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ES2985494T3 - Compuesto heterocíclico - Google Patents

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ES2985494T3
ES2985494T3 ES19774394T ES19774394T ES2985494T3 ES 2985494 T3 ES2985494 T3 ES 2985494T3 ES 19774394 T ES19774394 T ES 19774394T ES 19774394 T ES19774394 T ES 19774394T ES 2985494 T3 ES2985494 T3 ES 2985494T3
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ES
Spain
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group
optionally substituted
substituents selected
alkyl
aromatic heterocyclic
Prior art date
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Active
Application number
ES19774394T
Other languages
English (en)
Inventor
Koji Ono
Masahiro Ito
Toshio Tanaka
Moriteru Asano
Takaharu Hirayama
Jun Fujimoto
Nobuki Sakauchi
Yasuhiro Hirata
Akinori Toita
Nao Morishita
Hironori Kokubo
Yasuhiro Imaeda
Hironobu Maezaki
Douglas Robert Cary
Ryo Mizojiri
Nobuo Cho
Hiroshi Banno
Hidekazu Tokuhara
Yasuyoshi Arikawa
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
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Publication date
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Abstract

Se proporciona un compuesto que puede tener un efecto inhibidor de CDK12 y que se espera que sea útil como fármaco preventivo o terapéutico para el cáncer y similares. El compuesto o sal del mismo está representado por la fórmula (I) (donde cada símbolo en la fórmula es como se define en la descripción). (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESC
Compuesto heterocíclico
[Campo técnico]
La presente invención se refiere a un compuesto heterocí
dependiente de ciclina (CDK12), y se espera que sea ú
similares.
(Antecedentes de la invención)
La quinasa dependiente de ciclina 12 (CDK12) es una se
convierte en una sustancia activa uniéndose a la Ciclina
información genética del ADN al ARN mensajero (ARN
está implicada principalmente en esta reacción de transc
(documento no relacionado con patentes 1). CDK12 exti
segunda serina (Ser2) en la región C-terminal de la ARN
particular, se considera que CDK12 está implicada en la r
longitud génica larga, y afecta a la expresión de genes B
con patentes 3). Todos estos genes son un grupo de g
están principalmente implicados en el mantenimiento de l
reparación del ADN. La inhibición de CDK12 disminuye l
suprime la reacción de reparación del ADN. De ahí se c
puede repararse, y el crecimiento y supervivencia de las
demostrado que la inhibición tanto de PARP implica
completamente la reacción de reparación del ADN e ind
acción letal sintética (documento no relacionado con pat
extremadamente útil para la profilaxis y el tratamiento del
El documento de patente 1 describe los siguientes comp
del receptor de MCH y son útiles para tratar la ansiedad,CIÓN
o que puede tener una acción inhibidora de la quinasa 12 como fármaco profiláctico o terapéutico para el cáncer y
a/treonina quinasa que pertenece a la familia de CDK. Se transmite señales aguas abajo. El proceso de copia de la e denomina "transcripción". Se considera que la CDK12 ción y regula los niveles de expresión de diversos genes de la reacción de transcripción del ARNm fosforilando la imerasa II (documento no relacionado con patentes 2). En cción de elongación de la transcripción de genes con una 1, ATM, FANCD2 y similares (documento no relacionado s implicados en la respuesta al daño del ADN (DDR), y stabilidad del ADN genómico a través del mecanismo de xpresión de genes relacionados con DDR, que a su vez sidera que el ADN dañado de las células cancerosas no lulas cancerosas pueden suprimirse. En particular, se ha en la reparación del ADN como de CDK12 suprime e la muerte celular en células cancerosas mediante una es 4). De lo anterior, la acción de inhibición de CDK12 es ncer.
tos como compuestos que tienen una acción antagónica presión, esquizofrenia, obesidad y similares.
en donde cada símbolo se define en el documento.
El documento de patente 2 divulga los siguientes compue
y similares.
s como compuestos útiles como artropodicidas, fungicidas
en donde cada símbolo se define en el documento.
El documento no relacionado con patentes 5 divulga el si ente compuesto.
El documento no relacionado con patentes 6 divulga el si ente compuesto.
El documento no relacionado con patentes 7 divulga el si ente compuesto.
El documento de patente 3 divulga el siguiente compue
CDK7 (también capaz de inhibir selectivamente CDK
enfermedades inflamatorias y similares.
como un compuesto que tiene una acción inhibidora de CDK12 y/o CDK13) y útil para tratar el cáncer, las
en donde cada símbolo se define en el documento.
El documento de patente 4 divulga el siguiente compue
CDK7 (también capaz de inhibir selectivamente CDK
enfermedades inflamatorias y similares.
como un compuesto que tiene una acción inhibidora de CDK12 y/o CDK13) y útil para tratar el cáncer, las
en donde cada símbolo se define en el documento.
El documento de patente 5 divulga el siguiente compue
CDK9 (CDK1-9) y útil para tratar el cáncer, la inflamación como un compuesto que tiene una acción inhibidora de l VIH y similares.
en donde cada símbolo se define en el documento.
El documento de patente 6 divulga el siguiente compue
CDK9 (CDK1-9) y útil para tratar el cáncer y similares.
como un compuesto que tiene una acción inhibidora de
en donde cada símbolo se define en el documento.
El documento de patente 7 divulga el siguiente compue
CDK9 (CDK1-9) y útil para tratar el cáncer, la inflamación como un compuesto que tiene una acción inhibidora de l VIH y similares.
en donde cada símbolo se define en el documento.
El documento de patente 8 divulga el siguiente compues
receptor de quimiocina CXCR3, CXCR4 y útil para tratar como un compuesto que tiene una acción inhibidora del áncer, la inflamación y similares.
en donde cada símbolo se define en el documento.
