismo, se pueden usar en un procedimiento de tratamiento de trastornos del cuerpo humano que comprende administrar a un sujeto que necesite dicho tratamiento una cantidad eficaz del derivado de 2-amino-5-ciano-1,3-tiazol de la invención o a sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención proporciona también composiciones farmacéuticas que comprenden, como ingrediente activo, al menos un derivado de 2-amino-4-ciano-1,3-tiazol de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable, como por ejemplo un vehículo o diluyente. El ingrediente activo puede comprender del 0,001% al 99% en peso, preferiblemente del 0,01% al 90% en peso de la composición, dependiendo de la naturaleza de la formulación y de si se realiza una dilución adicional antes de la aplicación. Preferiblemente, las composiciones se preparan en una forma apropiada para administración oral, tópica, nasal, rectal, percutánea o inyectable.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables que se mezclan con el compuesto activo, o las sales de dicho compuesto, para formar las composiciones de esta invención se conocen bien per se y los excipientes reales usados dependen inter alia del procedimiento pretendido de administración de las composiciones.
Las composiciones de esta invención se adaptan, preferiblemente, para administración inyectable y per os. En este caso, las composiciones para administración oral pueden tomar la forma de comprimidos, comprimidos de acción prolongada, comprimidos sublinguales, cápsulas, aerosoles para inhalación, disoluciones para inhalación, polvo seco para inhalación o preparaciones líquidas, como por ejemplo mezclas, elixires, jarabes o suspensiones, conteniendo todos ellos el compuesto de la invención; dichas preparaciones se pueden preparar mediante procedimientos conocidos en la técnica.
Los diluyentes que se pueden usar en la preparación de las composiciones incluyen los diluyentes líquidos y sólidos que son compatibles con el ingrediente activo, junto con agentes colorantes o aromatizantes, si así se desea. Los comprimidos o cápsulas pueden contener, convenientemente, entre 2 y 500 mg del ingrediente activo o la cantidad equivalente de una sal del mismo.
La composición líquida adaptada para uso oral puede estar en forma de disoluciones o suspensiones. Las disoluciones pueden ser disoluciones acuosas de una sal soluble u orto derivado del compuesto activo junto con, por ejemplo, sacarosa para formar un jarabe. Las suspensiones pueden comprender un compuesto activo insoluble de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo conjuntamente con agua, junto con un agente de suspensión o un agente aromatizante.
Las composiciones para inyección parenteral se pueden preparar a partir de sales solubles, que pueden secarse o no por congelación y que se pueden disolver en un medio acuoso exento de pirógenos u otro fluido apropiado para inyección parenteral.
Las dosis eficaces están, normalmente, en el intervalo de 2-2000 mg de ingrediente activo por día. La dosificación diaria se puede administrar en uno o más tratamientos, preferiblemente de 1 a 4 tratamientos, por día.
La presente invención se ilustra en mayor medida mediante los siguientes ejemplos. Los ejemplos sólo tienen propósito ilustrativo y no se pretende que sean limitantes.
La síntesis de los compuestos de la invención y de los intermedios que se usan en ella se ilustran mediante los siguientes Ejemplos (1 a 142), incluyendo la preparación de los intermedios, que no limitan en modo alguno el alcance de la presente invención.
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General
Reactivos, productos de partida, y disolventes fueron adquiridos de fuentes comerciales. El término "concentración" se refiere a la evaporación a vacío usando un rotavapor Büchi. Cuando se indica, los productos de reacción fueron purificados por cromatografía "flash" en silica gel (40-63 \mum) con el sistema de disolventes indicado. Los datos espectroscópicos fueron medidos en el Espectrómetro Varian Gemeni 300. Los puntos de fusión fueron medidos en un equipo Büchi 535. Los HPLC-MS fueron realizados en un instrumento Gilson equipado con una bomba de pistón Gilson 321, un degasificador a vacío Gilson 864, un módulo de inyección Gilson 189, un Gilson 1/1000 splitter, una bomba Gilson 307, un detector Gilson 170, y un detector Thermoquest Fennigan aQa.
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Método general para la síntesis de los cloruros de ácido
Los cloruros de ácido de fórmula (VII) se han sintetizado a partir de los correspondientes ácidos carboxílicos comerciales utilizando el método de síntesis descrito en la literatura (Burdett, K.A., Síntesis, 1991, 441-42). A continuación se describe la síntesis del tricloruro de ácido 1,3,5 ciclohexiltricarboxílico:
0,5 g (2,3 mmol) de ácido 1,3,5 ciclohexiltricarboxílico se suspenden en 5 ml de 1,2-dicloroetano, se añaden 0,001 g (3 \mumol) de cloruro de benziltrietilamonio y 0,562 ml (7,7 mmol) de cloruro de tionilo. La suspensión se agita a reflujo durante 16 horas. El disolvente y el exceso de cloruro de tionilo se evaporan en un rotavaporador. El cloruro de ácido así obtenido se utiliza en el próximo paso de síntesis sin purificaciones adicionales.
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Intermedio 1
2-Amino-4-fenil-1,3-tiazol-5-carbonitrilo 
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6 
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5 g (34.0 mmol) de 3-oxo-3-(3-fluorofenil)-propanonitrilo se disuelven en 30 ml de piridina y se añaden 5 g (68,0 mmol) de tiourea y 8,70 g (34,40 mmol) de iodo. La disolución se calienta durante 12 horas a 100ºC. La disolución se deja enfriar a temperatura ambiente y se vierte sobre 500 ml de agua con hielo. El precipitado resultante se filtra, se lava con agua y se recristaliza de etanol acuoso. Se obtienen 6,3 g (91%) de un sólido amarillo.
