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ES2644870T3 - Derivados de oxatiazina como agentes antibacterianos y anticancerígenos - Google Patents

Derivados de oxatiazina como agentes antibacterianos y anticancerígenos Download PDF

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ES2644870T3
ES2644870T3 ES13734162.4T ES13734162T ES2644870T3 ES 2644870 T3 ES2644870 T3 ES 2644870T3 ES 13734162 T ES13734162 T ES 13734162T ES 2644870 T3 ES2644870 T3 ES 2644870T3
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ES
Spain
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compound
cancer
subject
compounds
formula
Prior art date
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Active
Application number
ES13734162.4T
Other languages
English (en)
Inventor
Rolf W. Pfirrmann
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Geistlich Pharma AG
Original Assignee
Geistlich Pharma AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Geistlich Pharma AG filed Critical Geistlich Pharma AG
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Description

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DESCRIPCION
Derivados de oxatiazina como agentes antibacterianos y anticancengenos Antecedentes de la invencion Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a nuevos compuestos y a usos de los mismos.
Descripcion de los antecedentes en la tecnica
Se conocen numerosos compuestos, por ejemplo, para el tratamiento de canceres en pacientes o para el tratamiento de infecciones microbianas en pacientes. Algunos ejemplos se pueden observar en los documentos de Patente WO- A-01 39763 y WO-A-00 15232 (compuestos que contienen metilol tales como Taurolidina y Taurultam) y en la publicacion de F. BOCARD et al., "Synthesis of new oxathiazinane dioxides and their in vitro cancer cell growth inhibitory activity", en BIOORGANIC AND MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 20, paginas 5353 - 5356 (2009).
Tambien se han desvelado compuestos de tipo oxatiazina para su uso en copolfmeros y como compuestos intermedios de colorantes, veanse los documentos de Patente US-A-3.394.109 y US-A-3.202.657.
En la tecnica aun existe la necesidad de nuevos compuestos con actividad antineoplasica y antimicrobiana mas fuerte, con menos toxicidad y efectos secundarios, y menos resistencia al tratamiento por parte de las celulas tumorales o microbianas.
Sumario de la invencion
De acuerdo con la presente invencion, se desvelan nuevos compuestos de tipo oxatiazina y sus usos.
Breve descripcion de las figuras
La Figura 1 muestra graficamente la actividad antineoplasica un compuesto de la invencion en un ensayo de citotoxicidad en celulas LN-229.
La Figura 2 muestra graficamente la actividad antineoplasica de una realizacion de la invencion en un ensayo de citotoxicidad en celulas SW480 (adenocarcinoma de colon humano).
Descripcion detallada de la invencion
De acuerdo con ciertas realizaciones, la presente invencion se refiere a compuestos de tipo oxatiazina.
Los compuestos de tipo oxatiazina de acuerdo con ciertas realizaciones de la presente invencion tienen actividades antineoplasicas, actividades antimicrobianas y/u otras actividades.
En ciertas realizaciones, los compuestos de la presente invencion son utiles, entre otras, en el tratamiento de canceres y tumores en un sujeto, tales como un paciente humano. Los canceres tales como canceres del sistema nervioso central incluyendo glioblastoma, glioma, neuroblastoma, astrocitoma, y meningitis carcinomatosa, cancer de colon, cancer rectal y cancer colorrectal, cancer de ovario, cancer de mama, cancer de prostata, cancer de pulmon, mesotelioma, melanoma, cancer renal, cancer de tugado, cancer pancreatico, cancer gastrico, cancer esofagico, cancer de la vejiga urinaria, cancer del cuello uterino, cancer cardfaco, cancer de la vesfcula biliar, cancer de piel, cancer oseo, canceres de la cabeza y el cuello, leucemia, linfoma, linfosarcoma, adenocarcinoma, fibrosarcoma, y las metastasis de los mismos, por ejemplo, son enfermedades contempladas para tratamiento con los compuestos de la invencion. En ciertas realizaciones tambien se pueden tratar tumores resistentes a farmacos, por ejemplo, un tumor resistente a multiples farmacos (MDR), usando los compuestos de la invencion, incluyendo tumores resistentes a farmacos que son tumores solidos, tumores no solidos y linfomas. En la actualidad se cree que cualquier celula neoplasica se puede tratar con los compuestos que se describen en el presente documento.
Se considera que las celulas madre tumorales (tambien denominadas celulas madre cancengenas (CSC)) son las principales impulsoras de la formacion de metastasis y del recrecimiento de tumores despues de extirpacion.
