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TW201726637A - 對電位閘控鈉通道具選擇活性之羥基烷基胺－及羥基環烷基胺－取代之二胺－芳基磺胺化合物 - Google Patents

對電位閘控鈉通道具選擇活性之羥基烷基胺－及羥基環烷基胺－取代之二胺－芳基磺胺化合物 Download PDF

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TW201726637A
TW201726637A TW105141337A TW105141337A TW201726637A TW 201726637 A TW201726637 A TW 201726637A TW 105141337 A TW105141337 A TW 105141337A TW 105141337 A TW105141337 A TW 105141337A TW 201726637 A TW201726637 A TW 201726637A
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TW105141337A
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湯瑪士 Ｊ 葛沙克
詹姆士 穆爾橫
俊景 丁
羅南德 Ｍ 金
張婷
安東尼 Ｊ 羅克爾
瓦特 汪
菲利普 納什莫
藍傑 亞納德
周剛
德平 汪
梁芹 郭
Original Assignee
默沙東藥廠
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Abstract

本發明揭示式A之化合物或其鹽:□式A， 其中R1、R2及E在本文中定義，該等化合物具有抑制周邊神經元及交感神經元中發現之Nav1.7離子通道的性質。亦描述包含式A之化合物或其鹽之醫藥調配物及使用該醫藥調配物治療疼痛病症、咳嗽及瘙癢之方法。

Description

對電位閘控鈉通道具選擇活性之羥基烷基胺－及羥基環烷基胺－取代之二胺－芳基磺胺化合物
電位閘控鈉通道在於電可興奮細胞(諸如，神經元及肌肉)中激發及傳播動作電勢中起主要作用，例如參見Yu及Catterall, Genome Biology 4:207 (2003)及其中之參考文獻。電位閘控鈉通道為多聚錯合物，該等多聚錯合物表徵為涵蓋離子傳導水性微孔且為通道之基本特徵之位點之α-亞基，及調節通道閘控之動力學及電位依賴性之至少一個β-亞基。此等結構在中樞及周邊神經系統(在該處其在動作電勢之激發及傳播中起主要作用)中以及骨骼及心肌(在該處動作電勢觸發蜂巢式收縮)中為普遍存在的。(參見Goldin, Ann NY Acad Sci.30 ;868:38-50 (1999))。 感覺神經元亦負責自周邊神經系統(例如，皮膚、肌肉及關節)傳遞資訊至中樞神經系統(脊髓)。鈉通道對此方法為不可或缺的，由於藉由有害刺激(熱、機械及化學的刺激)激活周邊傷害感受因子觸發之動作電勢之激發及傳播需要鈉通道活性。 已在哺乳動物電位閘控鈉通道中識別及定性九種不同α-亞基。此等結構根據目前可接受的命名習慣命名為Nav 1.X鈉通道(X=1至9)，該等Nav 1.X鈉通道指定其離子選擇性(Na)、生理調節因子(『v』，電勢，亦即電位)及編碼其之基因亞家族(1.)，其中對結構中存在之α亞基賦予賦值數X (1至9) (參見Aoldin等人, Neuron, 28:365-368 (2000))。Nav 1.7電位閘控鈉離子通道(本文中在一些情況下為方便起見命名為「Nav 1.7通道」)主要在感覺神經元及交感神經元中表現，被認為在各種病(例如，傷害感受、咳嗽及瘙癢)中起一定作用且特定言之在發炎性疼痛感覺中具有主要作用，(參見Wood等人, J. Neurobiol.61 : 第55至71頁(2004), Nassar等人,Proc . Nat . Acad . Sci . 101 (34): 第12706至12711頁(2004), Klinger等人, Molecular Pain,8 :69 (2012), 參見Devigili等人, Pain,155 (9); 第1702至7頁(2014), Lee等人, Cell,157 :1-12 (2014), Muroi等人, Lung,192 :15-20 (2014), Muroi等人, Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol304 :R1017-R1023 (2013))。 NaV 1.7中之功能缺失型突變致使先天性痛覺遲鈍(CIP)，其中患者呈現對各種有害刺激之疼痛感覺之缺失(Goldberg等人, Clinical Genetics, 71(4): 311- 319 (2007))。在NaV 1.7、NaV 1.8及NaV 1.9中之功能獲得型突變顯現其中患者在無外部刺激之情況下經受疼痛之各種疼痛症候群(Fischer及Waxman, Annals of the New York Academy of Sciences, 1184:196-207 (2010), Faber等人, PNAS 109(47): 19444-19449) (2012), Zhang等人, American Journal of Human Genetics, 93(5):957-966 (2013))。  因此，咸信，相互作用以阻斷Nav 1.7電位閘控鈉離子通道之藥劑之識別及投與表示可針對涉及Nav 1.7受體之病症提供治療或療法之合理方法，該等病症例如但不限於上文提及之彼等病狀(急性疼痛、手術前疼痛、手術期間疼痛、手術後疼痛、神經病性疼痛、咳嗽或瘙癢病症以及特別是源於Nav 1.7電位閘控鈉離子通道之功能異常之彼等病症，參見Clare等人, Drug Discovery Today,5 : 第506至520頁(2000))。 已在人患以及神經病性疼痛之動物模型中展示，對初級傳入感覺神經元之損害可致使神經瘤形成及自發性活性以及反應於通常無害刺激之誘發活性。[Carter, G.T.及Galer, B.S., Advances in the Management of Neuropathic Pain, Physical Medicine and Rehabilitation Clinics of North America, 2001, 12(2): 第447至459頁]。周邊神經系統之損傷通常引起在初始損傷解決之後持續長時間的神經病性疼痛。神經病性疼痛之實例包括例如：疱疹後神經痛、三叉神經痛、糖尿病神經病變、慢性下背痛、幻肢痛、由癌症及化學療法產生之疼痛、慢性骨盆疼痛、複雜區域疼痛症候群及相關神經痛。正常靜默感覺神經元之異位活性被認為促成神經病性疼痛之產生及維持，一般假定其與損傷神經中之鈉通道活性之增大相關聯。[Baker, M.D及Wood, J.N., Involvement of Na Channels in Pain Pathways, TRENDS is Pharmacological Sciences, 2001, 22(1): 第27至31頁]。 傷害感受為存活所必須的且通常充當保護性功能。然而，與手術程序相關聯之疼痛及減輕彼疼痛之目前療法可延遲手術後恢復且增加住院時長。多達80%之手術患者經受由於組織損害(包括對周邊神經之損害及後續炎症)產生之手術後疼痛。另外，10%至50%之手術患者將在手術後發展慢性疼痛，此通常係因為一旦創傷已癒合則神經損害引起持續神經病性疼痛(Meissner等人, Current Medical Research and Opinion, 31(11):2131-2143 (2015))。 咳嗽為患者引起其初級照護醫師之注意之最流行症狀中之一者；例如慢性咳嗽經評估影響大約40%之群體。咳嗽反射之基本機制為複雜的且涉及藉由呼吸道感覺神經之活化(物理地引起呼吸道之強制性呼氣)而激發之大量事件。此保護性反射為自呼吸道移除外來材料及分泌物所必需的，然而，慢性、非保護性咳嗽引起對生活品質之嚴重的負面影響(參見Nasra等人, Pharmacology & Therapeutics,124 (3):354-375 (2009))。 咳嗽症狀可起因於普通感冒、過敏性及血管舒縮性鼻炎、急性及慢性細菌性鼻竇炎、慢性阻塞性肺病惡化、百日咳博特氏菌 感染、哮喘、鼻後滴漏症候群、胃食道逆流病、嗜酸性及慢性支氣管炎及血管緊張素轉化酶抑制劑，咳嗽絕對地描述為急性、亞急性或慢性，其持續時間分別持續小於三週、三至八週及大於八週(參見Irwin等人, The New England Journal of Medicine,343 (23):1715-1721 (2000))。 治療咳嗽之目前照護標準由中樞作用抑制劑及周邊作用抑制劑組成，該等抑制劑分別為(諸如)類鴉片及局部麻醉劑，其兩者均因副作用而受劑量限制(參見Cox等人, Best Practice & Research Clinical Anaesthesiology,117 (1):111-136 (2003)及Benyamin等人, Pain Physician,11 :S105-S120 (2008))。類鴉片主要對中樞神經系統之 -類鴉片受體起作用，且在一些報告中亦對咳嗽反射弧之周邊傳入起作用-其呈現變化的療效程度且受諸如鎮靜、物理依賴性及腸胃問題之副作用限制；嗎啡鹼已展示為針對慢性咳嗽之有效治療(參見Morice等人, Am J Respir Crit Care Med175 :312-315 (2007)及Takahama等人, Cough3 :8 (2007))，但一般限於患有諸如肺癌之晚期病痛的患者。發現在一些止咳糖漿中發現且亦系統性投與之可待因不比安慰劑更有效(參見Smith等人, Journal of Allergy and Clinical Immunology,117 :831-835 (2006))。局部麻醉劑藉由由於非選擇性地抑制所有電位閘控鈉通道亞型而降低呼吸道之感覺神經中之動作電勢之產生而周邊地起作用，且已證實在治療咳嗽中之變化的效果程度。此等化合物通常發現於非處方錠劑中且已展示當經由霧化投與時減輕咳嗽(參見Nasra等人, Pharmacology & Therapeutics,124 (3):354-375 (2009)及Hansson等人, Thorax,49 (11):1166-1168 (1994))。然而，在患有慢性防礙肺病患者之研究中，利多卡因無效(參見Chong等人, Emerg Med J,22 (6):429-32 (2005))。 在臨床前動物中，判定NaV 1.7、NaV 1.8及NaV 1.9為呼吸道之傳入神經中表現之初級電位閘控鈉通道(參見Muroi等人, Lung,192 :15-20 (2014))，且在咳嗽之動物模型中，NaV 1.7之抑制功能使得咳嗽次數明顯減少(參見Muroi等人, Am J Physiol Regul integr Comp Physiol,304 :R1017-R0123 (2013))，因此結合局部麻醉劑可為有效止咳藥劑之先前證據，認為NaV 1.7通道之靶向阻斷表示用於治療咳嗽之相比於局部麻醉劑具有較佳副作用特徵之合理方法。局部麻醉劑不合需要地抑制所有電位閘控鈉通道，諸如發現於心肌中之NaV1.5通道(參見Rook等人, Cardiovascular Research93 :12-23 (2012))。 影響大約4%之全球群體(參見Flaxman等人, Lancet,380 :2163-2196 (2012))之瘙癢病(通常亦稱為瘙癢)為「引發需要或反射撓癢之不適感覺」且被視為與疼痛密切相關。瘙癢來源之理論暗示傷害感受因子(疼痛感覺神經元)之細微、低頻活化，然而，已描述一些傳入較佳地反應於誘導瘙癢之組織胺(參見Schmelz等人, J Neuroscience,17 (20):8003-8008 (1997))。同時，已發現組織胺反應神經元亦反應於產生疼痛之辣椒素(參見McMahon等人, Trends. Neurosci.,15 :497-501 (1992))。暫時受體電勢(TRP)家族及神經生長因子(NGF)之成員均已知在瘙癢及疼痛中起一定作用，且在臨床上，該等病兩者均用諸如加巴噴丁及抗抑鬱劑之治療劑來治療-因此，繼續可接受的係疼痛及瘙癢之基礎機制為高度交織及複雜的，且區別疼痛選擇性或瘙癢選擇性路徑仍為不明確的(參見Ikoma等人, Nature Reviews Neuroscience,7 :535-547 (2006))。 慢性及急性瘙癢兩者均可起因於許多不同損傷及疾病，且可分類為真皮性或感覺性、神經性、神經病性或精神性的：瘙癢可起因於系統性病症、皮膚病症兩者以及至真皮之物理或化學損傷。病理地，諸如乾燥皮膚、濕疹、牛皮癬、水痘帶狀疱疹、風疹、疥瘡、腎衰竭、肝硬化、淋巴瘤、鐵缺乏、糖尿病、閉經、多血症、尿毒症及甲狀腺高能症之病狀可引起瘙癢與可引起神經系統之疾病，諸如腫瘤、多發性硬化、周邊神經病、神經壓迫及與強迫症相關之妄想。在皮膚中，在發炎期間自角質細胞、淋巴細胞、肥大細胞及嗜酸性細胞釋放瘙癢原。此等分子對游離神經末梢直接起作用以誘發瘙癢；諸如類鴉片及氯喹之藥品亦可觸發瘙癢(參見Ikoma等人, Nature Reviews Neuroscience,7 :535-547 (2006))。在燒傷之後之瘙癢亦為極其嚴重的臨床問題，由於其妨礙治癒過程，引起永久性疤痕且負面地影響生活品質(參見Loey等人, British Journal of Dermatology,158 :95-100 (2008))。 在大約28%之患有特發性較小纖維神經病(I-SFN)之患者中已發現NaV 1.7之功能獲得型突變；發現此等突變顯現背根神經節神經元過度興奮的，降低活化之臨限值且增加引發發燒之頻率(參見Waxman等人, Neurology,78 (21):1635-1643 (2012))。嚴重、不受控的瘙癢亦已基因連接至人類中之鈉通道NaV 1.7中之功能獲得型突變(I739V)(參見Devigili等人, Pain,155 (9); 第1702至7頁(2014))。此外，已發現海葵毒素ATX-II引起人類志願者在前臂上皮內注射之後的疼痛及瘙癢；電生理學研究揭露ATX-II增強NaV 1.7及NaV 1.6再生流(參見Klinger等人, Molecular Pain,8 :69 (2012))。在動物模型中已證實，NaV 1.7通道之選擇性阻斷可有效地抑制發炎性及神經病性疼痛以及急性及慢性瘙癢兩者，因此認為，NaV 1.7通道之阻斷表示治療疼痛及瘙癢病症之合理方法(參見Lee等人, Cell,157 :1-12 (2014))。 因為電位閘控鈉離子通道在中樞及周邊神經系統以及心臟與骨胳肌肉兩者中為普遍存在的，且表徵電位閘控鈉離子通道之各種α-亞基中之結構之保留暗示用於當利用具有靶向抑制電位閘控鈉離子通道之作用機制之治療劑(例如，適合用於處理傷痛刺激、咳嗽或瘙癢病症之治療劑)時產生嚴重副作用的潛能，故需要在其作用中具有特異性之治療劑，例如，區分對Nav 1.5鈉離子通道(認為在調節心臟功能中為重要的)之作用與對Nav 1.7鈉離子通道(認為對發炎性傷害感受、咳嗽或瘙癢及起因於功能異常Nav 1.7鈉離子通道之病症為重要的)之作用。 仍需要具有抑制Nav 1.7鈉離子通道之高效力及提供結構變體以促進適用作選擇性Nav 1.7鈉離子通道抑制劑之治療劑之合理發展之Nav 1.7鈉離子通道之選擇性活性的額外化合物。
