ES2912848T3

ES2912848T3 - Jeringa

Info

Publication number: ES2912848T3
Application number: ES19210117T
Authority: ES
Inventors: Juergen Sigg; Christophe Royer; Andrew Mark Bryant; Heinrich Martin Buettgen; Marie Picci
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 2012-07-03
Filing date: 2013-01-25
Publication date: 2022-05-30
Anticipated expiration: 2033-01-25
Also published as: HRP20211216T1; JP5744927B2; KR102443606B9; LT3685826T; KR102341670B1; KR20220062681A; KR102487296B1; AU2013201624A1; DK3381444T3; SG11201408261UA; HUE055227T2; CN111249062A; EP3656373B1; JP2014028114A; NZ702980A; SI3381444T1; MA37740A1; KR20150030216A; JO3655B1; DK2869813T3

Abstract

Una jeringa rellenada previamente adecuada para la inyección intravítrea, comprendiendo la jeringa (1) un cuerpo de vidrio (2), un tope (10) y un émbolo (4), comprendiendo el cuerpo (2) una salida (12) en un extremo de salida (14) y disponiéndose el tope (10) dentro del cuerpo (2) de manera que una superficie frontal (16) del tope (10) y el cuerpo (2) definan una cámara de volumen variable (18) a partir de la cual se puede expulsar un fluido (20) a través de la salida (12), comprendiendo el émbolo (4) una superficie de contacto del émbolo (22) en un primer extremo (24) y un vástago (26) que se extiende entre la superficie de contacto del émbolo (22) y una porción trasera (25), donde la superficie de contacto del émbolo (22) se dispone para estar en contacto con el tope (10), de manera que el émbolo (4) se pueda utilizar para forzar el paso del tope (10) hacia el extremo de salida (14) del cuerpo (2), para reducir el volumen de la cámara de volumen variable (18), donde el fluido (20) es una solución oftálmica que comprende un antagonista de VEGF, donde: (a) la jeringa (1) tiene un volumen de rellenado máximo nominal de entre 0.5 mL y 1 mL, (b) la jeringa (1) se rellena con un volumen posológico de entre 0.03 mL y 0.05 mL de dicha solución de antagonista de VEGF (20), (c) la solución de antagonista de VEGF (20) comprende no más de 2 partículas con diámetro >= 50 μm por mL, caracterizada por que (d) el antagonista de VEGF es ranibizumab y (e) la jeringa (1) comprende menos de aproximadamente 50 μg de aceite de silicona en el cilindro interior.

Description

DESCRIPCIÓN

Jeringa

Campo de la invención

La presente invención se refiere a una jeringa, especialmente a una jeringa de volumen pequeño tal como una jeringa adecuada para inyecciones oftálmicas.

Técnica anterior

Muchos medicamentos se suministran al paciente con una jeringa desde la cual el usuario puede dispensar el medicamento. Si el medicamento se suministra al paciente en una jeringa, a menudo es para permitir que el paciente, o cuidador, inyecte el medicamento. Resulta importante para la seguridad del paciente y la integridad del medicamento que la jeringa y el contenido de esa jeringa sean lo suficientemente estériles para evitar la infección u otros riesgos para los pacientes. La esterilización se puede conseguir mediante la esterilización terminal en la cual el producto montado, normalmente listo en su envase asociado, se esteriliza utilizando calor o un gas esterilizante.

Para jeringas de volumen pequeño, por ejemplo, aquellas para inyecciones en el ojo en las que se pretende inyectar aproximadamente 0.1 mL o menos de líquido, la esterilización puede presentar dificultades que no se asocian necesariamente con jeringas más grandes. Los cambios en la presión, interna o externa respecto a la jeringa, pueden hacer que partes de la jeringa se muevan de manera impredecible, lo que puede alterar las características de sellado y potencialmente poner en riesgo la esterilidad. La manipulación incorrecta de la jeringa también puede presentar riesgos para la esterilidad del producto.

Además, ciertos agentes terapéuticos tales como moléculas biológicas son especialmente sensibles a la esterilización, sea esterilización con gas frío, esterilización térmica o irradiación. Por lo tanto, se requiere un acto de equilibrio cuidadoso para garantizar que a la vez que se consigue un nivel de esterilización adecuado, la jeringa permanezca sellada de manera adecuada, de manera que no se ponga en riesgo el agente terapéutico. Obviamente, la jeringa también debe seguir siendo fácil de utilizar, en el sentido de que la fuerza requerida para hundir el émbolo con el fin de administrar el medicamento no debe ser demasiado elevada.

Por lo tanto, se necesita un nuevo constructo de jeringa que proporcione un sello robusto para su contenido, pero que siga siendo fácil de utilizar.

El documento WO2007/035621 divulga un dispositivo para su uso en la administración intravítrea de agentes oculares. El dispositivo comprende: una jeringa que comprende un cilindro interior que tiene un extremo proximal y uno distal, y un volumen de 1 mL o inferior, adaptado para contener una solución de inyección donde dicha solución contiene un recuento de partículas subvisibles inferior a 50 partículas por mL cuando está contenida en el cilindro interior; una punta de tipo Luer lock unida al extremo distal del cilindro interior; una aguja con un calibre de 27 o más estrecho, que comprende una cánula unida al eje del Luer lock para unirla a la punta de tipo Luer lock, donde la aguja requiere una fuerza de penetración inferior a 100 g para penetrar en el tejido esclerótico; un tapón para la punta de la jeringa unido a la punta de tipo Luer lock para sellar una solución contenida en el cilindro interior; y una protección para la punta de la aguja adaptada para unirse al eje del Luer lock y envolver la aguja.

El documento US2006/0293270 divulga un método para tratar una enfermedad ocular (tal como degeneración macular) en un paciente que comprende administrar menos de 0.3 mg del aptámero anti-VEGF Macugen™, por ejemplo, mediante la inyección intravítrea de 90 |jL de solución de aptámero.

