JP5744927B2

JP5744927B2 - 注射器

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Publication number: JP5744927B2
Application number: JP2013012497A
Authority: JP
Inventors: ヨーガン，シグ; ロイヤーフリストフ; マークブライアントアンドリュー; マーティンバートゲンヘインリッチ; ピッチマリー
Original assignee: ノバルティスアーゲー
Priority date: 2012-07-03
Filing date: 2013-01-25
Publication date: 2015-07-08
Anticipated expiration: 2033-01-25
Also published as: DK3656373T3; KR102395557B1; ZA201409411B; CY1121497T1; KR20150030216A; KR102299177B1; EP2869813B1; EA201590139A1; KR102341670B9; TW201402152A; KR102487296B1; PL3656373T3; EP3656373B1; KR20210156865A; PL2869813T3; PH12014502785A1; LT3656373T; LT2869813T; PT2869813T; FR2983077A1

Description

本発明は、注射器、特に眼への注射に適した注射器などの小容量の注射器に関する。

多くの医薬は、使用者が医薬を分注できる注射器で患者に送達される。医薬が注射器で患者に送達される場合には、患者または介護者が医薬を注射することがしばしば可能になる。感染、または患者に対する他の危険を回避するために、注射器および注射器の内容物が十分に滅菌されていることが、患者の安全性および医薬の完全性にとって重要である。滅菌は、典型的には、すでにまとめられて包装されている組み立てられた製品を、加熱または滅菌性ガスを使用して滅菌する最終滅菌により達成することができる。

小容量注射器、例えば、約０．１ｍｌ以下の液体を注射することが意図される眼中に注射するための注射器に対して、滅菌は、より大きい注射器には必ずしも伴わない困難を提起することがある。注射器の内圧または外圧の変化は、注射器の部品を予想外に動かすことがあり、これは密封性を変化させて無菌性を損なう可能性がある。注射器の不適切な取り扱いは、製品の無菌性を危険に晒すこともある。

さらに、生体分子などのある種の治療剤は、滅菌が冷ガス滅菌、加熱滅菌、または照射であっても、滅菌に特に敏感である。したがって、適当なレベルの滅菌を実施しながら、治療剤が弱体化しないように、注射器が適切に密封されたままであることを確実にするためには、注意深く均衡を保つことが求められる。いうまでもなく、注射器は、やはり使用しやすいままでなければならず、医薬を投与するためにプランジャーを押し下げるために必要な力が高すぎてはならない。

Badkar et al. 2011, AAPS PharmaSciTech, 12 (2): 564-572頁 Schoenknecht, AAPS National Biotechnology Conference 2007 抄録番号NBC07-000488

したがって、内容物をしっかり密封するが、使用しやすさを保った新しい注射器の構造が必要である。

本発明は、胴部、ストッパー（止め部）およびプランジャーを含む充填済み注射器であって、胴部は出口端部に出口を備え、ストッパーは、ストッパーの前面および胴部が容量可変内室の境界を定めるように胴部内に配置され、容量可変内室から出口を通して液体を放出することができ、プランジャーは第１端部のプランジャー接触面およびプランジャー接触面と後部との間に伸びるロッドを備え、プランジャー接触面は、プランジャーを使用してストッパーを胴部の出口端部の方向に押し、容量可変内室の容量を減少させることができるように、ストッパーと接触するように配置されている注射器において、液体が眼科用溶液を含むことを特徴とする注射器を提供する。一実施形態において、眼科用溶液は、ＶＥＧＦアンタゴニストを含む。

一実施形態において、該注射器は、眼への注射、より具体的には硝子体内注射に適し、したがって、適当な小容量を有する。注射器は、シリコーンオイルフリーであってもよく、または実質的にシリコーンオイルフリーであってもよく、または低レベルシリコーンオイルを潤滑剤として含むことができる。一実施形態において、低シリコーンオイルレベルにも拘わらず、ストッパーの始動力および滑動力は２０Ｎ未満である。

眼への注射にとって、眼科用溶液は粒子内容物が特に少ないことが特に重要である。一実施形態において、本発明の注射器は米国薬局方標準７８９（ＵＳＰ７８９）に適合する。

（注射器）
注射器胴部は、実質的に円筒形（筒形）外壁であってもよく、または非円形の外形状を有する実質的に円筒形の穴部を備えることもできる。胴部の出口端は、前記内室の容量の減少に伴って、容量可変内室内に入っていた液体が通って放出され得る出口を備える。該出口は出口端部からの突起部を備えることができ、それを通って、容量可変内室より直径が小さい流路が伸びている。出口は、例えばルアーロック型接続により、針または密封装置などの他の付属品に接続するように適合させることもできる。密封装置は、容量可変内室を密封することができるが、操作もしくは取り外して、容量可変内室を開封することができ、注射器を他の付属品、例えば針などに接続することを可能にする。そのような接続は、注射器と付属品との間で直接、または密封装置を通して行うことができる。胴部は出口端部から第１軸線に沿って後端に伸びている。

胴部は、プラスチック材料（例えば環状オレフィンポリマー）またはガラスで作製することができ、それらの表面に注射の基準として役立つ目印を付けることができる。一実施形態において胴部は、プライミングマーク（指示マーク）を含むことができる。これにより、医師が、ストッパー（例えば前面の尖端または円周リブの１つなど、後で論ずる）またはプランジャーの所定の部位をマークの位置と合わせて、注射器から過剰の眼科用溶液および空気泡を放出することが可能になる。このプライミング工程により、正確な所定の投薬量が患者に投与されることが保証される。

ストッパーは、ゴム、シリコーンまたは他の弾力があって変形可能な適当な材料から作製することができる。ストッパーは、実質的に円筒形であってよく、ストッパーは、ストッパーの外面の周囲に１つまたは複数の円周リブを含むことができ、ストッパーおよびリブの寸法は、リブが注射器胴部の内面とともに、液体が実質的に液密のシールを形成するようにしてある。ストッパーの前面は任意の適当な形状、例えば実質的に平面、実質的に円錐形またはドーム形であってもよい。ストッパーの後面は実質的に中央の凹部を備えることができる。そのような中央の凹部は、スナップ嵌め機構またはネジ接続を使用して、知られた方法でプランジャーをストッパーに接続するために使用することができる。ストッパーは、ストッパーを通る軸に関して実質的に回転対称とすることができる。

