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ES2993327T3 - Prodrugs comprising an aminoalkyl glycine linker - Google Patents

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ES2993327T3
ES2993327T3 ES15745217T ES15745217T ES2993327T3 ES 2993327 T3 ES2993327 T3 ES 2993327T3 ES 15745217 T ES15745217 T ES 15745217T ES 15745217 T ES15745217 T ES 15745217T ES 2993327 T3 ES2993327 T3 ES 2993327T3
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ES
Spain
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group
alkyl
formula
prodrug
butyl
Prior art date
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Active
Application number
ES15745217T
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English (en)
Inventor
Nicola Bisek
Harald Rau
Felix Cleemann
Thomas Knappe
Romy Reimann
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Ascendis Pharma AS
Original Assignee
Ascendis Pharma AS
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Abstract

La presente invención se refiere a nuevos profármacos de grupos biológicamente activos que comprenden aminas primarias o secundarias o hidroxilos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, reactivos de profármacos, composiciones farmacéuticas que comprenden dichos profármacos y el uso de dichos profármacos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Profármacos que comprenden un enlazador de aminoalquilglicina
La presente invención se refiere a nuevos profármacos de porciones biológicamente activas que comprenden aminas primarias o secundarias y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, reactivos de profármacos, composiciones farmacéuticas que comprenden los profármacos y el uso de los profármacos.
Para mejorar las propiedades fisicoquímicas o farmacocinéticas de un fármacoin vivo,este fármaco se puede conjugar con un portador. Típicamente, los portadores en la administración de fármacos se usan de manera no covalente, con el fármaco formulado fisicoquímicamente en una mezcla de solvente-portador, o mediante unión covalente de un reactivo portador a uno de los grupos funcionales del fármaco.
Sin embargo, el enfoque no covalente requiere una encapsulación de fármaco altamente eficiente para evitar la liberación incontrolada de tipo ráfaga del fármaco. Restringir la difusión de una molécula de fármaco soluble en agua no unida requiere fuertes contactos de van der Waals, frecuentemente mediados a través de porciones hidrófobas y porciones cargados para la unión electrostática. Muchos fármacos conformacionalmente sensibles, tal como proteínas o péptidos, se vuelven disfuncionales durante el proceso de encapsulación y/o durante el almacenamiento posterior del fármaco encapsulado. Además, la dependencia del mecanismo de liberación del fármaco de la biodegradación puede causar variabilidad entre pacientes.
De manera alternativa, un fármaco se puede conjugar covalentemente con un portador mediante un enlazador estable o mediante una porción enlazadora de profármaco reversible desde el cual se libera el fármaco. Si el fármaco se conecta de forma estable al portador, este conjugado necesita exhibir suficiente actividad residual para tener un efecto farmacéutico y el conjugado se encuentra constantemente en una forma activa.
Si el fármaco se conjuga con el portador a través de un enlazador de profármaco reversible, estos conjugados se refieren como profármacos enlazados al portador. La ventaja de este enfoque es que no se necesita actividad residual del conjugado, porque el fármaco exhibe su efecto farmacológico tras la liberación del conjugado. Un profármaco enlazado al portador puede exhibir poca o ninguna actividad farmacológica, es decir, el profármaco enlazado al portador es farmacológicamente inactivo. Este enfoque se aplica a diversas clases de moléculas, desde las llamadas moléculas pequeñas, pasando por productos naturales hasta proteínas grandes.
La porción biológicamente activa de este profármaco enlazado al portador se puede liberar mediante escisión enzimática o no enzimática del enlace entre el portador y la porción biológicamente activa, o mediante una combinación secuencial de ambos. Sin embargo, la dependencia enzimática suele ser menos preferida, porque los niveles de enzimas pueden variar significativamente entre pacientes, lo que dificulta la dosificación correcta.
Varios enlazadores de profármacos reversibles no enzimáticamente escindibles se conocen en la técnica, tal como por ejemplo aquellos divulgados en WO2005/099768 A2, WO2006/136586 A2, WO2009/095479 A2, WO2011/012722 A1, WO2011/089214 A1, WO2011/089216 A1 y WO2011/089215 A1.
En algunos casos, la cadena que conecta la porción biológicamente activa con el espaciador y/o portador no comprende el mismo tipo de enlace que se utiliza para conectar la porción biológicamente activa al enlazador de profármaco reversible. En otras palabras, puede ser ventajoso evitar la presencia de, por ejemplo, enlaces éster dentro de la porción de profármaco reversible, si la porción biológicamente activa está conectado a esta porción de profármaco reversible a través de un enlace éster (no reivindicado). En determinadas circunstancias, la presencia de este segundo enlace éster puede conducir potencialmente a una pequeña cantidad de escisión del enlazador en el segundo enlace éster y no en el éster que conecta la porción biológicamente activa a la porción enlazadora reversible. Esto no es deseable, porque en este caso el fármaco no se liberaría en su forma nativa, sino con una pequeña etiqueta adjunta.
Por lo tanto, un objeto de la presente invención es superar al menos parcialmente la desventaja mencionada anteriormente.
Este objeto se logra con un profármaco o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que comprende un conjugado D-L, en donde
-D es una porción biológicamente activa que comprende amina primaria o secundaria; y en donde -D es una porción biológicamente activa de molécula pequeña, porción de oligonucleótido, porción de ácido nucleico peptídico, porción de péptido o porción de proteína;
-L comprende, preferentemente consiste en, una porción enlazadora -L1 representada por la fórmula (I)
la línea discontinua indica la unión a la amina primaria o secundaria de la porción biológicamente activa mediante la formación de un enlace amida;
R1, R1a, R2, R2a, R3 y R3a se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste en -H, -C(R8R8aR8b), -C(=O)R8, -C=N, -C(=NR8)R8a, -Cr8(=CR8aR8b), -CeCR8 y -T;
R4, R5 y R5a se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste en -H, -C(R9R9aR9b) y -T; a1 y a2 son independientemente entre sí 0 o 1;
cada R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R8b, R9, R9a, R9b se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste en -H, halógeno, -CN, -COOR10, -OR10, -C(O)R10, -C(O)N(R10R10a), -S(O)<2>N(R10R10a), -S(O) N(R10R10a), -S(O)<2>R10, -S(O)R10, -N(R10)S(O)<2>N(R10aR10b), -SR10, -N(R10R10a), -NO<2>, -OC(O)R10, -N(R10)C(O)R10a, -N(R10)S(O)<2>R10a, -N(R10)S(O)R10a, -N(R10)C(O)OR10a, -N(R10)C(O)N(R10aR10b), -OC(O)N(R10R10a), -T, alquilo C<1-20>, alquenilo C<2-20>y alquinilo C<2-20>; en donde -T, alquilo C<1-20>, alquenilo C<2-20>y alquinilo C<2-20>están opcionalmente sustituidos con uno o más R11, que son iguales o diferentes y en donde alquilo C<1-20>, alquenilo C<2-20>y alquinilo C<2-20>están opcionalmente interrumpidos por uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R12)-, -S(O)2N(R12)-, -S(O)N(R12)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R12)S(O)2N(R12a)-, -S-, -N(R12)-, -OC(OR12)(R12a)-, -N(R12)C(O)N(R12a)- y -OC(O)N(R12)-;
cada R10, R10a, R10b se selecciona independientemente del grupo que consiste en -H, -T, alquilo C<1-20>, alquenilo C<2>-<20>y alquinilo C<2-20>; en donde -T, alquilo C<1-20>, alquenilo C<2-20>y alquinilo C<2-20>están opcionalmente sustituidos con uno o más R11, que son iguales o diferentes y en donde alquilo C<1-20>, alquenilo C<2-20>y alquinilo C<2-20>están opcionalmente interrumpidos por uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, - C(O)N(R12)-, -S(O)2N(R12)-, -S(O)N(R12)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R12)S(O)2N(R12a)-, -S-, -N(R12)-, -OC(OR12)(R12a)-, -N(R12)C(O)N(R12a)- y -OC(O)N(R12)-;
cada T se selecciona independientemente entre sí del grupo que consiste en fenilo, naftilo, indenilo, indanilo, tetralinilo, cicloalquilo C<3-10>, heterociclilo de 3 a 10 miembros y heterobiciclilo de 8 a 11 miembros; en donde cada T se sustituye independientemente opcionalmente con uno o más R11, que son iguales o diferentes;
cada R11 se selecciona independientemente entre sí de halógeno, -CN, oxo (=O), -COOR13, -OR13, -C(O)R13, -C(O)N(R13R13a), -S(O)2N(R13R13a), -S(O)N(R13R13a), -S(O)2R13, -S(O)R13, -N(R13)S(O)2N(R13aR13b), -SR13, -N(R13R13a), -NO2, -OC(O)R13, -N(R13)C(O)R13a, -N(R13)S(O)2R13a, -N(R13)S(O)R13a, -N(R13)C(O) OR13a, -N(R13)C(O)N(R13aR13b), -OC(O)N(R13R13a) y alquilo C<1-6>; en donde alquilo C<1-6>está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, que son iguales o diferentes;
cada R12, R12a, R13, R13a, R13b se selecciona independientemente del grupo que consiste en -H y alquilo C<1-6>; en donde alquilo C<1-6>se sustituye opcionalmente con uno o más halógenos, que son iguales o diferentes; opcionalmente, uno o más de los pares R1/R1a, R2/R2a, R3/R3a, R6/R6a, R7/R7a se unen conjuntamente con el átomo al que se unen para formar un cicloalquilo C<3-10>o un heterociclilo de 3 a 10 miembros;
opcionalmente, uno o más de los pares R1/R2, R1/R3, R1/R4, R1/R5, R1/R6, R1/R7, R2/R3, R2/R4, R2/R5, R2/R6, R2/R7, R3/R4, R3/R5, R3/R6, R3/R7, R4/R5, R4/R6, R4/R7, R5/R6, R5/R7, R6/R7 se unen junto con los átomos a los que se unen para formar un anillo A;
A se selecciona del grupo que consiste en fenilo; naftilo; indenilo; indanilo; tetralinilo; cicloalquilo C<3-10>; heterociclilo de 3 a 10 miembros; y heterobiciclilo de 8 a 11 miembros;
en donde -L1 está sustituido con uno a cinco porciones -L2-Z, preferiblemente -L1 está sustituido con una porción -L2-Z, y está opcionalmente sustituido adicionalmente; en donde
-L2- es un enlace químico simple o una porción espaciadora; y
-Z es una porción portadora que comprende un polímero con un peso molecular de al menos 5 kDa.
Si uno o ambos de R5 y R5a son distintos de -H, se prefiere que estén conectados al nitrógeno de la porción
a través de un átomo de carbono hibridado sp3.
Se encontró sorprendentemente que los profármacos que comprenden la porción enlazadora de profármaco reversible -L1 de la fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables liberan su porción biológicamente activa con propiedades ventajosas, tal como sin liberar productos secundarios no deseados y con una dependencia de pH favorable de la liberación.
Dentro de la presente invención, los términos se usan con el siguiente significado: El término "fármaco", como se usa en la presente, se refiere a una sustancia utilizada en el tratamiento, cura, prevención o diagnóstico de una enfermedad o utilizada para mejorar de otra manera el bienestar físico o mental. Si un fármaco se conjuga con otra porción, la parte del producto resultante que se originó a partir del fármaco se conoce como "porción biológicamente activa".
Se entiende que el término "fármaco que comprende amina primaria o secundaria" se refiere a un fármaco que tiene al menos un grupo funcional de amina primaria o secundaria, cuyo fármaco que comprende amina primaria o secundaria puede tener opcionalmente uno o más grupos funcionales adicionales que incluyen uno o más grupos funcionales de amina primaria y/o secundaria adicionales. Si este fármaco que comprende amina primaria o secundaria se conjuga con, por ejemplo, una porción -L1, se denomina "porción biológicamente activa primaria o que comprende amina", aunque se entiende que el grupo funcional amina primaria o secundaria se convirtió en parte del enlace amida que conecta ambas porciones. El término "fármaco que comprende hidroxilo" y "porción biológicamente activa que comprende hidroxilo" se usan en consecuencia: Se entiende que el término "fármaco que comprende hidroxilo" (estos fármacos se describen, pero no se reivindican en la presente) se refiere a un fármaco que tiene al menos un grupo funcional hidroxilo, cuyo fármaco que comprende hidroxilo puede tener opcionalmente uno o más grupos funcionales adicionales que incluyen uno o más grupos hidroxilo adicionales. Si este fármaco que comprende hidroxilo se conjuga con, por ejemplo, una porción -L1, se denomina "porción biológicamente activa que comprende hidroxilo", aunque se entiende que el grupo funcional hidroxilo se convirtió en parte del enlace éster que conecta ambas porciones. Un término alternativo para "porción biológicamente activa que comprende amina primaria o secundaria" es "porción de fármaco que comprende amina primaria o secundaria". De manera análoga, un término alternativo para "porción biológicamente activa que comprende hidroxilo" es "porción de fármaco que comprende hidroxilo".
Como se usa en la presente, el término "profármaco" o "profármaco enlazado al portador" se refiere a una porción biológicamente activa conectada de forma reversible y covalente a un grupo protector especializado a través de una porción enlazadora de profármaco reversible que comprende un enlace reversible con la porción biológicamente activa para alterar o eliminar propiedades indeseables en la molécula original. Esto también incluye la mejora de las propiedades deseables en el fármaco y la supresión de propiedades indeseables. El grupo protector no tóxico especializado se conoce como “portador”. Un profármaco lo libera de forma reversible y covalente unido a una porción biológicamente activa en forma de su fármaco correspondiente.
Un "enlace biodegradable" o un "enlace reversible" es un enlace que es hidrolíticamente degradable, es decir, escindible, en ausencia de enzimas en condiciones fisiológicas (amortiguador acuoso a pH 7,4, 37 °C) con una semivida que varía de una hora a doce meses.
En contraste, un "enlace permanente" no es hidrolíticamente degradable, es decir, escindible, en ausencia de enzimas en condiciones fisiológicas (amortiguador acuoso a pH 7,4, 37°C) con una semivida de menos de doce meses.
Como se usa en la presente, el término “enlazador de profármaco sin trazas” significa un enlazador de profármaco reversible que tras la escisión libera el fármaco en su forma libre. Como se usa en la presente, el término “forma libre” de un fármaco significa el fármaco en su forma farmacológicamente activa no modificada. El enlazador de profármaco reversible de la presente invención, L1, es un enlazador de profármaco sin trazas.
Como se usa en la presente, el término “excipiente” se refiere a un diluyente, adyuvante o vehículo con el que se administra el agente terapéutico. Estos excipientes farmacéuticos pueden ser líquidos estériles, tal como agua y aceites, que incluyen aquellos de origen de petróleo, animal, vegetal o sintético, que incluyen aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite mineral y aceite de sésamo. El agua es un excipiente preferido cuando la composición farmacéutica se administra por vía oral. La solución salina y la dextrosa acuosa son excipientes preferidos cuando la composición farmacéutica se administra por vía intravenosa. Las soluciones salinas y las soluciones acuosas de dextrosa y glicerol se emplean preferentemente como excipientes líquidos para soluciones inyectables.
Excipientes farmacéuticos adecuados incluyen almidón, glucosa, lactosa, sacarosa, manitol, trehalosa, gelatina, malta, arroz, harina, tiza, gel de sílice, estearato de sodio, monoestearato de glicerol, talco, cloruro de sodio, leche descremada seca, glicerol, propileno, glicol, agua y etanol. La composición farmacéutica, si se desea, también puede contener cantidades menores de agentes humectantes o emulsionantes, agentes amortiguadores de pH, como, por ejemplo, acetato, succinato, tris, carbonato, fosfato, HEPES (ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinetanosulfónico), MES (ácido 2-(A-morfolino)etanosulfónico), o puede contener detergentes, como Tween®, poloxámeros, poloxaminas, CHAPS, Igepal® o aminoácidos como, por ejemplo, glicina, lisina o histidina. Estas composiciones farmacéuticas pueden tomar la forma de soluciones, suspensiones, emulsiones, tabletas, píldoras, cápsulas, polvos y formulaciones de liberación sostenida. La composición farmacéutica se puede formular como un supositorio, con aglutinantes y excipientes tradicionales tales como triglicéridos. La formulación oral puede incluir excipientes estándar tal como calidades farmacéuticas de manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina sódica, celulosa y carbonato de magnesio. Estas composiciones contendrán una cantidad terapéuticamente efectiva del fármaco o porción biológicamente activa, junto con una cantidad adecuada de excipiente para proporcionar la forma para la administración adecuada al paciente. La formulación se debe adaptar al modo de administración.
Como se usa en la presente, el término “hidrogel” significa una red polimérica hidrófila o anfífila compuesta por homopolímeros o copolímeros, que es insoluble debido a la presencia de reticulaciones químicas covalentes. Los enlaces cruzados proporcionan la estructura de red y la integridad física. Los hidrogeles exhiben una compatibilidad termodinámica con el agua que les permite hincharse en medios acuosos.
Como se usa en la presente, el término “reactivo” significa un compuesto químico que comprende al menos un grupo funcional para la reacción con el grupo funcional de otro compuesto químico o fármaco. Se entiende que un fármaco que comprende un grupo funcional (tal como un grupo funcional de amina primaria o secundaria) también es un reactivo.
Como se usa en la presente, el término “reactivo de estructura principal” significa un reactivo, que es adecuado como material de partida para formar hidrogeles. Como se usa en la presente, un reactivo de estructura principal preferentemente no comprende enlaces biodegradables. Un reactivo de estructura principal puede comprender un "núcleo de ramificación", término que se refiere a un átomo o porción a la que se une más de otra porción.
Como se usa en la presente, el término “reactivo reticulante” significa un reactivo lineal o ramificado, que es adecuado como material de partida para la reticulación de reactivos de la estructura principal. Preferentemente, el reactivo reticulante es un compuesto químico lineal. Un reactivo reticulante comprende preferentemente al menos un enlace biodegradable.
Como se usa en la presente, el término “porción” significa una parte de una molécula, que carece de uno o más átomos en comparación con el reactivo correspondiente. Si, por ejemplo, un reactivo de la fórmula "H-X-H" reacciona con otro reactivo y se convierte en parte del producto de reacción, la porción correspondiente del producto de reacción tiene la estructura "H-X-" o "-X- ", mientras que cada "-" indica unión a otra porción. Por consiguiente, una porción biológicamente activa se libera de un profármaco como un fármaco.
Por consiguiente, la frase "en forma unida" se usa para referirse a la porción correspondiente de un reactivo, es decir, "lisina en forma unida" se refiere a una porción de lisina que carece de uno o más átomos del reactivo de lisina y es parte de una molécula.
Se entiende que, si se proporciona la secuencia o estructura química de un grupo de átomos, cuyo grupo de átomos está unido a dos porciones o está interrumpiendo una porción, la secuencia o estructura química se puede unir a las das porciones en cualquier orientación, a menos que se indique explícitamente lo contrario. Por ejemplo, una porción "- C(O)N(R12)-" se puede unir a dos porciones o interrumpir una porción como "- C(O)N(R12)-" o como "-N(R12)C(O)-". De manera similar, una porción
se puede unir a dos porciones o puede interrumpir una porciones ya sea como
Como se usa en la presente, el término “grupo funcional” significa un grupo de átomos que puede reaccionar con otros grupos de átomos. Los grupos funcionales incluyen los siguientes grupos: ácido carboxílico (-(C=O)OH), amina primaria o secundaria (-NH<2>, -NH-), maleimida, tiol (-SH), ácido sulfónico (-(O=S=O)OH), carbonato, carbamato (-O(C=O)N<), hidroxilo (-OH), aldehído (-(C=O)H), cetona (-(C=O)-), hidrazina (>N-N<), isocianato, isotiocianato, ácido fosfórico (-O(P=O) OHOH), ácido fosfónico (-O(P=O)OHH), haloacetilo, haluro de alquilo, acriloilo, fluoruro de arilo, hidroxilamina, disulfuro, vinilsulfona, vinilcetona, diazoalcano, oxirano y aziridina.
Como se usa en la presente, el término “grupo funcional activado” significa un grupo funcional, que está conectado a un grupo activador, es decir, un grupo funcional se hizo reaccionar con un reactivo activador. Los grupos funcionales activados preferidos incluyen grupos éster activados, grupos carbamato activados, grupos carbonato activados y grupos tiocarbonato activados. Los grupos de activación preferidos se seleccionan de las fórmulas (f-
donde
en las líneas discontinuas indican la unión a la porción de la molécula;
b es 1, 2, 3 o 4; y
XH es Cl, Br, I o F.
Por consiguiente, un éster activado preferido tiene la fórmula
-(C=O)-XF,
en donde
X F se selecciona de la fórmula (f-i), (f-ii), (f-iii), (f-iv), (f-v), (f-vi) y (f-vii).
Por consiguiente, un carbamato activado preferido tiene la fórmula
-N-(C=O)-XF,
en donde
X F se selecciona de la fórmula (f-i), (f-ii), (f-iii), (f-iv), (f-v), (f-vi) y (f-vii).
Por consiguiente, un carbonato activado preferido tiene la fórmula
--(C=O)-XF,
en donde
X F se selecciona de la fórmula (f-i), (f-ii), (f-iii), (f-iv), (f-v), (f-vi) y (f-vii).
Por consiguiente, un tioéster activado preferido tiene la fórmula
-S-(C=O)-XF,
en donde
X F se selecciona de la fórmula (f-i), (f-ii), (f-iii), (f-iv), (f-v), (f-vi) y (f-vii).
Por consiguiente, un "grupo funcional de extremo activado" es un grupo funcional activado que se localiza en el extremo de una porción o molécula, es decir, es un grupo funcional activado terminal.
Como se usa en la presente, el término “grupo de protección” significa una porción que está irreversiblemente, es decir, permanentemente, conectado a un grupo funcional para hacerlo incapaz de reaccionar con grupos funcionales de otros reactivos o porciones.
Como se usa en la presente, el término “grupo protector” significa una porción que está conectado de forma reversible a un grupo funcional para hacerlo incapaz de reaccionar con, por ejemplo, otro grupo funcional. Los grupos protectores de alcohol (-OH) adecuados son, por ejemplo, acetilo, benzoilo, bencilo, j8-metoxietoximetil éter, dimetoxitritilo, metoximetil éter, metoxitritilo,p-metoxibencil éter, metiltiometil éter, pivaloilo, tetrahidropi ranilo, tritilo, trimetilsililo, tert-butildimetilsililo, tri-iso-propilsililoximetilo, triisopropilsilil éter, metil éter y etoxietil éter. Los grupos protectores de amina adecuados son, por ejemplo, orto nitrobenzosulfonilo, carbobenciloxi,p-metoxibencil carbonilo, ferc-butiloxicarbonilo, 9-fluorenilmetiloxicarbonilo, acetilo, benzoilo, bencilo, carbamato, p-metoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo,p-metoxifenilo y tosilo. Los grupos protectores de carbonilo adecuados son, por ejemplo, acetales y cetales, acilales y ditianos. Grupos protectores de ácido carboxílico adecuados son, por ejemplo, ésteres de metilo, ésteres de bencilo, ésteres de ferc-butilo, 2,6-dimetilfenol, 2,6-diisopropilfenol, 2,6-di-ferc-butilfenol, ésteres de sililo, ortoésteres y oxazolina. Los grupos protectores de fosfato adecuados son, por ejemplo, 2-cianoetilo y metilo.
