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ES2903383T3 - Preparación de complejos sólidos de ciclodextrina para la administración de un principio farmacéutico activo oftálmico - Google Patents

Preparación de complejos sólidos de ciclodextrina para la administración de un principio farmacéutico activo oftálmico Download PDF

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ES2903383T3
ES2903383T3 ES17851871T ES17851871T ES2903383T3 ES 2903383 T3 ES2903383 T3 ES 2903383T3 ES 17851871 T ES17851871 T ES 17851871T ES 17851871 T ES17851871 T ES 17851871T ES 2903383 T3 ES2903383 T3 ES 2903383T3
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Spain
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dexamethasone
cyclodextrin
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weight
drug
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English (en)
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Thorsteinn Loftsson
Zoltan Fulop
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Oculis SA
Original Assignee
Oculis SA
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Abstract

Una composición oftálmica que comprende, en un medio oftálmicamente aceptable: un complejo sólido que comprende dexametasona y γ-ciclodextrina, en donde la composición comprende o (i) menos del 1 %, en particular menos del 0,8 %, en peso de cualquier producto que no se introdujo voluntariamente en la composición de la divulgación, sino que se generó in situ durante la fabricación de la composición, basado en el peso de la dexametasona, o, (ii) menos del 0,5 %, en particular menos del 0,3 %, más particularmente menos del 0,2 % en peso de enol aldehído de dexametasona basado en el peso de la dexametasona.

Description

DESCRIPCIÓN
Preparación de complejos sólidos de ciclodextrina para la administración de un principio farmacéutico activo oftálmico
Sector de la técnica
La presente divulgación se refiere a composiciones oftálmicas que contienen complejos sólidos de principio farmacéutico activo y ciclodextrina, a su método de preparación y a sus usos. La presente divulgación también se refiere a la preparación de abajo hacia arriba de nuevas composiciones acuosas de gotas para los ojos que contienen nanopartículas de fármaco/ciclodextrina.
Estado de la técnica
En esta memoria descriptiva, cuando se hace referencia o se describe un documento, acto o elemento de conocimiento, esta referencia o descripción no es una admisión de que el documento, acto o elemento de conocimiento o cualquier combinación de los mismos estuviera en la fecha de prioridad disponible públicamente, fuera conocido para el público, formara parte del conocimiento general común, o constituyera de otro modo el estado de la técnica según las disposiciones legales aplicables; o se supiera que es relevante para un intento de resolver cualquier problema al que se refiere esta memoria descriptiva.
Según el Instituto Nacional del Ojo, una división de los Institutos Nacionales de Salud, las afecciones oculares representan una carga económica estimada de 139 mil millones de dólares solo en Estados Unidos. Esta cifra no es sorprendente considerando que 2,1 millones de estadounidenses son diagnosticados de degeneración macular relacionada con la edad (DMAe ), 2,7 millones de estadounidenses son diagnósticos de glaucoma, 7,7 millones de estadounidenses son diagnosticados de retinopatía diabética y 24 millones de estadounidenses son diagnosticados de cataratas. Las afecciones oculares no son solo un problema en los Estados Unidos. En realidad, aproximadamente 285 millones de personas en todo el mundo tienen problemas de visión.
La mayoría de las afecciones oculares se pueden tratar y/o controlar para reducir los efectos negativos, incluida la ceguera total. Para combatir este importante problema, la Organización Mundial de la Salud (OMS) aprobó un plan de acción con el objetivo de reducir el 25 % de las deficiencias visuales evitables en el mundo en 2019. En sus esfuerzos, la OMS planea reducir los efectos de afecciones oculares tales como la retinopatía diabética, el glaucoma y la retinitis pigmentosa, que representan la mayoría de los casos de ceguera irreversible en todo el mundo. Sin embargo, los tratamientos actuales para las afecciones oculares están limitados por la dificultad de administrar dosis eficaces de fármacos a los tejidos diana del ojo.
En los tratamientos actuales, la administración tópica de gotas para los ojos es el medio preferido de administración de fármacos en el ojo debido a la conveniencia y seguridad de las gotas para los ojos en comparación con otras vías de administración de fármacos oftálmicos, tal como inyecciones intravítreas e implantes (Le Bourlais, C., Acar, L., Zia, H., Sado, P.A., Needham, T., Leverge, R., 1998. Ophthalmic drug delivery systems-Recent advances. Progress in Retinal and Eye Research 17, 33-58). Los fármacos se transportan principalmente por difusión pasiva desde la superficie del ojo hasta el interior del ojo y los tejidos circundantes donde, según la ley de Fick, el fármaco es conducido al interior del ojo por el gradiente de moléculas de fármaco disueltas. La difusión pasiva del fármaco en el ojo se ve impedida por tres obstáculos principales (Gan, L., Wang, J., Jiang, M., Bartlett, H., Ouyang, D., Eperjesi, F., Liu, J., Gan, Y., 2013. Recent advances in topical ophthalmic drug delivery with lipid-based nanocarriers. Drug Discov. Today 18, 290-297; Loftsson, T., Sigurdsson, H.H., Konradsdottir, F., Gisladottir, S., Jansook, P., Stefansson, E., 2008. Topical drug delivery to the posterior segment of the eye: anatomical and physiological considerations. Pharmazie 63, 171-179; Urtti, A., 2006. Challenges and obstacles of ocular pharmacokinetics and drug delivery. Adv. Drug Del. Rev.
58, 1131-1135).
El primer gran obstáculo es la solubilidad del fármaco en agua. En las composiciones oftálmicas previamente conocidas, solo las moléculas de fármaco disueltas pueden penetrar a través de las membranas biológicas en el ojo. En consecuencia, los fármacos oftálmicos deben poseer suficiente solubilidad en el líquido lagrimal acuoso para permear en el interior del ojo. Jansook et al., "yCD/HPyCD mixtures as solubilizer: solid-state characterization and sample dexamethasone eye drop suspension", Journal of pharmacy and pharmaceutical sciences, vol. 13, n.° 3, páginas 336-350, divulgan la preparación de complejos de dexametasona/Y-ciclodextrina tratando en autoclave una composición que comprende ambos componentes.
El segundo gran obstáculo es la rápida tasa de renovación del líquido lagrimal y la consiguiente disminución de la concentración de moléculas de fármaco disueltas. Después de la instilación de una gota para los ojos (25-50 j l ) en el área precorneal, la mayor parte de la solución de fármaco se drena rápidamente de la superficie del ojo y el volumen de lágrimas vuelve al volumen residente normal de aproximadamente 7 jl. A continuación, el volumen de lágrimas permanece constante, pero la concentración de fármaco disminuye debido a la dilución por el recambio de lágrimas y la absorción corneal y no corneal del fármaco. El valor de la constante de velocidad de primer orden para el drenaje de las gotas para los ojos de la superficie es normalmente de aproximadamente 1,5 min_1 en humanos después del drenaje rápido inicial. El recambio normal de lágrimas es de aproximadamente 1,2 jl/m in en los seres humanos y la semivida precorneal de los fármacos aplicados tópicamente es de entre 1 y 3 minutos (Sugrue, M.F., 1989. The pharmacology of antiglaucoma drugs. Pharmacology & Therapeutics 43, 91-138).
El tercer obstáculo principal es la penetración lenta del fármaco a través de la barrera de la membrana, es decir, la córnea y/o la conjuntiva/esclerótica. Las moléculas de fármaco deben separarse del exterior acuoso hasta la membrana antes de que puedan penetrar pasivamente la barrera de la membrana. El resultado es que, en general, sólo se administran a los tejidos oculares unos pocos porcentajes de la dosis de fármaco aplicada. La mayor parte (50-100 %) de la dosis administrada se absorberá desde la cavidad nasal en la circulación sistémica del fármaco, lo que puede provocar diversos efectos secundarios.
La presente divulgación pretende contribuir al plan de la OMS para reducir las deficiencias visuales evitables proporcionando una composición oftálmica y un método para preparar una composición oftálmica que supere los obstáculos de la difusión pasiva de fármacos en el ojo. En estos intentos, los solicitantes proporcionan un método para preparar una composición oftálmica, que supera los principales obstáculos de la difusión pasiva de fármacos (1) aumentando la solubilidad de los fármacos poco solubles, (2) aumentando la semivida precorneal de los fármacos aplicados tópicamente y (3) separando las moléculas de fármaco del exterior acuoso hacia la membrana para permitir la permeación pasiva de la barrera de la membrana. En realizaciones ilustrativas, se proporcionan composiciones oftálmicas que comprenden una combinación de tales características.
Objeto de la invención
La invención se define en las reivindicaciones. Es bien sabido que las ciclodextrinas mejoran la solubilidad y biodisponibilidad de los compuestos hidrófobos. En soluciones acuosas, las ciclodextrinas forman complejos de inclusión con muchos principios farmacéuticos activos. La preparación de abajo hacia arriba de los complejos de principio farmacéutico activo/ciclodextrina implica suspender un principio farmacéutico activo y una ciclodextrina en un medio acuoso y calentar la suspensión resultante. T ras la disolución del principio farmacéutico activo y la ciclodextrina, se forman complejos de principio farmacéutico activo y ciclodextrina. La solución caliente se enfría posteriormente para precipitar los complejos sólidos de principio farmacéutico activo y ciclodextrina.
Los solicitantes han descubierto sorprendentemente que el diámetro de las partículas y la viscosidad de la composición pueden adaptarse a las etapas de calentamiento y enfriamiento y la presencia de polímeros estabilizantes en el medio acuoso. Para prevenir o inhibir sustancialmente o reducir la formación de impurezas, tales como el producto de degradación derivado del principio farmacéutico activo y/o excipientes, los solicitantes han descubierto que debe evitarse el calentamiento excesivo del medio y que la solución caliente debe enfriarse rápidamente a temperatura ambiente.
Asimismo, la composición de la divulgación presenta una viscosidad mejorada que evita la sedimentación de las micropartículas durante el almacenamiento y también aumenta ventajosamente el tiempo de contacto de las partículas en la superficie del ojo mejorando así la biodisponibilidad del principio farmacéutico activo.
Los solicitantes han descubierto una composición oftálmica ilustrativa y un método para preparar la composición, que supera los principales obstáculos conocidos de la difusión pasiva de fármacos.
Un primer objeto de la presente divulgación es una composición oftálmica que comprende, en un medio oftálmicamente aceptable, un complejo sólido que comprende un principio farmacéutico activo y una ciclodextrina, en donde la composición comprende menos del 2 %, en particular menos del 1 %, más particularmente menos del 0,8 %, en peso de impurezas basado en el peso del principio farmacéutico activo.
Un segundo objeto de la presente divulgación es una composición oftálmica que comprende, en un medio oftálmicamente aceptable, un complejo sólido que comprende un principio farmacéutico activo y una ciclodextrina; y un polímero; en donde la viscosidad de la composición es de 4 a 14, preferentemente de 5 a 13 cP, más preferentemente de 6 a 12 cP.
Un tercer objeto de la presente divulgación es una composición oftálmica que comprende, en un medio oftálmicamente aceptable, un complejo sólido que comprende dexametasona y Y-ciclodextrina, en donde la composición comprende menos del 0,5 %, en particular menos del 0,3 %, más particularmente menos del 0,2 %, en peso de dexametasona 16,17-insaturada o una mezcla de enol aldehídos basado en el peso de la dexametasona.
Un cuarto objeto de la presente divulgación es una composición oftálmica que comprende, en un medio oftálmicamente aceptable, un complejo sólido que comprende dexametasona y Y-ciclodextrina; y un polímero; en donde la viscosidad de la composición es de 4 a 14, preferentemente de 5 a 13 cP, más preferentemente de 6 a 12 cP.
Las composiciones oftálmicas de la divulgación están generalmente en forma de microsuspensiones que comprenden un complejo sólido que puede presentar un diámetro de menos de aproximadamente 100 pm. Las composiciones que contienen a-ciclodextrina, p-ciclodextrina o Y-ciclodextrina naturales y los métodos proporcionados por la divulgación proporcionan un aumento de aproximadamente 10 veces a aproximadamente 100 veces de la concentración de principio farmacéutico activo disuelto disponible en comparación con las composiciones oftálmicas convencionales preparadas usando métodos previamente conocidos. Además, los métodos ilustrativos proporcionan una composición oftálmica con una concentración reducida de impurezas y/o una viscosidad aumentada.
La divulgación también proporciona métodos para preparar composiciones oftálmicas que tienen una alta concentración de micropartículas de complejo de principio farmacéutico activo/ciclodextrina. Además, los métodos de la divulgación proporcionan una composición oftálmica con una concentración reducida de impurezas y/o una viscosidad aumentada.
Como tal, un quinto objeto de la divulgación es un método para preparar una composición oftálmica, en donde un principio farmacéutico activo y una ciclodextrina se suspenden en un medio oftálmicamente aceptable para formar una suspensión. A continuación, la suspensión se calienta a una temperatura T1 inferior a 120 °C durante un tiempo t hasta que el principio farmacéutico activo y la ciclodextrina se disuelven sustancialmente en el medio oftálmicamente aceptable. La solución resultante se enfría a continuación a una temperatura T2 para obtener una composición oftálmica que comprende un complejo sólido de un principio farmacéutico activo y una ciclodextrina.
Un sexto objeto de la divulgación es un método para preparar una composición oftálmica en donde se suspende una ciclodextrina en un medio oftálmicamente aceptable para formar una suspensión. A continuación, la suspensión se calienta hasta que la ciclodextrina se disuelve sustancialmente en el medio oftálmicamente aceptable. A continuación, se añade un principio farmacéutico activo en forma sólida en dicha solución a una temperatura T1 inferior a 120 °C y la mezcla se calienta a una temperatura T1 inferior a 120 °C durante un tiempo t hasta que el principio farmacéutico activo se disuelve sustancialmente en el medio oftálmicamente aceptable. La solución resultante se enfría posteriormente a una temperatura T2 para obtener una composición oftálmica que comprende un complejo sólido de un principio farmacéutico activo y una ciclodextrina.
Un séptimo objeto de la divulgación es un método para preparar una composición oftálmica, en donde un principio farmacéutico activo se suspende en un medio oftálmicamente aceptable para formar una suspensión y dicha suspensión se calienta hasta que el principio farmacéutico activo se disuelve sustancialmente en el medio oftálmicamente aceptable. Por separado, se suspende una ciclodextrina en un medio oftálmicamente aceptable para formar una suspensión y dicha suspensión se calienta hasta que la ciclodextrina se disuelve sustancialmente en el medio oftálmicamente aceptable. A continuación, ambas composiciones se mezclan a una temperatura T1 inferior a 120 °C y la mezcla se calienta a una temperatura T1 inferior a 120 °C durante un tiempo t. La solución resultante se enfría a continuación a una temperatura t 2 para obtener una composición oftálmica que comprende un complejo sólido de un principio farmacéutico activo y una ciclodextrina.
Un octavo objeto de la divulgación es un método para preparar una composición oftálmica, en donde la dexametasona y la Y-ciclodextrina se suspenden en un medio oftálmicamente aceptable para formar una suspensión. A continuación, la suspensión se calienta a una temperatura T1 inferior a 120 °C durante un tiempo t hasta que la dexametasona y la Y-ciclodextrina se disuelven sustancialmente en el medio oftálmicamente aceptable. La solución resultante se enfría a continuación a una temperatura T2 para obtener una composición oftálmica que comprende un complejo sólido de dexametasona y Y-ciclodextrina.
Un noveno objeto de la divulgación es un método para preparar una composición oftálmica, en donde la Y-ciclodextrina se suspende en un medio oftálmicamente aceptable para formar una suspensión. La suspensión se calienta a continuación hasta que la Y-ciclodextrina se disuelve sustancialmente en el medio oftálmicamente aceptable. A continuación, se añade dexametasona en forma sólida en dicha solución a una temperatura T1 inferior a 120 °C y la mezcla se calienta a una temperatura T1 inferior a 120 °C durante un tiempo t hasta que la dexametasona se disuelve sustancialmente en el medio oftálmicamente aceptable. La solución resultante se enfría posteriormente a una temperatura T2 para obtener una composición oftálmica que comprende un complejo sólido de dexametasona y yciclodextrina.
Un décimo objeto de la divulgación es un método para preparar una composición oftálmica, en donde la dexametasona se suspende en un medio oftálmicamente aceptable para formar una suspensión y dicha suspensión se calienta hasta que la dexametasona se disuelve sustancialmente en el medio oftálmicamente aceptable. Por separado, la yciclodextrina se suspende en un medio oftálmicamente aceptable para formar una suspensión y dicha suspensión se calienta hasta que la Y-ciclodextrina se disuelve sustancialmente en el medio oftálmicamente aceptable. A continuación, ambas composiciones se mezclan una temperatura T1 inferior a 120 °C y la mezcla se calienta a una temperatura T1 inferior a 120 °C durante un tiempo t. La solución resultante se enfría a continuación a una temperatura T2 para obtener una composición oftálmica que comprende un complejo sólido de dexametasona y Y-ciclodextrina.
Un undécimo objeto de la divulgación es una composición oftálmica que se puede obtener mediante un método de acuerdo con la divulgación.
Un duodécimo objeto de la divulgación es una composición oftálmica de acuerdo con la divulgación o preparada de acuerdo con el método de la divulgación para su uso en el tratamiento de una afección ocular, en particular una afección ocular anterior o una afección ocular posterior, más particularmente uveítis, edema macular, degeneración macular, desprendimiento de retina, tumores oculares, infecciones fúngicas o víricas, coroiditis multifocal, retinopatía diabética, vitreorretinopatía proliferativa (PVR), oftalmia simpática, síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada (VKH), histoplasmosis, derrame uveal y oclusión vascular.
Un decimotercer objeto de la divulgación es una composición oftálmica de acuerdo con la divulgación o preparada de acuerdo con el método de la divulgación para su uso en el tratamiento del edema macular, en donde la composición se administra tópicamente al ojo en una cantidad de 1 gota de la composición tres veces al día.
