ES2927984T3

ES2927984T3 - Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores

Info

Publication number: ES2927984T3
Application number: ES17734589T
Authority: ES
Inventors: Kaijiong Xiao; Fenglei Zhang; Liangxing Wu; Wenqing Yao
Original assignee: Incyte Corp
Current assignee: Incyte Corp
Priority date: 2016-06-20
Filing date: 2017-06-19
Publication date: 2022-11-14
Anticipated expiration: 2037-06-19
Also published as: AU2021250978B2; JP7000357B2; RS63673B1; AU2017281285C1; TW201800409A; MX389513B; JP2022058400A; PT3472167T; SG11201811414TA; EP3472167A1; EP4137489A1; MY197280A; UA125391C2; CL2018003701A1; DK3472167T3; PH12018502710A1; EP3472167B1; US20170362253A1; TWI771305B; IL263825B

Abstract

Se describen compuestos de Fórmula (I), métodos para usar los compuestos como inmunomoduladores y composiciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos. Los compuestos son útiles para tratar, prevenir o mejorar enfermedades o trastornos tales como cáncer o infecciones. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores

CAMPO DE LA INVENCIÓN

[0001] La presente solicitud se refiere a compuestos farmacéuticamente activos. La divulgación proporciona compuestos así como sus composiciones y sus usos. Los compuestos modulan la interacción proteína/proteína PD-1/PD-L1 y son útiles en el tratamiento de diversas enfermedades, incluidas enfermedades infecciosas y cáncer.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

[0002] El sistema inmunitario juega un papel importante en el control y erradicación de enfermedades como el cáncer. Sin embargo, las células cancerosas a menudo desarrollan estrategias para evadir o suprimir el sistema inmunológico con el fin de favorecer su crecimiento. Uno de esos mecanismos es la alteración de la expresión de moléculas coestimuladoras y coinhibidoras expresadas en las células inmunitarias (Postow et al, J. Clinical Oncology 2015, 1-9). El bloqueo de la señalización de un punto de control inmunitario inhibidor, como PD-1, ha demostrado ser una modalidad de tratamiento prometedora y eficaz.

[0003] La muerte celular programada-1 (PD-1), también conocida como CD279, es un receptor de superficie celular expresado en células T activadas, células T asesinas naturales, células B y macrófagos (Greenwald et al, Annu. Rev. Immunol 2005, 23:515-548; Okazaki y Honjo, Trends Immunol 2006, (4): 195-201). Funciona como un sistema de retroalimentación negativa intrínseco para prevenir la activación de las células T, lo que a su vez reduce la autoinmunidad y promueve la autotolerancia. Además, también se sabe que PD-1 desempeña un papel fundamental en la supresión de la respuesta de células T específicas de antígeno en enfermedades como el cáncer y la infección viral (Sharpe et al, Nat Immunol 20078, 239-245; Postow et al, J Clínical Oncol 2015, 1-9).

[0004] La estructura de PD-1 consiste en un dominio de tipo variable de inmunoglobulina extracelular seguido de una región transmembrana y un dominio intracelular (Parry et al, Mol Cell Biol 2005, 9543-9553). El dominio intracelular contiene dos sitios de fosforilación ubicados en un motivo inhibidor basado en tirosina de inmunorreceptor y un motivo de cambio basado en tirosina de inmunorreceptor, lo que sugiere que PD-1 regula negativamente las señales mediadas por el receptor de células T. PD-1 tiene dos ligandos, Pd -L1 y PD-L2 (Parry et al, Mol Cell Biol 2005, 9543-9553; Latchman et al, Nat Immunol 2001,2, 261-268), y difieren en sus patrones de expresión. La proteína PD-L1 se regula positivamente en los macrófagos y las células dendríticas en respuesta al tratamiento con lipopolisacáridos y GM-CSF, y en las células T y las células B tras la señalización del receptor de células T y del receptor de células B. PD-L1 también se expresa en gran medida en casi todas las células tumorales, y la expresión aumenta aún más después del tratamiento con IFN-y (Iwai et al, PNAS2002, 99(19):12293-7; Blank et al, Cancer Res 2004, 64(3): 1140-5). De hecho, se ha demostrado que el estado de expresión de PD-L1 en el tumor es pronóstico en múltiples tipos de tumores (Wang et al, Eur J Surg Oncol 2015; Huang et al, Oncol Rep 2015; Sabatier et al, Oncotarget 2015, 6(7): 5449-5464). La expresión de PD-L2, por el contrario, está más restringida y se expresa principalmente en células dendríticas (Nakae et al, J Immunol 2006, 177:566-73). La unión de PD-1 con sus ligandos PD-L1 y PD-L2 en las células T genera una señal que inhibe la producción de IL-2 e IFN-y, así como la proliferación celular inducida por la activación del receptor de células T (Carter et al, Eur J Immunol 2002, 32(3):634-43, Freeman et al, J Exp Med 2000, 192(7): 1027-34). El mecanismo implica el reclutamiento de fosfatasas SHP-2 o SHP-1 para inhibir la señalización del receptor de células T, como la fosforilación de Syk y Lck (Sharpe et al, Nat Immunol 2007, 8, 239-245). La activación del eje de señalización de PD-1 también atenúa la fosforilación del bucle de activación de PKC-0, que es necesaria para la activación de las vías NF-kB y AP1, y para la producción de citocinas como IL-2, IFN-y y TNF (Sharpe et al., Nat Immunol 2007, 8, 239-245;Carter et al, Eur J Immunol 2002, 32(3):634-43;Freeman et al, J Exp Med 2000, 192(7):1027-34).056

[0005] Varias líneas de evidencia de estudios preclínicos en animales indican que PD-1 y sus ligandos regulan negativamente las respuestas inmunitarias. Se ha demostrado que los ratones deficientes en PD-1 desarrollan glomerulonefritis similar al lupus y miocardiopatía dilatada (Nishimura et al, Immunity 1999, 11:141-151; Nishimura et al, Science 2001, 291:319-322). Usando un modelo LCMV de infección crónica, se ha demostrado que la interacción PD-1/PD-L1 inhibe la activación, expansión y adquisición de funciones efectoras de células T CD8 específicas de virus (Barber et al, Nature 2006, 439, 682-7). Juntos, estos datos respaldan el desarrollo de un enfoque terapéutico para bloquear la cascada de señalización inhibidora mediada por PD-1 para aumentar o "rescatar" la respuesta de las células T. En consecuencia, existe la necesidad de nuevos compuestos que bloqueen la interacción proteína/proteína PD-1/PD-L1. RESUMEN

[0006] La presente invención proporciona, entre otros, un compuesto de Fórmula (I):

o u n a s a l f a r m a c é u t ic a m e n te a c e p t a b le o u n e s te r e o is ó m e r o d e l m is m o , e n e l q u e la s v a r ia b le s c o n s t i t u y e n te s s e d e f in e n e n e l p r e s e n te d o c u m e n to .

[0007] ^{L a p r e s e n te in v e n c ió n p r o p o r c io n a a d e m á s u n a c o m p o s ic ió n fa r m a c é u t ic a q u e c o m p r e n d e u n c o m p u e s to d e la}in v e n c ió n , o u n a s a l f a r m a c é u t ic a m e n te a c e p t a b le o u n e s te r e o is ó m e r o d e l m is m o , y a l m e n o s u n v e h íc u lo o e x c ip ie n te fa r m a c é u t ic a m e n te a c e p ta b le .

[0008] ^{L a p r e s e n te in v e n c ió n p r o p o r c io n a a d e m á s c o m p u e s to s y c o m p o s ic io n e s q u e p u e d e n u s a r s e e n m é to d o s p a r a}m o d u la r o in h ib i r la in te r a c c ió n p r o t e ín a / p r o t e ín a P D - 1 / P D - L 1 , q u e c o m p r e n d e a d m in is t r a r a u n in d iv id u o u n c o m p u e s to d e la in v e n c ió n , o u n a s a l f a r m a c é u t ic a m e n te a c e p t a b le o u n e s te r e o is ó m e r o d e l m is m o .

[0009] ^{L a p r e s e n te in v e n c ió n p r o p o r c io n a a d e m á s e l u s o d e u n c o m p u e s to d e F ó r m u la ( I ) e n e l t r a ta m ie n to d e u n a}e n f e r m e d a d o t r a s to r n o e n u n p a c ie n t e q u e c o m p r e n d e a d m in is t r a r a l p a c ie n te u n a c a n t id a d t e r a p é u t ic a m e n te e f ic a z d e u n c o m p u e s to d e la in v e n c ió n , o u n a s a l f a r m a c é u t ic a m e n te a c e p t a b le o u n e s te r e o is ó m e r o d e l m is m o .

DESCRIPCIÓN DETALLADA

I. Compuestos

[0010] ^{L a p r e s e n te in v e n c ió n p r o p o r c io n a u n c o m p u e s to d e f ó r m u la ( I) :}

o u n a s a l f a r m a c é u t ic a m e n te a c e p t a b le o u n e s te r e o is ó m e r o d e l m is m o , e n e l q u e :

( i) G 1 e s N R 6 y G 2 e s C R 7R 7; o

( ii ) G 1 e s C R 6R 6 y G 2 e s N R 7; e l r e s to :

s e s e le c c io n a d e :

X¹es N o CR¹;

X²es N o CR²;

X³es N o CR³;

Cy es fenilo, 2-tiofenilo, 3-tiofenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 3,6-dihidro-2H-piran-4-ilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, 2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilo, 1,3-benzodioxin-5-ilo, 2-metilindazol-6-ilo o 1 -metilindazol-4-ilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes R⁸seleccionados independientemente;

R¹, R²y R³se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo C^1-4, cicloalquilo C^3-10, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4-, arilo C^6-10, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1-4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4-, alquenilo C^2-4, alquinilo C^2-4, halo, CN, OR¹⁰, haloalquilo C^1-4, haloalcoxi C^1-4, NH², -NHR¹⁰, -NR¹⁰R¹⁰, NHOR¹⁰, C(O)R¹⁰, C(O)NR¹⁰R¹⁰, C(O)OR¹⁰, OC(O)R¹⁰, OC(O)NR¹⁰R¹⁰, NR¹⁰C(O)R¹⁰, NR¹⁰C(O)OR¹⁰, NR¹⁰C(O)NR¹⁰R¹⁰, C(=NR¹⁰)R¹⁰, C(=NR¹⁰)NR¹⁰R¹⁰, NR¹⁰C(=NR¹⁰)NR¹⁰R¹⁰, NR¹⁰S(O)R¹⁰, NR¹⁰S(O)²R¹⁰, NR¹⁰S(O)²NR¹⁰R¹⁰, S(O)R¹⁰, S(O)NR¹⁰R¹⁰, S(O)²R¹⁰y S(O)²NR¹⁰R¹⁰, en los que cada R¹⁰se selecciona independientemente de H, alquilo C^1-4, alquenilo C^2-4, alquinilo C^2-4, alcoxi C^1-4, cicloalquilo C^3-10, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4-, arilo C^6-10, arilo C^6-10-alquilo C^1-4, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4-, donde el alquilo C^1-4, alquenilo C^2-4, alquinilo C^2-4, alcoxi C^1-4, cicloalquilo C^3-10, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4-, arilo C^6-10, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, (heteroarilo de 5 a 10 miembros)-alquilo C^1-4y (heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros)-alquilo C^1-4de R¹, R², R³y R¹⁰están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes R^dseleccionados independientemente;

R⁴, R⁵, R⁶, R⁷y R⁸se seleccionan cada uno independientemente de H, halo, alquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, haloalquilo C^1-6, haloalcoxi C^1-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C^1-4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4-, CN, NO², OR^a, SR^a, NHOR^a, C(O)R^a, C(O)NR^aR^a, C(O)OR^a, OC(O)R^a, OC(O)NR^aR^a, NHR^a, NR^aR^a, NR^aC(O)R^a, NR^aC(O)OR^a, NR^aC(O)NR^aR^a, C(=NR^a)R^a, C(=NR^a)NR^aR^a, NR^aC(=NR^a)NR^aR^a, NR^aC(=NOH)NR^aR^a, NR^aC(=NCN)NR^aR^a, NR^aS(O)R^a, NR^aS(O)²R^a, NR^aS(O)²NR^aR^a, S(O)R^a, S(O)NR^aR^a, S(O)²R^ay S(O)²NR^aR^a, en el que el alquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C^1-4- y (heterocicloalquilo de 4 10 miembros)-alquilo C^1-4de R⁴, R⁵, R⁶, R⁷y R⁸están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes R^b;

o dos sustituyentes R⁸adyacentes en el anillo Cy, tomados junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo de fenilo condensado, un anillo heterocicloalquilo fusionado de 5, 6 o 7 miembros, un heteroarilo fusionado de 5 o 6 miembros o un anillo cicloalquilo C^3-6fusionado, en el que el anillo heterocicloalquilo fusionado de 5, 6 o 7 miembros y el anillo heteroarilo fusionado de 5 o 6 miembros tienen cada uno 1 -4 heteroátomos como miembros del anillo seleccionados entre N, O y S y en el que el anillo de fenilo fusionado, el anillo de heterocicloalquilo de 5, 6 o 7 miembros fusionado, el anillo de heteroarilo de 5 o 6 miembros fusionado y el anillo de cicloalquilo C^3-6fusionado están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes R^bseleccionados independientemente;

o dos sustituyentes R⁵unidos al mismo átomo de carbono, tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo cicloalquilo C^3-6o un anillo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros, en el que el anillo de cicloalquilo C^3-6y el anillo de heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes R^bseleccionados independientemente;

R⁹es halo, alquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, haloalquilo C^1-6, haloalcoxi C^1-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C^1-4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4-, CN, NO², OR¹¹, SR¹¹, NH², NHR¹¹, NR¹¹R¹¹, NHOR¹¹, C(O)R¹¹, C(O)NR¹¹R¹¹, C(O)OR¹¹, OC(O)R¹¹, OC(O)NR¹¹R¹¹, NR¹¹C(O)R¹¹, NR¹¹C(O)OR¹¹, NR¹¹C(O)NR¹¹R¹¹, C(=NR¹¹)R¹¹, C(=NR¹¹)NR¹¹R¹¹, NR¹¹C(=NR¹¹)NR¹¹R¹¹, NR¹¹C(=NOH)NR¹¹R¹¹, NR¹¹C(=NCN)NR¹¹R¹¹, NR¹¹S(O)R¹¹, NR¹¹S(O)²R¹¹, NR¹¹S(O)²NR¹¹R¹¹, S(O)R¹¹, S(O)NR¹¹R¹¹, S(O)²R¹¹o S(O)²NR¹¹R¹¹, donde el alquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, haloalquilo C^1-6, haloalcoxi C^1-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C^1-4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4- de R⁹están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes R^b;

cada R¹¹se selecciona independientemente de H, alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4-, donde el alquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1-4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4- de R¹¹están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes R^b;

cada R^ase selecciona independientemente de H, alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4-, donde el alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1-4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4-de R^aestán opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes R^d;

cada sustituyente R^bse selecciona independientemente de halo, alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6, haloalcoxi C^1-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1-4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4-, CN, OH, NH², NO², NHOR^c, OR^c, SR^c, C(O)R^c, C(O)NR^cR^c, C(O)OR^c, OC(O)R^c, OC(O)NR^cR^c, C(=NR^c)NR^cR^c, NR^cC(= NRc)NR^cR^c, NR^cC(=NOH)NR^cR^c, NR^cC(=NCN)NR^cR^c, NHR^c, NR^cR^c, NR^cC(O)R^c, NR^cC(O)OR^c, NR^cC(O)NR^cR^c, NR^cS(O)R^c, NR^cS(O)²Rc, NR^cS(O)²NR^cR^c, S(O)R^c, S(O)NR^cR^c, S(O)²R^cy S(O)²NR^cR^c;

en donde el alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6, haloalcoxi C^1-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1-4-y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4- de R^bestán opcionalmente sustituidos cada uno con 1-3 independientemente sustituyentes R^dseleccionados; cada R^cse selecciona independientemente de H, alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4-, donde el alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5 10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1-4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4- de R^cestán opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes R^fseleccionados independientemente de alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6, haloalcoxi C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1-4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4-, halo, CN, NHOR^g, OR^g, SR^g, C(O)R^g, C(O)NR^gR^g, C(O)OR^g, OC(O)R^g, OC(O)NR^gR^g, NHR^gS(O)R^g, S(O)NR^gR^g, S(O)²R^g, NR^gS(O)²R^g, NR^gS(O)²NR^gR^gy S(O)²NR^gR^g; en donde el alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4- de R^festán opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes Rⁿseleccionados independientemente de alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6, halo, CN, fenilo, cicloalquilo C^3-6, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, NHOR^o, OR^o, SR^o, C(O)R^o, C(O)NR^°R^°, C(O)OR^o, OC(O)R^o, OC(O)NR^°R^°, NHR^o, NR^oR^o, NR^oC(O)R^o, NR^oC(O)NR^oR^o, NR^oC(O)OR^o, C(=NR^o)NR^oR^o, NR^°C(=NR^°)NR^°R^°, S(O)R^o, S(O)NR^oR^o, S(O)²R^o, NR^oS(O)²R^o, NR^oS(O)²NR^oR^oy S(O)2NroRo, en el que el alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6, fenilo, cicloalquilo C^3-6, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4-6 miembros de Rⁿestá opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes R^q;

cada R^dse selecciona independientemente de alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6, halo, arilo C^6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquilo C^3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1-4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4-, CN, NH², NHOR^e, OR^e, SR^e, C(O)R^e, C(O)NR^eR^e, C(O)OR^e, OC(O)R^e, OC(O)NR^eR^e, NHR^e, NR^eR^e, NR^eC(O)R^e, NR^eC(O)NR^eR^e, NR^eC(O)OR^e, C(=NR^e)NR^eR^e, NR^eC(=NR^e)NR^eR^e, NR^eC(=NOH)NR^eR^e, NR^eC(=NCN)NR^eR^e, S(O)R^e, S(O)NR^eR^e, S(O)²R^e, NR^eS(O)²R^e, NR^eS(O)²NR^eR^ey S(O)²NR^eR^e, en los que el alquilo C^1-6, haloalquilo C^{i -6}, arilo C^6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquilo C^3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1-4- y (heterocicloalquilo de 4

10 miembros)-alquilo C^1-4- de R^destán cada uno opcionalmente sustituidos con 1-3 sustituyentes R^fseleccionados independientemente; cada R^ese selecciona independientemente de H, alquilo C^1-6, haloalquilo

C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo

C^1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4-, donde el alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1-4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4- de R^eestán opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes R^fseleccionados independientemente;

cada R^gse selecciona independientemente de H, alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo

C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4-, donde el alquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1-4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4- de R^gestán opcionalmente sustituidos con 1-3 sustituyentes R^pseleccionado independientemente de alquilo C^1-6, haloalquilo

C^1-6, haloalcoxi C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1-4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4-, halo, CN, NHOR^r, OR^r, SR^r, C(O)R^r, C(O)NR^rR^r, C(O)OR^r, OC(O)R^r, OC(O)NR^rR^r, NHR^r, NR^rR^r, NR^rC(O))R^r, NR^rC(O)NR^rR^r, NR^rC(O)OR^r, C(=NR^r)NR^rR^r, NR^rC(=NR^r)NR^rR^r, NR^rC(=NOH)NR^rR^r, NR^rC(=NCN)NR^rR^r, S(O)R^r, S(O)NR^rR^r, S(O)²R^r, NR^rS(O)²R^r, NR^rS(O)²NR^rR^ry S(O)²NR^rR^r, en los que el alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6, haloalcoxi C^1-6, alquenilo

C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1-4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4- de R^pestán opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes R^q;

o cualquiera de los dos sustituyentes R^ajunto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes R^hseleccionado independientemente de alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6, cicloalquilo C^3-10, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo C^6-10, heteroarilo de 5-6 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C^1-4-, (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo C^1-4-, haloalcoxi C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, halo, CN, ORⁱ, SRⁱ, NHORⁱ, C(O)Rⁱ, C(O)NRⁱRⁱ, C(O)ORⁱ, OC(O)Rⁱ, OC(O)NRⁱRⁱ, NHRⁱ, NRⁱRⁱ, NRⁱC(O)Rⁱ, NRⁱC(O)NRⁱRⁱ, NRⁱC(O)ORⁱ, C(=NRⁱ)NRⁱRⁱ, NRⁱC(=NRⁱ)NRⁱRⁱ, NRⁱC(=NOH)NRⁱRⁱ, NRⁱC(=NCN)NRⁱRⁱ, S(O)Rⁱ, S(O)NRⁱRⁱ, S(O)²RⁱNRⁱS(O)²Rⁱ, NRiS(O)²NRⁱRⁱy S(O)²NRⁱRⁱen los que el alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6, cicloalquilo C^3-10, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo C^6-10, heteroarilo de 5-6 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C^1-4-, (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo C^1-4- de R^hestán cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes R^jseleccionados independientemente de alquilo C^1-4, cicloalquilo C^3-6, arilo C^6-10, heteroarilo de 5 o 6 miembros, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, alquenilo C^2-4, alquinilo C^2-4, halo, haloalquilo C^1-4, haloalcoxi

C^1-4, CN, NHOR^k, OR^k, SR^k, C(O)R^k, C(O)NR^kR^k, C(O)OR^k, OC(O)R^k, OC(O)NR^kR^k, NHR^k, NR^kC(O)NR^kR^k, NR^kC(O)OR^k, C(=NR^k)NR^kR^k, NR^kC(=NR^k)NR^kR^k, S(O)R^k, S(O)NR^kR^k, S(O)²R^k, NR^kS(O)²R^k, NR^kS(O)²NR^kR^ky S(O^NR^kR^k, donde el alquilo C^1-4, cicloalquilo C^3-6, arilo C^6-10, heteroarilo de 5 o 6 miembros, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, alquenilo C^2-4, alquinilo C^2-4, haloalquilo C^1-4y haloalcoxi C^1-4de cada R^jestá opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes R^q; o dos grupos R^hunidos al mismo átomo de carbono del heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un cicloalquilo C^3-6o un heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos como miembros del anillo seleccionados de O, N o S;

cada Rⁱo R^kse selecciona independientemente de H, alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heteroarilo de heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1-4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4-, donde el alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo

C^2-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1-4- y (heterocicloalquilo de 4

10 miembros)-alquilo C^1-4- de Rⁱo R^kestán cada uno opcionalmente sustituidos con 1-3 sustituyentes R^pseleccionados independientemente;

o cualquiera de los dos sustituyentes R^cjunto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes R^hseleccionados independientemente;

o cualquiera de los dos sustituyentes R^ejunto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes R^hseleccionados independientemente; o cualquiera de los dos sustituyentes R^gjunto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes

R^hseleccionados independientemente; o cualquiera de los dos sustituyentes R^ojunto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1,

2 o 3 sustituyentes R^hseleccionados independientemente; o cualquiera de los dos sustituyentes R^rjunto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes R^hseleccionados independientemente;

cada R^oo R^rse selecciona independientemente de H, alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6, cicloalquilo C^3-6, arilo C^6-10, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, heteroarilo de 5 o 6 miembros, haloalquilo C^1-4, alquenilo C^2-4y alquinilo C^2-4, donde el alquilo C^1-4, haloalquilo C^1-6, cicloalquilo C^3-6, arilo C^6-10, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, heteroarilo de 5 o 6 miembros, alquenilo C^2-4, y alquinilo C^2-4de R° o R^restán cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes R^q;

cada R^qse selecciona independientemente de OH, CN, -COOH, NH², halo, haloalquilo C^1-6, alquilo C^1-6, alcoxi C^1-6, haloalcoxi C^1-6, alquiltio C^1-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, cicloalquilo C^3-6, NHR¹²y NR¹²R¹², en los que el alquilo C^1-6, el fenilo, el cicloalquilo C^3-6, el heterocicloalquilo de 4-6 miembros y el heteroarilo de 5-6 miembros de R^qestán opcionalmente sustituidos con halo, OH, CN, -COOH, NH², alcoxi C^1-4, haloalquilo C^1-4, haloalcoxi C^1-4, fenilo, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4-6 miembros y cada R12 es independientemente C^{1 - 6}alquilo;

es un enlace sencillo o un enlace doble para mantener el anillo A siendo aromático; y el subíndice n es un número entero de 1, 2, 3 o 4.

[0011] También se describe un compuesto de fórmula (I):

o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo, en la que:

(i) G¹es NR⁶y G²es CR⁷R⁷; o

(ii) G¹es CR⁶R⁶y G²es NR⁷;

X¹es N o CR¹;

X²es N o CR²;

X³es N o CR³;

Z es O, S, N, NR⁴o CR⁴;

Y¹e Y²son cada uno independientemente N o C, siempre que Y¹e Y²no sean simultáneamente N; Cy es arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5 a 14 miembros o heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes R⁸seleccionados independientemente;

R¹, R²y R³se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo C^1-4, cicloalquilo C^3-10, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4-, arilo C^6-10, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1-4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4-, alquenilo C^2-4, alquinilo C^2-4, halo, CN, Or10, haloalquilo C^1-4, haloalcoxi C^1-4, NH², -NHR¹⁰, -NR¹⁰R¹⁰, NHOR¹⁰, C(O)R¹⁰, C(O)NR¹⁰R¹⁰, C(O)OR¹⁰, OC(O)R¹⁰, OC(O)NR¹⁰R¹⁰, NR¹⁰C(O)R¹⁰, NR¹⁰C(O)OR¹⁰, NR¹⁰C(O)NR¹⁰R¹⁰, C(=NR¹⁰)R¹⁰, C(=NR¹⁰)NR¹⁰R¹⁰, NR¹⁰C(=NR¹⁰)NR¹⁰R¹⁰, NR¹⁰S(O)R¹⁰, NR¹⁰S(O)²R¹⁰, NR¹⁰S(O)²NR¹⁰R¹⁰, S(O)R¹⁰, S(O)NR¹⁰R¹⁰, S(O)²R¹⁰y S(O)²NR¹⁰R¹⁰, en los que cada R¹⁰se selecciona independientemente de H, alquilo C^1-4, alquenilo C^2-4, alquinilo C^2-4, alcoxi C^1-4, cicloalquilo C^3-10, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4-, arilo C^6-10, arilo C^6-10-alquilo C^1-4, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, (heteroarilo de 5-10 miembros)- alquilo C^1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4-, en los que el alquilo C^1-4, alquenilo C^2-4, alquinilo C^2-4, alcoxi C^1-4, cicloalquilo C^3-10, cicloalquilo C^3-10, cicloalquilo ^3-10-alquilo C^1-4-, arilo C^6-10, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4- de R¹, R², R³y R¹⁰están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes R^dseleccionados independientemente; R⁴, R⁵, R⁶, R⁷y R⁸se seleccionan cada uno independientemente de H, halo, alquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, haloalquilo C^1-6, haloalcoxi C^1-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C^1-4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4-, CN, NO², OR^a, SR^a, NHOR^a, C(O)R^a, C(O)NR^aR^a, C(O)OR^a, OC(O)R^a, OC(O)NR^aR^a, NHR^a, NR^aR^a, NR^aC(O)R^a, NR^aC(O)OR^a, NR^aC(O)NR^aR^a, C(=NR^a)R^a, C(=NR^a)NR^aR^a, NR^aC(=NR^a)NR^aR^a, NR^aC(=NOH)NR^aR^a, NR^aC(=NCN)NR^aR^a, NR^aS(O)R^a, NR^aS(O)²R^a, NR^aS(O)²NR^aR^a, S(O)R^a, S(O)NR^aR^a, S(O)²R^ay S(O)²NR^aR^a, en el que el alquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-i0-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^{3- i0}-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C^1-4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4de R⁴, R⁵, R⁶, R⁷y R⁸están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes R^b; o dos sustituyentes R⁸adyacentes en el anillo Cy, tomados junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo de fenilo condensado, un anillo heterocicloalquilo fusionado de 5, 6 o 7 miembros, un heteroarilo fusionado de 5 o 6 miembros o un anillo cicloalquilo C^3-6fusionado, en el que el anillo heterocicloalquilo fusionado de 5, 6 o 7 miembros y el anillo heteroarilo fusionado de 5 o 6 miembros tienen cada uno 1-4 heteroátomos como miembros del anillo seleccionados entre N, O y S y en el que el anillo de fenilo fusionado, el anillo de heterocicloalquilo de 5, 6 o 7 miembros fusionado, el anillo de heteroarilo de 5 o 6 miembros fusionado y el anillo de cicloalquilo C^3-6fusionado están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes R^bseleccionados independientemente;

R⁹es halo, alquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, haloalquilo C^1-6, haloalcoxi C^1-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C^1-4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4-, CN, NO², OR¹¹, SR¹¹, NH², NHR¹¹, NR¹¹R¹¹, NHOR¹¹, C(O)R¹¹, C(O)NR¹¹R¹¹, C(O)OR¹¹, OC(O)R¹¹, OC(O)NR¹¹R¹¹, NR¹¹C(O)R¹¹, NR¹¹C(O)OR¹¹, NR¹¹C(O)NR¹¹R¹¹, C(=NR¹¹)R¹¹, C(=NR¹¹)NR¹¹R¹¹, NR¹¹C(=NR¹¹)NR¹¹R¹¹, NR¹¹C(=NOH)NR¹¹R¹¹, NR¹¹C(=NCN)NR¹¹R¹¹, NR¹¹S(O)R¹¹, NR¹¹S(O)²R¹¹, NR¹¹S(O)²NR¹¹R¹¹, S(O)R¹¹, S(O)NR¹¹R¹¹, S(O)²R¹¹o S(O)²NR¹¹R¹¹, donde el alquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, haloalquilo C^1-6, haloalcoxi C^1-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C^1-4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4- de R⁹están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes R^b; cada R¹¹se selecciona independientemente de H, alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4-, en donde el alquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1-4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4- de R¹¹están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes R^b; cada R^ase selecciona independientemente de H, alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4-, en donde el alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1-4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4- de R^aestán opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes R^d;

cada sustituyente R^bse selecciona independientemente de halo, alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6, haloalcoxi C^1-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1-4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4-, CN, OH, NH², NO², NHOR^c, OR^c, SR^c, C(O)R^c, C(O)NR^cR^c, C(O)OR^c, OC(O)R^c, OC(O)NR^cR^c, C(=NR^c)NR^cR^c, NR^cC(=NR^c)NR^cR^c, NR^cC(=NOH)NR^cR^c, NR^cC(=NCN)NR^cR^c, NHR^c, NR^cR^c, NR^cC(O)R^c, NR^cC(O)OR^c, NR^cC(O)NR^cR^c, NR^cS(O)R^c, NR^cS(O)²R^c, NR^cS(O)²NR^cR^c, S(O)R^c, S(O)NR^cR^c, S(O)²R^cy S(O)²NR^cR^c;

donde el alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6, haloalcoxi C^1-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1-4-y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4- de R^bestán opcionalmente sustituidos cada uno con 1-3 sustituyentes R^dseleccionados independientemente; cada R^cse selecciona independientemente de H, alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4-, en donde el alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1-4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4- de R^cestán opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes R^fseleccionados independientemente de alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6, haloalcoxi C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1-4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4-, halo, CN, NHOR^g, OR^g, SR^g, C(O)R^g, C(O)NR^gR^g, C(O)OR^g, OC(O)R^g, OC(O)NR^gR^g, NHR^gS(O)R^g, S(O)NR^gR^g, S(O)²R^g, NR^gS(O)²R^g, NR^gS(O)²NR^gR^gy S(O)²NR^gR^g; en donde el alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-i0-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^{3- i0}-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4- de R^festán opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes Rⁿseleccionados independientemente de alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6, halo, CN, fenilo, cicloalquilo C^3-6, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, NHOR^o, OR^o, SR^o, C(O)R^o, C(O)NR^oR^o, C(O)OR^o, OC(O)R^o, OC(O)NR^oR^o, NHR^o, NR^oR^o, NR^oC(O)R^o, NR^°C(O)NR^°R^°, NR^°C(O)OR^°, C(=NR^°)NR^°R^°, NR^°C(=NR^°)NR^°R^°, S(O)R^o, S(O)NR^°R^°, S(O)²R^o, NR°S(^o)²R°, NR^°S(O)²NR^°R^°y S(O)²NR^°R^°, en el que el alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6, fenilo, cicloalquilo C^3-6, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4-6 miembros de Rⁿestá opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes R^q;

cada R^dse selecciona independientemente de alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6, halo, arilo C^6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquilo C^3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1-4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4-, CN, NH², NHOR^e, OR^e, SR^e, C(O)R^e, C(O)NR^eR^e, C(O)OR^e, OC(O)R^e, OC(O)NR^eR^e, NHR^e, NR^eR^e, NR^eC(O)R^e, NR^eC(O)NR^eR^e, NR^eC(O)OR^e, C(=NR^e)NR^eR^e, NR^eC(=NR^e)NR^eR^e, NR^eC(=NOH)NR^eR^e, NR^eC(=NCN)NR^eR^e, S(O)R^e, S(O)NR^eR^e, S(O)²R^e, NR^eS(O)²R^e, NR^eS(O)²NR^eR^ey S(O)²NR^eR^e, en los que el alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6, arilo C^6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquilo C^3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4- de R^destán cada uno opcionalmente sustituidos con 1-3 sustituyentes R^fseleccionados independientemente;

cada R^ese selecciona independientemente de H, alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4-, donde el alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1-4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4- de R^eestán opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes R^fseleccionados independientemente;

cada R^gse selecciona independientemente de H, alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4-, donde el alquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1-4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4- de R^gestán cada uno opcionalmente sustituidos con 1-3 sustituyentes R^pindependientemente seleccionado de alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6, haloalcoxi C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1-4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4-, halo, CN, NHOR^r, OR^r, SR^r, C(O)R^r, C(O)NR^rR^r, C(O)OR^r, OC(O)R^r, OC(O)NR^rR^r, NHR^r, NR^rR^r, NR^rC(O)R^r, NR^rC(O)NR^rR^r, NR^rC(O)OR^r, C(=NR^r)NR^rR^r, NR^rC(=NR^r)NR^rR^r, NR^rC(=NOH)NR^rR^r, NR^rC(=NCN)NR^rR^r, S(O)R^r, S(O)NR^rR^r, S(O)²R^r, NR^rS(O)²R^r, NR^rS(O)²NR^rR^ry S(O)²NR^rR^r, en los que el alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6, haloalcoxi C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo)-alquilo C^1-4de 5-10 miembros y (heterocicloalquilo-alquilo C^1-4de 4-10 miembros) de R^pestán opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes R^q;

o cualquiera de los dos sustituyentes R^ajunto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes R^hseleccionados independientemente de alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6, cicloalquilo C^3-10, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo C^6-10, heteroarilo de 5-6 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C^1-4-, (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo C^1-4-, haloalcoxi C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, halo, CN, ORⁱ, SRⁱ, NHORⁱ, C(O)Rⁱ, C(O)NRⁱRⁱ, C(O)ORⁱ, OC(O)Rⁱ, OC(O)NRⁱRⁱ, NHRⁱ, NRⁱRⁱ, NRⁱC(O)Rⁱ, NRⁱC(O)NRⁱRⁱ, NRⁱC(O)ORⁱ, C(=NRⁱ)NRⁱRⁱ, NRⁱC(=NRⁱ)NRⁱRⁱ, NRⁱC(=NOH)NRⁱRⁱ, NRⁱC(=NCN)NRⁱRⁱ, S(O)Rⁱ, S(O)NRⁱRⁱ, S(O)²Rⁱ, NRiS(O)²Rⁱ, NRiS(O)²NRⁱRⁱy S(O)²NRⁱRⁱ, en los que el alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6, cicloalquilo C^3-10, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo C^6-10, heteroarilo de 5-6 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C^1-4-, (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo C^1-4- de R^hestán opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes R^jseleccionados independientemente de alquilo C^1-4, cicloalquilo C^3-6, arilo C^6-10, heteroarilo de 5 o 6 miembros, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, alquenilo C^2-4, alquinilo C^2-4, halo, haloalquilo C^1-4, haloalcoxi C^1-4, CN, NHOR^k, OR^k, SR^k, C(O)R^k, C(O)NR^kR^k, C(O)OR^k, OC(O)R^k, OC(O)NR^kR^k, NHR^k, NR^kR^k, NR^kC(O)R^k, NR^kC(O)NR^kR^k, NR^kC(O)OR^k, C(=NR^k)NR^kR^k, NR^kC(=NR^k)NR^kR^k, S(O)R^k, S(O)NR^kR^k, S(O)²R^k, NR^kS(O)²R^k, NR^kS(O)²NR^kR^ky S(O)²NR^kR^k, en los que el alquilo C^1-4, cicloalquilo C^3-6, arilo C^6-10, heteroarilo de 5 o 6 miembros, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, alquenilo C^2-4, alquinilo C^2-4, haloalquilo C^1-4y haloalcoxi C^1-4de R^jestán opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes R^q;

o dos grupos R^hunidos al mismo átomo de carbono del heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un cicloalquilo C^3-6o un heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos como miembros del anillo seleccionados de O, N o S; cada R^jo R^kse selecciona independientemente de H, alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1-4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4-, en el que el alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1-4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4- de Rⁱo cada R^kestá opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes R^pseleccionados independientemente;

o cualquiera de los dos sustituyentes R^ejunto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes R^hseleccionados independientemente;

o cualquiera de los dos sustituyentes R^gjunto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes R^hseleccionados independientemente;

o cualquiera de los dos sustituyentes R^jjunto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes R^hseleccionados independientemente;

o cualquiera de los dos sustituyentes R^kjunto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes R^hseleccionados independientemente;

o cualquiera de los dos sustituyentes R° junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes R^hseleccionados independientemente;

o cualquiera de los dos sustituyentes R^rjunto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes R^hseleccionados independientemente;

cada R° o R^rse selecciona independientemente de H, alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6, cicloalquilo C^3-6, arilo C^6-10, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, heteroarilo de 5 o 6 miembros, haloalquilo C^1-4, -4 alquenilo y C^2-4alquinilo, en los que el alquilo C^1-4, haloalquilo C^1-6, cicloalquilo C^3-6, arilo C^6-10, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, heteroarilo de 5 o 6 miembros, alquenilo C^2-4y alquinilo C^2-4de Rⁱ, R^k, R^oo R^restán opcionalmente sustituidos cada uno con 1,2 o 3 sustituyentes R^q;

cada R^qse selecciona independientemente de OH, CN, -COOH, NH², halo, haloalquilo C^1-6, alquilo C^1-6, alcoxi C^1-6, haloalcoxi C^1-6, alquiltio C^1-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, cicloalquilo C^3-6, NHR¹²y NR¹²R¹², en los que el alquilo C^1-6, el fenilo, el cicloalquilo C^3-6, el heterocicloalquilo de 4-6 miembros y el heteroarilo de 5-6 miembros de R^qestán opcionalmente sustituidos con halo, OH, CN, -COOH, NH², alcoxi C^1-4, haloalquilo C^1-4, haloalcoxi C^1-4, fenilo, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4-6 miembros y cada R¹²es independientemente C^{1 - 6}alquilo;

