[go: up one dir, main page]

MD3548091T2 - Prepararea complexelor solide de ciclodextrină pentru livrarea ingredientelor farmaceutice active oftalmice - Google Patents

Prepararea complexelor solide de ciclodextrină pentru livrarea ingredientelor farmaceutice active oftalmice Download PDF

Info

Publication number
MD3548091T2
MD3548091T2 MDE20191148T MDE20191148T MD3548091T2 MD 3548091 T2 MD3548091 T2 MD 3548091T2 MD E20191148 T MDE20191148 T MD E20191148T MD E20191148 T MDE20191148 T MD E20191148T MD 3548091 T2 MD3548091 T2 MD 3548091T2
Authority
MD
Moldova
Prior art keywords
cyclodextrin
dexamethasone
composition
drug
weight
Prior art date
Application number
MDE20191148T
Other languages
English (en)
Inventor
Thorsteinn Loftsson
Zoltan Fulop
Original Assignee
Oculis SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=61656066&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MD3548091(T2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Oculis SA filed Critical Oculis SA
Publication of MD3548091T2 publication Critical patent/MD3548091T2/ro

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/186—Quaternary ammonium compounds, e.g. benzalkonium chloride or cetrimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Prezenta descriere se referă la compoziţii oftalmice care conţin complexe solide de ingredient farmaceutic activ şi ciclodextrină, la metoda lor de preparare şi la utilizările lor. Compoziţiile pot include un agent activ medicament/complex de ciclodextrină substanţial dizolvat într-un vehicul apos de picături pentru ochi. Compoziţia oftalmică este în general sub forma unei microsuspensii care include un complex de agent activ având un diametru mai mic de aproximativ 100 µm.

