[go: up one dir, main page]

ES2912739T3 - Derivados de aminoácidos funcionalizados en el extremo N-terminal capaces de formar microesferas de encapsulación de fármacos - Google Patents

Derivados de aminoácidos funcionalizados en el extremo N-terminal capaces de formar microesferas de encapsulación de fármacos Download PDF

Info

Publication number
ES2912739T3
ES2912739T3 ES12783791T ES12783791T ES2912739T3 ES 2912739 T3 ES2912739 T3 ES 2912739T3 ES 12783791 T ES12783791 T ES 12783791T ES 12783791 T ES12783791 T ES 12783791T ES 2912739 T3 ES2912739 T3 ES 2912739T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
optionally substituted
alkyl
group
certain embodiments
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES12783791T
Other languages
English (en)
Inventor
Yizhou Dong
Kevin Thomas Love
Robert S Langer
Daniel Griffith Anderson
Delai Chen
Yi Chen
Arturo Jose Vegas
Akinleye Alabi
Yunlong Zhang
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Massachusetts Institute of Technology
Original Assignee
Massachusetts Institute of Technology
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Massachusetts Institute of Technology filed Critical Massachusetts Institute of Technology
Application granted granted Critical
Publication of ES2912739T3 publication Critical patent/ES2912739T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
    • A61K31/7105—Natural ribonucleic acids, i.e. containing only riboses attached to adenine, guanine, cytosine or uracil and having 3'-5' phosphodiester links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/60—1,4-Diazines; Hydrogenated 1,4-diazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; PREPARATION OR TREATMENT THEREOF
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/17—Amino acids, peptides or proteins
    • A23L33/18—Peptides; Protein hydrolysates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
    • A61K31/711—Natural deoxyribonucleic acids, i.e. containing only 2'-deoxyriboses attached to adenine, guanine, cytosine or thymine and having 3'-5' phosphodiester links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A61K8/494—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with more than one nitrogen as the only hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Synthetic bilayered vehicles, e.g. liposomes or liposomes with cholesterol as the only non-phosphatidyl surfactant
    • A61K9/1271—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes or liposomes coated or grafted with polymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
    • C07C227/18—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/10—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C229/12—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of acyclic carbon skeletons
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/10—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C229/16—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by amino or carboxyl groups, e.g. ethylenediamine-tetra-acetic acid, iminodiacetic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/22—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated the carbon skeleton being further substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/24—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having more than one carboxyl group bound to the carbon skeleton, e.g. aspartic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/26—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having more than one amino group bound to the carbon skeleton, e.g. lysine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/28—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C229/36—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings with at least one amino group and one carboxyl group bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/08—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/12—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
    • C07C279/14—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/20—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals substituted additionally by nitrogen atoms, e.g. tryptophane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an alkyl or cycloalkyl radical attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C07D265/32—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/06—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • C09K—MATERIALS FOR MISCELLANEOUS APPLICATIONS, NOT PROVIDED FOR ELSEWHERE
    • C09K23/00—Use of substances as emulsifying, wetting, dispersing, or foam-producing agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/87—Introduction of foreign genetic material using processes not otherwise provided for, e.g. co-transformation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/87—Introduction of foreign genetic material using processes not otherwise provided for, e.g. co-transformation
    • C12N15/88—Introduction of foreign genetic material using processes not otherwise provided for, e.g. co-transformation using microencapsulation, e.g. using amphiphile liposome vesicle
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/02—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving viable microorganisms
    • C12Q1/025—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving viable microorganisms for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/15—Medicinal preparations ; Physical properties thereof, e.g. dissolubility
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2121/00—Preparations for use in therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/12—Viral antigens
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)

Abstract

Compuesto de fórmula (III): **(Ver fórmula)** o sal del mismo; en la que: p es 1; Q es O; al menos un ejemplo de R1 es un grupo de fórmula (iv) y el otro ejemplo de R1 se selecciona de un grupo de fórmula (iv), hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, halógeno, -ORA1, -N(RA1)2, -SRA1; en los que cada aparición de RA1 es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido, o dos grupos RA1 se unen para formar un anillo de heteroarilo opcionalmente sustituido o heterocíclico opcionalmente sustituido: **(Ver fórmula)** en la que L es un alquileno, y R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno o un grupo de la fórmula (i), (ii) o (iii); cada ejemplo de R2 es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o un grupo de la fórmula (i), (ii) o (iii); y las fórmulas (i), (ii) y (iii) son: **(Ver fórmula)** en las que: el grupo que tiene la fórmula (i) es un grupo que tiene la fórmula (i-a) o la fórmula (i-b): **(Ver fórmula)** cada ejemplo de R' es independientemente hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido; X es O, S, NRX, en el que RX es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; Y es O, S, NRY, en el que RY es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; ...