Un decimocuarto objeto de la divulgación es un uso de una composición oftálmica de acuerdo con la divulgación o preparada de acuerdo con el método de la divulgación como una solución para gotas para los ojos.
En realizaciones ilustrativas, una composición oftálmica comprende un complejo de agente activo farmacológico/ciclodextrina disuelto en un vehículo acuoso para gotas para los ojos. La composición oftálmica está generalmente en forma de una microsuspensión que comprende un complejo de agente activo que tiene un diámetro de menos de aproximadamente 100 pm. Las composiciones y métodos proporcionados por las realizaciones ilustrativas proporcionan un aumento de aproximadamente 10 a 100 veces en la concentración de agente activo disuelto (es decir, fármaco) disponible en composiciones oftálmicas convencionales preparadas utilizando métodos previamente conocidos. Además, los métodos ilustrativos proporcionan una composición oftálmica con una concentración reducida de producto de degradación.
La expresión "agente activo", tal como se utiliza en el presente documento, también puede denominarse, por ejemplo, un principio farmacéutico, un principio farmacéutico activo, un principio farmacéutico activo oftálmico o un fármaco (o variaciones de los mismos). Y, como se utilizan en el presente documento estas expresiones (y variaciones de las mismos) pueden considerarse equivalentes e intercambiables. Las realizaciones ilustrativas proporcionan métodos para preparar composiciones oftálmicas que tienen una alta concentración de micropartículas de complejo de agente activo/ciclodextrina, y que no generan ni producen un subproducto y/o producto de degradación durante al menos aproximadamente 90 días cuando se almacenan a temperatura ambiente.
De acuerdo con un método, un agente activo (o fármaco u otro término equivalente) y al menos una ciclodextrina se suspenden en un vehículo acuoso para gotas para los ojos para proporcionar una suspensión que tiene un aspecto lechoso. La suspensión se calienta durante un tiempo suficiente a una temperatura suficiente hasta que el fármaco y la ciclodextrina se disuelven en la solución acuosa de gotas para los ojos y no se produce o sustancialmente no se produce degradación y/o subproducto. Una vez que se disuelven el fármaco y la ciclodextrina, la suspensión lechosa se convierte en una solución sustancialmente transparente. La solución resultante se enfría a una velocidad suficiente para producir una microsuspensión que comprende micropartículas de complejo de fármaco/ciclodextrina.
En otro método, como agente activo, al menos una ciclodextrina, y al menos un polímero se suspenden en un vehículo acuoso para gotas para los ojos para proporcionar una suspensión que tiene un aspecto lechoso. La suspensión se calienta durante un tiempo suficiente a una temperatura suficiente hasta que el fármaco, la ciclodextrina y el polímero se disuelven o sustancialmente se disuelven en la solución acuosa de gotas para los ojos, y no se produce degradación o sustancialmente no se produce degradación y/o subproducto. Una vez que se disuelven el fármaco, la ciclodextrina y el polímero, la suspensión lechosa se convierte en una solución sustancialmente transparente. La solución resultante se enfría a una velocidad suficiente para producir una microsuspensión que comprende micropartículas de un complejo de fármaco/ciclodextrina.
En un método adicional, al menos una ciclodextrina se suspende en un vehículo acuoso para gotas para los ojos para proporcionar una suspensión que tiene un aspecto lechoso. La suspensión se calienta durante un tiempo suficiente a una temperatura suficiente hasta que la ciclodextrina se disuelve (o sustancialmente se disuelve) en la solución acuosa de gotas para los ojos y no se produce degradación o sustancialmente no se produce degradación y/o subproducto. Una vez que la ciclodextrina se disuelve, la suspensión lechosa se convierte en una solución sustancialmente transparente. Se añade un agente activo a la suspensión acuosa calentada, mientras se agita la solución, hasta que el fármaco se disuelve o sustancialmente se disuelve en la solución. La solución resultante se enfría a una velocidad suficiente para producir una microsuspensión que comprende micropartículas de complejo de fármaco/ciclodextrina.
En otro método más, la ciclodextrina y al menos un polímero se suspenden en un vehículo acuoso para gotas para los ojos para proporcionar una suspensión que tiene un aspecto lechoso. La suspensión se calienta durante un tiempo suficiente a una temperatura suficiente hasta que la ciclodextrina y el polímero se disuelven o sustancialmente se disuelven en la solución acuosa de gotas para los ojos y no se produce degradación o sustancialmente no se produce degradación y/o subproducto. Una vez que se disuelven la ciclodextrina y el polímero, la suspensión lechosa se convierte en una solución sustancialmente transparente. Se añade un agente activo a la suspensión acuosa calentada, mientras se agita la solución, hasta que el fármaco se disuelve en la solución. La solución resultante se enfría a una velocidad suficiente para producir una microsuspensión que comprende micropartículas de un complejo de fármaco/ciclodextrina.
Incluso en otro método más, al menos una ciclodextrina se suspende en agua o un vehículo acuoso para gotas para los ojos para proporcionar una suspensión que tiene un aspecto lechoso. Por separado, el fármaco se suspende en agua o en un vehículo para gotas para los ojos sin ciclodextrina para proporcionar una suspensión que tiene un aspecto lechoso. Las dos suspensiones se esterilizan, por ejemplo, calentando en un autoclave a 121 °C durante 20 minutos. A continuación, las dos suspensiones o soluciones calientes se dejan enfriar hasta aproximadamente 95 °C antes de mezclarlas para formar una solución sustancialmente transparente, y donde no se produce degradación o sustancialmente no se produce degradación y/o subproducto. La solución resultante se enfría a una velocidad suficiente para producir una microsuspensión que comprende micropartículas de complejo de fármaco/ciclodextrina.
En una realización no limitante, al menos una ciclodextrina se suspende en agua o un vehículo acuoso para gotas para los ojos para proporcionar una suspensión que tiene un aspecto lechoso. Por separado, el principio farmacéutico activo se suspende en agua o en un vehículo para gotas para los ojos sin ciclodextrina para proporcionar una suspensión que tiene un aspecto lechoso. Las dos suspensiones se calientan o esterilizan, por ejemplo, calentando en un autoclave a 121 °C durante 20 minutos. A continuación, las dos suspensiones o soluciones calientes se mezclan entre sí y la temperatura se ajusta de aproximadamente 90 °C a aproximadamente 95 °C para formar una solución sustancialmente transparente, y no se produce degradación o sustancialmente no se produce degradación y/o subproducto. La solución resultante se enfría a una velocidad suficiente para producir una microsuspensión que comprende micropartículas de complejo de fármaco/ciclodextrina.
Descripción de las figuras
Estas y otras características de esta divulgación se describirán ahora con referencia a los dibujos de determinadas realizaciones que pretenden ilustrar y no limitar la divulgación.
La figura 1 representa las estructuras de la a-ciclodextrina, p-ciclodextrina y Y-ciclodextrina naturales.
La Figura 2 representa el efecto de la autoagregación de la Y-ciclodextrina sobre la solubilización del principio farmacéutico activo (dexametasona). Perfiles de solubilidad de fase de la dexametasona y la Y-ciclodextrina (yCD) natural en gotas acuosas para los ojos. La curva continua es la solubilidad del principio farmacéutico activo (•), la curva discontinua es la solubilidad de la yCD (°) y la línea recta es la cantidad teórica de yCD disuelta en el medio acuoso de gotas para los ojos. Se añadió una cantidad en exceso de dexametasona a una solución que contenía de 0 a 20 % (p/v) de yCD en un medio oftálmicamente aceptable que contenía cloruro de benzalconio (0,02 % p/v), edetato de sodio (0,1 % p/v) y suficiente cloruro de sodio para obtener una solución isotónica.
Por lo tanto, la cantidad de fármaco disuelto en solución es constante a concentraciones de yCD superiores al 3 % (p/v). La cantidad de yCD disuelta en solución aumenta más lentamente que la cantidad de yCD que se agrega al medio, el cambio solo se convierte en lineal después del 10 % (p/v). Esto muestra que a concentraciones de yCD entre aproximadamente 3-10 % (p/v), toda la yCD añadida al medio forma complejos sólidos con el fármaco y precipita. A concentraciones de yCD superiores al 10 % (p/v), la cantidad de yCD disuelta muestra de nuevo un aumento lineal.
Descripción detallada de la invención
Las patentes, las solicitudes publicadas y la bibliografía científica a las que se hace referencia en el presente documento establecen el conocimiento que está disponible para los expertos en la materia. Cualquier conflicto entre cualquier referencia mencionada en el presente documento y las enseñanzas específicas de esta memoria descriptiva se resolverán a favor de esta última. Análogamente, cualquier conflicto entre una definición entendida en la materia de una palabra o expresión y una definición de la palabra o expresión tal como se enseña específicamente en esta memoria descriptiva se resolverá a favor de esta última.
Tal como se utiliza en el presente documento, ya sea en una expresión de transición o en el cuerpo de una reivindicación, el término "comprende/n" y la expresión "que comprende" deben interpretarse con un significado abierto. Es decir, los términos deben interpretarse como sinónimos de las expresiones "que tiene al menos" o "que incluye al menos". Cuando se usa en el contexto de un método, la expresión "que comprende" significa que el método incluye al menos las etapas citadas, pero que puede incluir etapas adicionales. Cuando se usa en el contexto de una composición, la expresión "que comprende" significa que la composición incluye al menos las características o componentes citados, pero que también puede incluir elementos o componentes adicionales.
Las expresiones "consiste esencialmente en" o "que consiste esencialmente en" tienen un significado parcialmente cerrado, es decir, no permiten la inclusión de etapas o características o componentes que cambiarían sustancialmente las características esenciales de un método o composición; por ejemplo, etapas o características o componentes que interferirían significativamente con las propiedades deseadas de los compuestos o composiciones descritos en el presente documento, a saber, el método o composición se limita a las etapas o materiales especificados y aquellos que no afectan materialmente a las características básicas y novedosas del método o composición.
Las expresiones "consiste en" y "consiste" son terminología cerrada y solo permiten la inclusión de las etapas, características o componentes enumerados.
Tal como se utiliza en el presente documento, las formas en singular "un/uno/una", "una" y "el", "la" específicamente también abarcan las formas plurales de los términos a los que se refieren, a menos que el contenido indique claramente lo contrario.
El término "aproximadamente" como se utiliza en el presente documento significa aproximadamente, en la región de, prácticamente, o alrededor. Cuando el término "aproximadamente" se utiliza junto con un intervalo numérico, modifica ese intervalo al extender los límites por encima y por debajo de los valores numéricos establecidos. En general, el término "aproximadamente" se usa en el presente documento para modificar un valor numérico por encima y por debajo del valor establecido por una variación del 20 %.
El término "disuelto" o "sustancialmente disuelto" se usa en el presente documento para indicar la solubilización de un sólido en una solución. Se puede considerar que un sólido está "disuelto" o "sustancialmente disuelto" en una solución cuando la solución resultante es transparente o sustancialmente transparente.
El término "transparente" como se usa en el presente documento, significa una solución translúcida o subtranslúcida. Por lo tanto, una solución "transparente" tiene una turbidez medida de acuerdo con las normas ISO de <100 Unidades de Turbidez Nefelométrica (NTU), preferentemente <50 NTUs.
La expresión "sustancialmente transparente" como se utiliza en el presente documento, significa una solución translúcida o subtranslúcida. Por lo tanto, una solución "sustancialmente transparente" tiene una turbidez medida de acuerdo con las normas ISO de <100 Unidades de Turbidez Nefelométrica (NTU).
Tal como se utiliza en el presente documento, el término "turbio" o "sustancialmente turbio" se refiere a una solución que tiene una turbidez medida de acuerdo con las normas ISO superior a 100 NTU.
Tal como se utiliza en el presente documento, el término "lechoso" o "sustancialmente lechoso" se refiere a una solución que tiene una turbidez medida de acuerdo con las normas ISO superiores a 100 NTU, preferentemente superior a 200 NTU.
Tal como se utiliza en el presente documento, la enumeración de un intervalo numérico para una variable tiene la intención de transmitir que la variable puede ser igual a cualquier valor dentro de ese intervalo. Por lo tanto, para una variable que es intrínsecamente discreta, la variable puede ser igual a cualquier valor entero del intervalo numérico, incluyendo los puntos finales del intervalo. De manera análoga, para una variable que es inherentemente continua, la variable puede ser igual a cualquier valor real del intervalo numérico, incluyendo los puntos finales del intervalo. Como ejemplo, una variable que se describe que tiene valores entre 0 y 2, puede ser 0, 1 o 2 para variables que son inherentemente discretas, y puede ser 0,0, 0,1, 0,01, 0,001, o cualquier otro valor real para variables que son inherentemente continuas.
En la memoria descriptiva y las reivindicaciones, las formas en singular incluyen las referencias en plural a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Tal como se utiliza en el presente documento, salvo que específicamente se indique lo contrario, la palabra "o" se usa en el sentido "inclusivo" de "y/o" y no en el sentido "exclusivo" de "uno u otro".
Los términos técnicos y científicos utilizados en el presente documento tienen el significado comúnmente entendido por un experto en la materia a la que se refiere la presente descripción, a menos que se indique de otra manera. En el presente documento se hace referencia a diversas metodologías y materiales conocidos por los expertos en la materia. Los trabajos de referencia estándar que establecen los principios generales de farmacología y farmacéutica incluyen Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10a ed., McGraw Hill Companies Inc., Nueva York (2001) y Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 22a Ed, Philadelphia (2013).
Como se usa en el presente documento, el término "% en peso de un compuesto X basado en el volumen de la composición", también abreviado como "% p/v", corresponde a la cantidad de compuesto X en gramos que se introduce en 100 ml de la composición.
Como se usa en el presente documento, el término "micropartícula" se refiere a una partícula que tiene un diámetro D50 de 1 |jm o más hasta aproximadamente 200 jm . El término "nanopartícula" se refiere a una partícula que tiene un diámetro D50 de menos de 1 jm .
En realizaciones ilustrativas, el diámetro, que puede ser D50, es de 1 jm o más a aproximadamente 200 jm ; y el término "nanopartícula" se refiere a una partícula que tiene un D50 de menos de aproximadamente 1 jm .
Como se usa en el presente documento una "afección ocular" es una enfermedad, dolencia u otra afección que afecta o implica al ojo, una de las partes o regiones del ojo, o los tejidos circundantes, como las glándulas lagrimales. En términos generales, el ojo incluye el globo ocular y los tejidos y fluidos que constituyen el globo ocular, los músculos perioculares (tales como los músculos oblicuo y recto), la porción del nervio óptico que está dentro o adyacente al globo ocular y los tejidos circundantes tales como las glándulas lagrimales y los párpados.
Como se usa en el presente documento una "afección ocular anterior" es una enfermedad, dolencia u otra afección que afecta o implica una región o sitio ocular anterior (es decir, la parte frontal del ojo), tal como un músculo periocular, un párpado, una glándula lagrimal o un tejido del globo ocular que se encuentra anterior a la pared posterior de la cápsula del cristalino o los músculos ciliares.
Por lo tanto, una afección ocular anterior afecta principalmente o implica a uno o más de los siguientes: la conjuntiva, la córnea, la cámara anterior, el iris, el cristalino o la cápsula del cristalino, y los vasos sanguíneos y nervios que vascularizan o inervan una región o sitio anterior ocular. En el presente documento también se considera que una afección ocular anterior se extiende al aparato lagrimal. En particular, las glándulas lagrimales que secretan lágrimas y sus conductos excretores que transportan el líquido lagrimal a la superficie del ojo.
Además, una afección ocular anterior afecta o implica a la cámara posterior, que está detrás de la retina pero frente a la pared posterior de la cápsula del cristalino.
Una "afección ocular posterior" es una enfermedad, dolencia o afección que afecta principalmente o implica una región o sitio ocular posterior, como la coroides o la esclerótica (en una posición posterior a un plano a través de la pared posterior de la cápsula del cristalino), humor vítreo, cámara vítrea, retina, nervio óptico (es decir, el disco óptico) y vasos sanguíneos y nervios que vascularizan o inervan una región o sitio ocular posterior.
Por lo tanto, una afección ocular posterior puede incluir una enfermedad, dolencia o afección tal como, por ejemplo, degeneración macular (tal como degeneración macular relacionada con la edad no exudativa y degeneración macular relacionada con la edad exudativa); neovascularización coroidea; neuroretinopatía macular aguda; edema macular (como edema macular cistoide y edema macular diabético); enfermedad de Behcet, trastornos de la retina, retinopatía diabética (incluida la retinopatía diabética proliferativa); enfermedad oclusiva arterial retiniana; oclusión de la vena retiniana central; enfermedad retiniana uveítica; desprendimiento de retina; trauma ocular que afecta a un sitio o ubicación ocular posterior; una afección ocular posterior causada o influenciada por un tratamiento con láser ocular; afecciones oculares posteriores causadas o influenciada por una terapia fotodinámica; fotocoagulación; retinopatía por radiación; trastornos de la membrana epirretiniana; oclusión de una rama venosa de la retina; neuropatía óptica isquémica anterior; disfunción retiniana diabética no retinopatía, retinitis pigmentosa y glaucoma. El glaucoma se puede considerar una afección ocular posterior porque el objetivo terapéutico es prevenir la pérdida o reducir la aparición de pérdida de la visión debido al daño o pérdida de las células retinianas o del nervio óptico (es decir, neuroprotección).
Una afección ocular anterior incluye una enfermedad, dolencia o afección tal como, por ejemplo, afaquia; pseudofaquia; astigmatismo; blefaroespasmo; cataratas; enfermedades conjuntivales; conjuntivitis; enfermedades corneales; úlcera corneal; síndromes del ojo seco; enfermedades palpebrales; enfermedades del aparato lagrimal; obstrucción del conducto lagrimal; miopía; presbicia; trastornos de la pupila; trastornos refractivos y estrabismo. El glaucoma también puede considerarse una afección ocular anterior porque un objetivo clínico del tratamiento del glaucoma puede ser reducir la hipertensión del líquido acuoso en la cámara anterior del ojo (es decir, reducir la presión intraocular).
