CN118652301B - 药物递送系统 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种药物递送系统，具体提供了一种药用载体脂质缀合物，包含该脂质缀合物的药物组合物及其制剂和应用，涉及药物输送领域。本发明提出的脂质缀合物，通过脂质缀合物本身结构改进以及缀合物上的靶向肽，可以结合肿瘤细胞表面受体提高细胞摄取效率，从而提高了表达水平。
Description
技术领域
本发明涉及药物输送领域，涉及一种药物递送系统，具体涉及一种药用载体脂质缀合物，包含该脂质缀合物的药物组合物及其制剂和应用。
背景技术
脂质纳米颗粒（LipidNanoparticles，LNPs）是一种用于药物输送系统的纳米粒子，由脂质层包裹成的微小颗粒。这些纳米颗粒的核心是优选的脂质集合，脂质是包含三个结构域的两亲性分子：极性头部基团、疏水性尾部区域和两个结构域之间的连接体。LNPs的脂质一般包括胆固醇、磷脂、可电离/阳离子脂质和聚乙二醇化脂质。其中，胆固醇可确保膜的稳定性和流动性。磷脂提供了在纳米颗粒中形成脂质双层所必需的两亲性。可电离脂质在低pH值下被质子化，这使得它们带正电，但它们在生理pH值下保持中性。可电离脂质的pH敏感性有利于体内mRNA的递送，因为中性脂质与血细胞阴离子膜的相互作用较少，从而提高了脂质纳米颗粒的生物相容性。而聚乙二醇化脂质通常掺入脂质纳米颗粒的外层，有助于提高稳定性、延长循环时间和减少免疫系统的识别。
这种脂质形成了封装和屏蔽有效载荷的多功能结构，为抵御具有挑战性的生物环境提供保护。同时，这些脂质的独特组成不仅有利于控释和靶向递送，还增强了生物相容性，使其能够稳定地负载药物并实现靶向输送。
然而，虽然LNPs制剂具有上述提到的优点，但对癌细胞等病灶组织缺乏选择性仍然是一个主要问题。因此，目前仍亟需能够有效靶向肿瘤和癌细胞等病灶部位的纳米颗粒药物递送系统，以避免药物的非选择作用带来的毒副作用。
发明内容
（一）解决的技术问题
针对现有技术的不足，本发明提供了一种脂质缀合物，将上述脂质缀合物应用于脂质纳米颗粒系统中，可以实现药物对肿瘤和癌细胞等病灶部位的靶向，减少或避免药物带来的毒副作用。
（二）技术方案
为实现以上目的，本发明通过以下技术方案予以实现：
在一个方面，本发明提供了一种脂质缀合物，所述脂质缀合物是式(Ⅰ)的化合物：
Ⅰ
所述P（即Peptide，肽）是3至约50个氨基酸连接组成的靶向肽；
所述m为选自1-40以内的任一自然数；
所述n为选自1-10以内的任一自然数；
所述q为选自1-40以内的任一自然数；
所述R1为选自氨基酸的R基团；
所述R2和R3独立的选自C10-C23的烷基，所述烷基选自为直链烷基、带有支链的烷基、饱和烷基或带有一到三个双键的部分不饱和烷基。
在一个实施例中，所述靶向肽包括RGD肽、iRGD肽（CRGDKGPDC）、NGR肽、Lyp-1肽或GE11肽。
在一个实施例中，所述肽选自RGD，所述RGD是式(Ⅱ)的化合物：
Ⅱ
其中，所述RGD肽与式(Ⅰ)的连接点为。
在一个实施例中，所述m选自1-10以内的任一自然数。
在一个实施例中，所述m选自2。
在一个实施例中，所述n选自1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。优选地，n为1、2、3、4或5。
在一个实施例中，所述q为选自1-30以内的任一自然数。
在一个实施例中，所述q为选自5-20以内的任一自然数。
在一个实施例中，所述q选自6、7、8、9或10。优选地，q选自8。
在一个实施例中，R1选自组氨酸（His）、苯丙氨酸（Phe）、酪氨酸（Tyr）或色氨酸（Trp）的R基团。所述氨基酸的R结构是指氨基酸的侧链，其决定了氨基酸的特性和功能。
在一个实施例中，R2、R3选自C12-C18的直链烷基或支链烷基，优选为C15直链烷基。
在一个实施例中，所述脂质缀合物选自以下结构式中任一种：
RGD005
RGD006
RGD007
RGD008
RGD032
RGD035
RGD038
RGD041
RGD044
RGD0047
在一个方面，本发明提供了一种脂质纳米颗粒，所述脂质纳米颗粒包括上述任一实施例所述的脂质缀合物。
在一个实施例中，所述脂质纳米颗粒还包括一种或多种活性成分，所述活性成分包括化学药物、生物大分子、核酸类药物等。
在一个实施例中，核酸类药物选自RNA、DNA。
在一个实施例中，核酸类药物选自反义核酸、质粒、mRNA、干扰核酸、适体、antagomir、miRNA、核酶和siRNA中任一种；优选为DNA、mRNA、miRNA和siRNA中任一种。
在一个实施例中，所述脂质纳米颗粒包括类固醇脂质、磷脂、可电离/阳离子脂质、聚乙二醇化脂质和上述任一实施例所述的脂质缀合物。
在一个实施例中，所述脂质纳米颗粒包括胆固醇、DSPC、化合物1-4中的任一种、DMG-PEG2000和上述任一实施例所述的脂质缀合物。
在一个实施例中，所述脂质纳米颗粒中各组分摩尔比为类固醇脂质：磷脂：可电离/阳离子脂质：聚乙二醇化脂质：上述任一实施例所述的脂质缀合物=（30~50）：（5~15）：（40~55）：（1~3）：（0.1~1.0），优选为38：10：50：1.5：0.5。
在一个实施例中，所述脂质纳米颗粒的直径为约30nm至约200nm。
在一个实施例中，所述脂质纳米颗粒的直径为约70nm至约150nm。
在一个实施例中，所述脂质纳米颗粒的直径为约90nm至约110nm。
在一个实施例中，所述磷脂包括磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酸、磷脂酰丝氨酸或鞘磷脂。在一个实施例中，所述药物组合物还包括药学上可接受的载体。
在一个方面，本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物包含上述的任何一种脂质纳米颗粒和药学上可接受的载体。
在一个方面，本发明提供一种将药物递送至患者体内的癌细胞或治疗癌症的方法，所述方法包括向需要癌症治疗的细胞或受试者施用有效量的上述药物组合物或上述提到的脂质纳米颗粒。
在一个方面，本发明提供了上述的药物组合物或上述的脂质纳米颗粒在制备预防和/或抑制和/或治疗癌症药物中的应用。
在一个方面，本发明提供了上述药物组合物或上述的脂质纳米颗粒在制备靶向载体中的应用。
（三）有益效果
本发明提供了一种脂质缀合物以及包含上述脂质缀合物的脂质纳米颗粒系统。与现有技术相比，具备以下有益效果：
本发明提出的脂质缀合物，通过脂质缀合物本身结构改进以及缀合物上的靶向肽，可以结合肿瘤细胞表面受体提高细胞摄取效率，从而提高了体外表达水平。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1 化合物RGD001高效液相色谱图；该图的纵坐标表示mAU，横坐标表示时间（单位：min）；
图2 化合物RGD005高效液相色谱图；该图的纵坐标表示AU，横坐标表示时间（单位：min）；
图3 化合物RGD006高效液相色谱图；该图的纵坐标表示AU，横坐标表示时间（单位：min）；
图4 化合物RGD007高效液相色谱图；该图的纵坐标表示AU，横坐标表示时间（单位：min）；