En ciertas realizaciones, los compuestos de la presente invencion son utiles, entre otras, en el tratamiento de celulas madre tumorales en un sujeto.
En ciertas realizaciones, los compuestos de la presente invencion son utiles, entre otras, en el tratamiento de celulas madre tumorales de glioblastoma en un sujeto.
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En ciertas realizaciones, la invencion elimina celulas tumorales y/o CSC, o inhibe su crecimiento, mediante estres oxidativo, apoptosis y/o inhibicion del crecimiento de nuevos vasos sangumeos en el sitio del tumor (antiangiogenesis y antitubulogenesis). El mecanismo de accion principal para eliminar celulas tumorales y/o CSC es estres oxidativo. Las celulas tumorales y las CSC tambien se pueden eliminar mediante apoptosis de acuerdo con la invencion. A concentraciones sangumeas inferiores, los compuestos de acuerdo con la invencion son eficaces en la inhibicion del crecimiento de celulas tumorales mediante su accion antiangiogenica y su accion antitubulogenica, y de ese modo estos compuestos son utiles para tratamiento paliativo.
Los compuestos de tipo oxatiazina y los derivados de los mismos de la invencion se metabolizan mucho mas lentamente en la corriente sangumea que taurolidina y taurultam. Por lo tanto, se pueden administrar dosis inferiores de tales compuestos a un paciente para conseguir efectos similares.
Ciertos compuestos de la presente invencion tambien son utiles, en ciertas realizaciones, en el tratamiento de infecciones microbianas en un sujeto, tal como un paciente humano. Las infecciones microbianas que se pueden tratar de acuerdo con ciertas realizaciones incluyen infecciones bacterianas, infecciones fungicas y/o infecciones virales.
Los pacientes con cancer tienden a estar inmunocomprometidos, haciendolos particularmente susceptibles a infecciones microbianas, especialmente durante y/o despues de cirugfa.
En ciertas realizaciones, los compuestos de la invencion se utilizan para tratar glioblastoma en un sujeto.
En otras realizaciones, ciertos compuestos de la invencion se utilizan para tratar infeccion por S. aureus en un sujeto, o para tratar MRSA en un sujeto, o para tratar E. coli en un sujeto, o para tratar H. pylori en un sujeto.
En ciertas realizaciones, se utiliza de acuerdo con la invencion el nuevo compuesto 2250 (tetrahidro-1,4,5-oxatiazin- 4-dioxido).
En ciertas realizaciones, se utiliza de acuerdo con la invencion el nuevo compuesto 2245 de formula
imagen1
2245
El compuesto 2250 previene y trata tumores de estomago, incluyendo tumores causados por o asociados a H. pylori.
La cantidad de los compuestos necesaria depende del tamano del tumor. En una realizacion, la invencion incluye la reduccion quirurgica del tamano del tumor y el tratamiento con uno o mas de los compuestos. El compuesto se puede administrar antes, durante o despues de la cirugfa para reducir los tumores. Los compuestos de acuerdo con la invencion se pueden administrar mediante cualquier metodo adecuado, incluyendo, sin limitacion, mediante capsulas, comprimidos, IV, IP y/o directamente al tumor.
Se descubrio inesperadamente que los compuestos se podfan administrar durante la cirugfa e inmediatamente despues de la cirugfa debido a que los compuestos no inhiben la curacion de heridas como otros agentes quimioterapeuticos.
Se descubrio inesperadamente que los compuestos de tipo oxatiazina eliminan celulas madre tumorales, lo que es muy poco habitual y quiza desconocido entre los agentes de quimioterapia. Los agentes de quimioterapia habituales, si son eficaces frente a las celulas madre tumorales, generalmente solo son eficaces a dosis muy altas que son extremadamente toxicas para los pacientes humanos.
Se descubrio inesperadamente que los compuestos de tipo oxatiazina tienen una semivida en la sangre humana que es considerablemente mayor que la semivida de taurolidina y taurultam. Por lo tanto, estos compuestos se eliminan con menos rapidez de la corriente sangumea de los pacientes, retrasando de ese modo de forma eficaz la perdida de potencia del farmaco causada por los mecanismos de eliminacion del cuerpo.
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De ese modo, la semivida del compuesto 2250 es mayor de 24 horas en la sangre humana, que es considerablemente mayor que la semivida de la taurolidina, que se descubrio que era ~30 minutos usando el mismo ensayo.

