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ES2914674T3 - Dosificación y formulación novedosas - Google Patents

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ES2914674T3
ES2914674T3 ES15173000T ES15173000T ES2914674T3 ES 2914674 T3 ES2914674 T3 ES 2914674T3 ES 15173000 T ES15173000 T ES 15173000T ES 15173000 T ES15173000 T ES 15173000T ES 2914674 T3 ES2914674 T3 ES 2914674T3
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ES
Spain
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aclidinium
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dry powder
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ES15173000T
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Inventor
Casado Rosa Lamarca
Miquel Serra Gonzalo De
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Almirall SA
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Almirall SA
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Abstract

Una composición farmacéutica para usar en un método para el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica en un paciente que necesita dicho tratamiento, por inhalación de un inhalador de polvo seco de dosis única o un inhalador de polvo seco de dosis múltiples, comprendiendo dicha composición farmacéutica aclidinio en forma de polvo seco de una sal farmacéuticamente aceptable en mezcla con un vehículo de polvo seco farmacéuticamente aceptable, y comprendiendo dicho tratamiento (i) administrar una vez al día una dosis emitida de aclidinio equivalente a 360 μg (más/menos 10 %) de bromuro de aclidinio, o (ii) administrar dos veces al día una dosis emitida de aclidinio equivalente a 360 μg (más/menos 10 %) de bromuro de aclidinio.

Description

DESCRIPCIÓN
Dosificación y formulación novedosas
Esta invención se refiere a una nueva dosificación de aclidinio y a nuevos métodos y formulaciones para el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), utilizando aclidinio.
Antecedentes
El bromuro de aclidinio es bromuro de 3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano, descrito en, p. ej., el documento WO 0104118. G. Joos et al., Bronchodilator effects of aclidinium bromide, a novel long-acting anticholinergic, in COPD patients: a phase II study, resumen presentado en el Congreso anual de la European Respiratory Society (ERS) en Estocolmo, Suecia, 16 de septiembre de 2007, resumen 1299, menciona los resultados de un estudio de fase II que evalúa dosis únicas de aclidinio. Aunque se sabe que este compuesto es un anticolinérgico de acción prolongada útil en el tratamiento de enfermedades respiratorias, la dosificación óptima no se revela.
El documento US 2005/0267135 revela combinaciones de aclidinio con inhibidores de la PDE-4.
Sumario de la invención
Ahora se encuentra sorprendentemente que, para el tratamiento de la EPOC, en un ser humano adulto, el aclidinio es más eficaz tras la administración por inhalación en una dosificación de 360 |jg (más/menos 10 %) de la dosis emitida (peso correspondiente al bromuro de aclidinio).
La invención proporciona en una primera realización una composición farmacéutica para usar en un método para el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica en un paciente que necesita dicho tratamiento, por inhalación de un inhalador de polvo seco de dosis única o un inhalador de polvo seco de dosis múltiples, comprendiendo dicha composición farmacéutica aclidinio en forma de polvo seco de una sal farmacéuticamente aceptable en mezcla con un vehículo de polvo seco farmacéuticamente aceptable, y comprendiendo dicho tratamiento (i) administrar una vez al día una dosis emitida de aclidinio equivalente a 360 jg (más/menos 10 %) de bromuro de aclidinio, o (ii) administrar dos veces al día una dosis emitida de aclidinio equivalente a 360 jg (más/menos 10 %) de bromuro de aclidinio.
El aclidinio se puede administrar como monoterapia, o en combinación con uno o más agentes antiinflamatorios y/o broncodilatadores adicionales, p. ej., corticoesteroides, inhibidores de la PDE IV y agonistas p2, p. ej., formoterol, salmeterol, budesonida y mometasona, y la invención proporciona además composiciones farmacéuticas como las descritas anteriormente, que comprenden además dicho(s) agente(s) adicional(es).
Descripción detallada de la invención
Típicamente, el aclidinio se administra en forma de sal con un anión X, en donde X es un anión farmacéuticamente aceptable de un ácido mono o polivalente. Más típicamente, X es un anión derivado de un ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico, o un ácido orgánico como el ácido metanosulfónico, ácido acético, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido cítrico o ácido maleico. Preferentemente, el aclidinio está en forma de bromuro de aclidinio.