图5 化合物RGD008高效液相色谱图；该图的纵坐标表示AU，横坐标表示时间（单位：min）；
图6 化合物RGD047高效液相色谱图；该图的纵坐标表示mAU，横坐标表示时间（单位：min）；
图7 化合物RGD032高效液相色谱图；该图的纵坐标表示mAU，横坐标表示时间（单位：min）；
图8 化合物RGD035高效液相色谱图；该图的纵坐标表示mAU，横坐标表示时间（单位：min）；
图9 化合物RGD038高效液相色谱图；该图的纵坐标表示mAU，横坐标表示时间（单位：min）；
图10 化合物RGD041高效液相色谱图；该图的纵坐标表示mAU，横坐标表示时间（单位：min）；
图11 化合物RGD044高效液相色谱图；该图的纵坐标表示mAU，横坐标表示时间（单位：min）；
图12 不同脂质制备得到的LNP对细胞荧光素酶表达水平的影响；其中，***表示p<0.001，****表示p<0.0001；
图13 是否修饰RGD肽制备得到的LNP对细胞荧光素酶表达水平的影响。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明实施例中的技术方案为解决上述技术问题，总体思路如下：
本发明实施例通过提供一种脂质缀合物，将上述脂质缀合物应用于脂质纳米颗粒系统中，可以实现药物对肿瘤和癌细胞等病灶部位的靶向，减少或避免药物带来的毒副作用。
应用本发明提供脂质纳米颗粒递送系统，与通常使用的在其纳米颗粒中具有较长PEG链的纳米颗粒相比，其显示出增强的细胞摄取。同时，与其它含有靶向肽的脂质制备得到的脂质纳米颗粒递送系统相比，含有本发明脂质缀合物的脂质纳米颗粒递送系统同样显示出增强的细胞摄取。
应用本发明的脂质纳米颗粒递送系统可用于递送多种治疗剂，包括化学药物、大分子药物、核酸类药物，如mRNA等。
定义：
包括以下定义以提供对说明书和权利要求的清晰和一致的理解。如本文所用,所引用的术语具有以下含义。本说明书中使用的所有其他术语和短语具有本领域技术人员所理解的普通含义。
说明书中对“一个实施方案”或“一实施方案”等的提及指示描述的实施方案可以包括特定方面、特征、结构、部分或特点，但不是每一个实施方案必然包括该方面、特征、结构、部分或特点。而且，此类短语可以但不必然指说明书其它部分中提及的相同实施方案。而且，当结合实施方案描述特定方面、特征、结构、部分或特点时，无论是否明确描述，用其它实施方案影响或联系此类方面、特征、结构、部分或特点都在本领域技术人员的知识范围内。
除非上下文明确另外指明，否则单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数指示物。因此，例如，对“一种化合物”的提及包括多个此类化合物，使得一种化合物X包括多个化合物X。还要注意，可以撰写权利要求书以排除任何任选要素。这样，本声明预期用作有关排他性术语例如“唯一”、“仅”等与本文描述的任何要素结合使用、和/或权利要求要素引述或“否定”限制使用的先行基础。
术语“和/或”表示事项的任何一个、事项的任何组合、或与该术语相关的全部事项。短语“一个或多个”容易被本领域技术人员理解，特别是当在其使用的上下文中阅读时。例如，苯环上的一个或多个取代基指一至五个、或一至四个取代基(例如如果所述苯环是双取代的)。
术语“约”可以指指定值的±5％、±10％、±20％或±25％的变化。例如，“约50％”可以在一些实施方案中具有45至55％的变化。对于整数范围而言，术语“约”可以包括大于和/或小于该范围各端引述的整数的一个或两个整数。除非本文另外指明，否则术语“约”意欲包括所引述范围附近与单个成分、组合物或实施方案的功能性方面等同的值，例如重量百分比。术语约还可以如本段上面讨论来修饰引述范围的端点。
如技术人员所理解的，所有数值(包括表示成分量、性质例如分子量、反应条件等的那些)是近似值，并且要理解为在所有情况下被术语“约”任选修饰。这些值可以根据本领域技术人员利用本说明书的教导寻求获得的期望性质而变化。还要理解，此类值固定地包含在其各自测试测量值中存在的标准偏差必然导致的变化。
各操作、步骤可以以可对理解实施方案有帮助的方式被描述为多个轮流的分离的操作。然而，说明的顺序不应当被解释成暗示了这些操作是有赖于顺序的。
说明书中可使用术语“一个实施方案”或“一些实施方案”，其可各自指一个或多个相同或不同的实施方案。此外，“包含”，“包括”，“具有”等术语，在涉及实施方案而使用时，是同义的。
如本领域技术人员理解的，出于任何和所有目的，特别是在提供书面说明方面，本文引用的所有范围还涵盖任何和所有可能的子范围及其子范围的组合，以及构成所述范围的单个值，特别是整数值。引述的范围(例如，重量百分比或碳基团)包括所述范围内的每个具体值、整数、小数或本体。任何列出的范围可以容易地被认为成充分描述并实现分解成至少相等的二分、三分、四分、五分或十分的相同范围。作为非限制性实例，本文讨论的每个范围可以容易地被分解成下三分之一、中三分之一和上三分之一等。还如本领域技术人员理解的，所有语言，例如“多达”、“至少”、“大于”、“小于”、“超过”、“或更多”等包括引述的数值，并且此类术语指可以随后分解成如上讨论的子范围的范围。以相同方式，本文引述的所有比值还包括落入较宽比值内的所有子比值。因此，针对自由基、取代基和范围引述的具体值仅为了示例说明；它们不排除其它定义值或自由基和取代基定义范围内的其它值。
本领域技术人员还容易理解，当成员以常见方式分组在一起，例如在马库什组中时，本发明不仅涵盖作为整体列出的完整组，而且还单独涵盖该组的每个成员和主组的所有可能的亚组。此外，为所有目的，本发明不仅涵盖主组，而且涵盖缺乏一个或多个组成员的主组。因此，本发明设想明确排除引述组的任何一个或多个成员。因此，该条件可适用于公开的类别或实施方案的任何一个，藉此，可以将引述的要素、物类或实施方案的任何一个或多个从所述类别或实施方案中排除例如用于明确否定的限制。
“有效量”指有效治疗疾病、疾患和/或病症，或者带来引述效果的量。例如，有效量可以是有效减少正治疗病症或症状进展或严重度的量。治疗有效量的确定完全在本领域技术人员能力内，特别是鉴于本文提供的公开内容。术语“有效量”意欲包括本文描述的化合物的量或者本文描述的例如有效治疗或预防宿主的疾病或疾患或者治疗所述疾病或疾患的症状的化合物的组合量。因此，“有效量”一般表示提供所需效果的量。
术语“治疗”包括(i)防止疾病、病理或医学病症发生(例如，预防)；(ii)抑制疾病、病理或医学病症，或阻止其发展；(iii)减轻疾病、病理或医学病症；和/或(iv)减少与所述疾病、病理或医学病症相关的症状。因此，术语“治疗”可以扩展至预防，并且可以包括防止、降低、停止或逆转正治疗的病症或症状的进展或严重度。这样，术语“治疗”可以包括(视情况而定)医疗性、治疗性和/或预防性施用。
术语“抑制”指减缓、阻止或逆转疾病、感染、病症或细胞组的生长或进展。与不存在治疗或接触下发生的生长或进展相比，抑制可以例如大于约20％、40％、60％、80％、90％、95％或99％。
“烷基”意指包含一定数量碳原子的直链或支链、非环状或环状的饱和脂肪族烃。代表性饱和直链烷基包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基等；而饱和支链烷基包括异丙基、仲丁基、异丁基、叔丁基、异戍基等。代表性饱和环状烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等；而不饱和环状烷基包括环戊烯基和环己烯基等。