En algunas realizaciones, los compuestos se administran en composiciones a una concentracion de
aproximadamente 0,01 a aproximadamente 1000 pg/ml. En algunas realizaciones, los compuestos se administran en composiciones a una concentracion de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 pg/ml. En algunas

realizaciones, los compuestos se administran en composiciones a una concentracion de aproximadamente 10
aproximadamente 50 pg/ml. La composicion tambien puede contener de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 1000 pg/ml, de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 pg/ml, o de aproximadamente 10 a aproximadamente 50 pg/ml de taurolidina y/o taurultam.

En algunas realizaciones, los compuestos se administran en composiciones a una concentracion de
aproximadamente un 0,01 a aproximadamente un 3 %. En algunas realizaciones, los compuestos se administran en composiciones a una concentracion de aproximadamente un 0,1 a aproximadamente un 2,5%. En algunas realizaciones, los compuestos se administran en composiciones a una concentracion de aproximadamente un 1 % a aproximadamente un 2 %. La composicion puede contener ademas de aproximadamente un 0,01 a aproximadamente un 3 %, de aproximadamente un 0,1 a aproximadamente un 2,5 %, o de aproximadamente un 1 a aproximadamente un 2 % de taurolidina y/o taurultam.
En una realizacion, los compuestos de tipo oxatiazina y los derivados de los mismos se pueden administrar como una terapia conjunta con taurolidina y/o taurultam para eliminar celulas madre tumorales. De acuerdo con tal realizacion, se ha descubierto inesperadamente que la terapia conjunta requiere una dosificacion menor de farmaco para eliminar las celulas madre tumorales que la necesaria para eliminar celulas tumorales normales.
En una realizacion, el compuesto se administra al sujeto a una dosis diaria total de aproximadamente 0,1 g a aproximadamente 100 g, de aproximadamente 1 g a aproximadamente 80 g, de aproximadamente 2 g a aproximadamente 50 g, o de aproximadamente 5 g a aproximadamente 30 g.
Las cantidades de dosificacion eficaces de los compuestos son unidades de dosificacion en el intervalo de aproximadamente 0,1-1.000 mg/kg, preferentemente 150-450 mg/kg por dfa, y lo mas preferentemente 300450 mg/kg por dfa.
Las formulaciones adecuadas para inyeccion o infusion pueden comprender una solucion isotonica que contiene uno o mas agentes solubilizantes, por ejemplo, polioles tales como glucosa, con el fin de proporcionar soluciones con una concentracion aumentada de compuesto. Tales soluciones se describen en el documento de Patente EP 253662B1. La solucion se puede hacer isotonica con solucion de Ringer o solucion de Ringer lactato. La concentracion del compuesto en tales soluciones puede estar en el intervalo de 1-60 g/litro.
Los compuestos de la invencion son los siguientes:
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imagen3
El compuesto 2255 se ha desvelado como un comonomero y un compuesto intermedio de colorante, pero no como un agente terapeutico.
En ciertas realizaciones, la invencion tambien se refiere a composiciones que contienen los compuestos que se describen en el presente documento, incluyendo soluciones farmaceuticamente aceptables de dichos compuestos, asf como composiciones administrables oralmente tales como capsulas y comprimidos que contienen dichas composiciones.
En ciertas realizaciones, los compuestos de la presente invencion se pueden administrar a un sujeto o paciente mediante cualquier medio adecuado, por ejemplo, en solucion, por ejemplo, localmente, sistemicamente tal como mediante infusion intravenosa, o similar.
Smtesis de 2250
H
imagen4
2250
sublima al vacfo a ~70-80 °C.
Materiales de partida:
Acido Isetionico,
Sulfato de Carbilo, Taurina, Taurinamida, Cistema, Acido Isetionico, entre otros.
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S^ntesis 1
I.
a. Acido isetionico a traves de sulfato de carbilo
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b. Acido isetionico a traves de taurina Smtesis bioqmmica a traves de cistema, taurina
A traves de acido cisteinico Oxidacion M
HOOC-CH(NH2)-CH2-SH ------► Taurina+ CO2
Biotransformacion
Taurina------► Acido isetionico
Smtesis qmmica
• oxido de etileno con bisulfito
II. Amida isetionica
HO -CH2-CH2-SO2-NH2
a.