El aclidinio se administra preferentemente en forma de polvo seco, en mezcla con un vehículo adecuado, p. ej., lactosa en polvo, apto para inhalación.
Por ejemplo, en una realización, el aclidinio es bromuro de aclidinio en mezcla con lactosa en polvo.
La enfermedad o afección respiratoria por tratar con las formulaciones de la presente invención es la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).
En el contexto de la dosificación de un agente activo, "aproximadamente" como se usa en el presente documento significa dentro de los límites normales de variaciones aceptables según lo definido por la Farmacopea europea y estadounidense de más/menos 35 % o variaciones preferentemente aceptables según lo definido por el requisito actual más estricto, la guía del proyecto de la FDA de EE. UU. para inhaladores de más/menos 25 % o especialmente dentro de la precisión de dosificación medida para el sistema de dispensación, p. ej. /- 10 %. Por tanto, una dosis nominal medida de "alrededor de 400 jg " significa una dosis objetivo de 400 jg sujeta a variación dentro de los límites normales de aceptación para el sistema de dispensación, p.ej. más/menos 35 % (variaciones aceptables según lo definido por la Farmacopea europea y estadounidense) o preferentemente 300-500 jg (o variaciones aceptables según lo definido por el requisito actual más estricto, la guía del proyecto de la FDA de EE. UU. para inhaladores) o especialmente 340-460 jg (o dentro de la precisión de dosificación medida del inhalador).
La dosis emitida y la dosis de partículas finas (dosis de partículas finas = |jg de bromuro de aclidinio en la dosis emitida por debajo de un umbral aerodinámico de corte de 5 micrómetros) están sujetas a la misma variación y son proporcionales a la dosis medida y, por lo tanto, son para la dosis emitida, p. ej. una dosis nominal medida de aproximadamente 400 jg (más/menos 35 %) corresponde a una dosis emitida de aproximadamente 360 jg (más/menos 35 %) y una dosis de partículas finas de aproximadamente 120 microgramos (más/menos 35 %)
El acondicionamiento de la formulación puede ser adecuado para la administración de dosis unitarias o multidosis. En el caso de la administración multidosis, la formulación se puede medir previamente o medirse en uso. Los inhaladores de polvo seco se clasifican en tres grupos: (a) dosis única, (b) dosis unitarias múltiples y (c) dispositivos de dosis múltiples.
Las formulaciones generalmente contienen una mezcla de polvo para inhalación de los compuestos de la invención y una base de polvo adecuada (sustancia de vehículo) tal como lactosa o almidón. Se prefiere el uso de lactosa. En general, cada cápsula o cartucho puede contener entre 2 jg and 400 jg de cada principio terapéuticamente activo. Alternativamente, el/los principio/s activo/s pueden presentarse sin excipientes.
Para los inhaladores de dosis única del primer tipo, el fabricante ha pesado dosis individuales en pequeños recipientes, que son principalmente cápsulas de gelatina dura. Debe tomarse una cápsula de una caja o recipiente separado e insertarla en un área de receptáculo del inhalador. A continuación, la cápsula debe abrirse o perforarse con alfileres o cuchillas cortantes para dejar que parte de la corriente de aire de inspiración pase a través de la cápsula para arrastrar el polvo o descargar el polvo de la cápsula a través de estas perforaciones por medio de la fuerza centrífuga durante la inhalación. Tras la inhalación, la cápsula vaciada debe retirarse nuevamente del inhalador. En su mayoría, es necesario desarmar el inhalador para insertar y extraer la cápsula, lo que es una operación que puede ser difícil y molesta para algunos pacientes. Otros inconvenientes relacionados con el uso de cápsulas de gelatina dura para los polvos de inhalación son (a) una protección deficiente contra la absorción de la humedad del aire ambiental, (b) problemas con la apertura o perforación después de que las cápsulas hayan sido expuestas anteriormente a una humedad relativa extrema, lo que causa fragmentación o mella y (c) posible inhalación de fragmentos de cápsula. Asimismo, para diversos inhaladores de cápsulas, se ha notificado una expulsión incompleta.