在一個態樣中，本發明提供具有作為Nav 1.7鈉離子通道抑制劑之選擇性活性之具有式 A 之結構的化合物或其醫藥學上可接受之鹽：式A， 其中： R1 為：-Cl、-Br或多至3個碳原子之直鏈、分支鏈或環狀烷基； R2 為： (a) 下式之部分：， 其中，R3a 及R3b 中之一者為-H且另一者為-H、-F、CH3 ；或 (b) 下式之部分：；及 E為： (I)    式E1 之部分：，式 E1 ， 其中： R6 為-H或多至6個碳原子之直鏈、分支鏈或環狀烷基；及 B為： (a) 下式之部分：，該部分經由-CH2 -鍵結至R7A 、R7B 或R7C 中之一者之氮，或直接鍵結至R7C 中之一者之氮，及 其中： m為0、1或2； 當不選擇經由亞甲基鍵結至該氮時，R7A 及R7B 在每次出現時獨立地為-H或多至3個碳原子之直鏈、分支鏈或環狀烷基； 當不選擇直接或經由亞甲基鍵結至該氮時，R7C 在每次出現時獨立地為：(i) -H；(ii)多至三個碳原子之直鏈、分支鏈或環狀烷基；及 R7D 為：(ai) -H；或(aii)多至5個碳原子之直鏈、分支鏈或環狀烷基；或 (b) 下式之部分：其中： R7h 為-H或多至3個碳原子之直鏈、分支鏈或環狀烷基；及 R7g 及R7f 選擇如下： (i)   R7g 為至少2個多至4個碳原子之直鏈烷基、至少3個多至6個碳原子之分支鏈烷基或多至6個碳原子之環狀烷基，且R7f 為至少2個碳原子多至4個碳原子之直鏈烷基、或一個碳原子(亦即，鍵結至所連接之氮的β或更遠位置)上經-OH取代的多至6個碳原子之分支鏈或環狀烷基；或 (ii)  R7f 為-H或多至6個碳原子之直鏈、分支鏈或環狀烷基，或且R7g 為-(CH2 )1 - 2 -(HC(OH))-(CH2 )1 - 2 ； (II)   式E2 之部分：，式 E2 ； 其中每一R8 獨立地為-H或多至6個碳原子之直鏈、分支鏈或環狀烷基；或 (III)       式E3 之部分：，式 E3 ； 其中： R9A 在每次出現時獨立地為：(i) -H；(ii) -OH；或(iii)一個碳原子上視情況經-OH取代之多至6個碳原子之直鏈、分支鏈或環狀烷基； R10A 在每次出現時獨立地為：(i) -H；或(ii)一個碳原子上視情況經-OH取代之多至6個碳原子之直鏈、分支鏈或環狀烷基； R11A 為-H或β或γ碳上視情況經-OH取代之2或3個碳之烷基， 其限制條件為R9A 、R10A 或R11A 中僅一者具有-OH取代基。 在一些實施例中，在式A之化合物(其中，選擇E為式E3 之部分)中，較佳地選擇E3 具有E3a 之結構：，式 E3a ， 其中R9A 、R10A 及R11A 如下： R10A 為-(CH2 )1 - 2 -OH，且R9A 及R11A 均為-H；或 R11a 為-CH2 CH2 -OH，且R9A 及R10A 均為-H；或 R9A 中之一者為-OH，R9A 中之另一者為低碳烷基，且R10A 及R11A 均為-H。 在一些實施例中，在式A之化合物(其中，選擇E為式E2 之部分)中，較佳地選擇E2 具有E2a 之結構：，式 E2a 。 在一些實施例中，在式A之化合物(其中，選擇E為式EI之部分)中，較佳地B為：；。 在一些實施例中，在式A之化合物(其中，選擇E為式E1 之部分)中，且B為：， 其中： (a)    R7g 為-(CH2 -CH(OH)-CH2 -，且R7f 為-H或低碳烷基或低碳環烷基；或 (b)    R7g 為至少三個碳原子多至5個碳原子之直鏈烷基、多至6個碳原子之分支鏈烷基或環狀烷基，且R7f 為多至4個碳原子之直鏈、分支鏈或環狀烷基，其在氮之β或更遠位置之一個碳上經-OH取代。 在一些實施例中，本發明之化合物較佳地為式AI之化合物：，式 AI ， 其中： X為-N=或-C(R14c )=，其中R14c 為-H、-F或-CH3 ； R14 為-Cl或-Br；及 R15 為經由亞甲基經R15b 、R15c 或R15d 中之一者鍵結至氮或經R15c (若存在)直接鍵結至氮之式AIb 之部分：，式 AIb 其中： m為0或1； 當存在且不選擇鍵結至氮時，R15c 獨立地為：(i) -H；或(ii)多至5個碳原子之直鏈、分支鏈或環狀烷基；及 當不選擇鍵結至氮時，R15b 及R15d 獨立地為：(i) -H；或(ii)多至5個碳原子之直鏈、分支鏈或環狀烷基。 在一些實施例中，在式AI之化合物中，較佳地X為=N-。 在一些實施例中，在式AI之化合物中，較佳地R15 為：，且在一些實施例中，較佳地「m」為零。 在一些實施例中，本發明之化合物較佳地為： 4-[(4-{[(2S)-3-胺基-2-羥基丙基]胺基}丁基)胺基]-5-氯-2-氟-N-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺； 4-[(4-{[3-胺基-2-羥基丙基]胺基}丁基)胺基]-5-氯-2-氟-N-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺； 4-({4-[3-(胺基甲基)-3-羥基氮雜環丁-1-基]丁基}胺基)-5-氯-2-氟-N-(5-氟-1,3-噻唑-2-基)苯磺醯胺； 4-({4-[3-(胺基甲基)-3-羥基氮雜環丁-1-基]丁基}胺基)-5-氯-2-氟-N-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺； 2-氟-N-(5-氟-1,3-噻唑-2-基)-4-[(4-{[(3-羥基氮雜環丁-3-基)甲基]胺基}丁基)胺基]-5-甲基苯磺醯胺； 5-溴-2-氟-4-[(4-{[(3-羥基氮雜環丁-3-基)甲基]胺基}丁基)胺基]-N-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺； 4-[(4-{[(2R)-3-胺基-2-羥基丙基]-胺基}丁基)胺基]-5-氯-2-氟-N-1,2,4-噻二唑-5-基-苯磺醯胺； 4-[(4-{[(2S)-3-胺基-2-羥基丙基]-胺基}丁基)胺基]-5-溴-2-氟-N-1,2,4-噻二唑-5-基-苯磺醯胺； 4-[(4-{[(2R)-3-胺基-2-羥基丙基]-胺基}-丁基)胺基]-5-溴-2-氟-N-1,2,4-噻二唑-5-基-苯磺醯胺； 4-[(4-{[3-胺基-2-羥基丙基]-胺基}-丁基)胺基]-5-溴-2-氟-N-1,2,4-噻二唑-5-基-苯磺醯胺； 5-氯-2-氟-4-[(4-{[(3-羥基氮雜環丁-3-基)甲基]胺基}丁基)胺基]-N-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)-苯磺醯胺； 5-氯-2-氟-4-[(4-{[(3-羥基氮雜環丁-3-基)甲基]胺基}丁基)胺基]-N-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺； 5-氯-2-氟-4-[(4-{[(3R,4R)-4-羥基吡咯啶-3-基]胺基}丁基)胺基]-N-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺； 5-氯-2-氟-4-{[4-({3-[(2-羥基乙基)胺基]丙基}胺基)丁基]胺基}-N-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺； 5-氯-2-氟-4-{[4-({2-[(2-羥基乙基)胺基]乙基}胺基)丁基]胺基}-N-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺； 4-({4-[(3-胺基-2-羥基丙基)胺基]丁基}胺基)-5-氯-2-氟-N-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺； 5-氯-2-氟-N-(5-氟-1,3-噻唑-2-基)-4-[(4-{[(3-羥基氮雜環丁-3-基)-甲基]胺基}丁基)胺基]苯磺醯胺； 5-氯-2-氟-4-[(4-{[(3S,4S)-4-羥基吡咯啶-3-基]胺基}丁基)胺基]-N-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺； 5-氯-2-氟-N-(5-氟-1,3-噻唑-2-基)-4-{[4-({2-[(2-羥基-1,1-二甲基乙基)-胺基]-1,1-二甲基乙基}胺基)丁基]胺基}苯磺醯胺； 5-氯-2-氟-N-(5-氟-1,3-噻唑-2-基)-4-{[4-({2-[(2-羥基乙基)胺基]-乙基}胺基)丁基]胺基}苯磺醯胺； 4-({4-[(3-胺基-2-羥基丙基)胺基]丁基}胺基)-5-氯-2-氟-N-(5-氟-1,3-噻唑-2-基)苯磺醯胺； 5-氯-2-氟-4-({4-[7-(羥基甲基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-基]丁基}胺基)-N-1,3-噻唑-2-基苯磺醯胺； 5-氯-2-氟-4-({4-[2-(2-羥基乙基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-基]丁基}胺基)-N-1,3-噻唑-2-基苯磺醯胺； 5-氯-2-氟-4-({4-[2-(羥基甲基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-基]丁基}胺基)-N-1,3-噻唑-2-基苯磺醯胺； 5-氯-2-氟-4-{[4-(6-羥基-6-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)丁基]胺基}-N-1,3-噻唑-2-基苯磺醯胺； 5-氯-2-氟-4-({4-[4-(2-羥基乙基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-基]丁基}胺基)-N-1,3-噻唑-2-基苯磺醯胺； 5-氯-2-氟-N-(5-氟-1,3-噻唑-2-基)-4-[(4-{[(3S,4S)-4-羥基吡咯啶-3-基]胺基}丁基)胺基]苯磺醯胺； 4-[(4-{[(2R)-3-胺基-2-羥基丙基]胺基}丁基)胺基]-5-氯-2-氟-N-(5-氟-1,3-噻唑-2-基)苯磺醯胺； 4-[(4-{[(2S)-3-胺基-2-羥基丙基]胺基}丁基)胺基]-5-氯-2-氟-N-(5-氟-1,3-噻唑-2-基)苯磺醯胺； 4-[(4-{[3-胺基-2-羥基丙基]胺基}丁基)胺基]-5-氯-2-氟-N-(5-氟-1,3-噻唑-2-基)苯磺醯胺； 5-氯-2-氟-4-[(4-{[(3R,4S)-4-羥基吡咯啶-3-基]胺基}丁基)胺基]-N-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺； 5-氯-2-氟-N-(5-氟-1,3-噻唑-2-基)-4-[(4-{[(3R,4R)-4-羥基吡咯啶-3-基]胺基}丁基)胺基]苯磺醯胺； 5-氯-2-氟-N-(5-氟-1,3-噻唑-2-基)-4-{[4-({[(2S,4S)-4-羥基吡咯啶-2-基]甲基}胺基)丁基]胺基}苯磺醯胺； 5-氯-2-氟-N-(5-氟-1,3-噻唑-2-基)-4-{[4-({[(2S,4R)-4-羥基吡咯啶-2-基]甲基}胺基)丁基]胺基}苯磺醯胺； 5-氯-2-氟-N-(5-氟-1,3-噻唑-2-基)-4-{[4-({[(2R,4R)-4-羥基吡咯啶-2-基]甲基}胺基)丁基]胺基}苯磺醯胺； 5-氯-2-氟-N-(5-氟-1,3-噻唑-2-基)-4-{[4-({[(2R,4S)-4-羥基吡咯啶-2-基]甲基}胺基)丁基]胺基}苯磺醯胺； 5-溴-2-氟-N-(5-氟-1,3-噻唑-2-基)-4-[(4-{[(3-羥基氮雜環丁-3-基)甲基]胺基}丁基)胺基]苯磺醯胺； 5-氯-2-氟-4-[(4-{[(3R,4R)-4-羥基吡咯啶-3-基]胺基}丁基)胺基]-N-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺； 4-({4-[(3-胺基-2-羥基丙基)胺基]丁基}胺基)-5-氯-2-氟-N-1,3-噻唑-2-基苯磺醯胺； 5-氯-2-氟-4-[(4-{[(3-羥基氮雜環丁-3-基)甲基]胺基}丁基)胺基]-N-1,3-噻唑-2-基苯磺醯胺； 4-[(4-{[(2R)-3-胺基-2-羥基丙基]胺基}丁基)胺基]-5-氯-2-氟-N-1,3-噻唑-2-基苯磺醯胺； 4-[(4-{[(2S)-3-胺基-2-羥基丙基]胺基}丁基)胺基]-5-氯-2-氟-N-1,3-噻唑-2-基苯磺醯胺； 4-[(4-{[3-胺基-2-羥基丙基]胺基}丁基)胺基]-5-氯-2-氟-N-1,3-噻唑-2-基苯磺醯胺； 5-氯-2-氟-4-[(4-{[(3R,4R)-4-羥基吡咯啶-3-基]胺基}丁基)胺基]-N-1,3-噻唑-2-基苯磺醯胺； 4-[(4-{[(1S)-3-胺基-1-(羥基甲基)丙基]胺基}丁基)胺基]-5-氯-2-氟-N-1,3-噻唑-2-基苯磺醯胺； 4-[(4-{[(1S)-3-胺基-1-(羥基甲基)丙基]胺基}丁基)胺基]-5-氯-2-氟-N-(5-氟-1,3-噻唑-2-基)苯磺醯胺； 4-[(4-{[(1S)-3-胺基-1-(羥基甲基)丙基]胺基}丁基)胺基]-5-氯-2-氟-N-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺； 4-[(4-{[(1S)-2-胺基-1-(羥基甲基)乙基]胺基}丁基)胺基]-5-氯-2-氟-N-1,3-噻唑-2-基苯磺醯胺； 4-[(4-{[(1S)-2-胺基-1-(羥基甲基)乙基]胺基}丁基)胺基]-5-氯-2-氟-N-(5-氟-1,3-噻唑-2-基)苯磺醯胺； 4-[(4-{[(1S)-2-胺基-1-(羥基甲基)乙基]胺基}丁基)胺基]-5-氯-2-氟-N-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺； 5-氯-2-氟-4-[(4-{[(3S,4S)-4-羥基吡咯啶-3-基]胺基}丁基)胺基]-N-1,3-噻唑-2-基苯磺醯胺； 4-[(4-{[(1R)-2-胺基-1-(羥基甲基)乙基]胺基}丁基)胺基]-5-氯-2-氟-N-1,3-噻唑-2-基苯磺醯胺； 4-[(4-{[(1R)-2-胺基-1-(羥基甲基)乙基]胺基}丁基)胺基]-5-氯-2-氟-N-(5-氟-1,3-噻唑-2-基)苯磺醯胺； 5-溴-2-氟-4-((4-(6-羥基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)丁基)胺基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺； 5-溴-2-氟-4-((4-(((3S,4S)-4-羥基吡咯啶-3-基)胺基)丁基)胺基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺； 5-溴-2-氟-4-((4-(((3R,4R)-4-羥基吡咯啶-3-基)胺基)丁基)胺基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺； 4-((4-(3-(胺基甲基)-3-羥基氮雜環丁-1-基)丁基)胺基)-5-溴-2-氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺； 4-[(4-{[(1R)-2-胺基-1-(羥基甲基)乙基]胺基}丁基)胺基]-5-氯-2-氟-N-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺；或 5-氯-2-氟-4-[(4-{[(4-羥基-4-甲基吡咯啶-2-基)甲基]胺基}丁基)胺基]-N-1,3-噻唑-2-基苯磺醯胺， 或其之任何醫藥學上可接受之鹽。 在一個態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含至少一種式A之化合物或其鹽及至少一種適用於經由任何醫藥學上可接受之途徑投與患者之醫藥學上可接受之賦形劑，該賦形劑包括用於經口、靜脈內、注射、皮下、經皮、肌肉內、皮內、經黏膜或黏膜內投與途徑之劑型。 在一個態樣中，本發明亦提供一種醫藥組合物，其包含醫藥載劑、有效量之至少一種式A之化合物或其鹽、有效量之至少一種其他醫藥學上活性成分，該醫藥學上活性成分為：(i)類鴉片促效劑或拮抗劑；(ii)鈣通道拮抗劑；(iii)NMDA受體促效劑或拮抗劑；(iv)COX-2選擇性抑制劑；(v)NSAID (非類固醇消炎藥)；或(vi)撲熱息痛(APAP，乙醯胺苯酚)及醫藥學上可接受之載劑。 在一個態樣中，本發明亦提供一種治療、管理、緩解或改善病狀或疾病病況(其可藉由Nav 1.7通道活性之特異性抑制來治療、管理、緩解或改善)之方法，該方法包含向有需要之患者以呈提供至少一種該化合物之血清含量足以影響該等病狀或疾病病況之該治療、管理、緩解或改善的量投與包含至少一種式A之化合物或其鹽之組合物。在一些實施例中，較佳地待治療、管理、緩解或改善之病狀或疾病病況為急性疼痛或慢性疼痛病症。在一些實施例中，較佳地病狀為急性疼痛。