El documento de patente 9 divulga los siguientes comp
en donde Q es:
os
que actúan como antagonistas del receptor MCH. Esta
cuyo uso incluye profilaxis o tratamiento de mejora de la
trastornos del estado de ánimo, convulsión, obesidad, di
cardiovascular, hipertensión, dislipidemia, infarto de mi
bulimia, anorexia, trastornos mentales incluyendo d
trastornos cognitivos, trastorno por déficit de atención,
enfermedad de Parkinson, epilepsia y adicción.
El documento de patente 10 divulga derivados de pira
del siguiente compuesto, que son terapéuticamente útile
selectivos que incluyen CDK7, CDK9, CDK12, CD
transcripcionales en donde X, el anillo A, el anillo B, L1,
en la memoria descriptiva y sales farmacéuticamente
prevención de enfermedades o trastornos asociados co mposiciones son útiles en composiciones farmacéuticas ión de memoria, sueño y excitación, ansiedad, depresión, es, trastornos del apetito y de la alimentación, enfermedad dio, trastornos de la alimentación por exceso incluyendo sión maníaca, esquizofrenia, delirio, demencia, estrés, tornos por abuso de sustancias y discinesias incluyendo
[1,5-a][1,3,5]triazina y pirazolo[1,5-a]pirimidina sustituidos articularmente como inhibidores de CDK transcripcionales y CDK18, más particularmente inhibidores de CDK7 R1, R2, R3, R4, R6, m, n y p tienen los significados dados tables de los mismos que son útiles en el tratamiento y K transcripcionales selectivas en un mamífero.
El documento de patente 11 divulga compuestos que in
transcripcionales selectivas que incluyen CDK7, CDK9
dependiente de ciclina (CDK7) transcripcional.
n la actividad de quinasas dependientes de ciclina (CDK) DK12, CDK13 y CDK18, más particularmente quinasa-7
El documento no relacionado con patentes 8 divulga lo
quinasa de dependencia de ciclina 12 (CDK12).
iguientes compuestos como inhibidores selectivos de la
[Lista de documentos]
[Documentos de patente]
documento de patente 1: JP2007091649A
documento de patente 2: WO 99/31072
documento de patente 3: WO 2015/058140A1
documento de patente 4: WO 2016/058544A1
documento de patente 5: WO 2012/066065A1
documento de patente 6: WO 2012/101065A2
documento de patente 7: WO 2011/012661A1
documento de patente 8: US2009/0143302A1
documento de patente 9: EP 1464335A1
documento de patente 10: WO 2016/142855A1
documento de patente 11: WO 2016/193939A1
[Documentos no relacionados con patentes]
Documento no relacionado con patentes 1: Bartkowi
Documento no relacionado con patentes 2: Ekumi K
Documento no relacionado con patentes 3: Blazek
Documento no relacionado con patentes 4: Bajrami
Documento no relacionado con patentes 5: REGIST B. et al., Genes Dev., 2010, 24, 2303-2316 et al., Nucleic Acids Res., 2015, 43, 2575-2589 t al., Genes Dev., 2011, 25, 2158-2172
t al., Cancer Res., 2014, 74, 287-297
RN 1348645-64-6
Documento no relacionado con patentes 6: REGIST
Documento no relacionado con patentes 7: REGIST
Documento no relacionado con patentes 8: Ito M. et
[Compendio de la invención]
[Problema técnico]
La presente invención tiene como objetivo proporcionar
de CDK12, y se espera que sea útil como fármaco p
medicamento que lo contiene.
[Solución al problema]
Los autores de la presente invención han realizado est
mencionados anteriormente y han descubierto que un co
una acción inhibidora de CDK12, lo que dio como resulta
Es decir, la presente invención se describe a continuació
[1] Un compuesto representado por la fórmula (I): RN 1026673-82-4
RN 1026426 a 87 a 8
, J. Med. Chem., 2018, 61,7710-7728
nuevo compuesto que puede tener una acción inhibidora iláctico o terapéutico para el cáncer y similares, y un
ios intensivos en un intento por resolver los problemas esto representado por la siguiente fórmula (I) puede tener la finalización de la presente invención.
en donde
X es CH o N;
R1 es un grupo alquilo C<1>-C<6>opcionalmente s
grupo arilo C<6>-C<14>opcionalmente sustituido, u
R2 es un átomo de hidrógeno o un sustituyente
R3 es un sustituyente;
el anillo A es un anillo aromático opcionalment
el anillo B es un anillo de ciclohexano opcional
el anillo C es un heterociclo aromático que c
adicionalmente;
o una sal del mismo (a veces abreviado como
[2] El compuesto de [1], en donde el anillo C es un a
decir, X es CH).
[3] El compuesto de [1], en donde el anillo C es un
(es decir, X es N).
[4] El compuesto de [3], en donde el anillo A e
hidrocarbonado aromático.
[5] El compuesto de [3], en donde el anillo A es un
sustituido adicionalmente.