Algunos inhaladores de cápsulas tienen un cargador desde el que se pueden transferir las cápsulas individuales a una cámara receptora, en la que tiene lugar la perforación y el vaciado, tal como se describe en el documento WO 92/03175. Otros inhaladores de cápsulas tienen cargadores giratorios con cámaras de cápsulas que pueden alinearse con el conducto de aire para la descarga de la dosis (por ejemplo, documentos WO91/02558 y GB 2242134). Comprenden el tipo de inhaladores de múltiples dosis unitarias junto con inhaladores de ampollas, que tienen un número limitado de dosis unitarias en el suministro sobre un disco o una tira.
Los inhaladores de ampollas proporcionan una mejor protección contra la humedad del medicamento que los inhaladores de cápsulas. El acceso al polvo se obtiene perforando la cubierta, así como la lámina de la ampolla, o despegando la lámina de la cubierta. Cuando se usa una tira de ampollas en lugar de un disco, se puede aumentar el número de dosis, pero, para el paciente, el reemplazo de la tira vacía es inconveniente. Por lo tanto, dichos dispositivos suelen ser desechables con el sistema de dosis incorporado, incluyendo la técnica usada para transportar la tira y abrir los bolsillos de ampollas.
Los inhaladores multidosis no contienen cantidades medidas previamente de la formulación en polvo. Consisten en un recipiente relativamente grande y un principio de medición de dosis que debe ser manejado por el paciente. El recipiente contiene múltiples dosis que se aíslan individualmente del grueso del polvo por desplazamiento volumétrico. Existen distintos principios de medición de las dosis, incluyendo membranas giratorias (por ejemplo, documento EP0069715) o discos (por ejemplo, los documentos GB 2041763; EP 0424790; DE 4239402 y EP 0674533), cilindros giratorios (por ejemplo, los documentos EP 0166294; GB 2165159 y WO 92/09322) y conos truncados giratorios (por ejemplo, documento WO 92/00771), todos con cavidades que deben llenarse con el polvo del recipiente. Otros dispositivos multidosis tienen portaobjetos de medición (p. ej., los documentos US 5201308 y WO 97/00703) o émbolos de medición con un rebaje local o circunferencial para desplazar un determinado volumen de polvo desde el envase hasta una cámara de suministro o un conducto de aire, p.ej. los documentos EP 0505321, WO 92/04068 y WO 92/04928.
La medición de dosis reproducible es una de las principales preocupaciones para los dispositivos inhaladores de dosis múltiples. La formulación de polvo tiene que presentar propiedades de flujo buenas y estables, porque el llenado de las copas o cavidades de medición de dosis se ve influenciada principalmente por la fuerza de la gravedad. Para los inhaladores de dosis única y de dosis unitarias múltiples recargados, el fabricante puede garantizar la precisión y la reproducibilidad de la medición de la dosis. Los inhaladores de dosis múltiples, por otro lado, pueden contener un número de dosis mucho mayor, mientras que el número de manipulaciones para cebar una dosis es generalmente menor.
Debido a que la corriente de aire inspiratorio en dispositivos de dosis múltiples con frecuencia es recta a través de la cavidad de medición de dosis, y debido a que los sistemas de medición de dosis masivos y rígidos de inhaladores de dosis múltiples no pueden ser agitados por esta corriente de aire inspiratorio, la masa de polvo simplemente es arrastrada desde la cavidad y se obtiene poca desaglomeración durante la descarga.
Por consiguiente, son necesarios medios de disgregación separados. Sin embargo, en la práctica, no siempre forman parte del diseño del inhalador. Debido al gran número de dosis en los dispositivos de dosis múltiples, la adhesión del polvo en las paredes internas de los conductos de aire y los medios de desaglomeración debe minimizarse y/o debe ser posible la limpieza regular de estas piezas, sin afectar a las dosis residuales en el dispositivo. Algunos inhaladores dosis múltiples tienen recipientes de fármaco desechables que pueden reemplazarse después de que se haya tomado el número prescrito de dosis (por ejemplo, documento WO 97/000703). Para dichos inhaladores de dosis múltiples semipermanentes con recipientes de fármaco desechables, los requisitos para evitar la acumulación de fármaco son incluso estrictos.