[0012] En algunas formas de realización, en el presente documento se proporciona un compuesto de Fórmula (I), o una de sus sales o estereoisómeros farmacéuticamente aceptable, en el que:

(i) G¹es NR⁶y G²es CR⁷R⁷; o

(ii) G¹es CR⁶R⁶y G²es NR⁷;

X¹es N o CR¹;

X²es N o CR²;

X³es N o CR³;

Cy es fenilo, 2-tiofenilo, 3-tiofenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 3,6-dihidro-2H-piran-4-ilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, 2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilo, 1,3-benzodioxin-5-ilo, 2-metilindazol-6-ilo o 1-metilindazol-4-ilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes R⁸seleccionados independientemente;

R¹, R²y R³se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo C^1-4, cicloalquilo C^3-10, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4-, arilo C^6-10, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1-4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4-, alquenilo C^2-4, alquinilo C^2-4, halo, CN, Or10, haloalquilo C^1-4, haloalcoxi C^1-4, NH², -NHR¹⁰, -NR¹⁰R¹⁰, NHOR¹⁰, C(O)R¹⁰, C(O)NR¹⁰R¹⁰, C(O)OR¹⁰, OC(O)R¹⁰, OC(O)NR¹⁰R¹⁰, NR¹⁰C(O)R¹⁰, NR¹⁰C(O)OR¹⁰, NR¹⁰C(O)NR¹⁰R¹⁰, C(=NR¹⁰)R¹⁰, C(=NR¹⁰)NR¹⁰R¹⁰, NR¹⁰C(=NR¹⁰)NR¹⁰R¹⁰, NR¹⁰S(O)R¹⁰, NR¹⁰S(O)²R¹⁰, NR¹⁰S(O)²NR¹⁰R¹⁰, S(O)R¹⁰, S(O)NR¹⁰R¹⁰, S(O)²R¹⁰y S(O)²NR¹⁰R¹⁰, en los que cada R¹⁰se selecciona independientemente de H, alquilo C^1-4, alquenilo C^2-4, alquinilo C^2-4, alcoxi C^1-4, cicloalquilo C^3-10, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4-, arilo C^6-10, arilo C^6-10-alquilo C^1-4, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4-, donde el alquilo C^1-4, alquenilo C^2-4, alquinilo C^2-4, alcoxi C^1-4, cicloalquilo C^3-10, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4-, arilo C^6-10, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, (heteroarilo de 5 a 10 miembros)-alquilo C^1-4y (heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros)-alquilo C^1-4de R¹, R², R³y R¹⁰son cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2 o 3 sustituyentes R^dseleccionados independientemente;

R⁴, R⁵, R⁶, R⁷y R⁸se seleccionan cada uno independientemente de H, halo, alquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, haloalquilo C^1-6, haloalcoxi C^1-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C^1-4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4-, CN, NO², OR^a, SR^a, NHOR^a, C(O)R^a, C(O)NR^aR^a, C(O)OR^a, OC(O)R^a, OC(O)NR^aR^a, NHR^a, NR^aR^a, NR^aC(O)R^a, NR^aC(O)OR^a, NR^aC(O)NR^aR^a, C(=NR^a)R^a, C(=NR^a)NR^aR^a, NR^aC(=NR^a)NR^aR^a, NR^aC(=NOH)NR^aR^a, NR^aC(=NCN)NR^aR^a, NR^aS(O)R^a, NR^aS(O)²R^a, NR^aS(O)²NR^aR^a, S(O)R^a, S(O)NR^aR^a, S(O)²R^ay S(O)²NR^aR^a, en el que el alquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10- alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C^1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4de R⁴, R⁵, R⁶, R⁷y R⁸están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes R^b; o dos sustituyentes R⁸adyacentes en el anillo Cy, tomados junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo de fenilo condensado, un anillo heterocicloalquilo fusionado de 5, 6 o 7 miembros, un heteroarilo fusionado de 5 o 6 miembros o un anillo cicloalquilo C^3-6fusionado, en el que el anillo heterocicloalquilo fusionado de 5, 6 o 7 miembros y el anillo heteroarilo fusionado de 5 o 6 miembros tienen cada uno 1-4 heteroátomos como miembros del anillo seleccionados entre N, O y S y en el que el anillo de fenilo fusionado, el anillo de heterocicloalquilo de 5, 6 o 7 miembros fusionado, el anillo de heteroarilo de 5 o 6 miembros fusionado y el anillo de cicloalquilo C^3-6fusionado están opcionalmente sustituidos con 1,2 o 3 sustituyentes R^bseleccionados independientemente;

o dos sustituyentes R⁵unidos al mismo átomo de carbono, tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo cicloalquilo C^3-6o un anillo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros, en el que el anillo de cicloalquilo C^3-6y el anillo de heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes R^bseleccionados independientemente; R⁹es halo, alquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, haloalquilo C^1-6, haloalcoxi C^1-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C^1-4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4-, CN, NO², OR¹¹, SR¹¹, NH², NHR¹¹, NR¹¹R¹¹, NHOR¹¹, C(O)R¹¹, C(O)NR¹¹R¹¹, C(O)OR¹¹, OC(O)R¹¹, OC(O)NR¹¹R¹¹, NR¹¹C(O)R¹¹, NR¹¹C(O)OR¹¹, NR¹¹C(O)NR¹¹R¹¹, C(=NR¹¹)R¹¹, C(=NR¹¹)NR¹¹R¹¹, NR¹¹C(=NR¹¹)NR¹¹R¹¹, NR¹¹C(=NOH)NR¹¹R¹¹, NR¹¹C(=NCN)NR¹¹R¹¹, NR¹¹S(O)R¹¹, NR¹¹S(O)²R¹¹, NR¹¹S(O)²NR¹¹R¹¹, S(O)R¹¹, S(O)NR¹¹R¹¹, S(O)²R¹¹o S(O)²NR¹¹R¹¹, donde el alquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, haloalquilo C^1-6, haloalcoxi C^1-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C^1-4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4- de R⁹están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes R^b; cada R¹¹se selecciona independientemente de H, alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4-, donde el alquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1-4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4- de R¹¹están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes R^b;

cada R^ase selecciona independientemente de H, alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4-, donde el alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1-4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4- de R^aestán opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes R^d;

cada sustituyente R^bse selecciona independientemente de halo, alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6, haloalcoxi C^1-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10- alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1-4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4-, CN, OH, NH², NO², NHOR^c, OR^c, SR^c, C(O)R^c, C(O)NR^cR^c, C(O)OR^c, OC(O)R^c, OC(O)NR^cR^c, C(=NR^c)NR^cR^c, NR^cC(=NR^c)NR^cR^c, NR^cC(=NOH)NR^cR^c, NR^cC(=NCN)NR^cR^c, NHR^c, NR^cR^c, NR^cC(O)R^c, NR^cC(O)OR^c, NR^cC(O)NR^cR^c, NR^cS(O)R^c, NR^cS(O)²R^c, NR^cS(O)²NR^cR^c, S(O)R^c, S(O)NR^cR^c, S(O)²R^cy S(O)²NR^cR^c;

en donde el alquilo C^{i -6}, haloalquilo C^{i -6}, haloalcoxi C^{i -6}, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5 10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1-4-y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4- de R^bestán opcionalmente sustituidos cada uno con 1-3 seleccionados independientemente sustituyentes R^d;

cada R^cse selecciona independientemente de H, alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4-, donde el alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1-4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4- de R^cestán opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes R^fseleccionados independientemente de alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6, haloalcoxi C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1-4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4-, halo, CN, NHOR^g, OR^g, SR^g, C(O)R^g, C(O)NR^gR^g, C(O)OR^g, OC(O)R^g, OC(O)NR^gR^g, NHR^gS(O)R^g, S(O)NR^gR^g, S(O)²R^g, NR^gS(O)²R^g, NR^gS(O)²NR^gR^gy S(O)²NR^gR^g;

en donde el alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4- de R^festán opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes Rⁿseleccionados independientemente de alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6, halo, CN, fenilo, cicloalquilo C^3-6, heteroarilo de 5 6 miembros, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, NHOR^o, OR^o, SR^o, C(O)R^o, C(O)NR^°R^°, C(O)OR^o, OC(O)R^o, OC(O)NR^oR^o, NHR^o, NR^oR^o, NR^oC(O)R^o, NR^oC(O)NR^oR^o, NR^oC(O)OR^o, C(=NR^o)NR^oR^o, NR^°C(=NR^°)NR^°R^°, S(O)R^o, S(O)NR^oR^o, S(O)²R^o, NR^oS(O)²R^o, NR^oS(O)²NR^oR^oy S(O)²NR^oR^o, en el que el alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6, fenilo, cicloalquilo C^3-6, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4-6 miembros de Rⁿestá opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes R^q; cada R^dse selecciona independientemente de alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6, halo, arilo C^6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquilo C^3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1-4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4-, CN, NH², NHOR^e, OR^e, SR^e, C(O)R^e, C(O)NR^eR^e, C(O)OR^e, OC(O)R^e, OC(O)NR^eR^e, NHR^e, NR^eR^e, NR^eC(O)R^e, NR^eC(O)NR^eR^e, NR^eC(O)OR^e, C(=NR^e)NR^eR^e, NR^eC(=NR^e)NR^eR^e, NR^eC(=NOH)NR^eR^e, NR^eC(=NCN)NR^eR^e, S(O)R^e, S(O)NR^eR^e, S(O)²R^e, NR^eS(O)²R^e, NR^eS(O)²NR^eR^ey S(O)²NR^eR^e, en los que el alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6, arilo C^6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquilo C^3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1-4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4- de R^destán cada uno opcionalmente sustituidos con 1-3 sustituyentes R^fseleccionados independientemente;

cada R^gse selecciona independientemente de H, alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4-, donde el alquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1-4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4- de R^gestán opcionalmente sustituidos con 1-3 sustituyentes R^pseleccionados independientemente de alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6, haloalcoxi C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1-4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4-, halo, CN, NHOR^r, OR^r, SR^r, C(O)R^r, C(O)NR^rR^r, C(O)OR^r, OC(O)R^r, OC(O)NR^rR^r, NHR^r, NR^rR^r, NR^rC(O)R^r, NR^rC(O)NR^rR^r, NR^rC(O)OR^r, C(=NR^r)NR^rR^r, NR^rC(=NR^r)NR^rR^r, NR^rC(=NOH)NR^rR^r, NR^rC(=NCN)NR^rR^r, S(O)R^r, S(O)NR^rR^r, S(O)²R^r, NR^rS(O)²R^r, NR^rS(O)²NR^rR^ry S(O)²NR^rR^r, en los que el alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6, haloalcoxi C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1-4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4- de R^pestán opcionalmente sustituidos con 1,2 o 3 sustituyentes R^q;

o cualquiera de los dos sustituyentes R^ajunto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes R^hseleccionados independientemente de alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6, cicloalquilo C^3-10, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo C^6-10, heteroarilo de 5-6 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10- alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C^1-4-, (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo C^1-4-, haloalcoxi C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, halo, CN, OR^{i (i)}, SRⁱ, N^hO^rí, C(O)Rⁱ, C(O)NRⁱRⁱ, C(O)ORⁱ, OC(O)Rⁱ, OC(O)NRⁱRⁱ, NHRⁱ, NRⁱRⁱ, NRⁱC(O)Rⁱ, NRⁱC(O)NRⁱRⁱ, NRⁱC(O)ORⁱ, C(=NRⁱ)NRⁱRⁱ, NRⁱC(=NRⁱ)NRⁱRⁱ, NRⁱC(=NOH)NRⁱRⁱ, NRⁱC(=NCN)NRⁱRⁱ, S(O)Rⁱ, S(O)NRⁱRⁱ, S(O)²Ri. NRiS(O)²Rⁱ, NRiS(O)²NRⁱRⁱy S(O)²NR¹R¹, en los que el alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6, cicloalquilo C^3-10, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo C^6-10, heteroarilo de 5-6 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C^1-4-, (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo C^1-4- de R^hestán opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes R^jseleccionados independientemente de alquilo C^1-4, cicloalquilo C^3-6, arilo C^6-10, heteroarilo de 5 o 6 miembros, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, alquenilo C^2-4, alquinilo C^2-4, halo, haloalquilo C^1-4, haloalcoxi C^1-4, CN, NHOR^k, OR^k, SR^k, C(O)R^k, C(O)NR^kR^k, C(O)OR^k, OC(O)R^k, NR^kR^k, NR^kC(O)R^k, NR^kC(O)NR^kR^k, NR^kC(O)OR^k, C(=NR^k)NR^kR^k, NR^kC(=NR^k)NR^kR^k, S(O)R^k, S(O)NWR^k, S(O)²R^k, NR^kS(O)²R^k, NR^kS(O)²NR^kR^ky S(O)²NR^kR^k, en los que el alquilo C^1-4, cicloalquilo C^3-6, arilo C^6-10, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, alquenilo C^2-4, alquinilo C^2-4, haloalquilo C^1-4y haloalcoxi C^1-4de R^jestán cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes R^q;

o dos grupos R^hunidos al mismo átomo de carbono del heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un cicloalquilo C^3-6o un heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos como miembros del anillo seleccionados de O, N o S; cada Rⁱo R^kse selecciona independientemente de H, alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1-4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4-, en el que el alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1-4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4- de Rⁱo R^kcada uno está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes R^pseleccionados independientemente; o cualquiera de los dos sustituyentes R^cjunto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes R^hseleccionados independientemente;

o cualquiera de los dos sustituyentes R^ojunto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes R^hseleccionados independientemente;

cada R^oo R^rse selecciona independientemente de H, alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6, cicloalquilo C^3-6, arilo C^6-10, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, heteroarilo de 5 o 6 miembros, haloalquilo C^1-4, alquenilo C^2-4y alquinilo C^2-4, donde el alquilo C^1-4, haloalquilo C^1-6, cicloalquilo C^3-6, arilo C^6-10, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, heteroarilo de 5 o 6 miembros, alquenilo C^2-4, y alquinilo C^2-4de R^oo R^restán cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes R^q;

cada R^qse selecciona independientemente de OH, CN, -COOH, NH², halo, haloalquilo C^1-6, alquilo C^1-6, alcoxi C^1-6, haloalcoxi C^1-6, alquiltio C^1-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, cicloalquilo C^3-6, NHR¹²y NR¹²R¹², en los que el alquilo C^1-6, el fenilo, el cicloalquilo C^3-6, el heterocicloalquilo de 4-6 miembros y el heteroarilo de 5-6 miembros de R^qestán opcionalmente sustituidos con halo, OH, CN, -COOH, NH², alcoxi C^1-4, C^1-4haloalquilo, haloalcoxi C^1-4, fenilo, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4-6 miembros y cada R¹²es independientemente alquilo Ci-e;

[0013] En algunas formas de realización, en el presente documento se proporciona un compuesto de Fórmula (I), o una de sus sales o estereoisómeros farmacéuticamente aceptable, en la que:

(i) G¹es NR⁶y G²es CR⁷R⁷; o

(ii) G¹es CR⁶R⁶y G²es NR⁷;

X¹es N o CR¹;

X²es N o CR²;

X³es N o CR³;

R¹, R²y R³se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo C^1-4, cicloalquilo C^3-10, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4-, arilo C^6-10, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1-4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4-, alquenilo C^2-4, alquinilo C^2-4, halo, CN, OR¹⁰, haloalquilo C^1-4, haloalcoxi C^1-4, NH², -NHR¹⁰, -NR¹⁰R¹⁰, NHOR¹⁰, C(O)R¹⁰, C(O)NR¹⁰R¹⁰, C(O)OR¹⁰, OC(O)R¹⁰, OC(O)NR¹⁰R¹⁰, NR¹⁰C(O)R¹⁰, NR¹⁰C(O)OR¹⁰, NR¹⁰C(O)NR¹⁰R¹⁰, C(=NR¹⁰)R¹⁰, C(=NR¹⁰)NR¹⁰R¹⁰, NR¹⁰C(=NR¹⁰)NR¹⁰R¹⁰, NR¹⁰S(O)R¹⁰, NR¹⁰S(O)²R¹⁰, NR¹⁰S(O)²NR¹⁰R¹⁰, S(O)R¹⁰, S(O)NR¹⁰R¹⁰, S(O)²R¹⁰y S(O)²NR¹⁰R¹⁰, en los que cada R¹⁰se selecciona independientemente de H, alquilo C^1-4, alquenilo C^2-4, alquinilo C^2-4, alcoxi C^1-4, cicloalquilo C^3-10, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4-, arilo C^6-10, arilo C^6-10-alquilo C^1-4, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4-, donde el alquilo C^1-4, alquenilo C^2-4, alquinilo C^2-4, alcoxi C^1-4, cicloalquilo C^3-10, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4-, arilo C^6-10, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, (heteroarilo de 5 a 10 miembros)-alquilo C^1-4y (heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros)-alquilo C^1-4de R¹, R², R³y R¹⁰están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2 o 3 sustituyentes R^dseleccionados independientemente;

R⁴, R⁵, R⁶, R⁷y R⁸se seleccionan cada uno independientemente de H, halo, alquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, haloalquilo C^1-6, haloalcoxi C^1-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C^1-4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4-, CN, NO², OR^a, SR^a, NHOR^a, C(O)R^a, C(O)NR^aR^a, C(O)OR^a, OC(O)R^a, OC(O)NR^aR^a, NHR^a, NR^aR^a, NR^aC(O)R^a, NR^aC(O)OR^a, NR^aC(O)NR^aR^a, C(=NR^a)R^a, C(=NR^a)NR^aR^a, NR^aC(=NR^a)NR^aR^a, NR^aC(=NOH)NR^aR^a, NR^aC(=NCN)NR^aR^a, NR^aS(O)R^a, NR^aS(O)²R^a, NR^aS(O)²NR^aR^a, S(O)R^a, S(O)NR^aR^a, S(O)²R^ay S(O)²NR^aR^a, en el que el alquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C^1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4de R⁴, R⁵, R⁶, R⁷y R⁸están opcionalmente sustituidos con 1,2, 3, 4 o 5 sustituyentes R^b;

R⁹es halo, alquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, haloalquilo C^1-6, haloalcoxi C^1-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C^1-4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4-, CN, NO², OR¹¹, SR¹¹, NH², NHR¹¹, NR¹¹R¹¹, NHOR¹¹, C(O)R¹¹, C(O)NR¹¹R¹¹, C(O)OR¹¹, OC(O)R¹¹, OC(O)NR¹¹R¹¹, NR¹¹C(O)R¹¹, NR¹¹C(O)OR¹¹, NR¹¹C(O)NR¹¹R¹¹, C(=NR¹¹)R¹¹, C(=NR¹¹)NR¹¹R¹¹, NR¹¹C(=NR¹¹)NR¹¹R¹¹, NR¹¹C(=NOH)NR¹¹R¹¹, NR¹¹C(=NCN)NR¹¹R¹¹, NR¹¹S(O)R¹¹, NR¹¹S(O)²R¹¹, NR¹¹S(O)²NR¹¹R¹¹, S(O)R¹¹, S(O)ⁿR11R11, S(O)²R¹¹, o S(O)²NR¹¹R¹¹, en el que el alquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, haloalquilo C^1-6, haloalcoxi C^1-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C^1-4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4- de R⁹están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes R^b;

cada R^ase selecciona independientemente de H, alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4-, donde el alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-i0-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1-4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4-de R^aestán opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes R^d;

cada sustituyente R^bse selecciona independientemente de halo, alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6, haloalcoxi C^1-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1-4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4-, CN, OH, NH², NO², NHOR^c, OR^c, SR^c, C(O)R^c, C(O)NR^cR^c, C(O)OR^c, OC(O)R^c, OC(O)NR^cR^c, C(=NR^c)NR^cR^c, NR^cC(= NRc)NR^cR^c, NR^cC(=NOH)NR^cR^c, NR^cC(=NCN)NR^cR^c, NHR^c, NR^cR^c, NR^cC(O)R^c, NR^cC(O)OR^c, NR^cC(O)NR^cR^c, NR^cS(O)R^c, NR^cS(O)²R^c, NR^cS(O)²NR^cR^c, S(O)R^c, S(O)NR^cR^c, S(O)²R^cy S(O)²NR^cR^c;

en donde el alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6, haloalcoxi C^1-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1-4-y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4- de R^bestán opcionalmente sustituidos cada uno con 1-3 seleccionados independientemente sustituyentes R^d;

cada R^cse selecciona independientemente de H, alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1-4- , cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4-, donde el alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1-4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4-de R^cestán opcionalmente sustituidos con 1,2 o 3 sustituyentes R^fseleccionados independientemente de alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6, haloalcoxi C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5 10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1-4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4-, halo, CN, NHOR^g, OR^g, SR^g, C(O)R^g, C(O)NR^gR^g, C(O)OR^g, OC(O)R^g, OC(O)NR^gR^g, NHR^gS(O)R^g, S(O)NR^gR^g, S(O)²R^g, NR^gS(O)²R^g, NR^gS(O)²NR^gR^gy S(O)²NR^gR^g;

en donde el alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5- 10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4- de R^festán opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes Rⁿseleccionados independientemente de alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6, halo, CN, fenilo, cicloalquilo C^3-6, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, NHOR^o, OR^o, SR^o, C(O)R^o, C(O)NR^oR^o, C(O)OR^o, OC(O)R^o, OC(O)NR^oR^o, NHR^o, NR^oR^o, NR^oC(O)R^o, NR^oC(O)NR^oR^o, NR^oC(C)OR^o, C(=NR^o)NR^oR^o, NR^oC(=NR^o)NR^oR^o, S(O)R^o, S(O)NR^oR^o, S(O)²R^o, NR^°S(o )²R^°, NR^°S(O)²NR^°R^°y S(O)²NR^°R^°, en el que el alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6, fenilo, cicloalquilo C^3-6, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4-6 miembros de Rⁿestá opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes R^q;

cada R^ese selecciona independientemente de H, alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4-, en donde el alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1-4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4- de R^eestán opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes R^fseleccionados independientemente;

cada R^gse selecciona independientemente de H, alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4-, donde el alquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1-4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4- de R^gestán opcionalmente sustituidos con 1-3 sustituyentes R^pseleccionados independientemente de alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6, haloalcoxi C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1-4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4, halo, CN, NHOR^r, OR^r, SR^r, C(O)Rⁱ, C(O)NR^rR^r, C(O)OR^r, OC(O)R^r, OC(O)NR^rR^r, NHR^r, NR^rR^r, NR^rC(O)R^r, NR^rC(O)NR^rR^r, NR^rC(O)OR^r, C(=NR^r)NR^rR^r, NR^rC(=NR^r)NR^rR^r, NR^rC(=NOH)NR^rR^r, NR^rC(=NCN)NR^rR^r, S(O)R^r, S(O)NRⁱRⁱ, S(O)²R^r, NR^rS(O)²R^r, NR^rS(O)²NR^rR^ry S(O)²NR^rR^rr, en los que el alquilo C^{i -6}, haloalquilo C^{i -6}, haloalcoxi C^{i -6}, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1-4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4- de R^pestán opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes R^q;

o cualquiera de los dos sustituyentes R^ajunto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes R^hseleccionado independientemente de alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6, cicloalquilo C^3-10, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo C^6-10, heteroarilo de 5-6 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10- alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C^1-4-, (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo C^1-4-, haloalcoxi C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, halo, CN, ORⁱ, SRⁱ, NHORⁱ, C(O)Rⁱ, C(O)NRⁱRⁱ, C(O)ORⁱ, OC(O)Rⁱ, OC(O)NRⁱRⁱ, NHRⁱ, NRⁱRⁱ, NRⁱC(O)Rⁱ, NRiC (O)NRⁱRⁱ, NRⁱC(O)ORⁱ, C(=NRⁱ)NRⁱRⁱ, NRⁱC(=NRⁱ)NRⁱRⁱ, NRⁱC(=NOH)NRⁱRⁱ, NRⁱC(=NCN)NRⁱRⁱ, S(O)Rⁱ, S(O)NRⁱRⁱ, S(O)²Rⁱ, NRiS(O)²Rⁱ, NRiS(O)²NRⁱRⁱy S(O)²NRⁱRⁱ, en los que el alquilo

C^1-6, haloalquilo C^1-6, cicloalquilo C^3-10, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, C6 -arilo de 10, heteroarilo de 5-6 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C^1-4-, (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo C^1-4- de R^hestán opcionalmente sustituidos con 1,2 o 3 sustituyentes

R^jseleccionados independientemente de alquilo C^1-4, cicloalquilo C^3-6, cicloalquilo arilo C^6-10, heteroarilo de 5 o 6 miembros, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, alquenilo C^2-4, alquinilo C^2-4, halo, haloalquilo C^1-4, haloalcoxi C^1-4, CN, NHOR^k, OR^k, SR^k, C(O)R^k, C(O)NR^kR^k, C(O)OR^k, OC(O)R^k, OC(O)NR^kR^k, NHR^k, NR^kC(O)NR^kR^k, NR^kC(O)OR^k, C(=NR^k)NR^kR^k, NR^kC(=NR^k)NR^kR^k, S(O)R^k, S(O)NR^kR^k, S(O)²R^k, NR^kS(O)²R^k, NR^kS(O)²NR^kR^ky S(O^NR^kR^k, donde el alquilo C^1-4, cicloalquilo C^3-6, arilo C^6-10, heteroarilo de 5 o 6 miembros, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, alquenilo C^2-4, alquinilo C^2-4, haloalquilo C^1-4y haloalcoxi C^1-4de cada R^jestá opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes R^q;

o dos grupos R^hunidos al mismo átomo de carbono del heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un cicloalquilo C^3-6o un heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos como miembros del anillo seleccionados de O, N o S;

cada R¹o R^kse selecciona independientemente de H, alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heteroarilo de heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1-4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4-, en el que el alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1-4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4- de R¹o cada R^kestá opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes R^pseleccionados independientemente;

o cualquiera de los dos sustituyentes R^ojunto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes R^hseleccionados independientemente, o 1, 2 o 3 sustituyentes R^qseleccionados independientemente;

o cualquiera de los dos sustituyentes R^rjunto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes R^hseleccionados independientemente, o 1, 2, o 3 sustituyentes R^qseleccionados independientemente;

cada R^oo R^rse selecciona independientemente de H, alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6, cicloalquilo C^3-6, arilo C^6-10, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, heteroarilo de 5 o 6 miembros, haloalquilo C^1-4, alquenilo C^2-4y alquinilo C^2-4, en los que el alquilo C^1-4, haloalquilo C^1-6, cicloalquilo C^3-6, arilo C^6-10, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, heteroarilo de 5 o 6 miembros, alquenilo C^2-4y alquinilo C^2-4de R° o R^restán opcionalmente sustituidos cada uno con 1, 2 o 3 sustituyentes R^q;

cada R^qse selecciona independientemente de OH, CN, -COOH, NH², halo, haloalquilo C^1-6, alquilo C^1-6, alcoxi

C^1-6, haloalcoxi C^1-6, alquiltio C^1-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, cicloalquilo C^3-6, NHR¹²y NR¹²R¹², en los que el alquilo C^1-6, el fenilo, el cicloalquilo C^3-6, el heterocicloalquilo de

4-6 miembros y el heteroarilo de 5-6 miembros de R^qestán opcionalmente sustituidos con halo, OH, CN, -COOH, NH², alcoxi C^1-4, haloalquilo C^1-4, haloalcoxi C^1-4, fenilo, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4-6 miembros y cada R12 es independientemente ^C1-6alquilo;

[0014] En algunas formas de realización, en el presente documento se proporciona un compuesto de Fórmula (I), o una de sus sales o estereoisómeros farmacéuticamente aceptable, en la que:

(i) G¹es NR⁶y G²es CR⁷R⁷; o

(ii) G¹es CR⁶R⁶y G²es NR⁷;

X¹es N o CR¹;

X²es N o CR²;

X³es N o CR³;

R¹, R²y R³se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo C^1-4, cicloalquilo C^3-6, alquenilo C^2-4, alquinilo C^2-4, halo, CN, OH, alcoxi C^1-4, haloalquilo C^1-4, haloalcoxi C^1-4, NH², -NH-alquilo C^1-4, -N(alquilo C^1-4)², NHOR¹⁰, C(O)R¹⁰, C(O)NR¹⁰R¹⁰, C(O)OR¹⁰, OC(O)R¹⁰, OC(O)NR¹⁰R¹⁰, NR¹⁰C(O)R¹⁰, NR¹⁰C(O)OR¹⁰, NR¹⁰C(O)NR¹⁰R¹⁰, C(=NR¹⁰)R¹⁰, C(=NR¹⁰)NR¹⁰R¹⁰, NR¹⁰C(=NR¹⁰)NR¹⁰R¹⁰, NR¹⁰S(O)R¹⁰, NR¹⁰S(O)²R¹⁰, NR¹⁰S(O)²NR¹⁰R¹⁰, S(O)R¹⁰, S(O)NR¹⁰R¹⁰, S(O)²R¹⁰y S(O)²NR¹⁰R¹⁰, en los que cada R¹⁰se selecciona independientemente de H y C 1-4 alquilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados independientemente de halo, O^h, CN y alcoxi C^1-4;

y en el que el alquilo C^1-4, cicloalquilo C^3-6, alquenilo C^2-4, alquinilo C^2-4y alcoxi C^1-4de R¹, R²y R³están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, OH, CN y alcoxi C^1-4;

