ES2991169T3 - Formulación sólida de un derivado de 1,2,4-oxadiazol - Google Patents
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Abstract
La presente invención se refiere a una formulación sólida que comprende: - al menos un derivado de 1,2,4-oxadiazol de fórmula (I): donde R1, R2, R3, R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3 y tioalquilo C1-C3; y - ácido cítrico y/o sacarina, donde la relación molar en la formulación sólida entre la cantidad total de ácido cítrico y/o sacarina y la cantidad del o los derivados de 1,2,4-oxadiazol varía de aproximadamente 2 a aproximadamente 20. La presente invención también se refiere a un proceso para fabricar una composición sólida de acuerdo con la invención y a un método para aumentar la estabilidad física de un derivado de 1,2,4-oxadiazol de fórmula (I). (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Formulación sólida de un derivado de 1,2,4-oxadiazol
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a una formulación sólida de un derivado de 1,2,4-oxadiazol que comprende exactamente dos grupos amina terciaria monocíclica con ácido cítrico y/o sacarina.
La presente invención también se refiere a un proceso para fabricar una composición sólida según la invención que comprende una etapa de mezclar un derivado de 1,2,4-oxadiazol que comprende exactamente dos grupos amina terciaria monocíclica con ácido cítrico y/o sacarina; y a la formulación sólida que se puede obtener del proceso.
La presente invención también se refiere a un método para aumentar la estabilidad física de un derivado de 1,2,4-oxadiazol que comprende exactamente dos grupos amina terciaria monocíclica, que comprende una etapa de mezclar el derivado de 1,2,4-oxadiazol con ácido cítrico y/o sacarina.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Las enfermedades cardiometabólicas se encuentran entre las causas de muerte más comunes en el mundo. Dan cuenta del 32 % de todas las muertes antes del cáncer y las enfermedades respiratorias crónicas, y afectan a más de 100 millones de personas. Se prevé que causarán más de 25 millones de muertes en 2030, en comparación con los 17,5 millones de 2005. Se estima que, en los Estados Unidos, uno de cada cuatro adultos está afectado, mientras que en Europa afecta al 15 % de los adultos.
Un trastorno cardiometabólico generalizado es la diabetes de tipo 2 o diabetes no insulinodependiente. Esta diabetes es la forma más común, ya que afecta aproximadamente al 90 % de las personas con diabetes. Esta enfermedad afecta a todos los grupos de edad, pero su frecuencia aumenta con la edad. Por ejemplo, la incidencia de la enfermedad es del 25 % en los Estados Unidos después de los 65 años; y con más de 75 años en Francia. A nivel mundial, la incidencia de diabetes entre los adultos aumentó del 4,7 % en 1980 al 8,5 % en 2015. La mortalidad directamente asociada con la diabetes se estima en 1,6 millones de muertes al año. Además, estudios recientes han mostrado que la diabetes está asociada, en el 60 % de los casos, a la aparición de muchos otros factores de riesgo cardiometabólico, tales como la hipertensión, el sobrepeso e incluso la obesidad y la dislipidemia. Por tanto, la búsqueda de un tratamiento para la diabetes de tipo 2 sigue siendo un gran desafío en la actualidad.
Se sabe que el receptor del péptido GLP-1 está implicado en enfermedades cardiovasculares y trastornos alimentarios tales como la diabetes, la obesidad o la anorexia. Además, el receptor de GLP-1 también está implicado directa e indirectamente en trastornos cerebrales, especialmente en trastornos neurodegenerativos tales como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, trastornos psiquiátricos tales como la esquizofrenia y trastornos del estado de ánimo. Por tanto, la solicitud de patente WO 2012/101292 A1 (VIVIABIOTECH SL) divulga derivados de 1,2,4-oxadiazol para prevenir y/o tratar una enfermedad en la que el receptor de GLP-1 participa o media, lo que puede ser útil en el tratamiento de la diabetes.
Sin embargo, los derivados de 1,2,4-oxadiazol divulgados no son convenientes para un uso médico generalizado, ya que se presentan en forma de aceites o sólidos delicuescentes. Tales formas físicas son limitaciones significativas para los procesos de fabricación industrial de fármacos a partir de estos ingredientes activos porque los aceites o los sólidos delicuescentes no son convenientes ni para su manipulación (transferencia, mezclado, limpieza) ni para el control de calidad (p. ej., análisis automatizados en línea), especialmente en comparación con líquidos o polvos homogéneos y estables. El almacenamiento entre la fabricación del ingrediente activo y la posterior fabricación de una composición farmacéutica que lo comprende también se hace más difícil con aceites o sólidos delicuescentes.
Por lo tanto, sería ventajoso obtener derivados de 1,2,4-oxadiazol tal como se divulgan en el documento WO 2012/101292 A1 en una forma física más conveniente.
El documento US 2014/031347 divulga formulaciones sólidas de derivados de 1,2,4-oxadiazol que pueden estar presentes como sales de citrato.
El solicitante llevó a cabo una investigación en profundidad para resolver el problema técnico de la estabilidad física de los derivados de 1,2,4-oxadiazol. Especialmente, se intentó aprovechar la presencia de funciones amina terciaria en los derivados de 1,2,4-oxadiazol para fabricar sales de mono- o diadición que pueden tener que estabilizar la estructura intramolecular del derivado de 1,2,4-oxadiazol. Lamentablemente, poner en contacto un ácido orgánico o inorgánico con el derivado de 1,2,4-oxadiazol conduce en la mayoría de los casos a otro aceite viscoso o a un sólido higroscópico que logra una delicuescencia rápida (como se muestra en los ejemplos comparativos siguientes). Por lo tanto, parecía que las sales de adición físicamente estables de los derivados de 1,2,4-oxadiazol no se pueden formar fácilmente.
Sin embargo, el solicitante descubrió sorprendentemente que se puede obtener una formulación sólida mezclando ácido cítrico y/o sacarina con un derivado de 1,2,4-oxadiazol que comprende dos grupos amina terciaria monocíclica, y que la formulación sólida fabricada permanecía así inesperadamente estable físicamente con el tiempo.
SUMARIO
La invención se refiere a una formulación sólida que comprende de aproximadamente 75 % a aproximadamente 100 % p/p de:
el compuesto de fórmula (A):
y
- ácido cítrico y/o sacarina, en donde la relación molar en dicha formulación sólida entre la cantidad total de ácido cítrico y/o sacarina y la cantidad de dicho derivado de 1,2,4-oxadiazol oscila de aproximadamente 2 a aproximadamente 20; en donde, "aproximadamente", antes de una cifra, significa más o menos un 10 % del valor de dicha cifra; y en donde "sólido" significa que el punto de fusión de dicha formulación a presión atmosférica es superior a 25 °C.
Según una realización, la relación molar oscila de aproximadamente 2 a aproximadamente 10. En una realización, la relación molar oscila de aproximadamente 2 a aproximadamente 5. En una realización específica, la relación molar es de aproximadamente 2.
La invención también se refiere a un procedimiento para fabricar una composición sólida según la invención que comprende una etapa de mezclar al menos un derivado de 1,2,4-oxadiazol como se define anteriormente en el presente documento con ácido cítrico y/o sacarina, en donde la relación molar inicial entre la cantidad total de ácido cítrico y/o sacarina y la cantidad de derivado de 1,2,4-oxadiazol oscila de aproximadamente 2 a aproximadamente 20; preferiblemente oscila de aproximadamente 2 a aproximadamente 5.