En caso de que los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) contengan uno o más grupos ácidos o básicos, la invención también comprende sus sales farmacéuticamente o toxicológicamente aceptables correspondientes, en particular sus sales farmacéuticamente utilizables. Por lo tanto, los compuestos de la fórmula (I) que contienen grupos ácidos se pueden usar de acuerdo con la invención, por ejemplo, como sales de metales alcalinos, sales de metales alcalinotérreos o como sales de amonio. Ejemplos más precisos de estas sales incluyen sales de sodio, sales de potasio, sales de calcio, sales de magnesio o sales con amoníaco o aminas orgánicas tal como, por ejemplo, etilamina, etanolamina, trietanolamina o aminoácidos. Los compuestos de la fórmula (I) que contienen uno o más grupos básicos, es decir, grupos que se pueden protonar, pueden estar presentes y se pueden usar de acuerdo con la invención en forma de sus sales de adición con ácidos inorgánicos u orgánicos. Ejemplos de ácidos adecuados incluyen cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácidos naftalendisulfónicos, ácido oxálico, ácido acético, ácido tartárico, ácido láctico, ácido salicílico, ácido benzoico, ácido fórmico, ácido propiónico, ácido piválico, ácido dietilacético, ácido malónico, ácido succínico, ácido pimélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido málico, ácido sulfamínico, ácido fenilpropiónico, ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido isonicotínico, ácido cítrico, ácido adípico y otros ácidos conocidos por el experto en la técnica. Para la persona experta en la técnica se conocen métodos adicionales para convertir el grupo básico en un catión como la alquilación de un grupo amina que da como resultado un grupo amonio cargado positivamente y un contraión apropiado de la sal. Si los compuestos de la fórmula (I) contienen simultáneamente grupos ácidos y básicos en la molécula, la invención también incluye, además de las formas de sal mencionadas, sales internas o betaínas (zwitteriones). Las sales respectivas de acuerdo con la fórmula (I) se pueden obtener por métodos habituales que se conocen por la persona experta en la técnica como, por ejemplo, poniéndolas en contacto con un ácido o base orgánico o inorgánico en un disolvente o dispersante, o por intercambio aniónico o intercambio catiónico con otras sales. La presente invención también incluye todas las sales de los compuestos de la fórmula (I) que, debido a la baja compatibilidad fisiológica, no son directamente adecuadas para su uso en productos farmacéuticos, pero que se pueden usar, por ejemplo, como intermedios para reacciones químicas o para la preparación de sales farmacéuticamente aceptables.
El término "farmacéuticamente aceptable" significa aprobado por una agencia reguladora tal como la EMEA (Europa) y/o la FDA (EE. UU.) y/o cualquier otra agencia reguladora nacional para su uso en animales, preferiblemente en seres humanos.
Como se usa en la presente, el término "porción biológicamente activa de molécula pequeña" se refiere a una porción biógicamente activa orgánica que tiene un peso molecular de menos de 1000 Da, tal como menos de 900 Da o menos de 800 Da.
Como se usa en la presente, el término “oligonucleótido” se refiere a ARN y ADN bicatenario o monocatenario con preferentemente 2 a 1000 nucleótidos y cualquier modificación de estos. Las modificaciones incluyen aquellas que proporcionan otros grupos químicos que incorporan carga adicional, polarizabilidad, enlace de hidrógeno, interacción electrostática y fluxionalidad a las bases de ligando de ácido nucleico o al ligando de ácido nucleico como un todo. Estas modificaciones incluyen modificaciones de azúcar en la posición 2', modificaciones de pirimidina en la posición 5, modificaciones de purina en la posición 8, modificaciones en aminas exocíclicas, sustitución de 4-tiouridinas, sustitución de 5-bromo o 5-yodo-uracilo; modificaciones de la estructura principal, metilaciones, combinaciones de apareamiento de bases inusuales tal como las isobases isocitidina e isoguanidina. Las modificaciones también pueden incluir modificaciones 3' y 5' tal como limitación y cambio de estereoquímica. El término también incluye aptámeros.
El término "ácidos nucleicos peptídicos" se refiere a polímeros orgánicos que tienen una estructura principal peptídica, es decir, una estructura principal en la que los monómeros se conectan entre sí a través de enlaces peptídicos, a los que se unen nucleobases, preferentemente adenina, citosina, guanina, timina y uracilo. Una estructura principal preferida comprende N-(2-aminoetil)-glicina.
El término “péptido”, como se usa en la presente, se refiere a una cadena de al menos 2 y hasta y que incluyen 50 porciones monoméricas de aminoácidos enlazadas por enlaces peptídicos (amida). El término "péptido" también incluye peptidomiméticos, tal como péptidos D, peptoides o péptidos beta, y cubre dichas cadenas peptidomiméticas con hasta y que incluyen 50 porciones monoméricas.
Como se usa en la presente, el término "proteína" se refiere a una cadena de más de 50 porciones monoméricas de aminoácidos enlazados por enlaces peptídicos, en la que preferentemente no más de 12000 monómeros de aminoácidos están enlazados por enlaces peptídicos, tal como no más de 10000 porciones monoméricas de aminoácidos, no más de 8000 porciones monoméricos de aminoácidos, no más de 5000 porciones monoméricas de aminoácidos o no más de 2000 porciones monoméricas de aminoácidos.
Como se usa en la presente, el término “polímero” significa una molécula que comprende unidades estructurales repetitivas, es decir, los monómeros, conectados por enlaces químicos de una manera lineal, circular, ramificada, reticulada o dendrimérica o una combinación de estos, que puede ser de origen sintético o biológico o una combinación de ambos. Se entiende que un polímero también puede comprender uno o más grupos químicos diferentes y/o fracción/fracciones, tal como, por ejemplo, uno o más grupos funcionales. De acuerdo con la invención, un polímero soluble tiene un peso molecular de al menos 5 kDa. Si el polímero es soluble, preferentemente tiene un peso molecular de como máximo 1000 kDa, tal como máximo 750 kDa, tal como máximo 500 kDa, tal como máximo 300 kDa, tal como máximo 200 kDa, tal como máximo 100 kDa. Se entiende que para polímeros insolubles, tal como hidrogeles, no se pueden proporcionar intervalos de peso molecular significativos.
Como se usa en la presente, el término “polimérico” significa un reactivo o una porción que comprende uno o más polímeros.
La persona experta en la técnica entiende que los productos de polimerización obtenidos de una reacción de polimerización no todos tienen el mismo peso molecular, sino que exhiben una distribución de peso molecular. En consecuencia, los intervalos de peso molecular, pesos moleculares, intervalos de números de monómeros en un polímero y números de monómeros en un polímero como se usa en la presente, se refieren al peso molecular promedio en número y al promedio en número de monómeros. Como se usa en la presente, el término “peso molecular promedio en número” significa las medias aritméticas ordinarias de los pesos moleculares de los polímeros individuales.
Como se usa en la presente, el término “polimerización” o “polimerizar” significa el proceso de hacer reaccionar reactivos de monómero o macromonómero en una reacción química para formar cadenas o redes poliméricas, que incluyen hidrogeles.
Como se usa en la presente, el término “macromonómero” significa una molécula que se obtuvo de la polimerización de reactivos monoméricos.
Como se usa en la presente, el término “polimerización por condensación” o “reacción de condensación” significa una reacción química, en la que los grupos funcionales de dos reactivos reaccionan para formar una sola molécula, es decir, el producto de reacción, y se libera una molécula de bajo peso molecular, por ejemplo, agua.
Como se usa en la presente, el término “polimerización en suspensión” significa una reacción de polimerización heterogénea y/o bifásica, en donde los reactivos monoméricos se disuelven en un primer solvente, formando la fase dispersa que se emulsiona en un segundo solvente, formando la fase continua. En la presente invención, los reactivos monoméricos son el por lo menos un reactivo de estructura principal y el por lo menos un reactivo reticulante. Tanto el primer disolvente como los reactivos monoméricos no son solubles en el segundo disolvente. Dicha emulsión se forma mediante agitación, sacudida, exposición a ultrasonido o emulsificación con Microsieve™, más preferentemente mediante agitación o emulsificación con Microsieve™ y más preferentemente mediante agitación. Esta emulsión se estabiliza mediante un emulsionante apropiado. La polimerización se inicia mediante la adición de una base como iniciador que es soluble en el primer disolvente. Una base comúnmente conocida adecuada como iniciador puede ser una base terciaria, tal como tetrametiletilendiamina (TMEDA).
Como se usa en la presente, el término “inmiscible” significa la propiedad donde dos sustancias no son capaces de combinarse para formar una mezcla homogénea.
Como se usa en la presente, el término “poliamina” significa un reactivo o porción que comprende más de una amina (-NH- y/o -NH<2>), por ejemplo, de 2 a 64 aminas, de 4 a 48 aminas, de 6 a 32 aminas, de 8 a 24 aminas, o de 10 a 16 aminas. Las poliaminas particularmente preferidas comprenden de 2 a 32 aminas.
Como se usa en la presente, el término “hidrogel” significa una red polimérica hidrófila o anfífila compuesta por homopolímeros o copolímeros, que es insoluble debido a la presencia de reticulaciones químicas covalentes. Los enlaces cruzados proporcionan la estructura de red y la integridad física.
Como se usa en la presente, el término "a base de PEG que comprende al menos X% de PEG" en relación con una porción o reactivo significa que esta porción o reactivo comprende al menos X% (p/p) de unidades de etilenglicol (-CH<2>CH<2>O-), en donde las unidades de etilenglicol pueden estar dispuestas en bloque, alternando o pueden estar distribuidas aleatoriamente dentro de la porción o reactivo y preferiblemente todas las unidades de etilenglicol de la porción o reactivo están presentes en un bloque; el porcentaje en peso restante de la porción o reactivo a base de PEG son otras porciones que se seleccionan preferiblemente de las siguientes porciones y enlaces:
alquilo C<1-50>, alquenilo C<2-50>, alquinilo C<2-50>, cicloalquilo C<3-10>, heterociclilo de 3 a 10 miembros, heterobiciclilo de 8 a 11 miembros, fenilo, naftilo, indenilo, indanilo y tetralinilo; y
enlaces seleccionados del grupo que comprende
en donde las líneas discontinuas indican unión al resto de la porción o reactivo, y R y R a se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste en H, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo y hexilo.
El término "a base de ácido hialurónico que comprende al menos X% de ácido hialurónico'' se usa en consecuencia.
El término "sustituido" como se usa en la presente significa que uno o más átomos de -H de una molécula o porción se reemplazan por un átomo diferente o un grupo de átomos, que se denominan "sustituyente".
Preferentemente, el uno o más sustituyentes opcionales adicionales se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste en halógeno, -CN, -COORx1, -ORx1, -C(O)Rx1, -C(O)N(Rx1Rx1a), -S(O)<2>N(Rx1Rx1a), -S(O)N(Rx1Rx1a), -S(O)<2>Rx1, -S(O)Rx1, -N(Rx1)S(O)<2>N(Rx1aRx1b), -SRx1, -N(Rx1Rx1a), -NO<2>, -OC(O)Rx1, -N(Rx1)C(O)Rx1a, -N(Rx1)S(O)2Rx1a, -N(Rx1)S(O)Rx1a, -N(Rx1)C(O)ORx1a, -N(Rx1)C(O)N(Rx1aRx1b), -OC(O)N(Rx1Rx1a), -T0, alquilo C<1-50>, alquenilo C<2-50>y alquinilo C<2-50>; en donde -T°, alquilo C<1-50>, alquenilo C<2-50>y alquinilo C<2-50>están opcionalmente sustituidos con uno o más Rx2, que son iguales o diferentes y en donde alquilo C<1-50>, alquenilo C<2>-50 y alquinilo C2-50 están opcionalmente interrumpidos por uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en -T0-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Rx3)-, -S(O)<2>N(Rx3)-, -S(O)N(Rx3)-, -S(O)<2>-, -S(O)-, -N(Rx3)S(O)<2>N(Rx3a)-, -S-, -N(Rx3)-, -OC(ORx3)(Rx3a)-, -N(Rx3)C(O)N(Rx3a)- y -OC(O)N(Rx3)-;
Rx-i, Rx-ia Rx1 b se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste en -H, -T0, alquilo C<1-50>, alquenilo C<2-50>y alquinilo C<2-50>; en donde -T0, alquilo C<1-50>, alquenilo C<2-50>y alquinilo C<2-50>están opcionalmente sustituidos con uno o más Rx2, que son iguales o diferentes y en donde alquilo C<1-50>, alquenilo C<2-50>y alquinilo C<2-50>están opcionalmente interrumpidos por uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en -T0-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Rx3)-, -S(O)2N(Rx3)-, -S(O)N(Rx3)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Rx3)S(O)2N(Rx3a)-, -S-, -N(Rx3)-, -OC(ORx3)(Rx3a)-, -N(Rx3)C(O)N(Rx3a)-, y -OC(O)N(R x3a)-;
cada T0 se selecciona independientemente del grupo que consiste en fenilo, naftilo, indenilo, indanilo, tetralinilo, cicloalquilo C<3-10>, heterociclilo de 3 a 10 miembros y heterobiciclilo de 8 a 11 miembros; en donde cada T0 se sustituye independientemente opcionalmente con uno o más Rx2, que son iguales o diferentes;
cada Rx2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, -CN, oxo (=O), -COORx4, -ORx4, -C(O)Rx4, -C(O)N(Rx4Rx4a), -S(O)2N(Rx4Rx4a), -S(O)N(Rx4Rx4a), -S(O)2Rx4, -S(O)Rx4, -N(Rx4)S(O)2N(Rx4aRx4b), -SRx4, -N(Rx4Rx4a), -NO<2>, -OC(O)Rx4, -N(Rx4) C(O)Rx4a, -N(Rx4)S(O)<2>Rx4a, -N(Rx4)S(O)Rx4a, -N(Rx4)C(O)ORx4a, -N(Rx4)C(O)N(Rx4aRx4b), -OC(O)N(Rx4Rx4a) y alquilo C<1-6>; en donde alquilo C<1-6>está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, que son iguales o diferentes;
cada Rx3, Rx3a, Rx4, Rx4a, Rx4b se selecciona independientemente del grupo que consiste en -H y alquilo C<1-6>; en donde alquilo C<1-6>se sustituye opcionalmente con uno o más halógenos, que son iguales o diferentes.
Más preferentemente, el uno o más sustituyentes opcionales adicionales se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste en halógeno, -CN, -COORx1, -ORx1, -C(O)Rx1, -C(O)N(Rx1Rx1a), -S(O)<2>N(Rx1Rx1a), -S(O)N(Rx1Rx1a), -S(O)<2>Rx1, -S(O)Rx1, -N(Rx1)S(O)<2>N(Rx1aRx1b), -SRx1, -N(Rx1Rx1a), -NO<2>, -OC(O)Rx1, -N(Rx1)C(O)Rx1a, -N(Rx1)S(O)2Rx1a, -N(Rx1)S(O)Rx1a, -N(Rx1)C(O)ORx1a, -N(Rx1)C(O)N(Rx1aRx1b), -OC(O)N(Rx1Rx1a), -T0, alquilo C<1-10>, alquenilo C<2-10>y alquinilo C<2-10>; en donde -T0, alquilo C<1-10>, alquenilo C<2-10>y alquinilo C<2-10>están opcionalmente sustituidos con uno o más Rx2, que son iguales o diferentes y en donde alquilo C<1-10>, alquenilo C<2>-<10>y alquinilo C<2-10>están opcionalmente interrumpidos por uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en -T0-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Rx3)-, -S(O)<2>N(Rx3)-, -S(O)N(Rx3)-, -S(O)<2>-, -S(O)-, -N(Rx3)S(O)<2>N(Rx3a)-, -S-, -N(Rx3)-, -OC(ORx3)(Rx3a)-, -N(Rx3)C(O)N(Rx3a)- y -OC(O)N(Rx3)-;
cada Rx1, Rx1a, Rx1b, Rx3, Rx3a se selecciona independientemente del grupo que consiste en -H, halógeno, alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>y alquinilo C<2-6>;
cada T0 se selecciona independientemente del grupo que consiste en fenilo, naftilo, indenilo, indanilo, tetralinilo, cicloalquilo C<3-10>, heterociclilo de 3 a 10 miembros y heterobici clilo de 8 a 11 miembros; en donde cada T0 se sustituye independientemente opcionalmente con uno o más Rx2, que son iguales o diferentes;
cada Rx2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, -CN, oxo (=O), -COORx4, -ORx4, -C(O)Rx4, -C(O)N(Rx4Rx4a), -S(O)2N(Rx4Rx4a), -S(O)N(Rx4Rx4a), -S(O)2Rx4, -S(O)Rx4, -N(Rx4)S(O)2N(Rx4aRx4b), -SRx4, -N(Rx4Rx4a), -NO<2>, -OC(O)Rx4, -N(Rx4) C(O)Rx4a, -N(Rx4)S(O)<2>Rx4a, -N(Rx4)S(O)Rx4a, -N(Rx4)C(O)ORx4a, -N(Rx4)C(O)N(Rx4aRx4b), -OC(O)N(Rx4Rx4a) y alquilo C<1-6>; en donde alquilo C<1-6>está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, que son iguales o diferentes;
cada Rx4, Rx4a, Rx4b se selecciona independientemente del grupo que consiste en -H, halógeno, alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>y alquinilo C<2-6>;
Más preferentemente, el uno o más sustituyentes opcionales adicionales se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste en halógeno, -CN, -COORx1, -ORx1, -C(O)Rx1, -C(O)N(Rx1Rx1a), -S(O)<2>N(Rx1Rx1a), -S(O)N(Rx1Rx1a), -S(O)<2>Rx1, -S(O)Rx1, -N(Rx1)S(O)<2>N(Rx1aRx1b), -SRx1, -N(Rx1Rx1a), -NO<2>, -OC(O)Rx1, -N(Rx1)C(O)Rx1a, -N(Rx1)S(O)2Rx1a, -N(Rx1)S(O)Rx1a, -N(Rx1)C(O)ORx1a, -N(Rx1)C(O)N(Rx1aRx1b), -OC(O)N(Rx1Rx1a), -T0, alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>y alquinilo C<2-6>; en donde -T0, alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>y alquinilo C<2-6>están opcionalmente sustituidos con uno o más Rx2, que son iguales o diferentes y en donde alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>y alquinilo C<2-6>están opcionalmente interrumpidos por uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en -T0-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Rx3)-, -S(O)2N(Rx3)-, -S(O)N(Rx3)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Rx3)S(O)2N(Rx3a)-, -S-, -N(Rx3)-, -OC(ORx3)(Rx3a)-, -N(Rx3)C(O)N(Rx3a)- y -OC(O)N(Rx3)-;
cada Rx1, Rx1a, Rx1b, Rx2, Rx3, Rx3a se selecciona independientemente del grupo que consiste en -H, halógeno, alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>y alquinilo C<2-6>;
cada T0 se selecciona independientemente del grupo que consiste en fenilo, naftilo, indenilo, indanilo, tetralinilo, cicloalquilo C<3-10>, heterociclilo de 3 a 10 miembros y heterobiciclilo de 8 a 11 miembros; en donde cada T0 se sustituye independientemente opcionalmente con uno o más Rx2, que son iguales o diferentes.
Preferentemente, un máximo de 6 átomos de -H de una molécula opcionalmente sustituida se reemplazan independientemente por un sustituyente, por ejemplo, 5 átomos de -H se reemplazan independientemente por un sustituyente, 4 átomos de -H se reemplazan independientemente por un sustituyente, 3 átomos de -H se reemplazan independientemente por un sustituyente, 2 átomos de -H se reemplazan independientemente por un sustituyente o 1 átomo de -H se reemplaza por un sustituyente.
El término "interrumpido" significa que una porción se inserta entre dos átomos de carbono o, si la inserción está en uno de los extremos de la porción, entre un carbono y un átomo de hidrógeno.
Como se usa en la presente, el término “alquilo C<1-4>” solo o en combinación significa una porción alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Si están presentes en el extremo de una molécula, ejemplos de alquilo C<1-4>de cadena lineal o ramificada son metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, secbutilo y terc-butilo. Cuando dos porciones de una molécula están enlazadas por el alquilo C<1-4>, entonces los ejemplos de estos grupos alquilo C<1-4>son -CH<2>-, -CH<2>-CH<2>-, -CH(CH3)-, -CH<2>-CH<2>-CH<2>-, -CH(C2H5)-, -C(CH3)2-. Cada hidrógeno de un carbono de alquilo C<1-4>se puede reemplazar opcionalmente por un sustituyente como se definió anteriormente. Opcionalmente, un alquilo C<1-4>puede estar interrumpido por una o más porciones como se define más adelante.
Como se usa en la presente, el término “alquilo C<1-6>” solo o en combinación significa una porción alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Si están presentes en el extremo de una molécula, ejemplos de grupos alquilo C<1-6>de cadena lineal y ramificada son metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, 2-metilbutilo, 2,2-dimetilpropilo, n-hexilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo y 3,3-dimetilpropilo. Cuando dos porciones de una molécula están enlazadas por el grupo alquilo C<1-6>, entonces los ejemplos de estos grupos alquilo C<1-6>son -CH<2>-, -CH<2>-CH<2>-, -CH(CH3)-, -CH<2>-CH<2>-CH<2>-, -CH(C2H5)- y -C(CH3)2-. Cada átomo de hidrógeno de un carbono C<1-6>se puede reemplazar opcionalmente por un sustituyente como se definió anteriormente. Opcionalmente, un alquilo C<1-6>puede estar interrumpido por una o más porciones como se define más adelante.
Por consiguiente, "alquilo C<1-10>", "alquilo C<1-20>" o "alquilo C<1-50>" significa una cadena de alquilo que tiene de 1 a 10, de 1 a 20 o de 1 a 50 átomos de carbono, respectivamente, en donde cada átomo de hidrógeno del carbono C<1-10>, C<1-20>o C<1-50>se puede reemplazar opcionalmente por un sustituyente como se definió anteriormente. Opcionalmente, un alquilo C<1-10>o C<1-50>puede estar interrumpido por una o más porciones como se define más adelante.
Como se usa en la presente, el término “alquenilo C<2-6>” solo o en combinación significa una porción hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que comprende al menos un enlace doble carbono-carbono que tiene de 2 a 6 átomos de carbono. Si están presentes en el extremo de una molécula, ejemplos son -CH=CH<2>, -CH=CH-CH3, -CH<2>-CH=CH<2>, -CH=CHCH2-CH3 y -CH=CH-CH=CH<2>. Cuando dos porciones de una molécula están enlazadas por el grupo alquenilo C<2-6>, entonces un ejemplo de este alquenilo C<2-6>es - CH=CH-. Cada átomo de hidrógeno de una porción alquenilo C<2-6>se puede reemplazar opcionalmente por un sustituyente como se definió anteriormente. Opcionalmente, un alquenilo C<2-6>puede estar interrumpido por una o más porciones como se define más adelante.
Por consiguiente, el término “alquenilo C<2-10>”, “alquenilo C<2-20>” o “alquenilo C<2-50>” solo o en combinación significa una porción hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que comprende al menos un enlace doble carbono-carbono que tiene de 2 a 10, de 2 a 20 o de 2 a 50 átomos de carbono. Cada átomo de hidrógeno de un grupo alquenilo C<2-10>, alquenilo C<2-20>o alquenilo C<2-50>se puede reemplazar opcionalmente por un sustituyente como se definió anteriormente. Opcionalmente, un alquenilo C<2-10>, alquenilo C<2-20>o alquenilo C<2-50>puede estar interrumpido por una o más porciones como se define más adelante.
Como se usa en la presente, el término “alquinilo C<2-6>” solo o en combinación significa una porción hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que comprende al menos un enlace triple carbono-carbono que tiene de 2 a 6 átomos de carbono. Si están presentes en el extremo de una molécula, ejemplos son -C=CH, -CH<2>-CECH, CH<2>-CH<2>-C=CH y CH<2>-CEC-CH<3>. Cuando dos porciones de una molécula están enlazadas por el grupo alquinilo, entonces un ejemplo es -C=C-. Cada átomo de hidrógeno de un grupo alquinilo C<2-6>se puede reemplazar opcionalmente por un sustituyente como se definió anteriormente. Opcionalmente, se pueden producir uno o más enlaces dobles. Opcionalmente, un alquinilo C<2-6>puede estar interrumpido por una o más porciones como se define más adelante.
Por consiguiente, como se usa en la presente, el término “alquinilo C<2-10>”, “alquinilo C<2-20>” y “alquinilo C<2-50>” solo o en combinación significa una porción hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que comprende al menos un enlace triple carbono-carbono que tiene de 2 a 10, de 2 a 20 o de 2 a 50 átomos de carbono, respectivamente. Cada átomo de hidrógeno de un grupo alquinilo C<2-10>, alquinilo C<2-20>o alquinilo C<2-50>se puede reemplazar opcionalmente por un sustituyente como se definió anteriormente. Opcionalmente, se pueden producir uno o más enlaces dobles. Opcionalmente, un alquinilo C<2-10>, alquinilo C<2-20>o alquinilo C<2-50>puede estar interrumpido por una o más porciones como se define más adelante.