靶向肽是一类具有与肿瘤细胞表面特定受体结合能力的肽段，可以用于实现针对性治疗、精准药物输送等用途。所述靶向肽包括RGD肽、iRGD肽（CRGDKGPDC）、NGR肽、Lyp-1肽或GE11肽。其中，RGD肽可以与肿瘤细胞表面的整合素受体结合，实现针对性靶向输送。iRGD肽（CRGDKGPDC）：iRGD可识别肿瘤细胞表面的αvβ3及αvβ5受体，进入血管周围瘤细胞，刺激转位并提高药物的渗透。NGR肽：NGR可结合纤溶酶原激活受体，是另一种常用的靶向肽，适用于肿瘤治疗。Lyp-1肽：Lyp-1与使用脉压电压选择性激活肿瘤细胞膜的受体相结合，具有针对靶向抗肿瘤药物的潜力。GE11肽：GE11可与肿瘤细胞表面过表达的EGFR受体结合，用于实现EGFR靶向治疗。类似于RGD的靶向肽都具有特定的受体结合能力，适用于不同类型的靶向治疗和药物输送应用，为个性化治疗提供了新的可能性。通过选择合适的靶向肽，可以实现精准的药物输送、减少副作用及提高治疗效果。
氨基酸的R基团是指氨基酸的侧链，其决定了氨基酸的特性和功能，氨基酸的基本结构如下式Ⅲ所示。不同的氨基酸有不同的R基团，例如甘氨酸的R基团是一个氢，赖氨酸的R基团是一个丁基胺基(-CH2-CH2-CH2-CH2-NH2)等等。氨基酸的R基团决定了其在蛋白质中的位置和作用，对蛋白质的结构和功能起到关键作用。
Ⅲ
“阳离子脂质”指整体含有正电荷或可电离的脂质。阳离子脂质包括但不限于N,N-二油基-N,N-氯化二甲铵(DODAC)、N,N-二硬脂基-N,N-溴化二甲铵(DDAB)、N-(1-(2,3-二油酰氧基)丙基)-N,N,N-氯化三甲铵(DOTAP)、N-(1-(2,3-二油基氧基)丙基)-N,N,N-氯化三甲铵(DOTMA)、N,N-二甲基-2,3-二油基氧基丙胺(DODMA)、3-(双十二烷基氨基)-N1,N1,4-三-十二烷基-1-哌嗪乙胺(KL10)、N1-[2-(双十二烷基氨基)乙基]-N1,N4,N4-三-十二烷基-1,4-哌嗪二乙胺(KL22)、14,25-双十三烷基-15,18,21,24-四氮杂-三十八烷(KL25)、1,2-二亚油基氧基-N,N-二甲基氨基丙烷(DLin-DMA)、2,2-二亚油基-4-二甲基氨基甲基-[1,3]-二氧杂环戊烷(DLin-K-DMA)、4-(二甲基氨基)丁酸三十七碳-6,9,28,31-四烯-19-基酯(DLin-MC3-DMA)和2,2-二亚油基-4-(2-二甲基氨基乙基)-[1,3]-二氧杂环戊烷(DLin-KC2-DMA)、化合物1、化合物2、化合物3、化合物4中任一种及其混合物。
化合物1结构如下：
；
化合物2结构如下：
；
化合物3结构如下：
；
化合物4结构如下：
。
“类固醇脂质”选自胆固醇、粪固醇、谷固醇、麦角固醇、菜油固醇、豆固醇、菜籽固醇、番茄碱、熊果酸、α-生育酚中任一种及其混合物。
磷脂包括但不限于1,2-二亚油酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DLPC)、1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油-磷酸胆碱(DMPC)、1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DOPC)、1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DPPC)、1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DSPC)、1,2-双十一烷酰基-sn-甘油-磷酸胆碱(DUPC)、1-棕榈酰基-2-油酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(POPC)、1,2-二-O-十八碳烯基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(18:0DietherPC)、1-油酰基-2-胆固醇基半琥珀酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(OChemsPC)、1-十六烷基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(C16Lyso PC)、1,2-二亚麻酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二花生四烯酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-双二十二碳六烯酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DOPE)、1,2-二植烷酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(ME16.0PE)、1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺、1,2-二亚油酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺、1,2-二亚麻酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺、1,2-二花生四烯酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺、1,2-双二十二碳六烯酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺、1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸-rac-(1-甘油)钠盐(DOPG)、二油酰基磷脂酰丝氨酸(DOPS)、二棕榈酰基磷脂酰甘油(DPPG)、棕榈酰基油酰基磷脂酰乙醇胺(POPE)、二硬脂酰基-磷脂酰-乙醇胺(DSPE)、二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺(DPPE)、二肉豆蔻酰基磷酸乙醇胺(DMPE)、1-硬脂酰基-2-油酰基-硬脂酰乙醇胺(SOPE)、1-硬脂酰基-2-油酰基-磷脂酰胆碱(SOPC)、鞘磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酸、棕榈酰基油酰基磷脂酰胆碱、溶血磷脂酰胆碱和溶血磷脂酰乙醇胺(LPE)中任一种及其组合物。中性脂质可以是合成的或天然来源的。
