ES2916707T3 - Nuevo compuesto y composición para prevenir, mejorar o tratar la fibrosis o la esteatohepatitis no alcohólica, que comprenden el mismo como principio activo - Google Patents
Nuevo compuesto y composición para prevenir, mejorar o tratar la fibrosis o la esteatohepatitis no alcohólica, que comprenden el mismo como principio activo Download PDFInfo
- Publication number
- ES2916707T3 ES2916707T3 ES18907489T ES18907489T ES2916707T3 ES 2916707 T3 ES2916707 T3 ES 2916707T3 ES 18907489 T ES18907489 T ES 18907489T ES 18907489 T ES18907489 T ES 18907489T ES 2916707 T3 ES2916707 T3 ES 2916707T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- compound
- fibrosis
- present
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 211
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 title claims description 76
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 title claims description 76
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 45
- 206010053219 non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 title claims description 33
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 title claims description 32
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 title claims description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 35
- -1 acetoxy, carboxy, benzoyloxy Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 12
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000006704 (C5-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 claims abstract description 4
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 16
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims description 13
- 201000009794 Idiopathic Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 claims description 11
- 208000036971 interstitial lung disease 2 Diseases 0.000 claims description 11
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 206010028537 myelofibrosis Diseases 0.000 claims description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 5
- 206010019668 Hepatic fibrosis Diseases 0.000 claims description 4
- 201000002793 renal fibrosis Diseases 0.000 claims description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 abstract 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 58
- 238000000034 method Methods 0.000 description 33
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 32
- ISWRGOKTTBVCFA-UHFFFAOYSA-N pirfenidone Chemical compound C1=C(C)C=CC(=O)N1C1=CC=CC=C1 ISWRGOKTTBVCFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 229960003073 pirfenidone Drugs 0.000 description 32
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 31
- 230000007705 epithelial mesenchymal transition Effects 0.000 description 30
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 29
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 27
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 23
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 23
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 21
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 17
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 16
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 16
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 16
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 16
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 16
- RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N telmisartan Chemical compound CCCC1=NC2=C(C)C=C(C=3N(C4=CC=CC=C4N=3)C)C=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(O)=O RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 15
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 15
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 15
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 15
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 13
- 230000008569 process Effects 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 11
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 11
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 11
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 11
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 11
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 9
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 9
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 9
- 239000005537 C09CA07 - Telmisartan Substances 0.000 description 8
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 8
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 8
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 8
- 210000000651 myofibroblast Anatomy 0.000 description 8
- ZXERDUOLZKYMJM-ZWECCWDJSA-N obeticholic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)CCC(O)=O)CC[C@H]21 ZXERDUOLZKYMJM-ZWECCWDJSA-N 0.000 description 8
- 229960001601 obeticholic acid Drugs 0.000 description 8
- 229960005187 telmisartan Drugs 0.000 description 8
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 7
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 7
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 6
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 6
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZZUZPOZLCYYQTE-UHFFFAOYSA-N 1-(3,6-dihydroxy-2-methoxy-4-phenylmethoxyphenyl)ethanone Chemical compound OC1=C(C(C)=O)C(OC)=C(O)C(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 ZZUZPOZLCYYQTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DHPZTYWSWZIJME-UHFFFAOYSA-N 1-(6-hydroxy-2,3-dimethoxy-4-phenylmethoxyphenyl)ethanone Chemical compound C1=C(O)C(C(C)=O)=C(OC)C(OC)=C1OCC1=CC=CC=C1 DHPZTYWSWZIJME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OWDXWBFQBWSWOB-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-6,7-dimethoxy-5-phenylmethoxychromen-4-one Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC1=C2C(C=C(OC2=CC(=C1OC)OC)C1=CC(=C(C=C1)OC)OC)=O OWDXWBFQBWSWOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WSNKEJIFARPOSQ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-N-(1-benzothiophen-2-ylmethyl)benzamide Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(C(=O)NCC2=CC3=C(S2)C=CC=C3)C=CC=1 WSNKEJIFARPOSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000237858 Gastropoda Species 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 102000013127 Vimentin Human genes 0.000 description 5
- 108010065472 Vimentin Proteins 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 238000007490 hematoxylin and eosin (H&E) staining Methods 0.000 description 5
- 210000004024 hepatic stellate cell Anatomy 0.000 description 5
- 210000002901 mesenchymal stem cell Anatomy 0.000 description 5
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 210000005048 vimentin Anatomy 0.000 description 5
- NJDVBJMBOIOEKH-ZRDIBKRKSA-N (E)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-1-(6-hydroxy-2,3-dimethoxy-4-phenylmethoxyphenyl)prop-2-en-1-one Chemical compound COc1ccc(\C=C\C(=O)c2c(O)cc(OCc3ccccc3)c(OC)c2OC)cc1OC NJDVBJMBOIOEKH-ZRDIBKRKSA-N 0.000 description 4
- HIYMWHBMOOSAEF-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-2-phenyl-7-phenylmethoxychromen-4-one Chemical compound C=1C=2OC(C=3C=CC=CC=3)=CC(=O)C=2C(O)=CC=1OCC1=CC=CC=C1 HIYMWHBMOOSAEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GOTINPUMXAEBIX-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-phenyl-7-phenylmethoxychromen-4-one Chemical compound C=1C=2OC(C=3C=CC=CC=3)=CC(=O)C=2C(OC)=CC=1OCC1=CC=CC=C1 GOTINPUMXAEBIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QZNYGJAJWILZLF-UHFFFAOYSA-N 7-Hydroxy-3',4',5,6-tetramethoxyflavone Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC(=O)C2=C(OC)C(OC)=C(O)C=C2O1 QZNYGJAJWILZLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 4
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 4
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 4
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 4
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 4
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 4
- DRRWBCNQOKKKOL-UHFFFAOYSA-N eupatilin Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC(=O)C2=C(O)C(OC)=C(O)C=C2O1 DRRWBCNQOKKKOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 4
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000013424 sirius red staining Methods 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 3
- YVPCAMMHRRDWFI-UHFFFAOYSA-N 1-(2-hydroxy-6-methoxy-4-phenylmethoxyphenyl)ethanone Chemical compound OC1=C(C(C)=O)C(OC)=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 YVPCAMMHRRDWFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 3
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 3
- 208000010507 Adenocarcinoma of Lung Diseases 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QOLZDEMWVAPPHO-UHFFFAOYSA-N COC=1C=C(C=CC=1OC)C=1OC2=CC(=C(C(=C2C(C=1)=O)O)OC)OCCN1CC(NCC1)=O Chemical compound COC=1C=C(C=CC=1OC)C=1OC2=CC(=C(C(=C2C(C=1)=O)O)OC)OCCN1CC(NCC1)=O QOLZDEMWVAPPHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 3
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 3
- 210000001853 liver microsome Anatomy 0.000 description 3
- 201000005249 lung adenocarcinoma Diseases 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N pentaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCO JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 3
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 3
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 3
- METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N (R)-atenolol Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- AIGUABZXFIFRLK-UHFFFAOYSA-N 7-(2-bromoethoxy)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-6-methoxychromen-4-one Chemical compound BrCCOC1=C(C(=C2C(C=C(OC2=C1)C1=CC(=C(C=C1)OC)OC)=O)O)OC AIGUABZXFIFRLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010000543 Cytochrome P-450 CYP2C9 Proteins 0.000 description 2
- 108010001237 Cytochrome P-450 CYP2D6 Proteins 0.000 description 2
- 108010081668 Cytochrome P-450 CYP3A Proteins 0.000 description 2
- 102100029358 Cytochrome P450 2C9 Human genes 0.000 description 2
- 102100021704 Cytochrome P450 2D6 Human genes 0.000 description 2
- 102100039205 Cytochrome P450 3A4 Human genes 0.000 description 2
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 2
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 2
- 206010019708 Hepatic steatosis Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 2
- 229960002274 atenolol Drugs 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 2
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N diethylstilbestrol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(\CC)C1=CC=C(O)C=C1 RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N 0.000 description 2
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 2
- 231100000334 hepatotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003082 hepatotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 238000013425 morphometry Methods 0.000 description 2
- 235000012149 noodles Nutrition 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 description 2
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- QWCJHSGMANYXCW-UHFFFAOYSA-N sulfaphenazole Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=NN1C1=CC=CC=C1 QWCJHSGMANYXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004818 sulfaphenazole Drugs 0.000 description 2
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 2
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 2
- WJUFSDZVCOTFON-UHFFFAOYSA-N veratraldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1OC WJUFSDZVCOTFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 description 1
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLFOFVZAKJUQFL-UHFFFAOYSA-N 7-(2-bromoethoxy)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-6-methoxychromen-4-one Chemical compound BrCCOC1=C(C(=C2C(C(=COC2=C1)C1=CC(=C(C=C1)OC)OC)=O)O)OC XLFOFVZAKJUQFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGINCPLSRVDWNT-UHFFFAOYSA-N Acrolein Chemical compound C=CC=O HGINCPLSRVDWNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 238000011740 C57BL/6 mouse Methods 0.000 description 1
- 238000011746 C57BL/6J (JAX™ mouse strain) Methods 0.000 description 1
- 102000000905 Cadherin Human genes 0.000 description 1
- 108050007957 Cadherin Proteins 0.000 description 1
- 240000004160 Capsicum annuum Species 0.000 description 1
- 235000008534 Capsicum annuum var annuum Nutrition 0.000 description 1
- 235000007862 Capsicum baccatum Nutrition 0.000 description 1
- 238000000116 DAPI staining Methods 0.000 description 1
- 208000004930 Fatty Liver Diseases 0.000 description 1
- 206010019851 Hepatotoxicity Diseases 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010023421 Kidney fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 239000002144 L01XE18 - Ruxolitinib Substances 0.000 description 1
- 206010025282 Lymphoedema Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium on carbon Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000604 Polyethylene Glycol 200 Polymers 0.000 description 1
- 101150047834 SNAI2 gene Proteins 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000009618 Transforming Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010009583 Transforming Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- WGCOQYDRMPFAMN-ZDUSSCGKSA-N [(3S)-3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxypiperidin-1-yl]-pyrimidin-5-ylmethanone Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)O[C@@H]1CN(CCC1)C(=O)C=1C=NC=NC=1 WGCOQYDRMPFAMN-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 235000013527 bean curd Nutrition 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 210000003123 bronchiole Anatomy 0.000 description 1
- 229940045348 brown mixture Drugs 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000001728 capsicum frutescens Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- RTIXKCRFFJGDFG-UHFFFAOYSA-N chrysin Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=CC=C1 RTIXKCRFFJGDFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 235000013409 condiments Nutrition 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 235000015140 cultured milk Nutrition 0.000 description 1
- 210000004292 cytoskeleton Anatomy 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 235000019985 fermented beverage Nutrition 0.000 description 1
- 235000021105 fermented cheese Nutrition 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000013332 fish product Nutrition 0.000 description 1
- 235000013376 functional food Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007686 hepatotoxicity Effects 0.000 description 1
- 235000009200 high fat diet Nutrition 0.000 description 1
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 1
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 1
- 238000003125 immunofluorescent labeling Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000000160 inhibitory effect on fibrosis Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 description 1
- 235000021109 kimchi Nutrition 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 208000002502 lymphedema Diseases 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 1
- XZXHXSATPCNXJR-ZIADKAODSA-N nintedanib Chemical compound O=C1NC2=CC(C(=O)OC)=CC=C2\C1=C(C=1C=CC=CC=1)\NC(C=C1)=CC=C1N(C)C(=O)CN1CCN(C)CC1 XZXHXSATPCNXJR-ZIADKAODSA-N 0.000 description 1
- 229960004378 nintedanib Drugs 0.000 description 1
- 238000012758 nuclear staining Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- IWELDVXSEVIIGI-UHFFFAOYSA-N piperazin-2-one Chemical compound O=C1CNCCN1 IWELDVXSEVIIGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002492 poly(sulfone) Polymers 0.000 description 1
- 235000021395 porridge Nutrition 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- USHAGKDGDHPEEY-UHFFFAOYSA-L potassium persulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O USHAGKDGDHPEEY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 235000020991 processed meat Nutrition 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- LFULEKSKNZEWOE-UHFFFAOYSA-N propanil Chemical compound CCC(=O)NC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 LFULEKSKNZEWOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 1
- 230000008672 reprogramming Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- HFNKQEVNSGCOJV-OAHLLOKOSA-N ruxolitinib Chemical compound C1([C@@H](CC#N)N2N=CC(=C2)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)CCCC1 HFNKQEVNSGCOJV-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- 229960000215 ruxolitinib Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 235000015067 sauces Nutrition 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000013322 soy milk Nutrition 0.000 description 1
- 235000013555 soy sauce Nutrition 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940073455 tetraethylammonium hydroxide Drugs 0.000 description 1
- LRGJRHZIDJQFCL-UHFFFAOYSA-M tetraethylazanium;hydroxide Chemical compound [OH-].CC[N+](CC)(CC)CC LRGJRHZIDJQFCL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; PREPARATION OR TREATMENT THEREOF
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2200/00—Function of food ingredients
- A23V2200/30—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Mycology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Un compuesto representado por la siguiente Fórmula 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: **(Ver fórmula)** en la que R1 es un alquilo lineal o ramificado C1-5 sustituido o sin sustituir, un cicloalquilo C5-6, un cicloalquilo C5-6 que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre O y N, un arilo C6-12 sustituido o sin sustituir o un heteroarilo C5-6 que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre O y N; R2 es hidrógeno, etilo, acetilo, acetoxi, carboxi, benzoíloxi o 3,4,5-trihidroxibenzoíloxi; y R3 a R5 cada uno de ellos es independientemente hidrógeno, hidroxilo, metilo, metoxi, acetoxi, carboxi o benzoíloxi.