R⁴, R⁵, R⁶, R⁷y R⁸se seleccionan cada uno independientemente de H, halo, alquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, haloalquilo C^1-6, haloalcoxi C^1-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C^1-4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4-, CN, NO², OR^a, SR^a, NHOR^a, C(O)R^a, C(O)NR^aR^a, C(O)OR^a, OC(O)R^a, OC(O)NR^aR^a, NHR^a, NR^aR^a, NR^aC(O)R^a, NR^aC(O)OR^a, NR^aC(O)NR^aR^a, C(=NR^a)R^a, C(=NR^a)NR^aR^a, NR^aC(=NR^a)NR^aR^a, NR^aC(=NOH)NR^aR^a, NR^aC(=NCN)NR^aR^a, NR^aS(O)R^a, NR^aS(O)²R^a, NR^aS(O)²NR^aR^a, S(O)R^a, S(O)NR^aR^a, S(O)²R^ay S(O)²NR^aR^a, en el que el alquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10- alquilo C^1-4, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C^1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4de R⁴, R⁵, R⁶, R⁷y R⁸están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes R^b; o dos sustituyentes R⁸adyacentes en el anillo Cy, tomados junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo de fenilo condensado, un anillo heterocicloalquilo fusionado de 5, 6 o 7 miembros, un heteroarilo fusionado de 5 o 6 miembros o un anillo cicloalquilo C^3-6fusionado, en el que el anillo heterocicloalquilo fusionado de 5, 6 o 7 miembros y el anillo heteroarilo fusionado de 5 o 6 miembros tienen cada uno 1-4 heteroátomos como miembros del anillo seleccionados entre N, O y S y en el que el anillo de fenilo fusionado, el anillo de heterocicloalquilo de 5, 6 o 7 miembros fusionado, el anillo de heteroarilo de 5 o 6 miembros fusionado y el anillo de cicloalquilo C^3-6fusionado están opcionalmente sustituidos con 1,2 o 3 sustituyentes R^bseleccionados independientemente;

o dos sustituyentes R⁵unidos al mismo átomo de carbono, tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo cicloalquilo C^3-6o un anillo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros, en el que los anillos de cicloalquilo C^3-6y los anillos de heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes R^bseleccionados independientemente; R⁹es halo, alquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, haloalquilo C^1-6, haloalcoxi C^1-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C^1-4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4-, CN, NO², OR¹¹, SR¹¹, NH², NHR¹¹, NR¹¹R¹¹, NHOR¹¹, C(O)R¹¹, C(O)NR¹¹R¹¹, C(O)OR¹¹, OC(O)R¹¹, OC(O)NR¹¹R¹¹, NR¹¹C(O)R¹¹, NR¹¹C(O)OR¹¹, NR¹¹C(O)NR¹¹R¹¹, C(=NR¹¹)R¹¹, C(=NR¹¹)NR¹¹R¹¹, NR¹¹C(=NR¹¹)NR¹¹R¹¹, NR¹¹C(=NOH)NR¹¹R¹¹, NR¹¹C(=NCN)NR¹¹R¹¹, NR¹¹S(O)R¹¹, NR¹¹S(O)²R¹¹, NR¹¹S(O)²NR¹¹R¹¹, S(O)R¹¹, S(O)NR¹¹R¹¹, S(O)²R¹¹o S(O)²NR¹¹R¹¹, donde el alquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, haloalquilo C^1-6, haloalcoxi C^1-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C^1-4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4- de R⁹están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes R^b; cada R¹¹se selecciona independientemente de H, alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4-, donde el alquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1-4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4- de R¹¹están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes R^b;

cada R^ase selecciona independientemente de H, alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4-, donde el alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1-4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4- de R^aestán opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes R^d;

en donde el alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6, haloalcoxi C^1-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5 10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1-4-y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4- de R^bestán opcionalmente sustituidos cada uno con 1-3 seleccionados independientemente sustituyentes R^d;

cada R^cse selecciona independientemente de H, alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4-, donde el alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1-4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4- de R^cestán opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes R^fseleccionados independientemente entre alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1-4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4-, halo, CN, NHOR^g, OR^g, SR^g, C(O)R^g, C(O)NR^gR^g, C(O)OR^g, OC(O)R^g, OC(O)NR^gR^g, NHRg, NR^gR^g, NRgC(O)R^g, NRgC(O)NR^gR^g, NRgC(O)OR^g, C(=NR⁹)NR^gR^g, NRgC(=NRg)NR^gR^g, NRgC(=NOH)NR^gR^g, NRgC(=NCN)NR^gR^g, S(O)R^g, S(O)NR^gR^g, S(O)²R^g, NR^gS(O)²R^g, NR^gS(O)²NR^gR^gy S(O)²NR^gR^g;

en donde el alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1-4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4de R^festán opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes Rⁿseleccionados independientemente de alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6, halo, CN, fenilo, cicloalquilo C^3-6, heteroarilo de 5 6 miembros, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, NHOR^o, OR^o, SR°, C(O)R^o, C(O)NR^°R^°, C(O)OR^o, OC(O)R^o, OC(O)NR^cR^c, NHR^c, NR^oR^o, NR^oC(O)R^o, NR^oC(O)NR^oR^o, NR^oC(C)OR^o, C(=NR^o)NR^oR^o, NR^oC(=NR^o)NR^oR^o, S(O)R^o, S(O)NR^oR^o, S(O)²R^o, NR^oS(O)²R^o, NR^oS(O)²NR^oR^oy S(O)²NR^oR^o, en el que el alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6, fenilo, cicloalquilo C^3-6, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4-6 miembros de Rⁿestá opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes R^q; cada R^dse selecciona independientemente de alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6, halo, arilo C^6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquilo C^3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1-4, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1-4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4-, CN, NH², NHOR^e, OR^e, SR^e, C(O)R^e, C(O)NR^eR^e, C(O)OR^e, OC(O)R^e, OC(O)NR^eR^e, NHR^e, NR^eR^e, NR^eC(O)R^e, NR^eC(O)NR^eR^e, NR^eC(O)OR^e, C(=NR^e)NR^eR^e, NR^eC(=NR^e)NR^eR^e, NR^eC(=NOH)NR^eR^e, NR^eC(=NCN)NR^eR^e, S(O)R^e, S(O)NR^eR^e, S(O)²R^e, NR^eS(O)²R^e, NR^eS(O)²NR^eR^ey S(O)²NR^eR^e, en el que el alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6, arilo C^6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquilo C^3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4- de R^destán opcionalmente sustituidos con 1-3 sustituyentes R^fseleccionados independientemente;

cada R^ese selecciona independientemente de H, alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4-, donde el alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-C^1-4alquilo, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1-4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4- de R^eestán opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes R^fseleccionados independientemente;

cada R^gse selecciona independientemente de H, alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4-, en donde el alquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1-4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4- de R^gestán opcionalmente sustituidos con 1-3 sustituyentes R^pseleccionados independientemente de alquilo C^{i -6}, haloalquilo C^{i -6}, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10- alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1-4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4-, halo, CN, NHOR^r, OR^r, SR^r, C(O)R^r, C(O)NR^rR^r, C(O)OR^r, OC(O)R^r, OC(O)NR^rR^r, NHR^r, NR^rR^r, NR^rC(O)R^r, NR^rC(O)NR^rR^r, NR^rC(O)OR^r, C(=NR^r)NR^rR^r, NR^rC(=NR^r)NR^rR^r, NR^rC(=NOH)NR^rR^r, NR^rC(=NCN)NR^rR^r, S(O)R^r, S(O)NR^rR^r, S(O)²R^r, NR^rS(O)²R^r, NR^rS(O)²NR^rR^ry S(O)²NR^rR^r, en los que el alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1-4- y (heterocicloalquil)-alquilo C^1-4de 4-10 miembros de R^pestá opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes R^q;

o cualquiera de los dos sustituyentes R^ajunto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes R^hseleccionado independientemente de alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6, cicloalquilo C^3-10, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo C^6-10, heteroarilo de 5-6 miembros, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C^1-4-, (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo C^1-4-, haloalquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, halo, CN, ORⁱ, SRⁱ, NHORⁱ, C(O)Rⁱ, C(O)NRⁱRⁱ, C(O)ORⁱ, OC(O)Rⁱ, OC(O)NRⁱRⁱ, NHRⁱ, NRⁱRⁱ, NRⁱC(O)Rⁱ, NRⁱC(O)NRⁱRⁱ, NRⁱC(O)ORⁱ, C(=NRⁱ)NRⁱRⁱ, NRⁱC(=NRⁱ)NRⁱRⁱ, NRⁱC(=NOH)NRⁱRⁱ, NRⁱC(=NCN)NRⁱRⁱ, S(O)Rⁱ, S(O)NRⁱRⁱ, S(O)²Rⁱ, NRiS(O)²Rⁱ, NRiS(O)²NRⁱRⁱy S(O)²NRⁱRⁱ, en los que el alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6, cicloalquilo C^3-10, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo C^6-10, heteroarilo de 5-6 miembros, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C^1-4-, (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo C^1-4- de R^hestán opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes R^jseleccionados independientemente de alquilo C^1-4, cicloalquilo C^3-6, arilo C^6-10, heteroarilo de 5 o 6 miembros, alquenilo C^2-4, alquinilo C^2-4, halo, haloalquilo C^1-4, haloalcoxi C^1-4, CN, NHOR^k, OR^k, SR^k, C(O)R^k, C(O)NR^kR^k, C(O)OR^k, OC(O)R^k, OC(O)NR^kR^k, NHR^k, NR^kR^k, NR^kC(O)R^k, NR^kC(O)NR^kR^k, NR^kC(O)OR^k, C(=NR^k)NR^kR^k, NR^kC(=NR^k)NR^kR^k, S(O)R^k, S(O)NR^kR^k, S(O)²R^k, NR^kS(O)²R^k, NR^kS(O)²NR^kR^ky S(O)²NR^kR^k;

o dos grupos R^hunidos al mismo átomo de carbono del heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un cicloalquilo C^3-6o un heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos como miembros del anillo seleccionados de O, N o S; o cualquiera de los dos sustituyentes R^cjunto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes R^hseleccionados independientemente;

cada Rⁱ, R^k, R^oo R^rse selecciona independientemente de H, alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6, cicloalquilo C^3-6, arilo C^6-10, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, heteroarilo de 5 o 6 miembros, haloalquilo, alquenilo C^2-4y alquinilo C^2-4, en los que el alquilo C^1-4, haloalquilo C^1-6, cicloalquilo C^3-6, arilo C^6-10, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, heteroarilo de 5 o 6 miembros, alquenilo C^2-4y alquinilo C^2-4de Rⁱ, R^k, R^oo R^restán cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2 o 3 sustituyentes R^q;

cada R^qse selecciona independientemente de OH, CN, -COOH, NH², halo, haloalquilo C^1-6, alquilo C^1-6, alcoxi C^1-6, haloalcoxi C^1-6, alquiltio C^1-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, cicloalquilo C^3-6, NHR¹²y NR¹²R¹², en los que el alquilo C^1-6, el fenilo, el cicloalquilo C^3-6, el heterocicloalquilo de 4-6 miembros y el heteroarilo de 5-6 miembros de R^qestán opcionalmente sustituidos con halo, OH, CN, -COOH, NH², alcoxi C^1-4, haloalquilo C^1-4, haloalcoxi C^1-4, fenilo, cicloalquilo ^C3-10y heterocicloalquilo de 4-6 miembros y cada R12 es independientemente alquilo ^C1-6;

es un enlace sencillo o un enlace doble para mantener el anillo A siendo aromático; y el subíndice n es un número entero de 1,2, 3 o 4.

[0015] En algunas formas de realización, en el presente documento se proporciona un compuesto de Fórmula (I), o una de sus sales o estereoisómeros farmacéuticamente aceptable, en la que:

(i) G¹es NR⁶y G²es CR⁷R⁷; o

(ii) G¹es CR⁶R⁶y G²es NR⁷;

X¹es N o CR¹;

X²es N o CR²;

X³es N o CR³;

R¹, R²y R³se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo C^1-4, cicloalquilo C^3-6, alquenilo C^2-4, alquinilo C^2-4, halo, CN, OH, alcoxi C^1-4, haloalquilo C^1-4, haloalcoxi C^1-4, NH², -NH-alquilo C^1-4, -N(alquilo C^1-4)², NHOR¹⁰, C(O)R¹⁰, C(O)NR¹⁰R¹⁰, C(O)OR¹⁰, OC(O)R¹⁰, OC(O)NR¹⁰R¹⁰, NR¹⁰C(O)R¹⁰, NR¹⁰C(O)OR¹⁰, NR¹⁰C(O)NR¹⁰R¹⁰, C(=NR¹⁰)R¹⁰, C(=NR¹⁰)NR¹⁰R¹⁰, NR¹⁰C(=NR¹⁰)NR¹⁰R¹⁰, NR¹⁰S(O)R¹⁰, NR¹⁰S(O)²R¹⁰, NR¹⁰S(O)²NR¹⁰R¹⁰, S(O)R¹⁰, S(O)NR¹⁰R¹⁰, S(O)²R¹⁰y S(O)²NR¹⁰R¹⁰, en los que cada R¹⁰se selecciona independientemente entre H y alquilo C^1-4opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados independientemente de halo, OH, CN y alcoxi C^1-4;

o dos sustituyentes R⁵unidos al mismo átomo de carbono, tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo cicloalquilo C^3-6o un anillo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros, en el que el anillo de cicloalquilo C^3-6y el anillo de heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes R^bseleccionados independientemente; R⁹es halo, alquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, haloalquilo C^1-6, haloalcoxi C^1-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C^1-4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4-, CN, NO², OR¹¹, SR¹¹, NH², NHR¹¹, NR¹¹R¹¹, NHOR¹¹, C(O)R¹¹, C(O)NR¹¹R¹¹, C(O)OR¹¹, OC(O)R¹¹, OC(O)NR¹¹R¹¹, NR¹¹C(O)R¹¹, NR¹¹C(O)OR¹¹, NR¹¹C (O)NR¹¹R¹¹, C(=NR¹¹)R¹¹, C(=NR¹¹)NR¹¹R¹¹, NR¹¹C(=NR¹¹)NR¹¹R¹¹, NR¹¹C(=NOH)NR¹¹R¹¹, NR¹¹C(=NCN)NR¹¹R¹¹, NR¹¹S(O)R¹¹, NR¹¹S(O)²R¹¹, NR¹¹S(O)²NR¹¹R¹¹, S(O)R¹¹, S(O)NR¹¹R¹¹, S(O)²R¹¹, o S(O)²NR¹¹R¹¹, donde el alquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, haloalquilo C^1-6, haloalcoxi C^1-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C^1-4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4- de R⁹están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes R^b; cada R¹¹se selecciona independientemente de H, alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4-, donde el alquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1-4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4- de R¹¹están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes R^b;

cada sustituyente R^bse selecciona independientemente de halo, alquilo C^{i -6}, haloalquilo C^{i -6}, haloalcoxi C^{i -6}, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10- alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1-4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4-, CN, OH, NH², NO², NHOR^c, OR^c, SR^c, C(O)R^c, C(O)NR^cR^c, C(O)OR^c, OC(O)R^c, OC(O)NR^cR^c, C(=NR^c)NR^cR^c, NR^cC(=NR^c)NR^cR^c, NR^cC(=NOH)NR^cR^c, NR^cC(=NCN)NR^cR^c, NHR^c, NR^cR^c, NR^cC(O)R^c, NR^cC(O)OR^c, NR^cC(O)NR^cR^c, NR^cS(O)R^c, NR^cS(O)²R^c, NR^cS(O)²NR^cR^c, S(O)R^c, S(O)NR^cR^c, S(O)²R^cy S(O)²NR^cR^c;

cada R^cse selecciona independientemente de H, alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4-, donde el alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1-4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4- de R^cestán opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes R^fseleccionados independientemente entre alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1-4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4-, halo, CN, NHOR^g, OR^g, SR^g, C(O)R^g, C(O)NR^gR^g, C(O)OR^g, OC(O)R^g, OC(O)NR^gR^g, NHRg, NR^gR^g, NRgC(O))R^g, NRgC(O)NR^gR^g, NRgC(O)OR^g, C(=NRg)NR^gR^g, NRgC(=NRg)NR^gR^g, NRgC(=NOH)NR^gR^g, NRgC(=NCN)NR^gR^g, S(O)R^g, S(O)NR^gR^g, S(O)²R^g, NR^gS(O)²R^g, NR^gS(O)²NR^gR^gy S(O)²NR^gR^g;

en donde el alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1-4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4de R^festán opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes Rⁿseleccionados independientemente de alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6, halo, CN, fenilo, cicloalquilo C^3-6, heteroarilo de 5 6 miembros, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, NHOR^o, OR^o, SR°, C(O)R^o, C(O)NR^°R^°, C(O)OR^o, OC(O)R^o, OC(O)NR^cR^c, NHR^c, NR^oR^o, NR^oC(O)R^o, NR^oC(O)NR^oR^o, NR^oC(O)OR^o, C (=NR^o)NR^oR^o, NR^oC(=NR^o)NR^oR^o, S(O)R^o, S(O)NR^oR^o, S(O)²R^o, NR^oS(O)²R^o, NR^oS(O)²NR^oR^oy S(O)²NR^oR^o, en el que el alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6, fenilo, cicloalquilo C^3-6, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4-6 miembros de Rⁿestá opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes R^q; cada R^dse selecciona independientemente de alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6, halo, arilo C^6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquilo C^3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1-4, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1-4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4-, CN, NH², NHOR^e, OR^e, SR^e, C(O)R^e, C(O)NR^eR^e, C(O)OR^e, OC(O)R^e, OC(O)NR^eR^e, NHR^e, NR^eR^e, NR^eC(O)R^e, NR^eC(O)NR^eR^e, NR^eC(O)OR^e, C(=NR^e)NR^eR^e, NR^eC(=NR^e)NR^eR^e, NR^eC(=NOH)NR^eR^e, NR^eC(=NCN)NR^eR^e, S(O)R^e, S(O)NR^eR^e, S(O)²R^e, NR^eS(O)²R^e, NR^eS(O)²NR^eR^ey S(O)²NR^eR^e, en los que el alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6, arilo C^6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquilo C^3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, C^3-10cicloalquil-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4- de R^destán opcionalmente sustituidos con 1- 3 sustituyentes R^fseleccionados independientemente;

cada R^ese selecciona independientemente de H, alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4-, en donde el alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10- alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1-4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4- de R^eestán opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes R^fseleccionados independientemente;

cada R^gse selecciona independientemente de H, alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4-, en donde el alquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1-4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4- de R^gestán opcionalmente sustituidos con 1-3 R^psustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1-4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4-, halo, CN, NHOR^r, OR^r, SR^r, C(O)R^f, C(O)NR^rR^r, C(O)OR^r, OC(O)R^r, OC(O)NR^rR^r, NHR^r, NR^rR^r, NR^rC(O)R^r, NR^rC(O)NR^rR^r, NR^rC(O)OR^r, C(=NR^r)NR^rR^r, NR^rC(=NR^r)NR^rR^r, NR^rC(=NOH)NR^rR^r, NR^rC(=NCN)NR^rR^r, S(O)R^r, S(O)NR^rR^r, S(O)²R^r, NR^rS(O)²R^r, NR^rS(O)²NR^rR^ry S(O)²NR^rR^r, en los que el alquilo C^{i -6}, haloalquilo C^{i -6}, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo C^6-10, C3 -cicloalquilo de 10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4 10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1-4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4- de R^pestá opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes R^q;

o cualquiera de los dos sustituyentes R^ojunto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes R^hseleccionados independientemente, o 1, 2, o 3 sustituyentes R^qseleccionados independientemente; o cualquiera de los dos sustituyentes R^rjunto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes R^hseleccionados independientemente, o 1, 2, o 3 sustituyentes R^qseleccionados independientemente; cada Rⁱ, R^k, R^oo R^rse selecciona independientemente de H, alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6, cicloalquilo C^3-6, arilo C^6-10, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, heteroarilo de 5 o 6 miembros, haloalquilo, alquenilo C^2-4y alquinilo C^2-4, en el que el alquilo C^1-4, haloalquilo C^1-6, cicloalquilo C^3-6, arilo C^6-10, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, heteroarilo de 5 o 6 miembros, alquenilo C^2-4y alquinilo C^2-4de Rⁱ, R^k, R^oo R^restán opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes R^q;

cada R^qse selecciona independientemente de OH, CN, -COOH, NH², halo, haloalquilo C^1-6, alquilo C^1-6, alcoxi C^1-6, haloalcoxi C^1-6, alquiltio C^1-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, cicloalquilo C^3-6, NHR¹²y NR¹²R¹², en los que el alquilo C^1-6, el fenilo, el cicloalquilo C^3-6, el heterocicloalquilo de 4-6 miembros y el heteroarilo de 5-6 miembros de R^qestán opcionalmente sustituidos con halo, OH, CN, -COOH, NH², alcoxi C^1-4, haloalquilo C^1-4, haloalcoxi C^1-4, fenilo, cicloalquilo ^C3-10y heterocicloalquilo de 4-6 miembros y cada R12 es independientemente alquilo Ci-e;

[0016] En algunas formas de realización, en el presente documento se proporciona un compuesto que tiene la Fórmula (II):

o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo.

[0017] En algunas formas de realización, en el presente documento se proporciona un compuesto que tiene la Fórmula

o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo.

[0018] En algunas formas de realización, en el presente documento se proporciona un compuesto que tiene la Fórmula (IV):

o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo.

[0019] En algunas formas de realización, en el presente documento se proporciona un compuesto que tiene la fórmula (V):

o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo.

[0020] En algunas formas de realización, en el presente documento se proporciona un compuesto que tiene la Fórmula (VI):

o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo.

[0021] En algunas formas de realización, en el presente documento se proporciona un compuesto que tiene la Fórmula (VII):

o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo.

[0022] En algunas formas de realización, cada uno de R¹, R²y R³se selecciona independientemente de H, alquilo C^1-4, cicloalquilo C^3-6, alquenilo C^2-4, alquinilo C^2-4, halo, CN, OH, alcoxi C^1-4, haloalquilo C^1-4, haloalcoxi C^1-4, NH², -NH-alquilo C^1-4, -N(alquilo C^1-4)², C(O)R¹⁰, C(O)NR¹⁰R¹⁰, C(O)OR¹⁰, OC(O)R¹⁰, OC(O)NR¹⁰R¹⁰, NR¹⁰C(O)R¹⁰, NR¹⁰C(O)OR¹⁰, NR¹⁰S(O)R¹⁰, NR¹⁰S(O)²R¹⁰, NR¹⁰S(O)²NR¹⁰R¹⁰, S(O)R¹⁰, S(O)NR¹⁰R¹⁰, S(O)²R¹⁰y S(O)²NR¹⁰R¹⁰, donde cada R¹⁰se selecciona independientemente de H y alquilo C^1-4opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados independientemente de halo, OH, CN y alcoxi C^1-4; y en el que el alquilo C^1-4, cicloalquilo C^3-6, alquenilo C^2-4, alquinilo C^2-4y alcoxi C^1-4de R¹, R²y R³están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, OH, CN y alcoxi C^1-4.

[0023] En algunas formas de realización, cada uno de R¹, R²y R³se selecciona independientemente de H, alquilo C^1-4, cicloalquilo C^3-6, alquenilo C^2-4, alquinilo C^2-4, halo, CN, OH, alcoxi C^1-4, haloalquilo C^1-4, haloalcoxi C^1-4, NH², -NH-alquilo C^1-4y -N(alquilo C^1-4)².

[0024] ^{E n a lg u n a s fo r m a s d e r e a l iz a c ió n , c a d a u n o d e R 1, R 2 y R 3 s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n t e m e n te d e H , a lq u i lo C1-4,}a lq u e n i lo C2-4, a lq u in i lo C2-4, h a lo , C N , O H , a lc o x i C1-4, h a lo a lq u i lo C1-4, o h a lo a lc o x i C1-4.

[0027] ^{E n a lg u n a s fo r m a s d e r e a l iz a c ió n , C y e s fe n i lo o p c io n a lm e n te s u s t i t u id o c o n 1 a 5 s u s t i t u y e n te s R 8.}

[0028] ^{E n a lg u n a s fo r m a s d e r e a l iz a c ió n , C y e s fe n i lo , 2 - t io fe n i lo , 3 - t io fe n i lo , 2 - p ir id i lo , 3 - p ir id i lo , 4 - p ir id i lo , 3 ,6 - d ih id r o -}2 H p ir a n - 4 - i lo , c ic lo h e x i lo , c ic lo h e x e n i lo , 2 ,3 - d ih id r o - 1 ,4 - b e n z o d io x in - 6 - i lo , 1 ,3 - b e n z o d io x in - 5 - i lo , 2 - m e t i l in d a z o l- 6 - i lo o 1 -m e t i l in d a z o l- 4 - i lo , c a d a u n o d e lo s c u a le s e s tá o p c io n a lm e n te s u s t i t u id o c o n 1 a 5 s u s t i t u y e n te s R 8.

[0029] ^{E n a lg u n a s fo r m a s d e r e a l iz a c ió n , R 9 e s h a lo , a lq u i lo C1-6, a lq u e n i lo C2-6, a lq u in i lo C2-6, h a lo a lq u i lo C1-6, h a lo a lc o x i}C1-6, C N , N O 2 , O R 11, S R 11, N H 2 , N H R 11, N R 11R 11, N H O R 11, C ( O ) R 11, C ( O ) N R 11R 11, C ( O ) O R 11, O C ( O ) R 11, O C ( O ) N R 11R 11, N R 11C ( O ) R 11, N R 11C ( O ) O R 11, N R 11C ( O ) N R 11R 11, N R 11S ( O ) R 11, N R 11S ( O ) 2R 11, N R 11( O ) 2N R 11R 11, S ( O ) R 11, S ( O ) N R 11R 11, S ( O ) 2 R 11 o S ( O ) 2 N R 11R 11, d o n d e e l a lq u i lo C1-6, e l a lq u e n i lo C2-6, e l a lq u in i lo C2-6, e l h a lo a lq u i lo C1-6 y e l h a lo a lc o x i C1-6 d e R 9 e s tá n c a d a u n o o p c io n a lm e n te s u s t i t u id o s c o n 1 , 2 o 3 s u s t i t u y e n te s R b.

ⁱ

[0031] ^{E n a lg u n a s fo r m a s d e r e a l iz a c ió n , R 9 e s h a lo , a lq u i lo C1-6, a lq u e n i lo C2-6, a lq u in i lo C2-6, h a lo a lq u i lo C1-6, h a lo a lc o x i}C1-6, C N , N O 2 y N H 2.

[0032] En algunas formas de realización, R⁹es halo, alquilo C^1-6o CN.

[0033] En algunas formas de realización, R⁹es CH³, CN o halo. En algunas formas de realización, R⁹es CH³. En otras formas de realización, R⁹es CN. Sin embargo, en ciertas formas de realización, R⁹es halo como F, Cl o Br.

[0034] En algunas formas de realización, Z es S, CR⁴, NR⁴o N y R⁴es independientemente H o alquilo C^1-6. En algunas formas de realización, Z es S, CH, NCH³o N. En ciertas formas de realización, Z es S. En otras formas de realización, Z es CH. En algunas formas de realización, Z es N(alquilo C^1-6) tal como NCH³. Aún en otras formas de realización, Z es N.

[0035] En algunas formas de realización, Y¹es C o N e Y²es C.

[0036] En algunas formas de realización, Y¹es C e Y²es N.

[0037] En algunas formas de realización, el resto:

se selecciona de:

[0038] Por ejemplo, el resto:

puede ser

[0039] El resto:

puede ser

[0040] El resto:

puede ser

[0041] El resto:

puede ser

[0042] El resto:

p u e d e s e r

[0043] ^{E l r e s to :}

p u e d e s e r

[0044] ^{E l r e s to :}

p u e d e s e r

[0045] ^{E n a lg u n a s fo r m a s d e r e a l iz a c ió n , ( i) Y 1 e s N , Y 2 e s C y Z e s N ; ( i i ) Y 1 e s N , Y 2 e s C y Z e s C R 4; ( i i i ) Y 1 e s C , Y 2 e s}N y Z e s N ; ( iv ) Y 1 e s C , Y 2 e s N y Z e s C R 4; ( v ) Y 1 e s C , Y 2 e s C y Z e s S ; o ( v i) Y 1 e s C , Y 2 e s C y Z e s O .

[ 0046 ] E n a lg u n a s fo r m a s d e r e a l iz a c ió n , Y 1 e s N , Y 2 e s C y Z e s N . E n c ie r ta s fo r m a s d e r e a l iz a c ió n , Y 1 e s N , Y 2 e s C y ^{Z e s}Cr4. ^{E n c ie r ta s fo r m a s d e r e a l iz a c ió n , Y 1 e s C , Y 2 e s N y Z e s N . E n a lg u n a s fo r m a s d e r e a l iz a c ió n , Y 1 e s C , Y 2 e s N}y Z e s C R 4. E n a lg u n a s fo r m a s d e r e a l iz a c ió n , Y 1 e s C , Y 2 e s C y Z e s S . S in e m b a r g o , e n a lg u n a s fo r m a s d e r e a l iz a c ió n ,

Y 1 e s C , Y 2 e s C y Z e s O .

[ 0047 ] E n a lg u n a s fo r m a s d e r e a l iz a c ió n , R 5 e s H .

[ 0048 ] E n a lg u n a s fo r m a s d e r e a l iz a c ió n , G 1 e s N R 6 y G 2 e s C R 7R 7. E n a lg u n a s fo r m a s d e r e a l iz a c ió n , G 1 e s C R 6R 6 y G 2 e s N R 7. E n a lg u n a s fo r m a s d e r e a l iz a c ió n , R 6 e s H o a lq u i lo C1-6 o p c io n a lm e n te s u s t i t u id o c o n 1 , 2 o 3 s u s t i t u y e n te s R b.

[ 0049 ] E n a lg u n a s fo r m a s d e r e a l iz a c ió n , R 7 e s H o a lq u i lo C1-6 o p c io n a lm e n te s u s t i t u id o c o n 1 , 2 o 3 s u s t i t u y e n te s R b. E n a lg u n a s fo r m a s d e r e a l iz a c ió n , e l s u s t i t u y e n te R b s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n t e m e n te d e h a lo , a lq u i lo C1-6, h a lo a lq u i lo C1-6, h a lo a lc o x i C1-6, C N , O H , N H 2 , N O 2 , N H O R c, O R c, S R c, C ( O ) R c, C ( O ) N R cR c, C ( O ) O R c, O C ( O ) R c, O C ( O ) N R cR c, N H R c ,

N R cR c, N R cC ( O ) R c, N R cC ( O ) O R c, N R cC ( O ) N R cR c, N R cS ( O ) R c, N R cS ( O ) 2R c, N R cS ( O ) 2N R cR c, S ( O ) R c, S ( O ) N R cR c,

S ( O ) 2 R c y S ( O ) 2 N R cR c; e n e l q u e e l a lq u i lo C1-6, e l h a lo a lq u i lo C1-6 y e l h a lo a lc o x i C1-6 d e R b e s tá n o p c io n a lm e n te s u s t i t u id o s c a d a u n o c o n 1 -3 s u s t i t u y e n te s R d s e le c c io n a d o s in d e p e n d ie n t e m e n te .

[ 0050 ] E n a lg u n a s fo r m a s d e r e a l iz a c ió n , e l s u s t i t u y e n te R b s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n t e m e n te d e h a lo , a lq u i lo C1-6, h a lo a lq u i lo C1-6, h a lo a lc o x i C1-6, C N , O H , N H 2 , N O 2 , O R c, S R c, C ( O ) R c, C ( O ) N R cR c, C ( O ) O R c, N H R c, N R cR c y e n e l q u e e l a lq u i lo C1-6, e l h a lo a lq u i lo C1-6 y e l h a lo a lc o x i C1-6 d e R b e s tá n o p c io n a lm e n te s u s t i t u id o s c a d a u n o c o n 1 -3 s u s t i t u y e n te s R d s e le c c io n a d o s in d e p e n d ie n t e m e n te .

[ 0051 ] E n a lg u n a s fo r m a s d e r e a l iz a c ió n , e l s u s t i t u y e n te R b s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n t e m e n te d e h a lo , a lq u i lo C1-6, h a lo a lq u i lo C1-6, h a lo a lc o x i C1-6, C N , O H , N H 2 , O R c, C ( O ) R c, C ( O ) N R cR c, y C ( O ) O R c.

[ 0052 ] E n a lg u n a s fo r m a s d e r e a l iz a c ió n , e l s u s t i t u y e n te R b s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n t e m e n te d e a lq u i lo C1-6, C N , O H y

C ( O ) O R c. E n c ie r ta s fo r m a s d e r e a l iz a c ió n , R b e s a lq u i lo C1-6 c o m o m e t i lo . E n c ie r ta s fo r m a s d e r e a l iz a c ió n , R b e s C N . E n o t r a s fo r m a s d e r e a l iz a c ió n , R b e s O H . E n a lg u n a s fo r m a s d e r e a l iz a c ió n , R b e s C ( O ) O R c ta l c o m o C ( O ) O H o C ( O ) O ( a lq u i lo

C 1-6).