Como se mencionó anteriormente, un alquilo C<1-4>, alquilo C<1-6>, alquilo C<1-10>, alquilo C<1-20>, alquilo C<1-50>, alquenilo C<2>-6, alquenilo C<2-10>, alquenilo C<2-20>, alquenilo C<2-50>, alquinilo de C<2-6>, alquinilo C<2-10>, alquenilo C<2-20>o alquinilo C<2-50>puede estar opcionalmente interrumpido por uno o más de las siguientes porciones:
las líneas discontinuas indican unión al resto de la porción o reactivo; y R y R a se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste en H, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo y hexilo.
Como se usa en la presente, el término “cicloalquilo C<3-10>” significa una cadena alquilo cíclica que tiene de 3 a 10 átomos de carbono, que puede ser saturada o insaturada, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo o ciclodecilo. Cada átomo de hidrógeno de un carbono de cicloalquilo C<3-10>se puede reemplazar por un sustituyente como se definió anteriormente. El término "cicloalquilo C<3-10>" también incluye biciclos puenteados como norbornano o norborneno.
El término "carbopoliciclilo de 8 a 30 miembros" o "carbopoliciclo de 8 a 30 miembros" significa una porción cíclica de dos o más anillos con 8 a 30 átomos en el anillo, donde dos anillos vecinos comparten al menos un átomo en el anillo y que pueden contener hasta el número máximo de dobles enlaces (anillo aromático o no aromático que está completa, parcial o insaturado). Preferiblemente, un carbopoliciclilo de 8 a 30 miembros significa una porción cíclica de dos, tres, cuatro o cinco anillos, más preferiblemente de dos, tres o cuatro anillos.
Como se usa en la presente, el término "heterociclilo de 3 a 10 miembros" o "heterociclo de 3 a 10 miembros" significa un anillo con 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 átomos en el anillo que puede contener hasta el número máximo de enlaces dobles (anillo aromático o no aromático que está total, parcial o insaturado) en donde al menos un átomo del anillo de hasta 4 átomos del anillo se reemplaza por un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en azufre (que incluye -S(O)-, -S(O)<2>-), oxígeno y nitrógeno (que incluye =N(O)-) y en donde el anillo está enlazado al resto de la molécula a través de un átomo de carbono o nitrógeno. Ejemplos de heterociclos de 3 a 10 miembros incluyen aziridina, oxirano, tiirano, azirina, oxireno, tiireno, azetidina, oxetano, tietano, furano, tiofeno, pirrol, pirrolina, imidazol, imidazolina, pirazol, pirazolina, oxazol, oxazolina, isoxazol, isoxazolina, tiazol, tiazolina, isotiazol, isotiazolina, tiadiazol, tiadiazolina, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, oxazolidina, isoxazolidina, tiazolidina, isotiazolidina, tiadiazolidina, sulfolano, pirano, dihidropirano, tetrahidropirano, imidazolidina, piridina, piridazina, pirazina, pirimidina, piperazina, piperidina, morfolina, tetrazol, triazol, triazolidina, tetrazolidina, diazepano, azepina y homopiperazina. Cada átomo de hidrógeno de un grupo heterociclilo de 3 a 10 miembros o heterocíclico de 3 a 10 miembros se puede reemplazar por un sustituyente como se define más adelante.
Como se usa en la presente, el término "heterobiciclilo de 8 a 11 miembros" o "heterobiciclo de 8 a 11 miembros" significa una porción heterocíclica de dos anillos con 8 a 11 átomos en el anillo, donde al menos un átomo del anillo es compartido por ambos anillos y que puede contener hasta el número máximo de enlaces dobles (anillo aromático o no aromático que está total, parcial o insaturado) en donde al menos un átomo del anillo de hasta 6 átomos del anillo se reemplaza por un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en azufre (que incluye -S(O)-, -S(O)<2>-), oxígeno y nitrógeno (que incluye =N(O)-) y en donde el anillo está enlazado al resto de la molécula a través de un átomo de carbono o nitrógeno. Ejemplos de un heterobiciclo de 8 a 11 miembros son indol, indolina, benzofurano, benzotiofeno, benzoxazol, bencisoxazol, benzotiazol, bencisotiazol, bencimidazol, bencimidazolina, quinolina, quinazolina, dihidroquinazolina, quinolina, dihidroquinolina, tetrahidroquinolina, decahidroquinolina, isoquinolina, decahidroisoquinolina, tetrahidroisoquinolina, dihidroisoquinolina, benzazepina, purina y pteridina. El término "heterobiciclo de 8 a 11 miembros" también incluye estructuras espiro de dos anillos como 1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decano o heterociclos puenteados como 8-aza-biciclo[3.2.1]octano. Cada átomo de hidrógeno de un carbono heterobiciclilo de 8 a 11 miembros o heterobiciclo de 8 a 11 miembros se puede reemplazar por un sustituyente como se define más adelante.
De manera similar, el término "heteropoliciclilo de 8 a 30 miembros" o "heteropoliciclo de 8 a 30 miembros" significa una porción heterocíclica de más de dos anillos con 8 a 30 átomos en el anillo, preferiblemente de tres, cuatro o cinco anillos, donde dos anillos vecinos comparten al menos un átomo del anillo y que pueden contener hasta el número máximo de enlaces dobles (anillo aromático o no aromático que está total, parcial o insaturado), en donde al menos un átomo del anillo de hasta 10 átomos del anillo se reemplaza por un heteroátomo seleccionado del grupo de azufre (que incluye -S(O)-, -S(O)<2>-), oxígeno y nitrógeno (que incluye =N(O)-) y en donde el anillo está enlazado al resto de una molécula a través de un átomo de carbono o nitrógeno.
Se entiende que la frase "el par R1/R1a se une conjuntamente con el átomo al que se unen para formar un cicloalquilo C<3-10>o un heterociclilo de 3 a 10 miembros" se refiere a una porción que tiene la siguiente estructura:
en donde R es el cicloalquilo C<3-10>o un heterociclilo de 3 a 10 miembros. Esto se aplica de manera análoga a los pares R2/R 2a, R 3/R3a, R6/R6a y R7/R7a.
Se entiende que la frase "el par R1/R7 se une conjuntamente con los átomos a los que se unen para formar un anillo A" se refiere a una porción que tiene la siguiente estructura:
Esto se aplica de manera análoga a los pares R1/R 2, R 1/R 3, R 1/R 4, R 1/R 5, R 1/R 6, R 2/R 3, R 2/R 4, R 2/R 5, R 2/R 6, R 2/R7, R3/R4, R3/R5, R3/R6, R3/R7, R4/R5, R4/R6, R4/R7, R5/R6, R5/R7 y R6/R7.
Como se usa en la presente, el término “alquino terminal” significa una porción
Como se usa en la presente, el término “halógeno” significa flúor, cloro, bromo o yodo. En general, se prefiere que el halógeno sea fluoro o cloro.
En general, el término "comprender" o "que comprende" también abarca "consistir en" o "que consiste en".
De acuerdo con la invención reivindicada, -D de fórmula (I) es una porción biológicamente activa que comprende amina primaria o secundaria que está conectada a -L1 a través de un enlace amida, en donde -D es una porción biológicamente activa de molécula pequeña, porción de oligonucleótido, porción de ácido nucleico peptídico, porción de péptido o porción de proteína.
En una realización preferida, -D de fórmula (I) es una porción biológicamente activa de molécula pequeña.
En otra realización preferida, -D de fórmula (I) es una porción peptídica.
En otra realización preferida, -D de fórmula (I) es una porción de proteína, incluso más preferiblemente un anticuerpo monoclonal o policlonal o fragmento o fusión de este.
Se divulga adicionalmente, pero no se reivindica, un reactivo profármaco que comprende un conjugado L'-Q, en donde
-Q es -OH o un grupo saliente; y
-L’ comprende, preferentemente consiste en, una porción enlazadora -L1 representada por la fórmula (I')
en donde
la línea discontinua indica la unión a -Q;
R1, R1a, R2, R2a, R3 y R3a se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste en -H, -C(R8R8aR8b), -C(=O)R8, -C=N, -C(=NR8)R8a, -Cr8(=CR8aR8b), -C<e>CR8 y -T;
R4, R5 y R5a se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste en -H, -C(R9R9aR9b) y -T;
a l y a2 son independientemente entre sí 0 o 1;
cada R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R8b, R9, R9a, R9b se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste en -H, halógeno, -CN, -COOR10, -OR10, -C(O)R10, -C(O)N(R10R10a), -S(O)<2>N(R10R10a), -S(O) N(R10R10a), -S(O)<2>R10, -S(O)R10, -N(R10)S(O)<2>N(R10aR10b), -SR10, -N(R10R10a), -NO<2>, -OC(O)R10, -N(R10)C(O)R10a, -N(R10)S(O)<2>R10a, -N(R10)S(O)R10a -N(R10)C(O)OR10a, -N(R10)C(O)N(R10aR10b), -OC(O)N(R10R10a), -T, alquilo C<1-20>, alquenilo C<2-20>y alquinilo C<2-20>; en donde -T, alquilo C<1-20>, alquenilo C<2-20>y alquinilo C<2-20>están opcionalmente sustituidos con uno o más R11, que son iguales o diferentes y en donde alquilo C<1-20>, alquenilo C<2-20>y alquinilo C<2-20>están opcionalmente interrumpidos por uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R12)-, -S(O)2N(R12)-, -S(O)N(R12)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R12)S(O)2N(R12a)-, -S-, -N(R12)-, -OC(OR12)(R12a)-, -N(R12)C(O)N(R12a)- y -OC(O)N(R12)-;
cada R10, R10a, R10b se selecciona independientemente del grupo que consiste en -H, -T, alquilo C<1-20>, alquenilo C<2>-<20>y alquinilo C<2-20>; en donde -T, alquilo C<1-20>, alquenilo C<2-20>y alquinilo C<2-20>están opcionalmente sustituidos con uno o más R11, que son iguales o diferentes y en donde alquilo C<1-20>, alquenilo C<2-20>y alquinilo C<2-20>están opcionalmente interrumpidos por uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R12)-, -S(O)2N(R12)-, -S(O)N(R12)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R12)S(O)2N(R12a)-, -S-, -N(R12)-, -OC(OR12)(R12a)-, -N(R12)C(O)N(R12a)- y -OC(O)N(R12)-;
cada T se selecciona independientemente entre sí del grupo que consiste en fenilo, naftilo, indenilo, indanilo, tetralinilo, cicloalquilo C<3-10>, heterociclilo de 3 a 10 miembros y heterobiciclilo de 8 a 11 miembros; en donde cada T se sustituye independientemente opcionalmente con uno o más R11, que son iguales o diferentes;
cada R11 se selecciona independientemente entre sí de halógeno, -CN, oxo (=O), -COOR13, -OR13, -C(O)R13, -C(O)N(R13R13a), -S(O)2N(R13R13a), -S(O)N(R13R13a), -S(O)2R13, -S(O)R13, -N(R13)S(O)2N(R13aR13b), -SR13, -N(R13R13a), -NO2, -OC(O)R13, -N(R13)C(O)R13a, -N(R13)S(O)2R13a, -N(R13)S(O)R13a, -N(R13)C(O) OR13a, -N(R13)C(O)N(R13aR13b), -OC(O)N(R13R13a) y alquilo C<1-6>; en donde alquilo C<1-6>está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, que son iguales o diferentes;
cada R12, R12a, R13, R13a, R13b se selecciona independientemente del grupo que consiste en -H y alquilo C<1-6>; en donde alquilo C<1-6>se sustituye opcionalmente con uno o más halógenos, que son iguales o diferentes; opcionalmente, uno o más de los pares R1/R1a, R2/R2a, R3/R3a, R6/R6a, R7/R7a se unen conjuntamente con el átomo al que se unen para formar un cicloalquilo C<3-10>o un heterociclilo de 3 a 10 miembros;
opcionalmente, uno o más de los pares R1/R2, R1/R3, R1/R4, R1/R5, R1/R6, R1/R7, R2/R3, R2/R4, R2/R5, R2/R6, R2/R7, R3/R4, R3/R5, R3/R6, R3/R7, R4/R5, R4/R6, R4/R7, R5/R6, R5/R7, R6/R7 se unen junto con los átomos a los que se unen para formar un anillo A;
A se selecciona del grupo que consiste en fenilo; naftilo; indenilo; indanilo; tetralinilo; cicloalquilo C<3-10>; heterociclilo de 3 a 10 miembros; y heterobiciclilo de 8 a 11 miembros;
en donde -L1 está sustituido con uno a cinco porciones -L2-Z y/o -L2 -Y, preferiblemente -L1 está sustituido con una porción -L2-Z o -L2 -Y, y está opcionalmente sustituido adicionalmente;
en donde -L2- y -L2'- son independientemente entre sí un enlace químico simple o una porción espaciadora; -Z es una porción portadora; y
-Y es un grupo funcional que puede estar presente opcionalmente en su forma protegida.
Preferentemente, -Q de la fórmula (I') se selecciona del grupo que consiste en cloruro, bromuro, fluoruro, nitrofenoxi, imidazolilo, N-hidroxisuccinimidilo, N-hidroxibenzotriazolilo, N-hidroxiazobenzotriazolilo, pentafluorfenoxi, N-hidroxisulfosuccinimidilo, difenilfosfinometanotiilo, 2-difenilfosfinofenoxi, norborneno-N-hidroxisuccinimidilo, N-hidroxiftalimida, piridinoxi, nonafluoro terc-butiloxi y hexafluoro isopropiloxi.
Preferentemente, -Y de fórmula (I') se selecciona del grupo que consiste en tiol, maleimida, amina, hidroxilo, ácido carboxílico y derivados, carbonato y derivados, carbamato y derivados, isotiocianato, disulfuro, disulfuro de piridilo, metiltiosulfonilo, vinilsulfona, aldehído, cetona, haloacetilo, seleniuro, azida, -NH-NH<2>, -O-NH<2>, un alquino terminal, un compuesto de fórmula (z' i)
Y1, Y2 son independientemente entre sí C o N,
Ra, Ra', Ra1, Ra1' son independientemente entre sí -H o alquilo de C<1-6>,
ax1 es 0, si Y2 es N; axl es 1, si Y2 es C,
opcionalmente, el par Ra/Ra1 forma un enlace químico, si Y2 es C,
opcionalmente, el par Ra'/Ra1' se unen conjuntamente con el átomo al que se unen para formar un anillo A', si Y2 es C,
A' es ciclopropilo o fenilo;
un compuesto de fórmula (z'ii)
Y 3 es CH<2>o NH;
un compuesto de fórmula (z 'iii)
un compuesto de fórmula (z'iv),
en donde
Ra2, Ra2', Ra3 Ra3' son -H,
------------indica un enlace simple o doble,
opcionalmente, el par Ra2'/Ra3' se unen conjuntamente con los átomos a los cuales se unen para formar un anillo A1';
Ar es heterociclilo de 5 miembros;
un compuesto de fórmula (z'v)
en donde
Ra4, Ra4', Ra5 Ra5' son -H,
opcionalmente, el par Ra4/Ra5 forma un enlace químico,
opcionalmente, el par Ra4'/Ra5' se unen conjuntamente con los átomos a los cuales se unen para formar un anillo A2',
A2' es heterociclilo de 5 miembros;
un compuesto de fórmula (z'vi)
Ra6, Ra6’ son ambos C<1-6>alquilo o uno de Ra6, Ra6' es -H y el otro se selecciona de C<1-6>alquilo, -COORa7; -CONHRa7', y CH<2>ORa7",
Ra7, Ra7', Ra7"son independientemente entre sí -H o alquilo C<1-4>;
un compuesto de fórmula (z'vii)
un compuesto de fórmula (z'viii)
en donde
Ra8, Ra8', Ra8"se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste en -H y alquilo C<1-4>;
un compuesto de fórmula (z'ix)
en donde
Ra9 es -H o alquilo C<1-4>;
un compuesto de fórmula (z'x)
(z'x),
en donde
Ra9 se selecciona de -COORa11, -CONHRa11, y
en donde
Y4 es CorN,
Ra12 se selecciona del grupo que consiste en -H, -COORa13, -CONRa13Ra13', -CH<2>NRa13Ra13' y -NRa13CORa13', Ra13, Ra13'se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste en -H y alquilo C<1-4>,
Aa3 se selecciona de -H, metilo, terc-butilo, -CF<3>, -COOR,
en donde
cada Y5, Y6, Y7, Y8 es independientemente entre sí C o N, siempre que no más de 3 de Y5, Y6, Y7, Y8 sean N, cada uno de Y9, Y10, Y11, Y12, Y13 es C, N, S u O, siempre que no más de 4 de Y9, Y10, Y11, Y12, Y13 sean N, S u O; un compuesto de fórmula (z'xi)
en donde
Ra19, Ra19' se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste en -H, alquilo Ci-6, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, cicloalquilo C<3-8>, heterociclilo de 3 a 10 miembros, heterobiciclilo de 8 a 11 miembros, fenilo, naftilo, indenilo, indanilo y tetralinilo;
un compuesto de fórmula (z 'xii)
en donde
Ra20 se selecciona del grupo que consiste en -H, alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, cicloalquilo C<3-8>, heterociclilo de 3 a 10 miembros, heterobiciclilo de 8 a 11 miembros, fenilo, naftilo, indenilo, indanilo y tetralinilo; un compuesto de fórmula (z'xiv)
Ra22-Ar-Y14 (z'xiv),
en donde
Ar se selecciona de fenilo, naftilo, indenilo, indanilo y tetralinilo,
Y14 se selecciona de halógeno,
Ra22, Ra23, Ra23'se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste en -H, alquilo C<1-6>, alquenilo C<2>-6, alquinilo C<2-6>, cicloalquilo C<3-8>, heterociclilo de 3 a 10 miembros, heterobiciclilo de 8 a 11 miembros, fenilo, naftilo, indenilo, indanilo y tetralinilo;
un compuesto de fórmula (z 'xv)
Ar se selecciona de fenilo, naftilo, indenilo, indanilo y tetralinilo,
Ra24, Ra24', Ra24", R a24" se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste en -H, alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, cicloalquilo C<3-8>, heterociclilo de 3 a 10 miembros, heterobiciclilo de 8 a 11 miembros, fenilo, naftilo, indenilo, indanilo y tetralinilo;
un compuesto de fórmula (z 'xii)
en donde
Ra25 se selecciona del grupo que consiste en -H, alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, cicloalquilo C<3-8>, heterociclilo de 3 a 10 miembros, heterobiciclilo de 8 a 11 miembros, fenilo, naftilo, indenilo, indanilo y tetralinilo; un compuesto de fórmula (z 'xvii)
Ra27, Ra27' son independientemente entre sí -H o alquilo Ci-a;
un compuesto de fórmula (z 'xviii)
un compuesto de fórmula (z'xix)
Ra12-PPh<2>(z'xix),
en donde
PPh<2>representa un grupo que tiene la siguiente fórmula
en donde la línea discontinua indica la unión al resto de la porción de fórmula (z 'xix), Ra12 se selecciona de
la línea discontinua sin marcar indica la unión al resto de la porción de fórmula (z 'xix), la línea discontinua con el asterisco indica la unión a -L2'-,
q es 1 o 2, y
Yia es O o S;
y un compuesto de fórmula (z 'xx)
en donde
la línea discontinua indica la unión a -L2' -;
en donde las porciones de fórmula (z'i), (z' ii), (z 'Ni), (z' iv), (z'v), (z' vi), (z 'vii), (z' viii), (z 'ix), (z' x), (z'xi), (z' xi), (z 'xii), (z' xiv), (z 'xv), (z' xvi), (z 'xvii) y (z' xviii) están sustituidos con una porción -L2'- y están opcionalmente sustituidos adicionalmente.
Preferiblemente, Y1 de fórmula (z'i) es C.
Preferiblemente, Ra, Ra', Ra1, Ra1' de fórmula (z'i) son -H.
Las realizaciones preferidas de fórmula (z'i) se seleccionan del grupo que consiste en
la línea discontinua indica la unión a -L2'-, y
Ra, Ra1, Ra1'se usan como se define en la fórmula (z' i).
Las realizaciones preferidas de fórmula (z'ii) son
Las realizaciones preferidas de fórmula (z 'iii) son
en donde la línea discontinua indica la unión a -L2'-.
en donde
la línea discontinua indica la unión a -L2'-.
Una realización preferida de la fórmula (z'v) es
la línea discontinua indica la unión a -L2' -.
Las realizaciones preferidas de fórmula (z'vi) son
la línea discontinua indica la unión a -L2' -.
Una realización preferida de la fórmula (z 'vii) es
la línea discontinua indica la unión a -L2' -.
Las realizaciones preferidas de fórmula (z 'viii) son
en donde
la línea discontinua indica la unión a -L2' -.
Una realización preferida de la fórmula (z'ix) es
en donde
la línea discontinua indica la unión a -L2' -.
Las realizaciones preferidas de Aa3 de fórmula (z'x) son
en donde
la línea discontinua indica la unión al resto de (z' x).
Las realizaciones preferidas de la porción
en donde
la línea discontinua sin marcar indica la unión al resto de (z'x) y
la línea discontinua marcada con el asterisco indica la unión a -L2'-Una realización preferida de fórmula (z 'xii) es
en donde
la línea discontinua indica la unión a -L2'-, y
Ra19 es H, metilo, etilo, propilo o butilo.
Una realización preferida de la fórmula (z 'xii) es
la línea discontinua indica la unión a -L2' -.
Una realización preferida de fórmula (z 'xiv) es
- j—Ar-Y<.14>
en donde
la línea discontinua indica la unión a -L2'-,
Ar se selecciona de fenilo, naftilo, indenilo, indanilo y tetralinilo, y
Y14 es halógeno.
Una realización preferida de fórmula (z 'xv) es
en donde
la línea discontinua indica la unión a -L2'-,
Ar se selecciona del grupo que consiste en fenilo, naftilo, indenilo, indanilo y tetralinilo; y
Ra24', Ra24", Ra24" se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste en H, metilo, etilo, propilo y butilo.
Una realización preferida de la fórmula (z 'xvi) es
en donde
la línea discontinua indica la unión a -L2' -.
Una realización preferida de la fórmula (z 'xii) es
la línea discontinua indica la unión a -L2' -.
En una realización, a1 de fórmula (I) y (I') es 0. En otra realización, a1 de fórmula (I) y (I') es 1. Preferiblemente, a1 de fórmula (I) y (I') es 0.
En una realización, a2 de fórmula (I) y (I') es 0. En otra realización, a2 de fórmula (I) y (I') es 1. Preferiblemente, a2 de fórmula (I) y (I') es 0.
En una realización, a1 y a2 de fórmula (I) y (I') son ambos 0. En otra realización, a1 y a2 de fórmula (I) y (I') son ambos 1. En incluso una realización adicional, a1 de fórmula (I) y (I') es 0 y a2 de fórmula (I) y (I') es 1. En incluso una realización adicional, a1 de fórmula (I) y (I') es 1 y a2 de fórmula (I) y (I') es 0. Preferentemente, a1 y a2 de fórmula (I) y (I') son ambos 0.
En una realización preferida, R1, R1a, R7 y R7a de fórmula (I) y (I') se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste en -H, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, terc-butilo, n-pentilo, 1, 1 -dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, 3-metilbutilo, 1-metilbutilo, 1 -etilpropilo,
las líneas discontinuas indican unión al resto de -L1.
Más preferentemente, R1, R1a, R7 y R7a de fórmula (I) y (I') se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste en -H, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, terc-butilo, n-pentilo, 1,1-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, 3-metilbutilo, 1-metilbutilo y 1 -etilpropilo.
Incluso más preferentemente, R1, R1a, R7 y R7a de fórmula (I) y (I') se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste en -H, metilo, etilo, n-propilo e iso-propilo. Incluso más preferiblemente, R1, R1a, R7 y R7a de fórmula (I) y (I') son independientemente entre sí -H o metilo. Más preferentemente, R1, R1a, R7 y R7a de fórmula (I) y (I') son -H.
Preferiblemente, a1 de fórmula (I) y (I') es 0 y R1 y R1a de fórmula (I) y (I') se seleccionan independientemente entre sí de -H y metilo. Preferiblemente, uno de R1 y R1a de fórmula (I) y (I') es -H.