“RNA”是指可能天然存在或非天然存在的核糖核酸。例如，RNA可以包括修饰过的和/或非天然存在的组分，如一个或多个核碱基、核苷、核苷酸或连接子。RNA可以包括帽结构、链终止核苷、茎环、聚腺苷酸序列和/或聚腺苷酸化信号。RNA可以具有编码所关注多肽的核苷酸序列。例如，RNA可以是信使RNA(mRNA)。翻译编码特定多肽的mRNA，例如在哺乳动物细胞内部体内翻译mRNA可以产生编码的多肽。RNA可以选自由以下组成的非限制性组：小干扰RNA(siRNA)、不对称干扰RNA(aiRNA)、微RNA(miRNA)、Dicer-底物RNA(dsRNA)、小发夹RNA(shRNA)、mRNA、单链向导RNA(sgRNA)、cas9mRNA、反义寡核苷酸及其混合物。反义寡核苷酸或小干扰RNA(siRNA)可以在体外或体内抑制靶基因和靶蛋白质的表达。
“递送”是指将实体提供至目标。例如，将药物和/或治疗剂和/或预防剂递送至受试者，所述受试者为人类和/或其它动物的组织和/或细胞。
“药学上可接受的载体”是指与治疗剂一同给药的稀释剂、辅剂、赋形剂或媒介物，并且其在合理的医学判断的范围内适于接触人类和/或其它动物的组织而没有过度的毒性、刺激、过敏反应或与合理的益处/风险比相应的其它问题或并发症。在本发明的药物组合物中可使用的药学上可接受的载体包括但不限于无菌液体，例如水和油，包括那些石油、动物、植物或合成来源的油，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。当所述药物组合物通过静脉内给药时，水是示例性载体。还可以使用生理盐水和葡萄糖及甘油水溶液作为液体载体，特别是用于注射液。适合的药物赋形剂包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽糖、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等。所述组合物还可以视需要包含少量的湿润剂、乳化剂或pH缓冲剂。口服制剂可以包含标准载体，如药物级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁等。具体地，例如赋形剂包括但不限于抗黏附剂、抗氧化剂、黏合剂、包衣、压缩助剂、崩解剂、染料(色素)、缓和剂、乳化剂、填充剂(稀释剂)、成膜剂或包衣、调味剂、香料、助流剂(流动增强剂)、润滑剂、防腐剂、印刷墨水、吸附剂、悬浮剂或分散剂、甜味剂以及水合用水。更具体地赋形剂包括但不限于丁基化羟基甲苯(BHT)、碳酸钙、磷酸氢二钙、硬脂酸钙、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、柠檬酸、交联聚维酮(crospovidone)、半胱氨酸、乙基纤维素、明胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乳糖、硬脂酸镁、麦芽糖醇、甘露糖醇、甲硫氨酸、甲基纤维素、对羟基苯甲酸甲酯、微晶纤维素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚维酮、预胶化淀粉、对羟基苯甲酸苯酯、视黄醇棕榈酸酯、虫胶、二氧化硅、羧甲基纤维素钠、柠檬酸钠、羟基乙酸淀粉钠、山梨糖醇、淀粉(玉米)、硬脂酸、蔗糖、滑石、二氧化钛、维生素A、维生素E(α-生育酚)、维生素C、木糖醇。
本发明的药物组合物可以系统地作用和/或局部地作用。为此目的，它们可以适合的途径给药，例如通过注射(如静脉内、动脉内、皮下、腹膜内、肌内注射，包括滴注)或经皮给药；或通过口服、含服、经鼻、透粘膜、局部、以眼用制剂的形式或通过吸入给药。对于这些给药途径，可以适合的剂型给药本发明的药物组合物。所述剂型包括但不限于片剂、胶囊剂、锭剂、硬糖剂、散剂、喷雾剂、乳膏剂、软膏剂、栓剂、凝胶剂、糊剂、洗剂、软膏剂、水性混悬剂、可注射溶液剂、酏剂、糖浆剂。
为了更好的理解上述技术方案，下面将结合说明书附图以及具体的实施方式对上述技术方案进行详细的说明。
实施例1化合物RGD001的合成
化合物RGD001
。
化合物RGD001的合成路线如下所示：
化合物RGD001合成实验操作如下所示：
（1）RGD001-2合成
1）树脂溶胀
1000ml固相合成反应釜中加入SiberResin（20.00g,12.00mmol），DMF(200mL)，通气鼓吹30min后抽干DMF。
2）偶联Fmoc-Asp(OtBu)-OH
加入200mLDeblock溶液（20%哌啶的DMF溶液，V/V），气泵鼓吹条件下反应20min后抽干溶液，茚三酮检测显示Fmoc基团脱除完全，抽干反应液，使用DMF洗涤树脂（200mL*5）。
将Fmoc-Asp(OtBu)-OH(9.85 g, 24.00 mmol)，HOBt(3.24 g, 24.00 mmol)，DIC(3.03 g, 24.00mmol)一同溶于DMF（160mL）中，活化3min后将其加入到固相反应合成釜中，气泵鼓吹条件下反应1h，茚三酮检测显示反应完全，抽干反应液，使用DMF洗涤树脂(200mL*3）。
3）偶联Fmoc-Gly-OH
加入200mLDeblock溶液（20%哌啶的DMF溶液，V/V），气泵鼓吹条件下反应20min，茚三酮检测显示Fmoc基团脱除完全，抽干反应液，使用DMF洗涤树脂（200mL*5）。
将Fmoc-Gly-OH(7.14 g, 24.00 mmol)，HOBt(3.24 g, 24.00 mmol)，DIC(3.03g, 24.00mmol)一同溶于DMF(160mL)中，活化3min后将其加入到固相反应合成釜中，气泵鼓吹条件下反应1h，茚三酮检测显示反应完全，抽干反应液，使用DMF洗涤树脂(200mL*3）。
4）偶联Fmoc-Arg(Pbf)-OH
加入200mLDeblock溶液（20%哌啶的DMF溶液，V/V），气泵鼓吹条件下反应20min，茚三酮检测显示Fmoc基团脱除完全，抽干反应液，使用DMF洗涤树脂（200mL*5）。
将Fmoc-Arg(Pbf)-OH(15.57 g, 24.00 mmol)，HOBt(3.24 g, 24.00 mmol)，DIC(3.03g, 24.00 mmol)一同溶于DMF（160mL）中，活化3min后将其加入到固相反应合成釜中，气泵鼓吹条件下反应1h，茚三酮检测显示反应完全，抽干反应液，使用DMF洗涤树脂(200mL*3）。
5）偶联Fmoc-Gly-OH
加入200mLDeblock溶液（20%哌啶的DMF溶液，V/V），气泵鼓吹条件下反应20min，茚三酮检测显示Fmoc基团脱除完全，抽干反应液，使用DMF洗涤树脂（200mL*5）。
将Fmoc-Gly-OH(7.14 g, 24.00 mmol)，HOBt(3.24 g, 24.00 mmol)，DIC(3.03g, 24.00mmol)一同溶于DMF(160mL)中，活化3min后将其加入到固相反应合成釜中，气泵鼓吹条件下反应1h，茚三酮检测显示反应完全，抽干反应液，使用DMF洗涤树脂(200mL*3）。
6）偶联Fmoc-Lys(Boc)-OH
加入200mLDeblock溶液（20%哌啶的DMF溶液，V/V），气泵鼓吹条件下反应20min，茚三酮检测显示Fmoc基团脱除完全，抽干反应液，使用DMF洗涤树脂（200mL*5）。
将Fmoc-Lys(Boc)-OH(11.25g, 24.00 mmol)，HOBt(3.24 g, 24.00 mmol)，DIC(3.03g, 24.000 mmol)一同溶于DMF（160mL）中，活化3min后将其加入到固相反应合成釜中，气泵鼓吹条件下反应1h，茚三酮检测显示反应完全，抽干反应液，使用DMF洗涤树脂(200mL*3）。