如上文所提及，本發明提供被認為具有作為Nav 1.7鈉離子通道抑制劑之選擇性活性之具有式 A 之結構的化合物或其鹽：式A， 其中R1 、R2 及E在本文中定義。 當根據本文所描述之IonWorks®檢定技術檢定時，本發明之較佳化合物呈現小於約500奈莫耳之效力(IC50 )，且當使用本文所描述之IonWorks®檢定技術比較每一通道之功能性效力時，呈現比Nav 1.5鈉通道高至少50倍之Nav 1.7鈉通道選擇性，更佳地呈現比Nav 1.5鈉通道高至少500倍之Nav 1.7鈉通道選擇性。 本發明之化合物及包含本發明之化合物之調配物被認為為適用於提供病狀或疾病病況(其可藉由Nav 1.7通道活性之特異性抑制來治療、管理、緩解或改善)之治療、管理、緩解或改善。被認為為宜受影響之使用此類療法之實例包括(但不限於)抑制急性疼痛、手術期間、手術後及神經病性疼痛，例如，疱疹後遺神經痛、三叉神經痛、糖尿病神經病變、慢性下背痛、幻肢痛、由癌症及化學療法產生之疼痛、慢性骨盆疼痛、複雜區域疼痛症候群及相關神經痛、搔癢症或咳嗽。 如本文所描述，除非另外指明，否則化合物在治療中之使用意謂以一定量之等分試樣及在時間間隔處(其在劑量投與之間的時間間隔提供及維持至少一種化合物之醫藥學上活性形式之至少一治療性血清含量)投與一定量之化合物(一般呈現為包含其他賦形劑之調配物之組分)。 藉由使用虛線及實線楔形鍵來說明絕對立體化學。如以Illus-I及Illus-II展示。因此，Illus-I之甲基自紙張之頁面出射，且Illus-II中之乙基下行至頁面中，其中環己烯環駐留在紙張之平面內。假定，同一碳(如Illus-I之甲基)上之氫下行至頁面中且同一碳(如Illus-II之乙基)上之氫自頁面出射。定則為相同的，其中散列及實線矩形兩者均附加至如Illus-III中之同一碳，甲基自紙張之平面出射且乙基下行至紙張之平面中，其中環己烯環在紙張之平面中。如習知一樣，除非在附加文字中另外指出，否則普通「棒狀」鍵或「波狀」鍵指示表示包括純化合物、異構體之混合物及外消旋混合物之所有可能的立體化學。 如本文所使用，除非另外規定，否則以下術語具有以下意義： 在關於包含組合物之組分之數目所使用片語「至少一種(個)」，例如，「至少一種醫藥賦形劑」意謂特定類組之一個成員存在於組合物中且可額外存在多於一種。組合物之組分通常為添加至組合物之等分試樣之經分離之純材料，其中添加至組合物中之經分離材料之純度程度為該類型之試劑之正常可接受的純度程度。 關於附加至化合物基質之取代基所使用「至少一種(個)」，例如，附加至置換氫之結構之一部分之鹵素或部分意謂存在所指定取代基之類別之一種取代基且該等取代基中之多於一種可鍵結至基質之經定義或化學性可達鍵結點中之任一者。 關於化合物上之取代基或醫藥組合物之組分無論是否使用，片語「一或多種(個)」意謂與「至少一種(個)」相同； 「同期(concurrently)」及「同時(contemporaneously)」兩者均包括其意義：(1)時間上同時(例如，在同一時間)；及(2)在不同時間但在常用治療時程之期間內； 「連續地」意謂一個接著另一個； 「依序」係指等候發生在投與每一額外藥劑之間的效果時間段之治療劑之一系列投與；亦即，在投與一種組分之後，在第一組分後之有效時段之後投與下一組分；有效時段為給定用於自第一組分之投與實現益處之時間量； 「有效量」或「治療有效量」意謂描述提供一定量之在治療或抑制本文所描述之疾病或病狀中有效之至少一種本發明之化合物或包含至少一種本發明之化合物之組合物，且因此產生所需治療性、改善、抑制或防治性效果。舉例而言，在用「有效量」(或「治療有效量」)之本文所描述之化合物中之一或多者治療中樞神經系統疾病或病症中意謂，例如提供引起罹患中樞神經系統疾病或病症(「病狀」)之患者體內之治療反應之至少一種式A之化合物之量，該治療反應包括適合於管理、減輕、改善、或治療病狀或減輕、改善、降低或根除歸因於病狀及/或長期穩定化之病狀之一或多個症狀的反應，該反應例如可藉由藥力學標記或罹患病狀之患者之臨床評估之分析來測定。 「患者」及「個體」意謂動物，諸如哺乳動物(例如，人類)且較佳地為人類； 「前藥」意謂例如藉由在活體內水解在血液中快速轉換為母體化合物之化合物，例如，式A之前藥轉化為式A之化合物或其鹽；其澈底論述提供於T. Higuchi及V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems，the A.C.S. Symposium Series的14卷及1987之Edward B. Roche版, Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press (美國醫藥學聯合及培格曼出版社)，其之兩者均以引用之方式併入本文中；本發明之範疇包括本發明之新穎化合物之前藥； 術語「取代」意謂所枚舉取代基中之一或多者可佔據通常由「-H」佔據之基質上之鍵結位置中之一或多者，其限制條件為此類取代不超過原子在所展現之基質之鍵結組態中之正常原子價法則，且最後取代提供穩定化合物，亦即，此類取代不提供具有位於彼此成對的或鄰接之彼此反應性取代基之化合物；且其中取代提供足夠穩定以經受住自反應混合物分離為有用純度之化合物。 當描述部分之視情況選用之取代(例如，視情況經取代)時，術語意謂若取代基存在，則所指定基質之所枚舉取代基中之一或多者可在由正常佔據彼位置之默認取代基正常佔據之鍵結位置中存在於基質上。舉例而言，烷基部分之碳原子上之默認取代基為氫原子，視情況選用之取代基可置換該默認取代基。 如本文所使用，除非另外規定，否則用於描述部分之以下術語(無論包含本發明之化合物之結構表示之變化部分之整個定義或附加至本發明之化合物之基團之結構表示之變化部分之取代基)具有以下意義，且除非另外規定，否則當彼術語單獨使用或用作另一術語之組分(例如，芳基之定義對於芳基及芳基烷基、烷芳基、芳基炔基部分及其類似者之芳基部分係相同的)時，應用每一術語(亦即，部分或取代基)之定義；在本文中藉由結構、印刷表示或化學術語等效地描述部分而不意欲在意義中有任何差異，例如，「醯基」取代基可在本文中藉由術語「醯基」、藉由印刷表示「R'-(C=O)-或R'-C(O)-」或藉由結構表示等效地描述，同樣，使用此等表示之任一者或所有未暗示有差異； 「烷基」(包括其他部分之烷基部分，諸如，三氟甲基-烷基-及烷氧基-)意謂包含多至約20個碳原子之脂族烴部分(例如，「C1 - 20 烷基」之指定指示自1至20個碳原子之脂族烴部分)。在一些實施例中，除非術語經考慮為較短鏈之指示修飾，則烷基較佳地包含多至約10個碳原子，例如，1達至8個碳原子之烷基部分在本文中命名為「C1 - 8 烷基」。術語「烷基」進一步由「直鏈」、「分支鏈」或「環狀」定義。當術語「烷基」用兩個連字符號(亦即，「-烷基-」)指示時，其指示烷基部分以烷基部分連接其任一側上之取代基的方式鍵結，例如，「-烷基-OH」指示連接羥基部分至基質之烷基部分。 術語「直鏈烷基」包括包含不具有附加至其之脂族烴「分支」之烴鏈的烷基部分，儘管其他取代基可代替烴鏈上之C-H鍵。直鏈烷基之實例包括(但不限於)：甲基-、乙基-、正丙基-、正丁基-、正戊基-或正己基-。 術語「分支鏈烷基」為包含具有附加至碳原子(包含但不止於主烴鏈)中之一或多者之低碳烷基鏈之至多最大指定數目個碳原子之主烴鏈的部分。分支鏈烷基部分因此在主鏈中包含至少3個碳原子。分支鏈烷基部分之實例包括(但不限於)：第三丁基-、新戊基-或2-甲基-4-乙基-己基-。 術語「環狀烷基」(等效地「環烷基」)意謂具有形成包含至少3個碳原子(為提供單環部分所必需之最小數目)至多達最大所指定數目個(一般單環部分為8個且雙環部分為10個)碳原子之單環狀或雙環環狀脂族部分的主烴鏈的部分。環烷基部分之實例包括(但不限於)：環丙基、環丁基、環戊基或環己基。術語環狀烷基(等效地「環烷基」)亦包括包含多至20個碳原子(其可視情況如本文中針對「烷基」所定義而經取代)之非芳族、稠合多環環系統。合適的多環環烷基例如為但不限於：1-十氫萘；降冰片烷基；金剛烷基及其類似者； 術語「低碳環烷基」意謂包含小於6個碳原子之環烷基，例如，環丙基、環丁基、環戊基、環己基； 如本文所使用，當術語「烷基」經「經取代」或「視情況經取代」修飾時，其意謂烷基部分基團中之一或多個C-H鍵由鍵結至烷基基質(稱為定義部分)之取代基取代或視情況可經其取代。 「低碳烷基」意謂包含多至6個碳原子之直鏈或分支鏈烷基部分，合適的低碳烷基基團之非限制性實例包括：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基及其類似者； 當結構式表示使用在結構之中間終止之鍵結線在部分與基質之間鍵結時，例如以下表示： ；；；、，是否編號結構指示，除非另外定義，否則可經可獲得的環原子(例如，實例部分之經編號原子)中之任一者將部分鍵結至基質； 「雜環基」(或雜環烷基)意謂包含約3至約10個環原子、較佳地5至約10個環原子之非芳族飽和單環或多環環系統，其中環系統中之原子中之一或多者為除碳以外之元素，例如氮(例如，哌啶基-或吡咯啶基)、氧(例如，呋喃基及四氫哌喃基)或硫(例如，四氫硫代苯基及四氫硫代哌喃基)；且其中雜原子可為單獨或組合形式，其限制條件為部分不含有在環系統中存在之相鄰氧原子及/或硫原子；較佳的雜環基部分含有5至6個環原子；在雜環基根名稱之前的前綴氮雜、氧雜或硫雜意謂分別存在至少一種氮、氧或硫原子作為環原子；雜環基可視情況經一或多個獨立選擇之取代基取代； 雜環基之氮原子或硫原子可視情況經氧化為對應N-氧化物、S-氧化物或S,S-二氧化物(SO2 )；合適的單環雜環基環之非限制性實例包括：哌啶基、吡咯啶基、哌嗪基、嗎啉基-(其中除非另外指出，否則經環碳原子C2、C3、C5或C6中之任一者將部分鍵結至基質)、硫代嗎啉基、噻唑啶基、1,3-二氧戊環基、1,4-二氧雜環己烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫硫代哌喃基及其類似者；及多環雜環基化合物，例如以下結構之部分：，及其類似者。 「鹵素」意謂氟、氯、溴或碘；除非另外規定，否則當使用該術語時較佳的鹵素為氟、氯及溴；鹵素原子取代基意謂-F、-Cl、-Br或-I，且「鹵基」意謂鍵結至所定義部分之氟、氯、溴或碘取代基，例如，「鹵烷基」意謂上文所定義之烷基中通常由氫原子佔據之烷基部分上鍵結位置中之一或多者由鹵基佔據取代；全鹵烷基(或「完全鹵化」烷基)意謂不參與烷基取代基鍵結至基質之所有鍵結位置由鹵素佔據，例如當選擇烷基為甲基時，術語全氟烷基意謂-CF3 ； 「羥基」及「氫氧基」意謂HO-基團，「羥基烷基」意謂式「HO-烷基-」之取代基，其中烷基鍵結至基質且可如上文所定義經取代或未經取代；較佳的羥基烷基部分包含低碳烷基；合適的羥基烷基之非限制性實例包括羥基甲基及2-羥基乙基；及 鍵結順序藉由連字符號指示，其中各部分以文字表示，例如，-烷基指示一個單鍵在基質與烷基部分之間，-烷基-X指示烷基將「X」取代基鍵結至基質，且在結構表示中，鍵結順序係藉由波浪線終止一鍵表示來指示，例如：指示將甲基苯基部分經甲基取代基鄰位之碳原子鍵結至基質，而用波浪線終止且畫向一個結構而無任何特別指示其鍵結原子之鍵表示指示該部分可經由以上實例中所述之該部分可用於鍵結之原子中之任一者鍵結至基質。 假定本文中之文字、流程、實例、結構式及任何表中之不滿足價數具有一個氫原子或充分數目之氫原子以滿足該價數。 一或多種本發明之化合物亦可以溶劑合物之形式存在或視情況轉化為溶劑合物。溶劑合物之製備一般為已知的。因此，舉例而言，M. Caira等人,J . Pharmaceutical Sci . , 93(3), 601-611(2004)描述於乙酸乙酯以及水中之抗真菌氟康唑之溶劑合物的製備。藉由E. C. van Tonder等人,AAPS PharmSciTech . , 5(1), article 12 (2004)；及A. L. Bingham等人,Chem . Commun . , 603-604 (2001)來描述溶劑合物及包括水合物(當溶劑為水或水基時)之半溶劑合物及其類似者之類似製備。典型的非限制性方法涉及在高於環境溫度下將本發明化合物溶解在所需量之所需溶劑(例如，有機溶劑、水性溶劑、水或其兩種或多於兩種之混合物)中，且以足以形成晶體之速率冷卻溶液(存在或不存在反溶劑)，該等晶體接著藉由標準方法分離。諸如I.R.波譜學分析技術展示晶體中之溶劑(包括水)作為溶劑合物(或若當水併入至結晶形式中時之水合物)之存在。 本發明亦包括藉由常規技術獲得之呈經分離及經純化形式得之本發明之化合物。多晶型形式之式A之化合物及其鹽、式A之化合物之溶劑合物及前藥，意欲包括於本發明中。某些本發明之化合物可呈不同異構體形式(例如，對映異構體、非對映異構體、滯轉異構體)存在。本發明化合物包括呈純形式及兩種或多於兩種之摻合物(包括外消旋混合物)兩者之其所有異構體形式。 以相同方式，除非另外指明，否則展現呈現互變異構之化合物之任何互變異構形式之結構表示意謂包括該化合物之所有此類互變異構形式。因此，當本發明之化合物、其鹽、及溶劑合物及其前藥可呈不同互變異構形式或在此類形式中處於平衡存在時，涵蓋該化合物之所有此類形式且包括在本發明之範疇內。此類互變異構體之實例包括(但不限於)：酮/烯醇互變異構形式、亞胺-烯胺互變異構形式及例如諸如以下部分之雜芳族形式：。 特定言之，本發明之化合物在本文中展現具有由考慮結構圖式A等效於互變異構形式B而表示其結構之一部分：其中，(S1)n為芳環上之一至五個取代基，因此其中互變異構為可能的任何結構圖式表示意欲包括在由此表示之結構之範疇內之所有互變異構形式。 結構中之氧原子及氮原子可等效地如單獨對電子上之質子化形式或呈未質子化形式表示，且當展現任一結構時均考慮兩種形式，例如以下之胺之質子化形式A及未質子化形式B：。 本發明之化合物(包括本發明化合物之鹽及溶劑合物及其前藥)之所有立體異構體(諸如可歸因於本發明之化合物中存在之不對稱碳而存在之彼等且包括對映異構形式(其可甚至在無不對稱碳存在下存在)、旋轉異構形式、滯轉異構體及非對映異構體形式)考慮在本發明之範疇內。本發明之化合物之個別立體異構體可經分離呈例如實質上不含其他異構體之純形式，或可經分離為兩種或多於兩種立體異構體之混雜物或為外消旋體。本發明之對掌性中心可具有如IUPAC 1974建議所定義之S或R組態。術語「鹽」、「溶劑合物」、「前藥」及其類似者之使用意欲同樣應用於經分離之本發明化合物之對映異構體、立體異構體對或基團、旋轉異構體、互變異構體或外消旋體的鹽、溶劑合物及前藥。 當非對映異構體混合物可基於其物理化學差異藉由已知方法(例如，對掌性層析及/或分步結晶)分離成其個別非對映異構體時，化合物之簡單結構表示涵蓋該化合物之所有非對映異構體。如吾人所知，亦可藉由與適當光學活性化合物(例如，諸如對掌性醇或Mosher之酸氯化物之對掌性助劑)反應將對映異構混合物轉化為非對映異構體混合物、分離非對映異構體且將經單獨地分離之非對映異構體轉化(例如，水解)為對應經純化之對映異構體來分離對映異構體。 如在本文中所採用之術語，本發明化合物之鹽，無論用無機酸及/或有機酸形成之酸式鹽、用無機鹼及/或有機鹼形成之鹼式鹽、包括兩性離子特性形成之鹽，例如，當化合物含有鹼式部分(例如但不限於氮原子，例如胺、吡啶或咪唑)及酸式部分(例如但不限於羧酸)時，包括於本文所描述之本發明化合物之範疇中。藉由例如S. Berge等人, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217；Anderson等人, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York；in The Orange Book (在其網站上之Food & Drug Administration, Washington, D.C.)；及P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (版), Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (2002) Int'l. Union of Pure and Applied Chemistry, 第330至331頁來論述自鹼式(或酸式)醫藥學上之化合物之醫藥學上有用鹽之形成。此等揭示內容以引用之方式併入本文中。 本發明涵蓋所有可供使用的鹽，其包括用於製備醫藥調配物普遍認為安全之鹽及可由當前在一般熟習此項技術者內形成之彼等且稍後分類為用於醫藥調配物(在本文中稱為「醫藥學上可接受之鹽」)之製備為「普遍認為安全」的。