[6] El compuesto de [1], en donde
R1 es (1) un grupo alquilo C<1>-C<6>opcionalmente
grupo arilo C<6>-C<14>opcionalmente sustituido, un
heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros, (2
sustituyentes seleccionados entre un grupo aril tuido, un grupo alcoxi C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, un upo heterocíclico opcionalmente sustituido, o -NR2R3;
ustituido adicionalmente;
nte sustituido adicionalmente;
tiene nitrógeno de 6 miembros opcionalmente sustituido
mpuesto (I)" en la presente memoria descriptiva).
o de piridina opcionalmente sustituido adicionalmente (es
llo de pirimidina opcionalmente sustituido adicionalmente
n C opcionalmente sustituido adicionalmente<6-14>anillo
eterociclo aromático de 5 a 14 miembros opcionalmente
stituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre un rupo aril(C6-C14)oxi opcionalmente sustituido y un grupo n grupo alcoxi C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con 1 a 3<6>-C<14>opcionalmente sustituido y un grupo heterocíclicoaromático de 5 a 14 miembros opcionalmente su
(4) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14
seleccionados entre un grupo arilo C<6>-C<14>opciona
o un grupo alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituid
C<6>-C<14>opcionalmente sustituido, R3 es (i) un
sustituyentes seleccionados entre un grupo ciclo
C<14>opcionalmente sustituido, un grupo hetero
sustituido y un grupo heterocíclico aromático de
arilo C<6>-C<14>opcionalmente sustituido;
el anillo A es un anillo hidrocarbonado aromático
uno de los cuales está opcionalmente sustituido
(I) un átomo de halógeno, (2) un grupo ciano, (3)
sustituido, (5) un grupo alquenilo C<2>-C<6>opcional
sustituido, (7) un grupo alcoxi C<1>-C<6>opcionalme
(9) un grupo carboxi, (10) un grupo carbamoilo
aromático de 3 a 14 miembros opcionalmente
miembros también incluye uno que tiene una
aromático de 5 a 14 miembros opcionalmente su
el anillo B es un anillo de ciclohexano no sustitui
el anillo C es un anillo de piridina (es decir, X es
los cuales está opcionalmente sustituido adicion
átomo de halógeno, (2) un grupo ciano, (3) un gru
C<6>-C<14>opcionalmente sustituido, (5) un grupo a
C14)oxi opcionalmente sustituido, (7) un grup
opcionalmente sustituido, (8) un grupo ami
opcionalmente sustituido, (10) un grupo hetero
sustituido (el grupo heterocíclico no aromático
estructura anular bicíclica, una estructura anular
( I I ) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14
[7] El compuesto de [1], en donde
R1 es (1) un grupo alquilo C<1>-C<6>opcionalmente
grupo arilo C<6>-C<14>opcionalmente sustituido con 1
heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros, (2)
sustituyentes seleccionados entre un grupo aril
miembros, (3) un grupo arilo C<6>-C<14>, (4) un
opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos arilo C
alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con 1 a
opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes
grupo arilo C<6>-C<14>opcionalmente sustituido co
halógeno, un grupo ciano, un grupo alcoxi C<1>
C6)sulfonilamino, (c) un grupo heterocíclico no a
aromático de 5 a 14 miembros opcionalmente sus
alquilo C<1>-C<6>y un grupo alcoxi C<1>-C<6>, o (ii) un gr
el anillo A es un anillo hidrocarbonado aromático
uno de los cuales está opcionalmente sustituido
(1) un átomo de halógeno, (2) un grupo ciano, (3)
sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados
(c) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14
C<1>-C<6>, (5) un grupo alquenilo C<2>-C<6>, (6) un grupo
seleccionados entre (a) un átomo de halógeno, (
carbamoilo, (7) un grupo alcoxi C<1>-C<6>, (8) un gr
varios sustituyentes seleccionados entre (a) un gr
alcoxi C<1>-C<6>, (b) un grupo arilo C<6>-C<14>opcionalm
un grupo ciano y un grupo alcoxi C<1>-C<6>, y (c
opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos alqu
opcionalmente mono- o disustituido con un grup
3 a 14 miembros opcionalmente sustituido con 1
un grupo ciano, (c) un grupo alquilo C<1>-C<6>, (d) u
un grupo carbamoílo, (g) un grupo mono- o dialqu
heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros ta
y (12) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 o, (3) un grupo arilo C<6>-C<14>opcionalmente sustituido, bros opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes e sustituido o (5) -NR2R3 [R2 es un átomo de hidrógeno 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre un grupo arilo alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con 1 a 3 o C<3>-C<10>opcionalmente sustituido, un grupo arilo C6-no aromático de 3 a 14 miembros opcionalmente 4 miembros opcionalmente sustituido o (ii) un grupo
<4>o un heterociclo aromático de 5 a 14 miembros cada nalmente con 1-5 sustituyentes seleccionados entre upo hidroxi, (4) un grupo alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, (6) un grupo arilo C<6>-C<14>opcionalmente stituido, (8) un grupo amino opcionalmente sustituido, nalmente sustituido, (11) un grupo heterocíclico no ido (el grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 tura de anillo espiro) y (12) un grupo heterocíclico o;
cionalmente; y
un anillo de pirimidina (es decir, X es N), cada uno de te con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre (1) un uilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, (4) un grupo arilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, (6) un grupo aril(C6-erocíclico-oxi no aromático de 3 a 14 miembros cionalmente sustituido, (9) un grupo carbamoilo no aromático de 3 a 14 miembros opcionalmente a 14 miembros también incluye uno que tiene una mediante puente o una estructura de anillo espiro) y ros opcionalmente sustituido.