7）脱除Fmoc
加入200mLDeblock溶液（20%哌啶的DMF溶液，V/V），气泵鼓吹条件下反应20min，茚三酮检测显示Fmoc基团脱除完全，抽干反应液，依次使用DMF(200mL*5)，DCM(200mL*2)，MeOH(200mL*2)洗涤树脂，干燥，称重，得到树脂RGD001-2(32.38g,收率：103.55%)。
（2）RGD001-10合成
1000mL单口瓶中加入RGD001-2(32.38 g, 12 mmol)，加入500mL1%三氟乙酸的二氯甲烷溶液，反应1h，将反应液过滤，DCM洗涤滤饼一遍（50mL*1），滤饼再次使用500mL1%三氟乙酸的二氯甲烷溶液裂解1h，过滤，合并滤液，浓缩干，加入400mLMTBE打浆30min,抽滤，固体干燥，得到RGD001-10（11.80g,收率：93.35%）。
（3）RGD001-4合成
1）树脂溶胀
250ml固相合成反应釜中加入2-CTCResin（10.00g, 10.30 mmol），DMF(100mL)，通气鼓吹30min。
2）偶联Fmoc-9-氨基-4,7-二噁壬酸
加入Fmoc-9-氨基-4,7-二噁壬酸（12.35g,30.92 mmol），DIEA(8.02g, 62.05mmol)，气泵鼓吹条件下反应5h后加入10ml甲醇，继续反应1后抽干反应液，使用DMF洗涤树脂(100mL*3）。
3）偶联Fmoc-Lys(Boc)-OH
加入80mLDeblock溶液（20%哌啶的DMF溶液，V/V），气泵鼓吹条件下反应20min，茚三酮检测显示Fmoc基团脱除完全，抽干反应液，使用DMF洗涤树脂（100mL*5）。
将Fmoc-Lys(Boc)-OH(8.69 g, 18.55 mmol)，HBTU(7.03g, 18.55mmol)，DIEA(4.79g,37.06mmol)一同溶于DMF（60mL）中，活化3min后将其加入到固相反应合成釜中，气泵鼓吹条件下反应1h，茚三酮检测显示反应完全，抽干反应液，使用DMF洗涤树脂(100mL*3）。重复三遍，在树脂上偶联3个Fmoc-Lys(Boc)-OH。DCM洗涤树脂（100ml*2），MeOH洗涤树脂（100ml*2），干燥，得到树脂RGD001-4(16.52g,收率：60.43%)。
（4）RGD001-7合成
1）树脂溶胀
50ml固相合成反应釜中加入RGD001-4(2.00g,0.75 mmol)，DMF(20mL),通气鼓吹30min后抽干DMF。
2）偶联1-(9H-芴-9-基)-3-氧代-2,7,10,13,16,19,22,25,28-九氧杂-4-氮杂三十一烷-31-甲酸
加入20mLDeblock溶液（20%哌啶的DMF溶液，V/V），气泵鼓吹条件下反应20min，茚三酮检测显示Fmoc基团脱除完全，抽干反应液，使用DMF洗涤树脂（20mL*5）。
将1-(9H-芴-9-基)-3-氧代-2,7,10,13,16,19,22,25,28-九氧杂-4-氮杂三十一烷-31-甲酸(1.0000g,1.51mmol)，HBTU(0.8510g,2.24mmol)，DIEA(0.5803g,4.49mmol)一同溶于DMF（10mL）中，活化3min后将其加入到固相反应合成釜中，气泵鼓吹条件下反应1h，茚三酮检测显示反应完全，抽干反应液，使用DMF洗涤树脂(20mL*3）。
3）偶联Fmoc-Trp(Boc)-OH
加入20mLDeblock溶液（20%哌啶的DMF溶液，V/V），气泵鼓吹条件下反应20min，茚三酮检测显示Fmoc基团脱除完全，抽干反应液，使用DMF洗涤树脂（20mL*5）。
将Fmoc-Trp(Boc)-OH(1.1819g, 2.24mmol)，HBTU(0.8510g,2.24mmol)，DIEA(0.5803g,4.49mmol)一同溶于DMF（10mL）中，活化3min后将其加入到固相反应合成釜中，气泵鼓吹条件下反应1h，茚三酮检测显示反应完全，抽干反应液，使用DMF洗涤树脂(20mL*3）。
4）偶联Fmoc-Lys(Fmoc)-OH
加入20mLDeblock溶液（20%哌啶的DMF溶液，V/V），气泵鼓吹条件下反应20min，茚三酮检测显示Fmoc基团脱除完全，抽干反应液，使用DMF洗涤树脂（20mL*5）。
将Fmoc-Lys(Fmoc)-OH(1.3258g, 2.24mmol)，HBTU(0.8510g,2.24mmol)，DIEA(0.5803g,4.49mmol)一同溶于DMF（10mL）中，活化3min后将其加入到固相反应合成釜中，气泵鼓吹条件下反应1h。茚三酮检测显示反应完全，抽干反应液，使用DMF洗涤树脂(20mL*3）。
5）偶联棕榈酸
加入20mLDeblock溶液（20%哌啶的DMF溶液，V/V），气泵鼓吹条件下反应20min，茚三酮检测显示Fmoc基团脱除完全，抽干反应液，使用DMF洗涤树脂（20mL*5）。
将棕榈酸(1.1511g,4.49mmol)，HBTU(1.7025g,4.49mmol)，DIEA(0.5803g,4.49mmol)一同溶于DCM（10mL）中，活化3min后将其加入到固相反应合成釜中，气泵鼓吹条件下反应1h，茚三酮检测显示反应完全，抽干反应液，依次使用DMF(20mL*3），DCM(20mL*2)，MeOH(20mL*2)洗涤树脂，干燥，得到树脂RGD001-7(2.38g)。
（5）RGD001-8合成
25ml单口瓶中加入RGD001-7（2.38g,0.75mmol），加入1%三氟乙酸的二氯甲烷溶液，反应2h。将反应液浓缩除去DCM，然后加入20mLMTBE，析出白色固体，离心，干燥，得到RGD001-8(1.0028g,收率：71.63%)。
（6）RGD001-11合成
25mL单口瓶中,将RGD001-8(201.5mg,0.09mmol)，HATU(53.2mg,0.14mmol)溶于DMF(5mL)中，再加入DIEA(30.0mg,0.23mmol)，最后加入RGD001-10(104.3mg,0.11mmol)。反应4h后，将反应液滴加入MTBE（50ml）中，析出白色固体，离心，干燥，得到RGD001-11(252.0mg,收率：87.94%)。
（7）RGD001合成
25mL单口瓶中加入RGD001-11(252.0mg,0.81mmol)，加入3mL配制好的裂解试剂（TFA:Tis:H2O=95:2.5:2.5），反应3h后将反应液滴加入预冷的MTBE中，析出固体，离心，干燥，得到RGD001粗品（152.0mg），制备纯化得到RGD001纯品(116.0mg,纯度：96.51%，收率：62.37%)。MS-ESI(m/z): 764.1(M+3H)3+,573.3(M+4H)4+,458.8(M+5H)5+。高效液相色谱图如图1所示。
实施例2化合物RGD005的合成
化合物RGD005如下所示：
。
化合物RGD005合成路线如下所示：
。
化合物RGD005合成实验操作如下所示：
（1）RGD001-2合成
1）树脂溶胀
1000ml固相合成反应釜中加入SiberResin（20.00g,12.00mmol），DMF(200mL)，通气鼓吹30min后抽干DMF。