醫藥學上可接受之酸加成鹽之實例包括(但不限於)：包括三氟乙酸鹽之乙酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡糖庚酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、磺酸鹽(諸如本文中提及之彼等)、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽(toluenesulfonates) (亦稱為甲苯磺酸鹽(tosylates))、十一烷酸鹽及其類似者。 醫藥學上可接受之鹼式鹽之實例包括(但不限於)：銨鹽、鹼金屬鹽(諸如，鈉、鋰及鉀鹽)、鹼土金屬鹽(諸如，鈣及鎂鹽、鋁鹽、鋅鹽)、具有有機鹼(例如，有機胺)之鹽(諸如，苄星(benzathines)、二乙胺、二環已基胺、海卓胺(hydrabamines) (用N, N-雙(去氫松香基)乙二胺形成)、N-甲基-D-葡糖胺、N-甲基-D-葡糖醯胺、第三丁基胺、哌嗪、苯基環己基-胺、膽鹼、緩血酸胺)、及具有胺基酸(諸如，精胺酸、離胺酸)之鹽及其類似者。可用藥劑將鹼式含氮基團轉化為銨離子或四級化，該等藥劑諸如，低碳烷基鹵化物(例如，甲基、乙基、丙基及丁基之氯化物、溴化物及碘化物)、二烷基硫酸鹽(例如，二甲基、二乙基、二丁基及二戊基之硫酸鹽)、長鏈鹵化物(例如，癸基、十二烷基、十四烷基及十八烷基之氯化物、溴化物及碘化物)、芳烷基鹵化物(例如，苄基及苯乙基之溴化物)及其他。 一般而言，化合物之鹽意欲為在本發明之範疇內之醫藥學上可接受之鹽且認為考慮所有酸式鹽及鹼式鹽等效於出於本發明之目的之游離形式之對應化合物。例示於本文中之許多化合物經分離呈鹽形式，例如鹽酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、甲酸鹽或三氟甲磺酸鹽。如實例中、本文中所描述，可藉由使用適當鹼溶液自適當介質洗脫隨後在適當極性管柱上層析分離將此類鹽容易地轉化為游離鹼形式之化合物。 化合物之術語「經純化」、「呈經純化形式」或「呈經分離及經純化形式」係指在從合成方法或天然來源或其組合中分離之後該化合物之物理狀態。因此，術語化合物之「經純化」、「呈經純化形式」或「呈經分離及經純化形式」係指在從純化方法或本文所描述之或熟習此項技術者熟知之方法獲得之後且呈表徵為本文所描述之或熟習此項技術者熟知的標準分析技術的充分純度的該化合物的物理狀態。 化合物中之稱為「受保護」之官能基意謂該基團呈改質形式以當化合物經受反應時排除在受保護位點處之非所需之副反應。例如如參考標準教科書已知合適的保護基團，該等教科書例如T. W. Greene等人, Protective Groups in organic Synthesis (1991), Wiley, New York。 當變化(例如，芳基、雜環、RXY 等等)在任何部分中或在任何本發明之化合物中出現大於一次時，除非在局部變化定義中另外規定，否則定義在每次出現時之變化之部分之選擇不依賴於其在每隔一次出現時之定義。 本發明亦包涵經同位素標記之本發明之化合物，其結構上等同於本文中所敍述之彼等，但事實上化合物之呈統計學顯著百分比形式之一或多種原子經具有不同於在自然界中通常發現之最豐富同位素之原子質量或質量數之原子質量或質量數的原子置換，因此更改本發明之化合物中存在之彼同位素之天然存在豐度。可較佳地併入至本發明之化合物中之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、碘、氟及氯之同位素，例如但不限於：2 H、3 H、11 C、13 C、14 C、13 N、15 N、15 O、17 O、18 O、31 P、32 P、35 S、18 F及36 Cl、123 I及125 I。應瞭解，亦可藉由已知之方式併入其他同位素。 認為某些經同位素標記之本發明之化合物(例如，用3 H、11 C及14 C標記之彼等)為特別適用於使用各種已知技術之化合物及/或基質組織分佈分析。氚化(亦即，3 H)及碳-14 (亦即，14 C)同位素因其容易製備及可偵測性而尤其較佳。另外，用較重同位素取代天然豐富同位素之取代(例如，用氘(亦即，2 H)取代氕)可得到由更大代謝穩定性(例如，增加活體內半衰期或降低劑量需求)產生之某些治療性優勢且因此可在某些情況下為較佳的。可一般藉由類比於在反應流程及/或本文中以下實例中揭示之彼等以下程序，藉由適當經同位素標記之試劑取代未經同位素標記之試劑，或藉由本發明之化合物之適當製備前驅體(為此類「標記」反應特異性製備)之熟知反應來製備經同位素標記之本發明之化合物。此等化合物亦包括於本發明中。 如本文所使用，術語「醫藥組合物」包含至少一種醫藥活性化合物及至少一種賦形劑，且意欲涵蓋以規定量之規定成分之組合及自以該規定量之該規定成分之組合直接或間接產生結果之的任何產物兩者。一般熟習此項技術者應瞭解，賦形劑為使組合物適應特別投與途徑或有助於將組合物處理為劑型而自身不發揮活性醫藥效果的任何組成。整體組合物為尚未形成個別投與單元之材料。 如上文所提及，在一個態樣中，本發明提供適合用於選擇性地抑制在感覺神經元及交感神經元中發現之Nav 1.7鈉通道之組合物，該等組合物包含至少一種本發明之化合物(如本文所定義，例如，一或多種式 A 之化合物或其鹽)及至少一種醫藥學上可接受之載劑(下文描述)。應瞭解，本發明之醫藥調配物可包含多於一種本發明之化合物，例如，兩種或三種本發明之化合物之組合，每一種藉由以所需量之呈醫藥學上可接受地純形式之化合物添加至調配物而存在。應瞭解，除本發明之化合物中之一或多者以外，本發明之組合物可包含亦具有藥理學活性之一或多種額外化合物，例如如本文下文所描述。認為此類調配物在對治療、管理、改善與疼痛(例如，急性疼痛、慢性疼痛、發炎性疼痛、或神經病性疼痛病症)相關、或與瘙癢病症或咳嗽病症相關之疾病或病狀中具有效用或針對其提供療法中具有效用。 雖然可呈整體形式採用本發明之組合物，但應瞭解，對於大部分應用，將使組合物併入至適合於投與患者之劑型中，每一劑型包含一定量之含有有效量之該一或多種式A之化合物的所選擇組合物。合適的劑型之實例包括(但不限於)適用於以下之劑型：(i)靜脈內(IV)注射，例如在延長時間段使用I.V.注射泵；(ii)適用於肌肉內投與(IM)之劑型，例如，可注射溶液或懸浮液，且可經調適以形成具有延長釋放性質之儲存物；(iii)適用於滴液靜脈內投與(IV)之劑型，例如，溶液或懸浮液，例如，如待注射至鹽水IV包中之IV溶液或濃縮物；或(iv)適用於皮下投與之劑型。可考慮之其他劑型包括(但不限於)：(i)經口投與，例如，液體、凝膠、粉末、載入至膠囊中或壓入至錠劑中之固體或半固體醫藥組合物，且可包含額外一或多種調節其釋放性質之溶衣(例如，賦予延遲釋放之溶衣)或具有延長釋放性質之調配物；(ii)適用於經口腔組織投與之劑型，例如，快速溶解錠劑、口含錠、溶液、凝膠、藥囊或適合於提供黏膜內投與之針陣列；(iii)適用於經由鼻或上呼吸道孔腔之黏膜投與之劑型，例如，在鼻或呼吸道中分散之溶液、懸浮液或乳液調配物；(iv)適用於經皮投與之劑型，例如，貼片、乳膏或凝膠；(v)適用於皮內投與劑型，例如，微針陣列；及(vi)適用於經由直腸或陰道黏膜遞送之劑型，例如，栓劑。 對於製備含有本發明之化合物之醫藥組合物，一般本發明之化合物將與一或多種醫藥學上可接受之賦形劑組合。此等賦形劑賦予組合物使其更易於處置或處理之性質，例如，呈意欲製錠劑之粉末狀藥劑之潤滑劑或按壓助劑；或例如，可使調配物適應所需投與途徑之溶液穩定或乳化藥劑，例如，其提供用於注射(例如，肌肉內或靜脈內投與途徑或經由IV或擴散泵注射之投與或其他形式之非經腸投與)、或用於經口投與(例如，經由自胃腸道之吸收)、或用於經皮或經黏膜投與(例如，經由黏著皮膚「貼片」)或頰內投與之調配物。此等賦形劑集合地在本文中稱為「載劑」。儘管可以更大量製備調配物，但通常調配物可包含多至約95%之活性成分。 醫藥組合物可為固體、半固體或液體。固體形式製劑可適於各種投與之模式，該等製劑之實例包括(但不限於)可例如用於製錠、囊封或直接投與之粉末、分散性顆粒、微錠劑、珠粒。液體形式製劑包括(但不限於)溶液、懸浮液及乳液，該等製劑例如但非排他地，可採用呈意欲用於靜脈內投與(IV) (例如但不限於，經由滴液IV或注射泵、肌肉內注射(IM)之投與(例如，在延長持續時間釋放之藥團)、直接IV注射)或適於皮下投與途徑之調配物之製劑形式。可考慮之其他投與途徑包括鼻內投與或一些其他經黏膜投與。製備用於投與各種黏膜之調配物亦可包括使其適應於此類投與之額外組分，例如黏度調節劑。 儘管在一些實施例中，適合用於IV投與(例如，IV滴液或注射泵或注射)或適合用於皮下投與途徑之組合物為更佳的，但可針對於經由其他途徑投與來調配本發明之組合物。實例包括例如適合於經由吸入或經由鼻黏膜投與之氣霧劑製劑，可包括溶液及呈粉末形式之固體，其可與例如惰性壓縮氣體(例如，氮)之醫藥學上可接受之推進劑組合。另外，包括意欲在使用前即刻轉化為例如用於經口或非經腸投與之懸浮液或溶液的固體形式製劑。此類固體形式之實例包括(但不限於)冷凍乾燥調配物及吸附至固體吸收劑介質中之液體調配物。 舉例而言，本發明之化合物亦可為可經皮或經黏膜遞送的例如液體、栓劑、乳膏、泡沫、凝膠或快速溶解固體形式。應瞭解，經皮組合物亦可採取乳膏、洗劑、氣霧劑及/或乳液之形式，且可呈包括此項技術中已知之任何經皮貼片的單位劑型來提供，該經皮貼片例如，併入包含醫藥活性化合物之基質或包含固體或液體形式之醫藥活性化合物之儲槽之貼片。 醫藥學上可接受之載劑及製造上文提及之各種組合物之方法之實例可在A. Gennaro (版), Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第20版, (2000), Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD中發現。 所採用之實際劑量可視患者之需求及所治療病狀之嚴重程度而變化。用於特定情形之適當給藥療程之判定係在此項技術中之例如如標準文獻中所描述之技能內，例如，如「Physicians' Desk Reference」 (PDR),例如, 1996版本(Medical Economics Company, Montvale, NJ 07645-1742, USA), the Physician's Desk Reference, 第56版, 2002 (由Medical Economics company, Inc. Montvale, NJ 07645-1742公開), 或the Physician's Desk Reference, 第57版, 2003 (由Thompson PDR, Montvale, NJ 07645-1742公開)中所描述；其揭示內容以引用之方式併入本文中。為方便起見，每日總劑量可分為多份且在當日視需要逐份投與或連續遞送。 在另一實施例中，認為本發明提供可藉由特異性抑制Nav 1.7通道活性而治療、管理、防治、緩解或改善之病狀或疾病病況之治療、管理、防治、緩解或改善。一些實例為疼痛病狀、瘙癢病狀及咳嗽病狀。疼痛病狀之實例包括(但不限於)：急性疼痛、手術期間疼痛、手術前疼痛、手術後疼痛、神經病性疼痛(例如，疱疹後神經痛、三叉神經痛、糖尿病神經病變、慢性下背痛、幻肢痛、慢性骨盆疼痛、外陰疼痛、複雜區域疼痛症候群及相關神經痛)、與癌症及化學療法相關聯之疼痛、與HIV相關聯之疼痛，及HIV治療誘導神經病變、神經損傷、根部撕脫、疼痛創傷單神經病變、疼痛多發性神經病變、紅斑性肢痛症、突發性極端疼痛病症、較小纖維神經病變、口腔灼熱症候群、中樞疼痛症候群(潛在地幾乎由神經系統之以任何程度之任何病變引起)、手術後疼痛症候群(例如，乳房切除術後症候群、開胸術後症候群、殘肢疼痛)、骨及關節疼痛(骨關節炎)、反覆的運動疼痛、牙齒疼痛、肌筋膜疼痛(肌肉損傷、肌肉纖維疼痛)、手術期間疼痛(普通外科，婦產科醫學的)、慢性疼痛、痛經、與絞痛相關聯之疼痛、變化來源之發炎性疼痛(例如，骨關節炎、類風濕性關節炎、風濕性疾病、腱鞘炎及痛風)、肩部肌腱炎或滑囊炎、痛風性關節炎、及風濕性多肌痛、初級痛覺過敏、二級痛覺過敏、初級觸摸痛、二級觸摸痛、或由中樞敏感引起之其他疼痛、複雜區域疼痛症候群、慢性關節炎疼痛及相關神經急性疼痛、偏頭痛、週期性偏頭痛、頭痛、叢集性頭痛、非血管頭痛、創傷性神經損傷、神經壓迫或壓陷、及神經瘤疼痛、瘙癢病狀及咳嗽病狀。 在一些所需治療疼痛病症之實施例中較佳地病症為急性疼痛、發炎性疼痛或神經病性疼痛病症，更佳地為急性疼痛病症。 根據本發明，經受藉由抑制Nav 1.7通道活性治療之疾病病況(例如，上文提及之病狀或疾病病況中之一或多者)之治療、緩解、改善或管理包含向有需要之患者投與有效量之一或多種本發明之化合物，如本文所定義例如式 A 之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，如上文所提及，較佳的為呈醫藥組合物存在之本發明之化合物。 一般而言，無論呈何種形式投與，所投與劑型將含有一定量之至少一種本發明之化合物或其鹽，其將提供治療有效血清含量之化合物，該含量符合或超出在整個投與治療時間段期間之連續基礎上的最小治療有效血清含量。如上文所提及，本發明之組合物可併入額外醫藥活性組分或與其他醫藥活性組合物(如可在提供治療期間額外需要的)同時、同期或依序投與。 在一個態樣中，本發明亦提供包含醫藥載劑、有效量之至少一種本發明之化合物(例如，式A之化合物)及有效量之至少一種其他醫藥活性成分之醫藥組合物，該醫藥活性成分為：(i)類鴉片促效劑或拮抗劑；(ii)鈣通道拮抗劑；(iii) NMDA受體促效劑或拮抗劑；(iv) COX-2選擇性抑制劑；(v) NSAID (非類固醇消炎藥)；或(vi)撲熱息痛(APAP，乙醯胺苯酚)及醫藥學上可接受之載劑。 熟習此項技術者應瞭解，利用至少一種本發明之化合物之治療方案可根據患者之需要來變化。因此，用於本發明之方法之本發明之化合物可以上文所描述之方案以變化形式投與。舉例而言，本發明之化合物可在治療週期期間不連續地投與而非連續地投與。 如上文所提及，在一個態樣中，本發明提供具有作為Nav 1.7鈉離子通道抑制劑之活性之化合物，該等化合物具有式 A 之結構或其鹽：式A，其中R1 、R2 及E在本文中定義。 在一些實施例中，在式 A 之化合物中，「R1 」為鹵素，且當選擇為鹵素時較佳地為-Br或-Cl。 在一些實施例中，在式A之化合物中，R1 較佳地為-CH3 。 在式 A 之一些實施例中，R2 較佳地為下式之部分：； 其中「R14 」及「R15 」中之一者為-H且另一者為：(i) -H；(ii) ‑CH3 ；或(iii)鹵素，較佳地-F。 在一些實施例中，在式 A 之化合物中，E 較佳地為式Q-CH2 -NH-(CH2 )4 -之部分，其中Q為：。 在一些實施例中，在式 A 之化合物中，E 較佳地為下式之部分：。 在一些實施例中，在式 A 之化合物中，較佳地E具有式E1a 之結構：，式 E1a ， 其中B具有以下結構：， 其中： (a)    R7Cg 為-CH2 -CH(OH)-CH2 -，且R7Cf 為-H或低碳烷基或低碳環烷基；或 (b)    R7Cg 為至少2個碳原子多至4個碳原子之直鏈烷基、3個碳原子多至6個碳原子之分支鏈烷基或多至6個碳原子之環狀烷基，且R7Cf 為多至6個碳原子的直鏈、分支鏈或環狀烷基，其在氮之β或更遠位置之一個碳上經-OH取代。 在一些實施例中，在式 A 之化合物中，較佳地E 及R2 經選擇以得到下式之化合物或其醫藥學上可接受之鹽：其中： X為-N=或-C(RC14e )=，其中RC14e 為-H、-F或-CH3 ； Ra14F 為-Cl、-Br或-CH3 ；及  R8F 獨立地為-H或多至6個碳原子之直鏈、分支鏈或環狀烷基。 在以下實例中，某些例示化合物或其鹽製備為純對映異構體、或由對映體純前驅體製備，或在合成之後使用例如對掌性層析之對掌性分離方法來分離。在對掌性化合物之分離之後，在每一實例中不測定經分離化合物之絕對立體化學。因此，當已製備純異構體但絕對組態尚未驗證時，藉由以下定則來規定呈純形式之所分離對映異構體。 除非另外指明，否則當存在時，實例化合物之異構體為未經分離的。除非另外指明，否則當異構體分離(可藉由例如超臨界流體層析來完成分離)成含有過量特定異構體之溶離份(例如，含有過量之光學異構體之部分)時，不測定經分離之異構體之絕對立體化學。