La invención también se refiere a un método para aumentar la estabilidad física del derivado de 1,2,4-oxadiazol como se define anteriormente en el presente documento, que comprende una etapa de mezclar el derivado de 1,2,4-oxadiazol con ácido cítrico y/o sacarina, en donde la relación molar inicial entre la cantidad total de ácido cítrico y/o sacarina y la cantidad del derivado de 1,2,4-oxadiazol oscila de aproximadamente 2 a aproximadamente 20; preferiblemente oscila de aproximadamente 2 a aproximadamente 5, y en donde no hay disolvente presente durante la etapa de mezclado. Según una realización, el mezclado es agitar y/o moler.
La invención se refiere también a una composición farmacéutica que comprende una formulación sólida según la invención y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. Según una realización, el al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable está libre de ácido cítrico y libre de sacarina. La invención también se refiere a una formulación sólida según la invención o a una composición farmacéutica según la invención para su uso como medicamento.
La invención también se refiere a una formulación sólida según la invención o a una composición farmacéutica según la invención para su uso en el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad en la que el receptor de GLP-1 participa o media, en la cual la enfermedad se selecciona entre: trastornos metabólicos tales como la diabetes o la obesidad; enfermedades inducidas o asociadas a trastornos metabólicos tales como la neuropatía diabética, la retinopatía diabética, el glaucoma, las cataratas, la nefropatía diabética o la úlcera del pie diabético; enfermedades cardiovasculares tales como las enfermedades de las arterias coronarias, los accidentes cerebrovasculares, la insuficiencia cardíaca, la cardiopatía hipertensiva o la cardiopatía congénita; enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la atrofia multisistémica, la enfermedad de Huntington, la degeneración del nervio óptico y los trastornos del movimiento, trastornos neuromusculares o deficiencia cognitiva; y enfermedades neurológicas o neuropsiquiátricas tales como la epilepsia, la esquizofrenia, los trastornos bipolares, la depresión o el dolor.
DEFINICIONES
En la presente invención, los términos siguientes tienen los significados siguientes:
-"Aproximadamente", antes de una cifra, significa más o menos un 10 % del valor de dicha cifra.
-"Alcoxi"hace referencia a un grupo de fórmula -O-alquilo.
-"Alquilo"hace referencia a cualquier cadena hidrocarbonada saturada lineal o ramificada con 1 a 12 átomos de carbono; preferiblemente de 1 a 6 átomos de carbono; más preferiblemente de 1 a 3 átomos de carbono. Son ejemplos de grupos alquilo metilo, etilo, n-propilo, /-propilo, n-butilo, /'-butilo, s-butilo y í-butilo, pentilo y sus isómeros (p. ej., n-pentilo o /-pentilo) o hexilo y sus isómeros (p. ej., n-hexilo o /-hexilo). Preferiblemente, alquilo es etilo o metilo; más preferiblemente metilo.
-"Amina"hace referencia a un grupo que comprende las funciones -NH<2>(aminas primarias), -NHR (aminas secundarias) o -NRR' (aminas terciarias), en donde R y R' son cada uno diferente del hidrógeno. Preferiblemente, R y R' son independientemente grupos alquilo. Las aminas pueden ser lineales o ramificadas, alicíclicas o cíclicas (monocíclicas o policíclicas).
-"Delicuescencia"hace referencia a un proceso mediante el cual una sustancia sólida absorbe la humedad ambiental (H<2>O presente en el aire) hasta que se disuelve en el líquido absorbido para formar una solución. La delicuescencia aparece cuando la presión de vapor de la solución que se forma por absorción es inferior a la presión parcial del vapor de agua en el aire. Una sustancia que absorbe la humedad del aire hasta el punto de disolución se denomina "delicuescente". Una sustancia que absorbe la humedad del aire, pero no necesariamente hasta el punto de disolverse, se denomina "higroscópica".
-"Halogenoalquilo"hace referencia a un grupo alquilo como se define anteriormente en el presente documento.
en donde al menos un átomo de hidrógeno se ha reemplazado por un átomo de halógeno seleccionado entre fluoruro, cloruro, bromuro y yodo. Preferiblemente, cada átomo de halógeno en el halogenoalquilo es fluoruro,es decir,el halogenoalquilo es un "fluoroalquilo".
-"Higroscopia"hace referencia a un proceso mediante el cual una sustancia sólida absorbe la humedad ambiental (H<2>O presente en el aire). Si la sustancia finalmente se disuelve en el líquido absorbido para formar una solución, la higroscopia se denomina "delicuescencia". Una sustancia que absorbe la humedad del aire, pero no necesariamente hasta el punto de disolverse, se denomina "higroscópica".
- Por"farmacéuticamente aceptable", usado junto con un ingrediente de una composición, se entiende que los ingredientes de una composición farmacéutica son compatibles entre sí y no son perjudiciales para el sujeto al que se administra la composición farmacéutica.
-"Excipiente farmacéuticamente aceptable"hace referencia a un excipiente que no produce ninguna reacción adversa, alérgica u otra reacción no deseada cuando se administra a un animal, preferiblemente a un ser humano. Esto incluye todos y cada uno de los disolventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes isotónicos, retardadores de la absorción y similares. Para la administración en seres humanos, las preparaciones deben cumplir las normas de esterilidad, pirogenia, seguridad general y pureza como exigen las agencias reguladoras, tales como la oficina de la Administración de alimentos y medicamentos (FDA) o la Agencia europea de medicamentos (EMA).
-"Composición farmacéutica"hace referencia a una composición que comprende al menos un agente farmacéuticamente activo en asociación con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. Una composición farmacéutica es para uso terapéutico y se refiere a la salud. Especialmente, una composición farmacéutica puede estar indicada para tratar una enfermedad seleccionada entre los trastornos alimentarios, p. ej., la obesidad.
-"Estabilidad física"de una sustancia sólida hace referencia a la ausencia de delicuescencia y fusión de la sustancia a temperatura ambiente (aproximadamente 20 °C) en el aire. La fusión de una sustancia sólida se evita cuando el punto de fusión de la sustancia es superior a la temperatura ambiente. La estabilidad física se considera alcanzada cuando al menos el 90 % p/p; preferiblemente al menos el 95 % p/p; más preferiblemente al menos el 99 % p/p; aún más preferiblemente al menos el 99,9 % p/p; aún más preferiblemente al menos el 99,99 % p/p, de la sustancia no muestra delicuescencia ni fusión. Preferiblemente, la higroscopia de una sustancia físicamente estable debe ser baja.
-"Sólido"hace referencia a una sustancia cuyo punto de fusión es superior a 25 °C, a presión atmosférica (1 atm,es decir,101325 Pa).
- El"área superficial específica"hace referencia al área superficial total de una sustancia por unidad de masa (m2/g). Se puede medir, por ejemplo, mediante el análisis de BET (Brunauer, Emmett y Teller).
-"Sujeto"hace referencia a un animal de sangre caliente, preferiblemente un mamífero, más preferiblemente un ser humano. Preferiblemente, el sujeto es un paciente,es decir,un sujeto que está esperando recibir o que está recibiendo atención médica, o que es o será objeto de un procedimiento médico. Por ejemplo, un sujeto puede tratarse por trastornos alimentariosón,p. ej.,obesidad.
-"Agente terapéutico", "agente activo"y"agente farmacéuticamente activo"son sinónimos y hacen referencia a un compuesto para uso terapéutico, y se refieren a la salud. Especialmente, un agente terapéutico puede estar indicado para tratar trastornos alimentarios,por ejemplo,la obesidad.
-"Tioalquilo"hace referencia a un grupo de fórmula -S-alquilo.