El documento US2011/0257601 divulga formulaciones estables de un antagonista “atrapador de VEGF”. Estas formulaciones incluyen codisolvente(s) orgánico(s) tal(es) como polisorbato 80, agente(s) de tonicidad tal(es) como cloruro de sodio, agente(s) tamponante(s) tal(es) como un tampón de fosfato, agente(s) estabilizante(s) opcional(es) tal(es) como sacarosa, y tienen un pH comprendido entre 5.8-7.0. Pueden estar en forma líquida o liofilizada, y se pueden almacenar en una jeringa rellenada previamente o un vial.

El documento DE 102008005938 divulga una jeringa que tiene un cuerpo de jeringa hueco para acomodar un sustancia médica activa, donde el cuerpo tiene un extremo para suministrar una sustancia activa y un extremo abierto. Se puede mover un tope en el cuerpo de la jeringa y se puede cerrar herméticamente con el área del cuerpo, donde el área sirve para acomodar la sustancia. Un vástago del pistón tiene un extremo que está acoplado con el tope y un extremo opuesto, y se proporciona un envase secundario aséptico (por ejemplo, una cubierta cilíndrica) con un área interna para acomodar la jeringa. Se adhiere una lámina al envase mediante una soldadura de plástico.

Divulgación de la invención

La presente invención proporciona una jeringa rellenada previamente que comprende un cuerpo de vidrio, un tope y un émbolo, comprendiendo el cuerpo una salida en un extremo de salida y disponiéndose el tope dentro del cuerpo de manera que una superficie frontal del tope y el cuerpo definan una cámara de volumen variable a partir de la cual se puede expulsar fluido a través de la salida, comprendiendo el émbolo una superficie de contacto del émbolo en un primer extremo y un vástago que se extiende entre la superficie de contacto del émbolo y una porción trasera, donde la superficie de contacto del émbolo se dispone para estar en contacto con el tope, de manera que el émbolo se pueda utilizar para forzar el paso del tope hacia el extremo de salida del cuerpo, para reducir el volumen de la cámara de volumen variable.

El fluido es una solución oftálmica que comprende un antagonista de VEGF, concretamente ranibizumab.

La jeringa es adecuada para inyecciones oftálmicas, más especialmente inyecciones intravítreas, y por lo tanto tiene, convenientemente, un volumen pequeño. Tiene un volumen de llenado máximo nominal de entre 0.5 mL y 1 mL, y proporciona un volumen posológico de entre 0.03 mL y 0.05 mL de solución de ranibizumab.

La jeringa comprende menos de aproximadamente 50 |jg de aceite de silicona en el cilindro interior. La jeringa puede estar exenta de aceite de silicona o sustancialmente exenta de aceite de silicona. En una realización, a pesar del bajo nivel de aceite de silicona, el tope se afloja y la fuerza de deslizamiento es inferior a 20 N.

Para las inyecciones oftálmicas, es especialmente importante que la solución oftálmica tenga un contenido en partículas especialmente bajo, y la solución oftálmica comprende no más de 2 partículas con diámetro > 50 jm por mL. En una realización, la jeringa cumple la norma 789 de la Farmacopea de EE. UU. (USP789).

Jeringa

El cuerpo de la jeringa puede ser una carcasa sustancialmente cilindrica o puede incluir un agujero sustancialmente cilindrico con una forma exterior no circular. El extremo de salida del cuerpo incluye una salida a través del cual el fluido alojado en la cámara de volumen variable se puede expulsar según se reduce el volumen de dicha cámara. La salida puede comprender una proyección desde el extremo de salida a través del cual se extiende un canal que tiene un diámetro más pequeño que el de la cámara de volumen variable. La salida se puede adaptar, por ejemplo, mediante una conexión de tipo luer lock, para conectarse con una aguja u otro accesorio tal como un dispositivo de sellado que es capaz de sellar la cámara de volumen variable, pero que se puede operar, o eliminar, para romper el sellado de la cámara de volumen variable y permitir la conexión de la jeringa a otro accesorio, tal como una jeringa. Una conexión de este tipo se puede realizar directamente entre la jeringa y el accesorio o mediante el dispositivo de sellado. El cuerpo se prolonga a lo largo de un primer eje desde el extremo de salida hasta un extremo posterior.

El cuerpo está hecho de vidrio y puede incluir indicaciones en su superficie para actuar como una guía de la inyección. En una realización, el cuerpo puede comprender una marca de cebado. Esto permite al médico alinear una parte predeterminada del tope (tal como la punta de la superficie frontal o una de las nervaduras circunferenciales, que se discute más adelante) o émbolo con la marca, para expulsar de esta manera el exceso de solución oftálmica y cualesquiera burbujas de aire de la jeringa. El proceso de primado garantiza que se administra una dosificación exacta, predeterminada, al paciente.

El tope puede estar hecho de caucho, silicona u otro material deformable resiliente adecuado. El tope puede ser sustancialmente cilíndrico y el tope puede incluir una o más nervaduras circunferenciales alrededor de una superficie exterior respecto al tope, teniendo el tope y las nervaduras unas dimensiones tales que las nervaduras formen un sello hermético sustancialmente fluido con una superficie interna del cuerpo de la jeringa. La superficie frontal del tope puede tener cualquier forma adecuada, por ejemplo, sustancialmente plana, sustancialmente cónica o con una forma combada. La superficie trasera del tope puede incluir un hueco sustancialmente central. Un hueco central de este tipo se puede utilizar para conectar un émbolo al tope utilizando una característica de encaje a presión o conexión roscada de una manera conocida. El tope puede ser sustancialmente simétrico desde un punto de vista rotacional alrededor de un eje a través del tope.