對於一些化合物，對映異構體製成呈對映異構性純形式或經分離以獲得每一對映異構體之純溶離份，且測定每一對映異構體之絕對組態，如本文中所說明。彼等化合物中之每一者在本文中報告在結構上具有在對掌性中心處使用習知實線及虛線楔形鍵之每一特定對映異構體之指示，且根據特異性異構體命名定則來命名。 當一實例中出現之反應流程採用具有一或多個立體中心之化合物時，用星號來指示立體中心，如下文說明化合物Def-1中所展示。Def-1 因此，Def-1由以下異構體對組成：(i)反異構體((2R,7aS)-2-甲基六氫-1H-吡咯嗪-7a-基)甲胺(化合物ABC-1)及((2S,7aR)-2-甲基六氫-1H-吡咯嗪-7a-基)甲胺(化合物ABC-2)；及(ii)順異構體((2R,7aR)-2-甲基六氫-1H-吡咯嗪-7a-基)甲胺(化合物ABC-3)及((2S,7aS)-2-甲基六氫-1H-吡咯嗪-7a -基)甲胺(化合物ABC-4)。當製備化合物且分離成純對映異構體時，即使不測定化合物之每一對映異構體之絕對組態，將在使用兩種對映異構體名稱之標題中來識別產物，例如，當製備ABC-1及ABC-2且分離成純對映異構體時，標題將載為「((2R,7aS或2S,7aR)-2-甲基六氫-1H-吡咯嗪-7a-基)甲胺及((2S,7aR或2R, 7aS)-2-甲基六氫-1H-吡咯嗪-7a-基)甲胺之製備」。在製備對映異構化合物之一些情況下，指定(順)或(反)可附加於名稱以闡明兩種立體異構體中存在之立體中心之關係。應瞭解，在實驗製備中每一產物識別如：「R或S對映異構體EX-666」及「S或R對映異構體EX-667」，其中EX-666及EX-667為具有對映異構關係之相同結構且藉由星號指示對掌性碳，指示每一純對映異構體經製備且具有與其報告相關資料指示之性質，且該等對映異構體經製備並以增加的對映體純度分離，未測定所製備之任一化合物之絕對組態。在此等情況下，主張每一純對映異構體。 當對映異構化合物製備呈外消旋混合物時，將星號插入結構表示中以指示立體中心，但標題將指示兩對映異構體之製備，例如當ABC-3及ABC-4製備呈外消旋體時，標題將載為「((2R,7aR及2S,7aS)-2-甲基六氫-1H-吡咯嗪-7a-基)甲胺之製備」。 熟習此項技術者應瞭解，利用至少一種如本文所描述之本發明化合物之治療方案可根據患者之需要來變化。因此，用於本發明方法之本發明化合物可以上文所描述方案之變化形式投與。舉例而言，本發明之化合物可在治療週期期間不連續地投與而非連續地投與。 展現以下實例但參考展現與上文之通式以進一步說明本發明之化合物，其並不展現為將本發明限制於此等特異性例示化合物。實例 接下來展示本發明之化合物之製備之實例。在實例中之每一者中，藉由各種技術來確認所製備化合物之身分。在所有情況下，藉由LC/MS或HPLC來分析化合物。 當被利用時，在裝備有Phenomenexd Synergi C18，100 mm×21.2 mm×5微米管柱之Gilson 281上進行製備HPLC。條件包括25 mL/min之流動速率，用包含0.1%v/v TFA之0至40%乙腈/水溶離劑溶離。 LC/MS測定使用以下之任一者：Agilent YMC J'Sphere H-80 (3×50 mm) 5 μm管柱，使用含有A：含0.1% TFA之水及B：在1.4 mL/min之流動速率下，在254 nm及220 nm處UV偵測到在3.6分鐘具有自95:5 (A:B)至0:100(A:B)之梯度及在0.4分鐘具有0:100 (A:B)之梯度之乙腈的移動相，及Agilent 1100四極質譜儀；或Agilent TC-C18 (2.1×50 mm) 5 μm管柱，使用含有A：含0.0375% TFA之水及B：在0.8 mL/min之流動速率下，在254 nm及220 nm處UV偵測到在0.4分鐘具有90:10 (A:B)至在3分鐘具有90:10至0:100(A:B)之梯度且在0.6分鐘具有10:90(A:B)之梯度的含0.01875% TFA之乙腈的移動相，及Agilent 6110四極質譜儀。 對於一些化合物，藉由質子NMR及高解析度MS來驗證化合物之身分。除非另外規定，否則使用裝備有Varian 400 ATB PFG 5mm, Nalorac DBG 400-5或Nalorac IDG 400-5探針之Varian Unity-Inova 400 MHz NMR光譜儀根據標準分析技術來獲取質子NMR，且報告光譜分析之結果。 藉由Bruker Daltonics 7T Fourier轉換離子回旋共振(FTICR)質譜儀之使用來獲取高解析率精確質量量測值。將樣本溶解於乙腈:水:乙酸(50:50:0.1%v/v)中，且藉由電噴霧電離(ESI)之使用來電離，從而產生[M+H]+及/或[M+Na]+。用聚丙二醇(PPG，平均分子量1000 Da)之寡聚物來完成外部校準。 在整個實例章節，以下縮寫用於指示各種試劑、取代基及溶劑：AcCN=乙腈；AcOH=乙酸；Boc=第三丁氧基羰基；Boc2 O或Boc酸酐=碳酸二第三丁酯；Bn=苄基；DABCO=1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷；DAST=三氟化二乙基胺基硫；DCE=二氯乙烷；DCM=二氯甲烷；DEAD=偶氮二羧酸二乙酯；DIPEA=二異丙胺；DMAP=4-二甲胺基吡啶；DMB=(2,4-二甲氧基苄基-)；DMF=二甲基甲醯胺；DMP=戴斯-馬丁高碘烷；DMS=二甲基硫醚；DMSO=二甲基亞碸；DPPA=二苯基磷醯基疊氮化物；dppf=1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵；EtOAc=乙酸乙酯；EtOH=乙醇；Fmoc=芴基氧基羰基；HATU=1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓-3-氧化物-六氟磷酸酯；Hex=己烷；HMPA=六甲基磷醯胺；HPLC=高效液相層析；IPA=異丙醇；LC/MS或LCMS=液相層析/質譜；LDA=二異丙胺基鋰；LG=離去基；LiHMDS=雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰；MeOH=甲醇；LRMS=低解析度質譜，例如，背部具有氣相層析或液體層析儀器之四極或離子阱裝置；MOM=甲氧基甲基； MOMCl=甲基氯甲基醚；MsCl=甲磺醯氯；NMP=N-甲基吡咯啶酮；Pd/C=鈀碳；Pd2 (dba)3 =參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)；PE=石油醚；PG=保護基團；PMP=對甲氧基苄基；PMBCl=對甲氧基苄基氯化物；Prep-TLC=製備型薄層層析；Py=吡啶；SCX=強陽離子交換；Selectfluor=1-(氯甲基)-4-氟-1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷二四氟硼酸鹽；SFC=超臨界流體層析；TBAF=氟化四正丁基銨；TBS=第三丁基二甲基矽烷基；TBS-Cl=第三丁基二甲基氯矽烷；THF=四氫呋喃；TFA=三氟乙酸；TFAA=三氟乙酸酐；TsOH=對甲苯磺酸；UV=紫外輻射；Xantphos=4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃。 一般而言，可藉由流程 A 至 D 中所概述之方法來製備本發明之化合物。在流程A中，藉由胺R1 NH2 使離去基(LG，諸如(但不限於)，F)自經保護之芳基磺醯胺中間物A - 1 (PG，諸如(但不限於)Boc、DMB、PMB、MOM)之移位提供化合物A - 2 。隨後移除PG，得到化合物A - 3 。可替代地，可使胺R1 NH2 與無保護前驅體A-1 (PG=H)反應以直接得到A-3。流程 A 在R1 上擁有醛部分之中間物A - 2 (諸如，B - 1 ) (諸如(但不限於)Boc、DMB、PMB、MOM之PG))可與單保護二胺B - 2 (諸如(但不限於)Boc、Fmoc之PG)進行還原胺化反應,隨後移除PG以產生最終化合物B - 3 。可替代地，可使B-2與無保護前驅體B-1 (PG=H)反應，隨後進行胺去保護以得到化合物B-3。流程 B 此外，在R1 上具有胺基之化合物A - 2 (諸如C-1 ) (諸如(但不限於)Boc、DMB、PMB、MOM之PG)可與N-保護胺基酸C - 2 (諸如(但不限於)，Boc、Fmoc之PG)進行偶合反應以得到諸如C - 3 之 醯胺，接著可藉由熟習此項技術者已知之方法將該等醯胺還原為對應胺。移除兩者PG得到產物C - 4 。此外，可使C-2 (諸如(但不限於)Boc、Fmoc之PG)與無保護前驅體C-1 (PG=H) (其即刻還原為所得物C-3)反應，隨後進行胺之去保護，得到對應產物C-4。流程 C 在另一方法中，化合物C - 1 (諸如(但不限於)，Boc、DMB、PMB、MOM之PG)可經由還原胺化反應偶合至N-保護醛D - 1 (諸如(但不限於)Boc、Fmoc之PG)，隨後移除所有PG以產生最終化合物D - 2 。在一些情況下，D-1 (諸如(但不限於)Boc、Fmoc之PG)可與無保護胺前驅體C-1 (PG=H)進行還原胺化反應，隨後進行胺去保護以得到產物D-2。流程 D 提供以下實例以更充分說明本發明，且不應解釋為以任何方式限制本發明之範疇。實例 1 - 1 ： 4 -[( 4 -{[( 2S )- 3 - 胺基 - 2 - 羥基丙基 ] 胺基 } 丁基 ) 胺基 ]- 5 - 氯 - 2 - 氟 - N - 1 , 2 , 4 - 噻二唑 - 5 - 基苯磺醯胺 (Ex 1 - 01 ) 步驟 A ： ( 3 -(( 4 -( 1 , 3 - 二氧代異吲哚啉 - 2 - 基 ) 丁基 ) 胺基 )- 2 - 羥基丙基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 1 - 1a ) 向(3-胺基-2-羥基丙基)胺基甲酸第三丁酯(4.99 g，26.2 mmol)於DCE (40 ml)中之溶液中添加4-(1,3-二氧代異吲哚啉-2-基)丁醛(3.8 g，17.5 mmol)。在封蓋燒瓶中在室溫下攪拌混合物30分鐘。接著添加三乙醯氧基硼氫化鈉(9.27 g，43.7 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。用DCM稀釋所得反應混合物且接著用飽和NaHCO3 洗滌。將有機層分離，經MgSO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。不經任何進一步純化，殘餘物即用於下一BOC保護步驟。LRMSm/z (M+H) 392.3實驗值，392.2計算值。步驟 B ： ( S 及 R )-( 3 -(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 )- 2 - 羥基丙基 )( 4 -( 1 , 3 - 二氧代異吲哚啉 - 2 - 基 ) 丁基 ) 胺基甲酸第三丁酯及 ( R )-( 3 -(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 )- 2 - 羥基丙基 )( 4 -( 1 , 3 - 二氧代異吲哚啉 - 2 - 基 ) 丁基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 1 - 1b 及 1 - 1c ) 向粗1 - 1a (6.85 g，17.5 mmol)於DCM (50 mL)中之溶液中添加Boc2 O酸酐(6.09 mL，26.2 mmol)及DIPEA (7.64 mL，43.7 mmol)。在N2 氛圍下，在室溫下攪拌反應混合物隔夜。用DCM及H2 O稀釋所得反應混合物。將有機層分離，經MgSO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由急驟層析使用0至50% EtOAc/Hex來純化殘餘物以產生所需外消旋體。LRMSm / z (M+H)492.6實驗值，492.3計算值。藉由用20% IPA/CO2 溶離之IC管柱對掌性層析法來分離對映異構體以得到中間物1 - 1b (S-對映異構體)作為較快溶離對映異構體及中間物1 - 1c (R-對映異構體)作為較慢溶離對映異構體。因此藉由在將二級醇衍生為酯後之質子NMR使用對掌性甲氧基苯乙酸根據已知程序(Chem. Rev. 2004, (104 ), 第17至117頁)來測定經分離之1-1b對映異構體之絕對組態。步驟 C ： ( S )-( 4 - 胺基丁基 )( 3 -(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 )- 2 - 羥基丙基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 1 - 1d ) 向1 - 1b (110 mg，0.224 mmol)於EtOH (5 mL)中之溶液中添加肼單水合物(0.152 mL，3.13 mmol)。在N2 氛圍下、在50℃下攪拌反應混合物2小時。用DCM過濾洗滌所得反應混合物。在真空中濃縮濾過物。用DCM及H2 O稀釋殘餘物。將有機層分離，經MgSO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。不經任何進一步純化，殘餘物即用於下一步驟。LRMS (MS ES+)m / z (M+H) 362.3實驗值，362.3計算值。步驟 D ： ( S )-( 3 -(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 )- 2 - 羥基丙基 )( 4 -(( 2 - 氯 - 4 -( N -( 2 , 4 - 二甲氧基苄基 )- N -( 1 , 2 , 4 - 噻二唑 - 5 - 基 ) 胺磺醯基 )- 5 - 氟苯基 ) 胺基 ) 丁基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 1 - 1f ) 向5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺(330 mg，0.714 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加1 - 1d (258 mg，0.714 mmol)及DIPEA (374 µL，2.143 mmol)。將反應混合物封蓋且在室溫下攪拌隔夜。用EtOAc及H2 O稀釋所得反應混合物。分離有機層且用H2 O再洗滌三次。將所得有機層分離，經MgSO4 乾燥，過濾，且在真空中濃縮。藉由矽膠急驟層析(0至10% MeOH/DCM)來純化殘餘物以產生所需產物。LRMSm/z (M+H) 803.4實驗值，803.3計算值。步驟 E ： 4 -(( 4 -((( 2S )- 3 - 胺基 - 2 - 羥基丙基 ) 胺基 ) 丁基 ) 胺基 )- 5 - 氯 - 2 - 氟 - N -( 1 , 2 , 4 - 噻二唑 - 5 - 基 ) 苯磺醯胺 ( 實例 1 - 01 ) 向1 - 1f (370 mg，0.461 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加TFA (2 mL，26.0 mmol)。在室溫下在空氣下攪拌反應混合物1小時。在真空中濃縮所得反應混合物。將殘餘物溶解於1:1之DMSO:H2 O之混合物中，且藉由逆相HPLC (ISCO 125g HP-C18管柱)使用AcCN+0.05% TFA及H2 O+0.05% TFA來純化該殘餘物。在真空中濃縮具有所需產物之組合溶離份，且接著將殘餘物溶解於10:1之1N HCl:AcCN中，在凍乾器上凍結並乾燥以產生如HCl鹽之所需產物。LRMSm/z (M+H) 453.2 實驗值，453.1計算值。1H NMR (500 MHz, CD3 OD): δ 8.21 (s, 1 H); 7.69 (d, J = 7.1 Hz, 1 H); 6.60 (d, J = 12.8 Hz, 1 H); 4.19 (t, J = 8.8 Hz, 1 H); 3.31 (d, 2 H); 3.22-2.96 (m, 6 H); 1.82-1.71 (m, 4 H)。 