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de aminoácidos funcionalizados en el extremo N-terminal capaces de formar microesferas de encapsulación de fármacos
Solicitudes relacionadas
La presente solicitud reivindica la prioridad a la solicitud de patente provisional estadounidense U.S.S.N. 61/552.423, presentada el 27 de octubre de 2011.
Apoyo gubernamental
Esta invención se realizó con el apoyo del gobierno bajo la subvención n.° R37 EB000244 otorgada por los Institutos Nacionales de Salud. El gobierno tiene determinados derechos en esta invención.
Antecedentes de la invención
En 1998, Mello y Fire notificaron la capacidad de silenciar genes a través de la interferencia por ARN (iARN). Véase Fire et al., Nature (1998) 391:806-811. Desde entonces, los científicos se han apresurado a aprovechar el enorme potencial terapéutico impulsado por la atenuación de genes específicos. Esto se evidencia por el hecho de que el primer informe de ARN de interferencia pequeño (ARNip) mediado por iARN en seres humanos se notificó sólo doce años después de que el fenómeno se describiera en Caenorhabditis elegans. Véase Davis et al., Nature (2010) 464:1067-1070. Se entiende bien que el desarrollo de fármacos genéticos se ve frenado por la incapacidad de administrar ácidos nucleicos de manera eficaz in vivo. Cuando no está protegido, el material genético inyectado en el torrente sanguíneo puede degradarse por ADNasas y ARNasas o, si no se degrada, el material genético puede estimular una respuesta inmunitaria. Véase, por ejemplo, Whitehead et al., Nature Reviews Drug Discovery (2009) 8:129-138; Robbins et al., Oligonucleotides (2009) 19:89-102. El ARNip intacto debe ingresar al citosol, donde la hebra antisentido se incorpora al complejo de silenciamiento inducido por a Rn (RISC) (Whitehead, citado anteriormente). El RISC se asocia con secuencias de ARNm complementarias y las degrada, evitando de ese modo la traducción del ARNm diana en la proteína, es decir, “silenciando” el gen.
Para superar las dificultades en la administración, los nucleótidos se han complejado con una amplia variedad de sistemas de administración, incluyendo polímeros, lípidos, nanopartículas inorgánicas y virus. Véase, por ejemplo, Peer et al. Nature Nanotechnology, (2007) 2:751-760. Sin embargo, a pesar de los datos prometedores de los ensayos clínicos en curso para el tratamiento del virus respiratorio sincicial y los cánceres de hígado (véase, por ejemplo, Zamora et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. (2011) 183:531-538), el uso clínico de ARNip continúa requiriendo el desarrollo de sistemas de administración más seguros y eficaces. Con este fin, se han desarrollado numerosas moléculas similares a lípidos que incluyen poli p-amino ésteres y lípidos de amino-alcohol. Véanse, por ejemplo, las publicaciones de solicitud PCT n.osWO 2002/031025; WO 2004/106411; WO 2008/011561; WO 2007/143659; WO 2006/138380; y WO 2010/053572. Los lípidos unidos a aminoácidos, péptidos y polipéptidos (APPL) también se han estudiado para una variedad de aplicaciones, incluyendo el uso como productos terapéuticos, biotensioactivos y sistemas de administración de nucleótidos. Véanse, por ejemplo, Giuliani et al., Cellular and Molecular Life Sciences (2011) 68:2255-2266; Ikeda et al., Current Medicinal Chemistry (2007) 14: 111263-1275; Sen, Advances in Experimental Medicine and Biology (2010) 672:316-323; y Damen et al., Journal of Controlled Release (2010) 145: 33­ 39. Sin embargo, sigue existiendo la necesidad de investigar y desarrollar nuevos sistemas de APPL con propiedades mejoradas, tales como sistemas de administración de nucleótidos de APPL nuevos y mejorados.
Se reconoce la siguiente técnica anterior adicional citada durante la tramitación:
El documento US 5.976.569 describe composiciones de administración que incluyen (a) un agente activo; y (b1) o bien un portador de (i) al menos un aminoácido y (ii) al menos una dicetopiperazina o bien (b2) al menos una dicetopiperazina mono-N-sustituida, di-N-sustituida o no sustituida.
Mintzer et al. revisan vectores no virales para terapia génica que incluyen, por ejemplo, transfectem (Chemical Reviews, 2009, 109(2), págs. 259-302).
Zaugg et al. describen la síntesis y caracterización de 3-carboxi-2,5-piperazinadiona y derivados (J. Am. Chem. Soc., 1956, 78(11), págs. 2626-2631).
El documento EP 2045251 A1 describe compuestos de fórmula general R-(CR-iR2)q-CO-N(R3)-C(R4R5)-CO-NH2, en la que R es un radical heterociclilo; R1 y R2 son independientemente H o alquilo; R3 es H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo; R4 y R5 son independientemente H o alquilo; q es un número seleccionado de 0 y 1; para la terapia antitumoral o el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades asociadas a rutas metabólicas que involucran a la enzima UBC13, rutas metabólicas que involucran al factor transcripcional NF-kB o rutas que involucran a PCNA o RAD6.
El documento WO 2011/012746 A2 describe 2,5-piperazinadionas que se dice que inhiben el factor activador de peptidasa apoptótica 1 (APAF-1) y, por tanto, útiles como principios activos farmacéuticos para la profilaxis y/o el tratamiento de un estado patológico y/o fisiológico asociado con un aumento en la apoptosis.
El documento WO 2004/048345 A2 describe 2,5-piperazinadionas como agonistas de los receptores de melanocortina, tales como agonistas del receptor MC4. Se notifica que los compuestos son útiles en el tratamiento de la obesidad. Parrish et al. describen una variedad de reacciones de apertura de anillo de dicetopiperazina piroglutámica en los anillos de cinco y seis miembros (J. Org. Chem., 2002, 67(6), págs. 1820-1826).
K.H. Ongania describe un derivado de 2,5-piperazinadiona (CAS 1980:1288856).
Kaur et al. describen derivados de 2,5-piperazinadiona como agentes de administración (CAS 2008:163509).
Sumario de la invención
Se describen en el presente documento APPL que se consideran útiles para una variedad de aplicaciones, tales como, por ejemplo, la administración de nucleótidos mejorada.
En un aspecto, la invención se refiere a compuestos de fórmula (III) y a sales del mismo, tal como se describe en el presente documento:
Figure imgf000003_0001
en la que p, R1, R2 y Q son tal como se definen en las reivindicaciones adjuntas.
Un APPL a modo de ejemplo de la presente invención es el compuesto (cKK-E12):
Figure imgf000003_0002
o una sal del mismo.
En otro aspecto, se proporcionan composiciones que comprenden un APPL o una sal del mismo. En otro aspecto, la invención se refiere a una composición que comprende el compuesto de la invención o una sal del mismo y un excipiente. En determinadas realizaciones, la composición es una composición farmacéutica, una composición cosmética, una composición nutricéutica o una composición con aplicación no médica. En determinadas realizaciones, la composición con aplicación no médica es una emulsión o un emulsionante útil como componente alimentario, para extinguir incendios, para desinfectar superficies o para la limpieza de petróleo.
En determinadas realizaciones, la composición comprende además un agente. En determinadas realizaciones, el agente es una molécula orgánica, una molécula inorgánica, un ácido nucleico, una proteína, un péptido, un polinucleótido, un agente de direccionamiento, un compuesto químico marcado isotópicamente, una vacuna, un agente inmunológico o un agente útil en el bioprocesamiento, por ejemplo, en la fabricación intracelular de proteínas. En determinadas realizaciones, el agente es un polinucleótido, y el polinucleótido es ADN o ARN. En determinadas realizaciones, el ARN es iARN, ARNbc, ARNip, ARNhc, miARN o ARN antisentido. En determinadas realizaciones, el agente y el APPL no están unidos de manera covalente, por ejemplo, el agente y el APPL no están complejados de manera covalente entre sí. Sin embargo, en determinadas realizaciones, el agente y el APPL están unidos de manera covalente.
En determinadas realizaciones, la composición está en forma de una partícula. En determinadas realizaciones, la partícula es una nanopartícula o micropartícula. En determinadas realizaciones, la partícula es una micela, un liposoma o un lipoplejo. En determinadas realizaciones, la partícula encapsula a un agente, por ejemplo, un agente que va a administrarse.
En otro aspecto, se proporciona un método de administración de un polinucleótido a una célula biológica in vitro, que comprende proporcionar una composición que comprende un compuesto de la invención, o una sal del mismo, y un polinucleótido, y exponer la composición a la célula biológica en condiciones suficientes para facilitar la administración del polinucleótido al interior de la célula biológica. En determinadas realizaciones, el polinucleótido es ADN o ARN. En determinadas realizaciones, el ARN es iARN, ARNbc, ARNip, ARNhc, miARN o a Rn antisentido. En determinadas realizaciones, tras la administración del ARN a la célula, el ARN es capaz de interferir con la expresión de un gen específico en la célula biológica.
En aún otro aspecto, se proporciona un método para examinar una biblioteca de compuestos, comprendiendo el método proporcionar una pluralidad de diferentes compuestos de la invención, o sales de los mismos, y realizar al menos un ensayo con la biblioteca de compuestos para determinar la presencia o ausencia de una propiedad deseada; en el que la propiedad deseada es solubilidad en agua, solubilidad a diferente pH, capacidad de unirse a polinucleótidos, capacidad de unirse a heparina, capacidad de unirse a moléculas pequeñas, capacidad de unirse a proteína, capacidad de formar micropartículas, capacidad de aumentar la eficiencia de transfección, capacidad de mantener el crecimiento celular, capacidad de mantener la unión celular, capacidad de mantener el crecimiento tisular y/o administración intracelular del compuesto de la invención y/o un agente complejado o unido al mismo para ayudar en el bioprocesamiento.
En todavía aún otro aspecto, se proporcionan los compuestos o las composiciones de la invención para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad, un trastorno o un estado que padece el sujeto, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad eficaz del compuesto de la invención, o una sal del mismo, o una composición de la invención.
Definiciones
Definiciones químicas
Las definiciones de términos químicos y grupos funcionales específicos se describen con más detalle a continuación. Los elementos químicos se identifican según la tabla periódica de elementos, versión CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75a ed., cubierta interior, y los grupos funcionales específicos se definen generalmente tal como se describe en el mismo. Además, los principios generales de química orgánica, así como los restos funcionales específicos y la reactividad, se describen en Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March March's Advanced Organic Chemistry, 5a edición, John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., Nueva York, 1989; y Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3a edición, Cambridge University Press, Cambridge, 1987.
Los compuestos descritos en el presente documento pueden comprender uno o más centros asimétricos y, por tanto, pueden existir en diversas formas isoméricas, por ejemplo, enantiómeros y/o diastereómeros. Por ejemplo, los compuestos descritos en el presente documento pueden estar en forma de un enantiómero, diastereómero o isómero geométrico individual, o pueden estar en forma de una mezcla de estereoisómeros, incluyendo mezclas racémicas y mezclas enriquecidas en uno o más estereoisómeros. Los isómeros pueden aislarse a partir de mezclas mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica, incluyendo cromatografía de líquidos de alta presión (HPLC) quiral y la formación y cristalización de sales quirales; o los isómeros preferidos pueden prepararse mediante síntesis asimétrica. Véanse, por ejemplo, Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, Nueva York, 1981); Wilen et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E. L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); y Wilen, S. H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions pág. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972). La invención también abarca compuestos como isómeros individuales sustancialmente libres de otros isómeros y, alternativamente, como mezclas de diversos isómeros.
Cuando se enumera un intervalo de valores, se pretende que abarque cada valor y subintervalo dentro del intervalo. Por ejemplo, se pretende que “alquilo C W abarque alquilo C1, C2 , C3, C4 , C5, Ce, C1-6, C1-5, C1-4, C1-3, C1-2, C2-6, C2-5, C2-4, C2-3, C3-6, C3-5, C3-4, C4-6, C4-5 y C5-6.
Tal como se usa en el presente documento, “alquilo” se refiere a un radical de un grupo hidrocarbonado saturado de cadena lineal o ramificado que tiene desde 1 hasta 50 átomos de carbono (“alquilo C1-50”). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 40 átomos de carbono (“alquilo C1-40”). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 30 átomos de carbono (“alquilo C1-30”). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 20 átomos de carbono (“alquilo C1-20”). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 10 átomos de carbono (“alquilo C1-10”). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 9 átomos de carbono (“alquilo C1-9”). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 8 átomos de carbono (“alquilo C1-8”). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 7 átomos de carbono (“alquilo C1-7”). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono (“alquilo C1-6”). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 5 átomos de carbono (“alquilo C1-5”). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 4 átomos de carbono (“alquilo C1-4”). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 3 átomos de carbono (“alquilo C1-3”). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 2 átomos de carbono (“alquilo C1-2”). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene 1 átomo de carbono (“alquilo C1”). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 2 a 6 átomos de carbono (“alquilo C2-6”). Los ejemplos de grupos alquilo C1-6 incluyen metilo (C1), etilo (C2), n-propilo (C3), isopropilo (C3), n-butilo (C4), terc-butilo (C4), sec-butilo (C4), iso-butilo (C4), n-pentilo (C5), 3-pentanilo (C5), amilo (C5), neopentilo (C5), 3-metil-2-butanilo (C5), terc-amilo (C5) y nhexilo (C6). Los ejemplos adicionales de grupos alquilo incluyen n-heptilo (C7), n-octilo (C8), y similares. A menos que se especifique lo contrario, cada ejemplo de un grupo alquilo está independientemente no sustituido (un “alquilo no sustituido”) o sustituido (un “alquilo sustituido”) con uno o más sustituyentes. En determinadas realizaciones, el grupo alquilo es un alquilo C1-50 no sustituido. En determinadas realizaciones, el grupo alquilo es un alquilo C1-50 sustituido.
Tal como se usa en el presente documento, “heteroalquilo” se refiere a un grupo alquilo tal como se define en el presente documento que incluye además al menos un heteroátomo (por ejemplo, de 1 a 25, por ejemplo, 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos) seleccionados de oxígeno, azufre, nitrógeno, boro, silicio o fósforo dentro de (es decir, insertado entre átomos de carbono adyacentes de) y/o colocado en una o más posiciones terminales de la cadena original. En determinadas realizaciones, un grupo heteroalquilo se refiere a un grupo saturado que tiene desde 1 hasta 50 átomos de carbono y 1 o más heteroátomos dentro de la cadena original (“heteroalquilo C1-50”). En determinadas realizaciones, un grupo heteroalquilo se refiere a un grupo saturado que tiene desde 1 hasta 40 átomos de carbono y 1 o más heteroátomos dentro de la cadena original (“heteroalquilo C1-40”). En determinadas realizaciones, un grupo heteroalquilo se refiere a un grupo saturado que tiene desde 1 hasta 30 átomos de carbono y 1 o más heteroátomos dentro de la cadena original (“heteroalquilo C1-30”). En determinadas realizaciones, un grupo heteroalquilo se refiere a un grupo saturado que tiene desde 1 hasta 20 átomos de carbono y 1 o más heteroátomos dentro de la cadena original (“heteroalquilo C1-20”). En determinadas realizaciones, un grupo heteroalquilo se refiere a un grupo saturado que tiene desde 1 hasta 10 átomos de carbono y 1 o más heteroátomos dentro de la cadena original (“heteroalquilo C1-10”). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene de 1 a 9 átomos de carbono y 1 o más heteroátomos dentro de la cadena original (“heteroalquilo C1-9”). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene de 1 a 8 átomos de carbono y 1 o más heteroátomos dentro de la cadena original (“heteroalquilo CW). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene de 1 a 7 átomos de carbono y 1 o más heteroátomos dentro de la cadena original (“heteroalquilo C1-7”). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y 1 o más heteroátomos dentro de la cadena original (“heteroalquilo C1-6”). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene de 1 a 5 átomos de carbono y 1 ó 2 heteroátomos dentro de la cadena original (“heteroalquilo C1-5”). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono y 1 ó 2 heteroátomos dentro de la cadena original (“heteroalquilo C1-4”). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene de 1 a 3 átomos de carbono y 1 heteroátomo dentro de la cadena original (“heteroalquilo C1-3”). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene de 1 a 2 átomos de carbono y 1 heteroátomo dentro de la cadena original (“heteroalquilo C1-2”). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene 1 átomo de carbono y 1 heteroátomo (“heteroalquilo C1”). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene de 2 a 6 átomos de carbono y 1 ó 2 heteroátomos dentro de la cadena original (“heteroalquilo C2-6”). A menos que se especifique lo contrario, cada ejemplo de un grupo heteroalquilo está independientemente no sustituido (un “heteroalquilo no sustituido”) o sustituido (un “heteroalquilo sustituido”) con uno o más sustituyentes. En determinadas realizaciones, el grupo heteroalquilo es un heteroalquilo C1-50 no sustituido. En determinadas realizaciones, el grupo heteroalquilo es un heteroalquilo C1-50 sustituido.
Tal como se usa en el presente documento, “alquenilo” se refiere a un radical de un grupo hidrocarbonado de cadena lineal o ramificado que tiene desde 2 hasta 50 átomos de carbono y uno o más dobles enlaces carbono-carbono (por ejemplo, 1, 2, 3 ó 4 dobles enlaces) (“alquenilo C2-50”). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene de 2 a 40 átomos de carbono (“alquenilo C2-40”). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene de 2 a 30 átomos de carbono (“alquenilo C2-30”). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene de 2 a 20 átomos de carbono (“alquenilo C2-20”). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene de 2 a 10 átomos de carbono (“alquenilo C2-10”). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene de 2 a 9 átomos de carbono (“alquenilo C2-9”). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene de 2 a 8 átomos de carbono (“alquenilo C2-8”). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene de 2 a 7 átomos de carbono (“alquenilo C2-7”). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene de 2 a 6 átomos de carbono (“alquenilo C2-6”). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene de 2 a 5 átomos de carbono (“alquenilo C2-5”). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene de 2 a 4 átomos de carbono (“alquenilo C2-4”). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene de 2 a 3 átomos de carbono (“alquenilo C2-3”). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene 2 átomos de carbono (“alquenilo C2”). El uno o más dobles enlaces carbono-carbono puede ser interno (tal como en 2-butenilo) o terminal (tal como en 1 -butenilo). Los ejemplos de grupos alquenilo C2-4 incluyen etenilo (C2), 1-propenilo (C3), 2-propenilo (C3), 1 -butenilo (C4), 2-butenilo (C4), butadienilo (C4), y similares. Los ejemplos de grupos alquenilo C2-6 incluyen los grupos alquenilo C2-4 mencionados anteriormente así como pentenilo (C5), pentadienilo (C5), hexenilo (Ca), y similares. Los ejemplos adicionales de alquenilo incluyen heptenilo (C7), octenilo (C8), octatrienilo (C8), y similares. A menos que se especifique lo contrario, cada ejemplo de un grupo alquenilo está independientemente no sustituido (un “alquenilo no sustituido”) o sustituido (un “alquenilo sustituido”) con uno o más sustituyentes. En determinadas realizaciones, el grupo alquenilo es un alquenilo C2-50 no sustituido. En determinadas realizaciones, el grupo alquenilo es un alquenilo C2-50 sustituido.
Tal como se usa en el presente documento, “heteroalquenilo” se refiere a un grupo alquenilo tal como se define en el presente documento que incluye además al menos un heteroátomo (por ejemplo, de 1 a 25, por ejemplo, 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos) seleccionados de oxígeno, azufre, nitrógeno, boro, silicio o fósforo dentro de (es decir, insertado entre átomos de carbono adyacentes de) y/o colocado en una o más posiciones terminales de la cadena original. En determinadas realizaciones, un grupo heteroalquenilo se refiere a un grupo que tiene desde 2 hasta 50 átomos de carbono, al menos un doble enlace y 1 o más heteroátomos dentro de la cadena original (“heteroalquenilo C2-50”). En determinadas realizaciones, un grupo heteroalquenilo se refiere a un grupo que tiene desde 2 hasta 40 átomos de carbono, al menos un doble enlace y 1 o más heteroátomos dentro de la cadena original (“heteroalquenilo C2-40”). En determinadas realizaciones, un grupo heteroalquenilo se refiere a un grupo que tiene desde 2 hasta 30 átomos de carbono, al menos un doble enlace y 1 o más heteroátomos dentro de la cadena original (“heteroalquenilo C2-30”). En determinadas realizaciones, un grupo heteroalquenilo se refiere a un grupo que tiene desde 2 hasta 20 átomos de carbono, al menos un doble enlace y 1 o más heteroátomos dentro de la cadena original (“heteroalquenilo C2-20”). En determinadas realizaciones, un grupo heteroalquenilo se refiere a un grupo que tiene desde 2 hasta 10 átomos de carbono, al menos un doble enlace y 1 o más heteroátomos dentro de la cadena original (“heteroalquenilo C2-10”). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquenilo tiene de 2 a 9 átomos de carbono, al menos un doble enlace y 1 o más heteroátomos dentro de la cadena original (“heteroalquenilo C2-9”). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquenilo tiene de 2 a 8 átomos de carbono, al menos un doble enlace y 1 o más heteroátomos dentro de la cadena original (“heteroalquenilo C2-8”). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquenilo tiene de 2 a 7 átomos de carbono, al menos un doble enlace y 1 o más heteroátomos dentro de la cadena original (“heteroalquenilo C2-7”). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquenilo tiene de 2 a 6 átomos de carbono, al menos un doble enlace y 1 o más heteroátomos dentro de la cadena original (“heteroalquenilo C2-6”). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquenilo tiene de 2 a 5 átomos de carbono, al menos un doble enlace y 1 ó 2 heteroátomos dentro de la cadena original (“heteroalquenilo C2-5”). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquenilo tiene de 2 a 4 átomos de carbono, al menos un doble enlace y 1 ó 2 heteroátomos dentro de la cadena original (“heteroalquenilo C2-4”). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquenilo tiene de 2 a 3 átomos de carbono, al menos un doble enlace y 1 heteroátomo dentro de la cadena original (“heteroalquenilo C2-3”). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquenilo tiene de 2 a 6 átomos de carbono, al menos un doble enlace y 1 ó 2 heteroátomos dentro de la cadena original (“heteroalquenilo C2-6”). A menos que se especifique lo contrario, cada ejemplo de un grupo heteroalquenilo está independientemente no sustituido (un “heteroalquenilo no sustituido”) o sustituido (un “heteroalquenilo sustituido”) con uno o más sustituyentes. En determinadas realizaciones, el grupo heteroalquenilo es un heteroalquenilo C2-50 no sustituido. En determinadas realizaciones, el grupo heteroalquenilo es un heteroalquenilo C2-50 sustituido.
Tal como se usa en el presente documento, “alquinilo” se refiere a un radical de un grupo hidrocarbonado de cadena lineal o ramificado que tiene desde 2 hasta 50 átomos de carbono y uno o más triples enlaces carbono-carbono (por ejemplo, 1,2, 3 ó 4 triples enlaces) y opcionalmente uno o más dobles enlaces (por ejemplo, 1, 2, 3 ó 4 dobles enlaces) (“alquinilo C2-50”). Un grupo alquinilo que tiene uno o más triples enlaces y uno o más dobles enlaces también se denomina “en-ieno”. En algunas realizaciones, un grupo alquinilo tiene de 2 a 40 átomos de carbono (“alquinilo C2-40”). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo tiene de 2 a 30 átomos de carbono (“alquinilo C2-30”). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo tiene de 2 a 20 átomos de carbono (“alquinilo C2-20”). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo tiene de 2 a 10 átomos de carbono (“alquinilo C2-10”). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo tiene de 2 a 9 átomos de carbono (“alquinilo C2-9”). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo tiene de 2 a 8 átomos de carbono (“alquinilo C2-8”). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo tiene de 2 a 7 átomos de carbono (“alquinilo C2-7”). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo tiene de 2 a 6 átomos de carbono (“alquinilo C2-6”). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo tiene de 2 a 5 átomos de carbono (“alquinilo C2-5”). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo tiene de 2 a 4 átomos de carbono (“alquinilo C2-4”). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo tiene de 2 a 3 átomos de carbono (“alquinilo C2-3”). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo tiene 2 átomos de carbono (“alquinilo C2”). El uno o más triples enlaces carbono-carbono puede ser interno (tal como en 2-butinilo) o terminal (tal como en 1 -butinilo). Los ejemplos de grupos alquinilo C2-4 incluyen, sin limitación, etinilo (C2), 1 -propinilo (C3), 2-propinilo (C3), 1 -butinilo (C4), 2-butinilo (C4), y similares. Los ejemplos de grupos alquenilo C2-6 incluyen los grupos alquinilo C2-4 mencionados anteriormente así como pentinilo (C5), hexinilo (C6), y similares. Los ejemplos adicionales de alquinilo incluyen heptinilo (C7), octinilo (C8), y similares. A menos que se especifique lo contrario, cada ejemplo de un grupo alquinilo está independientemente no sustituido (un “alquinilo no sustituido”) o sustituido (un “alquinilo sustituido”) con uno o más sustituyentes. En determinadas realizaciones, el grupo alquinilo es un alquinilo C2-50 no sustituido. En determinadas realizaciones, el grupo alquinilo es un alquinilo C2-50 sustituido.
Tal como se usa en el presente documento, “heteroalquinilo” se refiere a un grupo alquinilo tal como se define en el presente documento que incluye además al menos un heteroátomo (por ejemplo, de 1 a 25, por ejemplo, 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos) seleccionados de oxígeno, azufre, nitrógeno, boro, silicio o fósforo dentro de (es decir, insertado entre átomos de carbono adyacentes de) y/o colocado en una o más posiciones terminales de la cadena original. En determinadas realizaciones, un grupo heteroalquinilo se refiere a un grupo que tiene desde 2 hasta 50 átomos de carbono, al menos un triple enlace y 1 o más heteroátomos dentro de la cadena original (“heteroalquinilo C2-50”). En determinadas realizaciones, un grupo heteroalquinilo se refiere a un grupo que tiene desde 2 hasta 40 átomos de carbono, al menos un triple enlace y 1 o más heteroátomos dentro de la cadena original (“heteroalquinilo C2-40”). En determinadas realizaciones, un grupo heteroalquinilo se refiere a un grupo que tiene desde 2 hasta 30 átomos de carbono, al menos un triple enlace y 1 o más heteroátomos dentro de la cadena original (“heteroalquinilo C2-30”). En determinadas realizaciones, un grupo heteroalquinilo se refiere a un grupo que tiene desde 2 hasta 20 átomos de carbono, al menos un triple enlace y 1 o más heteroátomos dentro de la cadena original (“heteroalquinilo C2-20”). En determinadas realizaciones, un grupo heteroalquinilo se refiere a un grupo que tiene desde 2 hasta 10 átomos de carbono, al menos un triple enlace y 1 o más heteroátomos dentro de la cadena original (“heteroalquinilo C2-10”). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquinilo tiene de 2 a 9 átomos de carbono, al menos un triple enlace y 1 o más heteroátomos dentro de la cadena original (“heteroalquinilo C2-9”). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquinilo tiene de 2 a 8 átomos de carbono, al menos un triple enlace y 1 o más heteroátomos dentro de la cadena original (“heteroalquinilo C2-8”). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquinilo tiene de 2 a 7 átomos de carbono, al menos un triple enlace y 1 o más heteroátomos dentro de la cadena original (“heteroalquinilo C2-7”). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquinilo tiene de 2 a 6 átomos de carbono, al menos un triple enlace y 1 o más heteroátomos dentro de la cadena original (“heteroalquinilo C2-6”). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquinilo tiene de 2 a 5 átomos de carbono, al menos un triple enlace y 1 ó 2 heteroátomos dentro de la cadena original (“heteroalquinilo C2-5”). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquinilo tiene de 2 a 4 átomos de carbono, al menos un triple enlace y 1 ó 2 heteroátomos dentro de la cadena original (“heteroalquinilo C2-4”). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquinilo tiene de 2 a 3 átomos de carbono, al menos un triple enlace y 1 heteroátomo dentro de la cadena original (“heteroalquinilo C2-3”). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquinilo tiene de 2 a 6 átomos de carbono, al menos un triple enlace y 1 ó 2 heteroátomos dentro de la cadena original (“heteroalquinilo C2-6”). A menos que se especifique lo contrario, cada ejemplo de un grupo heteroalquinilo está independientemente no sustituido (un “heteroalquinilo no sustituido”) o sustituido (un “heteroalquinilo sustituido”) con uno o más sustituyentes. En determinadas realizaciones, el grupo heteroalquinilo es un heteroalquinilo C2-50 no sustituido. En determinadas realizaciones, el grupo heteroalquinilo es un heteroalquinilo C2-50 sustituido.
Tal como se usa en el presente documento, “carbociclilo” o “carbocíclico” se refiere a un radical de un grupo hidrocarbonado cíclico no aromático que tiene desde 3 hasta 10 átomos de carbono de anillo (“carbociclilo C3-10”) y cero heteroátomos en el sistema de anillo no aromático. En algunas realizaciones, un grupo carbociclilo tiene de 3 a 8 átomos de carbono de anillo (“carbociclilo C3-8”). En algunas realizaciones, un grupo carbociclilo tiene de 3 a 7 átomos de carbono de anillo (“carbociclilo C3-7”). En algunas realizaciones, un grupo carbociclilo tiene de 3 a 6 átomos de carbono de anillo (“carbociclilo C3-6”). En algunas realizaciones, un grupo carbociclilo tiene de 4 a 6 átomos de carbono de anillo (“carbociclilo C4-6”). En algunas realizaciones, un grupo carbociclilo tiene de 5 a 6 átomos de carbono de anillo (“carbociclilo C5-6”). En algunas realizaciones, un grupo carbociclilo tiene de 5 a 10 átomos de carbono de anillo (“carbociclilo C5-10”). Los grupos carbociclilo C3-6 a modo de ejemplo incluyen, sin limitación, ciclopropilo (C3), ciclopropenilo (C3), ciclobutilo (C4), ciclobutenilo (C4), ciclopentilo (C5), ciclopentenilo (C5), ciclohexilo (C6), ciclohexenilo (C6), ciclohexadienilo (C6), y similares. Los grupos carbociclilo C3-8 a modo de ejemplo incluyen, sin limitación, los grupos carbociclilo C3-6 mencionados anteriormente así como cicloheptilo (C7), cicloheptenilo (C7), cicloheptadienilo (C7), cicloheptatrienilo (C7), ciclooctilo (C8), ciclooctenilo (C8), biciclo[2.2.1]heptanilo (C7), biciclo[2.2.2]octanilo (C8), y similares. Los grupos carbociclilo C3-10 a modo de ejemplo incluyen, sin limitación, los grupos carbociclilo C3-8 mencionados anteriormente así como ciclononilo (C9), ciclononenilo (C9), ciclodecilo (C10), ciclodecenilo (C10), octahidro-1H-indenilo (C9), decahidronaftalenilo (C10), espiro[4.5]decanilo (C10), y similares. Como ilustran los ejemplos anteriores, en determinadas realizaciones, el grupo carbociclilo es o bien monocíclico (“carbociclilo monocíclico”) o bien policíclico (por ejemplo, que contiene un sistema de anillo condensado, en puente o de espiro tal como un sistema bicíclico (“carbociclilo bicíclico”) o sistema tricíclico (“carbociclilo tricíclico”)) y puede estar saturado o puede contener uno o más dobles o triples enlaces carbono-carbono. “Carbociclilo” también incluye sistemas de anillo en los que el anillo de carbociclilo, tal como se definió anteriormente, se condensa con uno o más grupos arilo o heteroarilo en los que el punto de unión está de anillo de carbociclilo, y en tales casos, el número de carbonos sigue designando el número de carbonos en el sistema de anillo carbocíclico. A menos que se especifique lo contrario, cada ejemplo de un grupo carbociclilo está independientemente no sustituido (un “carbociclilo no sustituido”) o sustituido (un “carbociclilo sustituido”) con uno o más sustituyentes. En determinadas realizaciones, el grupo carbociclilo es un carbociclilo C3-10 no sustituido. En determinadas realizaciones, el grupo carbociclilo es un carbociclilo C3-10 sustituido.
En algunas realizaciones, “carbociclilo” o “carbocíclico” se denomina “cicloalquilo”, es decir, un grupo carbociclilo saturado monocíclico que tiene desde 3 hasta 10 átomos de carbono de anillo (“cicloalquilo C3-10”). En algunas realizaciones, un grupo cicloalquilo tiene de 3 a 8 átomos de carbono de anillo (“cicloalquilo C3-8”). En algunas realizaciones, un grupo cicloalquilo tiene de 3 a 6 átomos de carbono de anillo (“cicloalquilo C3-6”). En algunas realizaciones, un grupo cicloalquilo tiene de 4 a 6 átomos de carbono de anillo (“cicloalquilo C4-6”). En algunas realizaciones, un grupo cicloalquilo tiene de 5 a 6 átomos de carbono de anillo (“cicloalquilo C5-6”). En algunas realizaciones, un grupo cicloalquilo tiene de 5 a 10 átomos de carbono de anillo (“cicloalquilo C5-10”). Los ejemplos de grupos cicloalquilo C5-6 incluyen ciclopentilo (C5) y ciclohexilo (C6). Los ejemplos de grupos cicloalquilo C3-6 incluyen los grupos cicloalquilo C5-6 mencionados anteriormente así como ciclopropilo (C3) y ciclobutilo (C4). Los ejemplos de grupos cicloalquilo C3-8 incluyen los grupos cicloalquilo C3-6 mencionados anteriormente así como cicloheptilo (C7) y ciclooctilo (C8). A menos que se especifique lo contrario, cada ejemplo de un grupo cicloalquilo está independientemente no sustituido (un “cicloalquilo no sustituido”) o sustituido (un “cicloalquilo sustituido”) con uno o más sustituyentes. En determinadas realizaciones, el grupo cicloalquilo es un cicloalquilo C3-10 no sustituido. En determinadas realizaciones, el grupo cicloalquilo es un cicloalquilo C3-10 sustituido.
Tal como se usa en el presente documento, “heterociclilo” o “heterocíclico” se refiere a un radical de un sistema de anillo no aromático de 3 a 14 miembros que tiene átomos de carbono de anillo y 1 o más (por ejemplo, 1, 2, 3 ó 4) heteroátomos de anillo, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente de oxígeno, azufre, nitrógeno, boro, silicio o fósforo (“heterociclilo de 3-14 miembros”). En los grupos heterociclilo que contienen uno o más átomos de nitrógeno, el punto de unión puede ser un átomo de carbono o de nitrógeno, según permita la valencia. Un grupo heterociclilo puede ser o bien monocíclico (“heterociclilo monocíclico”) o bien policíclico (por ejemplo, un sistema de anillo condensado, en puente o de espiro tal como un sistema bicíclico (“heterociclilo bicíclico”) o sistema tricíclico (“heterociclilo tricíclico”)), y puede estar saturado o puede contener uno o más dobles o triples enlaces carbonocarbono. Los sistemas de anillo policíclico de heterociclilo pueden incluir uno o más heteroátomos en uno o ambos anillos. “Heterociclilo” también incluye sistemas de anillo en los que el anillo de heterociclilo, tal como se definió anteriormente, se condensa con uno o más grupos carbociclilo en los que el punto de unión está o bien en el anillo de carbociclilo o bien de heterociclilo, o sistemas de anillo en los que el anillo de heterociclilo, tal como se definió anteriormente, se condensa con uno o más grupos arilo o heteroarilo, en los que el punto de unión está en el anillo de heterociclilo, y en tales casos, el número de miembros de anillo sigue designando el número de miembros de anillo en el sistema de anillo de heterociclilo. A menos que se especifique lo contrario, cada ejemplo de heterociclilo está independientemente no sustituido (un “heterociclilo no sustituido”) o sustituido (un “heterociclilo sustituido”) con uno o más sustituyentes. En determinadas realizaciones, el grupo heterociclilo es un heterociclilo de 3-14 miembros no sustituido. En determinadas realizaciones, el grupo heterociclilo es un heterociclilo de 3-14 miembros sustituido.
En algunas realizaciones, un grupo heterociclilo es un sistema de anillo no aromático de 5-10 miembros que tiene átomos de carbono de anillo y 1 o más (por ejemplo, 1, 2, 3 ó 4) heteroátomos de anillo, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente de oxígeno, azufre, nitrógeno, boro, silicio o fósforo (“heterociclilo de 5-10 miembros”). En algunas realizaciones, un grupo heterociclilo es un sistema de anillo no aromático de 5-8 miembros que tiene átomos de carbono de anillo y 1 o más (por ejemplo, 1,2, 3 ó 4) heteroátomos de anillo, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente de oxígeno, azufre, nitrógeno, boro, silicio o fósforo (“heterociclilo de 5-8 miembros”). En algunas realizaciones, un grupo heterociclilo es un sistema de anillo no aromático de 5-6 miembros que tiene átomos de carbono de anillo y 1 o más (por ejemplo, 1, 2, 3 ó 4) heteroátomos de anillo, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente de oxígeno, azufre, nitrógeno, boro, silicio o fósforo (“heterociclilo de 5-6 miembros”). En algunas realizaciones, el heterociclilo de 5-6 miembros tiene 1 o más (por ejemplo, 1, 2 ó 3) heteroátomos de anillo seleccionados de oxígeno, azufre, nitrógeno, boro, silicio o fósforo. En algunas realizaciones, el heterociclilo de 5-6 miembros tiene 1 ó 2 heteroátomos de anillo seleccionados de oxígeno, azufre, nitrógeno, boro, silicio o fósforo. En algunas realizaciones, el heterociclilo de 5-6 miembros tiene 1 heteroátomo de anillo seleccionado de oxígeno, azufre, nitrógeno, boro, silicio o fósforo.
Los grupos heterociclilo de 3 miembros a modo de ejemplo que contienen 1 heteroátomo incluyen, sin limitación, aziridinilo, oxiranilo, tiorenilo. Los grupos heterociclilo de 4 miembros a modo de ejemplo que contienen 1 heteroátomo incluyen, sin limitación, azetidinilo, oxetanilo y tietanilo. Los grupos heterociclilo de 5 miembros a modo de ejemplo que contienen 1 heteroátomo incluyen, sin limitación, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, dihidrotiofenilo, pirrolidinilo, dihidropirrolilo y pirrolil-2,5-diona. Los grupos heterociclilo de 5 miembros a modo de ejemplo que contienen 2 heteroátomos incluyen, sin limitación, dioxolanilo, oxatiolanilo y ditiolanilo. Los grupos heterociclilo de 5 miembros a modo de ejemplo que contienen 3 heteroátomos incluyen, sin limitación, triazolinilo, oxadiazolinilo y tiadiazolinilo. Los grupos heterociclilo de 6 miembros a modo de ejemplo que contienen 1 heteroátomo incluyen, sin limitación, piperidinilo, tetrahidropiranilo, dihidropiridinilo y tianilo. Los grupos heterociclilo de 6 miembros a modo de ejemplo que contienen 2 heteroátomos incluyen, sin limitación, piperazinilo, morfolinilo, ditianilo, dioxanilo. Los grupos heterociclilo de 6 miembros a modo de ejemplo que contienen 3 heteroátomos incluyen, sin limitación, triazinanilo. Los grupos heterociclilo de 7 miembros a modo de ejemplo que contienen 1 heteroátomo incluyen, sin limitación, azepanilo, oxepanilo y tiepanilo. Los grupos heterociclilo de 8 miembros a modo de ejemplo que contienen 1 heteroátomo incluyen, sin limitación, azocanilo, oxecanilo y tiocanilo. Los grupos heterociclilo bicíclicos a modo de ejemplo incluyen, sin limitación, indolinilo, isoindolinilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzotienilo, tetrahidrobenzotienilo, tetrahidrobenzofuranilo, tetrahidroindolilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, decahidroquinolinilo, decahidroisoquinolinilo, octahidrocromenilo, octahidroisocromenilo, decahidronaftiridinilo, decahidro-1,8-naftiridinilo, octahidropirrol[3,2-b]pirrol, indolinilo, ftalimidilo, naftalimidilo, cromanilo, cromenilo, 1H-benzo[e][1,4]diazepinilo, 1,4,5,7-tetrahidropirano[3,4-b]pirrolilo, 5,6-dihidro-4H-furo[3,2-b]pirrolilo, 6,7-dihidro-5H-furo[3,2-b]piranilo, 5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piranilo, 2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridinilo, 2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridinilo, 4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirrolo-[2,3-b]piridinilo, 4,5,6,7-tetrahidrofuro[3,2-c]piridinilo, 4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-b]piridinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1,6-naftiridinilo, y similares.
Tal como se usa en el presente documento, “arilo” se refiere a un radical de un sistema de anillo aromático 4n+2 monocíclico o policíclico (por ejemplo, bicíclico o tricíclico) (por ejemplo, que tiene 6, 10 ó 14 electrones n compartidos en una matriz cíclica) que tiene 6-14 átomos de carbono de anillo y cero heteroátomos proporcionados en el sistema de anillo aromático (“arilo C6-14”). En algunas realizaciones, un grupo arilo tiene 6 átomos de carbono de anillo (“arilo C6”; por ejemplo, fenilo). En algunas realizaciones, un grupo arilo tiene 10 átomos de carbono de anillo (“arilo C10”; por ejemplo, naftilo tal como 1-naftilo y 2-naftilo). En algunas realizaciones, un grupo arilo tiene 14 átomos de carbono de anillo (“arilo C14”; por ejemplo, antracilo). “Arilo” también incluye sistemas de anillo en los que el anillo de arilo, tal como se definió anteriormente, se condensa con uno o más grupos carbociclilo o heterociclilo en los que el radical o punto de unión está en el anillo de arilo, y en tales casos, el número de átomos de carbono sigue designando el número de átomos de carbono en el sistema de anillo de arilo. A menos que se especifique lo contrario, cada ejemplo de un grupo arilo está independientemente no sustituido (un “arilo no sustituido”) o sustituido (un “arilo sustituido”) con uno o más sustituyentes. En determinadas realizaciones, el grupo arilo es un arilo C6-14 no sustituido. En determinadas realizaciones, el grupo arilo es un arilo C6-14 sustituido.
Tal como se usa en el presente documento, “heteroarilo” se refiere a un radical de un sistema de anillo aromático 4n+2 monocíclico o policíclico (por ejemplo, bicíclico o tricíclico) de 5-14 miembros (por ejemplo, que tiene 6, 10 ó 14 electrones n compartidos en una matriz cíclica) que tiene átomos de carbono de anillo y 1 o más (por ejemplo, 1, 2, 3 ó 4) heteroátomos de anillo proporcionados en el sistema de anillo aromático, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente de oxígeno, azufre, nitrógeno, boro, silicio o fósforo (“heteroarilo de 5-14 miembros”). En grupos heteroarilo que contienen uno o más átomos de nitrógeno, el punto de unión puede ser un átomo de carbono o de nitrógeno, según permita la valencia. Los sistemas de anillo policíclico de heteroarilo pueden incluir uno o más heteroátomos en uno o ambos anillos. “Heteroarilo” incluye sistemas de anillo en los que el anillo de heteroarilo, tal como se definió anteriormente, se condensa con uno o más grupos carbociclilo o heterociclilo en los que el punto de unión está en el anillo de heteroarilo, y en tales casos, el número de miembros de anillo sigue designando el número de miembros de anillo en el sistema de anillo de heteroarilo. “Heteroarilo” también incluye sistemas de anillo en los que el anillo de heteroarilo, tal como se definió anteriormente, se condensa con uno o más grupos arilo en los que el punto de unión está o bien en el anillo de arilo o bien de heteroarilo, y en tales casos, el número de miembros de anillo designa el número de miembros de anillo en el sistema de anillo (de arilo/heteroarilo) policíclico condensado. En grupos heteroarilo policíclicos en los que un anillo no contiene ningún heteroátomo (por ejemplo, indolilo, quinolinilo, carbazolilo, y similares), el punto de unión puede estar en cualquier anillo, es decir, o bien el anillo que porta un heteroátomo (por ejemplo, 2-indolilo) o bien el anillo que no contiene ningún heteroátomo (por ejemplo, 5-indolilo).
En algunas realizaciones, un grupo heteroarilo es un sistema de anillo aromático de 5-10 miembros que tiene átomos de carbono de anillo y 1 o más (por ejemplo, 1,2, 3 ó 4) heteroátomos de anillo proporcionados en el sistema de anillo aromático, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente de oxígeno, azufre, nitrógeno, boro, silicio o fósforo (“heteroarilo de 5-10 miembros”). En algunas realizaciones, un grupo heteroarilo es un sistema de anillo aromático de 5-8 miembros que tiene átomos de carbono de anillo y 1 o más (por ejemplo, 1, 2, 3 ó 4) heteroátomos de anillo proporcionados en el sistema de anillo aromático, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente de oxígeno, azufre, nitrógeno, boro, silicio o fósforo (“heteroarilo de 5-8 miembros”). En algunas realizaciones, un grupo heteroarilo es un sistema de anillo aromático de 5-6 miembros que tiene átomos de carbono de anillo y 1 o más (por ejemplo, 1,2, 3 ó 4) heteroátomos de anillo proporcionados en el sistema de anillo aromático, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente de oxígeno, azufre, nitrógeno, boro, silicio o fósforo (“heteroarilo de 5-6 miembros”). En algunas realizaciones, el heteroarilo de 5-6 miembros tiene 1 o más (por ejemplo, 1, 2 ó 3) heteroátomos de anillo seleccionados de oxígeno, azufre, nitrógeno, boro, silicio o fósforo. En algunas realizaciones, el heteroarilo de 5-6 miembros tiene 1 ó 2 heteroátomos de anillo seleccionados de oxígeno, azufre, nitrógeno, boro, silicio o fósforo. En algunas realizaciones, el heteroarilo de 5-6 miembros tiene 1 heteroátomo de anillo seleccionado de oxígeno, azufre, nitrógeno, boro, silicio o fósforo. A menos que se especifique lo contrario, cada ejemplo de un grupo heteroarilo está independientemente no sustituido (un “heteroarilo no sustituido”) o sustituido (un “heteroarilo sustituido”) con uno o más sustituyentes. En determinadas realizaciones, el grupo heteroarilo es un heteroarilo de 5-14 miembros no sustituido. En determinadas realizaciones, el grupo heteroarilo es un heteroarilo de 5-14 miembros sustituido.
Los grupos heteroarilo de 5 miembros a modo de ejemplo que contienen 1 heteroátomo incluyen, sin limitación, pirrolilo, furanilo y tiofenilo. Los grupos heteroarilo de 5 miembros a modo de ejemplo que contienen 2 heteroátomos incluyen, sin limitación, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo e isotiazolilo. Los grupos heteroarilo de 5 miembros a modo de ejemplo que contienen 3 heteroátomos incluyen, sin limitación, triazolilo, oxadiazolilo y tiadiazolilo. Los grupos heteroarilo de 5 miembros a modo de ejemplo que contienen 4 heteroátomos incluyen, sin limitación, tetrazolilo. Los grupos heteroarilo de 6 miembros a modo de ejemplo que contienen 1 heteroátomo incluyen, sin limitación, piridinilo. Los grupos heteroarilo de 6 miembros a modo de ejemplo que contienen 2 heteroátomos incluyen, sin limitación, piridazinilo, pirimidinilo y pirazinilo. Los grupos heteroarilo de 6 miembros a modo de ejemplo que contienen 3 ó 4 heteroátomos incluyen, sin limitación, triazinilo y tetrazinilo, respectivamente. Los grupos heteroarilo de 7 miembros a modo de ejemplo que contienen 1 heteroátomo incluyen, sin limitación, azepinilo, oxepinilo y tiepinilo. Los grupos heteroarilo 5,6-bicíclicos a modo de ejemplo incluyen, sin limitación, indolilo, isoindolilo, indazolilo, benzotriazolilo, benzotiofenilo, isobenzotiofenilo, benzofuranilo, benzoisofuranilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzotiadiazolilo, indolizinilo y purinilo. Los grupos heteroarilo 6,6-bicíclicos a modo de ejemplo incluyen, sin limitación, naftiridinilo, pteridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo y quinazolinilo. Los grupos heteroarilo tricíclicos a modo de ejemplo incluyen, sin limitación, fenantridinilo, dibenzofuranilo, carbazolilo, acridinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo y fenazinilo.
Tal como se usa en el presente documento, el término “parcialmente insaturado” se refiere a un resto de anillo que incluye al menos un doble o triple enlace. Se pretende que el término “parcialmente insaturado” abarque anillos que tienen múltiples sitios de insaturación, pero no se pretende que incluya grupos aromáticos (por ejemplo, restos arilo o heteroarilo) tal como se define en el presente documento.
Tal como se usa en el presente documento, el término “saturado” se refiere a un resto de anillo que no contiene ningún doble o triple enlace, es decir, el anillo contiene enlaces sencillos en su totalidad.
Añadir el sufijo “-eno” a un grupo indica que el grupo es un resto divalente, por ejemplo, alquileno es el resto divalente de alquilo, alquenileno es el resto divalente de alquenilo, alquinileno es el resto divalente de alquinilo, heteroalquileno es el resto divalente de heteroalquilo, heteroalquenileno es el resto divalente de heteroalquenilo, heteroalquinileno es el resto divalente de heteroalquinilo, carbociclileno es el resto divalente de carbociclilo, heterociclileno es el resto divalente de heterociclilo, arileno es el resto divalente de arilo y heteroarileno es el resto divalente de heteroarilo.