Más preferentemente, R2, R2a, R6 y R6a de fórmula (I) y (I') se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste en -H, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, terc-butilo, n-pentilo, 1,1-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, 3-metilbutilo, 1-, metilbutilo y 1 -etilpropilo.
Más preferentemente, R2, R2a, R6 y R6a de fórmula (I) y (I') se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste en -H, metilo, etilo, n-propilo e iso-propilo. Incluso más preferiblemente, R2, R2a, R6 y R6a de fórmula (I) y (I') son independientemente entre sí -H o metilo. Más preferentemente, R2, R2a, R6 y R6a de fórmula (I) y (I') son -H.
En una realización preferida, a2 es 0 y R2 y R2a de fórmula (I) y (I') son ambos -H.
Más preferentemente, R3 y R3a de fórmula (I) y (I') se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste en -H, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, terc-butilo, n-pentilo, 1,1-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, 3-metilbutilo, 1-, metilbutilo y 1 -etilpropilo.
Más preferentemente, R3 y R3a de fórmula (I) y (I') se seleccionan de -H, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, terc-butilo, n-pentilo, 1, 1 -dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, 3-metilbutilo, 1-metilbutilo y 1-etilpropilo. Incluso más preferiblemente, R3 y R3a de fórmula (I) y (I') se seleccionan de -H, metilo y etilo.
En una realización preferida, R3 y R3a de fórmula (I) y (I') son ambos metilo.
En una realización aún más preferida, R3 y R3a de fórmula (I) y (I') son ambos -H.
Más preferentemente, R4 de fórmula (I) y (I') se selecciona del grupo que consiste en -H, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, terc-butilo, n-pentilo, 1,1-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, 3-metilbutilo, 1-, metilbutilo y 1 -etilpropilo. Más preferiblemente, R4 de fórmula (I) y (I') es -H o metilo.
Más preferentemente, R5 de fórmula (I) y (I') se selecciona del grupo que consiste en -H, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, terc-butilo, n-pentilo, 1,1-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, 3-metilbutilo, 1-, metilbutilo y 1 -etilpropilo. Más preferentemente, R5 de fórmula (I) y (I') se selecciona de -H y metilo.
Más preferentemente, R5a de fórmula (I) y (I') se selecciona del grupo que consiste en -H, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, terc-butilo, n-pentilo, 1,1-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, 3-metilbutilo, 1-, metilbutilo y 1 -etilpropilo. Incluso más preferiblemente, R5a de fórmula (I) y (I') se selecciona de -H, metilo y etilo. Más preferentemente, R5a es -H.
En una realización preferida, -D es una porción biológicamente activa que contiene amina primaria o secundaria y R5a es -H.
Preferentemente, cada R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R8b, R9, R9a, R9b de fórmula (I) y (I') se selecciona independientemente entre sí del grupo que consiste en -H, halógeno, -CN, -COOR10, -OR10, -C(O)R10, -C(O)N(R10R10a), -S(O)2N(R10R10a), -S(O) N(R10R10a), -S(O)2R10, -S(O)R10, -N(R10)S(O)2N(R10aR10b), -SR10, -N(R10R10a), -NO2, -OC(O)R10, -N(R10)C(O)R10a, -N(R10)S(O)2R10a, -N(R10)S(O)R10a, -N(R10)C(O)OR10a, -N(R10)C(O)N(R10aR10b), -OC(O)N(R10R10a), -T, alquilo C<1-10>, alquenilo C<2-10>y alquinilo C<2-10>; en donde -T, alquilo C<1>-<10>, alquenilo C<2-10>y alquinilo C<2-10>están opcionalmente sustituidos con uno o más R11, que son iguales o diferentes y en donde alquilo C<1-10>, alquenilo C<2-10>y alquinilo C<2-10>están opcionalmente interrumpidos por uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R12)-, -S(O)<2>N(R12)-, -S(O)N(R12)-, -S(O)<2>-, -S(O)-, -N(R12)S(O)<2>N(R12a)-, -S-, -N(R12)-, -OC(OR12)(R12a)-, -N(R12)C(O)N(R12a)- y -OC(O)N(R12)-; cada R10, R10a, R10b se selecciona independientemente del grupo que consiste en -H, -T, alquilo C<1-6>, alquenilo C<2>-6 y alquinilo C<2-6>; en donde -T, alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>y alquinilo C<2-6>están opcionalmente sustituidos con uno o más R11, que son iguales o diferentes y en donde alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>y alquinilo C<2-6>están opcionalmente interrumpidos por uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R12)-, -S(O)2N(R12)-, -S(O)N(R12)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R12)S(O)2N(R12a)-, -S-, -N(R12)-, -OC(OR12)(R12a)-, -N(R12)C(O)N(R12a)- y -OC(O)N(R12)-;
cada T se selecciona independientemente entre sí del grupo que consiste en fenilo, naftilo, indenilo, indanilo, tetralinilo, cicloalquilo C<3-10>, heterociclilo de 3 a 10 miembros y heterobiciclilo de 8 a 11 miembros; en donde cada T se sustituye independientemente opcionalmente con uno o más R11, que son iguales o diferentes;
cada R11 se selecciona independientemente entre sí del grupo que consiste en halógeno, -CN, oxo (=O), -COOR13, -OR13, -C(O)R13, -C(O)N(R13R13a), -S(O)2N(R13R13a), -S(O)N(R13R13a), -S(O)2R13, -S(O)R13, -N(R13)S(O)<2>N(R13aR13b), -SR13, -N(R13R13a), -NO<2>, -OC(O)R13, -N(R13)C(O)R13a, -N(R13)S(O)<2>R13a, -N(R13)S(O)R13a, -N(R13)C(O) OR13a, -N(R13)C(O)N(R13aR13b), -OC(O)N(R13R13a) y alquilo C<1-6>; en donde alquilo C<1-6>está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, que son iguales o diferentes;
cada R12, R12a, R13, R13a, R13b se selecciona independientemente del grupo que consiste en -H y alquilo C<1-6>; en donde alquilo C<1-6>se sustituye opcionalmente con uno o más halógenos, que son iguales o diferentes.
Incluso más preferentemente, cada R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R8b, R9, R9a, R9b de fórmula (I) y (I') se selecciona independientemente entre sí del grupo que consiste en -H, halógeno, -CN, -COOR10, -OR10, -C(O)R10, -C(O)N(R10R10a), -S(O)2N(R10R10a), -S(O) N(R10R10a), -S(O)2R10, -S(O)R10, -N(R10)S(O)2N(R10aR10b), -SR10, -N(R10R10a), -NO<2>, -OC(O)R10, -N(R10)C(O)R10a, -N(R10)S(O)<2>R10a, -N(R10)S(O)R10a, -N(R10)C(O)OR10a, -N(R10)C(O)N(R10aR10b), -OC(O)N(R10R10a), -T, alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>y alquinilo C<2>-<6>; en donde -T, alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>y alquinilo C<2-6>están opcionalmente sustituidos con uno o más R11, que son iguales o diferentes y en donde alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>y alquinilo C<2-6>están opcionalmente interrumpidos por uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R12)-, -S(O)<2>N(R12)-, -S(O)N(R12)-, -S(O)<2>-, -S(O)-, -N(R12)S(O)<2>N(R12a)-, -S-, -N(R12)-, -OC(OR12)(R12a)-, -N(R12)C(O)N(R12a)- y -OC(O)N(R12)-; cada R10, R10a, R10b se selecciona independientemente del grupo que consiste en -H, -T, alquilo C<1-6>, alquenilo C<2>-6 y alquinilo C<2-6>;
cada T se selecciona independientemente entre sí del grupo que consiste en fenilo, naftilo, indenilo, indanilo, tetralinilo, cicloalquilo C<3-10>, heterociclilo de 3 a 10 miembros y heterobiciclilo de 8 a 11 miembros;
cada R11 es independientemente entre sí alquilo C<1-6>;
cada R12, R12a se selecciona independientemente entre sí del grupo que consiste en -H y alquilo C<1-4>, en donde alquilo C<1-6>se sustituye opcionalmente con uno o más halógenos, que son iguales o diferentes.
Opcionalmente, uno o más de los pares R1/R2, R1/R3, R1/R4, R1/R5, R1/R6, R1/R7, R2/R3, R2/R4, R2/R5, R2/R6, R2/R7, R3/R4, R3/R5, R3/R6, R3/R7, R4/R5, R4/R6, R4/R7, R5/R6, R5/R7, R6/R7 de fórmula (I) y (I') se unen conjuntamente con los átomos a los que se unen para formar un anillo A. Más preferentemente, uno o más de los pares R1/R2, R1/R4, R1/R6, R1/R7, R2/R3, R2/R4, R2/R6, R2/R7, R3/R5, R3/R6, R4/R7, R5/R6, R6/R7 se unen opcionalmente entre sí con los átomos a los que se unen para formar un anillo A. Incluso más preferiblemente, uno o más de los pares R1/R4, R1/R7, R2/R4, R2/R6, R3/R5, R3/R6, se unen opcionalmente entre sí con los átomos a los que se unen para formar un anillo A.
Preferiblemente, A de fórmula (I) y (I') se selecciona de fenilo, cicloalquilo C<3-10>y heterociclilo de 3 a 10 miembros. En una realización preferida, el profármaco de la presente invención es de fórmula (Ia) o (Ib)
en donde
la línea discontinua sin marcar indica la unión a -D,
la línea discontinua marcada con el asterisco indica la unión a -L2-Z, y
-D, R1, R1a, R2, R2a, R3, R3a, R4, R5, R5a, -L2- y -Z se usan como se define para la fórmula (I).
Se entiende que en la fórmula (Ia) R4 se selecciona como que es -H que se reemplaza por -L2-Z y que en la fórmula (Ib) R5 se selecciona como que es -H que se reemplaza por -L2-Z.
En una realización preferida, el profármaco de la presente invención es de fórmula (Ia). En una realización
igualmente preferida, el profármaco de la presente invención es de fórmula (Ib).
La realización preferida para R1, R1a, R2, R2a, R3, R3a, R4, R5 y R5a de fórmula (Ia) y (Ib) son como se describe para
la fórmula (I).
En una realización preferida, el reactivo profármaco que se divulga adicionalmente pero no se reivindica, es de
fórmula (I'a) o (I' b)
en donde
la línea discontinua sin marcar indica la unión a -Q,
la línea discontinua marcada con el asterisco indica la unión a -L2-Z o -L2-Y, y
e Y se usan como se define p Se entiende que en la fórmula (I'a) R4 se selecciona como que es -H que se reemplaza por -L2-Z o -L2' -Y y que en
la fórmula (I'b) R5 se selecciona como que es -H que se reemplaza por -L2-Z o -L2'-Y.
En una realización preferida, el reactivo profármaco es de fórmula (I'a). En una realización igualmente preferida, el
reactivo profármaco es de fórmula (I'b).
Las realizaciones preferidas para R1, R1a, R2, R2a, R3, R3a, R4, R5 y R5a de fórmula (I'a) y (I' b) son como se describe
para la fórmula (I').
En una realización preferida -L1- del profármaco de la presente invención es de fórmula (IIa)
la línea discontinua sin marcar indica la unión a -D; y
la línea discontinua marcada con el asterisco indica la unión a -L2-Z.
Se entiende que en la fórmula (IIa) R4 se selecciona como que es -H que se reemplaza por -L2-Z.
En una realización preferida -L1- del reactivo profármaco de la presente invención es de fórmula (IIa')
en donde
la línea discontinua sin marcar indica la unión -Q; y
la línea discontinua marcada con el asterisco indica la unión a -L2-Z o -L2'-Y.
Se entiende que en la fórmula (IIa') R4 se selecciona como que es -H que se reemplaza por -L2-Z o -L2'-Y.
De acuerdo con la invención reivindicada, -Z comprende un polímero con un peso molecular de al menos 5 kDa, más preferiblemente de al menos 7,5 kDa, incluso más preferiblemente de al menos 10 kDa. Si el polímero es un polímero soluble, se prefiere que tenga como máximo un peso molecular de 2000 kDa, más preferentemente de como máximo 1000 kDa, incluso más preferentemente de como máximo 750 kDa, incluso más preferentemente de como máximo 500 kDa, incluso más preferentemente de como máximo 250 kDa y lo más preferentemente de como máximo 150 kDa.
Preferiblemente, un portador polimérico Z comprende al menos uno de los polímeros seleccionados del grupo que consiste en 2-metacriloiloxietilfosfoilcolinas, poli(ácidos acrílicos), poli(acrilatos), poli(acrilamidas), polímeros poli(alquiloxi), poli(amidas), poli(amidoaminas), poli(aminoácidos), poli(anhídridos) , poli(aspartamidas), poli(ácidos butíricos), poli(ácidos glicólicos), poli(tereftalatos de butileno), poli(caprolactonas), poli(carbonatos), poli(cianoacrilatos), poli(dimetilacrilamidas), poli(ésteres), poli(etilenos) , poli(etilenglicoles), poli(óxidos de etileno), poli(fosfatos de etilo), poli(etiloxazolinas), poli(ácidos glicólicos), poli(acrilatos de hidroxietilo), poli(hidroxietiloxazolinas), poli(hidroximetacrilatos), poli(hidroxipropilmetacrilamidas) ), poli(metacrilatos de hidroxipropilo), poli(hidroxipropiloxazolinas), poli(iminocarbonatos), poli(ácidos lácticos), poli(ácidos láctico-co-glicólicos), poli(metacrilamidas), poli(metacrilatos), poli(metiloxazolinas), poli (organofosfacenos), poli(ortoésteres), poli(oxazolinas), polipropilenglicoles), poli(siloxanos), poli(uretanos), poli(alcoholes vinílicos), poli(vinilaminas), poli(vinilmetiléteres), poli(vinilpirrolidonas), siliconas, celulosas, carbometilcelulosas, hidroxipropilmetilcelulosas, quitinas, quitosanos, dextranos, dextrinas, gelatinas, ácidos hialurónicos y derivados, ácidos hialurónicos funcionalizados, mananos, pectinas, ramnogalacturonanos, almidones, hidroxialquilalmidones, hidroxietilalmidones y otros polímeros a base de carbohidratos, xilanos y copolímeros de los mismos.
En una realización preferida, Z comprende una proteína. Incluso más preferentemente, Z comprende una proteína seleccionada del grupo que consiste en albúmina, transferrina e inmunoglobulina.
En otra realización preferida, Z comprende un portador de proteína como se divulga en WO2013/024049A1.
En otra realización preferida, Z comprende un polímero a base de PEG que comprende al menos 10% de PEG, tal como al menos 20% de PEG, al menos 30% de PEG, al menos 40% de PEG o al menos 50% de PEG; o un polímero a base de ácido hialurónico que comprende al menos 10% de ácido hialurónico, tal como al menos 20% de ácido hialurónico, al menos 30% de ácido hialurónico, al menos 40% de ácido hialurónico o al menos 50% de ácido hialurónico.
En una realización, Z comprende un polímero soluble en agua con un peso molecular de al menos 5 kDa, más preferiblemente de al menos 7,5 kDa, incluso más preferiblemente de al menos 10 kDa. Preferentemente, este polímero soluble en agua tiene como máximo un peso molecular de 2000 kDa, más preferentemente de como máximo 1000 kDa, incluso más preferentemente de como máximo 750 kDa, incluso más preferentemente de como máximo 500 kDa, incluso más preferentemente de como máximo 250 kDa y lo más preferentemente de como máximo 150 kDa.
Preferentemente, Z comprende un polímero a base de PEG lineal, ramificado o dendrítico que comprende al menos 10% de PEG (tal como al menos 20% de PEG, al menos 30% de PEG, al menos 40% de Pe G o al menos 50% de PEG) con un peso molecular de 2.000 Da a 150.000 Da. Incluso más preferentemente, Z comprende un portador a base de PEG como se divulga en WO2103/024047 A1 y WO2013/024047 A1.
En otra realización, Z comprende un polímero insoluble en agua.
Preferentemente, Z comprende un hidrogel insoluble en agua, más preferentemente un hidrogel a base de PEG que comprende al menos 10% de PEG (tal como al menos 20% de PEG, al menos 30% de PEG, al menos 40% de PEG o al menos 50% de PEG) o un hidrogel a base de ácido hialurónico que comprende al menos 10% de ácido hialurónico (tal como al menos 20% de ácido hialurónico, al menos 30% de ácido hialurónico, al menos 40% de ácido hialurónico o al menos 50% de ácido hialurónico) y más preferentemente Z comprende un hidrogel como se divulga en WO2006/003014 A2, WO2011/012715 A1 o WO2014/056926 A1.
En una realización aún más preferida, Z comprende un hidrogel obtenido a partir de un proceso para la preparación de un hidrogel que comprende los pasos de:
(a) proporcionar una mezcla que comprende
(a-i) al menos un reactivo de estructura principal, en donde el por lo menos un reactivo de estructura principal tiene un peso molecular que varía de 1 a 100 kDa, y comprende al menos tres grupos funcionales Ax0, en donde cada Ax0 es una maleimida, amina (-NH<2>o -NH-), hidroxilo (-OH), tiol (-SH), carboxilo (-COOH) o carboxilo activado (-COY1, en donde Y1 se selecciona de las fórmulas (f-i) a (f-vii):
en donde
las líneas discontinuas indican la unión a la porción de la molécula,
b es 1, 2, 3 o 4,
XH es Cl, Br, I o F;
(a-ii) al menos un reactivo reticulante, en donde el por lo menos un reactivo reticulante tiene un peso molecular que varía de 0,2 a 40 kDa y comprende al menos dos grupos terminales funcionales seleccionados del grupo que consiste en grupos éster activados, grupos carbamato activados, grupos carbonato activados, grupos tiocarbonato activados, grupos amina y grupos tiol;
en una relación en peso del por lo menos un reactivo de estructura principal al por lo menos un reactivo reticulante que varía de 1:99 a 99:1 y en donde la relación molar de Ax0 a grupos terminales funcionales es >1;
(b) polimerizar la mezcla del paso (a) en una polimerización en suspensión a un hidrogel.
Preferentemente, el reactivo reticulante del paso (a-ii) comprende al menos un enlace reversible. Incluso más preferiblemente, tal al menos un enlace reversible es un éster y/o carbonato.
La mezcla del paso (a) comprende un primer solvente y al menos un segundo solvente. Este primer disolvente se selecciona preferiblemente del grupo que comprende diclorometano, cloroformo, tetrahidrofurano, acetato de etilo, dimetilformamida, acetonitrilo, dimetilsulfóxido, carbonato de propileno, N-metilpirrolidona, metanol, etanol, isopropanol y agua y mezclas de los mismos.
El por lo menos un reactivo de estructura principal y por lo menos un reactivo reticulante se disuelven en el primer disolvente, es decir, la fase dispersa de la polimerización en suspensión. En una realización, el reactivo de estructura principal y el reactivo reticulante se disuelven por separado, es decir, en diferentes recipientes, usando el mismo o diferente solvente y preferiblemente usando el mismo solvente para ambos reactivos. En otra realización, el reactivo de estructura principal y el reactivo reticulante se disuelven juntos, es decir, en el mismo recipiente y usando el mismo disolvente.
Un solvente adecuado para el reactivo de la estructura principal es un solvente orgánico. Preferiblemente, el disolvente se selecciona del grupo que consiste en diclorometano, cloroformo, tetrahidrofurano, acetato de etilo, dimetilformamida, acetonitrilo, dimetilsulfóxido, carbonato de propileno, N-metilpirrolidona, metanol, etanol, isopropanol y agua y mezclas de los mismos. Más preferentemente, el reactivo de estructura principal se disuelve en un disolvente seleccionado del grupo que comprende acetonitrilo, dimetilsulfóxido, metanol o mezclas de los mismos. Más preferentemente, el reactivo de estructura principal se disuelve en dimetilsulfóxido.
En una realización, el reactivo de estructura principal se disuelve en el solvente en una concentración que varía de 1 a 300 mg/ml, más preferentemente de 5 a 60 mg/ml y lo más preferentemente de 10 a 40 mg/ml.
Un solvente adecuado para el reactivo reticulante es un solvente orgánico. Preferiblemente, el disolvente se selecciona del grupo que comprende diclorometano, cloroformo, tetrahidrofurano, acetato de etilo, dimetilformamida, acetonitrilo, dimetilsulfóxido, carbonato de propileno, N-metilpirrolidona, metanol, etanol, isopropanol, agua o mezclas de los mismos. Más preferentemente, el reactivo reticulante se disuelve en un disolvente seleccionado del grupo que comprende dimetilformamida, acetonitrilo, dimetilsulfóxido, metanol o mezclas de los mismos. Más preferentemente, el reactivo reticulante se disuelve en dimetilsulfóxido.
En una realización, el reactivo reticulante se disuelve en el solvente en una concentración que varía de 5 a 500 mg/ml, más preferentemente de 25 a 300 mg/ml y lo más preferentemente de 50 a 200 mg/ml.
El por lo menos un reactivo de estructura principal y el por lo menos un reactivo reticulante se mezclan en una relación de peso que varía de 1:99 a 99:1, por ejemplo, en una relación que varía de 2:98 a 90:10, en una relación de peso que varía de 3:97 a 88:12, en una relación de peso que varía de 3:96 a 85:15, en una relación de peso que varía de 2:98 a 90:10 y en una relación de peso que varía de 5:95 a 80:20; particularmente preferido en una relación de peso de 5:95 a 80:20, en donde el primer número se refiere al reactivo de estructura principal y el segundo número al reactivo reticulante.
Preferentemente, las relaciones se seleccionan de modo que la mezcla del paso (a) comprenda un exceso molar de grupos funcionales Ax0 del reactivo de estructura principal en comparación con los grupos terminales funcionales activados del reactivo reticulante. En consecuencia, el hidrogel resultante del proceso tiene grupos funcionales libres Ax0 que se pueden usar para acoplar otras porciones al hidrogel, tal como espaciadores, y/o porciones enlazadoras de profármaco reversibles L1.
El por lo menos un segundo disolvente, es decir, la fase continua de la polimerización en suspensión, es preferentemente un disolvente orgánico, más preferentemente un disolvente orgánico seleccionado del grupo que comprende alcanos C<5-30>lineales, ramificados o cíclicos; alquenos C<5-30>lineales, ramificados o cíclicos; alquinos C<5-30>lineales, ramificados o cíclicos; poli(dimetilsiloxanos) lineales o cíclicos; hidrocarburos C<6-20>aromáticos; y mezclas de los mismos. Incluso más preferentemente, el por lo menos un segundo disolvente se selecciona del grupo que comprende alcanos C<5-16>lineales, ramificados o cíclicos; tolueno; xileno; mesitileno; hexametildisiloxano; o mezclas de los mismos. Más preferentemente, el por lo menos un segundo solvente seleccionado del grupo que comprende alcanos C<7-11>lineales, tales como heptano, octano, nonano, decano y undecano.
Preferentemente, la mezcla del paso (a) comprende además un detergente. Los detergentes preferidos son Cithrol™ DPHS, Hypermer™ 70A, Hypermer™ B246, Hypermer™ 1599A, Hypermer™ 2296 y Hypermer™ 1083.
Preferentemente, el detergente tiene una concentración de 0,1 g a 100 g por 1 L de mezcla total, es decir, fase dispersa y fase continua juntas. Más preferentemente, el detergente tiene una concentración de 0,5 g a 10 g por 1 L de mezcla total, y más preferentemente, el detergente tiene una concentración de 0,5 g a 5 g por 1 L de mezcla total.
Preferentemente, la mezcla del paso (a) es una emulsión.
La polimerización en el paso (b) se inicia agregando una base. Preferentemente, la base es una base no nucleófila soluble en alcanos, más preferentemente la base se selecciona deN,N,N' N'-tetrametiletilendiamina (TMEDA), 1,4-dimetilpiperazina, 4-metilmorfolina, 4-etilmorfolina, 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano, 1,1,4,7,10,10-hexametiltrietilentetramina, 1,4,7-trimetil-1,4,7-triazaciclononano, tris[2-(dimetilamino)etil]amina, trietilamina, DIPEA, trimetilamina,N, N -dimetil etilamina,N,N',N'-tetrametil-1,6-hexanodiamina, N,N,N',N",N"-pentametildietilentriamina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno y hexametilentetramina. Incluso más preferentemente, la base se selecciona de TMEDA, 1,4-dimetilpiperazina, 4-metilmorfolina, 4-etilmorfolina, 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano, 1,1,4,7,10,10-hexametiltrietilentetramina, 1,4,7-trimetil-1,4,7-triazaciclononano, tris[2-(dimetilamino)etil]amina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno y hexametilentetramina. Más preferentemente, la base es TMEDA.