La presente descripción va dirigida y se refiere a composiciones oftálmicas para la administración tópica de fármacos al ojo u ojos y a métodos para el tratamiento de una afección ocular, tal como una afección ocular anterior o una afección ocular posterior o una afección ocular que puede se puede caracterizar tanto como una afección ocular anterior como una afección ocular posterior.
Complejo sólido de ciclodextrina y principio farmacéutico activo
La composición de la divulgación comprende un complejo sólido que comprende un principio farmacéutico activo y una ciclodextrina. El complejo que comprende un principio farmacéutico activo y una ciclodextrina puede denominarse "complejo de principio farmacéutico activo/ciclodextrina" o "complejo de fármaco/ciclodextrina". Cuando el principio farmacéutico activo es dexametasona y la ciclodextrina es Y-ciclodextrina, el complejo que comprende dexametasona y Y-ciclodextrina puede denominarse "complejo de dexametasona/Y-ciclodextrina".
El complejo sólido de la composición de la divulgación puede ser un agregado de complejo. El agregado de complejo puede corresponder a un agregado de una pluralidad de complejos, en particular una pluralidad de complejos de inclusión que comprenden un principio farmacéutico activo y una ciclodextrina.
De acuerdo con una realización, la composición oftálmica de la divulgación es una microsuspensión. El término "microsuspensión" pretende significar una composición que comprende micropartículas sólidas de complejo suspendidas en una fase líquida.
En particular, la composición oftálmica de la divulgación comprende un complejo sólido que tiene un diámetro D50 de menos de aproximadamente 100 pm, en particular de aproximadamente 1 pm a aproximadamente 100 pm. En una realización, el diámetro D50 puede estar en el intervalo de aproximadamente 1 pm a aproximadamente 25 pm, en particular de aproximadamente 1 pm a aproximadamente 20 pm, más particularmente de aproximadamente 1 pm a aproximadamente 10 pm, incluso más particularmente de aproximadamente 2 pm a aproximadamente 10 pm, más particularmente aún de aproximadamente 2 |jm a aproximadamente 5 |jm o de aproximadamente 3 |jm a aproximadamente 8 jim. El diámetro D50 se puede medir de acuerdo con el método de prueba descrito en el presente documento.
La Farmacopea Europea (01/2008:1163) enseña que las gotas para los ojos en forma de suspensión deben cumplir con lo siguiente: por cada 10 jig de sustancia activa sólida, no más de aproximadamente 20 partículas tienen una dimensión máxima superior a aproximadamente 25 jim, y no más de aproximadamente 2 de estas partículas tienen una dimensión máxima superior a aproximadamente 50 jm . Ninguna de las partículas puede tener una dimensión máxima superior a aproximadamente 90 jm . Las composiciones de la divulgación están en conformidad con los requisitos de la Farmacopea Europea (01/2008:1163).
En general, se recomienda que los tamaños de partículas en suspensiones acuosas de gotas para los ojos se mantengan al mínimo, preferentemente por debajo de aproximadamente 10 jm , para evitar la irritación ocular. Asimismo, la velocidad de sedimentación en las suspensiones acuosas es proporcional al diámetro de las partículas, la velocidad de sedimentación de las partículas grandes es más rápida que la de las partículas pequeñas, suponiendo que todos los demás factores permanecen constantes.
Ciclodextrina
La composición de la divulgación comprende una ciclodextrina. La composición de la divulgación puede comprender una mezcla de ciclodextrinas.
Las ciclodextrinas, que también se conocen como cicloamilosas, se producen a partir de la conversión enzimática del almidón. Tienen una estructura cíclica que es hidrófoba por dentro e hidrófila por fuera. Debido a la naturaleza anfífila del anillo, se sabe que las ciclodextrinas mejoran la solubilidad y biodisponibilidad de los compuestos hidrófobos.
Tal como se muestra en la Fig. 1, las ciclodextrinas son oligosacáridos cíclicos que contienen 6 (a-ciclodextrina, 7 (pciclodextrina), y 8 (Y-ciclodextrina) monómeros de glucopiranosa unidos mediante enlaces a-1,4-glicosídicos. La aciclodextrina, la p-ciclodextrina y la Y-ciclodextrina son productos naturales formados por degradación microbiana del almidón. La superficie exterior de las moléculas de ciclodextrina en forma de rosquilla es hidrófila, tiene numerosos grupos hidroxilo, pero su cavidad central es algo lipófila (Kurkov, S.V., Loftsson, T., 2013. Cyclodextrins. Int J Pharm 453, 167-180; Loftsson, T., Brewster, M. E., 1996. Pharmaceutical applications of cyclodextrins. 1. Drug solubilization and stabilization. Journal of Pharmaceutical Sciences 85, 1017-1025). Además de las tres ciclodextrinas naturales, se han sintetizado y probado numerosos derivados de ciclodextrina hidrosolubles como vehículos de fármacos, incluidos los polímeros de ciclodextrina (Stella, V.J., He, Q., 2008. Cyclodextrins. Tox. Pathol. 36, 30-42).
Se sabe que las ciclodextrinas aumentan la solubilidad y biodisponibilidad de los compuestos hidrófobos. En soluciones acuosas, las ciclodextrinas forman complejos de inclusión con muchos fármacos al absorber una molécula de fármaco, o más frecuentemente, algún resto lipófilo de la molécula, en la cavidad central. Esta propiedad se ha utilizado con fines de formulación y administración de fármacos. Se ha revisado la formación de complejos de inclusión fármaco/ciclodextrina, su efecto sobre las propiedades fisicoquímicas de los fármacos, su efecto sobre la capacidad de los fármacos para penetrar en las biomembranas y el uso de ciclodextrinas en productos farmacéuticos (Loftsson, T., Brewster, M. E., 2010. Pharmaceutical applications of cyclodextrins: basic science and product development. Journal of Pharmacy and Pharmacology 62, 1607-1621; Loftsson, T., Brewster, M. E., 2011. Pharmaceutical applications of cyclodextrins: effects on drug permeation through biological membranes". J. Pharm. Pharmacol. 63, 1119-1135; Loftsson, T., Jarvinen, T., 1999. Cyclodextrins in ophthalmic drug delivery. Advanced Drug Delivery Reviews 36, 59-79).
Las ciclodextrinas y los complejos de fármaco/ciclodextrina pueden autoensamblarse en soluciones acuosas para formar agregados de tamaño nano y micro y estructuras de tipo micelar que también pueden solubilizar principios farmacéuticos activos poco solubles a través de la formación de complejos sin inclusión y la solubilización de tipo micelar (Messner, M., Kurkov, S.V., Jansook, P., Loftsson, T., 2010. Self-assembled cyclodextrin aggregates and nanoparticles. Int J Pharm 387, 199-208). En general, la tendencia de las ciclodextrinas a autoensamblarse y formar agregados aumenta con la formación de complejos de fármaco/ciclodextrina y la agregación aumenta al aumentar la concentración de los complejos de principio farmacéutico activo/ciclodextrina. En general, los derivados de ciclodextrina hidrófilos, tales como 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina y 2-hidroxipropil-Y-ciclodextrina, y sus complejos son fácilmente solubles en agua. Por otra parte, la a-ciclodextrina, la p-ciclodextrina y la Y-ciclodextrina naturales y sus complejos tienen una solubilidad limitada en agua pura o 129,5 ± 0,7, 18,4 ± 0,2 y 249,2 ± 0,2 mg/ml, respectivamente, a 25 °C (Sabadini E., Cosgrovea T. and do Carmo Egídio F., 2006. Solubility of cyclomaltooligosaccharides (cyclodextrins) in H2O and D2O: a comparative study. Carbohydr Res 341, 270-274). Se sabe que su solubilidad aumenta algo con el aumento de la temperatura (Jozwiakowski, M. J., Connors, K. A., 1985. Aqueous solubility behavior of three cyclodextrins. Carbohydr. Res., 143, 51-59). Debido a la solubilidad limitada de sus complejos, las ciclodextrinas naturales muestran con mayor frecuencia diagramas de solubilidad de fase tipo Bs o tipo Bi (Brewster M. E., Loftsson T., 2007, Cyclodextrins as pharmaceutical solubilizers. Adv. Drug Deliv. Rev., 59, 645-666). Se ha observado que la solubilidad de las ciclodextrinas naturales puede disminuir por debajo de su solubilidad en agua pura tras la formación de complejos de principio farmacéutico activo/ciclodextrina (Fig. 2) (Jansook, P., Moya-Ortega, M.D., Loftsson, T., 2010. Effect of self-aggregation of Y-cyclodextrin on drug solubilization. Journal of Inclusión Phenomena and Macrocyclic Chemistry 68, 229-236). La baja concentración de complejos de principio farmacéutico activo/ciclodextrina disueltos dificulta la formación de nanopartículas y micropartículas que contienen complejos de principio farmacéutico activo/ciclodextrina. Asimismo, otros excipientes, como los polímeros hidrosolubles utilizados para estabilizar nano y microsuspensiones, pueden formar complejos con ciclodextrinas y, por lo tanto, obstaculizar aún más la formación de complejos de principio farmacéutico activo/ciclodextrina.
Anteriormente, los solicitantes han descrito la preparación y la prueba de gotas para los ojos a base de ciclodextrina que contienen dexametasona (Johannesson, G., Moya-Ortega, M.D., Asgrimsdottir, G.M., Lund, S.H., Thorsteinsdottir, M., Loftsson, T., Stefansson, E., 2014. Kinetics of Y-cyclodextrin nanoparticle suspension eye drops in tear fluid. Acta Ophthalmologica 92, 550-556; Thorsteinn Loftsson and Einar Stefansson, Cyclodextrin nanotechnology for ophthalmic drug delivery, patente estadounidense n.° 7.893.040 (22 Febr. 2011); Thorsteinn Loftsson and Einar Stefansson, Cyclodextrin nanotechnology for ophthalmic drug delivery, patente estadounidense n.° 8.633.172 (21 Ene. 2014); Thorsteinn Loftsson and Einar Stefansson, Cyclodextrin nanotechnology for ophthalmic drug delivery, patente estadounidense n.° 8.999.953 (7 Abr., 2015)), dorzolamida (Johannesson, G., Moya-Ortega, M.D., Asgrimsdottir, G.M., Lund, S.H., Thorsteinsdottir, M., Loftsson, T., Stefansson, E., 2014. Kinetics of Y-cyclodextrin nanoparticle suspension eye drops in tear fluid. Acta Ophthalmologica 92, 550-556; Gudmundsdottir, B.S., Petursdottir, D., Asgrimsdottir, G.M., Gottfredsdottir, M.S., Hardarson, S.H., Johannesson, G., Kurkov, S.V., Jansook, P., Loftsson, T., Stefansson, E., 2014. Y-Cyclodextrin nanoparticle eye drops with dorzolamide: effect on intraocular pressure in man. J. Ocul. Pharmacol. Ther. 30, 35-41), irbesartán (Muankaew, C., Jansook, P., Stefansson, E., Loftsson, T., 2014. Effect of Y-cyclodextrin on solubilization and complexation of irbesartan: influence of pH and excipients. Int J Pharm 474, 80-90), telmisartán (C. Muankaew, P. Jansook, H. H. Sigurñsson, T. Loftsson, 2016, Cyclodextrin-based telmisartan ophthalmic suspension: Formulation development for water-insoluble drugs. Int. J. Pharm. 507, 21-31) y ciclosporina A (S. Jóhannsdóttir, P. Jansook, E. Stefansson, T. Loftsson, 2015, Development of a cyclodextrin-based aqueous cyclosporin A eye drop formulation. Int. J. Pharm. 493(1-2), 86-95) en nanopartículas de ciclodextrina. Los estudios muestran que las nanopartículas aumentan el tiempo de contacto del fármaco con la superficie ocular y la biodisponibilidad ocular de los fármacos. Las nanopartículas y micropartículas de principio farmacéutico activo/ciclodextrina no solo se retienen en la superficie del ojo, sino que también mejoran la solubilidad del fármaco en el líquido lagrimal acuoso. Se ha demostrado que las nanopartículas y micropartículas compuestas por complejos de principio farmacéutico activo/y-ciclodextrina son vehículos de fármacos especialmente eficaces para la administración tópica del principio farmacéutico activo en el ojo.
Hay dos enfoques para la preparación de nanopartículas y micropartículas y la fabricación de nanoestructuras y microestructuras, el enfoque de arriba hacia abajo y el enfoque de abajo hacia arriba. El enfoque de arriba hacia abajo para la preparación de nanopartículas y micropartículas de principio farmacéutico activo/ciclodextrina normalmente implica la trituración de complejos sólidos de principio farmacéutico activo/ciclodextrina para generar nanopartículas y micropartículas del diámetro deseado. El enfoque de arriba hacia abajo puede introducir defectos superficiales y contaminaciones. El enfoque de abajo hacia arriba para la preparación de nanopartículas de principio farmacéutico activo/ciclodextrina implica el ensamblaje de moléculas individuales o complejos individuales de principio farmacéutico activo/ciclodextrina en micropartículas del diámetro deseado. El enfoque de abajo hacia arriba conduce con frecuencia a estructuras de micropartículas con menos defectos y una composición química más homogénea.
Los solicitantes han descubierto sorprendentemente una preparación de abajo hacia arriba de nanopartículas de fármaco/ciclodextrina que se puede lograr con o sin presencia de polímeros estabilizantes. De acuerdo con el método reivindicado, un fármaco y una ciclodextrina se suspenden en un medio acuoso, tal como un medio acuoso para gotas para los ojos, y se calientan. A alta temperatura, los compuestos activos, así como la ciclodextrina y otros excipientes farmacéuticos, se disuelven completamente o aproximadamente completamente en el medio acuoso y la concentración de los complejos de fármaco/ciclodextrina y los complejos de excipiente/ciclodextrina es mucho menor que a temperatura ambiente. A continuación, la solución caliente se enfría a una velocidad predeterminada para promover la formación de partículas compuestas por complejos de fármaco/ciclodextrina con un diámetro inferior a aproximadamente 100 pm. El diámetro de las partículas también se puede controlar mediante el ciclo de calentamiento y enfriamiento y mediante la presencia de polímeros estabilizantes en el medio acuoso. Para prevenir o inhibir sustancialmente o reducir la degradación del fármaco y/o excipiente, se evita el calentamiento excesivo del medio seguido de un enfriamiento relativamente rápido a temperatura ambiente.
En las condiciones controladas de calentamiento/enfriamiento, la solución acuosa que comprende ciclodextrina se calienta a una temperatura y una duración de tiempo para limitar la formación de un producto de degradación o sedimentación. La solución acuosa inicial comprende además opcionalmente un agente activo farmacológico y/o un polímero estabilizante. Durante el ciclo de calentamiento, la solución inicial de ciclodextrina de color blanco lechoso se convierte en una solución transparente. El calentamiento se realiza mediante cualquier método o medio conocido por los expertos en la materia. En realizaciones preferidas, el calentamiento se realiza con un autoclave. Por ejemplo, el autoclave puede someterse a un ciclo de aproximadamente 20 a aproximadamente 30 minutos a una temperatura de aproximadamente 90 °C a aproximadamente 120 °C.
En un ejemplo de realización, en las condiciones controladas de calentamiento/enfriamiento, la solución acuosa que comprende ciclodextrina se calienta a una temperatura y una duración de tiempo para limitar la formación de un producto de degradación o sedimentación. La solución acuosa inicial comprende además opcionalmente un principio farmacéutico activo y/o un polímero estabilizante. Durante el ciclo de calentamiento, la solución inicial de ciclodextrina de color blanco lechoso se convierte en una solución transparente. El calentamiento se realiza mediante cualquier método o medio conocido por los expertos en la materia. En realizaciones preferidas, el calentamiento se realiza con un autoclave o reactores encamisados con vapor. Por ejemplo, el autoclave puede someterse a un ciclo de aproximadamente 10 a aproximadamente 30 minutos a una temperatura de aproximadamente 121 °C.
A continuación, la solución calentada se enfría a una velocidad suficiente para producir un complejo de fármaco/ciclodextrina que tiene un diámetro de menos de aproximadamente 100 pm. Tras el enfriamiento, el complejo de fármaco/ciclodextrina precipita para formar la microsuspensión deseada. La microsuspensión comprende de aproximadamente 70 % a aproximadamente 99 % del fármaco en micropartículas y de aproximadamente 1 % a aproximadamente 30 % del fármaco en nanopartículas del vehículo para gotas para los ojos. Las micropartículas tienen un diámetro promedio de aproximadamente 1 pm a aproximadamente 100 pm. Es posible que el diámetro promedio de las micropartículas estén en el intervalo de aproximadamente 1 pm a aproximadamente 20 pm, de aproximadamente 1 pm a aproximadamente 25 pm, de aproximadamente 1 pm a aproximadamente 10 pm o de aproximadamente 2 pm a aproximadamente 5 pm. En un ejemplo de realización, la microsuspensión comprende aproximadamente el 80 % del fármaco en micropartículas que tienen un diámetro promedio de aproximadamente 1 pm a aproximadamente 10 pm, y aproximadamente el 20 % del fármaco en nanopartículas.
En una realización, la solución calentada se enfría a continuación a una velocidad suficiente para producir agregados de complejo de fármaco/ciclodextrina que tienen un diámetro de menos de aproximadamente 100 pm. Tras el enfriamiento, el complejo de fármaco/ciclodextrina precipita para formar la microsuspensión deseada. La microsuspensión comprende de aproximadamente 40 % a aproximadamente 99 % del fármaco en micropartículas y de aproximadamente 1 % a aproximadamente 60 % del fármaco en nanopartículas o complejos de fármaco/ciclodextrina hidrosolubles. Las micropartículas tienen un diámetro promedio de aproximadamente 1 pm a aproximadamente 100 pm. Es posible que el diámetro promedio de las micropartículas estén en el intervalo de aproximadamente 1 pm a aproximadamente 20 pm, de aproximadamente 1 pm a aproximadamente 25 pm, de aproximadamente 1 pm a aproximadamente 10 pm o de aproximadamente 2 pm a aproximadamente 5 pm. En un ejemplo de realización, la microsuspensión comprende aproximadamente el 80 % del fármaco en micropartículas que tienen un diámetro promedio de aproximadamente 1 pm a aproximadamente 10 pm, y aproximadamente el 20 % del fármaco en nanopartículas.