Tal como se entiende a partir de lo anterior, los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, tal como se define en el presente documento, están opcionalmente sustituidos en determinadas realizaciones. Opcionalmente sustituido se refiere a un grupo que puede estar sustituido o no sustituido (por ejemplo, grupo alquilo “sustituido” o “no sustituido”, alquenilo “sustituido” o “no sustituido”, alquinilo “sustituido” o “no sustituido”, heteroalquilo “sustituido” o “no sustituido”, heteroalquenilo “sustituido” o “no sustituido”, heteroalquinilo “sustituido” o “no sustituido”, carbociclilo “sustituido” o “no sustituido”, heterociclilo “sustituido” o “no sustituido”, arilo “sustituido” o “no sustituido” o heteroarilo “sustituido” o “no sustituido”). En general, el término “sustituido” significa que al menos un hidrógeno presente en un carbono se reemplaza por un sustituyente tal como se define en las reivindicaciones adjuntas.
Tal como se usa en el presente documento, el término “halo” o “halógeno” se refiere a flúor (fluoro, -F), cloro (cloro, -Cl), bromo (bromo, -Br) o yodo (yodo, -I).
Tal como se usa en el presente documento, un “contraión” es un grupo cargado negativamente asociado con una amina cuaternaria cargada positivamente con el fin de mantener la neutralidad electrónica. Los contraiones a modo de ejemplo incluyen iones de haluro (por ejemplo, F-, Cl-, Br', I-), NO3', C O 4', OH', H2PO4', HSO4', iones de sulfonato (por ejemplo, metanosulfonato, trifluorometanosulfonato, p-toluenosulfonato, bencenosulfonato, 10-canforsulfonato, naftaleno-2-sulfonato, ácido naftaleno-1-sulfónico-5-sulfonato, ácido etano-1-sulfónico-2-sulfonato, y similares), e iones de carboxilato (por ejemplo, acetato, etanoato, propanoato, benzoato, glicerato, lactato, tartrato, glicolato, y similares).
Otras definiciones
Tal como se usa en el presente documento, el uso de la expresión “al menos un ejemplo” se refiere a un ejemplo, pero también abarca más de un ejemplo, por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 ejemplos, y hasta 100 ejemplos.
Un “aminoácido” se refiere a alfa-aminoácidos D/L naturales y no naturales, así como beta y gamma-aminoácidos naturales y no naturales. Un “péptido” se refiere a dos aminoácidos unidos por un enlace peptídico. Un “polipéptido” se refiere a tres o más aminoácidos unidos por enlaces peptídicos. Una “cadena lateral de aminoácido” se refiere al/a los grupo(s) colgante(s) del carbono alfa (si es un alfa-aminoácido), del carbono alfa y beta (si es un beta-aminoácido) o del carbono alfa, beta y gamma (si es un gamma-aminoácido). Se representan en el presente documento cadenas laterales de aminoácidos a modo de ejemplo; véase, por ejemplo, la tabla 1 de los ejemplos.
Tal como se usa en el presente documento, un “polímero” se refiere a un compuesto que está compuesto por al menos 3 (por ejemplo, al menos 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, etc.) unidades estructurales de repetición unidas de manera covalente.
“Conjugado” y “unido” se refieren a la unión covalente de un grupo, y se usan de manera intercambiable en el presente documento.
Tal como se usa en el presente documento, “ lipófilo” se refiere a la capacidad de un grupo de disolverse en grasas, aceites, lípidos y disolventes apolares lipófilos tales como hexano o tolueno. En general, un grupo lipófilo se refiere a un grupo n-alquilo no sustituido o n-alquenilo no sustituido que tiene de 6 a 50 átomos de carbono, por ejemplo, de 6 a 40, de 6 a 30, de 6 a 20, de 8 a 20, de 8 a 19, de 8 a 18, de 8 a 17, de 8 a 16 o de 8 a 15 átomos de carbono.
Se pretende que el uso de los términos “ isómero estructural”, “molécula orgánica” y “molécula inorgánica” abarque el significado común de cada término tal como se conoce en la técnica.
Tal como se usa en el presente documento, un “molécula orgánica pequeña” o “molécula pequeña” se refiere a una molécula orgánica con un peso molecular de 800 g/mol o menos (por ejemplo, menos de 700 g/mol, menos de 600 g/mol, menos de 500 g/mol, menos de 400 g/mol, menos de 300 g/mol, menos de 200 g/mol, menos de 100 g/mol, entre 50 y 800 g/mol, inclusive, entre 100 y 800 g/mol, inclusive, o entre 100 y 500 g/mol, inclusive). En determinadas realizaciones, la molécula orgánica pequeña es un agente terapéuticamente activo tal como un fármaco (por ejemplo, una molécula orgánica pequeña aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos tal como se proporciona en el Código de Regulaciones Federales (CFR)). La molécula orgánica pequeña también puede complejarse con un metal. En este caso, la molécula orgánica pequeña también se denomina “molécula organometálica pequeña”.
Tal como se usa en el presente documento, un “molécula orgánica grande” o “molécula grande” se refiere a un compuesto orgánico con un peso molecular de más de 800 g/mol (por ejemplo, más de 800 g/mol, más de 900 g/mol, más de 1000 g/mol, más de 2000 g/mol, entre 801 y 2000 g/mol, inclusive, entre 900 y 2000 g/mol, inclusive, entre 1000 y 2000 g/mol, inclusive, o entre 801 y 1000 g/mol, inclusive). En determinadas realizaciones, la molécula orgánica grande es un agente terapéuticamente activo tal como un fármaco (por ejemplo, una molécula orgánica grande aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos tal como se proporciona en el Código de Regulaciones Federales (CFR)). La molécula orgánica grande también puede complejarse con un metal. En este caso, la molécula orgánica grande también se denomina “compuesto organometálico grande”.
Tal como se usa en el presente documento, una “molécula inorgánica pequeña” se refiere a un compuesto inorgánico con un peso molecular de 800 g/mol o menos (por ejemplo, menos de 700 g/mol, menos de 600 g/mol, menos de 500 g/mol, menos de 400 g/mol, menos de 300 g/mol, menos de 200 g/mol, menos de 100 g/mol, entre 50 y 800 g/mol, inclusive, entre 100 y 800 g/mol, inclusive, o entre 100 y 500 g/mol, inclusive). En determinadas realizaciones, la molécula inorgánica pequeña es un agente terapéuticamente activo tal como un fármaco (por ejemplo, una molécula inorgánica pequeña aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos tal como se proporciona en el Código de Regulaciones Federales (CFR)).
Tal como se usa en el presente documento, una “molécula inorgánica grande” se refiere a un compuesto inorgánico con un peso molecular de más de 800 g/mol (por ejemplo, más de 800 g/mol, más de 900 g/mol, más de 1000 g/mol, más de 2000 g/mol, entre 801 y 2000 g/mol, inclusive, entre 900 y 2000 g/mol, inclusive, entre 1000 y 2000 g/mol, inclusive, o entre 801 y 1000 g/mol, inclusive). En determinadas realizaciones, la molécula inorgánica grande es un agente terapéuticamente activo tal como un fármaco (por ejemplo, una molécula inorgánica grande aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos tal como se proporciona en el Código de Regulaciones Federales (CFR)).
Tal como se usa en el presente documento, el término “sal” o “sal farmacéuticamente aceptable” se refiere a aquellas sales que son, dentro del alcance del juicio médico razonable, adecuadas para su uso en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica indebidas, y similares, y son compatibles con una relación beneficio/riesgo razonable. En la técnica se conocen bien sales farmacéuticamente aceptables. Por ejemplo, S. M. Berge et al., describen sales farmacéuticamente aceptables con detalle en J. Pharmaceutical Sciences (1977) 66:1-19. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen aquellas derivadas de ácidos y bases inorgánicos y orgánicos adecuados. Ejemplos de sales de adición de ácido no tóxicas farmacéuticamente aceptables son sales de un grupo amino formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico, o con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico, o usando otros métodos usados en la técnica tales como intercambio iónico. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formiato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, yodhidrato, 2-hidroxi-etanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluenosulfonato, undecanoato, valerato, y similares. Las sales derivadas de bases apropiadas incluyen sales de metales alcalinos, metales alcalinotérreos, amonio y N+(alquilo C-m )4. Las sales de metales alcalinos o alcalinotérreos representativas incluyen sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, y similares. Además, las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, cuando sea apropiado, cationes de amina, amonio cuaternario y amonio no tóxicos formados usando contraiones tales como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato y arilsulfonato. Además, las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales formadas a partir de la cuaternización de una amina usando un electrófilo apropiado, por ejemplo, un haluro de alquilo, para formar una sal de amino alquilada cuaternizada.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 representa el diseño estructural y la optimización mediante la evaluación in vivo en ratones. Se sometieron a prueba derivados lipídicos basados en un solo aminoácido a una dosis de 1 mg/kg en ratones, lo que indicó que la lisina era un aminoácido favorable. Luego se investigaron derivados lipídicos de péptidos y polipéptidos basados en lisina a la misma dosis. La tasa de aciertos mejoró desde el 1,7% hasta el 23% (incluyendo los compuestos que no se examinaron debido a la inestabilidad de las partículas o a que el ARNip no quedaba atrapado). Los mejores resultados y sus análogos se exploraron a una dosis menor de 0,1 mg/kg, lo que llevó a la selección de cKK-E12 como compuesto de partida. K-E12; K: abreviatura de lisina, E: epóxido, A: aldehído, O: acrilato, 12: longitud de la cola de carbonos. cKK-E12; c: cíclico; control, solución salina tamponada con fosfato.
La figura 2 representa la biodistribución del ARNip marcado con Cy5.5 libre y de la formulación de ARNip marcado con Cy5.5-cKK-E12 en ratones a las 1 y 24 horas.
La figura 3 representa los efectos de silenciamiento de las apolipoproteínas sobre cKK-E12 en células HeLa. Las apolipoproteínas incluyen ApoA-I (proteína ApoA-I humana recombinante), ApoA-II (proteína ApoA-II humana nativa), ApoB (proteína ApoB humana nativa), ApoC-I (proteína ApoC-I humana nativa), ApoC-II (proteína ApoC-II humana nativa), ApoC-III (proteína ApoC-III humana nativa), ApoE (proteína ApoE humana nativa), ApoE2 (proteína ApoE2 humana recombinante), ApoE3 (proteína ApoE3 humana recombinante), ApoE4 (proteína ApoE4 humana recombinante), ApoH (proteína ApoH humana nativa).
La figura 4 representa los efectos de ApoE sobre el silenciamiento génico y la captación celular. A). Efectos de silenciamiento de ApoE sobre cKK-E12, cKK-A12 y cKK-O12 in vitro (ARNip: 50 ng/pocillo). Con la adición de ApoE, el orden de los efectos de silenciamiento fue cKK-E12 > cKK-A12 > cKK-O12, lo que se correlacionó bien con la actividad in vivo. B). La internalización celular de cKK-E12 con ARNip marcado con Alex-647 después de 3 h de incubación se demuestra mediante microscopía confocal automatizada HT. La ApoE aumentó la captación celular y el escape endosómico de cKK-E12; barra de escala: 20 |am.
Descripción detallada de determinadas realizaciones de la invención
Se describen en el presente documento compuestos y composiciones de la invención, determinadas realizaciones de los cuales implican la conjugación de diversos grupos, tales como grupos lipófilos. Los compuestos de la presente invención se denominan a veces en el presente documento “APPL”. Tales APPL se consideran útiles para una variedad de aplicaciones, tales como, por ejemplo, administración de nucleótidos mejorada.
Los compuestos de la invención son aquellos definidos por la fórmula (III), y sales de los mismos, tal como se describe en el presente documento:
Figure imgf000012_0001
en la que p, R1, R2 y Q son tal como se definen en las reivindicaciones adjuntas.
Diversos grupos RL, por ejemplo, grupos lipófilos, pueden unirse al APPL mediante conjugación de un grupo amino primario o secundario o una amida del precursor de aminoácido, péptido o polipéptido, o un isómero estructural del mismo, con un epóxido, un tiirano o una aziridina de fórmula (i-x), adición de Michael a un éster, un tioéster o una amida a ,p-insaturado de fórmula (ii-x), o aminación reductora para dar un aldehído de fórmula (iii-x) (esquema 1). Esquema 1.
Figure imgf000012_0002
Por tanto, en el aspecto más amplio, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (111) tal como se describe con más detalle en el presente documento.
Compuestos de fórmula (III)
Los compuestos de fórmula (III) son el producto de condensación cíclica del mismo o de dos aminoácidos diferentes, y que comprenden además uno o más sitios de conjugación unidos al mismo, por ejemplo, a un nitrógeno de amida interno, a un sustituyente amino y/o a un nitrógeno de imino, de un grupo de fórmula (i), (iii) o (iii). Tales grupos pueden conjugarse antes de la ciclación, es decir, a los precursores de aminoácido del producto de ciclación, o después de la ciclación.
Figure imgf000013_0001
Por tanto,
Figure imgf000013_0002
Figure imgf000013_0003
o una sal del mismo;
en la que:
p es 1;
Q es O;
al menos un ejemplo de R1 es un grupo de fórmula (iv) y el otro ejemplo de R1 se selecciona de un grupo de fórmula (iv), hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, halógeno, -ORA1, -N(RA1)2 o -SRA1; en los que cada aparición de RA1 es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido, o dos grupos RA1 se unen para formar un anillo de heteroarilo opcionalmente sustituido o heterocíclico opcionalmente sustituido:
Figure imgf000013_0004
en la que L es un alquileno, y
R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno o un grupo de la fórmula (i), (ii) o (iii);
cada ejemplo de R2 es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o un grupo de la fórmula (i), (ii) o (iii); y las fórmulas (i), (ii) y (iii) son:
Figure imgf000014_0001
en las que:
el grupo que tiene la fórmula (i) es un grupo que tiene la fórmula (i-a) o la fórmula (i-b):
Figure imgf000014_0002
cada ejemplo de R’ es independientemente hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido;
X es O, S, NRX, en el que RX es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido;
Y es O, S, NRY, en el que RY es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido;
RP es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; y
RL es alquilo C6-50 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-50 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-50 opcionalmente sustituido, heteroalquilo C6-50 opcionalmente sustituido, heteroalquenilo C2-50 opcionalmente sustituido, heteroalquinilo C2-50 opcionalmente sustituido o un polímero;
siempre que al menos un ejemplo de R2, R6 o R7 sea un grupo de la fórmula (i), (ii) o (iii); y en los que “sustituido” significa que al menos un hidrógeno en un átomo de carbono se reemplaza por un sustituyente seleccionado de:
halógeno, -CN, -NO2 , -N3 , -SO2H, -SO3 H, -OH, -ORaa, -N(Rbb)2 , -SH, -SRaa, -SSRcc, -C(=O)Raa, -CO2H, -CHO, -CO2 Raa, -OC(=O)Raa, -OCO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, -OC(=O)N(Rbb)2, -NRbbC(=O)Raa, -NRbbCO2Raa, -NRbbC(=O)N(Rbb)2, -NRbbC(=NRbb)N(Rbb)2, -C(=O)NRbbSO2Raa, -NRbbSO2Raa, -SO2N(Rbb)2, -SO2Raa, -SO2ORaa, -OSO2Raa, -S(=O)Raa, -OS(=O)Raa, -Si(Raa)3, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, carbociclilo C3-10, heterociclilo de 3-14 miembros que tiene átomos de carbono de anillo y 1-4 heteroátomos de anillo seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno, arilo C6-14 o heteroarilo de 5-14 miembros que tiene átomos de carbono de anillo y 1-4 heteroátomos de anillo seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno, en los que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está independientemente sustituido con 0, 1,2, 3, 4 ó 5 grupos Rdd;
cada uno de Raa es independientemente alquilo C1-10, alquenilo C2-i0, alquinilo C2-i 0, carbociclilo C3-i0, heterociclilo de 3-14 miembros que tiene átomos de carbono de anillo y 1-4 heteroátomos de anillo seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno, arilo C6 -14y heteroarilo de 5-14 miembros, o dos grupos Raa se unen para formar un anillo de heterociclilo de 3-14 miembros o de heteroarilo de 5-14 miembros que tiene átomos de carbono de anillo y 1-4 heteroátomos de anillo seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno, en los que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está independientemente sustituido con 0, 1,2, 3, 4 ó 5 grupos Rdd;
cada uno de Rbb es independientemente hidrógeno, -OH, -ORaa, -N(Rcc)2, -CN, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, carbociclilo C3-10, heterociclilo de 3-14 miembros que tiene átomos de carbono de anillo y 1-4 heteroátomos de anillo seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno, arilo C6-14 o heteroarilo de 5-14 miembros que tiene átomos de carbono de anillo y 1-4 heteroátomos de anillo seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno, o dos grupos Rbb se unen para formar un anillo de heterociclilo de 3-14 miembros o de heteroarilo de 5-14 miembros, en los que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está independientemente sustituido con 0, 1,2, 3, 4 ó 5 grupos Rdd; cada uno de Rcc es independientemente hidrógeno, alquilo C1-10, alquenilo C2-i0, alquinilo C2-i 0, carbociclilo C3-io, heterociclilo de 3-14 miembros que tiene átomos de carbono de anillo y 1-4 heteroátomos de anillo seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno, arilo C6-14 o heteroarilo de 5-14 miembros que tiene átomos de carbono de anillo y 1-4 heteroátomos de anillo seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno, o dos grupos Rcc se unen para formar un anillo de heterociclilo de 3-14 miembros o de heteroarilo de 5-14 miembros, en los que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está independientemente sustituido con 0, 1,2, 3, 4 ó 5 grupos Rdd; cada uno de Rdd es independientemente halógeno, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -ORee, -N(Rff)2, -SH, -SRee, -SSRee, -C(=O)Ree, -CO2H, -CO2 Ree, -OC(=O)Ree, -OCO2Ree, -C(=O)N(Rff)2 , -OC(=O)N(Rff)2 , -NRffC(=O)Ree, -NRffCO2Ree, -NRffC(=O)N(Rff)2, -NRffSO2Ree, -SO2N(Rff)2, -SO2Ree, -SO2ORee, -OSO2Ree, -S(=O)Ree, -Si(Ree)3, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, carbociclilo C3-10, heterociclilo de 3-10 miembros que tiene átomos de carbono de anillo y 1-4 heteroátomos de anillo seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros que tiene átomos de carbono de anillo y 1-4 heteroátomos de anillo seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno, en los que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está independientemente sustituido con 0, 1,2, 3, 4 ó 5 grupos Rgg;
cada uno de Ree es independientemente alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, carbociclilo C3-10, arilo C6-10, heterociclilo de 3-10 miembros que tiene átomos de carbono de anillo y 1-4 heteroátomos de anillo seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno y heteroarilo de 5-10 miembros que tiene átomos de carbono de anillo y 1-4 heteroátomos de anillo seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno, en los que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está independientemente sustituido con 0, 1,2, 3, 4 ó 5 grupos Rgg;
cada uno de Rff es independientemente hidrógeno, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, carbociclilo C3-10, heterociclilo de 3-10 miembros que tiene átomos de carbono de anillo y 1-4 heteroátomos de anillo seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros que tiene átomos de carbono de anillo y 1-4 heteroátomos de anillo seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno, o dos grupos Rff se unen para formar un anillo de heterociclilo de 3-14 miembros o de heteroarilo de 5-14 miembros, en los que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está independientemente sustituido con 0, 1,2, 3, 4 ó 5 grupos Rgg; cada uno de Rgg es independientemente halógeno, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -O-alquilo C1-10, -N(alquilo C1-10)2, -SH, -S-alquilo C1-10, -SS(alquilo C1-10), -C(=O)(alquilo C1-10), -CO2H, -CO2(alquilo C1-10), -OC(=O)(alquilo C1-10), -OCO2(alquilo C1-10), -C(=O)NH2, -C(=O)N(alquilo C1-10)2, -OC(=O)NH(alquilo C1-10), -NHC(=O)(alquilo C1-10), -N(alquil C1-10)C(=O)(alquilo C1-10), -NHCO2(alquilo C1-10), -NHC(=O)N(alquilo C1-10)2, -NHC(=O)NH(alquilo C1-10), -NHC(=O)NH2, -NHSO2(alquilo C1-10), -SO2N(alquilo C1-10)2, -SO2NH(alquilo C1-10), -SO2NH2, -SO2-alquilo C1-10, -SO2O-alquilo C1-10, -OSO2-alquilo C1-6, -SO-alquilo C1-6, -Si(alquilo C1-10)3, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, carbociclilo C3-10, arilo C6-10, heterociclilo de 3-10 miembros que tiene átomos de carbono de anillo y 1-4 heteroátomos de anillo seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno, heteroarilo de 5-10 miembros que tiene átomos de carbono de anillo y 1-4 heteroátomos de anillo seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno.
Puesto que p es 1, el compuesto de fórmula (III) es un compuesto de fórmula (III-a):
Figure imgf000015_0001
o una sal del mismo.
Tal como se definió en general anteriormente, cada ejemplo de R’ es independientemente hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, al menos un ejemplo de R’ es hidrógeno. En determinadas realizaciones, al menos dos ejemplos de R’ son hidrógeno. En determinadas realizaciones, cada ejemplo de R’ es hidrógeno. En determinadas realizaciones, al menos un ejemplo de R’ es alquilo opcionalmente sustituido, por ejemplo, metilo. En determinadas realizaciones, al menos dos ejemplos de R’ son alquilo opcionalmente sustituido, por ejemplo, metilo. En determinadas realizaciones, un ejemplo de R’ es alquilo opcionalmente sustituido, y el resto son hidrógeno. Tal como se definió en general anteriormente, cada ejemplo de Q es O.
Tal como se definió en general anteriormente, al menos un ejemplo de R1 es un grupo de fórmula (iv) y el otro ejemplo de R1 se selecciona de un grupo de fórmula (iv), hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, halógeno, -ORA1, -N(RA1)2 o -SRA1, en los que cada aparición de RA1 es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo
opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo
opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido, o dos grupos RA1
se unen para formar un anillo de heteroarilo opcionalmente sustituido o heterocíclico opcionalmente sustituido.
En determinadas realizaciones, un ejemplo de R1 es alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente
sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente
sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido.
En determinadas realizaciones, un ejemplo de R1 es alquilo opcionalmente sustituido; por ejemplo, alquilo C1-6
opcionalmente sustituido, alquilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquilo C3-6 opcionalmente sustituido, alquilo C4-6
opcionalmente sustituido, alquilo C4-5 opcionalmente sustituido o alquilo C3-4 opcionalmente sustituido.
En determinadas realizaciones, un ejemplo de R1 es alquenilo opcionalmente sustituido, por ejemplo, alquenilo C2-6
opcionalmente sustituido, alquenilo C3-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C4-6 opcionalmente sustituido, alquenilo
C4-5 opcionalmente sustituido o alquenilo C3-4 opcionalmente sustituido.
En determinadas realizaciones, un ejemplo de R1 es alquinilo opcionalmente sustituido, por ejemplo, alquinilo C2-6
opcionalmente sustituido, alquinilo C3-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C4-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C4-5
opcionalmente sustituido o alquinilo C3-4 opcionalmente sustituido.
En determinadas realizaciones, un ejemplo de R1 es carbociclilo opcionalmente sustituido, por ejemplo, carbociclilo
C3-10 opcionalmente sustituido, carbociclilo C5-8 opcionalmente sustituido, carbociclilo C5-6 opcionalmente sustituido,
carbociclilo C5 opcionalmente sustituido o carbociclilo C6 opcionalmente sustituido.
En determinadas realizaciones, un ejemplo de R1 es heterociclilo opcionalmente sustituido, por ejemplo, heterociclilo
de 3-14 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3-10 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo de
5-8 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo de
5 miembros opcionalmente sustituido o heterociclilo de 6 miembros opcionalmente sustituido.
En determinadas realizaciones, un ejemplo de R1 es arilo opcionalmente sustituido, por ejemplo, fenilo opcionalmente
sustituido.
En determinadas realizaciones, un ejemplo de R1 es heteroarilo opcionalmente sustituido, por ejemplo, heteroarilo de
5-14 miembros opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido, heteroarilo de
5-6 miembros opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido o heteroarilo de
6 miembros opcionalmente sustituido.
En determinadas realizaciones, cada ejemplo de R1 es un grupo de fórmula (iv).
L es un alquileno; por ejemplo, alquileno C1-50, alquileno C1-40, alquileno C1-30, alquileno C1-20, alquileno C4-20, alquileno
C6-20, alquileno C8-20, alquileno C10-20, alquileno C1-6, alquileno C2-6, alquileno C3-6, alquileno C4-6, alquileno C4-5 o
alquileno C3-4.
El grupo de fórmula (iv) puede ser un grupo de la fórmula:
Figure imgf000016_0001
en la que q es un número entero entre 1 y 50, inclusive.
En determinadas realizaciones, q es un número entero entre 1 y 40, inclusive. En determinadas realizaciones, q es un
número entero entre 1 y 30, inclusive. En determinadas realizaciones, q es un número entero entre 1 y 20, inclusive.
En determinadas realizaciones, q es un número entero entre 4 y 20, inclusive. En determinadas realizaciones, q es un
número entero entre 6 y 20, inclusive. En determinadas realizaciones, q es un número entero entre 8 y 20, inclusive.
En determinadas realizaciones, q es 1. En determinadas realizaciones, q es 2. En determinadas realizacio En determinadas realizaciones, q es 4. En determinadas realizaciones, q
Figure imgf000016_0002
determinadas realizacio En determinadas realizaciones, q es 7. En determinadas realizaciones, q
Figure imgf000016_0003
determinadas realizacio En determinadas realizaciones, q es 10.
En determinadas realizaciones, tanto R6 como R7 son hidrógeno. En determinadas realizaciones, R6 es hidrógeno y
R7 es un grupo de la fórmula (i), (ii) o (iii). En determinadas realizaciones, R6 es hidrógeno y R7 es un grupo de la
fórmula (i). En determinadas realizaciones, R6 es hidrógeno y R7 es un grupo de la fórmula (ii). En determinadas
realizaciones, R6 es hidrógeno y R7 es un grupo de la fórmula (iii). En determinadas realizaciones, tanto R6 como R7
son independientemente un grupo de la fórmula (i), (ii) o (iii). En determinadas realizaciones, tanto R6 como R7 son independientemente un grupo de la fórmula (i). En determinadas realizaciones, tanto R6 como R7 son independientemente un grupo de la fórmula (ii). En determinadas realizaciones, tanto R6 como R7 son independientemente un grupo de la fórmula (iii). En determinadas realizaciones, tanto R6 como R7 son el mismo grupo, seleccionados de un grupo de la fórmula (i), (ii) o (iii).
Se entiende que R1 abarca cadenas laterales de aminoácidos tal como se ejemplifica en la tabla 1 de los ejemplos. En determinadas realizaciones, R1 es un grupo seleccionado de uno cualquiera de los grupos de cadena lateral de aminoácido enumerados en la misma.
En determinadas realizaciones, cada ejemplo de R1 es el mismo. En determinadas realizaciones, al menos un grupo R1 es diferente. En determinadas realizaciones, cada grupo R1 es diferente.
Tal como se definió en general anteriormente, cada ejemplo de R2 es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o un grupo de la fórmula (i), (ii) o (iii):
Figure imgf000017_0001
en las que el grupo que tiene la fórmula (i) es un grupo que tiene la fórmula (i-a) o la fórmula (i-b):
Figure imgf000017_0002
y en las que R’, X, Y, RL y RP son tal como se definen en el presente documento.
En determinadas realizaciones, al menos un ejemplo de R2 es alquilo opcionalmente sustituido; por ejemplo, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquilo C3-6 opcionalmente sustituido, alquilo C4-6 opcionalmente sustituido, alquilo C4-5 opcionalmente sustituido o alquilo C3-4 opcionalmente sustituido.
En determinadas realizaciones, al menos un ejemplo de R2 es alquenilo opcionalmente sustituido, por ejemplo, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C3-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C4-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C4-5 opcionalmente sustituido o alquenilo C3-4 opcionalmente sustituido.
En determinadas realizaciones, al menos un ejemplo de R2 es alquinilo opcionalmente sustituido, por ejemplo, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C3-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C4-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C4-5 opcionalmente sustituido o alquinilo C3-4 opcionalmente sustituido.
En determinadas realizaciones, al menos un ejemplo de R2 es carbociclilo opcionalmente sustituido, por ejemplo, carbociclilo C3-10 opcionalmente sustituido, carbociclilo C5-8 opcionalmente sustituido, carbociclilo C5-6 opcionalmente sustituido, carbociclilo C5 opcionalmente sustituido o carbociclilo C6 opcionalmente sustituido.
En determinadas realizaciones, al menos un ejemplo de R2 es heterociclilo opcionalmente sustituido, por ejemplo, heterociclilo de 3-14 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3-10 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo de 5-8 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo de 5 miembros opcionalmente sustituido o heterociclilo de 6 miembros opcionalmente sustituido.
En determinadas realizaciones, al menos un ejemplo de R2 es arilo opcionalmente sustituido, por ejemplo, fenilo opcionalmente sustituido.
En determinadas realizaciones, al menos un ejemplo de R2 es heteroarilo opcionalmente sustituido, por ejemplo, heteroarilo de 5-14 miembros opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido o heteroarilo de 6 miembros opcionalmente sustituido.
En determinadas realizaciones, al menos un ejemplo de R2 es un grupo de la fórmula (i). En determinadas realizaciones, al menos un ejemplo de R2 es un grupo de la fórmula (ii). En determinadas realizaciones, al menos un ejemplo de R2 es un grupo de la fórmula (iii).
En determinadas realizaciones, cada ejemplo de R2 es un grupo distinto de la fórmula (i), (ii) o (iii); en ese caso, se deduce que al menos uno de R6 o R7 es un grupo de la fórmula (i), (ii) o (iii). Por ejemplo, en determinadas realizaciones, ambos ejemplos de R2 son hidrógeno, y al menos uno de R6 o R7 es un grupo de la fórmula (i), (ii) o (iii). Se contemplan en el presente documento diversas combinaciones de las realizaciones anteriores de la fórmula (III). Puesto que cada ejemplo de Q es O, el compuesto de fórmula (III) es un compuesto de fórmula (III-a):
Figure imgf000018_0001
o una sal del mismo. Al menos un R1 es un grupo de fórmula (iv). En determinadas realizaciones, cada ejemplo de R1 es un grupo de fórmula (iv). En determinadas realizaciones, cada ejemplo de R2 es hidrógeno. En determinadas realizaciones, al menos un ejemplo de R2 es un grupo de fórmula (i). En determinadas realizaciones, al menos un ejemplo de R2 es un grupo de fórmula (ii). En determinadas realizaciones, al menos un ejemplo de R2 es un grupo de fórmula (iii). Para los compuestos de la presente invención, p es 1.
Para la fórmula (III-a), puesto que al menos un R1 es un grupo de la fórmula (iv), el compuesto de la invención puede representarse por la fórmula (III-b):
Figure imgf000018_0002
o una sal del mismo. En determinadas realizaciones, cada ejemplo de R1 es un grupo de fórmula (iv). En determinadas realizaciones, R2 es hidrógeno. En determinadas realizaciones, cada ejemplo de R2 es hidrógeno. En determinadas realizaciones, al menos un ejemplo de R2 es un grupo de fórmula (i). En determinadas realizaciones, al menos un ejemplo de R2 es un grupo de fórmula (ii). En determinadas realizaciones, al menos un ejemplo de R2 es un grupo de fórmula (iii). Para los compuestos de la presente invención, p es 1. Para los compuestos de la presente invención, L es un alquileno. En determinadas realizaciones, R6 es un grupo de fórmula (i). En determinadas realizaciones, R6 es un grupo de fórmula (ii). En determinadas realizaciones, R6 es un grupo de fórmula (iii). En determinadas realizaciones, R7 es un grupo de fórmula (i). En determinadas realizaciones, R7 es un grupo de fórmula (ii). En determinadas realizaciones, R7 es un grupo de fórmula (iii). En determinadas realizaciones, tanto R6 como R7 son independientemente grupos de fórmula (i), (ii) o (iii).
En determinadas realizaciones de la fórmula (III-a), en las que cada ejemplo de R1 es un grupo de la fórmula (iv), se proporciona un compuesto de fórmula (III-c):
Figure imgf000018_0003
o una sal del mismo. En determinadas realizaciones, cada ejemplo de R2 es hidrógeno. En determinadas realizaciones, al menos un ejemplo de R2 es un grupo de fórmula (i). En determinadas realizaciones, al menos un ejemplo de R2 es un grupo de fórmula (ii). En determinadas realizaciones, al menos un ejemplo de R2 es un grupo de fórmula (iii). Para los compuestos de la presente invención, p es 1. Para los compuestos de la presente invención, L es un alquileno. En determinadas realizaciones, R6 es un grupo de fórmula (i). En determinadas realizaciones, R6 es un grupo de fórmula (ii). En determinadas realizaciones, R6 es un grupo de fórmula (iii). En determinadas realizaciones, R7 es un grupo de fórmula (i). En determinadas realizaciones, R7 es un grupo de fórmula (ii). En determinadas realizaciones, R7 es un grupo de fórmula (iii). En determinadas realizaciones, tanto R6 como R7 son independientemente grupos de fórmula (i), (ii) o (iii).
Para la fórmula (III-c), puesto que p es 1, el compuesto de la invención puede representarse por la fórmula (III-c1):
Figure imgf000019_0001
o una sal del mismo. En determinadas realizaciones, cada ejemplo de R2 es hidrógeno. En determinadas realizaciones, al menos un ejemplo de R2 es un grupo de fórmula (i). En determinadas realizaciones, al menos un ejemplo de R2 es un grupo de fórmula (ii). En determinadas realizaciones, al menos un ejemplo de R2 es un grupo de fórmula (iii). Para los compuestos de la presente invención, L es un alquileno. En determinadas realizaciones, R6 es un grupo de fórmula (i). En determinadas realizaciones, R6 es un grupo de fórmula (ii). En determinadas realizaciones, R6 es un grupo de fórmula (iii). En determinadas realizaciones, R7 es un grupo de fórmula (i). En determinadas realizaciones, R7 es un grupo de fórmula (ii). En determinadas realizaciones, R7 es un grupo de fórmula (iii). En determinadas realizaciones, tanto R6 como R7 son independientemente grupos de fórmula (i), (ii) o (iii).
En determinadas realizaciones de la fórmula (III-c1), en las que cada ejemplo de R2 es hidrógeno, se proporciona un compuesto de fórmula (III-c2):
Figure imgf000019_0002
o una sal del mismo. Para los compuestos de la presente invención, L es un alquileno. En determinadas realizaciones, R6 es un grupo de fórmula (i). En determinadas realizaciones, R6 es un grupo de fórmula (ii). En determinadas realizaciones, R6 es un grupo de fórmula (iii). En determinadas realizaciones, R7 es un grupo de fórmula (i). En determinadas realizaciones, R7 es un grupo de fórmula (ii). En determinadas realizaciones, R7 es un grupo de fórmula (iii). En determinadas realizaciones, tanto R6 como R7 son grupos de fórmula (i), (ii) o (iii).
Para la fórmula (III-c1), puesto que L es un alquileno, el compuesto de la invención puede representarse por la fórmula (III-c3):
Figure imgf000019_0003
o una sal del mismo, en la que q es un número entero entre 1 y 10, inclusive. En determinadas realizaciones, R6 es un grupo de fórmula (i). En determinadas realizaciones, R6 es un grupo de fórmula (ii). En determinadas realizaciones, R6 es un grupo de fórmula (iii). En determinadas realizaciones, R7 es un grupo de fórmula (i). En determinadas realizaciones, R7 es un grupo de fórmula (ii). En determinadas realizaciones, R7 es un grupo de fórmula (iii). En determinadas realizaciones, tanto R6 como R7 son independientemente grupos de fórmula (i), (ii) o (iii).
En determinadas realizaciones de la fórmula (III-a), en las que al menos un ejemplo de R2 es un grupo de fórmula (i) y cada ejemplo de R’ es hidrógeno, se proporciona un compuesto de fórmula (III-d):
Figure imgf000020_0001
o una sal del mismo. Al menos un R1 es un grupo de fórmula (iv). En determinadas realizaciones, cada ejemplo de R1 es un grupo de fórmula (iv). En determinadas realizaciones, cada ejemplo de R2 es hidrógeno. En determinadas realizaciones, al menos un ejemplo de R2 es un grupo de fórmula (i). En determinadas realizaciones, al menos un ejemplo de R2 es un grupo de fórmula (ii). En determinadas realizaciones, al menos un ejemplo de R2 es un grupo de fórmula (iii). En determinadas realizaciones, R2 es un grupo de fórmula (iii). Para los compuestos de la presente invención, p es 1.
En determinadas realizaciones de la fórmula (III-a), en las que al menos un ejemplo de R2 es un grupo de fórmula (ii) y cada ejemplo de R’ es hidrógeno, se proporciona un compuesto de fórmula (III-e):
Figure imgf000020_0002
o una sal del mismo. Al menos un R1 es un grupo de fórmula (iv). En determinadas realizaciones, cada ejemplo de R1 es un grupo de fórmula (iv). En determinadas realizaciones, cada ejemplo de R2 es hidrógeno. En determinadas realizaciones, al menos un ejemplo de R2 es un grupo de fórmula (i). En determinadas realizaciones, al menos un ejemplo de R2 es un grupo de fórmula (ii). En determinadas realizaciones, al menos un ejemplo de R2 es un grupo de fórmula (iii). Para los compuestos de la presente invención, p es 1.
En determinadas realizaciones de la fórmula (III-a), en las que al menos un ejemplo de R2 es un grupo de fórmula (iii), se proporciona un compuesto de fórmula (III-f):
Figure imgf000020_0003
o una sal del mismo. Al menos un R1 es un grupo de fórmula (iv). En determinadas realizaciones, cada ejemplo de R1 es un grupo de fórmula (iv). En determinadas realizaciones, cada ejemplo de R2 es hidrógeno. En determinadas realizaciones, al menos un ejemplo de R2 es un grupo de fórmula (i). En determinadas realizaciones, al menos un ejemplo de R2 es un grupo de fórmula (ii). En determinadas realizaciones, al menos un ejemplo de R2 es un grupo de fórmula (iii). Para los compuestos de la presente invención, p es 1.
Grupos de fórmula (i), (ii) y (iii)
Tal como se entiende a partir de la descripción anterior, los APPL y, en particular, los compuestos de APPL de fórmula (III) incluyen al menos un ejemplo de un grupo de la fórmula (i), (ii) o (iii):
Figure imgf000021_0001
en las que:
el grupo que tiene la fórmula (i) es un grupo que tiene la fórmula (i-a) o la fórmula (i-b):
Figure imgf000021_0002
cada ejemplo de R’ es independientemente hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido;
X es O, S, NRX, en el que RX es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido;
Y es O, S, NRY, en el que RY es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido;
RP es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; y
RL es alquilo C6.5o opcionalmente sustituido, alquenilo C2.5o opcionalmente sustituido, alquinilo C2.5o opcionalmente sustituido, heteroalquilo C6.50 opcionalmente sustituido, heteroalquenilo C2.50 opcionalmente sustituido, heteroalquinilo C2-50 opcionalmente sustituido o un polímero.
En determinadas realizaciones, el compuesto comprende al menos un ejemplo de un grupo de la fórmula (i) unido al mismo:
Figure imgf000021_0003
en el que el grupo que tiene la fórmula (i) es un grupo que tiene la fórmula (i-a) o la fórmula (i-b):
Figure imgf000021_0004
En determinadas realizaciones de la fórmula (i), Y es O. En determinadas realizaciones de la fórmula (i), Y es S. En determinadas realizaciones de la fórmula (i), Y es NRY, en el que RY es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones de la fórmula (i), Y es NRY, en el que RY es hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones de la fórmula (i), cada ejemplo de R’ es hidrógeno.
Tal como se usa en el presente documento, cuando el grupo RL se representa como la bisección de un enlace carbono carbono, por ejemplo, del grupo de la fórmula (i), se entiende que RL puede estar sustituido en cualquier carbono. El ataque nucleófilo de un grupo amino o amida en el carbono menos estéricamente impedido del epóxido, el tiirano o la aziridina de fórmula (i-x) proporciona un grupo de la fórmula (i-a1), (i-a2) o (i-a3) (ruta a), mientras que el ataque nucleófilo en el carbono más estéricamente impedido del epóxido, el tiirano o la aziridina de fórmula (i-x) proporciona un grupo de la fórmula (i-b1), (i-b2) o (i-b3) (ruta b), en las que RP es hidrógeno (esquema 6). Se entiende que los compuestos de la presente invención pueden comprender una mezcla de productos unidos a los mismos que surgen de la ruta (a) y la ruta (b) dependiendo de la preferencia, o falta de la misma, del modo de adición. La bisección del grupo RL representado en las fórmulas busca abarcar todos los modos de adición contemplados.
Esquema 6.
Figure imgf000022_0001
El grupo hidroxilo, tiol o amino resultante -YRP, en el que RP es hidrógeno, puede convertirse opcionalmente en un grupo sustituido, en el que RP es un grupo distinto de hidrógeno, es decir, en el que RP se selecciona independientemente de alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; usando métodos convencionales. Alquilación, acilación y/o protección de un resto hidroxilo, tiol o amino son métodos bien conocidos en la técnica; véanse, por ejemplo, Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene y P. G. M. Wuts, 3a edición, John Wiley & Sons, 1999; Smith y March, March’s Advanced Organic Chemistry, 5 a edición, John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., Nueva York, 1989; y Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3 a edición, Cambridge University Press, Cambridge, 1987. Por ejemplo, en determinadas realizaciones no limitativas, el resto hidroxilo, tiol o amino -YRP, en el que RP es hidrógeno, puede hacerse reaccionar con un electrófilo de fórmula RP-X2, en la que RP es un grupo distinto de hidrógeno y X2 es un grupo saliente, para proporcionar un grupo hidroxilo, tiol y amino sustituido en la fórmula (i).
En determinadas realizaciones de la fórmula (i), RP es hidrógeno. En determinadas realizaciones de la fórmula (i), RP es alquilo opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones de la fórmula (i), RP es alquenilo opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones de la fórmula (i), RP es alquinilo opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones de la fórmula (i), RP es carbociclilo opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones de la fórmula (i), RP es heterociclilo opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones de la fórmula (i), RP es arilo opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones de la fórmula (i), RP es heteroarilo opcionalmente sustituido.
Se entiende a partir de la presente divulgación que el grupo de fórmula (i) representa un grupo de fórmula (i-a) o un grupo de fórmula (i-b):
Figure imgf000022_0002
En determinadas realizaciones, la mezcla de reacción proporciona una mezcla de APPL que comprende más APPL conjugados con un grupo de fórmula (i-a) que de fórmula (i-b), por ejemplo, la mezcla de reacción comprende más del 50%, más del 60%, más del 70%, más del 80%, más del 90%, más del 95%, más del 99%, entre aproximadamente el 60% y aproximadamente el 100%, entre aproximadamente el 70% y aproximadamente el 100%, entre aproximadamente el 80% y aproximadamente el 100%, entre aproximadamente el 90% y aproximadamente el 100%, entre aproximadamente el 95% y aproximadamente el 100% o entre aproximadamente el 99% y aproximadamente el 100% de un APPL unido a la fórmula (i-a).
En determinadas realizaciones, el epóxido, el tiirano o la aziridina de fórmula (i-x) es quiral, es decir, tiene estereoquímica (R) o (S). Pueden obtenerse epóxidos, tiiranos y aziridinas quirales a partir de una variedad de fuentes que son familiares para los expertos en la técnica de síntesis orgánica. En algunas realizaciones, el epóxido, el tiirano o la aziridina quiral se obtiene comercialmente. En algunas realizaciones, el epóxido, el tiirano o la aziridina quiral se sintetiza según métodos conocidos para los expertos en la técnica, tales como, pero sin limitarse a, la epoxidación de Sharpless de alcoholes alílicos primarios y secundarios para dar 2,3-epoxialcoholes (véanse, por ejemplo, Katsuki et al., J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 5974; Hill et al., Org. Syn., Coll. vol. 7, pág. 461 (1990); vol. 63, pág. 66 (1985); Katsuki et al., Org. React. 1996, 48, 1-300). En algunas realizaciones, el epóxido, el tiirano o la aziridina quiral se obtiene a partir de la resolución de una mezcla (por ejemplo, mezcla racémica) de epóxidos, tiiranos o aziridinas. En algunas realizaciones, el epóxido, el tiirano o la aziridina quiral se obtiene mediante la separación de enantiómeros o diastereoisómeros usando cromatografía quiral. La quiralidad puede caracterizarse en una variedad de modos, por ejemplo, obtener una estructura cristalina del compuesto que contiene un átomo pesado unido al mismo, obtener la rotación óptica del compuesto y/o el análisis por RMN después de la modificación química del compuesto ópticamente activo con un agente de derivatización quiral son algunos métodos útiles en la evaluación de la quiralidad.
Figure imgf000023_0001
En determinadas realizaciones, en las que el epóxido, el tiirano o la aziridina de fórmula (i-x1) es quiral, la reacción de conjugación es regioselectiva, y la reacción proporciona una mezcla quiral de APPL que comprende más APPL conjugados con un grupo de fórmula (i-a1) que de fórmula (i-b1), por ejemplo, la mezcla de reacción comprende más del 50%, más del 60%, más del 70%, más del 80%, más del 90%, más del 95%, más del 99%, entre aproximadamente el 60% y aproximadamente el 100%, entre aproximadamente el 70% y aproximadamente el 100%, entre aproximadamente 80% y aproximadamente el 100%, entre aproximadamente el 90% y aproximadamente el 100%, entre aproximadamente el 95% y aproximadamente el 100% o entre aproximadamente el 99% y aproximadamente el 100% de un APPL unido a la fórmula (i-a1).
En otras realizaciones, en las que el epóxido, el tiirano o la aziridina de fórmula (i-x2) es quiral, la reacción de conjugación es regioselectiva, y la reacción proporciona una mezcla quiral de Ap Pl que comprende más APPL conjugados con un grupo de fórmula (i-a2) que de fórmula (i-b2), por ejemplo, la mezcla de reacción comprende más del 50%, más del 60%, más del 70%, más del 80%, más del 90%, más del 95%, más del 99%, entre aproximadamente el 60% y aproximadamente el 100%, entre aproximadamente el 70% y aproximadamente el 100%, entre aproximadamente 80% y aproximadamente el 100%, entre aproximadamente el 90% y aproximadamente el 100%, entre aproximadamente el 95% y aproximadamente el 100% o entre aproximadamente el 99% y aproximadamente el 100% de un APPL unido a la fórmula (i-a2).
En determinadas realizaciones, el compuesto de fórmula (III) comprende al menos un ejemplo de un grupo de la fórmula (ii) unido al mismo:
Figure imgf000023_0002
En determinadas realizaciones de la fórmula (ii), X es O. En determinadas realizaciones de la fórmula (ii), X es S. En determinadas realizaciones de la fórmula (ii), X es NRX, en el que RX es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones de la fórmula (ii), X es NRX, en el que RX es hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones de la fórmula (i), cada ejemplo de R’ es hidrógeno.
En determinadas realizaciones, el compuesto de fórmula (III) comprende al menos un ejemplo de un grupo de la fórmula (iii) unido al mismo:
Figure imgf000024_0001
Tal como se definió en general anteriormente, RL es alquilo C6-50 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-50 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-50 opcionalmente sustituido, heteroalquilo C6-50 opcionalmente sustituido, heteroalquenilo C2-50 opcionalmente sustituido, heteroalquinilo C2-50 opcionalmente sustituido o un polímero. El grupo RL busca abarcar grupos lipófilos, hidrófobos y/o apolares, pero tales términos no deben limitar el alcance de RL. En determinadas realizaciones, al menos un ejemplo de RL es un alquilo C6-50 opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RL es un alquilo C6-40 opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RL es un alquilo C6-30 opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RL es un alquilo C6-20 opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RL es un alquilo C8-20 opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RL es un alquilo C8 opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RL es un alquilo C9 opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RL es un alquilo C i0 opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RL es un alquilo C11 opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RL es un alquilo C12 opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RL es un alquilo C13 opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RL es un alquilo C14 opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RL es un alquilo C15 opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RL es un alquilo C16 opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RL es un alquilo C17 opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RL es un alquilo C18 opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RL es un alquilo C19 opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RL es un alquilo C20 opcionalmente sustituido. En cualquiera de las realizaciones anteriores, el grupo RL es un grupo alquilo no sustituido.
En determinadas realizaciones, al menos un ejemplo de RL es un alquilo no sustituido. Los grupos alquilo no sustituido a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, -CH3, -C2H5, -C3H7, -C4H9, -C5H11, -C6H13, -C7H15, -C8H17, -C9H19, -C10H21, -C11H23, -C12H25, -C13H27, -C14H29, -C15H31, -C16H33, -C17H35, -C18H37, -C19H39, -C20H41, -C21H43, -C22H45, -C23H47, -C24H49 y -C25H51.
En determinadas realizaciones, al menos un ejemplo de RL es un alquilo sustituido. Por ejemplo, en determinadas realizaciones, al menos un ejemplo de RL es un alquilo sustituido con uno o más sustituyentes de flúor. Los grupos alquilo fluorados a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a:
En determinadas realizaciones, al menos un ejemplo de RL es un alquenilo C2-5o opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RL es un alquenilo C6-50 opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RL es un alquenilo C6-40 opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RL es un alquenilo C6-30 opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RL es un alquenilo C6-20 opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RL es un alquenilo C8-20 opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RL es un alquenilo C8 opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RL es un alquenilo C9 opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RL es un alquenilo C i0 opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RL es un alquenilo C11 opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RL es un alquenilo C12 opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RL es un alquenilo C13 opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RL es un alquenilo C14 opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RL es un alquenilo C15 opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RL es un alquenilo C16 opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RL es un alquenilo C17 opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RL es un alquenilo C18 opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RL es un alquenilo C19 opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RL es un alquenilo C20 opcionalmente sustituido. En cualquiera de las realizaciones anteriores, el grupo RL es un grupo alquenilo no sustituido.
Los grupos alquenilo no sustituido a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a:
Figure imgf000025_0001
Miristoleico -(CH2)7CH = CH(CH2)3CH3,
Palmitoleico -(CH2)7CH = CH(CH2)5CH3,
Sapiénico -(CH2)4CH = CH(CH2)8CH3,
Oleico -(CH2)7CH = CH(CH2)7CH3,
Linoleico -(CH2)7CH=CHCH2CH=CH(CH2)4CH3,
a -Linolénico -(CH2)7CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH3,
Araquidónico -(CH2)3CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CH(CH2)4CH3,
Eicosapentaenoico -(CH2)3CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH3,
Erúcico -(CH2)11CH=CH(CH2)7CH3, y
Docosahexaenoico -(CH2)2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CH-CH2CH3. En realizaciones en las que RL se define como grupos alquilo C6-50 o alquenilo C6-50, se pretende que tales grupos abarquen grupos lipófilos (también denominados “cola lipídica”). Los grupos lipófilos comprenden un grupo de moléculas que incluyen grasas, ceras, aceites, ácidos grasos, y similares. Las colas lipídicas presentes en estos grupos lipídicos pueden estar saturadas e insaturadas, dependiendo de si la cola lipídica comprende dobles enlaces. La cola lipídica también puede comprender diferentes longitudes, a menudo categorizadas como medias (es decir, con colas entre 7-12 carbonos, por ejemplo, alquilo C7-12 o alquenilo C7-12), largas (es decir, con colas de más de 12 carbonos y hasta 22 carbonos, por ejemplo, alquilo C13-22 o alquenilo C13-22) o muy largas (es decir, con colas de más de 22 carbonos, por ejemplo, alquilo C23-30 o alquenilo C23-30).
En determinadas realizaciones, RLes un alquinilo C2-50 opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RL es un alquinilo C6-50 opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RL es un alquinilo C6-40 opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RL es un alquinilo C6-30 opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RL es un alquinilo C6-20 opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RL es un alquinilo C8-20 opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RL es un alquinilo C8 opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RL es un alquinilo Cg opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RL es un alquinilo C10 opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RL es un alquinilo C11 opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RL es un alquinilo C12 opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RL es un alquinilo C13 opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RL es un alquinilo C14 opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RL es un alquinilo C15 opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RL es un alquinilo C16 opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RL es un alquinilo C17 opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RL es un alquinilo C18 opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RL es un alquinilo C19 opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RL es un alquinilo C20 opcionalmente sustituido. En cualquiera de las realizaciones anteriores, el grupo RL es un grupo alquinilo no sustituido.
En determinadas realizaciones, RL es un heteroalquilo C6-50 opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RL es un heteroalquilo C6-40 opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RL es un heteroalquilo C6-30 opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RL es un heteroalquilo C6-20 opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RL es un heteroalquilo C10-20 opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RL es un heteroalquilo C8 opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RL es un heteroalquilo Cg opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RL es un heteroalquilo C10 opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RL es un heteroalquilo C11 opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RL es un heteroalquilo C12 opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RL es un heteroalquilo C13 opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RL es un heteroalquilo C14 opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RL es un heteroalquilo C15 opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RL es un heteroalquilo C16 opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RL es un heteroalquilo C17 opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RL es un heteroalquilo C18 opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RL es un heteroalquilo C19 opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RL es un heteroalquilo C20 opcionalmente sustituido. En cualquiera de las realizaciones anteriores, el grupo RL es un grupo heteroalquilo no sustituido.
Los grupos heteroalquilo no sustituido a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a,
Figure imgf000026_0001
En determinadas realizaciones, al menos un ejemplo de RL es un heteroalquenilo C2-50 opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RL es un heteroalquenilo C6-50 opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RL es un heteroalquenilo C6-40 opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RL es un heteroalquenilo C6-30 opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RL es un heteroalquenilo C6-20 opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RL es un heteroalquenilo C8-20 opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RL es un heteroalquenilo C8 opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RL es un heteroalquenilo C9 opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RL es un heteroalquenilo C i0 opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RL es un heteroalquenilo C11 opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RL es un heteroalquenilo C12 opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RL es un heteroalquenilo C13 opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RL es un heteroalquenilo C14 opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RL es un heteroalquenilo C15 opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RL es un heteroalquenilo C16 opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RL es un heteroalquenilo C17 opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RL es un heteroalquenilo C18 opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RL es un heteroalquenilo C19 opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RL es un heteroalquenilo C20 opcionalmente sustituido. En cualquiera de las realizaciones anteriores, el grupo RL es un grupo heteroalquenilo no sustituido.
En determinadas realizaciones, RL es un heteroalquinilo C2-50 opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RL es un heteroalquinilo C6-50 opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RL es un heteroalquinilo C6-40 opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RL es un heteroalquinilo C6-30 opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RL es un heteroalquinilo C6-20 opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RL es un heteroalquinilo C8-20 opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RL es un heteroalquinilo C8 opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RL es un heteroalquinilo C9 opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RL es un heteroalquinilo C10 opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RLes un heteroalquinilo C11 opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RL es un heteroalquinilo C12 opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RL es un heteroalquinilo C13 opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RL es un heteroalquinilo C14 opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RLes un heteroalquinilo C15 opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RL es un heteroalquinilo C16 opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RL es un heteroalquinilo C17 opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RL es un heteroalquinilo C18 opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RLes un heteroalquinilo C19 opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RL es un heteroalquinilo C20 opcionalmente sustituido. En cualquiera de las realizaciones anteriores, el grupo RL es un grupo heteroalquinilo no sustituido.
En determinadas realizaciones, al menos un ejemplo de RL es un polímero. Tal como se usa en el presente documento, un “polímero” se refiere a un compuesto que está compuesto por al menos 3 (por ejemplo, al menos 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, etc.) unidades estructurales de repetición unidas de manera covalente. El polímero es, en determinadas realizaciones, biocompatible (es decir, no tóxico). Los polímeros a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, polímeros de celulosa (por ejemplo, hidroxietilcelulosa, etilcelulosa, carboximetilcelulosa, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC)), polímeros de dextrano, polímeros de poli(ácido maleico), polímeros de poli(ácido acrílico), polímeros de poli(alcohol vinílico), polímeros de polivinilpirrolidona (PVP) y polímeros de polietilenglicol (PEG), y combinaciones de los mismos.
Métodos de preparación adicionales
Tal como se describe en el presente documento, con el fin de proporcionar compuestos de la presente invención, un precursor de APPL se trata con uno o más reactivos de conjugación, por ejemplo, seleccionados de un epóxido, un tiirano o una aziridina de fórmula (i-x), un éster, un tioéster o una amida a ,p-instaurado de fórmula (ii-x) o un aldehído de fórmula (iii-x), para proporcionar el APPL.
Figure imgf000027_0001
Por ejemplo, en un aspecto, se proporciona un método de preparación de un APPL funcionalizado con un grupo de fórmula (i) (que se representa por la fórmula (1-a) o (1-b)) que comprende calentar el precursor en un disolvente orgánico (por ejemplo, EtOH) con uno o más reactivos de conjugación de fórmula (i-x) para proporcionar el APPL deseado. En determinadas realizaciones, la mezcla se calienta entre aproximadamente 100 y aproximadamente 200°C, inclusive, por ejemplo, aproximadamente 150°C.
En otro aspecto, se proporciona un método de preparación de un APPL funcionalizado con un grupo de fórmula (ii) que comprende calentar el precursor en un disolvente orgánico (por ejemplo, EtOH) con uno o más reactivos de conjugación de fórmula (ii-x) para proporcionar el APPL deseado. En determinadas realizaciones, la mezcla se calienta entre aproximadamente 50 y aproximadamente 100°C, inclusive, por ejemplo, aproximadamente 90°C.
En otro aspecto, se proporciona un método de preparación de un APPL funcionalizado con un grupo de fórmula (iii) que comprende mezclar el precursor en un disolvente orgánico (por ejemplo, THF) con uno o más reactivos de conjugación de fórmula (iii-x) y un agente reductor (por ejemplo, NaBH(OAc)3) para proporcionar el APPL deseado. En determinadas realizaciones, la temperatura de la mezcla de reacción es mezcla a temperatura ambiente.
En determinadas realizaciones, en las que sólo se usa un reactivo de conjugación, cada ejemplo de RL es el mismo en el APPL. Por ejemplo, en determinadas realizaciones, cada ejemplo de RL es el mismo, en el que RL es un alquilo opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, cada ejemplo de RL es el mismo, en el que RL es un alquilo no sustituido. En determinadas realizaciones, cada ejemplo de RL es el mismo, en el que RL se selecciona del grupo que consiste en -C6H13, -C7H15, -C8H17, -C9H19, -C10H21, -C11H23, -C12H25, -C13H27, -C14H29, -C15H31, -C16H33, -C17H35, -C18H37, -C19H39 y -C20H41. En determinadas realizaciones, cada ejemplo de RL es el mismo, en el que RL es un grupo n-alquilo seleccionado de -C8H17, -C9H19, -C10H21, -C11H23, -C12H25, -C13H27, -C14H29, -C15H31 y -C16H33.
Alternativamente, en determinadas realizaciones, en las que se usa más de un agente de conjugación en la reacción de conjugación (por ejemplo, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve o diez reactivos de conjugación diferentes), el APPL puede comprender dos o más (por ejemplo, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve o diez) grupos diferentes de la fórmula (i), (ii) y/o (iii) unidos al mismo.
Por ejemplo, en determinadas realizaciones, se usan dos epóxidos diferentes en la reacción de conjugación. En este caso, en determinadas realizaciones, el APPL comprende dos grupos RL diferentes. Por ejemplo, en determinadas realizaciones, el APPL comprende una mezcla de dos grupos RL diferentes, en los que el primer grupo RL es un alquilo opcionalmente sustituido y el segundo grupo RL es un polímero.
Tal como apreciaría un experto en esta técnica, el grado de conjugación puede controlarse mediante las condiciones de reacción (por ejemplo, temperatura, materiales de partida, concentración, disolvente, etc.) usadas en la síntesis. El APPL sintetizado puede purificarse mediante cualquier técnica conocida en la técnica, incluyendo, pero sin limitarse a, precipitación, cristalización, cromatografía, destilación, etc.
En determinadas realizaciones, el APPL se aísla como una sal. Por ejemplo, en determinadas realizaciones, el APPL se hace reaccionar con un ácido (por ejemplo, un ácido orgánico o ácido inorgánico) para formar la sal correspondiente. En otras realizaciones, las aminas terciarias se alquilan para formar una sal de amonio cuaternario del APPL. Las aminas terciarias pueden alquilarse con cualquier agente alquilante, por ejemplo, pueden usarse haluros de alquilo tales como yoduro de metilo para formar los grupos amino cuaternario. El anión asociado con la amina cuaternaria puede ser cualquier anión orgánico o inorgánico. En determinadas realizaciones, el anión es un anión farmacéuticamente aceptable.
La invención también proporciona bibliotecas de APPL preparados mediante los métodos de la invención. Por ejemplo, en determinadas realizaciones, se proporciona un método para examinar una biblioteca de compuestos, comprendiendo el método proporcionar una pluralidad de APPL diferentes, o sales de los mismos; y realizar al menos un ensayo con la biblioteca de compuestos para determinar la presencia o ausencia de una propiedad deseada. Estos APPL pueden prepararse y/o examinarse usando técnicas de alto rendimiento que implican manipuladores de líquidos, robots, placas de microtitulación, ordenadores, etc. En determinadas realizaciones, los APPl se examinan para determinar su capacidad de transfectar polinucleótidos u otros agentes (por ejemplo, proteínas, péptidos, moléculas pequeñas) en la célula. Por ejemplo, en una realización, se proporciona un método para examinar una biblioteca de compuestos, comprendiendo el método proporcionar una pluralidad de dos o más APPL diferentes y examinar la biblioteca de compuestos para determinar una propiedad deseada.
En una realización, se prepara en paralelo una biblioteca de APPL diferentes. Se añade un precursor y/o reactivo de conjugación diferente a cada vial en un conjunto de viales o a cada pocillo de una placa de múltiples pocillos usada para preparar la biblioteca. La matriz de mezclas de reacción se incuba a una temperatura y durante un tiempo suficientes para permitir la formación del APPL. Luego puede aislarse y purificarse el APPL usando técnicas conocidas en la técnica. Luego puede examinarse el APPL usando técnicas de alto rendimiento para identificar APPL con una propiedad deseada, por ejemplo, en las que la propiedad deseada es solubilidad en agua, solubilidad a diferente pH, capacidad de unirse a polinucleótidos, capacidad de unirse a heparina, capacidad de unirse a moléculas pequeñas, capacidad de unirse a proteína, capacidad de formar micropartículas, capacidad de aumentar la eficiencia de transfección, capacidad de mantener el crecimiento celular, capacidad de mantener la unión celular, capacidad de mantener el crecimiento tisular y/o administración intracelular del APPL y/o un agente complejado o unido al mismo para ayudar en el bioprocesamiento, por ejemplo, con el propósito de fabricar proteínas. En determinadas realizaciones, los APPL pueden examinarse para determinar propiedades o características útiles como recubrimientos, aditivos, materiales y excipientes en biotecnología y aplicaciones biomédicas tales como el recubrimiento de dispositivos médicos o implantes con películas o películas multicapa, como agentes antibioincrustación, agentes de formación de micropatrones y agentes de encapsulación celular. En determinadas realizaciones, el APPL puede examinarse para determinar propiedades o características útiles en terapia génica (por ejemplo, la capacidad de unirse a polinucleótidos y/o el aumento en la eficiencia de transfección), bioprocesamiento (por ejemplo, ayuda en la fabricación intracelular de proteínas) o la administración y/o el suministro de un agente terapéutico (por ejemplo, polinucleótido, molécula pequeña, antígeno, fármaco, proteína, péptido, etc.) a un sujeto, un tejido, un órgano o una célula.
Compuestos a modo de ejemplo de la presente invención
Se contemplan específicamente en el presente documento determinados compuestos de la presente invención. Por ejemplo, se contemplan específicamente compuestos que comprenden grupos n-alquil RL no sustituidos que contienen 8, 9, 10, 11, 12, 13 y 14 átomos de carbono. En determinadas realizaciones, R1 de tales compuestos es una cadena lateral de aminoácido tal como se define en la tabla 1 de los ejemplos.
Los compuestos dipeptídicos cíclicos y polipeptídicos cíclicos a modo de ejemplo de fórmula (III) incluyen, pero no se limitan a:
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000031_0001
5 y, en particular, APPL de KK-cíclica y de lisina policíclica de la fórmula:
Figure imgf000031_0002
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000034_0001
Figure imgf000035_0001
Figure imgf000036_0001
Figure imgf000037_0001
y sales de los mismos.
Composiciones
La presente invención contempla un APPL como componente de una composición. Por ejemplo, en determinadas realizaciones, se proporciona una composición que comprende un APPL, o una sal del mismo, y un excipiente, en la que el APPL es un aminoácido, un péptido lineal o cíclico o un polipéptido lineal o cíclico, o un isómero estructural de los mismos, y en la que un grupo amino o amida del APPL se conjuga con un grupo de fórmula (i), (ii) o (iii). En determinadas realizaciones, el grupo de fórmula (i), (ii) o (iii) se une a un grupo amino presente en el armazón de APPL.
Las composiciones, tal como se describe en el presente documento, que comprenden un APPL y un excipiente de algún tipo pueden ser útiles en una variedad de aplicaciones médicas y no médicas. Por ejemplo, las composiciones farmacéuticas que comprenden un APPL y un excipiente pueden ser útiles para la administración de una cantidad eficaz de un agente a un sujeto que lo necesita. Las composiciones nutricéuticas que comprenden un APPL y un excipiente pueden ser útiles en la administración de una cantidad eficaz de un nutricéutico, por ejemplo, un complemento dietético, a un sujeto que lo necesita. Las composiciones cosméticas que comprenden un A p Pl y un excipiente pueden formularse como crema, pomada, bálsamo, pasta, película o líquido, etc., y pueden ser útiles en la aplicación de maquillaje, productos capilares y materiales útiles para la higiene personal, etc. Las composiciones que comprenden un APPL y un excipiente pueden ser útiles para aplicaciones no médicas, por ejemplo, tal como una emulsión o un emulsionante, útil, por ejemplo, como componente alimentario, para extinguir incendios, para desinfectar superficies o para la limpieza de petróleo, etc.
Los péptidos desempeñan papeles importantes en las rutas endógenas de señalización y transmigración celular, y ofrecen un enorme potencial para aprovechar tales interacciones con el fin de mejorar la eficacia de administración de los sistemas que incorporan restos peptídicos. Por tanto, las composiciones que comprenden un APPL y un excipiente pueden ser útiles en el bioprocesamiento, tal como el bioprocesamiento de una célula de un producto químico o combustible comercialmente útil. Por ejemplo, la administración intracelular del APPL o de un agente complejado con el mismo puede ser útil en el bioprocesamiento manteniendo la salud y/o el crecimiento de la célula, por ejemplo, en la fabricación de proteínas.
La composición puede comprender un tipo de APPL, pero también puede comprender cualquier número de tipos diferentes de APpL, por ejemplo, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 o más tipos diferentes de APPL.
En determinadas realizaciones, la composición comprende además un agente, tal como se describe en el presente documento. Por ejemplo, en determinadas realizaciones, el agente es una molécula pequeña, un compuesto organometálico, un ácido nucleico, una proteína, un péptido, un polinucleótido, un metal, un agente de direccionamiento, un compuesto químico marcado isotópicamente, un fármaco, una vacuna, un agente inmunológico o un agente útil en el bioprocesamiento. En determinadas realizaciones, el agente es un polinucleótido. En determinadas realizaciones, el polinucleótido es ADN o ARN. En determinadas realizaciones, el ARN es iARN, ARNbc, ARNip, ARNhc, miARN o ARN antisentido. En determinadas realizaciones, el polinucleótido y el uno o más APPL no están unidos de manera covalente.
En determinadas realizaciones, el uno o más APPL están en forma de partícula. En determinadas realizaciones, la partícula es una nanopartícula o micropartícula. En determinadas realizaciones, el uno o más APPL están en forma de liposomas o micelas. Se entiende que, en determinadas realizaciones, estos APPL se autoensamblan para proporcionar una partícula, una micela o un liposoma. En determinadas realizaciones, la partícula, la micela o el liposoma encapsula a un agente. El agente que va a administrarse mediante la partícula, la micela o el liposoma puede estar en forma de gas, líquido o sólido. Los APPL pueden combinarse con polímeros (sintéticos o naturales), tensioactivos, colesterol, hidratos de carbono, proteínas, lípidos, etc., para formar las partículas. Estas partículas pueden combinarse además con un excipiente para formar la composición.
Los “excipientes” incluyen todos y cada uno de los disolventes, diluyentes u otros vehículos líquidos, adyuvantes de dispersión o suspensión, agentes tensioactivos, agentes isotónicos, agentes espesantes o emulsionantes, conservantes, aglutinantes sólidos, lubricantes, y similares, según convenga a la forma de dosificación particular deseada. Las consideraciones generales sobre formulación y/o fabricación pueden encontrarse, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences, decimosexta edición, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980), y Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21a edición (Lippincott Williams & Wilkins, 2005).
Los excipientes a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, cualquier carga sólida, semisólida o líquida, diluyente, material de encapsulación o adyuvante de formulación de cualquier tipo inertes, no tóxicos. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como excipientes incluyen, pero no se limitan a, azúcares tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales como almidón de maíz y almidón de patata; celulosa y sus derivados tales como carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes tales como manteca de cacao y ceras para supositorios; aceites tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja; glicoles tales como propilenglicol; ésteres tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; detergentes tales como Tween 80; agentes de tamponamiento tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua libre de pirógenos; solución salina isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico; y disoluciones de tampón fosfato, así como otros lubricantes compatibles no tóxicos tales como laurilsulfato de sodio y estearato de magnesio, así como agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de recubrimiento, agentes edulcorantes, aromatizantes y perfumantes, conservantes y antioxidantes que también pueden estar presentes en la composición, según el criterio del formulador. Tal como apreciaría un experto en la técnica, los excipientes pueden elegirse en función de la utilidad de la composición. Por ejemplo, en el caso de una composición farmacéutica o cosmética, la elección del excipiente dependerá de la vía de administración, del agente que se administre, de la evolución temporal de la administración del agente, etc., y puede administrarse a humanos y/o a animales, por vía oral, rectal, parenteral, intracisternal, intravaginal, intranasal, intraperitoneal, tópica (como polvos, cremas, pomadas o gotas), bucal o como pulverización oral o nasal.
Los diluyentes a modo de ejemplo incluyen carbonato de calcio, carbonato de sodio, fosfato de calcio, fosfato de dicalcio, sulfato de calcio, hidrogenofosfato de calcio, fosfato de sodio, lactosa, sacarosa, celulosa, celulosa microcristalina, caolín, manitol, sorbitol, inositol, cloruro de sodio, almidón seco, almidón de maíz, azúcar en polvo, etc., y combinaciones de los mismos.
Los agentes granulantes y/o dispersantes a modo de ejemplo incluyen almidón de patata, almidón de maíz, almidón de tapioca, glicolato sódico de almidón, arcillas, ácido algínico, goma guar, pulpa de cítricos, agar, bentonita, celulosa y productos de madera, esponja natural, resinas de intercambio catiónico, carbonato de calcio, silicatos, carbonato de sodio, poli(vinilpirrolidona) reticulada (crospovidona), carboximetilalmidón de sodio (glicolato sódico de almidón), carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio reticulada (croscarmelosa), metilcelulosa, almidón pregelatinizado (almidón 1500), almidón microcristalino, almidón insoluble en agua, carboximetilcelulosa de calcio, silicato de aluminio y magnesio (Veegum), laurilsulfato de sodio, compuestos de amonio cuaternario, etc., y combinaciones de los mismos.
Los agentes tensioactivos y/o emulsionantes a modo de ejemplo incluyen emulsionantes naturales (por ejemplo, goma arábiga, agar, ácido algínico, alginato de sodio, tragacanto, musgo de Irlanda, colesterol, xantano, pectina, gelatina, yema de huevo, caseína, lanolina, colesterol, cera y lecitina), arcillas coloidales (por ejemplo, bentonita [silicato de aluminio] y Veegum [silicato de aluminio y magnesio]), derivados de aminoácidos de cadena larga, alcoholes de alto peso molecular (por ejemplo, alcohol estearílico, alcohol cetílico, alcohol oleílico, monoestearato de triacetina, diestearato de etilenglicol, monoestearato de glicerilo y monoestearato de propilenglicol, poli(alcohol vinílico)), carbómeros (por ejemplo, carboxipolimetileno, poli(ácido acrílico), polímero de ácido acrílico y polímero de carboxivinilo), carragenano, derivados celulósicos (por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio, celulosa en polvo, hidroximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa), ésteres de ácidos grasos de sorbitano (por ejemplo, monolaurato de polioxietilen-sorbitano [Tween 20], monoestearato de polioxietilen-sorbitano [Tween 60], monooleato de polioxietilen-sorbitano [Tween 80], monopalmitato de sorbitano [Span 40], monoestearato de sorbitano [Span 60], triestearato de sorbitano [Span 65], monooleato de glicerilo, monooleato de sorbitano [Span 80]), ésteres de polioxietileno (por ejemplo, monoestearato de polioxietileno [Myrj 45], aceite de ricino hidrogenado de polioxietileno, aceite de ricino polietoxilado, estearato de polioximetileno y Solutol), ésteres de ácidos grasos de sacarosa, ésteres de ácidos grasos de polietilenglicol (por ejemplo, Cremophor), éteres de polioxietileno, (por ejemplo, lauril éter de polioxietileno [Brij 30]), poli(vinilpirrolidona), monolaurato de dietilenglicol, oleato de trietanolamina, oleato de sodio, oleato de potasio, oleato de etilo, ácido oleico, laurato de etilo, laurilsulfato de sodio, Pluronic F 68, Poloxamer 188, bromuro de cetrimonio, cloruro de cetilpiridinio, cloruro de benzalconio, docusato de sodio, etc., y/o combinaciones de los mismos.
Los agentes aglutinantes a modo de ejemplo incluyen almidón (por ejemplo, almidón de maíz y pasta de almidón), gelatina, azúcares (por ejemplo, sacarosa, glucosa, dextrosa, dextrina, melazas, lactosa, lactitol, manitol, etc.), gomas naturales y sintéticas (por ejemplo, goma arábiga, alginato de sodio, extracto de musgo irlandés, goma panwar, goma ghatti, mucílago de cáscaras de isapol, carboximetilcelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa microcristalina, acetato de celulosa, poli(vinilpirrolidona), silicato de aluminio y magnesio (Veegum) y arabinogalactano de alerce), alginatos, poli(óxido de etileno), polietilenglicol, sales inorgánicas de calcio, ácido silícico, polimetacrilatos, ceras, agua, alcohol, etc., y/o combinaciones de los mismos.
Los conservantes a modo de ejemplo incluyen antioxidantes, agentes quelantes, conservantes antimicrobianos, conservantes antifúngicos, conservantes alcohólicos, conservantes ácidos y otros conservantes.
Los antioxidantes a modo de ejemplo incluyen alfa-tocoferol, ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, monotioglicerol, metabisulfito de potasio, ácido propiónico, galato de propilo, ascorbato de sodio, bisulfito de sodio, metabisulfito de sodio y sulfito de sodio.
Los agentes quelantes a modo de ejemplo incluyen ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) y sales e hidratos del mismo (por ejemplo, edetato de sodio, edetato de disodio, edetato de trisodio, edetato de disodio y calcio, edetato de dipotasio, y similares), ácido cítrico y sales e hidratos del mismo (por ejemplo, ácido cítrico monohidratado), ácido fumárico y sales e hidratos del mismo, ácido málico y sales e hidratos del mismo, ácido fosfórico y sales e hidratos del mismo y ácido tartárico y sales e hidratos del mismo. Los conservantes antimicrobianos a modo de ejemplo incluyen cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, alcohol bencílico, bronopol, cetrimida, cloruro de cetilpiridinio, clorhexidina, clorobutanol, clorocresol, cloroxilenol, cresol, alcohol etílico, glicerina, hexetidina, imidurea, fenol, fenoxietanol, alcohol feniletílico, nitrato fenilmercúrico, propilenglicol y timerosal.
Los conservantes antifúngicos a modo de ejemplo incluyen butilparabeno, metilparabeno, etilparabeno, propilparabeno, ácido benzoico, ácido hidroxibenzoico, benzoato de potasio, sorbato de potasio, benzoato de sodio, propionato de sodio y ácido sórbico.
Los conservantes alcohólicos a modo de ejemplo incluyen etanol, polietilenglicol, fenol, compuestos fenólicos, bisfenol, clorobutanol, hidroxibenzoato y alcohol feniletílico.
Los conservantes ácidos a modo de ejemplo incluyen vitamina A, vitamina C, vitamina E, beta-caroteno, ácido cítrico, ácido acético, ácido deshidroacético, ácido ascórbico, ácido sórbico y ácido fítico.
Otros conservantes incluyen tocoferol, acetato de tocoferol, mesilato de deteroxima, cetrimida, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), etilendiamina, laurilsulfato de sodio (SLS), lauril éter sulfato de sodio (SLES), bisulfito de sodio, metabisulfito de sodio, sulfito de potasio, metabisulfito de potasio, Glydant Plus, Phenonip, metilparabeno, Germall 115, Germaben II, Neolone, Kathon y Euxyl. En determinadas realizaciones, el conservante es un antioxidante. En otras realizaciones, el conservante es un agente quelante.
Los agentes de tamponamiento a modo de ejemplo incluyen disoluciones de tampón citrato, disoluciones de tampón acetato, disoluciones de tampón fosfato, cloruro de amonio, carbonato de calcio, cloruro de calcio, citrato de calcio, glubionato de calcio, gluceptato de calcio, gluconato de calcio, ácido D-glucónico, glicerofosfato de calcio, lactato de calcio, ácido propanoico, levulinato de calcio, ácido pentanoico, fosfato de calcio dibásico, ácido fosfórico, fosfato de calcio tribásico, fosfato de hidróxido de calcio, acetato de potasio, cloruro de potasio, gluconato de potasio, mezclas de potasio, fosfato de potasio dibásico, fosfato de potasio monobásico, mezclas de fosfato de potasio, acetato de sodio, bicarbonato de sodio, cloruro de sodio, citrato de sodio, lactato de sodio, fosfato de sodio dibásico, fosfato de sodio monobásico, mezclas de fosfato de sodio, trometamina, hidróxido de magnesio, hidróxido de aluminio, ácido algínico, agua libre de pirógenos, solución salina isotónica, solución de Ringer, alcohol etílico, etc., y combinaciones de los mismos.
Los agentes lubricantes a modo de ejemplo incluyen estearato de magnesio, estearato de calcio, ácido esteárico, sílice, talco, malta, behenato de glicerilo, aceites vegetales hidrogenados, polietilenglicol, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio, leucina, laurilsulfato de magnesio, laurilsulfato de sodio, etc., y combinaciones de los mismos.
Los aceites naturales a modo de ejemplo incluyen los aceites de almendra, semilla de albaricoque, aguacate, babasú, bergamota, semilla de grosella negra, borraja, enebro, manzanilla, colza, comino, carnauba, ricino, canela, manteca de cacao, coco, hígado de bacalao, café, maíz, semilla de algodón, emú, eucalipto, onagra, pescado, linaza, geraniol, calabaza, pepita de uva, avellana, hisopo, miristato de isopropilo, jojoba, nuez de kukui, lavandina, lavanda, limón, Litsea cubeba, nuez de macadamia, malva, semilla de mango, semilla de Limnanthes alba, visón, nuez moscada, oliva, naranja, reloj anaranjado, palma, palmiste, semilla de melocotón, cacahuete, semilla de amapola, semilla de calabaza, colza, salvado de arroz, romero, sándalo, sasquana, satureja, espino amarillo, sésamo, manteca de karité, silicona, soja, girasol, árbol del té, cardo, tsubaki, vetiver, nuez y germen de trigo. Los aceites sintéticos a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, estearato de butilo, triglicérido caprílico, triglicérido cáprico, ciclometicona, sebacato de dietilo, dimeticona 360, miristato de isopropilo, aceite mineral, octildodecanol, alcohol oleílico, aceite de silicona, y combinaciones de los mismos.
Además, la composición puede comprender un fosfolípido. Los fosfolípidos a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, diestearoilfosfatidilcolina (DSPC), dimiristoilfosfatidilcolina (DMPC), dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC) y dioleoil-sn-glicero-3-fosfocolina (DOPC), 1,2-dilauroil-sn-glicero-3-fosfocolina (dilauroilfosfatidilcolina, DLPC), 1,2-dimiristoil-sn-glicero-3-fosfocolina (dimiristoilfosfatidilcolina, DMPC), 1,2-dipentadecanoil-sn-glicero-3-fosfocolina (dipentadecanoilfosfatidilcolina, DPDPC), 1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfocolina (dipalmitoilfosfatidilcolina, DPPC), 1-miristoil-2-palmitoil-sn-glicero-3-fosfocolina (1-miristoil-2-palmitoilfosfatidilcolina, MPPC), 1,2-dimiristoil-sn-glicero-3-[fosfo-rac-(1-glicerol)] (DMPG) y 1,2-dimiristoil-3-trimetilamonio-propano.
Además, la composición puede comprender además un polímero. Los polímeros a modo de ejemplo contemplados en el presente documento incluyen, pero no se limitan a, polímeros y copolímeros celulósicos, por ejemplo, éteres de celulosa tales como metilcelulosa (MC), hidroxietilcelulosa (HEC), hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), metilhidroxietilcelulosa (MHEC), metilhidroxipropilcelulosa (MHPC), carboximetilcelulosa (CMC) y sus diversas sales, incluyendo, por ejemplo, la sal de sodio, hidroxietilcarboximetilcelulosa (HECMC) y sus diversas sales, carboximetilhidroxietilcelulosa (CMHEC) y sus diversas sales, otros polisacáridos y derivados de polisacáridos tales como almidón, dextrano, derivados de dextrano, quitosano, y ácido algínico y sus diversas sales, carragenano, diversas gomas, incluyendo goma xantana, goma guar, goma arábiga, goma karaya, goma ghatti, konjac y goma tragacanto, glicosaminoglicanos y proteoglicanos tales como ácido hialurónico y sus sales, proteínas tales como gelatina, colágeno, albúmina y fibrina, otros polímeros, por ejemplo, polihidroxiácidos tales como polilactida, poliglicolida, poli(lactida-co-glicolida) y poli(épsilon-caprolactona-co-glicolida), polímeros de carboxivinilo y sus sales (por ejemplo, carbómero), polivinilpirrolidona (PVP), poli(ácido acrílico) y sus sales, poliacrilamida, copolímero de poli(ácido acrílico)/acrilamida, poli(óxidos de alquileno) tales como poli(óxido de etileno), poli(óxido de propileno), poli(óxido de etileno-óxido de propileno) y un polímero Pluronic, polioxietileno (polietilenglicol), polianhídridos, poli(alcohol vinílico), polietilenamina y polipirridina, polímeros de polietilenglicol (PEG), tales como lípidos pegilados (por ejemplo, estearato de PEG, 1,2-diestearoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina-N-[metoxi(polietilenglicol)-1000], 1,2-diestearoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina-N-[metoxi(polietilenglicol)-2000] y 1,2-diestearoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina-N-[metoxi(polietilenglicol)-5000]), copolímeros y sales de los mismos.
Además, la composición puede comprender además un agente emulsionante. Los agentes emulsionantes a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, un polietilenglicol (PEG), un polipropilenglicol, un poli(alcohol vinílico), una poli-N-vinilpirrolidona y copolímeros de la misma, tensioactivos no iónicos Poloxamer, polisacáridos neutros solubles en agua (por ejemplo, dextrano, Ficoll, celulosas), poli(met)acrilatos no catiónicos, poliacrilatos no catiónicos, tales como poli(ácido (met)acrílico), y ésteres amida e hidroxialquilamidas de los mismos, emulsionantes naturales (por ejemplo, goma arábiga, agar, ácido algínico, alginato de sodio, tragacanto, musgo de Irlanda, colesterol, xantano, pectina, gelatina, yema de huevo, caseína, lanolina, colesterol, cera y lecitina), arcillas coloidales (por ejemplo, bentonita [silicato de aluminio] y Veegum [silicato de aluminio y magnesio]), derivados de aminoácidos de cadena larga, alcoholes de alto peso molecular (por ejemplo, alcohol estearílico, alcohol cetílico, alcohol oleílico, monoestearato de triacetina, diestearato de etilenglicol, monoestearato de glicerilo y monoestearato de propilenglicol, poli(alcohol vinílico)), carbómeros (por ejemplo, carboxipolimetileno, poli(ácido acrílico), polímero de ácido acrílico y polímero de carboxivinilo), carragenano, derivados celulósicos (por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio, celulosa en polvo, hidroximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa), ésteres de ácidos grasos de sorbitano (por ejemplo, monolaurato de polioxietilen-sorbitano [Tween 20], monoestearato de polioxietilen-sorbitano [Tween 60], monooleato de polioxietilen-sorbitano [Tween 80], monopalmitato de sorbitano [Span 40], monoestearato de sorbitano [Span 60], triestearato de sorbitano [Span 65], monooleato de glicerilo, monooleato de sorbitano [Span 80]), ésteres de polioxietileno (por ejemplo, monoestearato de polioxietileno [Myrj 45], aceite de ricino hidrogenado de polioxietileno, aceite de ricino polietoxilado, estearato de polioximetileno y Solutol), ésteres de ácidos grasos de sacarosa, ésteres de ácidos grasos de polietilenglicol (por ejemplo, Cremophor), éteres de polioxietileno (por ejemplo, lauril éter de polioxietileno [Brij 30]), poli(vinilpirrolidona), monolaurato de dietilenglicol, oleato de trietanolamina, oleato de sodio, oleato de potasio, oleato de etilo, ácido oleico, laurato de etilo, laurilsulfato de sodio, Pluronic F 68, Poloxamer 188, bromuro de cetrimonio, cloruro de cetilpiridinio, cloruro de benzalconio, docusato de sodio, etc., y/o combinaciones de los mismos. En determinadas realizaciones, el agente emulsionante es colesterol.
Además, la composición puede comprender además una apolipoproteína. Estudios anteriores han notificado que la apolipoproteína E (ApoE) era capaz de mejorar la captación celular y el silenciamiento génico para un determinado tipo de materiales. Véase, por ejemplo, Akinc, A., et al., Targeted delivery of RNAi therapeutics with endogenous and exogenous ligand-based mechanisms. Mol Ther. 18(7): págs. 1357-64. En determinadas realizaciones, la apolipoproteína es ApoA, ApoB, ApoC, ApoE o ApoH, o una isoforma de las mismas.
Las composiciones líquidas incluyen emulsiones, microemulsiones, disoluciones, suspensiones, jarabes y elixires. Además del APPL, la composición líquida puede contener diluyentes inertes habitualmente usados en la técnica tales como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, cacahuete, maíz, germen, oliva, ricino y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitano, y mezclas de los mismos. Además de los diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes tales como agentes humectantes, emulsionantes y agentes de suspensión, edulcorantes, aromatizantes y perfumantes.
Las composiciones inyectables, por ejemplo, las suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables, pueden formularse según la técnica conocida usando agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una disolución, suspensión o emulsión inyectable en un diluyente o disolvente no tóxico aceptable por vía parenteral, por ejemplo, tal como una disolución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables para las composiciones farmacéuticas o cosméticas que pueden emplearse están el agua, la solución de Ringer, U.S.P. y disolución isotónica de cloruro sódico. Además, los aceites fijos estériles se emplean convencionalmente como disolvente o medio de suspensión. Puede emplearse cualquier aceite fijo insípido, incluyendo monoglicéridos o diglicéridos sintéticos. Además, en la preparación de los inyectables se usan ácidos grasos tales como ácido oleico. En determinadas realizaciones, las partículas se suspenden en un fluido portador que comprende carboximetilcelulosa de sodio al 1% (p/v) y Tween 80 al 0,1% (v/v). La composición inyectable puede esterilizarse, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro de retención de bacterias, o incorporando agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que pueden disolverse o dispersarse en agua estéril u otro medio inyectable estéril antes de su uso.
Las composiciones para la administración rectal o vaginal pueden presentarse en forma de supositorios, que pueden prepararse mezclando las partículas con excipientes o portadores no irritantes adecuados, tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera para supositorios, que son sólidos a temperatura ambiente pero líquidos a la temperatura corporal y, por tanto, se funden en el recto o la cavidad vaginal y liberan las partículas.
Las composiciones sólidas incluyen cápsulas, comprimidos, pastillas, polvos y gránulos. En tales composiciones sólidas, las partículas se mezclan con al menos un excipiente y/o a) cargas o extensores tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico, b) aglutinantes tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarosa y goma arábiga, c) humectantes tales como glicerol, d) agentes disgregantes tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de patata o de tapioca, ácido algínico, determinados silicatos y carbonato de sodio, e) agentes retardadores de la disolución tales como parafina, f) aceleradores de la absorción tales como compuestos de amonio cuaternario, g) agentes humectantes tales como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, h) absorbentes tales como caolín y arcilla bentonita, e i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato de sodio, y mezclas de los mismos. En el caso de las cápsulas, los comprimidos y las pastillas, la forma de dosificación también puede comprender agentes de tamponamiento. Las composiciones sólidas de tipo similar también pueden emplearse como cargas en cápsulas de gelatina blanda y dura, usando excipientes tales como lactosa o azúcar de la leche así como polietilenglicoles de alto peso molecular, y similares.
Los comprimidos, los comprimidos recubiertos de azúcar, las cápsulas, las pastillas y los gránulos pueden prepararse con recubrimientos y cubiertas tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica. Pueden contener opcionalmente agentes opacificantes y también pueden tener una composición que libere el/los principio(s) activo(s) sólo o, preferiblemente, en una parte determinada del tracto intestinal, opcionalmente, de manera retardada. Los ejemplos de composiciones de incrustación que pueden usarse incluyen sustancias y ceras poliméricas.
Las composiciones sólidas de tipo similar también pueden emplearse como cargas en cápsulas de gelatina blanda y dura usando excipientes tales como lactosa o azúcar de la leche así como polietilenglicoles de alto peso molecular, y similares.
Las composiciones para la administración tópica o transdérmica incluyen pomadas, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, disoluciones, pulverizaciones, inhalatorios o parches. El APPL se mezcla con un excipiente y con los conservantes o tampones que sean necesarios. También se contemplan formulación oftálmica, gotas para los oídos y colirios dentro del alcance de esta invención.
Las pomadas, las pastas, las cremas y los geles pueden contener, además del APPL, excipientes tales como grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco y óxido de zinc, o mezclas de los mismos.
Los polvos y las pulverizaciones pueden contener, además del APPL, excipientes tales como lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio y polvo de poliamida, o mezclas de estas sustancias. Las pulverizaciones pueden contener además propelentes habituales tales como clorofluorohidrocarburos.
Los parches transdérmicos tienen la ventaja añadida de proporcionar una administración controlada de un compuesto al organismo. Tales formas de dosificación pueden prepararse disolviendo o dispensando las micropartículas o nanopartículas en un medio adecuado. También pueden usarse potenciadores de la absorción para aumentar el flujo del compuesto a través de la piel. La velocidad puede controlarse proporcionando una membrana de control de velocidad o dispersando las partículas en una matriz o un gel polimérico.
Agentes
Los agentes que van a administrarse mediante los sistemas descritos en el presente documento pueden ser agentes terapéuticos, diagnósticos o profilácticos. Cualquier compuesto químico que va a administrarse a un sujeto puede administrarse usando los complejos, las picopartículas, las nanopartículas, las micropartículas, las micelas o los liposomas descritos en el presente documento. El agente puede ser una molécula orgánica (por ejemplo, un agente terapéutico, un fármaco), una molécula inorgánica, un ácido nucleico, una proteína, un aminoácido, un péptido, un polipéptido, un polinucleótido, un agente de direccionamiento, una molécula orgánica o inorgánica marcada isotópicamente, una vacuna, un agente inmunológico, etc.
En determinadas realizaciones, los agentes son moléculas orgánicas con actividad farmacéutica, por ejemplo, un fármaco. En determinadas realizaciones, el fármaco es un antibiótico, un agente antiviral, un anestésico, un agente esteroideo, un agente antiinflamatorio, un agente antineoplásico, un agente contra el cáncer, un antígeno, una vacuna, un anticuerpo, un descongestionante, un antihipertensor, un sedante, un agente anticonceptivo, un agente progestacional, un anticolinérgico, un analgésico, un antidepresivo, un antipsicótico, un agente bloqueante P-adrenérgico, un diurético, un agente activo cardiovascular, un agente vasoactivo, un agente antiinflamatorio no esteroideo, un agente nutricional, etc.
En determinadas realizaciones de la presente invención, el agente que va a administrarse puede ser una mezcla de agentes.
Los agentes diagnósticos incluyen gases; metales; agentes de obtención de imágenes comercialmente disponibles usados en tomografía por emisión de positrones (PET), tomografía computarizada (TAC), tomografía computarizada de emisión de fotón único, rayos X, fluoroscopia y resonancia magnética (IRM); y agentes de contraste. Los ejemplos de materiales adecuados para su uso como agentes de contraste en la IRM incluyen quelatos de gadolinio, así como hierro, magnesio, manganeso, cobre y cromo. Los ejemplos de materiales útiles para la obtención de imágenes por TAC y rayos X incluyen materiales a base de yodo.
Los agentes terapéuticos y profilácticos incluyen, pero no se limitan a, antibióticos, complementos nutricionales y vacunas. Las vacunas pueden comprender proteínas o péptidos aislados, organismos y virus inactivados, organismos y virus muertos, organismos o virus alterados genéticamente y extractos celulares. Los agentes terapéuticos y profilácticos pueden combinarse con interleucinas, interferón, citocinas y adyuvantes tales como toxina colérica, alumbre, adyuvante de Freund, etc. Los agentes profilácticos incluyen antígenos de organismos bacterianos como Streptococccus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus, Streptococcus pyrogenes, Corynebacterium diphtheriae, Listeria monocytogenes, Bacillus anthracis, Clostridium tetani, Clostridium botulinum, Clostridium perfringens, Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae, Streptococcus mutans, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella typhi, Haemophilus parainfluenzae, Bordetella pertussis, Francisella tularensis, Yersinia pestis, Vibrio cholerae, Legionella pneumophila, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium leprae, Treponema pallidum, Leptospirosis interrogans, Borrelia burgdorferi, Camphylobacter jejuni, y similares; antígenos de virus tales como viruela, gripe A y B, virus sincicial respiratorio, paragripal, sarampión, VIH, varicela-zóster, herpes simple 1 y 2, citomegalovirus, virus de Epstein-Barr, rotavirus, rinovirus, adenovirus, virus del papiloma, virus de la poliomielitis, paperas, rabia, rubéola, virus de Coxsackie, encefalitis equina, encefalitis japonesa, fiebre amarilla, fiebre del Valle del Rift, virus de la hepatitis A, B, C, D y E, y similares; antígenos de organismos fúngicos, protozoarios y parasitarios tales como Cryptococcus neoformans, Histoplasma capsulatum, Candida albicans, Candida tropicalis, Nocardia asteroides, Rickettsia ricketsii, Rickettsia typhi, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydial psittaci, Chlamydial trachomatis, Plasmodium falciparum, Trypanosoma brucei, Entamoeba histolytica, Toxoplasma gondii, Trichomonas vaginalis, Schistosoma mansoni, y similares. Estos antígenos pueden estar en forma de organismos enteros muertos, péptidos, proteínas, glicoproteínas, hidratos de carbono o combinaciones de los mismos.