-"Tratar"o"tratamiento"o"mitigación"hacen referencia tanto al tratamiento terapéutico como a las medidas profilácticas o preventivas; en donde el objetivo es prevenir o retardar (atenuar) la enfermedad o afección diana en un sujeto necesitado de ello. Aquellos necesitados de tratamiento incluyen aquellos ya con la enfermedad o afección, así como aquellos que son propensos al trastorno o aquellos en los que el trastorno se ha de prevenir. Un sujeto es "tratado" exitosamente para una enfermedad si, después de recibir una cantidad terapéutica de un compuesto o composición según la presente invención, el sujeto o muestra una reducción observable y/o medible o la ausencia de uno o más de los siguientes: reducción del número de células patógenas; reducción del porcentaje del total de células que son patógenas; y/o alivio, en cierta medida, de uno o más de los síntomas asociados con la enfermedad o afección específica; reducción de la morbilidad y la mortalidad; y/o mejora de los problemas de calidad de vida. Los parámetros anteriores para valorar el éxito del tratamiento y la mejora de la enfermedad se pueden medir fácilmente mediante procedimientos rutinarios familiares para un médico. Por ejemplo, la enfermedad puede seleccionarse entre los trastornos alimentarios,p. ej.,obesidad.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
Formulación sólida
La invención se refiere a una formulación sólida, como se define en las reivindicaciones, que comprende:
- un derivado de 1,2,4-oxadiazol que comprende exactamente dos grupos amina terciaria monocíclica y
- ácido cítrico y/o sacarina,
en donde la relación molar en la formulación sólida entre la cantidad total de ácido cítrico y/o sacarina y la cantidad del derivado de 1,2,4-oxadiazol es mayor o igual a aproximadamente 2.
La invención también se refiere a una formulación sólida que se puede obtener mezclando:
- un derivado de 1,2,4-oxadiazol que comprende exactamente dos grupos amina terciaria monocíclica con
- ácido cítrico y/o sacarina,
en donde la relación molar inicial entre la cantidad total de ácido cítrico y/o sacarina
y la cantidad del derivado de 1,2,4-oxadiazol es mayor o igual a aproximadamente 2.
Según una realización, no hay disolvente presente durante la etapa de mezclado. En una realización, no está presente ninguna sustancia distinta del derivado o derivados de 1,2,4-oxadiazol y ácido cítrico y/o sacarina durante la etapa de mezclado.
Según la invención, el derivado de 1,2,4-oxadiazol es4-((1-(3-(4-(trifluorometil)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)piperidin-3-il)metil)morfolinade fórmula(A)(en adelante en la memoria "CompuestoA"):
El compuestoAse denominó usando ChemDraw® Professional 15.0 (PerkinElmer).
El ácido cítrico o "ácido 2-hidroxipropano-1,2,3-tricarboxílico" (C<6>H<8>O<7>, CAS [77-92-9]) de fórmula:
es un ácido orgánico débil (pK<a>para grupos ácidos de 5,2, 4,3 y 3,0 a 25 °C) que aparece de forma natural en los cítricos.
La sacarina o "sulfimida benzoica" o "1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-ona" (C<7>H<5>NO<3>S, CAS [81-07-2]) de fórmula:
es un ácido orgánico débil (pK<a>de 1,6 a 25 °C) fabricado con química sintética.
Cualquier referencia a "derivado de 1,2,4-oxadiazol", "ácido cítrico" o "sacarina" en la presente divulgación abarca cualquier enantiómero y solvato de los mismos. Cualquier referencia a "derivado de 1,2,4-oxadiazol", "ácido cítrico" o "sacarina" en la presente divulgación abarca cualquier sal de los mismos, preferiblemente las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Cualquier referencia a "un compuesto"(p. ej.,"un derivado de 1,2,4-oxadiazol") debe interpretarse en el sentido de "al menos un compuesto" y, por tanto, abarca cualquier mezcla de dos o más derivados de 1,2,4-oxadiazol, enantiómeros, solvatos y/o sales de los mismos.
Según una realización, la formulación sólida comprende aproximadamente el 50 % p/p o más de derivado o derivados de 1,2,4-oxadiazol y ácido cítrico y/o sacarina(es decir,la cantidad total de derivado o derivados de 1,2,4-oxadiazol y ácido cítrico y/o sacarina representa al menos aproximadamente el 50 % del peso total de la composición sólida). Según la invención, la formulación sólida comprende una cantidad total de derivado de 1,2,4-oxadiazol y ácido cítrico y/o sacarina que oscila de aproximadamente 75 % a aproximadamente 100 % p/p, preferiblemente que oscila de aproximadamente 85 % a 99 % p/p, más preferiblemente que oscila de aproximadamente 90 % a 98 % p/p, aún más preferiblemente que oscila de aproximadamente 95 % a 97 % p/p, y aún más preferiblemente oscila de aproximadamente 95 % a 96 % p/p. En estas realizaciones, "p/p" significa "en peso del peso total de la formulación sólida". En una realización, la formulación sólida consiste en un derivado de 1,2,4-oxadiazol y ácido cítrico y/o sacarina. Según una realización, la formulación sólida comprende una sal de mono- o dicitrato del derivado de 1,2,4-oxadiazol. En una realización, la formulación sólida comprende una sal de dicitrato del derivado de 1,2,4-oxadiazol. Según una realización, la formulación sólida comprende una sal de mono- o dicitrato del derivado de 1,2,4-oxadiazol. En una realización, la formulación sólida comprende una sal de disacarina del derivado de 1,2,4-oxadiazol. En una realización, la formulación sólida comprende una sal de monocitrato y de monosacarina del derivado de 1,2,4-oxadiazol.
En una realización, la formulación sólida comprende o consiste en:
- el derivado de 1,2,4-oxadiazol y/o una sal del mismo, y
- (ácido cítrico y/o una sal del mismo) y/o (sacarina y/o una sal de la misma).
Según la invención, la relación molar en la formulación sólida o la relación molar inicial entre la cantidad total de ácido cítrico y/o sacarina y la cantidad del derivado de 1,2,4-oxadiazol oscila de aproximadamente 2 a aproximadamente 20. En una realización específica, la relación molar oscila de aproximadamente 2 a aproximadamente 10. En una realización específica adicional, la relación molar oscila de aproximadamente 2 a aproximadamente 5. En una realización específica adicional, la relación molar es de aproximadamente 2, aproximadamente 3, aproximadamente 4 o aproximadamente 5. En una realización específica adicional, la relación molar oscila de aproximadamente 2 a aproximadamente 3. En una realización específica adicional, la relación molar es de aproximadamente 2.
Según una realización, la formulación sólida mantiene su estabilidad física (como se define anteriormente en el presente documento) durante al menos 7 días a 19 ± 2 °C y 60 ± 5 % de humedad. En una realización, la formulación sólida mantiene su estabilidad física durante al menos 12 días. En una realización específica, la formulación sólida mantiene su estabilidad física durante al menos 2 semanas. En una realización específica adicional, la formulación sólida mantiene su estabilidad física durante al menos 5 semanas. En una realización específica adicional, la formulación sólida mantiene su estabilidad física durante al menos 10 semanas.
Según una realización, el área superficial específica (BET) de la formulación sólida es mayor que el área superficial específica del ácido cítrico y/o la sacarina, cuando el ácido cítrico y/o la sacarina no están incluidos en la formulación sólida.
En una realización, el área superficial específica (BET) de la formulación sólida es mayor de 5 m2/g; preferiblemente mayor de 10 m2/g; más preferiblemente mayor de 20 m2/g. En una realización específica, el área superficial específica (BET) de la formulación sólida es de aproximadamente 25 m2/g. En una realización específica, el área superficial específica (BET) de la formulación sólida es de aproximadamente 20 m2/g. En una realización específica, el área superficial específica (BET) de la formulación sólida es de aproximadamente 6 m2/g.