La base se agrega a la mezcla del paso (a) en una cantidad de 1 a 500 equivalentes por grupo terminal funcional activado en la mezcla, preferiblemente en una cantidad de 5 a 50 equivalentes, más preferiblemente en una cantidad de 5 a 25 equivalentes y más preferiblemente en una cantidad de 10 equivalentes.
En el paso (b) del proceso, la polimerización del hidrogel es una reacción de condensación, que preferiblemente ocurre bajo agitación continua de la mezcla del paso (a). Preferentemente, la velocidad de punta (velocidad de punta = n * velocidad de rotación del agitador * diámetro del agitador) varía de 0,2 a 10 metros por segundo (m/s), más preferentemente de 0,5 a 4 m/s y lo más preferentemente de 1 a 2 m/s.
En una realización preferida del paso (b), la reacción de polimerización se lleva a cabo en un recipiente cilíndrico equipado con deflectores. La relación de diámetro a altura del recipiente puede variar de 4:1 a 1:2, más preferiblemente la relación de diámetro a altura del recipiente varía de 2:1 a 1:1.
Preferiblemente, el recipiente de reacción está equipado con un agitador de flujo axial seleccionado del grupo que comprende agitador de paletas inclinadas, hélice de tipo marino o Lightnin A-310. Más preferentemente, el agitador es un agitador de paletas inclinadas.
El paso (b) se puede realizar en un amplio intervalo de temperatura, preferiblemente a una temperatura de -10 °C a 100 °C, más preferiblemente a una temperatura de 0 °C a 80 °C, incluso más preferiblemente a una temperatura de 10 °C a 50 °C y más preferiblemente a temperatura ambiente. "Temperatura ambiente" se refiere a la temperatura presente en un entorno de laboratorio típico y preferentemente significa una temperatura que varía de 17 a 25 °C.
Preferentemente, el hidrogel obtenido de la polimerización es un artículo conformado, tal como un revestimiento, malla, stent, nanopartícula o una micropartícula. Más preferentemente, el hidrogel está en forma de perlas microparticulares que tienen un diámetro de 1 a 500 micrómetros, más preferentemente con un diámetro de 10 a 300 micrómetros, incluso más preferentemente con un diámetro de 20 y 150 micrómetros y más preferentemente con un diámetro de 30 a 130 micrómetros. Los diámetros mencionados anteriormente se miden cuando las micropartículas de hidrogel están completamente hidratadas en agua.
En una realización, el proceso para la preparación de un hidrogel comprende además el paso de:(c) procesar el hidrogel.
El paso (c) comprende uno o más de los siguientes pasos:
(c1) eliminar el exceso de líquido de la reacción de polimerización,
(c2) lavar el hidrogel para eliminar los disolventes utilizados durante la polimerización,
(c3) transferir el hidrogel a una solución amortiguadora,
(c4) fraccionamiento/tamizado por tamaño del hidrogel,
(c5) transferir el hidrogel a un recipiente,
(c6) secar el hidrogel,
(c7) transferir el hidrogel a un disolvente específico adecuado para la esterilización, y
(c8) esterilizar el hidrogel, preferiblemente por radiación gamma
Preferentemente, el paso (c) comprende todos los siguientes pasos
(c1) eliminar el exceso de líquido de la reacción de polimerización,
(c2) lavar el hidrogel para eliminar los disolventes utilizados durante la polimerización,
(c3) transferir el hidrogel a una solución amortiguadora,
(c4) fraccionamiento/tamizado por tamaño del hidrogel,
(c5) transferir el hidrogel a un recipiente,
(c7) transferir el hidrogel a un disolvente específico adecuado para la esterilización, y
(c8) esterilizar el hidrogel, preferiblemente por radiación gamma.
El por lo menos un reactivo de estructura principal tiene un peso molecular que varía de 1 a 100 kDa, preferiblemente de 2 a 50 kDa, más preferiblemente de 5 y 30 kDa, incluso más preferiblemente de 5 a 25 kDa y lo más preferiblemente de 5 a 15 kDa.
Preferentemente, el reactivo de estructura principal se basa en PEG que comprende al menos 10% de PEG, más preferentemente que comprende al menos 20% de PEG, incluso más preferentemente que comprende al menos 30% de PEG y más preferentemente que comprende al menos 40% de PEG.
En una realización, el reactivo de estructura principal del paso (a-i) está presente en forma de su sal ácida, preferentemente en forma de una sal de adición de ácido. Sales de adición de ácido adecuadas se forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen acetato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato, carbonato, bisulfato, sulfato, borato, camsilato, citrato, edisilato, esilato, formato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, clorhidrato, bromhidrato, hidroyoduro, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metilsulfato, naftilato, nicotinato, nitrato, orotar, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato, fosfato de hidrógeno, fosfato de dihidrógeno, sacarato, estearato, succinato, tartrato y tosilato. Particularmente preferido, el reactivo de estructura principal está presente en forma de su sal de clorhidrato.
En una realización, el por lo menos un reactivo de estructura principal se selecciona del grupo que consiste en un compuesto de fórmula (aI)
B(-(A0)x<1>-(SP)x<2>-A1-P-A2-Hyp1)x (aI),
en donde
B es un núcleo ramificado,
SP es una porción espaciadora seleccionado del grupo que consiste en alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>y alquinilo C<2-6>,
P es una cadena polimérica a base de PEG que comprende al menos 80% de PEG, preferiblemente al menos 85% de PEG, más preferiblemente al menos 90% de PEG y más preferiblemente al menos 95% de PEG,
Hyp1 es una porción que comprende una amina (-NH<2>y/o -NH-) o una poliamina que comprende al menos dos aminas (-NH<2>y/o -NH-),
x es un número entero de 3 a 16,
x1, x2 son independientemente entre sí 0 o 1, siempre que x1 sea 0, si x2 es 0,
A0, A1, A2 se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste en
un compuesto de fórmula (aII)
Hyp2 - A3 - P - A4 - Hyp3 (aII),
en donde
P se define como anteriormente en el compuesto de fórmula (aI),
Hyp2, Hyp3 son independientemente entre sí una poliamina que comprende al menos dos aminas (-NH<2>y/o -NH-), y
A3 y A4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en
un compuesto de fórmula (aIII)
P1 -A5 - Hyp4 (aIII),
en donde
P1 es una cadena polimérica a base de PEG que comprende al menos 80% de PEG, preferiblemente al menos 85% de PEG, más preferiblemente al menos 90% de PEG y más preferiblemente al menos 95% de PEG, Hyp4 es una poliamina que comprende al menos tres aminas (-NH<2>y/o -NH), y
A5 se selecciona del grupo que consiste en
un compuesto de fórmula (aIV),
T1 - A6 - Hyp5 (aIV),
en donde
Hyp5 es una poliamina que comprende al menos tres aminas (-NH<2>y/o -NH), y
A6 se selecciona del grupo que consiste en
en donde
R1 y R1a se seleccionan independientemente entre sí de H y alquilo Ci-6; y
T1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C<1-50>, alquenilo C<2-50>y alquinilo C 2-50, cuyo fragmento está opcionalmente interrumpido por uno o más grupos seleccionados de -NH-, -N(alquilo de C<1-4>)-, -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)NH-, -C(O)N(alquilo C<1-4>)-, -O-C(O)-, -S(O)-, -S(O)<2>-, heterociclilo de 3 a 10 miembros, fenilo y naftilo.
En las siguientes secciones, el término "Hypx" se refiere a Hyp1, Hyp2, Hyp3, Hyp4 y Hyp5 colectivamente.
Preferentemente, el reactivo de estructura principal es un compuesto de fórmula (aI), (aI I) o (aI 11), más preferentemente el reactivo de estructura principal es un compuesto de fórmula (aI) o (aIII), y más preferentemente el reactivo de estructura principal es un compuesto de fórmula (aI).
En una realización preferida, en un compuesto de fórmula (aI), x es 4, 6 u 8. Preferentemente, en un compuesto de fórmula (aI) x es 4 u 8, más preferentemente, x es 4.
En una realización preferida en los compuestos de las fórmulas (aI) a (aIV), A0, A1, A2, A3, A4, A5 y A6 se seleccionan del grupo que comprende
Preferentemente, en un compuesto de fórmula (aI) A0 es
Preferentemente, en un compuesto de fórmula (aI) A1 es
Preferentemente, en un compuesto de fórmula (aI) A2 es
Preferentemente, en un compuesto de fórmula (aII) A3 es
Preferentemente, en un compuesto de fórmula (allí) A5 es
Preferentemente, en un compuesto de fórmula (alV) A6 es
Preferentemente, en un compuesto de fórmula (alV), T1 se selecciona de H y alquilo Ci-6.
En una realización, en un compuesto de fórmula (al), el núcleo de ramificación B se selecciona de las siguientes estructuras:
en donde
las líneas discontinuas indican unión a A0 o, si x1 y x2 son ambos 0, a A1,
t es 1 o 2; preferiblemente t es 1,
v es 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 o 14; preferiblemente, v es 2, 3, 4, 5, 6; más preferiblemente, v es 2, 4 o 6; lo más preferiblemente, v es 2.
En una realización preferida, B tiene una estructura de fórmula (a-i), (a-ii), (a-iii), (a-iv), (a-v), (a-vi), (a-vii), (a-viii), (a-ix), (a-x), (a-xiv), (a-xv) o (a-xvi). Más preferentemente, B tiene una estructura de fórmula (a-iii), (a-iv), (a-v), (a vi), (a-vii), (a-viii), (a-ix), (a-x) o (a-iv). Lo más preferiblemente, B tiene una estructura de fórmula (a-xiv).
Una realización preferida es una combinación de B y A0, o, si x1 y x2 son ambos 0, una combinación preferida de B y A1, que se selecciona de las siguientes estructuras:
en donde
las líneas discontinuas indican unión a SP o, si x1 y x2 son ambos 0, aP.
Más preferentemente, la combinación de B y A0 o, si x1 y x2 son ambos 0, la combinación de B y A1, tiene una estructura de fórmula de fórmula (b-i), (b-iv), (b-vi) o (b-viii) y lo más preferentemente tiene una estructura de fórmula de fórmula (b-i).
En una realización, x1 y x2 de la fórmula (aI) son 0.
En una realización, la cadena polimérica basada en PEG P tiene un peso molecular de 0,3 kDa a 40 kDa; por ejemplo, de 0,4 a 35 kDa, de 0,6 a 38 kDa, de 0,8 a 30 kDa, de 1 a 25 kDa, de 1 a 15 kDa o de 1 a 10 kDa. Lo más preferiblemente, P tiene un peso molecular de 1 a 10 kDa.
En una realización, la cadena polimérica basada en PEG P1 tiene un peso molecular de 0,3 kDa a 40 kDa; por ejemplo, de 0,4 a 35 kDa, de 0,6 a 38 kDa, de 0,8 a 30 kDa, de 1 a 25 kDa, de 1 a 15 kDa o de 1 a 10 kDa. Lo más preferiblemente, P1 tiene un peso molecular de 1 a 10 kDa.
En una realización, en los compuestos de fórmulas (aI) o (aII), P tiene la estructura de fórmula (c-i):
en donde n varía de 6 a 900, más preferiblemente n varía de 20 a 700 y lo más preferiblemente n varía de 20 a 250.
En una realización, en los compuestos de fórmulas (aIII), P1 tiene la estructura de fórmula (c-ii):
en donde
n varía de 6 a 900, más preferiblemente n varía de 20 a 700 y lo más preferiblemente n varía de 20 a 250;
T0 se selecciona del grupo que comprende alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>y alquinilo C<2-6>, que está opcionalmente interrumpido por uno o más grupos seleccionados de -NH-, -N(alquilo C<1-4>)-, -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)NH-, -C(O)N(alquilo C<1-4>)-, -O-C(O)-, -S(O)- y -S(O)<2>-.
En una realización, en los compuestos de las fórmulas (aI) a (aIV), la porción Hypx es una poliamina y preferentemente comprende en forma unida y, cuando corresponda, en configuración R y/o S, una porción de las fórmulas (d-i), (d-ii), (d-iii) y/o (d-vi):
en donde
z1, z2, z3, z4, z5, z6 son independientemente entre sí 1,2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8.
Más preferentemente, Hypx comprende en forma unida y en configuración R y/o S lisina, ornitina, ácido diaminopropriónico y/o ácido diaminobutírico. Más preferentemente, Hypx comprende en forma unida y en lisina de configuración R y/o S.
Hypx tiene un peso molecular de 40 Da a 30 kDa, preferiblemente de 0,3 kDa a 25 kDa, más preferiblemente de 0,5 kDa a 20 kDa, incluso más preferiblemente de 1 kDa a 20 kDa y lo más preferiblemente de 2 kDa a 15 kDa. Hypx se selecciona preferentemente del grupo que consiste en
una porción de fórmula (e-i)
p1 es un número entero de 1 a 5, preferiblemente p1 es 4, y la línea discontinua indica la unión a A2 si el reactivo de estructura principal tiene una estructura de fórmula (aI) y a A3 o A4 si el reactivo de estructura principal tiene la estructura de fórmula (aII);
una porción de fórmula (e-ii)
p2, p3 y p4 son idénticos o diferentes y cada uno es independientemente de los otros un número entero de 1 a 5, preferiblemente p2, p3 y p4 son 4, y
la línea discontinua indica la unión a A2 si el reactivo de estructura principal tiene una estructura de fórmula (aI), a A3 o A4 si el reactivo de estructura principal tiene una estructura de fórmula (aII), a A5 si el reactivo de estructura principal tiene una estructura de fórmula (aIII) y a A6 si el reactivo de estructura principal tiene una estructura de fórmula (aIV);
una porción de fórmula (e-iii)
p5 a p11 son idénticos o diferentes y cada uno es independientemente de los otros un número entero de 1 a 5, preferiblemente p5 a p11 son 4, y
la línea discontinua indica la unión a A2 si el reactivo de estructura principal es de fórmula (aI), a A3 o A4 si el reactivo de estructura principal es de fórmula (aII), a A5 si el reactivo de estructura principal es de fórmula (aIII) y a A6 si el reactivo de estructura principal es de fórmula (aIV);
una porción de fórmula (e-iv)
p12 a p26
son idénticos o diferentes y cada uno es independientemente de los otros un número entero de 1 a 5, preferiblemente p12 a p26 son 4, y
la línea discontinua indica la unión a A2 si el reactivo de estructura principal tiene una estructura de fórmula (aI), a A3 o A4 si el reactivo de estructura principal tiene una estructura de fórmula (aII), a A5 si el reactivo de estructura principal tiene una estructura de fórmula (aIII) y a A6 si el reactivo de estructura principal tiene una estructura de fórmula (aIV);
una porción de fórmula (e-v)
p27 y p28 son idénticos o diferentes y cada uno es independientemente del otro un número entero de 1 a 5, preferiblemente p27 y p28 son 4,
q es un número entero de 1 a 8, preferiblemente q es 2 o 6 y lo más preferiblemente 1 es 6, y la línea discontinua indica la unión a A2 si el reactivo de estructura principal tiene una estructura de fórmula (aI), a A3 o A4 si el reactivo de estructura principal tiene una estructura de fórmula (aII), a A5 si el reactivo de estructura principal tiene una estructura de fórmula (aIII) y a A6 si el reactivo de estructura principal tiene una estructura de fórmula (aIV);
una porción de fórmula (e-vi)
p29 y p30 son idénticos o diferentes y cada uno es independientemente del otro un número entero de 2 a 5, preferiblemente p29 y p30 son 3, y
la línea discontinua indica la unión a A2 si el reactivo de estructura principal tiene la estructura de fórmula (aI), a A3 o A4 si el reactivo de estructura principal tiene la estructura de fórmula (aII), a A5 si el reactivo de estructura principal tiene la estructura de fórmula (aIII) y a A6 si el reactivo de estructura principal tiene la estructura de fórmula (aIV); una porción de fórmula (e-vii)
en donde
p31 a p36 son idénticos o diferentes y cada uno es independientemente de los otros un número entero de 2 a 5, preferiblemente p31 a p36 son 3, y
la línea discontinua indica la unión a A si el reactivo de estructura principal tiene una estructura de fórmula (aI), a A3 o A4 si el reactivo de estructura principal tiene una estructura de fórmula (aII), a A5 si el reactivo de estructura principal tiene una estructura de fórmula (aIII) y a A6 si el reactivo de estructura principal tiene una estructura de fórmula (aIV);
una porción de fórmula (e-viii)
p37 a p50 son idénticos o diferentes y cada uno es independientemente de los otros un número entero de 2 a 5, preferiblemente p37 a p50 son 3, y
la línea discontinua indica la unión a A2 si el reactivo de estructura principal tiene una estructura de fórmula (aI), a A3 o A4 si el reactivo de estructura principal tiene una estructura de fórmula (aII), a A5 si el reactivo de estructura principal tiene una estructura de fórmula (aIII) y a A6 si el reactivo de estructura principal tiene una estructura de fórmula (aIV); y
una porción de fórmula (e-ix):
p51 a p80 son idénticos o diferentes y cada uno es independientemente de los otros un número entero de 2 a 5, preferiblemente p51 a p80 son 3, y
la línea discontinua indica la unión a A2 si el reactivo de estructura principal tiene una estructura de fórmula (aI), a A3 o A4 si el reactivo de estructura principal tiene una estructura de fórmula (aII), a A5 si el reactivo de estructura principal tiene una estructura de fórmula (aIII) y a A6 si el reactivo de estructura principal tiene una estructura de fórmula (aIV); y
en donde las porciones (e-i) a (e-v) pueden estar en cada centro quiral en configuración R o S, preferiblemente, todos los centros quirales de una porción (e-i) a (e-v) están en la misma configuración.
Preferentemente, Hypx tiene una estructura de fórmulas (e-i), (e-ii), (e-iii), (e-iv), (e-vi), (e-vii), (e-viii) o (e-ix). Más preferentemente, Hypx tiene una estructura de fórmulas (e-ii), (e-iii), (e-iv), (e-vii), (e-viii) o (e-ix), incluso más preferentemente Hypx tiene una estructura de fórmulas (e-ii), (e-iii), (e-vii) o (e-viii) y lo más preferentemente Hypx tiene la estructura de fórmula (e-iii).
Si el reactivo de estructura principal tiene una estructura de fórmula (aI), una porción preferida - A2 - Hyp1 es una porción de fórmula
en donde
la línea discontinua indica la unión a P; y
E1 se selecciona de las fórmulas (e-i) a (e-ix).
Si el reactivo de estructura principal tiene una estructura de fórmula (aII), una porción preferida Hyp2 - A3 - es una porción de fórmula
la línea discontinua indica la unión a P; y
E1 se selecciona de las fórmulas (e-i) a (e-ix); y una porción preferida - A4 - Hyp3 es una porción de fórmula
en donde
la línea discontinua indica la unión a P; y
E1 se selecciona de las fórmulas (e-i) a (e-ix).
Si el reactivo de estructura principal tiene una estructura de fórmula (aI 11), una porción preferida - A5 - Hyp4 es una porción de fórmula
en donde
la línea discontinua indica la unión a P1; y
E1 se selecciona de las fórmulas (e-i) a (e-ix).
Más preferiblemente, el reactivo de estructura principal tiene una estructura de fórmula (aI) y B tiene una estructura de fórmula (a-xiv).
Incluso más preferiblemente, el reactivo de estructura principal tiene la estructura de fórmula (aI), B tiene la estructura de fórmula (a-xiv), x1 y x2 son 0, y A1 es -O-.
Incluso más preferentemente, el reactivo de estructura principal tiene la estructura de fórmula (al), B tiene la estructura de fórmula (a-xiv), A1 es -O-, y P tiene una estructura de fórmula (c-i).
Incluso más preferiblemente, el reactivo de estructura principal es de fórmula (aI), B es de fórmula (a-xiv), x1 y x2 son 0, A1 es -O-, P es de fórmula (c-i), A2 es -NH-(C=O)- e Hyp1 es de fórmula (e-iii).
Más preferentemente, el reactivo de estructura principal tiene la siguiente fórmula:
en donde
n varía de 10 a 40, preferiblemente de 10 a 30, más preferiblemente de 20 a 30 y lo más preferiblemente n es 28. SP es una porción espaciada seleccionada del grupo que comprende alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>y alquinilo C<2-6>, preferentemente SP es -CH<2>-, -CH<2>-CH<2>-, -CH(CHs)-, -CH<2>-CH<2>-CH<2>-, -C H C<2>H<5>)-, -C(CHs)<2>-, -CH=CH- y -CH=CH-, más preferentemente SP es -CH<2>-, -CH<2>-CH<2>- o -CH=CH-.
El por lo menos un reactivo reticulante del paso (a-ii) comprende al menos un grupo carboniloxi (-(C=O)-O- u -O-(C=O)-), que es (son) uno o más enlaces biodegradables. Este enlace biodegradable hace que el hidrogel sea biodegradable. Además, el por lo menos un reactivo reticulante comprende por lo menos dos grupos terminales funcionales activados que durante la polimerización del paso (b) reaccionan con los grupos funcionales Ax0 del por lo menos un reactivo de estructura principal.
El reactivo reticulante tiene un peso molecular que varía de 0,5 a 40 kDa, más preferiblemente que varía de 0,75 a 30 kDa, incluso más preferiblemente que varía de 1 a 20 kDa, incluso más preferiblemente que varía de 1 a 10 kDa, incluso más preferiblemente que varía de 1 a 7,5 kDa y lo más preferiblemente que varía de 2 kDa a 4 kDa. El reactivo reticulante comprende al menos dos grupos terminales funcionales activados seleccionados del grupo que comprende grupos éster activados, grupos carbamato activados, grupos carbonato activados y grupos tiocarbonato activados, que durante la polimerización reaccionan con los grupos amina de los reactivos de la estructura principal, formando enlaces amida.
En una realización preferida, el reactivo reticulante es un compuesto de fórmula (V-I):
en donde
cada D1, D2, D3 y D4 son idénticos o diferentes y cada uno es independientemente de los otros seleccionados del grupo que comprende -O-, -NR5-, -S- y -Cr6R6a-;
cada R1, R1a, R2, R2a, R3, R3a, R4, R4a, R6 y R6a son idénticos o diferentes y cada uno se selecciona independientemente de los otros del grupo que comprende -H, -OR7, -NR7R7a, -SR7 y alquilo C<1-6>; opcionalmente, cada uno de los pares R1/R2, R3/R4, R1a/R2a y R3a/R4a puede formar independientemente un enlace químico y/o o cada uno de los pares R1/R1a, R2/R2a, R3/R3a, R4/R4a, R6/R6a, R1/R2, R3/R4, R1a/R2a y R3a/R4a se unen independientemente entre sí con los átomos a los que están unidos para formar un cicloalquilo C<3-8>o para formar un anillo A o se unen entre sí con los átomos a los que están unidos para formar un heterociclilo de 3 a 10 miembros u 8- heterobiciclilo o adamantilo de 11 miembros; cada R5 se selecciona independientemente de -H y alquilo C<1-6>; opcionalmente, cada uno de los pares R1/R5, R2/R5, R3/R5, R4/R5 y R5/R6 puede formar independientemente un enlace químico y/o se unen entre sí con los átomos a los que están unidos para formar un heterobiciclilo de 3 a 10 miembros o heterobiciclilo de 8 a 11 miembros;
cada R7, R7a se selecciona independientemente de H y alquilo de C<1-6>;
A se selecciona del grupo que consiste en indenilo, indanilo y tetralinilo;
P2 es
m varía de 120 a 920, preferiblemente de 120 a 460 y más preferiblemente de 120 a 230;
r1, r2, r7, r8 son independientemente 0 o 1;
r3, r6 son independientemente 0, 1, 2, 3 o 4;
r4, r5 son independientemente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10;
s1, s2 son independientemente 1, 2, 3, 4, 5 o 6;
Y1, Y2 son idénticos o diferentes y cada uno se selecciona independientemente del otro de las fórmulas (f-i) a (fvii):
las líneas discontinuas indican la unión a la porción de la molécula,
b es 1, 2, 3 o 4
XH es Cl, Br, I o F.