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 7.55 (m, 3H), 7.92 (d, 2H), 8.27 (s, 2H).
Los siguientes intermedios fueron sintetizados utilizando el procedimiento descrito para el intermedio 1 a partir de los oxonitrilos correspondientes.
Intermedio 2:
2-Amino-4-(3-metilfenil)-1,3-tiazol-5-carbonitrilo
\quad
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 2.35 (s, 3H), 7.31 (d, 2H), 7.82 (d, 2H), 8.21 (s, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 3:
2-Amino-4-(2-clorofenil)-1,3-tiazol-5-carbonitrilo
\quad
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 7.51 (m, 2H), 7.55 (d, 2H), 8.27 (s, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 4:
2-Amino-4-(3-clorofenil)-1,3-tiazol-5-carbonitrilo
\quad
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 7.57 (d, 2H), 7.92 (m, 2H), 8.31 (s, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 5:
2-Amino-4-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-carbonitrilo
\quad
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 7.35 (m, 1H), 7.58 (q, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.78 (m, 1H), 8.29 (s, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 6:
2-Amino-4-(4-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-carbonitrilo
\quad
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 7.36 (dd, 2H), 7.96 (dd, 2H), 8.25 (s, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 7:
2-Amino-4-(3,4-difluorofenil)-1,3-tiazol-5-carbonitrilo
\quad
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 7.44 (m, 1H), 7.56 (dq, 2H), 8.35 (s, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 8:
2-Amino-4-[3-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-5-carbonitrilo
\quad
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 7.82 (m, 2H), 8.22 (d, 2H), 8.35 (s, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 9:
2-Amino-4-[4-(metoxicarbonil)fenil]-1,3-tiazol-5-carbonitrilo
\quad
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 3.88 (s, 3H), 8.07 (m, 4H), 8.32 (s, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 10:
2-Amino-4-(piridin-4-il)-1,3-tiazol-5-carbonitrilo
\quad
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 7.83 (d, 2H), 8.36 (s, 2H), 8.74 (dd, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 11:
2-Amino-4-(piridin-2-il)-1,3-tiazol-5-carbonitrilo
\quad
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 7.46 (m, 1H), 7.93 (m, 2H), 8.23 (s, 2H), 8.67 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 12:
2-Amino-4-(6-metilpiridin-2-il)-1,3-tiazol-5-carbonitrilo
\quad
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 2.53 (s, 3H), 7.32 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.82 (t, 1H), 8.19 (s, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 13:
2-Amino-4-(3,5-difluorofenil)-1,3-tiazol-5-carbonitrilo
\quad
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 7.44 (m, 1H), 7.56 (dq, 2H), 8.35 (s, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 14:
2-Amino-4-(2-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-carbonitrilo
\quad
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 4.05 (s, 2H), 7.04 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 7.50 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 15:
2-Amino-4-(2-furan-2-il)-1,3-tiazol-5-carbonitrilo
\quad
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 4.04 (s, 2H), 6.35 (m, 2H), 7.50 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 16:
2-Amino-4-(4-metilfuran-3-il)-1,3-tiazol-5-carbonitrilo
\quad
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = .91 (s, 3H), 4.13 (s, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.34 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 17:
2-Amino-4-(piridin-3-il)-1,3-tiazol-5-carbonitrilo
\quad
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): 7.29 (m, 1H), 7.88 (m, 2H), 8.18 (s, 2H), 8.54 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos Derivados del intermedio 1 (R^{1} = PHENYL)
Ejemplo 1
Ácido 5-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil)-1,3-ciclohexanodicarboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
7
El Intermedio 1 (200 mg, 1.0 mmol) se disuelve en diclorometano (20 ml) y se le adiciona trietilmina (1 ml) y tricloruro de ácido 1,3,5 ciclohexiltricarboxílico. La solución se agita durante 12 horas a temperatura ambiente y se evapora el disolvente. El residuo se suspende en tetrahidrofurano (10 ml) y se le añade una disolución de hidróxido de potasio (1M, 3 ml) y se agita a temperatura ambiente durante 12 h. La disolución se vierte sobre 30 ml de agua fría. El precipitado resultante se filtra, y la disolución acuosa resultante se extrae varias veces con dicloromentano (3 x 10 ml), se enfría y se neutraliza con ácido clorhídrico 1M. El precipitado resultante se filtra, se lava con agua fría y se recristaliza de etanol. El produjo deseado (350 mg, 88%) se obtiene como sólido amarillo pálido.
NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 2.15 (m, 3H), 2.38 (m, 3H), 2.92 (m, 3H), 7.58 (m, 3H), 8.00 (m, 2H), 12.01 (s, 1H), 13.06 (s, 1H).
Los siguientes ejemplos fueron sintetizados utilizando el procedimiento descrito para el Ejemplo 1 a partir de los productos intermedios correspondientes usando los cloruros de ácido correspondientes en cada caso.