[ 0053 ] E n a lg u n a s fo r m a s d e r e a l iz a c ió n , e n e l p r e s e n te d o c u m e n to s e p r o p o r c io n a u n c o m p u e s to d e F ó r m u la I, o u n a d e s u s s a le s o e s te r e o is ó m e r o s fa r m a c é u t ic a m e n te a c e p ta b le , e n e l q u e :

( i) G 1 e s N R 6 y G 2 e s C R 7R 7; o

( ii ) G 1 e s C R 6R 6 y G 2 e s N R 7;

X 1 e s N o C R 1;

X 2 e s N o C R 2;

X 3 e s N o C R 3;

C y e s fe n i lo , 2 - t io fe n i lo , 3 - t io fe n i lo , 2 - p ir id i lo , 3 - p ir id i lo , 4 - p ir id i lo , 3 ,6 - d ih id r o - 2 H - p i r a n - 4 - i lo , c ic lo h e x i lo , c ic lo h e x e n i lo , 2 ,3 - d ih id r o - 1 ,4 - b e n z o d io x in - 6 - i lo , 1 ,3 - b e n z o d io x in - 5 - i lo , 2 - m e t i l in d a z o l- 6 - i lo o 1 -m e t i l in d a z o l- 4 - i lo , c a d a u n o d e lo s c u a le s e s tá o p c io n a lm e n te s u s t i t u id o c o n 1 a 5 s u s t i t u y e n te s R 8 s e le c c io n a d o s in d e p e n d ie n t e m e n te ;

R 1, R 2 y R 3 s e s e le c c io n a n c a d a u n o in d e p e n d ie n t e m e n te d e H , a lq u i lo C1-4, c ic lo a lq u i lo C3-6, a lq u e n i lo

C2-4, a lq u in i lo C2-4, h a lo , C N , O H , a lc o x i C1-4, h a lo a lq u i lo C1-4, h a lo a lc o x i C1-4, N H 2 , - N H - a lq u i lo C1-4, -N ( a lq u i lo C 1-4)2 , C ( O ) R 10, C ( O ) N R 10R 10, C ( O ) O R 10, O C ( O ) R 10, O C ( O ) N R 10R 10, N R 10C ( O ) R 10,

N R 10C ( O ) O R 10, N R 10S ( O ) R 10, N R 10S ( O ) 2 R 10, N R 10S ( O ) 2 N R 10R 10, S ( O ) R 10, S ( O ) N R 10R 10, S ( O ) 2 R 10 y

S ( O ) 2 N R 10R 10, e n e l q u e c a d a R 10 s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n t e m e n te d e H y a lq u i lo C1-4 o p c io n a lm e n te s u s t i t u id o c o n 1 o 2 g r u p o s s e le c c io n a d o s in d e p e n d ie n t e m e n te d e h a lo , O H , C N y a lc o x i C1-4; y d o n d e e l a lq u i lo C1-4, c ic lo a lq u i lo C3-6, a lq u e n i lo C2-4, a lq u in i lo C2-4 y a lc o x i C1-4 d e R 1, R 2 y R 3 e s tá n c a d a u n o o p c io n a lm e n te s u s t i t u id o s c o n 1 o 2 s u s t i t u y e n te s s e le c c io n a d o s in d e p e n d ie n t e m e n te d e h a lo , O H , C N y a lc o x i C1-4; R 4, R 5, R 6, R 7 y R 8 s e s e le c c io n a n c a d a u n o in d e p e n d ie n t e m e n te d e H , h a lo , a lq u i lo C1-6, a lq u e n i lo C2-6, a lq u in i lo C2-6, h a lo a lq u i lo C1-6, h a lo a lc o x i C1-6, C N , N O 2 , O R a, S R a, C ( O ) R a, C ( O ) N R aR a,

C ( O ) O R a, O C ( O ) R a, O C ( O ) N R aR a, N H R a, N R aR a, N R aC ( O ) R a, N R aC ( O ) O R a, N R aS ( O ) R a, N R aS ( O ) 2R a,

N R aS ( O ) 2 N R aR a, S ( O ) R a, S ( O ) N R aR a, S ( O ) 2 R a y S ( O ) 2 N R aR a, d o n d e e l a lq u i lo C1-6, a lq u e n i lo C2-6 y a lq u in i lo C2-6 d e R 4, R 5, R 6, R 7 y R 8 e s tá n o p c io n a lm e n te s u s t i t u id o s c o n 1 , 2 , 3 , 4 o 5 s u s t i t u y e n te s R b;

o d o s s u s t i t u y e n te s R 8 a d y a c e n te s e n e l a n i l lo C y , t o m a d o s ju n t o c o n lo s á to m o s a lo s q u e e s tá n u n id o s , fo r m a n u n a n i l lo d e fe n i lo c o n d e n s a d o , u n a n i l lo h e t e r o c ic lo a lq u i lo fu s io n a d o d e 5 , 6 o 7 m ie m b r o s , u n h e t e r o a r i lo fu s io n a d o d e 5 o 6 m ie m b r o s o u n a n i l lo c ic lo a lq u i lo C3-6 fu s io n a d o , e n e l q u e e l a n i l lo h e t e r o c ic lo a lq u i lo f u s io n a d o d e 5 , 6 o 7 m ie m b r o s y e l a n i l lo h e t e r o a r i lo f u s io n a d o d e 5 o 6 m ie m b r o s t ie n e n c a d a u n o 1 -4 h e t e r o á to m o s c o m o m ie m b r o s d e l a n i l lo s e le c c io n a d o s e n t r e N , O y S y e n e l q u e e l a n i l lo d e fe n i lo fu s io n a d o , e l a n i l lo d e h e t e r o c ic lo a lq u i lo d e 5 , 6 o 7 m ie m b r o s fu s io n a d o , e l a n i l lo d e h e t e r o a r i lo d e 5 o 6 m ie m b r o s fu s io n a d o y e l a n i l lo d e c ic lo a lq u i lo C3-6 f u s io n a d o e s tá n o p c io n a lm e n te s u s t i t u id o s c o n 1 , 2 o 3 s u s t i t u y e n te s R b s e le c c io n a d o s in d e p e n d ie n t e m e n te ;

R 9 e s h a lo , a lq u i lo C1-6, a lq u e n i lo C2-6, a lq u in i lo C2-6, h a lo a lq u i lo C1-6, h a lo a lc o x i C1-6, C N , N O 2 , O R 11,

SR¹¹, NH², NHR¹¹, NR¹¹R¹¹, NHOR¹¹, C(O)R¹¹, C(O)NR¹¹R¹¹, C(O)OR¹¹, OC(O)R¹¹, OC(O)NR¹¹R¹¹, NR¹¹C(O)R¹¹, NR¹¹C(O)OR¹¹, NR¹¹C(O)NR¹¹R¹¹, NR¹¹S(O)R¹¹, NR¹¹S(O)²R¹¹, NR¹¹S(O)²NR¹¹R¹¹, S(O)R¹¹, S(O)NR¹¹R¹¹, S(O)²R¹¹o S(O)²NR¹¹R¹¹, donde el alquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, haloalquilo C^1-6y haloalcoxi C^1-6de R⁹están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes R^b; cada R¹¹se selecciona independientemente de H, alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6, alquenilo C^2-6y alquinilo C^2-6;

cada R^ase selecciona independientemente de H, alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6, alquenilo C^2-6y alquinilo C^2-6;

cada sustituyente R^bse selecciona independientemente de halo, alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6, haloalcoxi C^1-6, CN, OH, NH², NO², NHOR^c, OR^c, SR^c, C(O)R^c, C(O)NR^cR^c, C(O)OR^c, OC(O)R^c, OC(O)NR^cR^c, NHR^c, NR^cR^c, NR^cC(O)R^c, NR^cC(O)OR^c, NR^cC(O)NR^cR^c, NR^cS(O)R^c, NR^cS(O)²R^c, NR^cS(O)²NR^cR^c, S(O)R^c, S(O)NR^cR^c, S(O)²R^cy S(O)²NR^cR^c; en el que el alquilo C^1-6, el haloalquilo C^1-6y el haloalcoxi C^1-6de R^bestán opcionalmente sustituidos cada uno con 1-3 sustituyentes R^dseleccionados independientemente;

cada R^cse selecciona independientemente de H, alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6, alquenilo C^2-6y alquinilo C^2-6, en el que el alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6, alquenilo C^2-6y C^2-6cada alquinilo de R^cestá opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes R^fseleccionados independientemente de alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, halo, CN, OR^g, SR^g, C(O)R^g, C(O)NR^gR^g, C(O)OR^g, OC(O)R^g, OC(O)NR^gR^g, NHRg, NR^gR^g, NRgC(O)R^g, NR^gC(O)NR^gR^g, NR^gC(O)OR^g, S(O)R^g, S(O)NR^gR^g, S(O)²R^g, NR^gS(O)²R^g, NR^gS(O)²NR^gR^gy S(O)²NR^gR^g;

cada R^dse selecciona independientemente de alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6, halo, CN, NH², OR^e, SR^e, C(O)R^e, C(O)NR^eR^e, C(O)OR^e, OC(O)R^e, OC(O)NR^eR^e, NHR^e, NR^eR^e, NR^eC(O)R^e, NR^eC(O)NR^eR^e, NR^eC(O)OR^e, S(O)R^e, S(O)NR^eR^e, S(O)²R^e, NR^eS(O)²R^e, NR^eS(O)²NR^eR^ey S(O)²NR^eR^e;

cada R^ese selecciona independientemente de H, alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4-;

cada R^gse selecciona independientemente de H, alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alqu¡lo ^C1-4-;

[0054] En algunas formas de realización, en el presente documento se proporciona un compuesto de Fórmula I, o una de sus sales o estereoisómeros farmacéuticamente aceptable, en la que:

(i) G¹es NR⁶y G²es CR⁷R⁷; o

(ii) G¹es CR⁶R⁶y G²es NR⁷;

X¹es N o CR¹;

X²es N o CR²;

X³es N o CR³;

R¹, R²y R³se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo C^1-4, cicloalquilo C^3-6, alquenilo C^2-4, alquinilo C^2-4, halo, CN, OH, alcoxi C^1-4, haloalquilo C^1-4, haloalcoxi C^1-4, NH², -NH-alquilo C^1-4y -N(alquilo C^1-4)²;

R⁴, R⁵, R⁶, R⁷y R⁸se seleccionan cada uno independientemente de H, halo, alquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, haloalquilo C^1-6, haloalcoxi C^1-6, c N, NO², OR^a, SR^a, C(O)R^a, C(O)NR^aR^ay C(O)OR^a, en los que el alquilo C^1-6, el alquenilo C^2-6y el alquinilo C^2-6de R⁴, R⁵, R⁶, R⁷y R⁸están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes R^b;

o dos sustituyentes R⁸adyacentes en el anillo Cy, tomados junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo de fenilo condensado, un anillo heterocicloalquilo fusionado de 5, 6 o 7 miembros, un heteroarilo fusionado de 5 o 6 miembros o un anillo cicloalquilo C^3-6fusionado, en el que el anillo heterocicloalquilo fusionado de 5, 6 o 7 miembros y el anillo heteroarilo fusionado de 5 o 6 miembros tienen cada uno 1-4 heteroátomos como miembros del anillo seleccionados entre N, O y S y en el que el anillo de fenilo fusionado, el anillo de heterocicloalquilo de 5, 6 o 7 miembros fusionado, el anillo de heteroarilo de 5 o 6 miembros fusionado y el anillo de cicloalquilo C^3-6fusionado están opcionalmente sustituidos con 1,2 o 3 sustituyentes R^bseleccionados independientemente;

R⁹es halo, alquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, haloalquilo C^1-6, haloalcoxi C^1-6, CN, NO²o NH², donde el alquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, haloalquilo C^1-6y haloalcoxi C^1-6de R⁹están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes R^b;

cada sustituyente R^bse selecciona independientemente de halo, alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6, haloalcoxi C^1-6, CN, OH, NH², NO², OR^c, SR^c, C(O)R^c, C(O)NR^cR^c, C(O)OR^c, NHR^c, NR^cR^cy NR^cC(O)R^c; en el que el alquilo C^1-6, el haloalquilo C^1-6y el haloalcoxi C^1-6de R^bestán opcionalmente sustituidos cada uno con 1-3 sustituyentes R^dseleccionados independientemente;

cada R^cse selecciona independientemente de H, alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6, alquenilo C^2-6y alquinilo C^2-6; cada R^dse selecciona independientemente de alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6, halo, CN, NH², OR^e, SR^e, C(O)R^e, C(O)NR^eR^e, C(O)OR^e, NHR^e, NR^eR^ey NR^eC(O)R^e;

cada R^ese selecciona independientemente de H, alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6, alquenilo C^2-6y alquinilo C2-6;

es un enlace sencillo o un enlace doble para mantener el anillo A siendo aromático; y el subíndice n es un número entero de 1 o 2.

[0055] En algunas formas de realización, en el presente documento se proporciona un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo, en el que:

(i) G¹es NR⁶y G²es CR⁷R⁷; o

(ii) G¹es CR⁶R⁶y G²es NR⁷;

X¹es N o CR¹;

X²es N o CR²;

X³es N o CR³;

cada uno de R¹, R²y R³se selecciona independientemente de H, alquilo C^1-4, alquenilo C^2-4, alquinilo C^2-4, halo, CN, OH, alcoxi C^1-4, haloalquilo C^1-4o haloalcoxi C^1-4;

R⁴, R⁵, R⁶, R⁷y R⁸se seleccionan cada uno independientemente de H, halo, alquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, haloalquilo C^1-6, haloalcoxi C^1-6, CN, NO², OR^ay C(O)OR^a, en el que el alquilo C^1-6, el alquenilo C^2-6y el alquinilo C^2-6de R⁴, R⁵, R⁶, R⁷y R⁸están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes R^b;

o dos sustituyentes R⁸adyacentes en el anillo Cy, tomados junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo fusionado de 5, 6 o 7 miembros, o un anillo heteroarilo fusionado de 5 o 6 miembros, en el que el anillo de heterocicloalquilo fusionado de 5, 6 o 7 miembros y anillo de heteroarilo fusionado de 5 o 6 miembros tienen cada uno de 1 a 4 heteroátomos como miembros del anillo seleccionados entre N, O y S y en los que los anillos fusionados de 5, 6 o 7 el anillo de heterocicloalquilo de miembros y el anillo de heteroarilo condensado de 5 o 6 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes R^bseleccionados independientemente;

R⁹es halo, alquilo C^1-6o CN;

cada R^ase selecciona independientemente de H, alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6, alquenilo C^2-6y alquinilo C^2-6; cada sustituyente R^bse selecciona independientemente de halo, alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6, haloalcoxi C^1-6, CN, OH, NH², OR^c, C(O)R^c, C(O)NR^cR^cy C(O)OR^c;

cada R^cse selecciona independientemente de H, alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6, alquenilo C^2-6y alquinilo C2-6;

[0056] En algunas formas de realización, los compuestos de Fórmula (I) o cualquier subfórmula como se describe en el presente documento, cuando Cy es fenilo, R⁸no es 4-aminopiperidin-1-ilo, opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes R^bseleccionados independientemente.

[0057] En algunas formas de realización, los compuestos de fórmula (I) o cualquier subfórmula como se describe en el presente documento, cuando Cy es fenilo, R⁸no es -NHC(O)R^a, en la que R^aes heteroarilo de 5 o 6 miembros, o 2-piridin-3-ilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes R^dseleccionados independientemente.

[0058] En algunas formas de realización, los compuestos de Fórmula (I) o cualquier subfórmula como se describe en el presente documento, cuando Cy es fenilo, R⁸no es (heteroarilo bicíclico de 10 miembros)-NH-, opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes R^dseleccionados independientemente.

[0059] Se aprecia además que ciertas características de la invención, que, para mayor claridad, se describen en el contexto de formas de realización separadas, también se pueden proporcionar en combinación en una sola forma de realización (mientras que las formas de realización están destinadas a combinarse como si estuvieran escritas en forma multidependiente). A la inversa, diversas características de la invención que, por razones de brevedad, se describen en el contexto de una sola forma de realización, también se pueden proporcionar por separado o en cualquier subcombinación adecuada. Por lo tanto, se contempla que las características descritas como formas de realización de los compuestos de fórmula (I) se pueden combinar en cualquier combinación adecuada.

[0060] En varios lugares de la presente especificación, ciertas características de los compuestos se describen en grupos o en rangos. Se pretende específicamente que tal divulgación incluya todas y cada una de las subcombinaciones individuales de los miembros de tales grupos y rangos. Por ejemplo, el término "alquilo C W pretende específicamente describir individualmente (sin limitación) metilo, etilo, alquilo C³, alquilo C⁴, alquilo C⁵y alquilo C⁶.

[0061] El término "n-miembro", donde n es un número entero, típicamente describe el número de átomos que forman el anillo en un resto donde el número de átomos que forman el anillo es n. Por ejemplo, piperidinilo es un ejemplo de un anillo heterocicloalquilo de 6 miembros, pirazolilo es un ejemplo de un anillo heteroarilo de 5 miembros, piridilo es un ejemplo de un anillo heteroarilo de 6 miembros y 1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno es un ejemplo de un grupo cicloalquilo de 10 miembros.

[0062] En varios lugares de la presente especificación, se pueden describir variables que definen grupos de enlace divalentes. Se pretende específicamente que cada sustituyente de enlace incluya tanto la forma directa como la inversa del sustituyente de enlace. Por ejemplo, -NR(CR'R")ⁿ-incluye tanto -NR(CR'R")ⁿ- como -(CR'R")ⁿNR- y pretende revelar cada una de las formas individualmente. Cuando la estructura requiera un grupo de enlace, las variables de Markush enumeradas para ese grupo se entiende que son grupos de enlace. Por ejemplo, si la estructura requiere un grupo de enlace y la definición de grupo de Markush para esa variable enumera "alquilo" o "arilo", entonces se entiende que el "alquilo" o "arilo" representa un grupo alquileno de enlace o un grupo arileno, respectivamente.

[0063] El término "sustituido" significa que un átomo o grupo de átomos reemplaza formalmente al hidrógeno como un "sustituyente" unido a otro grupo. El término " sustituido", a menos que se indique lo contrario, se refiere a cualquier nivel de sustitución, por ejemplo, mono-, di-, tri-, tetra- o penta-sustitución, donde dicha sustitución está permitida. Los sustituyentes se seleccionan independientemente, y la sustitución puede ser en cualquier posición químicamente accesible. Debe entenderse que la sustitución en un átomo dado está limitada por valencia. Debe entenderse que la sustitución en un átomo dado da como resultado una molécula químicamente estable. La frase "opcionalmente sustituido" significa sin sustituir o sustituido. El término "sustituido" significa que se elimina un átomo de hidrógeno y se reemplaza por un sustituyente. Un solo sustituyente divalente, por ejemplo, oxo, puede reemplazar dos átomos de hidrógeno.

[0064] El término "C^n-m" indica un rango que incluye los puntos finales, donde n y m son números enteros e indican el número de carbonos. Los ejemplos incluyen C^1-4, C^1-6y similares.

[0065] El término "alquilo", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo hidrocarburo saturado que puede ser de cadena lineal o ramificada. El término "alquilo C^n-m" se refiere a un grupo alquilo que tiene de n a m átomos de carbono. Un grupo alquilo corresponde formalmente a un alcano con un enlace CH reemplazado por el punto de unión del grupo alquilo al resto del compuesto. En algunas formas de realización, el grupo alquilo contiene de 1 a 6 átomos de carbono, de 1 a 4 átomos de carbono, de 1 a 3 átomos de carbono o de 1 a 2 átomos de carbono. Los ejemplos de restos alquilo incluyen, pero no se limitan a grupos químicos tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, tere-butilo, isobutilo, sec-butilo; homólogos superiores tales como 2-metil-1-butilo, n-pentilo, 3-pentilo, n-hexilo, 1.2.2- trimetilpropilo y similares.

[0066] El término "alquenilo", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada que corresponde a un grupo alquilo que tiene uno o más enlaces dobles carbono-carbono. Un grupo alquenilo corresponde formalmente a un alqueno con un enlace CH reemplazado por el punto de unión del grupo alquenilo al resto del compuesto. El término "alquenilo C^n-m" se refiere a un grupo alquenilo que tiene n a m carbonos. En algunas formas de realización, el resto alquenilo contiene de 2 a 6, de 2 a 4 o de 2 a 3 átomos de carbono. Los grupos alquenilo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a etenilo, n-propenilo, isopropenilo, n-butenilo, see-butenilo y similares.

[0067] El término "alquinilo”, empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada que corresponde a un grupo alquilo que tiene uno o más enlaces carbono-carbono triples. Un grupo alquinilo corresponde formalmente a un alquino con un enlace CH reemplazado por el punto de unión del grupo alquilo al resto del compuesto. El término "alquinilo C^n-m" se refiere a un grupo alquinilo que tiene n a m carbonos. Los ejemplos de grupos alquinilo incluyen, pero no se limitan a etinilo, propin-1-ilo, propin-2-ilo y similares. En algunas formas de realización, el resto alquinilo contiene de 2 a 6, de 2 a 4 o de 2 a 3 átomos de carbono.

[0068] El término "alquileno", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo de enlace alquilo divalente. Un grupo alquileno corresponde formalmente a un alcano con dos enlaces CH reemplazados por puntos de unión del alquileno grupo al resto del compuesto. El término "alquileno C^n-m" se refiere a un grupo alquileno que tiene de n a m átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquileno incluyen, entre otros, etano-1,2-diilo, propan-1,3-diilo, propan-1.2- diilo, butan-1,4-diilo, butan-1,3-diilo, butan-1,2-diilo, 2-metil-propan-1,3-diilo y similares.

[0069] El término "alcoxi", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo de fórmula -O-alquilo, en el que el grupo alquilo es como se define anteriormente. El término "alcoxi C^n-m" se refiere a un grupo alcoxi, cuyo grupo alquilo tiene de n a m de carbonos. Los grupos alcoxi de ejemplo incluyen metoxi, etoxi, propoxi (p. ej., n-propoxi e isopropoxi), t-butoxi y similares. En algunas formas de realización, el grupo alquilo tiene de 1 a 6, de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbono.

[0070] El término "amino" se refiere a un grupo de fórmula -NH².

[0071] El término "carbonilo", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo -C(=O)-, que también puede escribirse como C(O).

[0072] El término "ciano" o "nitrilo" se refiere a un grupo de fórmula -C=N, que también puede escribirse como -CN.

[0073] Los términos "halo" o "halógeno", usados solos o en combinación con otros términos, se refieren a flúor, cloro, bromo y yodo. En algunas formas de realización, "halo" se refiere a un átomo de halógeno seleccionado entre F, Cl o Br. En algunas formas de realización, los grupos halo son F.

[0074] El término "haloalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo en el que uno o más de los átomos de hidrógeno se han reemplazado por un átomo de halógeno. El término "haloalquilo C^n-m" se refiere a un grupo alquilo C^n-mque tiene de n a m átomos de carbono y de al menos uno hasta {2(n a m)+1} átomos de halógeno, que pueden ser iguales o diferentes. En algunas formas de realización, los átomos de halógeno son átomos de flúor. En algunas formas de realización, el grupo haloalquilo tiene de 1 a 6 o de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos haloalquilo incluyen CF³, C²F⁵, CHF², CCl³, CHCb, C²Cl⁵y similares. En algunas formas de realización, el grupo haloalquilo es un grupo fluoroalquilo.

[0075] El término "haloalcoxi", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo de fórmula -Ohaloalquilo, donde el grupo haloalquilo es como se define anteriormente. El término "haloalcoxi C^n-m" se refiere a un grupo haloalcoxi, cuyo grupo haloalquilo tiene n a m carbonos. Los ejemplos de grupos haloalcoxi incluyen trifluorometoxi y similares. En algunas formas de realización, el grupo haloalcoxi tiene de 1 a 6, de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbono.

[0076] El término "oxo" se refiere a un átomo de oxígeno como sustituyente divalente, que forma un grupo carbonilo cuando se une al carbono, o se une a un heteroátomo que forma un grupo sulfóxido o sulfona, o un grupo n-óxido. En algunas formas de realización, los grupos heterocíclicos pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes oxo (=O).

[0077] El término "sulfido" se refiere a un átomo de azufre como sustituyente divalente, que forma un grupo tiocarbonilo (C=S) cuando se une al carbono.

[0078] El término "aromático" se refiere a un carbociclo o heterociclo que tiene uno o más anillos poliinsaturados que tienen carácter aromático (es decir, que tiene (4n 2) electrones n (pi) deslocalizados donde n es un número entero).

[0079] El término "arilo", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo hidrocarbonado aromático, que puede ser monocíclico o policíclico (p. ej., que tiene 2 anillos fusionados). El término "arilo C^n-m" se refiere a un grupo arilo que tiene de n a m átomos de carbono en el anillo. Los grupos arilo incluyen, por ejemplo, fenilo, naftilo y similares. En algunas formas de realización, los grupos arilo tienen de 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono. En algunas formas de realización, los grupos arilo tienen 6 átomos de carbono. En algunas formas de realización, los grupos arilo tienen 10 átomos de carbono. En algunas formas de realización, el grupo arilo es fenilo. En algunas formas de realización, el grupo arilo es naftilo.

[0080] El término "heteroarilo" o "heteroaromático", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un heterociclo aromático monocíclico o policíclico que tiene al menos un heteroátomo miembro del anillo seleccionado de azufre, oxígeno y nitrógeno. En algunas formas de realización, el anillo de heteroarilo tiene 1, 2, 3 o 4 miembros de anillo de heteroátomo seleccionados independientemente de nitrógeno, azufre y oxígeno. En algunas formas de realización, cualquier N formador de anillo en un resto heteroarilo puede ser un N-óxido. En algunas formas de realización, el heteroarilo tiene de 5 a 14 átomos en el anillo que incluyen átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 miembros del anillo heteroátomo seleccionados independientemente de nitrógeno, azufre y oxígeno. En algunas formas de realización, el heteroarilo tiene de 5 a 10 átomos en el anillo que incluyen átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 miembros del anillo heteroátomo seleccionados independientemente de nitrógeno, azufre y oxígeno. En algunas formas de realización, el heteroarilo tiene 5-6 átomos en el anillo y 1 o 2 miembros del anillo heteroátomo seleccionados independientemente de nitrógeno, azufre y oxígeno. En algunas formas de realización, el heteroarilo es un anillo de heteroarilo de cinco o seis miembros. En otras formas de realización, el heteroarilo es un anillo de heteroarilo bicíclico condensado de ocho miembros, nueve miembros o diez miembros. Ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a piridinilo (piridilo), pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, pirazolilo, azolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, furanilo, tiofenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, naftiridinilo (incluyendo 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-y 2,6-naftiridina), indolilo, indazolilo, benzotiofenilo, benzofuranilo, bencisoxazolilo, imidazo[1,2-ó]tiazolilo, purinilo y similares.

[0081] Un anillo heteroarilo de cinco miembros es un grupo heteroarilo que tiene cinco átomos en el anillo en el que uno o más (p. ej., 1, 2 o 3) átomos en el anillo se seleccionan independientemente de N, O y S. Los ejemplos de heteroarilo en el anillo de cinco miembros incluyen tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, 1,2,3-triazolilo, tetrazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,4

recristalización fraccionada son, por ejemplo, ácidos ópticamente activos, tales como las formas D y L de ácido tartárico, ácido diacetiltartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido mandélico, ácido málico, ácido láctico o los diversos ácidos canforsulfónicos ópticamente activos tales como ácido p-canforsulfónico. Otros agentes de resolución adecuados para los métodos de cristalización fraccionada incluyen formas estereoisoméricamente puras de a-metilbencilamina (p. ej., formas S y R, o formas diastereoméricamente puras), 2-fenilglicinol, norefedrina, efedrina, n-metilefedrina, ciclohexiletilamina, 1,2-diaminociclohexano y similares.

[0088] La resolución de mezclas racémicas también se puede llevar a cabo mediante elución en una columna rellena con un agente de resolución ópticamente activo (p. ej., dinitrobenzoilfenilglicina). La composición de disolvente de elución adecuada puede ser determinada por un experto en la técnica.

[0089] En algunas formas de realización, los compuestos de la invención tienen la configuración (R). En otras formas de realización, los compuestos tienen la configuración (S). En compuestos con más de un centro quiral, cada uno de los centros quirales en el compuesto puede ser independientemente (R) o (S), a menos que se indique lo contrario.

[0090] Los compuestos de la invención también incluyen formas tautoméricas. Las formas tautoméricas resultan del intercambio de un enlace simple con un doble enlace adyacente junto con la migración concomitante de un protón. Las formas tautoméricas incluyen tautómeros prototrópicos que son estados de protonación isoméricos que tienen la misma fórmula empírica y carga total. Ejemplos de tautómeros prototrópicos incluyen pares de cetona - enol, pares de amida -ácido imídico, pares de lactama - lactima, pares de enamina - imina y formas anulares en las que un protón puede ocupar dos o más posiciones de un sistema heterocíclico, por ejemplo, 1H- y 3H-imidazol, 1H-, 2H- y 4H- 1,2,4-triazol, 1H- y 2H-isoindol y 1H- y 2H-pirazol. Las formas tautoméricas pueden estar en equilibrio o estar bloqueadas estéricamente en una forma por sustitución apropiada.

[0091] Los compuestos de la invención también pueden incluir todos los isótopos de átomos que se encuentran en los compuestos intermedios o finales. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferente número de masa. Por ejemplo, los isótopos de hidrógeno incluyen tritio y deuterio. Uno o más átomos constituyentes de los compuestos de la invención se pueden reemplazar o sustituir con isótopos de los átomos en abundancia natural o no natural. En algunas formas de realización, el compuesto incluye al menos un átomo de deuterio. Por ejemplo, uno o más átomos de hidrógeno en un compuesto de la presente divulgación pueden ser reemplazados o sustituidos por deuterio. En algunas formas de realización, el compuesto incluye dos o más átomos de deuterio. En algunas formas de realización, el compuesto incluye 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12 átomos de deuterio. Los métodos sintéticos para incluir isótopos en compuestos orgánicos son conocidos en la técnica.

[0092] El término "compuesto", como se usa en este documento, pretende incluir todos los estereoisómeros, isómeros geométricos, tautómeros e isótopos de las estructuras representadas. El término también se refiere a los compuestos de las invenciones, independientemente de cómo se preparen, por ejemplo, sintéticamente, a través de un proceso biológico (por ejemplo, metabolismo o conversión enzimática), o una combinación de los mismos.

[0093] Todos los compuestos, y sus sales farmacéuticamente aceptables, pueden encontrarse junto con otras sustancias tales como agua y disolventes (p. ej., hidratos y solvatos) o pueden aislarse. Cuando están en estado sólido, los compuestos descritos en este documento y sus sales pueden presentarse en varias formas y pueden, por ejemplo, tomar la forma de solvatos, incluidos los hidratos. Los compuestos pueden estar en cualquier forma de estado sólido, como un polimorfo o un solvato, por lo que, a menos que se indique claramente lo contrario, la referencia en la especificación a los compuestos y sales de los mismos debe entenderse que abarca cualquier forma de estado sólido del compuesto.

[0094] En algunas formas de realización, los compuestos de la invención, o sus sales, se aíslan sustancialmente. Por "sustancialmente aislado" se entiende que el compuesto está al menos parcial o sustancialmente separado del entorno en el que se formó o detectó. La separación parcial puede incluir, por ejemplo, una composición enriquecida en los compuestos de la invención. La separación sustancial puede incluir composiciones que contienen al menos alrededor del 50 %, al menos alrededor del 60 %, al menos alrededor del 70 %, al menos alrededor del 80 %, al menos alrededor del 90 %, al menos alrededor del 95 %, al menos alrededor del 97 %, o al menos al menos alrededor del 99% en peso de los compuestos de la invención, o sal de los mismos.

[0095] La frase "farmacéuticamente aceptable" se emplea en el presente documento para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que son, dentro del alcance del buen criterio médico, adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales. sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, acorde con una relación riesgo/beneficio razonable.

[0096] Las expresiones "temperatura ambiente" y "temperatura de habitación", tal como se utilizan en este documento, se entienden en la técnica y se refieren generalmente a una temperatura, por ejemplo, una temperatura de reacción, que es aproximadamente la temperatura de la habitación en la que la reacción se lleva a cabo, por ejemplo, a una temperatura de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 30 °C.

[0097] La presente invención también incluye sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos en el presente documento. El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a derivados de los compuestos descritos en los que el compuesto original se modifica convirtiendo un resto ácido o base existente en su forma de sal. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a sales de ácidos minerales u orgánicos de residuos básicos tales como aminas; sales alcalinas u orgánicas de residuos ácidos tales como ácidos carboxílicos; y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención incluyen las sales no tóxicas del compuesto original formado, por ejemplo, a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden sintetizar a partir del compuesto original que contiene un resto básico o ácido mediante métodos químicos convencionales. Generalmente, tales sales pueden prepararse haciendo reaccionar las formas de ácido o base libres de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o ácido apropiado en agua o en un solvente orgánico, o en una mezcla de los dos; generalmente, se prefieren medios no acuosos como éter, acetato de etilo, alcoholes (p. ej., metanol, etanol, isopropanol o butanol) o acetonitrilo (MeCN). Las listas de sales adecuadas se encuentran en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a ed., (Mack Publishing Company, Easton, 1985), pág. 1418, Berge y col., J. Pharm. Sci., 1977, 66(1), 1-19 y en Stahl et al., Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (Wiley, 2002). En algunas formas de realización, los compuestos descritos en este documento incluyen las formas de N-óxido.

II. Síntesis

^{[ 0 09 8 ]}Los compuestos de la invención, incluidas las sales de los mismos, se pueden preparar usando técnicas conocidas de síntesis orgánica y se pueden sintetizar según cualquiera de las numerosas rutas sintéticas posibles, como las de los esquemas siguientes.

^{[ 0 09 9 ]}Las reacciones para preparar los compuestos de la invención pueden llevarse a cabo en disolventes adecuados que pueden ser fácilmente seleccionados por un experto en la técnica de la síntesis orgánica. Los disolventes adecuados pueden ser sustancialmente no reactivos con los materiales de partida (reactivos), los productos intermedios o los productos a las temperaturas a las que se llevan a cabo las reacciones, por ejemplo, temperaturas que pueden variar desde la temperatura de congelación del disolvente hasta la temperatura de ebullición del disolvente. Una reacción dada puede llevarse a cabo en un solvente o en una mezcla de más de un solvente. Dependiendo del paso de reacción particular, el experto en la materia puede seleccionar los disolventes adecuados para un paso de reacción particular.

^{[ 0 10 0 ]}La preparación de compuestos de la invención puede implicar la protección y desprotección de diversos grupos químicos. La necesidad de protección y desprotección, y la selección de grupos protectores apropiados, puede determinarse fácilmente por un experto en la técnica. La química de los grupos protectores se describe, por ejemplo, en Kocienski, Protecting Groups, (Thieme, 2007); Robertson, Protecting Group Chemistry, (Oxford University Press, 2000); Smith et al., March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 6a ed. (Wiley, 2007); Peturssion et al.", Protecting Groups in Carbohydrate Chemistry ", J. Chem. Educ., 1997, 74(11), 1297; y Wuts et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4a ed., (Wiley, 2006).

^{[ 0 10 1 ]}Las reacciones se pueden controlar de acuerdo con cualquier método adecuado conocido en la técnica. Por ejemplo, la formación de productos se puede controlar por medios espectroscópicos, como espectroscopia de resonancia magnética nuclear (p. ej., ¹H o ¹³C), espectroscopia infrarroja, espectrofotometría (p. ej., UV-visible), espectrometría de masas o mediante métodos cromatográficos como la cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) o cromatografía en capa fina (TLC).

^{[ 0 10 2 ]}Los esquemas siguientes proporcionan una guía general en relación con la preparación de los compuestos de la invención. Un experto en la técnica entenderá que las preparaciones que se muestran en los Esquemas pueden modificarse u optimizarse utilizando conocimientos generales de química orgánica para preparar varios compuestos de la invención.

^{[ 0 10 3 ]}Los compuestos de Fórmula (I) se pueden preparar, por ejemplo, usando un proceso como se ilustra en los E s q u e m a s 1 -3 .

