ES2963148T3

ES2963148T3 - Formulaciones de un inhibidor de LSD1

Info

Publication number: ES2963148T3
Application number: ES17721276T
Authority: ES
Inventors: William L Rocco; Ying Liu; Mei Li; Tanvi Shah; Huifang Wu
Original assignee: Incyte Corp
Current assignee: Incyte Corp
Priority date: 2016-04-22
Filing date: 2017-04-21
Publication date: 2024-03-25
Anticipated expiration: 2037-04-21
Also published as: EP3445339A1; PE20190377A1; JP6999574B2; MX387322B; CA3021678A1; TWI833686B; UA125559C2; EA201892395A1; KR102664509B1; TW201737912A; MA44725A; KR20190018628A; IL262488A; WO2017184934A1; AU2017252328A1; CR20180553A; BR112018071585B1; IL262488B; US20200316041A1; CL2018002991A1

Abstract

La presente solicitud se refiere a formulaciones farmacéuticas y formas de dosificación de un inhibidor de la desmetilasa-1 (LSD1) específico de lisina, o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, incluidos métodos de preparación del mismo, que son útiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por LSD1. como el cáncer. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Formulaciones de un inhibidor de LSD1

CAMPO DE LA INVENCIÓN

[0001] Esta solicitud se refiere a formulaciones farmacéuticas y formas de dosificación sólidas de un inhibidor de la desmetilasa-1 (LSD1) específico de lisina, o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, incluidos métodos de preparación del mismo, que son útiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por LSD1, como el cáncer.

ANTECEDENTES

[0002] La sobreexpresión de la desmetilasa-1 específica de lisina (LSD1) se observa con frecuencia en muchos tipos de cánceres, incluido el cáncer de vejiga, CPCNP, carcinomas de mama, cáncer de ovario, glioma, cáncer colorrectal, sarcoma, incluido el condrosarcoma, sarcoma de ewing, osteosarcoma y rabdomiosarcoma, neuroblastoma, cáncer de próstata, carcinoma de células escamosas de esófago y carcinoma papilar de tiroides. En particular, los estudios encontraron que la sobreexpresión de LSD1 se asociaba significativamente con cánceres clínicamente agresivos, por ejemplo, cáncer de próstata recurrente, CPCNP, glioma, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de ovario, carcinoma de células escamosas de esófago y neuroblastoma. En estos estudios, la eliminación de la expresión de LSD1 o el tratamiento con inhibidores moleculares pequeños de LSD1 dieron como resultado una disminución de la proliferación de células cancerosas y/o la inducción de apoptosis. Véase, por ejemplo, Hayami, S., et al., Overexpression of LSD1 contributes to human carcinogenesis through chromatin regulation in various cancers. Int J Cancer, 2011. 128(3): pág.

574-86; Lv, T., et al., Over-expression of LSD1 promotes proliferation, migration and invasion in non-small cell lung cancer. PLoS One, 2012. 7(4): pág. e35065; Serce, N., et al., Elevated expression of LSD1 (Lysine-specific demethylase 1) during tumour progression from pre-invasive to invasive ductal carcinoma of the breast. BMC Clin Pathol, 2012. 12: pág. 13; Lim, S., et al., Lysinespecific demethylase 1 (LSD1) is highly expressed in ER-negative breast cancers and a biomarker predicting aggressive biology. Carcinogenesis, 2010. 31(3): pág. 512-20; Konovalov, S. e I. García-Bassets, Analysis of the levels of lysinespecific demethylase 1 (LSD1) mRNA in human ovarian tumors and the effects of chemical LSD1 inhibitors in ovarian cancer cell lines. J Ovarian Res, 2013. 6(1): pág. 75; Sareddy, GR, et al., KDM1 is a novel therapeutic target for the treatment of gliomas. Oncotarget, 2013. 4(1): pág. 18-28; Ding, J., et al., LSD1-mediated epigenetic modification contributes to proliferation and metastasis of colon cancer. Br J Cancer, 2013. 109(4): pág. 994-1003; Bennani-Baiti, IM, et al., Lysinespecific demethylase 1 (LSD1/KDM1A/AOF2/BHC110) is expressed and is an epigenetic drug target in chondrosarcoma, Ewing's sarcoma, osteosarcoma, and rhabdomyosarcoma. Hum Pathol, 2012. 43(8): pág.

1300-7; Schulte, JH, et al., Lysine-specific demethylase 1 is strongly expressed in poorly differentiated neuroblastoma: implications for therapy. Cancer Res, 2009. 69(5): pág. 2065-71; Crea, F., et al., The emerging role of histone lysine demethylases in prostate cancer. Mol Cancer, 2012. 11: pág. 52; Suikki, HE, et al., Genetic alterations and changes in expression of histone demethylases in prostate cancer. Prostate, 2010. 70(8): pág. 889-98; Yu, Y., et al., High expression of lysine-specific demethylase 1 correlates with poor prognosis of patients with esophageal squamous cell carcinoma. Biochem Biophys Res Commun, 2013. 437(2): pág. 192-8; Kong, L., et al., Immunohistochemical expression of RBP2 and LSD1 in papillary thyroid carcinoma. Rom J Morphol Embryol, 2013. 54(3): pág. 499-503.

[0003] Actualmente se están desarrollando inhibidores de LSD1 para el tratamiento del cáncer. Por ejemplo, la molécula del ácido 1-{[4-(metoximetil)-4-({[(1R,2S)-2-fenilciclopropil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}ciclobutanocarboxílico (Compuesto 1) y otros inhibidores de molécula pequeña de LSD1 se informan, por ejemplo, en las publicaciones de EE. UU. Nos: 2015-0225394, 2015-0225375, 2015-0225401, 2015-0225379, 2016-0009720, 2016-0009711, 2016 0009712 y 20. 16-0009721. En consecuencia, existe la necesidad de nuevas formulaciones y formas de dosificación de inhibidores de LSD1. La presente invención está dirigida a este fin.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

[0004] La presente invención está dirigida, entre otros, a una formulación farmacéutica que comprende sal de ditosilato del ácido 1-{[4-(metoximetil)-4-({[(1R,2S)-2-fenilciclopropil]amino}metil)piperidin-1-il]metilo}ciclobutanocarboxílico (sal de ditosilato del Compuesto 1), o un solvato o hidrato del mismo, y un ácido orgánico.

[0005] La presente invención se dirige además a una forma de dosificación que comprende una formulación farmacéutica proporcionada en el presente documento.

[0006] La presente invención se dirige además a formulaciones farmacéuticas para su uso en el tratamiento de una enfermedad asociada con la actividad del LSD1 que comprende administrar a un paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de dicha formulación farmacéutica o una forma de dosificación proporcionada en el presente documento.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

[0007]

FIG. 1 muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) de la sal de ditosilato del Compuesto 1, Forma I.

FIG. 2 muestra un termograma DSC de la sal de ditosilato del Compuesto 1, Forma I.

FIG. 3 muestra un termograma TGA de la sal de ditosilato del Compuesto 1, Forma I.

FIG. 4 muestra un patrón XRPD de la sal de ditosilato del Compuesto 1, Forma HI.

FIG. 5 muestra un termograma DSC de la sal de ditosilato del Compuesto 1, Forma HI.

FIG. 6 muestra un termograma TGA de la sal de ditosilato del Compuesto 1, Forma HI.

FIG. 7 muestra un patrón XRPD de la sal de ditosilato del Compuesto 1, Forma HII.

FIG. 8 muestra un termograma DSC de la sal de ditosilato del Compuesto 1, Forma HII.

FIG. 9 muestra un termograma TGA de la sal de ditosilato del Compuesto 1, Forma HII.

FIG. 10 muestra un patrón XRPD de la sal de ditosilato del Compuesto 1, Forma HIII.

FIG. 11 muestra un termograma DSC de la sal de ditosilato del Compuesto 1, Forma HIII.

FIG. 12 muestra un termograma TGA de la sal de ditosilato del Compuesto 1, Forma HIII.

FIG. 13 muestra un patrón XRPD de la sal de ditosilato del Compuesto 1, Forma DH.

FIG. 14 muestra un termograma DSC de la sal de ditosilato del Compuesto 1, Forma DH.

FIG. 15 muestra un termograma TGA de la sal de ditosilato del Compuesto 1, Forma DH.

FIG. 16 muestra una isoterma de adsorción-desorción DVS de la sal de ditosilato del Compuesto 1 , Forma I. FIG. 17 muestra una isoterma de adsorción-desorción DVS de la sal de ditosilato del Compuesto 1 , Forma HI. FIG. 18 muestra una isoterma de adsorción-desorción DVS de la sal de ditosilato del Compuesto 1 , Forma DH.

DESCRIPCIÓN DETALLADA

[0008] La presente invención se refiere a composiciones (o formulaciones) farmacéuticas y formas de dosificación de la sal de ditosilato del Compuesto 1 o un hidrato o solvato que tiene una estabilidad mejorada. En particular, las formulaciones y formas de dosificación de la presente invención ayudan a aumentar la estabilidad de la sal de ditosilato del Compuesto 1 en condiciones ambientales. La inclusión de un ácido orgánico, tal como ácido fumárico, reduce ventajosamente la degradación de la sal de ditosilato del Compuesto 1. Además, el uso de un diluyente, tal como lactosa (por ejemplo, lactosa monohidrato) puede proporcionar una ventaja estabilizadora adicional.

Formulaciones

[0009] La presente invención proporciona, entre otras cosas, una formulación farmacéutica en forma de dosificación oral sólida que comprende:

(a) un inhibidor de LSD1 que es la sal de ditosilato del Compuesto 1, o un solvato o hidrato del mismo, y (b) un ácido orgánico.

[0010] El compuesto 1 se refiere al ácido 1-{[4-(metoximetil)-4-({[(1R,2S)-2-fenilciclopropil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}ciclobutanocarboxílico que tiene la fórmula:

Compuesto 1

La sal de ditosilato del compuesto 1 se refiere al bis(4-metilbencenosulfonato) del ácido 1-{[4-(metoximetil)-4-({[(1R,2S)-2-fenilciclopropil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}ciclobutanocarboxílico, que se muestra a continuación y también se denomina "ácido bis-p-toluenosulfónico del compuesto 1", "sal del ácido bis-p-toluenosulfónico del compuesto 1", "ácido di-p-toluenosulfónico del compuesto 1", "sal del ácido di-p-toluenosulfónico del compuesto 1", sal del ácido ptoluenosulfónico", "Compuesto 1 bis(4-metilbencenosulfonato)" o sal de ditosilato del ácido 1-{[4-(metoximetil)-4-({[(1R,2S)-2-fenilciclopropil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}ciclobutanocarboxílico.

Sal ditosilato del compuesto 1

[0011] El compuesto 1 se puede preparar según los procedimientos de la publicación de EE. UU. n.° 2015/0225401. La sal de ditosilato del compuesto 1 y diversas formas cristalinas se pueden preparar según los procedimientos de la solicitud provisional de EE. UU. 62/204,105 y la publicación de EE. UU. 2017/0044101. Véanse también, por ejemplo, los Ejemplos 6-7.

[0012] En algunas formas de realización, la sal de ditosilato del Compuesto 1 utilizada en el presente documento está en la Forma I. En otras formas de realización, la sal de ditosilato del Compuesto 1 es un hidrato, tal como la Forma HI. Tanto la Forma I como la Forma HI se describen en la publicación de patente de EE. UU. n.° 2017/0044101. El término "hidrato", como se usa en el presente documento, pretende referirse a una forma sólida de la sal de ditosilato del Compuesto 1 que incluye agua. El agua en un hidrato puede estar presente en una cantidad estequiométrica con respecto a la cantidad de sal en el sólido, o puede estar presente en cantidades variables, como se puede encontrar en relación con los hidratos de canal. En algunas formas de realización, la sal de ditosilato del Compuesto 1 es un monohidrato (por ejemplo, la relación molar de la sal a agua es aproximadamente 1:1). En algunas formas de realización, la sal de ditosilato del Compuesto 1 es un dihidrato (por ejemplo, la relación molar de la sal a agua es aproximadamente 1:2). En algunas formas de realización, la sal de ditosilato del Compuesto 1 es un hemihidrato (por ejemplo, la relación molar de la sal a agua es aproximadamente 2:1). En algunas formas de realización, la sal de ditosilato del Compuesto 1 tiene una o más moléculas de agua por molécula de sal.

[0013] La sal de ditosilato del compuesto 1 también puede estar en forma solvatada. El término "solvato" significa una forma sólida que incluye moléculas de disolvente con la sal de ditosilato del Compuesto 1. El disolvente puede ser un compuesto orgánico, un compuesto inorgánico o una mezcla de ambos. Algunos ejemplos de disolventes incluyen metanol, etanol, N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano y dimetilsulfóxido. Un solvato en el que el disolvente es agua se denomina generalmente "hidrato" o "forma hidratada".

[0014] En algunas formas de realización, la presente invención proporciona una formulación farmacéutica que comprende:

(a) un inhibidor de LSD1 que es la sal de ditosilato del Compuesto 1, o un solvato o hidrato del mismo, (b) un ácido orgánico y

(c) un diluyente.

[0015] En determinadas formas de realización, la formulación farmacéutica proporcionada en el presente documento incluye la sal de ditosilato del Compuesto 1, o un solvato o hidrato del mismo, un ácido orgánico, un diluyente y un lubricante.

[0016] En algunas formas de realización, la formulación farmacéutica proporcionada en el presente documento puede incluir además un deslizante, un aglutinante, un desintegrante o una combinación de los mismos.

[0017] En algunas formas de realización, la formulación farmacéutica comprende aproximadamente 0,5 % en peso a aproximadamente 25 % en peso o aproximadamente 1 % en peso a aproximadamente 10 % en peso de sal de ditosilato del Compuesto 1. En algunas formas de realización, la formulación farmacéutica comprende aproximadamente 1 % en peso a aproximadamente 10% en peso de sal de ditosilato del Compuesto 1. En algunas formas de realización, la formulación farmacéutica comprende aproximadamente 1 % en peso a aproximadamente 5 % en peso de sal de ditosilato del Compuesto 1. En algunas formas de realización, la formulación farmacéutica comprende aproximadamente del 2 % en peso a aproximadamente el 4 % en peso de la sal de ditosilato del Compuesto 1. En algunas formas de realización, la formulación farmacéutica comprende aproximadamente 1 % en peso, aproximadamente 2 % en peso, aproximadamente 2,5 % en peso, aproximadamente 3 % en peso, aproximadamente 3,5 % en peso, aproximadamente 4 % en peso, aproximadamente 4,5 % en peso o aproximadamente 5 % en peso de compuesto. 1 sal de ditosilato. En algunas formas de realización, la formulación farmacéutica comprende aproximadamente 3 % en peso de sal de ditosilato del Compuesto 1. En algunas formas de realización, la formulación farmacéutica incluye aproximadamente 2,5% en peso de sal de ditosilato del Compuesto 1.

[0018] La sal de ditosilato del compuesto 1, sola o junto con excipientes farmacéuticos, puede degradarse para formar impurezas. Una impureza que se puede formar es el Compuesto 2, que es ácido 1-((4-(aminometil)-4-(metoximetil)piperidin-1-il)metil)cidobutano-1-carboxílico y tiene la siguiente estructura:

Otra impureza que se puede formar es el Compuesto 3, que es fenilpropil aldehído que tiene la siguiente estructura:

Compuesto 3

[0019] Las formulaciones y formas de dosificación proporcionadas en el presente documento pueden tener menos de aproximadamente un 20 %, menos de aproximadamente un 15 %, menos de aproximadamente un 10 %, menos de aproximadamente un 5 %, menos de aproximadamente un 4 %, menos de aproximadamente un 3 %, menos de aproximadamente un 2 %., menos de aproximadamente 1 %, menos de aproximadamente 0,5 % o menos de aproximadamente 0,1 % en peso de Compuesto 2. En algunas formas de realización, las formulaciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento tienen menos de aproximadamente 2 % en peso de Compuesto 2 como impureza después de la exposición a aproximadamente 25 °C y aproximadamente 60 % HR (humedad relativa) durante aproximadamente 2 semanas. En algunas formas de realización, la formulación farmacéutica proporcionada en el presente documento tiene menos de aproximadamente 25 % en peso, menos de aproximadamente 20 % en peso, menos de aproximadamente 10 % en peso, menos de aproximadamente 5 % en peso, menos de aproximadamente 1 % en peso 0 menos de aproximadamente 0,1 % en peso. % en peso, del Compuesto 2 como impureza después de la exposición a aproximadamente 40 °C y aproximadamente 75 % de HR durante aproximadamente 2 semanas. En algunas formas de realización, las formulaciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento tienen menos de aproximadamente 1 % en peso de Compuesto 2 como impureza después de la exposición a aproximadamente 25 °C y aproximadamente 60 % de HR (humedad relativa) durante aproximadamente 1 mes. En algunas formas de realización, la formulación farmacéutica proporcionada en el presente documento tiene menos de aproximadamente 2 % en peso o menos de aproximadamente 1 % en peso de Compuesto 2 como impureza después de la exposición a aproximadamente 40 °C y aproximadamente 75 % de HR durante aproximadamente 1 mes.

[0020] Las formulaciones de la invención incluyen un ácido orgánico que proporciona un efecto estabilizante. En particular, el ácido orgánico puede inhibir la degradación de la sal de ditosilato del Compuesto 1 y prevenir la formación del Compuesto 2 y otras impurezas. Los ácidos orgánicos ejemplares incluyen ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido maleico, ácido málico, ácido sórbico, ácido succínico, ácido tartárico e hidratos o solvatos de los mismos. El ácido orgánico en la formulación puede ser de aproximadamente 1 % a aproximadamente 50 %, aproximadamente 1 % a aproximadamente 20%, aproximadamente 1 % a aproximadamente 15%, aproximadamente 5% a aproximadamente 15%, aproximadamente 8% a aproximadamente 12%. aproximadamente 9% a aproximadamente 11 % o aproximadamente 10 % en peso. Por ejemplo, el ácido orgánico en la formulación puede ser aproximadamente 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 o 50 % en peso. En algunas formas de realización, el ácido orgánico es ácido fumárico o ácido cítrico. En algunas formas de realización, el ácido orgánico es ácido fumárico. En algunas formas de realización, el ácido orgánico es ácido cítrico (por ejemplo, ácido cítrico monohidrato). Si bien no se desea limitarse a ninguna teoría, se cree que la presencia de un ácido orgánico puede crear un pH localizado dentro de las formulaciones farmacéuticas y/o la forma de dosificación que reduce la velocidad de degradación.