Description
DESCRIPCIÓN
Nuevo compuesto y composición para prevenir, mejorar o tratar la fibrosis o la esteatohepatitis no alcohólica, que comprenden el mismo como principio activo
[Campo técnico]
La presente invención se refiere a un nuevo compuesto y a una composición para la prevención, alivio o tratamiento de la fibrosis o la esteatohepatitis no alcohólica, que contiene el compuesto como principio activo y, de manera más particular, a un nuevo compuesto de fórmula 1, que tiene un efecto excelente en la prevención, alivio o tratamiento de la fibrosis, y a una composición para la prevención, alivio o tratamiento de la fibrosis o la esteatohepatitis no alcohólica, que contiene el compuesto como principio activo.
[Antecedentes de la técnica]
La fibrosis es una enfermedad en la que se forma un exceso de tejido conjuntivo fibroso en un órgano o tejido en un proceso reparador o reactivo. Este tejido conjuntivo fibroso se opone a la formación de tejido fibroso normal. Cuando se forma un exceso de tejido conjuntivo fibroso en un órgano o tejido, el tejido se endurece y se reduce la entrada de fluidos corporales, de manera que su función original in vivo no se puede realizar de manera suficiente. Se sabe que la fibrosis está provocada por una lesión, inflamación, quemaduras, radiación, quimioterapia, linfedema o similares. Los problemas asociados con la fibrosis varían según la ubicación en la que se forma el tejido conjuntivo fibroso y el hígado, los órganos secretores, los pulmones y similares son los principales perjudicados por la fibrosis. Los ejemplos normales de fibrosis incluyen fibrosis pulmonar idiopática (FPI), mielofibrosis, fibrosis hepática y fibrosis renal.
Los agentes terapéuticos actualmente conocidos contra la fibrosis incluyen pirfenidona (un agente terapéutico contra la fibrosis pulmonar idiopática), nintedanib (un agente terapéutico contra la fibrosis pulmonar idiopática), ruxolitinib (un agente terapéutico contra la mielofibrosis) y similares. Sin embargo, existe una necesidad de desarrollar nuevos agentes terapéuticos que sean más eficaces, seguros para el cuerpo humano y fáciles de formular.
Por consiguiente, el presente inventor ha llevado a cabo varios estudios relacionados con la fibrosis con el fin de encontrar un nuevo agente terapéutico contra la fibrosis y ha prestado especial atención a la transición de epitelial a mesenquimatosa (EMT, del inglés "epithelial-mesenchymal transition") (en lo sucesivo denominada "EMT").
La EMT se refiere a un fenómeno en el que las células epiteliales normales se reprograman genéticamente en células mesenquimatosas cuya morfología es probable que cambie, debido a cambios en el citoesqueleto en la etapa intermedia mientras las células normales se transforman en células tumorales. Por lo tanto, pensando que la inhibición de la expresión de proteínas relacionadas con la EMT puede inhibir la metástasis y la proliferación tumoral, muchos investigadores han realizado estudios relacionados con la EMT para desarrollar agentes terapéuticos para tumores. Se conocen varios cientos de reguladores de la EMT, que incluyen Twist, Snail, Slug, E-cadherina, vimentina, collagen11a1 y similares.
Como se ha descrito anteriormente, los estudios de la EMT y los reguladores de la EMT se han realizado principalmente para el cáncer o los tumores. Sin embargo, el presente inventor se ha centrado en la relación entre la EMT y la fibrosis basándose en algunos resultados de investigación existentes y ha esperado que la fibrosis se pueda prevenir y tratar si la EMT se puede regular.
Por consiguiente, centrándose en la relación entre la EMT y la fibrosis, el presente inventor ha realizado estudios para desarrollar una sustancia capaz de prevenir, aliviar o tratar de manera eficaz la fibrosis, y como resultado, ha encontrado que un compuesto representado por la fórmula 1 como se describe en la memoria descriptiva presenta un efecto excelente en la prevención, alivio o tratamiento de la fibrosis mediante la regulación eficaz de la EMT y que la esteatohepatitis no alcohólica también se puede aliviar o tratar de manera eficaz debido a este efecto, completando de este modo la presente invención.
[Divulgación]
[Problema técnico]
Por lo tanto, es un objetivo principal de la presente invención proporcionar un nuevo compuesto que tenga un efecto excelente en la prevención, alivio o tratamiento de la fibrosis.
Otro objetivo de la presente invención es proporcionar una composición para la prevención, alivio o tratamiento de la fibrosis, que contiene el compuesto como principio activo.
Otro objetivo más de la presente invención es proporcionar una composición para el alivio o tratamiento de la esteatohepatitis no alcohólica, que contiene el compuesto como principio activo.
[Solución técnica]
De acuerdo con un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto representado por la siguiente Fórmula 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
en donde R 1 es un alquilo lineal o ramificado C 1 -5 sustituido o sin sustituir, un cicloalquilo C 5 -6 , un cicloalquilo C 5-6 que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre O y N, un arilo C 6-12 sustituido o sin sustituir o un heteroarilo C 5- 6 que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre O y N; R 2 es hidrógeno, etilo, acetilo, acetoxi, carboxi, benzoíloxi o 3,4,5-trihidroxibenzoíloxi; y R 3 a R 5 cada uno de es independientemente hidrógeno, hidroxilo, metilo, metoxi, acetoxi, carboxi o benzoíloxi.
De acuerdo con otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica para la prevención o tratamiento de la fibrosis, que contiene el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como principio activo.
De acuerdo con otro aspecto más, la presente invención proporciona una composición alimenticia para la prevención o alivio de la fibrosis, que contiene el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como principio activo.
De acuerdo con otro aspecto más, la presente invención proporciona una composición farmacéutica para el tratamiento de la esteatohepatitis no alcohólica (ENA), que contiene el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como principio activo.
De acuerdo con aún otro aspecto, la presente invención proporciona una composición alimenticia para el alivio de la esteatohepatitis no alcohólica, que contiene el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como principio activo.
[Efectos ventajosos]
El nuevo compuesto de la presente invención puede regular la activación de la EMT (transición de epitelial a mesenquimatosa) mediante la regulación de manera eficaz de la expresión de Snail y vimentina que son reguladores de la EMT y, por lo tanto, puede prevenir, aliviar o tratar de manera eficaz la fibrosis. Por otra parte, el nuevo compuesto de la presente invención tiene muy buena farmacocinética por lo que se puede absorber rápidamente in vivo incluso después de la administración oral, puede presentar efectos estables in vivo y se puede utilizar de forma segura sin efectos secundarios significativos. Además, el nuevo compuesto de la presente invención puede inhibir de manera eficaz la fibrosis de las células hepáticas y, por lo tanto, también puede aliviar o tratar de manera eficaz la esteatohepatitis no alcohólica.
[Descripción de los dibujos]
En la figura 1 se muestra un compuesto de la presente invención.
En las figuras 2 y 3 se muestra un proceso de síntesis de un compuesto de la presente invención de acuerdo con un ejemplo de la presente invención.
En la figura 4 se muestran los resultados del análisis LCMS-NMR de 7-(benciloxi)-5-hidroxi-2-fenil-4H-cromen-4-ona producida en un proceso de síntesis de un compuesto de la presente invención de acuerdo con un ejemplo de la presente invención.
En la figura 5 se muestran los resultados del análisis LCMS-NMR de 7-(benciloxi)-5-metoxi-2-fenil-4H-cromen-4-ona producida en un proceso de síntesis de un compuesto de la presente invención de acuerdo con un ejemplo de la presente invención.
En la figura 6 se muestran los resultados del análisis LCMS-NMR de 1-(4-(benciloxi)-2-hidroxi-6-metoxifenil)etano-1-ona producida en un proceso de síntesis de un compuesto de la presente invención de acuerdo con un ejemplo de la presente invención.
En la figura 7 se muestran los resultados del análisis LCMS-NMR de 1-(4-(benciloxi)-3,6-dihidroxi-2
metoxifenil)etano-1-ona producida en un proceso de síntesis de un compuesto de la presente invención de acuerdo con un ejemplo de la presente invención.
En la figura 8 se muestran los resultados del análisis LCMS-NMR de 1-(4-(benciloxi)-6-hidroxi-2,3-dimetoxifenil)etano-1-ona producida en un proceso de síntesis de un compuesto de la presente invención de acuerdo con un ejemplo de la presente invención.
En la figura 9 se muestran los resultados del análisis LCMS-NMR de (E)-1-(4-(benciloxi)-6-hidroxi-2,3-dimetoxifenil)-3-(3,4-dimetoxifenil)prop-2-en-1-una producida en un proceso de síntesis de un compuesto de la presente invención de acuerdo con un ejemplo de la presente invención.
En la figura 10 se muestran los resultados del análisis LCMS-NMR de 5-(benciloxi)-2-(3,4-dimetoxifenil)-6,7-dimetoxi-4H-cromen-4-ona producida en un proceso de síntesis de un compuesto de la presente invención de acuerdo con un ejemplo de la presente invención.
En la figura 11 se muestran los resultados del análisis LCMS-NMR de 2-(3,4-dimetoxifenil)-7-hidroxi-5,6-dimetoxi-4H-cromen-4-ona producida en un proceso de síntesis de un compuesto de la presente invención de acuerdo con un ejemplo de la presente invención.
En la figura 12 se muestran los resultados del análisis LCMS-NMR de 2-(3,4-dimetoxifenil)-5,7-dihidroxi-6-metoxi-4H-cromen-4-ona producida en un proceso de síntesis de un compuesto de la presente invención de acuerdo con un ejemplo de la presente invención.
En la figura 13 se muestran los resultados del análisis LCMS-NMR de 7-(2-bromoetoxi)-2-(3,4-dimetoxifenil-5-hidroxi-6-metoxi-4H-cromen-4-ona producida en un proceso de síntesis de un compuesto de la presente invención de acuerdo con un ejemplo de la presente invención.
En la figura 14 se muestran los resultados del análisis LCMS-NMR de 4-(2-((2-(3,4-dimetoxifenil)-5-hidroxi-6-metoxi-4-oxo-4H-cromen-7-il)oxi)etil)piperazin-2-ona (un compuesto de fórmula 2) producida en un proceso de síntesis de un compuesto de la presente invención de acuerdo con un ejemplo de la presente invención.
En la figura 15 se muestra el efecto inhibidor de un compuesto de la presente invención contra la fibrosis de las células ONGHEPA1 que son células madre mesenquimatosas (MSC, del inglés "mesenchymal stem cells") procedentes de células estrelladas hepáticas (HSC, del inglés "hepatic stellate cells").
En la figura 16 se muestra el efecto inhibidor de un compuesto de la presente invención contra la expresión de la a-actina de músculo liso (a-SMA, del inglés "a-smooth muscle actin") que es un marcador representativo de la EMT (transición de epitelial a mesenquimatosa) en la fibrosis de células ONGHEPA1.
En la figura 17 se muestra el efecto inhibidor de un compuesto de la presente invención contra la fibrosis de fibroblastos pulmonares humanos enfermos (DHLF, del inglés "diseased human lung fibroblasts") aislados de pacientes con fibrosis pulmonar.
En la figura 18 se muestra el efecto inhibidor de un compuesto de la presente invención contra la fibrosis de la estirpe celular A549 que es una estirpe celular de adenocarcinoma de pulmón humano.
En la figura 19 se muestra el efecto inhibidor de un compuesto de la presente invención contra la expresión de Snail y vimentina que son marcadores representativos de la EMT en la estirpe celular A549.
En la figura 20 se muestran los resultados de evaluar la estabilidad metabólica de un compuesto de la presente invención para microsomas hepáticos.
En la figura 21 se muestran los resultados de evaluar la farmacocinética de un compuesto de la presente invención después de la administración oral.
En las figuras 22 a 24 se muestran los resultados del examen de los efectos de compuestos de comparación para un compuesto de la presente invención en la fibrosis celular.
En la figura 25 se muestran los resultados de comparar la farmacocinética de un compuesto de la presente invención después de la formulación.