使用上文程序B來製備Ex 1-06 (表1)之化合物：係藉由在上文程序步驟C至步驟E之後僅使用中間物1 - 1c 代替中間物1 - 1b 來製備。 使用本文中之方法但利用適當經取代試劑來製備以下化合物，如反應流程及實例中所描述。必需的起始物質為可商購的，描述於文獻中或在無過度實驗之情況下藉由熟習有機合成之技術者容易地合成。 表1 實例 2 - 1 ： 5 - 氯 - 2 - 氟 - 4 -[( 4 -{[( 3 - 羥基氮雜環丁 - 3 - 基 ) 甲基 ] 胺基 } 丁基 ) 胺基 ]- N - 1 , 2 , 4 - 噻二唑 - 5 - 基苯磺醯胺 ( Ex 2 - 01 ) 步驟A:5 - 氯 - N -( 2 , 4 - 二甲氧基苄基 )- 2 - 氟 - 4 -(( 4 - 羥丁基 ) 胺基 )- N -( 1 , 2 , 4 - 噻二唑 - 5 - 基 ) 苯磺醯胺 ( 2 - 1a ) 向5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺(8.0 g，17 mmol)於DMF (50 mL)中之溶液中添加4-胺基-1-丁醇(1.76 mL，19.0 mmol)及DIPEA (4.54 mL，26.0 mmol)。在N2 氛圍下，在室溫下攪拌反應混合物隔夜。用EtOAc及H2 O稀釋所得反應混合物。將有機層分離且接著用H2 O洗滌三次。所得有機層經MgSO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠急驟層析(0至65% EtOAc/Hex)來純化殘餘物以產生所需產物。LRMSm/z (M+H) 531.2實驗值，531.1計算值。 步驟B：4 -(( 4 -(( 第三丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ) 丁基 ) 胺基 )- 5 - 氯 - N -( 2 , 4 - 二甲氧基苄基 )- 2 - 氟 - N -( 1 , 2 , 4 - 噻二唑 - 5 - 基 ) 苯磺醯胺 ( 2 - 1b ) 向2 - 1a (6.56 g，12.3 mmol)於DMF (50 mL)中之溶液中添加咪唑(1.85 g，27.2 mmol)且接著添加TBS-Cl (2.05 g，13.6 mmol)。在N2 氛圍下，在室溫下攪拌反應混合物隔夜。用EtOAc及H2 O稀釋所得反應物。將有機層分離且接著用H2 O洗滌三次。將所得有機層分離，經MgSO4 乾燥，過濾，且在真空中濃縮。藉由矽膠急驟層析(0至25% EtOAc/Hex)來純化殘餘物以產生所需產物。LCMSm/z (M+H) 645.3實驗值，645.2計算值。 步驟C：( 4 -(( 第三丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ) 丁基 )( 2 - 氯 - 4 -( N -( 2 , 4 - 二甲氧基苄基 )- N -( 1 , 2 , 4 - 噻二唑 - 5 - 基 ) 胺磺醯基 )- 5 - 氟苯基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 2 - 1c ) 向2 - 1b (7.6 g，11.8 mmol)於NMP (50 mL)中之溶液中添加Boc酸酐(8.20 mL，35.3 mmol)且接著添加DMAP (1.44 g，11.8 mmol)。在N2 氛圍下，在室溫下攪拌反應混合物隔夜。用EtOAc及H2 O稀釋所得反應混合物。將有機層分離且接著用H2 O洗滌三次。將所得有機層分離，經MgSO4 乾燥，過濾，且在真空中濃縮。藉由矽膠急驟層析(0至20% EtOAc/Hex)來純化殘餘物以產生所需產物。 LRMSm/z (M+H) 745.4實驗值，745.2計算值。 步驟D：( 2 - 氯 - 4 -( N -( 2 , 4 - 二甲氧基苄基 )- N -( 1 , 2 , 4 - 噻二唑 - 5 - 基 ) 胺磺醯基 )- 5 - 氟苯基 )( 4 - 羥丁基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 2 - 1d ) 在0℃下，向2 - 1c (6.12 g，8.21 mmol)於THF(60 mL)中之溶液中緩慢添加TBAF (10.7 mL，10.7 mmol)。在N2 氛圍下，在室溫下攪拌反應混合物隔夜。用EtOAc及H2 O稀釋所得反應混合物。將有機層分離，經MgSO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠急驟層析(0至50% EtOAc/Hex)來純化殘餘物以產生所需產物。LRMSm/z (M+H) 631.3實驗值，631.1計算值。 步驟E：( 2 - 氯 - 4 -( N -( 2 , 4 - 二甲氧基苄基 )- N -( 1 , 2 , 4 - 噻二唑 - 5 - 基 ) 胺磺醯基 )- 5 - 氟苯基 )( 4 - 氧代丁基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 2 - 1e ) 在0℃下，向2 - 1d (4.15 g，6.58 mmol)於DCM (50 mL)中之溶液中添加吡啶(1.60 mL，19.7 mmol)且接著添加戴斯-馬丁高碘烷(4.18 g，9.86 mmol)。在N2 氛圍下，在室溫下攪拌反應混合物隔夜。所得反應混合物用飽和硫代硫酸鈉來淬滅且用DCM及H2 O來稀釋。用DCM自水性層萃取有機層三次。合併之有機層經MgSO4 乾燥，過濾，且在真空中濃縮。藉由矽膠急驟層析(0至60% EtOAc/Hex)來純化殘餘物以產生所需產物。 LCMSm/z (M+H) 629.3實驗值，629.1計算值。 步驟F：3 -((( 4 -(( 第三丁氧基羰基 )( 2 - 氯 - 4 -( N -( 2 , 4 - 二甲氧基苄基 )- N -( 1 , 2 , 4 - 噻二唑 - 5 - 基 ) 胺磺醯基 )- 5 - 氟苯基 ) 胺基 ) 丁基 ) 胺基 ) 甲基 )- 3 - 羥基氮雜環丁烷 - 1 - 羧酸 第三丁 酯 ( 2 - 1f ) 向2 - 1e (100 mg，0.159 mmol)及3-(胺基甲基)-3-羥基氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯(51.4 mg，0.254 mmol)之溶液中添加DCM (1 mL)。攪拌清澈溶液30分鐘，隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(101 mg，0.477 mmol)。反應物變成混濁的且在室溫下攪拌1小時。用DCM稀釋混合物且用飽和NaHCO3 (水溶液)淬滅。分離各層且用DCM萃取水性層三次。將有機層合併，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。LRMSm/z (M+H) 815.3實驗值，計算值815.3。 步驟G：5 - 氯 - 2 - 氟 - 4 -[( 4 -{[( 3 - 羥基氮雜環丁 - 3 - 基 ) 甲基 ] 胺基 } 丁基 ) 胺基 ]- N - 1 , 2 , 4 - 噻二唑 - 5 - 基苯磺醯胺 ( 實例 2 - 1 ) 將粗產物2 - 1f 溶解於DCM (2 mL)及TFA (2 mL)中，且在室溫下攪拌1小時。濃縮反應混合物，將其溶解於1:1之DMSO:水中，過濾且藉由逆相層析(100 g C18管柱，具有含0.05% TFA之水之0至100% AcCN)來純化濾過物，在凍乾之後產生產物。向凍乾物添加1N HCl (1 mL)及AcCN (1 mL)。凍結溶液且再次凍乾以產生產物。LRMSm/z (M+H) 465.0實驗值，465.1計算值。1H NMR (400 MHz, CD3 OD)：δ 8.22 (s, 1 H); 7.65 (d, J = 7.1 Hz, 1 H); 6.58 (d, J = 12.8 Hz, 1 H); 4.28 (d, J = 11.8 Hz, 2 H); 4.13 (d, J = 11.7 Hz, 2 H); 3.51 (s, 2 H); 3.32 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.12 (t, J = 7.7 Hz, 2 H); 1.80-1.86 (m, 2 H); 1.69-1.74 (m, 2 H)。實例 2 - 01 游離鹼之製備 從反應混合物中分離實例2-01之化合物作為鹽酸鹽。根據以下程序來製備此化合物之游離鹼形式：。 將實例2-01之化合物之500 mg等分試樣溶解至10 mL甲醇(MeOH)之3等分試樣中之每一者中。將甲醇溶液之每一等分試樣單獨地載入至Discovery DSC-SCX (將苯磺酸基團聚合地鍵結在矽支撐體上)之10 g塞子上。用MeOH首先溶離塞子，丟棄所採集溶離份。接著用含2N NH3 之MeOH溶離塞子，且濃縮溶離份以產生白色固體。 接著將白色固體溶解於少量水/DMSO中，且載入至用含0至100% 乙腈(AcCN)之水溶離之275 g C18管柱上。將自三次反覆採集之產物溶離份組合、凍結且凍乾以得到呈游離鹼形式之Ex 2-01之化合物。 LCMS m/z (M+H) 465.2實驗值，465.1計算值。1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz)：δH 7.84 (s, 1H), 7.50 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 6.09 (m, 1H), 6.00 (brs, 1H), 4.09 (brs, 1H), 3.82 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 3.69 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 3.17 (m, 2H), 2.70 (s, 2H), 2.60 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.44-1.47 (m, 2H)。 使用本文中之方法但取代適當經取代試劑來製備以下化合物，如反應流程及實例中所描述。必需的起始物質為可商購的，描述於文獻中或在無過度實驗之情況下藉由熟習有機合成之技術者容易地合成。表 2 應瞭解，實例2-17及2-18表示以下經分離之實質上呈純形式之對映異構體中之每一者之製備：；； 且實例2-29及2-30表示以下經分離之實質上呈純形式之對映異構體中之每一者之製備：；及。實例 3 ： ( S )- 5 - 氯 - 4 -(( 4 -((( 4 , 4 - 二氟吡咯啶 - 2 - 基 ) 甲基 ) 胺基 ) 丁基 ) 胺基 )- 2 - 氟 - N -( 噻唑 - 2 - 基 ) 苯磺醯胺 (Ex 3 - 01 ) 步驟 A . ( 4 -(( 2 - 氯 - 4 -( N -( 2 , 4 - 二甲氧基苄基 )- N -( 噻唑 - 2 - 基 ) 胺磺醯基 )- 5 - 氟苯基 ) 胺基 ) 丁基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 3 - 1a ) 在25℃下，向5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氟-N-(噻唑-2-基)苯磺醯胺(2 g，4.34 mmol)及(4-胺基丁基)胺基甲酸第三丁酯(900 mg，4.77 mmol)於NMP (21 mL)中之溶液中添加惠寧氏鹼(2.3 mL，13.02 mmol)。在70℃下於密封管中攪拌混合物12小時。接著藉由製備型HPLC來純化混合物以得到呈黃色油狀之所需產物。LRMS m/z (M+H) 629.6實驗值，629.2計算值。步驟 B . 4 -(( 4 - 胺基丁基 ) 胺基 )- 5 - 氯 - 2 - 氟 - N -( 噻唑 - 2 - 基 ) 苯磺醯胺 ( 3 - 1b ) 在25℃下，向3 - 1a (2 g，3.18 mmol)於DCM (32 mL)中之溶液中添加TFA (0.7 mL，9.54 mmol)。在25℃下攪拌混合物1小時。接著濃縮混合物，懸浮於MeOH且藉由SCX (50 g，用含2 N NH3 之MeOH溶離)來純化以得到呈白色固體之所需產物。 1 H NMR (500 MHz, DMSO)：δ  7.55 (d,J = 7.2 Hz, 1 H);  6.95 (d,J = 3.9 Hz, 1 H);  6.52 (s, 1 H);  6.50 (s, 1 H);  6.46 (d,J = 3.9 Hz, 1 H);  6.01 (s, 1 H);  3.18 (m, 2 H);  2.79 (m, 2 H);  1.54 (m, 4 H)。LRMS m/z (M+H) 379.5實驗值，379.0計算值。步驟 C . ( 2S )- 2 -(( 4 -(( 2 - 氯 - 5 - 氟 - 4 -( N -( 噻唑 - 2 - 基 ) 胺磺醯基 ) 苯基 ) 胺基 )- 丁基 ) 胺甲醯基 )- 4 - 羥基 - 4 - 甲基吡咯啶 - 1 - 羧酸 第三丁 酯 ( 3 - 1c ) 向3 - 1b (300 mg，0.792 mmol)(2S)-1-(第三丁氧基羰基)-4-羥基-4-甲基吡咯啶-2-羧酸(194 mg，0.792mmol)及Et3 N (330 μl，2.38 mmol)於DMF (3 mL)中之溶液中添加HATU (300 mg，0.792 mmol)。在室溫下攪拌反應物1小時，用500 μl之水淬滅且用5 ml之EtOAc萃取。濃縮經合併之有機相且用於下一步驟。步驟 D . 5 - 氯 - 2 - 氟 - 4 -(( 4 -(((( 2S )- 4 - 羥基 - 4 - 甲基吡咯啶 - 2 - 基 ) 甲基 ) 胺基 ) 丁基 ) 胺基 )- N -( 噻唑 - 2 - 基 ) 苯磺醯胺 ( 3 - 1 ) 於室溫下，將氯雙(環辛烯)銥(I)二聚體(6.73 mg，7.52 µmol)添加至含有二乙基矽烷(779 µl，6.01 mmol)之uw小瓶。攪拌混合物5分鐘，接著添加3 - 1c (227 mg，0.376 mmol)於DCM (375 μL)中之溶液。將小瓶密封且加熱至80℃ 2小時。 濃縮反應物且接著將其溶解於1:1之DCM:TFA (2 mL)溶液中且在室溫下額外攪拌30分鐘。接著濃縮反應物且藉由製備型HPLC來純化以得到呈黃色油狀之所需產物。 1 H NMR (500 MHz, DMSO)：δ  7.63 (m; 2 H); 7.27 (d;J = 4.6 Hz; 1 H); 6.83 (d;J = 4.6 Hz; 1 H); 6.69 (d,J = 12.89 Hz, 1 H); 6.44 (m; 1 H); 3.95 (m; 1H); 2.75-3.33 (m; 9 H); 1.92 (m; 1 H); 1.82 (m; 1 H); 1.47-1.72 (m; 6 H); 1.34 (s; 3 H)。LRMS m/z (M+H) 492.3實驗值，492.1計算值。所選擇中間物化合物之合成 中間物 1 - 1e ： 5 - 氯 - N -( 2 , 4 - 二甲氧基苄基 )- 2 , 4 - 二氟 - N -( 1 , 2 , 4 - 噻二唑 - 5 - 基 ) 苯磺醯胺 步驟 1 ： N -( 2 , 4 - 二甲氧基苄基 )- 1 , 2 , 4 - 噻二唑 - 5 - 胺 ( C - 1 ) 將1,2,4-噻二唑-5-胺(300 g，2.97 mol)、2,4-二甲氧基苯甲醛(472 g，2.84 mol，1.05當量)、對TsOH(4.1 g，23.8 mmol，0.01當量)及甲苯(9 L)置放至用氮氣之惰性氛圍淨化且維持之20000 mL之4頸圓底燒瓶中。用水分離器加熱所得溶液至回流隔夜。將反應混合物冷卻至室溫，且在真空下濃縮。