El émbolo comprende una superficie de contacto del émbolo y se extiende desde esta un vástago que se prolonga desde la superficie de contacto del émbolo hasta una porción trasera. La porción trasera puede incluir una porción de contacto del usuario adaptada para que el usuario entre en contacto con ella durante un evento de inyección. La porción de contacto del usuario puede comprender una porción con una forma sustancialmente de disco, extendiéndose el radio del disco sustancialmente perpendicular al eje a lo largo del cual se extiende el vástago. La porción de contacto del usuario puede tener cualquier forma adecuada. El eje a lo largo del cual se extiende el vástago puede ser el primer eje o puede ser sustancialmente paralelo al primer eje.

La jeringa puede incluir un tope de detención dispuesto en una parte trasera del cuerpo. El tope de detención puede ser extraíble de la jeringa. Si el cuerpo de la jeringa incluye rebordes terminales en el extremo opuesto al extremo de salida el tope de detención se puede configurar para atrapar sustancialmente los rebordes terminales del cuerpo ya que esto evita el movimiento del tope de retención en una dirección paralela al primer eje.

El vástago puede comprender al menos un apoyo del vástago dirigido en sentido opuesto al extremo de salida y el tope de detención puede incluir un apoyo del tope de detención dirigido hacia el extremo de salida para cooperar con el apoyo del vástago con el fin de evitar sustancialmente el movimiento del vástago para alejarse del extremo de salida cuando el apoyo del tope de detención y el apoyo del vástago están en contacto. La restricción del movimiento del vástago en sentido opuesto al extremo de salida puede ayudar a mantener la esterilidad durante las operaciones de esterilización térmica, u otras operaciones en las cuales la presión dentro de la cámara de volumen variable o fuera de la cámara puede variar. Durante las operaciones de este tipo, cualquier gas atrapado dentro de la cámara de volumen variable, o burbujas que se puedan formar en un líquido en ella, puede experimentar cambios en su volumen y, por lo tanto, hacer que el tope se mueva. El movimiento del tope en sentido opuesto a la salida podría dar como resultado que se ponga en peligro la zona de esterilidad creada por el tope. Esto es especialmente importante para jeringas de volumen pequeño donde las tolerancias en los tamaños del componente son mucho menores y hay menos flexibilidad en el tope. La expresión zona de esterilidad tal como se utiliza en la presente se utiliza para referirse al área dentro de la jeringa que está sellada por el tope en lo que se refiere al acceso desde cualquier extremo de la jeringa. Esta puede ser el área entre un sello del tope, por ejemplo, una nervadura circunferencial, que es la más cercana a la salida y un sello del tope, por ejemplo, una nervadura circunferencial, que es la más alejada desde la salida. La distancia entre estos dos sellos define la zona de esterilidad del tope ya que el tope se instala en el cilindro interior de la jeringa en un entorno estéril.

Para ayudar aún más a mantener la esterilidad durante las operaciones mencionadas anteriormente, el tope puede comprender una nervadura circunferencial frontal y una nervadura circunferencial posterior y esas nervaduras pueden estar separadas en una dirección a lo largo del primer eje de al menos 3 mm, de al menos 3.5 mm, de al menos 3.75 mm o de al menos 4 mm o más. Se pueden disponer una o más nervaduras adicionales (por ejemplo, 2, 3, 4 o 5 nervaduras adicionales, o entre 1-10, 2-8, 3-6 o 4-5 nervaduras adicionales) entre las nervaduras frontal y trasera. En una realización, existe un total de tres nervaduras circunferenciales.

Un tope con una zona de esterilidad mejorada de este tipo también puede proporcionar protección para el medicamento inyectable durante un proceso de esterilización terminal. Más nervaduras en el tope, o una distancia más grande entre las nervaduras frontal y posterior, pueden reducir la exposición potencial del medicamento al agente esterilizante. Sin embargo, incrementar el número de nervaduras puede incrementar la fricción entre el tope y el cuerpo de la jeringa, y reducir la facilidad de uso. Aunque esto se puede solucionar incrementando la siliconización de la jeringa, un incremento de los niveles de silicona de este tipo es especialmente indeseable para las jeringas de uso oftálmico.

El apoyo del vástago se puede disponer dentro del diámetro externo del vástago, o se puede disponer fuera del diámetro externo del vástago. Al proporcionar un apoyo que se extiende más allá del diámetro externo del vástago, pero que aún encaja dentro del cuerpo, el apoyo puede ayudar a estabilizar el movimiento del vástago dentro del cuerpo al reducir el movimiento del vástago perpendicular respecto al primer eje. El apoyo del vástago puede comprender cualesquiera elementos formadores del apoyo adecuados en el vástago, pero en una realización el apoyo del vástago comprende una porción con forma sustancialmente de disco en el vástago.

En una realización de la jeringa, cuando se dispone con la superficie de contacto del émbolo en contacto con el tope y la cámara de volumen variable está en su volumen máximo previsto, existe un espacio de no más de aproximadamente 2 mm entre el apoyo del vástago y el apoyo del tope de detención. En algunas realizaciones, existe un espacio de menos de aproximadamente 1.5 mm y en algunas menos de aproximadamente 1 mm. La distancia se selecciona para limitar o prevenir sustancialmente un movimiento de retroceso excesivo (que se aleja del extremo de salida) del tope.

En una realización, la cámara de volumen variable tiene un diámetro interno superior a 5 mm o 6 mm, o menos de 3 mm o 4 mm. El diámetro interno puede estar entre 3 mm y 6 mm, o entre 4 mm y 5 mm.

Las dimensiones de la jeringa son tales que tenga un volumen de llenado máximo nominal de entre aproximadamente 0.5 mL y aproximadamente 1 mL. En algunas realizaciones, el volumen de llenado máximo nominal es de aproximadamente 0.5 mL o aproximadamente 1 mL.

La longitud del cuerpo de la jeringa puede ser inferior a 70 mm, inferior a 60 mm o inferior a 50 mm. En una realización, la longitud del cuerpo de la jeringa está entre 45 mm y 50 mm.