プランジャーは、プランジャー接触面およびプランジャー接触面から後部に伸びているロッドを備える。後部は、注射するときに使用者が触れるように適合された、使用者接触部分を含むことができる。使用者接触部分は、実質的に円板形の部分を含むことができ、円板の半径は、ロッドが伸びる軸に対して実質的に垂直に広がっている。使用者接触部分は、任意の適当な形状とすることができる。ロッドがそれに沿って伸びる軸線は第１軸線であってよく、または第１軸線と実質的に平行であってもよい。

注射器は、胴部の後部に配置された後方ストップ（後方止め）を含むことができる。後方ストップは、注射器から取り外すことができるものであってもよい。注射器胴部が出口端部と反対の端に末端フランジを備えれば、後方ストップは、胴部の末端フランジを実質的にサンドイッチするように構成することができる。それは、これで後方ストップが第１軸線に対して平行の方向に移動することを防止されるからである。

ロッドは、出口端部から遠ざかる方向に少なくとも１つのロッド肩部を備えることができ、および後方ストップは、出口端部に向かう方向に後方ストップ肩部を備えることができ、後方ストップ肩部とロッド肩部とが接触しているときに、ロッド肩部と協働してロッドが出口端部から遠ざかって移動することを実質的に防止する。出口端部から遠ざかるロッドの移動の制限は、最終滅菌操作、または容量可変内室内または内室外の圧力が変化し得る他の操作中に無菌状態を維持することに役立つことができる。そのような操作の間に、容量可変内室内に閉じ込められたガス、または内室中の液体中に形成し得る気泡の体積が変化することがあり、それがストッパー移動の原因である。ストッパーが出口から遠ざかる移動は、ストッパーによって創り出された滅菌帯の破れを生じ得る。このことは、構成要素のサイズの許容範囲が非常に狭くかつストッパーの柔軟性が劣る、小容量の注射器にとって特に重要である。本明細書で使用する滅菌帯という用語は、注射器のいずれの端からの接近もストッパーにより封じられている注射器内の領域を指して用いられる。これは、ストッパーの、例えば出口に最も近い円周リブのシールと、ストッパーの、例えば出口から最も遠い円周リブのシールとの間の領域であってもよい。ストッパーは滅菌環境で注射器外筒に設置されるので、これら２つのシールの間の間隔が、ストッパーの滅菌帯の境界を定める。

上記の操作中の無菌状態を維持することをさらに助けるために、ストッパーは前円周リブおよび後円周リブを含むことができ、これらのリブは、第１軸線に沿う方向で、少なくとも３ｍｍ、少なくとも３．５ｍｍ、少なくとも３．７５ｍｍまたは４ｍｍ以上離れていることができる。１つまたは複数の追加のリブ（例えば２、３、４または５個の追加リブ、または１〜１０、２〜８、３〜６または４〜５個の間の追加リブ）を前リブと後リブとの間に配列することができる。一実施形態においては、合計３個の円周リブがある。

そのような強化された滅菌帯を有するストッパーは、最終滅菌工程中にも注射用医薬の保護を提供することができる。ストッパー上のリブをさらに多く、または前リブと後リブとの間の間隔をさらに大きくすると、滅菌剤に対する医薬の曝露の可能性を低下させることができる。しかしながら、リブの数を増加すると、ストッパーと注射器胴部との間の摩擦を増大させて、使いやすさを低下させる恐れがある。これは、注射器のシリコーン化を増強することにより克服できるが、シリコーンオイルレベルのそのような増大は、眼科使用のための注射器にとって特に望ましくない。

ロッド肩部はロッドの外径内で配置することができ、またはロッドの外径の外側に配置することもできる。ロッドの外径を越えて広がるが、それでも胴部内に収まる肩部を設けることによって、ロッド肩部は、第１軸線に垂直なロッドの動きを減少させることにより、胴部内のロッドの移動を安定化することに役立つことができる。ロッド肩部は、ロッド上に任意の適当な肩部形成要素を含んでよいが、一実施形態において、ロッド肩部はロッド上に実質的に円板形部分を含む。

注射器の一実施形態において、プランジャー接触面がストッパーと接触するように配置されており、容量可変内室が意図された最大容量にあるとき、ロッド肩部と後方ストップ肩部との間に約２ｍｍ以下の間隙がある。幾つかの実施形態において、約１．５ｍｍ未満および場合により約１ｍｍ未満の間隙がある。この間隔は、ストッパーの過剰な後方への（出口端部から遠ざかる）移動を実質的に制限または防止するために選択される。

一実施形態において、容量可変内室は、５ｍｍもしくは６ｍｍを超えるか、または３ｍｍもしくは４ｍｍ未満の内径を有する。内径は３ｍｍと６ｍｍの間、または４ｍｍと５ｍｍの間とすることができる。

他の実施形態において、注射器は、公称最大充填容量が約０．１ｍｌと約１．５ｍｌの間になるような寸法になっている。ある実施形態においては、公称最大充填容量が約０．５ｍｌと約１ｍｌの間である。ある実施形態においては、公称最大充填容量が約０．５ｍｌまたは約１ｍｌ、または約１．５ｍｌである。

注射器の胴部の長さは、７０ｍｍ未満、６０ｍｍ未満、または５０ｍｍ未満であってもよい。一実施形態において、注射器胴部の長さは４５ｍｍと５０ｍｍの間である。

一実施形態において、注射器は、約０．０１ｍｌと約１．５ｍｌの間（例えば約０．０５ｍｌと約１ｍｌの間、約０．１ｍｌと約０．５ｍｌの間、約０．１５ｍｌと約０．１７５ｍｌの間）のＶＥＧＦアンタゴニスト溶液を充填される。一実施形態において、注射器は、０．１６５ｍｌのＶＥＧＦアンタゴニスト溶液を充填される。いうまでもなく、通常、注射器は、注射器および針内の「デッドスペース」による損耗を考慮に入れて、患者に投与すべき所望の用量を超えて充填される。医師が、患者に注射する用意のために注射器を満たすときに、ある量の損耗があることもある。

したがって一実施形態において、注射器は、約０．０１ｍｌと約１．５ｍｌの間（例えば約０．０５ｍｌと約１ｍｌの間、約０．１ｍｌと約０．５ｍｌの間）のＶＥＧＦアンタゴニスト溶液の投薬量（すなわち、患者に送達することを意図する医薬の量）で満たされる。一実施形態において、投薬量は約０．０３ｍｌと約０．０５ｍｌの間である。例えば、ルセンティス（Lucentis）について、投薬量は、１０ｍｇ／ｍｌの注射用医薬溶液０．０５ｍｌまたは０．０３ｍｌ（０．５ｍｇまたは０．３ｍｇ）であり、アイリーアについては、投薬量は４０ｍｇ／ｍｌの注射用医薬溶液０．０５ｍｌである。眼科の適応として未承認であるが、ベバシズマブはそのような眼科の適応において、２５ｍｇ／ｍｌの濃度で、典型的には投薬量０．０５ｍｌ（１．２５ｍｇ）で適用外使用される。一実施形態において、注射器から取り出すことができる量（それは注射器および針中のデッドスペースに基づく損失を考慮に入れて、充填後の注射器から取り出し得る製品の量である）は約０．０９ｍｌである。