^{[ 0 104 ]}El compuesto de fórmula ^{1 -7}se puede sintetizar usando un proceso que se muestra en el ^{E s q u e m a 1 .}Una reacción de acoplamiento cruzado catalizada por paladio de la amina aromática sustituida con halo ^{1 -1}con un reactivo de acoplamiento adecuado ^{1 -2}(donde M es, por ejemplo, -B(OH)²) en condiciones estándar (tales como la reacción de acoplamiento de Suzuki, por ejemplo, en presencia de un catalizador de paladio y una base adecuada) puede producir el compuesto ^{1 - 3 .}La reacción de la amina aromática ^{1 -3}con un ácido de fórmula ^{1 - 4}utilizando un reactivo de acoplamiento como, entre otros, HATU puede dar la amida ^{1 - 5 ,}que puede desprotegerse en condiciones ácidas (p. ej., ácido clorhídrico o ácido trifluoroacético) para proporcionar la amina ^{1 -6 .}El grupo R⁷se puede introducir por alquilación directa con un haluro de alquilo o alquilación reductora con un aldehído o una cetona para dar el producto deseado de fórmula ^{1 -7 .}

[ 0105 ] A l t e r n a t iv a m e n te , e l c o m p u e s to d e fó r m u la 2 - 7 s e p u e d e s in te t iz a r u t i l iz a n d o u n p r o c e s o q u e s e m u e s t r a e n e l E s q u e m a 2 . L a r e a c c ió n d e la a m in a a r o m á t ic a h a lo - s u s t i t u id a 2 -1 c o n u n é s te r d e fó r m u la 2 - 2 e n p r e s e n c ia d e u n a b a s e a d e c u a d a ta l c o m o , p e r o s in l im ita r s e a e l lo s , e l f e r c - b u t ó x id o d e p o ta s io o e l h id r u r o d e s o d io p u e d e n p r o p o r c io n a r la ^{a m id a 2 -3 . E l g r u p o p r o t e c to r B o c e n e l c o m p u e s to 2 - 3 s e p u e d e e l im in a r e n c o n d ic io n e s á c id a s}(p. ej., ^{á c id o c lo r h íd r ic o}o á c id o t r i f lu o r o a c é t ic o ) p a r a p r o p o r c io n a r la a m in a l ib r e d e f ó r m u la 2 -4 . E l a n i l lo C y s e p u e d e in s ta la r m e d ia n te e l a c o p la m ie n to c r u z a d o d e l c o m p u e s to 2 - 4 c o n u n r e a c t iv o d e a c o p la m ie n to a d e c u a d o 2 - 5 ( d o n d e M e s , p o r e je m p lo , -B (O H )2 ) e n c o n d ic io n e s e s tá n d a r ( c o m o la r e a c c ió n d e a c o p la m ie n to d e S u z u k i, p o r e je m p lo , e n p r e s e n c ia d e u n c a ta l i z a d o r d e p a la d io y u n a b a s e a d e c u a d a ) p a r a d a r e l c o m p u e s to d e fó r m u la 2 -6 . F in a lm e n te , e l g r u p o R 7 p u e d e in t r o d u c ir s e p o r a lq u i la c ió n d ir e c ta c o n u n h a lu r o d e a lq u i lo o a lq u i la c ió n r e d u c t o r a c o n u n a ld e h íd o o u n a c e to n a p a r a d a r e l p r o d u c to d e s e a d o d e fó r m u la 2 - 7 .

[ 0106 ] E l é s te r d e fó r m u la 3 - 3 s e p u e d e s in te t iz a r u s a n d o u n p r o c e s o q u e s e m u e s t r a e n e l E s q u e m a 3 . E l g r u p o a m in o l ib r e e n e l c o m p u e s to 3 -1 s e p u e d e p r o t e g e r c o n B o c p a r a d a r e l c o m p u e s to d e fó r m u la 3 -2 . E l c o m p u e s to 3 - 2 s e p u e d e d e s p r o t o n a r c o n u n a b a s e fu e r te c o m o , e n t r e o tr o s , n - b u t i l l i t io o b is ( t r im e t i ls i l i l ) a m id a d e l i t io p a r a g e n e r a r e l in te r m e d io d e a r i l l i t io c o r r e s p o n d ie n t e , q u e p u e d e r e a c c io n a r c o n u n c lo r o fo r m ia to o d ió x id o d e c a r b o n o p a r a d a r e l é s te r o á c id o d e s e a d o d e fó r m u la 3 -3 .

[ 0107 ] E l c o m p u e s to d e fó r m u la 4 s e p u e d e s in te t iz a r d e a c u e r d o c o n lo s p r o t o c o lo s d e s ín te s is e s ta b le c id o s e n lo s E s q u e m a s 1 -3 , u s a n d o lo s m a te r ia le s d e p a r t id a a p r o p ia d o s .

III. U sos de lo s com puestos

[ 0108 ] L o s c o m p u e s to s d e la p r e s e n te d iv u lg a c ió n p u e d e n in h ib i r la a c t iv id a d d e la in te r a c c ió n p r o t e ín a / p r o t e ín a P D - 1 /P D -L 1 y , p o r lo ta n to , s o n ú t i le s e n e l t r a ta m ie n to d e e n f e r m e d a d e s y t r a s to r n o s a s o c ia d o s c o n la a c t iv id a d d e P D -1 y la s e n f e r m e d a d e s y t r a s to r n o s a s o c ia d o s c o n P D - L 1 , in c lu id a s u in te r a c c ió n c o n o t r a s p r o t e ín a s c o m o P D -1 y B 7 -1 ( C D 80 ). V e n ta jo s a m e n te , lo s c o m p u e s to s d e la p r e s e n te d e s c r ip c ió n d e m u e s t r a n u n a m e jo r e f ic a c ia y p e r f i le s fa v o r a b le s d e s e g u r id a d y to x ic id a d e n e s tu d io s c o n a n im a le s . E n c ie r ta s fo r m a s d e r e a l iz a c ió n , lo s c o m p u e s to s d e la p r e s e n te d iv u lg a c ió n , o s u s s a le s o e s te r e o is ó m e r o s fa r m a c é u t ic a m e n te a c e p ta b le s , s o n ú t i le s p a r a la a d m in is t r a c ió n te r a p é u t ic a p a r a m e jo r a r , e s t im u la r y /o a u m e n ta r la in m u n id a d e n e l c á n c e r o la in fe c c ió n c r ó n ic a , in c lu id a la m e jo r a d e la r e s p u e s ta a la v a c u n a c ió n . E n a lg u n a s fo r m a s d e r e a l iz a c ió n , la p r e s e n te d e s c r ip c ió n p r o p o r c io n a c o m p u e s to s y u n a c o m p o s ic ió n p a r a u s a r e n u n m é to d o p a r a in h ib i r o b lo q u e a r la in te r a c c ió n p r o t e ín a / p r o te ín a P D - 1 / P D - L 1. E l m é to d o in c lu y e a d m in is t r a r a u n in d iv id u o o p a c ie n te u n c o m p u e s to d e fó r m u la ( I ) o c u a lq u ie r a d e la s fó r m u la s d e s c r i ta s e n e s te d o c u m e n to o d e u n c o m p u e s to s e g ú n c u a lq u ie r a d e la s r e iv in d ic a c io n e s y d e s c r i to e n e s te d o c u m e n to , o u n a s a l f a r m a c é u t ic a m e n te a c e p ta b le o u n e s t e r e o is ó m e r o d e l m is m o . L o s c o m p u e s to s d e la p r e s e n te d e s c r ip c ió n s e p u e d e n u s a r s o lo s , e n c o m b in a c ió n c o n o t r o s a g e n te s o t e r a p ia s o c o m o a d y u v a n te o n e o a d y u v a n te p a r a e l t r a ta m ie n to d e e n f e r m e d a d e s o t r a s to r n o s , q u e in c lu y e n c á n c e r o e n f e r m e d a d e s in fe c c io s a s . P a r a lo s u s o s d e s c r i to s e n e l p r e s e n te d o c u m e n to , p u e d e u s a r s e c u a lq u ie r a d e lo s c o m p u e s to s d e la d e s c r ip c ió n , in c lu id a s c u a lq u ie r a d e s u s r e a l iz a c io n e s .

[ 0109 ] L o s c o m p u e s to s d e la p r e s e n te d iv u lg a c ió n in h ib e n la in te r a c c ió n p r o t e ín a / p r o te ín a P D - 1 / P D - L 1 , d a n d o c o m o r e s u l ta d o u n b lo q u e o d e la v ía P D - 1. E l b lo q u e o d e P D -1 p u e d e m e jo r a r la r e s p u e s ta in m u n e a la s c é lu la s c a n c e r o s a s y la s e n f e r m e d a d e s in fe c c io s a s e n lo s m a m ífe r o s , in c lu id o s lo s h u m a n o s . E n a lg u n a s fo r m a s d e r e a l iz a c ió n , la p r e s e n te ^{d iv u lg a c ió n p r o p o r c io n a c o m p u e s to s y c o m p o s ic io n e s p a r a u s a r e n e l t r a ta m ie n to d e u n in d iv id u o o u n p a c ie n te} in vivo u s a n d o u n c o m p u e s to d e F ó r m u la ( I ) o u n a s a l o e s te r e o is ó m e r o d e l m is m o d e m a n e r a q u e s e in h ib a e l c r e c im ie n to d e tu m o r e s c a n c e r o s o s . U n c o m p u e s to d e F ó r m u la ( I ) o c u a lq u ie r a d e la s fó r m u la s d e s c r i ta s e n e s te d o c u m e n to , o u n c o m p u e s to s e g ú n c u a lq u ie r a d e la s r e iv in d ic a c io n e s y d e s c r i to e n e s te d o c u m e n to , o u n a d e s u s s a le s o e s te r e o is ó m e r o s , p u e d e u s a r s e p a r a in h ib ir e l c r e c im ie n to d e t u m o r e s c a n c e r o s o s . A l t e r n a t iv a m e n te , u n c o m p u e s to d e F ó r m u la ( I ) o d e c u a lq u ie r a d e la s fó r m u la s c o m o s e d e s c r ib e e n e l p r e s e n te d o c u m e n to , o u n c o m p u e s to c o m o s e m e n c io n a e n c u a lq u ie r a d e la s r e iv in d ic a c io n e s y s e d e s c r ib e e n e l p r e s e n te d o c u m e n to , o u n a d e s u s s a le s o e s te r e o is ó m e r o s , p u e d e u s a r s e ju n t o c o n o t r o s a g e n te s o e s tá n d a r . t r a ta m ie n to s c o n t r a e l c á n c e r , c o m o s e d e s c r ib e a c o n t in u a c ió n . E n u n a fo r m a d e r e a l iz a c ió n , la p r e s e n te d e s c r ip c ió n p r o p o r c io n a c o m p u e s to s y u n a c o m p o s ic ió n p a r a u s a r e n u n m é to d o p a r a in h ib i r e l ^{c r e c im ie n to d e c é lu la s t u m o r a le s} in vitro. ^{E l m é to d o in c lu y e p o n e r e n c o n t a c to la s c é lu la s tu m o r a le s} in vitro ^{c o n u n}c o m p u e s to d e fó r m u la ( I ) o d e c u a lq u ie r a d e la s fó r m u la s d e s c r i ta s e n e s te d o c u m e n to , o d e u n c o m p u e s to s e g ú n c u a lq u ie r a d e la s r e iv in d ic a c io n e s y d e s c r i to e n e s te d o c u m e n to , o d e u n a d e s u s s a le s o e s te r e o is ó m e r o s . E n o t r a r e a l iz a c ió n , la p r e s e n te d e s c r ip c ió n p r o p o r c io n a c o m p u e s to s y c o m p o s ic io n e s p a r a u s a r e n u n m é to d o p a r a in h ib i r e l c r e c im ie n to d e c é lu la s t u m o r a le s e n u n in d iv id u o o p a c ie n te . E l m é to d o in c lu y e a d m in is t r a r a l in d iv id u o o p a c ie n te q u e lo n e c e s i te u n a c a n t id a d te r a p é u t ic a m e n t e e f ic a z d e u n c o m p u e s to d e F ó r m u la ( I ) o d e c u a lq u ie r a d e la s fó r m u la s q u e s e d e s c r ib e n e n e l p r e s e n te d o c u m e n to , o d e u n c o m p u e s to c o m o s e in d ic a e n c u a lq u ie r a d e la s r e iv in d ic a c io n e s y s e d e s c r ib e e n e l p r e s e n te d o c u m e n to , o u n a s a l o u n e s te r e o is ó m e r o d e l m is m o .

[ 0110 ] E n a lg u n a s fo r m a s d e r e a l iz a c ió n , e n e l p r e s e n te d o c u m e n to s e p r o p o r c io n a u n c o m p u e s to o u n a c o m p o s ic ió n p a r a u s a r e n u n m é to d o p a r a t r a t a r e l c á n c e r . E l m é to d o in c lu y e a d m in is t r a r a u n p a c ie n te q u e lo n e c e s i te , u n a c a n t id a d t e r a p é u t ic a m e n te e f ic a z d e u n c o m p u e s to d e fó r m u la ( I) o c u a lq u ie r a d e la s fó r m u la s d e s c r i t a s e n e s te d o c u m e n to , u n c o m p u e s to s e g ú n c u a lq u ie r a d e la s r e iv in d ic a c io n e s y d e s c r i to e n e s te d o c u m e n to , o u n a d e s u s s a le s . L o s e je m p lo s d e c á n c e r e s in c lu y e n a q u e l lo s c u y o c r e c im ie n to p u e d e in h ib ir s e u t i l iz a n d o lo s c o m p u e s to s d e la d e s c r ip c ió n y lo s c á n c e r e s q u e r e s p o n d e n t íp ic a m e n t e a la in m u n o te r a p ia .

[ 0111 ] E n a lg u n a s fo r m a s d e r e a l iz a c ió n , la p r e s e n te d e s c r ip c ió n p r o p o r c io n a c o m p u e s to s y c o m p o s ic io n e s p a r a u s a r e n u n m é to d o p a r a p o te n c ia r , e s t im u la r y /o a u m e n ta r la r e s p u e s ta in m u n ita r ia e n u n p a c ie n te . E l m é to d o in c lu y e a d m in is t r a r a l p a c ie n te q u e lo n e c e s i ta u n a c a n t id a d t e r a p é u t ic a m e n te e f ic a z d e u n c o m p u e s to d e F ó r m u la ( I) o c u a lq u ie r a d e la s fó r m u la s d e s c r i ta s e n e s te d o c u m e n to , u n c o m p u e s to s e g ú n c u a lq u ie r a d e la s r e iv in d ic a c io n e s y d e s c r i t o e n e s te d o c u m e n to , o u n a d e s u s s a le s .

[ 0112 ] L o s e je m p lo s d e c á n c e r e s q u e s e p u e d e n t r a t a r u s a n d o lo s c o m p u e s to s d e la p r e s e n te d iv u lg a c ió n in c lu y e n , e n t r e o t r o s , c á n c e r d e h u e s o s , c á n c e r d e p á n c r e a s , c á n c e r d e p ie l, c á n c e r d e c a b e z a o c u e l lo , m e la n o m a m a l ig n o c u tá n e o o in t r a o c u la r , c á n c e r d e ú te r o , c á n c e r d e o v a r io , c á n c e r d e r e c to , c á n c e r d e la r e g ió n a n a l, c á n c e r d e e s tó m a g o , c á n c e r te s t ic u la r , c á n c e r d e ú te r o , c a r c in o m a d e la s t r o m p a s d e F a lo p io , c a r c in o m a d e e n d o m e t r io , c á n c e r d e e n d o m e t r io , Plasmodium vivax, Babesia microti, Trypanosoma brucei, Trypanosoma cruzi, Leishmania donovani, Toxoplasma gondi y Nippostrongylus brasiliensis.

^{[ 0 119 ]}Los términos "individuo" o "paciente", usados indistintamente, se refieren a cualquier animal, incluidos los mamíferos, preferiblemente ratones, ratas, otros roedores, conejos, perros, gatos, cerdos, vacas, ovejas, caballos o primates, y lo más preferiblemente humanos.

^{[ 0 120 ]}La frase "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que provoca la respuesta biológica o medicinal en un tejido, sistema, animal, individuo o ser humano que busca un investigador, veterinario, médico u otro médico.

^{[ 0 121 ]}Como se usa en el presente documento, el término "tratar" o "tratamiento" se refiere a uno o más de (1) inhibir la enfermedad; por ejemplo, inhibir una enfermedad, condición o trastorno en un individuo que está experimentando o mostrando la patología o sintomatología de la enfermedad, condición o trastorno (es decir, detener el desarrollo adicional de la patología y/o sintomatología); y (2) mejorar la enfermedad; por ejemplo, mejorar una enfermedad, condición o trastorno en un individuo que está experimentando o mostrando la patología o sintomatología de la enfermedad, condición o trastorno (es decir, revertir la patología y/o sintomatología) tal como disminuir la gravedad de la enfermedad.

^{[ 0 122 ]}En algunas formas de realización, los compuestos de la invención son útiles para prevenir o reducir el riesgo de desarrollar cualquiera de las enfermedades mencionadas en el presente documento; por ejemplo, prevenir o reducir el riesgo de desarrollar una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que puede estar predispuesto a la enfermedad, afección o trastorno pero que aún no experimenta o muestra la patología o sintomatología de la enfermedad.

Terapias combinadas

^{[ 0 123 ]}El crecimiento y la supervivencia de las células cancerosas pueden verse afectados por múltiples rutas de señalización. Por lo tanto, es útil combinar diferentes inhibidores de enzimas/proteínas/receptores, que muestran diferentes preferencias en los objetivos cuyas actividades modulan, para tratar dichas afecciones. Dirigirse a más de una vía de señalización (o más de una molécula biológica involucrada en una vía de señalización dada) puede reducir la probabilidad de que surja resistencia a los medicamentos en una población celular, y/o reducen la toxicidad del tratamiento.

^{[ 0 12 4 ]}Los compuestos de la presente divulgación se pueden usar en combinación con uno o más inhibidores de enzimas/proteínas/receptores para el tratamiento de enfermedades, tales como cáncer o infecciones. Los ejemplos de cánceres incluyen tumores sólidos y tumores líquidos, como los cánceres de la sangre. Los ejemplos de infecciones incluyen infecciones virales, infecciones bacterianas, infecciones por hongos o infecciones por parásitos. Por ejemplo, los compuestos de la presente descripción se pueden combinar con uno o más inhibidores de las siguientes quinasas para el tratamiento del cáncer: Akt1, Akt2, Akt3, TGF-pR, PKA, PKG, PKC, CaM-quinasa, fosforilasa quinasa, MEKK, E^rK, MAPK, mTOR, EGFR, HER2, HER3, HER4, INS-R, IGF-1R, IR-R, PDGFaR, PDGFpR, CSFIR, KIT, FLK-II, KDR/FLK-1, FLK-4, flt-1, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, c-Met, Ron, Sea, TRKA, TRKB, TRKC, FLT3, VEGFR/Flt2, Flt4, EphA1, EphA2, EphA3, EphB2, EphB4, Tie2, SRc, Fyn, Lck, Fgr, Btk, Fak, SYK, FRK, JAK, ABL, ALK y B-Raf. En algunas formas de realización, los compuestos de la presente divulgación se pueden combinar con uno o más de los siguientes inhibidores para el tratamiento de cáncer o infecciones. Los ejemplos no limitantes de inhibidores que se pueden combinar con los compuestos de la presente descripción para el tratamiento del cáncer y las infecciones incluyen un inhibidor de FGFR (FGFR1, FGFR2, FGFR3 o FGFR4, por ejemplo, INCB54828, INCB62079 e INCB63904), un inhibidor de JAK (JAK1 y/o JAK2, por ejemplo, ruxolitinib, baricitinib o INCB39110), un inhibidor de IDO (por ejemplo, epacadostat y NLG919), un inhibidor de L^sD1 (por ejemplo, INCB59872 e INCB60003), un inhibidor de T^dO, un inhibidor de PI3K-delta (por ejemplo, INCB50797 y INCB50465), un inhibidor de PI3K-gamma como un inhibidor selectivo de PI3K-gamma, un inhibidor de Pim, un inhibidor de CSF1R, un receptor de tirosina quinasas TAM (Tyro-3, Axl y Mer), un inhibidor de la angiogénesis, un inhibidor del receptor de interleucina, inhibidores de miembros de la familia bromo y extraterminal (por ejemplo, inhibidores de bromodominio o inhibidores de BET tales como INCB54329 e INCB57643) y un antagonista del receptor de adenosina o combinaciones de los mismos.

^{[ 0 12 5 ]}Los compuestos de la presente divulgación se pueden usar en combinación con uno o más inhibidores de puntos de control inmunitarios. Los ejemplos de inhibidores de puntos de control inmunitarios incluyen inhibidores contra moléculas de puntos de control inmunitarios tales como CD27, CD28, CD40, CD122, CD96, CD73, CD47, OX40, GITR, CSF1R, JAK, PI3K delta, PI3K gamma, TAM, arginasa, CD137 (también conocido como 4-1BB), ICOS, A2AR, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, LAG3, TIM3, VISTA, PD-1, PD-L1 y PD-L2. En algunas formas de realización, la molécula de punto de control inmunitario es una molécula de punto de control estimulante seleccionada de CD27, CD28, CD40, ICOS, OX40, GITR y CD137. En algunas formas de realización, la molécula del punto de control inmunitario es una molécula del punto de control inhibidor seleccionada de A2AR, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, IDO, KIR, LAG3, PD-1, TIM3 y VISTA. En algunas formas de realización, los compuestos proporcionados en el presente documento se pueden usar en combinación con uno o más agentes seleccionados de inhibidores de KIR, inhibidores de TIGIT, inhibidores de LAIR1, inhibidores de CD160, inhibidores de 2B4 e inhibidores de TGFR beta.

^{[ 0 126 ]}En algunas formas de realización, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario es un anticuerpo anti-PD1, un anticuerpo anti-PD-LI o un anticuerpo anti-CTLA-4.

^{[ 0 12 7 ]}En algunas formas de realización, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario es un inhibidor de PD-1, por ejemplo, un anticuerpo monoclonal antiPD-1. En algunas formas de realización, el anticuerpo monoclonal anti-PD-1 es nivolumab, pembrolizumab (también conocido como MK-3475), pidilizumab, SHR-1210, PDR001 o AMP-224. En algunas formas de realización, el anticuerpo monoclonal anti-PD-1 es nivolumab o pembrolizumab. En algunas formas de realización, el anticuerpo anti-PD1 es pembrolizumab. En algunas formas de realización, el anticuerpo anti PD-1 es SHR-1210.

^{[ 0 128 ]}En algunas formas de realización, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario es un inhibidor de PD-L1, por ejemplo, un anticuerpo monoclonal antiPD-L1. En algunas formas de realización, el anticuerpo monoclonal anti-PD-Ll es BMS-935559, Me Di4736, MPDL3280A (también conocido como RG7446) o MSB0010718C. En algunas formas de realización, el anticuerpo monoclonal anti-PD-L1 es MPDL3280A o MEDI4736.

^{[ 0 129 ]}En algunas formas de realización, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario es un inhibidor de CTLA-4, por ejemplo, un anticuerpo antiCTLA-4. En algunas formas de realización, el anticuerpo anti-CTLA-4 es ipilimumab.

^{[ 0 130 ]}En algunas formas de realización, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario es un inhibidor de LAG3, por ejemplo, un anticuerpo antiLAG3. En algunas formas de realización, el anticuerpo anti-LAG3 es BMS-986016 o LAG525.

^{[ 0 131 ]}En algunas formas de realización, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario es un inhibidor de GITR, por ejemplo, un anticuerpo antiGITR. En algunas formas de realización, el anticuerpo anti-GITR es TRX518 o MK-4166.

^{[ 0 13 2 ]}En algunas formas de realización, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario es un inhibidor de OX40, por ejemplo, un anticuerpo antiOX40 o una proteína de fusión OX40L. En algunas formas de realización, el anticuerpo anti-OX40 es MEDI0562. En algunas formas de realización, la proteína de fusión OX40L es MEDI6383.

^{[ 0 13 3 ]}Los compuestos de la presente descripción se pueden usar en combinación con uno o más agentes para el tratamiento de enfermedades como el cáncer. En algunas formas de realización, el agente es un agente alquilante, un inhibidor del proteasoma, un corticosteroide o un agente inmunomodulador. Los ejemplos de un agente alquilante incluyen ciclofosfamida (CY), melfalán (MEL) y bendamustina. En algunas formas de realización, el inhibidor del proteasoma es carfilzomib. En algunas formas de realización, el corticosteroide es dexametasona (DEX). En algunas formas de realización, el agente inmunomodulador es lenalidomida (LEN) o pomalidomida (POM).

^{[ 0 13 4 ]}Los compuestos de la presente descripción se pueden usar además en combinación con otros métodos de tratamiento de cánceres, por ejemplo, mediante quimioterapia, radioterapia, terapia dirigida al tumor, terapia adyuvante, inmunoterapia o cirugía. Los ejemplos de inmunoterapia incluyen tratamiento con citoquinas (p. ej., interferones, GM-CSF, G-CSF, IL-2), inmunoterapia CRS-207, vacuna contra el cáncer, anticuerpo monoclonal, transferencia de células T adoptivas, viroterapia oncolítica e inmunomodulando moléculas pequeñas, incluyendo talidomida o inhibidor JAK1/2 y similares. Los compuestos se pueden administrar en combinación con uno o más fármacos anticancerosos, como los quimioterapéuticos. Los ejemplos de quimioterapia incluyen cualquiera de: abarelix, aldesleukina, alemtuzumab, alitretinoína, alopurinol, altretamina, anastrozol, trióxido de arsénico, asparaginasa, azacitidina, bevacizumab, bexaroteno, baricitinib, bleomicina, bortezombi, bortezomib, busulfán intravenoso, busulfán oral, calusterona, capecitabina, carboplatino, carmustina, cetuximab, clorambucilo, cisplatino, cladribina, clofarabina, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, dalteparina sódica, dasatinib, daunorrubicina, decitabina, denileucina, denileucina diftitox, dexrazoxano, docetaxel, doxorrubicina, dromostanolonanato, eculitinib, propiozumab, epilorubicina estramustina, etopósido fosfato, etopósido, exemestano, citrato de fentanilo, filgrastim, floxuridina, fludarabina, fluorouracilo, fulvestrant, gefitinib, gemcitabina, gemtuzumab ozogamicina, acetato de goserelina, acetato de histrelina, ibritumomab tiuxetan, idarrubicina, ifosfamida, mesilato de imatinib, interferón alfa 2a, irinotecan 2a, ditosilato de lapatinib, lenalidomida e, letrozol, leucovorina, acetato de leuprolida, levamisol, lomustina, mecloretamina, acetato de megestrol, melfalán, mercaptopurina, metotrexato, metoxsaleno, mitomicina C, mitotano, mitoxantrona, fenpropionato de nandrolona, nelarabina, nofetumomab, oxaliplatino, paclitaxel, pamidronato, panitumumab, pegaspargasa, pegfilgrastim, pemetrexed disódico, pentostatina, pipobroman, plicamicina, procarbazina, quinacrina, rasburicasa, rituximab, ruxolitinib, sorafenib, estreptozocina, sunitinib, maleato de sunitinib, tamoxifeno, temozolomida, tenipósido, testolactona, talidomida, tioguanina, tiotepa, topotecán, toremifeno, trastuzumab, tretinoína, uracilo mostaza, valrubicina, vinblastina, vincristina, vinorelbina, vorinostat y zoledronato.

^{[ 0 135 ]}Otro(s) agente(s) anticancerígeno(s) incluyen agentes terapéuticos de anticuerpos tales como trastuzumab (Herceptin), anticuerpos contra moléculas coestimuladoras tales como CTLA-4 (p. ej., ipilimumab), 4-1BB, anticuerpos contra PD-1 y PD-L1, o anticuerpos contra citocinas (IL-10, TGF-p, etc.). Los ejemplos de anticuerpos contra PD-1 y/o PD-L1 que pueden combinarse con compuestos de la presente descripción para el tratamiento de cáncer o infecciones tales como infecciones virales, bacterianas, fúngicas y parasitarias incluyen, entre otros, nivolumab, pembrolizumab, MPDL3280A, MEDI-4736 y SHR-1210.

Paso 1 :2-amino-6-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)benzonitrilo

[ 0174 ]

^{[ 0 175 ] U n a m e z c la d e 2 - a m in o - 6 - b r o m o b e n z o n i t r i lo ( 1 ,5 g , 7 ,6 m m o l)}(ArkPharm, n° de catálogo AK-36350), ^{á c id o 2 ,3 -d ih id r o - 1 ,4 - b e n z o d io x in - 6 - i lb o r ó n ic o ( 1 ,4 g , 7 ,6 m m o l)}(Combi-Blocks, n.° de cat. BB-8311), ^{c o m p le jo d e [ 1 , 1 '-}b is ( d i f e n i l f o s f in o ) fe r r o c e n o ]d ic lo r o p a la d io ( I I ) c o n d ic lo r o m e ta n o ( 1 : 1 ) ( 0 ,3 g , 0 ,4 m m o l) , N a 2C O 3 ( 2 ,4 g , 22 , 8 m m o l) e n 1 ,4 -d io x a n o ( 30 , 0 m l) y a g u a (4 ,0 m l) s e p u r g ó c o n n i t r ó g e n o . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e c a le n tó a 100 ° C d u r a n te 4 h c o n a g i ta c ió n v ig o r o s a . D e s p u é s d e e n f r ia r s e a te m p e r a t u r a a m b ie n te , la r e a c c ió n s e in a c t iv ó c o n u n a s o lu c ió n a c u o s a s a tu r a d a d e N a H C O 3 y s e e x t r a jo c o n a c e t a to d e e t i lo . L a s c a p a s o r g á n ic a s c o m b in a d a s s e la v a r o n c o n s a lm u e r a , s e s e c a r o n s o b r e N a 2S O 4 , s e f i l t r a r o n y s e c o n c e n t r a r o n a p r e s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e p u r i f ic ó m e d ia n te c r o m a t o g r a f ía f la s h e n u n a c o lu m n a d e g e l d e s í l ic e e lu y e n d o c o n a c e ta to d e e t i lo a l 50 % e n h e x a n o s p a r a p r o p o r c io n a r e l p r o d u c to d e s e a d o ( 1 ,7 g , 88 % ) . C L E M c a lc u la d o p a r a C 15H 13N 2O 2 (M H )+ : m /z = 253 , 1 ; e n c o n t r a d o 253 , 1.

Paso 2: terc-butil 2-({[2-ciano-3-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)fenil]amino]carbonil)-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[-5,4-c]piridin-5(4H)-carboxilato

[ 0176 ]

^{[ 0 177 ] 2 - A m in o - 6 - ( 2 ,3 - d ih id r o - 1 ,4 - b e n z o d io x in - 6 - i l ) b e n z o n i t r i lo (31 m g , 0 ,12 m m o l) d e l} paso 1 ^{s e a ñ a d ió a u n a s o lu c ió n d e á c id o 5 - ( t e r c - b u t o x ic a r b o n i l ) - 4 ,5 ,6 ,7 - t e t r a h id r o [ 1 ,3 ] t ia z o lo [5 ,4 - c ]p i r id in - 2 - c a r b o x í l ic o ( 30 m g , 0 ,10 m m o l)}(J&W Pharmlab, n ° de cat. 90R0423), ^{h e x a f lu o r o fo s f a t o d e N ,N ,N ',N '- t e t r a m e t i l - O - ( 7 - a z a b e n z o t r ia z o l - 1 - i l ) u r o n io ( 60 m g , 0 ,16}m m o l) y N , N - d i is o p r o p i le t i la m in a ( 55 m L , 0 ,32 m m o l) e n D M F ( 1 ,0 m L ) . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e a g i tó a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n te 24 h . L a r e a c c ió n s e in a c t iv ó c o n s o lu c ió n a c u o s a s a tu r a d a d e N a H C O 3 y s e e x t r a jo c o n a c e t a to d e e t i lo . L a s c a p a s o r g á n ic a s c o m b in a d a s s e la v a r o n c o n s a lm u e r a , s e s e c a r o n s o b r e N a 2S O 4 , s e f i l t r a r o n y s e c o n c e n t r a r o n a p r e s ió n r e d u c id a . E l p r o d u c to c r u d o s e u s ó p a r a e l s ig u ie n te p a s o s in m á s p u r i f ic a c ió n . C L E M c a lc u la d o p a r a C 27 H 27N 4 O 5 S (M H )+ : m /z = 519 ,2 ; e n c o n t r a d o 519 ,2 .

Paso 3: N-[2-ciano-3-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)fenil]-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo-[5,4-c]piridin-2-carboxamida ^{[ 0 17 8 ] E l p r o d u c to b r u to d e l} Paso 2 ^{s e d is o lv ió e n m e ta n o l ( 0 ,5 m l) y lu e g o s e t r a tó c o n c lo r u r o d e h id r ó g e n o 4 ,0 M e n}1 ,4 - d io x a n o ( 0 ,5 m l) . D e s p u é s d e a g i ta r a 50 ° C d u r a n te 2 h , la m e z c la d e r e a c c ió n s e c o n c e n t r ó y p u r i f ic ó m e d ia n te H P L C p r e p a r a t iv a (p H = 2 , a c e t o n i t r i lo / a g u a T F A ) p a r a d a r e l p r o d u c to d e s e a d o c o m o la s a l d e T F A . C L E M c a lc u la d o p a r a C 22 H 19N 4 O 3 S (M H )+ : m /z = 419 , 1 ; e n c o n t r a d o 419 ,2 .

E je m p lo 2

N - ( 2 - c i a n o b i f e n i l - 3 - i l ) - 4 ,5 ,6 ,7 - t e t r a h i d r o [ 1 ,3 ] t i a z o l o [ 5 ,4 - c ] p i r i d i n - 2 - c a r b o x a m id a

[ 0179 ]

Paso 1: terc-butil 2-{[(3-bromo-2-cianofenil)amino]carbonil]-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridina-5(4H)-carboxilato

[0180]

[ 0181 ] S e a ñ a d ió te r c - b u t ó x id o d e p o ta s io ( 0 ,15 g , 1 ,3 m m o l) a u n a s o lu c ió n d e 5 - t e r c - b u t i l 2 - e t i l 6 ,7 - d ih id r o [ 1 ,3 ] t ia z o lo [5 ,4 -^{c ]p i r id in a - 2 ,5 ( 4 H ) - d ic a r b o x i la t o ( 0 ,26 g , 0 ,88 m m o l)}(Aurum Pharmatech, n.° de cat. Z-3884) y ^{2 - a m in o - 6 -b r o m o b e n z o n i t r i lo ( 0 ,17 g , 0 ,88 m m o l)}(Ark Pharm, n.° de cat. A K -36350) ^{e n te t r a h id r o fu r a n o (4 m l) . D e s p u é s d e a g i ta r s e}a te m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n te 3 h , la m e z c la d e r e a c c ió n s e in a c t iv ó c o n a g u a y s e e x t r a jo c o n a c e t a to d e e t i lo . L a s c a p a s o r g á n ic a s c o m b in a d a s s e la v a r o n c o n s a lm u e r a , s e s e c a r o n s o b r e N a 2S O 4 , s e f i l t r a r o n y s e c o n c e n t r a r o n a p r e s ió n r e d u c id a . E l p r o d u c to c r u d o s e u s ó p a r a e l s ig u ie n te p a s o s in m á s p u r i f ic a c ió n . C L E M c a lc u la d o p a r a C 19H 20B r N 4O 3S (M H )+ : m /z = 463 ,0 ; e n c o n t r a d o 463 , 1.

Paso 2: N-(3-bromo-2-cianofenil)-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-carboxamida

[ 0182 ]

^{[ 0 183 ] E l c r u d o e l p r o d u c to d e l} Paso 1 ^{s e d is o lv ió e n m e ta n o l ( 2 ,0 m l) y lu e g o s e t r a tó c o n c lo r u r o d e h id r ó g e n o 4 ,0 M e n}1 ,4 - d io x a n o (2 ,0 m l) . D e s p u é s d e a g i ta r a 50 ° C d u r a n te 2 h , la m e z c la d e r e a c c ió n s e n e u t r a l iz ó c o n u n a s o lu c ió n a c u o s a s a tu r a d a d e N a 2C O 3 y s e e x t r a jo c o n a c e ta to d e e t i lo . L a s c a p a s o r g á n ic a s c o m b in a d a s s e la v a r o n c o n s a lm u e r a , s e s e c a r o n s o b r e N a 2S O 4 , s e f i l t r a r o n y s e c o n c e n t r a r o n a p r e s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e p u r i f ic ó m e d ia n te c r o m a t o g r a f ía f la s h e n u n a c o lu m n a d e g e l d e s í l ic e e lu y e n d o c o n m e ta n o l a l 5 % e n d ic lo r o m e ta n o p a r a p r o p o r c io n a r e l p r o d u c to d e s e a d o ( 0 ,20 g , 61 % e n 2 p a s o s ) . C L E M c a lc u la d o p a r a C 14H 12B r N 4O S (M H )+ : m /z = 363 ,0 ; e n c o n t r a d o 363 , 1.