Las microsuspensiones preparadas de acuerdo con el procedimiento reivindicado tienen aproximadamente un aumento de 10 a 100 veces en la concentración de fármaco de agente activo farmacológico disuelto en comparación con las microsuspensiones preparadas de acuerdo con métodos conocidos en forma de nanopartículas hidrosolubles, complejos individuales de fármaco/ciclodextrina y moléculas de fármaco disueltas. Por ejemplo, las composiciones de dexametasona conocidas comprenden una concentración de dexametasona de aproximadamente 1 mg/ml donde sólo hay 0,1 mg/ml en solución. Sin embargo, una composición de dexametasona/ciclodextrina preparada de acuerdo con el método reivindicado puede comprender una concentración de dexametasona de aproximadamente 15 mg/ml donde aproximadamente 4 mg/ml están en solución.
En una realización preferida, la ciclodextrina es a-ciclodextrina, p-ciclodextrina, Y-ciclodextrina, o combinaciones de las mismas.
En una realización particularmente preferida, la ciclodextrina es Y-ciclodextrina. En efecto, la Y-ciclodextrina tiene una mayor solubilidad en agua en comparación con la de la a-ciclodextrina y la p-ciclodextrina. Además, la Y-ciclodextrina es propensa a la hidrólisis en subunidades de glucosa y maltosa por la a-amilasa en el líquido lagrimal y el tracto gastrointestinal.
La cantidad de ciclodextrina en la composición oftálmica de la divulgación puede ser del 1 al 25 %, en particular del 5 al 20 %, más particularmente del 10 al 18 %, incluso más particularmente del 12 al 16 %, en peso, de ciclodextrina basado en el volumen de la composición.
Además de la ciclodextrina, la composición oftálmica de la divulgación puede comprender además un derivado de ciclodextrina hidrosoluble seleccionado del grupo que consiste en 2-hidroxipropil-a-ciclodextrina, 2-hidroxipropil-pciclodextrina, 2-hidroxipropil-Y-ciclodextrina, sulfobutil éter a-ciclodextrina, sulfobutil éter p-ciclodextrina, sulfobutil éter Y-ciclodextrina, a-ciclodextrina metilada, p-ciclodextrina metilada, Y-ciclodextrina metilada, y combinaciones de las mismas. El derivado de ciclodextrina hidrosoluble puede usarse especialmente para mejorar aún más la solubilidad del principio farmacéutico activo, es decir, la cantidad de principio farmacéutico activo que se disuelve en la composición.
Principio farmacéutico activo
La composición de la divulgación comprende un principio farmacéutico activo.
El principio farmacéutico activo puede denominarse "fármaco". En el contexto de la divulgación, el principio farmacéutico activo es un fármaco oftálmico, es decir, un compuesto que presenta un efecto terapéutico cuando se administra en una cantidad suficiente a un paciente que padece una afección ocular.
El principio farmacéutico activo es dexametasona.
La concentración de principio farmacéutico activo en la composición oftálmica de la divulgación puede ser de aproximadamente 0,1 mg/ml a aproximadamente 100 mg/ml, en particular de aproximadamente 1 mg/ml a aproximadamente 100 mg/ml, en particular de aproximadamente 1 mg/ml a aproximadamente 50 mg/ml, más particularmente de aproximadamente 1 mg/ml a aproximadamente 20 mg/ml, incluso más particularmente de aproximadamente 5 mg/ml a aproximadamente 25 mg/ml, más particularmente aún de aproximadamente 10 mg/ml a aproximadamente 20 mg/ml.
En realizaciones ilustrativas, el principio farmacéutico activo (es decir, el fármaco) está presente en la solución acuosa inicial a una concentración de aproximadamente 1 mg/ml a aproximadamente 100 mg/ml. Además, es posible obtener la concentración final deseada de complejo de principio farmacéutico activo/ciclodextrina con una concentración inicial de principio farmacéutico activo de aproximadamente 1 mg/ml a aproximadamente 50 mg/ml y de aproximadamente 1 mg/ml a aproximadamente 20 mg/ml.
En otras realizaciones ilustrativas, el principio farmacéutico activo está presente en la solución acuosa inicial a una concentración de aproximadamente 0,01 mg/ml a aproximadamente 10 mg/ml.
Las composiciones de la divulgación pueden tener un aumento de aproximadamente 10 veces a aproximadamente 100 veces en la concentración de principio farmacéutico activo disuelto en comparación con las composiciones preparadas de acuerdo con métodos conocidos.
En particular, del 60 al 95 % en peso, más particularmente del 70 al 90 % en peso, del principio farmacéutico activo en la composición puede estar en forma de un complejo sólido de principio farmacéutico activo y ciclodextrina.
Incluso más particularmente, del 5 al 40 % en peso, en particular del 10 al 30 % en peso, del principio farmacéutico activo en la composición puede estar en forma disuelta. La forma disuelta incluye principio farmacéutico activo que no forma un complejo que se disuelve en la fase líquida y complejos de principio farmacéutico activo y ciclodextrina que se disuelven en la fase líquida, así como nanopartículas hidrosolubles que consisten en agregados de complejo de fármaco/ciclodextrina.
Preferentemente, del 0 % al 0,5 % en peso del principio farmacéutico activo en la composición puede estar en forma sólida sin formar complejos. Como tal, la composición de la divulgación puede estar sustancialmente libre de partículas sólidas sin formar complejos de principio farmacéutico activo.
En una realización, la microsuspensión puede comprender de aproximadamente 70 % a aproximadamente 99 % del principio farmacéutico activo en micropartículas y de aproximadamente 1 % a aproximadamente 30 % del principio farmacéutico activo en nanopartículas. Más particularmente, la microsuspensión puede comprender aproximadamente 80 % del principio farmacéutico activo en micropartículas que tienen un diámetro de aproximadamente 1 pm a aproximadamente 10 pm, y aproximadamente 20 % del principio farmacéutico activo en nanopartículas.
En otra realización, la microsuspensión puede comprender de aproximadamente 40 % a aproximadamente 99 % del principio farmacéutico activo en micropartículas y de aproximadamente 1 % a aproximadamente 60 % del principio farmacéutico activo en nanopartículas o complejos hidrosolubles de principio farmacéutico activo/ciclodextrina. En particular, la microsuspensión puede comprender de aproximadamente 80 % a aproximadamente 90 % del principio farmacéutico activo en micropartículas que tienen un diámetro de aproximadamente 1 pm a aproximadamente 10 pm, y de aproximadamente 10 % a aproximadamente 20 % del principio farmacéutico activo en nanopartículas o complejos hidrosolubles de principio farmacéutico activo/ciclodextrina.
Polímero
La composición de la divulgación puede también comprender un polímero.
En particular, dicho polímero puede ser un polímero hidrosoluble. Además, dicho polímero puede ser un polímero potenciador de la viscosidad. La expresión "polímero potenciador de la viscosidad" pretende significar un polímero que aumenta la viscosidad de un líquido. El polímero aumenta la viscosidad de la composición de la divulgación. El aumento de la viscosidad de como resultado una estabilidad física mejorada de la composición. Como tal, la composición es menos propensa a la sedimentación del complejo sólido cuando comprende un polímero. El polímero puede considerarse por lo tanto como un agente estabilizante polimérico.
En particular, el polímero puede ser un polímero tensioactivo. La expresión "polímero tensioactivo" pretende significar un polímero que presenta propiedades tensioactivas. Los polímeros tensioactivos pueden comprender, por ejemplo, cadenas hidrófobas injertadas en un polímero con un esqueleto hidrófilo; cadenas hidrófilas injertadas en un esqueleto hidrófobo; o segmentos hidrófilos e hidrófobos alternos. Los dos primeros tipos se denominan copolímeros de injerto y el tercer tipo se denomina copolímero de bloques.
En una realización, la composición oftálmica de la divulgación comprende un polímero seleccionado del grupo que consiste en un éster de ácido graso de polioxietileno; un polioxietilen alquilfenil éter; un polioxietilen alquil éter; un derivado de celulosa tal como alquil celulosa, hidroxialquil celulosa e hidroxialquil alquilcelulosa; un polímero de carboxivinilo tal como un carbómero, por ejemplo Carbopol 971 y Carbopol 974; un polímero de polivinilo; un alcohol polivinílico; una polivinilpirrolidona; un copolímero de polioxipropileno y polioxietileno; tiloxapol; y combinaciones de los mismos.
Los ejemplos de polímeros adecuados incluyen, pero no se limitan a, monoestearato de polietilenglicol, diestearato de polietilenglicol, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolidona, lauril éter de polioxietileno, octildodecil éter de polioxietileno, estearil éter de polioxietileno, miristil éter de polioxietileno, oleil éter de polioxietileno, ésteres de sorbitán, hexadecil éter polioxietilenado (por ejemplo, cetomacrogol 1000), derivados de aceite de ricino de polioxietileno, ésteres de ácido graso de sorbitán polioxietilenado (por ejemplo, Tween 20 y Tween 80 (ICI Specialty Chemicals)); polietilenglicoles (por ejemplo, Carbowax 3550 y 934 (Union Carbide)), estearatos de polioxietileno, carboximetilcelulosa de calcio, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa, alcohol polivinílico (PVA), poloxámeros (por ejemplo, Pluronics F68 y FI08, que son copolímeros de bloques de óxido de etileno y óxido de propileno); poloxaminas (por ejemplo, Tetronic 908, también conocido como Poloxamine 908, que es un copolímero de bloques tetrafuncional derivado de la adición secuencial de óxido de propileno y óxido de etileno a etilendiamina (BASF Wyandotte Corporation, Parsippany, N.J.)); Tetronic 1508 (T-1508) (BASF Wyandotte Corporation), Tritons X-200, que es un alquil aril poliéter sulfonato (Rohm and Haas); fosfolípido derivado de PEG, colesterol derivado de PEG, derivado de colesterol derivado de PEG, vitamina A derivada de PEG, vitamina E derivada de PEG, copolímeros aleatorios de vinil pirrolidona y acetato de vinilo, combinaciones de los mismos y similares.
Los ejemplos particularmente preferidos de polímeros de acuerdo con la divulgación son tiloxapol y un copolímero de polioxipropileno y polioxietileno.
Más particularmente, el copolímero de polioxipropileno y polioxietileno puede ser un copolímero tribloque que comprende una configuración de bloque hidrófilo-bloque hidrófobo-bloque hidrófilo.
En una realización, la composición de la divulgación comprende un polímero que es un poloxámero. Los poloxámeros pueden incluir cualquier tipo de poloxámero conocido en la técnica. Los poloxámeros incluyen poloxámero 101, poloxámero 105, poloxámero 108, poloxámero 122, poloxámero 123, poloxámero 124, poloxámero 181, poloxámero 182, poloxámero 183, poloxámero 184, poloxámero 185, poloxámero 188, poloxámero 212, poloxámero 215, poloxámero 217, poloxámero 231, poloxámero 234, poloxámero 235, poloxámero 237, poloxámero 238, poloxámero 282, poloxámero 284, poloxámero 288, poloxámero 331, poloxámero 333, poloxámero 334, poloxámero 335, poloxámero 338, poloxámero 401, poloxámero 402, poloxámero 403, poloxámero 407, poloxámero 105 benzoato y poloxámero 182 dibenzoato. Los poloxámeros también se denominan por su nombre comercial Pluronic tal como Pluronic 10R5, Pluronic 17R2, Pluronic 17R4, Pluronic 25R2, Pluronic 25r 4, Pluronic 31R1, Pluronic F 108, Pluronic F 108, Pluronic F 108, Pluronic F 108NF, Pluronic F 127, Pluronic F 127 NF, Pluronic F 127, Pluronic F 127, Pluronic F 38, Pluronic F 38, Pluronic F 68, Pluronic F 77, Pluronic F 87, Pluronic F 88, Pluronic F 98, Pluronic L 10, Pluronic L 101, Pluronic L 121, Pluronic L 31, Pluronic L 35, Pluronic L 43, Pluronic L 44, Pluronic L 61, Pluronic L 62, Pluronic L 62 LF, Pluronic L 62D, Pluronic L 64, Pluronic L 81, Pluronic L 92, Pluronic L 44, Pluronic N 3, Pluronic P 103, Pluronic P 104, Pluronic P 105, Pluronic P 123, Pluronic P 65, Pluronic P 84, Pluronic P 85, combinaciones de los mismos y similares.
Los polímeros especialmente útiles como estabilizantes son poloxámeros. Los poloxámeros pueden incluir cualquier tipo de poloxámero conocido en la técnica. Los poloxámeros incluyen poloxámero 101, poloxámero 105, poloxámero 108, poloxámero 122, poloxámero 123, poloxámero 124, poloxámero 181, poloxámero 182, poloxámero 183, poloxámero 184, poloxámero 185, poloxámero 188, poloxámero 212, poloxámero 215, poloxámero 217, poloxámero 231, poloxámero 234, poloxámero 235, poloxámero 237, poloxámero 238, poloxámero 282, poloxámero 284, poloxámero 288, poloxámero 331, poloxámero 333, poloxámero 334, poloxámero 335, poloxámero 338, poloxámero 401, poloxámero 402, poloxámero 403, poloxámero 407, poloxámero 105 benzoato y poloxámero 182 dibenzoato. Los poloxámeros también se denominan por su nombre comercial Pluronic tal como Pluronic 10R5, Pluronic 17R2, Pluronic 17R4, Pluronic 25R2, Pluronic 25R4, Pluronic 31R1, Pluronic F 108 Cast Solid Surfacta, Pluronic F 108 NF, Pluronic F 108 Pastille, Pluronic F 108NF Prill Poloxamer 338, Pluronic F 127, Pluronic F 127 NF, Pluronic F 127 NF 500 BHT Prill, Pluronic F 127 NF Prill Poloxamer 407, Pluronic F 38, Pluronic F 38 Pastille, Pluronic F 68, Pluronic F 68 Pastille, Pluronic F 68 LF Pastille, Pluronic F 68 NF, Pluronic F 68 NF Prill Poloxamer 188, Pluronic F 77, Pluronic F 77 Micropastille, Pluronic F 87, Pluronic F 87 NF, Pluronic F 87 NF Prill Poloxamer 237, Pluronic F 88, Pluronic F 88 Pastille, Pluronic F 98, Pluronic L 10, Pluronic L 101, Pluronic L 121, Pluronic L 31, Pluronic L 35, Pluronic L 43, Pluronic L 44 NF Poloxamer 124, Pluronic L 61, Pluronic L 62, Pluronic L 62 LF, Pluronic L 62D, Pluronic L 64, Pluronic L 81, Pluronic L 92, Pluronic L44 NF INH tensioactivo Poloxamer 124 View, Pluronic N 3, Pluronic P 103, Pluronic P 104, Pluronic P 105, Pluronic P 123 tensioactivo, Pluronic P 65, Pluronic P 84, Pluronic P 85, combinaciones de los mismos y similares.
Otro agente estabilizante polimérico compatible con las composiciones y métodos descritos en el presente documento es tiloxapol. En realizaciones preferidas, el estabilizante y cosolubilizador es tiloxapol, que es un polímero de 4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)fenol con formaldehído y oxirano.
Las soluciones y microsuspensiones preparadas de acuerdo con el método de los solicitantes comprenden opcionalmente otros aditivos. Por ejemplo, se prevé que la solución y/o la microsuspensión comprendan además ácido etilendiaminotetraacético (EDTA). El EDTA se puede utilizar, por ejemplo, para reducir la degradación o como estabilizante. También se prevé que la solución y/o microsuspensión sea isotónica, por ejemplo, con la adición de cloruro de sodio.
En un ejemplo de realización, el EDTA puede ser una sal disódica del ácido etilendiaminotetraacético.
De acuerdo con un método, el agente activo farmacológico y al menos una ciclodextrina se suspenden en un vehículo acuoso para gotas para los ojos para proporcionar una suspensión que tiene un aspecto lechoso. La suspensión se calienta a continuación durante un tiempo suficiente a una temperatura suficiente hasta que el fármaco y la ciclodextrina se disuelven en la solución acuosa de gotas para los ojos y no se produce ningún producto de degradación. Una vez que el fármaco y la ciclodextrina se disuelven, la suspensión lechosa se convierte en una solución sustancialmente transparente. La solución resultante se enfría a una velocidad suficiente para producir una microsuspensión que comprende micropartículas de complejo de fármaco/ciclodextrina.
En otra realización, un agente activo farmacológico, al menos una ciclodextrina, y al menos un polímero se suspenden en un vehículo acuoso para gotas para los ojos para proporcionar una suspensión que tiene un aspecto lechoso. La suspensión se calienta a continuación durante un tiempo suficiente a una temperatura suficiente hasta que el fármaco, la ciclodextrina y el polímero se disuelven en la solución acuosa de gotas para los ojos, y no se forma un producto de degradación. Una vez que se disuelven el fármaco, la ciclodextrina y el polímero, la suspensión lechosa se convierte en una solución sustancialmente transparente. La solución resultante se enfría a una velocidad suficiente para producir una microsuspensión que comprende micropartículas de un complejo de fármaco/ciclodextrina. En esta realización alternativa, el complejo fármaco/ciclodextrina/polímero comprende un recubrimiento de polímero.
En un método alternativo, al menos una ciclodextrina se suspende en un vehículo acuoso para gotas para los ojos para proporcionar una suspensión que tiene un aspecto lechoso. La suspensión de ciclodextrina se calienta durante un tiempo suficiente a una temperatura suficiente hasta que la ciclodextrina se disuelve en la solución acuosa de gotas para los ojos. Se añade un agente activo farmacológico a la suspensión acuosa calentada, mientras se agita la solución, hasta que el fármaco se disuelve en la solución. La solución resultante se enfría a una velocidad suficiente para producir una microsuspensión que comprende micropartículas de complejo de fármaco/ciclodextrina.