一実施形態において、注射器胴部の長さは約４５ｍｍと約５０ｍｍの間であり、内径は約４ｍｍと約５ｍｍの間であり、充填容量は約０．１２ｍｌと約０．３ｍｌの間であり、および投薬量は約０．０３ｍｌと約０．０５ｍｌの間である。

注射器が医薬溶液を含むとき、医薬の無菌状態を維持するために、出口を可逆的に密封することができる。この封鎖は、当技術分野において知られている密封装置の使用により達成することができる。例えば、ＶｅｔｔｅｒＰｈａｒｍａＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＧｍｂＨから入手できるＯＶＳ（商標）システムがある。

使用しやすくするためには、注射器をシリコーン化する、すなわち外筒の内側にシリコーンオイルを適用することが標準的であり、それはストッパーを移動するのに要する力を減少させる。しかしながら、眼科使用のためには、眼中に注射されると見込まれるシリコーンオイル液滴を減少させることが望ましい。複数回の注射で、シリコーン液滴の量が眼中に蓄積する恐れがあり、「飛蚊症」および眼圧の上昇を含む副作用を引き起こす可能性がある。さらに、シリコーンオイルは、タンパク質の凝集を惹起し得る。典型的な１ｍｌの注射器は１００〜８００μｇのシリコーンオイルを外筒に含むが、メーカーの調査で通常５００〜１０００μｇが充填済み注射器で使用されることが報告された（Badkar et al. 2011, AAPS PharmaSciTech, 12 (2): 564-572頁）。したがって、一実施形態において、本発明による注射器は、外筒に約８００μｇ未満（すなわち約５００μｇ未満、約３００μｇ未満、約２００μｇ未満、約１００μｇ未満、約７５μｇ未満、約５０μｇ未満、約２５μｇ未満、約１５μｇ未満、約１０μｇ未満）のシリコーンオイルを含む。注射器が低レベルのシリコーンオイルを含む場合、これは、外筒中に約１μｇを超え、約３μｇを超え、約５μｇを超え、約７μｇを超えまたは約１０μｇを超えるシリコーンオイルとすることができる。したがって、一実施形態において、注射器は、外筒に約１μｇ〜約５００μｇ、約３μｇ〜約２００μｇ、約５μｇ〜約１００μｇまたは約１０μｇ〜約５０μｇのシリコーンオイルを含むことができる。そのような注射器外筒中のシリコーンオイルの量を測定する方法は、当技術分野において知られており、例えば、示差重量法および適当な溶媒中に希釈したオイルの赤外分光法による定量が挙げられる。種々のタイプのシリコーンオイルが入手できるが、典型的には、ＤＣ３６０（ＤｏｗＣｏｒｎｉｎｇ（登録商標）、粘度１０００ｃＰ）またはＤＣ３６５エマルション（ＤｏｗＣｏｒｎｉｎｇ（登録商標）、粘度３５０ｃＰのＤＣ３６０オイル）のいずれかが、注射器のシリコーン化のために使用される。一実施形態において、本発明の充填済み注射器はＤＣ３６５エマルションを含む。

試験中に、驚くべきことに、上で論じたものなどの寸法の小さい注射器、および特に下の図と結びつけて説明したものについて、注射器内のストッパーが始動および滑動させる力は、シリコーン化レベルを現在の標準的レベルのはるかに下の本明細書において論じたレベルまで減少させることによって、実質的に影響されないことが見出された。これは、シリコーンオイルレベルを低下すると、必要な力が増大するであろうという従来の考え（例えば、Schoenknecht, AAPS National Biotechnology Conference 2007 抄録番号NBC07-000488を参照されたい。それは４００μｇのシリコーンオイルが許容されるが、８００μｇに増加すると操作性が改善されることを示している）と著しく異なる。ストッパーを移動するためにあまり大きい力が必要であると、一部の使用者で使用中に問題が起こる可能性があり、例えば、ストッパーを移動させおよび／または移動を保つために大きい力が必要であると正確な用量設定または円滑な用量送達がさらに困難になることがある。投与中に注射器が移動することが局所的組織損傷を起こす可能性がある、眼などの敏感な組織においては、円滑な投与が特に重要である。当技術分野において知られた充填済み注射器に対する始動および滑動させる力は、典型的には２０Ｎ未満の範囲内であるが、その場合充填済み注射器が約１００μｇ〜約８００μｇのシリコーンオイルを含む。一実施形態において、充填済み注射器内のストッパーに対する滑動／滑動力は、約１１Ｎ未満もしくは９Ｎ未満、７Ｎ未満、５Ｎ未満または約３Ｎから５Ｎの間である。一実施形態において、始動力は、約１１Ｎ未満もしくは９Ｎ未満、７Ｎ未満、５Ｎ未満または約２Ｎから５Ｎの間である。そのような測定は、空の注射器ではなくて充填された注射器についてであることに注意されたい。その力は、通常１９０ｍｍ／分のストッパー移動速度で測定される。一実施形態において、その力は、３０Ｇ×０．５インチの針を注射器に取り付けて測定される。一実施形態において、注射器は、公称最大充填容量が約０．５ｍｌと１ｍｌの間であり、約１００μｇ未満のシリコーンオイルを含み、約２Ｎから５Ｎの間の始動力を有する。

一実施形態において、注射器外筒は、平均厚さが約４５０ｎｍ以下（すなわち４００ｎｍ以下、３５０ｎｍ以下、３００ｎｍ以下、２００ｎｍ以下、１００ｎｍ以下、５０ｎｍ以下、２０ｎｍ以下）のシリコーンオイルの内側コーティングを有する。注射器におけるシリコーンオイルの厚さを測定する方法は、当技術分野において知られており、注射器外筒の内側のシリコーンオイルの質量を測定するためにも使用することができるｒａｐ．ＩＤＬａｙｅｒＥｘｐｌｏｒｅｒ（登録商標）Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎを含む。