[0021] En algunas formas de realización, la formulación farmacéutica comprende aproximadamente 1 % en peso a aproximadamente 50 % en peso, aproximadamente 1 % en peso a aproximadamente 40 % en peso, aproximadamente 1 % en peso a aproximadamente 30 % en peso, aproximadamente 1 % en peso a aproximadamente 25 % en peso, aproximadamente 1 % en peso a aproximadamente 20 % en peso, aproximadamente 1 % en peso a aproximadamente 10 % en peso, o aproximadamente 1 % en peso a aproximadamente 5 % en peso de ácido fumárico. En algunas formas de realización, la formulación farmacéutica comprende aproximadamente del 1 % en peso a aproximadamente el 50 % en peso de ácido fumárico. En algunas formas de realización, la formulación farmacéutica comprende aproximadamente 1 % en peso a aproximadamente 20 % en peso de ácido fumárico. En algunas formas de realización, la formulación farmacéutica comprende aproximadamente 1 % en peso a aproximadamente 15 % en peso de ácido fumárico. En algunas formas de realización, la formulación farmacéutica comprende aproximadamente del 5 % en peso a aproximadamente el 15 % en peso de ácido fumárico. En algunas formas de realización, la formulación farmacéutica comprende aproximadamente del 8%en peso a aproximadamente el 12%en peso o aproximadamente del 9%en peso a aproximadamente el 11 % en peso de ácido fumárico. En algunas formas de realización, la formulación farmacéutica comprende aproximadamente del 9 % en peso a aproximadamente el 11 % en peso de ácido fumárico. En algunas formas de realización, la formulación farmacéutica comprende aproximadamente 1 % en peso, 2 % en peso, 3 % en peso, 4 % en peso, 5 % en peso, aproximadamente 6 % en peso, aproximadamente 7 % en peso, aproximadamente 8 % en peso, aproximadamente 9 % en peso, aproximadamente 10% en peso, aproximadamente 11 % en peso, aproximadamente 12% en peso, aproximadamente 13% en peso, aproximadamente 14% en peso, aproximadamente 15% en peso, aproximadamente 20 % en peso, aproximadamente 25 % en peso, aproximadamente 30 % en peso, aproximadamente 35 % en peso, aproximadamente 40 % en peso, aproximadamente 45 % en peso o aproximadamente 50 % en peso de ácido fumárico. En algunas formas de realización, la formulación farmacéutica comprende aproximadamente un 10 % en peso de ácido fumárico.

[0022] El diluyente presente en ciertas formulaciones de la invención ayuda a prevenir la degradación de la sal de ditosilato del Compuesto 1. Los diluyentes ejemplares incluyen lactosa, lactosa monohidrato, lactosa monohidrato secada por aspersión, lactosa-316 Fast Flo®, manitol, celulosa microcristalina, celulosa acidificada, almidón 1500, prosolve MCC y sílice coloidal. En ciertos casos, los diluyentes incluyen lactosa, lactosa monohidrato, lactosa monohidrato secada por aspersión, lactosa-316 Fast Flo®, manitol y celulosa acidificada. El diluyente en la formulación puede ser de aproximadamente 5 % a aproximadamente 97 % en peso. Por ejemplo, el diluyente en la formulación puede ser aproximadamente 5, aproximadamente 10, aproximadamente 15, aproximadamente 20, aproximadamente 25, aproximadamente 30, aproximadamente 35, aproximadamente 40, aproximadamente 45, aproximadamente 50, aproximadamente 55, aproximadamente 60, aproximadamente 65, aproximadamente 70, aproximadamente 75, aproximadamente 80, aproximadamente 85, aproximadamente 90, aproximadamente 95, aproximadamente 96 o aproximadamente 97 % en peso. En algunas formas de realización, el diluyente es lactosa o manitol. En algunas formas de realización, el diluyente es lactosa. En algunas formas de realización, la lactosa es lactosa anhidra o lactosa monohidrato. La lactosa monohidrato utilizada en el presente documento puede ser amorfa, cristalina o una mezcla de los mismos. En algunas formas de realización, el diluyente es lactosa monohidrato secada por aspersión o lactosa-316 Fast Flo®.

[0023] Las formulaciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento pueden comprender de aproximadamente un 5 % en peso a aproximadamente un 97 % en peso, de aproximadamente un 70 % en peso a aproximadamente un 97 % en peso o de aproximadamente un 75 % en peso a aproximadamente un 97 % en peso de lactosa monohidrato. En algunas formas de realización, la formulación farmacéutica comprende aproximadamente del 80 % en peso a aproximadamente el 97 % en peso de lactosa monohidrato. En algunas formas de realización, la formulación farmacéutica comprende aproximadamente 85 % en peso a aproximadamente 97 % en peso de lactosa monohidrato. En algunas formas de realización, la formulación farmacéutica comprende aproximadamente 86 % en peso de lactosa monohidrato. En algunas formas de realización, la formulación farmacéutica comprende aproximadamente 96 % en peso de lactosa monohidrato. La formulación farmacéutica proporcionada en el presente documento puede incluir aproximadamente 5, aproximadamente 10, aproximadamente 15, aproximadamente 20, aproximadamente 25, aproximadamente 30, aproximadamente 35, aproximadamente 40, aproximadamente 45, aproximadamente 50, aproximadamente 55, aproximadamente 60, aproximadamente 65, aproximadamente 70, aproximadamente 75, aproximadamente 80, aproximadamente 85, aproximadamente 90, aproximadamente 95, aproximadamente 96 o aproximadamente 97 % de lactosa monohidrato en peso.

[0024] Otros diluyentes pueden estar presentes en las formulaciones de la invención, por ejemplo, en una cantidad de 0 a aproximadamente 85 % en peso. En algunas formas de realización, la formulación tiene aproximadamente 50 a aproximadamente 80 %, aproximadamente 55 a aproximadamente 75 %, o aproximadamente 60 a aproximadamente 70 % en peso de carga. Los ejemplos no limitantes de otros diluyentes incluyen celulosa microcristalina, almidón 1500 y lactosa anhidra, o combinaciones de los mismos.

[0025] En algunas formas de realización, las formulaciones de la invención incluyen un lubricante. Los lubricantes pueden estar presentes en las formulaciones y formas de dosificación de la invención en una cantidad de aproximadamente 0 a aproximadamente 10 % en peso. Los ejemplos no limitantes de lubricantes incluyen estearato de magnesio, ácido esteárico (estearina), aceite hidrogenado, polietilenglicol, estearilfumarato de sodio y behenato de glicerilo. En algunas formas de realización, el lubricante es estearil fumarato de sodio o ácido esteárico. En algunas formas de realización, el lubricante es estearil fumarato de sodio. En algunas formas de realización, el lubricante es ácido esteárico.

[0026] La formulación farmacéutica puede comprender de aproximadamente 1 % en peso a aproximadamente 10 % en peso de lubricante (por ejemplo, estearilfumarato de sodio). En algunas formas de realización, la formulación farmacéutica comprende aproximadamente 1 % en peso a aproximadamente 5 % en peso de lubricante (por ejemplo, estearilfumarato de sodio). En algunas formas de realización, la formulación farmacéutica comprende aproximadamente 1 % en peso a aproximadamente 3 % en peso de lubricante (por ejemplo, estearilfumarato de sodio). En algunas formas de realización, la formulación farmacéutica comprende aproximadamente 1 % en peso, aproximadamente 2 % en peso, aproximadamente 3 % en peso, aproximadamente 4 % en peso o aproximadamente 5 % en peso de lubricante (por ejemplo, estearilfumarato de sodio). En algunas formas de realización, la formulación farmacéutica comprende aproximadamente 2 % en peso de lubricante (por ejemplo, estearilfumarato de sodio). En algunas formas de realización, la formulación farmacéutica comprende aproximadamente 1%en peso a aproximadamente 5%en peso de ácido esteárico. En otras formas de realización, la formulación farmacéutica comprende aproximadamente 2 % en peso de ácido esteárico. En determinadas formas de realización, el lubricante en la formulación puede ser de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 3 % en peso. Por ejemplo, el lubricante puede ser aproximadamente 0,1 %, aproximadamente 0,2 %, aproximadamente 0,3 %, aproximadamente 0,4 %, aproximadamente 0,5 %, aproximadamente 0,6 %, aproximadamente 0,7%, aproximadamente 0,8%, aproximadamente 0,9%, aproximadamente 1%, aproximadamente 1,1%., aproximadamente 1,2 %, aproximadamente 1,3 %, aproximadamente 1,4 %, aproximadamente 1,5 %, aproximadamente 1,6 %, aproximadamente 1,7 %, aproximadamente 1,8 %, aproximadamente 1,9 %, aproximadamente 2 %, aproximadamente 2,5 % o aproximadamente 3 % en peso.

[0027] En algunas formas de realización, las formulaciones de la invención incluyen un deslizante. Los deslizantes pueden estar presentes en las formulaciones y formas de dosificación de la invención en una cantidad de aproximadamente 0 a aproximadamente 5 % en peso. Ejemplos no limitantes de deslizantes incluyen talco, sílice coloidal (dióxido de silicio coloidal) y almidón de maíz. En algunas formas de realización, el deslizante es sílice coloidal.

[0028] En algunas formas de realización, las formulaciones de la invención incluyen un desintegrante. Los disgregantes pueden estar presentes en las formas de dosificación de la invención en una cantidad de aproximadamente 0 a aproximadamente 10% en peso. Los ejemplos no limitantes de desintegrantes incluyen croscarmelosa sódica, crospovidona, almidón, celulosa e hidroxipropilcelulosa poco sustituida. En algunas formas de realización, el desintegrante es croscarmelosa sódica, glicolato de almidón sódico o crospovidona.

[0029] En determinadas situaciones, se puede utilizar un aglutinante en la formulación. Un aglutinante ejemplar incluye polivinilpirrolidona.

[0030] En algunas formas de realización, los agentes de recubrimiento de película pueden estar presentes en una cantidad de 0 a aproximadamente 5 % en peso. Ejemplos ilustrativos no limitantes de agentes de recubrimiento de película incluyen recubrimiento a base de hipromelosa o alcohol polivinílico con dióxido de titanio, talco y opcionalmente colorantes disponibles en varios sistemas de recubrimiento completos disponibles comercialmente.

[0031] En algunas formas de realización, donde por ejemplo las formulaciones y formas de dosificación de la invención están destinadas a formas de dosificación de liberación sostenida, se puede incluir un formador de matriz de liberación sostenida. Los ejemplos de formadores de matrices de liberación sostenida incluyen éteres celulósicos tales como hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC, hipromelosa), que es un polímero de alta viscosidad. Las formas de dosificación de liberación sostenida de la invención pueden incluir, por ejemplo, aproximadamente 10 a aproximadamente 30 %, aproximadamente 15 a aproximadamente 25 %, o aproximadamente 18 a aproximadamente 24 % en peso de un formador de matriz de liberación sostenida.

[0032] En algunas formas de realización, en el presente documento se proporciona una formulación farmacéutica que comprende:

(a) aproximadamente 1 % en peso a aproximadamente 5 % en peso de sal de ditosilato del Compuesto 1, o un solvato o hidrato del mismo; y

(b) aproximadamente 1 % en peso a aproximadamente 15 % en peso de ácido fumárico.

[0033] En algunas formas de realización, en el presente documento se proporciona una formulación farmacéutica que comprende:

(a) aproximadamente 3 % en peso de sal de ditosilato del Compuesto 1; y

(b) aproximadamente 10 % en peso a aproximadamente 15 % en peso de ácido fumárico.

[0034] En algunas formas de realización, en el presente documento se proporciona una formulación farmacéutica que comprende:

(a) sal de ditosilato del compuesto 1, o un solvato o hidrato del mismo;

(b) ácido fumárico; y

(c) lactosa o manitol, o un solvato o hidrato de los mismos.

[0035] En algunas formas de realización, en el presente documento se proporciona una formulación farmacéutica que comprende:

(a) sal de ditosilato del compuesto 1, o un solvato o hidrato del mismo;

(b) ácido fumárico; y

(c) lactosa, o un solvato o hidrato de la misma.

[0036] En algunas formas de realización, en el presente documento se proporciona una formulación farmacéutica que comprende:

(a) aproximadamente 1%en peso a aproximadamente 5%en peso de sal de ditosilato del Compuesto 1, o un solvato o hidrato del mismo;

(b) aproximadamente 1 % en peso a aproximadamente 15 % en peso de ácido fumárico; y

(c) aproximadamente 80 % en peso a aproximadamente 97 % en peso de lactosa (por ejemplo, lactosa monohidrato).

[0037] En algunas formas de realización, en el presente documento se proporciona una formulación farmacéutica que comprende:

(a) sal de ditosilato del compuesto 1, o un solvato o hidrato del mismo;

(b) ácido fumárico;

(c) lactosa, o un solvato o hidrato de la misma; y

(d) un lubricante.

[0038] En algunas formas de realización, en el presente documento se proporciona una formulación farmacéutica que comprende:

(a) aproximadamente 1 % en peso a aproximadamente 5 % en peso de sal de ditosilato del Compuesto 1, o un solvato o hidrato del mismo;

(b) aproximadamente 1 % en peso a aproximadamente 15 % en peso de ácido fumárico;

(c) aproximadamente 80 % en peso a aproximadamente 97 % en peso de lactosa monohidrato; y

(d) aproximadamente 1 % en peso a aproximadamente 5 % en peso de un lubricante (por ejemplo, estearilfumarato de sodio).

[0039] En algunas formas de realización, en el presente documento se proporciona una formulación farmacéutica que comprende:

(d) aproximadamente 1 % en peso a aproximadamente 5 % en peso de ácido esteárico.

[0040] En algunas formas de realización, en el presente documento se proporciona una formulación farmacéutica que comprende:

(a) aproximadamente 3 % en peso de sal de ditosilato del Compuesto 1;

(b) aproximadamente 10 % en peso a aproximadamente 15 % en peso de ácido fumárico;

(c) aproximadamente 86 % en peso de lactosa monohidrato; y

(d) aproximadamente 2 % en peso de un lubricante (por ejemplo, estearilfumarato de sodio).

[0041] En algunas formas de realización, en el presente documento se proporciona una formulación farmacéutica que comprende:

(a) aproximadamente 3 % en peso de sal de ditosilato del Compuesto 1;

(c) aproximadamente 86 % en peso de lactosa monohidrato; y

(d) aproximadamente 2 % en peso de un ácido esteárico.

[0042] Las formulaciones farmacéuticas en formas de dosificación sólida proporcionadas en el presente documento que son adecuadas para administración oral se pueden preparar mezclando la sal ditosilato del ácido 1-{[4-(metoximetil)-4-({[(1R,2S)-2-fenilciclopropil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}ciclobutanocarboxílico con un ácido orgánico. La formulación farmacéutica formada se puede comprimir aún más para formar una tableta. En algunas formas de realización, el ácido orgánico es ácido fumárico.

[0043] Las formulaciones farmacéuticas en forma de dosificación sólida proporcionadas en el presente documento que son adecuadas para administración oral se pueden preparar mezclando la sal ditosilato del ácido 1-{[4-(metoximetil)-4-({[(1R,2S)-2-fenilciclopropil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}ciclobutanocarboxílico con un ácido orgánico y una o más partes de un diluyente. La formulación farmacéutica formada se puede comprimir aún más para formar una tableta. En algunas formas de realización, el ácido orgánico es ácido fumárico y el diluyente es lactosa monohidrato.

[0044] Las formulaciones farmacéuticas en forma de dosificación sólida proporcionadas en el presente documento que son adecuadas para administración oral se pueden preparar mediante:

a) mezclar la sal de ditosilato del ácido 1-{[4-(metoximetil)-4-({[(1R,2S)-2-fenilciclopropil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}cidobutanocarboxílico con una o más partes de un diluyente para formar una primera mezcla homogénea; b) mezclar la primera mezcla con un ácido orgánico para formar una segunda mezcla homogénea; y c) mezclar la segunda mezcla con un lubricante para formar la formulación farmacéutica. La formulación farmacéutica formada se puede comprimir aún más para formar una tableta. En algunas formas de realización, el ácido orgánico es ácido fumárico, el diluyente es lactosa monohidrato y el lubricante es estearil fumarato de sodio o ácido estérico.

[0045] Se proporciona otro método para preparar las formulaciones farmacéuticas descritas en el presente documento que son adecuadas para la administración oral. El método incluye:

a) mezclar la sal de ditosilato del ácido 1-{[4-(metoximetil)-4-({[(1R,2S)-2-fenilciclopropil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}ciclobutanocarboxílico, un ácido orgánico y una o más partes de un diluyente para formar una mezcla homogénea;

b) combinar la mezcla homogénea con un lubricante para formar la formulación farmacéutica.

La formulación farmacéutica formada se puede comprimir aún más para formar una tableta. En algunas formas de realización, el ácido orgánico es ácido fumárico, el diluyente es lactosa monohidrato y el lubricante es estearil fumarato de sodio o ácido estérico.

[0046] Se proporciona otro método para preparar las formulaciones farmacéuticas descritas en el presente documento que son adecuadas para la administración oral. El método incluye:

a) mezclar un ácido orgánico y un diluyente para formar una primera mezcla homogénea;

b) granular en húmedo la primera mezcla y secar para proporcionar una mezcla seca;

c) mezclar la mezcla seca con sal de ditosilato del ácido 1-{[4-(metoximetil)-4-({[(1R,2S)-2-fenilciclopropil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}ciclobutanocarboxílico formar una segunda mezcla homogénea; y d) mezclar la segunda mezcla con un lubricante para formar la formulación farmacéutica.

[0047] La sal de ditosilato del compuesto 1, un diluyente tal como lactosa monohidrato, un ácido orgánico tal como ácido fumárico o mezclas de los mismos se pueden tamizar previamente hasta un tamaño de partícula uniforme, por ejemplo, entre 40 y 100 mesh antes de someter cada una de las etapas de mezcla en el proceso de elaboración de las formulaciones o comprimidos farmacéuticos. En algunas formas de realización, el tamaño de partícula es de 30, 40, 60, 70 u 80 mesh.

[0048] Tal como se utilizan en el presente documento, los términos "mezclar", "doblar" y "mezclar" se refieren a combinar o mezclar diferentes sustancias para obtener una mezcla. La mezcla combinada resultante puede ser homogénea.

[0049] Tal como se utiliza en el presente documento, el término "granulación" se refiere al proceso en el que las partículas de polvo se convierten en gránulos más grandes. La granulación húmeda se refiere a cuando los gránulos se forman mediante la adición de un líquido de granulación, como agua, a la mezcla.

[0050] En algunas formas de realización, la sal de ditosilato del Compuesto 1, o su hidrato o solvato, está en forma cristalina. Las formas cristalinas de la sal de ditosilato del Compuesto 1 (por ejemplo, Forma I) se describen en la Solicitud Provisional de EE. UU. 62/204,105 y la Publicación de EE.<u>U. N° US 20170044101. En algunas formas de realización, la forma cristalina comprende la Forma I. Véase también, por ejemplo, los Ejemplos 6-7.