Description

DOMENIU
Prezenta dezvăluire se referă la compoziţii oftalmice care conţin complexe solide de ingredient farmaceutic activ şi ciclodextrină, la metoda lor de preparare şi la utilizările lor. Prezenta dezvăluire se referă, de asemenea, la prepararea de jos în sus a unor noi compoziţii apoase de picături pentru ochi care conţin nanoparticule de medicament/ciclodextrină.
Cadrul invenţiei
În această specificaţie, când se face referire sau se discută un document, act sau element de cunoştinţe, această referinţă sau discuţie nu reprezintă o admitere că documentul, actul sau elementul de cunoştinţe sau orice combinaţie a acestora a fost la data de prioritate, disponibilă public, cunoscută de public, parte a cunoştinţelor generale comune sau, în alt mod, constituie stadiul tehnicii în conformitate cu prevederile legale aplicabile; sau este cunoscut ca fiind relevant pentru o încercare de a rezolva orice problemă la care se referă această specificaţie.
Potrivit Institutului naţional al ochiului / National Eye Institute, o divizie a Institutului naţional al sănătăţii / National Institutes of Health, afecţiunile oculare cauzează o povară economică estimată la 139 de miliarde de dolari numai îin America. Acest număr nu este surprinzător având în vedere că 2,1 milioane de americani sunt diagnosticaţi cu degenerescenţă maculară legată de vârstă (AMD), 2,7 milioane de americani sunt diagnosticaţi cu glaucom, 7,7 milioane de americani sunt diagnosticaţi cu retinopatie diabetică şi 24 de milioane de americani sunt diagnosticaţi cu cataractă. Afecţiunile oculare nu sunt doar o problemă în Statele Unite. De fapt, se estimează că aproximativ 285 de milioane de oameni din întreaga lume au deficienţe de vedere.
Majoritatea afecţiunilor oculare pot fi tratate şi/sau gestionate pentru a reduce efectele negative, inclusiv orbirea totală. Pentru a combate această problemă semnificativă, Organizaţia Mondială a Sănătăţii (OMS) a aprobat un plan de acţiune cu scopul de a reduce 25% din deficienţele de vedere evitabile din lume până în 2019. În eforturile sale, OMS intenţionează să reducă efectele afecţiunilor oculare precum retinopatia diabetică, glaucomul şi retinita pigmentară, care reprezintă majoritatea cazurilor de orbire ireversibilă la nivel mondial. Cu toate acestea, tratamentele actuale pentru afecţiunile oculare sunt limitate de dificultatea de a furniza doze eficiente de medicamente pentru a ţinti ţesuturile din ochi.
În tratamentele curente, administrarea topică a picăturilor oftalmice este mijlocul preferat de administrare a medicamentului la ochi datorită confortului şi siguranţei picăturilor pentru ochi, în comparaţie cu alte căi de administrare a medicamentelor oftalmice, cum ar fi injecţiile intravitreale şi implanturile (Le Bourlais, C., Acar, L., Zia, H., Sado, P.A., Needham, T., Leverge, R., 1998. Ophthalmic drug delivery systems-Recent advances. Progress in Retinal and Eye Research 17, 33-58). Medicamentele sunt transportate în principal prin difuzie pasivă de la suprafaţa ochiului în ochi şi ţesuturile înconjurătoare unde, conform legii lui Fick, medicamentul este condus în ochi de gradientul moleculelor de medicament dizolvate. Difuzia pasivă a medicamentului în ochi este împiedicată de trei obstacole majore (Gan, L., Wang, J., Jiang, M., Bartlett, H., Ouyang, D., Eperjesi, F., Liu, J., Gan, Y., 2013. Recent advances in topical ophthalmic drug delivery with lipid-based nanocarriers. Drug Discov. Today 18, 290-297; Loftsson, T., Sigurdsson, H.H., Konradsdottir, F., Gisladottir, S., Jansook, P., Stefansson, E., 2008. Topical drug delivery to the posterior segment of the eye: anatomical and physiological considerations. Pharmazie 63, 171-179; Urtti, A., 2006. Challenges and obstacles of ocular pharmacokinetics and drug delivery. Adv. Drug Del. Rev. 58, 1131-1135).
Primul obstacol major este solubilitatea medicamentului în apă. În compoziţiile oftalmice cunoscute anterior, numai moleculele de medicament dizolvate pot pătrunde prin membranele biologice în ochi. În consecinţă, medicamentele oftalmice trebuie să aibă suficientă solubilitate în lichidul lacrimal apos pentru a pătrunde în ochi. Jansook şi colab., "yCD/HPyCD mixtures as solubilizer: solid-state characterization and sample dexamethasone eye drop suspension", Journal of pharmacy and pharmaceutical sciences, vol. 13, nr. 3, paginile 336-350, dezvăluie prepararea complexelor dexametazonă/γ-ciclodextrină prin autoclavarea unei compoziţii care cuprinde ambele componente.
Al doilea obstacol major este viteza de rotaţie rapidă a lichidului lacrimal şi scăderea consecutivă a concentraţiei moleculelor de medicament dizolvate. După instilarea unei picături pentru ochi (25-50 µl) pe zona pre-corneană, cea mai mare parte a soluţiei de medicament este drenată rapid de la suprafaţa ochiului şi volumul lacrimal revine la volumul rezident normal de aproximativ 7 µl. Ulterior, volumul lacrimal rămâne constant, dar concentraţia medicamentului scade datorită diluţiei prin circuitul lacrimal şi absorbţiei corneeane şi non-corneane a medicamentului. Valoarea constantei vitezei de ordinul întâi pentru drenarea picăturilor oftalmice din zona suprafeţei este de obicei de aproximativ 1,5 min-1 la om după drenajul rapid iniţial. Circuitul lacrimal normal este de aproximativ 1,2 µl/min la om, iar timpul de înjumătăţire pre-cornean al medicamentelor aplicate local este între 1 şi 3 minute (Sugrue, M.F., 1989. The pharmacology of antiglaucoma drugs. Pharmacology & Therapeutics 43, 91-138).
Al treilea obstacol major este pătrunderea lentă a medicamentului prin bariera membranară, adică corneea şi/sau conjunctiva/sclera. Moleculele de medicament trebuie să se despartă din exteriorul apos în membrană înainte de a putea pătrunde pasiv în bariera membranei. Rezultatul este că, în general, doar câteva procente din doza de medicament aplicată sunt livrate în ţesuturile oculare. Cea mai mare parte (50-100%) din doza administrată va fi absorbită din cavitatea nazală în circulaţia sistemică a medicamentului, ceea ce poate provoca diferite efecte secundare.
Prezenta dezvăluire urmăreşte să ajute planul OMS pentru reducerea deficienţelor vizuale evitabile prin furnizarea unei compoziţii oftalmice şi a unei metode de fabricare a unei compoziţii oftalmice care depăşeşte obstacolele difuzării pasive a medicamentelor în ochi. În aceste eforturi, solicitanţii furnizează o metodă pentru prepararea unei compoziţii oftalmice, care depăşeşte obstacolele majore ale difuzării pasive a medicamentelor prin (1) creşterea solubilităţii medicamentelor slab solubile, (2) creşterea timpului de înjumătăţire pre-cornean al medicamentelor aplicate local şi (3) împărţirea moleculelor de medicament din exteriorul apos în membrană pentru a facilita permeabilitatea pasivă a barierei membranei. În exemplele de realizare, sunt furnizate compoziţii oftalmice cuprinzând o combinaţie de astfel de caracteristici.
REZUMAT
Invenţia este definită în revendicări. Ciclodextrinele sunt bine-cunoscute pentru a îmbunătăţi solubilitatea şi biodisponibilitatea compuşilor hidrofobi. În soluţii apoase, ciclodextrinele formează complexe de incluziune cu multe ingrediente farmaceutice active. Prepararea de jos în sus a complexelor ingredient farmaceutic activ/ciclodextrină implică suspendarea unui ingredient farmaceutic activ şi a ciclodextrinei într-un mediu apos şi încălzirea suspensiei rezultate. La dizolvarea ingredientului farmaceutic activ şi a ciclodextrinei, se formează complexe de ingredient farmaceutic activ şi ciclodextrină. Soluţia fierbinte este apoi răcită pentru a precipita complexele solide ale ingredientului farmaceutic activ şi ciclodextrinei.
Solicitanţii au constatat în mod surprinzător că diametrul particulelor şi vâscozitatea compoziţiei pot fi adaptate prin etapele de încălzire şi răcire şi prezenţa polimerilor stabilizatori în mediul apos. Pentru a preveni sau a inhiba sau a reduce substanţial formarea de impurităţi, cum ar fi produsul de degradare derivat din ingredientul farmaceutic activ şi/sau excipienţii, solicitanţii au constatat că trebuie evitată încălzirea excesivă a mediului şi că soluţia fierbinte trebuie răcită rapid la temperatura camerei.
Mai mult, compoziţia dezvăluirii prezintă o vâscozitate sporită care previne sedimentarea microparticulelor în timpul depozitării şi, de asemenea, măreşte în mod avantajos timpul de contact al particulelor pe suprafaţa ochiului, îmbunătăţind astfel biodisponibilitatea ingredientului farmaceutic activ.
Solicitanţii au realizat o compoziţie oftalmică exemplificativă şi o metodă de fabricare a compoziţiei, care depăşeşte obstacolele majore cunoscute ale difuzării pasive a medicamentelor.
Un prim obiect al prezentei dezvăluiri este o compoziţie oftalmică care cuprinde, într-un mediu oftalmic acceptabil, un complex solid cuprinzând un ingredient farmaceutic activ şi o ciclodextrină, în care compoziţia cuprinde mai puţin de 2%, în special mai puţin de 1%, şi mai precis, mai puţin de 0,8% în greutate impurităţi, raportat la greutatea ingredientului farmaceutic activ.
Un al doilea obiect al prezentei dezvăluiri este o compoziţie oftalmică care cuprinde, într-un mediu oftalmic acceptabil, un complex solid cuprinzând un ingredient farmaceutic activ şi o ciclodextrină; şi un polimer; în care vâscozitatea compoziţiei este de la 4 la 14 cP, de preferinţă de la 5 la 13 cP, mai preferabil, de la 6 la 12 cP.
Un al treilea obiect al prezentei dezvăluiri este o compoziţie oftalmică care cuprinde, într-un mediu oftalmic acceptabil, un complex solid care cuprinde dexametazonă şi γ-ciclodextrină, în care compoziţia cuprinde mai puţin de 0,5%, în special mai puţin de 0,3%, mai particular, mai puţin de 0,2%. %, în greutate 16,17-dexametazonă nesaturată sau un amestec de enol aldehide raportat la greutatea dexametazonei.
Un al patrulea obiect al prezentei dezvăluiri este o compoziţie oftalmică care cuprinde, într-un mediu oftalmic acceptabil, un complex solid care cuprinde dexametazonă şi γ-ciclodextrină; şi un polimer; în care vâscozitatea compoziţiei este de la 4 la 14 cP, de preferinţă de la 5 la 13 cP, mai preferabil, de la 6 la 12 cP.
Compoziţiile oftalmice din dezvăluire sunt în general sub formă de microsuspensii cuprinzând un complex solid care poate prezenta un diametru mai mic de aproximativ 100 µm. Compoziţiile care conţin α-ciclodextrină, β-ciclodextrină sau γ-ciclodextrină naturală şi metodele furnizate de dezvăluire asigură o creştere de la aproximativ 10 ori până la de aproximativ 100 de ori a concentraţiei de ingredient farmaceutic activ dizolvat disponibil, în comparaţie cu compoziţiile oftalmice convenţionale preparate utilizând metodele anterior cunoscute. Mai mult, metodele exemplificative asigură o compoziţie oftalmică cu concentraţie scăzută de impurităţi şi/sau vâscozitate crescută.
Dezvăluirea furnizează, de asemenea, metode pentru prepararea compoziţiilor oftalmice având o concentraţie mare de complex de microparticule ingredient farmaceutic activ/ciclodextrină. Mai mult, metodele dezvăluirii asigură o compoziţie oftalmică cu concentraţie scăzută de impurităţi şi/sau vâscozitate crescută.
Ca atare, un al cincilea obiect al dezvăluirii este o metodă de preparare a unei compoziţii oftalmice, în care un ingredient farmaceutic activ şi o ciclodextrină sunt suspendate într-un mediu oftalmic acceptabil pentru a forma o suspensie. Suspensia este apoi încălzită la o temperatură T1 mai mică de 120°C pentru un timp t până când ingredientul farmaceutic activ şi ciclodextrina sunt substanţial dizolvate în mediul acceptabil oftalmic. Soluţia rezultată este apoi răcită la o temperatură T2 pentru a obţine o compoziţie oftalmică care cuprinde un complex solid dintr-un ingredient farmaceutic activ şi o ciclodextrină.
Un al şaselea obiect al dezvăluirii este o metodă de preparare a unei compoziţii oftalmice în care o ciclodextrină este suspendată într-un mediu oftalmic acceptabil pentru a forma o suspensie. Suspensia este apoi încălzită până când ciclodextrina este substanţial dizolvată în mediul oftalmic acceptabil. Un ingredient farmaceutic activ este apoi adăugat sub formă solidă în soluţia menţionată la o temperatură T1 mai mică de 120°C şi amestecul este încălzit la o temperatură T1 mai mică de 120°C pentru un timp t până când ingredientul farmaceutic activ este substanţial dizolvat în mediu acceptabil oftalmic. Soluţia rezultată este apoi răcită la o temperatură T2 pentru a obţine o compoziţie oftalmică care cuprinde un complex solid dintr-un ingredient farmaceutic activ şi o ciclodextrină.
Un al şaptelea obiect al dezvăluirii este o metodă de preparare a unei compoziţii oftalmice, în care un ingredient farmaceutic activ este suspendat într-un mediu oftalmic acceptabil pentru a forma o suspensie, şi respectiva suspensie este încălzită până când ingredientul farmaceutic activ este substanţial dizolvat în mediul oftalmic acceptabil. Separat, o ciclodextrină este suspendată într-un mediu oftalmic acceptabil pentru a forma o suspensie, şi respectiva suspensie este încălzită până când ciclodextrina este substanţial dizolvată în mediul oftalmic acceptabil. Ambele compoziţii sunt apoi amestecate la o temperatură T1 mai mică de 120°C şi amestecul este încălzit la o temperatură T1 mai mică de 120°C pentru un timp t. Soluţia rezultată este apoi răcită la o temperatură T2 pentru a obţine o compoziţie oftalmică care cuprinde un complex solid dintr-un ingredient farmaceutic activ şi o ciclodextrină.
Un al optulea obiect al dezvăluirii este o metodă de preparare a unei compoziţii oftalmice, în care dexametazona şi γ-ciclodextrina sunt suspendate într-un mediu oftalmic acceptabil pentru a forma o suspensie. Suspensia este apoi încălzită la o temperatură T1 mai mică de 120°C pentru un timp t până când dexametazona şi γ-ciclodextrina sunt substanţial dizolvate în mediul acceptabil oftalmic. Soluţia rezultată este apoi răcită la o temperatură T2 pentru a obţine o compoziţie oftalmică care cuprinde un complex solid de dexametazonă şi γ-ciclodextrină.
Un al nouălea obiect al dezvăluirii este o metodă de preparare a unei compoziţii oftalmice, în care γ-ciclodextrina este suspendată într-un mediu oftalmic acceptabil pentru a forma o suspensie. Suspensia este apoi încălzită până când γ-ciclodextrina este substanţial dizolvată în mediul oftalmic acceptabil. Dexametazona este apoi adăugată sub formă solidă în soluţia menţionată la o temperatură T1 mai mică de 120°C şi amestecul este încălzit la o temperatură T1 mai mică de 120°C pentru un timp t până când dexametazona este substanţial dizolvată în mediul oftalmic acceptabil. Soluţia rezultată este apoi răcită la o temperatură T2 pentru a obţine o compoziţie oftalmică care cuprinde un complex solid de dexametazonă şi γ-ciclodextrină.
Un al zecelea obiect al dezvăluirii este o metodă de preparare a unei compoziţii oftalmice, în care dexametazona este suspendată într-un mediu oftalmic acceptabil pentru a forma o suspensie şi respectiva suspensie este încălzită până când dexametazona este substanţial dizolvată în mediul oftalmic acceptabil. Separat, γ-ciclodextrina este suspendată într-un mediu oftalmic acceptabil pentru a forma o suspensie şi respectiva suspensie este încălzită până când γ-ciclodextrina este substanţial dizolvată în mediul oftalmic acceptabil. Ambele compoziţii sunt apoi amestecate la o temperatură T1 mai mică de 120°C şi amestecul este încălzit la o temperatură T1 mai mică de 120°C pentru un timp t. Soluţia rezultată este apoi răcită la o temperatură T2 pentru a obţine o compoziţie oftalmică care cuprinde un complex solid de dexametazonă şi γ-ciclodextrină.
Un al unsprezecelea obiect al dezvăluirii este o compoziţie oftalmică care poate fi obţinută printr-o metodă conform dezvăluirii.
Un al doisprezecelea obiect al dezvăluirii este o compoziţie oftalmică conform dezvăluirii sau preparată conform metodei dezvăluirii pentru utilizare în tratamentul unei afecţiuni oculare, în special o afecţiune oculară anterioară sau o afecţiune oculară posterioară, în special uveită, edem macular, degenerescenţă maculară, dezlipire de retină, tumori oculare, infecţii fungice sau virale, coroidită multifocală, retinopatie diabetică, vitreoretinopatie proliferativă (PVR), oftalmie simpatică, sindrom Vogt Koyanagi-Harada (VKH), histoplasmoză, difuzie uveală şi ocluzie vasculară.
Un al treisprezecelea obiect al dezvăluirii este o compoziţie oftalmică conform dezvăluirii sau preparată conform metodei dezvăluirii pentru utilizare în tratamentul edemului macular, în care compoziţia este administrată topic la ochi într-o cantitate de 1 picătură de compoziţie de trei ori pe zi.
Un al paisprezecelea obiect al dezvăluirii este utilizarea unei compoziţii oftalmice conform dezvăluirii sau preparată conform metodei descrierii ca soluţie de picături pentru ochi.
În exemplele de realizare, o compoziţie oftalmică cuprinde un complex medicament/ciclodextrină cu agent activ dizolvat într-un vehicul apos de picături pentru ochi. Compoziţia oftalmică este în general sub forma unei microsuspensii cuprinzând un complex de agent activ având un diametru mai mic de aproximativ 100 µm. Compoziţiile şi metodele furnizate de exemplele de realizare asigură o creştere de aproximativ 10 până la de 100 de ori a concentraţiei de agent activ dizolvat (adică medicament) disponibil în compoziţiile oftalmice convenţionale preparate folosind metode cunoscute anterior. Mai mult, metodele exemplificative asigură o compoziţie oftalmică cu concentraţie scăzută de produs de degradare.
Termenul „agent activ", aşa cum este utilizat aici, poate de asemenea desemna, de exemplu, un ingredient farmaceutic, un ingredient farmaceutic activ, un ingredient farmaceutic activ oftalmic sau un medicament (sau variaţii ale acestora). Şi, aşa cum sunt utilizaţi aici, aceşti termeni (şi variaţiile acestora) pot fi consideraţi echivalenţi şi interschimbabili. Exemplele de realizare furnizează metode pentru prepararea compoziţiilor oftalmice având o concentraţie mare de microparticule de complex agent activ/ ciclodextrină şi care nu generează sau produce un produs secundar şi/sau un produs de degradare timp de cel puţin aproximativ 90 de zile când sunt depozitate la temperatura camerei.
Conform unei metode, un agent activ (sau medicament sau alt termen echivalent) şi cel puţin o ciclodextrină sunt suspendate într-un vehicul apos de picături pentru ochi pentru a furniza o suspensie având un aspect lăptos. Suspensia este încălzită pentru un timp suficient la o temperatură suficientă până când medicamentul şi ciclodextrina sunt dizolvate în soluţia apoasă de picături pentru ochi şi nu se formează degradare şi/sau produs secundar. Odată ce medicamentul şi ciclodextrina sunt dizolvate, suspensia lăptoasă se transformă într-o soluţie substanţial limpede. Soluţia rezultată este răcită la o viteză suficientă pentru a produce o microsuspensie care cuprinde un complex de microparticule de medicament/ciclodextrină.
Într-o altă metodă, un agent activ, cel puţin o ciclodextrină şi cel puţin un polimer sunt suspendate într-un vehicul apos de picături pentru ochi pentru a furniza o suspensie având un aspect lăptos. Suspensia este încălzită pentru un timp suficient la o temperatură suficientă până când medicamentul, ciclodextrina şi polimerul sunt dizolvate sau substanţial dizolvate în soluţia apoasă de picături pentru ochi şi nu se formează nicio degradare sau substanţial nicio degradare şi/sau produs secundar. Odată ce medicamentul, ciclodextrina şi polimerul sunt dizolvate, suspensia lăptoasă se transformă într-o soluţie substanţial limpede. Soluţia rezultată este răcită la o viteză suficientă pentru a produce o microsuspensie cuprinzând un complex de microparticule de medicament/ciclodextrină/polimer.
Într-o altă metodă, cel puţin o ciclodextrină este suspendată într-un vehicul apos de picături pentru ochi pentru a furniza o suspensie având un aspect lăptos. Suspensia este încălzită pentru un timp suficient la o temperatură suficientă până când ciclodextrina este dizolvată (sau substanţial dizolvată) în soluţia apoasă de picături pentru ochi şi nu se formează nicio degradare sau substanţial nicio degradare şi/sau produs secundar. Odată ce ciclodextrina este dizolvată, suspensia lăptoasă se transformă într-o soluţie substanţial limpede. Se adaugă un agent activ la suspensia apoasă încălzită, în timp ce se agită soluţia, până când medicamentul este dizolvat sau substanţial dizolvat în soluţie. Soluţia rezultată este răcită la o viteză suficientă pentru a produce o microsuspensie care cuprinde un complex de microparticule de medicament/ciclodextrină.
Într-o altă metodă, ciclodextrina şi cel puţin un polimer sunt suspendate într-un vehicul apos de picături pentru ochi pentru a furniza o suspensie având un aspect lăptos. Suspensia este încălzită timp suficient la o temperatură suficientă până când ciclodextrina şi polimerul sunt dizolvate sau substanţial dizolvate în soluţia apoasă de picături pentru ochi şi nu se formează nicio degradare sau substanţial nicio degradare şi/sau produs secundar. Odată ce ciclodextrina şi polimerul sunt dizolvate, suspensia lăptoasă se transformă într-o soluţie substanţial limpede. Se adaugă un agent activ la suspensia apoasă încălzită, în timp ce se agită soluţia, până când medicamentul este dizolvat în soluţie. Soluţia rezultată este răcită la o viteză suficientă pentru a produce o microsuspensie care cuprinde un complex de microparticule de medicament/ciclodextrină/polimer.
În încă o altă metodă, cel puţin o ciclodextrină este suspendată în apă sau într-un vehicul apos de picături pentru ochi pentru a furniza o suspensie având un aspect lăptos. Separat, medicamentul este suspendat în apă sau într-un vehicul picături pentru ochi fără ciclodextrină pentru a oferi o suspensie având un aspect lăptos. Cele două suspensii sunt sterilizate, de exemplu, prin încălzire într-o autoclavă la 121°C timp de 20 de minute. Apoi cele două suspensii sau soluţii fierbinţi sunt lăsate să se răcească la aproximativ 95°C înainte de amestecare, pentru a forma o soluţie substanţial limpede şi nu se formează nicio degradare sau substanţial nicio degradare şi/sau produs secundar. Soluţia rezultată este răcită la o viteză suficientă pentru a produce o microsuspensie care cuprinde un complex de microparticule de medicament/ciclodextrină.
Într-un exemplu de realizare nelimitator, cel puţin o ciclodextrină este suspendată în apă sau într-un vehicul apos de picături pentru ochi pentru a furniza o suspensie având un aspect lăptos. Separat, ingredientul farmaceutic activ este suspendat în apă sau într-un vehicul de picături pentru ochi fără ciclodextrină pentru a oferi o suspensie având un aspect lăptos. Cele două suspensii sunt încălzite sau sterilizate, de exemplu, prin încălzire într-o autoclavă la 121°C timp de 20 de minute. Apoi cele două suspensii sau soluţii fierbinţi sunt amestecate împreună şi temperatura este ajustată la aproximativ 90°C până la aproximativ 95°C pentru a forma o soluţie substanţial limpede, şi nu se formează nicio degradare sau substanţial nicio degradare şi/sau produs secundar. Soluţia rezultată este răcită la o viteză suficientă pentru a produce o microsuspensie care cuprinde un complex de microparticule de medicament/ciclodextrină.
SCURTĂ DESCRIERE A DESENELOR
Acestea şi alte caracteristici ale acestei dezvăluiri vor fi acum descrise cu referire la desenele anumitor exemple de realizare care sunt destinate să ilustreze, şi nu să limiteze dezvăluirea.
Figura 1 ilustrează structurile α-ciclodextrinei, β-ciclodextrinei şi γ-ciclodextrinei naturale.
Figura 2 ilustrează efectul autoagregării γ-ciclodextrinei asupra solubilizării ingredientului farmaceutic activ (dexametazonă). Profilele de solubilitate de fază ale dexametazonei şi ale γ-ciclodextrinei naturale (γCD) în picături de ochi apoase. Curba solidă este solubilitatea ingredientului farmaceutic activ (•), curba întreruptă este solubilitatea γCD (∘), iar linia dreaptă este cantitatea teoretică de γCD dizolvată în mediul apos de picături pentru ochi. S-a adăugat o cantitate în exces de dexametazonă la o soluţie care conţine 0 până la 20% (g/v) γCD într-un mediu oftalmic acceptabil care conţine clorură de benzalconiu (0,02% g/v), edetat de sodiu (0,1% g/v) şi suficientă clorură de sodiu pentru obţine o soluţie izotonă.
Astfel, cantitatea de medicament dizolvată în soluţie este constantă la concentraţii γCD peste 3% (g/v). Cantitatea de γCD dizolvată în soluţie creşte mai lent decât cantitatea de γCD care este adăugată în mediu, modificarea devine liniară doar după 10% (g/v). Aceasta arată că la concentraţii de γCD între aproximativ 3-10% (g/v), toate γCD adăugate la mediu formează complexe solide cu medicamentul şi precipită. La concentraţii de γCD peste 10% (g/v) cantitatea de γCD dizolvată prezintă din nou o creştere liniară.