Taurinamida
NaNO;
Amida isetionica (amido-isetionico)
imagen6
b. Sulfato de carbilo + NH3
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nh3
------► HO - CH2 - CH2 - S02NH2 + (NH4)2S04
t
HO - so2 - o - ch2 - ch2 - so2nh2
CH2 = CH - S02NH2
Producto secundario
Posibles etapas de smtesis qmmica alternativa para 2250 a) Acido sulfamico
CH2\
CH
HO - so2 - o - ch2 - ch2 - so2 - NH2
NaOH
CH2-----CH - S02 - NH2 (En presencia de inhibidor de polimerizacion)
' CH2 OCH^OH)2
»•
*U
2250
b) Paraformaldel'ndo, Hexametilentetramina (Hexamina, Formina, Urotropina)
c)
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imagen11
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c2h5-o-c-ci
+ acido isetiomco o sal de amomo isetiomca
(HOCH2CH2SO3H)
ch3-o-c-ci
DMF
C2H5-0-C-0-CH2-CH2-S03H or CH3-O-C-O-CH2-CH2-SO3H
SOCI2 / DMF
C2H5-O-C-O-CH2-CH2-SO2-CI
X
CH3-0-C-0-CH2-CH2-S02-CI
X
C2H5-0-C-0-CH2-CH2-S02-NH2
CH3-0-C-0-CH2-CH2-S02-NH2
Varias etapas de smtesis alternativa para 2250 y 2255 I. Materiales de partida 2250/2255
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b. Sulfato de carbilo + H2O Acido etionico
|h2o
Acido isetionico
Smtesis de isetionato sodico a partir de oxido de etileno + hidrogenosulfito sodico II. Reaccion de amina con sulfato de carbilo
III.
imagen13
imagen14
Smtesis de 2256
imagen15
Se calentaron conjuntamente 40 g de clorhidrato de taurinamida, 18 g de nitrito sodico y 300 ml de agua destilada a reflujo hasta que no se desprendio mas gas. A continuacion, la solucion de color amarillo claro se enfrio a 50 °C.
Se anadieron 30 ml de NaOH 1 N a 10,5 g de acetaldetndo. La solucion de color amarillo claro se dejo secar al vacfo durante el fin de semana. El resultado fue un residuo parecido a la miel de color rojo herrumbre que pesaba 37,6 g, que se extrajo con alcohol etilico. La solucion de alcohol se filtro y se concentro en un evaporador rotatorio para secarse. El residuo de aceite denso resultante se disolvio en acetato de etilo. La solucion de acetato de etilo se filtro, y se concentro.
Esto dio como resultado 30,7 g de un aceite denso, de color de tipo herrumbre. A partir del aceite denso, se aislaron cristales de color blanco. El punto de fusion es aproximadamente 114-116 °C.
El espectro IR confirmo que el compuesto resultante tema la estructura del compuesto 2256:
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En ciertas realizaciones, se puede usar un aparato de sublimacion, comprendido por material de vidrio de laboratorio conocido la tecnica, en una tecnica de sublimacion para purificar los compuestos de acuerdo con la invencion. En ciertas realizaciones, se calienta un vaso de sublimacion al vado o a presion reducida. El compuesto se volatiliza y condensa como un compuesto purificado sobre una superficie enfriada, dejando atras las impurezas residuales no volatiles. Esta superficie enfriada a menudo tiene la forma de un dedo fno. Despues de suspender el calentamiento y liberar el vado, el compuesto sublimado se puede recoger de la superficie enfriada.
Ejemplos
Ejemplo 1:
Actividad antineoplasica del compuesto 2250 Introduccion
Basandose en el reconocimiento de la taurolidina como fuerte agente antineoplasico, Geistlich Pharma sintetizo el analogo 2250. El presente informe describe los resultados de los ensayos de su actividad antineoplasica in vitro.
Materiales y metodos
Compuestos qrnmicos: Geistlich Pharma AG, Wolhusen, proporciono el compuesto 2250 y una solucion de taurolidina al 2 %, beneficiaria de la presente invencion.
Lmeas celulares: se uso la lmea celular LN-229 de glioma humano que se habfa descrito previamente (Rodak et al. 2005) como la lmea celular SW480 de adenocarcinoma de colon humano.
Ensayo de citotoxicidad: se sembraron celulas LN-229 disociadas en placas de 96 pocillos con una densidad de 104 celulas por pocillo en 100 pi de medio de cultivo. Aproximadamente 24 h despues, cuando las celulas hadan alcanzado un 70-80 % de confluencia, el medio se cambio y se inicio tratamiento con el compuesto n.° 2250 (4,0- 1000|jg/ml), taurolidina (4,0-1000 jg/ml) o medio convencional. Se prepararon cultivos por triplicado para cada muestra. Despues de 24 h de incubacion a 25 °C, las celulas viables adherentes remanentes se tineron usando violeta cristal como se describe (Rodack et al. 2005). Se determino la viabilidad celular midiendo la absorbancia a 540 nm. Los resultados se expresan como la tasa de eliminacion dada por la diferencia entre el 100 % de celulas y el porcentaje de celulas que sobreviven. Los valores de CE50 corresponden a la concentracion que induce un 50 % de muerte celular.