En una realización preferente, el aclidinio se administra a través de un inhalador de polvo seco multidosis activado por la respiración, calibrado para permitir la dosificación diaria de 400 |jg de dosis nominal medida de aclidinio. Un dispositivo inhalador especialmente preferido para este propósito es Genuair®, (anteriormente conocido como Novolizer SD2FL), o como se describe en los documentos Wo 97/000703, WO 03/000325 o WO 03/061742.
Deseablemente, los medicamentos para la administración por inhalación tienen un tamaño de partícula controlado. El tamaño de partícula óptimo para la inhalación en el sistema bronquial es por lo general de 1-10 jm , preferentemente de 2-5 jm . Las partículas que tienen un tamaño superior a 20 jm son generalmente demasiado grandes cuando se inhalan para alcanzar las vías respiratorias pequeñas. Para lograr estos tamaños de partículas, las partículas del principio activo producido pueden reducirse de tamaño por medios convencionales, por ejemplo, mediante micronización o técnicas de fluidos supercríticos. La fracción deseada puede separarse mediante tamizaje o clasificación de aire. Preferentemente, las partículas serán cristalinas.
Conseguir una reproducibilidad alta de la dosis con polvos micronizados es difícil debido a su poca fluidez y a su tendencia extrema a la aglomeración. Para mejorar la eficiencia de las composiciones de polvo seco, las partículas deben ser grandes mientras estén en el inhalador, pero pequeñas cuando se descarguen en el aparato respiratorio. Por tanto, un excipiente, por ejemplo, un mono-, di o polisacárido o alcohol de azúcar, p. ej., tal como lactosa, manitol o glucosa se emplea generalmente. El tamaño de partícula del excipiente por lo general será muy superior al del medicamento inhalado dentro de la presente invención. Cuando el excipiente es lactosa, normalmente estará presente en forma de partículas de lactosa, preferentemente monohidrato de lactosa alfa cristalino, p. ej., que tiene un intervalo de tamaño de partícula promedio de 20-1000 jm , preferentemente en el intervalo de 90-150 jm . El tamaño medio de partícula corresponde aproximadamente al promedio y es el diámetro donde el 50 % en masa de las partículas tiene un diámetro equivalente mayor, y el otro 50 % en masa tiene un diámetro equivalente menor. Por tanto, el tamaño de partícula promedio se denomina generalmente en la técnica como equivalente d50. La distribución del tamaño de las partículas alrededor puede afectar a las propiedades de flujo, la densidad aparente, etc. Por lo tanto, para caracterizar un diámetro de tamaño de partícula, se pueden utilizar otros diámetros equivalentes además de d50, como d10 y d90. d10 es el diámetro equivalente donde el 10 % en masa de las partículas tiene un diámetro más pequeño (y, por lo tanto, el 90 % restante es más grueso). d90 es el diámetro equivalente donde el 90 % en masa de las partículas tienen un diámetro más pequeño. En una realización, las partículas de lactosa para uso en formulaciones de la invención tienen un d10 de 90 - 160 jm , un d50 de 170-270 jm y d90 de 290-400 jm .
Los materiales de lactosa adecuados para usar en la presente invención están disponibles en el comercio, p. ej., de DMW Internacional (Respitose GR-001, Respitose s V-001, Respitose SV-003); Meggle (Capsulac 60, Inhalac 70, Capsulac 60 INH); y Borculo Domo (Lactohale 100-200, Lactohale 200-300 y Lactohale 100-300).
La relación entre las partículas de lactosa y el aclidinio en peso dependerá del dispositivo inhalador utilizado, pero es típicamente, p. ej., de 5:1 a 100:1, por ejemplo, de 25:1 a 75:1, p. ej., 30-35:1.
En una realización preferente, el aclidinio se administra en forma de una formulación de polvo seco de bromuro de aclidinio en mezcla con lactosa, en una relación en peso de aclidinio a lactosa de 1:50 a 1:75, adecuado para la administración a través de un inhalador de polvo seco, en donde las partículas de aclidinio tienen un tamaño de partícula promedio de 2 a 5 jm de diámetro, p. ej., menos de 3 jm de diámetro, y las partículas de lactosa tienen un d10 de 90 - 160 jm , un d50 de 170-270 jm y d90 de 290-400 jm .