DESCRIERE DETALIATĂ Brevetele, cererile publicate şi literatura ştiinţifică la care se face referire aici stabilesc cunoştinţele celor cu experienţă în domeniu. Orice conflict între orice referinţă citată aici şi învăţăturile specifice ale acestei specificaţii va fi rezolvat în favoarea acesteia din urmă. De asemenea, orice conflict între o definiţie înţeleasă în domeniu a unui cuvânt sau expresii şi o definiţie a cuvântului sau expresiei aşa cum este ilustrată în mod specific în această specificaţie va fi rezolvată în favoarea acesteia din urmă. Aşa cum sunt utilizaţi aici, fie într-o expresie tranzitorie, fie în corpul unei revendicări, termenii „cuprind(e)» şi „cuprinzând» trebuie interpretaţi ca având un sens deschis. Adică, termenii trebuie interpretaţi sinonim cu expresiile „având cel puţin» sau „incluzând cel puţin». Când este utilizat în contextul unei metode, termenul „cuprinzând" înseamnă că metoda include cel puţin etapele descrise, dar poate include etape suplimentare. Când este utilizat în contextul unei compoziţii, termenul „cuprinzând" înseamnă că respectiv compoziţia include cel puţin caracteristicile sau componentele menţionate, dar poate include, de asemenea, caracteristici sau componente suplimentare. Termenii „constă în esenţă din» sau „constă esenţial din» au o semnificaţie parţial închisă, adică nu permit includerea unor etape sau caracteristici sau componente care ar schimba în mod substanţial caracteristicile esenţiale ale unei metode sau compoziţii; de exemplu, etapele sau caracteristicile sau componentele care ar interfera semnificativ cu proprietăţile dorite ale compuşilor sau compoziţiilor descrise aici, adică metoda sau compoziţia este limitată la etapele sau materialele specificate şi cele care nu afectează în mod semnificativ caracteristicile de bază şi noi ale metodei sau compoziţiei. Termenii „constă din» şi „constă» sunt terminologii închise şi permit numai includerea etapelor sau a caracteristicilor sau componentelor descrise. Aşa cum sunt utilizate aici, formele singulare „un», „o» şi articolul hotarât la singular cuprind în mod specific şi formele de plural ale termenilor la care se referă, cu excepţia cazului în care conţinutul dictează în mod clar altfel. Termenul „aproximativ» este utilizat aici pentru a însemna aproximativ, în regiunea, circa sau în jur de. Când termenul „aproximativ» este folosit împreună cu un interval numeric, acesta modifică acel interval prin extinderea limitelor peste şi sub valorile numerice stabilite. În general, termenul „aproximativ» sau „circa» este utilizat aici pentru a modifica o valoare numerică peste şi sub valoarea declarată cu o variaţie de 20%. Termenul „dizolvat" sau „substanţial dizolvat" este utilizat aici pentru a semnifica solubilizarea unui solid într-o soluţie. Se poate considera că un solid este „dizolvat» sau „substanţial dizolvat» într-o soluţie atunci când soluţia rezultată este limpede sau substanţial limpede. Termenul „limpede" este utilizat aici pentru a semnifica o soluţie translucidă sau subtranslucidă. Astfel, o soluţie „limpede» are o turbiditate măsurată conform standardelor ISO de ≤100 de unităţi de turbiditate nefelometrică (NTU), de preferinţă ≤50 NTU. Termenul „substanţial limpede" este utilizat aici pentru a semnifica o soluţie translucidă sau subtranslucidă. Astfel, o soluţie „substanţial limpede» are o turbiditate măsurată conform standardelor ISO de ≤100 de unităţi de turbiditate nefelometrică (NTU). Aşa cum este utilizat aici, termenul „tulbure» sau „substanţial tulbure» se referă la o soluţie având o turbiditate măsurată conform standardelor ISO mai mare de 100 NTU. Aşa cum este utilizat aici, termenul „lăptos" sau „substanţial lăptos" se referă la o soluţie având o turbiditate măsurată conform standardelor ISO mai mare de 100 NTU, de preferinţă mai mare de 200 NTU. Aşa cum este utilizat aici, citarea unui interval numeric pentru o variabilă are scopul de a transmite că variabila poate fi egală cu orice valoare din acel interval. Astfel, pentru o variabilă care este în mod inerent distinctă, variabila poate fi egală cu orice valoare întreagă a intervalului numeric, inclusiv punctele finale ale intervalului. În mod similar, pentru o variabilă care este în mod inerent continuă, variabila poate fi egală cu orice valoare reală a intervalului numeric, inclusiv punctele finale ale intervalului. De exemplu, o variabilă care este descrisă ca având valori între 0 şi 2 poate fi 0, 1 sau 2 pentru variabilele care sunt în mod inerent distincte şi poate fi 0,0, 0,1, 0,01, 0,001 sau orice altă valoare reală pentru variabilele care sunt în mod inerent continue. În descriere şi revendicări, formele singulare includ referinţe la plural, cu excepţia cazului în care contextul dictează în mod clar altfel. Aşa cum este utilizat aici, dacă nu se indică altfel în mod specific, cuvântul „sau» este folosit în sensul „inclusiv» de „şi/sau» şi nu în sensul „exclusiv» de „fie/sau». Termenii tehnici şi ştiinţifici utilizaţi aici au semnificaţia înţeleasă în mod obişnuit de către un specialist în domeniu la care se referă prezenta descriere, dacă nu este definit altfel. Aici se face referire la diverse metodologii şi materiale cunoscute specialiştilor în domeniu. Lucrările de referinţă standard care stabilesc principiile generale ale farmacologiei şi farmaceutice includ Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, Ed. a 10-a, McGraw Hill Companies Inc., New York (2001) şi Remington, The Science and Practice of Pharmacy, Ed. a 22-a, Philadelphia (2013). Aşa cum este utilizat aici, termenul „% în greutate dintr-un compus X raportat la volumul compoziţiei», abreviat şi ca „% g/v», corespunde cantităţii de compus X în grame care este introdusă în 100 ml de compoziţie. Aşa cum este utilizat aici, termenul „microparticulă" se referă la o particulă având un diametru D50 de 1 µm sau mai mare până la aproximativ 200 µm. Termenul „nanoparticulă" se referă la o particulă având un diametru D50 mai mic de 1 µm. În exemplele de realizare, diametrul, care poate fi D50, este de 1 µm sau mai mare până la aproximativ 200 µm; iar termenul „nanoparticulă" se referă la o particulă având un D50 de mai puţin de aproximativ 1 µm. Aşa cum este utilizată aici, o „afecţiune oculară" este o boală, o tulburare sau altă afecţiune care afectează sau implică ochiul, una dintre părţile sau regiunile ochiului sau ţesuturile înconjurătoare cum ar fi glandele lacrimale. În linii mari, ochiul include globul ocular şi ţesuturile şi fluidele care constituie globul ocular, muşchii perioculari (cum ar fi muşchii oblici şi rectus), porţiunea nervului optic care se află în interiorul sau adiacent globului ocular şi ţesuturile înconjurătoare, cum ar fi glandele lacrimale şi pleoapele ochilor. Aşa cum este utilizată aici, o „afecţiune oculară anterioară» este o boală, o tulburare sau o afecţiune care afectează sau care implică o regiune sau un situs ocular anterior (adică din faţa ochiului), cum ar fi un muşchi periocular, o pleoapă, o glandă lacrimală sau un ţesut al globului ocular sau lichid care este situat anterior peretelui posterior al capsulei cristalinului sau muşchilor ciliari. Astfel, o afecţiune oculară anterioară afectează sau implică în primul rând unul sau mai multe dintre următoarele: conjunctiva, corneea, camera anterioară, irisul, cristalinul sau capsula cristalinului şi vasele de sânge şi nervii care vascularizează sau inervează o regiune oculară anterioară sau un situs ocular anterior. O afecţiune oculară anterioară este de asemenea considerată aici ca extinzându-se la aparatul lacrimal. În special, glandele lacrimale care secretă lacrimi şi canalele lor excretoare care transportă lichidul lacrimal la suprafaţa ochiului. Mai mult, o afecţiune oculară anterioară afectează sau implică camera posterioară, care se află în spatele retinei, dar în faţa peretelui posterior al capsulei cristalinului. O „afecţiune oculară posterioară» este o boală, o tulburare sau afecţiune care afectează sau implică în primul rând o regiune sau un situs ocular posterior, cum ar fi coroida sau sclera (în poziţie posterioară faţă de un plan prin peretele posterior al capsulei cristalinului), corpul vitros, camera vitroasă, retina, nervul optic (adică discul optic) şi vasele de sânge şi nervii care vascularizează sau inervează o regiune oculară posterioară sau un situs ocular posterior. Astfel, o afecţiune oculară posterioară poate include o boală, o tulburare sau o afecţiune cum ar fi, de exemplu, degenerescenţa maculară (cum ar fi degenerescenţa maculară non-exudativă legată de vârstă şi degenerescenţa maculară exudativă legată de vârstă); neovascularizare coroidiană; neuroretinopatie maculară acută; edem macular (cum ar fi edem macular cistoid şi edem macular diabetic); boala Behcet, afecţiuni retiniene, retinopatie diabetică (inclusiv retinopatie diabetică proliferativă); boala arterială ocluzivă a retinei; ocluzia venei centrale a retinei; boală uveitică a retinei; dezlipire de retină; traumatism ocular care afectează un situs ocular posterior sau o locaţie oculară posterioară; o afecţiune oculară posterioară cauzat de sau, influenţată de un tratament ocular cu laser; afecţiuni oculare posterioare cauzate sau influenţate de o terapie fotodinamică; fotocoagulare; retinopatie prin radiaţii; tulburări ale membranei epiretinene; ocluzie a venei retiniene de ramură; neuropatie optică ischemică anterioară; disfuncţie retiniană diabetică non-retinopatică, retinită pigmentară şi glaucom. Glaucomul poate fi considerat o afecţiune oculară posterioară, deoarece scopul terapeutic este de a preveni pierderea sau de a reduce apariţia pierderii vederii din cauza leziunii sau pierderii celulelor retiniene sau a celulelor nervului optic (adică neuroprotecţia). O afecţiune oculară anterioară include o boală, o tulburare sau o afecţiune cum ar fi, de exemplu, afachie; pseudofachie; astigmatism; blefarospasm; cataractă; boli conjunctivale; conjunctivită; boli ale corneei; ulcer corneean; sindroame de ochi uscat; boli ale pleoapelor; boli ale aparatului lacrimal; obstrucţia canalului lacrimal; miopie; prezbiopie; tulburări ale pupilei; tulburări de refracţie şi strabism. Glaucomul poate fi considerat, de asemenea, o afecţiune oculară anterioară, deoarece un obiectiv clinic al tratamentului glaucomului poate fi reducerea hipertensiunii de lichid apos în camera anterioară a ochiului (adică reducerea presiunii intraoculare). Prezenta descriere se referă şi se referă la compoziţii oftalmice pentru administrarea topică a medicamentului la ochi şi la metode pentru tratamentul unei afecţiuni oculare, cum ar fi o afecţiune oculară anterioară sau o afecţiune oculară posterioară, sau o afecţiune oculară care poate fi caracterizată atât ca o afecţiune oculară anterioară, cât şi ca o afecţiune oculară posterioară.
Complex solid de ciclodextrină şi ingredient activ farmaceutic
Compoziţia descrierii cuprinde un complex solid care cuprinde un ingredient farmaceutic activ şi o ciclodextrină. Complexul care cuprinde un ingredient farmaceutic activ şi o ciclodextrină poate fi denumit „complex ingredient farmaceutic activ/ciclodextrină" sau „complex medicament/ciclodextrină". Când ingredientul farmaceutic activ este dexametazonă, iar ciclodextrina este γ-citodextrină, complexul care cuprinde dexametazonă şi γ-ciclodextrină poate fi denumit „complex dexametazonă/γ-ciclodextrină".
Complexul solid al compoziţiei dezvăluirii poate fi un agregat complex. Agregatul complex poate corespunde unui agregat dintr-o multitudine de complexe, în special o multitudine de complexe de incluziune cuprinzând un ingredient farmaceutic activ şi o ciclodextrină.
Conform unui exemplu de realizare, compoziţia oftalmică a dezvăluirii este o microsuspensie. Termenul „microsuspensie" este destinat să însemne o compoziţie cuprinzând microparticule de complexe solide suspendate într-o fază lichidă.
În special, compoziţia oftalmică a dezvăluirii cuprinde un complex solid care are un diametru D50 de mai puţin de aproximativ 100 µm, în special de aproximativ 1 µm până la aproximativ 100 µm. Într-o variantă de realizare, diametrul D50 poate fi în intervalul de la circa 1 µm la circa 25 µm, în special de la circa 1 µm la circa 20 µm, mai particular de la circa 1 µm la circa 10 µm, chiar mai particular de la circa 2 µm la circa 10 µm, mai particular încă, de la circa 2 µm până la aproximativ 5 µm sau aproximativ 3 µm până la aproximativ 8 µm. Diametrul D50 poate fi măsurat conform metodei de testare descrise aici.
Farmacopeea Europeană (01/2008:1163) învaţă că picăturile oftalmice sub formă de suspensie trebuie să respecte următoarele: pentru fiecare 10 µg de substanţă activă solidă, nu mai mult de aproximativ 20 de particule au o dimensiune maximă mai mare de aproximativ 25 µm, şi nu mai mult de aproximativ 2 dintre aceste particule au o dimensiune maximă mai mare de aproximativ 50 µm. Niciuna dintre particule nu poate avea o dimensiune maximă mai mare de aproximativ 90 µm. Compoziţiile dezvăluirii sunt în conformitate cu cerinţele Farmacopeei Europene (01/2008:1163).
În general, se recomandă ca dimensiunile particulelor din suspensiile apoase de picături pentru ochi să fie menţinute la un nivel minim, de preferat sub aproximativ 10 µm, pentru a preveni iritarea ochilor. În plus, viteza de sedimentare în suspensiile apoase este proporţională cu diametrul particulelor, viteza de sedimentare a particulelor mari este mai rapidă decât cea a particulelor mici, presupunând că toţi ceilalţi factori rămân constanţi.
Ciclodextrină
Compoziţia descrierii cuprinde o ciclodextrină. Compoziţia dezvăluirii poate cuprinde un amestec de ciclodextrine.
Ciclodextrinele, care sunt cunoscute şi sub numele de cicloamiloze, sunt produse din conversia enzimatică a amidonului. Au o structură ciclică care este hidrofobă la interior şi hidrofilă la exterior. Datorită naturii amfifile a inelului, se ştie că ciclodextrinele îmbunătăţesc solubilitatea şi biodisponibilitatea compuşilor hidrofobi.
După cum se arată în Fig. 1, ciclodextrinele sunt oligozaharide ciclice care conţin monomeri de 6 (α-ciclodextrină), 7 (β-ciclodextrină) şi 8 (γ-ciclodextrină) glucopiranoză legaţi prin legături α-1,4-glicozidă, α-Ciclodextrina, β-ciclodextrina şi γ-ciclodextrina sunt produse naturale formate prin degradarea microbiană a amidonului. Suprafaţa exterioară a moleculelor de ciclodextrină în formă de gogoaşă este hidrofilă, purtând numeroase grupări hidroxil, dar cavitatea lor centrală este oarecum lipofilă (Kurkov, S.V., Loftsson, T., 2013. Cyclodextrins. Int J Pharm 453, 167-180; Loftsson, T., Brewster, M.E., 1996. Pharmaceutical applications of cyclodextrins. 1. Drug solubilization and stabilization. Journal of Pharmaceutical Sciences 85, 1017-1025). Pe lângă cele trei ciclodextrine naturale, numeroşi derivaţi de ciclodextrine solubili în apă au fost sintetizaţi şi testaţi ca purtători de medicamente, inclusiv polimeri de ciclodextrină (Stella, V.J., He, Q., 2008. Cyclodextrins. Tox. Pathol. 36, 30-42).
Ciclodextrinele sporesc solubilitatea şi biodisponibilitatea compuşilor hidrofobi. În soluţii apoase, ciclodextrinele formează complexe de incluziune cu multe medicamente prin preluarea unei molecule de medicament sau, mai frecvent, a unei porţiuni lipofile a moleculei, în cavitatea centrală. Această proprietate a fost utilizată pentru formularea medicamentelor şi în scopuri de livrare a medicamentelor. Au fost revizuite formarea complexelor de incluziune medicament/ciclodextrină, efectul lor asupra proprietăţilor fizico-chimice ale medicamentelor, efectul lor asupra capacităţii medicamentelor de a pătrunde în biomembrane şi utilizarea ciclodextrinelor în produsele farmaceutice (Loftsson, T., Brewster, M.E., 2010. Pharmaceutical applications of cyclodextrins: basic science and product development. Journal of Pharmacy and Pharmacology 62, 1607-1621; Loftsson, T., Brewster, M.E., 2011. Pharmaceutical applications of cyclodextrins: effects on drug permeation through biological membranes." J. Pharm. Pharmacol. 63, 1119-1135; Loftsson, T., Jдrvinen, T., 1999. Cyclodextrins in ophthalmic drug delivery. Advanced Drug Delivery Reviews 36, 59-79).
Ciclodextrinele şi complexele medicament/ciclodextrină sunt capabile să se auto-asambleze în soluţii apoase pentru a forma agregate de dimensiuni nano şi micro şi structuri micelare care sunt capabile, de asemenea, să solubilizeze ingrediente farmaceutice active slab solubile prin complexare fără incluziune şi solubilizare micelară (Messner, M., Kurkov, S.V., Jansook, P., Loftsson, T., 2010. Self-assembled cyclodextrin aggregates and nanoparticles. Int J Pharm 387, 199-208). În general, tendinţa ciclodextrinelor de a se auto-asambla şi de a forma agregate creşte la formarea complecşilor medicament/ciclodextrină şi agregarea creşte odată cu creşterea concentraţiei de complexe de ingredient activ farmaceutic/ciclodextrină. În general, derivaţii hidrofili de ciclodextrină, cum ar fi 2-hidroxipropil-β-ciclodextrină şi 2-hidroxipropil-γ-ciclodextrină, şi complexele lor sunt solubile liber în apă. Pe de altă parte, α-ciclodextrina, β-ciclodextrina şi γ-ciclodextrina naturale şi complexele lor au solubilitate limitată în apă pură sau 129,5 ± 0,7, 18,4 ± 0,2 şi, respectiv, 249,2 ± 0,2 mg/ml, la 25°C (Sabadini E., Cosgrovea T. şi do Carmo Egнdio F., 2006. Solubility of cyclomaltooligosaccharides (cyclodextrins) in H2O and D2O: a comparative study. Carbohydr Res 341, 270-274). Se ştie că solubilitatea lor creşte oarecum odată cu creşterea temperaturii (Jozwiakowski, M. J., Connors, K. A., 1985. Aqueous solubility behavior of three cyclodextrins. Carbohydr. Res., 143, 51-59). Datorită solubilităţii limitate a complexelor lor, ciclodextrinele naturale prezintă cel mai adesea diagrame fază-solubilitate de tip Bs sau tip Bi (Brewster M. E., Loftsson T., 2007, Cyclodextrins as pharmaceutical solubilizers. Adv. Drug Deliv. Rev., 59, 645-666). S-a observat că solubilitatea ciclodextrinelor naturale poate scădea sub solubilitatea lor în apă pură la formarea complexelor ingredient activ/ciclodextrină (Fig. 2) (Jansook, P., Moya-Ortega, M.D., Loftsson, T., 2010. Effect of self-aggregation of γ-cyclodextrin on drug solubilization. Journal of Inclusion Phenomena and Macrocyclic Chemistry 68, 229-236). Concentraţia scăzută de complexe de ingredient activ farmaceutic/ciclodextrină dizolvate împiedică formarea de nano- şi microparticule care conţin complexe de ingredient activ farmaceutic/ciclodextrină. Mai mult, alţi excipienţi, cum ar fi polimerii solubili în apă utilizaţi pentru a stabiliza nanosuspensiile şi microsuspensiile, pot forma complexe cu ciclodextrinele şi, astfel, pot împiedica şi mai mult formarea complexelor de ingredient activ farmaceutic/ciclodextrină.
Anterior, solicitanţii au descris prepararea şi testarea picăturilor oftalmice pe bază de ciclodextrină care conţin dexametazonă (Johannesson, G., Moya-Ortega, M.D., Asgrimsdottir, G.M., Lund, S.H., Thorsteinsdottir, M., Loftsson, T., Stefansson, E., 2014. Kinetics of γ-cyclodextrin nanoparticle suspension eye drops in tear fluid. Acta Ophthalmologica 92, 550-556; Thorsteinn Loftsson and Einar Stefansson, Cyclodextrin nanotechnology for ophthalmic drug delivery, US Pat. No. 7,893,040 (Feb. 22, 2011); Thorsteinn Loftsson and Einar Stefansson, Cyclodextrin nanotechnology for ophthalmic drug delivery, US Pat. No. 8,633,172 (Jan. 21, 2014); Thorsteinn Loftsson and Einar Stefansson, Cyclodextrin nanotechnology for ophthalmic drug delivery US Pat. No. 8,999,953 (Apr. 7, 2015)), dorzolamide (Johannesson, G., Moya-Ortega, M.D., Asgrimsdottir, G.M., Lund, S.H., Thorsteinsdottir, M., Loftsson, T., Stefansson, E., 2014. Kinetics of γ-cyclodextrin nanoparticle suspension eye drops in tear fluid. Acta Ophthalmologica 92, 550-556; Gudmundsdottir, B.S., Petursdottir, D., Asgrimsdottir, G.M., Gottfredsdottir, M.S., Hardarson, S.H., Johannesson, G., Kurkov, S.V., Jansook, P., Loftsson, T., Stefansson, E., 2014. γ-Cyclodextrin nanoparticle eye drops with dorzolamide: effect on intraocular pressure in man. J. Ocul. Pharmacol. Ther. 30, 35-41), irbesartan (Muankaew, C., Jansook, P., Stefansson, E., Loftsson, T., 2014. Effect of γ-cyclodextrin on solubilization and complexation of irbesartan: influence of pH and excipients. Int J Pharm 474, 80-90), telmisartan (C. Muankaew, P. Jansook, H. H. Sigurрsson, T. Loftsson, 2016, Cyclodextrin-based telmisartan ophthalmic suspension: Formulation development for water-insoluble drugs. Int. J. Pharm. 507, 21-31) and cyclosporin A (S. Jуhannsdуttir, P. Jansook, E. Stefansson, T. Loftsson, 2015, Development of a cyclodextrin-based aqueous cyclosporin A eye drop formulation. Int. J. Pharm. 493(1-2), 86-95) în nanoparticule de ciclodextrină. Studiile arată că nanoparticulele cresc timpul de contact al medicamentului cu suprafaţa oculară şi biodisponibilitatea oculară a medicamentelor. Nanoparticulele şi microparticulele de ingredient farmaceutic activ/ciclodextrină nu sunt doar reţinute pe suprafaţa ochiului, ci şi îmbunătăţesc solubilitatea medicamentului în lichidul lacrimal apos. Nano- şi microparticulele compuse din complexe de ingredient farmaceutic activ/γ-ciclodextrină s-au dovedit a fi purtători de medicamente deosebit de eficienţi pentru livrarea topică a ingredientului farmaceutic activ în ochi.
Există două abordări pentru prepararea nano- şi microparticulelor şi fabricarea de nano şi microstructuri, abordarea de sus în jos şi abordarea de jos în sus. Abordarea de sus în jos pentru prepararea nanoparticulelor şi microparticulelor de ingredient activ farmaceutic/ciclodextrină implică în mod obişnuit măcinarea complexelor solide de ingredient activ farmaceutic/ciclodextrină pentru a genera nanoparticule şi microparticule cu diametrul dorit. Abordarea de sus în jos poate introduce defecte de suprafaţă şi contaminări. Abordarea de jos în sus pentru prepararea nanoparticulelor de ingredient farmaceutic activ/ciclodextrină implică asamblarea unor molecule individuale sau complexe de ingredient farmaceutic activ/ciclodextrină unice în microparticule cu diametrul dorit. Abordarea de jos în sus duce frecvent la structuri de microparticule cu mai puţine defecte şi o compoziţie chimică mai omogenă.
Solicitanţii au realizat în mod surprinzător un preparat de jos în sus de nanoparticule de medicament/ciclodextrină care poate fi realizat cu sau fără prezenţa polimerilor stabilizatori. Conform metodei revendicate, un medicament şi ciclodextrină sunt suspendate într-un mediu apos, cum ar fi mediu apos de picături pentru ochi, şi încălzite. La o temperatură ridicată, compuşii activi, precum şi ciclodextrina şi alţi excipienţi farmaceutici sunt complet sau aproape complet dizolvaţi în mediul apos şi concentraţia complexelor medicament/ciclodextrină şi a complexelor excipient/ciclodextrină este mult mai mică decât la temperatura ambiantă. Apoi soluţia fierbinte este răcită la o viteză predeterminată pentru a promova formarea particulelor compuse din complexe medicament/ciclodextrină cu diametrul mai mic de aproximativ 100 µm. Diametrul particulelor poate fi controlat, de asemenea, prin ciclul de încălzire şi răcire şi prin prezenţa polimerilor stabilizatori în mediul apos. Pentru a preveni sau inhiba substanţial sau reduce degradarea medicamentului şi/sau excipienţilor, este evitată încălzirea excesivă a mediului urmată de răcirea relativ rapidă la temperatura camerei.
În condiţiile controlate de încălzire/răcire, soluţia apoasă cuprinzând ciclodextrină este încălzită la o temperatură şi o durată de timp pentru a limita formarea unui produs de degradare sau sedimentare. Soluţia apoasă iniţială mai conţine opţional un medicament cu agent activ şi/sau un polimer stabilizator. În timpul ciclului de încălzire, soluţia iniţială de ciclodextrină albă lăptoasă este transformată într-o soluţie limpede. Încălzirea este realizată prin orice metodă sau mijloace cunoscute de cei cu calificare obişnuită în domeniu. În exemplele de realizare preferate, încălzirea este realizată cu o autoclavă. De exemplu, autoclava poate urma un ciclu de aproximativ 20 până la aproximativ 30 de minute la o temperatură de la aproximativ 90 °C până la aproximativ 120 °C.
Într-un exemplu de realizare, în condiţiile controlate de încălzire/răcire, soluţia apoasă cuprinzând ciclodextrină este încălzită la o temperatură şi o durată de timp pentru a limita formarea unui produs de degradare sau sedimentare. Soluţia apoasă iniţială mai conţine opţional un ingredient farmaceutic activ şi/sau un polimer stabilizator. În timpul ciclului de încălzire, soluţia iniţială de ciclodextrină albă lăptoasă este transformată într-o soluţie limpede. Încălzirea este realizată prin orice metodă sau mijloace cunoscute de cei cu calificare obişnuită în domeniu. În exemplele de realizare preferate, încălzirea este realizată cu o autoclavă sau reactoare cu manta cu abur. De exemplu, autoclava poate urma un ciclu de aproximativ 10 până la aproximativ 30 de minute la o temperatură de aproximativ 121 °C.