2）偶联Fmoc-Asp(OtBu)-OH
加入200mLDeblock溶液（20%哌啶的DMF溶液，V/V），气泵鼓吹条件下反应20min后抽干溶液，茚三酮检测显示Fmoc基团脱除完全，抽干反应液，使用DMF洗涤树脂（200mL*5）。
将Fmoc-Asp(OtBu)-OH(9.85 g, 24.00 mmol)，HOBt(3.24 g, 24.00 mmol)，DIC(3.03 g, 24.00mmol)一同溶于DMF（160mL）中，活化3min后将其加入到固相反应合成釜中，气泵鼓吹条件下反应1h，茚三酮检测显示反应完全，抽干反应液，使用DMF洗涤树脂(200mL*3）。
3）偶联Fmoc-Gly-OH
加入200mLDeblock溶液（20%哌啶的DMF溶液，V/V），气泵鼓吹条件下反应20min，茚三酮检测显示Fmoc基团脱除完全，抽干反应液，使用DMF洗涤树脂（200mL*5）。
将Fmoc-Gly-OH(7.14 g, 24.00 mmol)，HOBt(3.24 g, 24.00 mmol)，DIC(3.03g, 24.00mmol)一同溶于DMF(160mL)中，活化3min后将其加入到固相反应合成釜中，气泵鼓吹条件下反应1h，茚三酮检测显示反应完全，抽干反应液，使用DMF洗涤树脂(200mL*3）。
4）偶联Fmoc-Arg(Pbf)-OH
加入200mLDeblock溶液（20%哌啶的DMF溶液，V/V），气泵鼓吹条件下反应20min，茚三酮检测显示Fmoc基团脱除完全，抽干反应液，使用DMF洗涤树脂（200mL*5）。
将Fmoc-Arg(Pbf)-OH(15.57 g, 24.00 mmol)，HOBt(3.24 g, 24.00 mmol)，DIC(3.03g, 24.00 mmol)一同溶于DMF（160mL）中，活化3min后将其加入到固相反应合成釜中，气泵鼓吹条件下反应1h，茚三酮检测显示反应完全，抽干反应液，使用DMF洗涤树脂(200mL*3）。
5）偶联Fmoc-Gly-OH
加入200mLDeblock溶液（20%哌啶的DMF溶液，V/V），气泵鼓吹条件下反应20min，茚三酮检测显示Fmoc基团脱除完全，抽干反应液，使用DMF洗涤树脂（200mL*5）。
将Fmoc-Gly-OH(7.14 g, 24.00 mmol)，HOBt(3.24 g, 24.00 mmol)，DIC(3.03g, 24.00mmol)一同溶于DMF(160mL)中，活化3min后将其加入到固相反应合成釜中，气泵鼓吹条件下反应1h，茚三酮检测显示反应完全，抽干反应液，使用DMF洗涤树脂(200mL*3）。
6）偶联Fmoc-Lys(Boc)-OH
加入200mLDeblock溶液（20%哌啶的DMF溶液，V/V），气泵鼓吹条件下反应20min，茚三酮检测显示Fmoc基团脱除完全，抽干反应液，使用DMF洗涤树脂（200mL*5）。
将Fmoc-Lys(Boc)-OH(11.25g, 24.00 mmol)，HOBt(3.24 g, 24.00 mmol)，DIC(3.03g, 24.000 mmol)一同溶于DMF（160mL）中，活化3min后将其加入到固相反应合成釜中，气泵鼓吹条件下反应1h，茚三酮检测显示反应完全，抽干反应液，使用DMF洗涤树脂(200mL*3）。
7）脱除Fmoc
加入200mLDeblock溶液（20%哌啶的DMF溶液，V/V），气泵鼓吹条件下反应20min，茚三酮检测显示Fmoc基团脱除完全，抽干反应液，依次使用DMF(200mL*5)，DCM(200mL*2)，MeOH(200mL*2)洗涤树脂，干燥，称重，得到树脂RGD001-2(32.38g,收率：103.55%)。
（2）RGD001-10合成
1000mL单口瓶中加入RGD001-2(32.38 g, 12 mmol)，加入500mL1%三氟乙酸的二氯甲烷溶液，反应1h，将反应液抽滤，DCM洗涤滤饼一遍（50mL*1），滤饼再次使用500mL1%三氟乙酸的二氯甲烷溶液裂解1h，抽滤，合并滤液，浓缩干，加入400mLMTBE打浆30min，抽滤，干燥，得到RGD001-10（11.80g,收率：93.35%）。
（3）RGD002-1合成
1）树脂溶胀
250ml固相合成反应釜中加入2-CTCResin（10.00g, 10.30 mmol），DMF(100mL)，通气鼓吹30min。
2）偶联Fmoc-9-氨基-4,7-二噁壬酸
加入Fmoc-9-氨基-4,7-二噁壬酸（12.35g, 30.92 mmol），DIEA(8.02g, 62.05mmol)，气泵鼓吹条件下反应5h后加入10ml甲醇，继续反应1h后抽干反应液，依次使用DMF(100mL*3），DCM（100mL*2），MeOH(100mL*2)洗涤树脂，干燥，得到树脂RGD002-1(14.85g)。
（4）RGD002-2合成
1）树脂溶胀
100mL固相合成反应釜中加入树脂RGD002-1(4.95g,3.43mmol)，DMF(50mL)，通气鼓吹30min后抽干DMF。
2）偶联Fmoc-Arg(pbf)-OH
加入50mLDeblock溶液（20%哌啶的DMF溶液，V/V），气泵鼓吹条件下反应20min，茚三酮检测显示Fmoc基团脱除完全，抽干反应液，使用DMF洗涤树脂（50mL*5）。
将Fmoc-Arg(pbf)-OH(13.37g, 20.60 mmol)，HBTU(7.81g, 20.60mmol)，DIEA(5.33g,41.23mmol)一同溶于DMF（50mL）中，活化3min后将其加入到固相反应合成釜中，气泵鼓吹条件下反应1h，茚三酮检测显示反应完全，抽干反应液，使用DMF洗涤树脂(80mL*3）。重复三遍，在树脂上偶联3个Fmoc-Arg(pbf)-OH。
3）偶联1-(9H-芴-9-基)-3-氧代-2,7,10,13,16,19,22,25,28-九氧杂-4-氮杂三十一烷-31-甲酸
加入50mLDeblock溶液（20%哌啶的DMF溶液，V/V），气泵鼓吹条件下反应20min，茚三酮检测显示Fmoc基团脱除完全，抽干反应液，使用DMF洗涤树脂（50mL*5）。
将1-(9H-芴-9-基)-3-氧代-2,7,10,13,16,19,22,25,28-九氧杂-4-氮杂三十一烷-31-甲酸(2.46g,3.71mmol)，HBTU(2.34g, 6.17mmol)，DIEA(1.61g,12.46mmol)一同溶于DMF（30mL）中，活化3min后将其加入到固相反应合成釜中，气泵鼓吹条件下反应1h，茚三酮检测显示反应完全，抽干反应液，依次使用DMF（50mL*3），DCM(50mL*2)，MeOH（50mL*2）洗涤树脂，干燥，得到树脂RGD002-2(7.98g)。
（5）RGD002-3合成
1）树脂溶胀
50mL固相合成反应釜中加入RGD002-2(2.00g,0.86mmol)，DMF(20mL),通气鼓吹30min后抽干DMF。
2）偶联Fmoc-Trp(Boc)-OH
加入20mLDeblock溶液（20%哌啶的DMF溶液，V/V），气泵鼓吹条件下反应20min，茚三酮检测显示Fmoc基团脱除完全，抽干反应液，使用DMF洗涤树脂（20mL*5）。