[0051] En algunas formas de realización, la Forma I tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende uno o más picos característicos seleccionados entre aproximadamente 3,6, aproximadamente 4,9, aproximadamente 6,2, aproximadamente 7,7 y aproximadamente 22,7 grados 2-theta. En algunas formas de realización, la Forma I tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende además uno o más picos característicos seleccionados de aproximadamente 8,9, aproximadamente 10,0, aproximadamente 11,5, aproximadamente 14,3, aproximadamente 15,0, aproximadamente 15,5, aproximadamente 16,3, aproximadamente 17,8, aproximadamente 19,1. aproximadamente 19,8, aproximadamente 20,9 y aproximadamente 22,2 grados 2-theta, y combinaciones de los mismos.

[0052] En algunas formas de realización, la Forma I tiene al menos un pico XRPD característico, en términos de 2-theta, a aproximadamente 3,6 grados. En algunas formas de realización, la Forma I tiene al menos un pico XRPD característico, en términos de 2-theta, a aproximadamente 4,9 grados. En algunas formas de realización, la Forma I tiene al menos un pico XRPD característico, en términos de 2-theta, a aproximadamente 6,2 grados. En algunas formas de realización, la Forma I tiene al menos un pico XRPD característico, en términos de 2-theta, a aproximadamente 7,7 grados. En algunas formas de realización, la Forma I tiene al menos un pico XRPD característico, en términos de 2-theta, a aproximadamente 22,7 grados.

[0053] En algunas formas de realización, la Forma I tiene al menos un pico XRPD característico, en términos de 2-theta, en aproximadamente 4,9 o aproximadamente 6,2 grados. En algunas formas de realización, la Forma I tiene al menos un pico XRPD característico, en términos de 2-theta, en aproximadamente 3,6, aproximadamente 4,9 o aproximadamente 6,2 grados.

[0054] En algunas formas de realización, la Forma I tiene dos o más picos de XRPD característicos, en términos de 2-theta, seleccionados entre aproximadamente 3,6, aproximadamente 4,9, aproximadamente 6,2, aproximadamente 7,7 y aproximadamente 22,7 grados. En algunas formas de realización, la Forma I tiene dos o más picos de XRPD característicos, en términos de 2-theta, seleccionados entre aproximadamente 3,6, aproximadamente 4,9, aproximadamente 6,2, aproximadamente 7,7, aproximadamente 22,7, aproximadamente 8,9, aproximadamente 10,0, aproximadamente 11,5, aproximadamente 14,3, aproximadamente 15,0, aproximadamente 15,5, aproximadamente 16,3, aproximadamente 17,8, aproximadamente 19,1, aproximadamente 19,8, aproximadamente 20,9 y aproximadamente 22,2 grados.

[0055] En algunas formas de realización, la Forma I tiene tres o más picos de XRPD característicos, en términos de 2-theta, seleccionados entre aproximadamente 3,6, aproximadamente 4,9, aproximadamente 6,2, aproximadamente 7,7, aproximadamente 22,7, aproximadamente 8,9, aproximadamente 10,0, aproximadamente 11,5, aproximadamente 14,3. aproximadamente 15,0, aproximadamente 15,5, aproximadamente 16,3, aproximadamente 17,8, aproximadamente 19,1, aproximadamente 19,8, aproximadamente 20,9 y aproximadamente 22,2 grados.

[0056] En algunas formas de realización, la Forma I tiene cuatro o más picos de XRPD característicos, en términos de 2-theta, seleccionados entre aproximadamente 3,6, aproximadamente 4,9, aproximadamente 6,2, aproximadamente 7,7, aproximadamente 22,7, aproximadamente 8,9, aproximadamente 10,0, aproximadamente 11,5, aproximadamente 14,3. aproximadamente 15,0, aproximadamente 15,5, aproximadamente 16,3, aproximadamente 17,8, aproximadamente 19,1, aproximadamente 19,8, aproximadamente 20,9 y aproximadamente 22,2 grados.

[0057] En algunas formas de realización, la Forma I tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende uno o más picos característicos seleccionados de aproximadamente 3,6, aproximadamente 4,9, aproximadamente 6,2, aproximadamente 7,7, aproximadamente 22,7, aproximadamente 8,9, aproximadamente 10,0, aproximadamente 11,5, aproximadamente 14,3, aproximadamente 15,0, aproximadamente 15,5, aproximadamente 16,3, aproximadamente 17,8, aproximadamente 19,1, aproximadamente 19,8, aproximadamente 20,9 y aproximadamente 22,2 grados 2-theta, y combinaciones de los mismos.

[0058] En algunas formas de realización, la Forma I muestra un termograma de calorimetría diferencial de barrido que tiene un pico endotérmico a una temperatura de aproximadamente 103 °C. En algunas formas de realización, la Forma I exhibe un termograma de calorimetría diferencial de barrido que tiene una endotermia con una temperatura inicial de aproximadamente 95 °C y una temperatura máxima de aproximadamente 103 °C. En algunas formas de realización, la Forma I muestra un termograma de calorimetría diferencial de barrido que tiene una endotermia con una temperatura inicial de aproximadamente 94,6 °C y una temperatura máxima de aproximadamente 103,1 °C. En algunas formas de realización, la Forma I tiene un pico endotérmico (por ejemplo, un punto de fusión) a una temperatura de aproximadamente 103 °C. En algunas formas de realización, la Forma I tiene un pico exotérmico a una temperatura de aproximadamente 187 °C. En algunas formas de realización, la Forma I tiene un punto de fusión de aproximadamente 103,1 °C.

[0059] En algunas formas de realización, la Forma I muestra un termograma DSC que tiene una endotermia con una temperatura inicial de aproximadamente 95 °C y una temperatura máxima de aproximadamente 103 °C; y un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende uno o más picos característicos a aproximadamente 3,6, aproximadamente 4,9, aproximadamente 6,2, aproximadamente 7,7 o aproximadamente 22,7 grados 2-theta.

[0060] En algunas formas de realización, la Forma I muestra un termograma DSC que tiene un pico endotérmico a aproximadamente 103 °C; y un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende uno o más picos característicos a aproximadamente 3,6, aproximadamente 4,9, aproximadamente 6,2, aproximadamente 7,7 o aproximadamente 22,7 grados 2-theta.

[0061] En algunas formas de realización, la Forma I presenta un termograma de calorimetría diferencial de barrido que tiene una endotermia con una temperatura inicial de aproximadamente 94,6 °C y una temperatura máxima de aproximadamente 103,1 °C; y un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende un pico característico en aproximadamente 3,6, aproximadamente 4,9, aproximadamente 6,2, aproximadamente 7,7 o aproximadamente 22,7 grados 2-theta.

[0062] En algunas formas de realización, la Forma I muestra un termograma DSC que tiene un pico exotérmico a aproximadamente 187 °C; y un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende uno o más picos característicos a aproximadamente 3,6, aproximadamente 4,9, aproximadamente 6,2, aproximadamente 7,7 o aproximadamente 22,7 grados 2-theta.

[0063] El análisis XRPD realizado en la Forma I se obtuvo del difractómetro de polvo de rayos X Rigaku MiniFlex (XRPD). Los procedimientos experimentales generales para XRPD fueron: (1) Radiación de rayos X de cobre a 1,054056 A con filtro Kp; (2) potencia de rayos X a 30 KV, 15 mA; y (3) el polvo de la muestra se dispersó en un soporte de muestra sin fondo. Las condiciones generales de medición para XRPD fueron: Ángulo inicial 3 grados; Ángulo de parada 45 grados; Muestreo 0,02 grados; y velocidad de escaneo 2 grados/min. Los datos de XRPD se proporcionan en la Tabla 1.

Tabla 1. Datos de XRPD del Formulario I

[0064] El DSC de la Forma I se obtuvo de TA Instruments Calorimetría de Barrido Diferencial, Modelo Q200 con muestreador automático. Las condiciones del instrumento DSC fueron las siguientes: 30 - 300°C a 10°C/min; bandeja y tapa para muestras de aluminio Tzero; y flujo de gas nitrógeno a 50 mL/min. El termograma DSC reveló un evento endotérmico importante a una temperatura inicial de 94,6 °C con una temperatura máxima de 103,1 °C que se cree que es la fusión del compuesto.

[0065] El TGA de la Forma I se obtuvo utilizando un analizador termogravimétrico TA Instrument, modelo Q500. Las condiciones experimentales generales para TGA fueron: rampa de 20°C a 600°C a 20°C/min; purga de nitrógeno, flujo de gas a 40 mL/min seguido del equilibrio del flujo de purga; flujo de purga de muestra a 60 mL/min; bandeja de muestra de platino. Se observó una pérdida de peso de aproximadamente el 3,5 % hasta 150°C y se cree que está asociada con la pérdida de humedad y disolventes residuales. El compuesto comenzó a descomponerse significativamente después de 200 °C.

[0066] En algunas formas de realización, la forma cristalina comprende la Forma HI. La evidencia experimental muestra que la Forma HI es una forma hidratada.

[0067] En algunas formas de realización, la Forma HI tiene un patrón XRPD que comprende un pico característico, en términos de 2-theta, a aproximadamente 7,0 grados. En algunas formas de realización, la Forma HI tiene un patrón XRPD que comprende un pico característico, en términos de 2-theta, a aproximadamente 10,4 grados. En algunas formas de realización, la Forma HI tiene un patrón XRPD que comprende un pico característico, en términos de 2-theta, a aproximadamente 13,6 grados. En algunas formas de realización, la Forma HI tiene un patrón XRPD que comprende un pico característico, en términos de 2-theta, a aproximadamente 15,5 grados. En algunas formas de realización, la Forma HI tiene un patrón XRPD que comprende un pico característico, en términos de 2-theta, a aproximadamente 17,3 grados. En algunas formas de realización, la Forma HI tiene un patrón XRPD que comprende un pico característico, en términos de 2-theta, a aproximadamente 22,2 grados. En algunas formas de realización, la Forma HI tiene un patrón XRPD que comprende un pico característico, en términos de 2-theta, a aproximadamente 24,0 grados.

[0068] En algunas formas de realización, la Forma HI tiene un patrón de XRPD que comprende dos o más picos característicos, en términos de 2-theta, seleccionados entre aproximadamente 7,0, aproximadamente 10,4, aproximadamente 13,6, aproximadamente 15,5, aproximadamente 17,3, aproximadamente 22,2 y aproximadamente 24,0 grados. En algunas formas de realización, la Forma HI tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende tres o más picos característicos, en términos de 2-theta, seleccionados entre aproximadamente 7,0, aproximadamente 10,4, aproximadamente 13,6, aproximadamente 15,5, aproximadamente 17,3, aproximadamente 22,2 y aproximadamente 24,0 grados.

[0069] En algunas formas de realización, la Forma HI tiene un patrón de XRPD que comprende uno o más picos característicos, en términos de 2-theta, seleccionados entre aproximadamente 7,0, aproximadamente 10,4, aproximadamente 13,6, aproximadamente 15,5, aproximadamente 16,6, aproximadamente 17,3, aproximadamente 18,7, aproximadamente 19,8. aproximadamente 20,2, aproximadamente 20,5, aproximadamente 20,8, aproximadamente 21,7, aproximadamente 22,2, aproximadamente 23,1, aproximadamente 24,0 y aproximadamente 28,2 grados.

[0070] En algunas formas de realización, la Forma HI tiene un XRPD que comprende dos o más picos característicos, en términos de 2-theta, seleccionados entre aproximadamente 7,0, aproximadamente 10,4, aproximadamente 13,6, aproximadamente 15,5, aproximadamente 16,6, aproximadamente 17,3, aproximadamente 18,7, aproximadamente 19,8, aproximadamente 20,2, aproximadamente 20,5, aproximadamente 20,8, aproximadamente 21,7, aproximadamente 22,2, aproximadamente 23,1, aproximadamente 24,0 y aproximadamente 28,2 grados.

[0071] En algunas formas de realización, la Forma HI tiene un patrón de XRPD que comprende tres o más picos característicos, en términos de 2-theta, seleccionados entre aproximadamente 7,0, aproximadamente 10,4, aproximadamente 13,6, aproximadamente 15,5, aproximadamente 16,6, aproximadamente 17,3, aproximadamente 18,7, aproximadamente 19,8. aproximadamente 20,2, aproximadamente 20,5, aproximadamente 20,8, aproximadamente 21,7, aproximadamente 22,2, aproximadamente 23,1, aproximadamente 24,0 y aproximadamente 28,2 grados.

[0072] En algunas formas de realización, la Forma HI tiene un patrón de XRPD que comprende cuatro o más picos característicos, en términos de 2-theta, seleccionados entre aproximadamente 7,0, aproximadamente 10,4, aproximadamente 13,6, aproximadamente 15,5, aproximadamente 16,6, aproximadamente 17,3, aproximadamente 18,7, aproximadamente 19,8. aproximadamente 20,2, aproximadamente 20,5, aproximadamente 20,8, aproximadamente 21,7, aproximadamente 22,2, aproximadamente 23,1, aproximadamente 24,0 y aproximadamente 28,2 grados.

[0073] En algunas formas de realización, la Forma HI exhibe un termograma de calorimetría diferencial de barrido que tiene una endotermia con una temperatura inicial de aproximadamente 74 °C y una temperatura máxima de aproximadamente 80 °C. En algunas formas de realización, la Forma HI tiene un pico endotérmico (por ejemplo, un evento de deshidratación) a una temperatura de aproximadamente 80 °C.

[0074] En algunas formas de realización, la Forma HI exhibe un termograma de calorimetría diferencial de barrido que tiene un pico endotérmico a una temperatura de aproximadamente 80 °C; y un patrón XRPD que comprende un pico característico seleccionado entre aproximadamente 7,0, aproximadamente 15,5 y aproximadamente 17,3 grados 2-theta. En algunas formas de realización, la Forma HI exhibe un termograma de calorimetría diferencial de barrido que tiene una endotermia con una temperatura inicial de aproximadamente 74 °C y una temperatura máxima de aproximadamente 80 °C; y un patrón XRPD que comprende un pico característico seleccionado entre aproximadamente 7,0, aproximadamente 15,5 y aproximadamente 17,3 grados 2-theta.

[0075] En algunas formas de realización, la Forma HI exhibe un termograma de calorimetría diferencial de barrido que tiene un pico endotérmico a una temperatura de aproximadamente 80 °C; y un patrón XRPD que comprende un pico característico seleccionado entre aproximadamente 7,0, aproximadamente 10,4, aproximadamente 13,6, aproximadamente 15,5, aproximadamente 17,3, aproximadamente 22,2 y aproximadamente 24,0 grados. En algunas formas de realización, la Forma HI exhibe un termograma de calorimetría diferencial de barrido que tiene una endotermia con una temperatura inicial de aproximadamente 74 °C y una temperatura máxima de aproximadamente 80 °C; y un patrón XRPD que comprende un pico característico seleccionado entre aproximadamente 7,0, aproximadamente 10,4, aproximadamente 13,6, aproximadamente 15,5, aproximadamente 17,3, aproximadamente 22,2 y aproximadamente 24,0 grados.

[0076] La Forma HI de la sal de ditosilato del Compuesto 1 se preparó durante el proceso de secado de una muestra húmeda de la sal de ditosilato del Compuesto 1, Forma I, en condiciones ambientales. La Forma I absorbió lentamente la humedad atmosférica y gradualmente cambió a la Forma HI cristalina. En condiciones de almacenamiento de 25 °C/60 % HR y 40 °C/75 % HR, la Forma I también se convirtió en la Forma HI.

[0077] El XRPD de la Forma HI se obtuvo del instrumento Bruker D2 PHASER Difractómetro de polvo de rayos X (XRPD). Los procedimientos experimentales generales para XRPD fueron: (1) Radiación de rayos X de cobre a 1,054056 A con filtro Kp y detector LYNXEYE™; (2) potencia de rayos X a 30 KV, 10 mA; y (3) el polvo de la muestra se dispersó en un soporte de muestra sin fondo. Las condiciones generales de medición para XRPD fueron: Ángulo inicial de 5 grados; Ángulo de parada 30 grados; Muestreo 0,015 grados; y velocidad de escaneo 2 grados/min. Los datos de XRPD se proporcionan en la Tabla 2.

Tabla 2. Datos de XRPD de la forma HI

[0078] El DSC de Forma HI se obtuvo de TA Instruments Calorimetría de Barrido Diferencial, Modelo Q2000 con muestreador automático. Las condiciones del instrumento DSC fueron las siguientes: 25 - 150°C a 10°C/min; Bandeja y tapa para muestras de aluminio Tzera; y flujo de gas nitrógeno a 50 mL/min. El termograma DSC reveló un evento endotérmico importante a una temperatura inicial de 73,5 °C con una temperatura máxima de 79,8 °C que se cree que es un evento de deshidratación.

[0079] El TGA de la Forma HI se obtuvo usando un analizador termogravimétrico PerkinElmer, Modelo Pyris 1. Las condiciones experimentales generales para el TGA fueron: rampa de 25°C a 200°C a 10°C/min; flujo de gas de purga de nitrógeno a 60 mL/min; Portamuestras de crisol de cerámica. Se observó una pérdida de peso de aproximadamente el 5,3 % hasta 110 °C y se cree que está asociada principalmente con la pérdida de agua.

[0080] En algunas formas de realización, la forma cristalina comprende la Forma HII. La evidencia experimental muestra que la Forma HII es una forma hidratada.

[0081] En algunas formas de realización, la Forma HII tiene un patrón XRPD que comprende un pico característico, en términos de 2-theta, a aproximadamente 8,7 grados. En algunas formas de realización, la Forma HII tiene un patrón XRPD que comprende un pico característico, en términos de 2-theta, a aproximadamente 10,1 grados. En algunas formas de realización, la Forma HII tiene un patrón XRPD que comprende un pico característico, en términos de 2-theta, a aproximadamente 14,8 grados. En algunas formas de realización, la Forma HII tiene un patrón XRPD que comprende un pico característico, en términos de 2-theta, a aproximadamente 21,3 grados. En algunas formas de realización, la Forma HII tiene un patrón XRPD que comprende un pico característico, en términos de 2-theta, a aproximadamente 22,0 grados. En algunas formas de realización, la Forma HII tiene un patrón XRPD que comprende un pico característico, en términos de 2-theta, a aproximadamente 22,7 grados. En algunas formas de realización, la Forma HII tiene un patrón XRPD que comprende un pico característico, en términos de 2-theta, a aproximadamente 24,3 grados.

[0082] En algunas formas de realización, la Forma HII tiene un patrón XRPD que comprende dos o más picos característicos, en términos de 2-theta, seleccionados entre aproximadamente 8,7, aproximadamente 10,1, aproximadamente 14,8, aproximadamente 21,3, aproximadamente 22,0, aproximadamente 22,7 y aproximadamente 24,3 grados 2-theta.