Soluţia încălzită este apoi răcită la o viteză suficientă pentru a produce un complex medicament/ciclodextrină având un diametru mai mic de aproximativ 100 µm. La răcire, complexul medicament/ciclodextrină precipită pentru a forma microsuspensia dorită. Microsuspensia cuprinde aproximativ 70% până la aproximativ 99% din medicament în microparticule şi aproximativ 1% până la aproximativ 30% din medicament în nanoparticule de vehicul de picături pentru ochi. Microparticulele au un diametru mediu de aproximativ 1 µm până la aproximativ 100 µm. Este posibil ca diametrul mediu al microparticulelor să fie în intervalul de la aproximativ 1 µm la aproximativ 20 µm, aproximativ 1 µm la aproximativ 25 µm, aproximativ 1 µm la aproximativ 10 µm sau aproximativ 2 µm la aproximativ 5 µm. Într-un exemplu de realizare, microsuspensia cuprinde aproximativ 80% din medicament care trebuie să fie în microparticule având un diametru mediu de aproximativ 1 µm până la aproximativ 10 µm, şi aproximativ 20% din medicament să fie în nanoparticule.
Într-o variantă de realizare, soluţia încălzită este apoi răcită la o viteză suficientă pentru a produce agregate de complex medicament/ciclodextrină având un diametru mai mic de aproximativ 100 µm. La răcire, complexul medicament/ciclodextrină precipită pentru a forma microsuspensia dorită. Microsuspensia cuprinde aproximativ 40% până la aproximativ 99% din medicament în microparticule şi aproximativ 1% până la aproximativ 60% din medicament în nanoparticule sau complexe medicament/ciclodextrină solubile în apă. Microparticulele au un diametru mediu de aproximativ 1 µm până la aproximativ 100 µm. Este posibil ca diametrul mediu al microparticulelor să fie în intervalul de la aproximativ 1 µm la aproximativ 20 µm, aproximativ 1 µm la aproximativ 25 µm, aproximativ 1 µm la aproximativ 10 µm sau aproximativ 2 µm la aproximativ 5 µm. Într-un exemplu de realizare, microsuspensia cuprinde aproximativ 80% din medicament care trebuie să fie în microparticule având un diametru mediu de aproximativ 1 µm până la aproximativ 10 µm, şi aproximativ 20% din medicament să fie în nanoparticule.
Microsuspensiile preparate conform procedurii revendicate au o creştere de aproximativ 10 până la 100 de ori a concentraţiei medicamentului de agent activ dizolvat în comparaţie cu microsuspensiile preparate conform metodelor cunoscute sub formă de nanoparticule solubile în apă, complexe individuale de medicament/ciclodextrină şi molecule de medicament dizolvate. De exemplu, compoziţiile cunoscute de dexametazonă cuprind o concentraţie de dexametazonă de aproximativ 1 mg/ml în care numai 0,1 mg/ml este în soluţie. Cu toate acestea, o compoziţie de dexametazonă/ciclodextrină preparată conform metodei revendicate poate cuprinde o concentraţie de dexametazonă de aproximativ 15 mg/ml în care aproximativ 4 mg/ml este în soluţie.
Într-un exemplu de realizare preferat, ciclodextrina este α-ciclodextrină, β-ciclodextrină, γ-citodextrină sau combinaţii ale acestora.
Într-o variantă de realizare preferată în mod special, ciclodextrina este γ-ciclodextrină. Într-adevăr, γ-ciclodextrina are o solubilitate mai mare în apă, în comparaţie cu cea a α-ciclodextrinei şi β-ciclodextrinei. Mai mult, γ-ciclodextrina este predispusă la hidroliză în subunităţi de glucoză şi maltoză de către α-amilaza din lichidul lacrimal şi tractul gastrointestinal.
Cantitatea de ciclodextrină din compoziţia oftalmică din dezvăluire poate fi de la 1 până la 25%, în special de la 5 până la 20%, mai particular de la 10 până la 18%, chiar mai particular, de la 12 până la 16%, în greutate, din ciclodextrină raportat la volumul compozitiei.
În plus faţă de ciclodextrină, compoziţia oftalmică din dezvăluire mai poate cuprinde un derivat de ciclodextrină solubil în apă selectat din grupul constând din 2-hidroxipropil-α-ciclodextrină, 2-hidroxipropil-β-ciclodextrină, 2-hidroxipropil-γ-ciclodextrină, sulfobutil eter α-ciclodextrină, sulfobutil eter β-ciclodextrină, sulfobutil eter γ-cidodextrină, α-ciclodextrină metilată, β-ciclodextrină metilată, γ-citodextrină metilată şi combinaţii ale acestora. Derivatul de ciclodextrină solubil în apă poate fi utilizat în special pentru a spori solubilitatea ingredientului farmaceutic activ, adică cantitatea de ingredient farmaceutic activ care este dizolvat în compoziţie.
Ingredient farmaceutic activ
Compoziţia dezvăluirii cuprinde un ingredient farmaceutic activ.
Ingredientul farmaceutic activ poate fi denumit „medicament". În contextul dezvăluirii, ingredientul farmaceutic activ este un medicament oftalmic, adică un compus care prezintă un efect terapeutic atunci când este administrat într-o cantitate suficientă unui pacient care suferă de o afecţiune oculară.
Ingredientul farmaceutic activ este dexametazona.
Concentraţia ingredientului farmaceutic activ din compoziţia oftalmică a descrierii poate fi de la aproximativ 0,1 mg/ml până la aproximativ 100 mg/ml, în special de la aproximativ 1 mg/ml până la aproximativ 100 mg/ml, în special de la aproximativ 1 mg/ml până la aproximativ 50 mg/ml, mai particular de la aproximativ 1 mg/ml până la aproximativ 20 mg/ml, chiar mai particular de la aproximativ 5 mg/ml până la aproximativ 25 mg/ml, şi mai particular, de la aproximativ 10 mg/ml până la aproximativ 20 mg/ml.
În exemplele de realizare, ingredientul farmaceutic activ (adică medicamentul) este prezent în soluţia apoasă iniţială la o concentraţie de aproximativ 1 mg/ml până la aproximativ 100 mg/ml. În plus, este posibil să se obţină concentraţia finală dorită de complex de ingredient activ farmaceutic/ciclodextrină cu o concentraţie iniţială de ingredient activ farmaceutic de aproximativ 1 mg/ml până la aproximativ 50 mg/ml şi aproximativ 1 mg/ml până la aproximativ 20 mg/ml.
În alte exemple de realizare, ingredientul farmaceutic activ este prezent în soluţia apoasă iniţială la o concentraţie de aproximativ 0,01 mg/ml până la aproximativ 10 mg/ml.
Compoziţiile din dezvăluire pot avea o creştere de aproximativ 10 ori până la aproximativ 100 de ori concentraţia ingredientului farmaceutic activ dizolvat, în comparaţie cu compoziţiile preparate conform metodelor cunoscute.
În special, 60 până la 95% în greutate, mai particular 70 până la 90% în greutate din ingredientul farmaceutic activ din compoziţie poate fi sub formă de complex solid de ingredient farmaceutic activ şi ciclodextrină.
Chiar mai particular, 5 până la 40% în greutate, în special 10 până la 30% în greutate din ingredientul farmaceutic activ din compoziţie poate fi sub formă dizolvată. Forma dizolvată include ingredientul farmaceutic activ necomplexat care este dizolvat în faza lichidă şi complexe de ingredient farmaceutic activ şi ciclodextrină care sunt dizolvate în faza lichidă, precum şi nanoparticule solubile în apă constând din agregate de complex medicament/ciclodextrină.
De preferinţă, 0% până la 0,5% în greutate din ingredientul farmaceutic activ din compoziţie poate fi sub formă solidă necomplexată. Ca atare, compoziţia dezvăluirii poate fi substanţial lipsită de particule solide necomplexate de ingredient farmaceutic activ.
Într-o variantă de realizare, microsuspensia poate cuprinde aproximativ 70% până la aproximativ 99% din ingredientul farmaceutic activ în microparticule şi aproximativ 1% până la aproximativ 30% din ingredientul farmaceutic activ în nanoparticule. Mai particular, microsuspensia poate cuprinde aproximativ 80% din ingredientul farmaceutic activ în microparticule având un diametru de la aproximativ 1 µm până la aproximativ 10 µm, şi aproximativ 20% din ingredientul farmaceutic activ din nanoparticule.
Într-o altă variantă de realizare, microsuspensia poate cuprinde aproximativ 40% până la aproximativ 99% din ingredientul farmaceutic activ în microparticule şi aproximativ 1% până la aproximativ 60% din ingredientul farmaceutic activ în nanoparticule sau complexe ingredient activ farmaceutic/ciclodextrină solubile în apă. În particular, microsuspensia poate cuprinde aproximativ 80% până la aproximativ 90% din ingredientul farmaceutic activ în microparticule având un diametru de aproximativ 1 µm până la aproximativ 10 µm şi aproximativ 10% până la aproximativ 20% din ingredientul farmaceutic activ în nanoparticule sau complexe de ingredient activ farmaceutic /ciclodextrină solubile în apă.
Polimer
Compoziţia dezvăluirii mai poate cuprinde un polimer.
În particular, polimerul menţionat poate fi un polimer solubil în apă. Mai mult, polimerul menţionat poate fi un polimer de creştere a vâscozităţii. Termenul „polimer de creştere a vâscozităţii» este destinat să însemne un polimer care creşte vâscozitatea unui lichid. Polimerul măreşte vâscozitatea compoziţiei din dezvăluire. Rezultatele creşterii viscozităţii reprezintă o stabilitate fizică îmbunătăţită a compoziţiei. Ca atare, compoziţia este mai puţin predispusă la sedimentarea complexului solid atunci când cuprinde un polimer. Polimerul poate fi astfel considerat ca un agent de stabilizare polimeric.
În particular, polimerul poate fi un polimer activ la suprafaţă. Termenul „polimer activ la suprafaţă" este destinat să însemne un polimer care prezintă proprietăţi de agent tensioactiv. Polimerii activi la suprafaţă pot cuprinde, de exemplu, lanţuri hidrofobe grefate pe un polimer hidrofil al scheletului; lanţuri hidrofile grefate pe un schelet hidrofob; sau alternând segmente hidrofile şi hidrofobe. Primele două tipuri se numesc copolimeri grefaţi, iar al treilea tip este denumit copolimer bloc.
Într-o variantă de realizare, compoziţia oftalmică din dezvăluire cuprinde un polimer selectat din grupul constând dintr-un ester de acid gras de polioxietilenă; un alchilfenil eter de polioxietilenă; un alchil eter de polioxietilenă; un derivat de celuloză cum ar fi alchil celuloza, hidroxialchil celuloza şi hidroxialchil alchilceluloza; un polimer carboxivinil cum ar fi un carbomer, de exemplu Carbopol 971 şi Carbopol 974; un polimer polivinilic; un alcool polivinilic; o polivinilpirolidonă; un copolimer de polioxipropilenă şi polioxietilenă; tiloxapol; şi combinaţii ale acestora.
Exemple de polimeri adecvaţi includ, dar fără a se limita la, polietilen glicol monostearat, polietilen glicol distearat, hidroxipropil metilceluloză, hidroxipropilceluloză, polivinilpirolidonă, lauril eter de polioxietilenă, octildodecil eter de polioxietilenă, stearileter de polioxietilenă, miristil eter de polioxietilenă, oleil eter de polioxietilenă, esteri de sorbitan, hexadecil eter de polioxietilenă (de exemplu, cetomacrogol 1000), derivaţi de ulei de ricin polioxietilenici, esteri ai acizilor graşi de sorbitan polioxietilenic (de exemplu, Tween 20 şi Tween 80 (ICI Specialty Chemicals)); polietilenglicoli (de exemplu, Carbowax 3550 şi 934 (Union Carbide)), stearaţi de polioxietilenă, carboximetilceluloză de calciu, carboximetilceluloză de sodiu, metilceluloză, hidroxietilceluloză, hidroxipropil metilceluloză, celuloză, alcool polivinilic (PVA), poloxameri (de exemplu, Pluronics F68 şi FI08 care sunt copolimeri ai oxidului de etilenă şi oxidului de propilenă); poloxamine (de exemplu, Tetronic 908, cunoscut şi sub numele de Poloxamine 908, care este un copolimer bloc tetrafuncţional derivat din adăugarea secvenţială de oxid de propilenă şi oxid de etilenă la etilendiamină (BASF Wyandotte Corporation, Parsippany, N.J.)); Tetronic 1508 (T-1508) (BASF Wyandotte Corporation), Tritons X-200, care este un alchil aril polieter sulfonat (Rohm şi Haas); fosfolipidă derivată de PEG, colesterol derivat de PEG, derivat de colesterol derivat de PEG, vitamina A derivată de PEG, vitamina E derivată de PEG, copolimeri aleatori de vinil pirolidonă şi acetat de vinil, combinaţii ale acestora şi altele asemenea.
Exemple preferate în mod special de polimeri conform dezvăluirii sunt tiloxapolul şi un copolimer de polioxipropilenă şi polioxietilenă.
Mai particular, copolimerul de polioxipropilenă şi polioxietilenă poate fi un copolimer tribloc cuprinzând o configuraţie bloc hidrofil-bloc hidrofob-bloc hidrofil.
Într-o variantă de realizare, compoziţia dezvăluirii cuprinde un polimer care este un poloxamer. Poloxamerii pot include orice tip de poloxamer cunoscut în domeniu. Poloxamerii includ poloxamer 101, poloxamer 105, poloxamer 108, poloxamer 122, poloxamer 123, poloxamer 124, poloxamer 181, poloxamer 182, poloxamer 183, poloxamer 184, poloxamer 185, poloxamer 188, poloxamer 212, poloxamer 215, poloxamer 217, poloxamer 231, poloxamer 234, poloxamer 235, poloxamer 237, poloxamer 238, poloxamer 282, poloxamer 284, poloxamer 288, poloxamer 331, poloxamer 333, poloxamer 334, poloxamer 335, poloxamer 338, poloxamer 401, poloxamer 402, poloxamer 403, poloxamer 407, poloxamer 105 benzoat şi poloxamer 182 dibenzoat. Poloxamerii sunt, de asemenea, denumiţi prin numele lor comercial Pluronic, cum ar fi Pluronic 10R5, Pluronic 17R2, Pluronic 17R4, Pluronic 25R2, Pluronic 25R4, Pluronic 31R1, Pluronic F 108, Pluronic F 108, Pluronic F 108, Pluronic F 108NF, Pluronic F 127, Pluronic F 127 NF, Pluronic F 127, Pluronic F 127, Pluronic F 38, Pluronic F 38, Pluronic F 68, Pluronic F 77, Pluronic F 87, Pluronic F 88, Pluronic F 98, Pluronic L 10, Pluronic L 101, Pluronic L 121, Pluronic L 31, Pluronic L 35, Pluronic L 43, Pluronic L 44, Pluronic L 61, Pluronic L 62, Pluronic L 62 LF, Pluronic L 62D, Pluronic L 64, Pluronic L 81, Pluronic L 92, Pluronic L 44, Pluronic N 3, Pluronic P 103, Pluronic P 104, Pluronic P 105, Pluronic P 123, Pluronic P 65, Pluronic P 84, Pluronic P 85, combinaţii ale acestora şi altele asemenea.
Polimerii utili în special ca stabilizatori sunt poloxamerii. Poloxamerii pot include orice tip de poloxamer cunoscut în domeniu. Poloxamerii includ poloxamer 101, poloxamer 105, poloxamer 108, poloxamer 122, poloxamer 123, poloxamer 124, poloxamer 181, poloxamer 182, poloxamer 183, poloxamer 184, poloxamer 185, poloxamer 188, poloxamer 212, poloxamer 215, poloxamer 217, poloxamer 231, poloxamer 234, poloxamer 235, poloxamer 237, poloxamer 238, poloxamer 282, poloxamer 284, poloxamer 288, poloxamer 331, poloxamer 333, poloxamer 334, poloxamer 335, poloxamer 338, poloxamer 401, poloxamer 402, poloxamer 403, poloxamer 407, poloxamer 105 benzoat şi poloxamer 182 dibenzoat. Poloxamerii sunt, de asemenea, denumiţi prin numele lor comercial Pluronic, cum ar fi Pluronic 10R5, Pluronic 17R2, Pluronic 17R4, Pluronic 25R2, Pluronic 25R4, Pluronic 31R1, Pluronic F 108 Cast Solid Surfacta, Pluronic F 108 NF, Pluronic F 108 Pastille, Pluronic F 108NF Prill Poloxamer 338, Pluronic F 127, Pluronic F 127 NF, Pluronic F 127 NF 500 BHT Prill, Pluronic F 127 NF Prill Poloxamer 407, Pluronic F 38, Pluronic F 38 Pastille, Pluronic F 68, Pluronic F 68 Pastille, Pluronic F 68 LF Pastille, Pluronic F 68 NF, Pluronic F 68 NF Prill Poloxamer 188, Pluronic F 77, Pluronic F 77 Micropastille, Pluronic F 87, Pluronic F 87 NF, Pluronic F 87 NF Prill Poloxamer 237, Pluronic F 88, Pluronic F 88 Pastille, Pluronic F 98, Pluronic L 10, Pluronic L 101, Pluronic L 121, Pluronic L 31, Pluronic L 35, Pluronic L 43, Pluronic L 44 NF Poloxamer 124, Pluronic L 61, Pluronic L 62, Pluronic L 62 LF, Pluronic L 62D, Pluronic L 64, Pluronic L 81, Pluronic L 92, Pluronic L44 NF INH surfactant Poloxamer 124 View, Pluronic N 3, Pluronic P 103, Pluronic P 104, Pluronic P 105, Pluronic P 123 Surfactant, Pluronic P 65, Pluronic P 84, Pluronic P 85, combinaţii ale acestora şi altele asemenea.
Un alt agent de stabilizare polimeric compatibil cu compoziţiile şi metodele descrise aici este tiloxapolul. În exemplele de realizare preferate, stabilizatorul şi co-solubilizatorul este tiloxapol, care este un polimer 4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)fenol cu formaldehidă şi oxiran.
Soluţiile şi microsuspensiile preparate conform metodei solicitanţilor cuprind opţional alţi aditivi. De exemplu, se prevede ca soluţia şi/sau microsuspensia mai conţine acid etilendiaminotetraacetic (EDTA). EDTA poate fi utilizat, de exemplu, pentru a reduce degradarea sau ca stabilizator. Se prevede, de asemenea, ca soluţia şi/sau microsuspensia să fie izotonice, de exemplu, cu adăugarea de clorură de sodiu.
Într-un exemplu de realizare, EDTA poate fi sare disodică a acidului etilendiaminotetraacetic.
Conform unei metode, medicamentul cu agent activ şi cel puţin o ciclodextrină sunt suspendate într-un vehicul apos de picături pentru ochi pentru a furniza o suspensie având un aspect lăptos. Suspensia este apoi încălzită pentru un timp suficient la o temperatură suficientă până când atât medicamentul, cât şi ciclodextrina sunt dizolvate în soluţia apoasă de picături pentru ochi şi nu se formează niciun produs de degradare. Odată ce medicamentul şi ciclodextrina sunt dizolvate, suspensia lăptoasă se transformă într-o soluţie substanţial limpede. Soluţia rezultată este răcită la o viteză suficientă pentru a produce o microsuspensie care cuprinde un complex medicament/ciclodextrină cu microparticule.
Într-un alt exemplu de realizare, un medicament cu agent activ, cel puţin o ciclodextrină şi cel puţin un polimer sunt suspendate într-un vehicul apos de picături pentru ochi pentru a furniza o suspensie având un aspect lăptos. Suspensia este apoi încălzită pentru un timp suficient la o temperatură suficientă până când medicamentul, ciclodextrina şi polimerul sunt dizolvate în soluţia apoasă de picături pentru ochi şi nu se formează niciun produs de degradare. Odată ce medicamentul, ciclodextrina şi polimerul sunt dizolvate, suspensia lăptoasă se transformă într-o soluţie substanţial limpede. Soluţia rezultată este răcită la o viteză suficientă pentru a produce o microsuspensie cuprinzând un complex de microparticule medicament/ciclodextrină/polimer. În această variantă alternativă, complexul medicament/ciclodextrină/polimer cuprinde o acoperire polimerică.
Într-o metodă alternativă, cel puţin o ciclodextrină este suspendată într-un vehicul apos de picături pentru ochi pentru a furniza o suspensie având un aspect lăptos. Suspensia de ciclodextrină este încălzită pentru un timp suficient la o temperatură suficientă până când ciclodextrina este dizolvată în soluţia apoasă de picături pentru ochi. Se adaugă un medicament ca agent activ la suspensia apoasă încălzită, în timp ce se agită soluţia, până când medicamentul este dizolvat în soluţie. Soluţia rezultată este răcită la o viteză suficientă pentru a produce o microsuspensie care cuprinde un complex medicament/ciclodextrină cu microparticule.
Într-o altă metodă, ciclodextrina şi cel puţin un polimer sunt suspendate într-un vehicul apos de picături pentru ochi pentru a furniza o suspensie având un aspect lăptos. Odată ce ciclodextrina şi polimerul sunt dizolvate, suspensia lăptoasă se transformă într-o soluţie substanţial limpede. Se adaugă un medicament ca agent activ la suspensia apoasă încălzită, în timp ce se agită soluţia, până când medicamentul este dizolvat în soluţie. Soluţia rezultată este răcită la o viteză suficientă pentru a produce o microsuspensie cuprinzând un complex de microparticule medicament/ciclodextrină/polimer. Complexul medicament/ciclodextrină/polimer rezultat cuprinde o acoperire polimerică.
Într-o altă metodă, cel puţin un polimer şi un medicament sunt suspendate într-un vehicul apos de picături pentru ochi pentru a furniza o suspensie având un aspect lăptos. Într-un alt recipient, cel puţin o ciclodextrină este suspendată în apă pentru a furniza o suspensie având un aspect lăptos. Ambele suspensii sunt încălzite pentru un timp suficient la o temperatură suficientă până când soluţia de ciclodextrină devine transparentă, suspensia de polimer/medicament este încă o suspensie lăptoasă şi nu se formează deloc (sau în mod substanţial nu se formează) nici un produs de degradare. Soluţia de ciclodextrină este adăugată la faza polimer/medicament şi amestecul devine limpede pe măsură ce medicamentul se dizolvă şi soluţia este amestecată pentru un timp suficient la aceeaşi temperatură. Soluţia rezultată este răcită la o viteză suficientă pentru a produce o microsuspensie care cuprinde un complex medicament/ciclodextrină cu microparticule.
Polimerul care poate fi introdus în compoziţia descrierii poate prezenta o greutate moleculară medie în greutate de 2.000 g/mol sau mai mare, în special o greutate moleculară medie în greutate de la 2.000 la 50.000 g/mol, în special 5.000 la 25.000 g/mol , chiar mai ales 9.000 până la 15.000 g/mol.
Cantitatea de polimer din compoziţia descrisă poate fi de la 0,5 la 5%, în special de la 1 la 4%, mai particular de la 2 la 3%, mai particular de la 2,2 la 2,8%, în greutate de polimer raportat la volumul compoziţiei.
Când compoziţia cuprinde un polimer, vâscozitatea compoziţiei poate fi de la 4 la 14 cP, de preferinţă 5 la 13 cP, mai preferabil de la 6 la 12 cP.
O parte a polimerului care este introdus în compoziţia dezvăluirii poate fi conţinută în complexele solide ale ingredientului farmaceutic activ şi ciclodextrinei. Ca atare, o parte din polimer poate fi preluată în complexul solid şi/sau o parte a polimerului poate fi acoperită pe suprafaţa complexului solid. Microsuspensia poate cuprinde astfel un complex de microparticule medicament/ciclodextrină/polimer. Complexul medicament/ciclodextrină/polimer menţionat poate cuprinde o acoperire polimerică.
Mediu acceptabil din punct de vedere oftalmic
Compoziţia descrierii cuprinde un mediu acceptabil oftalmic.
Termenul „mediu acceptabil oftalmic" se intenţionează să însemne un mediu adecvat pentru administrarea oftalmică a compoziţiei. Mediul acceptabil din punct de vedere oftalmic este de preferinţă un lichid. Mediul acceptabil din punct de vedere oftalmic poate cuprinde în special apă. În special, mediul acceptabil oftalmic nu cuprinde niciun alt solvent decât apă. Mediul acceptabil din punct de vedere oftalmic poate corespunde astfel unui vehicul apos de picături pentru ochi.
Conform unui exemplu de realizare preferat, mediul acceptabil oftalmic cuprinde apă şi opţional un aditiv selectat din grupul constând dintr-un conservant, un agent de stabilizare, un electrolit, un agent de tamponare şi combinaţii ale acestora.
În particular, mediul acceptabil oftalmic poate cuprinde un conservant. Un conservant poate fi utilizat pentru a limita proliferarea bacteriană în compoziţie.
Exemple adecvate de conservant sunt bisulfit de sodiu, bisulfat de sodiu, tiosulfat de sodiu, clorură de benzalconiu, clorbutanol, timerosal, acetat fenilmercuric, azotat fenilmercuric, metilparaben, alcool feniletilic şi combinaţii ale acestora. De preferinţă, conservantul este clorura de benzalconiu.
Cantitatea de conservant din compoziţia descrisă poate fi de la 0 la 1%, în special de la 0,001 la 0,5%, mai particular de la 0,005 la 0,1%, chiar mai particular, de la 0,01 la 0,04%, în greutate de conservant, raportat la volumul compoziţiei.
În particular, mediul acceptabil oftalmic poate cuprinde un agent de stabilizare. Un agent de stabilizare poate fi utilizat pentru a reduce degradarea sau a stabiliza compoziţia în timpul depozitării.
Un exemplu de agent de stabilizare adecvat este edetatul disodic.
Cantitatea de agent de stabilizare din compoziţia descrisă poate fi de la 0 la 1%, în special de la 0,01 la 0,5%, mai particular de la 0,08 la 0,2% în greutate de agent de stabilizare, raportat la volumul compoziţiei.
În particular, mediul acceptabil oftalmic poate cuprinde un electrolit. Un electrolit poate fi utilizat în special pentru a face compoziţia izotonică.
Exemple de electroliţi adecvaţi includ clorură de sodiu, clorură de potasiu şi combinaţii ale acestora. De preferinţă, electrolitul este clorură de sodiu.
Cantitatea de electrolit din compoziţia descrisă poate fi de la 0 până la 2%, în special de la 0,1 până la 1,5%, mai particular de la 0,5 până la 1% în greutate de electrolit, raportat la volumul compoziţiei.
Impurităţi
Compoziţia conform dezvăluirii poate prezenta în special o concentraţie scăzută de impurităţi. Cantitatea scăzută de impurităţi din compoziţia descrierii rezultă din procesul de preparare specific descris în continuare, în special etapele specifice de încălzire şi răcire implementate în procesul de preparare.
În consecinţă, compoziţia conform dezvăluirii poate cuprinde mai puţin de 2%, în special mai puţin de 1%, mai particular mai puţin de 0,8%, în greutate de impurităţi, raportat la greutatea ingredientului farmaceutic activ.