Según una realización, la formulación sólida no es una composición farmacéutica. En una realización, la formulación sólida no es una formulación oral tal como un polvo oral. En una realización, la formulación sólida no es una formulación sólida tal como un comprimido sólido. En estas realizaciones, la formulación sólida como tal(por sí misma)no es adecuada para administrarse directamente a un sujeto con fines terapéuticos,p. e j,porque comprende una concentración muy alta del agente terapéutico (a saber, el derivado de 1,2,4-oxadiazol), lo que causaría toxicidad o efectos adversos significativos o no conduciría a un tratamiento médico potente. Sin embargo, la formulación sólida puede formularse en una composición farmacéutica como agente terapéutico para fines terapéuticos, típicamente en cantidades muy bajas, como se describe más adelante en el presente documento.
Sales
La invención también se refiere a una sal de citrato y/o de sacarina de un derivado de 1,2,4-oxadiazol que comprende exactamente dos grupos amina terciaria monocíclica.
Según una realización, la sal es una sal de mono- o dicitrato del derivado de 1,2,4-oxadiazol,es decir,el derivado de 1,2,4-oxadiazol se ioniza mediante al menos una transferencia de protones de un ácido cítrico a al menos uno de los grupos amina terciaria. En una realización, la sal es una sal de dicitrato del derivado de 1,2,4-oxadiazol,es decir,el derivado de 1,2,4-oxadiazol se ioniza mediante la transferencia de dos protones desde uno o dos grupos ácido cítrico a ambos grupos amina terciaria.
Según una realización, la sal es una sal de mono- o disacarina del derivado de 1,2,4-oxadiazol,es decir,el derivado de 1,2,4-oxadiazol se ioniza mediante al menos una transferencia de protones de una sacarina a al menos uno de los grupos amina terciaria. En una realización, la sal es una sal de disacarina del derivado de 1,2,4-oxadiazol,es decir,el derivado de 1,2,4-oxadiazol se ioniza mediante la transferencia de dos protones desde dos grupos sacarina a ambos grupos amina terciaria.
En una realización, la sal es una sal de monocitrato y una sal de monosacarina del derivado de 1,2,4-oxadiazol,es decir,el derivado de 1,2,4-oxadiazol se ioniza mediante una transferencia de protones desde un ácido cítrico y una transferencia de protones desde una sacarina a ambos grupos amina terciaria.
Según una realización, la sal es una sal farmacéuticamente aceptable.
Según la invención, el derivado de 1,2,4-oxadiazol es el compuesto A, como se ha describe anteriormente en el presente documento.
Proceso y método
La invención también se refiere a un proceso para fabricar una composición sólida según la invención como se describe anteriormente en el presente documento, que comprende una etapa de mezclar un derivado de 1,2,4-oxadiazol que comprende exactamente dos grupos amina terciaria monocíclica con ácido cítrico y/o sacarina,
en donde la relación molar inicial entre la cantidad total de ácido cítrico y/o sacarina y la cantidad del derivado de 1,2,4-oxadiazol es mayor o igual a aproximadamente 2.
La presente invención también se refiere a un método para aumentar la estabilidad física de un derivado de 1,2,4-oxadiazol que comprende exactamente dos grupos amina terciaria monocíclica, que comprende una etapa de mezclar el derivado de 1,2,4-oxadiazol con ácido cítrico y/o sacarina,
en donde la relación molar inicial entre la cantidad total de ácido cítrico y/o sacarina y la cantidad del derivado de 1,2,4-oxadiazol es mayor o igual a aproximadamente 2.
De acuerdo con la definición de "estabilidad física" proporcionada anteriormente en el presente documento, en la invención, una "mejora de la estabilidad física" o un "aumento de la estabilidad física" de una sustancia hace referencia a la reducción (o supresión) de la delicuescencia de la sustancia y/o a la reducción (o supresión) de la higroscopia, para que la sustancia que permanece no sea delicuescente y/o absorba menos agua y/o para aumentar el punto de fusión de la sustancia, para que la sustancia se solidifique.
La reducción de la delicuescencia de una sustancia puede caracterizarse posiblemente por una reducción de la higroscopia de la sustancia. La higroscopia puede medirse, por ejemplo, mediante DVS (sorción dinámica de vapor), que mide el cambio en la masa de una muestra con respecto a la presión de vapor de un disolvente.
El punto de fusión de una sustancia puede medirse, por ejemplo, mediante un análisis de DSC (calorimetría diferencial de barrido), que mide el flujo de calor entre la muestra y una referencia mantenida ambas a la misma temperatura, o mediante un medidor de punto de fusión, un dispositivo donde se puede observar la muestra cuando se calienta gradualmente para detectar el punto de fusión.
Según la invención, el derivado de 1,2,4-oxadiazol es el compuesto A, como se describe anteriormente en el presente documento.
Según la invención, la relación molar inicial entre la cantidad total de ácido cítrico y/o sacarina y la cantidad del derivado de 1,2,4-oxadiazol oscila de aproximadamente 2 a aproximadamente 20. En una realización específica, la relación molar oscila de aproximadamente 2 a aproximadamente 10. En una realización específica adicional, la relación molar oscila de aproximadamente 2 a aproximadamente 5. En una modalidad específica adicional, la relación molar es de aproximadamente 2, aproximadamente 3, aproximadamente 4 o aproximadamente 5. En una realización específica adicional, la relación molar oscila de aproximadamente 2 a aproximadamente 3. En una realización específica adicional, la relación molar es de aproximadamente 2.
Según una realización, el proceso o método comprende una primera etapa de poner en contacto el derivado de 1,2,4-oxadiazol con ácido cítrico y/o sacarina, seguida de una segunda etapa de mezclado del derivado de 1,2,4-oxadiazol y ácido cítrico y/o sacarina.
Según una realización, el mezclado es agitar. Según una realización, el mezclado es moler.
Según una realización, no hay disolvente presente durante la etapa de mezclado. En una realización, no está presente ninguna sustancia distinta del derivado o derivados de 1,2,4-oxadiazol y ácido cítrico y/o sacarina durante la etapa de mezclado.
Composición farmacéutica
La invención se refiere también a una composición farmacéutica que comprende una formulación sólida según la invención como se describe anteriormente en el presente documento y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Según una realización, la formulación sólida en la composición farmacéutica es un agente terapéutico.
Según una realización, la composición farmacéutica comprende la formulación sólida en una cantidad que oscila de aproximadamente 0,0001 % a aproximadamente 20 % p/p, preferiblemente de aproximadamente 0,001 % a aproximadamente 10 % p/p, más preferiblemente de aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 5 % p/p. Según una realización, la composición farmacéutica comprende la formulación sólida en una cantidad que oscila de aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 5 % p/p, preferiblemente que oscila de aproximadamente 0,05 % a aproximadamente 2,5 % p/p, más preferiblemente que oscila de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 1 % p/p. En estas realizaciones, "p/p" significa "en peso del peso total de la composición farmacéutica".
Según una realización, el al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable está libre de ácido cítrico. Según una realización, el al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable está libre de sacarina. En una realización, el al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable está libre de ácido cítrico y libre de sacarina, es decir, cada excipiente farmacéuticamente aceptable que está comprendido en la composición farmacéutica no comprende en sí mismo ácido cítrico o sacarina.
Usos
La invención también se refiere a una formulación sólida o a una composición farmacéutica según la invención como se describe anteriormente en el presente documento para su uso como medicamento.
Según una realización, la formulación sólida o la composición farmacéutica es para su uso en el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad en la que el receptor de GLP-1 participa o media.
Según una realización, la formulación sólida o la composición farmacéutica es para su uso en el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad en donde un receptor de GLP-1 participa o media como se divulga en la solicitud de patente WO 2012/101292 A1 (VIVIABIOTECH SL).