La figura 26 es un gráfico que muestra el cambio en el peso corporal de modelos animales fibróticos mediante la administración de un compuesto de la presente invención o un compuesto de control (pirfenidona). Simulado, un modelo animal normal; Control de vehículo, un modelo animal fibrótico no tratado con compuesto al que se administró por vía oral solo HPCD (hidroxipropil-p-ciclodextrina) al 30 %; Pirfenidona 100 mpk p.o. (HPCD al 30 %), un modelo animal fibrótico al que se administró por vía oral pirfenidona, disuelto en HPCD al 30 %, a 100 mpk; Compuesto 1 de 10 a 100 mpk p.o., modelos animales fibróticos a los que se administró por vía oral un compuesto de la presente invención, disuelto en HPCD al 30 %, de 10 a 100 mpk.
La figura 27 es un gráfico que muestra el cambio en el peso del pulmón derecho de modelos animales fibróticos mediante la administración de un compuesto de la presente invención o un compuesto de control (pirfenidona). Simulado, un modelo animal normal; Control de vehículo, un modelo animal fibrótico no tratado con compuesto al que se administró por vía oral solo HPCD (hidroxipropil-p-ciclodextrina) al 30 %; Pirfenidona 100 mpk p.o. (HPCD al 30 %), un modelo animal fibrótico al que se administró por vía oral pirfenidona, disuelto en HPCD al 30 %, a 100 mpk; Compuesto 1 de 10 a 100 mpk p.o., modelos animales fibróticos a los que se administró por vía oral un compuesto de la presente invención, disuelto en HPCD al 30 %, de 10 a 100 mpk.
La figura 28 es un gráfico que muestra el cambio en la cantidad de hidroxiprolina en el pulmón derecho de modelos animales fibróticos mediante la administración de un compuesto de la presente invención o un compuesto de control (pirfenidona). Simulado, un modelo animal normal; Control de vehículo, un modelo animal fibrótico no tratado con compuesto al que se administró por vía oral solo HPCD (hidroxipropil-p-ciclodextrina) al 30 %; Pirfenidona 100 mpk p.o. (HPCD al 30 %), un modelo animal fibrótico al que se administró por vía oral pirfenidona, disuelto en HPCD al 30 %, a 100 mpk; Compuesto 1 de 10 a 100 mpk p.o., modelos animales fibróticos a los que se administró por vía oral un compuesto de la presente invención, disuelto en HPCD al 30 %, de 10 a 100 mpk. La figura 29 es un gráfico que muestra el cambio en la cantidad de colágeno en el pulmón derecho de modelos
animales fibróticos mediante la administración de un compuesto de la presente invención o un compuesto de control (pirfenidona). Simulado, un modelo animal normal; Control de vehículo, un modelo animal fibrótico no tratado con compuesto al que se administró por vía oral solo HPCD (hidroxipropil-p-ciclodextrina) al 30 %; Pirfenidona 100 mpk p.o. (HPCD al 30 %), un modelo animal fibrótico al que se administró por vía oral pirfenidona, disuelto en HPCD al 30 %, a 100 mpk; Compuesto 1 de 10 a 100 mpk p.o., modelos animales fibróticos a los que se administró por vía oral un compuesto de la presente invención, disuelto en HPCD al 30 %, de 10 a 100 mpk. En la figura 30 se muestran los resultados de realizar una morfometría del colágeno histopatológica de los tejidos del pulmón izquierdo de modelos animales fibróticos a los que se administró un compuesto de la presente invención o un compuesto de control (pirfenidona). Simulado, un modelo animal normal; Control de vehículo, un modelo animal fibrótico no tratado con compuesto al que se administró por vía oral solo HPCD (hidroxipropil-p-ciclodextrina) al 30 %; Pirfenidona 100 mpk p.o. (HPCD al 30 %), un modelo animal fibrótico al que se administró por vía oral pirfenidona, disuelto en HPCD al 30 %, a 100 mpk; Compuesto 1 de 10 a 100 mpk p.o., modelos animales fibróticos a los que se administró por vía oral un compuesto de la presente invención, disuelto en HPCD al 30 %, de 10 a 100 mpk.
En la figura 31 se muestran los resultados del examen de la concentración de un compuesto presente en el plasma de modelos animales fibróticos a los que se administró un compuesto de la presente invención o un compuesto de control (pirfenidona). Pirfenidona 100 mpk p.o. (HPCD al 30 %), un modelo animal fibrótico al que se administró por vía oral pirfenidona, disuelto en HPCD al 30 %, a 100 mpk; Compuesto 1 de 10 a 100 mpk p.o., modelos animales fibróticos a los que se administró por vía oral un compuesto de la presente invención, disuelto en HPCD al 30 %, de 10 a 100 mpk.
En la figura 32 se muestran los resultados del examen de la concentración de un compuesto presente en los pulmones derechos de modelos animales fibróticos a los que se administró un compuesto de la presente invención o un compuesto de control (pirfenidona). Pirfenidona 100 mpk p.o. (HPCD al 30 %), un modelo animal fibrótico al que se administró por vía oral pirfenidona, disuelto en HPCD al 30 %, a 100 mpk; Compuesto 1 de 10 a 100 mpk p.o., modelos animales fibróticos a los que se administró por vía oral un compuesto de la presente invención, disuelto en HPCD al 30 %, de 10 a 100 mpk.
En las figuras 33 a 38 se muestran los resultados de la tinción con H&E y rojo Sirio de los tejidos del pulmón izquierdo de modelos animales experimentales. Simulado, un modelo animal normal; Control de vehículo, un modelo animal fibrótico no tratado con compuesto al que se administró por vía oral solo HPCD (hidroxipropil-pciclodextrina) al 30 %; Pirfenidona 100 mpk p.o. (HPCD al 30 %), un modelo animal fibrótico al que se administró por vía oral pirfenidona, disuelto en HPCd al 30 %, a 100 mpk; Compuesto 1 de 10 a 100 mpk p.o., modelos animales fibróticos a los que se administró por vía oral un compuesto de la presente invención, disuelto en HPCD al 30 %, de 10 a 100 mpk; *, espacio alveolar; flecha negra, tabique alveolar; #, bronquiolo; punta de flecha blanca, área con fibrosis prominente; flecha blanca, zona invadida por células inflamatorias.
En las figuras 39 a 41 se muestran los resultados de la tinción con H&E de los tejidos hepáticos de modelos animales experimentales. Simulado, un modelo animal normal; Control de vehículo, un modelo animal fibrótico no tratado con compuesto al que se administró por vía oral solo HPCD (hidroxipropil-p-ciclodextrina) al 30 %; Pirfenidona 100 mpk p.o. (HPCD al 30 %), un modelo animal fibrótico al que se administró por vía oral pirfenidona, disuelto en HPCD al 30 %, a 100 mpk; Compuesto 1 de 10 a 100 mpk p.o., modelos animales fibróticos a los que se administró por vía oral un compuesto de la presente invención, disuelto en HPCD al 30 %, de 10 a 100 mpk; VC, vena central; flecha negra, área de necrosis desarrollada.
En la figura 42 se muestran los resultados de la tinción con H&E de los tejidos hepáticos de modelos animales con esteatohepatitis no alcohólica a los que se les administró un compuesto de la presente invención o un compuesto de control (telmisartán u OCA), y también se muestra la morfología de los hígados. Control de vehículo, un modelo animal con esteatohepatitis no alcohólica no tratado con compuesto al que se administró por vía oral solo solución acuosa de CMC al 0,5 % Tween-80 al 1 %; Compuesto 1 de 50 a 100 mpk, un modelo animal con esteatohepatitis no alcohólica al que se administró por vía oral un compuesto de la presente invención, disuelto en una solución acuosa de CMC al 0,5 % Tween-80 al 1 %, de 50 a 100 mpk; Telmisartán 30 mpk, un modelo animal con esteatohepatitis no alcohólica al que se administró por vía oral telmisartán, disuelto en una solución acuosa de CMC al 0,5 % Tween-80 al 1 %, a 30 mpk; 50 mpk de OCA, un modelo animal con esteatohepatitis no alcohólica al que se administró por vía oral OCA, disuelto en una solución acuosa de CMC al 0,5 % Tween-80 al 1 %, a 30 mpk.
En la figura 43 se muestran los resultados del procesamiento estadístico de la puntuación de actividad de la EHNA (esteatosis hepática no alcohólica) mediante la prueba t sobre la base de los grados de inflamación, fibrosis, hepatocitos vacuolados y acumulación de tejido adiposo en los tejidos hepáticos de modelos animales con esteatohepatitis no alcohólica a los que se administró un compuesto de la presente invención o un compuesto de control (telmisartán u OCA). Control de vehículo, un modelo animal con esteatohepatitis no alcohólica no tratado con compuesto al que se administró por vía oral solo solución acuosa de CMC al 0,5 % Tween-80 al 1 %; Compuesto bajo - elevado, modelos animales con esteatohepatitis no alcohólica a los que se administró por vía oral un compuesto de la presente invención, disuelto en una solución acuosa de CMC al 0,5 % Tween-80 al 1 %, de 5 a 100 mpk; Telmisartán, modelos animales con esteatohepatitis no alcohólica a los que se administró por vía oral telmisartán, disuelto en una solución acuosa de CMC al 0,5 % Tween-80 al 1 %, a 30 mpk; OCA, modelos animales con esteatohepatitis no alcohólica a los que se administró por vía oral OCA, disuelto en una solución acuosa de CMC al 0,5 % Tween-80 al 1 %, a 30 mpk.
[Modos de la invención]
La presente invención proporciona un nuevo compuesto representado por la siguiente Fórmula 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
en donde R 1 es un alquilo lineal o ramificado C 1 -5 sustituido o sin sustituir, un cicloalquilo C 5 -6 , un cicloalquilo C 5-6 que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre O y N, un arilo C 6-12 sustituido o sin sustituir o un heteroarilo C 5- 6 que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre O y N; R 2 es hidrógeno, etilo, acetilo, acetoxi, carboxi, benzoíloxi o 3,4,5-trihidroxibenzoíloxi; y R 3 a R 5 cada uno de es independientemente hidrógeno, hidroxilo, metilo, metoxi, acetoxi, carboxi o benzoíloxi.
El nuevo compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la presente invención puede prevenir, aliviar o tratar la fibrosis.
El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la presente invención puede inhibir la fibrosis celular mediante la inhibición de la expresión de factores importantes tales como la a-SMA (a- actina de músculo liso), Snail y vimentina, que están implicados en la EMT (transición de epitelial a mesenquimatosa).
Debido a este efecto, el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la presente invención puede prevenir, aliviar o tratar la fibrosis, que es una enfermedad en la que las células de un órgano o tejido se vuelven fibrosas por cualquier causa.
Por otra parte, la esteatohepatitis no alcohólica (ENA) también es una enfermedad en la que se produce fibrosis de las células hepáticas. Por tanto, el nuevo compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la presente invención puede aliviar o tratar esta esteatohepatitis no alcohólica.
En particular, el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la presente invención puede inhibir fuertemente el crecimiento y la fibrosis de células ya programadas para volverse fibrosas y puede restaurar estas células en células normales. Este efecto significa que un estado en el que la fibrosis ha progresado se puede restaurar a un estado normal, lo que respalda que el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la presente invención puede presentar un efecto fuerte en el tratamiento de la fibrosis.
El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la presente invención no se degrada fácilmente mediante los microsomas hepáticos ni se transfiere a otros materiales y, por lo tanto, puede presentar un efecto duradero mientras mantiene su estructura original in vivo. Por otra parte, es ventajoso para la formulación porque la solubilidad del mismo en el n tampón de fosfato que se utiliza normalmente no es baja. Por otra parte, es seguro para el cuerpo humano porque su actividad inhibidora contra CYP450 es baja. Además, tiene una facilidad de administración muy elevada porque se puede absorber rápidamente in vivo incluso después de la administración oral. Para el efecto inhibidor de la fibrosis, la estabilidad in vivo, la seguridad para el cuerpo humano y similares como se describe anteriormente, R 1 en el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la presente invención es preferentemente metilo, etilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo o bencilo. Más preferentemente, R1 es metilo. Además, preferentemente, R 2 es hidrógeno, R 4 es hidroxi o metoxi, y R 3 y R 5 son cada uno independientemente hidrógeno, hidroxi o metoxi. Más preferentemente, el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la presente invención es un compuesto representado por una cualquiera de las siguientes fórmulas 2 a 5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
El compuesto de la presente invención se puede preparar mediante el método que se muestra en los siguientes Esquemas de reacción 1 y 2:
en donde Ri a R5 corresponden a Ri a R5 de Formula 1.
Basándose en el efecto descrito anteriormente, la presente invención proporciona una composición farmacéutica para la prevención o tratamiento de la fibrosis, que contiene el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como principio activo.
En este sentido, la fibrosis es preferentemente una cualquiera seleccionada del grupo que consiste en fibrosis pulmonar idiopática, mielofibrosis, fibrosis hepática y fibrosis renal.
La presente invención también proporciona una composición alimenticia para la prevención o el alivio de la fibrosis, que contiene el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como principio activo.