Ejemplo 2:
Ácido 4-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil)-4-metilpentanoico
\quad
NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.15 (s, 6H), 1.81 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 7.49 (m, 3H), 8.01 (m, 2H), 12.30 (s, 1H), 12.98 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3:
Ácido 4-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil)butanoico
\quad
NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.85 (q, 2H), 2.29 (t, 2H), 2.57 (t, 2H), 7.56 (m, 3H), 8.00 (m, 2H), 12.07 (s, 1H), 13.08 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4:
Ácido (1R,3S)-3-(5-ciano-4-fenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil)ciclopentanocarboxílico
\quad
NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.91 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 2.21 (m, 2H), 2.81 (m, 1H), 3.10 (m,1 H), 7.58 (m, 3H), 7.98 (m, 2H), 12.20 (s, 1H), 13.10 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 5:
Ácido 3-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil)ciclopentanocarboxílico
\quad
NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.66 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 2.11 (m, 2H), 2.41 (m, 1H), 2.49 (m, 1H), 7.59 (m, 3H), 7.98 (m, 2H), 12.07 (s, 1H), 13.09 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 6:
Ácido cis-2-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil)ciclohexanocarboxílico
\quad
NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.35 (m, 3H), 1.61 (m, 1H), 1.78 (m, 2H), 1.98 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 2.79 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 7.59 (m, 3H), 7.99 (m, 2H), 12.20 (s, 1H), 13.03 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 7:
Ácido trans-2-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil)ciclohexanocarboxílico
\quad
NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.36 (m, 3H), 1.60 (m, 1H), 1.78 (m, 2H), 1.99 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 3.09 (m, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.59 (m, 3H), 7.98 (m, 2H), 12.22 (s, 1H), 13.02 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 8:
Ácido cis-3-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil)ciclohexanocarboxílico
\quad
NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.34 (m, 3H), 1.46 (m, 1H), 1.90 (m, 3H), 2.07 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 7.59 (m, 3H), 7.99 (m, 2H), 12.19 (s, 1H), 13.07 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 9:
Ácido trans-3-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil)ciclohexanocarboxílico
\quad
NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.30 (m, 3H), 1.45 (m, 1H), 1.87 (m, 3H), 2.01 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 7.59 (m, 3H), 7.99 (m, 2H), 12.21 (s, 1H), 13.05 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 10:
Ácido cis-4-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil)ciclohexanocarboxílico
\quad
NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.40 (m, 4H), 1.95 (m, 4), 2.22 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.59 (m, 3H), 7.98 (m, 2H), 12.20 (s, 1H), 13.1 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 11:
Ácido trans-4-[5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil)ciclohexanocarboxílico
\quad
NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.41 (m, 4H), 1.96 (m, 4), 2.23 (m, 1H), 2.47 (m, 1H), 7.58 (d, 3H), 7.99 (m, 2H), 12.14 (s, 1H), 13.07 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 12:
Ácido 4-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil)pentanoico
\quad
NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.17 (d, 3H), 1.65 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 2.30 (m, 2H), 2.72 (m, 1H), 7.59 (m, 3H), 7.99 (m, 2H), 12.19 (s, 1H), 13.20 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 13:
Ácido (R)-4-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil)pentanoico
\quad
NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.16 (d, 3H), 1.63 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 2.29 (m, 2H), 2.71 (m, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.59 (m, 3H), 7.99 (m, 2H), 12.16 (s, 1H), 13.14 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 14:
Ácido (S)-4-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil)pentanoico
\quad
NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.17 (d, 3H), 1.66 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 2.31 (m, 2H), 2.74 (m, 1H), 7.59 (m, 3H), 7.98 (m, 2H), 12.17 (s, 1H), 13.16 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 15:
Ácido 3-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil)-3-metilbutanoico
\quad
NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.23 (s, 6H), 2.77 (s, 2H), 7.61 (m, 3H), 8.01 (m, 2H), 12.02 (s, 1H), 13.11 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 16:
Ácido 3-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil)butanoico
\quad
NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.17 (d, 3H), 2.65 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 7.59 (m, 3H), 7.98 (m, 2H), 12.26 (s, 1H), 13.20 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 17:
Ácido (R)-3-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil)butanoico
\quad
NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.18 (d, 3H), 2.45 (m, 1H), 2.69 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 7.60 (m, 3H), 7.99 (m, 2H), 12.25 (s, 1H), 13.21 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 18:
Ácido (S)-3-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil)butanoico
\quad
NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.17 (d, 3H), 2.65 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 7.60 (m, 3H), 7.99 (m, 2H), 12.26 (s, 1H), 13.17 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 19:
Ácido 3-(5-ciano-4-fenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil)ciclohexanocarboxílico
\quad
NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.43 (m, 4H), 1.95 (t, 4H), 2.20 (t, 2H), 7.60 (m, 3H), 7.99 (m, 2H), 12.09 (s, 1H), 13.02 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 20:
Ácido 4-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil)ciclohexanocarboxílico
\quad
NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.40 (m, 4H), 1.95 (m, 4H), 2.22 (m, 2H), 7.60 (m, 3H), 7.99 (m, 2H), 12.05 (s, 1H), 13.07 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 21:
Ácido 4-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil)biciclo[2.2.2]octano-1-carboxílico
\quad
NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.46 (m, 4H), 1.93 (t, 4H), 7.60 (m, 3H), 7.99 (m, 2H), 12.06 (s, 1H), 13.09 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 22:
Ácido 4-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil)-1,4-dimetilciclohexanocarboxílico
\quad
NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.29 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.41 (m, 4H), 1.97 (m, 4H), 7.60 (m, 3H), 7.99 (m, 2H), 12.06 (s, 1H), 13.08 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Derivados del intermedio 2 (R^{1} = 3-METILPHENYL)
Ejemplo 23:
Ácido 3-[5-ciano-4-(3metilfenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclohexanocarboxílico
\quad
NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.32; 1.47 (m, 6H), 1.91 (m, 2H), 2.25 (m, 1H), 2.34 (s, 3H) 2.6 (m, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.99 (dd, 2H), 12.2 (s, 1H), 13.1 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Derivados del intermedio 3 (R^{1} = 2-CLOROFENIL)
Ejemplo 24:
Ácido 4-[5-ciano-4-(2-clorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]-4-metilpentanoico
\quad
NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.28 (s, 6H), 2.00 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 7.79 (m, 4H), 12.30 (s, 1H), 12.90 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 25:
Ácido 3-[5-ciano-4-(2-clorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclohexanocarboxílico
\quad
NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.41 (m, 4H), 2.01 (m, 5H), 2.40 (t, 1H), 7.78 (m, 4H), 12.05 (s, 1H), 12.86 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 26:
Ácido 4-[5-ciano-4-(2-clorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclohexanocarboxílico
\quad
NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.42 (m, 4H), 1.95 (t, 4H), 2.23 (t, 2H), 7.80 (m, 4H), 12.09 (s, 1H), 13.07 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Derivados del intermedio 4 (R^{1} = 3-CLOROFENIL)
Ejemplo 27:
Ácido 4-[5-ciano-4-(3-clorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]-4-metilpentanoico
\quad
NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.25 (s, 6H), 2.05 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 7.69 (d, 2H), 7.86 (m, 2H), 12.30 (s, 1H), 12.98 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 28:
Ácido 4-[5-ciano-4-(3-clorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]butanoico
\quad
NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.85 (q, 2H), 2.31 (t, 2H), 2.59 (t, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.96 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 12.07 (s, 1H), 13.10 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 29:
Ácido cis-3-[5-ciano-4-(3-clorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclopentanocarboxílico
\quad
NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.72 (m, 2H), 1.95 (m, 3H), 2.21 (m, 1H), 2.45 (m, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.96 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 12.05 (s, 1H), 13.08 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 30:
Ácido trans-3-[5-ciano-4-(3-clorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclopentanocarboxílico
\quad
NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.66 (m, 2H), 1.89 (m, 3H), 2.17 (m, 1H), 2.41 (m, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.96 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 12.07 (s, 1H), 13.09 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 31:
Ácido cis-2-[5-ciano-4-(3-clorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclohexanocarboxílico
\quad
NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.35 (m, 3H), 1.61 (m, 1H), 1.78 (m, 2H), 1.98 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 2.79 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.99 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 12.20 (s, 1H), 13.03 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 32:
Ácido trans-2-[5-ciano-4-(3-clorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclohexanocarboxílico
\quad
NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.36 (m, 3H), 1.60 (m, 1H), 1.78 (m, 2H), 1.99 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 3.09 (m, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.99 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 12.22 (s, 1H), 13.02 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 33:
Ácido cis-3-[5-ciano-4-(3-clorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclohexanocarboxílico
\quad
NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.31 (m, 3H), 1.46 (m, 1H), 1.90 (m, 3H), 2.03 (m, 1H), 2.29 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.96 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 12.22 (s, 1H), 13.03 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 34:
Ácido trans-3-[5-ciano-4-(3-clorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclohexanocarboxílico
\quad
NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.30 (m, 3H), 1.45 (m, 1H), 1.87 (m, 3H), 2.01 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.96 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 12.21 (s, 1H), 13.05 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 35:
Ácido cis-4-[5-ciano-4-(3-clorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclohexanocarboxílico
\quad
NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.40 (m, 4H), 1.95 (m, 4), 2.22 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.96 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 12.20 (s, 1H), 13.1 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 36:
Ácido trans-4-[5-ciano-4-(3-clorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclohexanocarboxílico
\quad
NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.41 (m, 4H), 1.96 (m, 4), 2.23 (m, 1H), 2.47 (m, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.96 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 12.18 (s, 1H), 13.09 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 37:
Ácido 4-[5-ciano-4-(3-clorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]pentanoico
\quad
NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.17 (d, 3H), 1.65 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 2.30 (m, 2H), 2.72 (m, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.99 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 12.19 (s, 1H), 13.20 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 38:
Ácido (R)-4-[5-ciano-4-(3-clorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]pentanoico
\quad
NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.16 (d, 3H), 1.63 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 2.29 (m, 2H), 2.71 (m, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.96 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 12.16 (s, 1H), 13.14 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 39:
Ácido (S)-4-[5-ciano-4-(3-clorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]pentanoico
\quad
NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.17 (d, 3H), 1.66 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 2.31 (m, 2H), 2.74 (m, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.96 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 12.17 (s, 1H), 13.16 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 40:
Ácido 3-[5-ciano-4-(3-clorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]-3-metilbutanoico
\quad
NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.23 (s, 6H), 2.77 (s, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.96 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 12.02 (s, 1H), 13.11 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 41:
Ácido 3-[5-ciano-4-(3-clorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]butanoico
\quad
NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.17 (d, 3H), 2.65 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.99 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 12.26 (s, 1H), 13.20 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 42:
Ácido (R)-3-[5-ciano-4-(3-clorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]butanoico
\quad
NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.18 (d, 3H), 2.45 (m, 1H), 2.69 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.96 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 12.25 (s, 1H), 13.21 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.970000\baselineskip
Ejemplo 43:
Ácido (S)-3-[5-ciano-4-(3-clorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]butanoico
\quad
NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.17 (d, 3H), 2.65 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.96 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 12.26 (s, 1H), 13.17 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 44:
Ácido 3-[5-ciano-4-(3-clorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclohexanocarboxílico
\quad
NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.43 (m, 4H), 1.95 (t, 4H), 2.20 (t, 2H), 7.70 (d, 2H), 7.98 (m, 2H), 12.09 (s, 1H), 13.02 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 45:
Ácido 4-[5-ciano-4-(3-clorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclohexanocarboxílico
\quad
NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.40 (m, 4H), 1.95 (t, 4H), 2.22 (t, 2H), 7.68 (d, 2H), 7.98 (m, 2H), 12.05 (s, 1H), 13.07 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 46:
Ácido 4-[5-ciano-4-(3-clorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]biciclo[2.2.2]octano-1-carboxílico
\quad
NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.46 (m, 4H), 1.93 (t, 4H), 7.68 (d, 2H), 7.98 (m, 2H), 12.05 (s, 1H), 13.07 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Derivados del intermedio 5 (R^{1} = 3-FLUOROFENIL)
Ejemplo 47:
Ácido 4-[5-ciano-4-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]-4-metilpentanoico
\quad
NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.26 (s, 6H), 1.95 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 7.41 (t, 1H), 7.68 (m, 3H), 12.20 (s, 1H), 12.88 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 48:
Ácido 4-[5-ciano-4-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]butanoico
\quad
NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.85 (q, 2H), 2.31 (t, 2H), 2.59 (t, 2H), 7.38 (dt, 1H), 7.62 (q, 1H), 7.73 (dt, 1H), 7.84 (dt, 1H), 12.07 (s, 1H), 13.10 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 49:
Ácido 3-[(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil)metil]butanoico
\quad
NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.11 (d, 3H), 2.05 (d, 2H), 2.21 (m, 1H), 2.30 (d, 2H), 7.40 (dt, 1H), 7.64 (q, 1H), 7.76 (dt, 1H), 7.87 (dt, 1H), 12.05 (s, 1H), 13.09 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 50:
Ácido cis-3-[5-ciano-4-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclopentanocarboxílico
\quad
NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.72 (m, 2H), 1.95 (m, 3H), 2.21 (m, 1H), 2.45 (m, 2H), 7.40 (dt, 1H), 7.64 (q, 1H), 7.76 (di, 1H), 7.87 (dt, 1H), 12.05 (s, 1H), 13.08 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 51:
Ácido trans-3-[5-ciano-4-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclopentanocarboxílico
\quad
NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.66 (m, 2H), 1.89 (m, 3H), 2.17 (m, 1H), 2.41 (m, 2H), 7.40 (dt, 1H), 7.64 (q, 1H), 7.76 (dt, 1H), 7.87 (dt, 1H), 12.07 (s, 1H), 13.09 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 52:
Ácido cis-2-[5-ciano-4-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclohexanocarboxílico
\quad
NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.35 (m, 3H), 1.61 (m, 1H), 1.78 (m, 2H), 1.98 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 2.79 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 7.38 (dt, 1H), 7.62 (q, 1H), 7.73 (dt, 1H), 7.84 (dt, 1H), 12.20 (s, 1H), 13.03 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 53:
Ácido trans-2-[5-ciano-4-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclohexanocarboxílico
\quad
NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.36 (m, 3H), 1.60 (m, 1H), 1.78 (m, 2H), 1.99 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 3.09 (m, 1H), 7.38 (dt, 1H), 7.62 (q, 1H), 7.73 (dt, 1H), 7.84 (dt, 1H), 12.22 (s, 1H), 13.02 (s, 1H).
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 54:
Ácido cis-3-[5-ciano-4-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclohexanocarboxílico
\quad
NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.31 (m, 3H), 1.46 (m, 1H), 1.90 (m, 3H), 2.03 (m, 1H), 2.29 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 7.38 (dt, 1H), 7.62 (q, 1H), 7.73 (dt, 1H), 7.84 (dt, 1H), 12.22 (s, 1H), 13.03 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 55:
Ácido trans-3-[5-ciano-4-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclohexanocarboxílico
\quad
NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.30 (m, 3H), 1.45 (m, 1H), 1.87 (m, 3H), 2.01 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 7.40 (dt, 1H), 7.64 (q, 1H), 7.76 (dt, 1H), 7.87 (dt, 1H), 12.21 (s, 1H), 13.05 (s, 1H).