Resultados
Control positivo: despues de incubar las celulas de glioblastoma humano (LN-229) durante 24 h con taurolidina, se determino la citotoxicidad dependiente de concentracion (Tabla 1, Figura 1) con un valor de CE50 = 45 jg/ml, un valor que corresponde con resultados anteriores obtenidos con esta lmea celular (Rodack et al. 2005).
Ensayo de 2250: cuando se incubo 2250 en las mismas condiciones experimentales que la taurolidina, se observo una perdida de viabilidad celular dependiente de la concentracion similar. La concentracion semimaxima de induccion de muerte celular fue CE50 = 50 jg/jl (Tabla 1, Figura 1).
Los resultados para las citotoxicidades de celulas SW480 se muestran en la Figura 2.
Analisis
El compuesto 2250 representa un nuevo camino en la investigacion de nuevos agentes antineoplasicos de tipo taurolidina. Biologicamente, el compuesto es tan fuerte como la taurolidina. Qmmicamente, el compuesto muestra caractensticas sorprendentemente diferentes de la taurolidina. Mediante el reemplazo de un grupo NH por un oxfgeno de eter, se evita la estructura de anillo doble de la taurolidina. El compuesto 2250 es una estructura de anillo individual y un analogo estructural proximo al taurultam.
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Mecamsticamente, los resultados muestran que es improbable que la actividad antineoplasica de la taurolidina se deba a la formacion de un metoxi derivado, dado que el compuesto 2250 carece de un grupo metoxi. El compuesto causa el abombamiento de la membrana plasmatica de las celulas tumorales.
Sumario
El compuesto 2250 muestra una fuerte actividad antineoplasica in vitro, que se determina para celulas de glioblastoma humano (lmea celular LN-229). Su potencia (CE50 = 45 pg/ml) es comparable a la de la taurolidina (CE50 = 50 pg/ml) que se sometio a ensayo en la misma lmea celular.
Tabla 1: Citotoxicidad de 2250 y taurolidina frente a celulas de glioblastoma LL-229
Concentracion pg/ml
1000 500 250 125 62,5 31 15,5 8 4 -
DO Taurolidina ± DE
0,109 ± 0,010 O O O O O CD ->J OO 1+ 0,165 ± 0,002 +1 ID OO O O CO O o' o~ 0,317 ± 0,008 1,132 ± 0,042 1,434 ± 0,031 1,478 ± 0,040 1,530 ± 0,026 1,435 ± 0,009
DO Comp. 2250 ± DE
O O O ->■ O OO -vl CD 1+ 0,141 ± 0,007 0,120 ± 0,012 0,199 ± 0,014 0,372 ± 0,006 1,482 ± 0,099 1,482 ± 0,029 1,527 ± 0,033 1,477 ± 0,069 1,483 ± 0,013
Los valores se midieron por triplicado y la DO es la absorbancia a 540 nm mas menos la desviacion estandar (DE). Los valores elevados corresponden con una alta viabilidad celular.
Ejemplo 2:
El nuevo compuesto 2250 (tetrahidro-1,4,5-oxatizain-4-dioxido) se sometio a ensayo y se descubrio que tema un nivel muy alto de actividad antibacteriana frente a Staphylococcus aureus y Escherichia coli. La actividad antibacteriana frente a Staph. aureus es aproximadamente el doble que taurultam.
Ejemplo 3:
En ensayos de placa perforada, el compuesto 2250 se sometio a ensayo y se descubrio altamente activo frente a las lmeas 188, 189, 193, 194 y 195 de MRSA.
Ejemplo 4:
Cada uno de los compuestos identificados en el presente documento como el compuesto 2250, 2255, 2245, A1, A3, B1, B2, o B3 se somete a ensayo frente a lmeas celulares de cancer de canceres identificados en el presente documento, y se descubre que es activo frente a tales lmeas celulares.
Ejemplo 5:
Cada uno de los compuestos identificados en el presente documento como el compuesto 2250, 2255, 2245, A1, A3, B1, B2, o B3 se administra a pacientes que tienen canceres identificados en el presente documento, y se descubre que es eficaz en el tratamiento de tales canceres.