En este sentido, la fibrosis es preferentemente una cualquiera seleccionada del grupo que consiste en fibrosis pulmonar idiopática, mielofibrosis, fibrosis hepática y fibrosis renal.
La presente invención también proporciona una composición farmacéutica para el tratamiento de la esteatohepatitis no alcohólica (ENA), que contiene el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como principio activo.
La presente invención también proporciona una composición alimenticia para el alivio de la esteatohepatitis no alcohólica (ENA), que contiene el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como principio activo. La composición farmacéutica de la presente invención puede ser una composición que contenga el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la presente invención solo o en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Se cree que la composición farmacéutica de la presente invención puede contener el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la presente invención en una cantidad del 0,0001 al 100 % en peso basada en el peso total de la composición.
Se cree que la composición farmacéutica de la presente invención puede administrarse por vía oral o parenteral en la práctica clínica. Para la administración parenteral, la composición farmacéutica se puede administrar mediante inyección intraperitoneal, inyección intrarrectal, inyección subcutánea, inyección intravenosa, inyección intramuscular, inyección de la duramadre intrauterina, inyección intracerebrovascular o inyección intratorácica, y puede utilizarse como una formulación de fármaco general.
La composición farmacéutica de la presente invención se puede utilizar sola o en combinación con cirugía, radioterapia, hormonoterapia, quimioterapia y otros métodos que emplean reguladores de reacciones biológicas. La dosis diaria del compuesto o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo contenida en la composición farmacéutica de la presente invención puede ser de aproximadamente 0,0001 g a 100 mg/kg/día, preferentemente de 0,001 g a 10 mg/kg/día, sobre la base de la composición, y puede administrarse una o varias veces al día, siendo el intervalo de la misma variable en función del peso del paciente, la edad, el sexo, el estado de salud, la dieta, el momento de administración, el modo de administración, la tasa de excreción y intensidad de la enfermedad.
Para la administración oral o parenteral en la práctica clínica, la composición farmacéutica puede formularse de varias formas mediante el uso de diluyentes o excipientes, que incluyen materiales de relleno, expansores, aglutinantes, agentes humectantes, disgregantes, tensioactivos y similares, que se utilizan generalmente.
En particular, el compuesto de la presente invención se puede absorber rápidamente in vivo incluso después de la administración oral. En vista de la biodisponibilidad y de la estabilidad in vivo, el compuesto de la presente invención se formula preferentemente con NMP (N-metil-2-pirrolidona), PEG400, SOLUTOL HS y agua o se formula con HPCD (hidroxipropil-p-ciclodextrina). En este sentido, la relación de NMP:PEG400:SOLUTOL HS:agua es preferentemente 5-15:10-30:10-30:40-60 (v/v), más preferentemente 8-12:15-25:15-25:45-55 (v/v). Cuando el compuesto de la presente
invención se formula con HPCD, preferentemente se utiliza un método para disolver el compuesto en una solución acuosa de HPCD del 10 al 50 % (p/v). Más preferentemente, se utiliza una solución acuosa de HPCD del 20 al 40 % (p/v).
Cuando el compuesto de la presente invención, formulado con HPCD como se describe anteriormente, se administra por vía oral con el fin de prevenir, aliviar o tratar la fibrosis, puede administrarse preferentemente a una dosis de 1 a 50 mg/kg/día, más preferentemente de 5 a 20 mg/kg/día, para ratones, y puede administrarse preferentemente a una dosis de 0,08 a 4 mg/kg/día, más preferentemente de 0,4 a 1,6 mg/kg/día, para seres humanos.
Además, el compuesto de la presente invención también se puede formular con CMC (carboximetilcelulosa) y Tween-80 de modo que la concentración de CMC sea del 0,1 al 1 % (p/v) y la concentración de Tween-80 sea del 0,1 al 2 %. Cuando el compuesto de la presente invención, formulado con CMC y Tween-80 como se describe anteriormente, se administra por vía oral con el fin de prevenir, aliviar o tratar la esteatohepatitis no alcohólica, puede administrarse preferentemente a una dosis de 1 a 70 mg/kg/día, más preferentemente de 5 a 60 mg/kg/día, para ratas, y puede administrarse preferentemente a una dosis de 0,16 a 11,4 mg/kg/día, más preferentemente de 0,8 a 9,7 mg/kg/día, para seres humanos.
La composición farmacéutica de la presente invención puede contener, además del compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la presente invención, al menos un principio activo que muestra la misma función o una similar.
La composición alimenticia de la presente invención puede ser una composición que contenga el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo e acuerdo con la presente invención solo o en combinación con un vehículo alimentario aceptable. En este caso, el contenido del compuesto o de la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la presente invención puede controlarse de manera adecuada de acuerdo con un método convencional basado en el contenido del mismo en la composición farmacéutica y la dosis de la misma. Se cree que la composición alimenticia de la presente invención puede estar en forma de productos cárnicos procesados, productos piscícolas, tofu, Muk (comida con consistencia gelatinosa), gachas de avena, fideos tales como fideos ramen, condimentos tales como la salsa de soja, pasta de soja, pasta de pimiento rojo, pasta de soja mezclada o similar, salsas, productos de confitería, productos lácteos tales como leche fermentada, queso o similares, alimentos en escabeche tales como el kimchi, verduras en escabeche o similares, o bebidas tales como bebidas de frutas, bebidas vegetales, leche de soja, bebidas fermentadas o similares. Además, el vehículo alimentario aceptable también puede ser el vehículo farmacéuticamente aceptable como se describe anteriormente.
En lo sucesivo en el presente documento, la presente invención se describirá en más detalle con referencia a los ejemplos y los ejemplos experimentales. Debe entenderse, sin embargo, que estos ejemplos y ejemplos experimentales se proporcionan únicamente con fines ilustrativos y no pretenden limitar el alcance de la presente invención.
Ejemplo 1: Síntesis del compuesto de la presente invención
1-1: Síntesis de 7-(bencilox¡)-5-h¡drox¡-2-fen¡l-4H-cromen-4-ona (compuesto precursor 2) (Etapa 1)
Esta etapa es una etapa de realizar la etapa 1 que se muestra en la FIG. 2, y la descripción detallada de la misma es como sigue a continuación.
A una suspensión agitada de 5,7-dihidroxi-2-fenil-4H-cromen-4-ona (compuesto precursor 1) (75 g; 0,294 mol; 1 equiv.) en acetona (700 ml), se le añadieron carbonato potásico (121,8 g; 0,442 mol; 3,0 equiv.) y bromuro de bencilo (75,5 g; 0,442 mol; 1,5 equiv.) en gotas a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y después se calentó a 60 °C durante 5 h. Se confirmó que la reacción se había completado por TLC (8:2/PE:EtOAc; Fr ~ 0,5). La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se retiró por filtración K2CO3 y la torta se lavó con DCM varias veces hasta que no quedó ningún producto intacto. El filtrado combinado se concentró a sequedad y el sólido resultante se suspendió con éter dietílico (200 ml), se filtró y se secó con succión para proporcionar 7-(benciloxi)-5-hidroxi-2-fenil-4H-cromen-4-ona (compuesto precursor 2) en forma de un sólido de color amarillo (rendimiento: 90,0 g; 88,6 %).
La 7-(benciloxi)-5-hidroxi-2-fenil-4H-cromen-4-ona obtenida (compuesto precursor 2) se analizó mediante CLEM-RMN en las siguientes condiciones y los resultados se muestran en la FIG. 4.
CLEM: Masa encontrada; (345,0; M+1).
Método: A-HCOOH al 0,1 % en H2O, B: ACN; Caudal: 1,5 ml/min; modo ve.
Columna: Zorbax extended C18 (50 x 4,6 mm, 5 pm).
Tr (min): 3,46; % de área - 97,97.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 512,83 (s, 1H), 8,10-8,12 (m, 2H), 7,62-7,65 (m, 3H), 7,51-7,62 (m, 2H), 7,43-7,50 (m, 2H), 7,38-7,41 (m, 3H), 7,06 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,51 (d, J = 2,40 Hz, 1H), 5,27 (s, 2H).
1-2. Síntesis de 7-(bencilox¡)-5-metox¡-2-fen¡l-4H-cromen-4-ona (compuesto precursor 3) (Etapa 2)
Esta etapa es una etapa de realizar la etapa 2 que se muestra en la FIG. 2, y la descripción detallada de la misma es como sigue a continuación.
A una suspensión agitada de 7-(benc¡lox¡)-5-h¡drox¡-2-fen¡l-4H-cromen-4-ona (compuesto precursor 2) (90 g; 0,261 mol; 1 equiv.) en acetona (900 ml), se le añadió KOH sólido (43,9 g; 0,784 mol; 3 equiv.) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 60 °C y se añadió sulfato de dimetilo (37,1 ml; 0,392 mol; 1,5 equiv.) gota a gota a 60 °C. La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 5 h. La finalización de la reacción se determinó por TLC (1:1/PE:EtOAc; Fr ~ 0,2). La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se acidificó con una solución ac. al 10 % de HCl hasta que el pH se ajustó a ~2. El precipitado resultante se recogió por filtración y se lavó con agua, se secó con succión durante 12 h para proporcionar 7-(benc¡lox¡)-5-metox¡-2-fen¡l-4H-cromen-4-ona (compuesto precursor 3) en forma de un sólido de color amarillo (rendimiento: 90 g; 96 %).
La 7-(benc¡lox¡)-5-metox¡-2-fen¡l-4H-cromen-4-ona obtenida (compuesto precursor 3) se analizó mediante CLEM-RMN en las siguientes condiciones y los resultados se muestran en la FIG. 5.
CLEM: Masa encontrada; (359,0; M+1).
Método: A-HCOOH al 0,1 % en H2O, B: ACN; Caudal: 1,5 ml/min; modo ve;
Columna: Zorbax extended C18 (50 x 4,6 mm, 5 pm).
Tr (min): 2,94; % de área - 97,85.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 58,04-8,06 (m, 2H), 7,46-7,58 (m, 5H), 7,38-7,44 (m, 3H), 7,00 (d, J = 2,00 Hz, 1H), 6,80 (d, J =1,60 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 2,00 Hz, 1H), 5,27 (s, 2H), 3,83 (s, 3H).
1-3: Síntesis de 1-(4-(benc¡lox¡)-2-h¡drox¡-6-metox¡fen¡l)etan-1-ona (compuesto precursor 4) (Etapa 3)
Esta etapa es una etapa de realizar la etapa 3 que se muestra en la FIG. 2, y la descripción detallada de la misma es como sigue a continuación.
A una suspensión agitada de 7-(benc¡lox¡)-5-metox¡-2-fen¡l-4H-cromen-4-ona (compuesto precursor 3) (90 g; 0,251 mol; 1 equiv.) en una solución acuosa de hidróxido sódico (50 %; 686 ml; 8,79 mol; 35 equiv.), se le añadió piridina (417,1 ml; 5,02 mol; 20 equiv.) a temperatura ambiente. La mezcla de color pardo oscuro se agitó vigorosamente y se trató con dietilenglicol (475 ml, 5,02 mol, 20 equiv.) en gotas. La mezcla se calentó a 100 °C y se agitó durante 2 h. Se confirmó que la reacción se había completado por TLC (1:1/PE:EtOAc; Fr ~ 0,5). La mezcla se enfrió a 0 °C y el pH se ajustó a 1 con una solución acuosa 12 N de ácido clorhídrico. La porción acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 500 ml). La fase orgánica combinada se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, agua y solución de salmuera. Se secó con sulfato sódico, y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo resultante se volvió a disolver en éter dietílico (700 ml) y las partículas oscuras insoluble se retiraron por filtración. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar 1-(4-(benc¡lox¡)-2-h¡drox¡-6-metox¡fen¡l)etan-1-ona (compuesto precursor 4) en forma de un sólido de color amarillo pálido (rendimiento: 70 g; 97 %).
La 1-(4-(benc¡lox¡)-2-h¡drox¡-6-metox¡fen¡l)etan-1-ona obtenida (compuesto precursor 4) se analizó mediante CLEM-RMN en las siguientes condiciones y los resultados se muestran en la FIG. 6.
CLEM: Masa encontrada; (273,0; M+1).
Método: A-HCOOH al 0,1 % en H2O, B: ACN; Caudal: 1,5 ml/min; modo ve.
Columna: Zorbax extended C18 (50 x 4,6 mm, 5 pm).
Tr (min): 3,15; % de área - 93,79.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 13,77 (s, 1H), 7,35-7,47 (m, 5H), 6,18-6,21 (d, 2H), 5,18 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 2,51 (s, 3H).
1-4: Síntesis de 1-(4-(benc¡lox¡)-3.6-d¡h¡drox¡-2-metox¡fen¡l)etan-1-ona (compuesto precursor 5) (Etapa 4)
Esta etapa es una etapa de realizar la etapa 4 que se muestra en la FIG. 2, y la descripción detallada de la misma es como sigue a continuación.