Agentes de direccionamiento
Puesto que a menudo es deseable seleccionar como diana una célula, un grupo de células o un tejido particular, pueden modificarse un APPL y los complejos, los liposomas, las micelas, las micropartículas, las picopartículas y las nanopartículas, preparados a partir del mismo, para incluir agentes de direccionamiento o regiones de direccionamiento. Por ejemplo, el armazón de APPL puede incluir una región de direccionamiento. En la técnica se conocen una variedad de agentes o regiones que seleccionan como diana células particulares. Véase, por ejemplo, Cotten et al., Methods Enzym. 217:618, 1993. Los agentes de direccionamiento pueden estar incluidos en toda la partícula o pueden estar sólo en la superficie. El agente de direccionamiento puede ser una proteína, un péptido, un hidrato de carbono, una glicoproteína, un lípido, una molécula pequeña, ácidos nucleicos, etc. El agente de direccionamiento puede usarse para seleccionar como diana células o tejidos específicos o puede usarse para fomentar la endocitosis o la fagocitosis de la partícula. Los ejemplos de agentes de direccionamiento incluyen, pero no se limitan a, anticuerpos, fragmentos de anticuerpos, lipoproteínas de baja densidad (LDL), transferrina, asialicoproteínas, proteína de envoltura gp120 del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), hidratos de carbono, ligandos de receptores, ácido siálico, aptámeros, etc. Si el agente de direccionamiento está incluido en toda la partícula, el agente de direccionamiento puede estar incluido en la mezcla que se usa para formar las partículas. Si el agente de direccionamiento está sólo en la superficie, el agente de direccionamiento puede asociarse (por ejemplo, mediante interacciones covalentes, hidrófobas, de enlace de hidrógeno, de van der Waals u otras interacciones) con las partículas formadas usando técnicas químicas convencionales.
Complejos de polinucleótidos
La presente invención contempla que los APPL son particularmente útiles en la administración de polinucleótidos. Por ejemplo, los APPL comprenden aminas secundarias o terciarias, y, aunque estas aminas están impedidas, están disponibles para interaccionar de manera no covalente con un polinucleótido (por ejemplo, ADN, ARN, análogos sintéticos de ADN y/o ARN, híbridos de ADN/ARN, etc.). Los polinucleótidos o derivados de los mismos se ponen en contacto con un APPL en condiciones adecuadas para formar un complejo no covalente polinucleótido/APPL. Se cree que la interacción del APPL con el polinucleótido evita, al menos parcialmente, la degradación del polinucleótido. Al neutralizar la carga de la estructura principal del polinucleótido, el complejo neutro o ligeramente cargado positivamente también es capaz de pasar más fácilmente a través de las membranas hidrófobas (por ejemplo, citoplásmica, lisosómica, endosómica, nuclear) de la célula. En determinadas realizaciones, el complejo está ligeramente cargado positivamente. En determinadas realizaciones, el complejo tiene un potencial C positivo. En determinadas realizaciones, el potencial C está entre 0 y 30.
En un aspecto, se proporciona un método de administración de un polinucleótido a una célula biológica, que comprende proporcionar una composición que comprende un APPL, o una sal del mismo, y un polinucleótido; y exponer la composición a la célula biológica en condiciones suficientes para facilitar la administración del polinucleótido al interior de la célula biológica; en el que el APPL es un aminoácido, un péptido lineal o cíclico, o un polipéptido lineal o cíclico, o un isómero estructural del mismo, en el que un grupo amino o amida del APPL se conjuga con un grupo de fórmula (i), (ii), o (iii). En determinadas realizaciones, el método es un método in vivo. En determinadas realizaciones, el método es un método in vitro.
Un APPL puede proporcionarse al menos parcialmente como una sal (por ejemplo, está protonado) para formar un complejo con el polinucleótido cargado negativamente. En determinadas realizaciones, el complejo polinucleótido/APPL forma partículas que son útiles en la administración de polinucleótidos a las células. En determinadas realizaciones, puede asociarse más de un APPL con una molécula de polinucleótido. Por ejemplo, el complejo puede incluir 1-100 APPL, 1-1000 APPL, 10-1000 APPL o 100-10.000 APp L asociados con una molécula de polinucleótido.
Se ha demostrado que aumentar las razones nitrógeno:fosfato influye positivamente en la administración de material genético al aumentar la unión del ácido nucleico e influye negativamente en la administración al aumentar la toxicidad. Véase, por ejemplo, Incani et al., Soft Matter (2010) 6:2124-2138. En determinadas realizaciones, la razón nitrógeno:fosfato (es decir, la razón entre los grupos amino presentes en el APPL y los grupos fosfato presentes en el polinucleótido) está entre aproximadamente 10:1 y aproximadamente 50:1, inclusive. En determinadas realizaciones, la razón nitrógeno:fosfato está entre aproximadamente 10:1 y aproximadamente 45:1, entre aproximadamente 15:1 y aproximadamente 45:1 o entre aproximadamente 20:1 y aproximadamente 40:1, inclusive. En determinadas realizaciones, la razón en masa ApPL:polinucleótido está entre aproximadamente 10:1 y aproximadamente 20:1, inclusive. En determinadas realizaciones, la razón en masa APPL:polinucleótido es de aproximadamente 15:1. En determinadas realizaciones, la razón molar APPL:polinucleótido está entre aproximadamente 10:1 y aproximadamente 400:1, inclusive. En determinadas realizaciones, la razón molar APPL:polinucleótido está entre aproximadamente 10:1 y aproximadamente 350:1, entre aproximadamente 15:1 y aproximadamente 300:1 o entre aproximadamente 20:1 y aproximadamente 250:1, inclusive.
En determinadas realizaciones, el complejo puede formar una partícula. En determinadas realizaciones, el diámetro de las partículas oscila desde 10-500 micrómetros. En determinadas realizaciones, el diámetro de las partículas oscila desde 10-1200 micrómetros. En determinadas realizaciones, el diámetro de las partículas oscila desde 50-150 micrómetros. En determinadas realizaciones, el diámetro de las partículas oscila desde 10-500 nm, en determinadas realizaciones el diámetro de las partículas oscila desde 10-1200 nm y en determinadas realizaciones desde 50-150 nm. Las partículas pueden estar asociadas con un agente de direccionamiento tal como se describe a continuación. En determinadas realizaciones, el diámetro de las partículas oscila desde 10-500 pm, en determinadas realizaciones el diámetro de las partículas oscila desde 10-1200 pm y en determinadas realizaciones desde 50-150 pm. Las partículas pueden estar asociadas con un agente de direccionamiento tal como se describe a continuación. La arquitectura de la película está diseñada con precisión y puede controlarse a una precisión de 1 nm con un intervalo de desde 1 hasta 150000 nm y con un conocimiento definido de su composición molecular.
El polinucleótido puede estar complejado, encapsulado por un APPL o incluido en una composición que comprende un APPL. El polinucleótido puede ser cualquier ácido nucleico, incluyendo, pero sin limitarse a, a Rn y a Dn . En determinadas realizaciones, el polinucleótido es ADN. En determinadas realizaciones, el polinucleótido es ARN. En determinadas realizaciones, tras la administración del ARN a una célula, el ARN es capaz de interferir con la expresión de un gen específico en la célula biológica.
En determinadas realizaciones, el polinucleótido es un ARN que lleva a cabo la interferencia por ARN (iARN). El fenómeno de la iARN se comenta con más detalle, por ejemplo, en las siguientes referencias: Elbashir et al., 2001, Genes Dev., 15:188; Fire et al., 1998, Nature, 391:806; Tabara et al., 1999, Cell, 99:123; Hammond et al., Nature, 2000, 404:293; Zamore et al., 2000, Cell, 101:25; Chakraborty, 2007, Curr. Drug Targets, 8:469; y Morris y Rossi, 2006, Gene Ther., 13:553. En determinadas realizaciones, el polinucleótido es un ARNbc (ARN bicatenario). En determinadas realizaciones, el polinucleótido es un ARNip (ARN de interferencia pequeño). En determinadas realizaciones, el polinucleótido es un ARNhc (ARN de horquilla corta). En determinadas realizaciones, el polinucleótido es un miARN (micro ARN). Los micro ARN (miARN) son ARN no codificantes codificados genómicamente de aproximadamente 21-23 nucleótidos de longitud que ayudan a regular la expresión de los genes, en particular durante el desarrollo. Véanse, por ejemplo, Bartel, 2004, Cell, 116:281; Novina y Sharp, 2004, Nature, 430:161; y la publicación de patente estadounidense 2005/0059005; también revisado en Wang y Li, 2007, Front. Biosci., 12:3975; y Zhao, 2007, Trends Biochem. Sci., 32:189. En determinadas realizaciones, el polinucleótido es un ARN antisentido.
En determinadas realizaciones, el polinucleótido puede proporcionarse como agente antisentido o interferencia por ARN (iARN). Véase, por ejemplo, Fire et al., Nature 391:806-811, 1998. La terapia antisentido incluye, por ejemplo, la administración o el suministro in situ de oligonucleótidos monocatenarios o bicatenarios o sus derivados que se hibridan específicamente, por ejemplo, se unen, en condiciones celulares, con ARNm celular y/o ADN genómico, o mutantes de los mismos, para inhibir la expresión de la proteína codificada, por ejemplo, inhibiendo la transcripción y/o la traducción. Véanse, por ejemplo, Crooke “Molecular mechanisms of action of antisense drugs” Biochim. Biophys. Acta 1489(1):31-44, 1999; Crooke “Evaluating the mechanism of action of antiproliferative antisense drugs” Antisense Nucleic Acid Drug Dev. 10(2):123-126, descripción 127, 2000; Methods in Enzymology volúmenes 313-314, 1999. La unión puede ser por complementariedad convencional de pares de bases o, por ejemplo, en el caso de la unión a dúplex de ADN, a través de interacciones específicas en el surco mayor de la doble hélice (es decir, formación de triple hélice). Véase, por ejemplo, Chan et al., J. Mol. Med. 75(4):267-282, 1997.
En algunas realizaciones, el ARNbc, el ARNip, el ARNhc, el miARN, el ARN antisentido y/o la iARN pueden diseñarse y/o predecirse usando uno o más de un gran número de algoritmos disponibles. Por dar algunos ejemplos, pueden utilizarse los siguientes recursos para diseñar y/o predecir polinucleótidos: algoritmos que se encuentran en Alnylum Online, Dharmacon Online, OligoEngine Online, Molecula Online, Ambion Online, BioPredsi Online, RNAi Web Online, Chang Bioscience Online, Invitrogen Online, LentiWeb Online, GenScript Online, Protocol Online; Reynolds et al., 2004, Nat. Biotechnol., 22:326; Naito et al., 2006, Nucleic Acids Res., 34:W448; Li et al., 2007, RNA, 13:1765; Yiu et al., 2005, Bioinformatics, 21:144; y Jia et al., 2006, BMC Bioinformatics, 7: 271.
Los polinucleótidos pueden ser de cualquier tamaño o secuencia, y pueden ser monocatenarios o bicatenarios. En determinadas realizaciones, el polinucleótido tiene más de 100 pares de bases de longitud. En determinadas realizaciones, el polinucleótido tiene más de 1000 pares de bases de longitud y puede tener más de 10.000 pares de bases de longitud. El polinucleótido está opcionalmente purificado y es sustancialmente puro. En determinadas realizaciones, el polinucleótido tiene una pureza superior al 50%, en determinadas realizaciones una pureza superior al 75% y en determinadas realizaciones una pureza superior al 95%. El polinucleótido puede proporcionarse por cualquier medio conocido en la técnica. En determinadas realizaciones, el polinucleótido se ha modificado por ingeniería mediante técnicas recombinantes. Véanse, por ejemplo, Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology (John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 1999); Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2a ed., ed. por Sambrook, Fritsch y Maniatis (Cold Spring Harbor Laboratory Press: 1989). El polinucleótido también puede obtenerse de fuentes naturales y purificarse de componentes contaminantes que se encuentran normalmente en la naturaleza. El polinucleótido también puede sintetizarse químicamente en un laboratorio. En determinadas realizaciones, el polinucleótido se sintetiza usando química convencional en fase sólida.
El polinucleótido puede modificarse mediante medios químicos o biológicos. En determinadas realizaciones, estas modificaciones conducen a una mayor estabilidad del polinucleótido. Las modificaciones incluyen la metilación, la fosforilación, la ocupación de los extremos, etc.
Los derivados de polinucleótidos también pueden usarse en la presente invención. Estos derivados incluyen modificaciones en las bases, los azúcares y/o los enlaces fosfato del polinucleótido. Las bases modificadas incluyen, pero no se limitan a, las que se encuentran en los siguientes análogos de nucleósidos: 2-aminoadenosina, 2-tiotimidina, inosina, pirrolo-pirimidina, 3-metiladenosina, 5-metilcitidina, C5-bromouridina, C5-fluorouridina, C5-yodouridina, C5-propinil-uridina, C5-propinil-citidina, C5-metilcitidina, 7-desazaadenosina, 7-desazaguanosina, 8-oxoadenosina, 8-oxoguanosina, O(6)-metilguanina y 2-tiocitidina. Los azúcares modificados incluyen, pero no se limitan a, 2'-fluororribosa, ribosa, 2'-desoxirribosa, 3'-azido-2',3'-didesoxirribosa, 2',3'-didesoxirribosa, arabinosa (2'-epímero de la ribosa), azúcares acíclicos y hexosas. Los nucleósidos pueden estar unidos por enlaces distintos al enlace fosfodiéster que se encuentra en el ADN y el ARN que se producen de manera natural. Los enlaces modificados incluyen, pero no se limitan a, los enlaces fosforotioato y 5'-N-fosforamidito. Pueden usarse combinaciones de las distintas modificaciones en un solo polinucleótido. Estos polinucleótidos modificados pueden obtenerse por cualquier medio conocido en la técnica; sin embargo, tal como apreciarán los expertos en esta técnica, los polinucleótidos modificados pueden prepararse mediante química de síntesis in vitro.
Los polinucleótidos que van a administrarse pueden tener cualquier forma. Por ejemplo, el polinucleótido puede ser un plásmido circular, un plásmido linealizado, un cósmido, un genoma viral, un genoma viral modificado, un cromosoma artificial, etc.
El polinucleótido puede tener cualquier secuencia. En determinadas realizaciones, el polinucleótido codifica para una proteína o un péptido. Las proteínas codificadas pueden ser enzimas, proteínas estructurales, receptores, receptores solubles, canales iónicos, proteínas farmacéuticamente activas, citocinas, interleucinas, anticuerpos, fragmentos de anticuerpos, antígenos, factores de coagulación, albúmina, factores de crecimiento, hormonas, insulina, etc. El polinucleótido también puede comprender regiones reguladoras para controlar la expresión de un gen. Estas regiones reguladoras pueden incluir, pero no se limitan a, promotores, elementos potenciadores, elementos represores, caja TATA, sitios de unión al ribosoma, sitio de parada de la transcripción, etc. En determinadas realizaciones, el polinucleótido no está destinado a codificar para una proteína. Por ejemplo, el polinucleótido puede usarse para corregir un error en el genoma de la célula que está transfectándose.
En determinadas realizaciones, el polinucleótido que va a administrarse comprende una secuencia que codifica para una proteína o un péptido antigénico. Las nanopartículas que contienen estos polinucleótidos pueden administrarse a un individuo para inducir una respuesta inmunitaria suficiente para disminuir la posibilidad de una infección posterior y/o reducir los síntomas asociados con una infección de este tipo. El polinucleótido de estas vacunas puede combinarse con interleucinas, interferón, citocinas y adyuvantes tales como toxina colérica, alumbre, adyuvante de Freund, etc. Se conocen un gran número de compuestos adyuvantes; los Institutos Nacionales de la Salud han preparado un compendio útil de muchos de estos compuestos. Véanse, por ejemplo, Allison Dev. Biol. Stand. 92:3-11, 1998; Unkeless et al., Annu. Rev. Immunol. 6:251-281, 1998; y Phillips et al., Vaccine 10:151-158, 1992.
Las proteínas o los péptidos antigénicos codificados por el polinucleótido pueden derivarse de organismos bacterianos tales como Streptococccus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus, Streptococcus pyrogenes, Corynebacterium diphtheriae, Listeria monocytogenes, Bacillus anthracis, Clostridium tetani, Clostridium botulinum, Clostridium perfringens, Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae, Streptococcus mutans, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella typhi, Haemophilus parainfluenzae, Bordetella pertussis, Francisella tularensis, Yersinia pestis, Vibrio cholerae, Legionella pneumophila, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium leprae, Treponema pallidum, Leptospirosis interrogans, Borrelia burgdorferi, Camphylobacter jejuni, y similares; de virus tales como viruela, gripe A y B, virus respiratorio sincicial, paragripal, sarampión, VIH, varicela-zóster, herpes simple 1 y 2, citomegalovirus, virus de Epstein-Barr, rotavirus, rinovirus, adenovirus, virus del papiloma, virus de la poliomielitis, paperas, rabia, rubéola, virus de Coxsackie, encefalitis equina, encefalitis japonesa, fiebre amarilla, fiebre del Valle del Rift, virus de la hepatitis A, B, C, D y E, y similares; y de organismos fúngicos, protozoarios y parasitarios tales como Cryptococcus neoformans, Histoplasma capsulatum, Candida albicans, Candida tropicalis, Nocardia asteroides, Rickettsia ricketsii, Rickettsia typhi, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydial psittaci, Chlamydial trachomatis, Plasmodium falciparum, Trypanosoma brucei, Entamoeba histolytica, Toxoplasma gondii, Trichomonas vaginalis, Schistosoma mansoni, y similares.
Partículas
La presente invención también contempla APPL útiles como dispositivo de administración. Los APPL tienen varias propiedades que los hacen particularmente adecuados para la administración, incluyendo: 1) la capacidad de un APPL de complejar y “proteger” a los agentes lábiles; 2) la capacidad de tamponar el pH en el endosoma; 3) la capacidad de actuar como una “esponja de protones” y provocar la endosomólisis; y 4) la capacidad de neutralizar la carga de los agentes cargados negativamente.
En determinadas realizaciones, se usa un APPL para formar partículas que contienen el agente que va a administrarse. Un APPL puede usarse para encapsular agentes, incluyendo, pero sin limitarse a, moléculas orgánicas (por ejemplo, colesterol, fármacos), moléculas inorgánicas, ácidos nucleicos, proteínas, péptidos, polinucleótidos, agentes de direccionamiento, moléculas orgánicas o inorgánicas marcadas isotópicamente, vacunas, agentes inmunológicos, etc. Otros agentes a modo de ejemplo se describen con mayor detalle en el presente documento. Estas partículas pueden incluir otros materiales tales como polímeros (por ejemplo, polímeros sintéticos (por ejemplo, PEG, PLGA), polímeros naturales (por ejemplo, fosfolípidos)). En determinadas realizaciones, el APPL se mezcla con uno o más agentes (por ejemplo, colesterol) y/o uno o más materiales (por ejemplo, polímeros).
En determinadas realizaciones, el diámetro de las partículas oscila desde 1 micrómetro hasta 1.000 micrómetros. En determinadas realizaciones, el diámetro de las partículas oscila desde 1 micrómetro hasta 100 micrómetros. En determinadas realizaciones, el diámetro de las partículas oscila desde 1 micrómetro hasta 10 micrómetros. En determinadas realizaciones, el diámetro de las partículas oscila desde 10 micrómetros hasta 100 micrómetros. En determinadas realizaciones, el diámetro de las partículas oscila desde 100 micrómetros hasta 1.000 micrómetros. En determinadas realizaciones, las partículas oscilan desde 1-5 micrómetros. En determinadas realizaciones, el diámetro de las partículas oscila desde 1 nm hasta 1.000 nm. En determinadas realizaciones, el diámetro de las partículas oscila desde 1 nm hasta 100 nm. En determinadas realizaciones, el diámetro de las partículas oscila desde 1 nm hasta 10 nm. En determinadas realizaciones, el diámetro de las partículas oscila desde 10 nm hasta 100 nm. En determinadas realizaciones, el diámetro de las partículas oscila desde 100 nm hasta 1.000 nm. En determinadas realizaciones, las partículas oscilan desde 1-5 nm. En determinadas realizaciones, el diámetro de las partículas oscila desde 1 pm hasta 1.000 pm. En determinadas realizaciones, el diámetro de las partículas oscila desde 1 pm hasta 100 pm. En determinadas realizaciones, el diámetro de las partículas oscila desde 1 pm hasta 10 pm. En determinadas realizaciones, el diámetro de las partículas oscila desde 10 pm hasta 100 pm. En determinadas realizaciones, el diámetro de las partículas oscila desde 100 pm hasta 1.000 pm. En determinadas realizaciones, las partículas oscilan desde 1-5 pm.
Las partículas pueden prepararse usando cualquier método conocido en esta técnica. Estos incluyen, pero no se limitan a, secado por pulverización, evaporación de disolventes de emulsión simple y doble, extracción con disolventes, separación de fases, coacervación simple y compleja y otros métodos bien conocidos por los expertos en la técnica. En determinadas realizaciones, los métodos de preparación de las partículas son el procedimiento de emulsión doble y el secado por pulverización. Las condiciones usadas en la preparación de las partículas pueden modificarse para obtener partículas de un tamaño o una propiedad deseados (por ejemplo, hidrofobia, hidrofilia, morfología externa, “pegajosidad”, forma, etc.). El método de preparación de la partícula y las condiciones (por ejemplo, el disolvente, la temperatura, la concentración, la velocidad de flujo de aire, etc.) usadas también pueden depender del agente que está encapsulándose y/o de la composición de la matriz.
En la bibliografía se describen métodos desarrollados para preparar partículas para la administración de agentes encapsulados. Véanse, por ejemplo, Doubrow, M., Ed., “Microcapsules and Nanoparticles in Medicine and Pharmacy”, CRC Press, Boca Raton, 1992; Mathiowitz y Langer, J. Controlled Release 5:13-22, 1987; Mathiowitz et al., Reactive Polymers 6:275-283, 1987; Mathiowitz et al., J. Appl. Polymer Sci. 35:755-774, 1988.
Si las partículas preparadas mediante cualquiera de los métodos anteriores tienen un intervalo de tamaño fuera del intervalo deseado, las partículas pueden dimensionarse, por ejemplo, usando un tamiz. La partícula también puede estar recubierta. En determinadas realizaciones, las partículas se recubren con un agente de direccionamiento. En otras realizaciones, las partículas se recubren para conseguir propiedades superficiales deseables (por ejemplo, una carga particular).
Micelas y liposomas
La presente invención contempla además el uso de APPL en la preparación de micelas o liposomas. Cualquier agente puede incluirse además en una micela o un liposoma. Las micelas y los liposomas son particularmente útiles para la administración de agentes hidrófobos, tales como moléculas pequeñas hidrófobas. Cuando la micela o el liposoma están complejados con (por ejemplo, encapsula o cubre) un polinucleótido, también se denomina “lipoplejo”. En la técnica se conocen muchas técnicas para preparar micelas y liposomas, y puede usarse cualquiera de estos métodos con un APPL para preparar micelas y liposomas.
En determinadas realizaciones, los liposomas se forman por ensamblaje espontáneo. En otras realizaciones, los liposomas se forman cuando se hidratan películas lipídicas delgadas o tortas lipídicas y las pilas de bicapas cristalinas lipídicas se vuelven fluidas y se hinchan. Las láminas lipídicas hidratadas se desprenden durante la agitación y se autocierran para formar grandes vesículas multilaminares (LMV). Esto impide la interacción del agua con el núcleo hidrocarbonado de las bicapas en los bordes. Una vez formadas estas partículas, puede modificarse su tamaño mediante la aportación de energía sónica (sonicación) o mecánica (extrusión). Véanse, por ejemplo, Walde, P. “Preparation of Vesicles (Liposomes)” En Encylopedia of Nanoscience and Nanotechnology; Nalwa, H. S. Ed. American Scientific Publishers: Los Ángeles, 2004; vol. 9, págs. 43-79; Szoka et al., “Comparative Properties and Methods of Preparation of Lipid Vesicles (Liposomes)” Ann. Rev. Biophys. Bioeng. 9:467-508, 1980. La preparación de los liposomas implica la preparación del APPL para su hidratación, la hidratación del APPL con agitación y el dimensionamiento de las vesículas para conseguir una distribución homogénea de los liposomas. Los APPL se disuelven en primer lugar en un disolvente orgánico para garantizar una mezcla homogénea del APPL. A continuación, se elimina el disolvente para formar una película derivada del polímero. Esta película derivada del polímero se seca a fondo para eliminar el disolvente orgánico residual colocando el vial o matraz en una bomba de vacío durante la noche. La hidratación de la película derivada del polímero se consigue añadiendo un medio acuoso y agitando la mezcla. La perturbación de las suspensiones de LMV mediante energía sónica produce normalmente pequeñas vesículas unilaminares (SUV) con diámetros en el intervalo de 15-50 nm. La extrusión de lípidos es una técnica en la que una suspensión de lípidos/polímeros es forzada a través de un filtro de policarbonato con un tamaño de poro definido para producir partículas con un diámetro cercano al tamaño de poro del filtro usado. La extrusión a través de filtros con poros de 100 nm produce normalmente vesículas unilaminares derivadas de polímeros (LUV) de gran tamaño con un diámetro medio de 120-140 nm. En determinadas realizaciones, la cantidad de APPL en el liposoma oscila desde el 30-80% en moles, en determinadas realizaciones el 40-70% en moles y en determinadas realizaciones el 60-70% en moles. En determinadas realizaciones, el APPL empleado se compleja además con un agente, tal como ADN y ARN. En tales realizaciones, la aplicación del liposoma es la administración de polinucleótidos.
Los siguientes artículos científicos describieron otros métodos para preparar liposomas y micelas: Narang et al., “Cationic Lipids with Increased DNA Binding Affinity for Nonviral Gene Transfer in Dividing and Nondividing Cells” Bioconjugate Chem. 16:156-68, 2005; Hofland et al., “Formation of stable cationic lipid/DNA complexes for gene transfer” Proc. Acad. Sci. USA 93:7305-7309, julio de 1996; Byk et al., “Synthesis, Activity, and Structure-Activity Relationship Studies of Novel Cationic Lipids for DnA Transfer” J. Med. Chem. 41(2):224-235, 1998; Wu et al., “Cationic Lipid Polymerization as a Novel Approach for Constructing New DNA Delivery Agents” Bioconjugate Chem. 12:251-57, 2001; Lukyanov et al., “Micelles from lipid derivatives of water-soluble polymers as delivery systems for poorly soluble drugs” Advanced Drug Delivery Reviews 56:1273-1289, 2004; Tranchant et al., “Physicochemical optimisation of plasmid delivery by cationic lipids” J. Gene Med. 6:S24-S35, 2004; van Balen et al., “Liposome/Water Lipophilicity: Methods, Information Content, and Pharmaceutical Applications” Medicinal Research Rev. 24(3):299-324, 2004.
Métodos de tratamiento
Se estima que más de 10.000 enfermedades humanas están provocadas por trastornos genéticos, que son anomalías en genes o cromosomas. Véase, por ejemplo, McClellan, J. y M.C. King, Genetic heterogeneity in human disease. Cell. 141(2): págs. 210-7; Leachman, S.A., et al., Therapeutic siRNAs for dominant genetic skin disorders including pachyonychia congenita. J Dermatol Sci, 2008. 51(3): págs. 151-7. Muchas de estas enfermedades son mortales, tales como el cáncer, la hipercolesterolemia grave y la polineuropatía amiloidótica hereditaria. Véase, por ejemplo, Frank-Kamenetsky, M., et al., Therapeutic RNAi targeting PCSK9 acutely lowers plasma cholesterol in rodents and LDL cholesterol in nonhuman primates. Proc Natl Acad Sci U S A, 2008. 105(33): págs. 11915-20; Coelho, T., Familial amyloid polineuropathy: new developments in genetics and treatment. Curr Opin Neurol, 1996. 9(5): págs. 355-9. Desde el descubrimiento del silenciamiento de la expresión génica a través de interferencia por ARN (iARN) por Fire y Mello (Fire, A., et al., Potent and specific genetic interference by double-stranded RNA in Caenorhabditis elegans. Nature, 1998. 391(6669): págs. 806-11), ha habido un gran esfuerzo hacia el desarrollo de aplicaciones terapéuticas de iARN en humanos. Véase, por ejemplo, Davis, M.E., The first targeted delivery of siRNA in humans via a selfassembling, cyclodextrin polymer-based nanoparticle: from concept to clinic. Mol Pharm, 2009. 6(3): págs. 659-68; Whitehead, K.A., R. Langer, y D.G. Anderson, Knocking down barriers: advances in siRNA delivery. Nat. Rev. Drug Discovery, 2009. 8(2): págs. 129-138; Tan, S.J., et al., Engineering Nanocarriers for siRNA Delivery. Small. 7(7): págs.
841-56; Castanotto, D. y J.J. Rossi, The promises and pitfalls of RNA-interference-based therapeutics. Nature, 2009.
457(7228): págs. 426-33; Chen, Y. y L. Huang, Tumor-targeted delivery of siRNA by non-viral vector: safe and effective cancer therapy. Expert Opin Drug Deliv, 2008. 5(12): págs. 1301-11; Weinstein, S. y D. Peer, RNAi nanomedicines: challenges and opportunities within the immune system. Nanotechnology. 21(23): págs. 232001; Fenske, D.B. y P.R. Cullis, Liposomal nanomedicines. Expert Opin Drug Deliv, 2008. 5(1): págs. 25-44; y Thiel, K.W. y P.H. Giangrande, Therapeutic applications of DNA and RNA aptamers. Oligonucleotides, 2009. 19(3): págs. 209-22. En la actualidad, existen más de 20 ensayos clínicos en curso o completados que implican productos terapéuticos de ARNip, que han mostrado resultados prometedores para el tratamiento de diversas enfermedades. Véase, por ejemplo, Burnett, J.C., J.J. Rossi y K. Tiemann, Current progress of siRNA/shRNA therapeutics in trials. Biotechnol J. 6(9): págs. 1130-46. Sin embargo, la administración eficiente y segura de ARNip todavía constituye un desafío clave en el desarrollo de productos terapéuticos de ARNip. Véase, por ejemplo, Juliano, R., et al., Biological barriers to therapy with antisense and siRNA oligonucleotides. Mol Pharm, 2009. 6(3): págs. 686-95.
Por tanto, en otro aspecto, se proporcionan métodos de uso de APPL, por ejemplo, para su uso en un método para el tratamiento de una enfermedad, un trastorno o un estado que padece un sujeto. Se contempla que los APPL serán útiles en el tratamiento de una variedad de enfermedades, trastornos o estados, especialmente un sistema para la administración de agentes útiles en el tratamiento de esa enfermedad, ese trastorno o ese estado particular. “Enfermedad”, “trastorno” y “estado” se usan de manera intercambiable en el presente documento. En determinadas realizaciones, la enfermedad, el trastorno o el estado que padece un sujeto está provocado por una anomalía en un gen o cromosoma del sujeto.
Por ejemplo, en una realización, se proporciona una composición que comprende un APPL, o una sal del mismo, para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad, un trastorno o un estado que padece un sujeto, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de una composición que comprende un APPl , o una sal del mismo. Las enfermedades, los trastornos o los estados a modo de ejemplo contemplados incluyen, pero no se limitan a, trastornos proliferativos, trastornos inflamatorios, trastornos autoinmunitarios, estados dolorosos, hepatopatías y neuropatías amiloides.
Tal como se usa en el presente documento, un “principio activo” es cualquier agente que provoca la respuesta biológica deseada. Por ejemplo, el APPL puede ser el principio activo en la composición. Otros agentes, por ejemplo, agentes terapéuticos, tal como se describe en el presente documento, también pueden clasificarse como principio activo. En determinadas realizaciones, la composición comprende además, aparte del APPL, un agente terapéutico útil en el tratamiento de la enfermedad, el trastorno o el estado. En determinadas realizaciones, el APPL encapsula al otro agente (terapéutico). En determinadas realizaciones, el APPL y el otro agente (terapéutico) forman una partícula (por ejemplo, una nanopartícula, una micropartícula, una micela, un liposoma, un lipoplejo).
En determinadas realizaciones, el estado es un trastorno proliferativo y, en determinadas realizaciones, la composición incluye además un agente antineoplásico. Las enfermedades proliferativas a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, tumores, neoplasias benignas, neoplasias premalignas (carcinoma in situ) y neoplasias malignas (cánceres).
Los cánceres a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, neuroma acústico, adenocarcinoma, cáncer de glándula suprarrenal, cáncer de ano, angiosarcoma (por ejemplo, linfangiosarcoma, linfangioendoteliosarcoma, hemangiosarcoma), cáncer de apéndice, gammapatía monoclonal benigna, cáncer biliar (por ejemplo, colangiocarcinoma), cáncer de vejiga, cáncer de mama (por ejemplo, adenocarcinoma de mama, carcinoma papilar de mama, cáncer de mama, carcinoma medular de mama), cáncer de cerebro (por ejemplo, meningioma; glioma, por ejemplo, astrocitoma, oligodendroglioma; meduloblastoma), cáncer de bronquios, tumor carcinoide, cáncer de cuello uterino (por ejemplo, adenocarcinoma de cuello uterino), coriocarcinoma, cordoma, craneofaringioma, cáncer colorrectal (por ejemplo, cáncer de colon, cáncer de recto, adenocarcinoma colorrectal), carcinoma epitelial, ependimoma, endoteliosarcoma (por ejemplo, sarcoma de Kaposi, sarcoma hemorrágico idiopático múltiple), cáncer de endometrio (por ejemplo, cáncer de útero, sarcoma de útero), cáncer de esófago (por ejemplo, adenocarcinoma de esófago, adenocarcinoma de Barrett), sarcoma de Ewing, cáncer ocular (por ejemplo, melanoma intraocular, retinoblastoma), hipereosinofilia hereditaria, cáncer de vesícula biliar, cáncer gástrico (por ejemplo, adenocarcinoma de estómago), tumor del estroma gastrointestinal (GIST), cáncer de cabeza y cuello (por ejemplo, carcinoma epidermoide de cabeza y cuello, cáncer oral (por ejemplo, carcinoma epidermoide oral (OSCC), cáncer de garganta (por ejemplo, cáncer de laringe, cáncer de faringe, cáncer de nasofaringe, cáncer de orofaringe)), cánceres hematopoyéticos (por ejemplo, leucemia tal como leucemia linfocítica aguda (LLA) (por ejemplo, LLA de células B, LLA de células T), leucemia mielocítica aguda (LMA) (por ejemplo, LMA de células B, LMA de células T), leucemia mielocítica crónica (LMC) (por ejemplo, LMC de células B, l Mc de células T) y leucemia linfocítica crónica (LLC) (por ejemplo, LLC de células B, LLC de células T); linfoma tal como linfoma de Hodgkin (LH) (por ejemplo, LH de células B, l H de células T) y linfoma no Hodgkin (LNH) (por ejemplo, LNH de células B tal como linfoma difuso de células grandes (DLCL) (por ejemplo, linfoma difuso de células B grandes (DLBCL)), linfoma folicular, leucemia linfocítica crónica/linfoma linfocítico pequeño (LLC/LLP), linfoma de células del manto (LCM), linfomas de células B de la zona marginal (por ejemplo, linfomas de tejido linfoide asociado a la mucosa (MALT), linfoma ganglionar de células B de la zona marginal, linfoma esplénico de células B de la zona marginal), linfoma mediastinal primario de células B, linfoma de Burkitt, linfoma linfoplasmocítico (es decir, “macroglobulinemia de Waldenstrom”), tricoleucemia (HCL), linfoma inmunoblástico de células grandes, linfoma linfoblástico de células B precursoras y linfoma primario del sistema nervioso central (SNC); y LNH de células T tal como leucemia/linfoma linfoblástico de células T precursoras, linfoma periférico de células T (PTCL) (por ejemplo, linfoma cutáneo de células T (CTCL) (por ejemplo, micosis fungiode, síndrome de Sezary), linfoma angioinmunoblástico de células T, linfoma extraganglionar de linfocitos citolíticos naturales, linfoma de tipo enteropatía de células T, linfoma similar a paniculitis subcutánea de células T, linfoma anaplásico de células grandes); una mezcla de una o más leucemias/linfomas tal como se describió anteriormente; y mieloma múltiple (MM)), enfermedad de las cadenas pesadas (por ejemplo, enfermedad de cadenas alfa, enfermedad de cadenas gamma, enfermedad de cadenas mu), hemangioblastoma, tumores miofibroblásticos inflamatorios, amiloidosis inmunocítica, cáncer de riñón (por ejemplo, nefroblastoma también conocido como tumor de Wilms, carcinoma de células renales), cáncer de hígado (por ejemplo, cáncer hepatocelular (CHC), hepatoma maligno), cáncer de pulmón (por ejemplo, carcinoma broncogénico, cáncer microcítico de pulmón (SCLC), cáncer no microcítico de pulmón (NSCLC), adenocarcinoma de pulmón), leiomiosarcoma (LMS), mastocitosis (por ejemplo, mastocitosis sistémica), síndrome mielodisplásico (MDS), mesotelioma, trastorno mieloproliferativo (MPD) (por ejemplo, policitemia vera (PV), trombocitosis esencial (ET), metaplasia mieloide agnogénica (AMM) también conocida como mielofibrosis (MF), mielofibrosis idiopática crónica, leucemia mielocítica crónica (LMC), leucemia neutrofílica crónica (LNC), síndrome hipereosinofílico (HES)), neuroblastoma, neurofibroma (por ejemplo, neurofibromatosis (NF) tipo 1 o tipo 2, schwannomatosis), cáncer neuroendocrino (por ejemplo, tumor neuroendocrino gastroenteropancreático (GEP-NET), tumor carcinoide), osteosarcoma, cáncer de ovario (por ejemplo, cistadenocarcinoma, carcinoma embrionario de ovario, adenocarcinoma de ovario), adenocarcinoma papilar, cáncer de páncreas (por ejemplo, adenocarcinoma de páncreas, neoplasia mucinosa papilar intraductal (IPMN), tumores de células de los islotes), cáncer de pene (por ejemplo, enfermedad de Paget del pene y del escroto), pinealoma, tumor neuroectodérmico primitivo (PNT), cáncer de próstata (por ejemplo, adenocarcinoma de próstata), cáncer de recto, rabdomiosarcoma, cáncer de glándula salival, cáncer de piel (por ejemplo, carcinoma epidermoide (SCC), queratoacantoma (KA), melanoma, carcinoma de células basales (BCC)), cáncer de intestino delgado (por ejemplo, cáncer de apéndice), sarcoma de partes blandas (por ejemplo, histiocitoma fibroso maligno (MFH), liposarcoma, tumor maligno de la vaina de nervios periféricos (MPNST), condrosarcoma, fibrosarcoma, mixosarcoma), carcinoma de glándulas sebáceas, carcinoma de glándulas sudoríparas, sinovioma, cáncer de testículo (por ejemplo, seminoma, carcinoma embrionario de testículo), cáncer de tiroides (por ejemplo, carcinoma papilar de tiroides, carcinoma papilar tiroideo (PTC), cáncer medular tiroideo), cáncer de uretra, cáncer de vagina y cáncer de vulva (por ejemplo, enfermedad de Paget de la vulva).
Los agentes antineoplásicos abarcan agentes antineoplásicos bioterapéuticos así como agentes quimioterápicos.
Los agentes antineoplásicos bioterapéuticos a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, interferones, citocinas (por ejemplo, factor de necrosis tumoral, interferón a, interferón y), vacunas, factores de crecimiento hematopoyéticos, seroterapia monoclonal, inmunoestimulantes y/o agentes inmunoduladores (por ejemplo, IL-1, 2, 4, 6 ó 12), factores de crecimiento de células inmunitarias (por ejemplo, GM-CSF) y anticuerpos (por ejemplo, HERCEPTIN (trastuzumab), T-DM1, AVASTIN (bevacizumab), ERBITUX (cetuximab), VECTIBIX (panitumumab), RITUXAN (rituximab), BEXXAR (tositumomab)).
Los agentes quimioterápicos a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, antiestrógenos (por ejemplo, tamoxifeno, raloxifeno y megestrol), agonistas de LHRH (por ejemplo, goserelina y leuprolida), antiandrógenos (por ejemplo, flutamida y bicalutamida), terapias fotodinámicas (por ejemplo, vertoporfina (BPD-MA), ftalocianina, fotosensibilizador Pc4 y demetoxi-hipocretina A (2BA-2-DMHA)), mostazas de nitrógeno (por ejemplo, ciclofosfamida, ifosfamida, trofosfamida, clorambucilo, estramustina y melfalano), nitrosoureas (por ejemplo, carmustina (BCNU) y lomustina (CCNU)), alquilsulfonatos (por ejemplo, busulfano y treosulfano), triazenos (por ejemplo, dacarbazina, temozolomida), compuestos que contienen platino (por ejemplo, cisplatino, carboplatino, oxaliplatino), alcaloides de la vinca (por ejemplo, vincristina, vinblastina, vindesina y vinorelbina), taxoides (por ejemplo, paclitaxel o un equivalente de paclitaxel tal como nanopartículas de paclitaxel unido a albúmina (ABRAXa Ne ), paclitaxel unido a ácido docosahexaenoico (DHA-paclitaxel, Taxoprexin), paclitaxel unido a poliglutamato (PG-paclitaxel, paclitaxel poliglumex, CT-2103, XYOTAX), profármaco activado por enzimas específicas de tumor (TAP) ANG1005 (Angiopep-2 unido a tres moléculas de paclitaxel), paclitaxel-EC-1 (paclitaxel unido al péptido de reconocimiento de erbB2 EC-1) y paclitaxel conjugado con glucosa, por ejemplo, 2'-paclitaxel metil 2-glucopiranosil succinato; docetaxel, taxol), epipodofilinas (por ejemplo, etopósido, fosfato de etopósido, tenipósido, topotecán, 9-aminocamptotecina, camptoirinotecán, irinotecán, crisnatol, mitomicina C), antimetabolitos, inhibidores de DHFR (por ejemplo, metotrexato, diclorometotrexato, trimetrexato, edatrexato), inhibidores de IMP deshidrogenasa (por ejemplo, ácido micofenólico, tiazofurina, ribavirina y EICAR), inhibidores de ribonucleótido reductasa (por ejemplo, hidroxiurea y deferoxamina), análogos de uracilo (por ejemplo, 5-fluorouracilo (5-FU), floxuridina, doxifluridina, ratitrexed, tegafur-uracilo, capecitabina), análogos de citosina (por ejemplo, citarabina (ara C), citosina arabinósido y fludarabina), análogos de purina (por ejemplo, mercaptopurina y tioguanina), análogos de vitamina D3 (por ejemplo, EB 1089, CB 1093 y KH 1060), inhibidores de la isoprenilación (por ejemplo, lovastatina), neurotoxinas dopaminérgicas (por ejemplo, ion de 1 -metil-4-fenilpiridinio), inhibidores del ciclo celular (por ejemplo, estaurosporina), actinomicina (por ejemplo, actinomicina D, dactinomicina), bleomicina (por ejemplo, bleomicina A2, bleomicina B2, peplomicina), antraciclina (por ejemplo, daunorrubicina, doxorrubicina, doxorrubicina liposómica pegilada, idarrubicina, epirrubicina, pirarrubicina, zorrubicina, mitoxantrona), inhibidores de MDR (por ejemplo, verapamil), inhibidores de ATPasa de Ca2+ (por ejemplo, tapsigargina), imatinib, talidomida, lenalidomida, inhibidores de tirosina cinasa (por ejemplo, axitinib (AG013736), bosutinib (SKI-606), cediranib (RECENTIN™, AZD2171), dasatinib (SPRYCEL®, BMS-354825), erlotinib (TARCEVA®), gefitinib (IRESSA®), imatinib (Gleevec®, CGP57148B, STI-571), lapatinib (TYKERB®, TYVERB®), lestaurtinib (CEP-701), neratinib (HKI-272), nilotinib (TASIGNA®), semaxanib (semaxinib, SU5416), sunitinib (SUTENT®, SU11248), toceranib (PALLADIA®), vandetanib (ZACTIMA®, ZD6474), vatalanib (PTK787, PTK/ZK), trastuzumab (HERCEPTIN®), bevacizumab (AVASTIN®), rituximab (RITUXAN®), cetuximab (ERBITUX®), panitumumab (VECTIBIX®), ranibizumab (Lucentis®), nilotinib (TASIGNA®), sorafenib (n Ex AVAR®), everólimus (Af INITOR®), alemtuzumab (Ca MPATH®), gemtuzumab ozogamicina (MILOTARG®), temsirólimus (TORISEL®), ENMD-2076, PCI-32765, AC220, dovitinib lactato (TKI258, CHIR-258), BIBW 2992 (TOVOK™), SGX523, PF-04217903, PF-02341066, PF-299804, BMS-777607, ABT-869, MP470, BIBF 1120 (VARGATEF®), AP24534, JNJ-26483327, MGCD265, DCC-2036, BMS-690154, CEP-11981, tivozanib (AV-951), OSI-930, MM-121, XL-184, XL-647 y/o XL228), inhibidores del proteasoma (por ejemplo, bortezomib (VELCADE)), inhibidores de mTOR (por ejemplo, rapamicina, temsirólimus (CCI-779), everólimus (RAD-001), ridaforolimús, AP23573 (Ariad), AZD8055 (AstraZeneca), BEZ235 (Novartis), BGT226 (Novartis), XL765 (Sanofi Aventis), PF-4691502 (Pfizer), GDC0980 (Genetech), SF1126 (Semafoe) y OSI-027 (OSI)), oblimersén, gemcitabina, carminomicina, leucovorina, pemetrexed, ciclofosfamida, dacarbazina, procarbizina, prednisolona, dexametasona, camptotecina, plicamicina, asparaginasa, aminopterina, metopterina, porfiromicina, melfalano, leurosidina, leurosina, clorambucilo, trabectedina, procarbazina, discodermolida, carminomicina, aminopterina y hexametilmelamina.
En determinadas realizaciones, el estado es un trastorno inflamatorio y, en determinadas realizaciones, la composición incluye además un agente antiinflamatorio. El término “trastorno inflamatorio” se refiere a aquellas enfermedades, a aquellos trastornos o a aquellos estados que se caracterizan por signos de dolor (dolor, a partir de la generación de sustancias nocivas y la estimulación de nervios), calor (calor, a partir de la vasodilatación), eritema (rubor, a partir de la vasodilatación y del flujo sanguíneo aumentado), hinchazón (tumor, a partir del flujo de entrada en exceso o flujo de salida restringido de fluido) y/o pérdida de función (functio laesa, que puede ser parcial o completa, temporal o permanente). La inflamación adopta muchas formas e incluye, pero no se limita a, inflamación aguda, adhesiva, atrófica, catarral, crónica, cirrótica, difusa, diseminada, exudativa, fibrinosa, fibrosante, focal, granulomatosa, hiperplásica, hipertrófica, intersticial, metastásica, necrótica, obliterante, parenquimatosa, plástica, productiva, proliferante, pseudomembranosa, purulenta, esclerosante, seroplástica, serosa, sencilla, específica, subaguda, supurativa, tóxica, traumática y/o ulcerosa.
Los trastornos inflamatorios a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, inflamación asociada con acné, anemia (por ejemplo, anemia aplásica, anemia autoinmunitaria hemolítica), asma, arteritis (por ejemplo, poliarteritis, arteritis temporal, periarteritis nudosa, arteritis de Takayasu), artritis (por ejemplo, artritis cristalina, artrosis, artritis psoriásica, artritis gotosa, artritis reactiva, artritis reumatoide y artritis de Reiter), espondilitis anquilosante, amilosis, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedades autoinmunitarias, alergias o reacciones alérgicas, ateroesclerosis, bronquitis, bursitis, prostatitis crónica, conjuntivitis, enfermedad de Chagas, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, dermatomiositis, diverticulitis, diabetes (por ejemplo, diabetes mellitus de tipo 1, diabetes mellitus de tipo 2), un estado cutáneo (por ejemplo, psoriasis, eccema, quemaduras, dermatitis, prurito (picazón)), endometriosis, síndrome de Guillain-Barré, infección, cardiopatía isquémica, enfermedad de Kawasaki, glomerulonefritis, gingivitis, hipersensibilidad, cefaleas (por ejemplo, cefaleas por migraña, cefaleas por tensión), íleo (por ejemplo, íleo posoperatorio e íleo durante septicemia), púrpura trombocitopénica idiopática, cistitis intersticial (síndrome de vejiga dolorosa), trastorno gastrointestinal (por ejemplo, seleccionado de úlceras pépticas, enteritis regional, diverticulitis, hemorragia gastrointestinal, trastornos gastrointestinales eosinofílicos (por ejemplo, esofagitis eosinofílica, gastritis eosinofílica, gastroenteritis eosinofílica, colitis eosinofílica), gastritis, diarrea, enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE), enfermedad intestinal inflamatoria (EII) (por ejemplo, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, colitis colágena, colitis linfocítica, colitis isquémica, colitis por desviación, síndrome de Behcet, colitis indeterminada) y síndrome del intestino irritable (SII)), lupus, esclerosis múltiple, morfea, miastenia grave, isquemia miocárdica, síndrome nefrótico, pénfigo vulgar, anemia perniciosa, úlceras pépticas, polimiositis, cirrosis biliar primaria, neuroinflamación asociada con trastornos cerebrales (por ejemplo, enfermedad de Parkinson, enfermedad Huntington y enfermedad de Alzheimer), prostatitis, inflamación crónica asociada con lesión por radiación craneal, enfermedad inflamatoria pélvica, lesión por reperfusión, enteritis regional, fiebre reumática, lupus eritematoso sistémico, esclerodermia, escierodoma, sarcoidosis, espondiloartropatías, síndrome de Sjogren, tiroiditis, rechazo de trasplante, tendinitis, traumatismo o lesión (por ejemplo, congelación, irritantes químicos, toxinas, cicatrización, quemaduras, lesión física), vasculitis, vitíligo y granulomatosis de Wegener.
En determinadas realizaciones, el trastorno inflamatorio es inflamación asociada con un trastorno proliferativo, por ejemplo, inflamación asociada con cáncer.
En determinadas realizaciones, el estado es un trastorno autoinmunitario y, en determinadas realizaciones, la composición incluye además un agente inmunomodulador. Los trastornos autoinmunitarios a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, artritis (incluyendo artritis reumatoide, espondiloartropatías, artritis gotosa, enfermedades articulares degenerativas tales como artrosis, lupus eritematoso sistémico, síndrome de Sjogren, espondilitis anquilosante, espondilitis indiferenciada, enfermedad de Behcet, anemias autoinmunitarias hemolíticas, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica, amilosis, artritis aguda por hombro doloroso, psoriásica y juvenil), asma, ateroesclerosis, osteoporosis, bronquitis, tendinitis, bursitis, estado cutáneo (por ejemplo, psoriasis, eccema, quemaduras, dermatitis, prurito (picazón)), enuresis, enfermedad eosinofílica, trastorno gastrointestinal (por ejemplo, seleccionado de úlceras pépticas, enteritis regional, diverticulitis, hemorragia gastrointestinal, trastornos gastrointestinales eosinofílicos (por ejemplo, esofagitis eosinofílica, gastritis eosinofílica, gastroenteritis eosinofílica, colitis eosinofílica), gastritis, diarrea, enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE), enfermedad intestinal inflamatoria (EII) (por ejemplo, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, colitis colagenosa, colitis linfocítica, colitis isquémica, colitis por desviación, síndrome de Behcet, colitis indeterminada) y síndrome del intestino irritable (SII)), y trastornos mejorados por un agente gastroprocinético (por ejemplo, íleo, íleo posoperatorio e íleo durante septicemia; enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE); esofagitis eosinofílica, gastroparesia tal como gastroparesia diabética; intolerancias alimentarias y alergias alimentarias y otros trastornos intestinales funcionales, tales como dispepsia no ulcerosa (NUD) y dolor torácico no cardiaco (NCCP, incluyendo costocondritis)).