uido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre un omos de halógeno, un grupo aril(C6-C14)oxi y un grupo upo alcoxi C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con 1 a 3 C<14>y un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros o (5) -NR2R3 [R2 es un átomo de hidrógeno o un grupo upos arilo C<6>-C<14>, R3 es (i) un grupo alquilo C<1>-C<6>cionados entre (a) un grupo cicloalquilo C<3>-C<10>, (b) un 3 sustituyentes seleccionados entre un átomo de n grupo alquil(C<1>-C<6>)sulfonilo y un grupo alquil(C<1>-ico de 3 a 14 miembros, y (d) un grupo heterocíclico con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre un grupo ilo C<6>-C<14>];
<4>o un heterociclo aromático de 5 a 14 miembros cada nalmente con 1 - 5 sustituyentes seleccionados entre upo hidroxi, (4) un grupo alquilo C<1>-C<6>opcionalmente (a) un átomo de halógeno, (b) un grupo alcoxi C<1>-C<6>y bros opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos alquilo<6>-C<14>opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes grupo ciano, (c) un grupo alcoxi C<1>-C<6>y (d) un grupo mino opcionalmente mono- o disustituido con uno o lquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos ustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros -C<6>, (9) un grupo carboxi, (10) un grupo carbamoilo ilo C<1>-C<6>, (11) un grupo heterocíclico no aromático de stituyentes seleccionados entre (a) un grupo oxo, (b) o alcoxi C<1>-C<6>, (e) un grupo alquil(C<1>-C<6>)carbonilo, (f)<6>)amino y (h) un grupo alquil(C<1>-C<6>)sulfonilo (el grupo incluye uno que tiene una estructura de anillo espiro) bros opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentesseleccionados entre (a) un grupo oxo, (b) un
sustituyentes seleccionados entre un grupo hidro
heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros y
un grupo alcoxi C<1>-C<6>, (d) un grupo amino, (e) un
grupo carbamoilo y (h) un grupo heterocíclico no
el anillo B es un anillo de ciclohexano no sustituid
el anillo C es un anillo de piridina (es decir, X es C
los cuales está opcionalmente sustituido adicional
átomo de halógeno, (2) un grupo ciano, (3) un gru
de halógeno, (4) un grupo arilo C<6>-C<14>opcionalme
(a) un átomo de halógeno, (b) un grupo ciano, (c
átomos de halógeno, (d) un grupo alcoxi C<1>-C<6>o
un grupo mono- o di-alquil(C<1>-C<6>)amino, (f) un
C6)carbonilo, (h) un grupo carbamoílo, (i) un gr
aromático de 3 a 14 miembros, (5) un grupo alco
seleccionados entre (a) un átomo de halógeno y
opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos alquilo
con 1 a 3 grupos alquil(C<1>-C<6>)sulfonilo, (7) un gru
un grupo amino opcionalmente mono- o disustitui
un grupo alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido c
halógeno, (ii) un grupo hidroxi, (iii) un grupo ciano,
con 1 a 3 grupos hidroxi, (v) un grupo arilo
seleccionados entre un grupo alquil(C<1>-C<6>)sulfo
opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de hal
grupo alquil(C<1>-C<6>)carbonilamino, (ix) un grupo ca
heterocíclico no aromático de 3 a 14 miemb
seleccionados entre un grupo oxo y un grupo al
sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados e
opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyente
cicloalquilo C<3>-C<10>y un grupo alquil(C<1>-C<6>)alq
opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes s
un grupo alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituid
opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de hal
tiene una estructura de anillo espiro), (c) un grup
alquil(C<1>-C<6>)sulfonilo, (d) un grupo cicloalquil(C3-C
a 14 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3
hidroxi y un grupo alquilo C<1>-C<6>(el grupo heterocí
que tiene una estructura anular bicíclica, una est
anillo espiro) y (f) un grupo heterocíclico aromáti
grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 mie
seleccionados entre (a) un grupo oxo, (b) un átom
un grupo alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido
halógeno, un grupo hidroxi y un grupo alcoxi C<1>-C
opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de h
carbamoílo, (j) un grupo alquil(C<1>-C<6>)sulfonilo, (k
dimetil(óxido)- A6-sulfanilidenamino y (m) un grup
miembros también incluye uno que tiene una estru
puente o una estructura de anillo espiro) y (11)
opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes
(c) un grupo ciano, (d) un átomo de halógeno, (e)
sustituyentes seleccionados entre un grupo hidro
grupo arilo C<6>-C<14>, un grupo alcoxi(C<1>-C<6>)carbonil
grupo alcoxi(C<1>-C<6>)carbonilo, (h) un grupo alquil(
3 a 14 miembros.
[8] El compuesto de [1], en donde
R1 es (1) un grupo alquilo C<1>-C<6>opcionalmente
grupo arilo C<6>-C<14>, un grupo aril(C6-C14)oxi y un
grupo alcoxi C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con
C<14>y un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14
R3 es un grupo alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sust
grupo arilo C<6>-C<14>opcionalmente sustituido con
aromático de 5 a 14 miembros];
alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupo alcoxi C<1>-C<6>, un grupo carbamoilo, un grupo rupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros, (c) o carboxi, (f) un grupo alcoxi(C<1>-C<6>)carbonilo, (g) un tico de 3 a 14 miembros;
ionalmente;
un anillo de pirimidina (es decir, X es N), cada uno de te con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre (1) un uilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos ustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre rupo alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con 1 a 3 lmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, (e) alquil(C<1>-C<6>)carbonilamino, (g) un grupo alquil(C<1>-sulfamoílo y (j) un grupo sulfonilo heterocíclico no -C<6>opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes n grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros , (6) un grupo aril(C6-C14)oxi opcionalmente sustituido terocíclico-oxi no aromático de 3 a 14 miembros, (8) n uno o varios sustituyentes seleccionados entre (a) a 3 sustituyentes seleccionados entre (i) un átomo de un grupo cicloalquilo C<3>-C<10>opcionalmente sustituido opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes y un grupo sulfamoílo, (vi) un grupo alcoxi C<1>-C<6>, (vii) un grupo mono- o dialquil(C<1>-C<6>)amino, (viii) un oilo, (x) un grupo alquil(C<1>-C<6>)sulfonilo, (xi) un grupo pcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes C<1>-C<6>y (xii) un grupo alquilo C<1>-C<6>opcionalmente un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros eccionados entre un grupo alquilo C<1>-C<6>, un grupo -C<6>)sulfonilamino, (b) un grupo cicloalquilo C<3>-C<10>ionados entre un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, n 1 a 3 grupos hidroxi y un grupo alcoxi C<1>-C<6>(el grupo cicloalquilo C<3>-C<10>también incluye uno que lo C<6>-C<14>opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos rbonilo, (e) un grupo heterocíclico no aromático de 3 ituyentes seleccionados entre un grupo oxo, un grupo o aromático de 3 a 14 miembros también incluye uno a anular unida mediante puente o una estructura de 5 a 14 miembros, (9) un grupo carbamoilo, (10) un s opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes halógeno, (c) un grupo hidroxi, (d) un grupo ciano, (e) a 3 sustituyentes seleccionados entre un átomo de un grupo cicloalquilo C<3>-C<10>, (g) un grupo alcoxi C<1>-C<6>no, (h) un grupo alquil(C<1>-C<6>)carbonilo, (i) un grupo grupo alquil(C<1>-C<6>)alquil(C<1>-C<6>)carbonilamino, (l) un ilimino (el grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 anular bicíclica, una estructura anular unida mediante grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros cionados entre (a) un grupo oxo, (b) un grupo hidroxi, rupo alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomo de halógeno, un grupo cicloalquilo C<3>-C<10>, un n grupo carbamoilo, (f) un grupo alcoxi C<1>-C<6>, (g) un )sulfonilo e (i) un grupo heterocíclico no aromático de
uido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre un heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros, (2) un sustituyentes seleccionados entre un grupo arilo C6-bros, o (3) -NR2R3 [R2 es un átomo de hidrógeno, y con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre (a) un 3 átomos de halógeno y (b) un grupo heterocíclicoel anillo A es un anillo hidrocarbonado aromático
uno de los cuales está opcionalmente sustituido
(a) un grupo oxo, (b) un grupo alquilo C<1>-C<6>y (
opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes
el anillo B es un anillo de ciclohexano no sustituid
El anillo C es un anillo de pirimidina (es decir, X
sustituyentes seleccionados entre (1) un grupo cia
1 a 3 átomos de halógeno, (3) un grupo heteroc
amino opcionalmente mono- o disustituido con u
alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con 1 a 3
3 a 14 miembros opcionalmente sustituido con 1 a
de 3 a 14 miembros también incluye uno que tiene
mediante puente o una estructura espiroanular), (
opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes
hidroxi y (c) un grupo alquilo C<1>-C<6>opcionalment
no aromático de 3 a 14 miembros también incluye
anular unida mediante puente o una estructura es
miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 su
átomo de halógeno, (c) un grupo alquilo C<1>-C<6>y (
[9] El compuesto de [1], en donde
R1 es (1) un grupo alquilo C<1>-C<6>opcionalmente
átomo de halógeno, un grupo cicloalquilo C
opcionalmente sustituido, un grupo arilo C<6>-opcionalmente sustituido, (2) un grupo alcoxi
seleccionados entre un átomo de halógeno, un
sustituido, un grupo alcoxi C<1>-C<6>opcionalmente s
grupo amino opcionalmente sustituido, un gr
opcionalmente sustituido y un grupo heterocíclic
(3) un grupo arilo C<6>-C<14>opcionalmente sustituido
opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes s
un grupo alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido,
arilo C<6>-C<14>opcionalmente sustituido o (5) -NR2
opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes
sustituido y R3 es (i) un grupo alquilo C<1>-C<6>opcio
entre un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un
alcoxi C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, un grup
opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico
y un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 mie
C<10>opcionalmente sustituido o (iii) un grupo arilo
el anillo A es un anillo hidrocarbonado aromático
uno de los cuales está opcionalmente sustituido
(1) un átomo de halógeno, (2) un grupo ciano, (3
sustituido, (5) un grupo alquenilo C<2>-C<6>opcional
sustituido, (7) un grupo alcoxi C<1>-C<6>opcionalmen
(9) un grupo carboxi, (10) un grupo carbamoilo
aromático de 3 a 14 miembros opcionalmente
miembros también incluye uno que tiene una estr
de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido;
el anillo B es un anillo de ciclohexano no sustituid
El anillo C es un anillo de piridina (es decir, X es
los cuales está opcionalmente sustituido adiciona
átomo de halógeno, (2) un grupo ciano, (3) un gru
C<6>-C<14>opcionalmente sustituido, (5) un grupo al
C14)oxi opcionalmente sustituido, (7) un grup
opcionalmente sustituido, (8) un grupo amin
opcionalmente sustituido, (10) un grupo hetero
sustituido (el grupo heterocíclico no aromático
estructura anular bicíclica, una estructura anular
un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miem<4>o un heterociclo aromático de 5 a 14 miembros cada nalmente con 1 - 5 sustituyentes seleccionados entre grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros ionados entre un grupo alcoxi C<1>-C<6>;
ionalmente; y
) opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 3 ) un grupo alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con -oxi no aromático de 3 a 14 miembros, (4) un grupo arios sustituyentes seleccionados entre (a) un grupo s hidroxi y (b) un grupo heterocíclico no aromático de pos alquilo C<1>-C<6>(el grupo heterocíclico no aromático estructura anular bicíclica, una estructura anular unida grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros ionados entre (a) un átomo de halógeno, (b) un grupo ituido con 1 a 3 grupos hidroxi (el grupo heterocíclico ue tiene una estructura anular bicíclica, una estructura ular) y (6) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 entes seleccionados entre (a) un grupo ciano, (b) un grupo alquil(C<1>-C<6>)sulfonilo.