一実施形態において、注射器は、シリコーンオイルフリー、または実質的にシリコーンオイルフリーである。そのような低いシリコーンオイルレベルは、未コート注射器外筒を使用することにより、および／または注射器組み立ておよび充填ラインにおいて機械部品またはポンプと接触する製品のための潤滑剤としてシリコーンオイルを使用することを避けることにより達成することができる。充填済み注射器におけるシリコーンオイルおよび無機シリカレベルを減少させるさらなる方法は、充填ライン、例えば貯蔵タンクとポンプとの間におけるシリコーン配管の使用を避けることである。

本発明による注射器は、粒子状内容物に対するある種の要求も満たし得る。一実施形態において、眼科用溶液は、１ｍｌ当たり２個以下の直径５０μｍ以上の粒子を含む。一実施形態において、眼科用溶液は、１ｍｌ当たり５個以下の直径２５μｍ以上の粒子を含む。一実施形態において、眼科用溶液は、１ｍｌ当たり５０個以下の直径１０μｍ以上の粒子を含む。一実施形態において、眼科用溶液は、１ｍｌ当たり２個以下の直径５０μｍ以上の粒子、１ｍｌ当たり５個以下の直径２５μｍ以上の粒子および１ｍｌ当たり５０個以下の直径１０μｍ以上の粒子を含む。一実施形態において、本発明による注射器は、ＵＳＰ７８９（米国薬局方：眼科用溶液における粒子状物）に適合する。一実施形態において、注射器は、ＵＳＰ７８９に適合する注射器として十分低レベルのシリコーンオイルを有する。

（ＶＥＧＦアンタゴニスト）
・抗体ＶＥＧＦアンタゴニスト
ＶＥＧＦは、血管新生を刺激する、特性が十分明らかにされたシグナルタンパク質である。２種の抗体ＶＥＧＦアンタゴニスト、すなわちラニビズマブ（ルセンティス（登録商標））およびベバシズマブ（アバスチン（登録商標））がヒトへの使用を承認されている。

・非抗体ＶＥＧＦアンタゴニスト
本発明の一態様において、非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストは、イムノアドヘシンである。そのようなイムノアドヘシンの１種はアフリベルセプト（アイリーア（登録商標））であり、それはヒトへの使用を最近承認され、ＶＥＧＦトラップとしても知られる（Holash et al.(2002) PNAS USA 99:11393-98頁;Riely & Miller(2007) Clin Cancer Res 13:4623-7s）。アフリベルセプトは、本発明とともに使用するのに好ましい非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストである。アフリベルセプトは、ヒトＩｇＧ１のＦｃ部分に融合したヒトＶＥＧＦ受容体１および２の細胞外ドメインの複数の部分からなる組み換えヒト可溶性ＶＥＧＦ受容体融合タンパク質である。それは、９７キロドルトン（ｋＤａ）のタンパク質分子量を有する２量体糖タンパク質であり、全分子の質量の１５％の追加を構成するグリコシル化を含み、その結果合計分子量は１１５ｋＤａになる。それは、組み換えＣＨＯＫ１細胞中における発現により糖タンパク質として好都合に製造される。各モノマーは、以下のアミノ酸配列（配列番号：１）：
ＳＤＴＧＲＰＦＶＥＭＹＳＥＩＰＥＩＩＨＭＴＥＧＲＥＬＶＩＰＣＲＶＴＳＰＮＩＴＶＴＬＫＫＦＰＬＤＴＬＩＰＤＧＫＲＩＩＷＤＳＲＫＧＦＩＩＳＮＡＴＹＫＥＩＧＬＬＴＣＥＡＴＶＮＧＨＬＹＫＴＮＹＬＴＨＲＱＴＮＴＩＩＤＶＶＬＳＰＳＨＧＩＥＬＳＶＧＥＫＬＶＬＮＣＴＡＲＴＥＬＮＶＧＩＤＦＮＷＥＹＰＳＳＫＨＱＨＫＫＬＶＮＲＤＬＫＴＱＳＧＳＥＭＫＫＦＬＳＴＬＴＩＤＧＶＴＲＳＤＱＧＬＹＴＣＡＡＳＳＧＬＭＴＫＫＮＳＴＦＶＲＶＨＥＫＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ
を有することができ、ジスルフィド架橋が、各モノマー内の残基３０−７９、１２４−１８５、２４６−３０６および３５２−４１０の間、ならびにモノマー間の残基２１１−２１１および２１４−２１４の間で形成され得る。

現在前臨床開発中の他の非抗体ＶＥＧＦアンタゴニスト、イムノアドヘシンは、ＶＥＧＦＲ２／ＫＤＲ由来の細胞外リガンド結合ドメイン３および４、およびＶＥＧＦＲ１／Ｆｌｔ−１由来のドメイン２を含有するＶＥＧＦトラップと同様な組み換えヒト可溶性ＶＥＧＦ受容体融合タンパク質であり、これらのドメインは、ヒトＩｇＧのＦｃタンパク質フラグメントと融合している（Li et al., 2011 Molecular Vision 17:797-803頁）。このアンタゴニストは、イソ型ＶＥＧＦ−Ａ、ＶＥＧＦ−ＢおよびＶＥＧＦ−Ｃに結合する。該分子は、２通りの異なった製造工程を使用して調製され、最終のタンパク質上に異なったグリコシル化パターンが生ずる。２種のグリコ型はＫＨ９０２（コンベルセプト）およびＫＨ９０６と称される。該融合タンパク質は、以下のアミノ酸配列（配列番号：２）：
ＭＶＳＹＷＤＴＧＶＬＬＣＡＬＬＳＣＬＬＬＴＧＳＳＳＧＧＲＰＦＶＥＭＹＳＥＩＰＥＩＩＨＭＴＥＧＲＥＬＶＩＰＣＲＶＴＳＰＮＩＴＶＴＬＫＫＦＰＬＤＴＬＩＰＤＧＫＲＩＩＷＤＳＲＫＧＦＩＩＳＮＡＴＹＫＥＩＧＬＬＴＣＥＡＴＶＮＧＨＬＹＫＴＮＹＬＴＨＲＱＴＮＴＩＩＤＶＶＬＳＰＳＨＧＩＥＬＳＶＧＥＫＬＶＬＮＣＴＡＲＴＥＬＮＶＧＩＤＦＮＷＥＹＰＳＳＫＨＱＨＫＫＬＶＮＲＤＬＫＴＱＳＧＳＥＭＫＫＦＬＳＴＬＴＩＤＧＶＴＲＳＤＱＧＬＹＴＣＡＡＳＳＧＬＭＴＫＫＮＳＴＦＶＲＶＨＥＫＰＦＶＡＦＧＳＧＭＥＳＬＶＥＡＴＶＧＥＲＶＲＬＰＡＫＹＬＧＹＰＰＰＥＩＫＷＹＫＮＧＩＰＬＥＳＮＨＴＩＫＡＧＨＶＬＴＩＭＥＶＳＥＲＤＴＧＮＹＴＶＩＬＴＮＰＩＳＫＥＫＱＳＨＶＶＳＬＶＶＹＶＰＰＧＰＧＤＫＴＨＴＣＰＬＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＡＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ
を有することができ、および、ＶＥＧＦトラップと同様に、２量体として存在することができる。この融合タンパク質および関連する分子は、欧州特許第１７６７５４６号中でさらに特性が明らかにされている。