En determinadas realizaciones, el estado es un estado doloroso y, en determinadas realizaciones, la composición incluye además un agente analgésico. Un “estado doloroso” incluye, pero no se limita a, dolor neuropático (por ejemplo, dolor neuropático periférico), dolor central, dolor por desaferenciación, dolor crónico (por ejemplo, dolor nocisensible crónico y otras formas de dolor crónico tales como dolor posoperatorio, por ejemplo, dolor que surge después de cirugía de reemplazo de cadera, rodilla u otra), dolor preoperatorio, estímulo de receptores nocisensibles (dolor nocisensible), dolor agudo (por ejemplo, dolor agudo fantasma y transitorio), dolor no inflamatorio, dolor inflamatorio, dolor oncológico, dolor por herida, dolor por quemadura, dolor posoperatorio, dolor asociado con intervenciones médicas, dolor resultante de prurito, síndrome de vejiga dolorosa, dolor asociado con trastorno disfórico premenstrual y/o síndrome premenstrual, dolor asociado con síndrome de fatiga crónica, dolor asociado con parto prematuro, dolor asociado con síntomas de abstinencia de la drogodependencia, dolor articular, dolor artrítico (por ejemplo, dolor asociado con artritis cristalina, artrosis, artritis psoriásica, artritis gotosa, artritis reactiva, artritis reumatoide o artritis de Reiter), dolor lumbosacro, dolor musculoesquelético, cefalea, migraña, dolor muscular, lumbalgia, dolor de cuello, dolor de muelas, dolor dental/maxilofacial, dolor visceral, y similares. Uno o más de los estados dolorosos contemplados en el presente documento pueden comprender mezclas de los diversos tipos de dolor proporcionados anteriormente y en el presente documento (por ejemplo, dolor nocisensible, dolor inflamatorio, dolor neuropático, etc.). En algunas realizaciones, puede dominar un dolor particular. En otras realizaciones, el estado doloroso comprende dos o más tipos de dolores sin que uno domine. Un médico experto puede determinar la dosificación para lograr una cantidad terapéuticamente eficaz para un sujeto particular basándose en el estado doloroso.
En determinadas realizaciones, el estado doloroso es dolor inflamatorio. En determinadas realizaciones, el estado doloroso (por ejemplo, dolor inflamatorio) está asociado con un trastorno inflamatorio y/o un trastorno autoinmunitario.
En determinadas realizaciones, el estado es una hepatopatía y, en determinadas realizaciones, la composición incluye además un agente útil para el tratamiento de una hepatopatía. Las hepatopatías a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, lesión hepática inducida por fármacos (por ejemplo, lesión hepática inducida por paracetamol), hepatitis (por ejemplo, hepatitis crónica, hepatitis viral, hepatitis alcohólica, hepatitis autoinmunitaria, esteatohepatitis), esteatosis hepática no alcohólica, hepatopatía alcohólica (por ejemplo, esteatosis hepática alcohólica, hepatitis alcohólica, cirrosis relacionada con el alcohol), hipercolesterolemia (por ejemplo, hipercolesterolemia grave), amiloidosis hereditaria relacionada con la transtirretina, cirrosis hepática, cáncer de hígado, cirrosis biliar primaria, colestasis, enfermedad quística del hígado y colangitis esclerosante primaria. En determinadas realizaciones, la hepatopatía está asociada con inflamación.
En determinadas realizaciones, el estado es una neuropatía amiloide hereditaria y, en determinadas realizaciones, la composición incluye además un agente útil en una neuropatía amiloide hereditaria.
Un “sujeto” para el que se contempla la administración incluye, pero no se limita a, humanos (es decir, un hombre o una mujer de cualquier grupo de edades, por ejemplo, un sujeto pediátrico (por ejemplo, un bebé, un niño, un adolescente) o un sujeto adulto (por ejemplo, joven, adulto de mediana edad o anciano)) y/u otros animales no humanos, por ejemplo, mamíferos [por ejemplo, primates (por ejemplo, macacos cangrejeros, macacos de la India); y mamíferos relevantes comercialmente tales como ratones, ratas, hámsteres, ganado bovino, cerdos, caballos, ovejas, cabras, gatos y/o perros] y aves (por ejemplo, aves relevantes comercialmente tales como gallinas, patos, ocas y/o pavos). En determinadas realizaciones, el sujeto es un animal no humano. El animal no humano puede ser un macho o una hembra y estar en cualquier fase de desarrollo. Un animal no humano puede ser un animal transgénico.
Tal como se usa en el presente documento, y a menos que se especifique lo contrario, los términos “tratar”, “que trata” y “tratamiento” contemplan una acción, que se produce mientras un sujeto padece la enfermedad, el trastorno o el estado especificado, que reduce la gravedad de la enfermedad, el trastorno o el estado o retarda o ralentiza el avance de la enfermedad, el trastorno o el estado (“tratamiento terapéutico”), y también contempla una acción que se produce antes de que un sujeto comience a padecer la enfermedad, el trastorno o el estado especificado (“tratamiento profiláctico”).
En general, la “cantidad eficaz” de un principio activo se refiere a una cantidad suficiente para provocar la respuesta biológica deseada. Tal como apreciarán los expertos habituales en esta técnica, la cantidad eficaz de un compuesto de la invención puede variar dependiendo de factores tales como el criterio de valoración biológico deseado, la farmacocinética del principio activo, la enfermedad que está tratándose, el modo de administración y la edad, la salud y el estado del sujeto. Una cantidad eficaz abarca tratamiento terapéutico y profiláctico.
Tal como se usa en el presente documento, y a menos que se especifique lo contrario, una “cantidad terapéuticamente eficaz” de un principio activo es una cantidad suficiente para proporcionar un beneficio terapéutico en el tratamiento de una enfermedad, un trastorno o un estado, o para retrasar o minimizar uno o más síntomas asociados con la enfermedad, el trastorno o el estado. Una cantidad terapéuticamente eficaz de un principio activo significa una cantidad del principio activo, solo o en combinación con otros agentes u otras terapias, que proporciona un beneficio terapéutico en el tratamiento de la enfermedad, el trastorno o el estado. El término “cantidad terapéuticamente eficaz” puede abarcar una cantidad que mejora la terapia global, reduce o evita los síntomas o las causas de la enfermedad o el estado o aumenta la eficacia terapéutica de otro agente terapéutico.
Tal como se usa en el presente documento, y a menos que se especifique lo contrario, una “cantidad profilácticamente eficaz” de un principio activo es una cantidad suficiente para prevenir una enfermedad, un trastorno o un estado, o uno o más síntomas asociados con la enfermedad, el trastorno o el estado, o prevenir su recaída. Una cantidad profilácticamente eficaz de un principio activo significa una cantidad del principio activo, solo o en combinación con otros agentes u otras terapias, que proporciona un beneficio profiláctico en la prevención de la enfermedad, el trastorno o el estado. El término “cantidad profilácticamente eficaz” puede abarcar una cantidad que mejora la profilaxis global o aumenta la eficacia profiláctica de otro agente terapéutico.
El principio activo puede administrarse en cantidades, momentos y vías que se consideran necesarios con el fin de lograr el resultado deseado. La cantidad exacta del principio activo variará de sujeto a sujeto, dependiendo de la especie, la edad y el estado general del sujeto, la gravedad de la infección, el principio activo particular, su modo de administración, su modo de actividad, y similares. El principio activo, ya sea el propio APPL o el APPL en combinación con un agente, se formula preferiblemente en una forma unitaria de dosificación para facilitar su administración y uniformidad de dosificación. Sin embargo, se entenderá que el uso diario total del principio activo lo decidirá el médico especialista dentro del alcance del juicio médico razonable. El nivel específico de dosis terapéuticamente eficaz para cualquier sujeto particular dependerá de varios factores, incluyendo el trastorno que está tratándose y la gravedad del trastorno; la actividad del principio activo empleado; la composición específica empleada; la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo y la dieta del paciente; el momento de administración, la vía de administración y la tasa de excreción del principio activo específico empleado; la duración del tratamiento; fármacos usados en combinación o coincidentes con el principio activo específico empleado; y factores similares bien conocidos en las técnicas médicas.
El principio activo puede administrarse por cualquier vía. En algunas realizaciones, el principio activo se administra a través de varias vías, incluyendo oral, intravenosa, intramuscular, intraarterial, intramedular, intratecal, subcutánea, intraventricular, transdérmica, interdérmica, rectal, intravaginal, intraperitoneal, tópica (como polvos, pomadas, cremas y/o gotas), mucosa, nasal, bucal, enteral, sublingual; mediante instilación intratraqueal, instilación bronquial y/o inhalación; y/o como pulverización oral, pulverización nasal y/o aerosol. En general, la vía de administración más apropiada dependerá de varios factores, incluyendo la naturaleza del principio activo (por ejemplo, su estabilidad en el entorno del tracto gastrointestinal), el estado del sujeto (por ejemplo, si el sujeto es capaz de tolerar la administración oral), etc.
La cantidad exacta de un principio activo requerida para lograr una cantidad terapéutica o profilácticamente eficaz variará de sujeto a sujeto, dependiendo de la especie, la edad y el estado general del sujeto, la gravedad de los efectos secundarios o del trastorno, la identidad del/de los compuesto(s) particular(es), el modo de administración, y similares. La cantidad que va a administrarse a, por ejemplo, un niño o un adolescente puede determinarla un profesional sanitario o un experto en la técnica, y puede ser menor o igual que la administrada a un adulto.
Ejemplos
Con el fin de que la invención descrita en el presente documento se entienda más completamente, se exponen los siguientes ejemplos. Debe entenderse que estos ejemplos tienen propósitos de ilustración sólo, y no deben interpretarse como limitativos de esta invención en modo alguno.
Lípidos unidos a aminoácidos, péptidos y polipéptidos (APPL) para la administración de fármacos
Para abordar los desafíos asociados con la eficiencia, especificidad y toxicidad de la administración de agentes biológicos, se desarrolló un sistema de administración de ARNip potente y selectivo con una amplia ventana terapéutica a través del diseño racional y la optimización de nuevos derivados lipídicos a base de aminoácidos.
Previamente, el presente grupo has seguido un enfoque de síntesis combinatorio para desarrollar nuevos lípidos catiónicos (lipidoides) para la administración de ARNip. Véase, por ejemplo, Akinc, A., et al., A combinatorial library of lipid-like materials for delivery of RNAi therapeutics. Nat Biotechnol, 2008. 26(5): págs. 561-9; Love Kevin, T., et al., Lipid-like materials for low-dose, in vivo gene silencing. Proc Natl Acad Sci U S A. 107(5): págs. 1864-9; Siegwart, D.J., et al., Combinatorial synthesis of chemically diverse core-shell nanoparticles for intracellular delivery. Proc Natl Acad Sci U S A. 108(32): págs. 12996-3001. Varios de estos compuestos han mostrado efectos de silenciamiento significativos in vivo. Véase, por ejemplo, Leuschner, F., et al., Therapeutic siRNA silencing in inflammatory monocytes in mice. Nat Biotechnol. 29(11): págs. 1005-10. Estudios anteriores han identificado características químicas y estructurales clave y métodos de formulación para el desarrollo de nuevos materiales. Véase, por ejemplo, Akinc, A., et al., Development of lipidoid-siRNA formulations for systemic delivery to the liver. Mol Ther, 2009. 17(5): págs. 872­ 9; Akinc, A., et al., Targeted delivery of RNAi therapeutics with endogenous and exogenous ligand-based mechanisms. Mol Ther. 18(7): págs. 1357-64; Semple, S.C., et al., Rational design of cationic lipids for siRNA delivery. Nat Biotechnol. 28(2): págs. 172-6. Por ejemplo, los compuestos activos poseen una longitud de cola de 12 o más carbonos y múltiples colas. Véase, por ejemplo, Love Kevin, T., et al., Lipid-like materials for low-dose, in vivo gene silencing. Proc Natl Acad Sci U S A. 107(5): págs. 1864-9. Con el fin de mejorar la eficacia, la selectividad hacia tipos de células y tejidos y la tolerabilidad, es necesario diseñar e investigar nuevos armazones químicos.
Los aminoácidos son elementos estructurales naturales de péptidos y proteínas en la naturaleza. Los derivados de aminoácidos pueden metabolizarse por el cuerpo humano; por tanto, es probable que estos materiales se toleren bien y sean seguros como productos terapéuticos. Además, los péptidos desempeñan papeles significativos en el transporte a la membrana, las rutas de transmigración y señalización de células endógenas y ofrecen un gran potencial en el aprovechamiento de tales interacciones para mejorar la eficiencia de administración de los sistemas cuando incorporan restos peptídicos. Debido a sus funciones fisiológicas significativas y a su seguridad en humanos, los materiales a base de aminoácidos, tales como insulina y trastuzumab, se han aplicado ampliamente como complementos y medicamentos terapéuticos en la práctica clínica para diversas enfermedades. Algunos estudios han mostrado que es factible aplicar derivados de aminoácidos para la administración génica o administración de ARNip. Véase, por ejemplo, Prata, C.A., et al., Lipophilic peptides for gene delivery. Bioconjug Chem, 2008. 19(2): págs. 418­ 20; Adami, R.C., et al., An amino acid-based amphoteric liposomal delivery system for systemic administration of siRNA. Mol Ther. 19(6): págs. 1141-51; Margus, H., K. Padari y M. Pooga, Cell-penetrating peptides as versatile vehicles for oligonucleotide delivery. Mol Ther. 20(3): págs. 525-33. Combinando las ventajas tanto de las propiedades naturales de los aminoácidos como de las características estructurales de los lipidoides, se aplicó una estrategia de optimización estructural a través de un procedimiento de selección iterativo y se diseñó de manera racional una serie de derivados lipídicos a base de aminoácidos. Se notifica el diseño, la síntesis y la evaluación biológica de esta nueva serie de derivados lipídicos a base de aminoácidos. Esta estrategia eficiente y racional dio lugar a un material de partida, cKK-E12. Se investigó sistemáticamente su eficiencia de administración, la selectividad hacia tipos de células y tejidos, la tolerabilidad y el mecanismo de acción. Los resultados actuales demuestran que este sistema de administración es una nueva plataforma para la administración eficiente, selectiva y segura de ARNip, que muestra un gran potencial para el tratamiento de diversas enfermedades.
Métodos generales
Método 1. Preparación de compuestos de fórmula (III). Conjugación con la fórmula (i).
Se irradió una mezcla de aminoácidos, péptidos o polipéptidos y el reactivo de conjugación (un epóxido, un tiirano o una aziridina) (una razón de 1,5:1 a 3:1 de reactivo de conjugación con respecto a amina) en EtOH en el horno de microondas a 150°C durante 5 h. Se purificó la mezcla de reacción mediante cromatografía ultrarrápida en columna. Si los aminoácidos, péptidos o polipéptidos estaban en forma de sal, se añadió trietilamina a la disolución y se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente antes de la irradiación.
Esquema B.
Figure imgf000053_0001
Esquema C.
Figure imgf000053_0002
Esquema D.
Figure imgf000053_0003
Método 2. Preparación de compuestos de fórmula (111). Conjugación con la fórmula (ii).
Se calentó una mezcla de aminoácidos, péptidos o polipéptidos y reactivo de conjugación (acrilato o acrilamida) (una razón de 1,5:1 a 3:1 de acrilatos o reactivo de conjugación con respecto a amina) en etanol (EtOH), isopropanol (iPrOH) o acetonitrilo hasta 90°C y se agitó durante de 2 horas a 2 días. Se concentró la disolución de reacción con gel de sílice y se purificó con cromatografía ultrarrápida en columna.
Esquema H.
Figure imgf000054_0001
Esquema I.
Figure imgf000054_0002
Método 3. Preparación de compuestos de fórmula (111). Conjugación con la fórmula (iii).
A una disolución de aminoácidos, péptidos o polipéptidos y reactivo de conjugación (aldehído) (una razón de 1,5:1 a 3:1 de aldehídos con respecto a amina) en THF se le añadió triacetoxiborohidruro de sodio (NaBH(OAc)3) a ta. Se agitó la mezcla de reacción durante 3 d a ta. Se concentró la disolución de reacción con gel de sílice y se purificó con cromatografía ultrarrápida en columna.
Esquema M.
Esquema N.
Figure imgf000055_0001
Precursores a modo de ejemplo
Figure imgf000055_0002
Figure imgf000056_0001
Figure imgf000057_0002
*R6 y R7 son hidrógeno en el precursor y, tras la conjugación, se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno o un grupo de fórmula (i), (ii) o (iii).
Figure imgf000057_0001
Figure imgf000058_0001
Figure imgf000059_0001
Figure imgf000060_0001
Figure imgf000061_0001
Figure imgf000062_0002
Tabla 3. Reactivos de conjugación
Nombre Estructura
Figure imgf000062_0001
Figure imgf000063_0001
Procedimientos de síntesis
Ejemplo 1. Síntesis de APPL
Los esquemas anteriores muestran las rutas de síntesis generales para los APPL de fórmula (111) de la presente invención. La aplicación de estos métodos generó una variedad de APPL, representados en las tablas 4 y 5. En la tabla 4, el asterisco indica que la reacción puede producir una mezcla de dos o más APPL; también incluye compuestos en los que una o más colas (RL) se reemplazan por hidrógeno.
Los compuestos se nombraron mediante la combinación de la abreviatura de aminoácidos, aldehídos (A), acrilatos (O), amidas (N) o epóxidos (E), y la longitud de las cadenas de carbono. Por ejemplo, K-E12 representaría la reacción de lisina con 1,2-epoxidodecano.
Figure imgf000063_0002
Figure imgf000064_0001
* formación de éster etílico. No se incluyen los compuestos derivados de poli-L-lisina. Compuestos a modo de ejemplo de la tabla 5:
Figure imgf000065_0001
Figure imgf000066_0001
Ejemplo 2. Síntesis alternativa del compuesto 23 (cKK-E12)
Figure imgf000066_0002
Síntesis del compuesto B. Se cargó el compuesto A (487 mg, 1,02 mmol) en un matraz de 10 ml y se añadió gota a gota ácido trifluoroacético (TFA, 1,3 ml) a 0°C. Se calentó la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se agitó durante 30 min. Se evaporaron los disolventes a presión reducida y se añadieron gota a gota sales de TFA en DMF (3,5 ml) a piridina (100 ml) a 0°C. Se calentó lentamente la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se evaporaron los disolventes a presión reducida y se lavó el sólido blanco con EtOAc para dar B puro con un rendimiento del 69%. EM: m/z 525 (M+H+); 1H-RMN (500 MHz, DMSO, ppm): 81,29-1,40 (m, 8H, CH2CH2), 1,61-1,68 (m, 4H, CH2), 2,97 (dd, J = 6,0, 12,5 Hz, 4H, NCH2), 3,79 (a, 2H, COCH), 7,22 (t, J= 5,5 Hz, 2H, aromático), 7,33-7,37 (m, 8H, aromático), 8,10 (s, 2H, NH).
Síntesis del compuesto C. A una disolución turbia del compuesto B (95 mg, 0,18 mmol) en ácido acético al 50%/CH2Cl2 (6 ml) se le añadió Pd sobre carbón (10% en peso, 36,5 mg). Se desgasificó la suspensión negra durante 5 min y se introdujo gas de hidrógeno. Se agitó la mezcla de reacción a ta durante la noche y luego se filtró a través de una capa de Celite, que se lavó varias veces con MeOH. Se concentraron los filtrados combinados para obtener un aceite viscoso amarillo, que se solidificó mediante la adición de EtOAc. Se lavó el sólido con acetato de etilo para producir el compuesto C con un rendimiento del 90%. EM: m/z 257 (M+H+); 1H-RMN (500 MHz, D2O, ppm): 81,39-1,52 (m, 4H, CH2), 1,67-1,71 (m, 4H, CH2), 1,84-1,88 (m, 4H, CH2), 2,99 (t, J = 7,5 Hz, 4H, NCH2), 4,14 (t, J = 5,0 Hz, 2H, COCH).
Síntesis del compuesto 23 (cKK-E12). A una mezcla del compuesto C (169,2 mg, 0,45 mmol) y 1,2-epoxidodecano (523 mg, 2,7 mmol) en EtOH se le añadió trietilamina (182 mg, 1,8 mmol), que se agitó durante 30 min a ta. Luego se irradió la mezcla de reacción en el horno de microondas a 150°C durante 5 h. Se purificó la mezcla mediante cromatografía ultrarrápida en columna para obtener el compuesto 23 (con un rendimiento del 52%) como un aceite amarrillo claro. EM: m/z 993 (M+H+); 1H-RMN (500 MHz, DMSO, ppm): 80,87 (t, J = 7,0 Hz, 12H, CH3), 1,21-1,39 (m, 80H, CH2), 1,64-1,67 (m, 4H, CH2), 2,25-2,44 (m, 12H, NCH2), 3,44 (a, 4H, CHOH), 3,79 (a, 2H, COCH), 4,21 (d, J = 3,0 Hz, 2H, CHOH), 4,27 (d, J = 3,0 Hz, 2H, CHOH), 8,11 (a, 2H, CONH).
Métodos biológicos
Formulaciones de ARNip
Formulación A
Se solubilizaron APPL, diestearoil fosfatidilcolina (DSPC), colesterol y mPEG2000-DMG en etanol al 90% a una razón molar de 50:10:38,5:1,5. Se solubilizó el ARNip (contra luciferasa de luciérnaga o fVII) en tampón citrato 10 mM, pH 3, a una concentración de 0,4 mg/ml. Se bombearon la disolución lipídica etanólica y la disolución acuosa de ARNip por medio de una bomba de jeringa a través de una cámara de mezclado microfluídica para formar espontáneamente nanopartículas lipídicas que contenían ARNip. Se combinaron los lípidos con ARNip a una razón de lípidos totales con respecto a ARNip de 7:1 (p:p). Se sometieron a diálisis estas formulaciones contra PBS para retirar el etanol e intercambiar el tampón.
Formulación B
Se formularon los APPL con colesterol (Sigma-Aldrich), DSPC (1,2-diestearoil-sn-glicero-3-fosfocolina, Avanti), mPEG2000-DMG (sintetizado por Alnilam) y ARNip mediante un dispositivo de mezclado basado en microfluidos. Véase, por ejemplo, Chen, D., et al., Rapid Discovery of Potent siRNA-Containing Lipid Nanoparticles Enabled by Controlled Microfluidic Formulation. J Am Chem Soc. Luego se sometieron a diálisis las formulaciones contra PBS en casetes de diálisis con un MWCO de 3.500 (Pierce) durante la noche. Se caracterizaron las partículas con un ensayo Ribogreen modificado (Invitrogen) para el atrapamiento de ARNip y dispersión de luz dinámica (ZetaPALS, Brookhaven Instruments) para determinar el diámetro medio de partícula. Se prepararon las formulaciones de cKK-E12 a partir de colesterol, DSPC, y mPEG2000-DMG usando un método similar a una razón molar de 50:10:38,5:1,5. Esta formulación proporcionó un diámetro de partícula de 60-70 nm con aproximadamente el 65% de atrapamiento de ARNip.
Silenciamiento génico de luciferasa in vitro
Se sembraron células HeLa (14.000 células/pocillo), que expresan de manera estable luciferasa de luciérnaga y de Renilla, en cada pocillo de una placa blanca opaca de 96 pocillos (Corning-Costar) y se permitió que se unieran durante la noche en medio de crecimiento. El medio de crecimiento se componía de DMEM libre de rojo de fenol al 90%, FBS al 10%, 100 unidades/ml de penicilina, 100 mg/ml de estreptomicina (Invitrogen). Se transfectaron las células con LNP formuladas con ARNip anti-luciferasa mediante la adición de partículas formuladas al medio de crecimiento. Las transfecciones se realizaron por cuadruplicado. Se permitió que las células crecieran durante 1 d a 37°C, el 5% de CO2 , y luego se analizaron para determinar la expresión de luciferasa. Se realizaron experimentos de control con Lipofectamine 2000, tal como describe el proveedor (Invitrogen).Se analizó la expresión de luciferasa de luciérnaga y de Renilla usando kits de ensayo Dual-Glo (Promega). Se midió la luminiscencia usando un luminómetro Victor3 (Perkin Elmer).
Silenciamiento génico de factor VII in vivo en ratones
Se usaron ratones C57BL/6 (Charles River Labs) para los experimentos de silenciamiento de ARNip. Antes de la inyección, se diluyeron las formulaciones en PBS a concentraciones de ARNip (SEQ ID NO 1 (sentido de FVIIip): 5'-GGAucAucucAAGucuuAcT*T-3'; SEQ ID NO 2 (antisentido): 5'-GuAAGAcuuGAGAuGAuccT*T-3') de tal manera que a cada ratón se le administró una dosis de 0,01 ml/g de peso corporal. Se administraron las formulaciones por vía intravenosa a través de inyección en la vena de la cola. Después de 48 ó 72 h, se midió el aumento/la pérdida de peso corporal y se anestesió a los ratones mediante inhalación de isoflurano para la extracción de muestras de sangre mediante sangrado ocular retroorbitario. Se aisló el suero con tubos de separación de suero (tubos Falcon, Becton Dickinson) y se analizaron los niveles de proteína factor VII mediante un ensayo cromogénico (Biofen FVII, Aniara Corporation). Se construyó una curva de calibración usando muestras de ratones a los que se les inyectó PBS y se determinó la expresión relativa de factor VII comparando los grupos tratados con el control de PBS no tratado.
Biodistribución de la formulación de ARNip marcado con Cy5.5-cKK-E12 en ratones.
A los ratones mencionados anteriormente se les inyectó por vía sistémica un ARNip marcado con Cy5.5 formulado a una dosis de 1 mg/kg de ARNip total. Se sacrificaron los ratones 1 hora o 24 horas tras la inyección; luego se extirparon y se obtuvieron imágenes de páncreas, bazo, hígado, riñones, ovarios, útero, corazón, pulmones y timo, así como de un corte de tejido adiposo y tejido muscular. Se examinaron los órganos con un sistema de obtención de imágenes Ivis de Caliper usando una longitud de onda de excitación de 675 nm y una longitud de onda de emisión de 720 nm. Se procesaron los datos usando el software Living Image de Caliper. Se normalizó la intensidad de señal de los órganos individuales frente a la intensidad de señal total de todos los órganos.
Ensayo de transfección de ARNip in vitro y microscopía.
Se evaluaron los efectos de las apolipoproteínas a través de un ensayo de transfección de ARNip in vitro en células HeLa tal como se notificó previamente. Se sembraron células HeLa, que expresan de manera estable luciferasa de luciérnaga y luciferasa de Renilla, en una placa blanca opaca de 96 pocillos (Corning-Costar) durante la noche. Se transfectaron las células con cKK-E12 formulado con 50 ng de siLuc específica de luciérnaga por cuadruplicado. Se incubaron las apolipoproteínas (Fitzgerald Industries) con formulaciones de cKK-E12 durante 5 min antes de añadirlas a las células. Después de una incubación de 24 h a 37°C, el 5% de CO2, se analizaron las células para determinar la expresión de luciferasa usando kits de ensayo Dual-Glo (Promega). Para la visualización de la captación celular, se formuló cKK-E12 con un ARNip marcado con Alexa-Fluor 647 y se incubó con células HeLa durante 3 h. Luego se fijaron las células en paraformaldehído al 4%, se permeabilizaron con saponina al 0,1% y e tiñeron con Hoescht. Todas las imágenes se adquirieron usando un sistema confocal de disco de giratorio Opera (Perkin Elmer), y los datos se analizaron usando el software Acapella (Perkin Elmer).
Discusión
Se hicieron reaccionar aminoácidos individuales con aldehídos, acrilatos y epóxidos para producir APPL. Se evaluaron los derivados lipídicos a base de aminoácidos individuales recién sintetizados para determinar su capacidad de silenciar genes hepáticos en ratones. Se seleccionó una diana genética validada, el factor VII (un factor de coagulación sanguínea), como marcador de silenciamiento. Véase, por ejemplo, Akinc, A., et al., A combinatorial library of lipid-like materials for delivery of RNAi therapeutics. Nat Biotechnol, 2008. 26(5): págs. 561-9. Se formularon nuevos derivados lipídicos con colesterol, DSPC, PEG-lípido y ARNip a través de una tecnología de mezclado basada en microfluidos. Véase, por ejemplo, Chen, D., et al., Rapid Discovery of Potent siRNA-Containing Lipid Nanoparticles Enabled by Controlled Microfluidic Formulation. J Am Chem Soc. No se examinaron las formulaciones que eran inestables en disolución o que no habían atrapado ARNip. Se inyectaron formulaciones estables en ratones a través de administración sistémica a una dosis de 1 mg/kg (figura 1). A partir de este examen inicial, se identificó que K-E12 era más potente que los demás. La tasa de aciertos (más del 50% de silenciamiento) fue uno de 60 compuestos (es decir, el 1,7%, incluyendo aquellos compuestos no examinados debido a la inestabilidad de las partículas o a la ausencia de atrapamiento de ARNip).
La potencia mejorada de K-E12 condujo al diseño de un segundo conjunto de derivados de polipéptidos-lípidos y péptidos a base de lisina. Se hicieron reaccionar dipéptidos a base de lisina con epóxidos para dar APPL de dicetopiperizina. Se utilizó irradiación de microondas para producir estos armazones, lo que redujo drásticamente el tiempo de reacción desde 3 días hasta 5 horas. Además, para confirmar adicionalmente la estructura química y mejorar la disponibilidad química para síntesis a gran escala, se desarrolló una ruta de síntesis alternativa para la síntesis de cKK-E12 (ejemplo 2). Se sintetizó la diamina 5 según el método notificado previamente (Bergeron, R.J., et al., Macromolecular Self-Assembly of Diketopiperazine Tetrapeptides. J. Am. Chem. Soc., 1994. 116(19): págs. 8479-84; Kaur, N., et al., A Delineation of Diketopiperazine Self-Assembly Processes: Understanding the Molecular Events Involved in N-(Fumaroyl)diketopiperazine of L-Lys (FDKP) Interactions. Mol. Pharmaceutics, 2008. 5(2): págs. 294­ 315), que se hizo reaccionar con 1,2-epoxidodecano para proporcionar cKK-E12. Se sometió el compuesto (C) a reacciones de aminación reductora o de adición de Michael con dodecanal o acrilato de dodecilo para producir cKK-A12 y cKK-O12. Las reacciones entre lisina-lisina y poli-L-lisina (peso molecular de 500-70000 g/mol) y aldehídos y acrilatos fueron similares a las de aminoácidos individuales.
A continuación se evaluaron los efectos de silenciamiento. Diez de los 43 compuestos mostraron un silenciamiento de aproximadamente el 50% a una dosis de 1 mg/kg. La tasa de aciertos del segundo conjunto de compuestos fue del 23%, que era más de 10 veces más eficiente en comparación con el primer conjunto de materiales. Los resultados sugirieron que el procedimiento de examen iterativo es una estrategia eficiente para identificar los compuestos de partida. Los resultados a partir del segundo conjunto también mostraron que los derivados de epóxido eran más potentes que los derivados de aldehído y acrilato (tal como cKK-E12 frente a cKK-A12 y cKK-O12). Se sometieron a prueba adicionalmente los materiales de acierto a una menor dosis de 0,1 mg/kg. La longitud de cola afecta significativamente al silenciamiento, y parece que longitudes de cola de 12-14 carbonos son favorables (cKK-E10, -E12, -E14 y -E16). cKK-E12 fue el material más potente y se seleccionó para una exploración adicional.
Estudio de biodistribución
Se realizó un estudio de biodistribución con ARNip marcado con Cy5.5 desnudo y formulado con cKK-E12. Al restar la contribución del ARNip libre en la formulación de cKK-E12, más del 80% de las partículas se ubicaron en el hígado a 1 h y la mayor parte del ARNip residual se eliminó en 24 h a través del riñón (figura 2).
Efectos de las apolipoproteínas sobre la captación celular y el silenciamiento génico
Estudios previos han notificado que la apolipoproteína E (ApoE) era capaz de mejorar la captación celular y el silenciamiento génico para un determinado tipo de materiales. Akinc, A., et al., Targeted delivery of RNAi therapeutics with endogenous and exogenous ligand-based mechanisms. Mol Ther. 18(7): págs. 1357-64. Con el fin de someter a prueba los efectos de diversas apolipoproteínas sobre la captación celular y el silenciamiento génico y explorar el mecanismo de acción, se realizaron experimentos con las isoformas cKK-E12 y 11 de ApoA, ApoB, ApoC, ApoE y ApoH. Los resultados en células HeLa mostraron que la mayoría de las apolipoproteínas no afectaron a la viabilidad celular, con la excepción de ApoB. ApoA, ApoC y ApoH no mostraron efectos significativos sobre el silenciamiento en comparación con cKK-E12 libre (figura 3). Sin embargo, cuatro isoformas de ApoE diferentes mejoraron significativamente el silenciamiento de luciferasa.
Se comparó la actividad de cKK-E12, cKK-A12 y cKK-O12 con y sin la adición de apoE3 (apoE3 es la isoforma dominante en humanos; figura 4A). Sin la adición de ApoE3, cKK-A12 era más potente que cKK-E12 y cKK-O12. Sin embargo, con la adición de ApoE3, el orden de efectos de silenciamiento era cKK-E12 > cKK-A12 > cKK-O12, lo que se correlacionó bien con la actividad in vivo. Los resultados sugirieron que un ensayo celular con la adición de ApoE podría ser un modelo práctico y eficaz para el examen preliminar para el silenciamiento de hepatocitos hepáticos. Además, se visualizó la captación celular de cKK-E12 formulado con un ARNip marcado con Alexa-Fluor 647 usando microscopía confocal automatizada (figura 4B).
Otras realizaciones
En las reivindicaciones, los artículos tales como “un/o”, “una” y “el/la” pueden significar uno o más de uno, a menos que se indique lo contrario o resulte de otro modo evidente a partir del contexto. Las reivindicaciones o descripciones que incluyen “o” entre uno o más miembros de un grupo se consideran satisfechas si uno, más de uno, o la totalidad de los miembros de grupo están presentes en, se emplean en, o son de otro modo relevantes para un producto o procedimiento dado, a menos que se indique lo contrario o resulte de otro modo evidente a partir del contexto. La invención incluye realizaciones en las que exactamente un miembro del grupo está presente en, se emplea en, o es de otro modo relevante para un producto o procedimiento dado. La invención incluye realizaciones en las que más de uno, o la totalidad de los miembros de grupo están presentes en, se emplean en, o son de otro modo relevantes para un producto o procedimiento dado.
El alcance de las protecciones buscadas es tal como se define por las siguientes reivindicaciones. Cuando se presentan elementos como listas, por ejemplo, en formato de grupos de Markush, también se divulga cada subgrupo de los elementos, y puede eliminarse cualquier elemento del grupo. Debe entenderse que, en general, cuando se hace referencia a que la invención, o los aspectos de la invención, comprenden elementos y/o características particulares, las determinadas realizaciones de la invención o los aspectos de la invención consisten, o consisten esencialmente, en tales elementos y/o características. Con propósitos de simplicidad, esas realizaciones no se han expuesto específicamente con palabras en el presente documento. Debe señalarse que se pretende que los términos “que comprende” y “que contiene” sean abiertos y permitan la inclusión de elementos o etapas adicionales. Cuando se proporcionan intervalos, se incluyen los puntos de extremo. Además, a menos que se indique lo contrario o resulte de otro modo evidente a partir del contexto y del entendimiento de un experto habitual en la técnica, los valores que se expresan como porcentajes pueden asumir cualquier valor o subintervalo específico dentro de los intervalos indicados en diferentes realizaciones de la invención, hasta la décima de la unidad del límite inferior del intervalo, a menos que el contexto dicte claramente lo contrario.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    Compuesto de fórmula (III):
    Figure imgf000070_0001
    o sal del mismo;
    en la que:
    p es 1;
    Q es O;
    al menos un ejemplo de R1 es un grupo de fórmula (iv) y el otro ejemplo de R1 se selecciona de un grupo de fórmula (iv), hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, halógeno, -ORA1, -N(RA1)2 , -SRA1; en los que cada aparición de RA1 es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido, o dos grupos RA1 se unen para formar un anillo de heteroarilo opcionalmente sustituido o heterocíclico opcionalmente sustituido:
    Figure imgf000070_0002
    en la que L es un alquileno, y
    R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno o un grupo de la fórmula (i), (ii) o (iii);
    cada ejemplo de R2 es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o un grupo de la fórmula (i), (ii) o (iii); y
    las fórmulas (i), (ii) y (iii) son:
    Figure imgf000070_0003
    en las que:
    el grupo que tiene la fórmula (i) es un grupo que tiene la fórmula (i-a) o la fórmula (i-b):
    Figure imgf000070_0004
    cada ejemplo de R' es independientemente hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido;
    X es O, S, NRX, en el que RX es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido;
    Y es O, S, NRY, en el que RY es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido;
    RP es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; y
    RL es alquilo C6-50 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-50 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-50 opcionalmente sustituido, heteroalquilo C6-50 opcionalmente sustituido, heteroalquenilo C2-50 opcionalmente sustituido, heteroalquinilo C2-50 opcionalmente sustituido o un polímero;
    siempre que al menos un ejemplo de R2, R6 o R7 sea un grupo de la fórmula (i), (ii) o (iii); y
    en los que “sustituido” significa que al menos un hidrógeno en un átomo de carbono se reemplaza por un sustituyente seleccionado de:
    halógeno, -CN, -NO2 , -N3 , -SO2H, -SO3H, -OH, -ORaa, -N(Rbb)2 , -SH, -SRaa, -SSRcc, -C(=O)Raa, -CO2H, -CHO, -CO2Raa, -OC(=O)Raa, -OCO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, -OC(=O)N(Rbb)2, -NRbbC(=O)Raa, -NRbCO2Raa, -NRbbC(=O)N(Rbb)2, -NRbbC(=NRbb)N(Rbb)2, -C(=O)NRbbSO2Raa, -NRbbSO2Raa, -SO2N(Rbb)2, -SO2Raa, -SO2ORaa, -OSO2Raa, -S(=O)Raa, -OS(=O)Raa, -Si(Raa)3 , alquilo C1.10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, carbociclilo C3-10, heterociclilo de 3-14 miembros que tiene átomos de carbono de anillo y 1-4 heteroátomos de anillo seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno, arilo C6-14 o heteroarilo de 5-14 miembros que tiene átomos de carbono de anillo y 1-4 heteroátomos de anillo seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno, en los que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está independientemente sustituido con 0, 1,2, 3, 4 ó 5 grupos Rdd;
    cada uno de Raa es independientemente alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, carbociclilo C3-10, heterociclilo de 3-14 miembros que tiene átomos de carbono de anillo y 1-4 heteroátomos de anillo seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno, arilo C6-14 y heteroarilo de 5-14 miembros, o dos grupos Raa se unen para formar un anillo de heterociclilo de 3-14 miembros o de heteroarilo de 5-14 miembros que tiene átomos de carbono de anillo y 1-4 heteroátomos de anillo seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno, en los que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está independientemente sustituido con 0, 1,2, 3, 4 ó 5 grupos Rdd;
    cada uno de Rbb es independientemente hidrógeno, -OH, -ORaa, -N(Rcc)2 , -CN, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2 , -CO2Raa, -SO2Raa, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, carbociclilo C3-10, heterociclilo de 3-14 miembros que tiene átomos de carbono de anillo y 1-4 heteroátomos de anillo seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno, arilo C6-14 o heteroarilo de 5-14 miembros que tiene átomos de carbono de anillo y 1-4 heteroátomos de anillo seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno, o dos grupos Rbb se unen para formar un anillo de heterociclilo de 3-14 miembros o de heteroarilo de 5-14 miembros, en los que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está independientemente sustituido con 0, 1,2, 3, 4 ó 5 grupos Rdd;
    cada uno de Rcc es independientemente hidrógeno, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, carbociclilo C3-10, heterociclilo de 3-14 miembros que tiene átomos de carbono de anillo y 1-4 heteroátomos de anillo seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno, arilo C6-14 o heteroarilo de 5-14 miembros que tiene átomos de carbono de anillo y 1-4 heteroátomos de anillo seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno, o dos grupos Rcc se unen para formar un anillo de heterociclilo de 3-14 miembros o de heteroarilo de 5-14 miembros, en los que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está independientemente sustituido con 0, 1,2, 3, 4 ó 5 grupos Rdd;
    cada uno de Rdd es independientemente halógeno, -CN, -NO2 , -N3 , -SO2H, -SO3H, -OH, -ORee, -N(Rff)2, -SH, -SRee, -SSRee, -C(=O)Ree, -CO2H, -CO2Ree, -OC(=O)Ree, -OCO2Ree, -C(=O)N(Rff)2, -OC(=O)N(Rff)2, -NRffC(=O)Ree, -NRffCO2Ree, -NRffC(=O)N(Rff)2, -NRffSO2Ree, -SO2N(Rff)2, -SO2Ree, -SO2ORee, -OSO2Ree, -S(=O)Ree, -Si(Ree)3 , alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, carbociclilo C3-10, heterociclilo de 3-10 miembros que tiene átomos de carbono de anillo y 1-4 heteroátomos de anillo seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros que tiene átomos de carbono de anillo y 1-4 heteroátomos de anillo seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno, en los que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está independientemente sustituido con 0, 1,2, 3, 4 ó 5 grupos Rgg;
    cada uno de Ree es independientemente alquilo C i-i0, alquenilo C2-i0, alquinilo C2-i0, carbociclilo C3-io, arilo C6-io, heterociclilo de 3-10 miembros que tiene átomos de carbono de anillo y 1-4 heteroátomos de anillo seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno y heteroarilo de 5-10 miembros que tiene átomos de carbono de anillo y 1-4 heteroátomos de anillo seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno, en los que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está independientemente sustituido con 0, 1, 2, 3, 4 ó 5 grupos Rgg;
    cada uno de Rff es independientemente hidrógeno, alquilo C1-10, alquenilo C2-i0, alquinilo C2-i0, carbociclilo C3-i 0, heterociclilo de 3-10 miembros que tiene átomos de carbono de anillo y 1-4 heteroátomos de anillo seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros que tiene átomos de carbono de anillo y 1-4 heteroátomos de anillo seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno, o dos grupos Rff se unen para formar un anillo de heterociclilo de 3-14 miembros o de heteroarilo de 5-14 miembros, en los que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está independientemente sustituido con 0, 1,2, 3, 4 ó 5 grupos Rgg;
    cada uno de Rgg es independientemente halógeno, -CN, -NO2 , -N3, -SO2 H, -SO3H, -OH, -O-alquilo Ci-10, -N(alquilo C i-i0)2 , -SH, -S-alquilo C1-10, -SS(alquilo C1-10), -C(=O)(alquilo C1-10), -CO2 H, -CO2(alquilo Ci-10), -OC(=O)(alquilo C1-10), -OCO2(alquilo C1-10), -C(=O)NH2 , -C(=O)N(alquilo C i-i0)2 , -OC(=O)NH(alquilo Ci-10), -NHC(=O)(alquilo C1-10), -N(alquil C i-i0)C(=O)(alquilo C1-10), -NHCO2(alquilo C1-10), -NHC(=O)N(alquilo C i-i0)2 , -NHC(=O)NH(alquilo C1-10), -NHC(=O)NH2, -NHSO2(alquilo C1-10), -SO2N(alquilo Ci-10)2 , -SO2NH(alquilo C1-10), -SO2NH2, -SO2-alquilo C1-10, -SO2O-alquilo C1-10, -OSO2-alquilo C1-6 , -SO-alquilo C1-6 , -Si(alquilo Ci-i0)3, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, carbociclilo C3-i0 , arilo C6-10, heterociclilo de 3-10 miembros que tiene átomos de carbono de anillo y 1-4 heteroátomos de anillo seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno, heteroarilo de 5-10 miembros que tiene átomos de carbono de anillo y 1-4 heteroátomos de anillo seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno.
    Compuesto según la reivindicación 1, en el que al menos un ejemplo de R2 es H.
    Compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto tiene la fórmula (III-c2), o sal del mismo:
    Figure imgf000072_0001
    Compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto tiene la fórmula (III-c3), o sal del mismo:
    Figure imgf000072_0002
    en la que q es un número entero desde 1 hasta 10.
    Compuesto según la reivindicación 1, en el que el grupo de fórmula (iv) tiene la fórmula:
    Figure imgf000072_0003
    en la que q es un número entero entre 1 y 50, inclusive.
    6. Compuesto según la reivindicación 1, en el que el grupo de fórmula (i-a) es un grupo de fórmula (i-a1) o un grupo de fórmula (i-a2):
    Figure imgf000073_0001
    7. Compuesto según la reivindicación 1, en el que el grupo de fórmula (i-b) es un grupo de fórmula (i-b1) o un grupo de fórmula (i-b2):
    Figure imgf000073_0002
    8. Compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
    Figure imgf000074_0001
    Figure imgf000075_0001
    y sales del mismo,
    en los que R1 se selecciona del grupo que consiste en:
    -H, -CH3, -CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), -CH2CH(CH3)2,
    Figure imgf000075_0002
    en los que R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno o un grupo de fórmula (i), (ii) o (iii).
    9. Compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
    Figure imgf000076_0001
    Ċ
    Figure imgf000077_0001
    Figure imgf000078_0001
    Figure imgf000079_0001
    Figure imgf000080_0001
    Figure imgf000081_0001
    y sales del mismo.
    10. Compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
    Figure imgf000082_0001
    Figure imgf000083_0001
    Figure imgf000084_0001
    Figure imgf000085_0001
    y
    y sales del mismo.
    11. Compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto es:
    Figure imgf000086_0001
    o una sal del mismo.
    12. Compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto es:
    Figure imgf000086_0002
    o una sal del mismo.
    13. Composición que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal del mismo, y un excipiente, preferiblemente en la que la composición es una composición farmacéutica, una composición cosmética, una composición nutricéutica o una composición con aplicación no médica, preferiblemente en la que la composición con aplicación no médica es una emulsión o un emulsionante útil como componente alimentario, para extinguir incendios, para desinfectar superficies o para la limpieza de petróleo.
    14. Composición según la reivindicación 13, en la que la composición es una composición farmacéutica, que comprende opcionalmente colesterol, un lípido pegilado, un fosfolípido o una apolipoproteína.
    15. Composición según la reivindicación 13, en la que la composición comprende además un agente, preferiblemente en la que el agente es una molécula orgánica, una molécula inorgánica, un ácido nucleico, una proteína, un péptido, un polinucleótido, un agente de direccionamiento, un compuesto químico marcado isotópicamente, una vacuna, un agente inmunológico o un agente útil en el bioprocesamiento.
    16. Composición según la reivindicación 15, en la que el agente es un polinucleótido, y el polinucleótido es ADN o ARN, preferiblemente en la que el ARN es iARN, ARNbc, ARNip, ARNhc, miARN o ARN antisentido, o en la que el polinucleótido codifica para una proteína o un péptido.
    17. Composición según la reivindicación 16, en la que el polinucleótido es ARN.
    18. Composición según la reivindicación 16, en la que el polinucleótido codifica para una proteína o un péptido.
    19. Composición según la reivindicación 15, en la que el agente y el compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 no están unidos de manera covalente.
    20. Composición según la reivindicación 13, en la que la composición está en forma de una partícula, preferiblemente en la que la partícula es una nanopartícula, una micropartícula, una micela, un liposoma o un lipoplejo, preferiblemente en la que la partícula encapsula a un agente.
    Método para examinar una biblioteca de compuestos, comprendiendo el método:
    proporcionar una pluralidad de diferentes compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o sales de los mismos; y
    realizar al menos un ensayo con la biblioteca de compuestos para determinar la presencia o ausencia de una propiedad deseada;
    en el que la propiedad deseada es solubilidad en agua, solubilidad a diferente pH, capacidad de unirse a polinucleótidos, capacidad de unirse a heparina, capacidad de unirse a moléculas pequeñas, capacidad de unirse a proteína, capacidad de formar micropartículas, capacidad de aumentar la eficiencia de transfección, capacidad de mantener el crecimiento celular, capacidad de mantener la unión celular, capacidad de mantener el crecimiento tisular y/o administración intracelular del compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 y/o un agente complejado o unido al mismo para ayudar en el bioprocesamiento. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o sal del mismo, o composición según una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 20, para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad, un trastorno o un estado que padece un sujeto, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal del mismo, o una cantidad eficaz de una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 20; preferiblemente en el que la enfermedad, el trastorno o el estado se selecciona del grupo que consiste en trastornos proliferativos, trastornos inflamatorios, trastornos autoinmunitarios, estados dolorosos, hepatopatías y neuropatías amiloides hereditarias.
    Método de administración de un polinucleótido a una célula biológica in vitro, que comprende: proporcionar una composición que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal del mismo, y un polinucleótido; y
    exponer la composición a la célula biológica en condiciones suficientes para facilitar la administración del polinucleótido al interior de la célula biológica.
    Método según la reivindicación 23, en el que el polinucleótido es ADN o ARN, preferiblemente en el que el ARN es iARN, ARNbc, ARNip, ARNhc, miARN o ARN antisentido, preferiblemente en el que, tras la administración del ARN a la célula, el ARN es capaz de interferir con la expresión de un gen específico en la célula biológica.
ES12783791T 2011-10-27 2012-10-26 Derivados de aminoácidos funcionalizados en el extremo N-terminal capaces de formar microesferas de encapsulación de fármacos Active ES2912739T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161552423P 2011-10-27 2011-10-27
PCT/US2012/062222 WO2013063468A1 (en) 2011-10-27 2012-10-26 Amino acid derivates functionalized on the n- terminal capable of forming drug incapsulating microspheres