uido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre un opcionalmente sustituido, un grupo alcoxi C<1>-C<6>cionalmente sustituido y un grupo aril(C6-C14)oxi opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes hidroxi, un grupo cicloalquilo C<3>-C<10>opcionalmente do, un grupo arilo C<6>-C<14>opcionalmente sustituido, un heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros ático de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido, n grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros ionados entre un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, upo alcoxi C<1>-C<6>opcionalmente sustituido y un grupo es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C<1>-C<6>cionados entre un grupo arilo C<6>-C<14>opcionalmente ente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados cicloalquilo C<3>-C<10>opcionalmente sustituido, un grupo C<6>-C<14>opcionalmente sustituido, un grupo amino mático de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido opcionalmente sustituido, (ii) un grupo cicloalquilo C<3>-<4>opcionalmente sustituido];
<4>o un heterociclo aromático de 5 a 14 miembros cada nalmente con 1-5 sustituyentes seleccionados entre rupo hidroxi, (4) un grupo alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, (6) un grupo arilo C<6>-C<14>opcionalmente tituido, (8) un grupo amino opcionalmente sustituido, nalmente sustituido, (11) un grupo heterocíclico no ido (el grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 espiroanular) y (12) un grupo heterocíclico aromático
ionalmente; y
un anillo de pirimidina (es decir, X es N), cada uno de te con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre (1) un uilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, (4) un grupo arilo<1>-C<6>opcionalmente sustituido, (6) un grupo aril(C6-erocíclico-oxi no aromático de 3 a 14 miembros cionalmente sustituido, (9) un grupo carbamoilo no aromático de 3 a 14 miembros opcionalmente a 14 miembros también incluye uno que tiene una mediante puente o una estructura espiroanular) y (11) pcionalmente sustituido.
[10] El compuesto de [1], en donde
R1 es (1) un grupo alquilo C<1>-C<6>opcionalmente
átomo de halógeno, un grupo cicloalquilo C<3>-C<10>
grupo alcoxi C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con
halógeno, (b) un grupo hidroxi, (c) un grupo
sustituyentes seleccionados entre un átomo de h
grupo alcoxi C<1>-C<6>, (f) un grupo amino opcionalm
grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miemb
y (h) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14
miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 su
grupo hidroxi, un grupo alquilo C<1>-C<6>, un grupo a
átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C<1>-C<6>, y R
1 a 3 sustituyentes seleccionados entre (a) un
cicloalquilo C<3>-C<10>opcionalmente sustituido con
halógeno y un grupo amino, (d) un grupo alcoxi C
1 a 3 átomos de halógeno, (f) un grupo amino op
C6, (g) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a
14 miembros, o (ii) un grupo cicloalquilo C<3>-C<10>o
el anillo A es un anillo hidrocarbonado aromático
uno de los cuales está opcionalmente sustituido
(1) un átomo de halógeno, (2) un grupo alquilo
seleccionados entre (a) un átomo de halógeno y
opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes s
alcoxi C<1>-C<6>y (c) un grupo carbamoilo opcionalm
grupo carbamoilo opcionalmente mono- o disusti
con un grupo alcoxi C<1>-C<6>, (5) un grupo heterocícli
no aromático de 3 a 14 miembros también incluy
heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros opcio
entre (a) un grupo oxo, (b) un grupo alquilo
seleccionados entre un átomo de halógeno, un gru
de 3 a 14 miembros, (c) un grupo cicloalquilo C<3>
grupo carboxi, (g) un grupo alcoxi(C<1>-C<6>)carbon
miembros;
el anillo B es un anillo de ciclohexano no sustituid
el anillo C es un anillo de pirimidina (es decir, X
sustituyentes seleccionados entre (1) un átomo d
opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de ha
con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre (a) un
C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con 1 a 3 átom
sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, (e) un
C6)carbonilamino, (g) un grupo alquil(C<1>-C<6>)carbo
un grupo sulfonilo heterocíclico no aromático de
sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados
no aromático de 3 a 14 miembros y (c) un grupo
sustituido con 1 a 3 grupos alquilo C<1>-C<6>, (6) un
grupos alquil(C<1>-C<6>)sulfonilo, (7) un grupo heteroc
sustituido con 1 a 3 grupos alquilo C<1>-C<6>, (8) un g
varios sustituyentes seleccionados entre (a) un
sustituyentes seleccionados entre (i) un átomo de
grupo cicloalquilo C<3>-C<10>opcionalmente sustitui
opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes
grupo sulfamoílo, (vi) un grupo alcoxi C<1>-C<6>opcio
grupo mono- o dialquil(C<1>-C<6>)amino, (viii) un grup
un grupo alquil(C<1>-C<6>)sulfonilo, (xi) un grupo hete
sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados
heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros opcio
entre un grupo alquilo C<1>-C<6>, un grupo cicloalquil
(b) un grupo cicloalquilo C<3>-C<10>opcionalmente
átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alq
y un grupo alcoxi C<1>-C<6>opcionalmente sustituido
también incluye uno que tiene una estructura espir
con 1 a 3 grupos alquil(C<1>-C<6>)sulfonilo, (d) un grup