他の非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストとして、ＶＥＧＦアンタゴニスト活性を有する抗体模倣体（例えばアフィボディ（登録商標）分子、アフィリン、アフィチン、アンチカリン、アビマー、クニツドメインペプチド、およびモノボディ（monobody））が挙げられる。これは、ＶＥＧＦ−Ａに結合して、それがＶＥＧＦＲ−２に結合することを防止するアンキリン反復ドメインを含む組み換え結合タンパク質を含む。そのような分子の一例は、ＤＡＲＰｉｎ（登録商標）ＭＰ０１１２である。アンキリン結合ドメインは、以下のアミノ酸配列（配列番号：３）：
ＧＳＤＬＧＫＫＬＬＥＡＡＲＡＧＱＤＤＥＶＲＩＬＭＡＮＧＡＤＶＮＴＡＤＳＴＧＷＴＰＬＨＬＡＶＰＷＧＨＬＥＩＶＥＶＬＬＫＹＧＡＤＶＮＡＫＤＦＱＧＷＴＰＬＨＬＡＡＡＩＧＨＱＥＩＶＥＶＬＬＫＮＧＡＤＶＮＡＱＤＫＦＧＫＴＡＦＤＩＳＩＤＮＧＮＥＤＬＡＥＩＬＱＫＡＡ
を有することができる。
ＶＥＧＦ−Ａに結合して、それがＶＥＧＦＲ−２に結合することを防止するアンキリン反復ドメインを含む組み換え結合タンパク質は、ＷＯ２０１０／０６０７４８およびＷＯ２０１１／１３５０６７でさらに詳細に説明されている。

ＶＥＧＦアンタゴニスト活性を有するさらに具体的な抗体模倣体は、４０ｋＤのＰＥＧ化されたアンチカリンＰＲＳ−０５０およびモノボディのアンジオセプト（angiocept）（ＣＴ−３２２）である。

上で言及した非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストは、改変してそれらの薬物動態学的性質またはバイオアベイラビリティをさらに改善することができる。例えば、非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストは、化学的に改変して（例えば、ＰＥＧ化した）そのインビボの半減期を延長することができる。代替として、または加えて、それはグリコシル化またはＶＥＧＦアンタゴニストが由来する天然タンパク質のタンパク質配列中には存在しないさらなるグリコシル化部位の付加により改変することができる。

所望の用途のために改善された特性を有する、上で特化したＶＥＧＦアンタゴニストの変異体は、アミノ酸の添加または欠失により製造することができる。通常、これらのアミノ酸配列の変異体は、配列番号：１、配列番号：２または配列番号：３のアミノ酸配列と、少なくとも６０％、好ましくは少なくとも８０％、より好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、および最も好ましくは少なくとも９５％、例えば、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、および１００％を含むアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を有するであろう。この配列に関する同一性または相同性は、本明細書においては、配列をアラインして、および必要であればギャップを導入して、最大の配列同一性（％）を得た後、およびいかなる保存的置換も配列同一性の部分とみなさずに、配列番号：１、配列番号：２または配列番号：３と同一である候補配列中のアミノ酸残基のパーセンテージとして定義される。

配列同一性は、２種のポリペプチドのアミノ酸位置における類似性を比較するために一般的に使用される標準的方法により決定することができる。ＢＬＡＳＴまたはＦＡＳＴＡなどのコンピュータプログラムを使用して、２種のポリペプチドを、それらのそれぞれのアミノ酸の合致が最適になるようにアラインする（一方もしくは両方の配列の全長に沿ってまたは一方もしくは両方の配列の所定の部分に沿ってのいずれかで）。プログラムは、デフォルトのオープニングペナルティ（default opening penalty）およびデフォルトのギャップペナルティ（default gap penalty）を提供し、ＰＡＭ２５０［標準的スコア付けマトリックス；Dayhoff et al., Atlas of Protein Sequence and Structure, vol. 5, supp. 3 (1978)を参照されたい］などのスコア付けマトリックスは、コンピュータプログラムと連携して使用することができる。例えば、その場合、同一性（％）は、同一合致の総数を１００倍して、次に合致したスパン内の長い方の配列の長さと２つの配列をアラインするために、長い方の配列中に導入したギャップの数との合計により除したものとして計算することができる。

本発明の非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストは、抗体の抗原結合ドメインに由来しない１つまたは複数のタンパク質ドメイン（単数または複数）を通してＶＥＧＦに結合していることが好ましい。本発明の非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストは、好ましくはタンパク性であるが、非タンパク性である改変（例えば、ＰＥＧ化、グリコシル化）を含むこともできる。

（治療法）
本発明の注射器は、脈絡膜血管新生、加齢黄斑変性（湿性および乾性型の両方）、分枝ＲＶＯ（ｂＲＶＯ）および中心ＲＶＯ（ｃＲＶＯ）の両方を含む網膜静脈閉塞（ＲＶＯ）に続発する黄斑浮腫、病的近視（ＰＭ）に続発する脈絡膜血管新生、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）、糖尿病性網膜症、および増殖性網膜症を含むが、これらに限定されない眼疾患を治療するために使用することができる。

したがって、本発明は、脈絡膜血管新生、湿性加齢黄斑変性、分枝ＲＶＯ（ｂＲＶＯ）および中心ＲＶＯ（ｃＲＶＯ）の両方を含む網膜静脈閉塞（ＲＶＯ）に続発する黄斑浮腫、病的近視（ＰＭ）に続発する脈絡膜血管新生、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）、糖尿病性網膜症、および増殖性網膜症から選択される眼疾患を患う患者を治療する方法であって、本発明の充填済み注射器を使用して眼科用溶液を患者に投与するステップを含む方法を提供する。この方法は、好ましくは、医師が充填済み注射器のプランジャーを押し下げてストッパーの所定の部分をプライミングマークと合わせる初期プライミングステップをさらに含む。