Agentes activos adicionales tales como agonistas p2, inhibidores de la PDE IV, corticoesteroides, antagonistas del leucotrieno D4, inhibidores de la cinasa del egfr, inhibidores de la cinasa p38 o agonistas del receptor NK1 se pueden utilizar en las formulaciones de las invenciones. Por ejemplo, la invención proporciona formulaciones de aclidinio como se describe en el presente documento que comprenden además una cantidad eficaz de uno o más de dichos agentes activos adicionales, p.ej. que comprenden además una cantidad eficaz de un agonista p2 y/o un inhibidor de la PDE IV y/o un corticosteroide.
Los agonistas p2 adecuados para su uso con el aclidinio en la presente invención incluyen, p. ej., arformoterol, bambuterol, bitolterol, broxaterol, carbuterol, clembuterol, dopexamina, fenoterol, formoterol, hexoprenalina, ibuterol, isoetarina, isoprenalina, levosalbutamol, mabuterol, meluadrina, metaprotenerol, nolomirol, orciprenalina, pirbuterol, procaterol, reproterol, ritodrina, rimoterol, salbutamol, salmefamol, salmeterol, sibenadet, sotenerot, sulfonterol, terbutalina, tiaramida, tulobuterol, GSK-597901, milveterol, GSK-678007, GSK-642444, GSK-159802, HOKU-81, LAS100977 (5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)hexil]amino}-1(R)-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona), KUL-1248, carmoterol, indacaterol y 5-[2-(5,6-dietillindan-2-ilamino)-1-hidroxietil]-8-hidroxi-1H-quinolin-2-ona, 4-hidrox¡7-[2-{[2-{[3-(2-feniletoxi)propil]sulfonil}etil]amino}etil]-2(3H)-benzotiazolona, 1-(2-fluoro-4-hidroxifenil)-2-[4-(1-bencimidazolil)-2-metil-2-butilamino]etanol, 1-[3-(4-metoxibencilamino)-4-hidroxifenil]-2-[4-(1-bencimidazolil)-2-metil-2-butilamino]etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-N,N - dimetilaminofenil)-2-metil-2-propilamino]etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-metoxifenil)-2-metil-2-propilamino]etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-n-butiloxifenil)-2-metil-2-propilamino]etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-{4-[3-(4-metoxifenil)-1,2,4-triazol-3- il]-2-metil-2-butilamino}etanol, 5-hidroxi-8-(1-hidroxi-2-isopropilaminobutil)-2H-1,4-benzoxazin-3-(4H)-ona, 1-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometilfenil)-2-fercbutilamino)etanol y 1-(4-etoxicarbonilamino-3-ciano-5-fluorofenil)-2-(ferc-butilamino)etanol opcionalmente en forma de sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, y mezclas de los mismos, y opcionalmente sus sales de adición de ácido farmacológicamente compatibles.
Los agonistas p2 preferidos para usar en las combinaciones de la invención son: arformoterol, bambuterol, bitolterol, broxaterol, carbuterol, clembuterol, dopexamina, fenoterol, formoterol, hexoprenalina, ibuterol, isoprenalina, levosalbutamol, mabuterol, meluadrina, nolomirol, orciprenalina, pirbuterol, procaterol, (R,R)-formoterol, reproterol, ritodrina, rimoterol, salbutamol, salmeterol, sibenadet, sulfonterol, terbutalina, tulobuterol, GSK-597901, milveterol, LAS100977 (5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)hexil]amino}-1(R)-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona), KUL-1248, carmoterol e indacaterol opcionalmente en forma de sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, y mezclas de los mismos, y opcionalmente sus sales de adición de ácido farmacológicamente compatibles.
Dado que los antagonistas de M3 de la invención tienen una acción de larga duración, se prefiere que se combinen con agonistas p2 de acción prolongada (también conocidos como LABA). Los fármacos combinados podrían así administrarse una o dos veces al día.