Paso 3: N-(2-danobifenil-3-il)-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-carboxamida

[ 0184 ] U n a m e z c la d e N - ( 3 - b r o m o - 2 - c ia n o fe n i l ) - 4 ,5 ,6 ,7 - t e t r a h id r o [ 1 ,3 ] t ia z o lo [5 ,4 - c ]p i r id in - 2 - c a r b o x a m id a ( 8 ,0 m g , 0 ,02 ^{m m o l) d e l} paso 2, ^{á c id o f e n i lb o r ó n ic o ( 5 ,3 m g , 0 ,04 m m o l) , d ic lo r o [ 1 , 1 ' - b is ( d ic ic lo h e x i l f o s f in o ) fe r r o c e n o ]p a la d io ( I I ) ( 0 ,7 m g ,}0 ,001 m m o l) y N a 2C O 3 ( 7 ,0 m g , 0 ,07 m m o l) e n a lc o h o l t e r c - b u t í l i c o ( 0 ,15 m l) y a g u a ( 0 ,15 m l) s e p u r g ó c o n n i t r ó g e n o . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e c a le n tó a 100 ° C d u r a n te 2 h c o n a g i ta c ió n v ig o r o s a . D e s p u é s d e e n f r ia r s e a te m p e r a t u r a a m b ie n te , la m e z c la s e d i lu y ó c o n m e ta n o l y s e p u r i f ic ó p o r H P L C p r e p a r a t iv a ( p H = 2 , a c e t o n i t r i lo / a g u a T F A ) p a r a d a r e l p r o d u c to d e s e a d o c o m o la s a l d e T F A . C L - E M c a lc u la d o p a r a C 20 H 17 N 4 O S (M H )+ : m /z = 361 , 1 ; e n c o n t r a d o 361 ,2 .

E je m p lo 3

N - [ 2 - c ia n o - 3 - ( 1 - m e t i l - 1 H - in d a z o l - 4 - i l ) f e n i l ] - 4 ,5 ,6 ,7 - t e t r a h i d r o [ 1 ,3 ] t i a z o l o [ 5 ,4 - c ] p i r i d i n a - 2 - c a r b o x a m id a

[ 0185 ]

^{[ 0 186 ] E s te c o m p u e s to s e p r e p a r ó u s a n d o p r o c e d im ie n to s s im i la r e s a lo s d e s c r i t o s p a r a e l} Ejemplo 2 ^{c o n é s te r d e p in a c o l d e á c id o 1 - m e t i l - 1 H - in d a z o l- 4 - b o r ó n ic o}(Aldrich, n° de cat: 725323) ^{r e e m p la z a n d o e l á c id o f e n i lb o r ó n ic o e n e l} Paso 3. ^{L a}m e z c la d e r e a c c ió n s e p u r i f ic a d o p o r p r e p - H P L C (p H = 2 , a c e t o n i t r i l o / a g u a T F A ) p a r a d a r e l p r o d u c to d e s e a d o c o m o la s a l d e T F A . C L - E M c a lc u la d o p a r a C 22 H 19 N 6 O S (M H )+ : m /z = 415 , 1 ; e n c o n t r a d o 415 ,2 .

E je m p lo 4

N - ( 2 - c ia n o - 2 ' - f l u o r o b i f e n i l - 3 - i l ) - 4 ,5 ,6 ,7 - t e t r a h i d r o [ 1 ,3 ] t i a z o l o [ 5 ,4 - c ] p i r i d i n - 2 - c a r b o x a m id a

[0187]

^{[ 0 188 ] E s te c o m p u e s to s e p r e p a r ó u s a n d o p r o c e d im ie n to s s im i la r e s a lo s d e s c r i to s p a r a e l} Ejemplo 2 ^{c o n á c id o (2 -f lu o r o fe n i l ) b o r ó n ic o}(Aldrich, n° de cat: 445223) ^{r e e m p la z a n d o e l á c id o f e n i lb o r ó n ic o e n e l} Paso 3. ^{L a m e z c la d e r e a c c ió n}s e p u r i f ic ó p o r H P L C p r e p a r a t iv a ( p H = 2 , a c e t o n i t r i l o / a g u a T F A ) p a r a d a r e l p r o d u c to d e s e a d o c o m o la s a l d e T F A . C L -E M c a lc u la d o p a r a C 20 H 16 F N 4 O S ( ^m+ H )+ : m /z = 379 , 1 ; e n c o n t r a d o 379 ,2 .

E je m p lo 5

N - ( 2 - c ia n o - 2 ,- f l u o r o - 3 ,- m e t o x i b i f e n i l - 3 - i l ) - 4 ,5 ,6 ,7 - t e t r a h i d r o [ 1 ,3 ] t i a z o l o [ 5 ,4 - c ] p i r i d i n - 2 - c a r b o x a m id a

[ 0189 ]

^{[ 0 190 ] E s te c o m p u e s to s e p r e p a r ó u s a n d o p r o c e d im ie n to s s im i la r e s a lo s d e s c r i to s p a r a e l} Ejemplo 2 ^{c o n á c id o (2 - f lu o r o -3 - m e to x i fe n i l ) b o r ó n ic o}(Combi-Blocks, n° de cat: BB ^- 2460) ^{r e e m p la z a n d o a l á c id o fe n i lb o r ó n ic o e n e l} Paso 3. ^{L a m e z c la}d e r e a c c ió n s e p u r i f ic ó m e d ia n te H P L C p r e p a r a to r ia ( p H = 2 , a c e t o n i t r i lo / a g u a T F A ) p a r a d a r e l p r o d u c to d e s e a d o c o m o ^{la s a l d e T F A .}Cl-EM ^{c a lc u la d o p a r a C 21 H 18 F N 4 O 2 S (M H )+ : m /z = 4 0 9 , 1 ; e n c o n t r a d o 4 0 9 ,2 .}

E je m p lo 6

N - [ 2 - c ia n o - 3 - ( 2 ,3 - d i h i d r o - 1 - b e n z o f u r a n - 6 - i l ) f e n i l ] - 4 ,5 ,6 ,7 - t e t r a h i d r o [ 1 ,3 ] t i a z o l o [ 5 ,4 - c ] p i r i d i n - 2 - c a r b o x a m id a

[ 0191 ]

^{[ 0 192 ] E s te c o m p u e s to s e p r e p a r ó u s a n d o p r o c e d im ie n to s s im i la r e s a lo s d e s c r i to s p a r a e l} Ejemplo 2 ^{c o n á c id o 2 ,3 -d ih id r o - 1 - b e n z o f u r a n - 6 - i lb o r ó n ic o}(ArkPharm, n° de cat: AK143637) ^{r e e m p la z a n d o e l á c id o f e n i lb o r ó n ic o e n e l} Paso 3. ^{L a}m e z c la d e r e a c c ió n s e p u r i f ic ó m e d ia n t e H P L C p r e p a r a to r ia (p H = 2 , a c e t o n i t r i l o / a g u a T F A ) p a r a d a r e l p r o d u c to d e s e a d o c o m o la s a l d e T F A . C L - E M c a lc u la d o p a r a C 22 H 19N 4 O 2 S (M H )+ : m /z = 403 , 1 ; e n c o n t r a d o 403 ,2 .

E je m p lo 7

N - ( 2 - c ia n o - 3 - c i c l o h e x - 1 - e n - 1 - i l f e n i l ) - 4 ,5 ,6 ,7 - t e t r a h i d r o [ 1 ,3 ] t i a z o l o [ 5 ,4 - c ] p i r i d i n - 2 - c a r b o x a m id a

[ 0193 ]

^{[ 0 194 ] E s te c o m p u e s to s e p r e p a r ó u s a n d o p r o c e d im ie n to s s im i la r e s a lo s d e s c r i t o s p a r a e l} Ejemplo 2 ^{c o n é s te r d e p in a c o l d e á c id o c ic lo h e x - 1 - e n - 1 - i lb o r ó n ic o}(Aldrich, n° de cat: 650277) ^{r e e m p la z a n d o e l á c id o f e n i lb o r ó n ic o e n e l} Paso 3. ^{L a}m e z c la d e r e a c c ió n s e p u r i f ic a d o p o r p r e p - H P L C (p H = 2 , a c e t o n i t r i l o / a g u a T F A ) p a r a d a r e l p r o d u c to d e s e a d o c o m o la s a l d e T F A . C L - E M c a lc u la d o p a r a C 20 H 21 N 4 O S (M H )+ : m /z = 365 , 1 ; e n c o n t r a d o 365 ,2 .

Ejemplo 8

N - ( 2 - c ia n o - 3 - c i c l o h e x i l f e n i l ) - 4 ,5 ,6 ,7 - t e t r a h i d r o [ 1 ,3 ] t i a z o l o [ 5 ,4 - c ] p i r i d i n - 2 - c a r b o x a m id a

[ 0195 ]

[ 0196 ] U n a s u s p e n s ió n d e N - ( 2 - c ia n o - 3 - c ic lo h e x - 1 - e n - 1 - i l f e n i l ) - 4 ,5 ,6 ,7 - t e t r a h id r o [ 1 ,3 ] t ia z o lo [5 ,4 - c ]p i r id in - 2 - c a r b o x a m id a ^{( 4 ,0 m g , 0 ,01 m m o l) d e l} Ejemplo 7 ^{y P d /C a l 10 % ( 5 ,0 m g ) e n m e ta n o l ( 0 ,5 m l) s e a g i tó e n a tm ó s fe r a d e h id r ó g e n o (1}a tm ) a te m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n te 2 h . D e s p u é s d e f i l t r a r e l c a ta l iz a d o r , e l f i l t r a d o s e d i lu y ó c o n m e ta n o l y s e p u r i f ic ó m e d ia n t e H P L C p r e p a r a to r ia (p H = 2 , a c e t o n i t r i lo / a g u a T F A ) p a r a d a r e l p r o d u c to d e s e a d o c o m o la s a l d e T F A . C L - E M c a lc u la d o p a r a C 20 H 23 N 4 O S (M H )+ : m /z = 367 ,2 ; e n c o n t r a d o 367 ,2 .

E je m p lo 9

N - ( 2 - c ia n o - 2 ' , 6 ' - d i f l u o r o b i f e n i l - 3 - i l ) - 4 ,5 ,6 ,7 - t e t r a h i d r o [ 1 ,3 ] t i a z o l o [ 5 ,4 - c ] p i r i d i n - 2 - c a r b o x a m id a

[ 0197 ]

[ 0198 ] U n a m e z c la d e N - ( 3 - b r o m o - 2 - c ia n o fe n i l ) - 4 ,5 ,6 ,7 - t e t r a h id r o [ 1 ,3 ] t ia z o lo [5 ,4 - c ]p i r id in a - 2 - c a r b o x a m id a ( 8 ,0 m g , 0 ,022 ^{m m o l) d e l} Ejemplo 2, paso 2, ^{á c id o 2 ,6 - d i f lu o r o fe n i lb o r ó n ic o (6 ,2 m g , 0 ,0 26 m m o l)}(Aldrich, n° de cat: 470791), d ic ic lo h e x i l ( 2 '4 '6 ' - t r i is o p r o p i lb i f e n i l - 2 - i l ) f o s f in a - ( 2 ' - a m in o b i fe n i l - 2 - i l ) ( c lo r o ) p a la d io ( 1 : 1 ) ( 3 ,5 m g , 0 ,0044 m m o l) y K 3 P O 4 ( 12 m g , 0 ,055 m m o l) e n t e t r a h id r o fu r a n o ( 0 ,4 m l) y a g u a ( 0 ,05 m l) s e p u r g ó c o n n i t r ó g e n o . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e a g i tó a te m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n te 2 h c o n a g i ta c ió n v ig o r o s a . D e s p u é s d e e n f r ia r s e a te m p e r a t u r a a m b ie n te , la m e z c la s e d i lu y ó c o n m e ta n o l y s e p u r i f ic ó p o r H P L C p r e p a r a t iv a ( p H = 2 , a c e t o n i t r i l o / a g u a T F A ) p a r a d a r e l p r o d u c to d e s e a d o ^{c o m o la s a l d e T F A .}CL-Em ^{c a lc u la d o p a r a C 20 H 15 F 2 N 4 O S (M H )+ : m /z = 3 9 7 , 1 ; e n c o n t r a d o 3 9 7 ,2 .}

E je m p lo 10

N - [ 2 - c ia n o - 3 - ( 2 ,3 - d i h i d r o - 1 ,4 - b e n z o d io x in - 6 - i l ) f e n i l ] - 4 ,5 ,6 ,7 - t e t r a h i d r o p i r a z o l o [ 1 ,5 - a ] p i r a z in a - 2 - c a r b o x a m id a

[ 0199 ]

^{[ 0 200 ] E s te c o m p u e s to s e p r e p a r ó u t i l iz a n d o p r o c e d im ie n to s s im i la r e s a lo s d e s c r i to s p a r a e l} Ejemplo 1 ^{c o n á c id o 5 - ( te r c -b u t o x ic a r b o n i l ) - 4 ,5 ,6 ,7 - t e t r a h id r o p i r a z o lo [ 1 ,5 - a ]p i r a z in a - 2 - c a r b o x í l ic o}(AstaTech, n.° de catálogo: 74720) que ^{r e e m p la z a a l á c id o 5 - ( t e r c - b u t o x ic a r b o n i l ) - 4 ,5 ,6 ,7 - t e t r a h id r o [ 1 ,3 ] t ia z o lo [ 5 ,4 - c ] p i r id in - 2 - c a r b o x í l ic o e n e l} Paso 2. ^{L a m e z c la d e r e a c c ió n}s e p u r i f ic ó p o r p r e p - H P L C ( p H = 2 , a c e t o n i t r i l o / a g u a T F A ) p a r a d a r e l p r o d u c to d e s e a d o c o m o la s a l d e T F A . C L - E M c a lc u la d o p a r a C 22H 20N 5O 3 ( ^m+ H )+ : m /z = 402 ,2 ; e n c o n t r a d o 402 ,2 .

E je m p lo 11

N - [ 2 - c ia n o - 3 - ( 2 ,3 - d i h i d r o - 1 ,4 - b e n z o d io x in - 6 - i l ) f e n i l ] - 5 - ( 2 - h i d r o x i e t i l ) - 4 ,5 ,6 ,7 - t e t r a h i d r o p i r a z o l o [ 1 ,5 - a ] p i r a z in a - 2 -c a r b o x a m id a

[0201]

[ 0202 ] U n a m e z c la d e N - [2 - c ia n o - 3 - ( 2 ,3 - d ih id r o - 1 ,4 - b e n z o d io x in - 6 - i l ) f e n i l ] - 4 ,5 ,6 ,7 - t e t r a h id r o p i r a z o lo [ 1 ,5 - a ]p i r a z in a - 2 -^{c a r b o x a m id a ( 5 ,0 m g , 0 ,01 m m o l) d e l} Ejemplo 10, ^{2 - y o d o e ta n o l (6 ,4 m g , 0 ,04 m m o l) y K 2 C O 3 ( 8 ,6 m g , 0 ,06 m m o l) e n}D M F ( 0 ,1 m L ) s e a g i tó a te m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n te 3 h . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e d i lu y ó c o n a g u a y s e e x t r a jo c o n a c e t a to d e e t i lo . L a s c a p a s o r g á n ic a s c o m b in a d a s s e la v a r o n c o n s a lm u e r a , s e s e c a r o n s o b r e N a 2 S O 4 , s e f i l t r a r o n y s e c o n c e n t r a r o n a p r e s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e p u r i f ic ó m e d ia n t e H P L C p r e p a r a to r ia (p H = 2 , a c e t o n i t r i lo / a g u a T F A ) p a r a d a r e l p r o d u c to d e s e a d o c o m o la s a l d e T F A . C L - E M c a lc u la d o p a r a C 24H 24N 5O 4 (M H )+ : m /z = 446 ,2 ; e n c o n t r a d o 446 ,3 . E je m p lo 12

N - [ 2 - c ia n o - 3 - ( 2 ,3 - d i h i d r o - 1 ,4 - b e n z o d io x in - 6 - i l ) f e n i l ] - 1 - m e t i l - 4 ,5 ,6 ,7 - t e t r a h i d r o - 1 H - im id a z o [ 4 ,5 - c ] p i r i d i n - 2 -c a r b o x a m id a

[ 0203 ]

Paso 1: terc-butil 1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]pmdm-5-carboxilato

[ 0204 ]

^{[ 0 205 ] U n a s o lu c ió n d e 1 - m e t i l - 4 ,5 ,6 ,7 - t e t r a h id r o - 1 H - im id a z o [4 ,5 - c ]p i r id in a ( 80 m g , 0 ,60 m m o l)}(Accela, m° de cat: SY032476), ^{d i- te r c - b u t i l d ic a r b o n a to ( 1 40 m g , 0 ,66 m m o l) y t r ie t i la m in a ( 0 ,1 0 m l, 0 ,72 m m o l) e n d ic lo r o m e ta n o (4 ,0 m l) s e}a g i tó a te m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n te 1 h . L a r e a c c ió n s e in a c t iv ó c o n s o lu c ió n a c u o s a s a tu r a d a d e N a H C O 3 y s e e x t r a jo c o n a c e t a to d e e t i lo . L a s c a p a s o r g á n ic a s c o m b in a d a s s e la v a r o n c o n s a lm u e r a , s e s e c a r o n s o b r e N a 2S O 4 , s e f i l t r a r o n y s e c o n c e n t r a r o n a p r e s ió n r e d u c id a . E l p r o d u c to c r u d o s e u s ó p a r a e l s ig u ie n te p a s o s in m á s p u r i f ic a c ió n . C L E M c a lc u la d o p a r a C 12H 20N 3O 2 (M H )+ : m /z = 238 ,2 ; e n c o n t r a d o 238 ,2 .

Paso 2: 5-terc-butil 2-metil 1-metil-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridm-2,5(4H)-dicarboxilato

[ 0206 ]

[ 0207 ] n - B u t i l l i t io e n h e x a n o s (2 ,5 M , 0 ,29 m L , 0 ,72 m m o l) s e a ñ a d ió a u n a s o lu c ió n f r í a ( - 78 ° C ) d e l p r o d u c to b r u to d e l Paso 1 ^{e n te t r a h id r o f u r a n o ( 3 ,0 m L ) . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e a g i tó a - 78 ° C d u r a n te 30 m in a n te s d e a ñ a d ir c lo r o f o r m ia to}d e m e t i lo ( 46 p l, 0 ,60 m m o l) . D e s p u é s d e a g i ta r a - 78 ° C d u r a n te 1 h , la m e z c la d e r e a c c ió n s e d e jó c a le n ta r h a s ta te m p e r a t u r a a m b ie n t e . D e s p u é s , la r e a c c ió n s e in a c t iv ó c o n s o lu c ió n a c u o s a s a tu r a d a d e N a H C O 3 y s e e x t r a jo c o n a c e ta to d e e t i lo , s e s e c ó s o b r e N a 2S O 4, s e f i l t r ó y s e c o n c e n t r ó a p r e s ió n r e d u c id a . E l p r o d u c to c r u d o s e u s ó p a r a e l s ig u ie n te p a s o s in m á s p u r i f ic a c ió n . C L E M c a lc u la d o p a r a C 14H 22N 3O 4 ( M H ) : m /z = 296 ,2 ; e n c o n t r a d o 296 ,3 .

Paso 3: terc-butil 2-({[2-ciano-3-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)fenil]amino]carbonil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-carboxilato

[ 0208 ]

^{[ 0 209 ] S e a ñ a d ió t e r c - b u t ó x id o d e p o ta s io ( 52 m g , 0 ,50 m m o l) a u n a s o lu c ió n d e l p r o d u c to b r u to d e l} Paso 2, ^{y 2 - a m in o - 6 -( 2 ,3 - d ih id r o - 1 ,4 - b e n z o d io x in - 6 - i l ) b e n z o n i t r i lo ( 25 m g , 0 ,10 m m o l) d e l} Ejemplo 1, paso 1 ^{e n t e t r a h id r o fu r a n o ( 0 ,5 m l) .}D e s p u é s d e a g i ta r s e a te m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n te 3 h , la m e z c la d e r e a c c ió n s e in a c t iv ó c o n a g u a y s e e x t r a jo c o n a c e t a to d e e t i lo . L a s c a p a s o r g á n ic a s c o m b in a d a s s e la v a r o n c o n s a lm u e r a , s e s e c a r o n s o b r e N a 2S O 4 , s e f i l t r a r o n y s e c o n c e n t r a r o n a p r e s ió n r e d u c id a . E l p r o d u c to c r u d o s e u s ó p a r a e l s ig u ie n te p a s o s in m á s p u r i f ic a c ió n . C L E M c a lc u la d o p a r a C 28H 30N 5O 5 (M H )+ : m /z = 516 ,2 ; e n c o n t r a d o 516 ,2 .

Paso 4: N-[2-ciano-3-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)fenil]-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamida

^{[ 0 210 ] E l p r o d u c to b r u to d e l} Paso 3 ^{s e d is o lv ió e n m e ta n o l ( 0 ,2 m l) y lu e g o s e t r a tó c o n c lo r u r o d e h id r ó g e n o 4 ,0 M e n}1 ,4 - d io x a n o ( 0 ,2 m l) . D e s p u é s d e a g i ta r a 50 ° C d u r a n te 2 h , la r e a c c ió n s e n e u t r a l iz ó c o n u n a s o lu c ió n a c u o s a s a tu r a d a d e N a 2C O 3 y s e e x t r a jo c o n a c e t a to d e e t i lo . L a s c a p a s o r g á n ic a s c o m b in a d a s s e la v a r o n c o n s a lm u e r a , s e s e c a r o n s o b r e N a 2S O 4 , s e f i l t r a r o n y s e c o n c e n t r a r o n a p r e s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e p u r i f ic ó m e d ia n te H P L C p r e p a r a to r ia ( p H = 2 , a c e t o n i t r i lo / a g u a T F A ) p a r a d a r e l p r o d u c to d e s e a d o c o m o la s a l d e T F A . C L - E M c a lc u la d o p a r a C 23H 22N 5O 3 (M H )+ : m /z = 416 ,2 ; e n c o n t r a d o 416 ,3.

E je m p lo 13

N - ( 2 - c ia n o - 3 - ( 2 ,3 - d i h i d r o b e n z o [ b ] [ 1 ,4 ] d i o x i n - 6 - i l ) f e n i l ) - 5 - ( 2 - h i d r o x i e t i l )-1 - m e t i l - 4 ,5 ,6 ,7 - t e t r a h i d r o - 1 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p i r i d i n - 2 - c a r b o x a m id a

[ 0211 ]

^{[ 0 212 ] E s te c o m p u e s to s e p r e p a r ó u s a n d o p r o c e d im ie n to s s im i la r e s a lo s d e s c r i t o s p a r a e l} Ejemplo 11, ^{c o m e n z a n d o c o n}N - [2 - c ia n o - 3 - ( 2 ,3 - d ih id r o - 1 ,4 - b e n z o d io x in - 6 - i l ) f e n i l ] - 1 - m e t i l - 4 ,5 ,6 ,7 - t e t r a h id r o - 1 H - im id a z o [4 ,5 - c ]p i r id in - 2 - c a r b o x a m id a d e l Ejemplo 12. ^{L a m e z c la d e r e a c c ió n s e p u r i f ic ó m e d ia n te H P L C p r e p a r a to r ia (p H = 2 , a c e t o n i t r i lo / a g u a T F A ) p a r a d a r e l}p r o d u c to d e s e a d o c o m o la s a l d e T F A . C L - E M c a lc u la d o p a r a C 25H 26N 5O 4 (M H )+ : m /z = 460 ,2 ; e n c o n t r a d o 460 ,3 . E je m p lo 14

N - [ 2 - c ia n o - 3 - ( 2 ,3 - d i h i d r o - 1 ,4 - b e n z o d io x in - 6 - i l ) f e n i l ] - 5 ,6 ,7 ,8 - t e t r a h i d r o [ 1 ,2 ,4 ] t r i a z o l o [ 1 ,5 - a ] p i r a z in a - 2 - c a r b o x a m id a

[0213]

^{[ 0 214 ] E s te c o m p u e s to s e p r e p a r ó u s a n d o p r o c e d im ie n to s s im i la r e s a lo s d e s c r i to s p a r a e l} Ejemplo 12 ^{c o n 5 ,6 ,7 ,8 -t e t r a h id r o - [ 1 ,2 ,4 ] t r ia z o lo [ 1 ,5 - a ]p i r a z in a}(Ark Pharm, n° de cat: AK-25630) ^{r e e m p la z a n d o 1 - m e t i l - 4 ,5 ,6 ,7 - t e t r a h id r o - 1 H -im id a z o [4 ,5 - c ]p i r id in a e n e l} Paso 1. ^{L a m e z c la d e r e a c c ió n s e p u r i f ic a d o p o r p r e p - H P L C (p H = 2 , a c e t o n i t r i lo / a g u a T F A )}p a r a d a r e l p r o d u c to d e s e a d o c o m o la s a l d e T F A . C L - E M c a lc u la d o p a r a C 21H 19N 6O 3 (M H )+ : m /z = 403 ,2 ; e n c o n t r a d o 4 03 ,2 .

E je m p lo 15

N - ( 2 ,3 ,- d i c ia n o - 2 ,- f l u o r o b i f e n i l - 3 - i l ) - 4 ,5 ,6 ,7 - t e t r a h i d r o [ 1 ,3 ] t i a z o l o [ 5 ,4 - c ] p i r i d i n - 2 - c a r b o x a m id a

[ 0215 ]

^{[ 0 216 ] E s te c o m p u e s to s e p r e p a r ó u s a n d o p r o c e d im ie n to s s im i la r e s a lo s d e s c r i to s p a r a e l} Ejemplo 2 ^{c o n á c id o ( 3 - c ia n o -2 - f lu o r o fe n i l ) b o r ó n ic o}(Combi-Blocks, n° de cat: BB-5008) ^{r e e m p la z a n d o e l á c id o fe n i lb o r ó n ic o e n e l} Paso 3. ^{L a m e z c la}d e r e a c c ió n s e p u r i f ic ó p o r p r e p - H P L C (p H = 2 , a c e t o n i t r i lo / a g u a T F A ) p a r a d a r e l p r o d u c to d e s e a d o c o m o la s a l d e T F A . C L - E M c a lc u la d o p a r a C 21 H 15 F N 5 O S (M H )+ : m /z = 404 , 1 ; e n c o n t r a d o 404 ,2 .

E je m p lo 16

N - ( 2 - c ia n o - 3 , - m e t o x i b i f e n i l - 3 - i l ) - 4 ,5 ,6 ,7 - t e t r a h i d r o t i a z o l o [ 5 ,4 - c ] p i r i d i n - 2 - c a r b o x a m id a

[ 0217 ]

^{[ 0 218 ] E s te c o m p u e s to s e p r e p a r ó u s a n d o p r o c e d im ie n to s s im i la r e s a lo s d e s c r i to s p a r a e l} Ejemplo 2 ^{c o n á c id o 3 -m e to x i fe n i lb o r ó n ic o}(Aldrich, n° de cat: 441686) ^{r e e m p la z a n d o e l á c id o f e n i lb o r ó n ic o e n e l} Paso 3. ^{L a m e z c la d e r e a c c ió n}s e p u r i f ic ó p o r p r e p - H P L C (p H = 2 , a c e t o n i t r i l o / a g u a T F A ) p a r a d a r e l d e s e a d o p r o d u c to c o m o la s a l T F A . C L - E M c a lc u la d o p a r a C 21 H 19N 4 O 2 S ( ^m+ H )+ : m /z = 391 , 1 ; e n c o n t r a d o 391 ,2 .

E je m p lo 17

N - ( 2 - c ia n o - 3 ' - f l u o r o - 5 , - m e t o x i b i f e n i l - 3 - i l ) - 4 ,5 ,6 ,7 - t e t r a h i d r o [ 1 ,3 ] t i a z o l o [ 5 ,4 - c ] p i r i d i n a - 2 - c a r b o x a m id a

[ 0219 ]

^{[ 0 220 ] E s te c o m p u e s to s e p r e p a r ó u t i l iz a n d o p r o c e d im ie n to s s im i la r e s a lo s d e s c r i to s p a r a e l} Ejemplo 2 ^{c o n á c id o ( 3 -f l u o r o - 5 - m e to x i fe n i l ) b o r ó n ic o}(Combi-Blocks, n° de cat: BB-2775) ^{r e e m p la z a n d o a l á c id o f e n i lb o r ó n ic o e n e l} Paso 3. ^{L a}m e z c la d e r e a c c ió n s e p u r i f ic ó m e d ia n t e H P L C p r e p a r a to r ia (p H = 2 , a c e t o n i t r i l o / a g u a T F A ) p a r a d a r e l p r o d u c to d e s e a d o c o m o la s a l d e T F A . C L - E M c a lc u la d o p a r a C 21 H 18 F N 4 O 2 S (M H )+ : m /z = 409 , 1 ; e n c o n t r a d o 409 ,2 .

Ejemplo 18

N - ( 2 ' - c l o r o - 2 - c i a n o b i f e n i l - 3 - i l ) - 4 ,5 ,6 ,7 - t e t r a h i d r o [ 1 ,3 ] t i a z o l o [ 5 ,4 - c ] p i r i d i n - 2 - c a r b o x a m id a

[02 21 ]

^{[ 0 222 ] E s te c o m p u e s to s e p r e p a r ó u s a n d o p r o c e d im ie n to s s im i la r e s a lo s d e s c r i to s p a r a e l} Ejemplo 2 ^{c o n á c id o (2 -c lo r o fe n i l ) b o r ó n ic o}(Aldrich, n° de cat: 445215) ^{r e e m p la z a n d o e l á c id o f e n i lb o r ó n ic o e n e l} Paso 3. ^{L a m e z c la d e r e a c c ió n}s e p u r i f ic ó p o r H P L C p r e p a r a t iv a ( p H = 2 , a c e t o n i t r i l o / a g u a T F A ) p a r a d a r e l p r o d u c to d e s e a d o c o m o la s a l d e T F A . C L -E M c a lc u la d o p a r a C 20 H 16 O N 4 O S (M H )+ : m /z = 395 , 1 ; e n c o n t r a d o 395 , 1.

E je m p lo 19

N - ( 2 - c ia n o - 2 ' - f l u o r o - 3 ' - m e t o x i b i f e n i l - 3 - i l ) - 5 ,6 ,7 ,8 - t e t r a h i d r o i m i d a z o [ 1 ,2 - a ] p i r a z in a - 2 - c a r b o x a m id a

[ 0223 ]

^{[ 0 22 4 ] E s te c o m p u e s to s e p r e p a r ó u t i l iz a n d o p r o c e d im ie n to s s im i la r e s a lo s d e s c r i to s p a r a e l} Ejemplo 2 ^{c o n 5 ,6 ,7 ,8 -t e t r a h id r o im id a z o [ 1 ,2 - a ]p i r a z in a - 2 - c a r b o x i la to d e e t i lo}(AstaTech, n° de cat: S C ²⁷ 41) ^{r e e m p la z a n d o 5 - t e r c - b u t i l 2 - e t i l 6 ,7 -d ih id r o [ 1 ,3 ] t ia z o lo [5 ,4 - c ]p i r id in - 2 ,5 ( 4 H ) - d ic a r b o x i la t o e n e l} Paso 1, ^{y á c id o (2 - f lu o r o - 3 - m e to x i fe n i l ) b o r ó n ic o}(Combi- Blocks, n° de cat: BB-2460) ^{r e e m p la z a n d o e l á c id o fe n i lb o r ó n ic o e n e l} Paso 3. ^{L a m e z c la d e r e a c c ió n s e p u r i f ic ó p o r p r e p - H P L C}( p H = 2 , a c e t o n i t r i l o / a g u a T F A ) p a r a d a r e l p r o d u c to d e s e a d o c o m o la s a l d e T F A . C L - E M c a lc u la d o p a r a C 21 H 19F N 5 O 2 (M H )+ : m /z = 392 ,2 ; e n c o n t r a d o 392 ,3 .

E je m p lo 20

N - [ 3 - ( 2 ,3 - d i h i d r o - 1 ,4 - b e n z o d i o x i n - 6 - i l ) - 2 - m e t i l f e n i l ] - 4 ,5 ,6 ,7 - t e t r a h i d r o [ 1 ,3 ] t i a z o l o [ 5 ,4 - c ] p i r i d i n - 2 - c a r b o x a m id a [ 0225 ]

Paso 1: 3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilanilina

[ 0226 ]

^{[ 0 227 ] E s te c o m p u e s to s e p r e p a r ó u s a n d o p r o c e d im ie n to s s im i la r e s a lo s d e s c r i to s p a r a e l} Ejemplo 1, paso 1, ^{c o m e n z a n d o c o n 3 - b r o m o - 2 - m e t i la n i l in a ( 460 m g , 2 ,5 m m o l)}(Combi-Blocks, n° de cat: AN-1321). ^{E l r e s id u o s e p u r i f ic ó}m e d ia n t e c r o m a t o g r a f ía f la s h e n u n a c o lu m n a d e g e l d e s í l ic e e lu y e n d o c o n a c e t a to d e e t i lo a l 30 % e n h e x a n o s p a r a p r o p o r c io n a r e l p r o d u c to d e s e a d o ( 502 m g , 83 % ) . C L E M c a lc u la d o p a r a C 15 H 16N O 2 ( M H ) : m /z = 242 , 1 ; e n c o n t r a d o 2 42 ,2 .

Paso 2: terc-butil 2-(3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilfenilcarbamoil)-6,7-dihidrotiazolo[5,4-c]piridina-5(4H)-carboxilato

[ 0228 ]

^{[ 0 229 ] E s te c o m p u e s to s e p r e p a r ó u s a n d o p r o c e d im ie n to s s im i la r e s a lo s d e s c r i to s p a r a e l} Ejemplo 2, paso 1 ^{c o n 3 - ( 2 ,3 -d ih id r o b e n z o [ b ] [ 1 ,4 ] d io x in - 6 - i l ) - 2 - m e t i la n i l in a d e l} Paso 1 ^{r e e m p la z a n d o 2 - a m in o - 6 - b r o m o b e n z o n i t r i lo . E l p r o d u c to c r u d o}s e u s ó p a r a e l s ig u ie n te p a s o s in m á s p u r i f ic a c ió n . C L E M c a lc u la d o p a r a C 27 H 30N 3 O 5 S (M H )+ : m /z = 508 ,2 ; e n c o n t r a d o 5 08 ,2 .