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2912739T3 true ES2912739T3 (es) 2022-05-27

Family

ID=47146733

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES12783791T Active ES2912739T3 (es) 2011-10-27 2012-10-26 Derivados de aminoácidos funcionalizados en el extremo N-terminal capaces de formar microesferas de encapsulación de fármacos

Country Status (19)

Country Link
US (5) US9512073B2 (es)
EP (2) EP4074694A1 (es)
JP (5) JP6151707B2 (es)
KR (4) KR102596685B1 (es)
CN (3) CN107522664B (es)
AU (4) AU2012328570B2 (es)
BR (1) BR112014010050A2 (es)
CA (2) CA3119789A1 (es)
CL (1) CL2014001070A1 (es)
EA (2) EA032088B1 (es)
ES (1) ES2912739T3 (es)
IL (4) IL232158A (es)
MX (2) MX363734B (es)
NZ (1) NZ747501A (es)
PE (2) PE20181541A1 (es)
SG (1) SG11201401885TA (es)
UA (1) UA119028C2 (es)
WO (1) WO2013063468A1 (es)
ZA (1) ZA201802716B (es)

Families Citing this family (355)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4903036B2 (ja) 2003-01-06 2012-03-21 アンジオケム・インコーポレーテッド 血液脳関門を通過する担体としてのアプロチニンおよび類似体
WO2006138380A2 (en) * 2005-06-15 2006-12-28 Massachusetts Institute Of Technology Amine-containing lipids and uses thereof
US9365634B2 (en) 2007-05-29 2016-06-14 Angiochem Inc. Aprotinin-like polypeptides for delivering agents conjugated thereto to tissues
WO2009127072A1 (en) 2008-04-18 2009-10-22 Angiochem Inc. Pharmaceutical compositions of paclitaxel, paclitaxel analogs or paclitaxel conjugates and related methods of preparation and use
WO2010043047A1 (en) 2008-10-15 2010-04-22 Angiochem Inc. Conjugates of glp-1 agonists and uses thereof
CA2740317A1 (en) 2008-10-15 2010-04-22 Angiochem Inc. Etoposide and doxorubicin conjugates for drug delivery
MX353900B (es) 2008-11-07 2018-02-01 Massachusetts Inst Technology Lipidoides de aminoalcohol y usos de los mismos.
US9914754B2 (en) 2008-12-05 2018-03-13 Angiochem Inc. Conjugates of neurotensin or neurotensin analogs and uses thereof
AU2009327267A1 (en) 2008-12-17 2011-07-14 Angiochem, Inc. Membrane type-1 matrix metalloprotein inhibitors and uses thereof
ES2729261T3 (es) 2009-04-20 2019-10-31 Angiochem Inc Tratamiento del cáncer de ovario utilizando un agente anticancerígeno conjugado con un análogo de Angiopep-2
WO2011000095A1 (en) 2009-07-02 2011-01-06 Angiochem Inc. Multimeric peptide conjugates and uses thereof
EP3403647A1 (en) 2009-12-01 2018-11-21 Translate Bio, Inc. Delivery of mrna for the augmentation of proteins and enzymes in human genetic diseases
CA2807552A1 (en) 2010-08-06 2012-02-09 Moderna Therapeutics, Inc. Engineered nucleic acids and methods of use thereof
WO2012027675A2 (en) 2010-08-26 2012-03-01 Massachusetts Institute Of Technology Poly(beta-amino alcohols), their preparation, and uses thereof
EP3431485B2 (en) 2010-10-01 2024-09-04 ModernaTX, Inc. Engineered nucleic acids and methods of use thereof
US9238716B2 (en) 2011-03-28 2016-01-19 Massachusetts Institute Of Technology Conjugated lipomers and uses thereof
WO2012135805A2 (en) 2011-03-31 2012-10-04 modeRNA Therapeutics Delivery and formulation of engineered nucleic acids
US20140206753A1 (en) 2011-06-08 2014-07-24 Shire Human Genetic Therapies, Inc. Lipid nanoparticle compositions and methods for mrna delivery
CA3198966A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Translate Bio, Inc. Cleavable lipids
US9464124B2 (en) 2011-09-12 2016-10-11 Moderna Therapeutics, Inc. Engineered nucleic acids and methods of use thereof
EP2763701B1 (en) 2011-10-03 2018-12-19 Moderna Therapeutics, Inc. Modified nucleosides, nucleotides, and nucleic acids, and uses thereof
PE20181541A1 (es) 2011-10-27 2018-09-26 Massachusetts Inst Technology Derivados de aminoacidos funcionalizados en la terminal n capaces de formar microesferas encapsuladoras de farmaco
KR20140102759A (ko) 2011-12-16 2014-08-22 모더나 세라퓨틱스, 인코포레이티드 변형된 뉴클레오사이드, 뉴클레오타이드 및 핵산 조성물
US9283287B2 (en) 2012-04-02 2016-03-15 Moderna Therapeutics, Inc. Modified polynucleotides for the production of nuclear proteins
US9878056B2 (en) 2012-04-02 2018-01-30 Modernatx, Inc. Modified polynucleotides for the production of cosmetic proteins and peptides
DE18200782T1 (de) 2012-04-02 2021-10-21 Modernatx, Inc. Modifizierte polynukleotide zur herstellung von proteinen im zusammenhang mit erkrankungen beim menschen
US9572897B2 (en) 2012-04-02 2017-02-21 Modernatx, Inc. Modified polynucleotides for the production of cytoplasmic and cytoskeletal proteins
EP2859102A4 (en) 2012-06-08 2016-05-11 Shire Human Genetic Therapies NUCLEASE RESISTANT POLYNUCLEOTIDES AND USES THEREOF
WO2014028487A1 (en) 2012-08-13 2014-02-20 Massachusetts Institute Of Technology Amine-containing lipidoids and uses thereof
CA2892529C (en) 2012-11-26 2023-04-25 Moderna Therapeutics, Inc. Terminally modified rna
ES2981185T3 (es) 2013-03-14 2024-10-07 Translate Bio Inc Métodos para la purificación de ARN mensajero
LT2970456T (lt) 2013-03-14 2021-08-10 Translate Bio, Inc. Būdai ir kompozicijos, skirti mrnr koduojamų antikūnų pristatymui
WO2014152211A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Moderna Therapeutics, Inc. Formulation and delivery of modified nucleoside, nucleotide, and nucleic acid compositions
CA2904151C (en) 2013-03-14 2023-09-12 Shire Human Genetic Therapies, Inc. Cftr mrna compositions and related methods and uses
US8980864B2 (en) 2013-03-15 2015-03-17 Moderna Therapeutics, Inc. Compositions and methods of altering cholesterol levels
US10077439B2 (en) 2013-03-15 2018-09-18 Modernatx, Inc. Removal of DNA fragments in mRNA production process
WO2014179562A1 (en) 2013-05-01 2014-11-06 Massachusetts Institute Of Technology 1,3,5-triazinane-2,4,6-trione derivatives and uses thereof
US20160194368A1 (en) 2013-09-03 2016-07-07 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
EP3041934A1 (en) 2013-09-03 2016-07-13 Moderna Therapeutics, Inc. Chimeric polynucleotides
US10023626B2 (en) 2013-09-30 2018-07-17 Modernatx, Inc. Polynucleotides encoding immune modulating polypeptides
EA201690675A1 (ru) 2013-10-03 2016-08-31 Модерна Терапьютикс, Инк. Полинуклеотиды, кодирующие рецептор липопротеинов низкой плотности
BR112016009014B1 (pt) 2013-10-22 2024-02-06 Translate Bio, Inc USO DE COMPOSIÇÃO COMPREENDENDO mRNA PARA DEFICIÊNCIA DE ARGININOSSUCINATO SINTETASE
US20150110857A1 (en) * 2013-10-22 2015-04-23 Shire Human Genetic Therapies, Inc. Cns delivery of mrna and uses thereof
MX2016005238A (es) * 2013-10-22 2016-08-12 Shire Human Genetic Therapies Formulaciones de lipidos para la administracion de acido ribonucleico mensajero.
WO2015061491A1 (en) * 2013-10-22 2015-04-30 Shire Human Genetic Therapies, Inc. Mrna therapy for phenylketonuria
RS60902B1 (sr) 2014-03-09 2020-11-30 Univ Pennsylvania Kompozicije korisne u lečenju nedostatka ornitinske transkarbamilaze (otc)
JP6372118B2 (ja) * 2014-03-18 2018-08-15 東洋インキＳｃホールディングス株式会社 両性界面活性剤とその製造方法
RS58337B1 (sr) 2014-03-24 2019-03-29 Translate Bio Inc Irnk terapija za lečenje očnih oboljenja
DK4023249T3 (da) 2014-04-23 2025-01-13 Modernatx Inc Nukleinsyrevacciner
MX373952B (es) 2014-04-25 2020-07-13 Shire Human Genetic Therapies Métodos de purificación de arn mensajero.
CN106659731A (zh) 2014-05-30 2017-05-10 夏尔人类遗传性治疗公司 用于递送核酸的可生物降解脂质
WO2015191693A2 (en) * 2014-06-10 2015-12-17 Massachusetts Institute Of Technology Method for gene editing
UA121863C2 (uk) * 2014-06-24 2020-08-10 Транслейт Байо, Інк. Стереохімічно збагачені композиції для доставки нуклеїнових кислот
US9840479B2 (en) 2014-07-02 2017-12-12 Massachusetts Institute Of Technology Polyamine-fatty acid derived lipidoids and uses thereof
EP3164112A1 (en) 2014-07-02 2017-05-10 Shire Human Genetic Therapies, Inc. Encapsulation of messenger rna
WO2016011226A1 (en) 2014-07-16 2016-01-21 Moderna Therapeutics, Inc. Chimeric polynucleotides
US20170210788A1 (en) 2014-07-23 2017-07-27 Modernatx, Inc. Modified polynucleotides for the production of intrabodies
WO2016025643A1 (en) 2014-08-12 2016-02-18 Massachusetts Institute Of Technology Brush-poly(glycoamidoamine)-lipids and uses thereof
WO2016090262A1 (en) 2014-12-05 2016-06-09 Shire Human Genetic Therapies, Inc. Messenger rna therapy for treatment of articular disease
CA2979695C (en) 2015-03-19 2025-02-06 Translate Bio Inc RNA THERAPY FOR POMPE DISEASE
EP3939571A1 (en) 2015-05-21 2022-01-19 Ohio State Innovation Foundation Benzene-1,3,5-tricarboxamide derivatives and uses thereof
EP3307326B9 (en) 2015-06-15 2021-02-24 Angiochem Inc. Methods for the treatment of leptomeningeal carcinomatosis
RS64331B1 (sr) * 2015-06-19 2023-08-31 Massachusetts Inst Technology Alkenil supstituisani 2,5-piperazindioni i njihova primena u sastavima za isporuku agensa u organizam ili ćeliju subjekta
US11564893B2 (en) 2015-08-17 2023-01-31 Modernatx, Inc. Methods for preparing particles and related compositions
CN117731769A (zh) 2015-10-22 2024-03-22 摩登纳特斯有限公司 用于水痘带状疱疹病毒(vzv)的核酸疫苗
MA46316A (fr) 2015-10-22 2021-03-24 Modernatx Inc Vaccin contre le cytomégalovirus humain
KR20180096592A (ko) 2015-10-22 2018-08-29 모더나티엑스, 인크. 호흡기 세포융합 바이러스 백신
MA52645B1 (fr) 2015-10-22 2022-06-30 Modernatx Inc Vaccins contre le virus respiratoire
CA3003103A1 (en) 2015-10-22 2017-04-27 Modernatx, Inc. Broad spectrum influenza virus vaccine
MX2018004918A (es) 2015-10-22 2019-04-01 Modernatx Inc Vacuna del virus herpes simple.
EP4039699A1 (en) 2015-12-23 2022-08-10 ModernaTX, Inc. Methods of using ox40 ligand encoding polynucleotides
US20190241658A1 (en) 2016-01-10 2019-08-08 Modernatx, Inc. Therapeutic mRNAs encoding anti CTLA-4 antibodies
JP7150608B6 (ja) 2016-04-08 2022-11-11 トランスレイト バイオ， インコーポレイテッド 多量体コード核酸及びその使用
EP3458034A4 (en) 2016-05-18 2020-01-01 ModernaTX, Inc. POLYNUCLEOTIDES ENCODING RELAXIN
AU2017273857B2 (en) 2016-06-01 2021-08-19 Athira Pharma, Inc. Compounds
JP2019522047A (ja) 2016-06-13 2019-08-08 トランスレイト バイオ， インコーポレイテッド オルニチントランスカルバミラーゼ欠損症治療のためのメッセンジャーｒｎａ療法
HUE046449T2 (hu) 2016-09-13 2020-03-30 Allergan Inc Stabilizált, nem fehérje eredetû, clostridiális toxin készítmények
WO2018075980A1 (en) 2016-10-21 2018-04-26 Modernatx, Inc. Human cytomegalovirus vaccine
US12491261B2 (en) 2016-10-26 2025-12-09 Acuitas Therapeutics, Inc. Lipid nanoparticle formulations
US11400109B2 (en) 2016-11-10 2022-08-02 Translate Bio, Inc. Subcutaneous delivery of messenger RNA
JP7738979B2 (ja) 2016-11-10 2025-09-16 トランスレイト バイオ， インコーポレイテッド Ｍｒｎａ担持脂質ナノ粒子を調製する改善されたプロセス
US11542490B2 (en) 2016-12-08 2023-01-03 CureVac SE RNAs for wound healing
WO2018104538A1 (en) 2016-12-08 2018-06-14 Curevac Ag Rna for treatment or prophylaxis of a liver disease
MX2019010155A (es) 2017-02-27 2020-12-10 Translate Bio Inc Arnm de cftr optimizado por codón novedoso.
ES2925083T3 (es) 2017-02-27 2022-10-13 Translate Bio Inc Métodos de purificación de ARN mensajero
HUE059025T2 (hu) 2017-02-27 2022-10-28 Translate Bio Inc Módszerek a hírvívõ RNS tisztítására
WO2018165257A1 (en) 2017-03-07 2018-09-13 Translate Bio, Inc. Polyanionic delivery of nucleic acids
WO2018170270A1 (en) * 2017-03-15 2018-09-20 Modernatx, Inc. Varicella zoster virus (vzv) vaccine
EP3607074A4 (en) 2017-04-05 2021-07-07 Modernatx, Inc. REDUCTION OR ELIMINATION OF IMMUNE RESPONSES TO NON-INTRAVENOUS THERAPEUTIC PROTEINS, FOR EXAMPLE SUBCUTANEOUSLY
US11820728B2 (en) * 2017-04-28 2023-11-21 Acuitas Therapeutics, Inc. Carbonyl lipids and lipid nanoparticle formulations for delivery of nucleic acids
JOP20190260A1 (ar) 2017-05-02 2019-10-31 Merck Sharp & Dohme صيغ ثابتة لأجسام مضادة لمستقبل الموت المبرمج 1 (pd-1) وطرق استخدامها
SG11201909955XA (en) 2017-05-02 2019-11-28 Merck Sharp & Dohme Formulations of anti-lag3 antibodies and co-formulations of anti-lag3 antibodies and anti-pd-1 antibodies
MA49138A (fr) 2017-05-16 2020-03-25 Translate Bio Inc Traitement de la fibrose kystique par administration d'arnm à codons optimisés codant pour la cftr
US11786607B2 (en) 2017-06-15 2023-10-17 Modernatx, Inc. RNA formulations
EP3641834B1 (en) 2017-06-19 2023-10-04 Translate Bio, Inc. Messenger rna therapy for the treatment of friedreich's ataxia
EP3668833A1 (en) 2017-08-16 2020-06-24 Acuitas Therapeutics, Inc. Lipids for use in lipid nanoparticle formulations
WO2019036030A1 (en) 2017-08-17 2019-02-21 Acuitas Therapeutics, Inc. LIPIDS FOR USE IN LIPID NANOPARTICLE FORMULATIONS
WO2019036000A1 (en) 2017-08-17 2019-02-21 Acuitas Therapeutics, Inc. LIPIDS FOR USE IN LIPID NANOPARTICLE FORMULATIONS
US11542225B2 (en) 2017-08-17 2023-01-03 Acuitas Therapeutics, Inc. Lipids for use in lipid nanoparticle formulations
MX2020002348A (es) 2017-08-31 2020-10-08 Modernatx Inc Métodos de elaboración de nanopartículas lipídicas.
EP4092038A1 (en) 2017-09-11 2022-11-23 Protagonist Therapeutics, Inc. Opioid agonist peptides and uses thereof
EP3461487A1 (en) * 2017-09-29 2019-04-03 Nlife Therapeutics S.L. Compositions and methods for the delivery of mrna to hepatic cells
WO2019079367A1 (en) * 2017-10-17 2019-04-25 Sarepta Therapeutics, Inc. OLIGONUCLEOTIDE CONJUGATES-BICYCLIC PEPTIDES
JP7320500B2 (ja) * 2017-10-17 2023-08-03 サレプタ セラピューティクス， インコーポレイテッド アンチセンス送達のための細胞透過性ペプチド
EP3706729A4 (en) 2017-11-06 2021-12-01 Nitto Denko Corporation FUSOGENIC COMPOUNDS FOR THE ADMINISTRATION OF BIOLOGICALLY ACTIVE MOLECULES
US11414661B2 (en) 2017-12-01 2022-08-16 Suzhou Ribo Life Science Co., Ltd. Nucleic acid, composition and conjugate containing nucleic acid, preparation method therefor and use thereof
JP7365052B2 (ja) 2017-12-01 2023-10-19 スーチョウ リボ ライフ サイエンス カンパニー、リミテッド 核酸、当該核酸を含む組成物及び複合体ならびに調製方法と使用
US11414665B2 (en) 2017-12-01 2022-08-16 Suzhou Ribo Life Science Co., Ltd. Nucleic acid, composition and conjugate comprising the same, and preparation method and use thereof
WO2019105418A1 (zh) 2017-12-01 2019-06-06 苏州瑞博生物技术有限公司 双链寡核苷酸、含双链寡核苷酸的组合物与缀合物及制备方法和用途
KR102834361B1 (ko) 2017-12-01 2025-07-17 쑤저우 리보 라이프 사이언스 컴퍼니, 리미티드 핵산, 이를 포함하는 조성물과 컨쥬게이트, 및 그의 제조 방법과 용도
CA3084061A1 (en) 2017-12-20 2019-06-27 Translate Bio, Inc. Improved composition and methods for treatment of ornithine transcarbamylase deficiency
KR102128951B1 (ko) * 2017-12-21 2020-07-01 탑월드(주) 비즈왁스와 동식물성 오일을 함유하는 화장료 조성물
CA3087106A1 (en) 2017-12-29 2019-07-04 Suzhou Ribo Life Science Co., Ltd. Conjugates and preparation and use thereof
WO2019152802A1 (en) 2018-02-02 2019-08-08 Translate Bio, Inc. Cationic polymers
CN108467475B (zh) * 2018-03-08 2020-02-14 山西大学 一种环状聚合物及其制备方法和应用
JP7596148B2 (ja) 2018-03-16 2024-12-09 サレプタ セラピューティクス， インコーポレイテッド アンチセンス送達用キメラペプチド
JP7448488B2 (ja) 2018-05-15 2024-03-12 トランスレイト バイオ， インコーポレイテッド メッセンジャーｒｎａの皮下送達
AU2019271215B2 (en) 2018-05-16 2024-09-12 Translate Bio, Inc. Ribose cationic lipids
JP7488193B2 (ja) 2018-05-24 2024-05-21 トランスレイト バイオ， インコーポレイテッド チオエステルカチオン性脂質
JP2021525743A (ja) 2018-05-30 2021-09-27 トランスレイト バイオ， インコーポレイテッド リン酸エステルカチオン性脂質
CN112384205B (zh) 2018-05-30 2024-05-03 川斯勒佰尔公司 信使rna疫苗及其用途
MA52766A (fr) 2018-05-30 2021-04-14 Translate Bio Inc Lipides cationiques vitaminiques
MA52762A (fr) 2018-05-30 2021-04-14 Translate Bio Inc Lipides cationiques comprenant une fraction stéroïdienne
CN108727209A (zh) * 2018-06-20 2018-11-02 复旦大学 具有n，n-二烷基亮氨酸结构的化合物及其制备方法
EP3810129B1 (en) 2018-06-21 2023-08-16 Merck Sharp & Dohme LLC Pcsk9 antagonist bicyclo-compounds
ES3013570T3 (en) 2018-06-21 2025-04-14 Ucb Holdings Inc Cyclic polypeptides for pcsk9 inhibition
US11530244B2 (en) 2018-06-21 2022-12-20 Merck Sharp & Dohme Llc Cyclic polypeptides for PCSK9 inhibition
WO2020009805A2 (en) 2018-06-21 2020-01-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Cyclic polypeptides for pcsk9 inhibition
US11814445B2 (en) 2018-06-21 2023-11-14 Ra Pharmaceuticals, Inc. Cyclic polypeptides for PCSK9 inhibition
JOP20190150A1 (ar) 2018-06-21 2019-12-21 Merck Sharp & Dohme مركبات مناهضة لـ pcsk9
CN120514877A (zh) 2018-07-23 2025-08-22 川斯勒佰尔公司 信使rna的干粉制剂
EP3833762A4 (en) 2018-08-09 2022-09-28 Verseau Therapeutics, Inc. Oligonucleotide compositions for targeting ccr2 and csf1r and uses thereof
JP2021533800A (ja) 2018-08-21 2021-12-09 スーチョウ リボ ライフ サイエンス カンパニー、リミテッドSuzhou Ribo Life Science Co., Ltd. 核酸、当該核酸を含む薬物組成物及び複合体ならびにその使用
WO2020041793A1 (en) 2018-08-24 2020-02-27 Translate Bio, Inc. Methods for purification of messenger rna
CA3108920A1 (en) 2018-08-29 2020-03-05 Translate Bio, Inc. Improved process of preparing mrna-loaded lipid nanoparticles
AU2019333315B2 (en) 2018-08-30 2022-09-29 Tenaya Therapeutics, Inc. Cardiac cell reprogramming with myocardin and ASCL1
US20230145188A1 (en) 2018-09-14 2023-05-11 Translate Bio, Inc. Composition and methods for treatment of methylmalonic acidemia
US12090235B2 (en) 2018-09-20 2024-09-17 Modernatx, Inc. Preparation of lipid nanoparticles and methods of administration thereof
EP3852911B1 (en) 2018-09-21 2025-01-22 Acuitas Therapeutics, Inc. Systems and methods for manufacturing lipid nanoparticles and liposomes
CN111655297A (zh) 2018-09-30 2020-09-11 苏州瑞博生物技术有限公司 一种siRNA缀合物及其制备方法和用途
AU2019362031A1 (en) 2018-10-19 2021-04-08 Translate Bio, Inc. Pumpless encapsulation of messenger RNA
EP3876990A4 (en) 2018-11-07 2023-09-06 Merck Sharp & Dohme LLC CO-FORMULATIONS OF ANTI-LAG3 ANTIBODIES AND ANTI-PD-1 ANTIBODIES
EP3877538A1 (en) 2018-11-08 2021-09-15 Translate Bio, Inc. Methods and compositions for messenger rna purification
WO2020097511A2 (en) 2018-11-09 2020-05-14 Translate Bio, Inc. Messenger rna therapy for treatment of ocular diseases
WO2020097379A2 (en) 2018-11-09 2020-05-14 Translate Bio, Inc. Peg lipidoid compounds
WO2020097376A1 (en) 2018-11-09 2020-05-14 Translate Bio, Inc. Multi-peg lipid compounds
MX2021005482A (es) * 2018-11-09 2021-09-08 Translate Bio Inc Lípidos de 2,5-dioxopiperazina con porciones éster, tioéster, disulfuro y anhidrido intercaladas.
AU2019378763B2 (en) 2018-11-12 2025-06-26 Translate Bio, Inc. Methods for inducing immune tolerance
AU2019383413A1 (en) 2018-11-21 2021-05-27 Translate Bio, Inc. Cationic lipid compounds and compositions thereof for use in the delivery of messenger RNA
AU2019384557B2 (en) 2018-11-21 2025-07-17 Translate Bio, Inc. Treatment of cystic fibrosis by delivery of nebulized mRNA encoding CFTR
EP3897702A2 (en) 2018-12-21 2021-10-27 CureVac AG Rna for malaria vaccines
CN113412273B (zh) 2019-01-07 2025-08-22 川斯勒佰尔公司 用于治疗原发性纤毛运动障碍的组合物和方法
WO2020161342A1 (en) 2019-02-08 2020-08-13 Curevac Ag Coding rna administered into the suprachoroidal space in the treatment of ophtalmic diseases
EP3956303A1 (en) 2019-04-18 2022-02-23 Translate Bio, Inc. Cystine cationic lipids
EP3959195B1 (en) 2019-04-22 2023-11-08 Translate Bio, Inc. Thioester cationic lipids
EP3962902A1 (en) 2019-05-03 2022-03-09 Translate Bio, Inc. Di-thioester cationic lipids
WO2020232276A1 (en) 2019-05-14 2020-11-19 Translate Bio, Inc. Improved process of preparing mrna-loaded lipid nanoparticles
EP3976593A1 (en) 2019-05-31 2022-04-06 Translate Bio, Inc. Macrocyclic lipids
WO2020254535A1 (en) 2019-06-18 2020-12-24 Curevac Ag Rotavirus mrna vaccine
CN114401942B (zh) 2019-06-21 2024-01-26 川斯勒佰尔公司 三(羟甲基)甲基甘氨酸和柠檬酸脂质
WO2020257611A1 (en) 2019-06-21 2020-12-24 Translate Bio, Inc. Cationic lipids comprising an hydroxy moiety
EP4467653A3 (en) 2019-07-08 2024-12-18 Translate Bio, Inc. Improved mrna-loaded lipid nanoparticles and processes of making the same
US20230137971A1 (en) 2019-07-11 2023-05-04 Tenaya Therapeutics Inc. Cardiac cell reprogramming with micrornas and other factors
KR20220038365A (ko) 2019-07-23 2022-03-28 트랜슬레이트 바이오 인코포레이티드 Mrna-로딩된 지질 나노입자의 안정한 조성물 및 제조 방법
AU2020322014A1 (en) 2019-07-30 2022-02-24 Translate Bio, Inc. Treatment of cystic fibrosis by delivery of nebulized mRNA encoding CFTR
US20220296628A1 (en) 2019-08-14 2022-09-22 Curevac Ag Rna combinations and compositions with decreased immunostimulatory properties
WO2021041770A1 (en) 2019-08-30 2021-03-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Pcsk9 antagonist compounds
WO2021055609A1 (en) 2019-09-20 2021-03-25 Translate Bio, Inc. Mrna encoding engineered cftr
US11987791B2 (en) 2019-09-23 2024-05-21 Omega Therapeutics, Inc. Compositions and methods for modulating hepatocyte nuclear factor 4-alpha (HNF4α) gene expression
CN114391040A (zh) 2019-09-23 2022-04-22 欧米茄治疗公司 用于调节载脂蛋白b(apob)基因表达的组合物和方法
JP7650873B2 (ja) 2019-10-09 2025-03-25 トランスレイト バイオ， インコーポレイテッド メッセンジャーｒｎａの組成物、方法および使用
JP2022553042A (ja) 2019-10-21 2022-12-21 トランスレイト バイオ， インコーポレイテッド メッセンジャーｒｎａの組成物、方法および使用
JP7306252B2 (ja) * 2019-12-13 2023-07-11 東洋インキＳｃホールディングス株式会社 紐状ミセル組成物および含水ゲル
AU2020407285A1 (en) 2019-12-20 2022-08-11 CureVac SE Lipid nanoparticles for delivery of nucleic acids
WO2021127394A2 (en) 2019-12-20 2021-06-24 Translate Bio, Inc. Rectal delivery of messenger rna
CN115461042A (zh) 2019-12-20 2022-12-09 翻译生物公司 制备负载mrna的脂质纳米颗粒的改进方法
IL294318A (en) 2020-01-09 2022-08-01 Guide Therapeutics Llc Nanomaterials
WO2021142245A1 (en) 2020-01-10 2021-07-15 Translate Bio, Inc. Compounds, pharmaceutical compositions and methods for modulating expression of muc5b in lung cells and tissues
KR20220144416A (ko) 2020-02-04 2022-10-26 큐어백 아게 코로나바이러스 백신
WO2021173840A1 (en) 2020-02-25 2021-09-02 Translate Bio, Inc. Improved processes of preparing mrna-loaded lipid nanoparticles
CA3173567A1 (en) 2020-03-02 2021-09-10 Tenaya Therapeutics, Inc. Gene vector control by cardiomyocyte-expressed micrornas
US20230097743A1 (en) * 2020-03-02 2023-03-30 Trustees Of Tufts College Imidazole-based synthetic lipidoids for in vivo mrna delivery into immune cells
CN116096886A (zh) 2020-03-11 2023-05-09 欧米茄治疗公司 用于调节叉头框p3(foxp3)基因表达的组合物和方法
WO2021189355A1 (en) * 2020-03-26 2021-09-30 Chinese Institute For Brain Research, Beijing Amino acid mediated gene delivery and its uses
EP4146680A1 (en) 2020-05-07 2023-03-15 Translate Bio, Inc. Composition and methods for treatment of primary ciliary dyskinesia
EP4146342A1 (en) 2020-05-07 2023-03-15 Translate Bio, Inc. Improved compositions for cftr mrna therapy
AU2021269042A1 (en) 2020-05-07 2023-02-02 Translate Bio, Inc. Optimized nucleotide sequences encoding SARS-CoV-2 antigens
WO2021231697A1 (en) 2020-05-14 2021-11-18 Translate Bio, Inc. Peg lipidoid compounds
AU2021273502A1 (en) 2020-05-15 2023-02-02 Translate Bio, Inc. Lipid nanoparticle formulations for mRNA delivery
IL298362A (en) 2020-05-20 2023-01-01 Flagship Pioneering Innovations Vi Llc Coronavirus antigen compositions and their uses
AU2021275213A1 (en) 2020-05-20 2023-02-02 Flagship Pioneering Innovations Vi, Llc Immunogenic compositions and uses thereof
CN111517974A (zh) * 2020-05-28 2020-08-11 浙江昂拓莱司生物技术有限公司 一种氨基酸n端烷基化衍生物及其制备方法和应用
MX2022015132A (es) 2020-05-29 2023-03-08 CureVac SE Vacunas combinadas a base de acidos nucleicos.
AU2021281453A1 (en) 2020-05-29 2022-11-17 Flagship Pioneering Innovations Vi, Llc. Trem compositions and methods relating thereto
CA3180101A1 (en) 2020-05-29 2021-12-02 Flagship Pioneering Innovations Vi, Llc Trem compositions and methods relating thereto
US20240307556A1 (en) 2020-07-02 2024-09-19 Maritime Therapeutics, Inc. Compositions and methods for reverse gene therapy
MX2023000614A (es) 2020-07-16 2023-02-13 Acuitas Therapeutics Inc Lipidos cationicos para usarse en nanoparticulas lipidicas.
CA3170741A1 (en) 2020-07-31 2022-02-03 Curevac Ag Nucleic acid encoded antibody mixtures
US11406703B2 (en) 2020-08-25 2022-08-09 Modernatx, Inc. Human cytomegalovirus vaccine
US20240066114A1 (en) 2020-08-31 2024-02-29 CureVac SE Multivalent nucleic acid based coronavirus vaccines
WO2022051629A1 (en) 2020-09-03 2022-03-10 Flagship Pioneering Innovations Vi, Llc Immunogenic compositions and uses thereof
EP4213882A4 (en) 2020-09-15 2025-02-26 Verve Therapeutics, Inc. LIPID FORMULATIONS FOR GENE EDITING
JP2023544197A (ja) 2020-10-06 2023-10-20 トランスレイト バイオ， インコーポレイテッド 脂質ナノ粒子の改善された方法および製剤
WO2022081548A1 (en) 2020-10-12 2022-04-21 Translate Bio, Inc. Improved process of preparing ice-based lipid nanoparticles
AU2021361986A1 (en) 2020-10-12 2023-06-15 Translate Bio, Inc. Improved process of preparing mrna-loaded lipid nanoparticles
WO2022099003A1 (en) 2020-11-06 2022-05-12 Sanofi Lipid nanoparticles for delivering mrna vaccines
EP4240326A1 (en) 2020-11-09 2023-09-13 Translate Bio, Inc. Improved compositions for delivery of codon-optimized mrna
IL303165A (en) 2020-11-25 2023-07-01 Translate Bio Inc Stable liquid lipid nanoparticle formulations
US11932705B2 (en) 2020-12-18 2024-03-19 Merck Sharp & Dohme Llc Cyclic polypeptides for PCSK9 inhibition
US20240299309A1 (en) 2020-12-22 2024-09-12 CureVac SE Pharmaceutical composition comprising lipid-based carriers encapsulating rna for multidose administration
WO2022137133A1 (en) 2020-12-22 2022-06-30 Curevac Ag Rna vaccine against sars-cov-2 variants
JP2024501288A (ja) 2020-12-23 2024-01-11 フラッグシップ パイオニアリング イノベーションズ シックス，エルエルシー 修飾ｔｒｅｍの組成物及びその使用
WO2022155404A1 (en) 2021-01-14 2022-07-21 Translate Bio, Inc. Methods and compositions for delivering mrna coded antibodies
US12059477B2 (en) 2021-01-20 2024-08-13 Beam Therapeutics Inc. Nanomaterials
CN116782951A (zh) * 2021-01-20 2023-09-19 比姆医疗股份有限公司 用于纳米材料的可电离脂质
CA3203628A1 (en) 2021-01-20 2022-07-28 Beam Therapeutics Inc. Nanomaterials comprising a biodegradable feature
WO2022162027A2 (en) 2021-01-27 2022-08-04 Curevac Ag Method of reducing the immunostimulatory properties of in vitro transcribed rna
US20240123076A1 (en) 2021-02-08 2024-04-18 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Unsaturated dendrimers compositions, related formulations, and methods of use thereof
WO2022173531A1 (en) * 2021-02-10 2022-08-18 Oncorus, Inc. Compounds, compositions, and methods of using thereof
AU2022242828A1 (en) 2021-03-23 2023-10-12 Recode Therapeutics, Inc. Polynucleotide compositions, related formulations, and methods of use thereof
US20250268994A1 (en) 2021-03-25 2025-08-28 Translate Bio, Inc. Optimized Nucleotide Sequences Encoding the Extracellular Domain of Human ACE2 Protein or a Portion Thereof
CA3212653A1 (en) 2021-03-26 2022-09-29 Glaxosmithkline Biologicals Sa Immunogenic compositions
WO2022207862A2 (en) 2021-03-31 2022-10-06 Curevac Ag Syringes containing pharmaceutical compositions comprising rna
CA3214085A1 (en) 2021-03-31 2022-10-06 Darby Rye Schmidt Thanotransmission polypeptides and their use in treating cancer
WO2022225918A1 (en) 2021-04-19 2022-10-27 Translate Bio, Inc. Improved compositions for delivery of mrna
WO2022233880A1 (en) 2021-05-03 2022-11-10 Curevac Ag Improved nucleic acid sequence for cell type specific expression
IL309408A (en) 2021-06-18 2024-02-01 Sanofi Sa Multivalent flu vaccines
JP2024527541A (ja) 2021-07-01 2024-07-25 トランスレイト バイオ， インコーポレイテッド Ｍｒｎａの送達のための組成物
WO2023283359A2 (en) 2021-07-07 2023-01-12 Omega Therapeutics, Inc. Compositions and methods for modulating secreted frizzled receptor protein 1 (sfrp1) gene expression
EP4377457A1 (en) 2021-07-26 2024-06-05 Flagship Pioneering Innovations VI, LLC Trem compositions and uses thereof
US20240342206A1 (en) 2021-07-30 2024-10-17 CureVac SE mRNAS FOR TREATMENT OR PROPHYLAXIS OF LIVER DISEASES
AU2022336209B2 (en) 2021-09-03 2025-10-16 CureVac SE Novel lipid nanoparticles for delivery of nucleic acids
AU2022336664A1 (en) 2021-09-03 2024-01-18 CureVac SE Novel lipid nanoparticles for delivery of nucleic acids comprising phosphatidylserine
EP4271818B1 (en) 2021-09-17 2024-07-31 Flagship Pioneering Innovations VI, LLC Compositions and methods for producing circular polyribonucleotides
CN118302155A (zh) 2021-10-05 2024-07-05 赛诺菲 用于冷冻和冷冻干燥脂质纳米颗粒（lnp）的方法及其获得的lnp
WO2023059806A1 (en) 2021-10-06 2023-04-13 Massachusetts Institute Of Technology Lipid nanoparticles for drug delivery to microglia in the brain
TW202322826A (zh) 2021-10-18 2023-06-16 美商旗艦先鋒創新有限責任公司 用於純化多核糖核苷酸之組成物及方法
KR20240090727A (ko) 2021-10-22 2024-06-21 세일 바이오메디슨스, 인크. Mrna 백신 조성물
US20250027108A1 (en) 2021-10-29 2025-01-23 CureVac SE Improved circular rna for expressing therapeutic proteins
JP2024542085A (ja) 2021-11-05 2024-11-13 サノフイ 呼吸器合胞体ウイルスｒｎａワクチン
CN118591398A (zh) 2021-11-10 2024-09-03 翻译生物公司 用于治疗原发性纤毛运动不良症的组合物和方法
AU2022398450A1 (en) 2021-11-23 2024-06-06 Sail Biomedicines, Inc. A bacteria-derived lipid composition and use thereof
US20250352638A1 (en) 2021-11-24 2025-11-20 Flagship Pioneering Innovations Vi, Llc Coronavirus immunogen compositions and their uses
CA3238370A1 (en) 2021-11-24 2023-06-01 Flagship Pioneering Innovations Vi, Llc Varicella-zoster virus immunogen compositions and their uses
MX2024006440A (es) 2021-11-24 2024-08-19 Flagship Pioneering Innovations Vi Llc Composiciones inmunogenicas y sus usos.
US20230310571A1 (en) 2021-11-30 2023-10-05 Sanofi Pasteur Inc. Human metapneumovirus vaccines
IL313486A (en) 2021-12-16 2024-08-01 Acuitas Therapeutics Inc Lipids for use in lipid nanoparticle formulations
WO2023115013A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Flagship Pioneering Innovations Vi, Llc Methods for enrichment of circular rna under denaturing conditions
WO2023111262A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Sanofi Lyme disease rna vaccine
JP2025500373A (ja) 2021-12-20 2025-01-09 セイル バイオメディシンズ インコーポレイテッド Ｍｒｎａ治療用組成物
JP2025500360A (ja) 2021-12-22 2025-01-09 フラッグシップ パイオニアリング イノベーションズ シックス，エルエルシー ポリリボヌクレオチドを精製するための組成物及び方法
IL313714A (en) 2021-12-23 2024-08-01 Flagship Pioneering Innovations Vi Llc Cyclic polyribonucleotides encoding antifusogenic polypeptides
CN118891043A (zh) * 2022-01-20 2024-11-01 俄亥俄州创新基金会 包含脂质化合物的组合物以及制备和使用其的方法
WO2023144193A1 (en) 2022-01-25 2023-08-03 CureVac SE Mrnas for treatment of hereditary tyrosinemia type i
US20250099614A1 (en) 2022-01-28 2025-03-27 CureVac SE Nucleic acid encoded transcription factor inhibitors
GB202202297D0 (en) 2022-02-21 2022-04-06 Verona Pharma Plc Formulation production process
US20250327041A1 (en) 2022-02-24 2025-10-23 Io Biotech Aps Nucleotide delivery of cancer therapy
CN119072464A (zh) 2022-03-25 2024-12-03 赛欧生物医药股份有限公司 新型可电离脂质和脂质纳米颗粒以及其使用方法
EP4504711A2 (en) * 2022-04-08 2025-02-12 Sunvax MRNA Therapeutics Inc. Ionizable lipid compounds and lipid nanoparticle compositions
JP2025511756A (ja) 2022-04-08 2025-04-16 フラッグシップ パイオニアリング イノベーションズ セブン，エルエルシー ワクチン及び関連する方法
IL316761A (en) 2022-05-06 2025-01-01 Sanofi Sa Marker sequences for nucleic acid vaccines
WO2023220083A1 (en) 2022-05-09 2023-11-16 Flagship Pioneering Innovations Vi, Llc Trem compositions and methods of use for treating proliferative disorders
EP4522753A2 (en) 2022-05-13 2025-03-19 Flagship Pioneering Innovations VII, LLC Double stranded dna compositions and related methods
AU2023274371A1 (en) 2022-05-25 2024-10-31 CureVac SE Nucleic acid based vaccine encoding an escherichia coli fimh antigenic polypeptide
CN120737001A (zh) * 2022-06-02 2025-10-03 厦门赛诺邦格生物科技股份有限公司 一种氨基酸阳离子脂质
US20250288531A1 (en) * 2022-06-02 2025-09-18 Xiamen Sinopeg Biotech Co., Ltd. Amino acid-based cationic lipid containing unsaturated bonds
EP4544043A1 (en) 2022-06-22 2025-04-30 Flagship Pioneering Innovations VI, LLC Compositions of modified trems and uses thereof
JP2025521647A (ja) 2022-06-30 2025-07-10 サノフイ 選択的ｉｌ－２３受容体アンタゴニストとしての新規ペプチド
WO2024019936A1 (en) 2022-07-20 2024-01-25 Beam Therapeutics Inc. Nanomaterials comprising triols
CN120129693A (zh) 2022-08-01 2025-06-10 旗舰创业创新第七有限责任公司 免疫调节蛋白及相关方法
WO2024028492A1 (en) 2022-08-04 2024-02-08 Sanofi Quantitative assessment of rna encapsulation
EP4569112A1 (en) 2022-08-12 2025-06-18 Remix Therapeutics Inc. Methods and compositions for modulating splicing at alternative splice sites
CN120813372A (zh) 2022-08-22 2025-10-17 促进军事医学的亨利·M·杰克逊基金会公司 针对冠状病毒的疫苗
EP4581012A2 (en) 2022-08-31 2025-07-09 Sail Biomedicines, Inc. Novel ionizable lipids and lipid nanoparticles and methods of using the same
WO2024068545A1 (en) 2022-09-26 2024-04-04 Glaxosmithkline Biologicals Sa Influenza virus vaccines
WO2024077191A1 (en) 2022-10-05 2024-04-11 Flagship Pioneering Innovations V, Inc. Nucleic acid molecules encoding trif and additionalpolypeptides and their use in treating cancer
WO2024089638A1 (en) 2022-10-28 2024-05-02 Glaxosmithkline Biologicals Sa Nucleic acid based vaccine
AU2023372397A1 (en) 2022-10-31 2025-05-08 Flagship Pioneering Innovations Vi, Llc Compositions and methods for purifying polyribonucleotides
CN120152987A (zh) 2022-11-04 2025-06-13 赛诺菲巴斯德有限公司 呼吸道合胞病毒rna疫苗接种
EP4615465A1 (en) 2022-11-08 2025-09-17 Flagship Pioneering Innovations VI, LLC Compositions and methods for producing circular polyribonucleotides
JP2025537750A (ja) 2022-11-10 2025-11-20 セイル バイオメディシンズ インコーポレイテッド 脂質ナノ粒子または脂質再構成天然メッセンジャーパックを含むｒｎａ組成物
CN120265279A (zh) 2022-11-21 2025-07-04 翻译生物公司 信使rna的干粉配制品的组合物及其使用方法
CN120693181A (zh) 2022-12-08 2025-09-23 瑞科德治疗公司 脂质纳米颗粒组合物及其用途
TW202430215A (zh) 2022-12-14 2024-08-01 美商旗艦先鋒創新有限責任（Ｖｉｉ）公司 用於將治療劑遞送至骨之組成物和方法
AU2023394992A1 (en) 2022-12-15 2025-07-31 Sanofi Pasteur Inc. Mrna encoding influenza virus-like particle
CN120475991A (zh) 2022-12-20 2025-08-12 赛诺菲巴斯德有限公司 鼻病毒mRNA疫苗
US20240252520A1 (en) 2023-01-09 2024-08-01 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Therapeutic agents and their use for treating chronic wounds
WO2024151687A1 (en) 2023-01-09 2024-07-18 Flagship Pioneering Innovations V, Inc. Genetic switches and their use in treating cancer
WO2024151673A2 (en) 2023-01-09 2024-07-18 President And Fellows Of Harvard College Recombinant nucleic acid molecules and their use in wound healing
TW202438673A (zh) 2023-01-09 2024-10-01 美商旗艦先鋒創新有限責任（Ｖｉｉ）公司 疫苗及相關方法
AU2024212425A1 (en) 2023-01-27 2025-08-07 Sail Biomedicines, Inc. A modified lipid composition and uses thereof
EP4658239A1 (en) 2023-02-03 2025-12-10 GlaxoSmithKline Biologicals S.A. Rna formulation
TW202438515A (zh) 2023-02-06 2024-10-01 美商旗艦先鋒創新有限責任（Ｖｉｉ）公司 免疫調節組合物及相關方法
US20240293318A1 (en) 2023-02-13 2024-09-05 Flagship Pioneering Innovations Vii, Llc Cleavable linker-containing ionizable lipids and lipid carriers for therapeutic compositions
GB202302092D0 (en) 2023-02-14 2023-03-29 Glaxosmithkline Biologicals Sa Analytical method
US20240293582A1 (en) 2023-02-17 2024-09-05 Flagship Pioneering Innovations Vii, Llc Dna compositions comprising modified cytosine
IL322201A (en) 2023-02-17 2025-09-01 Flagship Pioneering Innovations Vii Llc DNA structures containing modified uracil
WO2024177424A1 (ko) * 2023-02-24 2024-08-29 에스티팜 주식회사 신규 이온화 가능한 지질 및 이를 포함하는 지질나노입자
AR132053A1 (es) 2023-03-02 2025-05-21 Sanofi Pasteur Composiciones para su uso en el tratamiento de clamidia
AU2024233180A1 (en) 2023-03-08 2025-09-25 CureVac SE Novel lipid nanoparticle formulations for delivery of nucleic acids
KR20250162610A (ko) 2023-03-15 2025-11-18 플래그쉽 파이어니어링 이노베이션스 브이아이, 엘엘씨 폴리리보뉴클레오티드를 포함하는 조성물 및 이의 용도
WO2024192422A1 (en) 2023-03-15 2024-09-19 Flagship Pioneering Innovations Vi, Llc Immunogenic compositions and uses thereof
AU2024252590A1 (en) 2023-04-12 2025-10-23 Flagship Pioneering Innovations Vi, Llc Trems for use in correction of missense mutations
AU2024255972A1 (en) 2023-04-12 2025-10-23 Flagship Pioneering Innovations Vi, Llc Modified trems, compositions, and related methods thereof
CN120957707A (zh) 2023-04-17 2025-11-14 赛诺菲巴斯德有限公司 可复溶干粉配制品及其使用方法
WO2024220712A2 (en) 2023-04-19 2024-10-24 Sail Biomedicines, Inc. Vaccine compositions
WO2024220625A1 (en) 2023-04-19 2024-10-24 Sail Biomedicines, Inc. Delivery of polynucleotides from lipid nanoparticles comprising rna and ionizable lipids
WO2024220752A2 (en) 2023-04-19 2024-10-24 Sail Biomedicines, Inc. Rna therapeutic compositions
WO2024220746A2 (en) 2023-04-21 2024-10-24 Flagship Pioneering Innovations Vii, Llc Rnai agents targeting fatty acid synthase and related methods
WO2024223724A1 (en) 2023-04-27 2024-10-31 Glaxosmithkline Biologicals Sa Influenza virus vaccines
WO2024223728A1 (en) 2023-04-27 2024-10-31 Glaxosmithkline Biologicals Sa Influenza virus vaccines
WO2024231727A1 (en) 2023-05-05 2024-11-14 Sanofi Compositions for use in treatment of acne
AR132662A1 (es) 2023-05-10 2025-07-16 Sanofi Sa Combinación de vacunas respiratorias de arnm
WO2024230934A1 (en) 2023-05-11 2024-11-14 CureVac SE Therapeutic nucleic acid for the treatment of ophthalmic diseases
WO2024243438A2 (en) 2023-05-23 2024-11-28 Omega Therapeutics, Inc. Compositions and methods for reducing cxcl9, cxcl10, and cxcl11 gene expression
WO2024246358A1 (en) 2023-06-01 2024-12-05 Sanofi Thermostable compositions comprising mrna lipid nanoparticles
WO2024258829A1 (en) 2023-06-12 2024-12-19 Flagship Pioneering Innovations Vii, Llc Sars-cov-2 vaccine compositions and related methods
US12194045B1 (en) 2023-06-26 2025-01-14 Verona Pharma Plc Particulate composition
WO2025006684A1 (en) 2023-06-28 2025-01-02 Flagship Pioneering Innovations Vi, Llc Circular polyribonucleotides encoding antifusogenic polypeptides
WO2025003760A1 (en) 2023-06-28 2025-01-02 Sanofi Sterol analogs in lipid nanoparticle formulations
WO2025011529A2 (en) 2023-07-07 2025-01-16 Shanghai Circode Biomed Co., Ltd. Circular rna vaccines for seasonal flu and methods of uses
WO2025010554A1 (en) * 2023-07-07 2025-01-16 Yoltech Therapeutics Co., Ltd. Lipid compounds for delivery of therapeutic agents and preparation method and its use thereof
AR133317A1 (es) 2023-07-19 2025-09-17 Sanofi Sa Constructos antigénicos de porphyromonas gingivalis
WO2025024486A2 (en) 2023-07-25 2025-01-30 Flagship Pioneering Innovations Vii, Llc Cas endonucleases and related methods
WO2025042786A1 (en) 2023-08-18 2025-02-27 Flagship Pioneering Innovations Vi, Llc Compositions comprising circular polyribonucleotides and uses thereof
WO2025045142A1 (en) 2023-08-29 2025-03-06 Shanghai Circode Biomed Co., Ltd. Circular rna encoding vegf polypeptides, formulations, and methods of uses
WO2025049925A2 (en) * 2023-09-01 2025-03-06 Poseida Therapeutics, Inc. Lipidoid compounds and related compositions and uses
WO2025054236A2 (en) 2023-09-06 2025-03-13 Flagship Pioneering Innovations Vii, Llc Sars-cov-2 vaccine compositions and related methods
TW202527960A (zh) 2023-09-06 2025-07-16 美商賽諾菲巴斯德公司 經修飾ｂ型流感血球凝集素多肽及核酸及其用途
EP4520345A1 (en) 2023-09-06 2025-03-12 Myneo Nv Product
WO2025051912A1 (en) 2023-09-08 2025-03-13 Sanofi New peptides as selective il-23 receptor inhibitors
WO2025051920A1 (en) 2023-09-08 2025-03-13 Sanofi New peptides as selective il-23 receptor inhibitors
WO2025064475A2 (en) 2023-09-18 2025-03-27 Flagship Pioneering Innovations Vii, Llc Ionizable lipidoid compositions and therapeutic uses thereof
WO2025072331A1 (en) 2023-09-26 2025-04-03 Flagship Pioneering Innovations Vii, Llc Cas nucleases and related methods
WO2025090023A1 (en) * 2023-10-24 2025-05-01 Agency For Science, Technology And Research A compound for preparing lipid nanoparticles encapsulating an agent, nanoparticle composition comprising said compound, and related methods thereof
WO2025096807A2 (en) 2023-10-31 2025-05-08 Flagship Pioneering Innovations Vii, Llc Novel therapeutic dna forms
TW202535835A (zh) 2023-11-14 2025-09-16 美商旗艦先鋒創新有限責任（Ｖｉｉ）公司 可電離類脂質組成物及其治療用途
WO2025106930A1 (en) 2023-11-17 2025-05-22 Sail Biomedicines, Inc. Circular polyribonucleotides encoding glucagon-like peptide 2 (glp-2) and uses thereof
WO2025106915A1 (en) 2023-11-17 2025-05-22 Sail Biomedicines, Inc. Circular polyribonucleotides encoding glucagon-like peptide 1 (glp-1) and uses thereof
TW202523695A (zh) 2023-11-22 2025-06-16 美商旗艦先鋒創新有限責任（Ｖｉｉ）公司 用於治療非酒精性脂肪性肝病之方法及組成物
WO2025117877A2 (en) 2023-12-01 2025-06-05 Flagship Pioneering Innovations Vii, Llc Cas nucleases and related methods
US12364773B2 (en) 2023-12-01 2025-07-22 Recode Therapeutics, Inc. Lipid nanoparticle compositions and uses thereof
WO2025132839A1 (en) 2023-12-21 2025-06-26 Glaxosmithkline Biologicals Sa Influenza virus vaccines
WO2025137646A1 (en) 2023-12-22 2025-06-26 Recode Therapeutics, Inc. Gene editing methods and compositions for treating cystic fibrosis
WO2025141521A1 (en) 2023-12-29 2025-07-03 Sanofi Lipids having dendritic moieties
US20250375499A1 (en) 2024-01-26 2025-12-11 Flagship Pioneering Innovations Vii, Llc Immunoreceptor inhibitory proteins and related methods
WO2025194019A1 (en) 2024-03-14 2025-09-18 Flagship Pioneering Innovations Vii, Llc Methods for treating liver fibrosis and non-alcoholic fatty liver disease
WO2025196065A1 (en) 2024-03-20 2025-09-25 Sanofi Novel homocysteine based lipids and their use for delivery of nucleic acids
GB202404607D0 (en) 2024-03-29 2024-05-15 Glaxosmithkline Biologicals Sa RNA formulation
WO2025210592A1 (en) 2024-04-05 2025-10-09 Sanofi Pasteur Inc. Muscle cell lnp-mrna quality control assays
WO2025217275A2 (en) 2024-04-10 2025-10-16 Flagship Pioneering Innovations Vii, Llc Immune cell targeted compositions and related methods
US20250353881A1 (en) 2024-05-16 2025-11-20 Flagship Pioneering Innovations Vii, Llc Immunoreceptor inhibitory proteins and related methods
WO2025245188A2 (en) 2024-05-21 2025-11-27 Flagship Pioneering Innovations Vii, Llc Methods of treating liver steatosis and non-alcoholic fatty liver disease
WO2025245111A1 (en) 2024-05-22 2025-11-27 Flagship Pioneering Innovations Vii, Llc Immunoreceptor targeting proteins and related methods
CN118652301B (zh) * 2024-08-19 2024-12-13 仁景(苏州)生物科技有限公司 药物递送系统