La jeringa se puede rellenar con entre aproximadamente 0.05 mL y aproximadamente 1 mL (por ejemplo entre aproximadamente 0.1 mL y aproximadamente 0.5 mL, entre aproximadamente 0.15 mL y aproximadamente 0.175 mL) de solución de ranibizumab. En una realización, la jeringa se rellena con 0.165 mL de solución de ranibizumab. Obviamente, de manera habitual una jeringa se rellena con más de la dosis deseada que se va a administrar al paciente, para tener en cuenta el desperdicio debido al «espacio muerto» dentro de la jeringa y la aguja. También puede haber una cierta cantidad de desperdicio cuando la jeringa es cebada por el médico, de manera que esté lista para la inyección al paciente.

Por lo tanto, en una realización, la jeringa se rellena con un volumen posológico (es decir, el volumen del medicamento previsto para suministrar al paciente) de entre aproximadamente 0.03 mL y aproximadamente 0.05 mL de solución de ranibizumab. Por ejemplo, para Lucentis™, el volumen posológico es 0.05 mL o 0.03 mL (0.5 mg o 0.3 mg) de una solución de medicamento inyectable de 10mg/mL; para EyleaTM, el volumen posológico es de 0.05 mL de una solución de medicamento inyectable de 40 mg/mL. Aunque no está aprobado para indicaciones oftálmicas, bevacizumab se utiliza de manera no autorizada en tales indicaciones oftálmicas con una concentración de 25 mg/mL; normalmente con un volumen posológico de 0.05 mL (1.25 mg). En una realización, el volumen extraíble de la jeringa (es decir, la cantidad de producto que se puede obtener de la jeringa trás el rellenado, teniendo en cuenta la pérdida debida al espacio muerto en la jeringa y la aguja) es de aproximadamente 0.09 mL.

En una realización, la longitud del cuerpo de la jeringa es de entre aproximadamente 45 mm y aproximadamente 50 mm, el diámetro interno es de entre aproximadamente 4 mm y aproximadamente 5 mm, el volumen de rellenado es de entre aproximadamente 0.12 y aproximadamente 0.3 mL y el volumen posológico es de entre aproximadamente 0.03 mL y aproximadamente 0.05 mL.

Ya que la jeringa contiene una solución de medicamento, la salida se puede sellar de manera reversible para mantener la esterilidad del medicamento. Este sellado se puede conseguir utilizando un dispositivo de sellado tal como existe constancia en la técnica. Por ejemplo, el sistema OVS™ que se puede adquirir de Vetter Pharma International GmbH.

Es habitual siliconar la jeringa con el fin de facilitar su uso, es decir, aplicar aceite de silicona dentro del cilindro interior, lo que disminuye la fuerza requerida para mover el tope. Sin embargo, para el uso oftálmico, resulta deseable reducir la probabilidad de inyectar microgotas de aceite de silicona en el ojo. Con múltiples inyecciones, la cantidad de microgotas de silicona se puede acumular en el ojo, y provocar posibles efectos adversos, incluidas las «moscas flotantes» y un incremento de la presión intraocular. Además, el aceite de silicona puede hacer que las proteínas se agreguen. Una jeringa normal de 1 mL comprende 100-800 mg de aceite de silicona en el cilindro interior, aunque una encuesta entre los proveedores mostró que normalmente se utilizan 500-1000 mg en las jeringas rellenadas previamente (Badkar et al. 2011, AAPS PharmaSciTech, 12(2):564-572).Una jeringa de acuerdo con la invención comprende menos de aproximadamente 50 |jg, menos de aproximadamente 25 |jg, menos de aproximadamente 15 |jg o menos de aproximadamente 10 |jg de aceite de silicona en el cilindro interior. Si la jeringa comprende un nivel bajo de aceite de silicona, este puede ser superior a aproximadamente 1 jig, superior a aproximadamente 3 jig, superior a aproximadamente 5 jig o superior a aproximadamente 7 jig de aceite de silicona en el cilindro interior. Por lo tanto, en una realización, la jeringa puede comprender de aproximadamente 10 jg a aproximadamente 50 jg de aceite de silicona en el cilindro interior. En la técnica existe constancia de métodos para medir la cantidad de aceite de silicona en un cilindro interior de la jeringa de este tipo y estos incluyen, por ejemplo, métodos de pesado diferencial y cuantificación mediante espectroscopia infrarroja del aceite diluido en un disolvente adecuado. Hay disponibles diversos tipos de aceite de silicona, pero normalmente para la siliconización de jeringas se utilizan DC360 (Dow Corning®; con una viscosidad de 1000 cP) o una emulsión de DC365 (Dow Corning®; aceite DC360 con una viscosidad de 350 cP). La jeringa rellenada previamente de la invención puede comprender una emulsión de DC365.