A una suspensión agitada de 1-(4-(benciloxi)-2-hidroxi-6-metoxifenil)etan-1-ona (compuesto precursor 4) (30 g; 0,110 mol; 1 equiv.) en una solución ac. de hidróxido de tetraetil amonio (35 %; 632 ml; 1,43 mol; 13 equiv.), se le añadió piridina (69,4 ml; 0,0836 mol; 7,6 equiv.) en gotas. La mezcla de reacción se volvió una solución de color oscuro transparente. En un matraz independiente, se tomó persulfato potásico (50,49 g; 0,187 mol; 1,7 equiv) en agua (1 l) y a esta solución se le añadió gota a gota la mezcla de reacción anterior a temperatura ambiente y se continuó agitando durante otras 24 h. Después de confirmar el consumo de material de partida por TLC, se añadió HCl conc. a la mezcla de reacción para ajustar el pH a 1-2 a 0 °C. El residuo gomoso de color pardusco resultante se pasó a través de filtración y el filtrado ac. se lavó adicionalmente con éter dietílico (1 x 100 ml).
La capa acuosa separada se trató con sulfito sódico (11,09 g; 0,0088 mol; 0,8 equiv.), HCl conc. (110 ml) y benceno (220 ml). Esta mezcla de reacción se calentó a 95 °C durante 1 h. La finalización de la reacción se determinó por TLC (8:2/PE:EtOAc; F r ~ 0,3). La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se extrajo con acetato de etilo (2 x 300 ml). La fase orgánica combinada se lavó con una solución de salmuera, se secó con sulfato sódico y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (malla 60-120) eluyendo con acetato de etilo (10-12%) en éter de pet. como eluyente para proporcionar 1-(4-(benciloxi)-3,6-dihidroxi-2-metoxifenil)etan-1-ona (compuesto precursor 5) en forma de un sólido de color amarillo (rendimiento: 10 g; 31 %).
La 1-(4-(benciloxi)-3,6-dihidroxi-2-metoxifenil)etan-1-ona obtenida (compuesto precursor 5) se analizó mediante CLEM-RMN en las siguientes condiciones y los resultados se muestran en la FIG. 7.
CLEM: Masa encontrada; (289,0; M+1).
Método: A-HCOOH al 0,1 % en H 2 O, B: ACN; Caudal: 1,5 ml/min; modo ve.
Columna: Zorbax extended C18 (50 x 4,6 mm, 5 pm).
Tr (min): 2,68; % de área - 91,01.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 812,76 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,41-7,51 (m, 2H), 7,31-7,38 (m, 3H), 6,38 (s, 1H), 5,21 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 2,51 (s, 3H).
1-5: Síntesis de 1-(4-(benc¡lox¡)-6-h¡drox¡-2,3-d¡metox¡fen¡l)etan-1-ona (compuesto precursor 6) (Etapa 5)
Esta etapa es una etapa de realizar la etapa 5 que se muestra en la FIG. 2, y la descripción detallada de la misma es como sigue a continuación.
A una suspensión agitada de 1-(4-(benciloxi)-3,6-dihidroxi-2-metoxifenil)etan-1-ona (compuesto precursor 5) (28 g; 0,097 mol; 1 equiv.) en acetona (300 ml), se le añadió K 2 CO 3 P 0 g; 0,145 mol; 1,5 equiv.) a TA. La mezcla de reacción se calentó a 60 °C y después se añadió sulfato de dimetilo (18,2 ml; 0,145 mol; 2 equiv.) gota a gota a 60 °C. La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 5 h. Después de la confirmación de la finalización de la reacción mediante TLC, la mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se retiró por filtración K 2 CO 3 y la torta se lavó con DCM varias veces hasta que no quedó producto. El filtrado combinado se concentró a sequedad y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (malla 60-120) eluyendo con acetato de etilo (8-10%) en éter de pet. como eluyente para proporcionar 1-(4-(benciloxi)-6-hidroxi-2,3-dimetoxifenil)etan-1-ona (compuesto precursor 6) en forma de un sólido de color blanco (rendimiento: 25 g; 85 %).
La 1-(4-(benciloxi)-6-hidroxi-2,3-dimetoxifenil)etan-1-ona obtenida (compuesto precursor 6) se analizó mediante CLEM-RMN en las siguientes condiciones y los resultados se muestran en la FIG. 8.
CLEM: Masa encontrada; (303,0; M+1).
Método: A-HCOOH al 0,1 % en H 2 O, B: ACN; Caudal: 1,5 ml/min; modo ve.
Columna: Zorbax extended C18 (50 x 4,6 mm, 5 pm).
Tr (min): 3,11; % de área - 99,85.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 812,95 (s, 1H), 7,36-7,48 (m, 5H), 6,45 (s, 1H), 5,20 (s, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 2,51 (s, 3H).
1-6: Síntesis de (E)-1-(4-(benc¡lox¡)-6-h¡drox¡-2.3-d¡metox¡fen¡l)-3-(3,4-d¡metox¡fen¡l)prop-2-en-1-ona (compuesto precursor 7) (Etapa 6)
Esta etapa es una etapa de realizar la etapa 6 que se muestra en la FIG. 2, y la descripción detallada de la misma es como sigue a continuación.
A una suspensión agitada de 1-(4-(benciloxi)-6-hidroxi-2,3-dimetoxifenil)etan-1-ona (compuesto precursor 6) (25 g; 0,082 mol; 1 equiv.) y 3,4-dimetoxibenzaldehído (16,4 g; 0,099 mol; 1,2 equiv.) en etanol (200 ml), se le añadió una solución de KOH (46 g; 0,082 mol; 1 equiv.) en agua a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. La TLC (6:4/PE: EtOAc; Fr ~ 0,4) confirmó que el 70-75 % de la formación del producto y los materiales de partida sin reaccionar estaban intactos después de 24 h. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se repartió entre bisulfato sódico ac. y DCM. La fase orgánica separada se lavó con agua y una solución de salmuera y se secó con sulfato sódico. Se concentró al vacío y el residuo resultante se suspendió con éter dietílico (100 ml), se filtró y se secó con succión para obtener (E)-1-(4-(benciloxi)-6-hidroxi-2,3-dimetoxifenil)-3-(3,4-dimetoxifenil)prop-2-en-1-ona (compuesto precursor 7) en forma de un sólido de color amarillo (rendimiento: 23,0 g; 39 %).
La (E)-1-(4-(benciloxi)-6-hidroxi-2,3-dimetoxifenil)-3-(3,4-dimetoxifenil)prop-2-en-1-ona obtenida (compuesto precursor 7) se analizó mediante CLEM-RMN en las siguientes condiciones, y los resultados se muestran en la FIG.
9.
CLEM: Masa encontrada; (450,9; M+1).
Método: A-HCOOH al 0,1 % en H2O, B: ACN; Caudal: 1,5 ml/min; modo ve.
Columna: Zorbax extended C18 (50 x 4,6 mm, 5 pm).
Tr (min): 3,34; % de área - 98,16.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 811,96 (s, 1H), 7,49-7,57 (m, 3H), 7,49-7,57 (m, 4H), 7,29-7,39 (m, 2H), 7,03 (d, J = 8,40 Hz, 1H), 6,47 (s, 1H), 5,19 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,74 (s, 3H).
1-7: Síntesis de 5-(benc¡lox¡)-2-(3.4-d¡metox¡fen¡l)-6,7-d¡metox¡-4H-cromen-4-ona ( compuesto precursor 8) (Etapa 7)
Esta etapa es una etapa de realizar la etapa 7 que se muestra en la FIG. 3, y la descripción detallada de la misma es como sigue a continuación.
A una suspensión agitada de (E)-1-(4-(benciloxi)-6-hidroxi-2,3-dimetoxifenil)-3-(3,4-dimetoxifenil)prop-2-en-1-ona (compuesto precursor 7) (21 g; 0,0466 mol; 1 equiv.) en alcohol isoamílico (300 ml), se le añadió dióxido de selenio (21 g; 0,466 mol; 10 equiv.) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a 140 °C y se agitó durante 7 h. Después de la confirmación de la finalización de la reacción mediante TLC (4:6/PE:EtOAc; Fr ~ 0,2), la mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y las partículas de color oscuro resultantes se retiraron por filtración en el lecho de celite. El lecho se lavó con DCM y el filtrado se concentró al vacío. El residuo resultante se diluyó con DCM (500 ml), se lavó con una solución ac. de NaHCO3, agua y salmuera. Se secó con sulfato sódico y el disolvente se retiró a presión reducida El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (malla 60-120) eluyendo con acetato de etilo (50-60%) en éter de pet. como eluyente para proporcionar 5-(benciloxi)-2-(3,4-dimetoxifenil)-6,7-dimetoxi-4H-cromen-4-ona (compuesto precursor 8) en forma de un sólido de color amarillo (rendimiento: 16 g; 76 %).
La 5-(benciloxi)-2-(3,4-dimetoxifenil)-6,7-dimetoxi-4H-cromen-4-ona obtenida (compuesto precursor 8) se analizó mediante CLEM-RMN en las siguientes condiciones y los resultados se muestran en la FIG. 10.
CLEM: Masa encontrada; (449,0; M+1).
Método: A-HCOOH al 0,1 % en H2O, B: ACN; Caudal: 1,5 ml/min; modo ve.
Columna: Zorbax extended C18 (50 x 4,6 mm, 5 pm).
Tr (min): 2,83; % de área - 98,62.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 87,54 (d, J = 8,40 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 7,60 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 8,80 Hz, 2H), 6,82 (s, 1H), 5,30 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,77 (s, 3H).
1-8: Síntesis de 2-(3.4-d¡metox¡fen¡l)-7-h¡drox¡-5.6-d¡metox¡-4H-cromen-4-ona (compuesto precursor 9) (Etapa 8)
Esta etapa es una etapa de realizar la etapa 8 que se muestra en la FIG. 3, y la descripción detallada de la misma es como sigue a continuación.
A una solución agitada de 5-(benciloxi)-2-(3,4-dimetoxifenil)-6,7-dimetoxi-4H-cromen-4-ona (compuesto precursor 8) (19 g; 0,0424 mol; 1 equiv.) en cloroformo (200 ml), se le añadió Pd al 10 %/C (3,8 g) y la mezcla se hidrogenó en atmósfera de globo a temperatura ambiente durante 6-7 h. Después de que la reacción se completase mediante TLC, el catalizador se filtró a través de un lecho de celite. El lecho se lavó con MeOH al 20 % en DCM y el filtrado combinado
se concentró al vacío para proporcionar un sólido de color pardo oscuro. El sólido se trituró con acetato de etilo (80 ml), se filtró y se secó con succión para obtener 2-(3,4-dimetoxifenil)-7-hidroxi-5,6-dimetoxi-4H-cromen-4-ona (compuesto precursor 9) en forma de un sólido de color amarillo (rendimiento: 11,0 g; 72 %).
La 2-(3,4-dimetoxifenil)-7-hidroxi-5,6-dimetoxi-4H-cromen-4-ona obtenida (compuesto precursor 9) se analizó mediante CLEM-RMN en las siguientes condiciones y los resultados se muestran en la FIG. 11.
CLEM: Masa encontrada; (359,0; M+1).
Método: A-HCOOH al 0,1 % en H2O, B: ACN; Caudal: 1,5 ml/min; modo ve.
Columna: Zorbax extended C18 (50 x 4,6 mm, 5 pm).
Tr (min): 2,07; % de área - 99,63.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 810,69 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8,40 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,11 (d, J = 8,40 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,77 (s, 3H).
1-9: Síntesis de 2-(3.4-d¡metox¡fen¡l)-5,7-d¡h¡drox¡-6-metox¡-4H-cromen-4-ona (compuesto precursor 10) (Etapa 9) Esta etapa es una etapa de realizar la etapa 9 que se muestra en la FIG. 3, y la descripción detallada de la misma es como sigue a continuación.
A una solución agitada de 2-(3,4-dimetoxifenil)-7-hidroxi-5,6-dimetoxi-4H-cromen-4-ona (compuesto precursor 9) (11 g; 0,0307 mol; 1 equiv.) en acetonitrilo (100 ml), se le añadió AlCh (20,3 g; 0,153 mol; 5 equiv.) en porciones a temperatura ambiente y después la mezcla se calentó a reflujo a 90 °C durante 2 h. La finalización de la reacción se determinó mediante TLC y el disolvente se evaporó a sequedad. El residuo resultante se trató con HCl ac. (10 %; 200 ml) y cloroformo (200 ml) y se sometió a reflujo hasta que la mezcla de reacción se volvió transparente. Después de que la reacción se completase mediante TLC (7:3/PE:EtOAc; Fr ~ 0,4), la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y la capa orgánica se separó. La capa ac. se extrajo de nuevo con DCM (1 x 100 ml) y la capa orgánica combinada se lavó con agua y una solución de salmuera. Se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (malla 60-120) eluyendo con DCM como eluyente para proporcionar 2-(3,4-dimetoxifenil)-5,7-dihidroxi-6-metoxi-4H-cromen-4-ona (compuesto precursor 10) en forma de un sólido de color amarillo (rendimiento: 7,0 g; 66 %).