Family Cites Families (165)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2844629A (en) 1956-04-25 1958-07-22 American Home Prod Fatty acid amides and derivatives thereof
NL269967A (es) * 1960-10-05
DE1155118B (de) 1961-12-30 1963-10-03 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von am Stickstoffatom substituierten Sulfonamiden
DE1191629B (de) * 1962-03-16 1965-04-22 Basf Ag Fungizide Mittel
BE642774A (es) * 1963-04-02 1964-07-22
US3542581A (en) * 1968-11-05 1970-11-24 Eastman Kodak Co Method of de-aggregating oxonol dye-containing gelatin layers
JPS515430B1 (es) 1971-05-10 1976-02-19
GB1361627A (en) 1970-08-04 1974-07-30 Marumo H Detergent composition
US4258061A (en) * 1970-08-07 1981-03-24 Pfizer Inc. Interferon induction in animals by amines
JPS5120639B1 (es) * 1971-05-10 1976-06-26
US4022833A (en) 1973-02-14 1977-05-10 Sterling Drug Inc. N,N'-bridged-bis[2-alkyl-2-hydroxyethylamines]
JPS49127908A (es) 1973-04-20 1974-12-07
JPS5123537A (ja) 1974-04-26 1976-02-25 Adeka Argus Chemical Co Ltd Kasozaisoseibutsu
JPS5813576B2 (ja) 1974-12-27 1983-03-14 アデカ ア−ガスカガク カブシキガイシヤ 安定化された合成高分子組成物
DE2520814A1 (de) 1975-05-09 1976-11-18 Bayer Ag Lichtstabilisierung von polyurethanen
JPS5282910A (en) * 1975-12-30 1977-07-11 Kimio Kawakita Detergent composition
US4265745A (en) 1977-05-25 1981-05-05 Teijin Limited Permselective membrane
US4308085A (en) 1980-07-28 1981-12-29 Jenoptik Jena Gmbh Process for the preparation of high molecular thermoplastic epoxide-amine-polyadducts
JPS5774371A (en) * 1980-10-27 1982-05-10 Nippon Paint Co Ltd Improver for adhesion between coating film layers and paint composition containing the same
DE3143726C2 (de) * 1981-11-04 1987-02-05 Degussa Ag, 6000 Frankfurt Optisch aktive Prolin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
US4897355A (en) 1985-01-07 1990-01-30 Syntex (U.S.A.) Inc. N[ω,(ω-1)-dialkyloxy]- and N-[ω,(ω-1)-dialkenyloxy]-alk-1-yl-N,N,N-tetrasubstituted ammonium lipids and uses therefor
US4762915A (en) 1985-01-18 1988-08-09 Liposome Technology, Inc. Protein-liposome conjugates
CA1320724C (en) 1985-07-19 1993-07-27 Koichi Kanehira Terpene amino alcohols and medicinal uses thereof
EP0211305B1 (en) 1985-08-05 1992-07-01 Miyoshi Yushi Kabushiki Kaisha Metal scavenging process
DE3616824A1 (de) 1986-05-17 1987-11-19 Schering Ag Verwendung von haertbaren kunstharzmischungen fuer oberflaechenbeschichtungen und druckfarben und verfahren zu ihrer herstellung
JPH07115545B2 (ja) * 1986-08-05 1995-12-13 株式会社リコー 可逆性感熱記録材料
US4720517A (en) 1986-11-24 1988-01-19 Ciba-Geigy Corporation Compositions stabilized with N-hydroxyiminodiacetic and dipropionic acids and esters thereof
US4873370A (en) 1987-03-03 1989-10-10 Pennzoil Products Company Alkylene diamines for use in friction and wear reducing compositions
US4782105A (en) * 1987-04-10 1988-11-01 Ciba-Geigy Corporation Long chain N,N,-dialkylhydroxylamines and stabilized compositions
JPH0832856B2 (ja) * 1987-05-15 1996-03-29 日本ペイント株式会社 塗料組成物
JPH07116064B2 (ja) * 1987-07-21 1995-12-13 三菱化学株式会社 分離剤
WO1990003399A1 (en) * 1988-09-30 1990-04-05 Australian Commercial Research & Development Limited Amino acid transport proteins, amino acid analogues, assay apparatus, uses thereof for treatment and diagnosis of cancer
ZA899436B (en) * 1988-12-12 1990-08-29 Ciba Geigy Piperidine derivatives
FR2645866B1 (fr) 1989-04-17 1991-07-05 Centre Nat Rech Scient Nouvelles lipopolyamines, leur preparation et leur emploi
JPH04225954A (ja) * 1990-05-02 1992-08-14 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd アミド化合物、その医薬用途および新規１−置換ピロリジンメチルアミン類
US5693338A (en) * 1994-09-29 1997-12-02 Emisphere Technologies, Inc. Diketopiperazine-based delivery systems
US6331318B1 (en) 1994-09-30 2001-12-18 Emisphere Technologies Inc. Carbon-substituted diketopiperazine delivery systems
JPH04364112A (ja) * 1991-06-11 1992-12-16 Mitsubishi Petrochem Co Ltd 水性液体洗浄剤組成物
JP2684276B2 (ja) 1991-11-27 1997-12-03 富士写真フイルム株式会社 ハロゲン化銀カラー写真感光材料
US5352461A (en) * 1992-03-11 1994-10-04 Pharmaceutical Discovery Corporation Self assembling diketopiperazine drug delivery system
DE4218744C2 (de) 1992-06-04 1997-11-06 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von N-ß-Hxdroxyalkyl-tri-N-carboxylalkyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan- und N-ß-Hydroxyalkyl-tri-N-carboxyalkyl-1,4,8,11-tetraazacyclotetradecan-Derivaten und deren Metallkomplexe
US5334761A (en) 1992-08-28 1994-08-02 Life Technologies, Inc. Cationic lipids
US5380778A (en) 1992-09-30 1995-01-10 Minnesota Mining And Manufacturing Company Fluorochemical aminoalcohols
JPH06211978A (ja) 1992-10-28 1994-08-02 Takeda Chem Ind Ltd 新規ポリエーテルポリオール及びそれを用いる軟質ウレタンフォームの製造法
KR100334858B1 (ko) 1993-02-19 2006-01-27 니뽄 신야쿠 가부시키가이샤 핵산공중합체를함유하는의약조성물
US5624976A (en) 1994-03-25 1997-04-29 Dentsply Gmbh Dental filling composition and method
FR2707289B1 (fr) 1993-07-06 1995-08-11 Chemoxal Sa Procédé de préparation d'un composé hydroxylé d'amine secondaire ou tertiaire.
US5585391A (en) * 1993-10-08 1996-12-17 Fhj Scientific, Inc. Hydroxyl ions as unique therapeutic agents and compounds that modulate these ions, compositions employing these agents, therapeutic methods for using such agents and processes for preparing them
JPH09505593A (ja) 1993-11-24 1997-06-03 メガバイオス・コーポレイション ピペラジンの両親媒性誘導体
US5464924A (en) 1994-01-07 1995-11-07 The Dow Chemical Company Flexible poly(amino ethers) for barrier packaging
FR2714830B1 (fr) 1994-01-10 1996-03-22 Rhone Poulenc Rorer Sa Composition contenant des acides nucléiques, préparation et utilisations.
US5885613A (en) 1994-09-30 1999-03-23 The University Of British Columbia Bilayer stabilizing components and their use in forming programmable fusogenic liposomes
GB9524630D0 (en) 1994-12-24 1996-01-31 Zeneca Ltd Chemical compounds
FR2730637B1 (fr) 1995-02-17 1997-03-28 Rhone Poulenc Rorer Sa Composition pharmaceutique contenant des acides nucleiques, et ses utilisations
US5830430A (en) 1995-02-21 1998-11-03 Imarx Pharmaceutical Corp. Cationic lipids and the use thereof
US6428771B1 (en) 1995-05-15 2002-08-06 Pharmaceutical Discovery Corporation Method for drug delivery to the pulmonary system
US5679852A (en) * 1995-06-02 1997-10-21 Schering Aktiengesellschaft Process for the production of DTPA-monoamides of the central carboxylic acid and their use as pharmaceutical agents
JPH0913066A (ja) * 1995-06-26 1997-01-14 Kao Corp ディーゼルエンジン用潤滑油添加剤及び潤滑油組成物
US5728844A (en) 1995-08-29 1998-03-17 Celgene Corporation Immunotherapeutic agents
JPH0995691A (ja) * 1995-09-28 1997-04-08 Sony Corp 潤滑剤およびこれを用いた磁気記録媒体
FR2741066B1 (fr) 1995-11-14 1997-12-12 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux agents de transfection et leurs applications pharmaceutiques
US6344436B1 (en) * 1996-01-08 2002-02-05 Baylor College Of Medicine Lipophilic peptides for macromolecule delivery
NL1003008C2 (nl) * 1996-05-03 1997-11-06 Dsm Nv Met een heteroatoom-bevattende groep gesubstitueerde cyclopentadieen- verbinding.
TW520297B (en) 1996-10-11 2003-02-11 Sequus Pharm Inc Fusogenic liposome composition and method
JPH10197978A (ja) 1997-01-09 1998-07-31 Mitsubishi Paper Mills Ltd ハロゲン化銀写真感光材料
WO1998050078A1 (en) * 1997-05-02 1998-11-12 Genemedicine, Inc. Lipophilic and/or lytic peptides for specific delivery of nucleic acids to cells
JPH115786A (ja) 1997-06-13 1999-01-12 Pola Chem Ind Inc 新規アミノヒドロキシプロピルピペラジン誘導体
JPH11106329A (ja) * 1997-08-04 1999-04-20 Ajinomoto Co Inc 化粧料組成物
JPH11241095A (ja) * 1997-08-04 1999-09-07 Ajinomoto Co Inc 頭髪化粧料組成物
JPH1180142A (ja) 1997-09-05 1999-03-26 Pola Chem Ind Inc ジフェニルアルキル化合物の製造法
CA2304503A1 (en) * 1997-09-23 1999-04-01 Graham Johnson Selective cpla2 inhibitors
FR2774092B1 (fr) 1998-01-26 2000-02-18 Air Liquide Procede de preparation de polyazacycloalcanes greffes sur gel de silice et utilisation des composes greffes
DE19822602A1 (de) 1998-05-20 1999-11-25 Goldschmidt Ag Th Verfahren zur Herstellung von Polyaminosäureestern durch Veresterung von sauren Polyaminosäuren oder Umesterung von Polyaminosäureestern
DE19911509A1 (de) * 1999-03-15 2000-09-21 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6696424B1 (en) 1999-05-28 2004-02-24 Vical Incorporated Cytofectin dimers and methods of use thereof
DK1808438T3 (da) 1999-06-29 2014-10-27 Mannkind Corp Rensning og stabilisering af peptid og proteiner i lægemidler
DE19937721A1 (de) 1999-08-10 2001-02-15 Max Planck Gesellschaft Neue Diketopiperazine
CN101041079A (zh) 1999-12-30 2007-09-26 诺瓦提斯公司 用于基因治疗的新的胶体合成载体
IL138474A0 (en) 2000-09-14 2001-10-31 Epox Ltd Highly branched water-soluble polyamine oligomers, process for their preparation and applications thereof
US6998115B2 (en) 2000-10-10 2006-02-14 Massachusetts Institute Of Technology Biodegradable poly(β-amino esters) and uses thereof
USRE43612E1 (en) 2000-10-10 2012-08-28 Massachusetts Institute Of Technology Biodegradable poly(β-amino esters) and uses thereof
US7427394B2 (en) 2000-10-10 2008-09-23 Massachusetts Institute Of Technology Biodegradable poly(β-amino esters) and uses thereof
US7776315B2 (en) * 2000-10-31 2010-08-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and additional active ingredients
US6656977B2 (en) 2001-07-20 2003-12-02 Air Products And Chemical, Inc. Alkyl glycidyl ether-capped polyamine foam control agents
US7101995B2 (en) 2001-08-27 2006-09-05 Mirus Bio Corporation Compositions and processes using siRNA, amphipathic compounds and polycations
WO2003024401A2 (en) * 2001-09-18 2003-03-27 Bristol-Myers Squibb Company Piperizinones as modulators of chemokine receptor activity
EP2390328A1 (en) 2001-09-28 2011-11-30 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. MicroRNA molecules
DE10207178A1 (de) 2002-02-19 2003-09-04 Novosom Ag Komponenten für die Herstellung amphoterer Liposomen
US20030215395A1 (en) 2002-05-14 2003-11-20 Lei Yu Controllably degradable polymeric biomolecule or drug carrier and method of synthesizing said carrier
US7601367B2 (en) 2002-05-28 2009-10-13 Mirus Bio Llc Compositions and processes using siRNA, amphipathic compounds and polycations
EP1565512B1 (de) 2002-11-04 2018-07-04 Momentive Performance Materials GmbH Lineare polyamino- und/oder polyammonium-polysiloxancopolymere i
JP2006515574A (ja) * 2002-11-22 2006-06-01 ノボ・ノルデイスク・エー／エス 肥満症の治療に使用される化合物
US6998508B2 (en) 2003-03-10 2006-02-14 Air Products And Chemicals, Inc. Tertiary alkanolamines containing surface active alkyl groups
US6781537B1 (en) 2003-06-10 2004-08-24 Nortel Networks Limited High speed digital to analog converter
WO2005007810A2 (en) 2003-06-16 2005-01-27 Grinstaff Mark W Functional synthetic molecules and macromolecules for gene delivery
US20050123596A1 (en) 2003-09-23 2005-06-09 Kohane Daniel S. pH-triggered microparticles
NZ550604A (en) 2004-04-20 2010-09-30 Dendritic Nanotechnologies Inc Dendritic polymers with enhanced amplification and interior functionality
AU2005252273B2 (en) 2004-06-07 2011-04-28 Arbutus Biopharma Corporation Lipid encapsulated interfering RNA
US20060035893A1 (en) * 2004-08-07 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders
EP2314298B1 (en) 2004-08-23 2015-05-27 MannKind Corporation Microparticles comprising diketopiperazine salts for drug delivery
DE102004043342A1 (de) 2004-09-08 2006-03-09 Bayer Materialscience Ag Blockierte Polyurethan-Prepolymere als Klebstoffe
GB0502482D0 (en) 2005-02-07 2005-03-16 Glaxo Group Ltd Novel compounds
CN101163684B (zh) * 2005-02-23 2012-08-29 盐野义制药株式会社 具有酪氨酸激酶抑制作用的喹唑啉衍生物
WO2006105043A2 (en) 2005-03-28 2006-10-05 Dendritic Nanotechnologies, Inc. Janus dendrimers and dendrons
WO2006138380A2 (en) 2005-06-15 2006-12-28 Massachusetts Institute Of Technology Amine-containing lipids and uses thereof
AU2006290870B2 (en) 2005-09-14 2013-02-28 Mannkind Corporation Method of drug formulation based on increasing the affinity of active agents for crystalline microparticle surfaces
WO2007073489A2 (en) 2005-12-22 2007-06-28 Trustees Of Boston University Molecules for gene delivery and gene therapy, and methods of use thereof
CN100569877C (zh) 2005-12-30 2009-12-16 财团法人工业技术研究院 含多uv交联反应基的分枝状结构化合物及其应用
DK1986679T3 (da) 2006-02-22 2017-11-20 Mannkind Corp Fremgangsmåde til forbedring af mikropartiklers farmaceutiske egenskaber omfattende diketopiperazin og et aktivt indholdsstof
CA2643744A1 (en) * 2006-02-27 2007-08-30 Technische Universitaet Muenchen Cancer imaging and treatment
US20070275923A1 (en) 2006-05-25 2007-11-29 Nastech Pharmaceutical Company Inc. CATIONIC PEPTIDES FOR siRNA INTRACELLULAR DELIVERY
US8808681B2 (en) 2006-06-05 2014-08-19 Massachusetts Institute Of Technology Crosslinked, degradable polymers and uses thereof
ES2293834B1 (es) 2006-07-20 2009-02-16 Consejo Superior Investig. Cientificas Compuesto con actividad inhibidora de las interacciones ubc13-uev, composiciones farmaceuticas que lo comprenden y sus aplicaciones terapeuticas.
WO2008011561A2 (en) 2006-07-21 2008-01-24 Massachusetts Institute Of Technology End-modified poly(beta-amino esters) and uses thereof
KR101438177B1 (ko) 2006-11-01 2014-09-05 프로노바 바이오파마 너지 에이에스 페록시솜 증식자-활성화 수용체의 활성자 또는 조절자인 알파-치환된 오메가-3 지질
WO2008092091A2 (en) 2007-01-26 2008-07-31 Jenrin Discovery Mao inhibiting n-benzyl-n-propargyl-amines useful for treating obesity
WO2008113364A2 (en) 2007-03-20 2008-09-25 Recepticon Aps Amino derivatives to prevent nephrotoxicity and cancer
JP5186126B2 (ja) 2007-03-29 2013-04-17 公益財団法人地球環境産業技術研究機構 新規トリアジン誘導体ならびにその製法およびそのガス分離膜としての用途
WO2008137470A1 (en) 2007-05-01 2008-11-13 Pgr-Solutions Multi-chain lipophilic polyamines
JP5446119B2 (ja) * 2007-05-08 2014-03-19 公立大学法人大阪府立大学 低級アシル基含有ポリアミドアミンデンドロン脂質
DE602008005771D1 (de) 2007-08-27 2011-05-05 Theravance Inc Disubstituierte alkyl-8-azabicycloä3.2.1üoktan-verbindungen als mu-opioid-rezeptorantagonisten
GB0716897D0 (en) * 2007-08-30 2007-10-10 Univ Muenchen Tech Cancer imaging and treatment
JP2009087966A (ja) 2007-09-27 2009-04-23 Fujifilm Corp 金属用研磨液及びそれを用いた研磨方法
JP5697450B2 (ja) 2007-10-02 2015-04-08 マリーナ バイオテック，インコーポレイテッド 核酸の送達のためのリポペプチド
WO2009086547A1 (en) 2008-01-03 2009-07-09 Cedars-Sinai Medical Center Antioxidant nanosphere comprising [1,2]-dithiolane moieties
JP5312486B2 (ja) 2008-02-13 2013-10-09 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤
DE102008013500A1 (de) * 2008-03-10 2009-09-17 Evonik Degussa Gmbh Neue chirale Selektoren und stationäre Phasen zur Trennung von Enantiomerengemischen
WO2010042877A1 (en) 2008-10-09 2010-04-15 Tekmira Pharmaceuticals Corporation Improved amino lipids and methods for the delivery of nucleic acids
EP2349210B1 (en) 2008-10-16 2015-03-18 Marina Biotech, Inc. Processes and compositions for liposomal and efficient delivery of gene silencing therapeutics
US20120009222A1 (en) 2008-10-27 2012-01-12 Massachusetts Institute Of Technology Modulation of the immune response
MX353900B (es) 2008-11-07 2018-02-01 Massachusetts Inst Technology Lipidoides de aminoalcohol y usos de los mismos.
WO2010074268A1 (ja) * 2008-12-26 2010-07-01 日油株式会社 アルギニン誘導体およびこれを含有する化粧料
US8314106B2 (en) * 2008-12-29 2012-11-20 Mannkind Corporation Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents
MX2011007065A (es) * 2008-12-29 2011-08-03 Mannkind Corp Analogos de dicetopiperazina substituida para usarse como agentes de suministro de farmaco.
EP2398874B1 (en) * 2009-02-18 2017-04-26 The Lubrizol Corporation Compounds and a method of lubricating an internal combustion engine
US20100222489A1 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Jiang Dayue D Copolymer composition, membrane article, and methods thereof
CN102334237B (zh) * 2009-04-02 2015-05-13 西蒙公司 电信接线板
KR20210031549A (ko) 2009-05-05 2021-03-19 알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드 지질 조성물
WO2010132876A1 (en) 2009-05-15 2010-11-18 Arizona Board Of Regents For And On Behalf Of Arizona State University Polymers for delivering a substance into a cell
KR101875969B1 (ko) 2009-06-12 2018-07-06 맨카인드 코포레이션 한정된 비표면적을 갖는 디케토피페라진 마이크로입자
US9040701B2 (en) * 2009-07-30 2015-05-26 Laboratorios Salvat, S.A. Apaf-1 inhibitor compounds
EP3403647A1 (en) 2009-12-01 2018-11-21 Translate Bio, Inc. Delivery of mrna for the augmentation of proteins and enzymes in human genetic diseases
GB0921871D0 (en) * 2009-12-15 2010-01-27 Univ Leuven Kath Novel antifungal compounds
US20110257431A1 (en) * 2010-03-18 2011-10-20 Basf Se Process for producing side product-free aminocarboxylates
CN101863544B (zh) 2010-06-29 2011-09-28 湖南科技大学 一种氰尿酸基重金属螯合絮凝剂及其制备方法
WO2012027675A2 (en) 2010-08-26 2012-03-01 Massachusetts Institute Of Technology Poly(beta-amino alcohols), their preparation, and uses thereof
JP5694560B2 (ja) 2010-12-20 2015-04-01 グレンマーク ファーマシューティカルズ， エセ．アー． Ｔｒｐａ１アンタゴニストとしての２−アミノ−４−アリールチアゾール化合物
US9238716B2 (en) 2011-03-28 2016-01-19 Massachusetts Institute Of Technology Conjugated lipomers and uses thereof
WO2012133737A1 (ja) 2011-03-31 2012-10-04 公益財団法人地球環境産業技術研究機構 架橋性アミン化合物、該化合物を用いた高分子膜及びその製造方法
EP2532649B1 (en) 2011-06-07 2015-04-08 Incella GmbH Amino lipids, their synthesis and uses thereof
US20140206753A1 (en) 2011-06-08 2014-07-24 Shire Human Genetic Therapies, Inc. Lipid nanoparticle compositions and methods for mrna delivery
CA3198966A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Translate Bio, Inc. Cleavable lipids
JO3115B1 (ar) 2011-08-22 2017-09-20 Takeda Pharmaceuticals Co مركبات بيريدازينون واستخدامها كمثبطات daao
CL2014000988A1 (es) 2011-10-20 2014-11-03 Oryzon Genomics Sa Compuestos derivados de (aril o heteroaril) ciclopropilamida, inhibidores de lsd1; procedimiento para prepararlos; composicion farmaceutica que los comprende; y metodo para tratar o prevenir cancer, una enfermedad neurologica, una infeccion viral y la reactivacion viral despues de la latencia.
PE20181541A1 (es) 2011-10-27 2018-09-26 Massachusetts Inst Technology Derivados de aminoacidos funcionalizados en la terminal n capaces de formar microesferas encapsuladoras de farmaco
WO2014028487A1 (en) 2012-08-13 2014-02-20 Massachusetts Institute Of Technology Amine-containing lipidoids and uses thereof
JP5991937B2 (ja) 2013-03-06 2016-09-14 Ｊｘエネルギー株式会社 摩擦調整剤および潤滑油組成物
LT2970456T (lt) 2013-03-14 2021-08-10 Translate Bio, Inc. Būdai ir kompozicijos, skirti mrnr koduojamų antikūnų pristatymui
WO2014179562A1 (en) 2013-05-01 2014-11-06 Massachusetts Institute Of Technology 1,3,5-triazinane-2,4,6-trione derivatives and uses thereof
US9895443B2 (en) 2013-06-26 2018-02-20 Massachusetts Institute Of Technology Multi-tailed lipids and uses thereof
KR101355583B1 (ko) 2013-10-04 2014-01-24 한국지질자원연구원 간이 유용광물 분리 장치 및 이를 이용한 유용광물 분리 방법
MX2016005238A (es) 2013-10-22 2016-08-12 Shire Human Genetic Therapies Formulaciones de lipidos para la administracion de acido ribonucleico mensajero.
US20150110857A1 (en) 2013-10-22 2015-04-23 Shire Human Genetic Therapies, Inc. Cns delivery of mrna and uses thereof
US9840479B2 (en) 2014-07-02 2017-12-12 Massachusetts Institute Of Technology Polyamine-fatty acid derived lipidoids and uses thereof
RS64331B1 (sr) 2015-06-19 2023-08-31 Massachusetts Inst Technology Alkenil supstituisani 2,5-piperazindioni i njihova primena u sastavima za isporuku agensa u organizam ili ćeliju subjekta

Also Published As

Publication number Publication date
US10086013B2 (en) 2018-10-02
US20170165290A1 (en) 2017-06-15
IL268756A (en) 2019-10-31
US20230124955A1 (en) 2023-04-20
KR20200037431A (ko) 2020-04-08
EA032088B1 (ru) 2019-04-30
JP6522690B2 (ja) 2019-05-29
BR112014010050A8 (pt) 2017-06-20
US20190076462A1 (en) 2019-03-14
US20180036333A9 (en) 2018-02-08
AU2021257964A1 (en) 2021-11-25
KR20210082570A (ko) 2021-07-05
HK1201525A1 (en) 2015-09-04
MX363734B (es) 2019-03-29
IL250740B (en) 2018-06-28
UA119028C2 (uk) 2019-04-25
JP7527650B2 (ja) 2024-08-05
US10682374B2 (en) 2020-06-16
JP6973805B2 (ja) 2021-12-01
IL250740A0 (en) 2017-04-30
IL232158A0 (en) 2014-05-28
AU2020201387A1 (en) 2020-03-12
AU2012328570A1 (en) 2014-05-22
JP2014534220A (ja) 2014-12-18
AU2017265103B2 (en) 2019-11-28
US9512073B2 (en) 2016-12-06
AU2020201387B2 (en) 2021-07-29
NZ747501A (en) 2020-05-29
PE20181541A1 (es) 2018-09-26
IL232158A (en) 2017-02-28
ZA201802716B (en) 2020-08-26
US20130158021A1 (en) 2013-06-20
SG11201401885TA (en) 2014-09-26
IL259414A (en) 2018-07-31
CN107522664A (zh) 2017-12-29
NZ624223A (en) 2016-06-24
IL268756B (en) 2020-08-31
JP2017222642A (ja) 2017-12-21
AU2012328570B2 (en) 2017-08-31
CA2853522C (en) 2021-07-13
JP2023166457A (ja) 2023-11-21
US20200330501A1 (en) 2020-10-22
MX2018008479A (es) 2021-06-15
AU2017265103A1 (en) 2017-12-14
NZ719941A (en) 2017-11-24
EA201891809A1 (ru) 2019-05-31
AU2021257964B2 (en) 2023-11-16
WO2013063468A1 (en) 2013-05-02
CL2014001070A1 (es) 2014-11-21
KR20150000461A (ko) 2015-01-02
CN107522664B (zh) 2021-03-16
IL259414B (en) 2019-09-26
WO2013063468A8 (en) 2014-03-06
KR102596685B1 (ko) 2023-11-01
MX2014005072A (es) 2014-07-28
US11458158B2 (en) 2022-10-04
CN113149869A (zh) 2021-07-23
EP2771319A1 (en) 2014-09-03
NZ733610A (en) 2019-11-29
PE20150041A1 (es) 2015-01-28
EP2771319B1 (en) 2022-03-02
JP6151707B2 (ja) 2017-06-21
KR102451116B1 (ko) 2022-10-06
KR20220139428A (ko) 2022-10-14
CN104136419A (zh) 2014-11-05
CN104136419B (zh) 2017-11-03
BR112014010050A2 (pt) 2020-06-30
CA3119789A1 (en) 2013-05-02
CA2853522A1 (en) 2013-05-02
JP2019182867A (ja) 2019-10-24
KR102272498B1 (ko) 2021-07-06
EA201490847A1 (ru) 2014-12-30
JP2021181463A (ja) 2021-11-25
EP4074694A1 (en) 2022-10-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2912739T3 (es) Derivados de aminoácidos funcionalizados en el extremo N-terminal capaces de formar microesferas de encapsulación de fármacos
US11696953B2 (en) Poly(beta-amino esters) and uses thereof
HK40082319A (en) Amino acid-, peptide- an polypeptide-lipids, isomers, compositions, an uses thereof
HK1201525B (en) Amino acid derivatives functionalized on the n-terminal capable of forming drug incapsulating microspheres
EA040020B1 (ru) Аминокислотные производные, функционализованные на n-конце, способные образовывать микросферы, инкапсулирующие лекарственное средство
NZ719941B2 (en) Amino acid derivatives functionalized on the n-terminal capable of forming drug encapsulating microspheres
NZ624223B2 (en) Amino acid derivatives functionalized on the n-terminal capable of forming drug encapsulating microspheres
NZ733610B2 (en) Amino acid derivatives functionalized on the n-terminal capable of forming drug encapsulating microspheres