Ejemplo 6:
La semivida del compuesto 2250 en sangre humana reciente se midio a 37 °C in vitro mediante GC, PYE Unicam Series 204 FID.
Valor de la lmea base: Despues de 1 hora: Despues de 2 horas: Despues de 20 horas:
49,0 ppm
50.6 ppm
47.6 ppm 38,6-39,0 ppm.
De ese modo, la semivida del compuesto 2250 es mayor de 24 horas en sangre humana, que es considerablemente mayor que la semivida de la taurolidina, que se descubrio que era ~30 minutos usando el mismo ensayo.

Claims (17)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en los compuestos de formulas:
    imagen1
  2. 3. El compuesto de la reivindicacion 1 o el compuesto de formula
    10
    imagen2
    para su uso en el tratamiento de canceres y tumores en un sujeto. 15 4. El compuesto de la reivindicacion 1 o el compuesto de formula
    imagen3
    5
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    para su uso en un metodo para tratar cancer en un sujeto que comprende administrar dicho compuesto a dicho sujeto, en el que se eliminan las celulas cancengenas de dicho cancer, o se inhibe el crecimiento de dichas celulas cancengenas, mediante al menos uno de estres oxidativo, apoptosis, antiangiogenesis o antitubulogenesis.
  3. 5. El compuesto para el uso de la reivindicacion 4, que es el compuesto 2250.
  4. 6. El compuesto para el uso de la reivindicacion 4, que es el compuesto 2255.
  5. 7. El compuesto de la reivindicacion 1 o el compuesto de formula
    CH3
    imagen4
    2255
    para su uso en un metodo para tratar cancer en un sujeto que comprende administrar dicho compuesto a dicho sujeto, en el que dicho cancer es glioblastoma, glioma, neuroblastoma, astrocitoma, meningitis carcinomatosa, cancer de colon, cancer rectal y cancer colorrectal, cancer de ovario, cancer de mama, cancer de prostata, cancer de pulmon, mesotelioma, melanoma, cancer renal, cancer de hngado, cancer pancreatico, cancer gastrico, cancer esofagico, cancer de la vejiga urinaria, cancer del cuello uterino, cancer cardfaco, cancer de la vesfcula biliar, cancer de piel, cancer oseo, canceres de la cabeza y el cuello, leucemia, linfoma, linfosarcoma, adenocarcinoma, o fibrosarcoma, o las metastasis de los mismos.
  6. 8. El compuesto para el uso de la reivindicacion 7, que es el compuesto 2250.
  7. 9. El compuesto para el uso de la reivindicacion 7, que es el compuesto 2255.
  8. 10. El compuesto para el uso de la reivindicacion 8 o 9, en el que el cancer es glioblastoma.
  9. 11. El compuesto de la reivindicacion 1, para su uso en un metodo para tratar una infeccion microbiana en un sujeto que comprende administrar dicho compuesto a dicho sujeto.
  10. 12. El compuesto para el uso de la reivindicacion 11, que es el compuesto 2250.
  11. 13. El compuesto para el uso de la reivindicacion 11 o 12, en el que dicha infeccion microbiana es una infeccion bacteriana.
  12. 14. El compuesto para el uso de la reivindicacion 13, en el que dicha infeccion bacteriana es infeccion por S. aureus, E. coli, H. pylori o MRSA.
  13. 15. El compuesto de la reivindicacion 1 o el compuesto de formula
    CH3
    imagen5
    2255
    para su uso en un metodo para tratar celulas madre tumorales en un sujeto que comprende administrar dicho compuesto a dicho sujeto.
  14. 16. El compuesto para el uso de la reivindicacion 15, que es el compuesto 2250.
  15. 17. El compuesto para el uso de la reivindicacion 15, que es el compuesto 2255.
  16. 18. El compuesto para el uso de la reivindicacion 15, 16 o 17, en el que las celulas madre tumorales son celulas madre tumorales de glioblastoma.
  17. 19. Compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en:
    5
    imagen6
    imagen7
    y
    imagen8
    2256
    10 en combinacion con taurolidina y/o taurultam
    para su uso en un metodo para eliminar celulas madre tumorales que comprende administrar, a un sujeto que lo necesite, el compuesto seleccionado entre el grupo anterior en combinacion con taurolidina y/o taurultam
    15 20. El compuesto de formula
    imagen9
    para su uso en terapia.
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