En otro método más, la ciclodextrina y al menos un polímero se suspenden en un vehículo acuoso para gotas para los ojos para proporcionar una suspensión que tiene un aspecto lechoso. Una vez que la ciclodextrina y el polímero se disuelven, la suspensión lechosa se convierte en una solución sustancialmente transparente. Se añade un agente activo farmacológico a la suspensión acuosa calentada, mientras se agita la solución, hasta que el fármaco se disuelve en la solución. La solución resultante se enfría a una velocidad suficiente para producir una microsuspensión que comprende micropartículas de un complejo de fármaco/ciclodextrina. El complejo fármaco/ciclodextrina/polímero resultante comprende un recubrimiento de polímero.
En otro método, al menos un polímero y un fármaco se suspenden en un vehículo acuoso para gotas para los ojos para proporcionar una suspensión que tiene un aspecto lechoso. En otro recipiente, al menos una ciclodextrina se suspende en agua para proporcionar una suspensión que tiene un aspecto lechoso. Las suspensiones se calientan durante un tiempo suficiente a una temperatura suficiente hasta que la solución de ciclodextrina se vuelve transparente, la suspensión de polímero/fármaco sigue siendo una suspensión lechosa y no se forma ningún (o sustancialmente ningún) producto de degradación. La solución de ciclodextrina se añade a la fase de polímero/fármaco y la mezcla se vuelve transparente a medida que el fármaco se disuelve y la solución se mezcla durante un tiempo suficiente a la misma temperatura. La solución resultante se enfría a una velocidad suficiente para producir una microsuspensión que comprende micropartículas de complejo de fármaco/ciclodextrina.
El polímero que se puede introducir en la composiciones de la divulgación puede presentar un peso molecular promedio en peso de 2.000 g/mol o más, en particular un peso molecular promedio expresado en peso de 2.000 a 50.000 g/mol, más particularmente de 5.000 a 25.000 g/mol, incluso más particularmente de 9.000 a 15.000 g/mol.
La cantidad de polímero en la composición de la divulgación puede ser del 0,5 al 5 %, en particular del 1 al 4 %, más particularmente del 2 al 3 %, más particularmente del 2,2 al 2,8 %, en peso del polímero basado en el volumen de la composición.
Cuando la composición comprende un polímero, la viscosidad de la composición puede ser de 4 a 14 cP, preferentemente de 5 a 13 cP, más preferentemente de 6 a 12 cP.
Parte del polímero que se introduce en la composición de la divulgación puede estar contenido en los complejos sólidos del principio farmacéutico activo y ciclodextrina. Como tal, algo del polímero puede incorporarse al complejo sólido y/o parte del polímero puede revestirse sobre la superficie del complejo sólido. Por tanto, la microsuspensión puede comprender micropartículas de un complejo de fármaco/ciclodextrina/polímero. Dicho complejo de fármaco/ciclodextrina/polímero puede comprender un recubrimiento de polímero.
Medio oftálmicamente aceptable
La composición de la divulgación comprende un medio oftálmicamente aceptable.
La expresión medio "oftálmicamente aceptable" pretende significar un medio adecuado para la administración oftálmica de la composición. El medio oftálmicamente aceptable es preferentemente un líquido. El medio oftálmicamente aceptable puede comprender en particular agua. En particular, el medio oftálmicamente aceptable no comprende ningún otro disolvente que no sea agua. Por tanto, el medio oftálmicamente aceptable puede corresponder a un vehículo acuoso para gotas para los ojos.
De acuerdo con una realización preferida, el medio oftálmicamente aceptable comprende agua y opcionalmente un aditivo seleccionado del grupo que consiste en un conservante, un agente estabilizante, un electrolito, un agente tampón, y combinaciones de los mismos.
En particular, el medio oftálmicamente aceptable puede comprender un conservante. Puede usarse un conservante para limitar la proliferación bacteriana en la composición.
Los ejemplos adecuados de conservante son bisulfito de sodio, bisulfato de sodio, tiosulfato de sodio, cloruro de benzalconio, clorobutanol, timerosal, acetato fenilmercúrico, nitrato fenilmercúrico, metilparabeno, alcohol feniletílico y combinaciones de los mismos. Preferentemente, el conservante es cloruro de benzalconio.
La cantidad de conservante en la composición de la divulgación puede ser del 0 al 1 %, en particular del 0,001 al 0,5 %, más particularmente del 0,005 al 0,1 %, incluso más particularmente del 0,01 al 0,04 %, en peso del conservante basado en el volumen de la composición.
En particular, el medio oftálmicamente aceptable puede comprender un agente estabilizante. Puede usarse un agente estabilizante para reducir la degradación o estabilizar la composición durante el almacenamiento.
Un ejemplo de un agente estabilizante adecuado es el edetato de disodio.
La cantidad de agente estabilizante en la composición de la divulgación puede ser del 0 al 1 %, en particular del 0,01 al 0,5 %, más particularmente del 0,08 al 0,2 % en peso de agente estabilizante basado en el volumen de la composición.
En particular, el medio oftálmicamente aceptable puede comprender un electrolito. Se puede usar especialmente un electrolito para hacer que la composición sea isotónica.
Los ejemplos de electrolitos adecuados incluyen cloruro de sodio, cloruro de potasio, y combinaciones de los mismos. Preferentemente, el electrolito es cloruro de sodio.
La cantidad de electrolito en la composición de la divulgación puede ser del 0 al 2 %, en particular del 0,1 al 1,5 %, más particularmente del 0,5 al 1 % en peso de electrolito basado en el volumen de la composición.
Impurezas
La composición de acuerdo con la divulgación puede presentar notablemente una baja concentración de impurezas. La baja cantidad de impurezas en la composición de la divulgación da como resultado el proceso de preparación específico descrito a continuación en el presente documento, en particular las etapas específicas de calentamiento y enfriamiento implementadas en el proceso de preparación.
En consecuencia, la composición de acuerdo con la divulgación puede comprender menos del 2 %, en particular menos del 1 %, más particularmente menos del 0,8 %, en peso de impurezas basado en el peso del principio farmacéutico activo.
El término "impurezas" pretende significar un producto que no se introdujo voluntariamente en la composición de la divulgación, sino que se generó in situ durante la fabricación de la composición. Como tal, el término "impurezas" abarca cualquier producto distinto de un principio farmacéutico activo, una ciclodextrina, un complejo de principio farmacéutico activo y una ciclodextrina, un polímero, agua, un conservante, un agente estabilizante y un electrolito como se ha definido anteriormente en el presente documento. Las impurezas corresponden normalmente a un subproducto o un producto de degradación del principio farmacéutico activo. La cantidad de impurezas en la composición se puede determinar mediante técnicas analíticas convencionales que incluyen, por ejemplo cromatografía líquida, espectrometría de masas y/o RMN. La cantidad de impurezas se puede medir poco después, por ejemplo, menos de 24 horas después, preparación de la composición o después del almacenamiento de la composición, por ejemplo hasta 2 años de almacenamiento de la composición, a 25 °C.
Sorprendentemente, los solicitantes observaron que las composiciones de la divulgación que contienen principios farmacéuticos activos específicos eran particularmente propensas a generar impurezas cuando se calentaban soluciones acuosas o suspensiones de las mismas en presencia de ciclodextrinas, por ejemplo, Y-ciclodextrina, a una temperatura superior a 120 °C. Sin embargo, se obtuvieron cantidades insignificantes de impurezas cuando las composiciones se prepararon de acuerdo con el método de la divulgación que se describe a continuación en el presente documento.
En consecuencia, cuando el principio activo es dexametasona, la composición de la divulgación puede comprender menos del 0,5%, en particular menos del 0,3 %, más particularmente menos del 0,2 %, por enol aldehídos de dexametasona (es decir, una mezcla de isómeros Z y E) basado en el peso de la dexametasona.
Los enol aldehídos de dexametasona son dexametasona deshidratada que tienen las siguientes estructuras:
Figure imgf000016_0001
Asimismo, cuando el principio activo es dexametasona, la composición de la divulgación puede comprender menos del 0,5%, en particular menos del 0,3 %, más particularmente menos del 0,2 %, en peso de dexametasona 16,17-insaturada basado en el peso de dexametasona.
La dexametasona 16,17-insaturada es una dexametasona deshidratada que tiene la siguiente estructura:
Figure imgf000016_0002
En particular, cuando el principio activo es dexametasona, la composición de la divulgación puede comprender menos del 0,5%, en particular menos del 0,3 %, más particularmente menos del 0,2 %, en peso de dexametasona deshidratada, es decir, enol aldehídos de dexametasona (es decir, una mezcla de isómeros Z y E) y dexametasona 16,17-insaturada, basado en el peso de la dexametasona.
Se sabe que la dexametasona puede sufrir degradación fotoquímica y catalizada por bases en soluciones acuosas (E. M. Cohen, 1973, Dexamethasone. Analytical Profiles of Drug Substances, 2, 163-197) y que el principio farmacéutico activo sufre descomposición oxidativa (R. E. Conrow, G. W. Dillow, L. Bian, L. Xue, O. Papadopoulou, J. K. Baker, B. S. Scott, 2002, Corticosteroid decomposition via a mixed anhydride. J. Org. Chem. 67, 6835-6836). La monografía de la dexametasona en la Farmacopea Europea (01/2014:0388) enumera 11 impurezas y productos de degradación y describe un método para su detección. La Farmacopea Británica (2015, versión 19.0) tiene una monografía sobre la suspensión de gotas para los ojos de dexametasona y enumera 5 impurezas y productos de degradación y un método para su detección. Para una máxima estabilidad química en soluciones acuosas, el pH de las suspensiones de gotas para los ojos de dexametasona debe mantenerse entre aproximadamente 5,0 y aproximadamente 6,0. Se cree que el principal producto de degradación formado durante la preparación de la suspensión acuosa de gotas para los ojos de dexametasona que contiene ciclodextrina y la esterilización de las gotas para los ojos en un autoclave comprende una dexametasona 16,17-insaturada y una mezcla de isómeros E y Z de enol aldehídos de dexametasona, formados por reordenamiento de Mattox mediante la deshidratación de la dexametasona (B. Chen, M. Li, M. Lin, G. Tumambac, A. Rustum, 2009, A comparative study of enol aldehyde formation from betamethasone, dexamethasone, beclomethasone and related compound under acidic and alkaline conditions. Steroids, 74, 30-41). Debido al impedimento estérico en el caso de la dexametasona, se cree que el producto principal es el isómero Z del enol aldehído de dexametasona. Este producto de degradación no figura en las farmacopeas. Anteriormente, se había detectado dexametasona 16,17-insaturada en soluciones de dexametasona originales que se calentaron a aproximadamente 75 °C durante aproximadamente 10 días (M. Spangler, E. Mularz, 2001, A validated, stabilityindicating method for the assay of dexamethasone in drug substance and drug product analyses, and the assay of preservatives in drug product. Chromatographia, 54, 329-334), que también es un producto de degradación deshidratado de la dexametasona y, dado que los autores no analizaron el producto, es probable que los autores detectaran los enol aldehídos. Anteriormente, un grupo japonés describió los dos enol aldehídos y los productos de degradación 16-17 insaturados de betametasona, ambos por catálisis ácida (T. Hidaka, S. Huruumi, S. Tamaki, M. Shiraishi, H. Minato, 1980, Studies on betamethasone: behavior of betamethasone in acid or alkaline medium, photolysis and oxidation. Yakugaku Zasshi, 100, 72-80). La energía de activación aparente para la velocidad de degradación de la dexametasona para formar dexametasona 16,17-insaturada y enol aldehídos de dexametasona en una solución acuosa de Y-ciclodextrina es inusualmente alta y, por lo tanto, estos productos de degradación esencialmente no se forman a temperatura ambiente. La presencia de ciclodextrina en las gotas acuosas para los ojos parece promover la deshidratación de la dexametasona durante la esterilización en autoclave para formar dexametasona 16,17 insaturada y una mezcla de isómeros E y Z de enol aldehídos de dexametasona.
En soluciones acuosas, el diclofenaco es relativamente estable a temperatura ambiente cuando se protege de la luz y del oxígeno (R. Chadaha, N. Kashid, D. V. S. Jain, 2003, Kinetics of degradation of diclofenac sodium in aqueous solution determined by a calorimetric method. Pharmazie, 58, 631-635). Aunque se ha demostrado que la pciclodextrina estabiliza el diclofenaco en soluciones acuosas a aproximadamente pH 7, hemos observado que la Y-ciclodextrina puede acelerar la degradación durante el calentamiento en autoclave provocando una coloración intensa de las soluciones acuosas de diclofenaco.
Aquí, los solicitantes han descubierto sorprendentemente que el método reivindicado proporciona soluciones y microsuspensiones que comprenden complejos de principio farmacéutico activo/ciclodextrina que son estables en la solución acuosa. Por ejemplo, el método reivindicado proporciona una solución de gotas para los ojos de dexametasona/Y-ciclodextrina en donde se forman cantidades muy bajas de dexametasona 16,17-insaturada y enol aldehídos de dexametasona. Además, esta divulgación proporciona una solución de diclofenaco/y-ciclodextrina en donde no se observa producto de degradación o sedimentación durante al menos aproximadamente 12 meses. Estas gotas para los ojos que contienen Y-ciclodextrina acuosa también tienen el beneficio de tener una concentración de 10 a 100 veces, en el caso de la dexametasona de aproximadamente 30 veces, mayor de principio farmacéutico activo disuelto, y tienen el tamaño de partículas deseado para lograr la máxima difusión del fármaco.
Composición de dexametasona
De acuerdo con una realización particularmente preferida, la presente divulgación proporciona una composición oftálmica de dexametasona que comprende, en un medio oftálmicamente aceptable, un complejo sólido que comprende dexametasona y Y-ciclodextrina.
En una realización, la composición oftálmica de dexametasona de la divulgación comprende menos del 0,5 %, en particular menos del 0,3 %, más particularmente menos del 0,2 %, en peso de dexametasona 16,17-insaturada y enol aldehídos de dexametasona basado en el peso de la dexametasona.
En otra realización, la composición oftálmica de dexametasona de la divulgación comprende un polímero como se ha definido anteriormente en el presente documento. La viscosidad de dicha composición oftálmica de dexametasona puede ser de 4 a 14 cP, preferentemente de 5 a 13 cP, más preferentemente de 6 a 12 cP.
En aún otra realización más, la composición oftálmica de dexametasona de la divulgación comprende menos del 0,5 %, en particular menos del 0,3 %, más particularmente menos del 0,2 %, en peso de dexametasona 16,17-insaturada y enol aldehídos de dexametasona basado en el peso de la dexametasona; la composición oftálmica de dexametasona de la divulgación comprende un polímero; y la viscosidad de la composición oftálmica de dexametasona es de 4 a 14 cP, preferentemente de 5 a 13 cP, más preferentemente de 6 a 12 cP.
La concentración de dexametasona en la composición oftálmica de la divulgación puede ser de 10 mg/ml a 20 mg/ml. Como tal, la cantidad de dexametasona en la composición de la divulgación es mucho mayor que la de las composiciones de dexametasona conocidas que comprenden una concentración de dexametasona de aproximadamente 1 mg/ml donde aproximadamente 0,1 mg/ml están en solución. En particular, la concentración de dexametasona en la composición oftálmica de la divulgación puede ser de aproximadamente 15 mg/ml cuando aproximadamente 4 mg/ml están en solución.
En particular, del 60 al 95 % en peso, más particularmente del 70 al 90 % en peso, de la dexametasona en la composición puede estar en forma de un complejo sólido de dexametasona y Y-ciclodextrina.
Más particularmente, del 5 al 40 % en peso, en particular del 10 al 30 % en peso, de la dexametasona en la composición puede estar en forma disuelta. La forma disuelta incluye dexametasona sin formar complejos que se disuelve en la fase líquida, complejos de dexametasona y ciclodextrina que se disuelven en la fase líquida y nanopartículas hidrosolubles que consisten en agregados de complejo de dexametasona/ciclodextrina.
Preferentemente, del 0 % al 0,5 % en peso de la dexametasona en la composición puede estar en forma sólida sin formar complejos. Como tal, la composición de la divulgación puede estar sustancialmente libre de partículas sólidas sin formar complejos de dexametasona.
En una realización, la microsuspensión puede comprender de aproximadamente 70 % a aproximadamente 99 % de la dexametasona en micropartículas y de aproximadamente 1 % a aproximadamente 30 % de la dexametasona en nanopartículas. Más particularmente, la microsuspensión puede comprender aproximadamente 80 % de la dexametasona en micropartículas que tienen un diámetro de aproximadamente 1 pm a aproximadamente 10 pm, y aproximadamente 20 % de la dexametasona en nanopartículas.
En otra realización, la microsuspensión puede comprender de 40 % a 99 % de la dexametasona en micropartículas y de aproximadamente 1 % a aproximadamente 60 % de la dexametasona en nanopartículas o complejos de dexametasona/y-ciclodextrina hidrosolubles. En particular, la microsuspensión puede comprender de aproximadamente 80 a 90 % de la dexametasona en micropartículas que tienen un diámetro de aproximadamente 1 pm a aproximadamente 10 pm, y de aproximadamente 10 a 20 % de la dexametasona en nanopartículas o complejos de dexametasona/y-ciclodextrina hidrosolubles.
La cantidad de Y-ciclodextrina en la composición oftálmica de dexametasona puede ser del 1 al 25 %, en particular del 5 al 20 %, más particularmente del 10 al 18 %, incluso más particularmente del 12 al 16 %, en peso de la Y-ciclodextrina basado en el volumen de la composición.
Además de la Y-ciclodextrina, la composición oftálmica de la divulgación puede comprender adicionalmente aciclodextrina, p-ciclodextrina y/o un derivado de ciclodextrina hidrosoluble como se ha definido anteriormente en el presente documento.