Durante las pruebas se observó de manera sorprendente que, para jeringas que tienen dimensiones pequeñas, tales como las analizadas anteriormente, y especialmente las descritas junto con las Figuras más adelante, las fuerzas para iniciar el movimiento y de deslizamiento para el tope dentro de la jeringa, sustancialmente, no se ven afectadas por una reducción de los niveles de silicona bastante por debajo de la norma habitual para los niveles analizados en la presente. Esto contrasta con la idea habitual que sugeriría que si reduces el nivel del aceite de silicona, las fuerzas requeridas se incrementarían (remítase, por ejemplo, a Schoenknecht, AAPS National Biotechnology Conference 2007 - Resumen n.° NBC07-000488, que indica que aunque 400 jg de aceite de silicona es aceptable, la manejabilidad mejora cuando se incrementa hasta 800 jg). Que se necesite una fuerza demasiado grande para mover el tope puede provocar problemas durante el uso para algunos usuarios, por ejemplo, el ajuste exacto de la dosis o el suministro fluido de la dosis pueden resultar más difíciles si se necesita una fuerza significativa para mover, y/o mantener en movimiento, el tope. La administración fluida es especialmente importante en tejidos sensibles tales como el ojo, donde el movimiento de la jeringa durante la administración podría provocar daño tisular local. Las fuerzas para iniciar el movimiento y de deslizamiento para las jeringas rellenadas previamente conocidas en la técnica están normalmente en la región de menos de 20 N, pero donde las jeringas rellenadas previamente contienen de aproximadamente 100 jg - a aproximadamente 800 jg de aceite de silicona. En una realización, la fuerza de resbalado/deslizamiento para el tope dentro de la jeringa rellenada previamente es inferior a aproximadamente 11 N o inferior a 9 N, inferior a 7 N, inferior a 5 N o entre aproximadamente 3 N y 5 N. En una realización, la fuerza para iniciar el movimiento es inferior a aproximadamente 11 N o inferior a 9 N, inferior a 7 N, inferior a 5 N o entre aproximadamente 2 N y 5 N. Nótese que tales medidas son para una jeringa rellenada, más que para una jeringa vacía. Las fuerzas se miden normalmente en un tope con una velocidad de movimiento de 190 mm/min. En una realización, las fuerzas se miden con una aguja de 30G x 12.7 mm (0.5 pulgadas) unida a la jeringa.

En una realización, el cilindro interior de la jeringa tiene un recubrimiento interno de aceite de silicona que tiene un espesor promedio de aproximadamente 450 nm o menos (es decir, 400 nm o menos, 350 nm o menos, 300 nm o menos, 200 nm o menos, 100 nm o menos, 50 nm o menos, 20 nm o menos). En la técnica existe constancia de métodos para medir el espesor del aceite de silicona en una jeringa y estos incluyen la aplicación de Layer Explorer® de rap.ID, que también se puede utilizar para medir la masa de aceite de silicona dentro de un cilindro interior de una jeringa.

En una realización, la jeringa está exenta de aceite de silicona, o sustancialmente exenta de aceite de silicona. Los niveles bajos de aceite de silicona de este tipo se pueden conseguir utilizando cilindros interiores de la jeringa no recubiertos y/o evitando el uso de aceite de silicona como un lubricante para las partes de la máquina que entran en contacto con el producto, o bombas en el montaje de la jeringa y línea de rellenado. Un método adicional para reducir los niveles de aceite de silicona y sílice inorgánica en una jeringa rellenada previamente es evitar el uso de tubos de silicona en las líneas de rellenado, por ejemplo, entre los tanques de almacenamiento y las bombas.

La jeringa de acuerdo con la invención también puede cumplir ciertos requisitos respecto al contenido particulado, y la solución oftálmica comprende no más de 2 partículas con diámetro >50 |jm por mL. En una realización, la solución oftálmica comprende no más de 5 partículas con diámetro >25 jm por mL. En una realización, la solución oftálmica comprende no más de 50 partículas con diámetro >10 jm por mL. En una realización, la solución oftálmica comprende no más de 2 partículas con un diámetro >50 jm por mL, no más de 5 partículas con un diámetro >25 jm por mL y no más de 50 partículas con un diámetro >10 jm por mL. En una realización, una jeringa de acuerdo con la invención cumple USP789 (Farmacopea de Estados Unidos: Materia particulada en soluciones oftálmicas). En una realización la jeringa tiene niveles lo suficientemente bajos de aceite de silicona para que la jeringa cumpla USP789.

Antagonistas de VEGF

Antagonistas de VEGF que son anticuerpos

VEGF es una proteína señal bien caracterizada que estimula la angiogénesis. Se han aprobado dos antagonistas de VEGF que son anticuerpos para su uso en seres humanos, concretamente ranibizumab (Lucentis®) y bevacizumab (Avastin®). La invención utiliza ranibizumab como antagonista de VEGF.

Terapia

La jeringa de la invención se puede utilizar para tratar una enfermedad ocular, incluidas, sin carácter limitante, la neovascularización coroidal, degeneración macular asociada a la edad (tanto la forma húmeda como seca), edema macular secundario a la oclusión venosa retiniana (RVO, por sus siglas en inglés) incluidas tanto la RVO de rama (bRVO) como la RVO central (cRVO), neovascularización coroidal secundaria a la miopía patológica (PM, por sus siglas en inglés), edema macular diabético (DME, por sus siglas en inglés), retinopatía diabética y retinopatía proliferativa.

Por lo tanto, la invención proporciona una solución oftálmica que comprende ranibizumab para su uso en un método para tratar a un paciente que padece una enfermedad ocular seleccionada entre neovascularización coroidal, degeneración macular asociada a la edad húmeda, edema macular secundario a la oclusión venosa retiniana (RVO) incluidas tanto la RVO de rama (bRVO) como la RVO central (cRVO), neovascularización coroidal secundaria a la miopía patológica (PM), edema macular diabético (DME), retinopatía diabética y retinopatía proliferativa, donde el método comprende el paso de administrar la solución oftálmica al paciente utilizando una jeringa rellenada previamente de la invención. El método comprende además preferentemente un paso inicial de cebado en el que el médico hunde el émbolo de la jeringa rellenada previamente para alinear la parte predeterminada del tope con la marca del cebado.

Kits

También se proporcionan kits que comprenden las jeringas rellenadas previamente de la invención. En una realización, un kit de este tipo comprende una jeringa rellenada previamente de la invención en un blíster. El propio blíster puede ser estéril en el interior. En una realización, las jeringas de acuerdo con la invención se pueden colocar dentro de un blíster de este tipo antes de someterse a esterilización, por ejemplo, esterilización terminal.