[0083] En algunas formas de realización, la Forma HII tiene un patrón XRPD que comprende tres o más picos característicos, en términos de 2-theta, seleccionados entre aproximadamente 8,7, aproximadamente 10,1, aproximadamente 14,8, aproximadamente 21,3, aproximadamente 22,0, aproximadamente 22,7 y aproximadamente 24,3 grados 2-theta.

[0084] En algunas formas de realización, la Forma HII exhibe un termograma de calorimetría diferencial de barrido que tiene un pico endotérmico a una temperatura de aproximadamente 52 °C.

[0085] En algunas formas de realización, la Forma HII exhibe un termograma de calorimetría diferencial de barrido que tiene un pico endotérmico a una temperatura de aproximadamente 52 °C; y un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende un pico característico seleccionado entre aproximadamente 8,7, aproximadamente 10,1, aproximadamente 14,8, aproximadamente 21,3, aproximadamente 22,0, aproximadamente 22,7 y aproximadamente 24,3 grados 2-theta.

[0086] La Forma HII se preparó suspendiendo la Forma I en agua durante 3 días a temperatura ambiente. La suspensión resultante se filtró. El sólido residual se recogió y se secó al aire durante 5-7 días en condiciones ambientales.

[0087] La forma HII se caracterizó por XRPD. El XRPD se obtuvo del instrumento difractómetro de rayos X en polvo Bruker D2 PHASER. Los procedimientos experimentales generales para XRPD son similares a los de la forma HI. Los datos de XRPD se proporcionan en la Tabla 3.

Tabla 3. Datos de XRPD de la forma HII

(Continuación)

[0088] La forma HII se caracterizó por DSC. El DSC se obtuvo de la calorimetría diferencial de barrido de TA Instruments, modelo Q2000 con muestreador automático. Las condiciones del instrumento DSC son similares a las de la forma HI. El termograma DSC reveló un evento endotérmico importante a una temperatura inicial de 49,0 °C con una temperatura máxima de 52,3 °C que se cree que es la deshidratación del compuesto.

[0089] La forma HII se caracterizó por TGA. El TGA se obtuvo del analizador termogravimétrico PerkinElmer, modelo Pyris 1. Las condiciones experimentales generales para el TGA son similares a las de la Forma HI. Se observó una pérdida de peso de aproximadamente el 11,3 % hasta 120°C y se cree que está asociada principalmente con la pérdida de agua.

[0090] En algunas formas de realización, la forma cristalina comprende la Forma HIII. La evidencia experimental muestra que la Forma HIII es una forma hidratada.

[0091] En algunas formas de realización, la Forma HIII tiene un patrón XRPD que comprende un pico característico, en términos de 2-theta, a aproximadamente 7,0 grados. En algunas formas de realización, la Forma HIII tiene un patrón XRPD que comprende un pico característico, en términos de 2-theta, a aproximadamente 9,0 grados. En algunas formas de realización, la Forma HIII tiene un patrón XRPD que comprende un pico característico, en términos de 2-theta, a aproximadamente 9,2 grados. En algunas formas de realización, la Forma HIII tiene un patrón XRPD que comprende un pico característico, en términos de 2-theta, a aproximadamente 10,2 grados. En algunas formas de realización, la Forma HIII tiene un patrón XRPD que comprende un pico característico, en términos de 2-theta, a aproximadamente 17,9 grados. En algunas formas de realización, la Forma HIII tiene un patrón XRPD que comprende un pico característico, en términos de 2-theta, a aproximadamente 20,3 grados. En algunas formas de realización, la Forma HIII tiene un patrón XRPD que comprende un pico característico, en términos de 2-theta, a aproximadamente 22,0 grados. En algunas formas de realización, la Forma HIII tiene un patrón XRPD que comprende un pico característico, en términos de 2-theta, a aproximadamente 23,8 grados.

[0092] En algunas formas de realización, la Forma HIII tiene un patrón de XRPD que comprende dos o más picos característicos, en términos de 2-theta, seleccionados entre aproximadamente 7,0, aproximadamente 9,0, aproximadamente 9,2, aproximadamente 10,2, aproximadamente 17,9, aproximadamente 20,3, aproximadamente 22,0 y aproximadamente 23,8 grados.

[0093] En algunas formas de realización, la Forma HIII tiene un patrón de XRPD que comprende tres o más picos característicos, en términos de 2-theta, seleccionados entre aproximadamente 7,0, aproximadamente 9,0, aproximadamente 9,2, aproximadamente 10,2, aproximadamente 17,9, aproximadamente 20,3, aproximadamente 22,0 y aproximadamente 23,8 grados 2-theta.

[0094] En algunas formas de realización, la Forma HIII exhibe un termograma de calorimetría diferencial de barrido que tiene un pico endotérmico a una temperatura de aproximadamente 67 °C. En algunas formas de realización, la Forma HIII exhibe además un pico endotérmico a una temperatura de aproximadamente 98 °C.

[0095] En algunas formas de realización, la Forma HIII exhibe un termograma de calorimetría diferencial de barrido que tiene picos endotérmicos a temperaturas de aproximadamente 67 °C y aproximadamente 98 °C; y un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende un pico característico seleccionado entre aproximadamente 7,0, aproximadamente 9,0, aproximadamente 9,2, aproximadamente 10,2, aproximadamente 17,9, aproximadamente 20,3, aproximadamente 22,0 y aproximadamente 23,8 grados 2-theta.

[0096] La Forma HIII se preparó secando la Forma HI en un analizador de absorción de vapor (TA Instruments VTI-SA+) a 40 °C con 0 %HR N2 durante 3 h y luego exponiéndola a una humedad de aproximadamente 30-50 %HR a 25 °C. por 1 día. La forma HIII puede cambiar a la forma HI cuando se expone más a una humedad elevada de aproximadamente 60-85 % de humedad relativa.

[0097] La forma HIII se caracterizó por XRPD. El XRPD se obtuvo del instrumento de difractómetro de rayos X en polvo (XRPD) Bruker D2 PHASER. Los procedimientos experimentales generales para XRPD son similares a los de la forma HI. Los datos de XRPD se proporcionan en la Tabla 4.

Tabla 4. Datos XRPD de la forma HIII

[0098] La forma HIII se caracterizó por DSC. El DSC se obtuvo de la calorimetría diferencial de barrido de TA Instruments, modelo Q2000 con muestreador automático. Las condiciones del instrumento DSC son similares a las de la forma HI. El termograma DSC reveló dos eventos endotérmicos importantes. El primer evento apareció a una temperatura inicial de 54,3 °C con una temperatura máxima de 66,8 °C que se cree que es la deshidratación del compuesto. El segundo evento apareció a una temperatura inicial de 92,6 °C con una temperatura máxima de 98,4 °C que se cree que es la fusión del compuesto.

[0099] La forma HIII se caracterizó por TGA. El TGA se obtuvo del analizador termogravimétrico PerkinElmer, modelo Pyris 1. Las condiciones experimentales generales para el TGA son similares a las de la Forma HI. Se observó una pérdida de peso de aproximadamente el 4,8 % hasta 120°C y se cree que está asociada principalmente con la pérdida de agua.

[0100] En algunas formas de realización, la forma cristalina comprende la forma DH.

[0101] En algunas formas de realización, la Forma DH tiene un patrón XRPD que comprende un pico característico, en términos de 2-theta, a aproximadamente 7,5 grados. En algunas formas de realización, la Forma DH tiene un patrón XRPD que comprende un pico característico, en términos de 2-theta, a aproximadamente 9,6 grados. En algunas formas de realización, la Forma DH tiene un patrón XRPD que comprende un pico característico, en términos de 2-theta, a aproximadamente 10,7 grados. En algunas formas de realización, la Forma DH tiene un patrón XRPD que comprende un pico característico, en términos de 2-theta, a aproximadamente 14,8 grados. En algunas formas de realización, la Forma DH tiene un patrón XRPD que comprende un pico característico, en términos de 2-theta, a aproximadamente 20,1 grados. En algunas formas de realización, la Forma DH tiene un patrón XRPD que comprende un pico característico, en términos de 2-theta, a aproximadamente 20,7 grados. En algunas formas de realización, la Forma DH tiene un patrón XRPD que comprende un pico característico, en términos de 2-theta, a aproximadamente 21,6 grados. En algunas formas de realización, la Forma DH tiene un patrón XRPD que comprende un pico característico, en términos de 2-theta, a aproximadamente 22,9 grados. En algunas formas de realización, la Forma DH tiene un patrón XRPD que comprende un pico característico, en términos de 2-theta, a aproximadamente 24,7 grados.

[0102] En algunas formas de realización, la Forma DH tiene un patrón XRPD que comprende dos o más picos característicos, en términos de 2-theta, seleccionados entre aproximadamente 7,5, aproximadamente 9,6, aproximadamente 10,7, aproximadamente 14,8, aproximadamente 20,1, aproximadamente 20,7, aproximadamente 21,6, aproximadamente 22,9. y alrededor de 24,7 grados 2-theta.

[0103] En algunas formas de realización, la Forma DH tiene un patrón XRPD que comprende tres o más picos característicos, en términos de 2-theta, seleccionados entre aproximadamente 7,5, aproximadamente 9,6, aproximadamente 10,7, aproximadamente 14,8, aproximadamente 20,1, aproximadamente 20,7, aproximadamente 21,6, aproximadamente 22,9. y alrededor de 24,7 grados 2-theta.

[0104] En algunas formas de realización, la Forma DH exhibe un termograma de calorimetría de barrido diferencial que tiene un pico endotérmico a una temperatura de aproximadamente 98 °C.

[0105] En algunas formas de realización, la Forma DH presenta un termograma de calorimetría diferencial de barrido que tiene un pico endotérmico a una temperatura de aproximadamente 98 °C; y un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende un pico característico seleccionado entre aproximadamente 7,5, aproximadamente 9,6, aproximadamente 10,7, aproximadamente 14,8, aproximadamente 20,1, aproximadamente 20,7, aproximadamente 21,6, aproximadamente 22,9 y aproximadamente 24,7 grados 2-theta.

[0106] La Forma DH se preparó secando la Forma HI en un analizador de absorción de vapor (TA Instruments VTI-SA+) a 25 °C con N20 % HR durante 2 días. Cuando la Forma DH se expone a la humedad, puede absorber agua y cambiar a la Forma HIII a aproximadamente 30-50 % HR o a la Forma HI a alta humedad alrededor de 60-85 % HR.

[0107] La forma DH se caracterizó por XRPD. El XRPD se obtuvo del instrumento de difractómetro de rayos X en polvo (XRPD) Bruker D2 PHASER. Los procedimientos experimentales generales para XRPD son similares a los de la forma HI. Los datos de XRPD se proporcionan en la Tabla 5.

Tabla 5. Datos XRPD de la forma DH

(Continuación)

[0108] La forma DH se caracterizó por DSC. El DSC se obtuvo de la calorimetría diferencial de barrido de TA Instruments, modelo Q2000 con muestreador automático. Las condiciones del instrumento DSC son similares a las de la forma HI. El termograma DSC reveló un evento endotérmico importante a una temperatura inicial de 93,8 °C con una temperatura máxima de 97,5 °C que se cree que es la fusión del compuesto.

[0109] La forma DH se caracterizó por TGA. El TGA se obtuvo del analizador termogravimétrico PerkinElmer, modelo Pyris 1. Las condiciones experimentales generales para el TGA son similares a las de la Forma HI. Se observó una pérdida de peso de aproximadamente el 2,3 % hasta 120 °C y se cree que está asociada principalmente con la pérdida de agua.

[0110] La forma DH se caracterizó por DVS. El análisis DVS se realizó en un analizador de absorción de vapor TA Instruments, modelo VTI-SA+. La Forma DH se generó secando previamente la Forma HI en VTI a 40°C con 0 %HR N2 durante 3 h. Luego, el perfil de absorción de humedad se completó en un ciclo en incrementos del 5 % de HR con adsorción de 0 % de HR a 95 % de HR, seguido de desorción en incrementos del 5 % de 95 % a 85 % de HR. Los criterios de equilibrio fueron 0,0010 % en peso en 5 minutos con un tiempo máximo de equilibrio de 180 minutos. Toda la adsorción y desorción se realizaron a 25 °C.

[0111] La forma DH es higroscópica y puede absorber agua paso a paso para formar diferentes hidratos. El sólido recogido después de DVS a 85 % de h R se caracteriza como Forma HI.

[0112] La presente solicitud también se refiere a una forma de dosificación sólida que comprende una formulación farmacéutica proporcionada en el presente documento.

[0113] En algunas formas de realización, la forma de dosificación sólida es adecuada para administración oral.

[0114] En alguna forma de realización, la forma de dosificación proporcionada en el presente documento es en forma de tabletas, cápsulas, píldoras, polvos, bolsitas y cápsulas de gelatina dura y blanda. En otras formas de realización, la forma de dosificación proporcionada en el presente documento tiene la forma de una cápsula.

[0115] En algunas formas de realización, la forma de dosificación proporcionada en el presente documento tiene la forma de una tableta o cápsula. En algunas formas de realización, la forma de dosificación proporcionada en el presente documento tiene la forma de una tableta.

[0116] Al preparar una formulación, la sal de ditosilato del Compuesto 1 se puede moler para proporcionar el tamaño de partícula apropiado antes de combinarla con los otros ingredientes. La sal de ditosilato del compuesto 1 se puede moler hasta un tamaño de partícula inferior a 200 mesh. El tamaño de partícula se puede ajustar mediante molienda para proporcionar una distribución sustancialmente uniforme en la formulación, por ejemplo, aproximadamente 40 mesh.

[0117] La sal de ditosilato del compuesto 1 se puede moler usando procedimientos de molienda conocidos tales como molienda en húmedo para obtener un tamaño de partícula apropiado para la formación de comprimidos y para otros tipos de formulación. Las preparaciones finamente divididas (nanopartículas) de los compuestos de la invención se pueden preparar mediante procesos conocidos en la técnica,por ejemplo,ver la solicitud internacional N° WO 2002/000196.

[0118] Las formulaciones de la invención pueden incluir excipientes adicionales. Ejemplos de excipientes adicionales adecuados incluyen dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma arábiga, fosfato cálcico, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato cálcico, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua, jarabe y metilcelulosa. Otros excipientes incluyen: agentes lubricantes como talco, estearato de magnesio y aceite mineral; agentes humectantes; agentes emulsionantes y suspensores; agentes conservantes tales como hidroxibenzoatos de metilo y propilo; agentes edulcorantes; y agentes aromatizantes. Las composiciones de la invención se pueden formular para proporcionar una liberación rápida, sostenida o retardada del ingrediente activo después de la administración al paciente empleando procedimientos conocidos en la técnica.

[0119] La presente invención proporciona además una forma de dosificación que comprende cualquiera de las formulaciones de la invención descritas anteriormente. El término "forma de dosificación" se refiere a una unidad físicamente discreta adecuada como dosis unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico adecuado. En algunas formas de realización, la forma de dosificación es una forma de dosificación sólida, tal como una tableta o cápsula.

[0120] Para preparar formas de dosificación sólidas tales como tabletas, la sal de ditosilato del Compuesto 1 se puede mezclar con excipientes para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención. Cuando se hace referencia a estas composiciones de preformulación como homogéneas, el ingrediente activo normalmente se dispersa uniformemente en toda la composición de modo que la composición se pueda subdividir fácilmente en formas de dosificación unitaria igualmente efectivas, tales como tabletas, píldoras y cápsulas. Esta preformulación sólida se subdivide luego en formas de dosificación unitaria del tipo descrito anteriormente que contienen de, por ejemplo, aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1000 mg de sal de ditosilato del Compuesto 1.

[0121] Las tabletas o píldoras proporcionadas en el presente documento pueden recubrirse o combinarse de otro modo para proporcionar una forma de dosificación que proporcione la ventaja de una acción prolongada. Por ejemplo, la tableta o píldora puede comprender un componente de dosificación interno y un componente de dosificación externo, teniendo este último la forma de una envoltura sobre el primero. Los dos componentes pueden estar separados por una capa entérica que sirve para resistir la desintegración en el estómago y permitir que el componente interno pase intacto al duodeno o que se retrase su liberación. Se puede usar una variedad de materiales para dichas capas o recubrimientos entéricos, incluyendo dichos materiales varios ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con materiales tales como goma laca, alcohol cetílico y acetato de celulosa.

[0122] La sal de ditosilato del compuesto 1 puede ser eficaz en un amplio intervalo de dosificación y generalmente se administra en una cantidad farmacéuticamente eficaz. Se entenderá, sin embargo, que la cantidad del compuesto realmente administrado será determinada normalmente por un médico, de acuerdo con las circunstancias relevantes, incluyendo la afección a tratar, la vía de administración elegida, el compuesto real administrado, la edad, peso, respuesta del paciente individual y gravedad de los síntomas del paciente.

[0123] Se aprecia que ciertas características de la invención, que, para mayor claridad, se describen en el contexto de formas de realización separadas, también se pueden proporcionar en combinación en una única forma de realización (mientras que las formas de realización están destinadas a combinarse como si estuvieran escritas en forma multidependiente). Por el contrario, diversas características de la invención que, por brevedad, se describen en el contexto de una única forma de realización, también se pueden proporcionar por separado o en cualquier subcombinación adecuada.

[0124] Como se usa en el presente documento, TsOH se refiere a ácido p-toluenosulfónico, ácido 4-metilbencenosulfónico o ácido tosílico.

[0125] Como se usa en este documento, y a menos que se especifique lo contrario, el término "acerca de", cuando se usa en conexión con un valor numérico o rango de valores que se proporciona para describir una sal o forma sólida particular, por ejemplo, una temperatura o rango de temperatura específico, tal como, por ejemplo, el que describe una fusión, deshidratación o transición vítrea; un cambio de masa, tal como, por ejemplo, un cambio de masa en función de la temperatura o la humedad; un contenido de disolvente o agua, en términos de, por ejemplo, masa o porcentaje; o una posición de pico, tal como, por ejemplo, en análisis mediante, por ejemplo, 13C RMN, DSC, TGA y XRPD; indicar que el valor o rango de valores puede desviarse en un grado considerado razonable para un experto en la técnica sin dejar de describir la forma sólida particular. Específicamente, el término "aproximadamente", cuando se usa en este contexto, indica que el valor numérico o rango de valores puede variar en un 5 %, 4 %, 3 %, 2 %, 1 %, 0,9 %, 0,8 %, 0,7 %, 0,6 %, 0,5 %, 0,4 %, 0,3 %, 0,2 % o 0,1 % del valor o rango de valores citado sin dejar de describir la forma sólida particular. El término "aproximadamente", cuando se usa en referencia a un valor de grado 2-theta, se refiere a /-0,3 grados 2-theta o /-0,2 grados 2-theta.