Los LABA particularmente preferidos son formoterol, salmeterol y GSK-597901, milveterol, LAS100977 (5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)hexil]amino}-1(R)-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona), KUL-1248, carmoterol e indacaterol opcionalmente en forma de sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereómeros y mezclas de los mismos, y opcionalmente sus sales de adición de ácido farmacológicamente compatibles. Más preferidos son el salmeterol, formoterol, LAS100977 (5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)hexil]amino}-1(RJ-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona), e indacaterol. Aún más preferidos son el salmeterol, formoterol y LAS100977 (5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)hexil]amino}-1('R)-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona), en particular, xinafoato de salmeterol, fumarato de formoterol y lAs 100977 (5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)hexil]amino}-1('RJ-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona).
Por ejemplo, la invención proporciona una composición farmacéutica para inhalación que comprende aclidinio en forma de polvo seco de una sal farmacéuticamente aceptable, p. ej., bromuro, en mezcla con un vehículo farmacéuticamente aceptable, p. ej., partículas de lactosa, junto con fumarato de formoterol, (i) que comprende una dosis única de aclidinio como se ha descrito anteriormente junto con una dosis nominal única medida de aproximadamente 5-25 |jg (p. ej., 6, 8,5, 12, 18 o 24 jg , por ejemplo, 12 jg ) de fumarato de formoterol o (ii) en un dispositivo inhalador multidosis de polvo seco calibrado para proporcionar una dosis emitida de aclidinio equivalente a aproximadamente 360 jg de bromuro de aclidinio junto con una dosis nominal medida de aproximadamente 5-25 jg (por ejemplo, 6, 8,5, 12, 18 o 24 jg , por ejemplo 12 jg ) de fumarato de formotrol.
La composición farmacéutica para inhalación que comprende aclidinio y un agonista p2, por ejemplo, formoterol o LAS100977 (5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)hexil]amino}-1(RJ-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona), se puede administrar una o dos veces al día.
Los ejemplos de inhibidores de la PDE4 adecuados que se pueden combinar con aclidinio en la presente invención son dimaleato de benafentrina, etazolato, denbufilina, rolipram, cipamfilina, zardaverina, arofilina, filaminast, tipelukast, tofimilast, piclamilast, tolafentrina, mesopram, clorhidrato de drotaverina, lirimilast, roflumilast, cilomilast, oglemilast, apremilast, ácido 6-[2-(3,4-dietoxifenil)tiazol-4-il]piridin-2-carboxílico (tetomilast), (R)-(+)-4-[2-(3-ciclopentilox¡-4-metoxifenil)-2-feniletil]piridina (CDP-840), W-(3,5-dicloro-4-piridinil)-2-[1-(4-fluorobencil)-5-hidroxi-1H-indol-3-il]-2-oxoacetamida (GSK-842470), 9-(2-fluorobencil)-N6-metil-2-(trifluorometil)adenina (NCS-613), W-(3,5-dicloro-4-piridinil)-8-metoxiquinolin-5-carboxamida (D-4418), N-[9-metil-4-oxo-1-fenil-3,4,6,7-tetrahidropirrolo[3,2,1-jk][1,4]benzodiazepin-3(R)-il]piridina-4 -carboxamida, clorhidrato de 3-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxibencil]-6-(etilamino)-8-isopropil-3H-purina (V-11294A), clorhidrato de 6-[3-(W,W-dimetilcarbamoil)fenilsulfonil]-4-(3-metoxifenilamino)-8-metilquinolin-3-carboxamida (GSK-256066), 4-[6,7-dietoxi-2,3-bis(hidroximetil)naftalen-1-il]-1-(2-metoxietil)piridin-2(1H)-ona (T-440), ácido (-)-frans-2-[3'-[3-(A/-ciclopropilcarbamoil)-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-1-il]-3-fluorobifenil-4-il]ciclopropano-carboxílico (MK-0873), CDC-8O1, UK-500001, BLX-914, 2-carbometoxi-4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-diflurorometoxifenil)ciclohexan1-ona, c/s-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclohexan-1-ol, 5(S)-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-3(S)-(3-metilbencil)piperidin-2-ona (IPL-455903), ONO-6126 (Eur Respir J 2003, 22 (Suplemento 45): Resumen 2557) y los compuestos reivindicados en las solicitudes de patente PCT número WO03/097613, WO2004/058729, WO 2005/049581, WO 2005/123693 y WO 2005/123692.