Un kit de este tipo puede comprender además una aguja para la administración del antagonista de VEGF ranibizumab. Si el antagonista de VEGF se va a administrar por vía intravítrea, lo normal es utilizar una aguja con un calibre 30 x 12.7 mm ( ^ pulgada), aunque se pueden utilizar agujas con un calibre 31 y un calibre 32. Para la administración intravítrea, se pueden utilizar como alternativa agujas con un calibre 33 o un calibre 34. Los kits de este tipo pueden comprender además instrucciones de uso. En una realización, la invención proporciona una caja que contiene una jeringa rellenada previamente de acuerdo con la invención contenida en un blíster, una aguja y opcionalmente instrucciones para la administración.

Esterilización

Tal como se ha señalado anteriormente, se puede utilizar un proceso de esterilización terminal para esterilizar la jeringa y un proceso de este tipo puede utilizar un proceso conocido tal como un proceso de esterilización con óxido de etileno (EtO) o peróxido de hidrógeno (H2O2) . Las agujas que se van a utilizar con la jeringa se pueden esterilizar mediante el mismo método, al igual que se puede hacer con los kits de acuerdo con la invención.

El envase se expone al gas de esterilización hasta que el exterior de la jeringa es estéril. Tras un proceso de este tipo, la superficie exterior de la jeringa puede permanecer estéril (mientras está en el blíster) durante hasta 6 meses, 9 meses, 12 meses, 15 meses, 18 meses, 24 meses o más tiempo. Por lo tanto, en una realización, una jeringa de acuerdo con la invención puede tener (mientras está en el blíster) una vida útil de hasta 6 meses, 9 meses, 12 meses, 15 meses, 18 meses, 24 meses o más tiempo. En una realización, menos de una jeringa en un millón tiene una presencia microbiana detectable fuera de la jeringa después de 18 meses de almacenamiento. En una realización, la jeringa rellenada previamente se ha esterilizado utilizando EtO con un Nivel de garantía de esterilidad de al menos 10-6. En una realización, la jeringa rellenada previamente se ha esterilizado utilizando peróxido de hidrógeno con un Nivel de garantía de esterilidad de al menos 10-6 Obviamente, constituye un requisito que no deban entrar cantidades significativas del gas esterilizante en la cámara de volumen variable de la jeringa. La expresión «cantidades significativas», tal como se utiliza en la presente, se refiere a una cantidad de gas que podría provocar una modificación inaceptable de la solución oftálmica dentro de la cámara de volumen variable. En una realización, el proceso de esterilización provoca <10% (preferentemetne <5%, <3%, <1%) de alquilación del antagonista de VEGF. En una realización, la jeringa rellenada previamente se ha esterilizado utilizando EtO, pero la superficie exterior de la jeringa tiene <1 ppm, preferentemente <0.2 ppm de EtO residual. En una realización, la jeringa rellenada previamente se ha esterilizado utilizando peróxido de hidrógeno, pero la superficie exterior de la jeringa tiene <1 ppm, preferentemente <0.2 ppm de peróxido de hidrógeno residual. En otra realización, la jeringa rellenada previamente se ha esterilizado utilizando EtO, y el EtO residual total detectado en el exterior de la jeringa y dentro del blíster es <0.1mg. En otra realización, la jeringa rellenada previamente se ha esterilizado utilizando peróxido de hidrógeno, y el peróxido de hidrógeno residual total detectado en el exterior de la jeringa y dentro del blíster es <0.1mg.

General

La expresión «que comprende» se refiere a «que incluye» así como también a «constituido por», por ejemplo, una composición «que comprende» X puede estar constituida en exclusiva por X o puede incluir algo adicional, por ejemplo, X Y.

El término «aproximadamente» en relación a un valor numérico x significa, por ejemplo, x ± 10%.

Las referencias a una identidad secuencial porcentual entre dos secuencias de aminoácidos se refieren a que, cuando se alinean, ese es el porcentaje de aminoácidos que son idénticos cuando se comparan las dos secuencias. Este alineamiento y la identidad secuencial u homología porcentual se pueden determinar utilizando programas de software conocidos en la técnica, por ejemplo, los descritos en la sección 7.7.18 de Current Protocols in Molecular Biology (F.M. Ausubel et al., eds., 1987) Suplemento 30. Un alineamiento preferido es el determinado por el algoritmo de búsqueda de Smith-Waterman que utiliza una búsqueda de huecos afines con una penalización de apertura de huecos de 12 y una penalización de extensión de huecos de 2, matriz BLOSUM de 62. El algoritmo de búsqueda de Smith-Waterman se divulga en Smith y Waterman (1981) Adv. Appl. Math. 2: 482-489

Descripción breve de las figuras

La Figura 1 muestra una vista lateral de una jeringa

La Figura 2 muestra una sección transversal de una vista cenital de una jeringa

La Figura 3 muestra una vista de un émbolo

La Figura 4 muestra una sección transversal a través de un émbolo

La Figura 5 muestra un tope

Modos para llevar a cabo la invención

La invención se describirá con más detalle, únicamente a modo de ejemplo, haciendo referencia a los dibujos.

La Figura 1 muestra una vista desde un lateral de una jeringa 1 que comprende un cuerpo 2, un émbolo 4, un tope de detención 6 y un dispositivo de sellado 8.

La Figura 2 muestra una sección transversal a través de la jeringa 1 de la Figura 1 desde arriba. La jeringa 1 es adecuada para su uso en una inyección oftálmica. La jeringa 1 comprende un cuerpo 2, un tope 10 y un émbolo 4. La jeringa 1 se extiende a lo largo de un primer eje A. El cuerpo 2 comprende una salida 12 en un extremo de salida 14 y el tope 10 se dispone dentro del cuerpo 2 de manera que una superficie frontal 16 del tope 10 y el cuerpo 2 definan una cámara de volumen variable 18. La cámara de volumen variable 18 contiene un medicamento inyectable 20 que comprende una solución oftálmica que comprende un antagonista de VEGF tal como ranibizumab. El fluido inyectable 20 se puede expulsar a través de la salida 12 mediante el movimiento del tope 10 hacia el extremo de salida 14 para reducir de esta manera el volumen de la cámara de volumen variable 18. El émbolo 4 comprende una superficie de contacto del émbolo 22 en un primer extremo 24 y un vástago 26 que se extiende entre la superficie de contacto del émbolo 22 y una porción trasera 25. La superficie de contacto del émbolo 22 se dispone para estar en contacto con el tope 10, de modo que el émbolo 4 se pueda utilizar para mover el tope 10 hacia el extremo de salida 14 del cuerpo 2. Un movimiento de este tipo reduce el volumen de la cámara de volumen variable 18 y hace que el fluido que está en ella sea expulsado a través de la salida.