La 2-(3,4-dimetoxifenil)-5,7-dihidroxi-6-metoxi-4H-cromen-4-ona obtenida (compuesto precursor 10) se analizó mediante CLEM-RMN en las siguientes condiciones y los resultados se mostraron en la FIG. 12.
CLEM: Masa encontrada; (344,9; M+1).
Método: A-HCOOH al 0,1 % en H2O, B: ACN; Caudal: 1,5 ml/min; modo ve.
Columna: Zorbax extended C18 (50 x 4,6 mm, 5 pm).
Tr (min): 2,44; % de área - 98,32.
HPLC: 97,64 %.
Fase móvil: A: TFA al 0,1% en AGUA, B: ACN; Caudal: 1,0 ml/min.
Columna: Atlatis dC-18 (4,6 x 250) mm; 5 u;
Tr (min): 12,68; % de área - 97,64.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 13,05 (s, 1H), 10,73 (s, 1H), 7,68-7,71 (m, 1H), 7,58 (d, J = 2,04 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,64 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,76 (s, 3H).
RMN 13C (100 MHz, DMSO-d6): 8182,6, 163,8, 157,8, 153,1, 152,8, 152,5, 149,4, 131,8, 123,4, 120,4, 112,1, 109,9, 104,5, 103,8, 94,8, 60,4, 56,3, 56,2.
1-10: Síntesis de 7-(2-bromoetox¡)-2-(3.4-d¡metox¡fen¡l)-5-h¡drox¡-6-metox¡-4H-cromen-4-ona (compuesto precursor 11) (Etapa 10)
Esta etapa es una etapa de realizar la etapa 10 que se muestra en la FIG. 3, y la descripción detallada de la misma es como sigue a continuación.
A una mezcla agitada de 2-(3,4-dimetoxifenil)-5,7-dihidroxi-6-metoxi-4H-cromen-4-ona (compuesto precursor 10) (10 g, 29 mmol, 1 equiv.) y carbonato potásico (12,04 g, 87,1 mmol, 3,0 equiv.) en THF (400 ml, 40 vol.), se le añadieron 1,2-dibromo etano (27,28 g, 145,2 mol, 5 equiv.) y TBAI (1,05 g, 0,0029 mol, 0,1 equiv.) y la mezcla resultante se calentó a reflujo a 60 °C durante 16 h. Después de la confirmación de la finalización de la reacción mediante análisis mediante TLC, se retiró THF a presión reducida para proporcionar un sólido. El producto en bruto se lavó con exceso de THF y metanol para obtener 7-(2-bromoetoxi)-2-(3,4-dimetoxifenil)-5-hidroxi-6-metoxi-4H-cromen-4-ona (compuesto precursor 11) en forma de un sólido (rendimiento: 8 g; 61 %). El producto se usó durante la siguiente etapa sin purificación adicional.
La 7-(2-bromoetoxi)-2-(3,4-dimetoxifenil)-5-hidroxi-6-metoxi-4H-cromen-4-ona obtenida (compuesto precursor 11) se analizó mediante CLEM-RMN en las siguientes condiciones y los resultados se mostraron en la FIG. 13.
CLEM: Masa encontrada; (451,0; M+1).
Fase móvil: A: HCOOH al 0,1 % en H 2 O, B: ACN; Caudal: 1,5 ml/min; modo ve.
Columna: Atlantis dC18 (50 x 4,6 mm, 5 pm).
Tr (min): 3,14; % de área - 80,41.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 12,91 (s, 1H), 7,73 (dd, J = 5,6, 2,0 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 4,51 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,79 (s, 3H).
1-11: Síntesis de 4-(2-((2-(3.4-d¡metox¡fen¡l)-5-h¡drox¡-6-metox¡-4-oxo-4H-cromen-7-il)ox¡)et¡l)p¡peraz¡n-2-ona (compuesto 1) (Etapa 11)
Esta etapa es una etapa de realizar la etapa 11 que se muestra en la FIG. 3, y la descripción detallada de la misma es como sigue a continuación.
Una solución de 7-(2-bromoetoxi)-3-(3,4-dimetoxifenil)-5-hidroxi-6-metoxi-4H-cromen-4-ona (compuesto precursor 11) (8 g, 17,7 mmol, 1,0 equiv.) y piperazin-2-ona (5,33 g, 53,3 mmol, 3,0 equiv.) en acetonitrilo (80 ml) se calentó a reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante 12 h. Después de la confirmación de la finalización de la reacción mediante TLC, se retiró acetonitrilo a presión reducida. La goma resultante se trituró con DCM y éter de pet. para conseguir un sólido, que se lavó posteriormente con metanol, DCM y THF y se secó bien para proporcionar 4-(2-((2-(3,4-dimetoxifenil)-5-hidroxi-6-metoxi-4-oxo-4H-cromen-7-il)oxi)etil)piperazin-2-ona (compuesto 1; Fórmula 2) (rendimiento: 3,2 g; 41 %).
La 4-(2-((2-(3,4-dimetoxifenil)-5-hidroxi-6-metoxi-4-oxo-4H-cromen-7-il)oxi)etil)piperazin-2-ona obtenida (compuesto 1) se analizó mediante CLEM-RMN en las siguientes condiciones y los resultados se mostraron en la FIG. 14.
CLEM: Masa encontrada (471,2; M+1).
Fase móvil: A: Ácido fórmico al 0,1 % en H 2 O; B: CAN.
Columna: Atlantis dC18 (50 x 4,6 mm, 5 pm).
Tr (min): 1,515; % de área - 95,488.
HPLC: 97,03 %.
Fase móvil: A: TFA al 0,1 % en H 2 O; B: Acetonitrilo. Columna: Atlantis dC18 (50 x 4,6 mm, 5 pm).
Tr (min): 9,74; % de área - 97,03.
RMN 1H: (400 MHz, DMSO-d6): 812,89 (s, 1H), 7,75 (s a, 1H), 7,70 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,13 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 10,4 Hz, 2H), 4,28 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,17 (s a, 2H), 3,11 (s, 2H), 2,87 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 2,73 (t, J = 5,2 Hz, 2H).
RMN 13C (100 MHz, CDCI3): 182,4, 169,2, 163,9, 157,5, 153,1, 152,9, 152,2, 149,1, 132,7, 123,4, 119,9, 111,0, 108,6, 106,1, 104,1, 91,4, 67,1, 60,7, 57,0, 56,0, 55,9, 55,5, 49,4, 41,1.
Ejemplo experimental 1: Examen del efecto del compuesto de la presente invención contra la fibrosis
1-1: Experimento en el efecto utilizando células madre mesenquimatosas
Para examinar el efecto de un compuesto de la presente invención contra la fibrosis, en primer lugar se utilizaron
células ONGHEPA1 (KCTC13086BP), que son células madre mesenquimatosas (MSC) procedentes de células estrelladas hepáticas (HSC) de rata capaces de proliferar de manera indefinida. La fibrosis de las células ONGHEPA1 se puede inducir mediante un método simple de tratamiento de las células con TGF-p (factor de crecimiento transformante p) o PDGF (factor de crecimiento procedente de plaquetas).
Las células ONGHEPA1 se sembraron en medio, se cultivaron durante 24 horas y después se trataron con TGF-p (5 ng/ml) para inducir la fibrosis celular. De manera alternativa, las células se trataron de manera conjunta con TGF-p y el compuesto de la presente invención (50 pM en DMSO) y se cultivaron durante 24 horas. A continuación, el grado de fibrosis de las células, es decir, el grado de diferenciación en miofibroblastos, se examinó con un microscopio de contraste de fase (200*).
En este sentido, el método experimental detallado siguió el artículo de Kim et al. (Han-Soo Kim, Jun-Hwan Kim, Ji Yong Lee, Young-Min Yoon, Ik-Hwan Kim, Ho-Sup Yoon, Byung-Soo Youn. Small molecule-mediated reprogramming of epithelial-mesenchymal transition thereby blocking fibrosis. Preimpresión en bioRxiv publicada por primera vez en línea el 16 de febrero de 2017; doi: http://dx.doi.org/10.1101/106591.).
Como resultado, como se muestra en la figura 15, el grupo de control tratado con TGF-p se diferenció en miofibroblastos alargados y, por lo tanto, mostró un síntoma normal de fibrosis, mientras que el grupo de prueba tratado con TGF-p más el compuesto de la presente invención no mostró ningún síntoma de fibrosis de modo que no difirió del grupo de control normal.
Además, para examinar si el efecto descrito anteriormente sería atribuible al efecto contra la transición de epitelial a mesenquimatosa (EMT) (en lo sucesivo, "EMT"), la expresión de la a-SMA (a-actina de músculo liso), que es un marcador representativo de la EMT, en las células de cada grupo de prueba, se examinó mediante tinción inmunofluorescente y tinción nuclear (tinción DAPI).
Como resultado, como se muestra en la figura 16, la expresión de la a-SMA en el grupo de control tratado con TGF-p fue significativamente elevada, mientras que la expresión de la a-SMA en el grupo de prueba tratado con TGF-p más el compuesto de la presente invención se inhibió de manera que no difirió de la del grupo de control normal.
Estos resultados respaldan que el compuesto de la presente invención inhibe fuertemente la diferenciación de las células en miofibroblastos al afectar la EMT de las células y, por lo tanto, puede prevenir o tratar de manera eficaz la fibrosis, en particular, la fibrosis o la esteatohepatitis no alcohólica (ENA) que se produce en el hígado.
1-2: Experimento en el efecto utilizando fibroblastos aislados de pacientes con fibrosis pulmonar
Se sembraron fibroblastos pulmonares humanos enfermos (DHLF) (Lonza, Suiza) aislados de pacientes con fibrosis pulmonar en medio, se cultivaron durante 24 horas y después se trataron con TGF-p (5 ng/ml) para inducir la fibrosis. De manera alternativa, los fibroblastos se trataron de manera conjunta con TGF-p y el compuesto de la presente invención (50 pM en DMSO) y se cultivaron durante 24, 48 o 72 horas. A continuación, se examinó el grado de diferenciación en miofibroblastos con un microscopio de contraste de fase (200*).
Como resultado, como se muestra en la figura 17, el grupo no tratado y el grupo de control tratado con TGF-p se diferenciaron en miofibroblastos alargados y, por lo tanto, mostraron un síntoma normal de la fibrosis, mientras que el grupo de prueba tratado con TGF-p más el compuesto de la presente invención mostró pocos o ningún síntoma de la fibrosis y también se inhibió el crecimiento de las células.
Estos resultados respaldan que el compuesto de la presente invención inhibe fuertemente el crecimiento y la fibrosis de los fibroblastos ya programados para volverse fibrosos y restaura los fibroblastos a células normales, lo que indica que puede prevenir o tratar de manera eficaz la fibrosis, en particular, la fibrosis tal como la fibrosis pulmonar idiopática que se produce en los pulmones.
1-3: Experimento en el efecto utilizando la estirpe celular de adenocarcinoma de pulmón
La estirpe celular A549, que es una estirpe celular de adenocarcinoma de pulmón utilizada como modelo de estudio relacionado con la EMT en los pulmones, se sembró en medio, se cultivó durante 24 horas y después se trató con TGF-p (5 ng/ml). De manera alternativa, la estirpe celular A549 se trató de manera conjunta con TGF-p y el compuesto de la presente invención (25 o 50 pM en DMSO) y se cultivó durante 24 o 48 horas. A continuación, las células se examinaron con un microscopio de contraste de fase (200*).
Como resultado, como se muestra en la figura 18, el grupo control tratado con TGF-p se diferenció en miofibroblastos, mientras que se inhibió la diferenciación de miofibroblastos del grupo de prueba tratado con TGF-p más el compuesto de la presente invención.
Además, para examinar si el efecto descrito anteriormente sería atribuible al efecto contra la EMT, los patrones de expresión de Snail y vimentina, que son marcadores representativos de la EMT, en las células de cada grupo de
prueba, se analizaron mediante PCR en tiempo real.
Como resultado, como se muestra en la figura 19, la expresión de estos marcadores en el grupo control tratado con TGF-p aumentó de manera significativa, mientras que la expresión de estos marcadores en el grupo de prueba tratado con TGF-p más el compuesto de la presente invención se inhibió de manera significativa.
Estos resultados respaldan que el compuesto de la presente invención inhibe fuertemente la diferenciación de las células en miofibroblastos al afectar la EMT de las células y, por lo tanto, puede prevenir o tratar de manera eficaz la fibrosis, en particular, la fibrosis tal como la fibrosis pulmonar idiopática que se produce en los pulmones.