En una realización, la enfermedad en donde un receptor de GLP-1 participa o media se selecciona entre obesidad, anorexia, disfunción lipídica, diabetes, hiperinsulinismo y síndrome metabólico. En una realización, la enfermedad en donde el receptor de GLP-1 participa o media es la obesidad. En otra realización, la enfermedad en donde el receptor de GLP-1 participa o media es la diabetes. En una realización, la diabetes es diabetes sacarina de tipo 2.
En una realización, la enfermedad en donde un receptor del GLP-1 participa o media se selecciona entre enfermedades inducidas por o asociadas con la obesidad, la anorexia, la disfunción lipídica, la diabetes, el hiperinsulinismo y el síndrome metabólico ("enfermedad relacionada con GLP-1"). En una realización, la enfermedad es inducida por o asociada a la diabetes ("enfermedad relacionada con la diabetes"), tal como la neuropatía diabética, la retinopatía diabética, el glaucoma, las cataratas, la nefropatía diabética o la úlcera del pie diabético.
Según una realización, la formulación sólida o la composición farmacéutica es para su uso en el tratamiento y/o la prevención de trastornos alimentarios. En una realización, el trastorno alimentario se selecciona entre obesidad, anorexia, disfunción lipídica, diabetes, hiperinsulinismo y síndrome metabólico.
Según una realización, la formulación sólida o la composición farmacéutica es para su uso en el tratamiento y/o la prevención de trastornos metabólicos tales como la diabetes o la obesidad. En una realización, el trastorno metabólico se selecciona entre la diabetes y la obesidad.
Según una realización, la formulación sólida o la composición farmacéutica es para su uso en el tratamiento y/o la prevención de trastornos cardiovasculares. En una realización, la enfermedad cardiovascular se selecciona entre enfermedades de las arterias coronarias, ictus, insuficiencia cardiaca, cardiopatía hipertensiva y cardiopatía congénita.
Según una realización, la formulación sólida o la composición farmacéutica es para su uso en el tratamiento y/o la prevención de enfermedades neurodegenerativas. En una realización, la enfermedad neurodegenerativa se selecciona entre la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la atrofia multisistémica, la enfermedad de Huntington, la degeneración del nervio óptico y el trastorno del movimiento, los trastornos neuromusculares y la deficiencia cognitiva.
Según una realización, la formulación sólida o la composición farmacéutica es para su uso en el tratamiento y/o la prevención de enfermedades neurológicas o neuropsiquiátricas. En una realización, la enfermedad neurológica o neuropsiquiátrica se selecciona entre epilepsia, esquizofrenia, trastornos bipolares, depresión y dolor.
Por tanto, la invención también se refiere a métodos de tratamiento y/o prevención de enfermedades, que comprenden la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de una formulación sólida o composición farmacéutica según la invención, como se describe anteriormente en el presente documento, a un sujeto necesitado de ello. Por tanto, la invención también se refiere al uso de una formulación sólida o composición farmacéutica según la invención, como se describe anteriormente en el presente documento, en la fabricación de un medicamento.
La invención también se refiere a un método no terapéutico para prevenir la ganancia de peso en un sujeto, que comprende una etapa de administración a dicho sujeto de una formulación sólida o composición farmacéutica según la invención, como se describe anteriormente en el presente documento. Según una realización, la prevención de la ganancia de peso es la prevención de la ganancia de grasa.
La invención también se refiere a un método no terapéutico para controlar la ganancia de peso en un sujeto, que comprende una etapa de administración a dicho sujeto de una formulación sólida o composición farmacéutica según la invención, como se describe anteriormente en el presente documento. Según una realización, el control de la ganancia de peso es el control de la ganancia de grasa.
La invención también se refiere a un método no terapéutico de estimulación de la pérdida de peso, que comprende una etapa de administración a dicho sujeto de una formulación sólida o composición farmacéutica según la invención, como se describe anteriormente en el presente documento. Según una realización, la estimulación de la pérdida de peso es la estimulación de la pérdida de grasa.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
La Figura 1es una fotografía que muestraA-2CAcomo un polvo blanco físicamente estable, obtenido moliendo el compuestoAcon 2,0 equivalentes de ácido cítrico.
La Figura 2es una fotografía que muestraA-2SAcomo un polvo blanco físicamente estable, obtenido moliendo el compuestoAcon 2,0 equivalentes de sacarina.
La Figura 3es una fotografía que muestraA-1CA-1SAcomo un polvo blanco físicamente estable, obtenido moliendo el compuestoAcon 1,0 equivalente de sacarina y 1,0 equivalente de ácido cítrico.
La Figura 4es un gráfico que muestra los difractogramas de XRD en polvo superpuestos de la formulación sólida deA-2CA(curva negra arriba) y ácido cítrico (curva gris abajo).
La Figura 5es una fotografía que muestra una imagen de microscopía SEM de una formulación sólida deA-2CA.
La Figura 6es un gráfico que muestra los difractogramas de XRD en polvo superpuestos de la formulación sólida deA-2SA(curva negra arriba) y sacarina (curva gris abajo).
La Figura 7es una fotografía que muestra una imagen de microscopía SEM de una formulación sólida deA-2SA.
La Figura 8es un gráfico que muestra los difractogramas de XRD en polvo superpuestos de la formulación sólida deA-1CA-1SA(curva negra arriba), sacarina (curva gris oscuro abajo) y ácido cítrico (curva gris pálido abajo).
La Figura 9es una fotografía que muestra una imagen de microscopía SEM de una formulación sólida deA-1CA-1SA.
EJEMPLOS
La presente invención se ilustra adicionalmente mediante los ejemplos siguientes.
Ejemplo 1: Síntesis de formulaciones sólidas
Materiales
El compuesto A se sintetizó según métodos conocidos en la materia. RMN-<13>C (CDCh): 524,5 (CH<2pip>), 28,3 (CH<2pip>), 32,6 (CH), 52,7 (CH<2pip>), 53,2 (CH<2>N<pip>), 53,7 (2CH<2>N<morf>), 57,6 (CH<2>N<pip>), 62,3 (CH<2morf>), 66,2 (2CH<2>O<morf>), 122,4 (c, CF<3>), 125,2 (c, C) 126,2 (2CH), 127,9 (2CH), 130,9 (c, C)166,5 (C(N)=N), 177,8 (C(O)=N). RMN-<1>H (CDCl<a>): 50,88 1,01 (m, 1H, 1/2CH<2pip>), 1,58-1,80 (m, 3H, 1/2CH<2pip>, CH<2pip>), 1,87-2,02 (m, 2H, 1/2 CH<2>N<pip>, CH), 2,13-2,28 (m, 3H, CH<2morf>, 1/2 CH<2>N<pip>), 2,32-2,54 (m, 4H, 2CH<2>N<morf>), 2,92 (d, 1H, 1/2 CH<2>N<pip>), 3,09 (d, 1H, 1/2CH<2>N<pip>), 3,62-3,78 (m, 4H, 2CH<2>O<morf>), 3,94 (c, 2H, CH<2pip>), 7,75 (d, 2H, 2CH<Ar>), 8,23 (d, 2H, 2CH<Ar>). Rf: 0,67 (cromatografía en capa fina (TLC) sobre placa de sílice (gel de sílice 60 F254 Merck sobre papel de aluminio de 2 mm de espesor) con eluyente: diclorometano/metanol (9/1), revelado por UV y solución de KMnO<4>).
Todos los demás reactivos y todos los disolventes se adquirieron de proveedores comerciales. Todos los reactivos y disolventes usados eran de calidad reactiva.