一実施形態において、本発明は、脈絡膜血管新生、湿性加齢黄斑変性、分枝ＲＶＯ（ｂＲＶＯ）および中心ＲＶＯ（ｃＲＶＯ）の両方を含む網膜静脈閉塞（ＲＶＯ）に続発する黄斑浮腫、病的近視（ＰＭ）に続発する脈絡膜血管新生、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）、糖尿病性網膜症、および増殖性網膜症から選択される眼疾患を治療する方法であって、本発明の充填済み注射器を用いて非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストを投与するステップを含み、患者が抗体ＶＥＧＦアンタゴニストを用いる治療を以前に受けたことがある、方法を提供する。

（キット）
本発明の充填済み注射器を含むキットも提供される。一実施形態において、そのようなキットは、ブリスターパック（ブリスター包装体）中の本発明の充填済み注射器を含む。ブリスターパック自体も内側を滅菌することができる。一実施形態において、本発明による注射器は、そのようなブリスターパックの中に入れてから、滅菌、例えば最終滅菌を受けることができる。

そのようなキットは、ＶＥＧＦアンタゴニストを投与するための針をさらに含むことができる。ＶＥＧＦアンタゴニストが硝子体内に投与されるのであれば、通常３０ゲージ×１／２インチ針を使用するが、３１ゲージおよび３２ゲージの針も使用することができる。硝子体内投与のためには、３３ゲージまたは３４ゲージの針を、代わりに使用することができる。そのようなキットは、さらに使用説明書を含むことができる。一実施形態において、本発明は、ブリスターパック中の本発明による充填済み注射器、針および場合により投与のための説明書を入れたカートンを提供する。

（滅菌）
上記のように、最終滅菌工程は、注射器を滅菌するために使用することができ、そのような工程としてエチレンオキシド（ＥｔＯ）または過酸化水素（Ｈ_２Ｏ_２）滅菌工程などの知られた工程を使用することができる。注射器で使用すべき針は、本発明によるキットと同じ方法により滅菌することができる。

パッケージは、注射器の外側が滅菌されるまで滅菌性ガスに曝露する。上述の工程の後では、注射器の外面は、６ヵ月、９ヵ月、１２ヵ月、１５ヵ月、１８ヵ月、または２４ヵ月以上（ブリスターパック中にある間）まで無菌状態のままであり得る。したがって、一実施形態において、本発明による注射器は、（ブリスターパック中にある間）６ヵ月、９ヵ月、１２ヵ月、１５ヵ月、１８ヵ月、または２４ヵ月以上までの製品寿命を有し得る。一実施形態において、１００万個中１個未満の注射器が、１８ヵ月貯蔵後に注射器の外側に検出可能な微生物の存在を有する。一実施形態において、充填済み注射器は、ＥｔＯを使用して、少なくとも１０^−６の滅菌保証レベルで滅菌されている。一実施形態において、充填済み注射器は、過酸化水素を使用して、少なくとも１０^−６の滅菌保証レベルで滅菌されている。いうまでもなく、有意の量の滅菌性ガスは注射器の容量可変内室に進入しないことが必要条件である。本明細書において使用する「有意の量」という用語は、容量可変内室内で眼科用溶液の許容されない改変を惹起するであろうガス量を指す。一実施形態において、滅菌工程は、１０％以下（好ましくは５％以下、３％以下、１％以下）のＶＥＧＦアンタゴニストのアルキル化を引き起こす。一実施形態において、充填済み注射器は、ＥｔＯを使用して滅菌されたが、注射器外面の残留ＥｔＯは、１ｐｐｍ以下、好ましくは０．２ｐｐｍ以下である。一実施形態において、充填済み注射器は、過酸化水素を使用して滅菌されたが、注射器外面の残留過酸化水素は１ｐｐｍ以下、好ましくは０．２ｐｐｍ以下である。他の実施形態において、充填済み注射器はＥｔＯを使用して滅菌され、注射器の外側およびブリスターパックの内側で見出される残留ＥｔＯの合計は、０．１ｍｇ以下である。他の実施形態において、充填済み注射器は、過酸化水素を使用して滅菌されて、注射器の外側およびブリスターパックの内側で見出される残留過酸化水素の合計は０．１ｍｇ以下である。

（一般的事項）
「含む（comprising）」という用語は、「含む（including）」ならびに「からなる（consisting）」を意味し、例えば組成物がＸ「を含む（comprising）」は、Ｘのみからなってもよく、または何かが加わった、例えばＸ＋Ｙを含んでもよい。

数値ｘに関連する「約」という用語は、例えば、ｘ±１０％を意味する。

２種のアミノ酸配列の間のパーセンテージでの配列同一性に対する言及は、アラインしたときに、２種の配列を比較してアミノ酸のパーセンテージが同じであることを意味する。このアラインメントおよび相同性または配列同一性のパーセントは、当技術分野において知られたソフトウェアプログラム、例えばCurrent Protocols in Molecular Biology (F.M. Ausubel et al., eds., 1987) Supplement 30の7.7.18節に記載されているものを使用して決定することができる。好ましいアラインメントは、ギャップオープンペナルティ１２およびギャップエクステンションペナルティ（gap extension penalty）２、ＢＬＯＳＵＭマトリックス６２を使用するアフィンギャップ検索を使用してＳｍｉｔｈ−Ｗａｔｅｒｍａｎの相同性検索アルゴリズムにより決定される。Ｓｍｉｔｈ−Ｗａｔｅｒｍａｎ相同性検索アルゴリズムは、Smith & Waterman (1981) Adv. Appl. Math. 2: 482-489頁に開示されている。

注射器の側面図を示す図である。注射器の平面図の断面を示す図である。プランジャーの見取り図を示す図である。プランジャーを通る断面を示す図である。ストッパーを示す図である。

ここで、単なる例として、図面を参照して、本発明をさらに説明することにする。
図１は、胴部２、プランジャー４、後方ストップ６および密封装置８を含む注射器１の側面図を示す。