[0126] Como se usa en el presente documento, el término "pico" o "pico característico" se refiere a una reflexión que tiene una altura/intensidad relativa de al menos aproximadamente el 3 % de la altura/intensidad máxima del pico. Como se usa en el presente documento, el término "cristalino" o "forma cristalina" se refiere a una forma sólida cristalina de un compuesto químico, que incluye una forma cristalina de un solo componente o de múltiples componentes, por ejemplo, que incluye solvatos, hidratos, clatratos y cocristales.

[0127] El término "forma cristalina" pretende referirse a una determinada configuración reticular de una sustancia cristalina. Diferentes formas cristalinas de la misma sustancia típicamente tienen diferentes redes cristalinas (por ejemplo, celdas unitarias), típicamente tienen diferentes propiedades físicas atribuidas a sus diferentes redes cristalinas y, en algunos casos, tienen diferente contenido de agua o solvente. Las diferentes redes cristalinas pueden identificarse mediante métodos de caracterización del estado sólido, como la difracción de rayos X en polvo (XRPD). Otros métodos de caracterización, como la calorimetría diferencial de barrido (DSC), el análisis termogravimétrico (TGA) y la sorción dinámica de vapor (DVS), ayudan aún más a identificar la forma cristalina y a determinar la estabilidad y el contenido de disolvente/agua.

[0128] Las diferentes formas cristalinas de una sustancia particular, como la sal de ditosilato del Compuesto 1, pueden incluir tanto formas anhidras de esa sustancia como formas solvatadas/hidratadas de esa sustancia, donde cada una de las formas anhidras y formas solvatadas/hidratadas se distinguen entre sí. por diferentes patrones XRPD u otros métodos de caracterización de estado sólido, lo que significa diferentes redes cristalinas. En algunos casos, una única forma cristalina (por ejemplo, identificada por un patrón XRPD único) puede tener un contenido variable de agua o disolvente, donde la red permanece sustancialmente sin cambios (al igual que el patrón XRPD) a pesar de la variación de composición con respecto al agua y/o solvente.

[0129] Un patrón de reflexiones (picos) de XRPD generalmente se considera una huella digital de una forma cristalina particular. Es bien sabido que las intensidades relativas de los picos de XRPD pueden variar ampliamente dependiendo, entre otras cosas, de la técnica de preparación de la muestra, la distribución del tamaño de los cristales, los filtros utilizados, el procedimiento de montaje de la muestra y el instrumento particular empleado. En algunos casos, se pueden observar nuevos picos o los picos existentes pueden desaparecer, según el tipo de máquina o la configuración (por ejemplo, si se utiliza un filtro de Ni o no). Como se usa en el presente documento, el término "pico" se refiere a una reflexión que tiene una altura/intensidad relativa de al menos aproximadamente el 3 % o al menos aproximadamente el 4 % de la altura/intensidad máxima del pico. Además, la variación del instrumento y otros factores pueden afectar los valores de 2-theta. Por lo tanto, las asignaciones de picos, como las reportadas en el presente documento, pueden variar en más o menos aproximadamente 0,2° (2-theta) o aproximadamente 0,3° (2-theta), y el término "sustancialmente" como se usa en el contexto de XRPD en el presente documento es destinado a abarcar las variaciones antes mencionadas.

[0130] De la misma manera, las lecturas de temperatura en relación con DSC, TGA u otros experimentos térmicos pueden variar aproximadamente ± 3 °C según el instrumento, la configuración particular, la preparación de la muestra, etc.

[0131] Las formas cristalinas de una sustancia se pueden obtener mediante varios métodos, como se conoce en la técnica. Dichos métodos incluyen recristalización en estado fundido, enfriamiento en estado fundido, recristalización en disolvente, recristalización en espacios confinados como, por ejemplo, en nanoporos o capilares, recristalización en superficies o plantillas como, por ejemplo, en polímeros, recristalización en presencia de aditivos, como, por ejemplo,, contramoléculas de cocristal, desolvatación, deshidratación, evaporación rápida, enfriamiento rápido, enfriamiento lento, difusión de vapor, sublimación, exposición a la humedad, molienda y molienda con gotas de solvente.

[0132] Tal como se utiliza en el presente documento, el término "amorfo" o "forma amorfa" pretende significar que la sustancia, componente o producto en cuestión no es sustancialmente cristalino según lo determinado, por ejemplo, por XRPD o cuando la sustancia, componente o producto en cuestión, por ejemplo, no es birrefringente cuando se ve microscópicamente. En ciertas formas de realización, una muestra que comprende una forma amorfa de una sustancia puede estar sustancialmente libre de otras formas amorfas y/o formas cristalinas. Por ejemplo, una sustancia amorfa puede identificarse mediante un espectro XRPD sin reflejos.

[0133] En algunas formas de realización, la sal de ditosilato del Compuesto 1 (o hidratos y solvatos de los mismos) proporcionada en el presente documento se preparan en lotes denominados lotes, muestras o preparaciones. Los lotes, muestras o preparaciones pueden incluir sal de ditosilato del Compuesto 1 en cualquiera de las formas cristalinas o no cristalinas descritas en el presente documento, incluidas formas hidratadas y no hidratadas, y mezclas de las mismas.

[0134] Tal como se utiliza en el presente documento, el término "pureza cristalina" significa porcentaje de una forma cristalina en una preparación o muestra que puede contener otras formas tales como una forma amorfa del mismo compuesto, o al menos otra forma cristalina del compuesto, o mezclas de la misma.

[0135] Tal como se utiliza en este documento, el término "sustancialmente cristalino" significa la mayor parte del peso de una muestra o preparación de la sal de ditosilato del Compuesto 1 (o hidrato o solvato del mismo) es cristalina y el resto de la muestra es una forma no cristalina (por ejemplo, forma amorfa) de la sal de ditosilato del Compuesto 1. En algunas formas de realización, una muestra sustancialmente cristalina tiene al menos aproximadamente un 95 % de cristalinidad (por ejemplo, aproximadamente un 5%de la forma no cristalina de la sal de ditosilato del Compuesto 1), preferiblemente al menos aproximadamente un 96 % de cristalinidad (por ejemplo, aproximadamente un 4 % de la forma no cristalina de la sal de ditosilato del Compuesto 1), más preferiblemente al menos aproximadamente 97 % de cristalinidad (por ejemplo, aproximadamente el 3 % de la forma no cristalina de la sal de ditosilato del Compuesto 1), incluso más preferiblemente al menos aproximadamente 98 % de cristalinidad (p. ej., aproximadamente 2 % de la forma no cristalina de la sal de ditosilato del Compuesto 1), aún más preferiblemente al menos aproximadamente 99 % de cristalinidad (p. ej., aproximadamente 1 % de la forma no cristalina de la sal de ditosilato del Compuesto 1), y más preferiblemente aproximadamente 100 % de cristalinidad (por ejemplo, aproximadamente 0 % de la forma no cristalina de la sal de ditosilato del Compuesto 1). En algunas formas de realización, el término "completamente cristalino" significa al menos aproximadamente un 99 % o aproximadamente un 100 % de cristalinidad.

[0136] La frase "farmacéuticamente aceptable" se emplea en el presente documento para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que son, dentro del alcance del sano juicio médico, adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin exceso de toxicidad, irritación, respuesta alérgica, inmunogenicidad u otro problema o complicación, proporcional a una relación beneficio/riesgo razonable.

[0137] Como se usa en el presente documento, la frase "vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable" se refiere a un material, composición o vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como una carga, diluyente, disolvente o material encapsulante líquido o sólido. Los excipientes o vehículos son generalmente seguros, no tóxicos y no son biológicamente ni de otro modo indeseables e incluyen excipientes o vehículos que son aceptables para uso veterinario así como para uso farmacéutico humano. En una forma de realización, cada componente es "farmacéuticamente aceptable" como se define en el presente documento. Véase, por ejemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21a ed.; Lippincott Williams & Wilkins: Filadelfia, Pensilvania, 2005; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6.a ed.; Rowe y col., Eds.; The Pharmaceutical Press y la American Pharmaceutical Association: 2009; Handbook of Pharmaceutical Additives, 3a ed.; Ceniza y Ceniza Eds.; Gower Publishing Company: 2007; Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 2a ed.; Edición Gibson; CRC Press LLC: Boca Raton, Florida, 2009.

[0138] Tal como se utiliza en el presente documento, el término "poner en contacto" se refiere a la unión de los restos indicados en un sistemain vitroo un sistemain vivo.Por ejemplo, "poner en contacto" una enzima LSD1 con un compuesto de la invención incluye la administración de un compuesto de la presente invención a un individuo o paciente, tal como un ser humano, que tiene una enzima LSD1, así como, por ejemplo, introducir una compuesto de la invención en una muestra que contiene una preparación celular o purificada que contiene la enzima LSD1.

[0139] Como se usa en el presente documento, el término "individuo" o "paciente", usado indistintamente, se refiere a cualquier animal, incluidos mamíferos, preferiblemente ratones, ratas, otros roedores, conejos, perros, gatos, cerdos, ganado vacuno, ovejas, caballos o primates y lo más preferiblemente humanos.

[0140] Como se usa en el presente documento, la frase "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que provoca la respuesta biológica o medicinal que se busca en un tejido, sistema, animal, individuo o ser humano por un investigador, veterinario, médico. médico u otro clínico. La cantidad terapéuticamente eficaz variará dependiendo del compuesto, la enfermedad, trastorno o afección y su gravedad y la edad, peso, etc., del mamífero a tratar. En general, se indica que se obtienen resultados satisfactorios en sujetos con una dosis diaria de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 g/kg de peso corporal del sujeto. En algunas formas de realización, una dosis diaria varía de aproximadamente 0,10 a 10,0 mg/kg de peso corporal, de aproximadamente 1,0 a 3,0 mg/kg de peso corporal, de aproximadamente 3 a 10 mg/kg de peso corporal, de aproximadamente 3 a 150 mg /kg de peso corporal, de aproximadamente 3 a 100 mg/kg de peso corporal, de aproximadamente 10 a 100 mg/kg de peso corporal, de aproximadamente 10 a 150 mg/kg de peso corporal, o de aproximadamente 150 a 1000 mg/ kg de peso corporal. La dosis se puede administrar convenientemente, por ejemplo, en dosis divididas hasta cuatro veces al día o en forma de liberación sostenida.

[0141] Como se usa en el presente documento, el término "tratar" o "tratamiento" se refiere a inhibir la enfermedad; por ejemplo, inhibir una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que experimenta o muestra la patología o sintomatología de la enfermedad, afección o trastorno (es decir, detener el desarrollo adicional de la patología y/o sintomatología) o mejorar la enfermedad; por ejemplo, mejorar una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que experimenta o muestra la patología o sintomatología de la enfermedad, afección o trastorno (es decir, revertir la patología y/o sintomatología) tal como disminuir la gravedad de la enfermedad.

[0142] Las formulaciones farmacéuticas descritas en el presente documento pueden inhibir la actividad de LSD1 y, por lo tanto, son útiles en el tratamiento de enfermedades y trastornos asociados con la actividad de LSD1. La presente divulgación proporciona formulaciones farmacéuticas para su uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno asociado o mediado por LSD1 en un individuo (por ejemplo, un paciente) mediante la administración al individuo que necesita dicho tratamiento de dicha formulación farmacéutica proporcionada en el presente documento. La presente divulgación también proporciona una formulación farmacéutica como se describe en el presente documento para su uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno mediado o asociado con LSD1. También se proporcionan formulaciones farmacéuticas como se describe en el presente documento en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno mediado o asociado con LSD1.

[0143] En algunas formas de realización, en el presente documento se proporcionan formulaciones farmacéuticas para su uso en la inhibición de LSD1.

[0144] En algunas formas de realización, en el presente documento se proporciona una forma de dosificación (p. ej., una forma de dosificación oral tal como tabletas y cápsulas) que comprende una formulación farmacéutica proporcionada en el presente documento que puede inhibir la actividad de LSD1 y, por lo tanto, es útil en el tratamiento de enfermedades y trastornos asociados con la actividad de LSD1. La presente divulgación proporciona formulaciones farmacéuticas para su uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno asociado o mediado por LSD1 en un individuo (por ejemplo, un paciente) administrando al individuo que necesita dicho tratamiento una forma de dosificación (por ejemplo, una forma de dosificación oral tal como tabletas y cápsulas) que comprende dicha formulación farmacéutica proporcionada en el presente documento. La presente divulgación también proporciona una forma de dosificación (por ejemplo, una forma de dosificación oral tal como tabletas y cápsulas) que comprende una formulación farmacéutica como se describe en el presente documento para su uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno mediado o asociado con LSD1. También se proporciona el uso de una forma de dosificación (por ejemplo, una forma de dosificación oral tal como tabletas y cápsulas) que comprende una formulación farmacéutica como se describe en el presente documento en la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad o trastorno mediado o asociado con LSD1.

[0145] En algunas formas de realización, en el presente documento se proporcionan formas de dosificación (p. ej., una forma de dosificación oral tal como tabletas y cápsulas) que comprenden una formulación farmacéutica para usar en la inhibición del LSD1.

[0146] Una enfermedad mediada o asociada a LSD 1 se refiere a cualquier enfermedad o afección en la que el LSD1 desempeña un papel, o donde la enfermedad o afección está asociada con la expresión o actividad de LSD1. Una enfermedad asociada a LSD1 puede incluir cualquier enfermedad, trastorno o afección que esté directa o indirectamente relacionada con la expresión o actividad de LSD1, incluida la sobreexpresión y/o niveles de actividad anormales. Los niveles de actividad anormales se pueden determinar comparando el nivel de actividad en células o tejidos normales y sanos con el nivel de actividad en células enfermas. Una enfermedad asociada a LSD1 también puede incluir cualquier enfermedad, trastorno o afección que pueda prevenirse, mejorarse, inhibirse o curarse modulando la actividad de LSD1. En algunas formas de realización, la enfermedad se caracteriza por la actividad o expresión anormal (por ejemplo, sobreexpresión) de LSD1. En algunas formas de realización, la enfermedad se caracteriza por LSD1 mutante. Una enfermedad asociada a LSD1 también puede referirse a cualquier enfermedad, trastorno o afección en la que sea beneficioso modular la expresión o actividad de LSD1. Por lo tanto, las sales de tosilato de la presente divulgación se pueden usar para tratar o disminuir la gravedad de enfermedades y afecciones en las que se sabe que el LSD1 desempeña un papel.

[0147] Las enfermedades y afecciones tratables utilizando las sales de tosilato de la presente divulgación incluyen, generalmente, cánceres, inflamación, enfermedades autoinmunes, patogénesis inducida por virus, beta-globinopatías y otras enfermedades relacionadas con la actividad del LSD1.

[0148] Los cánceres tratables usando sales de tosilato según la presente divulgación incluyen, por ejemplo, cánceres hematológicos, sarcomas, cánceres de pulmón, cánceres gastrointestinales, cánceres del tracto genitourinario, cánceres de hígado, cánceres de huesos, cánceres del sistema nervioso, cánceres ginecológicos y cánceres de piel.

[0149] Los cánceres hematológicos ejemplares incluyen linfomas y leucemias tales como leucemia linfoblástica aguda (LLA), leucemia mielógena aguda (<l>M<a>), leucemia promielocítica aguda (LPA), leucemia linfocítica crónica (LLC), leucemia mielógena crónica (LMC), linfoma difuso de células B grandes (LDCBG), linfoma de células del manto, linfoma no Hodgkin (incluido LNH recidivante o refractario y folicular recurrente), linfoma de Hodgkin, enfermedades mieloproliferativas (p. ej., mielofibrosis primaria (MFP), policitemia vera (PV), trombocitosis esencial (TE)), síndrome de mielodisplasia (SMD) y mieloma múltiple.

[0150] Los sarcomas ejemplares incluyen condrosarcoma, sarcoma de Ewing, osteosarcoma, rabdomiosarcoma, angiosarcoma, fibrosarcoma, liposarcoma, mixoma, rabdomioma, fibroma, lipoma, harmatoma y teratoma.

[0151] Los cánceres de pulmón a modo de ejemplo incluyen cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP), cáncer de pulmón de células pequeñas, carcinoma broncogénico (células escamosas, células pequeñas indiferenciadas, células grandes indiferenciadas, adenocarcinoma), carcinoma alveolar (bronquiolar), adenoma bronquial, hamartoma condromatoso y mesotelioma.

[0152] Los cánceres gastrointestinales ejemplares incluyen cánceres de esófago (carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma, leiomiosarcoma, linfoma), estómago (carcinoma, linfoma, leiomiosarcoma), páncreas (adenocarcinoma ductal, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, tumores carcinoides, vipoma), intestino delgado (adenocarcinoma), linfoma, tumores carcinoides, sarcoma de Kaposi, leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma), intestino grueso (adenocarcinoma, adenoma tubular, adenoma velloso, hamartoma, leiomioma) y cáncer colorrectal.

[0153] Los cánceres del tracto genitourinario a modo de ejemplo incluyen cánceres de riñón (adenocarcinoma, tumor de Wilm [nefroblastoma]), vejiga y uretra (carcinoma de células escamosas, carcinoma de células de transición, adenocarcinoma), próstata (adenocarcinoma, sarcoma) y testículo (seminoma, teratoma, carcinoma embrionario), teratocarcinoma, coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma de células intersticiales, fibroma, fibroadenoma, tumores adenomatoides, lipoma).

[0154] Los cánceres de hígado ejemplares incluyen hepatoma (carcinoma hepatocelular), colangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiosarcoma, adenoma hepatocelular y hemangioma.

[0155] Los cánceres de hueso ejemplares incluyen, por ejemplo, sarcoma osteogénico (osteosarcoma), fibrosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, condrosarcoma, sarcoma de Ewing, linfoma maligno (sarcoma de células del retículo), mieloma múltiple, cordoma de tumor de células gigantes maligno, osteocronofa (exostosis osteocartilaginosa), condroma benigno., condroblastoma, condromixofibroma, osteoma osteoide y tumores de células gigantes

[0156] Los cánceres del sistema nervioso ejemplares incluyen cánceres de cráneo (osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma, osteítis deformante), meninges (meningioma, meningiosarcoma, gliomatosis), cerebro (astrocitoma, meduoblastoma, glioma, ependimoma, germinoma (pinealoma), glioblastoma multiforme, oligodendroglioma., schwannoma, retinoblastoma, tumores congénitos) y de médula espinal (neurofibroma, meningioma, glioma, sarcoma), así como neuroblastoma y enfermedad de Lhermitte-Duclos.

[0157] Los cánceres ginecológicos ejemplares incluyen cánceres de útero (carcinoma endometrial), cuello uterino (carcinoma cervical, displasia cervical pretumoral), ovarios (carcinoma de ovario (cistadenocarcinoma seroso, cistadenocarcinoma mucinoso, carcinoma no clasificado), tumores de células granulosa-tecales, tumores de células de Sertoli-Leydig, disgerminoma, teratoma maligno), vulva (carcinoma de células escamosas, intraepitelial carcinoma, adenocarcinoma, fibrosarcoma, melanoma), vagina (carcinoma de células claras, carcinoma de células escamosas, sarcoma botrioide (rabdomiosarcoma embrionario) y trompas de Falopio (carcinoma).