aromático de 3 a 14 miembros opcionalmente sust ido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre un rupo alcoxi C<1>-C<6>, y un grupo aril(C6-C14)oxi, (2) un sustituyentes seleccionados entre (a) un átomo de lquilo C<3>-C<10>opcionalmente sustituido con 1 a 3 o y un grupo amino, (d) un grupo arilo C<6>-C<14>, (e) un ono- o disustituido con un grupo alquilo C<1>-C<6>, (g) un cionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno ros, (3) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 ntes seleccionados entre un átomo de halógeno, un C<1>-C<6>y un grupo arilo C<6>-C<14>o (4) -NR2R3 [R2 es un ) un grupo alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con o de halógeno, (b) un grupo hidroxi, (c) un grupo 3 sustituyentes seleccionados entre un átomo de e) un grupo arilo C<6>-C<14>opcionalmente sustituido con lmente mono- o disustituido con un grupo alquilo C<1>-iembros y (h) un grupo heterocíclico aromático de 5 a lmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno];
o un heterociclo aromático de 5 a 14 miembros cada almente con 1 - 5 sustituyentes seleccionados entre<6>opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes grupo cicloalquilo C<3>-C<10>, (3) un grupo alcoxi C<1>-C<6>ionados entre (a) un átomo de halógeno, (b) un grupo ono- o disustituido con un grupo alquilo C<1>-C<6>, (4) un con un grupo alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido aromático de 3 a 14 miembros (el grupo heterocíclico que tiene una estructura espiroanular) y (6) un grupo ente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes loalquilo C<3>-C<10>y un grupo heterocíclico no aromático (d) un grupo alcoxi C<1>-C<6>, (e) un grupo amino, (f) un (h) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14
ionalmente;
) opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 3 geno, (2) un grupo ciano, (3) un grupo alquilo C<1>-C<6>o, (4) un grupo arilo C<6>-C<14>opcionalmente sustituido o de halógeno, (b) un grupo ciano, (c) un grupo alquilo halógeno, (d) un grupo alcoxi C<1>-C<6>opcionalmente mono- o di-alquil(C<1>-C<6>)amino, (f) un grupo alquil(C<1>-(h) un grupo carbamoílo, (i) un grupo sulfamoílo y (j) miembros, (5) un grupo alcoxi C<1>-C<6>opcionalmente (a) un átomo de halógeno, (b) un grupo heterocíclico cíclico aromático de 5 a 14 miembros opcionalmente o aril(C6-C14)oxi opcionalmente sustituido con 1 a 3 -oxi no aromático de 3 a 14 miembros opcionalmente amino opcionalmente mono- o disustituido con uno o alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con 1 a 3 geno, (ii) un grupo hidroxi, (iii) un grupo ciano, (iv) un n 1 a 3 grupos hidroxi, (v) un grupo arilo C<6>-C<14>ccionados entre un grupo alquil(C<1>-C<6>)sulfonilo y un nte sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, (vii) un uil(C<1>-C<6>)carbonilamino, (ix) un grupo carbamoilo, (x) ico no aromático de 3 a 14 miembros opcionalmente un grupo oxo y un grupo alquilo C<1>-C<6>y (xii) un grupo ente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados<10>y un grupo alquil(C<1>-C<6>)alquil(C<1>-C<6>)sulfonilamino, ido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre un<1>-C<6>opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos hidroxi a 3 átomos de halógeno (el grupo cicloalquilo C<3>-C<10>ar), (c) un grupo arilo C<6>-C<14>opcionalmente sustituido oalquil(C3-C10)carbonilo, (e) un grupo heterocíclico no con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre un grupooxo, un grupo hidroxi y un grupo alquilo C<1>-C<6>
también incluye uno que tiene una estructura an
una estructura espiroanular) y (f) un grupo he
carbamoilo, (10) un grupo heterocíclico no aromá
sustituyentes seleccionados entre (a) un grupo
grupo ciano, (e) un grupo alquilo C<1>-C<6>opcional
un átomo de halógeno, un grupo hidroxi y un gru
alcoxi C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con 1 a 3
un grupo carbamoílo, (j) un grupo alquil(C<1>-C<6>)su
(l) un grupo dimetil (óxido) -A6-sulfanilidenamino y
de 3 a 14 miembros también incluye uno que tien
mediante puente o una estructura espiroanular)
opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes
(c) un grupo ciano, (d) un átomo de halógeno, (
sustituyentes seleccionados entre un grupo hidr
grupo arilo C<6>-C<14>, un grupo alcoxi(C<1>-C<6>)carbonil
un grupo alcoxi C<1>-C<6>, (h) un grupo alcoxi(C<1>-C<6>
heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros.
[11] El compuesto de [1], en donde
R1 es (1) un grupo alquilo C<1>-C<6>opcionalmente
átomo de halógeno, un grupo alcoxi C<1>-C<6>y un gr
sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados
grupo arilo C<6>-C<14>, (d) un grupo amino opcional
un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miem
grupo alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido co
halógeno, (b) un grupo hidroxi, (c) un grupo ciclo
halógeno, (d) un grupo arilo C<6>-C<14>opcionalmen
heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros];
el anillo A es un anillo hidrocarbonado aromático
uno de los cuales está opcionalmente sustituido
un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 mi
seleccionados entre (a) un grupo oxo, (b) un gru
el anillo B es un anillo de ciclohexano no sustitui
el anillo C es un anillo de pirimidina (es decir,
sustituyentes seleccionados entre (1) un grupo ci
1 a 3 átomos de halógeno, (3) un grupo hetero
amino opcionalmente mono- o disustituido con
alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con 1 a 3
3 a 14 miembros opcionalmente sustituido con 1
de 3 a 14 miembros también incluye uno que tien
mediante puente o una estructura espiroanular),
opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes
hidroxi y (c) un grupo alquilo C<1>-C<6>opcionalment
no aromático de 3 a 14 miembros también incluye
anular unida mediante puente o una estructura e
miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 s
átomo de halógeno, (c) un grupo alquilo C<1>-C<6>o
un grupo alquil(C<1>-C<6>)sulfonilo.