Los ejemplos de corticosteroides y glucocorticoides adecuados que se pueden combinar con aclidinio en la presente invención son prednisolona, metilprednisolona, dexametasona, cipecilato de dexametasona, naflocort, deflazacort, acetato de halopredona, budesonida, dipropionato de beclometasona, hidrocortisona, acetónido de triamcinolona, acetónido de fluocinolona, fluocinonida, pivalato de clocortolona, aceponato de metilprednisolona, palmitoato de dexametasona, tipredane, aceponato de hidrocortisona, prednicarbato, dipropionato de alclometasona, propionato de butixocort, RPR-106541, halometasona, suleptanato de metilprednisolona, furoato de mometasona, rimexolona, farnesilato de prednisolona, ciclesonida, propionato de deprodona, propionato de fluticasona, furoato de fluticasona, propionato de halobetasol, etabonato de loteprednol, propionato butirato de betametasona, flunisolida, prednisona, fosfato sódico de dexametasona, triamcinolona, 17-valerato de betametasona, betametasona, dipropionato de betametasona, 21-cloro-11beta-hidroxi-17alfa-[2-(metilsulfanil)acetoxi]-4-pregneno-3,20-diona, desisobutirilciclesonida, acetato de hidrocortisona, succinato de hidrocortisona sódico, NS-126, fosfato de sodio de prednisolona, probutato de hidrocortisona, metasulfobenzoato de prednisolona sódico y propionato de clobetasol, especialmente, budesonida o mometasona.
Por ejemplo, la invención proporciona una composición farmacéutica para inhalación que comprende aclidinio en forma de polvo seco de una sal farmacéuticamente aceptable, p. ej., bromuro, en mezcla con un vehículo farmacéuticamente aceptable, p. ej., partículas de lactosa, junto con furoato de mometasona, (i) que comprende una dosis única de aclidinio como se describe anteriormente junto con una dosis nominal única medida de aproximadamente 100-900 |jg (por ejemplo, 100, 110, 200, 220, 300, 330, 400, 440, 800 u 880 jg , por ejemplo, 200-450, por ejemplo, 220 o 440 jg ) de furoato de mometasona, o (ii) en un dispositivo inhalador de polvo seco multidosis calibrado para proporcionar una dosis emitida de aclidinio equivalente a 360 jg (más/menos 10 %) de bromuro de aclidinio junto con una dosis nominal medida de aproximadamente 100-900 jg (por ejemplo, 100, 110, 200, 220, 300, 330, 400, 440, 800 u 880 jg , por ejemplo, 200-450, por ejemplo, 220 o 440 jg ) de furoato de mometasona.
La composición farmacéutica para inhalación que comprende aclidinio y un corticosteroide, por ejemplo, furoato de mometasona, se puede administrar una o dos veces al día.
La invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende aclidinio, un agonista p2 como se define anteriormente y un corticosteroide, como se ha definido anteriormente. Los agonistas p2 más preferidos se seleccionan de LAS100977 ((5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)hexil]amino}-1 (RJ-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1 H)-ona) y formoterol. El corticosteroide más preferido es un furoato de mometasona. Estas combinaciones triples son adecuadas para administrar una o dos veces al día.
EJEMPLO 1
Métodos: Los pacientes con EPOC estable de moderada a grave se aleatorizaron para recibir tratamiento doble ciego, una vez al día con aclidinio (25, 50, 100, 200 o 400 jg), placebo o tiotropio abierto 18 jg durante 4 semanas (las dosis de 25, 50, 100 y 200 jg no están de acuerdo con la invención). Las mediciones espirométricas se realizaron a las 22­ 24 h después de la primera dosis y, a continuación, a intervalos semanales, y a las 0,5-6 h posteriores a la administración en el día 1 y en la semana 4 (día 29).
Resultados: La población ITT incluyó 460 pacientes. El aclidinio aumentó de forma dependiente de la dosis a través del FEV1 en el día 29 (tabla).