Ejemplo 1-1: Mezclado de A con ácidos líquidos
Procedimiento general
En un matraz de fondo redondo, se añadió a una solución deAen Et<2>O anhidro (6 ml/mmol) en atmósfera de argón, el ácido gota a gota, como un líquido puro o en una solución anhidra de Et<2>O (3 ml/mmol). La mezcla se dejó reposar durante 3 h. El producto se aisló luego por evaporación del disolvente y se secó al vacío.
Ácido acético
La reacción entre A y ácido acético se efectuó con 2,0 equivalentes del ácido. Después de secar al vacío, se obtuvo un aceite pegajoso.
Ácido bromhídrico
La reacción entre A y ácido bromhídrico se efectuó con 2,0 equivalentes del ácido. Después de secar al vacío, se obtuvo un sólido delicuescente.
Ácido clorhídrico
La reacción entre A y ácido clorhídrico se efectuó con un exceso significativo del ácido. Después de secar al vacío, se obtuvo un sólido delicuescente.
Ácido metanosulfónico
La reacción entre A y ácido metanosulfónico se efectuó varias veces, con 1,0, 1,3, 2,3 y 3,2 equivalentes del ácido. Después de secar al vacío, se obtuvo un aceite pegajoso, excepto el producto formado con 3,2 equivalentes, que en cambio era un sólido delicuescente.
Ácido sulfúrico
La reacción entre A y ácido sulfúrico se efectuó con 2,0 equivalentes del ácido. Después de secar al vacío, se obtuvo un aceite pegajoso.
Ejemplo 1-2: Mezclado de A con ácidos sólidos
Procedimiento general
Se puede usar la mecanoquímica para fabricar de manera eficiente sales de compuestos orgánicos a partir de ácidos o bases sólidas. Es un proceso libre de disolventes que comprende una etapa de mezclado, tal como una etapa de molido. La etapa de molido puede llevarse a cabo mediante molienda neta o "molienda asistida por líquido (LAG en inglés"), donde se añade una cantidad muy pequeña de disolvente para aumentar la movilidad molecular. Esto tiene como objetivo acelerar y/o completar la reacción.
En el presente caso, se usó la molienda neta porque el compuesto A es un aceite por lo que era probable que la movilidad molecular fuera suficiente. Se usaron dos procedimientos de molienda neta diferentes:
Mezclado de sólidos 1: En un Eppendorf, se añadieron A (200 mg, 0,5 mmol) y el ácido. Luego, el Eppendorf se colocó en el dispositivo de molienda (Retsch MM400) y se dejó agitar durante 90 minutos a 30 Hz.
Mezclado de sólidos 2: En un mortero, se añadieron A (200 mg, 0,5 mmol) y ácido y luego se molieron manualmente con un almirez.
Ácido cítrico
La reacción entre A y ácido cítrico se efectuó con 2,0 equivalentes del ácido. Después de la molienda, se obtuvo un polvo blanco ("A-2CA", mostrado en la Figura 1).
La reacción entre A y ácido cítrico se efectuó también con 1,0 equivalente del ácido. Después de moler, se obtuvo un aceite pegajoso ("A-1CA").
Ácido fumárico
La reacción entre A y ácido fumárico se efectuó dos veces, con 1,0 o 2,0 equivalentes del ácido. En ambos casos, se obtuvo un aceite pegajoso.
Sacarina
La reacción entre A y sacarina se efectuó dos veces, con 1,0 o 2,0 equivalentes del ácido. Cuando solo se usó un equivalente de sacarina, se obtuvo un aceite pegajoso. Por otro lado, con dos equivalentes se obtuvo un polvo blanco ("A-2SA", mostrado en la Figura 2).
Sacarina y ácido cítrico
La reacción entre A, sacarina y ácido cítrico se efectuó con 1,0 equivalente de cada uno de los ácidos. Después de la molienda, se obtuvo un polvo blanco ("A-1CA-1SA", mostrado en la Figura 3).
Bicarbonato de sodio
La reacción entre A y bicarbonato de sodio se efectuó dos veces, con 1,0 o 2,0 equivalentes del ácido. En ambos casos, se obtuvo un aceite pegajoso.
Ácido succínico
La reacción entre A y ácido succínico se efectuó dos veces, con 1,0 o 2,0 equivalentes del ácido. En ambos casos, se obtuvo un aceite pegajoso.
Ejemplo 2: Análisis de formulaciones sólidas
Materiales y métodos
Análisis de resonancia magnética nuclear (RMN)
Los espectros de RMN se registraron en un JEOL JNM EX-400 a 400 Hz o JEOL JNM-ECZ a 500 Hz. Las muestras se prepararon en DMSO deuterado a temperatura ambiente en tubos de cuarzo estándar (5 mm). Los espectros se analizaron con el programa Delta.
Análisis de Brunauer, Emmett y Teller (BET)
El área superficial específica se midió mediante análisis de adsorción y desorción de nitrógeno a 77 K con un analizador de adsorción volumétrica (aparato de fisisorción Micromeritics 3Flex). Se aplicó el método Brunauer-Emmet-Teller (BET) en el intervalo de 0,05-0,20 P /P0 para calcular el área superficial específica.
Análisis de difracción de rayos X en polvo (PXRD)
Los datos de difracción de rayos X en polvo (PXRD) se recopilaron en un difractómetro Panalytical X'Pert Pro (geometría de Bragg-Brentano, detector X'Celerator), usando radiación de Cu Ka (A = 1,54184 Á) a 45 kV y 30 mA. Cada muestra se analizó entre 4 y 50° en 20.
Imágenes de microscopía electrónica de barrido (SEM)
Las imágenes de las muestras se tomaron con un microscopio SEM Jeol JSM-6010LV con un detector SEI.
Ejemplo 2-1: Análisis de A-2CA
2-1-1) Fabricación de muestras analíticas de A-2CA
En un tubo Eppendorf de 2 ml, se añadieron A (201 mg, 0,490 mmol, 1,0 eq), ácido cítrico (188 mg, 0,976 mmol, 2,0 eq), dos bolas de molienda de acero inoxidable de 3 mm y cinco de 2 mm. Luego, el Eppendorf se colocó en una máquina de molienda (Retsch Mixer Mill 400), equipada con dos recipientes de molienda. Se efectuó luego la molienda en seco durante 90 min a 30 Hz. Se obtuvieron resultados similares al disminuir el tiempo de molienda a 30 min. Para mejorar la agitación, la mezcla de reacción se colocó en un mortero y se molió manualmente con un almirez hasta obtener A-2CA en forma de un polvo blanco.
2-1-2) Análisis de RMN
La RMN 1H de A-2CA mostraba un espectro similar a una superposición de los espectros de A y ácido cítrico. Por lo tanto, se ha mantenido la estructura molecular de A y del ácido cítrico y no se ha observado ningún deterioro de los reactivos.
La RMN 13C de A-2CA no mostraba ningún desplazamiento significativo para los átomos de carbono cercanos a los átomos de nitrógeno (aminas terciarias) en comparación con A. Por tanto, no se puede valorar a partir de la RMN si se ha formado una sal.
2-1-3) Prueba de delicuescencia
El A-2CA se dejó al aire a temperatura ambiente (19 ± 2 °C) con humedad normal (humedad relativa 60 ± 5%) durante 12 días.
No apareció ninguna fase líquida durante este período, por lo que la composición sólida de A-2CA es físicamente estable.
Después de 7 días, las partículas de polvo de A-2CA se volvieron ligeramente más pegajosas, por lo que la composición sólida puede ser moderadamente higroscópica.
2-1-4) XRD en polvo
Se muestran los difractogramas de A-2CA y ácido cítrico en la Figura 4. El ácido cítrico se detecta en A-2CA, ya que ambos difractogramas presentan los mismos patrones de picos. El difractograma de A-2CA muestra adicionalmente la presencia de una fase amorfa.