将Fmoc-Trp(Boc)-OH(0.9056g, 1.72mmol)，HBTU(0.6523g,1.72mmol)，DIEA(0.4446g,3.44mmol)一同溶于DMF（8mL）中，活化3min后将其加入到固相反应合成釜中，气泵鼓吹条件下反应1h，茚三酮检测显示反应完全，抽干反应液，使用DMF洗涤树脂(20mL*3）。
3）偶联Fmoc-Lys(Fmoc)-OH
加入20mLDeblock溶液（20%哌啶的DMF溶液，V/V），气泵鼓吹条件下反应20min，茚三酮检测显示Fmoc基团脱除完全，抽干反应液，使用DMF洗涤树脂（20mL*5）。
将Fmoc-Lys(Fmoc)-OH(1.0159g, 1.72mmol)，HBTU(0.6523g,1.72mmol)，DIEA(0.4446g,3.44mmol)一同溶于DMF（8mL）中，活化3min后将其加入到固相反应合成釜中，气泵鼓吹条件下反应1h，茚三酮检测显示反应完全，抽干反应液，使用DMF洗涤树脂(20mL*3）。
4）偶联棕榈酸
加入20mLDeblock溶液（20%哌啶的DMF溶液，V/V），气泵鼓吹条件下反应20min，茚三酮检测显示Fmoc基团脱除完全，抽干反应液，使用DMF洗涤树脂（20mL*5）。
将棕榈酸(0.8821g,3.44mmol)，HBTU(1.3046g,3.44mmol), (0.4446g,3.44mmol)一同溶于DCM（8mL）中，活化3min后将其加入到固相反应合成釜中，气泵鼓吹条件下反应1h，茚三酮检测显示反应完全，抽干反应液，依次使用DMF(20mL*3），DCM(20mL*2)，MeOH(20mL*2)洗涤树脂，干燥，得到树脂RGD002-3(2.12g)。
（6）RGD002-5合成
25ml单口瓶中加入RGD002-3（2.12g,0.86mmol），加入1%三氟乙酸的二氯甲烷溶液，反应2h。将反应液浓缩除去DCM，然后加入20mLMTBE，析出大量白色固体，离心，干燥，得到RGD002-5(1.2154g,收率：58.71%)。
（7）RGD002-7合成
25mL单口瓶中，将RGD002-5(377.3mg,0.14mmol)，HATU(79.2mg,0.21mol)溶于DMF(5mL)中，再加入DIEA(35.9mg,0.28mmol)，最后加入RGD001-10(130.4mg,0.14mmol)。反应2h后，将反应液滴加入MTBE（50ml）中，析出白色固体，离心，干燥，得到RGD002-7(490.0mg,收率：76.86%)。
（8）RGD005合成
25mL单口瓶中加入RGD002-7(490.0mg,0.14mmol)，加入10mL配制好的裂解试剂（TFA:Tis:H2O=95:2.5:2.5），反应3h后将反应液滴加入预冷的MTBE中，析出固体，离心，干燥，得到RGD005粗品，制备纯化得到RGD001纯品(78.1mg,纯度：99.14%，收率：24.30%)。MS-ESI(m/z): 792.1(M+3H)3+,594.2(M+4H)4+,475.6(M+5H)5+。高效液相色谱图如图2所示。
实施例3化合物RGD006的合成
化合物RGD006
实验操作
合成路线同RGD005，将Fmoc-Trp(Boc)-OH替换为Fmoc-Tyr(tbu)-OH可制得化合物RGD006(107.0mg,纯度：99.75%,收率：23.20%)。MS-ESI(m/z): 784.2(M+3H)3+,588.4(M+4H)4+,471.0(M+5H)5+。高效液相色谱图如图3所示。
实施例4化合物RGD007的合成
化合物RGD007
实验操作
合成路线同RGD005，将Fmoc-Trp(Boc)-OH替换为Fmoc-Phe-OH可制得化合物RGD007(232.6mg,纯度：98.32%，收率：43.98%)。MS-ESI(m/z):1168.3 (M+2H)2+,779.3(M+3H)3+,584.8(M+4H)4+,468.1(M+5H)5+。高效液相色谱图如图4所示。
实施例5化合物RGD008的合成
化合物RGD008
实验操作
合成路线同RGD005，将Fmoc-Trp(Boc)-OH替换为Fmoc-His(trt)-OH可制得化合物RGD008(60.2mg,纯度：99.07%，收率：24.85%)。MS-ESI(m/z): 776.0(M+3H)3+,582.3(M+4H)4+,466.0(M+5H)5+。高效液相色谱图如图5所示。
实施例6化合物RGD047的合成
化合物RGD0047
实验操作
合成路线同RGD005，不偶联Fmoc-Trp(Boc)-OH，在偶联完1-(9H-芴-9-基)-3-氧代-2,7,10,13,16,19,22,25,28-九氧杂-4-氮杂三十一烷-31-甲酸后直接偶联Fmoc-Lys(Fmoc)-OH可制得化合物RGD047(55.4mg,纯度：92.41%，收率：13.08%)。MS-ESI(m/z):1092.7(M+2H)2+。高效液相色谱图如图6所示。
实施例7化合物RGD032的合成
化合物RGD032
实验操作
合成路线同RGD005，不偶联Fmoc-Arg(pbf)-OH，在偶联完Fmoc-9-氨基-4,7-二噁壬酸后直接偶联1-(9H-芴-9-基)-3-氧代-2,7,10,13,16,19,22,25,28-九氧杂-4-氮杂三十一烷-31-甲酸可制得化合物RGD032(21.6mg,纯度：94.25%，收率：4.88%)。MS-ESI(m/z):953.4(M+2H)2+,635.9(M+3H)3+。高效液相色谱图如图7所示。
实施例8化合物RGD035的合成
化合物RGD035
实验操作
合成路线同RGD005，将中间体RGD002-5合成路线中偶联Fmoc-Arg(pbf)-OH个数变为1个，可制得化合物RGD035(128.1mg,纯度：91.12%，收率：27.54%)。MS-ESI(m/z): 688.1(M+3H)3+，516.1(M+4H)4+。高效液相色谱图如图8所示。
实施例9化合物RGD038的合成
化合物RGD038
实验操作
合成路线同RGD005，将中间体RGD002-5合成路线中偶联Fmoc-Arg(pbf)-OH个数变为2个，可制得化合物RGD038(78.1mg,纯度：95.89%，收率：17.50%)。MS-ESI(m/z): 740.0(M+3H)3+，555.2(M+4H)4+。高效液相色谱图如图9所示。
实施例10化合物RGD041的合成
化合物RGD041
实验操作
合成路线同RGD005，将中间体RGD002-5合成路线中偶联Fmoc-Arg(pbf)-OH个数变为4个，可制得化合物RGD041(82.6mg,纯度：95.09%，收率：18.88%)。MS-ESI(m/z): 633.3(M+4H)4+，506.9(M+5H)5+。高效液相色谱图如图10所示。
实施例11化合物RGD044的合成
化合物RGD044
实验操作
合成路线同RGD005，将中间体RGD002-5合成路线中偶联Fmoc-Arg(pbf)-OH个数变为5个，可制得化合物RGD044(84.6mg,纯度：99.81%，收率：20.85%)。MS-ESI(m/z):896.1(M+3H)3+,672.2(M+4H)4+,538.1(M+5H)5+,448.6(M+6H)6+。高效液相色谱图如图11所示。