用甲醇洗滌殘餘物。於下一反應中粗使用所得黃色固體。將粗固體(550 g，2.21 mol)於THF (5.5 L)中之溶液置放至用氮氣之惰性氛圍淨化且維持之10 L之4頸圓底燒瓶中。隨此後，在0℃下分數批添加NaBH4 (83 g，2.25 mol)。在室溫下攪拌所得溶液3小時，接著用3×1 L之乙酸乙酯萃取。將有機層合併，用1×1000 mL鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，且在真空下濃縮。將殘餘物塗覆至矽膠管柱上且用二氯甲烷/甲醇(100:1)溶離以得到呈固體狀之標題化合物。1 H NMR(400 MHz, CDCl3 ) δ 8.22 (s, 1H), 7. 73 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.19 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.87 (t,J = 8.4 Hz, 1H), 6.35 (dd,J = 2.4, 6.0 Hz, 1H), 6.15 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.66 (s, 3H).  MSm/z (M+H): 462.0。步驟 2 ： 5 - 氯 - N -( 2 , 4 - 二甲氧基苄基 )- 2 , 4 - 二氟 - N -( 1 , 2 , 4 - 噻二唑 - 5 - 基 ) 苯磺醯胺 在-78℃下在N2 下，向C - 1 (1.0 g，4.0 mmol)於THF (20 mL)之混合物中添加LiHMDS (5 mL，5 mmol，1 M)。將混合物升溫至室溫且攪拌1小時，而後冷卻至-78℃。接著逐滴添加5-氯-2,4-二氟苯-1-磺醯基氯化物(1.2 g，4.8 mmol)於THF (4 mL)之溶液。在室溫下攪拌混合物額外1小時，接著用飽和NH4 Cl淬滅。用EtOAc萃取混合物，且經合併之有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EtOAc=6:1)來純化殘餘物以得到標題化合物。1 H NMR(400 MHz, CDCl3 ) δ 8.22 (s, 1H), 7.73 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.19 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.87 (t,J = 8.4 Hz, 1H), 6.35 (dd,J = 2.4, 6.0 Hz, 1H), 6.15 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.66 (s, 3H).  MSm/z (M+H): 462.0。中間物 2 ： 5 - 溴 - N -( 2 , 4 - 二甲氧基苄基 )- 2 , 4 - 二氟 - N -( 1 , 2 , 4 - 噻二唑 - 5 - 基 ) 苯磺醯胺 使用與中間物1-1e、步驟2類比之程序使用5-溴-2,4-二氟苯-1-磺醯基氯化物來合成中間物2。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )：δ 8.24 (s, 1H), 7.89 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.85 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 2.99 (s, 3H), 3.03 (s, 3H)。中間物 3 ： N -( 2 , 4 - 二甲氧基苄基 )- 2 , 4 - 二氟 - N -( 5 - 氟噻唑 - 2 - 基 )- 5 - 甲基苯磺醯胺 藉由與中間物1-1e之類比程序使用5-氟噻唑-2-胺及2,4-二氟-5-甲基苯磺醯氯化物來合成中間物3。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )：δ 7.68 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.89 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.40-6.33 (m, 2H), 5.06 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 2.26 (s, 3H)。中間物 4 ： ( 2 - 溴 - 4 -( N -( 3 , 4 - 二甲苄基 )- N -( 1 , 2 , 4 - 噻二唑 - 5 - 基 ) 胺磺醯基 )- 5 - 氟苯基 )( 4 - 氧代丁基 ) 胺基甲酸第三丁酯 藉由類比於實例2-1中之中間物2-1e，以中間物2((2-溴-4-(N-(3,4-二甲苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)胺磺醯基)-5-氟苯基)(4-氧代丁基)胺基甲酸第三丁酯)開始來製備中間物4。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )：δ  9.80 (s; 1 H); 8.22 (s; 1 H); 7.84 (d;J = 6.8 Hz; 1 H); 7.21 (d;J = 8.4 Hz; 1 H); 6.97 (d;J = 9.2 Hz; 1 H); 6.36-6.34 (m; 1 H); 6.15 (s, 1 H); 5.65 (br, s, 1 H); 5.11 (br, s, 1 H); 3.74 (s, 3 H); 3.67 (s, 3 H); 3.60 (br, s, 1 H); 3.39 (br, s, 1 H); 2.62-2.57 (m; 2 H); 1.86-1.84 (m; 2 H); 1.47-1.23 (br, s; 9 H)。中間物 5 ： ( 2 - 氯 - 4 -( N -( 3 , 4 - 二甲苄基 )- N -( 噻唑 - 2 - 基 ) 胺磺醯基 )- 5 - 氟苯基 )( 4 - 氧代丁基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( L - 005578859 - 000F ) 藉由類比於實例2-1中之中間物2-1e，以5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氟-N-(噻唑-2-基)苯磺醯胺開始來製備中間物 5 。LC-MS (ES,m/z )：650 [M+Na]+ ;1 HNMR (400MHz, DMSO): δ 9.66 (1H, s), 7.79~7.88 (2H, m), 7.47 (2H, m), 7.06 (1H, m), 6.44~6.48 (2H, m), 5.07 (2H, s), 3.70 (6H, d), 3.55 (2H, m), 1.68 (2H, m), 1.31 (9H, s)。中間物 6 ： ( 2 - 氯 - 4 -( N -( 3 , 4 - 二甲苄基 )- N -( 5 - 氟噻唑 - 2 - 基 ) 胺磺醯基 )- 5 - 氟苯基 )( 4 - 氧代丁基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( L - 005539256 - 000J ) 藉由類比於實例2-1中之中間物2-1e，以5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氟-N-(5-氟噻唑-2-基)苯磺醯胺開始來製備中間物6。LC-MS (ES,m/z )：646 [M+H]+ ;1 HNMR (400MHz, CDCl3 ): δ 1.25-1.57 (9H, m), 1.85 (2H, s), 2.54-2.55 (2H, d), 3.59 (2H, s), 3.73-3.86 (6H, m), 5.06 (2H, s), 6.33-6.39 (2H, m), 7.00-7.19 (3H, m), 7.83-7.85 (1H, d), 9.79 (1H, s)。中間物 7 ： ( 2 - 溴 - 4 -( N -( 3 , 4 - 二甲苄基 )- N -( 5 - 氟噻唑 - 2 - 基 ) 胺磺醯基 )- 5 - 氟苯基 )( 4 - 氧代丁基 ) 胺基甲酸第三丁酯 藉由類比於實例2-1中之中間物2-1e，以5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氟-N-(噻唑-2-基)苯磺醯胺開始來製備中間物 7 。 LCMSm/z (M+H)計算值：690.1；實驗值(M+H)：690.2。中間物 8 ： ( S )-( 3 - 胺基 - 4 - 羥丁基 ) 胺基甲酸第三丁酯 向2-胺基-4-((第三丁氧基羰基)胺基)丁酸(S)-甲酯、HCl (300 mg，1.116 mmol)於THF (10 ml)中之攪拌溶液中添加DIBAL-H (5.58 ml，5.58 mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。用1N NaOH緩慢淬滅反應物，用EtOAc稀釋。將有機相分離，經乾燥且濃縮以得到(3-胺基-4-羥丁基)胺基甲酸(S)-第三丁酯。LCMSm/z (M+H)計算值：205.15；實驗值(M+H)：205.06。中間物 9 ： ( R )-( 2 - 胺基 - 3 - 羥基丙基 ) 胺基甲酸第三丁酯 步驟A：( 3 - 羥基丙 - 1 , 2 - 二基 )( R )- 二胺基甲酸苄基第三丁酯 向2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-((第三丁氧基羰基)胺基)丙酸(R)-甲酯、HCl (500 mg，1.286 mmol)於DCM (10 ml)中之溶液中添加DIBAL-H (6.43 ml，6.43 mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。用1N NaOH緩慢淬滅反應物，用DCM稀釋，用1N NaOH洗滌。將有機相分離，乾燥且濃縮以得到(3-羥基丙-1,2-二基)二胺基甲酸(R)-苄基第三丁酯。LCMSm/z (M+H)計算值：325.17；實驗值 (M+H)：325.28。 步驟B：( R )-( 2 - 胺基 - 3 - 羥基丙基 ) 胺基甲酸第三丁酯 含Pd-C (52.5 mg，0.493 mmol)之(3-羥基丙-1,2-二基)二胺基甲酸(R)-苄基第三丁酯(160 mg，0.493 mmol)之溶液及於MeOH(20 ml)中裝備有H2 氣球。充分地脫氣混合物，接著在25℃下在H2 (氣球)下攪拌隔夜。經矽藻土墊過濾混合物，接著在真空中濃縮以得到(2-胺基-3-羥基丙基)胺基甲酸(R)-第三丁酯。LCMSm/z (M+H)計算值：191.13；實驗值(M+H)：191.19。 中間物10：( S )-( 2 - 胺基 - 3 - 羥基丙基 ) 胺基甲酸第三丁酯 類似於中間物9，以2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-((第三丁氧基羰基)胺基)丙酸(S)-甲酯，HCl開始來合成中間物10。LCMSm/z (M+H)計算值：191.13；實驗值(M+H：191.19。IonWorks ® 實驗程序 在人類穩定地於HEK 293細胞中表現之Nav1.7通道及Nav1.5通道上測試化合物。在IonWorks Quattro 上之目前鈉量測值：IonWorks Quattro平台(分子裝置)上之自動化貼片鉗檢定用於量測人類Nav1.7通道及Nav1.5通道之狀態依賴性抑制。使用群體貼劑盤(PPC)技術將細胞密封在平面基板上。使用耐絲菌素及雙性黴素兩者來獲得電通路。雙脈衝方案用於測定滅活狀態阻斷之IC50 值。分別地在-100 mV及-110 mV處電位夾鉗Nav1.7及Nav1.5表達細胞。給定至-10 mV (Nav1.7)或-30 mV (Nav1.5)之去極化前脈衝1000 ms，隨後至-100 mV (Nav1.7)或-110 mV (Nav1.5)之10 ms之複極化，以產生約50%之部分通道滅活，隨後至-10 mV (Nav1.7)或-30 mV(Nav1.5)之10 ms測試脈衝以量測在對照條件下及在添加化合物之後的目前峰值。使用以下記錄溶液(mM)。外部：150 NaCl、2 CaCl2 、5 KCl、1 Mg Cl2 、10 HEPES、12右旋糖；內部：120 CsF、30 CsCl、10 EGTA、5 HEPES、5 NaF、2 MgCl2 。 對於所有電生理學實驗，脫機分析用於測定隨藥物濃度而變化之抑制百分比。藉由擬合至Hill等式來測定IC50 值。 使用前文IonWorks®技術檢定例示於上文之實例1至實例4及表1至表3中之各種化合物的活性及選擇性。在下段中參考實例及化合物(例如，Ex 1-1為實例1、化合物1)以表現化合物之識別之格式報告結果，隨後觀測到以nM為單位之效力及Nav 1.7效力：Nav 1.5效力之比率，如本文所描述。因此，Ex 1-1：1.7=50/比率 ≥660 識別實例1化合物，如具有Nav 1.7鈉離子通道(如藉由IonWorks®所量測)之50 nM效力及660之Nav 1.7:Nav 1.5效力比率(藉由IonWorks®量測來測定)之化合物1。報告以下結果：IonWorks ® 資料 EX 1-1:1.7 =50 /比率 ≥660 ;; EX 1-2:1.7 =20 /比率 ≥1650 ; EX 1-4:1.7 =39 /比率 ≥846 ; EX 1-5:1.7 =19 /比率 ≥1737 ; EX 1-6:1.7 =15 /比率 ≥2200 ; EX 1-7:1.7 =7.0 /比率 ≥4714 ; EX 1-8:1.7 =17 /比率 ≥1941 ; EX 1-9:1.7 =55 /比率 ≥600 ; EX 1-11:1.7 =6.6 /比率 ≥5000 ; EX 2-1:1.7 =16 /比率 ≥2063 ; EX 2-2:1.7 =23 /比率 ≥1435 ; EX 2-4:1.7 =35 /比率 ≥943 ; EX 2-6:1.7 =14 /比率 ≥ 2357; EX 2-9:1.7 =29 /比率 ≥ 1138; EX 2-16:1.7 =32 /比率 ≥1031 ; EX 2-17:1.7 =15 /比率 ≥2200 ; EX 2-18:1.7 =16 /比率 ≥1000 ; EX 2-20:1.7 =40 /比率 ≥825 ; EX 2-21:1.7 =32 /比率 ≥344 ; EX 2-22:1.7 =35 /比率 ≥942 ; EX 2-23:1.7 =23 /比率 ≥1435 ; EX 2-24:1.7 =30 /比率 ≥1100 ;; EX 2-25:1.7 =15 /比率 ≥2200 ; EX 2-28:1.7 =18 /比率 ≥1833 ; EX 2-29:1.7 =18 /比率 ≥1833 ; EX 2-30:1.7 =17 /比率 ≥1941 ; EX 2-31:1.7 =30 /比率 ≥1100 ; EX 2-32:1.7 =19 /比率 ≥1737 ; EX 2-33:1.7 =20 /比率 ≥1650 ; EX 2-34:1.7 =18 /比率 ≥1833 ; EX 2-35:1.7 =15 /比率 ≥2200 ; EX 2-36:1.7 =24 /比率 ≥1375 ; EX 2-37:1.7 =27 /比率 ≥1222 ; EX 2-38:1.7 =40 /比率 ≥825 ; EX 2-39:1.7 =60 /比率 ≥550 ; EX 2-40:1.7 =50 /比率 ≥660 ; EX 2-41:1.7 =29 /比率 ≥655 ; EX 2-42:1.7 =160 /比率 ≥200; EX 2-43:1.7 =15 /比率 ≥2200 ; EX 2-44:1.7 =25 /比率 ≥1300 ; EX 3-1:1.7 =100 /比率 ≥330 .