Paso 3: N-[3-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-2-metilfenil]-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4 -c]piridin-2-carboxamida ^{[ 0 230 ] E s te c o m p u e s to s e p r e p a r ó u s a n d o p r o c e d im ie n to s s im i la r e s a lo s d e s c r i to s p a r a e l} Ejemplo 2, Paso 2, c o m e n z a n d o c o n te r c - b u t i l 2 - ( 3 - ( 2 ,3 - d ih id r o b e n z o [ b ] [ 1 ,4 ]d io x in a - 6 - i l ) - 2 - m e t i l f e n i lc a r b a m o i l ) - 6 ,7 - d ih id r o t ia z o lo [ 5 ,4 -^{c ]p i r id in a - 5 ( 4 H ) - c a r b o x i la t o d e l} Paso 2. ^{L a m e z c la d e r e a c c ió n s e p u r i f ic ó p o r H P L C p r e p a r a to r ia ( p H = 2 , a c e t o n i t r i lo}/ a g u a T F A ) p a r a d a r e l p r o d u c to d e s e a d o c o m o la s a l d e T F A . C L - E M c a lc u la d o p a r a C 22 H 22N 3 O 3 S (M H )+ : m /z = 408 , 1 ; e n c o n t r a d o 408 ,2 .

E je m p lo 21

N - ( 2 ,- f l u o r o - 3 ,- m e t o x i - 2 - m e t i l b i f e n i l - 3 - i l ) - 4 ,5 ,6 ,7 - t e t r a h i d r o [ 1 ,3 ] t i a z o l o [ 5 ,4 - c ] p i r i d i n a - 2 - c a r b o x a m id a

[ 0231 ]

^{[ 0 232 ] E s te c o m p u e s to s e p r e p a r ó u s a n d o p r o c e d im ie n to s s im i la r e s a lo s d e s c r i to s p a r a e l} Ejemplo 2 ^{c o n 3 - b r o m o - 2 -m e t i la n i l in a r e e m p la z a n d o 2 - a m in o - 6 - b r o m o b e n z o n i t r i lo e n e l} Paso 1, ^{y á c id o ( 2 - f lu o r o - 3 - m e to x i fe n i l ) b o r ó n ic o r e e m p la z a n d o a l á c id o fe n i lb o r ó n ic o e n e l} Paso 3. ^{L a m e z c la d e r e a c c ió n s e p u r i f ic ó p o r H P L C p r e p a r a t iv a (p H = 2 ,}a c e t o n i t r i lo / a g u a T F A ) p a r a d a r e l p r o d u c to d e s e a d o c o m o la s a l d e T F A . C L - E M c a lc u la d o p a r a C 21 H 21 F N 3 O 2 S (M H )+ : m /z = 398 , 1 ; e n c o n t r a d o 398 ,2 .

E je m p lo 22

N - ( 2 ' - f l u o r o - 3 , - m e t o x i - 2 - m e t i l b i f e n i l - 3 - i l ) - 1 - m e t i l - 4 ,5 ,6 ,7 - t e t r a h i d r o - 1 H - im id a z o [ 4 ,5 - c ] p i r i d i n a - 2 - c a r b o x a m id a

[ 0233 ]

^{[ 0 234 ] E s te c o m p u e s to s e p r e p a r ó u s a n d o p r o c e d im ie n to s s im i la r e s a lo s d e s c r i t o s p a r a e l} Ejemplo 12, ^{c o m e n z a n d o c o n}2 ' - f l u o r o - 3 ' - m e to x i - 2 - m e t i lb i f e n i l - 3 - a m in a , p r e p a r a d a u s a n d o p r o c e d im ie n to s s im i la r e s p a r a la s ín te s is d e 2 - a m in o - 6 - ( 2 ,3 -^{d ih id r o - 1 ,4 - b e n z o d io x in - 6 - i l ) b e n z o n i t r i lo e n e l} Ejemplo 1, Paso 1. ^{L a m e z c la d e r e a c c ió n s e p u r i f ic ó p o r p r e p - H P L C (p H =}2 , a c e t o n i t r i lo / a g u a T F A ) p a r a d a r e l p r o d u c to d e s e a d o c o m o la s a l T F A . C L - E M c a lc u la d o p a r a C 22 H 24F N 4 O 2 (M H )+ : m /z = 395 ,2 ; e n c o n t r a d o 395 ,3.

Ejemplo 23

N - [ 2 - m e t i l - 3 - ( 1 - m e t i l - 1 H - in d a z o l - 4 - i l ) f e n i l ] - 4 ,5 ,6 ,7 - t e t r a h i d r o [ 1 ,3 ] t i a z o l o [ 5 ,4 - c ] p i r i d i n - 2 - c a r b o x a m id a

[ 0235 ]

^{[ 0 236 ] E s te c o m p u e s to s e p r e p a r ó u s a n d o p r o c e d im ie n to s s im i la r e s a lo s d e s c r i to s p a r a e l} Ejem plo 2 ^{c o n 3 - b r o m o - 2 -m e t i la n i l in a r e e m p la z a n d o 2 - a m in o - 6 - b r o m o b e n z o n i t r i lo e n e l} P a so 1, ^{y á c id o ( 1 - m e t i l - 1 H - in d a z o l- 4 - i l ) b o r ó n ic o}(Com bi-Blocks; ^{c a t# B B - 9 0 1 7 ) r e e m p la z a n d o a l á c id o fe n i lb o r ó n ic o e n e l} Pa so 3. ^{L a m e z c la d e r e a c c ió n s e p u r i f ic ó p o r p r e p - H P L C}( p H = 2 , a c e t o n i t r i l o / a g u a T F A ) p a r a d a r e l p r o d u c to d e s e a d o c o m o la s a l T F A . C L - E M c a lc u la d o p a r a C 22 H 22 N 5 O S ( ^m+ H )+ : m /z = 404 ,2 ; e n c o n t r a d o 404 ,3 .

E je m p lo 24

N - [ 2 ' - f l u o r o - 3 ' - ( h i d r o x i m e t i l ) - 2 - m e t i l b i f e n i l - 3 - i l ] - 4 ,5 ,6 ,7 - t e t r a h i d r o [ 1 ,3 ] t i a z o l o [ 5 ,4 - c ] p i r i d i n a - 2 - c a r b o x a m id a

[ 0237 ]

^{[ 0 238 ] E s te c o m p u e s to s e p r e p a r ó u s a n d o p r o c e d im ie n to s s im i la r e s a lo s d e s c r i to s p a r a e l} Ejem plo 2 ^{c o n 3 - b r o m o - 2 -m e t i la n i l in a r e e m p la z a n d o 2 - a m in o - 6 - b r o m o b e n z o n i t r i lo e n e l} Pa so 1, ^{y á c id o [2 - f lu o r o - 3 - ( h id r o x im e t i l ) f e n i l ] b o r ó n ic o}(Com bi-Blocks, n° de cat: B B -6579) ^{r e e m p la z a n d o a l á c id o fe n i lb o r ó n ic o e n e l} P a so 3. ^{L a m e z c la d e r e a c c ió n s e p u r i f ic ó}p o r p r e p - H P L C (p H = 2 , a c e t o n i t r i l o / a g u a T F A ) p a r a d a r e l p r o d u c to d e s e a d o c o m o la s a l T F A . C L - E M c a lc u la d o p a r a C 21 H 21 F N 3 O 2 S (M H )+ : m /z = 398 , 1 ; e n c o n t r a d o 398 ,2 .

E je m p lo 25

N - [ 3 - ( 1 H - in d a z o l - 4 - i l ) - 2 - m e t i l f e n i l ] - 4 ,5 ,6 ,7 - t e t r a h i d r o [ 1 ,3 ] t i a z o t o [ 5 ,4 - c ] p i r i d i n - 2 - c a r b o x a m id a

[ 0239 ]

^{[ 0 240 ] E s te c o m p u e s to s e p r e p a r ó u s a n d o p r o c e d im ie n to s s im i la r e s a lo s d e s c r i to s p a r a e l} Ejem plo 2 ^{c o n 3 - b r o m o - 2 -m e t i la n i l in a r e e m p la z a n d o 2 - a m in o - 6 - b r o m o b e n z o n i t r i lo e n e l} Pa so 1, ^{y c lo r h id r a to d e á c id o in d a z o l - 4 - b o r ó n ic o}(Aldrich, n° de cat: 709379) ^{r e e m p la z a n d o e l á c id o f e n i lb o r ó n ic o e n e l} Paso 3. ^{L a m e z c la d e r e a c c ió n s e p u r i f ic ó p o r p r e p - H P L C}( p H = 2 , a c e t o n i t r i l o / a g u a T F A ) p a r a d a r e l p r o d u c to d e s e a d o c o m o la s a l d e T F A . C L - E M c a lc u la d o p a r a C 21 H 20 N 5 O S ( ^m+ H )+ : m /z = 390 , 1 ; e n c o n t r a d o 390 ,2 .

E je m p lo 26

N - ( 2 - m e t i l b i f e n i l - 3 - i l ) - 4 ,5 ,6 ,7 - t e t r a h i d r o [ 1 ,3 ] t i a z o l o [ 5 ,4 - c ] p i r i d i n - 2 - c a r b o x a m id a

[0241]

^{[ 0 242 ] E s te c o m p u e s to s e p r e p a r ó u s a n d o p r o c e d im ie n to s s im i la r e s a lo s d e s c r i to s p a r a e l} Ejem plo 2 ^{c o n 3 - b r o m o - 2 -m e t i la n i l in a r e e m p la z a n d o 2 - a m in o - 6 - b r o m o b e n z o n i t r i lo e n e l} Pa so 1. ^{L a m e z c la d e r e a c c ió n s e p u r i f ic ó p o r p r e p - H P L C}( p H = 2 , a c e t o n i t r i l o / a g u a T F A ) p a r a d a r e l p r o d u c to d e s e a d o c o m o la s a l d e T F A . C L - E M c a lc u la d o p a r a C 20 H 20 N 3 O S ( ^m+ H )+ : m /z = 350 , 1 ; e n c o n t r a d o 350 ,2 .

E je m p lo 27

5 - ( 2 - h i d r o x i e t i l ) - N - ( 2 - m e t i l b i f e n i l - 3 - i l ) - 4 ,5 ,6 ,7 - t e t r a h i d r o t i a z o l o [ 5 ,4 - c ] p i r i d i n - 2 - c a r b o x a m id a

[ 0243 ]

^{[ 0 244 ] E s te c o m p u e s to s e p r e p a r ó u s a n d o p r o c e d im ie n to s s im i la r e s a lo s d e s c r i t o s p a r a e l} Ejem plo 11, ^{c o m e n z a n d o c o n N - ( 2 - m e t i lb i f e n i l - 3 - i l ) - 4 ,5 ,6 ,7 - t e t r a h id r o [ 1 ,3 ] t ia z o lo [ 5 ,4 - c ]p i r id in a - 2 - c a r b o x a m id a d e l} Ejem plo 26. ^{L a m e z c la d e r e a c c ió n s e}p u r i f ic ó m e d ia n t e H P L C p r e p a r a t iv a ( p H = 2 , a c e t o n i t r i lo / a g u a T F A ) p a r a d a r e l p r o d u c to d e s e a d o c o m o la s a l d e T F A . C L - E M c a lc u la d o p a r a C 22 H 24N 3 O 2 S (M H )+ : m /z = 394 ,2 ; e n c o n t r a d o 394 ,2 .

E je m p lo 28

Á c i d o 2 - ( 2 - ( 2 - m e t i l b i f e n i l - 3 - i l c a r b a m o i l ) - 6 ,7 - d i h i d r o t i a z o l o [ 5 ,4 - c ] p i r i d i n - 5 (4 H ) - i l ) a c é t i c o

[ 0245 ]

[ 0246 ] M o n o h id r a to d e á c id o g l io x á l ic o ( 9 ,9 m g , 0 ,11 m m o l) a u n a s o lu c ió n d e N - ( 2 - m e t i lb i f e n i l - 3 - i l ) - 4 ,5 ,6 ,7 -^{t e t r a h id r o [ 1 ,3 ] t ia z o lo [5 ,4 - c ]p i r id in a - 2 - c a r b o x a m id a ( 17 m g , 0 ,05 m m o l) d e l} Ejem plo 26 ^{y N ,N - d i is o p r o p i le t i la m in a ( 19 m L ,}0 ,11 m m o l) e n d ic lo r o m e ta n o ( 0 ,5 m L ) . D e s p u é s d e a g i ta r a te m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n te 15 m in , s e a ñ a d ió t r ia c e to x ib o r o h id r u r o d e s o d io ( 33 m g , 0 ,15 m m o l) . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e a g i tó a te m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n te 2 h. E l d is o lv e n te s e e l im in ó a p r e s ió n r e d u c id a y e l r e s id u o s e p u r i f ic ó m e d ia n te H P L C p r e p a r a to r ia (p H = 2 , a c e t o n i t r i lo / a g u a T F A ) p a r a d a r e l p r o d u c to d e s e a d o c o m o la s a l d e T F A . C L - E M c a lc u la d o p a r a C 22 H 22N 3 O 3 S (M H )+ : m /z = 408 , 1 ; e n c o n t r a d o 408 ,2 .

E je m p lo 29

N - [ 2 - m e t i l - 3 - ( 2 - m e t i l - 2 H - in d a z o l - 6 - i l ) f e n i l ] - 4 ,5 ,6 ,7 - t e t r a h i d r o [ 1 ,3 ] t i a z o l o [ 5 ,4 - c ] p i r i d i n a - 2 - c a r b o x a m id a

[ 0247 ]

^{[ 0 248 ] E s te c o m p u e s to s e p r e p a r ó u s a n d o p r o c e d im ie n to s s im i la r e s a lo s d e s c r i to s p a r a e l} Ejem plo 2 ^{c o n 3 - b r o m o - 2 -} ^{m e t i la n i l in a r e e m p la z a n d o 2 - a m in o - 6 - b r o m o b e n z o n i t r i lo e n e l} Paso 1, ^{y p in a c o l d e á c id o 2 - m e t i l - 2 H - ¡n d a z o l- 6 - ¡ lb o r ó n ic o . é s te r (} Combi-Blocks, n° de cat: PN-9131) ^{r e e m p la z a n d o a l á c id o fe n i lb o r ó n ic o e n e l} Paso 3. ^{L a m e z c la d e r e a c c ió n s e}p u r i f ic ó p o r p r e p - H P L C (p H = 2 , a c e t o n i t r i l o / a g u a T F A ) p a r a d a r e l p r o d u c to d e s e a d o c o m o la s a l d e T F A . C L - E M c a lc u la d o p a r a C 22 H 22 N 5 O S (M H )+ : m /z = 404 ,2 ; e n c o n t r a d o 404 ,2 .

E je m p lo 30

N - ( 2 ' - c i a n o - 2 - m e t i l b i f e n i l - 3 - i l ) - 4 ,5 ,6 ,7 - t e t r a h i d r o [ 1 ,3 ] t i a z o l o [ 5 ,4 - c ] p i r i d i n - 2 - c a r b o x a m id a

[ 0249 ]

^{[ 0 250 ] E s te c o m p u e s to s e p r e p a r ó u s a n d o p r o c e d im ie n to s s im i la r e s a lo s d e s c r i to s p a r a e l} Ejemplo 2 ^{c o n 3 - b r o m o - 2 -m e t i la n i l in a r e e m p la z a n d o 2 - a m in o - 6 - b r o m o b e n z o n i t r i lo e n e l} Paso 1, ^{y á c id o 2 - c ia n o f e n i lb o r ó n ic o}(Aldrich, n° de cat: 521396) ^{r e e m p la z a n d o á c id o f e n i lb o r ó n ic o e n e l} Paso 3. ^{L a m e z c la d e r e a c c ió n s e p u r i f ic ó m e d ia n t e H P L C p r e p a r a to r ia}( p H = 2 , a c e t o n i t r i l o / a g u a T F A ) p a r a d a r e l p r o d u c to d e s e a d o c o m o la s a l d e T F A . C L - E M c a lc u la d o p a r a C 21 H 19 N 4 O S (M H )+ : m /z = 375 , 1 ; e n c o n t r a d o 375 ,2 .

E je m p lo 31

N - [ 2 ' - ( c i a n o m e t i l ) - 2 - m e t i l b i f e n i l - 3 - i l ] - 4 ,5 ,6 ,7 - t e t r a h i d r o [ 1 ,3 ] t i a z o l o [ 5 ,4 - c ] p i r i d i n - 2 - c a r b o x a m id a

[ 0251 ]

^{[ 0 252 ] E s te c o m p u e s to s e p r e p a r ó u s a n d o p r o c e d im ie n to s s im i la r e s a lo s d e s c r i to s p a r a e l} Ejemplo 2 ^{c o n 3 - b r o m o - 2 -m e t i la n i l in a r e e m p la z a n d o 2 - a m in o - 6 - b r o m o b e n z o n i t r i lo e n e l} Paso 1, ^{y á c id o 2 - ( c ia n o m e t i l ) f e n i lb o r ó n ic o}(Combi-Blocks, Cat. #:BB-2136) ^{r e e m p la z a n d o e l á c id o fe n i lb o r ó n ic o e n e l} Paso 3. ^{L a m e z c la d e r e a c c ió n s e p u r i f ic ó p o r p r e p - H P L C (p H}= 2 , a c e t o n i t r i l o / a g u a T F A ) p a r a d a r e l p r o d u c to d e s e a d o c o m o la s a l d e T F A . C L - E M c a lc u la d o p a r a C 22 H 21 N 4 O S (M H )+ : m /z = 389 , 1 ; e n c o n t r a d o 389 ,2 .

E je m p lo 32

N - ( 2 - c l o r o - 2 ' - f l u o r o - 3 ' - m e t o x i b i f e n i l - 3 - i l ) - 4 ,5 ,6 ,7 - t e t r a h i d r o [ 1 ,3 ] t i a z o l o [ 5 ,4 - c ] p i r i d i n a - 2 - c a r b o x a m id a

[ 0253 ]

Paso 1: terc-butil 2-(3-bromo-2-clorofenilcarbamoil)-6,7-dihidrotiazolo[5,4-c]pmdm-5(4H)-carboxilato

[ 0254 ]

^{[ 0 255 ] E s te c o m p u e s to s e p r e p a r ó u s a n d o p r o c e d im ie n to s s im i la r e s a lo s d e s c r i to s p a r a e l} Ejemplo 2, Paso 1, ^{c o m e n z a n d o c o n 3 - b r o m o - 2 - c lo r o a n i l in a ( 206 m g , 0 ,10 m m o l)}(AstaTech, n° de cat: CL9068) ^{y 5 - t e r c - b u t i l 2 - e t i l 6 ,7 -}d ih id r o [ 1 ,3 ] t ia z o lo [5 ,4 - c ]p i r id in - 2 ,5 ( 4 H ) - d ic a r b o x i la t o ( 312 m g , 0 ,10 m m o l) . E l p r o d u c to c r u d o s e u s ó p a r a e l s ig u ie n te p a s o s in m á s p u r i f ic a c ió n . ^cL ^eM c a lc u la d o p a r a C 18H 20B r C lN 3O 3S (M H )+ : m /z = 472 ,0 ; e n c o n t r a d o 472 ,0 .

Paso 2: N-(3-bromo-2-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-carboxamida

[ 0256 ]

^{[ 0 257 ] E s te c o m p u e s to s e p r e p a r ó u s a n d o p r o c e d im ie n to s s im i la r e s a lo s d e s c r i to p a r a e l} Ejemplo 2, Paso 2, ^{c o m e n z a n d o c o n te r c - b u t i l 2 - ( 3 - b r o m o - 2 - c lo r o fe n i lc a r b a m o i l ) - 6 ,7 - d ih id r o t ia z o lo [ 5 ,4 - c ] p i r id in - 5 (4 H ) - c a r b o x i la t o d e l} Paso 1. ^{E l r e s id u o s e}s e p u r i f ic ó m e d ia n t e c r o m a t o g r a f ía f la s h e n u n a c o lu m n a d e g e l d e s í l ic e e lu y e n d o c o n m e ta n o l a l 5 % e n d ic lo r o m e ta n o p a r a p r o p o r c io n a r e l p r o d u c to d e s e a d o ( 238 m g , 64 % e n 2 p a s o s ) . C L E M c a lc u la d o p a r a C 13H 12B r C lN 3O S (M H )+ : m /z = 3 72 ,0 ; e n c o n t r a d o 372 ,0 .

Paso 3: N-(2-cloro-2'-fluoro-3'-metoxibifenil-3-il)-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridina-2 -carboxamida

[ 0258 ] U n a m e z c la d e N - ( 3 - b r o m o - 2 - c lo r o fe n i l ) - 4 ,5 ,6 ,7 - t e t r a h id r o [ 1 ,3 ] t ia z o lo [5 ,4 - c ]p i r id in - 2 - c a r b o x a m id a ( 10 ,0 m g , 0 ,027 m m o l) , á c id o ( 2 - f lu o r o - 3 - m e to x i fe n i l ) b o r ó n ic o ( 5 ,02 m g , 0 ,030 m m o l) , K 3 P O 4 (11 m g , 0 ,054 m m o l) y t e t r a k is ( t r i f e n i l f o s f in a ) p a la d io ( 0 ) ( 3 ,1 m g , 0 ,0027 m m o l) e n 1 ,4 - d io x a n o ( 0 ,15 m l) y a g u a ( 10 m l) s e a g i ta r o n a 100 ° C d u r a n te 1 h . D e s p u é s d e e n f r ia r s e a te m p e r a t u r a a m b ie n te , la m e z c la s e d i lu y ó c o n m e ta n o l y s e p u r i f ic ó p o r H P L C p r e p H ( p H = 2 , a c e t o n i t r i l o / a g u a T F A ) p a r a d a r e l p r o d u c to d e s e a d o c o m o la s a l d e T F A . C L - E M c a lc u la d o p a r a C 20 H 18 C F N 3 O 2 S (M H )+ : m /z = 418 , 1 ; e n c o n t r a d o 418 ,2 .

E je m p lo 33

N - ( 2 - c l o r o b i f e n i l - 3 - i l ) - 4 ,5 ,6 ,7 - t e t r a h i d r o [ 1 ,3 ] t i a z o l o [ 5 ,4 - c ] p i r i d i n - 2 - c a r b o x a m id a

[ 0259 ]

^{[ 0 260 ] E s te c o m p u e s to s e p r e p a r a d o u s a n d o p r o c e d im ie n to s s im i la r e s a lo s d e s c r i to s p a r a e l} Ejemplo 32 ^{c o n á c id o f e n i lb o r ó n ic o r e e m p la z a n d o e l á c id o (2 - f lu o r o - 3 - m e to x i fe n i l ) b o r ó n ic o e n e l} Paso 3. ^{L a m e z c la d e r e a c c ió n s e p u r i f ic ó p o r}p r e p - H P L C (p H = 2 , a c e t o n i t r i l o / a g u a T F A ) p a r a d a r e l p r o d u c to d e s e a d o c o m o la s a l T F A . C L - E M c a lc u la d o p a r a C 19H 17C lN 3O S (M H )+ : m /z = 370 , 1 ; e n c o n t r a d o 370 ,2 .

E je m p lo 34

N - [ 2 - c l o r o - 3 - ( 2 ,3 - d i h i d r o - 1 ,4 - b e n z o d i o x i n - 6 - i l ) f e n i l ] - 4 ,5 ,6 ,7 - t e t r a h i d r o [ 1 ,3 ] t i a z o l o [ 5 , 4 - c ] p i r i d i n - 2 - c a r b o x a m id a [ 0261 ]

^{[ 0 262 ] E s te c o m p u e s to s e p r e p a r ó u s a n d o p r o c e d im ie n to s s im i la r e s a lo s d e s c r i t o s p a r a e l} Ejemplo 32 ^{c o n á c id o 2 ,3 -d ih id r o - 1 ,4 - b e n z o d io x in - 6 - i lb o r ó n ic o r e e m p la z a n d o á c id o ( 2 - f lu o r o - 3 - m e to x i fe n i l ) b o r ó n ic o e n e l} Paso 3. ^{L a m e z c la d e}r e a c c ió n s e p u r i f ic ó p o r H P L C p r e p a r a t iv a ( p H = 2 , a c e t o n i t r i l o / a g u a T F A ) p a r a d a r e l p r o d u c to d e s e a d o c o m o la s a l d e T F A . C L - E M c a lc u la d o p a r a C 21 H 19 C IN 3 O 3 S ( M H ) : m /z = 428 , 1 ; e n c o n t r a d o 428 ,2 .

E je m p lo 35

N - ( 2 - c l o r o - 3 - ( 1 - m e t i l - 1 H - in d a z o l - 4 - i l ) f e n i l ) - 4 ,5 ,6 ,7 - t e t r a h i d r o t i a z o l o [ 5 ,4 - c ] p i r i d i n - 2 - c a r b o x a m id a

[ 0263 ]

^{[ 0 264 ] E s te c o m p u e s to s e p r e p a r ó u s a n d o p r o c e d im ie n to s s im i la r e s a lo s d e s c r i to s p a r a e l} Ejemplo 32 ^{c o n á c id o 1 - m e t i l -1 H - in d a z o l- 4 - b o r ó n ic o}(Combi-Blocks; ^{c a t # B B - 9 0 1 7 ) r e e m p la z a n d o (2 - f lu o r o - 3 - m e to x i fe n i lo ) á c id o b o r ó n ic o e n e l} Paso 3. L a m e z c la d e r e a c c ió n s e p u r i f ic ó m e d ia n te H P L C p r e p a r a to r ia (p H = 2 , a c e t o n i t r i lo / a g u a T F A ) p a r a d a r e l p r o d u c to d e s e a d o c o m o la s a l d e T F A . C L - E M c a lc u la d o p a r a C 21H 19C lN s O S (M H )+ : m /z = 424 , 1 ; e n c o n t r a d o 424 ,2 .

E je m p lo 36

N - [ 3 - ( 2 ,3 - d i h i d r o - 1 ,4 - b e n z o d i o x i n - 6 - i l ) - 5 - f l u o r o - 2 - m e t i l f e n i l ] - 4 ,5 ,6 ,7 - t e t r a h i d r o [ 1 ,3 ] t i a z o l o [ 5 ,4 - c ] p i r i d i n - 2 -c a r b o x a m id a

[ 0265 ]

^{[ 0 266 ] E s te c o m p u e s to s e p r e p a r ó u s a n d o p r o c e d im ie n to s s im i la r e s a lo s d e s c r i to s p a r a e l} Ejemplo 20 ^{c o n 3 - b r o m o - 5 -f lu o r o - 2 - m e t i la n i l in a}(ArkPharm, n° de cat: AK-82467) ^{r e e m p la z a n d o 3 - b r o m o - 2 - m e t i la n i l in a e n e l} Paso 1. ^{L a m e z c la d e}r e a c c ió n s e p u r i f ic ó p o r p r e p - H P L C ( p H = 2 , a c e t o n i t r i l o / a g u a T F A ) p a r a d a r e l p r o d u c to d e s e a d o c o m o la s a l d e T F A . C L - E M c a lc u la d o p a r a C 22 H 21 F N 3 O 3 S (M H )+ : m /z = 426 , 1 ; e n c o n t r a d o 426 ,2 .

E je m p lo 37

N - [ 2 - ( 2 ,3 - d i h i d r o - 1 ,4 - b e n z o d i o x i n - 6 - i l ) - 3 - m e t i l p i r i d i n - 4 - i l ] - 4 ,5 ,6 ,7 - t e t r a h i d r o [ 1 ,3 ] t i a z o l o [ 5 ,4 - c ] p i r i d i n - 2 - c a r b o x a m id a [ 0267 ]

^{[ 0 268 ] E s te c o m p u e s to s e p r e p a r ó u s a n d o p r o c e d im ie n to s s im i la r e s a lo s d e s c r i to s p a r a e l} Ejemplo 20 ^{c o n 2 - c lo r o - 3 -m e t i lp i r id in - 4 - a m in a}(AstaTech, n° de cat: 25664) ^{r e e m p la z a n d o 3 - b r o m o - 2 - m e t i la n i l in a e n e l} Paso 1. ^{L a m e z c la d e}r e a c c ió n s e p u r i f ic ó p o r p r e p - H P L C ( p H = 2 , a c e t o n i t r i l o / a g u a T F A ) p a r a d a r e l p r o d u c to d e s e a d o c o m o la s a l d e T F A . C L - E M c a lc u la d o p a r a C 21 H 21N 4 O 3 S (M H )+ : m /z = 409 , 1 ; e n c o n t r a d o 409 ,2 .

E je m p lo 38

N - [ 5 - ( 2 ,3 - d i h i d r o - 1 ,4 - b e n z o d i o x i n - 6 - i l ) - 4 - m e t i l p i r i d i n - 3 - i l ] - 4 ,5 ,6 ,7 - t e t r a h i d r o [ 1 ,3 ] t i a z o l o [ 5 ,4 - c ] p i r i d i n - 2 - c a r b o x a m id a

[0269]

^{[ 0 270 ]}Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 20 con 5-bromo-4-metilpiridin-3-amina (AstaTech, n° de cat: 36169) reemplazando 3-bromo-2-metilanilina en el Paso 1. La mezcla de reacción se purificó por prep-HPLC (pH = 2, acetonitrilo/agua+TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. CL-EM calculado para C²¹H²¹N⁴O³S (M+H)⁺: m/z = 409,1; encontrado 409,2.

E je m p lo 39

N -( 2 - c ia n o - 2 ,- f l u o r o - 3 ,- m e t o x i b i f e n i l - 3 - i l ) - 1 - m e t i l - 4 ,5 ,6 ,7 - t e t r a h i d r o - 1 H - im id a z o [ 4 ,5 - c ] p i r i d i n a - 2 - c a r b o x a m id a

[ 0271 ]

^{[ 0 272 ]}Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 12, Paso 3 a 4, comenzando con 5-terc-butil 2-metil 1-metil-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2,5(4H)-dicarboxilato del Ejemplo 12, Paso 2 y 3-amino-2'-fluoro-3'-metoxibifenil-2-carbonitrilo, preparados usando procedimientos similares para la síntesis de 2-amino-6-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)benzonitrilo en el Ejemplo 1, Paso 1. La mezcla de reacción se purificó por prep-HPLC (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal TFA. CL-EM calculado para C²²H²¹FN⁵O²(M+H)⁺: m/z = 406,2; encontrado 406,2.

E je m p lo 40

N -( 2 - c ia n o - 2 ' - f l u o r o - 3 ' - m e t o x i b i f e n i l - 3 - i l ) - 5 -( 2 - h i d r o x i e t i l ) - 1 - m e t i l - 4 ,5 ,6 ,7 - t e t r a h i d r o - 1 H - im id a z o [ 4 ,5 - c ] p i r i d i n - 2 -c a r b o x a m id a

[ 0273 ]

^{[ 0 274 ]}Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 11, comenzando con N-(2-ciano-2'-fluoro-3'-metoxibifenil-3-il)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamida del Ejemplo 39. La mezcla de reacción se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua+TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. CL-EM calculado para C²⁴H²⁵FN⁵O³(M+H)⁺: m/z = 450,2; encontrado 450,2.

E je m p lo

Á c i d o (2 - { [ ( 2 - c ia n o - 2 ' - f l u o r o - 3 , - m e t o x i b i f e n i l - 3 - i l ) a m i n o ] c a r b o n i l } - 1 - m e t i l - 1 ,4 ,6 ,7 - t e t r a h i d r o - 5 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p i r i d i n - 5 - i l ) a c é t i c o

[ 0275 ]

^{[ 0 276 ]}Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 28, comenzando con N-(2-ciano-2'-fluoro-3'-metoxibifenilo -3-il)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamida del Ejemplo 39. La mezcla de reacción se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua+TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. CL-EM calculado para C²⁴H²³FN⁵O⁴(M+H)⁺: m/z = 464,2; encontrado 464,2.

E je m p lo 42

N -( 2 - c ia n o - 3 -( 1 - m e t i l - 1 H - in d a z o l - 4 - i l ) f e n i l ) - 1 - m e t i l - 4 ,5 ,6 ,7 - t e t r a h i d r o - 1 H - im id a z o [ 4 ,5 - c ] p i r i d i n - 2 - c a r b o x a m id a

[ 0277 ]

^{[ 0 278 ]}Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 12, Paso 3 a 4, comenzando con 5-terc-butil 2-metil 1-metil-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2,5(4H)-dicarboxilato del Ejemplo 12, Paso 2 y 2-amino-6-(1-metil-1H-indazol-4-il)benzonitrilo, preparado usando procedimientos similares para la síntesis de 2-amino-6-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)benzonitrilo en el Ejemplo 1, Paso 1. La mezcla de reacción se purificó por prep-HPLC (pH = 2, acetonitrilo/agua+TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. CL-EM calculado para C²³H²²N⁷O (M+H)⁺: m/z = 412,2; encontrado 412,2.

E je m p lo A . E n s a y o d e u n i ó n d e f l u o r e s c e n c i a h o m o g é n e a r e s u e l t a e n e l t i e m p o ( H T R F ) d e P D - 1 / P D - L 1

^{[ 0 279 ]}Los ensayos se realizaron en una placa de poliestireno negra estándar de 384 pocillos con un volumen final de 20 pl. Los inhibidores primero se diluyeron en serie en DMSO y luego se agregaron a los pocillos de la placa antes de agregar otros componentes de la reacción. La concentración final de DMSO en el ensayo fue del 1%. Los ensayos se llevaron a cabo a 25°C en tampón PBS (pH 7,4) con Tween-20 al 0,05% y BSA al 0,1%. La proteína PD-L1 humana recombinante (19-238) con una etiqueta His en el extremo C-terminal se adquirió de AcroBiosystems (PD1-H5229). La proteína PD-1 humana recombinante (25-167) con etiqueta Fc en el extremo C también se adquirió de AcroBiosystems (PD1-H5257). Las proteínas PD-L1 y PD-1 se diluyeron en el tampón de ensayo y se añadieron 10 pl al pocillo de la placa. Las placas se centrifugaron y las proteínas se preincubaron con inhibidores durante 40 minutos. La incubación fue seguida por la adición de 10 pl de tampón de detección HTRF suplementado con IgG antihumana marcada con criptato de europio (PerkinElmer-AD0212) específica para Fc y anticuerpo anti-His conjugado con aloficocianina SureLight® (APC, PerkinElmer-AD0059H). Después de la centrifugación, la placa se incubó a 25 °C durante 60 min. antes de leer en un lector de placas PHERAstar F^s(relación 665nm/620nm). Las concentraciones finales en el ensayo fueron: 3 nM de PD1, 10 nM de PDL1, 1 nM de europio antihumano IgG y 20 nM de anti-His-aloficocianina.Cl⁵⁰. utilizando el software GraphPad Prism 5,0.