Ejemplo 56:
Ácido cis-4-[5-ciano-4-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclohexanocarboxílico
\quad
NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.40 (m, 4H), 1.95 (m, 4), 2.22 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 7.40 (dt, 1H), 7.64 (q, 1H), 7.76 (dt, 1H), 7.87 (dt, 1H), 12.20 (s, 1H), 13.1 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 57:
Ácido trans-4-[5-ciano-4-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclohexanocarboxílico
\quad
NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.41 (m, 4H), 1.96 (m, 4), 2.23 (m, 1H), 2.47 (m, 1H), 7.40 (dt, 1H), 7.64 (q, 1H), 7.76 (dt, 1H), 7.87 (dt, 1H), 12.18 (s, 1H), 13.09 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 58:
Ácido 4-[5-ciano-4-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]pentanoico
\quad
NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.17 (d, 3H), 1.65 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 2.30 (m, 2H), 2.72 (m, 1H), 7.38 (dt, 1H), 7.62 (q, 1H), 7.73 (dt, 1H), 7.84 (dt, 1H), 12.19 (s, 1H), 13.20 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 59:
Ácido (R)-4-[5-ciano-4-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]pentanoico
\quad
NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.16 (d, 3H), 1.63 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 2.29 (m, 2H), 2.71 (m, 1H), 7.38 (dt, 1H), 7.62 (q, 1H), 7.73 (dt, 1H), 7.84 (dt, 1H), 12.16 (s, 1H), 13.14 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 60:
Ácido (S)-4-[5-ciano-4-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]pentanoico
\quad
NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.17 (d, 3H), 1.66 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 2.31 (m, 2H), 2.74 (m, 1H), 7.38 (dt, 1H), 7.62 (q, 1H), 7.73 (dt, 1H), 7.84 (dt, 1H), 12.17 (s, 1H), 13.16 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 61:
Ácido 3-[5-ciano-4-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]-3-metilbutanoico
\quad
NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.23 (s, 6H), 2.77 (s, 2H), 7.38 (dt, 1H), 7.62 (q, 1H), 7.73 (dt, 1H), 7.84 (dt, 1H), 12.02 (s, 1H), 13.11 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 62:
Ácido 3-[5-ciano-4-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]butanoico
\quad
NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.17 (d, 3H), 2.65 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 7.38 (dt, 1H), 7.62 (q, 1H), 7.73 (dt, 1H), 7.84 (dt, 1H), 12.26 (s, 1H), 13.20 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 63:
Ácido (R)-3-[5-ciano-4-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]butanoico
\quad
NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.18 (d, 3H), 2.45 (m, 1H), 2.69 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 7.40 (dt, 1H), 7.64 (q, 1H), 7.76 (dt, 1H), 7.87 (dt, 1H), 12.25 (s, 1H), 13.21 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 64:
Ácido (S)-3-[5-ciano-4-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]butanoico
\quad
NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.17 (d, 3H), 2.65 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 7.40 (dt, 1H), 7.64 (q, 1H), 7.76 (dt, 1H), 7.87 (dt, 1H), 12.26 (s, 1H), 13.17 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 65:
Ácido 3-[5-ciano-4-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclohexanocarboxílico
\quad
NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.51 (m, 4H), 1.98 (t, 4H), 2.24 (t, 2H), 7.71 (d, 2H), 7.99 (m, 2H), 12.09 (s, 1H), 12.80 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 66:
Ácido 4-[5-ciano-4-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclohexanocarboxílico
\quad
NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.54 (m, 4H), 1.95 (t, 4H), 2.22 (t, 2H), 7.66 (d, 2H), 7.97 (m, 2H), 12.10 (s, 1H), 13.22 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 67:
Ácido 4-[5-ciano-4-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]biciclo[2.2.2]octano-1-carboxílico
\quad
NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.52 (m, 4H), 1.91 (t, 4H), 7.68 (d, 2H), 7.97 (m, 2H), 12.05 (s, 1H), 13.05 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Derivados del intermedio 8 (R^{1} = 3-(TRIFLUOROMETIL)FENIL)
Ejemplo 68:
Ácido 3-[5-ciano-4-(3-triflorometilfenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclohexanocarboxílico
\quad
NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.49 (m, 4H), 1.98 (t, 4H), 2.24 (t, 2H), 7.69 (d, 2H), 7.95 (m, 2H), 12.09 (s, 1H), 12.80 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 69:
Ácido 4-[5-ciano-4-(3-triflorometilfenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclohexanocarboxílico
\quad
NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.54 (m, 4H), 1.95 (t, 4H), 2.22 (t, 2H), 7.66 (d, 2H), 7.97 (m, 2H), 12.10 (s, 1H), 13.22 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 70:
Ácido 4-[5-ciano-4-(3-triflorometilfenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]biciclo[2.2.2]octano-1-carboxílico
\quad
NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.52 (m, 4H), 1.91 (t, 4H), 7.68 (d, 2H), 7.97 (m, 2H), 12.05 (s, 1H), 13.05 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Derivados del intermedio 9 (R^{1} = 4-(METOXICARBONIL)FENIL)
Ejemplo 71:
Ácido 3-[5-ciano-4-(4-metoxicarbonilfenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclohexanocarboxílico
\quad
NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.51 (m, 4H), 1.98 (t, 4H), 2.24 (t, 2H), 2.58 (s, 3H), 7.71 (d, 2H), 7.96 (m, 2H), 12.09 (s, 1H), 12.80 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Derivados del intermedio 10 (R^{1} = PIRIDIN-4-il)
Ejemplo 72:
Ácido 3-[5-ciano-4-piridin-4-il)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclohexanocarboxílico
\quad
NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.43 (m, 4H), 1.95 (t, 4H), 2.20 (t, 2H), 7.47 (m, 1 H), 8.02 (m, 2H), 8.88 (m, 1H), 12.09 (s, 1H), 13.02 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 73:
Ácido 4-[5-ciano-4-(piridin-4-il)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclohexanocarboxílico
\quad
NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.40 (m, 4H), 1.95 (t, 4H), 2.22 (t, 2H), 7.47 (m, 1H), 8.02 (m, 2H), 8.88 (m, 1H), 12.05 (s, 1H), 13.07 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 74:
Ácido 4-[5-ciano-4-(piridin-4-il)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]biciclo[2.2.2]octano-1-carboxílico
\quad
NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.46 (m, 4H), 1.93 (t, 4H), 7.45 (m, 1H), 8.00 (m, 2H), 8.80 (m, 1H) 12.05 (s, 1H), 13.07 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Derivados del intermedio 11 (R^{1} = PIRIDIN-2-il)
Ejemplo 75:
Ácido 4-[5-ciano-4-(piridin-2-il)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]-4-metilpentanoico
\quad
NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.24 (s, 6H), 2.05 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 7.45 (m, 1H), 8.01 (m, 2H), 8.79 (m, 1H), 12.30 (s, 1H), 13.05 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 76:
Ácido 3-[5-ciano-4-(piridin-2-il)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclohexanocarboxílico
\quad
NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.40 (m, 4H), 1.95 (t, 4H), 2.24 (t, 2H), 7.45 (m, 1H), 8.01 (m, 2H), 8.80 (m, 1H), 12.10 (s, 1H), 13.07 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 77:
Ácido 4-[5-ciano-4-(piridin-2-il)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclohexanocarboxílico
\quad
NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.42 (m, 4H), 1.95 (t, 4H), 2.22 (t, 2H), 7.45 (m, 1H), 8.01 (m, 2H), 8.78 (m, 1H), 12.05 (s, 1H), 13.07 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Derivados del intermedio 12 (R^{1} = 6-METILPIRIDIN-2-il)
Ejemplo 78:
Ácido 4-[5-ciano-4-(6-metilpiridin-2-il)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]-4-metilpentanoico
\quad
NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.24 (s, 6H), 2.01 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 7.26 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.85 (m, 1H), 12.31 (s, 1H), 13.16 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 79:
Ácido 3-[5-ciano-4-(6-metilpiridin-2-il)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclohexanocarboxílico
\quad
NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.40 (m, 4H), 1.93 (t, 4H), 2.24 (t, 2H), 2.58 (s, 3H), 7.24 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.88 (m, 1H), 12.10 (s, 1H), 12.97 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 80:
Ácido 4-[5-ciano-4-(6-metilpiridin-2-il)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclohexanocarboxílico
\quad
NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.41 (m, 4H), 1.95 (t, 4H), 2.20 (t, 2H), 2.27 (s, 3H), 7.25 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.87 (m, 1H), 12.15 (s, 1H), 13.07 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Derivados del intermedio 13 (R^{1} = 3,5-DIFLUOROFENIL)
Ejemplo 81:
Ácido 4-[5-ciano-4-(3,5-difluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]-4-metilpentanoico
\quad
NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.25 (s, 6H), 2.00 (m, 2H), 2.11 (m, 2H), 6.65 (m, 1H), 6.94 (m, 2H), 12.30 (s, 1H), 12.85 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 82:
Ácido 3-[5-ciano-4-(3,5-difluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclohexanocarboxílico
\quad
NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.40 (m, 4H), 2.01 (m, 5H), 2.43 (t, 1H), 6.66 (m, 1H), 6.95 (m, 2H), 12.12 (s, 1H), 12.86 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 83:
Ácido 4-[5-ciano-4-(3,5-difluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclohexanocarboxílico
\quad
NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.38 (m, 4H), 1.95 (t, 4H), 2.21 (t, 2H), 6.65 (m, 1H), 7.62 (m, 2H), 12.13 (s, 1H), 13.17 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Derivados del intermedio 14 (R^{1} = 2-FLUOROFENIL)
Ejemplo 84:
Ácido 3-[5-ciano-4-(2-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclohexanocarboxílico
\quad
NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.32; 1.47 (m, 6H), 1.93 (m, 2H), 2.25 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 7.15 (m, 2H), 7.21 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 12.1 (s, 1H), 13.1 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 85:
Ácido 4-[5-ciano-4-(2-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclohexanocarboxílico
\quad
NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.40 (m, 4H), 1.97 (m, 4H), 2.21 (m, 1H), 2.51 (m, 1H), 7.14 (m, 2H), 7.21 (m, 1ºH), 7.48 (1, 2H), 12.10 (s, 1H), 13.11 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Derivados del intermedio 15 (R^{1} = FURAN-2-IL)
Ejemplo 86:
Ácido 4-[5-ciano-4-(furan-2-il)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]-4-metilpentanoico
\quad
NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.12 (s, 6H), 1.82 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 6.32 (d, 2H), 7.51 (m, 1H), 12.05 (s, 1H), 12.95 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 87:
Ácido 3-[5-ciano-4-(furan-2-il)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclohexanocarboxílico
\quad
NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.32; 1.49 (m, 6H), 1.91 (m, 2H), 2.25 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 6.30 (d, 2H), 7.45 (m, 1H), 12.23 (s, 1H), 13.1 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 88:
Ácido 4-[5-ciano-4-(furan-2-il)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclohexanocarboxílico
\quad
NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.42 (m, 4H), 1.97 (m, 4H), 2.25 (m, 1H), 2.51 (m, 1H), 6.29 (d, 2H), 7.52 (m, 1H), 12.14 (s, 1H), 13.14 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Derivados del intermedio 16 (R^{1} = 4-(METIL)FURAN-3-IL)