Ejemplo experimental 2: Examen de la farmacocinética del compuesto de la presente invención
2-1: Estabilidad metabólica
El compuesto de la presente invención se incubó con microsomas hepáticos de rata y NADPH, y después se midió la velocidad de eliminación del compuesto, determinando así el valor de aclaramiento intrínseco (valor CLint) del compuesto. Como controles, se utilizaron verapamilo y atenolol.
Como resultado, se demostró que el compuesto de la presente invención era metabólicamente estable de manera que podía ser comparable con el atenolol (véase la tabla 1 a continuación y la figura 20).
T l 1
2-2: Solubilidad en tampón
El compuesto de la presente invención se añadió a un tampón fosfato (pH 7,4) a una concentración de 1 mg/ml y se agitó. Después de 16 horas, la muestra se filtró a través de un filtro y el sobrenadante se analizó mediante HPLC-UV, determinando así el contenido del compuesto disuelto. Como controles, se utilizaron cafeína y dietilestilbesterol. Como resultado, se demostró que la solubilidad del compuesto de la presente invención en el tampón era inferior a la de la cafeína, pero más elevada que la del dietilestilbesterol (véase la tabla 2 a continuación).
T l 2
2-3: Si se inhibe CYP450
Se examinó si el compuesto de la presente invención inhibe CYP3A4, CYP2D6 y CYP2C9. Como controles, se utilizaron cetoconazol, quinidina y sulfafenazol.
Como resultado, se demostró que el compuesto de la presente invención tenía una ligera actividad inhibidora contra CYP2C9, pero esta actividad inhibidora fue menor que la del sulfafenazol de control, y el compuesto de la presente invención tenía poca o muy baja actividad inhibidora contra CYP3A4 y CYP2D6 (véase la tabla 3 a continuación).
T l
2-4: Farmacocinética después de la administración oral
Para examinar la farmacocinética del compuesto después de la administración oral, se utilizaron modelos de ratas. Se dividieron ratas macho SD (con un peso de 250 a 300 g) en varios grupos, cada uno consistía en 3 ratas, y el compuesto de la presente invención se les administró por vía oral a 200 mpk, después de lo cual se midió la cantidad del compuesto presente en el plasma con el paso del tiempo. Para la administración oral, el compuesto se formuló con CMC al 0,5 % y aproximadamente Tween-80 al 1 % [Tween-80: solución acuosa de CMC al 0,5 % = 1:99 (v/v)] y se utilizó.
Como resultado, se demostró que el compuesto de la presente invención podía absorberse rápidamente in vivo después de la administración oral (véase la tabla 4 a continuación y la figura 21).
T l 4
Ejemplo experimental comparativo 1: Examen del efecto de los ejemplos comparativos contra la fibrosis
Los efectos de los siguientes compuestos comparativos contra la fibrosis se examinaron de la misma manera que se describe en el ejemplo experimental 1-1 anterior.
Como resultado, como se muestra en las figuras 22 a 24, a diferencia del compuesto de la presente invención, los compuestos comparativos no consiguieron inducir la muerte celular mediante citotoxicidad ni bloquear la progresión de la fibrosis celular.
Ejemplo experimental 3: Farmacocinética de las formulaciones
Para una formulación eficaz del compuesto de la presente invención, se examinó la farmacocinética de varias formulaciones después de la administración oral de acuerdo con el mismo método que se describe en el ejemplo experimental 2-4 anterior.
Como resultado, tal como se muestra en la tabla 5, a continuación, cuando el compuesto se formuló con Tween-80: solución acuosa de CMC al 0,5 % (1:99 v/v) (Ejemplo de formulación 2) la biodisponibilidad del compuesto fue tan baja como el 1,4 %, y cuando el compuesto se formuló con NMP:etanol:PEG200:solución salina normal (5:10:30:55 v/v) (Ejemplo de formulación 4) la biodisponibilidad del compuesto fue de aproximadamente un 3 %. Por otro lado, se demostró que cuando el compuesto se formuló con NMP:PEG400:SOLUTOL HS:agua (10:20:20:50 v/v) (Ejemplo de formulación 3) la biodisponibilidad del compuesto mejoró mucho hasta aproximadamente un 9 %, y cuando el compuesto se formuló con una solución acuosa de HPCD al 30 % (Ejemplo de formulación 5) la biodisponibilidad del compuesto también mejoró en gran medida hasta aproximadamente un 7 %.
T l
continuación
Además, como se muestra en la figura 25, el compuesto del ejemplo de formulación 2 se absorbió rápidamente in vivo después de la administración oral y se mantuvo en el plasma durante un período de tiempo largo sin ser eliminado, en comparación con el compuesto en el ejemplo de formulación 3, lo que indica que podría presentar un efecto duradero.
Además, se intentó la formulación por otros métodos, pero en la mayoría de los casos, existía el problema de que el compuesto no se disuelve completamente y la solución se vuelve turbia. Debido a este problema, estos métodos fueron excluidos de los estudios farmacocinéticos adicionales.
Ejemplo experimental 4: Examen del efecto del compuesto de la presente invención contra la fibrosis en modelos animales
Se utilizaron ratones C57BL/6 macho de 5 semanas de edad (con un peso de 18,2 a 20,5 g) (KOATECH, Corea) como animales de experimentación y se dividieron en varios grupos, consistiendo cada uno en 5 animales.
Los animales de experimentación se alojaron en una caja de alojamiento con un tamaño de 369 de largo x 156 de ancho x 132 de alto (mm) (Cumplimiento de las normas GL de la UE, Estados Unidos y Reino Unido) hecha de un material de polisulfona en una instalación de grado SPF (libre de patógenos específicos) y BSL (nivel de bioseguridad) 2. El número de animales en cada caja de alojamiento fue de 2 a 3 durante el período de cuarentena y aclimatación y también fue de 2 a 3 durante el período experimental, y las condiciones de alojamiento se establecieron a una temperatura de 22 ± 2 °C, una humedad relativa de 50,0 ± 15,0 %, un ciclo de ventilación de 10 a 20 veces/hora, un ciclo luz y oscuridad (un fotoperíodo) de 12 h/día (07:00 a 19:00) y una intensidad de iluminación de 150 a 300 lux.
La fibrosis pulmonar se indujo mediante la inyección de una solución de bleomicina directamente en los pulmones a través de la tráquea de acuerdo con el método de instilación intratraqueal (IT) de Kremer, Laxer y Berkman et al. De manera específica, se anestesiaron ratones C57BL/6J mediante inhalación con gas N2O al 70 % y O2 al 30 % e isoflurano al 1,5 %, y se extirpó la piel del cuello anterior del mismo y se expusieron los órganos situados debajo del músculo y después se extirparon con cuidado utilizando tijeras quirúrgicas oftálmicas. Se inyectaron 50 pl de una solución de bleomicina en agua destilada directamente en los pulmones de una sola vez a través del órgano extirpado mediante el uso de una jeringa de 1 ml equipada con una aguja de inyección del calibre 19 con punta roma. Inmediatamente después de la inyección, se suturó la piel extirpada de la parte anterior del cuello y se dejó que los ratones se recuperaran de la anestesia, y, a continuación, se alojaron en una jaula de alojamiento general. La administración de bleomicina se realizó mediante un Visual Instillobot, y se administró una vez bleomicina-HCl 40 pg/50 pl y se fijó un periodo de inducción de fibrosis pulmonar de 12 días.
El compuesto de la presente invención se utilizó después de la disolución en una solución acuosa de HPCD al 30 % (Ejemplo de formulación 5) y la dosis para cada individuo se calculó en función del peso corporal reciente del mismo.
12 días después de la administración de bleomicina, el compuesto de la presente invención se administró una vez al día (5 veces a la semana) durante 2 semanas. Como control, se administró de la misma manera pirfenidona, que es un agente terapéutico para la fibrosis pulmonar idiopática.
Se examinaron los cambios en el peso corporal durante 0 a 15 días después de la administración del compuesto de
la presente invención o de la pirfenidona y los resultados se muestran en la figura 26.
A los 15 días de la administración del compuesto, los ratones se sacrificaron y, a continuación, se diseccionó el pulmón derecho de cada ratón y se midió el peso del mismo. Como resultado, se demostró que a medida que se inducía la fibrosis pulmonar mediante la administración de bleomicina, el peso del pulmón derecho aumentaba, y el compuesto de la presente invención inhibía de manera significativa este aumento del peso del pulmón derecho (véase la figura 27). En particular, se observa que el efecto inhibidor del compuesto en el grupo al que se administró 10 mpk fue el más elevado en comparación con el del grupo al que se administró 50 o 100 mpk y también fue mayor que el del grupo al que se administró 100 mpk de pirfenidona.
Las cantidades de hidroxiprolina (HP) y colágeno en el pulmón derecho disecado se midieron utilizando un método conocido. Como resultado, se demostró que a medida que se inducía la fibrosis pulmonar mediante la administración de bleomicina, las cantidades de hidroxiprolina (HP) y colágeno en el pulmón derecho disecado aumentaban, y el compuesto de la presente invención inhibía de manera significativa este aumento (véanse las figuras 28 y 29). Los resultados de la medición de hidroxiprolina indicaron que el efecto inhibidor del compuesto de la presente invención fue más elevado en el grupo al que se administró 100 mpk y los resultados de la medición del colágeno indicaron que el efecto inhibidor del compuesto de la presente invención fue más elevado en el grupo al que se administró 100 mpk, como los resultados de la medición del peso del pulmón derecho.
La morfometría del colágeno histopatológica del tejido pulmonar izquierdo disecado se realizó utilizando un método conocido (mediante el cálculo del área de colágeno en una imagen óptica obtenida mediante tinción con rojo Sirio de la muestra de tejido pulmonar). Como resultado, se demostró que a medida que se inducía la fibrosis pulmonar mediante la administración de bleomicina, se observaba un aumento en la cantidad de colágeno y el compuesto de la presente invención inhibía de manera significativa este aumento (véanse la tabla 6 a continuación y la figura 30).
T l
Se midieron las cantidades del compuesto presente en el plasma y el pulmón de cada uno de los ratones sacrificados (a los que se administró finalmente cada compuesto 1 hora antes del sacrificio). Como resultado, se demostró que en el grupo al que se administró pirfenidona, la concentración del compuesto en el plasma y en el pulmón era elevada, mientras que en el grupo al que se administró el compuesto de la presente invención, la concentración del compuesto era relativamente muy baja (véanse las figuras 31 y 32). Esto sugiere que aunque el compuesto de la presente invención estaba presente en el plasma y en los pulmones en concentraciones muy inferiores a las de la pirfenidona, presentó el efecto inhibidor excelente de la fibrosis como se describió anteriormente, apoyando la superioridad del compuesto de la presente invención. Si se intenta formular el compuesto de la presente invención de varias maneras, se espera que el compuesto de la presente invención pueda tratar de manera eficaz la fibrosis incluso a concentraciones más bajas.
Las condiciones patológicas del tejido pulmonar izquierdo diseccionado utilizando un método conocido se examinaron mediante tinción con H&E y rojo Sirio. Como resultado, se demostró que a medida que se inducía la fibrosis pulmonar mediante la administración de bleomicina, las densidades de células y proteínas en el tejido pulmonar aumentaban y se observó fibrosis tisular e invasión de células inflamatorias, pero el compuesto de la presente invención inhibió de manera significativa dichos síntomas de fibrosis (véanse las figuras 33 a 38). En particular, se observa que el efecto inhibidor del compuesto en el grupo al que se administró 10 mpk fue el más elevado en comparación con el de los grupos a los que se administró otras concentraciones.
Para examinar el efecto de cada tratamiento en este experimento en el hígado, se diseccionó el hígado de cada uno de los ratones sacrificados y se examinaron las condiciones patológicas del tejido hepático mediante tinción con H&E. Como resultado, se mostró que los síntomas hepatotóxicos tales como la invasión del tejido hepático aparecieron
debido a la administración de bleomicina, y el grupo al que se administró pirfenidona y los grupos a los que se administró el compuesto de la presente invención a 50 y 100 mpk también mostraron síntomas hepatotóxicos debido a la bleomicina, pero el grupo al que se administró el compuesto de la presente invención a 10 mpk mostró la misma condición que el tejido hepático normal, a pesar de que se trató con bleomicina (véanse las figuras 39 a 41). Esto sugiere que cuando el compuesto de la presente invención se administra a 10 mpk, puede presentar un efecto preventivo, aliviador o terapéutico contra la hepatotoxicidad.
Ejemplo experimental 5: Examen del efecto del compuesto de la presente invención contra la esteatohepatitis no alcohólica en modelos animales
Se utilizaron ratones STAM (SMC Laboratories, Inc., Japón), que son modelos animales de esteatohepatitis no alcohólica, como animales de experimentación. A estos modelos animales se les administró estreptozotocina inmediatamente después del nacimiento y se alimentaron con una dieta rica en grasas después de 3 semanas. A continuación, en un modelo de ratón, la esteatohepatitis no alcohólica se produjo a las 6 a 9 semanas, y la fibrosis hepática, la cirrosis y el cáncer de hígado se produjeron dentro de las 9 a 12 semanas.