Preferentemente, el reactivo reticulante es un compuesto de fórmula (V-II):
en donde
D1, D2, D3 y D4 son idénticos o diferentes y cada uno es independientemente de los otros seleccionados del grupo que comprende O, NR5, S y CR5R5a;
R1, R1a, R2, R2a, R3, R3a, R4, R4a, R5 y R5a son idénticos o diferentes y cada uno se selecciona independientemente de los otros del grupo que comprende H y alquilo C<1-6>; opcionalmente, uno o más de los pares R1/R 1a, R 2/R 2a, R 3/R 3a, R 4/R4a, R1/R2, R3/R4, R1a/R2a y R3a/R4a forman un enlace químico o se unen junto con el átomo al que están unidos para formar un cicloalquilo C<3-8>o para formar un anillo A o se unen junto con el átomo al que están unidos para formar un heterociclilo de 3 a 10 miembros o heterobiciclilo o adamantilo de 8 a 11 miembros;
A se selecciona del grupo que consiste en fenilo, naftilo, indenilo, indanilo y tetralinilo;
m varía de 11 a 908, preferiblemente de 17 a 680, incluso más preferiblemente de 22 a 454, incluso más preferiblemente de 22 a 227, incluso más preferiblemente de 22 a 170 y más preferiblemente de 45 a 90; r1, r2, r7, r8 son independientemente 0 o 1;
r3, r6 son independientemente 0, 1,2, 3 o 4;
r4, r5 son independientemente 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10;
s1, s2 son independientemente 1,2, 3, 4, 5 o 6;
Y1, Y2 son idénticos o diferentes y cada uno se selecciona independientemente del otro de las fórmulas (f-i) a (fvii):
las líneas discontinuas indican la unión a la porción de la molécula,
b es 1 ,2 ,3 o 4
XH es Cl, Br, I o F.
Se entiende que las porciones
representan los por lo menos dos grupos terminales funcionales activados.
Preferiblemente, Y1 e Y2 de fórmula (V-I) o (V-II) tienen una estructura de fórmula (f-i), (f-ii) o (f-v). Más preferiblemente, Y1 e Y2 de fórmula (V-I) o (V-II) tienen una estructura de fórmula (f-i) o (f-ii) y lo más preferiblemente, Y1 e Y2 tienen una estructura de fórmula (f-i).
Preferentemente, ambas porciones Y1 e Y2 de fórmula (V-I) o (V-II) tienen la misma estructura. Más preferiblemente, ambas porciones Y1 e Y2 tienen la estructura de fórmula (f-i).
Preferiblemente, r1 de fórmula (V-I) o (V-II) es 0.
Preferentemente, r1 y s1 de fórmula (V-I) o (V-II) son ambos 0.
Preferentemente, uno o más de los pares R1/R 1a, R 2/R 2a, R3/R3a, R4/R4a, R1/R2, R3/R4, R1a/R2a y R3a/R4a de fórmula (V-I) o (V-II) forman un enlace químico o se unen con el átomo al que están unidos para formar un cicloalquilo C<3>-8 o formar un anillo A.
Preferentemente, uno o más de los pares R1/R2, R1a/R2a, R3/R4, R3a/R4a de fórmula (V-I) o (V-II) se unen conjuntamente con los átomos a los que se unen para formar un heterociclilo de 3 a 10 miembros o heterobiciclilo de 8 a 11 miembros.
Preferentemente, el reactivo reticulante de fórmula (V-I) y (V-II) es simétrico, es decir, la porción
En una realización preferida, s i , s2, r1 y r8 de fórmula (V-I) y (V-II) son 0.
En otra realización preferida, s1, s2, r1 y r8 de fórmula (V-I) y (V-II) son 0 y r4 de fórmula (V-I) y (V-II) y r5 son 1. Los reactivos reticulantes preferidos son de fórmula (V-1) a (V-54):
cada reactivo reticulante puede estar en forma de su mezcla racémica, cuando corresponda; y m, Y1 e Y2 se definen como anteriormente.
Los reactivos reticulantes V-11 a V-54, V-1 y V-2 son reactivos reticulantes preferidos. Los reactivos reticulantes Va-11 a Va-54, Va-1 y Va-2 son los reactivos reticulantes más preferidos. El más preferido es el reactivo reticulante Va-14.
En otra realización, reactivos reticulantes V-1, V-2, V-5, V-6, V-7, V-8, V-9, V-10, V-11, V-12, V-13, V-14, V-15, V-16, V-17, V-18, V-19, V-20, V-21, V-22, V-23, V-24, V-25, V-26, V-27, V-28, V-29, V-30, V-31, V-32, V-33, V-34, V-35, V-36, V-37, V-38, V-39, V-40, V-41, V-42, V-43, V-44, V-45, V-46, V-47, V-48, V-49, V-50, V-51, V-52, V-53 y V-54 son reactivos reticulantes preferidos. Más preferentemente, el por lo menos un reactivo reticulante es de fórmula V-5, V-6, V-7, V-8, V-9, V-10, V-14, V-22, V-23, V-43, V-44, V-45 o V-46, y lo más preferentemente, el por lo menos un reactivo reticulante es de fórmula V-5, V-6, V-9 o V-14.
Las realizaciones preferidas del compuesto de fórmula (V-I) y (V-II) como se mencionó anteriormente se aplican en consecuencia a los compuestos preferidos de fórmulas (V-1) a (V-53).
En una realización preferida, el hidrogel comprende Ax0 en forma de grupos funcionales de amina primaria o secundaria. Preferentemente, este hidrogel contiene de 0,01 a 1 mmol/g de grupos amina primaria (-NH<2>), más preferentemente, de 0,02 a 0,5 mmol/g de grupos amina primaria y lo más preferentemente de 0,05 a 0,3 mmol/g de grupos amina primaria. El término "X mmol/g de grupos amina primaria" significa que 1 g de hidrogel seco comprende X mmol de grupos amina primaria. La medición del contenido de amina del hidrogel se lleva a cabo de acuerdo con Gude et al. (Letters in Peptide Science, 2002, 9(4): 203-206).
Preferiblemente, el término "seco" como se usa en la presente significa que tiene un contenido de agua residual de un máximo de 10%, preferiblemente menos de 5% y más preferiblemente menos de 2% (determinado de acuerdo con Karl Fischer). El método preferido de secado es la liofilización.
Se entiende que el hidrogel se puede modificar conjugando ciertas porciones distintas de L1 a grupos funcionales restantes Ax0, tal como, por ejemplo, porciones espaciadoras y/o polímeros y que también dicho hidrogel modificado puede ser una realización de Z.
En una realización preferida, Z es un hidrogel que se puede obtener a partir del proceso para la preparación de un hidrogel como se detalló anteriormente que se modifica conjugando una porción espaciadora con los grupos funcionales restantes Ax0.
Esta porción espaciadora se selecciona preferentemente del grupo que consiste en -T -, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Rz1)-, -S(O)2N(Rz1)-, -S(O)N(Rz1)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Rz1)S(O)2N(Rz1a)-, -S-, -N(Rz1)-, -OC(ORz1)(Rz1a)-, -N(Rz1)C(O)N(Rz1a)-, -OC(O)N(Rz1)-, alquilo C<1-50>, alquenilo C<2-50>, y alquinilo C<2-50>; en donde -T -, alquilo C<1-50>, alquenilo C<2-50>y alquinilo C<2-50>están opcionalmente sustituidos con uno o más Rz2, que son iguales o diferentes y en donde alquilo C<1-50>, alquenilo C<2-50>y alquinilo C<2-50>están opcionalmente interrumpidos por uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en -T'-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Rz3)-, -S(O)<2>N(Rz3)-, -S(O)N(Rz3)-, -S(O)<2>-, -S(O)-, -N(Rz3)S(O)<2>N(Rz3a)-, -S-, -N(Rz3)-, -OC(ORz3)(Rz3a)-, -N(Rz3)C(O)N(Rz3a)- y -OC(O)N(Rz3)-;
Rz1 y Rz1a se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste en -H, -T', alquilo C<1-50>, alquenilo C<2>-<50>y alquinilo C<2-50>; en donde -T', alquilo C<1-50>, alquenilo C<2-50>y alquinilo C<2-50>están opcionalmente sustituidos con uno o más Rz2, que son iguales o diferentes, y en donde alquilo C<1-50>, alquenilo C<2-50>y alquinilo C<2-50>están opcionalmente interrumpidos por uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en -T -, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Rz4)-, -S(O)2N(Rz4)-, -S(O)N(Rz4)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Rz4)S(O)2N(Rz4a)-, -S-, -N(Rz4)-, -OC(ORz4)(Rz4a)-, -N(Rz4)C(O)N(Rz4a)- y -OC(O)N(Rz4)-;
cada T' se selecciona independientemente del grupo que consiste en fenilo, naftilo, indenilo, indanilo, tetralinilo, cicloalquilo C<3-10>, heterociclilo de 3 a 10 miembros, heterobiciclilo de 8 a 11 miembros, carbopoliciclilo de 8 a 30 miembros y heteropoliciclilo de 8 a 30 miembros;
en donde cada T' se sustituye independientemente opcionalmente con uno o más Rz2, que son iguales o diferentes;
cada Rz2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, -CN, oxo (=O), -COORz5, -ORz5, -C(O)Rz5, -C(O)N(Rz5Rz5a), -S(O)2N(Rz5Rz5a), -S(O)N(Rz5Rz5a), -S(O)2Rz5, -S(O)Rz5, -N(Rz5)S(O)2N(Rz5aRz5b), -SRz5, -N(Rz5Rz5a), -NO<2>, -OC(O)Rz5, -N(Rz5) C(O)Rz5a, -N(Rz5)S(O)<2>Rz5a, -N(Rz5)S(O)Rz5a, -N(Rz5)C(O)ORz5a, -N(Rz5)C(O)N(Rz5aRz5b), -Oc(O)N(Rz5Rz5a) y alquilo C<1-6>; en donde alquilo C<1-6>está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, que son iguales o diferentes;
cada Rz3, Rz3a, Rz4, Rz4a, Rz5, Rz5a y Rz5b se selecciona independientemente del grupo que consiste en -H y alquilo C<1-6>; en donde alquilo C<1-6>se sustituye opcionalmente con uno o más halógenos, que son iguales o diferentes.
En los profármacos, sus sales farmacéuticamente aceptables y los reactivos de profármaco de la presente invención -L2- y -L2'- de fórmula (I), (I'), (la), (Ib), (I'a), (I' b), (IIa) y (IIa') son independientemente entre sí un enlace químico o una porción espaciadora.
Cuando -L2- y -L2'- son distintos de un enlace químico simple, -L2- y -L2'- se seleccionan preferentemente independientemente entre sí del grupo que consiste en -T -, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Ry1)-, -S(O)<2>N(Ry1)-, -S(O)N(Ry1)-, -S(O)<2>-, -S(O)-, -N(Ry1)S(O)<2>N(Ry1a)-, -S-, -N(Ry1)-, -OC(ORy1)(Ry1a)-, -N(Ry1)C(O)N(Ry1a)-, OC(O)N(Ry1)-, alquilo C<1-50>, alquenilo C<2-50>y alquinilo C<2-50>; en donde -T -, alquilo C<1-50>, alquenilo C<2-50>y alquinilo C<2-50>están opcionalmente sustituidos con uno o más Ry2, que son iguales o diferentes y en donde alquilo C<1-50>, alquenilo C<2-50>y alquinilo C<2-50>están opcionalmente interrumpidos por uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en -T'-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Ry3)-, -S(O)<2>N(Ry3)-, -S(O)N(Ry3)-, -S(O)<2>-, -S(O)-, -N(Ry3)S(O)<2>N(Ry3a)-, -S-, -N(Ry3)-, -OC(ORy3)(Ry3a)-, -N(Ry3)C(O)N(Ry3a)- y -OC(O)N(Ry3)-;
Ry1 y Ry1a se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste en -H, -T', alquilo C<1-50>, alquenilo C<2>-<50>y alquinilo C<2-50>; en donde -T', alquilo C<1-50>, alquenilo C<2-50>y alquinilo C<2-50>están opcionalmente sustituidos con uno o más Ry2, que son iguales o diferentes, y en donde alquilo C<1-50>, alquenilo C<2-50>y alquinilo C<2-50>están opcionalmente interrumpidos por uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en -T -, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Ry4)-, -S(O)2N(Ry4)-, -S(O)N(Ry4)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Ry4)S(O)2N(Ry4a)-, -S-, -N(Ry4)-, -OC(ORy4)(Ry4a)-, -N(Ry4)C(O)N(Ry4a)- y -OC(O)N(Ry4)-;
cada T' se selecciona independientemente del grupo que consiste en fenilo, naftilo, indenilo, indanilo, tetralinilo, cicloalquilo C<3-10>, heterociclilo de 3 a 10 miembros, heterobiciclilo de 8 a 11 miembros, carbopoliciclilo de 8 a 30 miembros y heteropoliciclilo de 8 a 30 miembros; en donde cada T' se sustituye independientemente opcionalmente con uno o más Ry2, que son iguales o diferentes;
cada Ry2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, -CN, oxo (=O), -COORy5, -ORy5, -C(O)Ry5, -C(O)N(Ry5Ry5a), -S(O)2N(Ry5Ry5a), -S(O)N(Ry5Ry5a), -S(O)2Ry5, -S(O)Ry5, -N(Ry5)S(O)2N(Ry5aRy5b), -SRy5, -N(Ry5Ry5a), -NO<2>, -OC(O)Ry5, -N(Ry5) C(O)Ry5a, -N(Ry5)S(O)<2>Ry5a, -N(Ry5)S(O)Ry5a, -N(Ry5)C(O)ORy5a, -N(Ry5)C(O)N(Ry5aRy5b), -OC(O)N(Ry5Ry5a) y alquilo C<1-6>; en donde alquilo C<1-6>está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, que son iguales o diferentes; y
cada Ry3, Ry3a, Ry4, Ry4a, Ry5, Ry5a y Ry5b se selecciona independientemente del grupo que consiste en -H y alquilo C<1-6>, en donde alquilo C<1-6>se sustituye opcionalmente con uno o más halógenos, que son iguales o diferentes.
Cuando -L2- y -L2'- son distintos de un enlace químico simple, -L2- y -L2'- se seleccionan incluso de manera más preferentemente independientemente de cada uno seleccionado de -T -, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Ry1)-, -S(O)2N(Ry1)-, -S(O)N(Ry1)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Ry1)S(O)2N(Ry1a)-, -S-, -N(Ry1)-, -OC(ORy1)(Ry1a)-, -N(Ry1)C(O)N(Ry1a)-, -OC(O)N(Ry1)-, alquilo C<1-50>, alquenilo C<2-50>y alquinilo C<2-50>; en donde -T -, alquilo C<1-50>, alquenilo C2-50 y alquinilo C2-50 están opcionalmente sustituidos con uno o más Ry2, que son iguales o diferentes y en donde alquilo C<1-50>, alquenilo C<2-50>y alquinilo C<2-50>están opcionalmente interrumpidos por uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en -T'-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Ry3)-, -S(O)<2>N(Ry3)-, -S(O)N(Ry3)-, -S(O)<2>-, -S(O)-, -N(Ry3)S(O)<2>N(Ry3a)-, -S-, -N(Ry3)-, -OC(ORy3)(Ry3a)-, -N(Ry3)C(O)N(Ry3a)- y -OC(O)N(Ry3)-;
Ry1 y Ry1a se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste en -H, -T', alquilo C<1-10>, alquenilo C<2>-<10>y alquinilo C<2-10>; en donde -T', alquilo C<1-10>, alquenilo C<2-10>y alquinilo C<2-10>están opcionalmente sustituidos con uno o más Ry2, que son iguales o diferentes, y en donde alquilo C<1-10>, alquenilo C<2-10>y alquinilo C<2-10>están opcionalmente interrumpidos por uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en -T -, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Ry4)-, -S(O)<2>N(Ry4)-, -S(O)N(Ry4)-, -S(O)<2>-, -S(O)-, -N(Ry4)S(O)<2>N(Ry4a)-, -S-, -N(Ry4)-, -OC(ORy4)(Ry4a)-, -N(Ry4)C(O)N(Ry4a)- y -OC(O)N(Ry4)-;
cada T' se selecciona independientemente del grupo que consiste en fenilo, naftilo, indenilo, indanilo, tetralinilo, cicloalquilo C<3-10>, heterociclilo de 3 a 10 miembros, heterobiciclilo de 8 a 11 miembros, carbopoliciclilo de 8 a 30 miembros y heteropoliciclilo de 8 a 30 miembros; en donde cada T' se sustituye independientemente opcionalmente con uno o más Ry2, que son iguales o diferentes;
Ry2 se selecciona del grupo que consiste en halógeno, -CN, oxo (=O), -COORy5, -ORy5, -C(O)Ry5, -C(O)N(Ry5Ry5a), -S(O)2N(Ry5Ry5a), -S(O)N(Ry5Ry5a), -S(O)2Ry5, -S(O)Ry5, -N(Ry5)S(O)2N(Ry5aRy5b), -SRy5, -N(Ry5Ry5a), -NO<2>, -OC(O)Ry5, -N(Ry5) C(O)Ry5a, -N(Ry5)S(O)<2>Ry5a, -N(Ry5)S(O)Ry5a, -N(Ry5)C(O)ORy5a, -N(Ry5)C(O)N(Ry5aRy5b), -OC(O)N(Ry5Ry5a) y alquilo C<1-6>; en donde alquilo C<1-6>está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, que son iguales o diferentes; y
cada Ry3, Ry3a, Ry4, Ry4a, Ry5, R y5a y R y5b se selecciona independientemente entre sí del grupo que consiste en -H y alquilo C<1-6>; en donde alquilo C<1-6>se sustituye opcionalmente con uno o más halógenos, que son iguales o diferentes.
Cuando -L2- y -L2'- son distintos de un enlace químico simple, -L2- y -L2'- se seleccionan incluso de manera más preferentemente independientemente entre sí del grupo que consiste en -T -, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Ry1)-, -S(O)2N(Ry1)-, -S(O)N(Ry1)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Ry1)S(O)2N(Ry1a)-, -S-, -N(Ry1)-, -OC(ORy1)(Ry1a)-, -N(Ry1)C(O)N(Ry1a)-, -OC(O)N(Ry1)-, alquilo C1-50, alquenilo C2-50 y alquinilo C2-50; en donde -T -, alquilo C1-50, alquenilo C2-50 y alquinilo C2-50 están opcionalmente sustituidos con uno o más Ry2, que son iguales o diferentes y en donde alquilo C1-50, alquenilo C2-50 y alquinilo C2-50 están opcionalmente interrumpidos por uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en -T'-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Ry3)-, -S(O)<2>N(Ry3)-, -S(O)N(Ry3)-, -S(O)<2>-, -S(O)-, -N(Ry3)S(O)<2>N(Ry3a)-, -S-, -N(Ry3)-, -OC(ORy3)(Ry3a)-, -N(Ry3)C(O)N(Ry3a)- y -OC(O)N(Ry3)-; Ryi y Ryia se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -H, -T', alquilo C<1-10>, alquenilo C<2-10>y alquinilo C<2-10>;
cada T' se selecciona independientemente del grupo que consiste en fenilo, naftilo, indenilo, indanilo, tetralinilo, cicloalquilo C<3-10>, heterociclilo de 3 a 10 miembros, heterobiciclilo de 8 a 11 miembros, carbopoliciclilo de 8 a 30 miembros y heteropoliciclilo de 8 a 30 miembros;
cada Ry2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno y alquilo C<1-6>; y
cada Ry3, Ry3a, Ry4, Ry4a, Ry5, R y5a y R y5b se selecciona independientemente entre sí del grupo que consiste en -H y alquilo C<1-6>; en donde alquilo C<1-6>se sustituye opcionalmente con uno o más halógenos, que son iguales o diferentes.
Incluso más preferentemente, -L2- y -L2'- son una cadena de alquilo C<1-20>, que está opcionalmente interrumpida por uno o más grupos seleccionados independientemente de -O-, -T - y -C(O)N(R1aa)-; y cuya cadena de alquilo C<1-20>está opcionalmente sustituida con uno o más grupos seleccionados independientemente de -OH, -T' y -C(O)N(Ry6 R y6a); en donde R y6, Ry6a se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H y alquilo C<1-4>y en donde T' se selecciona del grupo que consiste en fenilo, naftilo, indenilo, indanilo, tetralinilo, cicloalquilo C<3-10>, heterociclilo de 3 a 10 miembros, heterobiciclilo de 8 a 11 miembros, carbopoliciclilo de 8 a 30 miembros y heteropoliciclilo de 8 a 30 miembros.
Preferentemente, -L2- y -L2'- tienen un peso molecular en el intervalo de 14 g/mol a 750 g/mol.
Preferiblemente, -L2- comprende una porción seleccionada de
las líneas discontinuas indican la unión a la porción de -L2-; y
R y Ra se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste en -H, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo y hexilo.
-L2-Z y -L2'-Y se pueden unir a -L1- de fórmula (I) o (I') reemplazando cualquier -H presente. Preferentemente, de uno a cinco del hidrógeno proporcionado por R1, R1a, R2, R2a, R3, R3a, R4, R5, R6, R6a, R7 y R7a se reemplazan por -L2-Z y/o -L2'-Y. Más preferentemente, solo un hidrógeno de -L1- de fórmula (I) o (I') se reemplaza por -L2-Z o -L2'-Y. En otras palabras, se prefiere que -L1- de fórmula (I) se sustituya con una porción -L2-Z y que -L1- de fórmula (I') se sustituya con una porción -L2-Z o -L2'-Y.
En una realización preferida, R4 de fórmula (I) se sustituye con -L2-Z, es decir, cualquiera de los -H presentes en R4 se reemplaza por -L2-Z.
En una realización preferida, R4 de fórmula (I') se sustituye con -L2-Z o -L2'-Y, es decir, cualquiera de los -H presentes en R4 se reemplaza por -L2-Z o -L2'-Y.
En otra realización preferida, R5 de fórmula (I) se sustituye con -L2-Z, es decir, cualquiera de los -H presentes en R5 se reemplaza por -L2-Z.
En otra realización preferida, R5 de fórmula (I') se sustituye con -L2-Z o -L2'-Y, es decir, cualquiera de los -H presentes en R5 se reemplaza por -L2-Z o -L2'-Y.
Otro aspecto de la presente invención es un método de síntesis de un profármaco o sal farmacéutica de este de la presente invención.
Preferentemente, el método de síntesis de un profármaco de la presente invención comprende los pasos de (a) Proporcionar un reactivo que comprende una porción Y-L2'-L1-Q, en donde
-Y es un grupo funcional,
-L2'- es un enlace químico o un espaciador,
-L1- es de fórmula (I') que opcionalmente comprende grupos funcionales protegidos con grupos protectores, -Q es -OH o un grupo saliente;
(b) Hacer reaccionar -Q del reactivo del paso (a) con un grupo funcional de amina primaria o secundaria de un fármaco D-H formando una amida entre -L1- y -D, respectivamente; en donde el fármaco comprende opcionalmente grupos funcionales adicionales que pueden estar opcionalmente protegidos con grupos protectores;
(c) Hacer reaccionar un reactivo que comprende Z que tiene al menos un grupo funcional -Y' con -Y del producto intermedio del paso (b) formando un enlace entre Z y -L2'-, lo que resulta en que Z se conjuga con al menos una porción -L2-L1-D;
(d) Opcionalmente eliminar los grupos protectores presentes.
Se entiende que uno o más grupos funcionales -Y' de Z reaccionan con un grupo funcional -Y, es decir, que uno o más reactivos del paso (a) se conjugan con Z.
Las realizaciones preferidas para -Y, -L1-, -L2'-, -L2-, -D y -Q son como se describieron anteriormente.