Ejemplo 89:
Ácido 4-[5-ciano-4-(4-metilfuran-3-il)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]-4-metilpentanoico
\quad
NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.15 (s, 6H), 1.82 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 2.05 (m, 2H), 7.12 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 12.23 (s, 1H), 13.1 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 90:
Ácido 3-[5-ciano-4-(4-metilfuran-3-il)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclohexanocarboxílico
\quad
NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.32; 1.47 (m, 6H), 1.91 (m, 2H), 1.96 (s, 3H), 2.22 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 12.19 (s, 1H), 13.1 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 91:
Ácido 4-[5-ciano-4-(4-metilfuran-3-il)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclohexanocarboxílico
\quad
NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.42 (m, 4H), 1.87 (m, 4H), 1.95 (s, 3h), 2.25 (m, 1H), 2.51 (m, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 12.09 (s, 1H), 13.07 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Derivados del intermedio 17 (R^{1} = PYRIDYN-3-IL)
Ejemplo 92:
Ácido 4-[5-ciano-4-(piridin-3-il)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]-4-metilpentanoico
\quad
NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.24 (s, 6H), 2.08 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.98 (m, 1H), 8.55 (m, 1H), 8.80 (d, 1H), 13.05 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 93:
Ácido 3-[5-Ciano-4-(piridin-3-il)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclohexanocarboxílico
\quad
NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.40 (m, 4H), 1.95 (t, 4H), 2.22 (t, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.98 (m, 1H), 8.55 (m, 1H), 8.80 (d, 1H), 13.07 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 94:
Ácido 4-[5-Ciano-4-(piridin-3-il)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclohexanocarboxílico
\quad
NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): = 1.42 (m, 4H), 1.95 (t, 4H), 2.26 (t, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.98 (m, 1H), 8.55 (m, 1H), 8.83 (d, 1H), 13.07 (s, 1H).

Claims (11)

1. Un compuesto de fórmula (I)
8
en el que:
R^{1} representa un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por átomos de halógeno, alquilo inferior, lineal o ramificado, sustituido opcionalmente, cicloalquilo, alcoxi inferior, lineal o ramificado, ciano, -CO_{2}R', en las que R' representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior, lineal o ramificado;
R^{2} representa:
a)
un grupo alquilo de 3 a 8 átomos de carbono, lineal o ramificado, que está sustituido por uno o más grupos carboxilos (-COOH) y sustituido opcionalmente por átomos de halógeno
b)
un grupo cicloalquilo, que esta sustituido opcionalmente por uno o mas grupos carboxilos (-COOH) y sustituido opcionalmente por átomos de halógeno
c)
un grupo alquilcicloalquilo o cicloalquilalquilo, que esta sustituido opcionalmente por uno o mas grupos carboxilos (-COOH) y sustituido opcionalmente por átomos de halógeno.
2. Un compuesto según la reivindicación 1 en el que R^{1} representa un grupo arilo o heteroarilo monocíclico seleccionado del grupo constituido por grupos fenilo, furilo, tienilo, -1,3-tiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, pirimidinilo y piridilo; dichos grupos están sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes.
3. Un compuesto según la reivindicación 2 en el que R^{1} representa un grupo fenilo o piridilo sustituido opcionalmente por halógenos o grupos alquilo inferior.
4. Un compuesto según la reivindicación 2 en el que R^{2} representa un grupo alquilo ramificado de 4 a 6 átomos de carbono sustituido por uno o mas grupos carboxilo (-COOH).
5. Un compuesto según la reivindicación 2 en el que R^{2} representa un grupo cicloalquilo de 4 a 7 átomos de carbono sustituido por uno o mas grupos carboxilo (-COOH).
6. Un compuesto según la reivindicación 2 en el que R^{2} representa un grupo cicloalquilalquilo o alquilcicloalquilo de 5 a 12 átomos de carbono sustituido por uno o mas grupos carboxilo (-COOH).
7. Un compuesto según la reivindicación 1 a 6 para usar en el tratamiento de una enfermedad o afección patológica en el que la enfermedad o afección patológica es hipertensión, insuficiencia cardíaca, isquemia, arritmia supraventricular, fallo renal agudo o cualquier otra enfermedad producida por la retención de fluidos, daños de reperfusión miocardial, asma, reacciones alérgicas incluyendo pero no limitadas a la rinitis, urticaria, artritis por escleroderma y otras enfermedades autoinmunes.
8. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 mezclado con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
9. Uso de un compuesto según se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad o afección patológica susceptible de mejora por antagonismo del receptor Al de la adenosina.
10. Uso según la reivindicación 9, en el que la enfermedad o afección patológica es hipertensión, insuficiencia cardíaca, isquemia, arritmia supraventricular, fallo renal agudo o cualquier otra enfermedad producida por la retención de fluidos, daños de reperfusión miocardial, asma, reacciones alérgicas incluyendo pero no limitadas a la rinitis, urticaria, artritis por escleroderma y otras enfermedades autoinmunes.
11. Un producto de combinación que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y otro compuesto seleccionado de (a) inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE), (b) antagonistas del receptor de angiotensina, (c) estatinas, (d) beta blockers, (e) antagonistas de calcio, (f) diuréticos.
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