La composición oftálmica de dexametasona de la divulgación comprende un medio oftálmicamente aceptable como se ha definido anteriormente en el presente documento.
De acuerdo con una realización preferida, el medio oftálmicamente aceptable comprende agua y opcionalmente un aditivo seleccionado del grupo que consiste en un conservante, un agente estabilizante, un electrolito, un agente tampón, y combinaciones de los mismos, como se ha definido anteriormente.
En una realización particularmente preferida, la composición oftálmica de dexametasona comprende:
- del 1 al 2 % de dexametasona, por ejemplo 1,5 % de dexametasona;
- del 12 al 16 % de Y-ciclodextrina, por ejemplo 14 % de Y-ciclodextrina;
- del 2,2 al 2,8 % de polímero, por ejemplo 2,5 % de poloxámero;
- del 0 al 0,2 % de agente estabilizante, por ejemplo 0,1 % de edetato de disodio;
- del 0 al 1 % de electrolito, por ejemplo 0,57 % de cloruro de sodio; y
- agua;
en donde los % son % en peso basado en el volumen de la composición.
Método de preparación de composiciones oftálmicas de acuerdo con la divulgación
Las composiciones de la divulgación pueden obtenerse o se obtienen mediante los siguientes métodos. Todas las realizaciones, las enumeraciones preferidas y ejemplos particulares citados en las secciones anteriores se aplican igualmente a los métodos de la divulgación y las composiciones obtenidas con los métodos de la divulgación.
En una primera realización, el método de preparación de una composición oftálmica comprende las etapas de:
a) suspender un principio farmacéutico activo y una ciclodextrina en un medio oftálmicamente aceptable para formar una suspensión;
b) calentar la suspensión a una temperatura T1 inferior a 120 °C durante un tiempo t hasta que el principio farmacéutico activo y la ciclodextrina se disuelven sustancialmente en el medio oftálmicamente aceptable; y c) enfriar la solución resultante a una temperatura T2 para obtener una composición oftálmica que comprende un complejo sólido de un principio farmacéutico activo y una ciclodextrina.
En el método de la primera realización, el principio farmacéutico activo y la ciclodextrina se pueden suspender en un medio oftálmicamente aceptable para proporcionar una suspensión que tiene un aspecto lechoso. A continuación, la suspensión se puede calentar durante un tiempo suficiente a una temperatura suficiente hasta que tanto el principio farmacéutico activo como la ciclodextrina se disuelvan en el medio oftálmicamente aceptable y no se forme producto de degradación. Una vez que se disuelven el principio farmacéutico activo y la ciclodextrina, la suspensión lechosa se puede convertir en una solución sustancialmente transparente. La solución resultante puede enfriarse a continuación a una velocidad suficiente para producir una microsuspensión que comprende un complejo sólido de principio farmacéutico activo/ciclodextrina.
En una segunda realización, el método de preparación de una composición oftálmica comprende las etapas de:
a) suspender una ciclodextrina en un medio oftálmicamente aceptable para formar una suspensión;
b) calentar la suspensión hasta que la ciclodextrina se disuelve sustancialmente en el medio oftálmicamente aceptable;
c) añadir un principio farmacéutico activo en forma sólida en dicha solución de la etapa b) a una temperatura T1 inferior a 120 °C y calentar la mezcla a una temperatura T1 inferior a 120 °C durante un tiempo t hasta que el principio farmacéutico activo se disuelve sustancialmente en el medio oftálmicamente aceptable; y
d) enfriar la solución resultante a una temperatura T2 para obtener una composición oftálmica que comprende un complejo sólido de un principio farmacéutico activo y una ciclodextrina.
En el método de la segunda realización, una ciclodextrina se puede suspender en un medio oftálmicamente aceptable para proporcionar una suspensión que tiene un aspecto lechoso. La suspensión de ciclodextrina se puede calentar durante un tiempo suficiente a una temperatura suficiente hasta que la ciclodextrina se disuelve en el medio oftálmicamente aceptable. Puede añadirse un principio farmacéutico activo en forma sólida a la solución acuosa calentada, mientras se agita la solución. El calentamiento se puede llevar a cabo durante un tiempo suficiente a una temperatura suficiente hasta que el principio farmacéutico activo se disuelva en el medio oftálmicamente aceptable y no se forme producto de degradación. La solución resultante se puede enfriar a una velocidad suficiente para producir una microsuspensión que comprende un complejo sólido de principio farmacéutico activo/ciclodextrina.
En una tercera realización, el método de preparación de una composición oftálmica comprende las etapas de:
a) suspender un principio farmacéutico activo en un medio oftálmicamente aceptable para formar una suspensión y calentar dicha suspensión hasta que el principio farmacéutico activo se disuelve sustancialmente en el medio oftálmicamente aceptable;
b) suspender una ciclodextrina en un medio oftálmicamente aceptable para formar una suspensión y calentar dicha suspensión hasta que la ciclodextrina se disuelve sustancialmente en el medio oftálmicamente aceptable; c) mezclar las composiciones de la etapa a) y b) a una temperatura T1 inferior a 120 °C y calentar la mezcla a una temperatura T1 inferior a 120 °C durante un tiempo t; y
d) enfriar la solución resultante a una temperatura T2 para obtener una composición oftálmica que comprende un complejo sólido de un principio farmacéutico activo y una ciclodextrina.
En el método de la tercera realización, un principio farmacéutico activo puede suspenderse en un medio oftálmicamente aceptable libre de ciclodextrina. La suspensión resultante puede tener un aspecto lechoso. Por separado, se puede suspender una ciclodextrina en un medio oftálmicamente aceptable libre de principio farmacéutico activo. La suspensión resultante puede tener un aspecto lechoso. Las dos suspensiones se pueden calentar o esterilizar, por ejemplo, calentando en un autoclave a 121 °C durante 20 minutos. A continuación, las dos suspensiones o soluciones calientes se pueden mezclar y la mezcla se puede calentar hasta que se forme el complejo de principio farmacéutico activo y ciclodextrina, y no se forme producto de degradación. La solución resultante se puede enfriar a una velocidad suficiente para producir una microsuspensión que comprende un complejo sólido de principio farmacéutico activo/ciclodextrina.
La composición oftálmica obtenida con los métodos de la primera, segunda y tercera realizaciones puede comprender menos del 2 %, en particular menos del 1 %, más particularmente menos del 0,8 %, en peso de impurezas basado en el peso del principio farmacéutico activo.
La presente divulgación también proporciona métodos para preparar composiciones oftálmicas de dexametasona de acuerdo con la divulgación.
En consecuencia, en una cuarta realización, el método de preparación de una composición oftálmica, que comprende las etapas de:
a) suspender dexametasona y Y-ciclodextrina en un medio oftálmicamente aceptable para formar una suspensión; b) calentar la suspensión a una temperatura T1 inferior a 120 °C durante un tiempo t hasta que la dexametasona y la Y-ciclodextrina se disuelven sustancialmente en el medio oftálmicamente aceptable; y
c) enfriar la solución resultante a una temperatura T2 para obtener una composición oftálmica que comprende un complejo sólido de dexametasona y Y-ciclodextrina.
En una quinta realización, el método de preparación de una composición oftálmica comprende las etapas de:
a) suspender Y-ciclodextrina en un medio oftálmicamente aceptable para formar una suspensión;
b) calentar la suspensión hasta que la Y-ciclodextrina se disuelve en el medio oftálmicamente aceptable;
c) añadir dexametasona en forma sólida en dicha solución de la etapa b) a una temperatura T1 inferior a 120 °C y calentar la mezcla a una temperatura T1 inferior a 120 °C durante un tiempo t hasta que la dexametasona se disuelve sustancialmente en el medio oftálmicamente aceptable; y
d) enfriar la solución resultante a una temperatura T2 para obtener una composición oftálmica que comprende un complejo sólido de dexametasona y Y-ciclodextrina.
En una sexta realización, el método de preparación de una composición oftálmica comprende las etapas de:
a) suspender dexametasona en un medio oftálmicamente aceptable para formar una suspensión y calentar dicha suspensión hasta que la dexametasona se disuelve sustancialmente en el medio oftálmicamente aceptable; b) suspender Y-ciclodextrina en un medio oftálmicamente aceptable para formar una suspensión y calentar dicha suspensión hasta que la Y-ciclodextrina se disuelve sustancialmente en el medio oftálmicamente aceptable; c) mezclar las composiciones de las etapas a) y b) a una temperatura T1 inferior a 120 °C y calentar la mezcla a una temperatura T1 inferior a 120 °C durante un tiempo t; y
d) enfriar la solución resultante a una temperatura T2 para obtener una composición oftálmica que comprende un complejo sólido de dexametasona y Y-ciclodextrina.
Las composiciones oftálmicas obtenidas con los métodos de la tercera, cuarta y quinta realizaciones pueden comprender menos del 0,5 %, en particular menos del 0,3 %, más particularmente menos del 0,2 %, en peso de dexametasona 16,17-insaturada y enol aldehidos de dexametasona basado en el peso de la dexametasona.
La etapa de calentamiento de los métodos de la divulgación se lleva a cabo a una temperatura T1 inferior a 120 °C para evitar la generación de impurezas. En particular, la temperatura T1 puede ser de 80 a 110 °C, más particularmente de 85 a 105 °C, incluso más particularmente de 90 a 100 °C.
La etapa de calentamiento de los métodos de la divulgación se lleva a cabo durante un tiempo t. En particular, el tiempo de calentamiento t es de 5 minutos a 2 horas, más particularmente de 10 minutos a 1 hora, incluso más particularmente de 15 a 30 minutos.
Durante el ciclo de calentamiento, el principio farmacéutico activo y/o la ciclodextrina se disuelven y se forma el complejo de principio farmacéutico activo y ciclodextrina. El calentamiento se realiza mediante cualquier método o medio conocido por los expertos en la materia. En realizaciones preferidas, el calentamiento se realiza con un autoclave o un reactor con camisa con vapor.
La etapa de enfriamiento de los métodos de la divulgación reduce la temperatura de la composición desde la temperatura T1 hasta la temperatura T2 para precipitar el complejo sólido de principio farmacéutico activo y ciclodextrina. En particular, la temperatura T2 puede ser de 10 a 40 °C, más particularmente de 15 a 35 °C, incluso más particularmente de 20 a 30 °C.
La velocidad de enfriamiento de los métodos de la divulgación puede llevarse a cabo reduciendo la temperatura T1 hasta la temperatura T2 con una velocidad de 1 a 25 °C/min, en particular de 2 a 20 °C/min, más particularmente de 5 a 18 °C/min.
El enfriamiento puede realizarse mediante cualquier método o medio conocido por los expertos en la materia. En realizaciones preferidas, el enfriamiento se logra con un baño de hielo o un reactor con camisa con un refrigerante.
En los métodos de algunas realizaciones ilustrativas, por ejemplo, la primera, segunda, tercera, cuarta, quinta y sexta realizaciones, la suspensión de la etapa a) puede comprender además un polímero como se define anteriormente. En los métodos de las tercera y sexta realizaciones, la suspensión de la etapa b) puede comprender además un polímero como se ha definido anteriormente. Cuando la suspensión inicial comprende un polímero, parte del polímero puede incorporarse al complejo sólido y/o parte del polímero puede revestirse sobre la superficie del complejo sólido. La microsuspensión obtenida con el método de la divulgación puede comprender por lo tanto micropartículas de un complejo de fármaco/ciclodextrina/polímero. Dicho complejo de fármaco/ciclodextrina/polímero puede comprender un recubrimiento de polímero.
Cuando se introduce un polímero en la suspensión inicial de los métodos de la divulgación, la composición oftálmica obtenida con dichos métodos puede presentar una viscosidad de 4 a 14 cP, preferentemente de 5 a 13 cP, más preferentemente de 6 a 12 cP.
La viscosidad de las composiciones obtenidas con los métodos de la divulgación es mayor que la de las composiciones obtenidas con métodos de fabricación conocidos. Sin desear quedar ligado a teoría alguna, los solicitantes creen que la implementación de la etapa de enfriamiento controlado del método, en particular con una velocidad de enfriamiento de 1 a 25 °C/min, después de la etapa de calentamiento permite que se incluya menos polímero en el complejo sólido y, por lo tanto, se encuentra más polímero en solución, aumentando de este modo la viscosidad de la formulación. Por consiguiente, el proceso de fabricación original divulgado en la presente solicitud permite obtener nuevas formulaciones con mayor viscosidad con cantidades similares de polímero, ciclodextrina y principio farmacéutico activo, como las formulaciones de la técnica anterior.
En los métodos de las realizaciones ilustrativas, por ejemplo, la primera, segunda, tercera, cuarta, quinta y sexta realizaciones, el medio oftálmicamente aceptable puede comprender agua y opcionalmente un aditivo seleccionado del grupo que consiste en un conservante, un agente estabilizante, un electrolito, un agente tampón, y combinaciones de los mismos.
En métodos ilustrativos, por ejemplo, la primera, segunda, cuarta y quinta realizaciones, el medio oftálmicamente aceptable de la etapa a) puede comprender agua y opcionalmente un aditivo seleccionado del grupo que consiste en un conservante, un agente estabilizante, un electrolito, un agente tampón, y combinaciones de los mismos.
En otros métodos ilustrativos, por ejemplo, en la tercera y sexta realizaciones, el medio oftálmicamente aceptable de la etapa a) puede comprender solo agua y el medio oftálmicamente aceptable de la etapa b) puede comprender agua y opcionalmente un aditivo seleccionado del grupo que consiste en un conservante, un agente estabilizante, un electrolito, un agente tampón, y combinaciones de los mismos.
En realizaciones alternativas, por ejemplo, los métodos de la tercera y sexta realizaciones, el medio oftálmicamente aceptable de la etapa b) puede comprender solo agua y el medio oftálmicamente aceptable de la etapa a) puede comprender agua y opcionalmente un aditivo seleccionado del grupo que consiste en un conservante, un agente estabilizante, un electrolito, un agente tampón, y combinaciones de los mismos.
Usos de la composición de la divulgación
Las composiciones oftálmicas de la divulgación pueden ser útiles en el tratamiento de una afección ocular, en particular una afección ocular anterior o una afección ocular posterior, más particularmente uveítis, edema macular, degeneración macular, desprendimiento de retina, tumores oculares, infecciones fúngicas o víricas, coroiditis multifocal, retinopatía diabética, vitreorretinopatía proliferativa (PVR), oftalmia simpática, síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada (VKH), histoplasmosis, derrame uveal y oclusión vascular. Las composiciones de la divulgación pueden ser particularmente útiles en el tratamiento de la uveítis, edema macular, retinopatía diabética, vitreorretinopatía proliferativa (VRP), y oclusiones vasculares.
La composición oftálmica de dexametasona de acuerdo con la divulgación puede usarse en particular para el tratamiento del edema macular. En este caso, la composición oftálmica de dexametasona de acuerdo con la divulgación se puede administrar tópicamente al ojo en una cantidad de 1 gota de composición tres veces al día. La cantidad de dexametasona en dicha composición puede ser del 1 al 2 %, en particular 1,5 % en peso de dexametasona basado en el volumen de la composición.
Las composiciones de la divulgación no necesitan administrarse con tanta frecuencia como las composiciones tópicas de dexametasona conocidas, es decir, 1 gota de composición seis veces al día. En efecto, debido a la viscosidad mejorada de la composición, los complejos sólidos de la composición de la divulgación presentan un mayor tiempo de contacto en la superficie del ojo en comparación con las composiciones conocidas, lo que aumenta la biodisponibilidad del principio farmacéutico activo.
La presente divulgación también cubre el uso de la composición oftálmica de la divulgación como una solución de gotas para los ojos.
MÉTODOS DE MEDICIÓN
Diámetro
El diámetro de una partícula, tal como un complejo sólido de principio farmacéutico activo y ciclodextrina, puede corresponder al diámetro D50 de la partícula. El diámetro D50 también se conoce como la mediana del diámetro o valor medio de la distribución del tamaño de las partículas. El diámetro D50 corresponde al valor del diámetro de partícula en el 50 % en la distribución acumulativa. Por ejemplo, si D50 es 5 pm, entonces el 50 % de las partículas de la muestra son mayores de 5 pm y el 50 % menores de 5 pm. El diámetro D50 se utiliza habitualmente para representar el tamaño de las partículas de un grupo de partículas.
El diámetro y/o tamaño de una partícula o complejo se puede medir de acuerdo con cualquier método conocido por los expertos en la materia. Por ejemplo, el diámetro D50 se mide mediante análisis del tamaño de partículas por difracción láser. Generalmente, existe un número limitado de técnicas para medir/evaluar el diámetro y/o tamaño de las partículas o complejo de ciclodextrina/fármaco. En particular, los expertos en este campo saben que las propiedades físicas (por ejemplo, tamaño de las partículas, diámetro, diámetro promedio, tamaño medio de las partículas, etc.) se evalúan/miden normalmente usando tales técnicas conocidas típicas y limitadas. Por ejemplo, dichas técnicas conocidas se describen en Int. J. Pharm. 493(2015), 86-95, citadas anteriormente en el párrafo [00076]. Además, dichas técnicas limitadas, conocidas de medición/evaluación se conocían en la técnica como lo demuestran otras referencias técnicas tales como, por ejemplo, la Farmacopea Europea (2.9.31 Análisis del tamaño de las partículas por difracción láser, enero de 2010), y Saurabh Bhatia, Tipos de nanopartículas, clasificación, caracterización, métodos de fabricación y aplicaciones de administración de fármacos, Capítulo 2, Sistemas de administración de fármacos de polímeros naturales, págs. 33-94, Springer, 2016.
Para el tamaño de las partículas de los complejos que comprenden un principio farmacéutico activo distinto de dexametasona, el tamaño de las partículas se mide mediante análisis del tamaño de las partículas por difracción láser de acuerdo con la Farmacopea Europea 2.9.31.