2-1-5) Área superficial específica (BET)
Se midió el área superficial específica de una muestra de A-2CA mediante análisis de BET como:
Superficie BET de<a -2c a>= 26,6 m2/g.
2-1-6) Imágenes de SEM
Se registraron muchas imágenes de SEM de una muestra de A-2CA, mostrándose un ejemplo representativo en la Figura 5. Las imágenes de SEM pueden ser útiles para caracterizar la distribución del tamaño de las partículas en la formulación sólida.
Ejemplo 2-2: Análisis de A-2SA
2-2-1) Fabricación de muestras analíticas de A-2SA
En un tubo Eppendorf de 2 ml, se añadieron A (150 mg, 0,365 mmol, 1,0 eq), sacarina (135 mg, 0,737 mmol, 2,0 eq), dos bolas de molienda de acero inoxidable de 3 mm y cinco de 2 mm. Luego, el Eppendorf se colocó en la máquina de molienda (Retsch Mixer Mill 400), equipada con dos recipientes de molienda. Se efectuó luego la molienda en seco de 35 a 90 minutos a 30 Hz para procurar A-2SA en forma de un polvo blanco.
Se encontró que el tiempo de molienda no afectaba a los resultados. Se efectuaron los siguientes análisis en la formulación sólida obtenida después de 35 min de molienda.
2-2-2) Análisis de RMN
La RMN 1H de A-2SA mostraba un espectro similar a una superposición de los espectros de A y sacarina. Por lo tanto, se ha mantenido la estructura molecular de A y de sacarina y no se ha observado ningún deterioro de los reactivos. La RMN 13C de A-2SA no mostraba ningún desplazamiento significativo para los átomos de carbono cercanos a los átomos de nitrógeno (aminas terciarias) en comparación con A. Por tanto, no se puede valorar a partir de la RMN si se ha formado una sal.
2-2-3) Prueba de delicuescencia
El A-2SA se dejó al aire a temperatura ambiente (19 ± 2 °C) con humedad normal (humedad relativa 60 ± 5%) durante 12 días.
No apareció ninguna fase líquida durante este período, por lo que la composición sólida de A-2SA es físicamente estable.
Después de 7 días, las partículas de polvo de A-2SA se volvieron ligeramente más pegajosas, por lo que la composición sólida puede ser moderadamente higroscópica.
2-2-4) XRD en polvo
Análisis comparativo-imágenes de XRD en polvo y SEM de sacarina
Con fines comparativos, era importante observar el efecto de la molienda sobre la sacarina. Se molió sacarina comercial durante 35 min a 30 Hz y se comparó con un polvo no molido del mismo lote de sacarina comercial.
Se obtuvo el patrón de difracción (PXRD) de la sacarina antes y después de la molienda y se comparó: son idénticos. Por lo tanto, la molienda no conduce a la amortización de la sacarina en las condiciones experimentales.
Además, las imágenes tomadas con microscopía electrónica de barrido (SEM) de la sacarina antes y después de la molienda confirmaban que la estructura cristalina de la sacarina molida no cambia, aunque tiene partículas más pequeñas que las de la sacarina comercial.
XRD en polvo de A-2SA
Se muestran los difractogramas de A-2SA y sacarina en la Figura 6. Como para A-2CA, se detecta sacarina en A-2SA, ya que ambos difractogramas presentan los mismos patrones de picos. El difractograma de A-2SA muestra adicionalmente la presencia de una fase amorfa.
2-2-5) Área superficial específica
Análisis comparativo-área superficial específica de la sacarina
Con fines comparativos, era importante observar el efecto de la molienda sobre la sacarina. Se molió sacarina comercial durante 35 minutos a 30 Hz y se comparó con un polvo no molido del mismo lote de sacarina comercial. Se midió el área superficial específica de las dos muestras de sacarina mediante análisis de BET como:
- Sacarina (comercial): Superficie BET<sa>(<c>)= 9,9 m2/g.
- Sacarina (después de moler): Superficie BET sA(g)= 6,7 m2/g.
Este experimento evidencia que no se observa ningún cambio significativo con respecto al área superficial específica (BET) de la sacarina después de la molienda, con solo una disminución moderada (aproximadamente de -30 %).Área superficial específica de A-2SA
Se midió el área superficial específica de una muestra de A-2SA mediante análisis de BET como:
Superficie BET de<a -2s a>= 21,6 m2/g.
Se observó un cambio significativo con respecto al área superficial específica (BET) de la sacarina mezclada con A-2SA, que es tres veces mayor que el de la sacarina sola (aproximadamente de 220 %), siguiendo el mismo procedimiento de molienda.
Por lo tanto, la presencia de A en la formulación sólida modifica significativamente el área superficial específica del sólido, evidenciando así una interacción entre los dos compuestos de la formulación sólida. Por tanto, la formulación sólida no es una mera mezcla.
2-2-6) Imágenes de SEM
Se registraron muchas imágenes de SEM de una muestra de A-2SA, mostrándose un ejemplo representativo en la Figura 7.
Ejemplo 2-3: Análisis de A-1CA-1SA
2-3-1) Fabricación de muestras analíticas de A-1CA-1SA
En un recipiente de molienda, se añadieron A (302 mg, 0,735 mmol, 1,0 eq), ácido cítrico (142 mg, 0,742 mmol, 1,0 eq), sacarina (13 mg, 0,737 mmol, 1,0 eq) y una bola de molienda hecha de ágata. Luego, el recipiente de molienda se colocó en la máquina de molienda (Retsch Mixer Mill 400), equipada con otro recipiente de molienda. Se efectuó la molienda en seco durante 60 minutos a 30 Hz para procurar A-1CA-1SA en forma de un sólido blanco.
2-3-2) Análisis de RMN
La RMN 1H de A-1CA-1SA mostraba un espectro similar a una superposición de los espectros de A y ácido cítrico y sacarina. Por lo tanto, se ha mantenido la estructura molecular de A, de ácido cítrico y de sacarina y no se ha observado ningún deterioro de los reactivos.
La RMN 13C de A-1CA-1SA no mostraba ningún desplazamiento significativo para los átomos de carbono cercanos a los átomos de nitrógeno (aminas terciarias) en comparación con A. Por tanto, no se puede valorar a partir de la RMN si se ha formado una sal.
2- 3-3) Prueba de delicuescencia
El A-1CA-1SA se dejó al aire a temperatura ambiente (19 ± 2 °C) con humedad normal (humedad relativa 60 ± 5%) durante 30 días.
No apareció ninguna fase líquida durante este período, por lo que la composición sólida de A-1 CA-1 SA es físicamente estable.
3- 3-4) XRD en polvo
Se muestran los difractogramas de A-1CA-1SA, ácido cítrico y sacarina en la Figura 8. Como para A-2CA y A-2SA, en A-1CA-1SA se detectan ácido cítrico y sacarina, ya que ambos difractogramas presentan los mismos patrones de picos. El difractograma de A-1 CA-1 SA muestra adicionalmente la presencia de una fase amorfa.
3-3-5) Área superficial específica
Se midió el área superficial específica de una muestra de A-1 CA-1 SA mediante análisis de BET como:
Superficie BET de<a -1c a -1s a>= 6,5 m2/g.
3-3-6) Imágenes de SEM
Se registraron muchas imágenes de SEM de una muestra de A-1CA-1SA, mostrándose un ejemplo representativo en la Figura 9.
Conclusión
Debido a la presencia de dos funciones amina terciaria en el derivado A de 1,2,4-oxadiazol, se ha considerado la fabricación de sales de mono- o diadición para obtener una forma físicamente estable del ingrediente activo.