^{[ 0 28 0 ]}Los compuestos de la presente divulgación, como se ejemplifica en los Ejemplos 1-42, mostraron valores de CI⁵⁰en los siguientes rangos: = C¹⁵⁰á 100 nM; + = 100 nM < CI⁵⁰á 500 nM; ++ = 500 nM < CI⁵⁰á 10000 nM

^{[ 0 281 ]}Los datos obtenidos para los compuestos de ejemplo utilizando el ensayo de unión de fluorescencia resuelta en el tiempo homogéneo (HTRF) de PD-1/PD-L1 descrito en el Ejemplo A se proporcionan en la Tabla 1.

T a b la 1

( C o n t in u a c ió n )

Claims

R E IV IN D IC A C I O N E S

1. U n c o m p u e s to d e fó r m u la ( I) :

( i) G 1 e s N R 6 y G 2 e s C R 7R 7; o

( ii ) G 1 e s C R 6R 6 y G 2 e s N R 7;

la f r a c c ió n :

s e s e le c c io n a d e :

X 1 e s N o C R 1;

X 2 e s N o C R 2;

X 3 e s N o C R 3;

C y e s fe n i lo , 2 - t io fe n i lo , 3 - t io fe n i lo , 2 - p ir id i lo , 3 - p ir id i lo , 4 - p ir id i lo , 3 ,6 - d ih id r o - 2 H - p i r a n - 4 - i lo , c ic lo h e x i lo , c ic lo h e x e n i lo , 2 ,3 - d ih id r o - 1 ,4 - b e n z o d io x in - 6 - i lo , 1 ,3 - b e n z o d io x in - 5 - i lo , 2 - m e t i l in d a z o l- 6 - i lo o 1

- - - - - e s u n e n la c e s e n c i l lo o u n e n la c e d o b le p a r a m a n t e n e r e l a n i l lo A s ie n d o a r o m á t ic o ; y e l s u b ín d ic e n e s u n n ú m e r o e n te r o d e 1 , 2 , 3 o 4 .

2. E l c o m p u e s to d e la r e iv in d ic a c ió n 1 , o u n a s a l f a r m a c é u t ic a m e n te a c e p t a b le o u n e s te r e o is ó m e r o d e l m is m o , e n e l q u e : R 1 , R 2 y R 3 s e s e le c c io n a n c a d a u n o in d e p e n d ie n t e m e n te d e H , a lq u i lo C1-4, c ic lo a lq u i lo C3-6, a lq u e n i lo C2-4, a lq u in i lo , h a lo , C N , O H , a lc o x i C1-4, h a lo a lq u i lo C1-4, h a lo a lc o x i C1-4, N H 2 , - N H - a lq u i lo C1-4, - N ( a lq u i lo C 1-4)2 , N H O R 10, C ( O ) R 10, C ( O ) N R 10R 10, C ( O ) O R 10, O C ( O ) R 10, O C ( O ) N R 10R 10, N R 10C ( O ) R 10, N R 10C ( O ) O R 10, N R 10C ( O ) N R 10R 10, C ( = N R 10) R 10, C ( = N R 10) N R 10R 10, N R 10C ( = N R 10) N R 10R 10, N R 10S ( O ) R 10, N R 10S ( O ) 2R 10, N R 10S ( 0 )2N R 10R 10, S ( O ) R 10, S ( O ) N R 10R 10, S ( O ) 2 R 10 y S ( O ) 2 N R d o n d e c a d a R 10 s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n t e m e n te d e H y a lq u i lo C1-4 o p c io n a lm e n te s u s t i t u id o c o n 1 o 2 g r u p o s s e le c c io n a d o s in d e p e n d ie n t e m e n te d e h a lo , O H , C N y a lc o x i C1-4; y e n e l q u e e l a lq u i lo C1-4, c ic lo a lq u i lo C3-6, a lq u e n i lo C2-4, a lq u in i lo C2-4 y a lc o x i C1-4 d e R 1, R 2 y R 3 e s tá n o p c io n a lm e n te s u s t i t u id o s c o n 1 o 2 s u s t i t u y e n te s s e le c c io n a d o s in d e p e n d ie n t e m e n te d e h a lo , O H , C N y a lc o x i C1-4.

3 . E l c o m p u e s to d e la r e iv in d ic a c ió n 1 , q u e t ie n e :

a ) F ó r m u la ( II ) :

o u n a d e s u s s a le s o e s te r e o is ó m e r o s fa r m a c é u t ic a m e n te a c e p ta b le ; o

c ) F ó r m u la ( IV ) :

d ) F ó r m u la (V ) :

o u n a s a l f a r m a c é u t ic a m e n te a c e p t a b le o u n e s te r e o is ó m e r o d e l m is m o ; o

e ) F ó r m u la (V I) :

o u n a d e s u s s a le s o e s te r e o is ó m e r o s fa r m a c é u t ic a m e n te a c e p ta b le .

4 . E l c o m p u e s to d e u n a c u a lq u ie r a d e la s r e iv in d ic a c io n e s 1 - 3 , o u n a s a l f a r m a c é u t ic a m e n te a c e p t a b le o u n e s t e r e o is ó m e r o d e l m is m o , e n e l q u e :

a ) R 1 , R 2 y R 3 s e s e le c c io n a n c a d a u n o in d e p e n d ie n t e m e n te d e H , a lq u i lo C1-4, a lq u e n i lo C2-4, a lq u in i lo C2-4, h a lo , C N , O H , a lc o x i C1-4, h a lo a lq u i lo C1-4 y h a lo a lc o x i C1-4; o

b ) R 1 e s H , R 2 e s H o h a lo , y R 3 e s H .

5 . E l c o m p u e s to d e u n a c u a lq u ie r a d e la s r e iv in d ic a c io n e s 1 - 4 , o u n a s a l f a r m a c é u t ic a m e n te a c e p t a b le o u n e s t e r e o is ó m e r o d e l m is m o , e n e l q u e :

a ) R 9 e s h a lo , a lq u i lo C1-6, a lq u e n i lo C2-6, a lq u in i lo C2-6, h a lo a lq u i lo C1-6, h a lo a lc o x i C1-6, C N , N O 2 o N H 2 ; o b ) R 9 e s h a lo , a lq u i lo C1-6 o C N ; o

c ) R 9 e s C H 3, C N o h a lo .

6 . E l c o m p u e s to d e u n a c u a lq u ie r a d e la s r e iv in d ic a c io n e s 1 - 5 , o u n a s a l f a r m a c é u t ic a m e n te a c e p t a b le o u n e s t e r e o is ó m e r o d e l m is m o , e n e l q u e R 5 e s H .

7 . E l c o m p u e s to d e u n a c u a lq u ie r a d e la s r e iv in d ic a c io n e s 1 - 6 , o u n a s a l f a r m a c é u t ic a m e n te a c e p t a b le o u n e s t e r e o is ó m e r o d e l m is m o , d o n d e :

a ) G 1 e s N R 6 y G 2 e s C R 7R 7 ; o

b ) G 1 e s C R 6R 6 y G 2 e s N R 7.

8 . E l c o m p u e s to d e la r e iv in d ic a c ió n 7 , o u n a s a l f a r m a c é u t ic a m e n te a c e p t a b le o u n e s t e r e o is ó m e r o d e l m is m o , e n e l q u e R 6 e s H o a lq u i lo C1-6 o p c io n a lm e n te s u s t i t u id o c o n 1 , 2 o 3 s u s t i t u y e n te s R b.

9 . E l c o m p u e s to d e la r e iv in d ic a c ió n 7 , o u n a s a l f a r m a c é u t ic a m e n te a c e p t a b le o u n e s t e r e o is ó m e r o d e l m is m o , e n e l q u e R 7 e s H o a lq u i lo C1-6 o p c io n a lm e n te s u s t i t u id o c o n 1 , 2 o 3 s u s t i t u y e n te s R b.

10 . E l c o m p u e s to d e u n a c u a lq u ie r a d e la s r e iv in d ic a c io n e s 1 - 9 , o u n a s a l f a r m a c é u t ic a m e n te a c e p t a b le o u n e s t e r e o is ó m e r o d e l m is m o , e n e l q u e :

a ) c a d a s u s t i t u y e n te R b s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n t e m e n te d e h a lo , a lq u i lo C1-6, h a lo a lq u i lo C1-6, h a lo a lc o x i C1-6, C N , O H , N H 2 , O R c, C ( O ) R c, C ( O ) N R cR c y C ( O ) O R c; o

b ) c a d a s u s t i t u y e n te R b s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n t e m e n te d e a lq u i lo C1-6, C N , O H y C ( O ) O R c.

11 . E l c o m p u e s to d e la r e iv in d ic a c ió n 1 , o u n a s a l f a r m a c é u t ic a m e n te a c e p t a b le o u n e s te r e o is ó m e r o d e l m is m o , e n e l q u e :

a ) R 1, R 2 y R 3 s e s e le c c io n a n c a d a u n o in d e p e n d ie n t e m e n te d e H , a lq u i lo C1-4, c ic lo a lq u i lo C3-6, a lq u e n i lo C2-4, a lq u in i lo C2-4, h a lo , C N , O H , a lc o x i C1-4, h a lo a lq u i lo C1-4, h a lo a lc o x i C1-4, N H 2 , - N H - a lq u i lo C1-4, - N ( a lq u i lo C 1-4)2 , C ( O ) R 10, C ( O ) N R 10R 10, C ( O ) O R 10, O C ( O ) R 10, O C ( O ) N R 10R 10, N R 10C ( O ) R 10, N R 10C ( O ) O R 10, N R 10S ( O ) R 10, N R 10S ( O ) 2 R 10, N R 10S ( O ) 2 N R 10R 10, S ( O ) R 10, S ( O ) N R 10R 10, S ( O ) 2 R 10 y S ( O ) 2 N R 10R 10, e n lo s q u e c a d a R 10 s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n t e m e n te d e H y a lq u i lo C1-4 o p c io n a lm e n te s u s t i t u id o c o n 1 o 2 g r u p o s s e le c c io n a d o in d e p e n d ie n t e m e n te d e h a lo , O H , C N y a lc o x i C1-4; y e n e l q u e e l a lq u i lo C1-4, c ic lo a lq u i lo C3-6, a lq u e n i lo C2-4, a lq u in i lo C2-4 y a lc o x i C1-4 d e R 1, R 2 y R 3 e s tá n o p c io n a lm e n te s u s t i t u id o s c o n 1 o 2 s u s t i t u y e n te s s e le c c io n a d o s in d e p e n d ie n t e m e n te d e h a lo , O H , C N y a lc o x i C1-4;

R 4 , R 5 , R 6 , R 7 y R 8 s e s e le c c io n a n c a d a u n o in d e p e n d ie n t e m e n te d e H , h a lo , a lq u i lo C1-6, a lq u e n i lo C2-6, a lq u in i lo C2-6, h a lo a lq u i lo C1-6, h a lo a lc o x i C1-6, C N , N O 2 , O R a, S R a, C ( O ) R a, C ( O ) N R aR a, C ( O ) O R a, O C ( O ) R a, O C ( O ) N R aR a, N H R a, N R aR a, N R aC ( O ) R a, N R aC ( O ) O R a, N R aS ( O ) R a, N R aS ( O ) 2R a, N R aS ( O ) 2 N R aR a, S ( O ) R a, S ( O ) N R aR a, S ( O ) 2 R a y S ( O ) 2 N R aR a, d o n d e e l a lq u i lo C1-6, a lq u e n i lo C2-6 y a lq u in i lo C2-6 d e R 4 , R 5 , R 6 , R 7 y R 8 e s tá n o p c io n a lm e n te s u s t i t u id o s c o n 1 , 2 , 3 , 4 o 5 s u s t i t u y e n te s R b;

o d o s s u s t i t u y e n te s R 8 a d y a c e n te s e n e l a n i l lo C y , t o m a d o s ju n to c o n lo s á to m o s a lo s q u e e s tá n u n id o s , fo r m a n u n a n i l lo d e fe n i lo c o n d e n s a d o , u n a n i l lo h e t e r o c ic lo a lq u i lo fu s io n a d o d e 5 , 6 o 7 m ie m b r o s , u n h e t e r o a r i lo fu s io n a d o d e 5 o 6 m ie m b r o s o u n a n i l lo c ic lo a lq u i lo C3-6 fu s io n a d o , e n e l q u e e l a n i l lo h e t e r o c ic lo a lq u i lo f u s io n a d o d e 5 , 6 o 7 m ie m b r o s y e l a n i l lo h e t e r o a r i lo f u s io n a d o d e 5 o 6 m ie m b r o s t ie n e n c a d a u n o 1 -4 h e t e r o á to m o s c o m o m ie m b r o s d e l a n i l lo s e le c c io n a d o s e n t r e N , O y S y e n e l q u e e l a n i l lo d e fe n i lo fu s io n a d o , e l a n i l lo d e h e t e r o c ic lo a lq u i lo d e 5 , 6 o 7 m ie m b r o s fu s io n a d o , e l a n i l lo d e h e t e r o a r i lo d e 5 o 6 m ie m b r o s fu s io n a d o y e l a n i l lo d e c ic lo a lq u i lo C3-6 f u s io n a d o e s tá n o p c io n a lm e n te s u s t i t u id o s c o n 1 , 2 o 3 s u s t i t u y e n te s R b s e le c c io n a d o s in d e p e n d ie n t e m e n te ;

R 9 e s h a lo , a lq u i lo C1-6, a lq u e n i lo C2-6, a lq u in i lo C2-6, h a lo a lq u i lo C1-6, h a lo a lc o x i C1-6, C N , N O 2 , O R 11, S R 11, N H 2 , N H R 11, N R 11R 11, N H O R 11, C ( O ) R 11, C ( O ) N R 11R 11, C ( O ) O R 11, O C ( O ) R 11, O C ( O ) N R 11R 11, N R 11C ( O ) R 11, N R 11C ( O ) O R 11, N R 11C ( O ) N R 11R 11, N R 11S ( O ) R 11, N R 11S ( O ) 2R 11, N R 11S ( O ) 2N R 11R 11, S ( O ) R 11, S ( O ) N R 11R 11, S ( O ) 2 R 11, o S ( O ) 2 N R 11R 11, d o n d e e l a lq u i lo C1-6, a lq u e n i lo C2-6, C 2 - 6 a lq u in i lo , h a lo a lq u i lo C1-6 y h a lo a lc o x i C1-6 d e R 9 e s tá n o p c io n a lm e n te s u s t i t u id o s c o n 1 , 2 o 3 s u s t i t u y e n te s R b;

c a d a R 11 s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n t e m e n te d e H , a lq u i lo C1-6, h a lo a lq u i lo C1-6, a lq u e n i lo C2-6 y a lq u in i lo C 2-6;

c a d a R a s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n t e m e n te d e H , a lq u i lo C1-6, h a lo a lq u i lo C1-6, a lq u e n i lo C2-6 y a lq u in i lo C 2-6;

c a d a s u s t i t u y e n te R b s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n t e m e n te d e h a lo , a lq u i lo C1-6, h a lo a lq u i lo C1-6, h a lo a lc o x i C 1-6, C N , O H , N H 2 , N O 2 , N H O R c, O R c, S R c, C ( O ) R c, C ( O ) N R cR c, C ( O ) O R c, O C ( O ) R c, O C ( O ) N R cR c, N H R c, N R cR c, N R cC ( O ) R c, N R cC ( O ) O R c, N R cC ( O ) N R cR c, N R cS ( O ) R c, N R cS ( O ) 2R c, N R cS ( O ) 2N R cR c, S ( O ) R c, S ( O ) N R cR c, S ( O ) 2 R c y S ( O ) 2 N R cR c; e n e l q u e e l a lq u i lo C1-6, e l h a lo a lq u i lo C1-6 y e l h a lo a lc o x i C1-6 d e R b e s tá n o p c io n a lm e n te s u s t i t u id o s c a d a u n o c o n 1 -3 s u s t i t u y e n te s R d s e le c c io n a d o s in d e p e n d ie n t e m e n te ;

c a d a R c s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n t e m e n te d e H , a lq u i lo C1-6, h a lo a lq u i lo C1-6, a lq u e n i lo C2-6 y a lq u in i lo C2-6, e n e l q u e e l a lq u i lo C1-6, h a lo a lq u i lo C1-6, a lq u e n i lo C2-6 y C2-6 c a d a a lq u in i lo d e R c e s tá o p c io n a lm e n te s u s t i t u id o c o n 1 , 2 o 3 s u s t i t u y e n te s R f s e le c c io n a d o s in d e p e n d ie n t e m e n te d e a lq u i lo C1-6 , h a lo a lq u i lo C1-6, a lq u e n i lo C2-6, a lq u in i lo C2-6, h a lo , C N , O R g, S R g, C ( O ) R g, C ( O ) N R gR g, O C ( O ) R g, O C ( O ) N R gR g, N H R g , N R gR g, N R gC ( O ) R g, N R gC ( O ) N R gR g, N R gC ( O ) O R g, S ( O ) R g, S ( O ) N R gR g, S ( O ) 2 R g, N R gS ( O ) 2 R g, N R gS ( O ) 2 N R gR g y S ( O ) 2 N R gR g;

c a d a R d s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n t e m e n te d e a lq u i lo C1-6, h a lo a lq u i lo C1-6, h a lo , C N , N H 2 , O R e, S R e, C ( O ) R e, C ( O ) N R eR e, C ( O ) O R e, O C ( O ) R e, O C ( O ) N R eR e, N H R e, N R eR e, N R eC ( O ) R e, N R eC ( O ) N R eR e, N R eC ( O ) O R e, S ( O ) R e, S ( O ) N R eR e, S ( O ) 2 R e, N R eS ( O ) 2 R e, N R eS ( O ) 2 N R eR e y S ( O ) 2 N R eR e;

c a d a R e s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n t e m e n te d e H , a lq u i lo C1-6, h a lo a lq u i lo C1-6, a lq u e n i lo C2-6, a lq u in i lo C2-6, a r i lo C6-10, c ic lo a lq u i lo C3-10, h e t e r o a r i lo d e 5 - 10 m ie m b r o s , h e t e r o c ic lo a lq u i lo d e 4 - 10 m ie m b r o s , a r i lo C 6 -10 -a lq u ilo C1-4-, c ic lo a lq u i lo C 3-10- a lq u i lo C1-4-, ( h e t e r o a r i lo d e 5 - 10 m ie m b r o s ) - a lq u i lo C1-4-, y ( h e t e r o c ic lo a lq u i lo d e 4 - 10 m ie m b r o s ) - a lq u i lo C1-4-;

c a d a R g s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n t e m e n te d e H , a lq u i lo C i -6, h a lo a lq u i lo C i -6, a lq u e n i lo C2-6, a lq u in i lo C2-6, a r i lo C6-10, c ic lo a lq u i lo C3-10, h e t e r o a r i lo d e 5 - 10 m ie m b r o s , h e t e r o c ic lo a lq u i lo d e 4 - 10 m ie m b r o s , a r i lo C 6 -10 -a lq u ilo C1-4-, c ic lo a lq u i lo C 3-10- a lq u i lo C1-4-, ( h e t e r o a r i lo d e 5 - 10 m ie m b r o s ) - a lq u i lo C1-4-, y

( h e t e r o c ic lo a lq u i lo d e 4 - 10 m ie m b r o s ) - a lq u ¡ lo C1-4-;

e s u n e n la c e s e n c i l lo o u n e n la c e d o b le p a r a m a n t e n e r e l a n i l lo A s ie n d o a r o m á t ic o ; y e l s u b ín d ic e n e s u n n ú m e r o e n te r o d e 1 , 2 , 3 o 4 ; o

b ) c a d a u n o d e R 1, R 2 y R 3 s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n t e m e n te d e H , a lq u i lo C1-4, c ic lo a lq u i lo C3-6, a lq u e n i lo C2-4, a lq u in i lo C2-4, h a lo , C N , O H , a lc o x i C1-4, h a lo a lq u i lo C1-4, h a lo a lc o x i C1-4, N H 2 , - N H - a lq u i lo C1-4 y - N ( a lq u i lo C 1-4)2 ;

R 4 , R 5 , R 6 , R 7 y R 8 s e s e le c c io n a n c a d a u n o in d e p e n d ie n t e m e n te d e H , h a lo , a lq u i lo C1-6, a lq u e n i lo C2-6, a lq u in i lo C2-6, h a lo a lq u i lo C1-6, h a lo a lc o x i C1-6, ^cN , N O 2 , O R a, S R a, C ( O ) R a, C ( O ) N R aR a y C ( O ) O R a, e n lo s q u e e l a lq u i lo C1-6, e l a lq u e n i lo C2-6 y e l a lq u in i lo C2-6 d e R 4, R 5 , R 6 , R 7 y R 8 e s tá n c a d a u n o o p c io n a lm e n te s u s t i t u id o s c o n 1 , 2 , 3 , 4 o 5 s u s t i t u y e n te s R b;

o d o s s u s t i t u y e n te s R 8 a d y a c e n te s e n e l a n i l lo C y , t o m a d o s ju n to c o n lo s á to m o s a lo s q u e e s tá n u n id o s , fo r m a n u n a n i l lo d e fe n i lo c o n d e n s a d o , u n a n i l lo h e t e r o c ic lo a lq u i lo f u s io n a d o d e 5 , 6 o 7 m ie m b r o s , u n h e t e r o a r i lo fu s io n a d o d e 5 o 6 m ie m b r o s o u n a n i l lo c ic lo a lq u i lo C3-6 fu s io n a d o , e n e l q u e e l a n i l lo h e t e r o c ic lo a lq u i lo f u s io n a d o d e 5 , 6 o 7 m ie m b r o s y e l a n i l lo h e t e r o a r i lo f u s io n a d o d e 5 o 6 m ie m b r o s t ie n e n c a d a u n o 1 -4 h e t e r o á to m o s c o m o m ie m b r o s d e l a n i l lo s e le c c io n a d o s e n t r e N , O y S y e n e l q u e e l a n i l lo d e fe n i lo fu s io n a d o , e l a n i l lo d e h e t e r o c ic lo a lq u i lo d e 5 , 6 o 7 m ie m b r o s fu s io n a d o , e l a n i l lo d e h e t e r o a r i lo d e 5 o 6 m ie m b r o s f u s io n a d o y e l a n i l lo d e c ic lo a lq u i lo C3-6 f u s io n a d o e s tá n o p c io n a lm e n te s u s t i t u id o s c o n 1 , 2 o 3 s u s t i t u y e n te s R b s e le c c io n a d o s in d e p e n d ie n t e m e n te ;

R 9 e s h a lo , a lq u i lo C1-6, a lq u e n i lo C2-6, a lq u in i lo C2-6, h a lo a lq u i lo C1-6, h a lo a lc o x i C1-6, C N , N O 2 o N H 2 , d o n d e e l a lq u i lo C1-6, a lq u e n i lo C2-6, C 2 a lq u in i lo - 6 , h a lo a lq u i lo C1-6 y h a lo a lc o x i C1-6 d e R 9 e s tá n o p c io n a lm e n te s u s t i t u id o s c o n 1 , 2 o 3 s u s t i t u y e n te s R b; c a d a R a s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n t e m e n te d e

H , a lq u i lo C1-6, h a lo a lq u i lo C1-6, a lq u e n i lo C2-6 y a lq u in i lo C2-6;

c a d a s u s t i t u y e n te R b s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n t e m e n te d e h a lo , a lq u i lo C1-6, h a lo a lq u i lo C1-6, h a lo a lc o x i

C1-6, C N , O H , N H 2 , N O 2 , O R c, S R c, C ( O ) R c, C ( O ) N R cR c, C ( O ) O R c, N H R c, N R cR c y N R cC ( e l a lq u i lo C1-6, e l h a lo a lq u i lo C1-6 y e l h a lo a lc o x i C1-6 d e R b e s tá n o p c io n a lm e n te s u s t i t u id o s c a d a u n o c o n 1 -3 s u s t i t u y e n te s R d s e le c c io n a d o s in d e p e n d ie n t e m e n te ;

c a d a R c s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n t e m e n te d e H , a lq u i lo C1-6, h a lo a lq u i lo C1-6, a lq u e n i lo C2-6 y a lq u in i lo

C2-6; c a d a R d s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n t e m e n te d e a lq u i lo C1-6, h a lo a lq u i lo C1-6, h a lo , C N , N H 2 , O R e,

S R e, C ( O ) R e, C ( O ) N R eR e, C ( O ) O R e, N H R e, N R eR e y N R e C ( M in e r a l ; c a d a R e s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n t e m e n te d e H , a lq u i lo C1-6, h a lo a lq u i lo C1-6, a lq u e n i lo C2-6 y a lq u in i lo C2-6;

e s u n e n la c e s e n c i l lo o u n e n la c e d o b le p a r a m a n t e n e r e l a n i l lo A s ie n d o a r o m á t ic o ; y e l s u b ín d ic e n e s u n n ú m e r o e n te r o d e 1 o 2 ; o

c ) c a d a u n o d e R 1, R 2 y R 3 s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n t e m e n te d e H , a lq u i lo C1-4, a lq u e n i lo C2-4, a lq u in i lo C2-4, h a lo , C N , O H , a lc o x i C1-4, h a lo a lq u i lo C1-4 y h a lo a lc o x i ;

R 4 , R 5 , R 6 , R 7 y R 8 s e s e le c c io n a n c a d a u n o in d e p e n d ie n t e m e n te d e H , h a lo , a lq u i lo C1-6, a lq u e n i lo C2-6, a lq u in i lo C2-6, h a lo a lq u i lo C1-6, h a lo a lc o x i C1-6, C N , N O 2 , O R a y C ( O ) O R a, e n e l q u e e l a lq u i lo C1-6, e l a lq u e n i lo C2-6 y e l a lq u in i lo C2-6 d e R 4 , R 5 , R 6, R 7 y R 8 e s tá n o p c io n a lm e n te s u s t i t u id o s c o n 1 o 2 s u s t i t u y e n te s R b;

o d o s s u s t i t u y e n te s R 8 a d y a c e n te s e n e l a n i l lo C y , t o m a d o s ju n t o c o n lo s á to m o s a lo s q u e e s tá n u n id o s , fo r m a n u n a n i l lo h e t e r o c ic lo a lq u i lo f u s io n a d o d e 5 , 6 o 7 m ie m b r o s , o u n a n i l lo h e t e r o a r i lo fu s io n a d o d e

5 o 6 m ie m b r o s , e n e l q u e e l a n i l lo d e h e t e r o c ic lo a lq u i lo f u s io n a d o d e 5 , 6 o 7 m ie m b r o s y a n i l lo d e h e t e r o a r i lo fu s io n a d o d e 5 o 6 m ie m b r o s t ie n e n c a d a u n o d e 1 a 4 h e t e r o á to m o s c o m o m ie m b r o s d e l a n i l lo s e le c c io n a d o s e n t r e N , O y S y e n e l q u e e l a n i l lo fu s io n a d o d e 5 , 6 o 7 e l a n i l lo d e h e t e r o c ic lo a lq u i lo d e m ie m b r o s y e l a n i l lo d e h e t e r o a r i lo c o n d e n s a d o d e 5 o 6 m ie m b r o s e s tá n c a d a u n o o p c io n a lm e n te s u s t i t u id o s c o n 1 o 2 s u s t i t u y e n te s R b s e le c c io n a d o s in d e p e n d ie n t e m e n te ; R 9 e s h a lo , a lq u i lo C1-6 o C N ;

c a d a R a s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n t e m e n te d e H , a lq u i lo C1-6, h a lo a lq u i lo C1-6, a lq u e n i lo C2-6 y a lq u in i lo

C2-6; c a d a s u s t i t u y e n te R b s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n t e m e n te d e h a lo , a lq u i lo C1-6, h a lo a lq u i lo C1-6, h a lo a lc o x i C1-6, C N , O H , N H 2 , O R c, C ( O ) R c, C ( O ) N R cR c y C ( O ) O R c;

C2-6;

e s u n e n la c e s e n c i l lo o u n e n la c e d o b le p a r a m a n t e n e r e l a n i l lo A s ie n d o a r o m á t ic o ; y e l s u b ín d ic e n e s u n n ú m e r o e n te r o d e 1 o 2 .

12 . E l c o m p u e s to d e la r e iv in d ic a c ió n 1 , o u n a d e s u s s a le s fa r m a c é u t ic a m e n te a c e p ta b le s , d o n d e e l c o m p u e s to s e s e le c c io n a d e :

N - [2 - c ia n o - 3 - ( 2 ,3 - d ih id r o - 1 ,4 - b e n z o d io x in - 6 - i l ) f e n i l ] - 4 ,5 ,6 ,7 - t e t r a h id r o [ 1 ,3 ] t ia z o lo [5 ,4 - c ]p i r id in - 2 - c a r b o x a m id a ;

N - ( 2 - c ia n o b i f e n i l - 3 - i l ) - 4 ,5 ,6 ,7 - t e t r a h id r o [ 1 ,3 ] t ia z o lo [5 ,4 - c ]p i r id in - 2 - c a r b o x a m id a ;

N - [2 - c ia n o - 3 - ( 1 - m e t i l - 1 H - in d a z o l- 4 - i l ) f e n i l ] - 4 ,5 ,6 ,7 - t e t r a h id r o [ 1 ,3 ] t ia z o lo [5 ,4 - c ]p i r id in a - 2 - c a r b o x a m id a ;

N - ( 2 - c ia n o - 2 ' - f l u o r o b i fe n i l - 3 - i l ) - 4 ,5 ,6 ,7 - t e t r a h id r o [ 1 ,3 ] t ia z o lo [ 5 ,4 - c ]p i r id in - 2 - c a r b o x a m id a ;

c u tá n e o o in t r a o c u la r , c á n c e r d e ú te r o , c á n c e r d e o v a r io , c á n c e r d e r e c to , c á n c e r d e la r e g ió n a n a l, c á n c e r d e e s tó m a g o , c á n c e r t e s t ic u la r , c a r c in o m a d e la s t r o m p a s d e F a lo p io , c a r c in o m a d e e n d o m e t r io , c a r c in o m a d e c u e l lo u te r in o , c a r c in o m a d e v a g in a , c a r c in o m a d e v u lv a , l in fo m a n o H o d g k in , c á n c e r d e l e s ó fa g o , c á n c e r d e l in te s t in o d e lg a d o , c á n c e r d e l s is t e m a e n d o c r in o , c á n c e r d e la g lá n d u la t i r o id e s , c á n c e r d e la g lá n d u la p a r a t i r o id e s , c á n c e r d e la g lá n d u la s u p r a r r e n a l , s a r c o m a d e te j id o b la n d o , c á n c e r d e u r e t r a , c á n c e r d e p e n e , c r ó n ic o o le u c e m ia s a g u d a s , t u m o r e s s ó l id o s d e la in fa n c ia , l in f o m a l in fo c í t ic o , c á n c e r d e v e j ig a , c a r c in o m a d e la p e lv is re n a l, n e o p la s ia d e l s is t e m a n e r v io s o c e n t r a l ( S N C ) , l in fo m a p r im a r io d e l s is t e m a n e r v io s o c e n t r a l ( S N C ) , a n g io g é n e s is tu m o r a l , e je e s p in a l tu m o r , g l io m a d e t r o n c o e n c e fá l ic o , a d e n o m a h ip o f is a r io , s a r c o m a d e K a p o s i , c á n c e r e p id e r m o id e , c á n c e r d e c é lu la s e s c a m o s a s , l in fo m a d e c é lu la s T , c á n c e r e s in d u c id o s p o r e l m e d io a m b ie n te , in c lu id o s lo s in d u c id o s p o r a m ia n to , m e la n o m a , m e la n o m a m a l ig n o m e ta s tá s ic o , c á n c e r r e n a l, c a r c in o m a d e c é lu la s c la r a s , c á n c e r d e p r ó s ta ta , h o r m o n a s a d e n o c a r c in o m a d e p r ó s t a ta r e f r a c ta r io , c á n c e r d e m a m a , c á n c e r d e c o lo n , c á n c e r d e p u lm ó n , c á n c e r d e p u lm ó n d e c é lu la s n o p e q u e ñ a s , t u m o r e s s ó l id o s , c á n c e r d e e n d o m e t r io , c á n c e r h e p á t ic o , c á n c e r d e p á n c r e a s , c á n c e r g á s t r ic o , c á n c e r d e t i r o id e s , g l io b la s to m a , s a r c o m a , c á n c e r e s h e m a to ló g ic o s , l in fo m a , le u c e m ia a g u d a le u c e m ia l in f o b lá s t ic a ( L L A ) , le u c e m ia m ie ló g e n a a g u d a ( L M A ) , le u c e m ia l in f o c í t ic a c r ó n ic a ( L L C ) , le u c e m ia m ie ló g e n a c r ó n ic a ( L M C ) , l in fo m a d i fu s o d e c é lu la s B g r a n d e s ( D L B C L ) , l in fo m a d e c é lu la s d e l m a n to , l in fo m a n o H o d g k in , l in f o m a n o H o d g k in e n r e c a íd a o r e f r a c ta r io ( L N H ) , l in fo m a fo l i c u la r r e c u r r e n te , l in fo m a d e H o d g k in y m ie lo m a m ú lt ip le ; o

( b ) e l c á n c e r e s u n c á n c e r m e ta s tá s ic o q u e e x p r e s a P D - L 1 ; o

( c ) e l c á n c e r e s c á n c e r d e p u lm ó n ; o

( d ) e l c á n c e r e s c á n c e r d e p u lm ó n d e c é lu la s n o p e q u e ñ a s ; o

( e ) e l c á n c e r e s c á n c e r d e r iñ ó n ; o

( f ) e l c á n c e r e s c á n c e r h e p á t ic o ; o ( g ) e l c á n c e r e s m e la n o m a ; o

( h ) e l c á n c e r e s c á n c e r d e v e j ig a o

( i) e l c á n c e r e s c á n c e r d e u r e t r a ; o

( j) e l c á n c e r e s c á n c e r re n a l; o

( k ) e l c á n c e r e s u n c a r c in o m a d e c é lu la s r e n a le s d e c é lu la s c la r a s .

18 . U n c o m p u e s to d e c u a lq u ie r a d e la s r e iv in d ic a c io n e s 1 - 11 , o u n a s a l fa r m a c é u t ic a m e n te a c e p t a b le o u n e s te r e o is ó m e r o d e l m is m o ; u n c o m p u e s to d e la r e iv in d ic a c ió n 12 , o u n a d e s u s s a le s f a r m a c é u t ic a m e n te a c e p ta b le s ; o u n a c o m p o s ic ió n d e la r e iv in d ic a c ió n 13 , p a r a u s a r e n u n m é to d o p a r a p o te n c ia r , e s t im u la r y /o a u m e n ta r la r e s p u e s ta in m u n ita r ia e n u n p a c ie n te .