[0158] Los cánceres de piel ejemplares incluyen melanoma, carcinoma de células basales, carcinoma de células escamosas, sarcoma de Kaposi, lunares, nevos displásicos, lipoma, angioma, dermatofibroma y queloides.

[0159] Las sales de tosilato de la presente divulgación se pueden usar además para tratar tipos de cáncer en los que se puede sobreexpresar LSD1, incluidos, por ejemplo, cánceres de mama, próstata, cabeza y cuello, laringe, oral y tiroides (por ejemplo, carcinoma papilar de tiroides).

[0160] Las sales de tosilato de la presente divulgación se pueden usar además para tratar trastornos genéticos tales como el síndrome de Cowden y el síndrome de Bannayan-Zonana.

[0161] Las sales de tosilato de la presente divulgación se pueden usar además para tratar enfermedades virales tales como el virus del herpes simple (HSV), el virus de la varicela zóster (VZV), el citomegalovirus humano, el virus de la hepatitis B (VHB) y el adenovirus.

[0162] Las sales de tosilato de la presente divulgación se pueden usar además para tratar beta-globinopatías que incluyen, por ejemplo, beta-talasemia y anemia de células falciformes.

[0163] En algunas formas de realización, las sales de la presente divulgación pueden ser útiles para prevenir o reducir el riesgo de desarrollar la enfermedad; por ejemplo, prevenir o reducir el riesgo de desarrollar una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que puede estar predispuesto a la enfermedad, afección o trastorno pero que aún no experimenta ni muestra la patología o sintomatología de la enfermedad.

EJEMPLOS

Ejemplo 1. Compatibilidad de excipientes

[0164] Este estudio se realizó para determinar la estabilidad de la sal de ditosilato del Compuesto 1, Forma I, en combinación con diversos excipientes de formas farmacéuticas sólidas orales. Los cambios observados en el perfil de impurezas (mediante análisis HPLC) sugieren incompatibilidad química. Los datos de las mezclas se compararon con una muestra de control (sal de ditosilato del Compuesto 1 sola) para evaluar el efecto de cada excipiente con respecto a la sal de ditosilato del Compuesto 1 sola.

[0165] Se prepararon mezclas examinando los componentes juntos; Luego se pesaron alícuotas para realizar pruebas de estabilidad. Las muestras de la mezcla binaria se almacenaron inicialmente en condiciones aceleradas (50 °C/seco, 50 °C/75 % HR) en viales de vidrio abiertos y se analizaron mediante HPLC para determinar el potencial de degradación del fármaco con cada excipiente. Con base en estos resultados, se prepararon mezclas binarias y terciarias adicionales y se estresaron a 40°C/seco y 40°C/75 % HR. Se incluyó el análisis de un control (sal de ditosilato del Compuesto 1 sola) para comparación en cada condición.

[0166] Se incluyeron en el estudio los siguientes excipientes (y sus respectivas funciones): diluyente de celulosa microcristalina (MCC), diluyente de lactosa monohidrato, diluyente de Prosolve (MCC/sílice coloidal), modificador del pH del ácido fumárico, modificador del pH del ácido cítrico, manitol. diluyente, diluyente/desintegrante/aglutinante de almidón pregelatinizado (almidón 1500), lubricante de estearato de magnesio, lubricante de estearilfumarato de sodio, lubricante de ácido esteárico, deslizante de dióxido de silicio coloidal, aglutinante de polivinilpirrolidona, desintegrante de croscarmelosa sódica, desintegrante de crospovidona y Desintegrante de glicolato de almidón sódico.

[0167] Los materiales se enumeran en la Tabla 6. La sal de ditosilato del compuesto 1 se mezcló en la proporción deseada de excipiente a fármaco (ver Tabla 7 a continuación) pesando cada material, mezclándolo con una espátula en un vial y examinando la mezcla 5 veces con un Pantalla de 18 mesh. Se incluyó una muestra de control para compararla con las mezclas. Se añadió el equivalente en peso de aproximadamente 4 mg de sal de ditosilato del Compuesto 1 a cada vial de vidrio y se configuró inicialmente a 50 °C/seco (<20 % HR) y 50 °C/75 % HR. Basado en resultados después de 1 semana a 50 °C; Se configuraron muestras adicionales a 40 °C/seco y 40 °C/75 % HR. Las muestras adicionales incluían mezclas terciarias con sal de ditosilato del Compuesto 1/lactosa/ácido fumárico o monohidrato de ácido cítrico. La combinación lactosa/ácido fumárico se probó en múltiples proporciones de lactosa a ácido fumárico. La cámara con una HR del 75 % se mantuvo utilizando una solución saturada de cloruro de sodio en agua (dentro de una cámara cerrada). La humedad de la cámara de 75 %HR se verificó con un higrómetro (marca VWR). Las muestras se analizaron mediante HPLC después de 1 semana a 50 °C y 1 y 2 semanas a 40 °C (HR baja y alta a ambas temperaturas). También se midieron datos para muestras a 20 °C en viales cerrados.

Tabla 6. Materiales

Tabla 7. Relaciones de peso

[0168] Las muestras se analizaron mediante HPLC utilizando el método descrito a continuación después de dilución en H2O al 85 % (TFA al 0,1 %)/acetonitrilo al 15 % hasta 4 ml, sonicación durante 5 minutos y filtración (Acrodisc GHP de 0,45 mm). Se realizó una inyección por muestra en cada estación de estabilidad. Se realizaron dos métodos en las muestras de estabilidad: un método de HPLC basado en UV y un método de HPLC por espectroscopía de masas realizado para una impureza (Compuesto 2). El compuesto 2 se refiere al ácido 1-((4-(aminometil)-4-(metoximetil)piperidin-1-il)metil)ciclobutano-1-carboxílico, que tiene la siguiente estructura:

Compuesto 2

Se cree que el compuesto 2 se formó mediante escisión. en el enlace amina-ciclopropilo del Compuesto 1.

[0169] Instrumento-método HPLC UV: HPLC Agilent 1260; Columna: Ascentis Express C184,6 x 150 mm; Fase Móvil A: Agua (0,1 %TFA); Fase Móvil B: Acetonitrilo (0,1 %TFA); Caudal: 1,0 mL/min; Volumen de inyección: 10 pL; Detección UV 214 nm; Temperatura de la columna: 30 °C; Tiempo de ejecución: 33 min; Concentración de la muestra: 1,0 mg/mL como sal; Umbral: 0,1 %; Programa de gradiente:

[0170] La degradación de la sal de ditosilato del compuesto 1 (por porcentaje de área de pico) se enumera en las Tablas 8, 9, 10 y 11 en función del excipiente y las condiciones de almacenamiento. Se utilizaron condiciones de almacenamiento acelerado (50 °C, 40 °C) para identificar posibles interacciones entre fármacos y excipientes. La sustancia farmacológica utilizada en este estudio tenía niveles de impureza total iniciales de aproximadamente 0,3-0,4%mediante análisis del método HPLC UV y aproximadamente 0,3 % del compuesto 2. El compuesto 2 se puede determinar mediante un método de HPLC de espectroscopía de masas.

[0171] Para todas las mezclas de excipientes, los niveles de degradación (basados en el método HPLC UV para impurezas distintas del Compuesto 2) fueron superiores al 1 % después del almacenamiento durante 1 semana a 50 °C/seco (<20 % HR). A 50 °C/75 % de HR (Tabla 8), ciertas muestras mostraron tasas de degradación más altas en relación con una HR baja, mientras que otras fueron más bajas. La lactosa y el control (sal de ditosilato del Compuesto 1 sola) parecieron mostrar tasas más bajas a 50 °C/75 % de<h>R frente a 50 °C/seco. Para la lactosa, el nivel de degradación disminuyó del 1,4 % a 50 °C/seco al 0,1 % a 50 °C/75 % HR. Sin embargo, para las muestras de almidón 1500, croscarmelosa de sodio, almidón glicolato de sodio, estearato de magnesio y estearilfumarato de sodio a 50 °C/75 %, los niveles de impureza aumentaron en relación con las muestras secas a 50 °C.

[0172] A 50 °C/seco, los niveles del Compuesto 2 estaban generalmente por encima del 2 % tanto para las diversas mezclas de excipientes como para el control (sal de ditosilato del Compuesto 1 sola). Para la mayoría de las muestras, los niveles del Compuesto 2 aumentaron a un 75 % de HR en relación con una HR baja. Según los niveles generales de degradación observados a 50 °C, el estudio se amplió para incluir varios excipientes adicionales y la temperatura se redujo a 40 °C. El efecto del pH de los excipientes se investigó incluyendo excipientes ácidos como el ácido fumárico y el ácido cítrico. Además, se prepararon mezclas terciarias con ácido fumárico, lactosa y sal de ditosilato del Compuesto 1 para determinar si la adición de un excipiente ácido puede disminuir la velocidad de degradación con lactosa.

[0173] Los resultados obtenidos para las muestras analizadas a 40 °C/seca y 40 °C/75 % HR se enumeran en las tablas 10 (método UV) y 11 (% método compuesto 2 MS). Estos datos para el método HPLC UV mostraron tendencias similares al conjunto de datos de 50 °C, donde el control y la mezcla de lactosa mostraron una mejor estabilidad a una HR más alta en comparación con el almacenamiento en seco. Muchos de los otros excipientes (es decir, Starch 1500, croscarmelosa sódica, glicolato de almidón sódico, estearato de magnesio, estearilfumarato sódico, monohidrato de ácido cítrico) mostraron una mayor degradación a niveles altos de humedad relativa. La mezcla de estearato de magnesio mostró velocidades de reacción muy altas a 40 °C/75 % HR mediante ambos métodos analíticos. Las mezclas con excipientes ácidos (ácido fumárico, ácido cítrico) mostraron los niveles más bajos de degradación en humedad relativa seca. Además, las mezclas terciarias con lactosa/ácido fumárico/y sal de ditosilato del Compuesto 1 mostraron niveles más bajos de degradación en comparación con la mezcla con solo lactosa a humedad relativa seca. Las mezclas terciarias también parecen mostrar menos efecto de la humedad a 40 °C.

[0174] Los resultados para el porcentaje del Compuesto 2 a 40 °C/seco y 40 °C/75 % HR indicaron que los niveles de esta impureza son significativos en comparación con los resultados obtenidos del método HPLC UV para otras impurezas. Para la sal de ditosilato del Compuesto 1 sola, los niveles del Compuesto 2 observados después de 2 semanas a 40 °C/seco y 2 semanas a 40 °C/75 % de HR fueron 3,4 % y 1,9 % respectivamente. Mientras que la mezcla con lactosa mostró niveles más altos que la sal de ditosilato del Compuesto 1 sola, las mezclas con ácido fumárico y ácido cítrico mostraron niveles más bajos del Compuesto 2 tanto con humedad alta como baja. Además, las mezclas terciarias con lactosa/ácido fumárico/sal de ditosilato del Compuesto 1 mostraron niveles significativamente más bajos que con lactosa pura. La inclusión de ácido fumárico pareció dar como resultado niveles del Compuesto 2 similares a los observados con la sal de ditosilato del Compuesto 1 sola. Después de 2 semanas a 40°C/75 % de HR, las mezclas terciarias de lactosa/ácido fumárico/sal de ditosilato del Compuesto 1 mostraron 1,5-1,9 % del Compuesto 2, mientras que la sal de ditosilato del Compuesto 1 sola mostró 1,9 %.

[0175] Según estas observaciones, la adición de ácido fumárico a una formulación a base de lactosa mostró tasas de degradación reducidas; niveles tan bajos como 5 % de ácido fumárico muestran un beneficio significativo.

[0176] También se obtuvieron datos después de 2 semanas a 20 °C para ambos métodos analíticos. Los niveles de degradación son significativamente más bajos en comparación con los datos de 40 °C. La lactosa mostró niveles de cambio más bajos en comparación con otros diluyentes (es decir, celulosa microcristalina, almidón 1500, Prosolv). Como se observó a 40 °C, el estearato de magnesio resultó en niveles más altos de degradación en comparación con otros lubricantes.

Tabla 8. Degradación de la sal de ditosilato del compuesto 1 (método UV) en función del excipiente a 50 °C/seco,

50 °C/75 % HR.

Tabla 9. Degradación de la sal de ditosilato del Compuesto 1 (% Compuesto 2) en función del excipiente a 50 °C/seco,

50 °C/75 % HR.

Tabla 10. Degradación de la sal de ditosilato del compuesto 1 (método UV) en función del excipiente a 40 °C/seco,

40 °C/75 % HR

(Continuación)

Tabla 11. Degradación de la sal de ditosilato del Compuesto 1 (% Compuesto 2) en función del excipiente a 40 °C/seco,

40 °C/75 % HR.

Tabla 12. Compatibilidad con la sal de ditosilato del compuesto 1 a 20 °C.

[0177] La sal de ditosilato del Compuesto 1 muestra cambios en el perfil de impurezas después del almacenamiento a 40 °C (HR baja y alta) tanto para la sal de ditosilato del Compuesto 1 sola como para mezclas con excipientes comunes, lo que muestra degradación con una amplia gama de excipientes. Aunque se observó que la sal de ditosilato del Compuesto 1 sola era relativamente estable a 40 °C/75 % (2 w) mediante el método de HPLC UV, se detectaron niveles aumentados del Compuesto 2 mediante el método de HPLC MS.

[0178] A 40 °C/75 % HR, la degradación primaria está relacionada con la formación del Compuesto 2. Además, a 40 °C/75 % HR, la sal de ditosilato del Compuesto 1 sola es más estable que a 40 °C/seco; esta observación también se mantuvo para la sal de ditosilato del Compuesto 1 mezclada con lactosa monohidrato. La mezcla con lactosa mostró niveles más bajos de cambio en comparación con otros diluyentes comunes, como la celulosa microcristalina y el almidón 1500. A 40 °C, los niveles de impurezas fueron más bajos en presencia de excipientes seleccionados, específicamente ácido fumárico. Las mezclas terciarias con lactosa/ácido fumárico/sal de ditosilato del Compuesto 1 fueron más estables que las mezclas binarias solo con lactosa.

Ejemplo 2. Estudio de estabilidad

[0179] Se realizó el siguiente estudio para determinar la estabilidad química de comprimidos de 1 mg de ditosilato del Compuesto 1, Forma I, en diversas condiciones de temperatura y humedad. Se utilizó un proceso de compresión directa para preparar mezclas, que luego se comprimieron a una dosis de 1 mg. Las mezclas estaban compuestas por sal de ditosilato (API) del Compuesto 1, monohidrato de lactosa (Fast Flo), con/sin ácido fumárico y estearilfumarato de sodio. Los comprimidos del presente estudio se envasaron en frascos de HDPE (sellados por inducción) y se almacenaron a 5 °C, 25 °C/60 % HR y 40 °C/75 % HR; El análisis se realizó mediante dos métodos de HPLC (para impurezas detectables por UV y % de Compuesto 2 con el método de HPLC basado en MS). Las fórmulas de las tabletas se enumeran en la Tabla 13 como % y mg/tableta.

Tabla 13. Composición para los lotes 1 y 2 de comprimidos de 1 mg (2,0 mg del Compuesto 1 como sal equivalen a 1,0 mg como base libre)

Se prepararon dos lotes de tabletas. Los procedimientos para preparar los comprimidos de 1 mg son los siguientes:

[0180] La mezcla se realizó utilizando un mezclador Turbula y la compresión de los comprimidos se realizó utilizando una Globe Pharma Minipress con una herramienta redonda de 7/32 de pulgada. La información de excipientes se enumera a continuación:

El proceso de molienda del ácido fumárico del Lote 2 se realizó con un Quadro Comill. El material se pasó a través de los tamices 032R y 018R a 2500 RPM (una pasada por cada tamaño de tamiz).

[0181] Los datos de disolución se obtuvieron utilizando el Aparato II de la USP: 50 RPM, agua a pH 2 como medio, 500 ml de volumen y a 37 °C. Los datos de disolución del Lote 2 (con ácido fumárico) se proporcionan en la siguiente tabla.

Tabla 14. Disolución de Tabletas con Ácido Fumárico

[0182] Los comprimidos se envasaron (25 comprimidos/frasco) en frascos de HDPE de 40 cc y se sellaron por inducción. Las botellas se almacenaron a 5°C, 25°C/60 % H<r>y 40°C/75 % HR.

[0183] Los comprimidos se analizaron mediante HPLC utilizando el método descrito a continuación después de dilución en H2O al 85 % (TFA al 0,1 %)/acetonitrilo al 15 % (4 comprimidos en 20 mL), sonicación durante 10 minutos y filtración (Acrodisc GHP de 0,45 mm). Se realizaron dos inyecciones por muestra en cada estación de estabilidad. Se realizaron dos métodos en las muestras de estabilidad: un método de HPLC basado en UV (para ensayo, sustancias relacionadas) y un método de HPLC por espectroscopía de masas realizado para una impureza (Compuesto 2). Los estándares se prepararon con API a la misma concentración teórica que el método HPLC basado en UV para la determinación del ensayo.

[0184] HPLC UV Método-Instrumento: Columna de HPLC Agilent 1260: Ascentis Express C184,6 x 150 mm; Fase Móvil A: Agua (0,1 % TFA); Fase Móvil B: Acetonitrilo (0,1 % TFA); Caudal: 1,0 mL/min; Volumen de inyección: 25 ml; Detección UV: 214 nm; Temperatura de la columna: 30 °C; Tiempo de ejecución: 33 min; Umbral: 0,1 %; Programa de gradiente:

[0185] La estabilidad del comprimido de 1 mg (Tabla 15) se indica en función de las condiciones de almacenamiento después de 2 semanas. El lote de sustancia farmacológica utilizado en este estudio tenía niveles iniciales de impureza total de aproximadamente 0,3-0,4 % mediante análisis del método HPLC UV y aproximadamente 0,3 % del Compuesto 2. Los estudios de compatibilidad de excipientes del Ejemplo 1 para mezclas de polvo mostraron un efecto protector significativo al agregar ácido fumárico, ambos en mezclas binarias con API y en mezclas terciarias con API/lactosa monohidrato.

[0186] La estabilidad de los comprimidos de 1 mg mostró un fuerte efecto de la temperatura de almacenamiento y el impacto del ácido fumárico. El lote 1 no contenía ácido fumárico, mientras que el lote 2 contenía ácido fumárico al 10 %. Después de 2 semanas a 40 °C/75 % de HR, los valores del ensayo fueron 42,9 % y 77,5 % para los lotes 1 y 2 respectivamente. El porcentaje de Compuesto 2 aumentó a más del 50 % para el Lote 1 (sin ácido fumárico), mientras que el Lote 2 mostró 20 % de Compuesto 2 indicando el efecto protector del ácido fumárico. Las impurezas detectables por UV mostraron una tendencia similar, y el lote 2 mostró una estabilidad mejorada.