En una realización igualmente preferida, el método de síntesis de un profármaco de la presente invención comprende los pasos de
(a) Proporcionar un reactivo que comprende una porción Y-L2'-L1-Q, en donde
-Y es un grupo funcional,
-L2'- es un enlace químico o un espaciador,
-L1- es de fórmula (I') que opcionalmente comprende grupos funcionales protegidos con grupos protectores, -Q es -OH o un grupo saliente;
(b) Hacer reaccionar un reactivo que comprende Z que tiene al menos un grupo funcional -Y' con -Y del reactivo del paso (a) formando un enlace entre Z y -L2'-, lo que resulta en que Z se conjuga con al menos una porción -L2-L1-Q ;
(c) Hacer reaccionar -Q del producto intermedio del paso (b) con un grupo funcional de amina primaria o secundaria de un fármaco D-H formando un enlace amida entre L1 y D, respectivamente; en donde el fármaco comprende opcionalmente grupos funcionales adicionales que pueden estar opcionalmente protegidos con grupos protectores; (d) Opcionalmente eliminar los grupos protectores presentes.
Se entiende que uno o más grupos funcionales -Y' de Z reaccionan con un grupo funcional -Y, es decir, que uno o más reactivos del paso (a) se conjugan con Z.
Las realizaciones preferidas para -Y, -L1-, -L2'-, -L2-, -D y -Q son como se describieron anteriormente.
Las realizaciones preferidas de -Y' corresponden a las realizaciones preferidas de -Y como se describió anteriormente.
La persona experta en la técnica es consciente de que no todas las Y se pueden usar en combinación con cualquier Y' y no tendrá problemas para identificar pares adecuados. Los pares preferidos Y/Y' son los siguientes:
Y es maleimida, Y' se selecciona de tiol, amina y seleniuro;
Y' es maleimida, Y se selecciona de tiol, amina y seleniuro;
Y se selecciona de las fórmulas (z'vi), (z' iii) y (z'iv), Y' es de fórmula (z'x);
Y' se selecciona de las fórmulas (z' vi), (z 'iii) y (z' iv), Y es de fórmula (z'x);
Y se selecciona de las fórmulas (z'iii), (z' v), (z 'vii) y un alquinilo terminal, Y' es azida;
Y' se selecciona de las fórmulas (z' iii), (z'v), (z' vii) y un alquinilo terminal, Y es azida;
Y es de fórmula (z'xx), Y' es azida;
Y' es de fórmula (z' xx), Y es azida;
Y es de fórmula (z 'viii), Y' es de fórmula (z'i);
Y' es de fórmula (z' viii), Y es de fórmula (z'i);
Y es de fórmula (z'ix), Y' es de fórmula (z'iv);
Se entiende que los pares Y/Y'enumerados anteriormente son ejemplos preferidos y no representan una lista completa de todos los pares posibles.
Otro aspecto de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende el profármaco de la presente invención y uno o más excipientes.
Un aspecto adicional de la presente invención es el profármaco de la presente invención o la composición farmacéutica que comprende el profármaco de la presente invención para su uso como un medicamento.
Materiales y Métodos
Materiales:
El compuesto PEG12(ejemplo 7) se sintetizó siguiendo el procedimiento descrito en la patente WO29095479A2, ejemplo 1.
H2N-PEG(12)-COOH (ejemplo 27, CAS 1415408-69-3) se adquirió de Biomatrik Inc., Jiaxing, China.
La insulina humana (origen de ADNr) se adquirió de Biocon, Bangalore, India.
El HFIP se obtuvo de ABCR GmbH & Co. KG, Karlsruhe, Alemania.
La N-Boc-N-metiletilendiamina y el carbonato de bis(pentafluorofenilo) se adquirieron de Iris Biotech GmbH, Marktredwitz, Alemania.
PyBOP, HOSu y N-ciclohexilcarbodiimida-N'-metil poliestireno se adquirieron de Novabiochem, Merck KGaA, Darmstadt, Alemania.
La N-(6-bromohexil)ftalimida se obtuvo de Alfa Aesar, Ward Hill, EE. UU.
El éster m-dPEG 37-NHS (ejemplo 23) se obtuvo de Celares GmbH, Berlín, Alemania.
El TFA, Et<2>O, MTBE, MeCN, ácido bórico y MgSO4 se adquirieron de Carl Roth GmbH & Co. KG, Karlsruhe, Alemania.
La lipasa B de Candida antarctica se adquirió de Hampton Research, Aliso Viejo, EE. UU.
Todos los demás productos químicos se obtuvieron de Sigma-Aldrich Chemie GmbH, Taufkirchen, Alemania. Métodos:
Las reacciones se realizaron con solventes secos (CH<2>Cl<2>, MeCN, DMF, MeOH) almacenados sobre tamices moleculares adquiridos de Sigma-Aldrich Chemie GmbH, Taufkirchen, Alemania o en etanol absoluto adquirido de VWR International GmbH, Darmstadt, Alemania. En general, las reacciones se agitaron a temperatura ambiente y se monitorearon mediante LCMS o TLC.
La HPLC preparativa se realizó en una columna de fase inversa (XBridge BEH300 C18 OBD Prep 10 |jm 30x150 mm) conectada a un sistema de HPLC Waters 600 o 2535 y detector de absorbancia Waters 2489. Se utilizaron gradientes de solución A (TFA al 0,1% en H<2>O) y solución B (TFA al 0,1% en acetonitrilo). Las fracciones de HPLC que contenían el producto se combinaron y se liofilizaron.
Las purificaciones por cromatografía ultrarrápida se realizaron en un sistema Isolera One de Biotage AB, Suecia, utilizando cartuchos de sílice Biotage KP-Sil y n-heptano, y acetato de etilo como eluyentes. Los productos se detectaron a 254 nm.
La UPLC-MS analítica se realizó en una Waters Acquity UPLC con un detector Acquity PDA acoplado a una Waters Micromass ZQ equipada con una columna de fase inversa Waters ACQUITY UPLC BEH300 C18 (2,1 * 50 mm, 300 A, 1,7 jm , flujo: 0,25 ml/min; solvente A: H<2>O 0,05% TFA, disolvente B: acetonitrilo 0,04% TFA).
Ejemplos
Se agitó trifenilmetanotiol (2) (5,00 g; 18,09 mmol; 1,00 eq.) en etanol (36,25 ml), produciendo una solución amarilla ligeramente turbia. Se añadió una solución de hidróxido de sodio, NaOH (795,90 mg; 19,90 mmol; 1,10 eq.) en agua (5,45 ml). Después de 15 minutos de agitación a temperatura ambiente, se añadió 1,6-dibromohexano (1) (4,17 ml; 27,14 mmol; 1,50 eq.) en etanol (7,25 ml) gota a gota. Un sólido ligeramente amarillento precipitó de la solución. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche.
El etanol se evaporó y el residuo se absorbió en CH<2>O<2>(36 ml). La solución se lavó con agua (15 ml) y salmuera (15 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y el solvente se evaporó. El residuo se secó a alto vacío durante 2 horas.
El residuo oleoso amarillo se disolvió en CH<2>O<2>(7 ml) y se añadió hexano (18 ml). Se observó un precipitado amarillento después de que la solución se mantuvo a -20 °C durante 40 h. El sobrenadante se decantó y el residuo se lavó con hexano y se secó para producir un primer lote de producto. Los licores madre y el hexano del paso de lavado se combinaron, se evaporaron y se secaron durante 2 h a alto vacío. El residuo se absorbió en diclorometano (2 ml) y hexano (15 ml). La solución se mantuvo a -20 ° C durante el fin de semana. El precipitado amarillento formado se aisló y se secó a alto vacío durante 2 horas para proporcionar un segundo lote. Los lotes fueron similares en pureza y, por lo tanto, combinados. Rendimiento: 4,57 g, 57%
Ejemplo 2:
Se disolvió [6-bromohexilsulfanil (difenil)metil]benceno (3) (500,00 mg; 1,14 mmol; 1,00 eq.) en acetonitrilo anhidro (10,00 ml) y se añadió N-Boc-N-metiletilendiamina (4) (1,02 ml; 5,69 mmol; 5,00 eq.).
La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se observó un precipitado blanco. Un cromatograma de UPLC mostró una conversión completa al producto. El material crudo se purificó mediante HPLC preparativa y las fracciones que contenían el producto se liofilizaron.
Et<2>O (20 ml) y Se añadió NaHCO3 sat. (20 ml) a la sal de TFA aislada (227 mg). La mezcla se agitó bajo desprendimiento de gas hasta que se disolvieron todos los sólidos. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces adicionales con Et<2>O (20 ml cada una). Las soluciones orgánicas se combinaron y se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron.
Rendimiento: 185,00 mg; 31%
MS:m/z= 533,85 [M+H]+ (calculado: 533,32)
Ejemplo 3:
se disolvió N-metil-N-[2-(6-tritilsulfanilhexilamino)etil]carbamato de ferc-butilo (5) (185,00 mg; 0,35 mmol; 1,00 eq.) en acetonitrilo anhidro (3,70 ml). Se añadieron bromoacetato de metilo (6) (65,74 pl; 0,69 mmol; 2,00 eq.) y N,N-diisopropiletilamina (604,82 pl; 3,47 mmol; 10,00 eq.).
Después de que un cromatograma de UPLC mostró una conversión completa al producto, la mezcla de reacción se filtró y la torta de filtro se lavó con acetonitrilo (2 ml). El solvente se evaporó y el residuo se disolvió en 2 ml de diclorometano. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna. Rendimiento: 97,00 mg; 46%MS:m/z= 605,99 [M+H]+ (calculado: 605,34)
Ejemplo 4:
Se disolvió 2-[2-[ferc-butoxicarbonil(metil)amino]etil-(6-tritilsulfanilhexil)amino]acetato de metilo (7) (97,00 mg; 0,16 mmol; 1,00 eq.) en metanol (7,62 ml). Se añadió una solución 1 N de hidróxido de sodio en agua (5,08 ml; 1,00 mol/l; 5,08 mmol; 31,67 eq.) y agua (4 ml) y la mezcla de reacción se agitó hasta que se observó la conversión completa mediante UPLC-MS.
La reacción se inactivó mediante la adición de ácido clorhídrico 1 N (5,08 ml; 1,00 mol/l; 5,08 mol; 31,67 eq.). La mezcla de reacción se almacenó a 4 °C durante la noche, después de lo cual se formó una emulsión. El sobrenadante se retiró cuidadosamente y la segunda fase se diluyó con agua, se congeló y se liofilizó. El residuo se trituró con 3 ml de diclorometano. La solución se filtró y el solvente se evaporó. El residuo se secó a alto vacío durante 1 hora. Rendimiento: 94,00 mg; 99%MS:m/z= 591,84 [M+H]+ (calculado: 591,33)
E emplo 5:
H insulina-<*M
H
8 9 10
Se disolvieron ácido 2-[2-[Boc(metil)amino]etil-(6-tritilsulfanilhexil)amino]acético (8) (21,50 mg; 0,04 mmol; 1,20 eq.) y TSTU (12,78 mg; 0,04 mmol; 1,40 eq.) en DMF (1 ml) y se añadió DIPEA (11,76 mg; 0,09 mmol; 3,00 eq.). La mezcla de reacción se agitó durante 15 min a temperatura ambiente.
Se disolvió insulina (9) (176,13 mg; 0,03 mmol; 1,00 eq.) en amortiguador de reacción (2,5 ml, 4:6(v/v) amortiguador de borato (0,375 M borato de sodio, pH 8,50): DMF). La solución de enlazador activado se añadió y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 45 min. Se observó una mezcla de insulina no modificada, dos monoaductos diferentes y un bisaducto mediante UPLC-MS. Los dos monoaductos se separaron mediante HPLC preparativa. Las fracciones que contenían el isómero principal del monoaducto se agruparon y liofilizaron. Rendimiento: 39,60 mg; 17%MS:m/z= 1597,22 [M+4H]4+ (calculado: 1594,99)
Ejemplo 6:
El conjugado de insulina-enlazador protegido10(39,60 mg; 0,01 mmol; 1,00 eq.) se disolvió en HFIP (2 ml) para producir una solución amarilla. Se agregaron TFA (200 |jl) y tes (50 |jl) (la solución se vuelve incolora) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Se observó la conversión completa y la mezcla de reacción cruda se concentró. El producto crudo resultante se usó sin purificación adicional en el siguiente paso. MS:m/z= 1511,28 [M+4H]4+ (calculado: 1509,45)
Ejemplo 7 (no de acuerdo con la invención):
Se preparó una solución madre de 20 mg/ml de PEG12funcionalizado con maleimida en MeCN/H<2>O 1:1 (18,5 jmol/ml).
El conjugado de insulina-enlazador desprotegido11(aprox. 5,7 |jmol, 1,00 eq., crudo) se disolvió en 2,5 ml de MeCN/H<2>1:1 y se añadieron 616 j l de la solución madre de PEG (2 eq., 11,4 jmol). La reacción se inició mediante la adición de amortiguador (600 jl, fosfato 0,5 M, pH 7,5). El pH se verificó con papel pH (aprox. pH 7,5) y se agitó durante 15 minutos. La reacción se extinguió mediante la adición de AcOHac al 10% (200 jl). El pH se verificó con papel pH (aprox. pH 4,0).
La solución resultante se purificó mediante HPLC preparativa. Las fracciones que contenían el producto se agruparon y liofilizaron. Rendimiento: 35 mg; 79% en 2 pasos MS:m/z= 1780,07 [M+4H]4+ (calculado: 1780,81)Ejemplo 8 (no de acuerdo con la invención):
La cinética de hidrólisis del conjugado de enlazador PEGilado-insulina13se estudió en amortiguador a 37 °C. Por lo tanto, el material de partida se disolvió en amortiguador (fosfato 60 mM, EDTA 3 mM, pH 7,4) y se mezcló durante 15 minutos. La solución resultante se incubó en un baño de agua a 37 °C. En puntos dados en el tiempo, las muestras se extrajeron, se extinguieron y se analizaron mediante UPLC-MS.
La insulina se liberó con una semivida de 28 d.
Ejemplo 9:
Se disolvieron N-Boc-N-metiletilendiamina (4a, 576,13 jl; 3,22 mmol; 5,00 eq.) y N-(6-bromohexil)-ftalimida (14, 200,00 mg; 0,64 mmol; 1,00 eq.) en acetonitrilo y se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se purificó mediante HPLC preparativa. Las fracciones que contenían el producto se agruparon y liofilizaron para proporcionar la amina15a. Rendimiento: 139 mg; 42%MS:m/z= 404,20 [M+H]+ La ftalimida15bse sintetizó en consecuencia, a partir de la amina4b.
Ejemplo 10:
Se disolvió la amina15a(139,00 mg; 0,27 mmol; 1,00 eq.) en acetonitrilo (2,50 ml) y se añadió DIPEA (93,56 pl; 0,54 mmol; 2,00 eq.). Se añadió bromuro16(51,55 pl; 0,35 mmol; 1,30 eq.) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h.
El solvente se evaporó y el residuo se disolvió en 1 ml de heptano/acetato de etilo, se filtró y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida para proporcionar17a. Rendimiento: 116 mg; 83%MS:m/z= 518,33 [M+H]+
La amina17Bse sintetizó en consecuencia, a partir de la amina15B.
E emplo 11:
Se agregó hidrato de hidrazina (33,00 pl; 0,68 mmol; 3,04 eq.) a una solución de ftalimida17a(115,70 mg; 0,22 mmol; 1,00 eq.) en etanol (2,00 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo (baño de aceite a 93 °C) durante 2 h. Se formó un precipitado blanco.
La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. El precipitado se retiró por filtración y se lavó con EtOH frío (2x 1 ml). El producto filtrado se concentró para proporcionar un residuo blanco (63 mg). Se redisolvió en cloroformo (1,3 ml) y se agitó durante 1 h. El precipitado se filtró a través de un pequeño lecho de Celite, se lavó con cloroformo (0,5 ml) y la fase orgánica se concentró y se secó al vacío para producir la amina18a. Rendimiento: 63 mg; 72%MS:m/z= 388,31 [M+H]+
La amina18Bse sintetizó en consecuencia, a partir de la amina17B.
Ejemplo 12:
Se disolvieron la amina18a(62,50 mg; 0,16 mmol; 1,00 eq.) y DIPEA (84,27 pl; 0,48 mmol; 3,00 eq.) en acetonitrilo (1,00 ml). Se añadió el éster de NHS 19 (51,52 mg; 0,19 mmol; 1,20 eq.) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. El análisis por LCMS mostró una conversión completa del material de partida. La mezcla de reacción se almacenó a -20 °C durante la noche.
La reacción se llevó a temperatura ambiente y se inactivó mediante la adición de TFA (36 pl). Se añadió una gota de agua para disolver las sales de DIPEA. La mezcla cruda se purificó mediante HPLC preparativa. Las fracciones que contenían el producto se agruparon y liofilizaron para proporcionar maleimida20a. Rendimiento: 84 mg; 80%MS:m/z= 539,31 [M+H]+
La maleimida20bse sintetizó en consecuencia, a partir de la amina18B.
E emplo 13:
Se disolvió maleimida20a(83,90 mg; 0,13 mmol; 1,00 eq.) en diclorometano (1,00 ml) y se añadió TFA (1,00 ml; 13,07 mmol; 101,66 eq.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3,5 h. Los compuestos volátiles se eliminaron en una corriente de nitrógeno y el residuo se secó cuidadosamente al vacío.
El producto21ase usó inmediatamente (sin purificación adicional) en el siguiente paso. Rendimiento: 78 mg; 100%MS:m/z= 383,21 [M+H]+
El producto21 bse sintetizó en consecuencia, a partir de la amina20b.
Ejemplo 14:
se disolvió p-hidroxiacetofenona (22, 680,74 mg; 5,00 mmol; 1,00 eq.) en THF (27 ml). Se añadieron gota a gota DIPEA (1,75 ml; 10,00 mmol; 2,00 eq.) y 2 min más tarde cloruro de hexanoilo (23, 908,54 pl; 6,50 mmol; 1,30 eq.) con agitación. Después de 15 min, la mezcla de reacción se analizó por LCMS y mostró una conversión completa al producto.
La solución se filtró y el filtrado se diluyó con éter dietílico (100 ml) y se lavó una vez con una solución saturada de NaHCO<3>(100 ml). La fase acuosa se extrajo con éter dietílico (50 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavaron dos veces con 100 ml de una solución de HCl 0,1 M. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y los disolventes se eliminaron bajo presión reducida. Rendimiento: 1,2 g; 100%MS:m/z= 235,03 [M+H]+Ejemplo 15:
Se disolvió cetona24(1,29 g; 5,00 mmol; 1,00 eq.) en acetonitrilo (16 ml). Se añadió borohidruro de sodio (378,32 mg; 10,00 mmol; 2,00 eq.) en porciones. Al final se añadió etanol (820,01 pl). El mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Un cromatograma de LCMS después de 19 horas mostró una conversión completa al producto.
La mezcla de reacción se diluyó con 150 ml de éter dietílico. La capa orgánica se lavó dos veces con 100 ml de agua. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró bajo presión reducida. Rendimiento: 951 mg; 80%MS:m/z= 237,02 [M+H]+
Se disolvió alcohol bencílico25(951,00 mg; 4,02 mmol; 1,00 eq.) en acetonitrilo (20 ml) y se enfrió a 0 °C en un baño de hielo. Carbonato de bis(pentafluorofenilo) (3,97 g; 10,06 mmol; 2,50 eq.), se añadieron DMAP (122,91 mg; 1,01 mmol; 0,25 eq.) y DIPEA (3,50 ml; 20,12 mmol; 5,00 eq.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora.
Un cromatograma de LCMS mostró una conversión completa del material de partida.
La mezcla de reacción se diluyó con 75 ml de éter dietílico. La capa orgánica se lavó dos veces con 80 ml de agua. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El material crudo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida. Rendimiento: 1,13 g; 63%
E emplo 17:
Se disolvió el bloque de construcción21a(78,50 mg; 0,13 mmol; 1,00 eq.) en acetonitrilo (1,00 ml) y se añadió DIPEA (134,38 pl; 0,77 mmol; 6,00 eq.). Se añadieron PFP-carbonato26(68,87 mg; 0,15 mmol; 1,20 eq.) y DMAP (3,14 mg; 0,03 mmol; 0,20 eq.) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. La reacción se inactivó con TFA (77 |jl) después de 40 min y se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el carbamato27a. Rendimiento: 56 mg; 59%MS:m/z= 645,42 [M+H]+
El producto27bse sintetizó en consecuencia, a partir de la amina21b.
E emplo 18:
Ácido carboxílico27a(10,00 mg; 0,01 mmol; 1,10 eq.), DIPEA (5,40 jl; 0,03 mmol; 2,59 eq.), HOSu (1,38 mg; 0,01 mmol; 1,00 eq.) yN-ciclohexilcarbodiimida- N-metil poliestireno (18,92 mg; 0,04 mmol; 3,00 eq.) se agitaron con diclorometano anhidro (0,40 ml) y 40 j l de THF en un reactor de jeringa durante la noche.
La resina se retiró por filtración y se lavó con DCM seco (2 * 0,5 ml). El solvente se evaporó en una corriente de argón y se secó al vacío durante 2 h para producir 14,6 mg del producto28acomo un aceite. El residuo se disolvió en DMSO seco (600 j l) y se filtró a través de un filtro de jeringa (22 jm ) para producir una solución 20 mM. El análisis de LCMS después de la derivatización de una muestra con Boc-etilendiamina en DMSO mostró una relación de ácido carboxílico/éster de NHS de 6:94. La solución se almacenó a -20 °C.
El producto28bse sintetizó en consecuencia, a partir de la amina27b.