Termenul „impurităţi» înseamnă un produs care nu a fost introdus în mod voluntar în compoziţia dezvăluirii, dar a fost generat in situ în timpul fabricării compoziţiei. Ca atare, termenul „impurităţi" cuprinde orice produs, altul decât un ingredient farmaceutic activ, o ciclodextrină, un complex de ingredient farmaceutic activ şi o ciclodextrină, un polimer, apă, un conservant, un agent de stabilizare şi un electrolit aşa cum este definit aici mai sus. Impurităţile corespund de obicei unui produs secundar sau unui produs de degradare al ingredientului farmaceutic activ. Cantitatea de impurităţi din compoziţie poate fi determinată prin tehnici analitice convenţionale incluzând, de exemplu, cromatografia lichidă, spectrometria de masă şi/sau RMN. Cantitatea de impurităţi poate fi măsurată la scurt timp după, de exemplu, la mai puţin de 24 de ore după prepararea compoziţiei sau după depozitarea compoziţiei, de exemplu până la 2 ani de păstrare a compoziţiei, la 25°C.
În mod surprinzător, solicitanţii au observat că respectiv compoziţiile din dezvăluire care conţin ingrediente farmaceutice active specifice au fost în mod deosebit predispuse la generarea de impurităţi atunci când soluţiile apoase sau suspensiile acestora au fost încălzite în prezenţa ciclodextrinelor, de exemplu γ-citodextrină, la o temperatură peste 120°C. Cu toate acestea, s-au obţinut cantităţi neglijabile de impurităţi atunci când compoziţiile au fost preparate conform metodei descrise în continuare.
În consecinţă, atunci când ingredientul activ este dexametazonă, compoziţia descrierii poate cuprinde mai puţin de 0,5%, în special mai puţin de 0,3%, mai particular mai puţin de 0,2%, enol aldehide de dexametazonă (adică un amestec de izomeri Z şi E) pe baza greutăţii de dexametazonă.
Enol aldehidele de dexametazonă sunt dexametazonă deshidratată care au următoarele structuri:\tab În plus, atunci când ingredientul activ este dexametazonă, compoziţia descrierii poate cuprinde mai puţin de 0,5%, în special mai puţin de 0,3%, mai particular mai puţin de 0,2%, în greutate de dexametazonă 16,17-nesaturată, raportat la greutatea dexametazonei. Dexametazona 16,17-nesaturată este o dexametazonă deshidratată care are următoarea structură:\tab În special atunci când ingredientul activ este dexametazonă, compoziţia descrierii poate cuprinde mai puţin de 0,5%, în special mai puţin de 0,3%, mai particular mai puţin de 0,2%, în greutate dexametazonă deshidratată, adică enol aldehide de dexametazonă (adică un amestec de izomeri Z şi E) şi dexametazonă 16,17-nesaturată, în funcţie de greutatea dexametazonei.
Se ştie că dexametazona poate suferi degradare fotochimică şi catalizată de bază în soluţii apoase (E. M. Cohen, 1973, Dexamethasone. Analytical Profiles of Drug Substances, 2, 163-197) şi că ingredientul farmaceutic activ este supus la descompunere oxidativă (R. E. Conrow, G. W. Dillow, L. Bian, L. Xue, O. Papadopoulou, J. K. Baker, B. S. Scott, 2002, Corticosteroid descomposition via a mixed anhydride. J. Org. Chem. 67, 6835-6836). Monografia cu dexametazonă din Farmacopeea Europeană (01/2014:0388) enumeră 11 impurităţi şi produşi de degradare şi descrie o metodă de detectare a acestora. Farmacopeea Britanică (2015, versiunea 19.0) are o monografie despre suspensia de picături oftalmice de dexametazonă şi enumeră 5 impurităţi şi produse de degradare şi o metodă de detectare a acestora. Pentru o stabilitate chimică maximă în soluţii apoase, pH-ul suspensiilor de picături oftalmice de dexametazonă trebuie menţinut între aproximativ 5,0 şi aproximativ 6,0. Produsul major de degradare format în timpul preparării suspensiei apoase de picături oculare de dexametazonă care conţine ciclodextrină şi sterilizarea picăturilor oculare într-o autoclavă se crede că cuprinde o dexametazonă 16,17-nesaturată şi un amestec de izomeri E şi Z ai enol aldehidelor de dexametazonă, format prin rearanjare Mattox prin deshidratarea dexametazonei (B. Chen, M. Li, M. Lin, G. Tumambac, A. Rustum, 2009, A comparative study of enol aldehyde formation from betamethasone, dexamethasone, beclomethasone and related compound under acidic and alkaline conditions. Steroids, 74, 30-41). Datorită obstacolelor sterice în cazul dexametazonei, produsul principal este considerat a fi izomerul Z al enol aldehidei de dexametazonă. Acest produs de degradare nu este listat în farmacopee. Anterior, dexametazona 16,17-nesaturată a fost detectată în soluţii de dexametazonă parenterală care au fost încălzite la aproximativ 75°C timp de aproximativ 10 zile (M. Spangler, E. Mularz, 2001, A validated, stability-indicating method for the assay of dexamethasone in drug substance and drug product analyses, and the assay of preservatives in drug product. Chromatographia, 54, 329-334), care este, de asemenea, un produs de degradare deshidratat al dexametazonei şi, deoarece autorii nu au analizat produsul, autorii probabil au detectat enol aldehidele. Anterior, un grup japonez a descris cele două enol aldehide şi produşii de degradare 16-17-nesaturaţi ai betametazonei, ambele prin cataliză acidă (T. Hidaka, S. Huruumi, S. Tamaki, M. Shiraishi, H. Minato, 1980, Studies on betamethasone: behavior of betamethasone in acid or alkaline medium, photolysis and oxidation. Yakugaku Zasshi, 100, 72-80). Energia de activare aparentă pentru viteza de degradare a dexametazonei pentru a forma dexametazonă 16,17-nesaturată şi enol aldehide de dexametazonă în soluţie apoasă de γ-ciclodextrină este neobişnuit de mare şi, astfel, aceşti produşi de degradare nu se formează în esenţă la temperatura ambiantă. Prezenţa ciclodextrinei în picăturile de ochi apoase pare să promoveze deshidratarea dexametazonei în timpul autoclavării pentru a forma dexametazonă 16,17-nesaturată şi un amestec de izomeri E şi Z ai enol aldehidelor de dexametazonă.
În soluţii apoase, diclofenacul este relativ stabil la temperatura camerei atunci când este protejat de lumină şi oxigen (R. Chadaha, N. Kashid, D. V. S. Jain, 2003, Kinetics of degradation of diclofenac sodium in aqueous solution determined by a calorimetric method. Pharmazie, 58, 631-635). Deşi s-a demonstrat că β-ciclodextrina stabilizează diclofenacul în soluţii apoase la aproximativ pH 7, s-a observat că γ-ciclodextrina poate accelera degradarea în timpul autoclavării provocând colorarea intensă a soluţiilor apoase de diclofenac.
Aici, solicitanţii au constatat în mod surprinzător că metoda revendicată furnizează soluţii şi microsuspensii cuprinzând complexe de ingredient farmaceutic activ/ciclodextrină care sunt stabile în soluţia apoasă. De exemplu, metoda revendicată furnizează o soluţie de picături oftalmice de dexametazonă/γ-ciclodextrină în care se formează cantităţi foarte mici de dexametazonă 16,17-nesaturată şi enol aldehide de dexametazonă. Mai mult, această dezvăluire furnizează o soluţie de diclofenac/γ-ciclodextrină în care nu se observă niciun produs de degradare sau sedimentare timp de cel puţin aproximativ 12 luni. Aceste picături de ochi apoase care conţin γ-ciclodextrină au, de asemenea, avantajul de a avea o creştere de 10 până la 100 de ori, în cazul dexametazonei, o creştere de aproximativ 30 de ori, a concentraţiei de ingredient farmaceutic activ dizolvat, şi au dimensiunea dorită a particulelor pentru a se atinge difuzie maximă a medicamentului.
Compoziţie de dexametazonă
Conform unui exemplu de realizare preferat în mod special, prezenta dezvăluire furnizează o compoziţie oftalmică de dexametazonă care cuprinde, într-un mediu acceptabil oftalmic, un complex solid care cuprinde dexametazonă şi γ-ciclodextrină.
Într-o variantă de realizare, compoziţia oftalmică de dexametazonă din dezvăluire cuprinde mai puţin de 0,5%, în special mai puţin de 0,3%, mai particular mai puţin de 0,2%, în greutate de dexametazonă 16,17-nesaturată şi enol aldehide de dexametazonă pe baza greutăţii dexametazonei.
Într-o altă variantă de realizare, compoziţia oftalmică de dexametazonă din dezvăluire cuprinde un polimer aşa cum este definit aici mai sus. Vâscozitatea respectivei compoziţii oftalmice de dexametazonă poate fi de la 4 la 14 cP, de preferinţă 5 la 13 cP, mai preferabil de la 6 la 12 cP.
Într-un alt exemplu de realizare, compoziţia oftalmică de dexametazonă din dezvăluire cuprinde mai puţin de 0,5%, în special mai puţin de 0,3%, mai particular mai puţin de 0,2%, în greutate, dexametazonă 16,17-nesaturată şi enol aldehide de dexametazonă, raportat la greutatea de dexametazonă; compoziţia oftalmică de dexametazonă din dezvăluire cuprinde un polimer; şi vâscozitatea compoziţiei oftalmice de dexametazonă este de la 4 la 14 cP, de preferinţă 5 la 13 cP, mai preferabil de la 6 la 12 cP.
Concentraţia de dexametazonă în compoziţia oftalmică a descrierii poate fi de la 10 mg/ml până la 20 mg/ml. Ca atare, cantitatea de dexametazonă din compoziţia descrisă este mult mai mare decât în compoziţiile cunoscute de dexametazonă care cuprind o concentraţie de dexametazonă de aproximativ 1 mg/ml unde aproximativ 0,1 mg/ml este în soluţie. În particular, concentraţia de dexametazonă în compoziţia oftalmică din dezvăluire poate fi de aproximativ 15 mg/ml în care aproximativ 4 mg/ml este în soluţie.
În particular, 60 până la 95% în greutate, mai particular 70 până la 90% în greutate, din dexametazona din compoziţie poate fi sub formă de complex solid de dexametazonă şi γ-ciclodextrină.
Mai particular, 5 până la 40% în greutate, în special 10 până la 30% în greutate, din dexametazona din compoziţie poate fi sub formă dizolvată. Forma dizolvată include dexametazonă necomplexată care este dizolvată în faza lichidă, complexe de dexametazonă şi ciclodextrină care sunt dizolvate în faza lichidă şi nanoparticule solubile în apă constând din agregate complexe de dexametazonă/ciclodextrină.
De preferinţă, 0% până la 0,5% în greutate din dexametazona din compoziţie poate fi sub formă solidă necomplexată. Ca atare, compoziţia dezvăluirii poate fi substanţial lipsită de particule solide necomplexate de dexametazonă.
Într-o variantă de realizare, microsuspensia poate cuprinde aproximativ 70% până la aproximativ 99% dexametazonă în microparticule, şi aproximativ 1% până la aproximativ 30% dexametazonă în nanoparticule. Mai particular, microsuspensia poate cuprinde aproximativ 80% din dexametazonă în microparticule având un diametru de aproximativ 1 µm până la aproximativ 10 µm, şi aproximativ 20% din dexametazonă în nanoparticule.
Într-un alt exemplu de realizare, microsuspensia poate cuprinde 40% până la 99% dexametazonă în microparticule, şi aproximativ 1% până la aproximativ 60% dexametazonă în nanoparticule sau complexe dexametazonă/γ-ciclodextrină solubile în apă. În particular, microsuspensia poate cuprinde aproximativ 80 până la 90% dexametazonă în microparticule având un diametru de aproximativ 1 µm până la aproximativ 10 µm, şi aproximativ 10 până la 20% dexametazonă în nanoparticule sau complexe dexametazonă/γ-ciclodextrină solubile în apă.
Cantitatea de γ-ciclodextrină din compoziţia oftalmică de dexametazonă poate fi de la 1 până la 25%, în special de la 5 până la 20%, mai particular de la 10 până la 18%, chiar mai particular de la 12 până la 16%, în greutate de γ-ciclodextrină pe baza volumul compoziţiei.
În plus faţă de γ-citodextrină, compoziţia oftalmică a descrierii mai poate cuprinde α-ciclodextrină, β-ciclodextrină şi/sau un derivat de ciclodextrină solubil în apă, aşa cum a fost definit mai sus.
Compoziţia oftalmică de dexametazonă din dezvăluire cuprinde un mediu acceptabil oftalmic aşa cum a fost definit mai sus.
Conform unui exemplu de realizare preferat, mediul acceptabil oftalmic cuprinde apă şi opţional un aditiv selectat din grupul constând dintr-un conservant, un agent de stabilizare, un electrolit, un agent de tamponare şi combinaţii ale acestora, aşa cum s-a definit mai sus.
Într-o variantă de realizare preferată în mod special, compoziţia oftalmică de dexametazonă cuprinde:
• 1 la 2% dexametazonă, de exemplu 1,5% dexametazonă; • 12 la 16% γ-ciclodextrină, de exemplu 14% γ-ciclodextrină; • 2,2 la 2,8% polimer, de exemplu 2,5% poloxamer; • 0 la 0,2% agent de stabilizare, de exemplu 0,1% edetat disodic; • 0 la 1% electrolit, de exemplu 0,57% clorură de sodiu; şi • apă;
în care procentele sunt % în greutate raportat la volumul compoziţiei.
Metodă de preparare a compoziţiilor oftalmice conform dezvăluirii
Compoziţiile dezvăluirii pot fi obţinute prin sau sunt obţinute prin următoarele metode. Toate exemplele de realizare, recitările preferate şi exemplele particulare citate în secţiunile anterioare se aplică în mod egal metodelor dezvăluirii şi compoziţiilor obţinute cu metodele dezvăluirii.
Într-o primă variantă de realizare, metoda de preparare a unei compoziţii oftalmice cuprinde etapele de:
a) suspendare a unui ingredient farmaceutic activ şi a ciclodextrinei într-un mediu acceptabil oftalmic pentru a forma o suspensie;
b) încălzire a suspensiei la o temperatură T1 mai mică de 120°C pentru un timp t până când ingredientul farmaceutic activ şi ciclodextrina sunt substanţial dizolvate în mediul acceptabil oftalmic; şi
c) răcire a soluţiei rezultate la o temperatură T2 pentru a obţine o compoziţie oftalmică cuprinzând un complex solid dintr-un ingredient farmaceutic activ şi o ciclodextrină.
În metoda primului exemplu de realizare, ingredientul farmaceutic activ şi ciclodextrina pot fi suspendate într-un mediu acceptabil oftalmic pentru a furniza o suspensie având un aspect lăptos. Suspensia poate fi apoi încălzită pentru un timp suficient la o temperatură suficientă până când atât ingredientul farmaceutic activ, cât şi ciclodextrina sunt dizolvate în mediul acceptabil oftalmic, şi nu se formează niciun produs de degradare. Odată ce ingredientul farmaceutic activ şi ciclodextrina sunt dizolvate, suspensia lăptoasă se poate transforma într-o soluţie substanţial limpede. Soluţia rezultată poate fi apoi răcită la o viteză suficientă pentru a produce o microsuspensie cuprinzând un complex ingredient farmaceutic activ solid/ciclodextrină.
Într-un al doilea exemplu de realizare, metoda de preparare a unei compoziţii oftalmice cuprinde etapele de:
a) suspendare a unei ciclodextrine într-un mediu acceptabil oftalmic pentru a forma o suspensie;
b) încălzire a suspensiei până când ciclodextrina este substanţial dizolvată în mediul acceptabil oftalmic;
c) adăugare a unui ingredient farmaceutic activ sub formă solidă în soluţia din etapa b) la o temperatură T1 mai mică de 120°C şi încălzirea amestecului la o temperatură T1 mai mică de 120°C pentru un timp t până când ingredientul farmaceutic activ este substanţial dizolvat în mediul acceptabil oftalmic; şi
d) răcire a soluţiei rezultate la o temperatură T2 pentru a obţine o compoziţie oftalmică cuprinzând un complex solid dintr-un ingredient farmaceutic activ şi o ciclodextrină.
În metoda celui de-al doilea exemplu de realizare, o ciclodextrină poate fi suspendată într-un mediu acceptabil oftalmic pentru a furniza o suspensie având un aspect lăptos. Suspensia de ciclodextrină poate fi încălzită pentru un timp suficient la o temperatură suficientă până când ciclodextrina este dizolvată în mediul acceptabil oftalmic. Un ingredient farmaceutic activ poate fi adăugat sub formă solidă la soluţia apoasă încălzită, în timp ce soluţia se agită. Încălzirea poate fi efectuată pentru un timp suficient la o temperatură suficientă până când ingredientul farmaceutic activ este dizolvat în mediul acceptabil oftalmic şi nu se formează niciun produs de degradare. Soluţia rezultată poate fi răcită la o viteză suficientă pentru a produce o microsuspensie cuprinzând un complex solid ingredient farmaceutic activ /ciclodextrină.
Într-o a treia variantă de realizare, metoda de preparare a unei compoziţii oftalmice cuprinde etapele de:
a) suspendare a unui ingredient farmaceutic activ într-un mediu acceptabil oftalmic pentru a forma o suspensie şi încălzirea suspensiei menţionate până când ingredientul farmaceutic activ este substanţial dizolvat în mediul acceptabil oftalmic;
b) suspendare a unei ciclodextrine într-un mediu acceptabil oftalmic pentru a forma o suspensie şi încălzirea suspensiei menţionate până când ciclodextrina este substanţial dizolvată în mediul acceptabil oftalmic;
c) amestecare a compoziţiilor din etapa a) şi b) la o temperatură T1 mai mică de 120°C şi încălzirea amestecului la o temperatură T1 mai mică de 120°C pentru un timp t; şi
d) răcire a soluţiei rezultate la o temperatură T2 pentru a obţine o compoziţie oftalmică cuprinzând un complex solid dintr-un ingredient farmaceutic activ şi o ciclodextrină.
În metoda celui de-al treilea exemplu de realizare, un ingredient farmaceutic activ poate fi suspendat într-un mediu acceptabil oftalmic fără ciclodextrină. Suspensia rezultată poate avea un aspect lăptos. Separat, o ciclodextrină poate fi suspendată într-un mediu acceptabil oftalmic fără ingredient farmaceutic activ. Suspensia rezultată poate avea un aspect lăptos. Cele două suspensii pot fi încălzite sau sterilizate, de exemplu, prin încălzire într-o autoclavă la 121°C timp de 20 de minute. Apoi cele două suspensii sau soluţii fierbinţi pot fi amestecate împreună şi amestecul poate fi încălzit până când se formează complexul de ingredient farmaceutic activ şi ciclodextrină şi nu se formează niciun produs de degradare. Soluţia rezultată poate fi răcită la o viteză suficientă pentru a produce o microsuspensie cuprinzând un complex solid ingredient farmaceutic activ /ciclodextrină.
Compoziţia oftalmică obţinută prin metodele din primul, al doilea şi al treilea exemplu de realizare poate cuprinde mai puţin de 2%, în special mai puţin de 1%, mai particular, mai puţin de 0,8%, în greutate de impurităţi, raportat la greutatea ingredientului farmaceutic activ.
Prezenta dezvăluire furnizează de asemenea metode pentru prepararea compoziţiilor oftalmice de dexametazonă conform dezvăluirii.
În consecinţă, într-un al patrulea exemplu de realizare, metoda de preparare a unei compoziţii oftalmice, cuprinde etapele de:
a) suspendare a dexametazonei şi γ-ciclodextrinei într-un mediu acceptabil oftalmic pentru a forma o suspensie;
b) încălzire a suspensiei la o temperatură T1 mai mică de 120°C pentru un timp t până când dexametazona şi γ-ciclodextrina sunt substanţial dizolvate în mediul acceptabil oftalmic; şi
c) răcire a soluţiei rezultate la o temperatură T2 pentru a obţine o compoziţie oftalmică cuprinzând un complex solid de dexametazonă şi γ-ciclodextrină.
Într-o a cincea variantă de realizare, metoda de preparare a unei compoziţii oftalmice cuprinde etapele de:
a) suspendare a γ-ciclodextrinei într-un mediu acceptabil oftalmic pentru a forma o suspensie;
b) încălzire a suspensiei până când γ-ciclodextrina este dizolvată în mediul acceptabil oftalmic;
c) adăugare a dexametazonei în formă solidă în soluţia din etapa b) la o temperatură T1 mai mică de 120°C şi încălzirea amestecului la o temperatură T1 mai mică de 120°C pentru un timp t până când dexametazona este substanţial dizolvată în mediul acceptabil oftalmic; şi
d) răcire a soluţiei rezultate la o temperatură T2 pentru a obţine o compoziţie oftalmică cuprinzând un complex solid de dexametazonă şi γ-ciclodextrină.
Într-un al şaselea exemplu de realizare, metoda de preparare a unei compoziţii oftalmice cuprinde etapele de:
a) suspendare a dexametazonei într-un mediu acceptabil oftalmic pentru a forma o suspensie şi încălzirea suspensiei menţionate până când dexametazona este substanţial dizolvată în mediul acceptabil oftalmic;
b) suspendare a γ-ciclodextrinei într-un mediu acceptabil oftalmic pentru a forma o suspensie şi încălzirea suspensiei menţionate până când γ-ciclodextrina este substanţial dizolvată în mediul acceptabil oftalmic;
c) amestecare a compoziţiilor din etapele a) şi b) la o temperatură T1 mai mică de 120°C şi încălzirea amestecului la o temperatură T1 mai mică de 120°C pentru un timp t; şi
d) răcire a soluţiei rezultate la o temperatură T2 pentru a obţine o compoziţie oftalmică cuprinzând un complex solid de dexametazonă şi γ-ciclodextrină.
Compoziţiile oftalmice obţinute prin metodele celei de-a treia, a patra şi a cincea variante pot cuprinde mai puţin de 0,5%, în special mai puţin de 0,3%, mai particular mai puţin de 0,2% în greutate dexametazonă 16,17-nesaturată şi enol aldehide de dexametazonă pe baza greutăţii dexametazonei.
Etapa de încălzire a metodelor din dezvăluire este efectuată la o temperatură T1 mai mică de 120°C, astfel încât să se evite generarea de impurităţi. În particular, temperatura T1 poate fi de la 80 la 110°C, mai particular de la 85 la 105°C, chiar mai particular, de la 90 la 100°C.
Etapa de încălzire a metodelor din dezvăluire este efectuată pentru un timp t. În particular, timpul de încălzire t este de la 5 minute la 2 ore, mai particular de la 10 minute la 1 oră, chiar mai particular de la 15 la 30 de minute.
În timpul ciclului de încălzire, ingredientul farmaceutic activ şi/sau ciclodextrina sunt dizolvate şi se formează complexul de ingredient farmaceutic activ şi ciclodextrină. Încălzirea este realizată prin orice metodă sau mijloace cunoscute de cei cu calificare obişnuită în domeniu. În exemplele de realizare preferate, încălzirea este realizată cu o autoclavă sau un reactor cu manta cu abur.
Etapa de răcire a metodelor din dezvăluire scade temperatura compoziţiei de la temperatura T1 la temperatura T2 pentru a precipita complexul solid de ingredient farmaceutic activ şi ciclodextrină. În particular, temperatura T2 poate fi de la 10 la 40°C, mai particular de la 15 la 35°C, chiar mai particular de la 20 la 30°C.
Viteza de răcire a metodelor din dezvăluire poate fi efectuată prin scăderea temperaturii T1 la temperatura T2 cu o viteză de la 1 la 25°C/min, în special de la 2 la 20°C/min, mai ales de la 5 la 18°C/min.
Răcirea poate fi realizată prin orice metodă sau mijloace cunoscute de specialiştii în domeniu. În exemplele de realizare preferate, răcirea este realizată cu o baie de gheaţă sau cu un reactor învelit cu un agent de răcire.
În metodele unor exemple de realizare, de exemplu, prima, a doua, a treia, a patra, a cincea şi a şasea variantă, suspensia din etapa a) poate cuprinde în plus un polimer aşa cum a fost definit mai sus. În metodele celei de-a treia şi a şasea variante, suspensia din etapa b) mai poate cuprinde un polimer aşa cum a fost definit mai sus. Când suspensia iniţială cuprinde un polimer, o parte a polimerului poate fi preluată în complexul solid şi/sau o parte a polimerului poate fi acoperită pe suprafaţa complexului solid. Microsuspensia obţinută prin metoda descrisă poate cuprinde astfel un complex de microparticule medicament/ciclodextrină/polimer. Complexul medicament/ciclodextrină/polimer menţionat poate cuprinde o acoperire polimerică.
Când un polimer este introdus în suspensia iniţială a metodelor din dezvăluire, compoziţia oftalmică obţinută cu metodele menţionate poate prezenta o vâscozitate de 4 până la 14 cP, de preferinţă de 5 până la 13 cP, mai preferabil de 6 până la 12 cP.
Vâscozitatea compoziţiilor obţinute prin metodele descrise este mai mare decât cea a compoziţiilor obţinute prin metodele de fabricaţie cunoscute. Fără a dori să fie legaţi de teorie, solicitanţii consideră că implementarea etapei de răcire controlată a metodei, în special cu o viteză de răcire de la 1 la 25°C/min, după etapa de încălzire, permite includerea de mai puţin polimer în complexul solid şi, prin urmare, se găseşte mai mult polimer în soluţie, crescând astfel vâscozitatea formulării. Prin urmare, procedeul de fabricaţie original dezvăluit în prezenta cerere permite obţinerea de noi formulări cu vâscozitate crescută cu cantităţi similare de polimer, ciclodextrină şi ingredient farmaceutic activ, ca şi formulările din stadiul tehnicii.
În metodele exemplelor de realizare, de exemplu, prima, a doua, a treia, a patra, a cincea şi a şasea variantă, mediul acceptabil oftalmic poate cuprinde apă şi, opţional, un aditiv selectat din grupul constând dintr-un conservant, un agent de stabilizare, un electrolit, un agent de tamponare şi combinaţii ale acestora.
În metodele exemplificative, de exemplu, prima, a doua, a patra şi a cincea variantă de realizare, mediul acceptabil oftalmic din etapa a) poate cuprinde apă şi opţional un aditiv selectat din grupul constând dintr-un conservant, un agent de stabilizare, un electrolit, un agent de tamponare şi combinaţii ale acestora.
În alte metode exemplificative, de exemplu, al treilea şi al şaselea exemplu de realizare, mediul acceptabil oftalmic din etapa a) poate cuprinde numai apă şi mediul acceptabil oftalmic din etapa b) poate cuprinde apă şi, opţional, un aditiv selectat din grupul constând dintr-un conservant, un agent de stabilizare, un electrolit, un agent de tamponare şi combinaţii ale acestora.
În variante de realizare alternative, de exemplu, metodele celei de-a treia şi a şasea variante de realizare, mediul acceptabil oftalmic din etapa b) poate cuprinde numai apă şi mediul acceptabil oftalmic din etapa a) poate cuprinde apă şi, opţional, un aditiv selectat din grupul constând dintr-un conservant, un agent de stabilizare, un electrolit, un agent de tamponare şi combinaţii ale acestora.
Utilizări ale compoziţiei dezvăluirii