Para el tamaño de las partículas de los complejos que comprenden dexametasona, el tamaño de las partículas se mide mediante análisis del tamaño de las partículas por difracción láser de acuerdo con la Farmacopea Europea 2.9.31 con los siguientes parámetros:
- Sistema: Malvern Mastersizer 3000 con hidro MV dispersador
- Aproximación de Fraunhofer
- Dispersante: agua
- Índice refractivo del dispersante: 1,33
- Tiempo de medición: 1 segundo
- Tiempo de medición del fondo: 10 segundos
- Velocidad del agitador: 1200 rpm
- Intervalo de oscurecimiento: 1-20 %
- Modelo: estándar
- Preparación de la muestra: Homogeneizar las gotas para los ojos agitando
- Tamaño de la muestra: adición de 0,5 ml de gotas para los ojos al dispersante
- Limpieza: enjuagar dos veces con el dispersante (agua) e iniciar una medición, comprobando que la fuerza del haz sea inferior a 120 unidades en los primeros canales y cargando un fondo.
Viscosidad
La viscosidad de una composición corresponde a la viscosidad dinámica de dicha composición. La viscosidad se mide a 25 °C con un viscosímetro digital Brookfield. La viscosidad de una composición se mide poco después, es decir, menos de 24 horas después, de la preparación de la composición.
Porcentaje de fármaco en el complejo só lido y porcentaje de fármaco disuelto
La cantidad de fármaco en forma de complejos sólidos y la cantidad de fármaco disuelto se obtienen centrifugando la composición a 6000 rpm a una temperatura de 22-230 °C durante 20-30 minutos.
La cantidad de fármaco disuelto corresponde a la cantidad de fármaco en el sobrenadante medida por cromatografía líquida de alto rendimiento.
El porcentaje de fármaco en forma de un complejo sólido se obtiene con la siguiente fórmula:
(fármaco tota l — fármaco disuelto)
% fármaco en complejo sólido = ---------------- —---------------- ;----------------x 100
fármaco tota l
en donde
"fármaco total" es la cantidad total de fármaco introducida en la composición en mg/ml; y
"fármaco disuelto" es la cantidad de fármaco en el sobrenadante en mg/ml.
El porcentaje de fármaco disuelto se obtiene con la siguiente fórmula:
% fármaco disuelto = 100 - % fármaco en complejo sólido
Ejemplos
EJEMPLO 1
La composición de las gotas acuosas para los ojos de dexametasona es la siguiente: dexametasona (1,50 %), Y-ciclodextrina (14,00 %), poloxámero 407 (2,50 %), cloruro de benzalconio (0,02 %), edetato de disodio (0,10 %), cloruro de sodio (0,57 %) en agua purificada, todos en % p/v. Se aplican cinco métodos diferentes.
F1: disolver o suspender los componentes, incluida la dexametasona, en agua pura y calentar en autoclave la mezcla en un vial sellado a 121 °C durante 20 minutos. Los viales que comprenden una solución acuosa sustancialmente transparente se retiran del autoclave y se vuelven turbios con enfriamiento a temperatura ambiente. Las partículas sólidas se analizan mediante espectroscopia de infrarrojos con transformada de Fourier (FTIR), calorimetría de barrido diferencial (DSC) y difracción de rayos X (XRD), lo que indica que las partículas sólidas comprenden complejos de dexametasona/y-ciclodextrina.
F2: disolver o suspender los componentes, incluida la dexametasona, en agua pura y calentar la mezcla durante 30 minutos a 90 °C para formar una solución transparente. Calentando adicionalmente a 90 °C durante 15 minutos, la solución se deja enfriar y se vuelve turbia a temperatura ambiente, alcanzándose la temperatura ambiente en aproximadamente 3 horas.
F3: disolver o suspender los excipientes farmacéuticos en agua pura, calentar la mezcla a 90 °C para formar una solución transparente y a continuación agregar polvo de dexametasona sólida a la solución caliente. Cuando se disuelve la dexametasona (con agitación durante 15 minutos), la solución se deja enfriar y se vuelve turbia a temperatura ambiente, alcanzándose la temperatura ambiente en aproximadamente 3 horas.
F4: disolver o suspender los excipientes farmacéuticos en agua pura y calentar en autoclave la mezcla en un vial sellado a 121 °C durante 20 minutos para formar una solución transparente. Después de enfriar a 95 °C, se agrega a la solución el polvo de dexametasona sólida. Cuando se disuelve la dexametasona (con agitación durante 15 minutos), la solución se deja enfriar y se vuelve turbia a temperatura ambiente alcanzando la temperatura ambiente en aproximadamente 3 horas.
F5: disolver o suspender los excipientes farmacéuticos en agua pura y calentar en autoclave la mezcla en un vial sellado a 121 °C durante 20 minutos para formar una solución transparente. Después de enfriar a 95 °C, se agrega a la solución el polvo de dexametasona sólida. Cuando se disuelve la dexametasona (con agitación durante 15 minutos), la solución se enfría rápidamente a temperatura ambiente (durante 20 minutos) y se vuelve turbia con el enfriamiento.
F6: los excipientes se separaron en dos partes, A y B. En la parte A, todos los excipientes excepto la Y-ciclodextrina se disolvieron en agua pura a 80 °C y, en la parte B, la Y-ciclodextrina se suspendió (o disolvió) por separado en agua pura a 80 °C. La dexametasona se añadió a la mezcla de excipientes justo antes de la esterilización. Las dos partes de la mezcla de excipientes en agua que contenía dexametasona (parte A) y Y-ciclodextrina suspendida (o disuelta) en agua (parte B), se esterilizaron a 121 °C durante 15 minutos. Después de la esterilización, se añadió la Y-ciclodextrina estéril al resto de excipientes estériles a 95 °C. En otras palabras, las partes A y B se mezclaron. Después de agitar durante 15 minutos, la solución se enfrió rápidamente a temperatura ambiente (durante 20 minutos) para formar una suspensión turbia. F6 no contenía cloruro de benzalconio.
TABLA 1
Resultados de los estudios de formación de micropartículas. Media de tres determinaciones ± desviación estándar.
Figure imgf000023_0001
_______________________
Los resultados muestran que el enfriamiento rápido (F5) produce una microsuspensión donde más del 80 % del principio farmacéutico activo y la Y-ciclodextrina están en la fase sólida como complejos de principio farmacéutico activo/y-ciclodextrina y donde la mayor parte del polímero está en la solución acuosa (es decir, tiene la viscosidad más alta). F1 sedimenta con el tiempo, pero es capaz de volver a dispersarse con algo de agitación. Sin embargo, F5 tiene una baja tendencia a sedimentar con el tiempo y se vuelve a dispersar fácilmente con agitación. Por lo tanto, F5 muestra una estabilidad física significativamente mayor que F1.
Ejemplo 2 (ilustrativo)
La composición de las gotas acuosas para los ojos de irbesartán es la siguiente: irbesartán (2,0 %), Y-ciclodextrina (10,0 %), HPMC (0,20 %), tiloxapol (0,10 %), cloruro de benzalconio (0,02 %), edetato de disodio (0,10 %), cloruro de sodio (0,50 %) en agua purificada, todos en % p/v. Se aplican tres métodos diferentes:
F7: disolver o suspender los componentes, incluyendo irbesartán, en agua pura y calentar en autoclave la mezcla en un vial sellado a 121 °C durante 20 minutos para formar una solución transparente. La solución acuosa transparente se deja enfriar a temperatura ambiente y se vuelve turbia.
F8: disolver o suspender los excipientes farmacéuticos en agua pura y calentar en autoclave la mezcla en un vial sellado a 121 °C durante 20 minutos para formar una solución transparente. Después de enfriar a 95 °C, se agrega a la solución polvo de irbesartán sólido. Cuando se disuelve el irbesartán (15 minutos), la solución se deja enfriar y se vuelve turbia a temperatura ambiente, alcanzándose la temperatura ambiente en aproximadamente 3 horas. F9: disolver o suspender los excipientes farmacéuticos en agua pura y calentar en autoclave la mezcla en un vial sellado a 121 °C durante 20 minutos para formar una solución transparente. Después de enfriar a 95 °C, se agrega a la solución polvo de irbesartán sólido. Cuando se disuelve el irbesartán (15 minutos), la solución se enfría rápidamente a temperatura ambiente (durante 20 minutos) y se vuelve turbia.
Para la formulación F7, la formulación puede tener una fracción de fármaco sólido del 54 %, una viscosidad a 25 °C (cP) de 4,36 y un tamaño medio de las partículas (pm) de 2,44.
EJEMPLO 3
La deshidratación de la dexametasona durante la preparación de las gotas acuosas para los ojos de dexametasona descritas en el ejemplo 1 (formulaciones F1, F2, F3, F4, F5 y F6) se determina mediante determinación cuantitativa de dexametasona 16,17-insaturada y los enol aldehidos de dexametasona en las gotas para los ojos después de la fabricación. Las formulaciones F12, F13 y F14 se preparan como se ha descrito en F1, es decir disolver o suspender los componentes, incluida la dexametasona, en agua pura y calentar en autoclave la mezcla en un vial sellado a 121 °C durante 20 minutos. Los viales acuosos sustancialmente transparentes se retiran del autoclave y se vuelven turbios al enfriarse en condiciones ambientales. La composición de F12 es idéntica a F1, pero no contiene Y-ciclodextrina. F13 comprende dexametasona y Y-ciclodextrina suspendidas en agua pura. F14 comprende dexametasona suspendida en agua pura. El efecto de los excipientes y los métodos de preparación sobre la formación de dexametasona 16,17-insaturada y los enol aldehidos de dexametasona se presenta como la fracción (en %) de dexametasona degradada para formar dexametasona 16,17-insaturada y los enol aldehidos de dexametasona.
TABLA 2
Figure imgf000024_0001
Los resultados presentados en la Tabla 2 muestran que la formación de dexametasona 16,17-insaturada y enol aldehidos de dexametasona enol es catalizada por la presencia de Y-ciclodextrina durante el calentamiento en un autoclave, la formulación F1 (comprende todos los excipientes) y la F13 (comprende Y-ciclodextrina pero no los otros excipientes). Se forma mucho menos dexametasona 16,17-insaturada y enol aldehidos de dexametasona en la formulación acuosa de gotas para los ojos cuando se elimina la Y-ciclodextrina de la formulación (F12) o cuando las gotas para los ojos se preparan calentando a 90 °C durante 15 minutos (F2, F3 y F4). Se forman poca o ninguna dexametasona 16,17-insaturada y enol aldehidos de dexametasona en las gotas para los ojos durante el almacenamiento a temperatura ambiente (22-23 °C) durante más de 12 meses. Durante la formulación de F6, la suspensión acuosa de Y-ciclodextrina y la suspensión acuosa por separado que contenía dexametasona y todos los demás componentes, excepto la Y-ciclodextrina, se calentaron en autoclave a 121 °C durante 15 minutos. Después de calentar en autoclave, las dos suspensiones/soluciones se enfriaron a 95 °C antes de mezclar y a continuación se enfriaron adicionalmente a temperatura ambiente (véase Ejemplo 1). Sólo se forma una pequeña cantidad de dexametasona 16,17-insaturada y enol aldehidos de dexametasona en la formulación acuosa de gotas para los ojos cuando la dexametasona se esteriliza en ausencia de Y-ciclodextrina.
EJEMPLO 4
La cantidad de dexametasona 16,17-insaturada y enol aldehidos de dexametasona formados, presentada como la fracción (en %) de dexametasona degradada para formar dexametasona 16,17-insaturada y enol aldehidos de dexametasona, en las gotas acuosas para los ojos después de no calentar en autoclave (es decir, calentamiento a 121 °C durante 20 minutos) una, dos y tres veces se muestra en la Tabla 3.
TABLA 3
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La cantidad de dexametasona 16,17-insaturada y enol aldehidos de dexametasona formados, presentada como la fracción (en %) de dexametasona degradada para formar dexametasona 16,17-insaturada y enol aldehidos de dexametasona, en las gotas acuosas para los ojos después de no calentar en autoclave (es decir, calentamiento a 121 °C durante 20 minutos) una, dos y tres veces se muestra a continuación.
La formación de dexametasona 16,17-insaturada y enol aldehidos de dexametasona se observa en los cuatro pH probados. Aunque, se forma menos dexametasona 16,17-insaturada y enol aldehidos de dexametasona a pH 7,0 que a 5,5, aparecieron otros productos de degradación. De acuerdo con la Farmacopea Británica 2015 (versión 19.0), el pH de la suspensión de gotas para los ojos de dexametasona acuosa debe estar entre 5.0 y 6.0.
EJEMPLO 5
La degradación de dexametasona en F1 se analizó a 25 °C, 40 °C, 60 °C, 70 °C y 95 °C. Se determinaron las constantes de velocidad aparente de primer orden para la desaparición de la dexametasona y se calculó la energia de activación aparente con la ayuda de la ecuación de Arrhenius. La ecuación también se utilizó para estimar la constante de velocidad de primer orden para la desaparición de la dexametasona a 25 °C. El tiempo para la degradación del 10 % (t»; la vida útil) y el 0,5 % (t99.5) también se calculó a partir de las constantes de velocidad.
TABLA 4
Figure imgf000025_0001
continuación
Figure imgf000026_0001
En general, los valores de Ea varían de aproximadamente 50 a 85 kJ/mol y los valores superiores a 100 kJ/mol son muy poco frecuentes. El valor aparente de Ea para la deshidratación de dexametasona en solución acuosa de Y-ciclodextrina para formar dexametasona 16,17-insaturada y los enol aldehídos de dexametasona es 134,5 kJ/mol y, por lo tanto, la dexametasona 16,17-insaturada y los enol aldehídos de dexametasona solo se forman en soluciones de Y-ciclodextrina a temperaturas excepcionalmente altas.
EJEMPLO 6
Se examina el efecto de la velocidad de enfriamiento sobre el tamaño de las micropartículas. El vehículo para las gotas para los ojos de dexametasona contenido contiene Y-ciclodextrina (14,00 %), poloxámero 407 (2,50 %), cloruro de benzalconio (0,02 %), edetato de disodio (0,10 %), cloruro de sodio (0,57 %) en agua purificada, todos en % p/v. El vehículo se calienta en un autoclave (121 °C durante 20 min) en un vial sellado para formar una solución sustancialmente transparente. Después de enfriar a 95 °C, se agrega a la solución polvo de dexametasona sólida (1,50 % p/v). Después de disolver la dexametasona (con agitación durante 15 minutos), la solución se divide en pequeñas porciones (aproximadamente 5 ml) y se coloca en agua termostatizada ajustada a diferentes temperaturas. Los cambios de temperatura se registran en función del tiempo. Se determinan el tamaño de partícula y la viscosidad de las suspensiones resultantes.
EJEMPLO 7
El efecto del tiempo de esterilización y la temperatura, y el efecto del tiempo de mezclado, se examina en el caso de la formulación F6. Las Formulaciones se prepararon como se describe en el Ejemplo 1. Durante la formulación de F6, la suspensión acuosa de Y-ciclodextrina (parte B) y la suspensión acuosa por separado que contenía dexametasona y todos los demás componentes, excepto la Y-ciclodextrina (parte A), se calentaron en autoclave a 121 °C durante 15 minutos. Después de calentar en autoclave, las dos suspensiones/soluciones se enfriaron a 95 °C antes de mezclar y a continuación se enfriaron adicionalmente a temperatura ambiente (véase Ejemplo 1 y Ejemplo 3).
Los parámetros tecnológicos modificados durante la esterilización y mezcla de la Y-ciclodextrina con los otros excipientes y las cantidades resultantes de fracción degradada a dexametasona 16,17-insaturada y enol aldehídos de dexametasona se muestran en la Tabla 5.
TABLA 5
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La formulación F6a y F6b no contienen yCD y muestran solo el efecto de la etapa de esterilización. F6a se esterilizó en un autoclave una vez durante 15 min a 121 °C mientras que F6b pasó por dos ciclos de esterilización en las mismas condiciones. Un ciclo de esterilización agregó 0,05 % de dexametasona 16,17-insaturada y enol aldehídos de dexametasona (% de la cantidad total de dexametasona en las gotas para los ojos) y dos ciclos de esterilización agregaron 0,10 % de dexametasona 16,17-insaturada y enol aldehídos de dexametasona.
La formulación F6c muestra el efecto del doble tiempo de mezcla a 95 °C después de la adición de yCD. Un tiempo adicional de 15 minutos de mezcla agrega un 0,08 % adicional de dexametasona 16,17-insaturada y enol aldehidos de dexametasona al 0,20 % de F6.
La formulación F6d muestra el efecto del doble calentamiento en autoclave (dos ciclos de esterilización) combinado junto con los 15 minutos de mezcla a 95 °C después de la adición de yCD. La doble esterilización añadió un 0,05 % adicional de dexametasona 16,17-insaturada y enol aldehidos de dexametasona al 0,20 % de F6, lo que corresponde a los resultados de las formulaciones F6a y F6b que no contienen yCD.
La formulación F6e muestra el efecto de esterilizar a 135 °C en lugar de 121 °C durante 15 minutos, y a continuación 15 minutos de mezcla a 95 °C después de la adición de yCD. La cantidad de dexametasona 16,17-insaturada y enol aldehidos de dexametasona aumentó del 0,20 % al 0,34 %.
Los resultados muestran que el método de fabricación es robusto y los pequeños cambios en los parámetros tecnológicos esencialmente no afectarán a la cantidad de dexametasona 16,17-insaturada y enol aldehidos de dexametasona en el producto final.
EJEMPLO 8
El proceso de fabricación de F6 se implementó a escala industrial. La composición de las gotas acuosas para los ojos de dexametasona es la siguiente: dexametasona (1,50 % p/v), Y-ciclodextrina (14,00 % p/v), poloxámero 407 (2,50% p/v), edetato de disodio (0,10 % p/v), cloruro de sodio (0,57 % p/v) en agua purificada. El tamaño del lote fue 400 litros (F15).