实施例12LNP的制备
LNP的基本制备方法如下：
用20mM醋酸将荧光素酶mRNA配制为浓度200μg/ml的mRNA溶液（水相）。按照阳离子脂质（化合物2）：DSPC：胆固醇：DMG-PEG2000：RGD化合物=50:10: 38:1.5：0.5的摩尔比溶解于乙醇中配制成混脂溶液（有机相），将水相和有机相通过T混流制备LNP包载的mRNA。使用2mM醋酸-250mM蔗糖溶液置换缓冲液以降低药液中乙醇浓度，再加入500mMTris调节样品pH至7.2~8.0，最终，样品经0.22μmPES滤器过滤后备用。
最后用Quant-iTRibogreen试剂盒和10%OTG作为破乳剂检测LNP中mRNA总含量和游离含量，并计算LNP的包封率。在用稀释液将LNP最终产品稀释，加入到粒径池中1ml，放到马尔文ZetaSizer仪器上，采用动态光散射法检测LNP的粒径和多分散系数(PDI)，结果见表1。
结果显示，加入不同RGD化合物的LNP所得制剂结果有所差异。根据LNP制剂的使用需求，这些RGD化合物修饰的LNP最终均能满足实际使用要求。
表1
实施例13含本发明脂质缀合物的核酸药物组合物制剂的生物学活性测试
1.不同RGD化合物偶联的LNP转染的细胞表达水平测试
为了验证不同RGD化合物偶联的LNP是否能够提高肿瘤细胞的转染效率，采用包载荧光素酶的RGD-LNP转染肿瘤细胞系A549，通过检测转染24h后的荧光素酶活性，比较不同RGD-LNP的转染效率。
具体实验过程：
A549细胞用黑色平底96孔板培养，每孔细胞数量为5X104，培养条件为 37℃、5%CO2培养16h后，每孔加入200ng LNP-mRNA进行转染。每种RGD-LNP转染3个复孔，转染4h后更换新鲜培养基继续培养。转染24h后，吸掉细胞培养基并加入20l 细胞裂解液,细胞充分裂解后加入100l荧光素酶底物溶液，混匀后在荧光检测仪中检测荧光值。结果参见图12所示。统计学方法：One-wayANOVA。
结果显示：
RGD005、RGD008、RGD038的体外表达水平显著高于RGD001，RGD006、RGD041、RGD047的体外表达水平与RGD001无显著性差异，RGD007、RGD032、RGD035、RGD044的表达水平显著低于RGD001。
另外，EG8前面的氨基酸由Lys变成Arg后（对应样品由RGD001变成RGD005），体外表达水平显著提高。
EG8后面的氨基酸由Trp变成His后（对应样品由RGD005变成RGD008），体外表达水平基本不变；由Trp分别变成Tyr、Phe（对应样品由RGD005分别变成RGD006、RGD007）或将Trp去除后（对应样品由RGD005变成RGD047）表达水平下降。因此，His≥Trp>Tyr>Phe。
EG8前面的Arg个数对表达水平的影响：2＞3＞4＞5＞1＞0，对应样品的表达水平比较为RGD038＞RGD005＞RGD041＞RGD044＞RGD035＞RGD032。
2.RGD化合物偶联的LNP作用机制的验证
选择部分RGD化合物（RGD001、RGD005、RGD008、RGD038）偶联的LNP，通过竞争实验以证实了RGD-LNP影响转染效率的机制。
具体实验过程同本实施例第1部分，差异在于：竞争实验中，设置预处理对照组：先将A549细胞与终浓度为0.1mg/ml RGD化合物共孵育1h，然后再加入LNP-mRNA进行转染。结果参见图13所示。统计学方法：One-wayANOVA。
结果显示：
无论是RGD001组，还是RGD005、RGD008、RGD038组，其均相对于各自的采用了RGD化合物预先共孵育的组别，在荧光表达上具有非常显著的差异。
以上结果说明，RGD化合物与肿瘤细胞表面aRGD受体的相互作用促进了LNP被细胞摄入的效率。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。
Claims (14)
1.一种脂质缀合物，所述脂质缀合物是式(Ⅰ)的化合物：
Ⅰ
所述P是3至50个氨基酸连接组成的靶向肽；
所述m为选自1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
所述n为选自2、3或4；
所述q为选自6、7、8、9或10；
所述R1选自组氨酸或色氨酸的R基团；
所述R2和R3独立的选自C12-C18的直链烷基或支链烷基；
所述靶向肽选自RGD肽，所述RGD肽是式(Ⅱ)的化合物：
Ⅱ
其中，所述RGD肽与式(Ⅰ)的连接点为。
2.如权利要求1所述的脂质缀合物，其特征在于，R2、R3为C15直链烷基。
3.如权利要求1所述的脂质缀合物，其特征在于，所述脂质缀合物选自以下结构式中任一种：
RGD005
RGD008
RGD038
RGD041
4.一种脂质纳米颗粒，其特征在于，所述脂质纳米颗粒包括权利要求1-3任一项所述的脂质缀合物。
5.如权利要求4所述的脂质纳米颗粒，其特征在于，所述脂质纳米颗粒还包括一种或多种活性成分，所述活性成分包括化学药物或核酸类药物，所述核酸类药物选自反义核酸、质粒、mRNA、适配体、antagomir、miRNA、核酶和siRNA中任一种。
6.如权利要求4所述的脂质纳米颗粒，其特征在于，所述脂质纳米颗粒还包括一种或多种活性成分，所述活性成分选自生物大分子或干扰核酸。
7.如权利要求4所述的脂质纳米颗粒，其特征在于，所述脂质纳米颗粒还包括类固醇脂质、磷脂、可电离/阳离子脂质和聚乙二醇化脂质。
8.如权利要求4所述的脂质纳米颗粒，其特征在于，所述脂质纳米颗粒还包括胆固醇、DSPC、化合物1-4中的任一种、DMG-PEG2000；
所述化合物1-4的结构式如下：
化合物1结构如下：
；
化合物2结构如下：
；
化合物3结构如下：
；
化合物4结构如下：
。
9.如权利要求7或8所述的脂质纳米颗粒，其特征在于，所述脂质纳米颗粒中各组分摩尔比为类固醇脂质：磷脂：可电离/阳离子脂质：聚乙二醇化脂质：脂质缀合物=（30~50）：（5~15）：（40~55）：（1~3）：（0.1~1.0）。
10.如权利要求9所述的脂质纳米颗粒，其特征在于，所述脂质纳米颗粒中各组分摩尔比为类固醇脂质：磷脂：可电离/阳离子脂质：聚乙二醇化脂质：脂质缀合物=38：10：50：1.5：0.5。
11.如权利要求9所述的脂质纳米颗粒，其特征在于，所述脂质纳米颗粒的直径为70nm至150nm。
12.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含权利要求4-11任一项所述的脂质纳米颗粒和药学上可接受的载体。
13.如权利要求4-11任一项所述的脂质纳米颗粒或权利要求12所述的药物组合物在制备预防和/或抑制和/或治疗癌症药物中的应用。
14.如权利要求1-3任一项所述的脂质缀合物在制备靶向载体中的应用。
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| 氨基酸类阳离子脂质体在基因转染中的应用研究;何芳丽;中国知网;20111215;摘要、第1.2节 * |
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