Ejem lo 19:
Se mezclaron 400 jL de una solución de insulina en DMSO (50 mg/mL; 3,44 jmol; 1,00 eq) con 400 jL de DMSO y 400 jL de solución amortiguadora de borato (ácido bórico 0,375 M, ajustado a pH 8,1 con hidróxido de tetrabutilamonio). Se añadió una solución de27Ben DMSO (68,8 jL ; 0,05 mol/L; 3,44 jmol; 1,00 eq.). La mezcla se agitó durante 15 min a temperatura ambiente y se diluyó bajo enfriamiento en un baño de hielo con 2 mL de AcOH al 10% en volumen y 6 mL de agua. La solución se purificó mediante HPLC preparativa. Las fracciones puras se combinaron, congelaron y liofilizaron para proporcionar el conjugado insulina-enlazador protegido29. Rendimiento: 0,8 mg; 4%MS:m/z= 1605,01 [M+4H]4+
Se disolvieron 0,8 mg (0,125 |jmol, 1,00 eq) del conjugado de insulina-enlazador protegido29en 0,5 mL de amortiguador de succinato 20 mM, pH 5,0. Se agregó lipasa B (0,1 mg) y la suspensión se incubó a temperatura ambiente durante 1 h. La solución se filtró a través de un filtro de PVDF de 0,22 jm , se diluyó con 0,5 mL de agua y se purificó mediante HPLC preparativa. Las fracciones puras se combinaron, congelaron y liofilizaron para proporcionar el conjugado insulina-enlazador desprotegido30.Rendimiento: 0,5 mg; 65%<m>S:m/z= 1231,79 [M+5H]5+
Se disolvieron 11,9 g de tritilsulfuro32(43,1 mmol, 1,02 eq) en 50 mL de DMSO. Se añadieron 7,30 mL de DBU (48,8 mmol; 1,14 eq) y 13,3 g de ftalimida31seguido de 15 mL de DMSO. La mezcla se agitó durante 12 min a temperatura ambiente. Se agregaron 700 mL de acetato de etilo y 200 mL de HCl 0,1 N. La mezcla se agitó hasta que ambas capas de disolvente fueron transparentes. Las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x, 50 mL cada uno). Las soluciones orgánicas se combinaron, se lavaron con 80 mL de NaHCO3 sat. y 80 mL de salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se filtró. El solvente se removióin vacuo.El residuo se recristalizó a partir de 240 mL de etanol bajo calentamiento. La suspensión se almacenó durante 1 h a -18 °C. El producto protegido con tritilo33se retiró por filtración, se lavó 2 veces con etanol y se secó a alto vacío. Rendimiento: 19,6 g; 90%MS: m/z = 528,07 [M+Na]+
Se suspendieron 19,5 g de ftalimida33(38,6 mmol; 1,00 eq) en 300 mL de etanol absoluto y se añadieron 5,74 mL de hidrato de hidrazina (116,8 mmol; 3,03 eq). La mezcla se calentó a reflujo durante 2 h y posteriormente se enfrió a -18 °C, el precipitado se retiró por filtración y se lavó 2x con etanol frío. El producto filtrado se concentró al vacío y se almacenó durante 2 días a -18 °C. Se añadieron 234 ml de CHCb, se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y se almacenó a -18 °C durante 2 días. El precipitado se retiró por filtración y se lavó 2x con cH cb frío. El filtrado se lavó con 250 mL de H<2>O, 250 mL de salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro y se filtró. El solvente se removióin vacuo.La amina34se secó a alto vacío. Rendimiento: 13,1 g; 91%MS: m/z = 376,26 [M+H]+
Se disolvieron 114 mg de m-dPEG 37-NHS éster35(0,06 mmol; 1,00 eq) en 1,00 mL de DCM anhidro. Se añadieron 35,9 mg de 6-tritilmercaptohexilamina34(0,10 mmol; 1,50 eq) y 22,2 jL de N,N-diisopropiletilamina (0,13 mmol; 2,00 eq). La mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. El solvente se evaporó en una corriente de nitrógeno. El residuo se disolvió en una mezcla de 2,00 ml de MeCN/H<2>O 9:1 TFA al 0,1%, 1,00 ml de H<2>O TFA al 0,05% y 0,80 ml de MeCN y se purificó mediante HPLC preparativa (eluyentes: MeCN 0,1% TFA, H<2>O 0,1% TFA). El MeCN se eliminó de las fracciones del producto al vacío. La capa acuosa se extrajo 6 veces con DCM. Las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 anhidro y se concentraron in vacuo. Se agregaron 0,2 mL de TES y 0,75 mL de TFA. La mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Se añadieron 500 mL de éter dietílico que contenía 10% en volumen de n-pentano y la mezcla se dejó reposar a -20 °C durante la noche. El tiol precipitado36se retiró por filtración y se secó a alto vacío. Rendimiento: 32,5 mg; 28%
Se disolvió el conjugado de insulina-enlazador desprotegido30(0,50 mg; 0,08 |jmol; 1,00 eq.) en 0,5 ml de MeCN/H<2>O 1:1 TfA al 0,1%. Se añadieron 100 jL de una solución de PEG tiol36(2,2 mg/mL; 0,22 mg; 0,12 jmol; 1,50 eq) en MeCN/H<2>O 1:1 TFA al 0,1% y 100 jL de amortiguador de citrato (ácido cítrico 0,5 M, pH 5,0). La mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Se añadieron 100 jL de PEG tiol36(2,2 mg/mL; 0,22 mg; 0,12 jmol; 1,50 eq.) en MeCN/H<2>O 1:1 TFA al 0,1% y 100 jL de amortiguador de fosfato (fosfato de sodio 0,5 M, pH 6,1). La mezcla se agitó durante 1,5 h a temperatura ambiente. Se agregaron 10 jL de TFA y el producto se aisló mediante HPLC preparativa. Las fracciones puras se combinaron, congelaron y liofilizaron para proporcionar el conjugado de PEG37.Rendimiento: 0,2 mg; 31%MS:m/z= 1327,33 [M+6H]6+
Ejemplo 25:
Se disolvieron dos muestras de 0,1 mg de conjugado de insulina-enlazador PEG37cada una en 0,5 mL de amortiguador de pH 7,4 (NaH2PO460 mM, EDTA 3 mM, Tween 20 al 0,03% (p/v), pentafluorofenol 0,06 mg/mL) y 0,5 mL de amortiguador de pH 5,5 (ácido succínico 60 mM, EDTA 3 mM, Tween 20 al 0,03% (p/v), pentafluorofenol 0,01 mg/mL) respectivamente. Las muestras se incubaron a 37 °C en un baño de agua de temperatura controlada. En diferentes puntos de tiempo, se extrajeron muestras y se analizaron mediante RP-HPLC/ESI MS. La cantidad de insulina liberada para cada punto de tiempo se calculó a partir de las áreas de los picos del conjugado de PEG y las áreas de los picos de la insulina liberada. Se aplicó un software de ajuste de curvas para estimar el medio tiempo de liberación correspondiente. Se determinaron tiempos medios de 2,9 días (pH 7,4) y 9,3 días (pH 5,5) para la liberación de insulina.
E emplo 26:
Se agregó metanotiosulfonato de sodio (688 mg, 5,13 mmol, 1,00 eq.) a una solución de ácido 6-bromohexanoico (38, 1,00 g, 5,13 mmol, 1,00 eq.) en DMF (8 ml) a temperatura ambiente y bajo atmósfera de argón. La mezcla se calentó a 80 °C y se agitó a esta temperatura durante 3 horas en atmósfera de argón. El baño de aceite se retiró y la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. Un IPC por LCMS confirmó la conversión completa de los materiales de partida.
Se añadió agua (20 ml) a la mezcla de reacción y el producto se extrajo con éter dietílico (3 x 40 ml). Las soluciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (1* 60 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El producto crudo (988 mg) se secó a alto vacío durante el fin de semana. El material crudo se disolvió en éter dietílico (30 ml) y se precipitó mediante la adición de la solución a 400 ml de heptano. El producto39se filtró (filtro de poro 3) y el sólido incoloro se secó a alto vacío durante 2 h. Rendimiento: 944 mg; 81%MS:m/z= 249,06 [M+Na]+
Ejemplo 27:
Ácido 6-MTS-hexanoico (39; 1,04 g; 4,59 mmol; 1,05 eq.) y PyBOP (2,39 g; 4,59 mmol; 1,05 eq.) se disolvieron en diclorometano (50 ml) y se añadió N,N-diisopropiletilamina (2,50 ml; 14,35 mmol; 3,28 eq.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se añadió H2N-PEG(12)-COOH (2,70 g; 4,37 mmol; 1,00 eq.) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 min adicionales. Una LCMS de IPC confirmó la conversión completa del aminoácido.
La reacción se inactivó mediante la adición de TFA (1,1 ml) y se concentró hasta un volumen total de aproximadamente 10 ml. Se añadieron 50 ml de MTBE frío a la solución ligeramente amarilla, que se volvió turbia. La mezcla se almacenó a -20 °C durante la noche. Se formó un precipitado blanco. La suspensión se decantó y los sólidos se lavaron con 50 ml de MTBE frío. El residuo sólido blanco se secó, después de lo cual se fundió para producir un aceite amarillento. El producto crudo se recogió en MeCN/H<2>O 1:1 TFA al 0,1% y se purificó mediante HPLC preparativa. Las fracciones puras se combinaron, congelaron y liofilizaron para proporcionar el ácido carboxílico40. Rendimiento: 2,59 g; 72%MS: m/z = 826,45 [M+Na]+
Ácido carboxílico40(3,16 g; 3,83 mmol; 1,00 eq.), HOSu (528 mg; 4,59 mmol; 1,20 eq.), DMAP (46,7 mg; 0,38 mmol; 0,10 eq.) y<d>C<c>(947 mg; 4,59 mmol; 1,20 eq.) se disolvieron en diclorometano (37 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La urea se retiró por filtración con un reactor de jeringa y el DCM se evaporó. El residuo se disolvió en MeCN/H<2>O 1:1 TFA al 0,1% y se purificó mediante HPLC preparativa. Las fracciones puras se combinaron, congelaron y liofilizaron para proporcionar el mango MTS-PEG (12)-NHS41. Rendimiento: 2,88 g; 81%MS:m/z= 923,27 [M+H]+
Ejem lo 29:
El hidrogel funcionalizado con amino seco42(100 mg, 13,8 pmol de grupos amino) como se describe en WO2015/067791 (ejemplo 3a) se carga en una jeringa equipada con una frita de filtro. El hidrogel se suspende en 5 mL de NMP/ DIPEA al 2%. El solvente se desecha y el hidrogel se lava cinco veces con 5 mL de NMP/ DIPEA al 2%, el solvente se desecha. 31,8 mg (2,5 eq con respecto al contenido de amina del hidrogel, 34,5 pmol) del mango MTS-PEG(12)-NHS41se disuelve en 1,5 mL NMP y se introduce en la jeringa. La suspensión se deja incubar durante 2 horas a temperatura ambiente con agitación suave. El solvente se desecha y el hidrogel se lava cinco veces con cada vez 5 mL de NMP, el solvente se desecha cada vez. El hidrogel se lava cinco veces con cada vez 5 mL de HOAc al 0,1%, Tween 20 al 0,01%, el solvente se desecha cada vez. Se agrega una solución acuosa que contiene HOAc al 0,1%, Tween 20 al 0,01% para obtener la suspensión43que contiene 10 mg/mL de hidrogel en función del peso inicial.
Ejemplo 30:
5 mL (50 mg de hidrogel basado en el peso inicial; 6,9 |jmol) de la suspensión de hidrogel43se transfieren a una jeringa equipada con una frita de filtro. El solvente se desecha y se extraen 10 mL de una solución de TCEP 50 mM en agua en la jeringa. La suspensión de hidrogel resultante se incuba a temperatura ambiente durante 15 min. El solvente se desecha y el hidrogel se lava dos veces con cada vez 10 mL de la solución de TCEP. El solvente se desecha cada vez. El hidrogel se lava diez veces con cada vez 10 mL de una solución acuosa de succinato 20 mM, Tween 20 al 0,01%, pH 4,0, el solvente se desecha cada vez. Se agrega succinato 20 mM, Tween 20 al 0,01%, pH 4,0 para obtener la suspensión44que contiene 10 mg/mL de hidrogel en función del peso inicial.
5 mL (50 mg de hidrogel basado en el peso inicial; 6,9 jmol; 1,00 eq) de la suspensión de hidrogel44se transfieren a una jeringa equipada con una frita de filtro. El solvente se desecha. El hidrogel se lava diez veces con amortiguador de succinato de sodio (pH 3,0, 20 mM; EDTA 1 mM, Tween 20 al 0,01%). El solvente se desecha cada vez. Se disuelve el conjugado de insulina-enlazador desprotegido30(55 mg; 8,3 jmol; 1,20 eq.) en 3,0 ml de MeCN/H<2>O 1:1 TFA al 0,1%. La solución se extrae en la jeringa. Se extrae 1,00 mL de amortiguador de fosfato (fosfato de sodio 0,5 M, pH 6,1) en la jeringa. La suspensión se incuba a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se desecha y el hidrogel se lava diez veces con amortiguador de succinato de sodio (pH 3,0, 20 mM; EDTA 1 mM, Tween 20 al 0,01%) y diez veces con amortiguador de acetato de sodio (pH 5,0, 10 mM; NaCl 130 mM, Tween 20 al 0,01%). El contenido de insulina de la suspensión de hidrogel45se determina mediante análisis cuantitativo de aminoácidos después de la hidrólisis total en condiciones ácidas.
Ejemplo 32:
El hidrogel45(que contiene aproximadamente 1 mg de insulina) se suspende en 2 ml de fosfato de sodio 60 mM, EDTA 3 mM, Tween 20 al 0,01%, pH 7,4 y se incuba a 37 °C. La suspensión se centrifuga a intervalos de tiempo y el sobrenadante se analiza mediante RP-HPLC a 280 nm y ESI-MS. Las señales UV que se correlacionan con la insulina liberada se integran y se grafican frente al tiempo de incubación.
Se aplica un software de ajuste de curvas para estimar el medio tiempo de liberación correspondiente.
Abreviaturas:
abs. absoluto
AcOH ácido acético
ac. acuoso
Boc ferc-butiloxicarbonilo
DCC W,W-diciclohexilcarbodiimida
DCM diclorometano
DIPEA diisopropiletilamina
DMAP 4-dimetilaminopiridina
DMF dimetilformamida
DMSO dimetilsulfóxido
EDTA ácido etilendiaminotetraacético
eq equivalente estequiométrico
ESI ionización por electroaspersión
Et2O éter dietílico
HFIP hexafluoroisopropanol
HOSu N-hidroxisuccinimida
HPLC cromatografía líquida de alta resolución
IPC control en proceso
LCMS cromatografía líquida con espectroscopía de masas
MeCN acetonitrilo
MS espectro de masas/ espectrometría de masas
MTBE metil terc-butil éter
MTS metanotiosulfonato
NHS N-hidroxisuccinimida
NMP N-metil-2-pirrolidona
PEG poli(etilenglicol)
PFP pentafluorofenol
PVDF fluoruro de polivinilideno
SEC cromatografía de exclusión por tamaño
Su succinimida
TCEP tris-(2-carboxietil)-fosfina
TES trietilsilano
TFA ácido trifluoroacético
THF tetrahidrofurano
TLC cromatografía en capa fina
TSTU Tetrafluoroborato deO-(N-succinimidil)-N,N,N,N'-tetrametiluronio Trt tritilo
UPLC cromatografía líquida de ultra alta resolución

Claims (22)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un profármaco o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que comprende un conjugado D-L, en donde -D es una porción biológicamente activa que comprende amina primaria o secundaria; y en donde -D es una porción biológicamente activa de molécula pequeña, porción de oligonucleótido, porción de ácido nucleico peptídico, porción de péptido o porción de proteína; -L comprende una porción enlazadora -L1 representada por la fórmula (I)
    en donde la línea discontinua indica la unión a la amina primaria o secundaria de la porción biológicamente activa mediante la formación de un enlace amida; R1, R1a, R2, R2a, R3 y R3a se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste en -H, -C(R8R8aR8b), -C(=O)R8, -C=N, -C(=NR8)R8a, -Cr8(=CR8aR8b), -C<e>CR8 y -T; R4, R5 y R5a se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste en -H, -C(R9R9aR9b) y -T; a l y a2 son independientemente entre sí 0 o 1; cada R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R8b, R9, R9a, R9b se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste en -H, halógeno, -CN, -COOR10, -OR10, -C(O)R10, -C(O)N(R10R10a), -S(O)<2>N(R10R10a), -S(O) N(R10R10a), -S(O)<2>R10, -S(O)R10, -N(R10)S(O)<2>N(R10aR10b), -SR10, -N(R10R10a), -NO<2>, -OC(O)R10, -N(R10)C(O)R10a, -N(R10)S(O)<2>R10a, -N(R10)S(O)R10a -N(R10)C(O)OR10a, -N(R10)C(O)N(R10aR10b), -OC(O)N(R10R10a), -T, alquilo C<1-20>, alquenilo C<2-20>y alquinilo C<2-20>; en donde -T, alquilo C<1-20>, alquenilo C<2-20>y alquinilo C<2-20>están opcionalmente sustituidos con uno o más R11, que son iguales o diferentes y en donde alquilo C<1-20>, alquenilo C<2-20>y alquinilo C<2-20>están opcionalmente interrumpidos por uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R12)-, -S(O)2N(R12)-, -S(O)N(R12)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R12)S(O)2N(R12a)-, -S-, -N(R12)-, -OC(OR12)(R12a)-, -N(R12)C(O)N(R12a)- y -OC(O)N(R12)-; cada R10, R10a, R10b se selecciona independientemente del grupo que consiste en -H, -T, alquilo C<1-20>, alquenilo C<2>-<20>y alquinilo C<2-20>; en donde -T, alquilo C<1-20>, alquenilo C<2-20>y alquinilo C<2-20>están opcionalmente sustituidos con uno o más R11, que son iguales o diferentes y en donde alquilo C<1-20>, alquenilo C<2-20>y alquinilo C<2-20>están opcionalmente interrumpidos por uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R12)-, -S(O)2N(R12)-, -S(O)N(R12)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R12)S(O)2N(R12a)-, -S-, -N(R12)-, -OC(OR12)(R12a)-, -N(R12)C(O)N(R12a)- y -OC(O)N(R12)-; cada T se selecciona independientemente entre sí del grupo que consiste en fenilo, naftilo, indenilo, indanilo, tetralinilo, cicloalquilo C<3-10>, heterociclilo de 3 a 10 miembros y heterobiciclilo de 8 a 11 miembros; en donde cada T se sustituye independientemente opcionalmente con uno o más R11, que son iguales o diferentes; cada R11 se selecciona independientemente entre sí del grupo que consiste en halógeno, -CN, oxo (=O), -COOR13, -OR13, -C(O)R13, -C(O)N(R13R13a), -S(O)2N(R13R13a), -S(O)N(R13R13a), -S(O)2R13, -S(O)R13, -N(R13)S(O)<2>N(R13aR13b), -SR13, -N(R13R13a), -NO<2>, -OC(O)R13, -N(R13)C(O)R13a, -N(R13)S(O)<2>R13a, -N(R13)S(O)R13a, -N(R13)C(O) OR13a, -N(R13)C(O)N(R13aR13b), -OC(O)N(R13R13a) y alquilo C<1-6>; en donde alquilo C<1-6>está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, que son iguales o diferentes; cada R12, R12a, R13, R13a, R13b se selecciona independientemente del grupo que consiste en -H y alquilo C<1-6>; en donde alquilo C<1-6>se sustituye opcionalmente con uno o más halógenos, que son iguales o diferentes; opcionalmente, uno o más de los pares R1/R1a, R2/R2a, R3/R3a, R6/R6a, R7/R7a se unen conjuntamente con el átomo al que se unen para formar un cicloalquilo C<3-10>o un heterociclilo de 3 a 10 miembros; opcionalmente, uno o más de los pares R1/R2, R1/R3, R1/R4, R1/R5, R1/R6, R1/R7, R2/R3, R2/R4, R2/R5, R2/R6, R2/R7, R3/R4, R3/R5, R3/R6, R3/R7, R4/R5, R4/R6, R4/R7, R5/R6, R5/R7, R6/R7 se unen junto con los átomos a los que se unen para formar un anillo A; A se selecciona del grupo que consiste en fenilo; naftilo; indenilo; indanilo; tetralinilo; cicloalquilo C<3-10>; heterociclilo de 3 a 10 miembros; y heterobiciclilo de 8 a 11 miembros; en donde -L1 está sustituido con uno a cinco porciones -L2-Z y está opcionalmente sustituido adicionalmente; en donde -L2- es un enlace químico simple o una porción espaciadora; y -Z es una porción portadora que comprende un polímero con un peso molecular de al menos 5 kDa.
  2. 2. El profármaco o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 1, en donde R1, R1a, R7 y R7a se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste en H, metilo, etilo, propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, terc-butilo, n-pentilo, 1,1-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, 3-metilbutilo, 1-, metilbutilo, 1-etilpropilo,
    las líneas discontinuas indican unión al resto de -L1.
  3. 3. El profármaco o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 1 o 2, en donde a1 es 0.
  4. 4. El profármaco o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R2, R 2a, R 6 y R6a se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste en H, metilo, etilo, npropilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, terc-butilo, n-pentilo, 1,1-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, 3-metilbutilo, 1 -metilbutilo y 1 -etilpropilo.
  5. 5. El profármaco o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde a2 es 0.
  6. 6. El profármaco o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde R3 y R3a se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste en H, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, terc-butilo, n-pentilo, 1,1-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, 3-metilbutilo, 1-metilbutilo y 1 -etilpropilo.
  7. 7. El profármaco o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde R4 se selecciona del grupo que consiste en H, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, 1,1-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, 3-metilbutilo, 1-metilbutilo y 1 -etilpropilo.
  8. 8. El profármaco o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde R5 se selecciona del grupo que consiste en H, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, 1,1-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, 3-metilbutilo, 1-metilbutilo y 1-etilpropilo.
  9. 9. El profármaco o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde R5a es H.
  10. 10. El profármaco o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde -Z comprende un polímero con un peso molecular de al menos 7,5 kDa.
  11. 11. El profármaco o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde -Z comprende un polímero con un peso molecular de al menos 10 kDa.
  12. 12. El profármaco o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde -Z comprende un polímero a base de PEG que comprende al menos 10 % p/p de PEG.
  13. 13. El profármaco o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde -Z comprende un polímero a base de ácido hialurónico que comprende al menos 10 % p/p de ácido hialurónico.
  14. 14. El profármaco o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde -Z es un polímero insoluble en agua.
  15. 15. El profármaco o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 y 14, en donde -Z comprende un hidrogel a base de PEG que comprende al menos 10 % p/p de PEG.
  16. 16. El profármaco o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, 13 y 14, en donde -Z comprende un hidrogel a base de ácido hialurónico que comprende al menos 10% p/p de ácido hialurónico.
  17. 17. El profármaco o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en donde -L2- se selecciona del grupo que consiste en -T -, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Ry1)-, -S(O)<2>N(Ry1)-, -S(O)N(Ry1)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Ry1)S(O)2N(Ry1a)-, -S-, -N(Ry1)-, -OC(ORy1)(Ry1a)-, -N(Ry1)C(O)N(Ry1a)-, -OC(O)N(Ry1)-, alquilo C<1-50>, alquenilo C<2-50>y alquinilo C<2-50>; en donde -T -, alquilo C<1-50>, alquenilo C<2-50>y alquinilo C 2-50 están opcionalmente sustituidos con uno o más Ry2, que son iguales o diferentes, y en donde alquilo C<1-50>, alquenilo C<2-50>y alquinilo C 2-50 están opcionalmente interrumpidos por uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en -T'-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Ry3)-, -S(O)<2>N(Ry3)-, -S(O)N(Ry3)-, -S(O)<2>-, -S(O)-, -N(Ry3)S(O)<2>N(Ry3a)-, -S-, -N(Ry3)-, -OC(ORy3)(Ry3a)-, -N(Ry3)C(O)N(Ry3a)- y -OC(O)N(Ry3)-; Ry1 y Ry1a se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste en -H, -T', alquilo C<1-50>, alquenilo C<2>-<50>y alquinilo C<2-50>; en donde -T', alquilo C<1-50>, alquenilo C<2-50>y alquinilo C<2-50>están opcionalmente sustituidos con uno o más Ry2, que son iguales o diferentes, y en donde alquilo C<1-50>, alquenilo C<2-50>y alquinilo C<2-50>están opcionalmente interrumpidos por uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en -T -, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Ry4)-, -S(O)2N(Ry4)-, -S(O)N(Ry4)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Ry4)S(O)2N(Ry4a)-, -S-, -N(Ry4)-, -OC(ORy4)(Ry4a)-, -N(Ry4)C(O)N(Ry4a)- y -OC(O)N(Ry4)-; cada T' se selecciona independientemente del grupo que consiste en fenilo, naftilo, indenilo, indanilo, tetralinilo, cicloalquilo C<3-10>, heterociclilo de 3 a 10 miembros, heterobiciclilo de 8 a 11 miembros, carbopoliciclilo de 8 a 30 miembros y heteropoliciclilo de 8 a 30 miembros; en donde cada T' se sustituye independientemente opcionalmente con uno o más Ry2, que son iguales o diferentes; cada Ry2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, -CN, oxo (=O), -COORy5, -ORy5, -C(O)Ry5, -C(O)N(Ry5Ry5a), -S(O)2N(Ry5Ry5a), -S(O)N(Ry5Ry5a), -S(O)2Ry5, -S(O)Ry5, -N(Ry5)S(O)2N(Ry5aRy5b), -SRy5, -N(Ry5Ry5a), -NO<2>, -OC(O)Ry5, -N(Ry5) C(O)Ry5a, -N(Ry5)S(O)<2>Ry5a, -N(Ry5)S(O)Ry5a, -N(Ry5)C(O)ORy5a, -N(Ry5)C(O)N(Ry5aRy5b), -OC(O)N(Ry5Ry5a) y alquilo C<1-6>; en donde alquilo C<1-6>está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, que son iguales o diferentes; y cada Ry3, Ry3a, Ry4, Ry4a, Ry5, Ry5a y Ry5b se selecciona independientemente del grupo que consiste en -H y alquilo C<1-6>, en donde alquilo C<1-6>se sustituye opcionalmente con uno o más halógenos, que son iguales o diferentes.
  18. 18. El profármaco o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, en donde -L2- tiene un peso molecular en el intervalo de 14 g/mol a 750 g/mol.
  19. 19. El profármaco o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en donde -L1 está sustituido con una porción -L2-Z.
  20. 20. El profármaco o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, en donde el profármaco es de fórmula (Ia) o (Ib)
    en donde la línea discontinua sin marcar indica la unión a -D, la línea discontinua marcada con el asterisco indica la unión a -L2-Z, y -D, R1, R1a, 5a, -L2- y -Z se usan como se define en la reivindicaci
  21. 21. Una composición farmacéutica que comprende El profármaco o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 y uno o más excipientes.
  22. 22. El profármaco o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 o la composición farmacéutica de la reivindicación 21 para su uso como un medicamento.
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