Más de 6 a 9 semanas después de la administración de estreptozotocina, el compuesto de la presente invención, disuelto en una solución mixta de Tween-80 y solución acuosa de CMC al 0,5 % (1:99 (v/v)) (Ejemplo de formulación 2), se administró por vía oral a los modelos animales una vez al día (cinco veces a la semana). Como controles, se administraron telmisartán y OCA (ácido obeticólico) de la misma manera.
A las 8 semanas después de la administración de estreptozotocina (un punto temporal después de la administración del compuesto durante 3 semanas), se sacrificaron los ratones, se diseccionó el hígado de cada ratón, se observó la invasión de las células inflamatorias mediante tinción con rojo Sirio del tejido hepático y se observó fibrosis del tejido hepático mediante tinción con rojo Sirio (véase la figura 42). Además, se midieron los grados de inflamación, fibrosis, hepatocitos vacuolados y acumulación de tejido adiposo observados, se realizó la integración de los datos y se procesó de manera estadística la puntuación de la actividad de EHNA (esteatosis hepática no alcohólica) mediante la prueba t. Como resultado, se demostró que aparecieron efectos anti-NASH estadísticamente significativos en el grupo al que se administró el compuesto de la presente invención a 50 mpk y en el grupo al que se administró telmisartán a 30 mpk (véase la figura 43).
[Aplicabilidad industrial]
El nuevo compuesto de la presente invención puede prevenir, aliviar o tratar de manera eficaz la fibrosis, así como aliviar o tratar de manera eficaz la esteatohepatitis no alcohólica. Por consiguiente, se puede utilizar como agente terapéutico para la enfermedad o como alimento funcional.
Claims (10)
1. Un compuesto representado por la siguiente Fórmula 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
en la que R1 es un alquilo lineal o ramificado C1-5 sustituido o sin sustituir, un cicloalquilo C5-6, un cicloalquilo C5-6 que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre O y N, un arilo C6-12 sustituido o sin sustituir o un heteroarilo C5-6 que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre O y N;
R2 es hidrógeno, etilo, acetilo, acetoxi, carboxi, benzoíloxi o 3,4,5-trihidroxibenzoíloxi; y
R3 a R5 cada uno de ellos es independientemente hidrógeno, hidroxilo, metilo, metoxi, acetoxi, carboxi o benzoíloxi.
2. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R1 es metilo, etilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo o bencilo.
3. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R1 es metilo; R2 es hidrógeno; R4 es hidroxi o metoxi; y R3 y R5 cada uno de ellos es independientemente hidrógeno, hidroxi o metoxi.
4. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto está representado por una cualquiera de las siguientes Fórmulas 2 a 5:
5. Una composición farmacéutica para uso en la prevención o el tratamiento de fibrosis, que contiene, como principio activo, el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.
6. La composición farmacéutica para su uso de la reivindicación 5, en donde la fibrosis es una cualquiera seleccionada del grupo que consiste en fibrosis pulmonar idiopática, mielofibrosis, fibrosis hepática y fibrosis renal.
7. Una composición alimenticia para su uso en la prevención o el alivio de la fibrosis, que contiene, como principio activo, el compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.
8. La composición alimenticia para su uso de la reivindicación 7, en donde la fibrosis es una cualquiera seleccionada del grupo que consiste en fibrosis pulmonar idiopática, mielofibrosis, fibrosis hepática y fibrosis renal.
9. Una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de la esteatohepatitis no alcohólica (ENA), que contiene, como principio activo, el compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.
10. Una composición alimenticia para su uso en el alivio de la esteatohepatitis no alcohólica (ENA), que contiene, como principio activo, el compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020180023415A KR101871166B1 (ko) | 2018-02-27 | 2018-02-27 | 신규 화합물 및 이를 유효성분으로 함유하는 섬유증 또는 비알코올성 지방간염의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 |
| PCT/KR2018/006308 WO2019168237A1 (ko) | 2018-02-27 | 2018-06-01 | 신규 화합물 및 이를 유효성분으로 함유하는 섬유증 또는 비알코올성 지방간염의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2916707T3 true ES2916707T3 (es) | 2022-07-05 |
Family
ID=62913875
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES18907489T Active ES2916707T3 (es) | 2018-02-27 | 2018-06-01 | Nuevo compuesto y composición para prevenir, mejorar o tratar la fibrosis o la esteatohepatitis no alcohólica, que comprenden el mismo como principio activo |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10370364B1 (es) |
| EP (1) | EP3760626B1 (es) |
| JP (1) | JP6917649B2 (es) |
| KR (1) | KR101871166B1 (es) |
| CN (1) | CN111836808B (es) |
| AU (1) | AU2018411418B2 (es) |
| CA (1) | CA3092300C (es) |
| ES (1) | ES2916707T3 (es) |
| WO (1) | WO2019168237A1 (es) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR102091464B1 (ko) | 2019-08-30 | 2020-03-20 | (주)오스티오뉴로젠 | 항염증용 조성물 |
| CN112898232B (zh) * | 2021-01-27 | 2022-08-16 | 中山大学 | 选择性靶向波形蛋白的小分子化合物及其制备方法与应用 |
| KR20220115062A (ko) | 2021-02-09 | 2022-08-17 | (주)오스티오뉴로젠 | 크로몬 구조의 화합물을 포함하는 골다공증의 예방 및 치료용 약학적 조성물 |
| CN117157074A (zh) * | 2021-04-20 | 2023-12-01 | 欧斯特奥纽罗根有限公司 | 诱导细胞衰老及细胞死亡的抗癌组合物 |
| KR102443583B1 (ko) * | 2021-04-20 | 2022-09-15 | (주)오스티오뉴로젠 | 세포 노화 및 세포사멸을 유도하는 항암 조성물 |
| CN114920755B (zh) * | 2022-02-07 | 2023-11-17 | 天津中医药大学 | 具有黄酮母核的化合物及其在制备cdk1抑制剂中的用途 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101000951B1 (ko) * | 2004-07-03 | 2010-12-13 | 동아제약주식회사 | 혈액응고 억제성분이 제거된 애엽 추출물, 이의 제조방법및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물 |
| KR101127158B1 (ko) | 2004-12-31 | 2012-03-20 | 한국화학연구원 | 간섬유화 및 간경화 억제 활성을 나타내는ｎ-(2,2-이중치환-2ｈ-크로멘-6-일)-ｎ,ｎ'-이중치환구아니딘 유도체 |
| KR101135574B1 (ko) | 2004-12-31 | 2012-04-23 | 한국화학연구원 | 간섬유화 및 간경화 억제 활성을 나타내는ν-(2,2-이중치환-2η-크로멘-6-일)싸이오우레아 유도체 |
| KR20060121998A (ko) * | 2005-05-24 | 2006-11-30 | 재단법인서울대학교산학협력재단 | 유파틸린을 포함하는 유방암 억제용 조성물 |
| KR100900725B1 (ko) * | 2008-02-14 | 2009-06-05 | 지엘팜텍 주식회사 | 고함량의 유파틸린을 함유하는 쑥 추출물의 제조방법 |
| KR101627602B1 (ko) | 2009-07-29 | 2016-06-14 | 한국화학연구원 | 2-메틸-2ｈ-크로멘-2-카르복사미드 화합물 |
| KR101248295B1 (ko) | 2010-04-15 | 2013-03-27 | 일동제약주식회사 | 신규한 크로멘 유도체 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 조성물 |
| KR101292741B1 (ko) * | 2011-09-29 | 2013-08-02 | 경희대학교 산학협력단 | 유파틸린의 신규 용도 |
| KR20160121998A (ko) * | 2015-04-13 | 2016-10-21 | 울산과학기술원 | 이차 전지 및 파우치형 이차 전지 |
| WO2017146309A1 (ko) * | 2016-02-22 | 2017-08-31 | (주)오스티오뉴로젠 | 유파틸린의 상피간엽이행 억제 활성을 이용한 섬유증 예방 및 치료용 약제학적 조성물로서의 새로운 용도 |
| KR101657147B1 (ko) * | 2016-02-24 | 2016-09-30 | 주식회사 범천정밀 | 단조 성형방법 및 단조 성형장치 |
| CN105906598B (zh) * | 2016-05-19 | 2018-05-08 | 江苏耐雀生物工程技术有限公司 | 白杨素衍生物及其制备方法和应用 |
-
2018
- 2018-02-27 KR KR1020180023415A patent/KR101871166B1/ko active Active
- 2018-06-01 EP EP18907489.1A patent/EP3760626B1/en active Active
- 2018-06-01 ES ES18907489T patent/ES2916707T3/es active Active
- 2018-06-01 JP JP2019570035A patent/JP6917649B2/ja active Active
- 2018-06-01 CN CN201880090325.XA patent/CN111836808B/zh active Active
- 2018-06-01 CA CA3092300A patent/CA3092300C/en active Active
- 2018-06-01 AU AU2018411418A patent/AU2018411418B2/en not_active Ceased
- 2018-06-01 WO PCT/KR2018/006308 patent/WO2019168237A1/ko not_active Ceased
- 2018-07-17 US US16/036,949 patent/US10370364B1/en active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN111836808B (zh) | 2023-04-28 |
| WO2019168237A1 (ko) | 2019-09-06 |
| CN111836808A (zh) | 2020-10-27 |
| US10370364B1 (en) | 2019-08-06 |
| JP2020528877A (ja) | 2020-10-01 |
| CA3092300C (en) | 2022-11-29 |
| EP3760626A1 (en) | 2021-01-06 |
| EP3760626B1 (en) | 2022-05-18 |
| CA3092300A1 (en) | 2019-09-06 |
| KR101871166B1 (ko) | 2018-07-02 |
| EP3760626A4 (en) | 2021-03-31 |
| JP6917649B2 (ja) | 2021-08-11 |
| AU2018411418A1 (en) | 2020-08-27 |
| US20190263789A1 (en) | 2019-08-29 |
| AU2018411418B2 (en) | 2021-07-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2916707T3 (es) | Nuevo compuesto y composición para prevenir, mejorar o tratar la fibrosis o la esteatohepatitis no alcohólica, que comprenden el mismo como principio activo | |
| ES2644870T3 (es) | Derivados de oxatiazina como agentes antibacterianos y anticancerígenos | |
| ES2261186T3 (es) | Agente para aliviar efectos secundarios. | |
| ES2293324T3 (es) | Derivados de pteridina para el tratamiento de enfermedades relativas al tnf-alpha. | |
| ES2872533T3 (es) | Agentes alquilantes de ADN que contienen aziridina | |
| ES2718878T3 (es) | Derivado de piranocromenilfenol y composición farmacéutica para el tratamiento del síndrome metabólico o la enfermedad inflamatoria | |
| KR20200026782A (ko) | 티에노피리미딘 화합물, 그의 제조 방법, 약학 조성물 및 용도 | |
| CN102241674A (zh) | 1,1-二甲基-β-咔啉-3-甲酰基氨基酸苄酯的合成和抗肿瘤活性评价 | |
| RU2007105233A (ru) | Производные порфирина и их применение в фотонно-активационной терапии | |
| ES2909799T3 (es) | Derivados aminoacídicos de triptólido esterificados en el hidroxilo C14 y método de preparación y uso de los mismos | |
| ES2536794T3 (es) | Derivados de benzofenona tiazol útiles para inhibir la formación de microtúbulos y método de producción de los mismos | |
| ES3040773T3 (en) | Phospholipid-flavagline conjugates and methods of using the same for targeted cancer therapy | |
| ES2743701T3 (es) | Conjugados de ligando-fármaco del receptor sigma-2 como compuestos antitumorales, métodos de síntesis y usos de los mismos | |
| CA3084846A1 (en) | Heteroaryl amide compounds, preparation method therefor, pharmaceutical compositions thereof, and applications thereof | |
| US10377774B2 (en) | Vinblastine derivatives, preparation method therefor and application thereof | |
| AU769882B2 (en) | Medicament containing platinum complex compounds and the use thereof | |
| CN104262289B (zh) | 一种苯并噻唑衍生物及其抗肿瘤用途 | |
| CN103351383A (zh) | 5-氟尿嘧啶氮氧自由基抗肿瘤药物 | |
| CN107501299B (zh) | 5,7-二苯基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-2-甲酰胺类衍生物及应用 | |
| CN108164476B (zh) | 间苯二腈类化合物、其应用以及包含该化合物的药物 | |
| CN111171044B (zh) | 一种噻吩并嘧啶类化合物及其医药用途 | |
| KR100880163B1 (ko) | 신규한 다약제 내성 억제 화합물 및 이를 포함하는약제학적 조성물 | |
| CN104415033B (zh) | 取代唑类化合物作为制备抗肿瘤药物的应用 | |
| CN108395410A (zh) | 一种苯胺喹唑啉化合物及其在抗肿瘤药物中的应用 | |
| CN117551097A (zh) | 槐定碱三环衍生物及其在制备抗肝纤维化或抗原发性肝癌的药物中的应用 |