Compoziţiile oftalmice din dezvăluire pot fi utilizate în tratamentul unei afecţiuni oculare, în special a unei afecţiuni oculare anterioare sau a unei afecţiuni oculare posterioare, în special uveită, edem macular, degenerescenţă maculară, dezlipire de retină, tumori oculare, infecţii fungice sau virale, coroidită multifocală, retinopatie diabetică, vitreoretinopatie proliferativă (PVR), oftalmie simpatică, sindrom Vogt Koyanagi-Harada (VKH), histoplasmoză, difuzie uveală şi ocluzie vasculară. Compoziţiile dezvăluirii pot fi deosebit de utile în tratarea uveitei, edemului macular, retinopatiei diabetice, vitreoretinopatiei proliferative (PVR) şi ocluziilor vasculare.
Compoziţia oftalmică de dexametazonă conform dezvăluirii poate fi utilizată în special pentru tratamentul edemului macular. În acest caz, compoziţia oftalmică de dexametazonă conform dezvăluirii poate fi administrată topic la ochi într-o cantitate de 1 picătură de compoziţie de trei ori pe zi. Cantitatea de dexametazonă din respectiva compoziţie poate fi de la 1 la 2%, în special 1,5% în greutate dexametazonă, raportat la volumul compoziţiei.
Compoziţiile din dezvăluire nu trebuie să fie administrate la fel de frecvent ca şi compoziţiile topice cunoscute de dexametazonă, adică 1 picătură de compoziţie de şase ori pe zi. Într-adevăr, datorită vâscozităţii sporite a compoziţiei, complexele solide ale compoziţiei din dezvăluire prezintă un timp de contact mai mare pe suprafaţa ochiului, în comparaţie cu compoziţiile cunoscute, ceea ce creşte biodisponibilitatea ingredientului farmaceutic activ.
Prezenta dezvăluire acoperă, de asemenea, utilizarea compoziţiei oftalmice a dezvăluirii ca soluţie de picături pentru ochi.
METODE DE MĂSURARE
Diametru
Diametrul unei particule, cum ar fi un complex solid de ingredient farmaceutic activ şi ciclodextrină, poate corespunde cu diametrul D50 al particulei. Diametrul D50 este cunoscut şi ca diametru mediu sau valoarea medie a distribuţiei mărimii particulelor. Diametrul D50 corespunde valorii diametrului particulei la 50% în distribuţia cumulată. De exemplu, dacă D50 este de 5 µm, atunci 50% dintre particulele din probă sunt mai mari de 5 µm şi 50% mai mici de 5 µm. Diametrul D50 este de obicei folosit pentru a reprezenta dimensiunea particulelor unui grup de particule.
Diametrul şi/sau dimensiunea unei particule sau a unui complex poate fi măsurată conform oricărei metode cunoscute specialiştilor în domeniu. De exemplu, diametrul D50 este măsurat prin analiza mărimii particulelor prin difracţie cu laser. În general, există un număr limitat de tehnici pentru măsurarea/evaluarea diametrului particulei de ciclodextrină/ medicament sau diametrului şi/sau mărimii complexului. În special, persoanele cu calificare obişnuită în acest domeniu ştiu că proprietăţile fizice (de exemplu, dimensiunea particulelor, diametrul, diametrul mediu, dimensiunea medie a particulei etc.) sunt în mod obişnuit evaluate/măsurate utilizând astfel de tehnici limitate, tipice cunoscute. De exemplu, astfel de tehnici cunoscute sunt descrise în Int. J. Pharm. 493(2015), 86-95, citat mai sus la paragraful \tab În plus, astfel de tehnici de măsurare/evaluare cunoscute şi limitate erau cunoscute în domeniu, aşa cum evidenţiază alte referinţe tehnice, cum ar fi, de exemplu, Farmacopeea Europeană (2.9.31 Particle size analysis by laser diffraction, Jan 2010), şi Saurabh Bhatia, Nanoparticles types, classification, characterization, fabrication methods and drug delivery applications, Capitolul 2, Natural Polymer Drug Delivery Systems, pag. 33-94, Springer, 2016. Pentru dimensiunea particulelor de complexe care cuprind un ingredient farmaceutic activ, altul decât dexametazona, dimensiunea particulelor este măsurată prin analiza mărimii particulelor cu difracţie laser conform Pharm. Euro. 2.9.31. Pentru dimensiunea particulelor complexelor care cuprind dexametazonă, dimensiunea particulelor este măsurată prin analiza mărimii particulelor cu difracţie laser conform Pharm. Euro. 2.9.31 cu următorii parametri: • Sistem: Malvern Mastersizer 3000 cu dispersor hidro MV • aproximarea Fraunhofer • Dispersant: apă • Indicele de refracţie al dispersantului: 1,33 • Timp de măsurare: 1 secundă • Timpul de măsurare a fundalului: 10 secunde • Viteza agitatorului: 1200 rpm • Interval de obscurare: 1-20% • Model: standard • Prepararea probei: Se omogenizează picăturile pentru ochi prin agitare • Mărimea probei: adăugarea a 0,5 ml picătură oftalmică în dispersor • Curăţare: clătire de două ori cu dispersantul (apă) şi începerea de măsurătoare, verificând că puterea fasciculului este mai mică de 120 de unităţi în primele canale, şi încărcare a unui fundal.
Viscozitate
Vâscozitatea unei compoziţii corespunde vâscozităţii dinamice a compoziţiei menţionate. Vâscozitatea este măsurată la 25°C cu un viscozimetru digital Brookfield. Vâscozitatea unei compoziţii este măsurată la scurt timp după, adică la mai puţin de 24 de ore după prepararea compoziţiei.
Procentul de medicament în complexul solid şi procentul de medicament dizolvat
Cantitatea de medicament sub formă de complexe solide şi cantitatea de medicament dizolvat se obţine prin centrifugarea compoziţiei la 6000 rpm la o temperatură de 22-230C timp de 20-30 minute.
Cantitatea de medicament dizolvat corespunde cantităţii de medicament din supernatant măsurată prin cromatografie lichidă de înaltă performanţă.
Procentul de medicament sub formă de complex solid se obţine cu următoarea formulă:
% de medicament în complexul solid = x 100\tab în care
„medicament total» este cantitatea totală de medicament introdusă în compoziţie în mg/ml; şi
„medicament dizolvat» este cantitatea de medicament din supernatant în mg/ml.
Procentul de medicament dizolvat se obţine cu următoarea formulă:
% de medicament dizolvat = 100 - % de medicament în complexul solid
EXEMPLE
EXEMPLUL 1
Compoziţia picăturilor oftalmice apoase de dexametazonă este următoarea: dexametazonă (1,50%), γ-ciclodextrină (14,00%), poloxamer 407 (2,50%), clorură de benzalconiu (0,02%), edetat disodic (0,10%), clorură de sodiu (0,57%) în apă purificată, toate % g/v. Se aplică cinci metode diferite.
F1: dizolvarea sau suspendarea ingredientelor, inclusiv dexametazona, în apă pură şi autoclavarea amestecului într-un flacon sigilat la 121°C timp de 20 de minute. Flacoanele cuprinzând o soluţie apoasă substanţial limpede sunt îndepărtate din autoclavă şi devin tulburi odată cu răcirea la temperatura ambiantă. Particulele solide sunt analizate prin spectroscopie în infraroşu cu transformată Fourier (FTIR), calorimetrie cu scanare diferenţială (DSC) şi difracţie cu raze X (XRD), indicând faptul că particulele solide cuprind complexe dexametazonă/γ-ciclodextrină.
F2: dizolvarea sau suspendarea ingredientelor, inclusiv dexametazona, în apă pură şi încălzirea amestecului timp de 30 de minute la 90°C pentru a forma o soluţie limpede. Cu încălzire suplimentară la 90°C timp de 15 minute, soluţia este lăsată să se răcească şi să devină tulbure la temperatura ambiantă atingând temperatura camerei în aproximativ 3 ore.
F3: dizolvarea sau suspendarea excipienţilor farmaceutici în apă pură, încălzirea amestecului la 90°C pentru a forma o soluţie limpede şi apoi adăugarea de pulbere solidă de dexametazonă la soluţia fierbinte. Când dexametazona este dizolvată (sub agitare timp de 15 minute), soluţia este lăsată să se răcească şi să devină tulbure la temperatura ambiantă atingând temperatura camerei în aproximativ 3 ore.
F4: dizolvarea sau suspendarea excipienţilor farmaceutici în apă pură şi autoclavarea amestecului în flacon sigilat la 121°C timp de 20 de minute pentru a forma o soluţie limpede. După răcire la 95°C, se adaugă la soluţie pulbere solidă de dexametazonă. Când dexametazona este dizolvată (sub agitare timp de 15 minute), soluţia este lăsată să se răcească şi să devină tulbure la temperatura ambiantă atingând temperatura camerei în aproximativ 3 ore.
F5: dizolvarea sau suspendarea excipienţilor farmaceutici în apă pură şi autoclavarea amestecului într-un flacon sigilat la 121°C timp de 20 de minute pentru a forma o soluţie limpede. După răcire la 95°C, se adaugă la soluţie pulbere solidă de dexametazonă. Când dexametazona este dizolvată (sub agitare timp de 15 minute), soluţia a fost răcită rapid la temperatura camerei (peste 20 de minute) şi devine tulbure odată cu răcirea.
F6: excipienţii au fost separaţi în două părţi, A şi B. În partea A, toţi excipienţii, cu excepţia γ-ciclodextrinei, au fost dizolvaţi în apă pură la 80°C şi, în partea B, γ-ciclodextrina a fost suspendată (sau dizolvată) separat în apă pură la 80°C. Dexametazona a fost adăugată la amestecul de excipienţi chiar înainte de sterilizare. Cele două părţi ale amestecului de excipienţi în apă care conţine dexametazonă (partea A) şi γ-ciclodextrină suspendată (sau dizolvată) în apă (partea B), au fost sterilizate la 121°C timp de 15 minute. După sterilizare, γ-ciclodextrina sterilă a fost adăugată la restul excipienţilor sterili la 95°C. Cu alte cuvinte, părţile A şi B au fost amestecate. După agitare timp de 15 minute, soluţia a fost răcită rapid la temperatura camerei (timp de 20 de minute) pentru a forma o suspensie tulbure. F6 nu conţinea clorură de benzalconiu.
TABELUL 1
Rezultatele studiilor de formare a microparticulelor. Media a trei determinări ± abaterea standard.
Formulare F1 F2 F3 F4 F5 F6 pH 4,5 5,1 5,0 5,0 4,7 4,7 Fracţie de dexametazonă solidă (%) 87,6±0,0 70,8±0,0 68,1±0,1 73,0±0,2 87,1±0,1 83,9±0,6 Fracţie de γ-ciclodextrină solidă (%) 91,6±0,0 89,6±3,4 90,1±3,4 88,8±0,0 89,9±0,0 - Vâscozitate la 25°C (cP) 3,68±0,29 6,48±0,07 6,64±0,12 8,18±0,05 8,67±0,30 11,1±0,1 Dimensiunea medie a particulei (µm) 4,4±2,7 3,6 3,3
Rezultatele arată că răcirea rapidă (F5) dă o microsuspensie în cazul în care mai mult de aproximativ 80% din ingredientul farmaceutic activ şi γ-ciclodextrină sunt în fază solidă ca şi complexe de ingredient activ farmaceutic/γ-ciclodextrină şi în care cea mai mare parte a polimerului este în soluţie apoasă (adică au cea mai mare vâscozitate). F1 se stabileşte în timp, dar este capabil să fie redispersat cu o oarecare agitare. Cu toate acestea, F5 are o tendinţă scăzută de a se stabili în timp şi este uşor redispersat cu agitare. Astfel, F5 afişează o stabilitate fizică semnificativ mai mare decât F1.
Exemplul 2 (ilustrativ)
Compoziţia picăturilor oftalmice apoase de irbesartan este următoarea: irbesartan (2,0%), γ-ciclodextrină (10,0%), HPMC (0,20%), tiloxapol (0,10%), clorură de benzalconiu (0,02%), edetat disodic (0,10%), clorură de sodiu (0,50 %) în apă purificată, toate % g/v. Se aplică trei metode diferite:
F7: dizolvarea sau suspendarea ingredientelor, inclusiv irbesartanul, în apă pură şi autoclavarea amestecului într-un flacon sigilat la 121°C timp de 20 de minute pentru a forma o soluţie limpede. Soluţia apoasă limpede este lăsată să se răcească la temperatura ambiantă şi devine tulbure.
F8: dizolvarea sau suspendarea excipienţilor farmaceutici în apă pură şi autoclavarea amestecului în flacon sigilat la 121°C timp de 20 de minute pentru a forma o soluţie limpede. După răcire la 95°C, la soluţie se adaugă pulbere solidă de irbesartan. Când irbesartanul a fost dizolvat (15 minute), soluţia este lăsată să se răcească şi să devină tulbure la temperatura ambiantă, atingând temperatura camerei în aproximativ 3 ore.
F9: dizolvarea sau suspendarea excipienţilor farmaceutici în apă pură şi autoclavarea amestecului într-un flacon sigilat la 121°C timp de 20 de minute pentru a forma o soluţie limpede. După răcire la 95°C, la soluţie se adaugă pulbere solidă de irbesartan. Când irbesartanul este dizolvat (15 minute), soluţia este răcită rapid la temperatura camerei (în decurs de 20 de minute) şi a devenit tulbure.
Pentru formularea F7, formularea poate avea o fracţie solidă de medicament de 54%, o vâscozitate la 25°C (cP) de 4,36 şi o dimensiune medie a particulei (µm) de 2,44.
EXEMPLUL 3
Deshidratarea dexametazonei în timpul preparării picăturilor oftalmice apoase de dexametazonă descrise în Exemplul 1 (formulările F1, F2, F3, F4, F5 şi F6) se determină prin determinarea cantitativă a dexametazonei 16,17-nesaturate şi a enol aldehidei de dexametazonă în picăturile de ochi după fabricaţie. Formulările F12, F13 şi F14 sunt preparate aşa cum este descris în F1, adică prin dizolvarea sau suspendarea ingredientelor, inclusiv dexametazona, în apă pură şi autoclavarea amestecului într-un flacon sigilat la 121°C timp de 20 de minute. Flacoanele apoase substanţial limpezi sunt îndepărtate din autoclavă şi devin tulburi la răcire în condiţii ambientale. Compoziţia lui F12 este identică cu F1, dar nu conţine γ-ciclodextrină. F13 cuprinde dexametazonă şi γ-ciclodextrină suspendate în apă pură. F14 cuprinde dexametazonă suspendată în apă pură. Efectul excipienţilor şi metodelor de preparare asupra formării dexametazonei 16,17-nesaturate şi a enol aldehidelor de dexametazonă este prezentat ca fracţiunea (în %) de dexametazonă degradată pentru a forma dexametazona 16,17-nesaturată şi enol aldehidele dexametazonei.
TABELUL 2
Formulare F1 F2 F3 F4 F5 F6 F12 F13 F14 Autoclavare la 121°C timp de 20 min. cu dexametazonă X X X X X Încălzire la 90°C timp de 15 minute cu dexametazonă X X X X X Cuprinde γ-ciclodextrină Da Da Da Da Da Da Nu Da Nu pH 4,5 5,1 5,0 5,0 4,7 4,8 Fracţia de dexametazonă în soluţie (%) 12,4 29,2 31,9 27,0 12,9 16,1 1,17 4,16 5,73 Fracţie degradată la dexametazonă 16,17-nesaturată şi enol aldehide (%) 1,45 0,16 0,11 0,11 0,08 0,20 0,18 1,34 0,13
Rezultatele prezentate în tabelul 2 arată că formarea de dexametazonă 16,17-nesaturată şi enol aldehidelor de dexametazonă este catalizată de prezenţa γ-ciclodextrinei în timpul încălzirii într-o autoclavă, formularea F1 (cuprinde toţi excipienţii) şi F13 (cuprinde γ-ciclodextrină dar nu şi ceilalţi excipienţi). În formularea apoasă de picături de ochi se formează mult mai puţin dexametazonă 16,17-nesaturată şi enol aldehide de dexametazonă atunci când γ-ciclodextrina este îndepărtată din formulare (F12) sau când picăturile de ochi sunt preparate prin încălzire la 90°C timp de 15 minute ( F2, F3 şi F4). În picăturile oftalmice se formează puţine sau deloc dexametazonă 16,17-nesaturată şi enol aldehide de dexametazonă în timpul păstrării la temperatura camerei (22-23°C) timp de peste 12 luni. În timpul formulării suspensiei apoase F6 de γ-ciclodextrină şi suspensie apoasă separată care conţine dexametazonă şi toate celelalte ingrediente, cu excepţia γ-ciclodextrinei, au fost autoclavate la 121°C timp de 15 minute. După autoclavare, cele două suspensii/soluţii au fost răcite la 95°C înainte de amestecare şi apoi au fost răcite în continuare la temperatura ambiantă (vezi Exemplul 1). Doar o cantitate mică de dexametazonă 16,17-nesaturată şi enol aldehide de dexametazonă se formează în formularea apoasă de picături pentru ochi atunci când dexametazona este sterilizată în absenţa γ-ciclodextrinei.
EXEMPLUL 4
Cantitatea de dexametazonă 16,17-nesaturată şi enol aldehide de dexametazonă formată, prezentată ca fracţiunea (în %) de dexametazonă degradată pentru a forma dexametazonă 16,17-nesaturată şi enol aldehide de dexametazonă, în picături apoase pentru ochi fără autoclavare (adică încălzire la 121°C timp de 20 de minute) o dată, de două ori şi de trei ori este prezentată în Tabelul 3.
TABELUL 3
pH Numărul de cicluri de autoclavare 0 1 2 3 2,5 0,08% 1,06% 2,29% 3,12% 4,0 0,08% 1,14% 2,19% 3,03% 5,5 0,08% 1,22% 2,27% 3,46% 7,0 0,08% 0,86% 1,64% 2,57%
Cantitatea de dexametazonă 16,17-nesaturată şi enol aldehide de dexametazonă formată, prezentată ca fracţiune (în %) de dexametazonă degradată pentru a forma dexametazonă 16,17- nesaturată şi enol aldehide de dexametazonă, în picăturile apoase de ochi fără autoclavare (adică după încălzirea la 121°C timp de 20 de minute), o dată, de două ori şi de trei ori este prezentată mai jos.
Formarea de dexametazonă 16,17-nesaturată şi enol aldehide de dexametazonă este observată la toate cele patru pH-uri testate. Deşi, la pH 7,0 se formează mai puţină dexametazonă 16,17-nesaturată şi enol aldehide de dexametazonă decât la 5,5, au apărut alţi produşi de degradare. Conform Farmacopeei Britanice 2015 (versiunea 19.0), pH-ul suspensiei apoase de picături oftalmice de dexametazonă ar trebui să fie între 5,0 şi 6,0.
EXEMPLUL 5
Degradarea dexametazonei în F1 a fost investigată la 25°C, 40°C, 60°C, 70°C şi 95°C. Au fost determinate constantele aparente de viteză de ordinul întâi pentru dispariţia dexametazonei, iar energia de activare aparentă calculată cu ajutorul ecuaţiei Arrhenius. Ecuaţia a fost folosită şi pentru a estima constanta vitezei de ordinul întâi pentru dispariţia dexametazonei la 25°C. Timpul pentru 10% (t90; termenul de valabilitate) şi degradarea 0,5% (t99,5) au fost calculate din constantele vitezei, de asemenea.
TABELUL 4
Constanta de viteză de ordinul întâi pentru degradarea dexametazonei în formularea apoasă de picături de ochi care cuprinde γ-ciclodextrină (adică F5) la pH 7,0. 25°C 40°C 60°C 70°C 95°C Constanta vitezei de ordinul întâi (k în h-1) 1,442·10-7 2,483·10-6 2,476·10-5 2,044·10-4 3,277·10-3 Perioada de valabilitate (t90 în zile) 30.444 1.768 177 21,5 1,3 Timp pentru degradare de 0,5% (t99,5 în ore) 34.761 2.018 202 24,5 1,5 Energia de activare aparentă (Ea) Perioada de valabilitate estimată (t90) la 25°C 83,4 ani Timp estimat pentru degradare de 0,5% (t99,5) la 25°C 4,0 ani
În general, valorile lui Ea variază de la aproximativ 50 la 85 kJ/mol şi valori mai mari de 100 kJ/mol sunt foarte neobişnuite. Valoarea aparentă a lui Ea pentru deshidratarea dexametazonei în soluţie apoasă de γ-ciclodextrină pentru a forma dexametazonă 16,17-nesaturată, şi enol aldehidele de dexametazonă este de 134,5 kJ/mol şi, astfel, dexametazona 16,17-nesaturată şi enol aldehidele de dexametazonă sunt formate doar în soluţii apoase de γ-ciclodextrină la temperaturi excepţional de ridicate.
EXEMPLUL 6
Se examinează efectul vitezei de răcire asupra dimensiunii microparticulelor. Vehiculul de picătură oftalmică dexametazonă conţinut conţine γ-ciclodextrină (14,00%), poloxamer 407 (2,50%), clorură de benzalconiu (0,02%), edetat disodic (0,10%), clorură de sodiu (0,57%) în apă purificată, toate % g/v. Vehiculul este încălzit într-o autoclavă (121°C timp de 20 min) într-un flacon sigilat pentru a forma o soluţie substanţial limpede. După răcire la 95°C, la soluţie se adaugă pulbere solidă de dexametazonă (1,50% g/v). După ce dexametazona este dizolvată (sub agitare timp de 15 minute), soluţia este împărţită în porţii mici (aprox. 5 ml) şi este pusă în apă termostatată reglată la diferite temperaturi. Schimbările de temperatură sunt înregistrate în timp. Se determină mărimea particulelor şi vâscozitatea suspensiilor rezultate.
EXEMPLUL 7
Efectul timpului şi temperaturii de sterilizare şi efectul timpului de amestecare sunt examinate în cazul formulării F6. Formulările sunt preparate aşa cum este descris în Exemplul 1. În timpul formulării suspensiei apoase F6 de γ-ciclodextrină (partea B) şi suspensii apoase separate care conţin dexametazonă şi toate celelalte ingrediente, cu excepţia γ-ciclodextrinei (partea A), sunt autoclavate la 121°C timp de 15 minute. După autoclavare, cele două suspensii/soluţii sunt răcite la 95°C înainte de amestecare şi apoi sunt răcite în continuare la temperatura ambiantă (vezi Exemplul 1 şi Exemplul 3).
Parametrii tehnologici modificaţi în timpul sterilizării şi amestecării γ-ciclodextrinei cu ceilalţi excipienţi şi cantităţile rezultate de fracţie degradate la dexametazonă 16,17-nesaturată şi enol aldehide de dexametazonă sunt prezentate în Tabelul 5.
TABELUL 5
Formulare Sterilizarea Amestecarea cu soluţia yCD la 95°C Cantitate de dexametazonă 16,17-nesaturată şi enol aldehide de dexametazonă (%) F6 15 min, 121°C 15 min 0,20 F6a 15 min, 121°C Fără γCD 0,05 F6b 2Ч15 min, 121°C Fără γCD 0,10 F6c 15 min, 121°C 30 min 0,28 F6d 2Ч15 min, 121°C 15 min 0,25 F6e 15 min, 135°C 15 min 0,34
Formularea F6a şi F6b nu conţin nici un γCD şi arată doar efectul etapei de sterilizare. F6a a fost sterilizat într-o autoclavă o dată timp de 15 minute la 121°C, în timp ce F6b a trecut prin două cicluri de sterilizare în aceleaşi condiţii. Un ciclu de sterilizare a adăugat 0,05% dexametazonă 16,17-nesaturată şi enol aldehide de dexametazonă (% din cantitatea totală de dexametazonă din picăturile oftalmice) şi două cicluri de sterilizare au adăugat 0,10% dexametazonă 16,17-nesaturată şi enol aldehide de dexametazonă.
Formularea F6c arată efectul timpului de amestecare dublă la 95°C după adăugarea de γCD. Un timp suplimentar de 15 minute de amestecare adaugă un plus de 0,08% de dexametazonă 16,17-nesaturată şi enol aldehide de dexametazonă la 0,20% de F6.
Formularea F6d arată efectul autoclavării duble (două cicluri de sterilizare) combinate cu amestecarea timp de 15 minute la 95°C după adăugarea de γCD. Sterilizarea dublă a adăugat un plus de 0,05% dexametazonă 16,17-nesaturată şi enol aldehide de dexametazonă la 0,20% de F6, ceea ce corespunde cu rezultatele formulărilor F6a şi F6b care nu conţin γCD.
Formularea F6e arată efectul sterilizării la 135°C în loc de 121°C timp de 15 minute şi apoi amestecarea timp de 15 minute la 95°C după adăugarea de γCD. Cantitatea de dexametazonă 16,17-nesaturată şi enol aldehide de dexametazonă a crescut de la 0,20% la 0,34%.
Rezultatele arată că metoda de fabricaţie este robustă şi mici modificări ale parametrilor tehnologici nu vor afecta în esenţă cantitatea de dexametazonă 16,17-nesaturată şi enol aldehide de dexametazonă din produsul final.
EXEMPLUL 8
Procesul de fabricaţie F6 a fost implementat la scară industrială. Compoziţia picăturilor oftalmice apoase de dexametazonă este următoarea: dexametazonă (1,50% g/v), γ-ciclodextrină (14,00% g/v), poloxamer 407 (2,50% g/v), edetat disodic (0,10% g/v), clorură de sodiu (0,57% g/v) în apă purificată. Dimensiunea lotului a fost de 400 litri (F15).
F15: Dexametazona şi toţi excipienţii cu excepţia γ-ciclodextrinei au fost dizolvate sau suspendate în apă pură la 80°C (Soluţia A). γ-Ciclodextrina a fost dizolvată separat în apă pură la 80°C (Soluţia B). Soluţia A şi Soluţia B au fost sterilizate la 121°C timp de 15 minute. După sterilizare şi răcire, Soluţia A şi Soluţia B au fost amestecate. Amestecul a fost apoi reîncălzit la 95°C şi menţinut la această temperatură sub agitare timp de 15 minute. Soluţia a fost răcită la 40°C în mai puţin de 40 de minute şi apoi la temperatura camerei (în alte 40 de minute). Apoi, microsuspensia rezultată a fost umplută în recipiente cu doză unitară. Vezi Tabelul 6.
TABELUL 6
Parametru Formulare F15 pH 4,5 D50 (µm) 7,2 Fracţie degradată la dexametazonă 16,17-nesaturată şi enol aldehide de dexametazonă 0,3% Uniformitatea unităţilor de dozare (L1<15 conform Ph.Eur.) L1 = 3,9
EXEMPLUL 9
Compoziţia picăturilor oftalmice apoase de dexametazonă (F16) este următoarea: dexametazonă (1,50%), γ-ciclodextrină (14,00%), poloxamer 407 (2,50%), edetat disodic (0,10%), clorură de sodiu (0,57%) în apă purificată, toate % g/v. Excipienţii au fost separaţi în două părţi, A şi B. În A, toţi excipienţii, cu excepţia γ-ciclodextrinei, au fost dizolvaţi în apă pură la 80°C, şi în B γ-ciclodextrina a fost dizolvată separat în apă pură la 80°C. Dexametazona a fost adăugată la amestecul de excipienţi chiar înainte de sterilizare. Amestecul de excipienţi în apă care conţine dexametazonă (A) şi γ-ciclodextrină dizolvată în apă (B), a fost sterilizat la 121°C timp de 15 minute. După sterilizare, A şi B au fost amestecate la 95°C. După agitare timp de 15 minute, soluţia a fost răcită de la 95°C la 40°C la trei viteze de răcire diferite (ΔT/Δt). Viteza de răcire a lui F16a a fost de 17,7°C/min, cea a lui F16b de 1,3°C/min şi cea a lui F16c de 1,2°C/min (Tabelul 7).
TABELUL 7
F16a F16b F16c ΔT/Δt (°C/min) 17,7 1,3 1,2 D50 (µm) 3,3 7,2 8,8 Vâscozitate (cP) 11,1 9,0 nedeterminat
Tabelul arată modul în care dimensiunea medie a particulelor este controlată de viteza de răcire. Cu cât viteza de răcire este mai rapidă, cu atât particulele sunt mai mici şi vâscozitatea este mai mare.
Orice numere care exprimă cantităţi de ingrediente, constituenţi, condiţii de reacţie şi aşa mai departe utilizate în descriere trebuie să fie înţelese ca fiind modificate în toate cazurile prin termenul „aproximativ». În ciuda faptului că intervalele numerice şi parametrii stabiliţi, domeniul larg al subiectului prezentat aici sunt aproximări, valoarea numerică stabilită este indicată cât mai precis posibil. Orice valoare numerică, totuşi, poate conţine în mod inerent anumite erori sau inexactităţi, aşa cum este evident din abaterea standard găsită în tehnicile lor de măsurare respective. Niciuna dintre caracteristicile descrise aici nu trebuie interpretată ca invocând 35 U.S.C. § 112(f), sau pre-AIA ¶6, cu excepţia cazului în care termenul „reprezintă» este utilizat în mod explicit.