Cambio medio desde el inicio en el FEV1 mínimo el día 29
Aclidinio (doble ciego) Tiotropio (abierto) 25 jg 50 jg 100 jg 200 jg 400 jg 18 jg n 65 65 69 66 67 64
Media A, ml 39 36 83 148* 128* 161*
* p<0,05 frente a placebo
A diferencia del tiotropio, el efecto broncodilatador del aclidinio durante las primeras 6 h posteriores a la dosis del día 29 fue comparable al del día 1 (todas las dosis). El tiempo hasta el FEV1 máximo se logró 3 h después de la dosis para 100-400 jg de aclidinio. El aclidinio fue bien tolerado, sin efecto dependiente de la dosis en el ECG, parámetros de laboratorio o eventos adversos.
Conclusión: El aclidinio produjo broncodilatación sostenida durante 24 horas y fue bien tolerado. El aclidinio 200 y 400 jg tuvieron efectos broncodilatadores comparables a los de 18 jg de tiotropio abierto. Según los datos de eficiencia y tolerabilidad, se selecciona aclidinio 400 jg como la dosis de investigación para un futuro ensayo clínico a largo plazo en la EPOC.

Claims (11)

REIVINDICACIONES
1. Una composición farmacéutica para usar en un método para el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica en un paciente que necesita dicho tratamiento, por inhalación de un inhalador de polvo seco de dosis única o un inhalador de polvo seco de dosis múltiples,
comprendiendo dicha composición farmacéutica aclidinio en forma de polvo seco de una sal farmacéuticamente aceptable en mezcla con un vehículo de polvo seco farmacéuticamente aceptable, y
comprendiendo dicho tratamiento (i) administrar una vez al día una dosis emitida de aclidinio equivalente a 360 |jg (más/menos 10 %) de bromuro de aclidinio, o (ii) administrar dos veces al día una dosis emitida de aclidinio equivalente a 360 jg (más/menos 10 %) de bromuro de aclidinio.
2. Una composición farmacéutica para usar de acuerdo con la reivindicación 1, en forma de una formulación de polvo seco de dosis única que comprende una dosis única emitida de aclidinio equivalente a 360 jg (más/menos 10 %) de bromuro de aclidinio.
3. Una composición farmacéutica para usar de acuerdo con la reivindicación 1, en forma de una formulación de polvo seco multidosis para administración en un dispositivo inhalador de polvo seco multidosis calibrado para proporcionar una dosis emitida de aclidinio equivalente a 360 jg (más/menos 10 %) de bromuro de aclidinio.
4. Una composición farmacéutica para usar de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que (a) la sal de aclidinio farmacéuticamente aceptable es bromuro de aclidinio y/o (b) el vehículo farmacéuticamente aceptable son partículas de lactosa.
5. Una composición farmacéutica para usar de acuerdo con la reivindicación 4, en donde la relación en peso de aclidinio a vehículo es de 1:25 a 1:75.
6. Una composición farmacéutica para usar de acuerdo con la reivindicación 5, en donde la relación en peso de aclidinio a vehículo es de 1:50 a 1:75.
7. Una composición farmacéutica para usar de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde (a) el diámetro de partícula promedio del aclidinio está entre 2 y 5 jm y/o (b) las partículas de vehículo tienen un d10 de 90 a 160 jm , un d50 de 170-270 jm y d90 de 290-400 jm .
8. Una composición farmacéutica para usar de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la composición farmacéutica comprende además una cantidad eficaz de uno o más agentes activos adicionales seleccionados de agonistas p2, inhibidores de la PDEIV y corticoides.
9. Una composición farmacéutica para usar de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el agente activo adicional se selecciona de (i) formoterol, salmeterol y budesonida, en forma de sal libre o farmacéuticamente aceptable, y (ii) y propionato de fluticasona.
10. Una composición farmacéutica para usar de acuerdo con la reivindicación 9, en donde (a) el agente activo adicional es fumarato de formoterol en una cantidad equivalente a una dosis medida nominal de 5-25 jg por dosis, o (b) el agente activo adicional es fumarato de formoterol en una cantidad equivalente a una dosis medida nominal de 6 jg por dosis, o (c) el agente activo adicional es fumarato de formoterol en una cantidad equivalente a una dosis medida nominal de 12 jg por dosis.
11. Dispositivo inhalador multidosis de polvo seco que comprende aclidinio, que está calibrado para suministrar, al accionarse, una dosis emitida de aclidinio equivalente a 360 jg (más/menos 35 %) de bromuro de aclidinio.
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