Los resultados del estudio de formulación en profundidad llevado a cabo por el solicitante (Ejemplo 1) se pueden resumir como se muestra en la Tabla 1 siguiente.
Tabla 1
La mayoría de los ácidos, usados como líquidos o sólidos en cantidades relativas diferentes a las de A, conducían a la formación de aceite pegajoso o compuestos delicuescentes (higroscópicos). Por lo tanto, parece que las sales de adición físicamente estables del compuesto A no se pueden obtener fácilmente.
Sin embargo, el uso de ácidos específicos como el ácido cítrico y/o la sacarina ha conducido inesperadamente a una formulación sólida estable del compuesto A. También se descubrió que el ácido cítrico y/o la sacarina tenían que usarse en una cantidad de al menos dos equivalentes para lograr el efecto de estabilización: cuando solo se añade un equivalente de ácido cítrico o sacarina al compuesto A, entonces la mezcla resultante es un aceite pegajoso.
Los estudios analíticos (Ejemplo 2) han confirmado que la formulación sólida según la invención es físicamente estable.
También se evidenció que la estructura principal del compuesto A en una formulación sólida según la invención no se ve afectada, por lo que cabe esperar razonablemente que su actividad biológica sea comparable a la del compuesto A "libre".
El aumento significativo del área superficial específica observado para A-2SA muestra además que la composición sólida no es una mera mezcla, sino que A y sacarina tienen una interacción química dentro de la formulación sólida.
Sin pretender limitarse a ninguna teoría, el solicitante cree que el compuesto A podría estar asociado con el ácido cítrico y/o la sacarina por medio de enlaces no covalentes (enlaces "débiles"),p. ej.,enlaces de hidrógeno o interacciones de Van der Waals. En ese caso, la formulación sólida sería entonces un complejo multicomponente en donde A, ácido cítrico y/o sacarina están débilmente asociados sin una transferencia de protones real, aunque con una interacción suficiente para aumentar significativamente la estabilidad física del compuesto A.
En conclusión, los resultados experimentales proporcionados en el presente documento demuestran inequívocamente que la invención permite una estabilización física rápida y fácil del compuesto A, mezclándolo con ácido cítrico y/o sacarina. El ácido cítrico o la sacarina son, por tanto, potentes agentes estabilizantes para los derivados del 1,2,4-oxadiazol con dos funciones amina terciaria, solos o en combinación. El polvo sólido físicamente estable obtenido hace que los derivados de 1,2,4-oxadiazol sean más útiles para aplicaciones industriales y/o como componentes de un medicamento.
Claims (15)
- REIVINDICACIONES 1. Una formulación sólida que comprende de aproximadamente 75 % a aproximadamente 100 % p/p de: - un derivado de 1,2,4-oxadiazol de fórmula (A)y - ácido cítrico y/o sacarina, en donde la relación molar en dicha formulación sólida entre la cantidad total de ácido cítrico y/o sacarina y la cantidad de dicho derivado de 1,2,4-oxadiazol oscila de aproximadamente 2 a aproximadamente 20; en donde, "aproximadamente", antes de una cifra, significa más o menos un 10 % del valor de dicha cifra; y en donde "sólido" significa que el punto de fusión de dicha formulación a presión atmosférica es superior a 25 °C.
- 2. Una formulación sólida que se puede obtener mezclando: - un derivado de 1,2,4-oxadiazol de fórmula (A)con - ácido cítrico y/o sacarina, en donde la relación molar inicial entre la cantidad total de ácido cítrico y/o sacarina y la cantidad de dicho derivado de 1,2,4-oxadiazol oscila de aproximadamente 2 a aproximadamente 20; en donde dicha formulación sólida comprende una cantidad total de derivado de 1,2,4-oxadiazol y ácido cítrico y/o sacarina que oscila de aproximadamente 75 % a aproximadamente 100 % p/p; en donde, "aproximadamente", antes de una cifra, significa más o menos un 10 % del valor de dicha cifra; y en donde "sólido" significa que el punto de fusión de dicha formulación a presión atmosférica es superior a 25 °C.
- 3. La formulación sólida según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde dicha relación molar oscila de aproximadamente 2 a aproximadamente 10.
- 4. La formulación sólida según la reivindicación 3, en donde dicha relación molar oscila de aproximadamente 2 a aproximadamente 5.
- 5. La formulación sólida según la reivindicación 4, en donde dicha relación molar es de aproximadamente 2.
- 6. Un proceso para fabricar una composición sólida según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que comprende una etapa de mezclado de dicho derivado de 1,2,4-oxadiazol de fórmula (A) con ácido cítrico y/o sacarina, en donde la relación molar inicial entre la cantidad total de ácido cítrico y/o sacarina y la cantidad de dicho derivado de 1,2,4-oxadiazol oscila de aproximadamente 2 a aproximadamente 20; en donde, "aproximadamente", antes de una cifra, significa más o menos un 10 % del valor de dicha cifra; y en donde "sólido" significa que el punto de fusión de dicha formulación a presión atmosférica es superior a 25 °C.
- 7. El proceso según la reivindicación 6, en donde dicha relación molar inicial oscila de aproximadamente 2 a aproximadamente 5.
- 8. Un método para aumentar la estabilidad física de un derivado de 1,2,4-oxadiazol de fórmula (A)en donde dicho método comprende una etapa de mezclado de dicho derivado de 1,2,4-oxadiazol con ácido cítrico y/o sacarina; en donde la relación molar inicial entre la cantidad total de ácido cítrico y/o sacarina y la cantidad de dicho derivado de 1,2,4-oxadiazol oscila de aproximadamente 2 a aproximadamente 20; en donde no hay disolvente presente durante dicha etapa de mezclado; en donde, "aproximadamente", antes de una cifra, significa más o menos un 10 % del valor de dicha cifra; y en donde "sólido" significa que el punto de fusión de dicha formulación a presión atmosférica es superior a 25 °C.
- 9. El método según la reivindicación 8, en donde dicha relación molar inicial oscila de aproximadamente 2 a aproximadamente 5.
- 10. El proceso según la reivindicación 6 o el método según la reivindicación 8, en donde el mezclado es agitar y/o moler.
- 11. El proceso según la reivindicación 7 o el método según la reivindicación 9, en donde dicha relación molar es de aproximadamente 2.
- 12. Una composición farmacéutica que comprende una formulación sólida según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
- 13. La composición farmacéutica según la reivindicación 12, en donde dicho al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable está libre de ácido cítrico y libre de sacarina.
- 14. Una formulación sólida según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una composición farmacéutica según la reivindicación 12 o la reivindicación 13 para su uso como medicamento.
- 15. Una formulación sólida según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una composición farmacéutica según la reivindicación 12 o la reivindicación 13 para su uso en el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad en la que el receptor de GLP-1 participa o media; en donde dicha enfermedad en la que el receptor de GLP-1 participa o media se selecciona entre: - trastornos metabólicos, tales como la diabetes o la obesidad; - enfermedades inducidas o asociadas a trastornos metabólicos, tales como la neuropatía diabética, la retinopatía diabética, el glaucoma, las cataratas, la nefropatía diabética o la úlcera del pie diabético; - enfermedades cardiovasculares, tales como las enfermedades de las arterias coronarias, los accidentes cerebrovasculares, la insuficiencia cardíaca, la cardiopatía hipertensiva o la cardiopatía congénita; - enfermedades neurodegenerativas, tales como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la atrofia multisistémica, la enfermedad de Huntington, la degeneración del nervio óptico y el trastorno del movimiento, los trastornos neuromusculares o la deficiencia cognitiva; y - enfermedades neurológicas o neuropsiquiátricas, tales como la epilepsia, la esquizofrenia, los trastornos bipolares, la depresión o el dolor.
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