Claims (15)

1. O compoziţie oftalmică care cuprinde, într-un mediu acceptabil oftalmic: un complex solid care cuprinde dexametazonă şi γ-ciclodextrină, în care compoziţia cuprinde fie (i) mai puţin de 1%, în special mai puţin de 0,8%, din greutatea oricărui produs care nu a fost introdus în mod voluntar în compoziţia descrierii, dar a fost generat in situ în timpul fabricării compoziţiei, pe baza greutăţii dexametazonei; fie, (ii) mai puţin de 0,5%, în special mai puţin de 0,3%, mai particular mai puţin de 0,2% în greutate enol aldehidă de dexametazonă raportat la greutatea dexametazonei.
2. Compoziţie oftalmică conform revendicării 1, în care compoziţia mai cuprinde un polimer, de exemplu, poloxamer.
3. Compoziţie oftalmică conform revendicării 2, în care cantitatea de polimer este de la 0,5 până la 5%, în special de la 1 până la 4%, mai particular de la 2 până la 3%, mai particular de la 2,2 până la 2,8% în greutate polimer, raportat la volumul compoziţiei.\tab
4. Compoziţie oftalmică conform revendicării 3, în care vâscozitatea compoziţiei este de la 4 la 14 cP, de preferinţă de la 5 la 13 cP, mai preferabil de la 6 la 12 cP.\tab
5. Compoziţie oftalmică conform oricăreia dintre revendicările de la 1 la 4, în care dexametazona este prezentă în compoziţie la o concentraţie de la 10 mg/ml până la 20 mg/ml.
6. Compoziţie oftalmică conform oricăreia dintre revendicările 1 până la 5, în care 60 până la 95% în greutate, în special 70 până la 90% în greutate din dexametazona din compoziţie este sub formă de complex solid de dexametazonă şi γ-ciclodextrină.\tab
7. Compoziţie oftalmică conform oricăreia dintre revendicările 1 până la 6, în care cantitatea de γ-ciclodextrină este de la 1 până la 25%, în special de la 5 până la 20%, mai particular de la 10 până la 18%, chiar mai particular, de la 12 până la 16%, în greutate de γ-ciclodextrină, în funcţie de volumul compoziţiei.\tab
8. Compoziţie oftalmică conform oricăreia dintre revendicările de la 1 la 7, în care compoziţia cuprinde: - 1 până la 2% dexametazonă, de exemplu 1,5% dexametazonă; - 12 până la 16% γ-ciclodextrină, de exemplu 14% γ-ciclodextrină; - 2,2 până la 2,8% polimer, de exemplu 2,5% poloxamer; - 0 până la 0,2% agent de stabilizare, de exemplu 0,1% edetat disodic; - 0 până la 1% electrolit, de exemplu 0,57% clorură de sodiu; şi - apă;
în care procentele sunt % în greutate raportat la volumul compoziţiei.
9. O metodă de preparare a unei compoziţii oftalmice, cuprinzând etapele de: a) suspendare a dexametazonei într-un mediu acceptabil oftalmic pentru a forma o suspensie şi încălzirea suspensiei menţionate până când dexametazona este substanţial dizolvată în mediul acceptabil oftalmic; b) suspendare a γ-ciclodextrinei într-un mediu acceptabil oftalmic pentru a forma o suspensie şi încălzirea suspensiei menţionate până când γ-ciclodextrina este substanţial dizolvată în mediul acceptabil oftalmic; c) amestecare a compoziţiilor din etapele a) şi b) la o temperatură T1 mai mică de 120°C şi încălzirea amestecului la o temperatură T1 mai mică de 120°C pentru un timp t; şi d) răcire a soluţiei rezultate la o temperatură T2 pentru a obţine o compoziţie oftalmică cuprinzând un complex solid de dexametazonă şi γ-ciclodextrină.
10. Metodă conform revendicării 9, în care temperatura T1 este de la 80 la 110°C, în special de la 80 la 105°C, mai particular de la 80 la 100°C.
11. Metodă conform revendicării 9 sau 10, în care temperatura T2 este de la 10 la 40°C, în special de la 15 la 35°C, mai particular de la 20 la 30°C.\tab
12. Metodă conform oricăreia dintre revendicările 9 până la 11, în care temperatura T1 este răcită la temperatura T2 cu o viteză de la 1 până la 25°C/min, în special de la 2 până la 20°C/min, în special de la 5 până la 18°C/ min.\tab
13. Compoziţie oftalmică care poate fi obţinută prin metoda conform oricăreia dintre revendicările de la 9 la 12, în care compoziţia oftalmică cuprinde fie (i) mai puţin de 1%, mai ales mai puţin de 0,8% în greutate, din orice produs care nu a fost introdus voluntar în compoziţia descrierii, dar a fost generat in situ în timpul fabricării compoziţiei, pe baza greutăţii dexametazonei, fie, (ii) mai puţin de 0,5%, în special mai puţin de 0,3%, mai particular mai puţin de 0,2%, în greutate enol aldehidă de dexametazonă, raportat la greutatea dexametazonei.
14. Compoziţie oftalmică conform oricăreia dintre revendicările de la 1 la 8 şi 13, pentru utilizare în tratamentul unei afecţiuni oculare, în special a unei afecţiuni oculare anterioare sau a unei afecţiuni oculare posterioare, în special uveită şi edem macular.
15. Compoziţie oftalmică pentru utilizare conform revendicării 14, în care compoziţia este utilizată ca picături oftalmice.
MDE20191148T 2016-11-29 2017-11-29 Prepararea complexelor solide de ciclodextrină pentru livrarea ingredientelor farmaceutice active oftalmice MD3548091T2 (ro)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662427737P 2016-11-29 2016-11-29
PCT/IB2017/001659 WO2018100434A1 (en) 2016-11-29 2017-11-29 Preparation of solid cyclodextrin complexes for ophthalmic active pharmaceutical ingredient delivery