無

Claims (21)

  1. 一種具有式 A 之結構之化合物或其醫藥學上可接受之鹽：式A， 其中： R1 為：-Cl、-Br或多至3個碳原子之直鏈、分支鏈或環狀烷基； R2 為： (a) 下式之部分：， 其中，R3a 及R3b 中之一者為-H且另一者為-H、-F、CH3 ；或 (b) 下式之部分：；及 E為： (I)       式E1 之部分：，式 E1 ， 其中： R6 為-H或多至6個碳原子之直鏈、分支鏈或環狀烷基；及 B為： (a) 下式之部分：，該部分經由-CH2 -鍵結至R7A 、R7B 或R7C 中之一者之氮，或直接鍵結至R7C 中之一者之氮，及 其中： m為0、1或2； 當不選擇經由亞甲基鍵結至氮時，R7A 及R7B 在每次出現時獨立地為-H或多至3個碳原子之直鏈、分支鏈或環狀烷基； 當不選擇直接或經由亞甲基鍵結至氮時，R7C 在每次出現時獨立地為：(i) -H；(ii)多至三個碳之直鏈、分支鏈或環狀烷基；及 R7D 為：(ai) -H；或(aii)多至5個碳原子之直鏈、分支鏈或環狀烷基；或 (b) 下式之部分：其中： R7h 為-H或多至3個碳原子之直鏈、分支鏈或環狀烷基；及 R7g 及R7f 如下選擇： (i)   R7g 為至少2個多至4個碳原子之直鏈烷基、至少3個多至6個碳原子之分支鏈烷基或多至6個碳原子之環狀烷基，且R7f 為至少2個碳原子多至4個碳原子之直鏈烷基，或多至6個碳原子之分支鏈或環狀烷基，其在一個碳原子(鍵結至所連接之氮的β或更遠位置)上經-OH取代；或 (ii)  R7f 為-H或多至6個碳原子之直鏈、分支鏈或環狀烷基，或且R7g 為-(CH2 )1 - 2 -(HC(OH))-(CH2 )1 - 2 ； (II) 式E2 之部分：，式 E2 ； 其中每一R8 獨立地為-H或多至6個碳原子之直鏈、分支鏈或環狀烷基；或 (III) 式E3 之部分：，式 E3 ； 其中： R9A 在每次出現時獨立地為：(i) -H；(ii) -OH；或(iii)視情況一個碳原子上經-OH取代之多至6個碳原子之直鏈、分支鏈或環狀烷基； R10A 在每次出現時獨立地為：(i) -H；或(ii)視情況一個碳原子上經-OH取代之多至6個碳原子之直鏈、分支鏈或環狀烷基； R11A 為-H或視情況β或γ碳上經-OH取代之2或3個碳之烷基， 限制條件為在所有R9A 、R10A 及R11A 中僅存在一個-OH取代基。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為-Cl或-Br。
  3. 如請求項1或請求項2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中E具有以下結構：其中R9A 、R10A 及R11A 如下： R10A 為-(CH2 )1 - 2 -OH，且R9A 及R11A 均為-H；或 R11a 為-CH2 CH2 -OH，且R9A 及R10A 均為-H；或 R9A 中之一者為-OH，R9A 中之另一者為低碳烷基，且R10A 及R11A 均為-H。
  4. 如請求項1或請求項2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中E具有以下結構：。
  5. 如請求項1或請求項2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中E具有式E1 之結構：，式 E1 ， 其中： R6 為-H或多至6個碳原子之直鏈、分支鏈或環狀烷基；及 B為：；。
  6. 如請求項1或請求項2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中E具有式E1a 之結構：，式 E1a ， 其中B具有以下結構：， 其中： (a)     R7Cg 為-CH2 -CH(OH)-CH2 -，且R7Cf 為-H或低碳烷基或低碳環烷基；或 (b)     R7Cg 為至少2個碳原子多至4個碳原子之直鏈烷基、3個碳原子多至6個碳原子之分支鏈烷基或多至6個碳原子之環狀烷基，且R7Cf 為多至6個碳原子的直鏈、分支鏈或環狀烷基，其在氮之β或更遠位置的一個碳上經-OH取代。
  7. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式AI之結構：，式 AI ， 其中： X為-N=或-C(RC14c )=，其中RC14c 為-H、-F或-CH3 ； R14 為-Cl或-Br；及 R15 為式 AIb 之部分，經R15b 、R15c 或R15d 中之一者經由亞甲基鍵結至氮或經R15c (若存在)直接鍵結至氮：，式 AIb ， 其中： m為0或1； R15c ，當存在且不選擇鍵結至氮時，獨立地為：(i) -H；或(ii)多至5個碳原子之直鏈、分支鏈或環狀烷基；及 R15b 及R15d ，當不選擇鍵結至氮時，獨立地為：(i) -H；或(ii)多至5個碳原子之直鏈、分支鏈或環狀烷基。
  8. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式AI之結構：，式 AI ， 其中： X為-N=或-C(RC14c )=，其中RC14c 為-H、-F或-CH3 ； R14 為-Cl或-Br；及 R15 為H2 N-CH2 -CH(OH)-CH2 -。
  9. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式AI之結構：，式 AI ， 其中： X為-N=或-C(RC14c )=，其中RC14c 為-H、-F或-CH3 ； R14 為-Cl或-Br；及 R15 為下式之部分：；。
  10. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有以下結構： ， 其中： X為-N=或-C(RC14e )=，其中RC14e 為-H、-F或-CH3 ； Ra14F 為-Cl、-Br或-CH3 ；及 R8F 獨立地為-H或多至6個碳原子之直鏈、分支鏈或環狀烷基。
  11. 如請求項7至10中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為=N-。
  12. 如請求項7至10中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為=CH-、=C(CH3 )-或=CF-。
  13. 一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其為： 4-[(4-{[(2S)-3-胺基-2-羥基丙基]胺基}丁基)胺基]-5-氯-2-氟-N-1,2,4 -噻二唑-5-基苯磺醯胺； 4-[(4-{[3-胺基-2-羥基丙基]胺基}丁基)胺基]-5-氯-2-氟-N-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺； 4-({4-[3-(胺基甲基)-3-羥基氮雜環丁-1-基]丁基}胺基)-5-氯-2-氟-N-(5-氟-1,3-噻唑-2-基)苯磺醯胺； 4-({4-[3-(胺基甲基)-3-羥基氮雜環丁-1-基]丁基}胺基)-5-氯-2-氟-N-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺； 2-氟-N-(5-氟-1,3-噻唑-2-基)-4-[(4-{[(3-羥基氮雜環丁-3-基)甲基]胺基}丁基)胺基]-5-甲基苯磺醯胺； 5-溴-2-氟-4-[(4-{[(3-羥基氮雜環丁-3-基)甲基]胺基}丁基)胺基]-N-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺； 4-[(4-{[(2R)-3-胺基-2-羥基丙基]-胺基}丁基)胺基]-5-氯-2-氟-N-1,2,4-噻二唑-5-基-苯磺醯胺； 4-[(4-{[(2S)-3-胺基-2-羥基丙基]-胺基}丁基)胺基]-5-溴-2-氟-N-1,2,4-噻二唑-5-基-苯磺醯胺； 4-[(4-{[(2R)-3-胺基-2-羥基丙基]-胺基}-丁基)胺基]-5-溴-2-氟-N-1,2,4-噻二唑-5-基-苯磺醯胺； 4-[(4-{[3-胺基-2-羥基丙基]-胺基}-丁基)胺基]-5-溴-2-氟-N-1,2,4-噻二唑-5-基-苯磺醯胺； 5-氯-2-氟-4-[(4-{[(3-羥基氮雜環丁-3-基)甲基]胺基}丁基)胺基]-N-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)-苯磺醯胺； 5-氯-2-氟-4-[(4-{[(3-羥基氮雜環丁-3-基)甲基]胺基}丁基)胺基]-N-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺； 5-氯-2-氟-4-[(4-{[(3R,4R)-4-羥基吡咯啶-3-基]胺基}丁基)胺基]-N-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺； 5-氯-2-氟-4-{[4-({3-[(2-羥基乙基)胺基]丙基}胺基)丁基]胺基}-N-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺； 5-氯-2-氟-4-{[4-({2-[(2-羥基乙基)胺基]乙基}胺基)丁基]胺基}-N-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺； 4-({4-[(3-胺基-2-羥基丙基)胺基]丁基}胺基)-5-氯-2-氟-N-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺； 5-氯-2-氟-N-(5-氟-1,3-噻唑-2-基)-4-[(4-{[(3-羥基氮雜環丁-3-基)-甲基]胺基}丁基)胺基]苯磺醯胺； 5-氯-2-氟-4-[(4-{[(3S,4S)-4-羥基吡咯啶-3-基]胺基}丁基)胺基]-N-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺； 5-氯-2-氟-N-(5-氟-1,3-噻唑-2-基)-4-{[4-({2-[(2-羥基-1,1-二甲基乙基)-胺基]-1,1-二甲基乙基}胺基)丁基]胺基}苯磺醯胺； 5-氯-2-氟-N-(5-氟-1,3-噻唑-2-基)-4-{[4-({2-[(2-羥基乙基)胺基]-乙基}胺基)丁基]胺基}苯磺醯胺； 4-({4-[(3-胺基-2-羥基丙基)胺基]丁基}胺基)-5-氯-2-氟-N-(5-氟-1,3-噻唑-2-基)苯磺醯胺； 5-氯-2-氟-4-({4-[7-(羥基甲基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-基]丁基}胺基)-N-1,3-噻唑-2-基苯磺醯胺； 5-氯-2-氟-4-({4-[2-(2-羥基乙基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-基]丁基}胺基)-N-1,3-噻唑-2-基苯磺醯胺； 5-氯-2-氟-4-({4-[2-(羥基甲基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-基]丁基}胺基)-N-1,3-噻唑-2-基苯磺醯胺； 5-氯-2-氟-4-{[4-(6-羥基-6-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)丁基]胺基}-N-1,3-噻唑-2-基苯磺醯胺； 5-氯-2-氟-4-({4-[4-(2-羥基乙基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-基]丁基}胺基)-N-1,3-噻唑-2-基苯磺醯胺； 5-氯-2-氟-N-(5-氟-1,3-噻唑-2-基)-4-[(4-{[(3S,4S)-4-羥基吡咯啶-3-基]胺基}丁基)胺基]苯磺醯胺； 4-[(4-{[(2R)-3-胺基-2-羥基丙基]胺基}丁基)胺基]-5-氯-2-氟-N-(5-氟-1,3-噻唑-2-基)苯磺醯胺； 4-[(4-{[(2S)-3-胺基-2-羥基丙基]胺基}丁基)胺基]-5-氯-2-氟-N-(5-氟-1,3-噻唑-2-基)苯磺醯胺； 4-[(4-{[3-胺基-2-羥基丙基]胺基}丁基)胺基]-5-氯-2-氟-N-(5-氟-1,3-噻唑-2-基)苯磺醯胺； 5-氯-2-氟-4-[(4-{[(3R,4S)-4-羥基吡咯啶-3-基]胺基}丁基)胺基]-N-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺； 5-氯-2-氟-N-(5-氟-1,3-噻唑-2-基)-4-[(4-{[(3R,4R)-4-羥基吡咯啶-3-基]胺基}丁基)胺基]苯磺醯胺； 5-氯-2-氟-N-(5-氟-1,3-噻唑-2-基)-4-{[4-({[(2S,4S)-4-羥基吡咯啶-2-基]甲基}胺基)丁基]胺基}苯磺醯胺； 5-氯-2-氟-N-(5-氟-1,3-噻唑-2-基)-4-{[4-({[(2S,4R)-4-羥基吡咯啶-2-基]甲基}胺基)丁基]胺基}苯磺醯胺； 5-氯-2-氟-N-(5-氟-1,3-噻唑-2-基)-4-{[4-({[(2R,4R)-4-羥基吡咯啶-2-基]甲基}胺基)丁基]胺基}苯磺醯胺； 5-氯-2-氟-N-(5-氟-1,3-噻唑-2-基)-4-{[4-({[(2R,4S)-4-羥基吡咯啶-2-基]甲基}胺基)丁基]胺基}苯磺醯胺； 5-溴-2-氟-N-(5-氟-1,3-噻唑-2-基)-4-[(4-{[(3-羥基氮雜環丁-3-基)甲基]胺基}丁基)胺基]苯磺醯胺； 5-氯-2-氟-4-[(4-{[(3R,4R)-4-羥基吡咯啶-3-基]胺基}丁基)胺基]-N-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺； 4-({4-[(3-胺基-2-羥基丙基)胺基]丁基}胺基)-5-氯-2-氟-N-1,3-噻唑-2-基苯磺醯胺； 5-氯-2-氟-4-[(4-{[(3-羥基氮雜環丁-3-基)甲基]胺基}丁基)胺基]-N-1,3-噻唑-2-基苯磺醯胺； 4-[(4-{[(2R)-3-胺基-2-羥基丙基]胺基}丁基)胺基]-5-氯-2-氟-N-1,3-噻唑-2-基苯磺醯胺； 4-[(4-{[(2S)-3-胺基-2-羥基丙基]胺基}丁基)胺基]-5-氯-2-氟-N-1,3-噻唑-2-基苯磺醯胺； 4-[(4-{[3-胺基-2-羥基丙基]胺基}丁基)胺基]-5-氯-2-氟-N-1,3-噻唑-2-基苯磺醯胺； 5-氯-2-氟-4-[(4-{[(3R,4R)-4-羥基吡咯啶-3-基]胺基}丁基)胺基]-N-1,3-噻唑-2-基苯磺醯胺； 4-[(4-{[(1S)-3-胺基-1-(羥基甲基)丙基]胺基}丁基)胺基]-5-氯-2-氟-N-1,3-噻唑-2-基苯磺醯胺； 4-[(4-{[(1S)-3-胺基-1-(羥基甲基)丙基]胺基}丁基)胺基]-5-氯-2-氟-N-(5-氟-1,3-噻唑-2-基)苯磺醯胺； 4-[(4-{[(1S)-3-胺基-1-(羥基甲基)丙基]胺基}丁基)胺基]-5-氯-2-氟-N-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺； 4-[(4-{[(1S)-2-胺基-1-(羥基甲基)乙基]胺基}丁基)胺基]-5-氯-2-氟-N-1,3-噻唑-2-基苯磺醯胺； 4-[(4-{[(1S)-2-胺基-1-(羥基甲基)乙基]胺基}丁基)胺基]-5-氯-2-氟-N-(5-氟-1,3-噻唑-2-基)苯磺醯胺； 4-[(4-{[(1S)-2-胺基-1-(羥基甲基)乙基]胺基}丁基)胺基]-5-氯-2-氟-N-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺； 5-氯-2-氟-4-[(4-{[(3S,4S)-4-羥基吡咯啶-3-基]胺基}丁基)胺基]-N-1,3-噻唑-2-基苯磺醯胺； 4-[(4-{[(1R)-2-胺基-1-(羥基甲基)乙基]胺基}丁基)胺基]-5-氯-2-氟-N-1,3-噻唑-2-基苯磺醯胺； 4-[(4-{[(1R)-2-胺基-1-(羥基甲基)乙基]胺基}丁基)胺基]-5-氯-2-氟-N-(5-氟-1,3-噻唑-2-基)苯磺醯胺； 5-溴-2-氟-4-((4-(6-羥基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)丁基)胺基)-N-(1,2, 4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺； 5-溴-2-氟-4-((4-(((3S,4S)-4-羥基吡咯啶-3-基)胺基)丁基)胺基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺； 5-溴-2-氟-4-((4-(((3R,4R)-4-羥基吡咯啶-3-基)胺基)丁基)胺基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺； 4-((4-(3-(胺基甲基)-3-羥基氮雜環丁-1-基)丁基)胺基)-5-溴-2-氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺； 4-[(4-{[(1R)-2-胺基-1-(羥基甲基)乙基]胺基}丁基)胺基]-5-氯-2-氟-N-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺；或 5-氯-2-氟-4-[(4-{[(4-羥基-4-甲基吡咯啶-2-基)甲基]胺基}丁基)-胺基]-N-1,3-噻唑-2-基苯磺醯胺。
  14. 一種化合物，其選自由以下組成之群：；；；；；；；；；；；或， 或其任一者之醫藥學上可接受之鹽。
  15. 2、7至10、13及14中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於療法中。
  16. 2、7至10、13及14中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療疼痛病症。
  17. 一種組合物，其包含至少一種如請求項1至14中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
  18. 如請求項17之組合物，其另外包含有效量之至少一種其他醫藥學上活性成分，該成分為：(i)類鴉片促效劑或拮抗劑；(ii)鈣通道拮抗劑；(iii) NMDA受體促效劑或拮抗劑；(iv) COX-2選擇性抑制劑；(v) NSAID (非類固醇消炎藥)；或(vi)撲熱息痛(paracetamol)(APAP，乙醯胺苯酚)，及醫藥學上可接受之載劑。
  19. 如請求項17或請求項18中任一項之組合物，其提供如請求項1至14中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之含量，該含量足以在需要治療疼痛病症、咳嗽或急性瘙癢或慢性瘙癢病症之個體中提供治療反應。
  20. 一種如請求項17或請求項18之組合物之用途，其用於製造用以治療疼痛病症、或咳嗽、或急性瘙癢或慢性瘙癢病症之藥物。
  21. 如請求項20之用途，其中該病症為急性疼痛、發炎性疼痛或神經病性疼痛病症。
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