F15: La dexametasona y todos los excipientes excepto la y-ciclodextrina se disolvieron o suspendieron en agua pura a 80 °C (Solución A). Se disolvió Y-ciclodextrina por separado en agua pura a 80 °C (Solución B). La Solución A y la Solución B se esterilizaron a 121 °C durante 15 minutos. Después de esterilizar y enfriar, se mezclaron la Solución A y la Solución B. A continuación, la mezcla se recalentó a 95 °C y se mantuvo a esa temperatura con agitación durante 15 minutos. La solución se enfrió a 40 °C en menos de 40 minutos y a continuación a temperatura ambiente (en otros 40 minutos). A continuación, la microsuspensión resultante se introdujo en recipientes de dosis unitaria. Véase la Tabla 6.
TABLA 6
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EJEMPLO 9
La composición de las gotas acuosas para los ojos de dexametasona (F16) es la siguiente: dexametasona (1,50 %), Y-ciclodextrina (14,00 %), poloxámero 407 (2,50 %), edetato de disodio (0,10 %), cloruro de sodio (0,57 %) en agua purificada, todos en % p/v. Los excipientes se separaron en dos partes, A y B. En A todos los excipientes excepto la y-ciclodextrina se disolvieron en agua pura a 80 °C y en B la y-ciclodextrina se disolvió por separado en agua pura a 80 °C. La dexametasona se añadió a la mezcla de excipientes justo antes de la esterilización. La mezcla de excipientes en agua que contenia dexametasona (A) y y-ciclodextrina disuelta en agua (B), se esterilizaron a 121 °C durante 15 minutos. Después de la esterilización, A y B se mezclaron a 95 °C. Después de agitar durante 15 minutos, la solución se enfrió desde 95 °C hasta 40 °C a tres velocidades de enfriamiento diferentes (AT/At). La velocidad de enfriamiento de F16a fue de 17,7 °C/min, la de F16b de 1,3 °C/min y la de F16c de 1,2 °C/min (Tabla 7).
TABLA 7
Figure imgf000027_0002
La tabla muestra cómo la velocidad de enfriamiento controla el tamaño medio de las partículas. Cuanto más rápida sea la velocidad de enfriamiento, más pequeñas serán las partículas y mayor la viscosidad.
Cualquier número que expresa cantidades de componentes, constituyentes, condiciones de reacción, etc., usadas en la memoria descriptiva deben entenderse que están modificadas en todos los casos por el término aproximadamente". A pesar de que los intervalos numéricos y parámetros expuestos en el presente documento sean aproximaciones, y dado el amplio alcance de la materia objeto presentada en el presente documento, el valor numérico establecido se presenta de la forma más precisa posible. Cualquier valor numérico, sin embargo, puede contener inherentemente ciertos errores o inexactitudes, como se evidencia en la desviación estándar encontrada en sus respectivas técnicas de medición. Ninguna de las características aquí mencionadas debe interpretarse como una invocación del 35 U.S.C. § 112(f), o pre-AIA fl6, a menos que el término "significa" se use explícitamente.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Una composición oftálmica que comprende, en un medio oftálmicamente aceptable:
un complejo sólido que comprende dexametasona y Y-ciclodextrina,
en donde la composición comprende o
(i) menos del 1 %, en particular menos del 0,8 %, en peso de cualquier producto que no se introdujo voluntariamente en la composición de la divulgación, sino que se generó in situ durante la fabricación de la composición, basado en el peso de la dexametasona, o,
(ii) menos del 0,5 %, en particular menos del 0,3 %, más particularmente menos del 0,2 % en peso de enol aldehído de dexametasona basado en el peso de la dexametasona.
2. La composición oftálmica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la composición comprende además un polímero, por ejemplo poloxámero.
3. La composición oftálmica de acuerdo con la reivindicación 2, en la cual la cantidad de polímero es del 0,5 al 5 %, en particular del 1 al 4 %, más particularmente del 2 al 3 %, más particularmente del 2,2 al 2,8 %, en peso del polímero basado en el volumen de la composición.
4. La composición oftálmica de acuerdo con la reivindicación 3, en donde la viscosidad de la composición es de 4 a 14, preferentemente de 5 a 13 cP, más preferentemente de 6 a 12 cP.
5. La composición oftálmica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la cual la dexametasona está presente en la composición a una concentración de 10 mg/ml a 20 mg/ml.
6. La composición oftálmica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la cual del 60 al 95 % en peso, en particular del 70 al 90 % en peso, de la dexametasona en la composición está en forma de un complejo sólido de dexametasona y Y-ciclodextrina.
7. La composición oftálmica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la cual la cantidad de yciclodextrina es del 1 al 25 %, en particular del 5 al 20 %, más particularmente del 10 al 18 %, incluso más particularmente del 12 al 16 %, en peso de la Y-ciclodextrina basado en el volumen de la composición.
8. La composición oftálmica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que la composición comprende:
- del 1 al 2 % de dexametasona, por ejemplo 1,5 % de dexametasona;
- del 12 al 16 % de Y-ciclodextrina, por ejemplo 14 % de Y-ciclodextrina;
- del 2,2 al 2,8 % de polímero, por ejemplo 2,5 % de poloxámero;
- del 0 al 0,2 % de agente estabilizante, por ejemplo 0,1 % de edetato de disodio;
- del 0 al 1 % de electrolito, por ejemplo 0,57 % de cloruro de sodio; y
- agua;
en donde los % son % en peso basado en el volumen de la composición.
9. Un método de preparación de una composición oftálmica, que comprende las etapas de:
a) suspender dexametasona en un medio oftálmicamente aceptable para formar una suspensión y calentar dicha suspensión hasta que la dexametasona se disuelve sustancialmente en el medio oftálmicamente aceptable; b) suspender Y-ciclodextrina en un medio oftálmicamente aceptable para formar una suspensión y calentar dicha suspensión hasta que la Y-ciclodextrina se disuelve sustancialmente en el medio oftálmicamente aceptable; c) mezclar las composiciones de las etapas a) y b) a una temperatura T1 inferior a 120 °C y calentar la mezcla a una temperatura T1 inferior a 120 °C durante un tiempo t; y
d) enfriar la solución resultante a una temperatura T2 para obtener una composición oftálmica que comprende un complejo sólido de dexametasona y Y-ciclodextrina.
10. Un método de acuerdo con la reivindicación 9, en donde la temperatura T1 es de 80 a 110 °C, en particular de 80 a 105 °C, más particularmente de 80 a 100 °C.
11. Un método de acuerdo con la reivindicación 9 o 10, en donde la temperatura T2 es de 10 a 40 °C, en particular de 15 a 35 °C, más particularmente de 20 a 30 °C.
12. Un método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11, en donde la temperatura T1 se enfría hasta la temperatura T2 con una velocidad de 1 a 25 °C/min, en particular de 2 a 20 °C/min, más particularmente de 5 a 18 °C/min.
13. Una composición oftálmica que se puede obtener mediante el método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 12, en donde la composición oftálmica comprende o
(i) menos del 1 %, más particularmente menos del 0,8 % en peso de cualquier producto que no se introdujo voluntariamente en la composición de la divulgación, sino que se generó in situ durante la fabricación de la composición basado en el peso de la dexametasona, o,
(ii) menos del 0,5 %, en particular menos del 0,3 %, más particularmente menos del 0,2 %, en peso del enol aldehído de dexametasona basado en el peso de la dexametasona.
14. Una composición oftálmica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 y 13, para su uso en el tratamiento de una afección ocular, en particular una afección ocular anterior o una afección ocular posterior, más particularmente uveítis y edema macular.
15. La composición oftálmica para el uso de la reivindicación 14, en donde la composición se usa como gotas para los ojos.
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Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL310360A (en) * 2016-11-29 2024-03-01 Oculis Operations Sarl Preparation of solid cyclodextrin complexes for ophthalmic active pharmaceutical ingredient delivery
IT201900000561A1 (it) * 2019-01-14 2020-07-14 Medivis S R L Formulazioni topiche oftalmiche chimicamente e fisicamente stabili a base di Nepafenac
CN110051859B (zh) * 2019-06-06 2020-06-12 鲁南制药集团股份有限公司 一种阿昔替尼环糊精包合物
AU2020298754B2 (en) 2019-07-01 2025-06-26 Oculis Operations Sàrl Method for stabilizing the pH of an aqueous composition comprising a drug
TWI756547B (zh) * 2019-07-15 2022-03-01 高雄榮民總醫院 奈米眼藥水及其製造方法
CN115484957B (zh) * 2020-04-24 2024-06-21 兰泰克生物技术公司 用于治疗眼部状况的制剂
TW202216119A (zh) * 2020-06-30 2022-05-01 瑞士商歐庫利斯公司 眼用活性醫藥成分輸送的固態環糊精複合物製備
CN111728953B (zh) * 2020-07-29 2023-08-08 中国科学院上海药物研究所 一种托法替布或其盐的缓释制剂及其制备方法
US20240082188A1 (en) * 2021-01-21 2024-03-14 Taejoon Pharmaceutical Co., Ltd. Ophthalmic composition
EP4282432A4 (en) * 2021-01-22 2025-01-29 Chengdu Ruimu Biopharmaceuticals Co., Ltd. CARRIER OR AUXILIARY SUBSTANCE FOR OPHTHALMIC PREPARATION, ITS PREPARATION METHOD AND ITS APPLICATION
US11998562B2 (en) * 2021-01-25 2024-06-04 University Of South Florida Ophthalmological formulations for the prevention of a coronavirus infection
CN117881411A (zh) * 2021-06-01 2024-04-12 艾迪雅生物有限责任公司 用于眼部药物的延长释放药物递送系统和使用方法
US20240350402A1 (en) * 2021-08-31 2024-10-24 The Cleveland Clinic Foundation Topical drug treatment to prevent or reduce corneal scarring
AU2022342078A1 (en) * 2021-09-09 2024-01-25 Bt Bidco, Inc. Aqueous formulations of tofacitinib and tofacitinib salts
WO2023132947A1 (en) * 2022-01-05 2023-07-13 The Regents Of The University Of California Closo-dodecaiododecaborate complexes and methods of use for same
AU2023214622A1 (en) 2022-02-02 2024-08-08 Oculis Operations Sarl Multidose ophthalmic compositions
CN118892544A (zh) * 2023-04-28 2024-11-05 维眸生物科技(浙江)有限公司 一种用于治疗非感染性炎症疾病的眼科组合物
KR20240159823A (ko) * 2023-04-28 2024-11-06 비바비젼 바이오테크 엘티디 비감염성 염증성 질환의 치료를 위한 안과 조성물
TW202508583A (zh) * 2023-08-28 2025-03-01 碩德生技股份有限公司 低溶解度物質的眼用組合物之製備方法
WO2025082585A1 (en) 2023-10-16 2025-04-24 Oculis Operations Sàrl Method of treating diabetic macular edema
US20250120985A1 (en) 2023-10-16 2025-04-17 Oculis Operations Sàrl Method of treating diabetic macular edema
WO2025169089A1 (en) 2024-02-05 2025-08-14 Sun Pharmaceutical Industries Limited Ophthalmic compositions of tyrosine kinase inhibitors and their uses
KR102838026B1 (ko) * 2024-04-30 2025-07-28 주식회사 스카이테라퓨틱스 액시티닙 신규 분자 회합체를 포함하는 점안 조성물 및 이의 제조방법

Family Cites Families (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2577049B2 (ja) 1987-06-04 1997-01-29 三共株式会社 シクロスポリン製剤
HK1004520A1 (en) 1992-05-13 1998-11-27 Novartis Ag Ophthalmic compositions containing a cyclosporin
US5472954A (en) * 1992-07-14 1995-12-05 Cyclops H.F. Cyclodextrin complexation
US5324718A (en) 1992-07-14 1994-06-28 Thorsteinn Loftsson Cyclodextrin/drug complexation
EP0709099A3 (en) 1994-09-28 1996-07-24 Senju Pharma Co Aqueous suspension for nasal administration containing cyclodextrin
EP0938896A1 (en) 1998-01-15 1999-09-01 Novartis AG Autoclavable pharmaceutical compositions containing a chelating agent
US20020198174A1 (en) * 2001-05-07 2002-12-26 Allergan Sales, Inc. Disinfecting and solubilizing steroid compositions
HRP20010309B1 (en) 1998-12-23 2005-06-30 Idea Ag Improved formulation for topical non-invasive application in vivo
DE10036871A1 (de) 2000-07-28 2002-02-14 Pharmasol Gmbh Dispersionen zur Formulierung wenig oder schwer löslicher Wirkstoffe
US20040077562A1 (en) * 2000-11-15 2004-04-22 Chandavarkar Mohan A. Combination drug
WO2004069280A1 (en) 2003-02-06 2004-08-19 Cipla Ltd Pharmaceutical inclusion complexes containing a steroid and optionally an antibacterial agent
MXPA05008913A (es) * 2003-02-21 2005-10-05 Sun Pharmaceutical Ind Ltd Formulacion oftalmica estable que contiene antibiotico y corticoesteroide.
KR20060011943A (ko) 2003-03-28 2006-02-06 아이박스 코포레이션 향상된 경구 및 경점막 수송용 클라드리빈 제형
DK1654002T4 (da) 2003-08-07 2014-02-17 Allergan Inc Sammensætninger til fremføring af terapeutiske midler til øjnene
CN1559413A (zh) 2004-02-26 2005-01-05 胡秀爱 地塞米松磷酸钠冻干粉针及制备方法
US20050234018A1 (en) 2004-04-15 2005-10-20 Allergan, Inc. Drug delivery to the back of the eye
CN100584332C (zh) 2004-12-08 2010-01-27 胡世兴 含有粉防己碱的眼用制剂及其在制备治疗眼科疾病的含有粉防己碱的眼用制剂中的应用
WO2006062875A1 (en) 2004-12-08 2006-06-15 Merck & Co., Inc. Ophthalmic nanoparticulate formulation of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor
US7893040B2 (en) 2005-07-22 2011-02-22 Oculis Ehf Cyclodextrin nanotechnology for ophthalmic drug delivery
EP2089036A1 (en) 2006-11-02 2009-08-19 Riolan Technologies, Inc. Methods of treating an ocular allergy with low dose dexamethasone
ES2493641T3 (es) 2007-06-28 2014-09-12 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Administración nasal de soluciones acuosas de corticosteroides
US8524267B2 (en) 2008-04-18 2013-09-03 Warsaw Orthopedic, Inc. Dexamethasone formulations in a biodegradable material
CN101926760A (zh) 2009-06-24 2010-12-29 天津金耀集团有限公司 2-羟丙基-β-环糊精包合地塞米松注射液
CN103282052B (zh) 2010-12-28 2015-08-12 日本乐敦制药株式会社 水性眼科组合物
US20140163080A1 (en) * 2011-02-03 2014-06-12 Gnt, Llc Compositions and Methods for Treatment of Glaucoma
EA033614B1 (ru) 2012-05-08 2019-11-11 Onyx Therapeutics Inc Способы комплексообразования с циклодекстринами для введения пептидных протеасомных ингибиторов в фармацевтические составы
US8980839B2 (en) * 2012-08-24 2015-03-17 Ocular Technologies Sarl Topical aqueous nanomicellar, ophthalmic solutions and uses thereof
KR101475776B1 (ko) 2012-08-24 2014-12-24 영진약품공업 주식회사 이중 포화 인지질을 포함하는 안정한 피부 외용 조성물
US9216175B2 (en) 2013-09-10 2015-12-22 Insys Pharma, Inc. Sublingual buprenorphine spray
HK1248570A1 (zh) 2015-05-29 2018-10-19 西德奈克西斯公司 D2o稳定化的药物制剂
BR112017025631A2 (pt) 2015-05-29 2018-08-07 Oculis Ehf composições oftálmicas aquosas, método de induzir ou aumentar a formação de lágrima, método de formação de aglomerados de ciclosporina a e uso de ciclosporina a
AR106691A1 (es) 2015-11-13 2018-02-07 Ohr Pharmaceutical Inc Formulaciones oftálmicas de escualamina
CA3022665A1 (en) 2016-05-09 2017-11-16 Aldeyra Therapeutics, Inc. Combination treatment of ocular inflammatory disorders and diseases
IL310360A (en) 2016-11-29 2024-03-01 Oculis Operations Sarl Preparation of solid cyclodextrin complexes for ophthalmic active pharmaceutical ingredient delivery
CA3074326A1 (en) 2017-09-01 2019-03-07 Murray & Poole Enterprises, Ltd. Methods and compositions for the treatment of ophthalmic conditions
US20190105264A1 (en) 2017-10-06 2019-04-11 Aciont Inc. Non-invasive ocular drug delivery devices
KR102794603B1 (ko) 2018-01-31 2025-04-10 티더블유아이 바이오테크놀로지 인코포레이티드 토파시티닙을 포함하는 국소 제형
MX2021007709A (es) 2018-12-27 2021-12-15 Surface Ophthalmics Inc Composiciones farmacéuticas oftálmicas y procedimientos para el tratamiento de las enfermedades de la superficie ocular.
AU2020298754B2 (en) * 2019-07-01 2025-06-26 Oculis Operations Sàrl Method for stabilizing the pH of an aqueous composition comprising a drug
EA202290086A1 (ru) * 2020-05-12 2022-03-18 Окюлис Са СПОСОБ СТАБИЛИЗАЦИИ рН ВОДНОЙ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩЕЙ ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО
AU2023214622A1 (en) * 2022-02-02 2024-08-08 Oculis Operations Sarl Multidose ophthalmic compositions
CN115837027A (zh) 2022-11-15 2023-03-24 中国药科大学 一种眼用地塞米松药物组合物

Also Published As

Publication number Publication date
JP7138103B2 (ja) 2022-09-15
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JP2022172291A (ja) 2022-11-15
SMT202200025T1 (it) 2022-05-12
PH12019550088A1 (en) 2020-06-15
US11135311B2 (en) 2021-10-05
KR20190091308A (ko) 2019-08-05
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EP3548091A1 (en) 2019-10-09
UA124774C2 (uk) 2021-11-17
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US20250177561A1 (en) 2025-06-05

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