[0187] Después de 2 semanas a 25 °C/60 % de HR, también se observó una estabilidad mejorada para el Lote 2. Los niveles del Compuesto 2 para el Lote 1 (sin ácido fumárico) fueron significativamente mayores (4,6 %) en comparación con el Lote 2 (1,8%).

[0188] A 5 °C (2 semanas), ambas formulaciones parecían ser relativamente estables con respecto a la degradación química en términos de ensayo, impurezas detectables por UV y porcentaje de Compuesto 2.

Tabla 15. Estabilidad de comprimidos de 1 mg en frascos de HDPE

[0189] Se comprimieron comprimidos de sal de ditosilato del compuesto 1 (dosificación de base libre de 1 mg) a partir de formulaciones basadas en lactosa monohidrato con y sin ácido fumárico. Los estudios de compatibilidad de excipientes del Ejemplo 1 habían demostrado que las mezclas de API que contenían lactosa y ácido fumárico eran más estables que las mezclas con solo lactosa. Se comprimieron dos formulaciones de comprimidos con las composiciones enumeradas en la Tabla 13 y se envasaron en frascos de HDPE de 40 cc. Ambas formulaciones contenían lactosa monohidrato como diluyente y estearil fumarato de sodio como lubricante. El lote 2, que contenía 10 % de ácido fumárico, mostró tasas de degradación significativamente más bajas después de 2 semanas tanto a 25 °C/60 % HR como a 40 °C/75 % HR, lo que indica una ventaja de tener ácido fumárico en la formulación.

Ejemplo 3. Tableta preparada con la Forma HI de la sal de ditosilato del Compuesto 1

[0190] Se prepararon comprimidos de la Forma HI de la sal de ditosilato del Compuesto 1 con las siguientes composiciones.

Tabla 16. Composición de la tableta de 1 mg

Los procedimientos para preparar las tabletas son los siguientes.

Se llevó a cabo un estudio de la estabilidad de la tableta usando procedimientos similares a los del Ejemplo 2 y los resultados son los siguientes.

Tabla 17. Estabilidad de la tableta 1 mes a 5 °C, 25 °C/60 % HR

Ejemplo 4. Proceso de granulación húmeda usando la forma HI de la sal de ditosilato del compuesto 1

[0191] Los comprimidos descritos en el presente documento también se pueden preparar según el proceso de granulación húmeda siguiente. La granulación húmeda se realizó en un granulador de alto cizallamiento con una paleta impulsora y una paleta picadora que giraban a medida que se agrega agua. Se controló la cantidad de agua para evitar que se mojara demasiado. Los gránulos húmedos se pueden secar en un horno estático o en un secador de lecho fluido. El proceso se realizó para crear una mezcla bien distribuida de lactosa monohidrato y ácido fumárico. La Tabla 19 a continuación muestra las composiciones de tabletas preparadas usando el proceso de granulación húmeda. Los datos de estabilidad para la formulación A preparada según el proceso siguiente (proceso de granulación húmeda) y una composición similar a la del comprimido de la Tabla 16 se enumeran en la Tabla 18. Se observaron niveles reducidos del Compuesto 2 después de 1 mes de almacenamiento para un comprimido preparado utilizando el proceso de granulación húmeda. Los datos de estabilidad para la formulación B preparada según el proceso siguiente se muestran en la Tabla 20.

Tabla 18. Estabilidad de la tableta 1 mes a 5 °C, 25 °C/60 % HR, 40 °C/75 % HR para la Formulación A

Tabla 19. Composición de las tabletas

Tabla 20. Estabilidad de la tableta a 5 °C, 25 °C/60 % HR, 40 °C/75 % HR para la Formulación B

Ejemplo 5. Formulación de cápsula preparada con la Forma HI de la sal de ditosilato del Compuesto 1

[0192] Se preparó una formulación en cápsula con la composición enumerada en la Tabla 21 de acuerdo con los pasos del proceso a continuación y el proceso de granulación húmeda descrito en el Ejemplo 4. La estabilidad se determinó después del almacenamiento durante 3 meses en botellas de HDPE de 40 cc a 25 °C/60 % de HR y 40 °C/75 % HR. Los resultados de estabilidad en la Tabla 22 muestran niveles reducidos del compuesto 2.

Tabla 21. Formulación de cápsulas del compuesto 1: 1 mg

Tabla 22. Estabilidad de la cápsula durante 3 meses a 25 °C/60%HR, 40 °C/75%HR

Ejemplo 6.

Síntesis de ácido 1-{[4-(metoximetM)-4-({[(1R,2S)-2-femlciclopropil]ammo}metil)piperidm-1-il]metil}ciclobutanocarboxílico bis(4-metilbenzenosulfonato) (12) (sal de d i-tosilato de Compuesto 1)

[0193]

Esquema 1

sai ce di-cosiato ce compue-sto i

Paso 1. Síntesis de 4-(metoximetil)piperidina-1,4-dicarboxilato de 1-terc-butilo (2):

[0194]

[0195] A una solución de N,N-diisopropilamina (165,0 mL, 1180 mmol) en THF se añadió n-butiilitio 2,5 M en hexano (0,46 l, 1150 mmol) a -78 °C. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 15 minutos y se calentó a 0 °C durante 20 minutos.

[0196] La solución de LDA preparada anteriormente se añadió a un matraz que contenía 4-metilpiperidin-1,4-dicarboxilato de 1 -t-butilo (200,0 g, 822,03 mmol) en THF (2,4 L) a -78 °C. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 10 minutos y después se calentó a -40 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se volvió a enfriar a -78 °C y luego se añadió gota a gota clorometil metil éter (93,6 ml, 1230 mmol). La mezcla se agitó durante 2,5 horas permitiendo que la reacción alcanzara la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se inactivó con NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo (2 x 1,5 L). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron para dar un producto oleoso (2). El residuo se usó en el siguiente paso sin purificación adicional (rendimiento cuantitativo). RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 3,85 (d,J=13,9 Hz, 2H), 3,74 (s, 3h ), 3,39 (s, 2H), 3,31 (s, 3H), 3,02 -2,90 (m, 2H), 2,13-2,03 (m, 2H), 1,40-1,46 (m, 11H).

Paso 2. Síntesis de 4-(hidroximetil)-4-(metoximetil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (3)

[0197]

[0198] A un matraz de fondo redondo de cinco bocas, de 22 L, seco, equipado con un eje de agitación para agitación mecánica, termopar, entrada de N2, tubo de adición y tapa amarilla para liberación de presión, se cargaron 3225 mL de THF seco. La solución se enfrió a -15 °C usando un baño de hielo seco/IPA y se cargó tetrahidroaluminato de litio 1,0 M en THF (1180 ml, 1180 mmol) en el reactor mediante una cánula directamente desde las botellas del distribuidor (el LAH adicional se usó para el EtOAc que está presente). en el sustrato por RMN). La mezcla se dejó calentar hasta -5°C. Se preparó una solución de 4-(metoximetil)piperidina-1,4-dicarboxilato de 1 -terc-butilo (429,50 g, 1494,7 mmol) en THF (4000 mL) y se transfirió a un matraz de fondo redondo de 12 litros. El éster se añadió lentamente a la solución de LAH usando presión positiva de N2 para suministrar la solución a través de un tubo de adición (como una cánula de plástico). La temperatura interna se mantuvo por debajo de 8°C durante la adición ajustando la velocidad de adición. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 hora.

[0199] La mezcla de reacción se inactivó usando ac. NaOH 1,0 N (260 mL). Los 21 mL iniciales se añadieron lentamente en atmósfera de N2. Durante esta parte del enfriamiento se observó una vigorosa evolución de H2 y un aumento de temperatura. No se permitió que la temperatura aumentara por encima de 8 °C. Comenzaron a formarse sólidos y la adición acuosa se pudo realizar más rápidamente sin desprendimiento de gas ni aumento de temperatura perceptibles. El tiempo total de enfriamiento fue de 20 minutos. La mezcla se dejó agitar durante 15 minutos para descomponer los sólidos. Se añadió Celite (500 g) y se agitó durante 45 minutos. La mezcla se filtró. La torta del filtro se lavó con acetato de etilo (EtOAc) (2000 mL). El filtrado se añadió a un embudo de separación y se repartió entre EtOAc (6000 mL) y agua (1000 mL). Las capas tardaron en separarse. Se observó cierta emulsión. El material se purificó mediante Biotage (EtOAc al 0-30 % en hexano) para obtener el producto puro (3) (369,5 g, 95,3 %). RMN 1H (400 MHz, CDCh) 83,62 (s, 2H), 3,45 (d,J= 2,3 Hz, 1H), 3,41 -3,32 (m, 7H), 2,33 (s, 2H), 1,55 - 1,42 (m, 13H).

Paso 3. Síntesis de clorhidrato de [4-(metoximetil)piperidin-il]metanol (4):

[0200]

[0201] A una solución de 4-(hidroximetil)-4-(metoximetil)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (113,70 g, 438,42 mmol) en d Cm (0,667 L) se añadió HCl 4,0 M en dioxano (0,767 ml, 3070 mmol). a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La filtración de la mezcla de reacción proporcionó el producto puro (4) (77,0 g, 89,8 %). CLEM calculada para C24H1sClNO2 [M+H]+ m /z: 196,1; encontró 196,1. RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 9,02 (s, 1H), 3,31 - 3,18 (m, 7H), 2,98 (d,J=6,0 Hz, 4H), 1,61 -1,53 (m, 4H).

Paso 4. Síntesis de ciclobutano-1,1-dicarboxilato de dibencilo (5b):

[0202]

[0203] A una solución de ácido 1,1-cidobutanodicarboxílico (50,00 g, 346,9 mmol) en DMF (180 mL) se le añadió trimetilamina (102 ml, 728 mmol) a 0 °C (manteniendo la temperatura por debajo de 15 °C durante la adición). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 15 minutos, luego se añadió bromuro de bencilo (144 ml, 1210 mmol) (manteniendo la temperatura por debajo de 30 °C). Después de 10 minutos, se retiró el baño de hielo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche.

[0204] A la mezcla de reacción se le añadió agua (300 mL). La mezcla se repartió entre DCM (300 mL) y una solución acuosa. Las fases orgánicas se lavaron con solución de HCl 1,0 N (200 mL), solución de NaHCO3 al 10 % (200 mL) y salmuera (200 mL), luego se secaron sobre MgSO4 y se concentraron para dar el material bruto (5b) (111,10 g), que se utilizó para el siguiente paso. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 87,37 - 7,24 (m, 10H), 5,17 (s, 4H), 2,64 - 2,55 (t,J= 8,0 Hz, 4H), 2,02 (p,J=8,0 Hz, 2H).

Paso 5. Síntesis de 1-formilcidobutanocarboxilato de bencilo (5):

[0205]

[0206] A una solución de ciclobutano-1,1-dicarboxilato de dibencilo (30,00 g, 92,49 mmol) en DCM (200,00 mL) a -75 °C se le añadió gota a gota hidruro de diisobutilaluminio 1,0 M en DCM (185 mL). La temperatura se controló entre -70 °C y -60 °C. La mezcla de reacción se agitó a -75°C durante 1 hora.

[0207] La reacción se detuvo con la adición lenta de cloruro de hidrógeno 1,0 M en agua (200,0 mL). La mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante otros 30 minutos. La mezcla se repartió entre DCM y una solución acuosa. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró para dar el producto bruto. Biotage (EtOAc al 0-10 % en hexano) dio 11,6 g del producto puro (5). RMN 1H (400 MHz, CDCh) 89,82 (s, 1H), 7,37 (p,J= 4,3 Hz, 5H), 5,25 (s, 2H), 2,51 (t,J= 8,0 Hz, 4H), 2,11 - 1,89 (p,J= 8,0 Hz, 2H).

Paso 6. Síntesis de 1-((4-(hidroximetil)-4-(metoximetil)piperidin-1-il)metil)ciclobutano-1-carboxilato de bencilo (6):

[0208]

[0209] A una solución de clorhidrato de [4-(metoximetil)piperidin-4-il]metanol (10,8 g, 55,4 mmol) y 1-formilciclobutanocarboxilato de bencilo (14,40 g, 52,78 mmol) en DCM (300 mL) se le añadió trimetilamina (18,4 mL). 132 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió en partes triacetoxiborohidruro de sodio (22,4 g, 106 mmol) con un baño de agua. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche.

[0210] A la mezcla de reacción se le añadió una solución saturada de NaHCO3 (200 mL). La mezcla se repartió entre DCM y solución de NaHCO3. Los extractos orgánicos se secaron y concentraron para proporcionar un producto crudo de petróleo. Biotage (EtOAc/hexano: 0-45%) dio el producto puro (6) (16,6 g, 87%). CL-EM calculada para C21H31NO4 [M+H]+ m/z: 362,2; encontró 362,2. RMN 1H (400 MHz, CD3CN) 57,47-7,30(m, 5H), 5,16 (s, 2H), 3,38 (s, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,24 (s, 2H), 2,71 (s, 2H), 2,43 (ddd,J= 12,1, 9,4, 7,2 Hz, 2H), 2,36 - 2,28 (m, 4H), 2,09 - 1,82 (m, 4H), 1,39 - 1,31 (m, 4H).

Paso 7. Síntesis de 1-{[4-formil-4-(metoximetil)piperidin-1-il]metil}ddobutanocarboxilato de bencilo (7):

[0211]

[0212] A una solución de cloruro de oxalilo (226 mL, 339 g, 2,67 moles) en diclorometano (1,1 L) se le añadió una solución de dimetilsulfóxido (378 mL, 416 g, 5,32 moles) en diclorometano (500 mL) durante una hora, mientras manteniendo la temperatura interna por debajo de -55 °C. Después de agitar a -50 °C durante 30 minutos, se añadió una solución de 1-((4-(hidroximetil)-4-(metoximeti¡)piperidin-1-il)metil)ciclobutano-1-carboxilato de bencilo (475 g, 1,315 mol). en diclorometano (1,1 L) durante 45 minutos, manteniendo la temperatura interna por debajo de -50 °C. Después de agitar a -50°C durante 30 minutos, se añadió trietilamina (1480 mL, 10,62 moles). La temperatura de reacción aumentó a 15°C durante la adición. Después de agitar durante 20 minutos, se añadió agua helada (5 L) y se separaron las capas. La capa orgánica se lavó con agua (2 L) y bicarbonato de sodio al 10 % (6,2 L). Cada capa acuosa se volvió a extraer con diclorometano (3,5 L). Las capas orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida. El producto bruto se purificó sobre gel de sílice (5 kg), eluyendo con un gradiente de 0 a 100 % de acetato de etilo en heptano para dar el compuesto (7) (402 g, 85 % de rendimiento, 98 % de pureza) en forma de un aceite incoloro. CL-EM calculada para C21H29NO4 [M+H]+ m/z: 361,2; encontró 361,2. RMN 1H (400 MHz, CD3CN) 59,47 (s, 1H), 7,47 -7,33 (m, 5H), 5,16 (s, 2H), 3,38 (s, 2H), 3,26 (s, 3H), 2,67 (s, 2H), 2,54 -2,38 (m, 4H), 2,16 -1,93 (m, 4H), 1,91 -1,78 (m, 4H), 1,38 (ddd,J=13,9, 10,3, 4,0 Hz, 2H).

Paso 8. Síntesis de 1-((4-(metoximetil)-4-(((1R,2S)-2-fenilddopmpilamino)metil)piperidin-1-il)metil)ddobutanocarboxilato de bencilo (9) y 1-{[4-({(terc-butoxicarbonil)[(1R,2S)-2-fenilddopropil]amino}metil)-4-(metoximetil)piperidin-1-il]metil]ciclobutanocarboxilato de bencilo (10):

[0213]

[0214] 1-{[4-Formil-4-(metoximetil)piperidin-1-il]metil}ciclobutanocarboxilato de bencilo (7) (136,10 g, 378,62 mmol) y (1R,2S)-2-fenilciclopropanamina (8) (61,0 g, 458,0 mmol) se mezclaron en cloruro de metileno (1225 mL). A continuación, la mezcla se concentró al vacío con una temperatura del baño de 40°C. El residuo oleoso se volvió a disolver en cloruro de metileno (1225 mL). A continuación, la solución se concentró al vacío con una temperatura del baño de 40°C. La formación de imina se confirmó mediante CL-EM a pH 10.

[0215] El residuo se disolvió en cloruro de metileno (1225 mL), se añadió ácido acético (45,1 mL, 793,0 mmol), seguido de triacetoxiborohidruro de sodio (79,4 g, 793,0 mmol). La mezcla se agitó durante 1,5 horas. La HPLC indicó la finalización de la reacción. Se añadió cloruro de metileno (1225 mL) para diluir la reacción. A la mezcla se le añadió bicarbonato de sodio acuoso al 7 % (2449,6 g), la mezcla se agitó durante 30 minutos y se recogió la fase de DCM. La fase orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso al 7%(2449,6 g), luego se concentró al vacío hasta un volumen de aproximadamente 1300-1500 ml y se usó directamente para la siguiente etapa.

[0216] A la solución anterior se le añadió dicarbonato de di-terc-butilo (180,0 g, 377,63 mmol). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se le añadió bicarbonato sódico acuoso al 7 % y después de agitar durante 30 minutos, se recogió la fase orgánica, se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se purificó mediante Biotage (0-20 % de acetato de etilo en hexano, controlado con anisaldehído como colorante) para dar el compuesto (10) (190,0 g, 87,2 %). Compuesto (9): CL-EM calculada para C30H40N2O3 [M+H]+ m/z: 477,3; encontró 477,3. RMN 1H (400 MHz, D2O) 87,49 - 7,23 (m, 8H), 7,18 (d,J=7,3 Hz, 2H), 5,23 (s, 2H), 3,56 (s, 2H), 3,34 (s, 3H), 3,23 (s, 2H), 3,16 (s, 3H), 3,01 (s, 2H), 2,48 (dt,J=11,2, 8,1 Hz, 3H), 2,17 -1,93 (m, 4H), 1,55 - 1,49 (m, 5H), 1,37 (q,J= 7,2Hz, 1H). Compuesto (10): CL-EM calculada para C35H48N2O5 [M+H]+ m/z: 577,3; encontró 577,3. RMN 1H (400 MHz, CD3CN) 8 7,46 - 7,23 (m, 8H), 7,15 (dd,J= 28,9, 7,3 Hz, 2H), 5,15 (s, 2H), 3,44 (d,J= 14,5 Hz, 1H), 3,31 - 3,07 (m, 5H), 2,78 -2,67 (m, 3H), 2,43 (dd,J=11,1, 5,8 Hz, 4H), 2,26 (ddd,J=24,0, 11,7, 4,7 Hz, 4H), 2,08 - 1,95 (m, 4H), 1,86 (p,J=7,3, 6,6 Hz, 2H), 1,55 - 1,44 (m, 1H), 1,44 - 1,28 (m, 13H), 1,21 (dq,J= 13,5, 6,8 Hz, 1H).