図２は、上の図１の注射器１を通る断面を示す。注射器１は、眼への注射における使用に適する。注射器１は、胴部２、ストッパー１０およびプランジャー４を含む。注射器１は第１軸線Ａに沿って伸びている。胴部２は出口端部１４に出口１２を備え、ストッパー１０は、胴部２内に、ストッパー１０の前面１６と胴部２とが容量可変内室１８の境界を定めるように配置されている。容量可変内室１８は、ラニビズマブなどのＶＥＧＦアンタゴニストを含む眼科用溶液を含む注射用医薬２０を含む。注射液２０は、ストッパー１０の出口端部１４に向かう移動により出口１２を通して放出することができ、それにより容量可変内室１８の容量が減少する。プランジャー４は、第１端部２４にプランジャー接触面２２、およびプランジャー接触面２２と後部２５との間に伸びているロッド２６を含む。プランジャー接触面２２はストッパー１０に接触するように配置され、その結果、ストッパー１０を胴部２の出口端部１４に向かって動かすためにプランジャー４を使用することができる。そのような動きは容量可変内室１８の容量を減少させ、その中の液体が出口を通して放出される。

後方ストップ６は、胴部２の末端フランジ２８に連結することにより胴部２に取り付けられる。後方ストップ６は、胴部２の末端フランジ２８の少なくとも一部を実質的にサンドイッチするように適合されたサンドイッチ部分３０を含む。後方ストップ６は、後方ストップ６の一方の側を開いておくことにより横側から胴部２に連結されるように適合されており、その結果、後方ストップ６は注射器２にはめ込まれ得る。

胴部２は、穴部半径を有する実質的に筒形（円筒形）の穴部（ボア）３６の境界を定める。ロッド２６は、出口端部１４から遠ざかる方向にロッド肩部３２を備える。ロッド肩部３２は、第１軸線Ａから、穴部半径より僅かに小さくしてあるロッド肩部半径にまで広がっており、その結果ロッド肩部は穴部３６内に丁度収まる。後方ストップ６は、出口端部１４に向けられた後方ストップ肩部３４を含む。肩部３２、３４は協働して、後方ストップ肩部３４とロッド肩部３２とが接触しているときにロッド２６が出口端部１４から遠ざかる動きを実質的に防止するように構成されている。後方ストップ肩部３４は、穴部半径の外側からロッド肩部半径未満の半径にまで広がっており、その結果ロッド肩部３２は、第１軸線Ａに沿って移動することにより後方ストップ肩部３４を通過することができない。この場合、ロッド肩部３２は、実質的に円板、または環形であり、後方ストップ肩部３４は胴部２の後端部３８の周りの円弧を含む。

後方ストップ６は、第１軸線Ａに対して実質的に垂直に胴部２から遠ざかって反対方向に伸びる２個の指状突起４０も含み、使用中、注射器１の手による取り扱いを容易にする。

この例において、注射器は、１０ｍｇ／ｍｌのラニビズマブを含む注射用溶液を含む約０．１と０．３ｍｌの間の注射用医薬２０で充填された０．５ｍｌの胴部２を含む。注射器胴部２は、内径が約４．５ｍｍと４．８ｍｍの間、長さは約４５ｍｍと５０ｍｍの間である。

プランジャー４およびストッパー１０については、後の図を参照してさらに詳細に説明する。

図３は、プランジャー４の第１端部２４にあるプランジャー接触面２２を示す、図１のプランジャー４の透視図を示す。ロッド２６は、第１端部２４から後部２５にまで伸びている。後部２５は、円板形のフランジ４２を含み、使用者が装置を取り扱いやすくする。フランジ４２は、使用者による接触のために、ロッド２６のままの端部より大きい表面積を提供する。

図４は、注射器胴部２およびロッド２６を通る断面を示す。ロッド２６は、４つの縦リブ４４を含み、リブ間の角度は９０°である。

図５は、円錐形の前面１６および実質的に円筒形の胴部５８の周囲の３つの円周リブ５２、５４、５６を示すストッパー１０の詳細な見取り図を示す。第１のリブ５２と最後のリブ５６との間の軸線方向の間隔は約３ｍｍである。ストッパー１０の後表面６０は実質的に中央の凹部６２を含む。中央の凹部６２は、第１直径を有する最初の穴部６４を含む。最初の穴部６４は、後表面６０からストッパー１０の中に、第１の直径より大きい第２の直径を有する内部の凹部６６に通じる。

（ストッパー移動力）
２通りの異なったストッパー設計の１つを含む、ルセンティスを充填した、１００μｇ未満のシリコーンオイルでシリコーン化された０．５ｍｌの注射器を、最高および平均の始動力および滑動力について試験した。試験に先立って、３０Ｇ×０．５”の針を注射器に取り付けた。試験は、ストッパー速度１９０ｍｍ／分で１０．９ｍｍの移動長にわたって実施した。ストッパー設計２は、前円周リブと後円周リブとの間の間隔が４５％長かった。

両方のストッパー設計について、平均および最大の始動力は３Ｎ未満にとどまった。両方のストッパー設計について、平均および最大の滑動力は５Ｎ未満にとどまった。

本発明が単なる例として説明されたにすぎず、本発明の範囲および精神の内にとどまりながら、改変を為すことができることは理解されるであろう。

１注射器
２胴部
４プランジャー
６後方ストップ
８密封装置
１０ストッパー
１２出口
１４出口端部
１６前面
１８内室
２０注射用液体
２２接触面
２４第１端部
２５後部
２６ロッド
２８末端フランジ
３０サンドイッチ部分
３２ロッド肩部
３４後方ストップ肩部
３６穴部
３８後端
４０指状突起
４２フランジ
４４縦リブ
５２円周リブ
５４円周リブ
５６円周リブ
５８胴部
６０後表面
６２凹部
６４穴部
６６凹部