El tope de detención 6 se une al cuerpo 2 mediante el acoplamiento a un reborde terminal 28 del cuerpo 2. El tope de detención 6 incluye una porción de atrapamiento 30 que se adapta para atrapar sustancialmente al menos parte del reborde terminal 28 del cuerpo 2. El tope de detención 6 se adapta para estar acoplado al cuerpo 2 desde el lateral dejando un lateral del tope de detención 6 abierto, de modo que el tope de detención 6 se pueda ajustar a la jeringa 2.

El cuerpo 2 define un agujero sustancialmente cilíndrico 36 que tiene un radio del agujero. El vástago 26 comprende un apoyo del vástago 32 dirigido en sentido opuesto al extremo de salida 14. El apoyo del vástago 32 se extiende desde un radio del apoyo del vástago desde el primer eje A que es tal que es ligeramente menor que el radio del agujero, de manera que el apoyo encaja dentro del agujero 36. El tope de detención 6 comprende un apoyo del tope de detención 34 dirigido hacia el extremo de salida 14. Los apoyos 32, 34 se configuran para cooperar con el fin de evitar sustancialmente el movimiento del vástago 26 en sentido opuesto al extremo de salida 14 cuando el apoyo del tope de detención 34 y el apoyo del vástago 32 están en contacto. El apoyo del tope de detención 34 se extiende desde el exterior del radio del agujero a un radio inferior al radio del apoyo del vástago de manera que el apoyo del vástago 32 no puede pasar el apoyo del tope de detención 34 al moverse a lo largo del primer eje A. En este caso, el apoyo del vástago 32 tiene una forma sustancialmente de disco, o anillo, y el apoyo del tope de detención 34 incluye un arco alrededor del extremo posterior 38 del cuerpo 2.

El tope de detención 6 también incluye dos proyecciones de tipo dedo 40 que se extienden en direcciones opuestas alejándose del cuerpo 2 sustancialmente perpendiculares al primer eje A para facilitar la manipulación manual de la jeringa 1 durante el uso.

En este ejemplo, la jeringa comprende un cuerpo 2 de 0.5 mL rellenado con entre aproximadamente 0.1 y 0.3 mL de un medicamento inyectable 20 que comprende una solución inyectable de 10 mg/mL que comprende ranibizumab. El cuerpo de la jeringa 2 tiene un diámetro interno de aproximadamente entre aproximadamente 4.5 mm y 4.8 mm, una longitud de entre aproximadamente 45 mm y 50 mm.

El émbolo 4 y el tope 10 se describirán más detalladamente haciendo referencia a figuras posteriores.

La Figura 3 muestra una vista en perspectiva del émbolo 4 de la Figura 1 que muestra la superficie de contacto del émbolo 22 en el primer extremo 24 del émbolo 4. El vástago 26 se extiende desde el primer extremo 24 hasta la porción posterior 25. La porción posterior 25 incluye un reborde con forma de disco 42 para facilitar la manipulación del dispositivo por parte del usuario. El reborde 42 proporciona un área superficial más grande para el contacto por el usuario que un extremo desnudo del vástago 26.

La Figura 4 muestra una sección transversal a través de un cuerpo 2 y el vástago 26 de la jeringa. El vástago 26 incluye cuatro nervaduras longitudinales 44 y el ángulo entre las nervaduras es de 90°.

La Figura 5 muestra una vista detallada de un tope 10 que muestra una superficie frontal con forma cónica 16 y tres nervaduras circunferenciales 52, 54 y 56 alrededor de un cuerpo sustancialmente cilíndrico 58. El hueco axial entre la primera nervadura 52 y la última nervadura 56 es de aproximadamente 3 mm. La superficie trasera 60 del tope 10 incluye un hueco sustancialmente central 62. El hueco central 62 incluye un agujero inicial 64 que tiene un primer diámetro. El agujero inicial 64 se extiende desde la superficie posterior 60 en el tope 10 hasta un hueco interno 66 que tiene un segundo diámetro, siendo el segundo diámetro más grande que el primer diámetro.

Fuerzas de movimiento del tope

Se evaluaron jeringas de 0.5 mL siliconadas con <100 |jg de aceite de silicona, rellenadas con Lucentis, que comprendían uno de los dos diseños de topes diferentes para determinar la fuerza para el movimiento y de deslizamiento máximas y promedio. Antes de la evaluación, se unieron agujas de 30G x 0.5'' a las jeringas. La evaluación se llevó a cabo con una velocidad del tope de 190 mm/min a lo largo de una distancia de desplazamiento de 10.9 mm. El diseño del tope 2 tuvo un incremento de un 45% en la distancia entre la nervadura circunferencial frontal y la nervadura circunferencial trasera.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una jeringa rellenada previamente adecuada para la inyección intravítrea, comprendiendo la jeringa (1) un cuerpo de vidrio (2), un tope (10) y un émbolo (4), comprendiendo el cuerpo (2) una salida (12) en un extremo de salida (14) y disponiéndose el tope (10) dentro del cuerpo (2) de manera que una superficie frontal (16) del tope (10) y el cuerpo (2) definan una cámara de volumen variable (18) a partir de la cual se puede expulsar un fluido (20) a través de la salida (12), comprendiendo el émbolo (4) una superficie de contacto del émbolo (22) en un primer extremo (24) y un vástago (26) que se extiende entre la superficie de contacto del émbolo (22) y una porción trasera (25), donde la superficie de contacto del émbolo (22) se dispone para estar en contacto con el tope (10), de manera que el émbolo (4) se pueda utilizar para forzar el paso del tope (10) hacia el extremo de salida (14) del cuerpo (2), para reducir el volumen de la cámara de volumen variable (18), donde el fluido (20) es una solución oftálmica que comprende un antagonista de VEGF, donde:

(a) la jeringa (1) tiene un volumen de rellenado máximo nominal de entre 0.5 mL y 1 mL,

(b) la jeringa (1) se rellena con un volumen posológico de entre 0.03 mL y 0.05 mL de dicha solución de antagonista de VEGF (20),

(c) la solución de antagonista de VEGF (20) comprende no más de 2 partículas con diámetro > 50 |jm por mL, caracterizada por que

(d) el antagonista de VEGF es ranibizumab y

(e) la jeringa (1) comprende menos de aproximadamente 50 jg de aceite de silicona en el cilindro interior.

2. Una jeringa rellenada previamente (1) de acuerdo con la reivindicación 1, donde la jeringa (1) se rellena con entre 0.15 mL y 0.175 mL de la solución de antagonista de VEGF (20).

3. Una jeringa rellenada previamente (1) de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, donde la jeringa (1) se rellena con aproximadamente 0.165 mL de dicha solución de antagonista de VEGF (20).

4. Una jeringa rellenada previamente (1) de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, donde la jeringa (1) se rellena con un volumen posológico de aproximadamente 0.05 mL de una solución de antagonista de VEGF (20).

5. Una jeringa rellenada previamente (1) de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en la que el volumen posológico se determina mediante el volumen de la cámara de volumen variable (18) cuando una parte predeterminada del tope (10) se alinea con una marca de cebado en la jeringa (1).

6 Una jeringa rellenada previamente (1) de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, donde el cilindro interior de la jeringa tiene un recubrimiento interno de aceite de silicona que tiene un espesor promedio de 450 nm o menos, preferentemente 400 nm o menos, preferentemente 350 nm o menos, preferentemente 300 nm o menos, preferentemente 200 nm o menos, preferentemente 100 nm o menos, preferentemente 50 nm o menos, preferentemente 20 nm o menos.

7. Una jeringa rellenada previamente (1) de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, donde el cilindro interior de la jeringa comprende menos de 25 jg de aceite de silicona, menos de 15 jg de aceite de silicona o preferentemente menos de 10 jg de aceite de silicona.

8. Una jeringa rellenada previamente (1) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, donde (a) el cilindro interior de la jeringa no está recubierto con aceite de silicona o (b) la jeringa (1) está sustancialmente exenta de aceite de silicona.

9. Una jeringa rellenada previamente (1) de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, donde la solución de antagonista de VEGF (20) comprende además uno o más de (i) no más de 5 partículas con un diámetro >25 jm por mL, y (ii) no más de 50 partículas con un diámetro >10 jm por mL.

10. Una jeringa rellenada previamente (1) de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, donde la solución de antagonista de VEGF (20) cumple USP789.

11. Una jeringa rellenada previamente (1) de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, donde el ranibizumab se encuentra con una concentración de 10 mg/mL.

12. Un blíster que comprende una jeringa rellenada previamente (1) de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, donde la jeringa (1) se ha esterilizado utilizando H2O2 o EtO.

13. Un blíster que comprende una jeringa rellenada previamente (1) de acuerdo con la reivindicación 12, donde la superficie exterior de la jeringa (1) tiene <1 ppm de EtO o H2O2 residual.

14. Un blíster que comprende una jeringa rellenada previamente (1) de acuerdo con la reivindicación 12, donde la jeringa (1) se ha esterilizado utilizando EtO o H2O2 y el EtO o H2O2 residual total detectado en el exterior de la jeringa (1) y el interior del blíster es <0.1 mg.

15. Un blíster que comprende una jeringa rellenada previamente (1) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 12-14, donde <5% del antagonista de VEGF está alquilado.

16. Un blíster que comprende una jeringa rellenada previamente (1) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 12-15, donde la jeringa (1) se ha esterilizado utilizando EtO o H2O2 con un Nivel de garantía de esterilidad de al menos 10-6.

17. Un blíster de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 12-16, donde la superficie exterior de la jeringa rellenada previamente (1) permanece estéril (mientras está en el blíster) durante hasta 6 meses, 9 meses, 12 meses, 15 meses, 18 meses, 24 meses o más tiempo.

18. Un kit que comprende: (i) una jeringa rellenada previamente (1) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 11, o un blíster que comprende una jeringa rellenada previamente (1) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 12-17; (ii) una aguja; y opcionalmente (iii) instrucciones para su administración.

19. Un kit de acuerdo con la reivindicación 18, donde la aguja es una aguja de calibre 30 x 12.7 mm (calibre 30 x ^ pulgada).

20. Una jeringa rellenada previamente (1) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-11, para su uso en terapia.

21. Una jeringa rellenada previamente (1) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-11, para su uso en el tratamiento de una enfermedad ocular seleccionada entre neovascularización coroidal, degeneración macular asociada a la edad húmeda, edema macular secundario a la oclusión venosa retiniana (RVO) incluidas tanto la RVO de rama (bRVO) como la RVO central (cRVO), neovascularización coroidal secundaria a la miopía patológica (PM), edema macular diabético (DME), retinopatía diabética y retinopatía proliferativa.

22. La jeringa rellenada previamente (1) para su uso de acuerdo con la reivindicación 21, donde el tratamiento comprende un paso inicial de cebado en el que un médico hunde el émbolo (4) de la jeringa rellenada previamente (1) para alinear la parte predeterminada del tope con la marca de cebado.