[0217] El compuesto (10) también se puede purificar haciendo reaccionar el compuesto (10) con ácido L-tartárico en presencia de isopropanol, metanol y n-heptano para formar el compuesto (10) L-tartrato y haciendo reaccionar el compuesto (10) L-tartrato con NaHCO3 en diclorometano para proporcionar el compuesto purificado (10). Los correspondientes procedimientos de formación de sal y neutralización se describen a continuación.

[0218] El compuesto bruto 10 y 2-propanol se agitan a 15 - 30°C durante aproximadamente 15 minutos hasta que se obtiene una solución. Se agitan ácido L-tartárico y metanol a 15 - 30°C durante aproximadamente 1 hora hasta que se obtiene una solución. Después se añade la solución de ácido L-tartárico a la solución del compuesto 10 en bruto y la mezcla de reacción se agita a 15 - 30°C durante aproximadamente 1 hora. A continuación, se añade n-heptano a la mezcla de reacción y la mezcla resultante se agita a 15 - 30°C durante aproximadamente 1 hora. La mezcla de reacción se filtra y la torta húmeda se lava con n-heptano y se seca para dar la correspondiente sal de ácido tartárico del compuesto 10.

[0219] Diclorometano (DCM) y sal de ácido L-tartárico del compuesto 10 en un reactor a temperatura ambiente, y se carga solución acuosa de NaHCO3 al reactor mientras se mantiene la mezcla de reacción a no más de 30°C. La mezcla de reacción se agita a 15-30 °C durante aproximadamente 30 minutos y se separan las fases. La fase orgánica se concentra a presión reducida hasta que se detiene la destilación. A continuación, se trata el residuo de destilación con etanol (EtOH) y la solución resultante del compuesto 10 en etanol (EtOH) se usa directamente en la reacción posterior sin purificación adicional.

Paso 9. Síntesis del ácido 1-{[4-({(terc-butoxicarbonil)[(1R,2S)-2-fenilcidopropil]amino}metil)-4-(metoximetil)piperidin-1-il]metil)cidobutanocarboxílico (11):

[0220]

[0221] 1-{[4-({(terc-butoxicarbonil)[(1R,2S)-2-fenilciclopropil]amino}metil)-4-(metoximetil)piperidin-1-il]metil}ciclobutanocarboxilato de bencilo (10) (449,10 g, 778,65 mmol) se disolvió en etanol (1570 mL). La solución se concentróal vacíocon una temperatura del baño de 40 °C. El residuo se disolvió nuevamente en etanol (1570 mL) y la solución se concentróal vacíocon una temperatura del baño de 40 °C. Al residuo se añadió una solución de hidróxido de potasio (89,9 g, 1604 mmol) en etanol (1570 mL) y agua (224,6 mL). A continuación, la mezcla se calentó en un baño a 40°C. La HPLC indicó que la reacción se había completado (PCT 0,5 %) después de 8 horas.

[0222] Se aplicó vacío para eliminar el etanol, luego se añadió agua (2000 mL), la mezcla se concentró y luego se repitió el proceso una vez más para producir el producto bruto. Al producto bruto se le añadieron agua (1570 mL), 2-metoxi-2-metilpropano (2246 mL) y cloruro de sodio (200,0 mL). Después se recogió la capa orgánica y se concentró. El residuo se volvió a disolver en agua (2000 mL) y después se concentró hasta sequedad.

[0223] El residuo se volvió a disolver en agua (2000 mL) y la solución se lavó de nuevo con 2-metoxi-2-metilpropano (2246 mL). El lavado repetido con MTBE se realizó hasta que el alcohol bencílico fue inferior al 0,5 % en la capa acuosa. A continuación, se enfrió la solución acuosa en un baño de hielo antes de tratarla gota a gota con una solución acuosa de HCl, preparada a partir de ácido clorhídrico concentrado (HCl conc., 95,0 g, 951 mmol) y agua (450,0 g), hasta pH 5.

[0224] La mezcla se extrajo con cloruro de metileno (3000 mL x 2) dos veces. Las capas de DCM combinadas se concentraron para dar el producto deseado (11) como un sólido blanco, que se usó directamente en el siguiente paso. CL-EM calculada para C28H42N2O5 [M+H]+ m /z: 487,3; encontrado 487,3. RMN 1H (400 MHz, CD3CN) 8 7,29 (t,J= 7,5 Hz, 2H), 7,17 (dd,J= 24,1, 7,3 Hz, 3H), 3,53 (d,J= 14,4 Hz, 1H), 3,34 -3,14 (m, 5H), 3,01 -2,73 (m, 7H), 2,43-2,36 (m, 2H), 2,21 -1,82 (m, 7H), 1,79 - 1,58 (m, 4H), 1,38 (s, 9H), 1,23 (q, J = 6,5 Hz, 1H).

Paso 10. Síntesis de bis(4-metilbencenosulfonato) del ácido 1-{[4-(metoximetil)-4-({[(1R,2S)-2-fenilddopmpil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}ddobutanocarboxílico (12):

[0225]

Ácido 1-{[4-({(terc-butoxicarbonil)[(1R,2S)-2-fenilciclopropil]amino}metil)-4-(metoximetil)piperidin-1-il]metillciclobutanocarboxílico (11) (370,0 g, 722,4 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (2000,0 mL). A la solución se le añadió monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (300,0 g, 1577 mmol). La mezcla se calentó a 55-60°C. En 14 horas, la HPLC indicó que la reacción se había completado (SM <1 %). A la mezcla mientras se calentaba se añadió 2-metoxi-2-metilpropano (4000 mL) a través de un embudo de adición. La mezcla de reacción se mantuvo en agitación durante 6 horas a 55°C-60°C antes de desconectar el calor. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. El producto sólido se recogió por filtración y la torta se lavó dos veces con 2-metoxi-2-metilpropano (1000 mL) y se secó sobre el filtro durante la noche. El material bis(4-metilbencenosulfonato) del ácido 1-{[4-(metoximetil)-4-({[(1R,2S)-2-fenilciclopropil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}ciclobutanocarboxílico) (12) También conocida como sal de ditosilato del ácido 1-{[4-(metoximetil)-4-({[(1R,2S)-2-fenilciclopropil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}ciclobutanocarboxílico se usó directamente para la recristalización.

Paso 11. Forma cristalina I del ácido 1-{[4-(metoximetil)-4-({[(1R,2S)-2-fenilddopropil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}ciclobutanocarboxílico bis(4- metilbencenosulfonato (sal de ditosilato del compuesto 1, forma 1)

[0226] Bis(4-metilbencenosulfonato) del ácido 1-{[4-(metoximetil)-4-({[(1R,2S)-2-fenilciclopropil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}ciclobutanocarboxílico) (12) (532,9 g, 729,1 mmol) se mezcló con 2-butanona (7223 mL). La mezcla se calentó a 55°C (temperatura interna fijada) para convertirse en una solución transparente. La solución caliente se filtró pulida a través de un filtro en línea y la solución transparente se destiló al vacío hasta un volumen de aproximadamente 4 L mientras se calentaba a 55 °C (temperatura interna establecida). A la solución se le añadió heptano (4676 mL) mientras se agitaba. Después de la adición, la mezcla se mantuvo a 55°C (temperatura interna fijada) durante 4 horas y después se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante la noche. El sólido se filtró y se lavó con una mezcla de heptano (1.000,0 mL) y 2-butanona (1.000,0 mL). El producto recristalizado bis(4-metilbencenosulfonato) del ácido 1-{[4-(metoximetil)-4-({[(1R,2s)-2-fenilciclopropil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}ciclobutanocarboxílico) (12) se secó sobre el filtro durante la noche y luego bajo alto vacío a 50 °C durante la noche para dar el producto puro. CL-EM calculada para C37H50N2O9S2 [M+H]+ m/z: 387,2; encontró 387,2. RMN 1H (400 MHz, MeOD) 8 7,73 (d,J=8,2 Hz, 4H), 7,34 - 7,19 (m, 7H), 7,15 (d,J=7,2 Hz, 2H), 3,70 - 3,51 (m, 4H), 3,43 (d,J=18,4 Hz, 7H), 3,36 - 3,22 (m, 3H), 3,13 - 2,97 (m, 1H), 2,67 - 2,50 (m, 3H), 2,38 (s, 6 H), 2,21 (q, J = 9,5, 8,6 Hz, 2H), 2,05 (dt,J= 28,5, 11,6 Hz, 2H), 1,94 - 1,78 (m, 1H), 1,66 -1,55 (m, 1H), 1,32 (d, J= 8,0 Hz,2H),0,92 (t,J=6,8 Hz, 1H).

Ejemplo 7.

Preparación de formas cristalinas

[0227] La Forma HI de la sal de ditosilato del Compuesto 1 se preparó durante el proceso de secado de una muestra húmeda de la sal de ditosilato del Compuesto 1, Forma I, en condiciones ambientales. La Forma I absorbió lentamente la humedad atmosférica y gradualmente cambió a la Forma HI cristalina. En condiciones de almacenamiento de 25 °C/60 % HR y 40 °C/75 % HR, la Forma I también se convirtió en la Forma HI. La Forma HI también se puede generar purgando aire humidificado (por ejemplo, 60-85 % HR) a través del sólido de la Forma I.

[0228] La Forma HII se preparó suspendiendo la Forma I en agua durante 3 días a temperatura ambiente. La suspensión resultante se filtró. El sólido residual se recogió y se secó al aire durante 5-7 días en condiciones ambientales.

[0229] La Forma HIII se preparó secando la Forma HI en un analizador de absorción de vapor (TA Instruments VTI-SA+) a 40 °C con 0 % HR N2 durante 3 h y luego exponiéndola a una humedad de aproximadamente 30-50 %HR a 25 °C. por 1 día. La forma HIII puede cambiar a la forma HI cuando se expone aún más a alta humedad a aproximadamente 60-85 % HR. La forma DH se preparó secando la forma HI en un analizador de absorción de vapor (TA Instruments VTI-SA+) a 25 °C con 0 %. HR N2 durante 2 días. Cuando la Forma DH se expone a la humedad, puede absorber agua y cambiar a la Forma HIII a aproximadamente 30-50 % HR o a la Forma HI a alta humedad alrededor de 60-85 % HR.

[0230] Diversas modificaciones de la invención, además de las descritas en el presente documento, resultarán evidentes para los expertos en la técnica a partir de la descripción anterior. También se pretende que tales modificaciones entren dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas.

Claims

REIVINDICACIONES 1. Una formulación farmacéutica en forma de dosificación oral sólida que comprende: (a) un inhibidor de LSD 1 que es la sal de ditosilato del Compuesto 1 de fórmula:

o un solvato o hidrato del mismo, y (b) un ácido orgánico.
2. La formulación farmacéutica de la reivindicación 1, que comprende además un diluyente.
3. La formulación farmacéutica de la reivindicación 1o 2, en la que el ácido orgánico es ácido fumárico o ácido cítrico.
4. La formulación farmacéutica de la reivindicación 3, que comprende: (a) 1 % en peso a 50 % en peso de ácido fumárico; (b) 1 % en peso a 15 % en peso de ácido fumárico; (c) 5 % en peso a 15 % en peso de ácido fumárico; (d) 9 % en peso a 11 % en peso de ácido fumárico; o (e) 10 % en peso de ácido fumárico.
5. La formulación farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, que comprende: (a) 1 % en peso a 5 % en peso del inhibidor de LSD1; (b) 2 % en peso a 4 % en peso del inhibidor de LSD1; o (c) 3 % en peso del inhibidor de LSD1.
6. La formulación farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 2-5, en la que el diluyente es lactosa o manitol.
7. La formulación farmacéutica de la reivindicación 6, en la que la lactosa es lactosa monohidrato o lactosa-316 Fast Flo®.
8. La formulación farmacéutica de la reivindicación 7, que comprende: (a) 80 % en peso a 97 % en peso de lactosa monohidrato; o (b) 85 % en peso a 97 % en peso de lactosa monohidrato.
9. La formulación farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1-8 que comprende además un lubricante, deslizante o ambos.
10. La formulación farmacéutica de la reivindicación 9, en la que el lubricante es estearil fumarato de sodio o ácido esteárico.
11. La formulación farmacéutica de la reivindicación 10, que comprende: (a) 1 % en peso a 5 % en peso de estearilfumarato de sodio; o (b) 2 % en peso de estearilfumarato de sodio.
12. La formulación farmacéutica de la reivindicación 10, que comprende: (a) 1 % en peso a 5 % en peso de ácido esteárico; o (b) 2 % en peso de ácido esteárico.
13. La formulación farmacéutica de la reivindicación 9, en la que el deslizante es sílice coloidal.
14. La formulación farmacéutica de la reivindicación 1, que comprende además lactosa o manitol, o un solvato o hidrato de los mismos; en donde el ácido orgánico es ácido fumárico.
15. La formulación farmacéutica de la reivindicación 14, en la que: (a) dicha sal de ditosilato del Compuesto 1, o un solvato de hidrato de la misma, es del 1 % en peso al 5 % en peso de dicha formulación; (b) dicho ácido fumárico es del 1 % en peso al 15 % en peso de dicha formulación; y (c) dicha lactosa, o un solvato o hidrato de la misma, es del 80 % en peso al 97 % en peso de dicha formulación.
16. La formulación farmacéutica de la reivindicación 14 o 15 que además comprende estearilfumarato de sodio o ácido esteárico.
17. La formulación farmacéutica de la reivindicación 16, en la que: (a) dicha sal de ditosilato del Compuesto 1, o un solvato de hidrato de la misma, es del 1 % en peso al 5 % en peso de dicha formulación; (b) dicho ácido fumárico es del 1 % en peso al 15 % en peso de dicha formulación; (c) dicha lactosa, o un solvato o hidrato de la misma, es lactosa monohidrato y representa del 80 % en peso al 97 % en peso de dicha formulación; y (d) dicho estearilfumarato de sodio es del 1 % en peso al 5 % en peso de dicha formulación.
18. La formulación farmacéutica de la reivindicación 16, en la que: (a) dicha sal de ditosilato del Compuesto 1, o un solvato de hidrato de la misma, es del 1 % en peso al 5 % en peso de dicha formulación; (b) dicho ácido fumárico es del 1 % en peso al 15 % en peso de dicha formulación; (c) dicha lactosa, o un solvato o hidrato de la misma, es lactosa monohidrato y representa del 80 % en peso al 97 % en peso de dicha formulación; y (d) dicho ácido esteárico es del 1 % en peso al 5 % en peso de dicha formulación.
19. La formulación farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1-18, que comprende además un desintegrante.
20. La formulación farmacéutica de la reivindicación 19, en la que el desintegrante es croscarmelosa sódica, almidón glicolato sódico o crospovidona.
21. La formulación farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1-20, en la que la sal de ditosilato del Compuesto 1, o su hidrato o solvato, está en forma cristalina.
22. La formulación farmacéutica de la reivindicación 21, en la que la forma cristalina comprende la Forma I o la Forma HI.
23. La formulación farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1-22, en la que la forma de dosificación es una tableta o cápsula.
24. Una formulación farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1-23 para uso en el tratamiento de una enfermedad, en la que dicha enfermedad es: (a) cáncer; o (b) una enfermedad viral o beta-globinopatía.
25. La formulación farmacéutica para uso de la reivindicación 24, en la que la enfermedad es cáncer y dicho cáncer se selecciona entre cánceres hematológicos, sarcomas, cánceres de pulmón, cánceres gastrointestinales, cánceres del tracto genitourinario, cánceres de hígado, cánceres de huesos, cánceres del sistema nervioso, cánceres ginecológicos. y cánceres de piel.
26. La formulación farmacéutica para uso de la reivindicación 25, en la que el cáncer es cáncer hematológico y dicho cáncer hematológico se selecciona de leucemia linfoblástica aguda (LLA), leucemia mielógena aguda (LMA), leucemia promielocítica aguda (LPA), leucemia linfocítica crónica (LLC), leucemia mielógena crónica (LMC), linfoma difuso de células B grandes (LDCBG), linfoma de células del manto, linfoma no Hodgkin, linfoma de Hodgkin, mielofibrosis primaria (MFP), policitemia vera (PV), trombocitosis esencial (TE)), síndrome de mielodisplasia (SMD) o mieloma múltiple.
27. Un método para preparar una formulación farmacéutica adecuada para administración oral que comprende sal de ditosilato de ácido 1-{[4-(metoximetil)-4-({[(1R,2S)-2-fenilciclopropil]amino}metil)piperidin-1-il]metilo}ciclobutanocarboxílico, comprendiendo dicho método mezclar sal de ditosilato de ácido 1-{[4-(metoximetil)-4-({[(1R,2S)-2-fenilciclopropil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}ciclobutanocarboxílico, ácido fumárico y una o más partes de lactosa monohidrato para formar la formulación farmacéutica adecuada para la administración oral.
28. El método de la reivindicación 27, comprendiendo dicho método: a) i) mezclar sal de ditosilato de ácido 1-{[4-(metoximetil)-4-({[(1R,2S)-2-fenilciclopropil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}cidobutanocarboxílico con una o más partes de lactosa monohidrato para formar una primera mezcla homogénea; ii) mezclar la primera mezcla con ácido fumárico para formar una segunda mezcla homogénea; y iii) mezclar la segunda mezcla con estearil fumarato de sodio o ácido estérico para formar la formulación farmacéutica adecuada para administración oral; o b) i) mezcla de sal de ditosilato del ácido 1-{[4-(metoximetil)-4-({[(1R,2S)-2-fenilciclopropil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}ciclobutanocarboxílico, ácido fumárico y una o más partes de lactosa monohidrato para formar una mezcla homogénea; y ii) combinar la mezcla homogénea con estearil fumarato de sodio o ácido estérico para formar la formulación farmacéutica adecuada para administración oral; o c) i) mezclar ácido fumárico y lactosa monohidrato para formar una primera mezcla homogénea; ii) granular en húmedo la primera mezcla y secar para proporcionar una mezcla seca; iii) mezclar la mezcla seca con sal de ditosilato del ácido 1-{[4-(metoximetil)-4-({[(1R,2S)-2-fenilciclopropil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}ciclobutanocarboxílico para formar una segunda mezcla homogénea; y iv) combinar la segunda mezcla con estearil fumarato de sodio o ácido estérico para formar la formulación farmacéutica adecuada para administración oral.
29. El método de la reivindicación 27 o 28, que comprende además comprimir la formulación farmacéutica para producir una tableta.
30. La formulación farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 2-23, preparada mediante el método de la reivindicación 27 o 28.