Claims

充填済みの注射器であって、当該注射器は、ガラス製胴部と、ストッパーと、プランジャーとを含み、前記胴部は出口端部に出口を備え、前記ストッパーが前記胴部内に配置されて、前記ストッパーの前面および前記胴部が容量可変内室の境界を定め、前記内室から前記出口を通して液体を放出することができ、前記プランジャーは、第１端部にプランジャー接触面と、前記プランジャー接触面及び後部の間を伸びるロッドとを備え、前記プランジャー接触面は前記ストッパーと接触するように配置され、前記プランジャーを用いて、前記ストッパーを前記胴部の前記出口端部の方向に押すことにより、前記容量可変内室の容量を減少させる、注射器において、前記液体がＶＥＧＦアンタゴニストを含む眼科用溶液であり、
（ａ）前記注射器の公称最大充填容量は、約０．５ｍｌから約１ｍｌの間であり、
（ｂ）前記注射器からの前記ＶＥＧＦアンタゴニスト溶液の投薬量は、約０．０３ｍｌから約０．０５ｍｌの間であり、
（ｃ）注射器外筒は、約１μｇ〜約１００μｇのシリコーンオイルを含み、前記注射器外筒が、前記シリコーンオイルの内側コーティングを有し、
（ｄ）前記ＶＥＧＦアンタゴニスト溶液は、１ｍｌ当たり２個以下の直径５０μｍ以上の粒子を含み、
前記注射器が約１１Ｎ未満のストッパー始動力を有する、
ことを特徴とする注射器。
前記注射器の充填容量は、約０．１５ｍｌから約０．１７５ｍｌの間である、請求項１に記載の充填済み注射器。
前記注射器の充填容量は、約０．１６５ｍｌである、請求項１または請求項２に記載の充填済み注射器。
前記注射器からの前記ＶＥＧＦアンタゴニスト溶液の投薬量は、約０．０５ｍｌである、請求項１から３のいずれか一項に記載の充填済み注射器。
前記ストッパーの所定の部位が前記注射器のプライミングマークの位置と合ったときに、投薬量が前記容量可変内室の容量により決定される、請求項１から４のいずれか一項に記載の充填済み注射器。
前記内側コーティングは、平均厚さ約４５０ｎｍ以下、好ましくは４００ｎｍ以下、好ましくは３５０ｎｍ以下、好ましくは３００ｎｍ以下、好ましくは２００ｎｍ以下、好ましくは１００ｎｍ以下、好ましくは５０ｎｍ以下、好ましくは２０ｎｍ以下である、請求項１から５のいずれか一項に記載の充填済み注射器。
前記内側コーティングは、約５０μｇ未満のシリコーンオイル、好ましくは約２５μｇ未満のシリコーンオイル、好ましくは約１０μｇ未満のシリコーンオイルを有する、請求項１から６のいずれか一項に記載の充填済み注射器。
前記内側コーティングは、約３μｇを超える、約５μｇを超える、約７μｇを超える、または約１０μｇを超えるシリコーンオイルを有する、請求項１から７のいずれか一項に記載の充填済み注射器。
前記内側コーティングは、約５μｇ〜約１００μｇまたは約１０μｇ〜約５０μｇのシリコーンオイルを有する、請求項１から８のいずれか一項に記載の充填済み注射器。
前記シリコーンオイルがＤＣ３６５エマルションである、請求項１から９のいずれか一項に記載の充填済み注射器。
前記ＶＥＧＦアンタゴニスト溶液が、（ｉ）１ｍｌ当たり５個以下の直径２５μｍ以上の粒子、および（ｉｉ）１ｍｌ当たり５０個以下の直径１０μｍ以上の粒子、の１つまたは複数をさらに含む、請求項１から１０のいずれか一項に記載の充填済み注射器。
前記ＶＥＧＦアンタゴニスト溶液がＵＳＰ７８９に適合する、請求項１から１１のいずれか一項に記載の充填済み注射器。
前記ＶＥＧＦアンタゴニストが抗ＶＥＧＦ抗体である、請求項１から１２のいずれか一項に記載の充填済み注射器。
前記抗ＶＥＧＦ抗体がラニビズマブである、請求項１３に記載の充填済み注射器。
前記ラニビズマブの濃度が１０ｍｇ／ｍｌである、請求項１４に記載の充填済み注射器。
前記ＶＥＧＦアンタゴニストが非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストである、請求項１から１２のいずれか一項に記載の充填済み注射器。
前記非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストがアフリベルセプトまたはコンベルセプトである、請求項１６に記載の充填済み注射器。
前記非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストが濃度４０ｍｇ／ｍｌのアフリベルセプトである、請求項１７に記載の充填済み注射器。
前記注射器が約５Ｎ未満のストッパー始動力を有する、請求項１に記載の充填済み注射器。
前記注射器が約１１Ｎ未満のストッパー滑動力を有する、請求項１から１９のいずれか一項に記載の充填済み注射器。
前記注射器が約５Ｎ未満のストッパー滑動力を有する、請求項２０に記載の充填済み注射器。
前記ストッパー始動力またはストッパー滑動力が、充填された注射器を使用して、３０Ｇ×０．５インチの針を注射器に取り付けて、１９０ｍｍ／分のストッパー移動速度で測定される、請求項１から２１のいずれか一項に記載の充填済み注射器。
請求項１から２２のいずれか一項に記載の充填済み注射器を含むブリスターパックであって、前記注射器がＨ_２Ｏ_２またはＥｔＯを使用して滅菌される、ブリスターパック。
請求項２３に記載の充填済み注射器を含むブリスターパックであって、前記注射器の外面が１ｐｐｍ以下の残留ＥｔＯまたはＨ_２Ｏ_２を有する、ブリスターパック。
請求項２３に記載の充填済み注射器を含むブリスターパックであって、前記注射器がＥｔＯまたはＨ_２Ｏ_２を使用して滅菌され、前記注射器の外側および前記ブリスターパックの内側に見出される残留ＥｔＯまたはＨ_２Ｏ_２の合計が０．１ｍｇ以下である、ブリスターパック。
請求項２３から２５のいずれか一項に記載の充填済み注射器を含むブリスターパックであって、５％以下のＶＥＧＦアンタゴニストがアルキル化されているブリスターパック。
請求項２３から２６のいずれか一項に記載の充填済み注射器を含むブリスターパックであって、前記注射器がＥｔＯまたはＨ_２Ｏ_２を使用して少なくとも１０^−６の滅菌保証レベルで滅菌される、ブリスターパック。
充填済み注射器が６ヵ月、９ヵ月、１２ヵ月、１５ヵ月、１８ヵ月、または２４ヵ月以上までの製品寿命を有する、請求項２３から２７のいずれか一項に記載のブリスターパック。
キットであって、（ｉ）請求項１から２２のいずれか一項に記載の充填済み注射器、または請求項２３から２８のいずれか一項に記載の充填済み注射器を含むブリスターパック、（ｉｉ）針、および場合により（ｉｉｉ）投与のための説明書を含む、キット。
前記針が３０ゲージ×１／２インチの針である、請求項２９に記載のキット。
治療法において使用するための、請求項１から２２のいずれか一項に記載の充填済み注射器。
脈絡膜血管新生、湿性加齢黄斑変性、分枝ＲＶＯ（ｂＲＶＯ）および中心ＲＶＯ（ｃＲＶＯ）の両方を含む網膜静脈閉塞（ＲＶＯ）に続発する黄斑浮腫、病的近視（ＰＭ）に続発する脈絡膜血管新生、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）、糖尿病性網膜症、および増殖性網膜症から選択される眼疾患の治療において使用するための、請求項１から２２のいずれか一項に記載の充填済み注射器。