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MD3548091T2 true MD3548091T2 (ro) 2022-03-31

Family

ID=61656066

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MDE20191148T MD3548091T2 (ro) 2016-11-29 2017-11-29 Prepararea complexelor solide de ciclodextrină pentru livrarea ingredientelor farmaceutice active oftalmice

Country Status (31)

Country Link
US (7) US20190343846A1 (ro)
EP (2) EP3548091B1 (ro)
JP (2) JP7138103B2 (ro)
KR (3) KR102525438B1 (ro)
CN (2) CN110177576B (ro)
AR (2) AR110269A1 (ro)
AU (1) AU2017369971B2 (ro)
CA (1) CA3045226A1 (ro)
CL (1) CL2019001447A1 (ro)
CO (1) CO2019005729A2 (ro)
CY (1) CY1124917T1 (ro)
DK (1) DK3548091T3 (ro)
EA (1) EA201991299A1 (ro)
ES (1) ES2903383T3 (ro)
HR (1) HRP20220046T1 (ro)
HU (1) HUE057221T2 (ro)
IL (2) IL310360A (ro)
LT (1) LT3548091T (ro)
MA (1) MA46997B1 (ro)
MD (1) MD3548091T2 (ro)
MX (1) MX389363B (ro)
PH (1) PH12019550088A1 (ro)
PL (1) PL3548091T3 (ro)
PT (1) PT3548091T (ro)
RS (1) RS62845B1 (ro)
SI (1) SI3548091T1 (ro)
SM (1) SMT202200025T1 (ro)
TW (2) TWI773706B (ro)
UA (1) UA124774C2 (ro)
WO (1) WO2018100434A1 (ro)
ZA (1) ZA201903307B (ro)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL310360A (en) * 2016-11-29 2024-03-01 Oculis Operations Sarl Preparation of solid cyclodextrin complexes for ophthalmic active pharmaceutical ingredient delivery
IT201900000561A1 (it) * 2019-01-14 2020-07-14 Medivis S R L Formulazioni topiche oftalmiche chimicamente e fisicamente stabili a base di Nepafenac
CN110051859B (zh) * 2019-06-06 2020-06-12 鲁南制药集团股份有限公司 一种阿昔替尼环糊精包合物
KR20220031909A (ko) 2019-07-01 2022-03-14 오쿨리스 에스에이 약물을 포함하는 수성 조성물의 pH를 안정화하는 방법
TWI756547B (zh) * 2019-07-15 2022-03-01 高雄榮民總醫院 奈米眼藥水及其製造方法
JP7601903B2 (ja) * 2020-04-24 2024-12-17 ラン テック リミテッド 眼部症状を治療するための製剤
EP4171507A1 (en) * 2020-06-30 2023-05-03 Oculis SA Preparation of solid cyclodextrin complexes for ophthalmic active pharmaceutical ingredient delivery
CN111728953B (zh) * 2020-07-29 2023-08-08 中国科学院上海药物研究所 一种托法替布或其盐的缓释制剂及其制备方法
CN116801865A (zh) * 2021-01-21 2023-09-22 株式会社泰俊制药 眼用组合物
WO2022156372A1 (zh) * 2021-01-22 2022-07-28 成都瑞沐生物医药科技有限公司 一种滴眼给药防治干性黄斑病变和视网膜光损伤的眼用制剂
US11998562B2 (en) * 2021-01-25 2024-06-04 University Of South Florida Ophthalmological formulations for the prevention of a coronavirus infection
CN117881411A (zh) * 2021-06-01 2024-04-12 艾迪雅生物有限责任公司 用于眼部药物的延长释放药物递送系统和使用方法
EP4395745A4 (en) * 2021-08-31 2025-08-27 Cleveland Clinic Found TOPICAL MEDICATION TO PREVENT OR REDUCE CORNEAL SCAR FORMATION
CA3226564A1 (en) * 2021-09-09 2023-03-16 Biora Therapeutics, Inc. Aqueous formulations of tofacitinib and tofacitinib salts
WO2023132947A1 (en) * 2022-01-05 2023-07-13 The Regents Of The University Of California Closo-dodecaiododecaborate complexes and methods of use for same
JP2025505557A (ja) 2022-02-02 2025-02-28 オキュリス オペレーションズ エスアーエールエル 多回投与眼科用組成物
KR20240159823A (ko) * 2023-04-28 2024-11-06 비바비젼 바이오테크 엘티디 비감염성 염증성 질환의 치료를 위한 안과 조성물
CN118892544A (zh) * 2023-04-28 2024-11-05 维眸生物科技(浙江)有限公司 一种用于治疗非感染性炎症疾病的眼科组合物
TW202508583A (zh) * 2023-08-28 2025-03-01 碩德生技股份有限公司 低溶解度物質的眼用組合物之製備方法
WO2025082585A1 (en) 2023-10-16 2025-04-24 Oculis Operations Sàrl Method of treating diabetic macular edema
US20250120985A1 (en) 2023-10-16 2025-04-17 Oculis Operations Sàrl Method of treating diabetic macular edema
WO2025169089A1 (en) 2024-02-05 2025-08-14 Sun Pharmaceutical Industries Limited Ophthalmic compositions of tyrosine kinase inhibitors and their uses
KR102838026B1 (ko) * 2024-04-30 2025-07-28 주식회사 스카이테라퓨틱스 액시티닙 신규 분자 회합체를 포함하는 점안 조성물 및 이의 제조방법

Family Cites Families (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2577049B2 (ja) 1987-06-04 1997-01-29 三共株式会社 シクロスポリン製剤
JP3631490B2 (ja) 1992-05-13 2005-03-23 ノバルティス ファーマ株式会社 シクロスポリン含有眼科用組成物
US5472954A (en) * 1992-07-14 1995-12-05 Cyclops H.F. Cyclodextrin complexation
US5324718A (en) 1992-07-14 1994-06-28 Thorsteinn Loftsson Cyclodextrin/drug complexation
EP0709099A3 (en) 1994-09-28 1996-07-24 Senju Pharma Co Aqueous suspension for nasal administration containing cyclodextrin
EP0938896A1 (en) 1998-01-15 1999-09-01 Novartis AG Autoclavable pharmaceutical compositions containing a chelating agent
US20020198174A1 (en) * 2001-05-07 2002-12-26 Allergan Sales, Inc. Disinfecting and solubilizing steroid compositions
HRP20010309B1 (en) 1998-12-23 2005-06-30 Idea Ag Improved formulation for topical non-invasive application in vivo
DE10036871A1 (de) 2000-07-28 2002-02-14 Pharmasol Gmbh Dispersionen zur Formulierung wenig oder schwer löslicher Wirkstoffe
CA2428189A1 (en) * 2000-11-15 2002-05-23 Mainde Chandrashekhar Pharmaceutival preparations comprising corticosteroids and antiinfective agents
WO2004069280A1 (en) 2003-02-06 2004-08-19 Cipla Ltd Pharmaceutical inclusion complexes containing a steroid and optionally an antibacterial agent
EP1596823A2 (en) * 2003-02-21 2005-11-23 Sun Pharmaceuticals Industries Ltd. A stable ophthalmic composition
EA009714B1 (ru) 2003-03-28 2008-02-28 Арес Трейдинг С.А. Препараты кладрибина для улучшенной пероральной доставки и доставки через слизистые оболочки
ES2593113T3 (es) 2003-08-07 2016-12-05 Allergan, Inc. Composiciones para el suministro de agentes terapéuticos en los ojos y métodos para obtener y usar los mismos
CN1559413A (zh) 2004-02-26 2005-01-05 胡秀爱 地塞米松磷酸钠冻干粉针及制备方法
US20050234018A1 (en) 2004-04-15 2005-10-20 Allergan, Inc. Drug delivery to the back of the eye
WO2006062875A1 (en) 2004-12-08 2006-06-15 Merck & Co., Inc. Ophthalmic nanoparticulate formulation of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor
CN100584332C (zh) 2004-12-08 2010-01-27 胡世兴 含有粉防己碱的眼用制剂及其在制备治疗眼科疾病的含有粉防己碱的眼用制剂中的应用
US7893040B2 (en) * 2005-07-22 2011-02-22 Oculis Ehf Cyclodextrin nanotechnology for ophthalmic drug delivery
EP2089036A1 (en) 2006-11-02 2009-08-19 Riolan Technologies, Inc. Methods of treating an ocular allergy with low dose dexamethasone
ES2493641T3 (es) 2007-06-28 2014-09-12 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Administración nasal de soluciones acuosas de corticosteroides
US8524267B2 (en) 2008-04-18 2013-09-03 Warsaw Orthopedic, Inc. Dexamethasone formulations in a biodegradable material
CN101926760A (zh) 2009-06-24 2010-12-29 天津金耀集团有限公司 2-羟丙基-β-环糊精包合地塞米松注射液
BR112013016897A2 (pt) 2010-12-28 2019-09-24 Rohto Pharma composição oftálmica aquosa
US20140163080A1 (en) * 2011-02-03 2014-06-12 Gnt, Llc Compositions and Methods for Treatment of Glaucoma
MX364393B (es) * 2012-05-08 2019-04-24 Onyx Therapeutics Inc Procedimientos para la formacion de complejos de ciclodextrina para formular inhibidores del proteasoma peptidico.
KR101475776B1 (ko) 2012-08-24 2014-12-24 영진약품공업 주식회사 이중 포화 인지질을 포함하는 안정한 피부 외용 조성물
PL2887923T3 (pl) * 2012-08-24 2023-08-14 Sun Pharmaceutical Industries Limited Preparat okulistyczny polioksylipidu lub polioksylowego kwasu tłuszczowego i leczenie chorób oczu
DK3043777T3 (da) 2013-09-10 2020-07-20 Fresh Cut Dev Llc Sublingual buprenorphinspray
WO2016196367A1 (en) 2015-05-29 2016-12-08 Sydnexis, Inc. D2o stabilized pharmaceutical formulations
AU2016272700A1 (en) 2015-05-29 2017-12-14 Oculis ehf. Formation of cyclosporin A/cyclodextrin nanoparticles
TW201720445A (zh) 2015-11-13 2017-06-16 Ｏｈｒ製藥公司 角鯊胺之眼用調配物
EP3454858A4 (en) 2016-05-09 2020-01-15 Aldeyra Therapeutics, Inc. COMBINATION TREATMENT OF FLAMMABLE CONDITIONS AND DISEASES OF THE EYE
IL310360A (en) * 2016-11-29 2024-03-01 Oculis Operations Sarl Preparation of solid cyclodextrin complexes for ophthalmic active pharmaceutical ingredient delivery
US11000530B2 (en) 2017-09-01 2021-05-11 Murray And Poole Enterprises Ltd Methods and compositions for the treatment of ophthalmic conditions
US20190105264A1 (en) 2017-10-06 2019-04-11 Aciont Inc. Non-invasive ocular drug delivery devices
EP3746086A4 (en) 2018-01-31 2021-10-20 TWI Biotechnology, Inc. TOPICAL FORMULATIONS INCLUDING TOFACITINIB
MX2021007709A (es) 2018-12-27 2021-12-15 Surface Ophthalmics Inc Composiciones farmacéuticas oftálmicas y procedimientos para el tratamiento de las enfermedades de la superficie ocular.
KR20220031909A (ko) * 2019-07-01 2022-03-14 오쿨리스 에스에이 약물을 포함하는 수성 조성물의 pH를 안정화하는 방법
EA202290086A1 (ru) * 2020-05-12 2022-03-18 Окюлис Са СПОСОБ СТАБИЛИЗАЦИИ рН ВОДНОЙ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩЕЙ ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО
JP2025505557A (ja) * 2022-02-02 2025-02-28 オキュリス オペレーションズ エスアーエールエル 多回投与眼科用組成物
CN115837027A (zh) 2022-11-15 2023-03-24 中国药科大学 一种眼用地塞米松药物组合物

Also Published As

Publication number Publication date
AR110270A1 (es) 2019-03-13
TW201818943A (zh) 2018-06-01
TWI810167B (zh) 2023-08-01
MA46997B1 (fr) 2022-01-31
US20190343846A1 (en) 2019-11-14
IL266964B1 (en) 2024-02-01
KR20240036731A (ko) 2024-03-20
SI3548091T1 (sl) 2022-04-29
CN110177576A (zh) 2019-08-27
EP3548091A1 (en) 2019-10-09
AR110269A1 (es) 2019-03-13
TWI773706B (zh) 2022-08-11
EP3548091B1 (en) 2021-12-01
CO2019005729A2 (es) 2019-08-30
US20180147297A1 (en) 2018-05-31
ES2903383T3 (es) 2022-04-01
US11135311B2 (en) 2021-10-05
HRP20220046T1 (hr) 2022-04-15
AU2017369971A1 (en) 2019-06-13
EA201991299A1 (ru) 2019-11-29
EP4194011A1 (en) 2023-06-14
JP7138103B2 (ja) 2022-09-15
JP7455917B2 (ja) 2024-03-26
US11491240B2 (en) 2022-11-08
MX2019006221A (es) 2019-10-07
HUE057221T2 (hu) 2022-04-28
LT3548091T (lt) 2022-02-10
US20250177561A1 (en) 2025-06-05
JP2022172291A (ja) 2022-11-15
MX389363B (es) 2025-03-20
PL3548091T3 (pl) 2022-03-28
KR102525438B1 (ko) 2023-04-26
US20240091377A1 (en) 2024-03-21
ZA201903307B (en) 2020-09-30
CL2019001447A1 (es) 2019-08-09
BR112019011067A2 (pt) 2019-12-17
CN110177576B (zh) 2023-08-11
US12233133B2 (en) 2025-02-25
JP2019535798A (ja) 2019-12-12
DK3548091T3 (da) 2022-01-17
PT3548091T (pt) 2022-01-21
TW201825100A (zh) 2018-07-16
US20230037486A1 (en) 2023-02-09
CA3045226A1 (en) 2018-06-07
PH12019550088A1 (en) 2020-06-15
IL266964B2 (en) 2024-06-01
CN117018220A (zh) 2023-11-10
IL266964A (en) 2019-07-31
KR20190091308A (ko) 2019-08-05
KR102774277B1 (ko) 2025-03-04
US20220008555A1 (en) 2022-01-13
IL310360A (en) 2024-03-01
US20230042785A1 (en) 2023-02-09
WO2018100434A1 (en) 2018-06-07
CY1124917T1 (el) 2023-01-05
KR20230025939A (ko) 2023-02-23
AU2017369971B2 (en) 2023-06-01
RS62845B1 (sr) 2022-02-28
MA46997A (fr) 2019-10-09
SMT202200025T1 (it) 2022-05-12
UA124774C2 (uk) 2021-11-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US12233133B2 (en) Preparation of solid cyclodextrin complexes for ophthalmic active pharmaceutical ingredient delivery
EP3993807B1 (en) Method for stabilizing the ph of an aqueous composition comprising a drug
HK40097477A (en) Preparation of cyclodextrin nanoparticle for ophthalmic drug delivery
HK40015307B (en) Preparation of solid cyclodextrin complexes for ophthalmic active pharmaceutical ingredient delivery
HK40015307A (en) Preparation of solid cyclodextrin complexes for ophthalmic active pharmaceutical ingredient delivery
EA047487B1 (ru) ОФТАЛЬМОЛОГИЧЕСКАЯ МИКРОСУСПЕНЗИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ДЕКСАМЕТАЗОН И γ-ЦИКЛОДЕКСТРИН, СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ
BR112019011067B1 (pt) Preparação de complexos sólidos de ciclodextrina para administração de ingredientes farmacêuticos oftalmológicos ativos
US20250387411A1 (en) Ph stabilized ophthalmic compositions
EA041985B1 (ru) Офтальмологические микросуспензии на основе твердых циклодекстриновых комплексов дексаметазона, способы их получения и их применение

Legal Events

Date Code Title Description
TC4A Change of name of proprietor (patent for invention)

Owner name: OCULIS OPERATIONS SARLEPFL INNOVATION PARK, BATIMENT D,1015 LAUSANNE, ELVETIA

Free format text: PREVIOUS NAME OF PROPRIETOR: OCULIS SA EPFL INNOVATION PARK, BUILDING D ROUTE J-D. COLLADON1015 LAUSANNE, ELVETIA

TC4A Change of name of proprietor (patent for invention)

Owner name: OCULIS OPERATIONS SARLAVENUE DE LA GARE 39, 1003 LAUSANNE, ELVETIA

Free format text: PREVIOUS NAME OF PROPRIETOR: OCULIS OPERATIONS SARLEPFL INNOVATION PARK, BATIMENT D, 1015 LAUSANNE, ELVETIA