[12] Un medicamento que comprende el compuesto
[13] El medicamento de [12], para su uso como inhibi
[14] El medicamento de [12], para su uso como un fá
[Efectos ventajosos de la invención]
El compuesto de la presente invención puede tener
medicamento tal como un fármaco profiláctico o terapéuti grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros bicíclica, una estructura anular unida mediante puente o cíclico aromático de 5 a 14 miembros, (9) un grupo de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 (b) un átomo de halógeno, (c) un grupo hidroxi, (d) un e sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre lcoxi C<1>-C<6>, (f) un grupo cicloalquilo C<3>-C<10>, (g) un grupo os de halógeno, (h) un grupo alquil(C<1>-C<6>)carbonilo, (i) lo, (k) un grupo alquil(C<1>-C<6>)alquil(C<1>-C<6>)carbonilamino, un grupo metilimino (el grupo heterocíclico no aromático a estructura anular bicíclica, una estructura anular unida ) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros ccionados entre (a) un grupo oxo, (b) un grupo hidroxi, grupo alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con 1 a 3 un átomo de halógeno, un grupo cicloalquilo C<3>-C<10>, un un grupo carbamoilo, (f) un grupo cicloalquilo C<3>-C<10>, (g) bonilo, (i) un grupo alquil(C<1>-C<6>)sulfonilo y (j) un grupo
tituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre un aril(C6-C14)oxi, (2) un grupo alcoxi C<1>-C<6>opcionalmente e (a) un átomo de halógeno, (b) un grupo hidroxi, (c) un e mono- o disustituido con un grupo alquilo C<1>-C<6>y (e) o (3) -NR2R3 [R2 es un átomo de hidrógeno, y R3 es un a 3 sustituyentes seleccionados entre (a) un átomo de ilo C<3>-C<10>opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de ustituido con 1 a 3 átomos de halógeno y (e) un grupo
<14>o un heterociclo aromático de 5 a 14 miembros, cada ionalmente con 1 - 5 sustituyentes seleccionados entre ros opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes lquilo C<1>-C<6>y (c) un grupo alcoxi C<1>-C<6>;
dicionalmente; y
N) opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 3 (2) un grupo alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con o-oxi no aromático de 3 a 14 miembros, (4) un grupo varios sustituyentes seleccionados entre (a) un grupo os hidroxi y (b) un grupo heterocíclico no aromático de rupos alquilo C<1>-C<6>(el grupo heterocíclico no aromático a estructura anular bicíclica, una estructura anular unida n grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros ccionados entre (a) un átomo de halógeno, (b) un grupo stituido con 1 a 3 grupos hidroxi (el grupo heterocíclico que tiene una estructura anular bicíclica, una estructura anular) y (6) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 yentes seleccionados entre (a) un grupo ciano, (b) un nalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno y (d)
] o una sal del mismo.
de CDK12.
o profiláctico o terapéutico para el cáncer.
acción inhibidora de CDK12, y puede ser útil como ara el cáncer y similares.
[Breve descripción de los dibujos]
La Fig. 1 muestra la unión de AT-7519 marcado con BODI
negros y blancos muestran señales de TR-FRET en ause
(Descripción detallada de la invención)
La definición de cada sustituyente utilizado en la presente
A menos que se especifique lo contrario, cada sustituyent
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "áto
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "gr
butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo,
2.2- dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo y 2-etilbutilo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "g
undecilo y dodecilo además del "Grupo alquilo C<1>-C<6>" me
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "g
grupo alquilo C<1>-C<6>que tiene opcionalmente de 1 a 7, p
específicos de los mismos incluyen metilo, clorometilo, dif
2.2.2- trifluoroetilo, tetrafluoroetilo, pentafluoroetilo, propi
4,4,4-trifluorobutilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentil
trifluorohexilo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grup
2-metil-1-propenilo, 1 -butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 3
pentenilo, 4-metil-3-pentenilo, 1-hexenilo, 3-hexenilo y 5-
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "gr
1- butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 1-pentinilo, 2-pentinilo,
hexinilo, 5-hexinilo y 4-metil-2-pentinilo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "
ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, bici
adamantilo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "gr
un grupo cicloalquilo C3-C10 que tiene opcionalmente de
ejemplos específicos de los mismos incluyen ciclopropilo, difluorociclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ci
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos d
ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "gru
2- antrilo y 9-antrilo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "gr
fenilpropilo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "gru
butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, pentiloxi y hexilo
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "g
grupo alcoxi C<1>-C<6>que tiene opcionalmente de 1 a 7, pr
específicos de los mismos incluyen metoxi, difluoro
isopropoxi, butoxi, 4,4,4-trifluorobutoxi, isobutoxi, sec-but
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "gru
ciclopentiloxi, ciclohexiloxi, cicloheptiloxi y ciclooctiloxi.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del
isopropiltio, butiltio, sec-butiltio, terc-butiltio, pentiltio y hex
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del " gr
grupo alquil(C<1>-C<6>)tio que presenta opcionalmente de 1 FL a la proteína CDK12/CycK por TR-FRET. Los círculos y presencia de AT-75192j M ,respectivamente.
emoria descriptiva se describe en detalle a continuación. ene la siguiente definición.
de halógeno" incluyen flúor, cloro, bromo y yodo.
alquilo C<1>-C<6>" incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, opentilo, 1 -etilpropilo, hexilo, isohexilo, 1,1 -dimetilbutilo,
o alquilo C<1>-C<12>” incluyen heptilo, octilo, nonilo, decilo, nado anteriormente.
o alquilo C<1>-C<6>opcionalmente halogenado" incluyen un riblemente de 1 a 5 átomos de halógeno. Los ejemplos rometilo, triclorometilo, trifluorometilo, etilo, 2-bromoetilo, 2,2-difluoropropilo, 3,3,3-trifluoropropilo, isopropilo, butilo, opentilo, neopentilo, 5,5,5-trifluoropentilo, hexilo y 6,6,6-
lquenilo C<2>-C<6>” incluyen etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, til-2-butenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-nilo.
alquinilo C<2>-C<6>" incluyen etinilo, 1 -propinilo, 2-propinilo, pentinilo, 4-pentinilo, 1-hexinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4-
po cicloalquilo C<3>-C<10>" incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, 2,2,1]heptilo, biciclo[2,2,2]octilo, biciclo[3,2,1]octilo y
cicloalquilo C<3>-C<10>opcionalmente halogenado" incluyen 7, preferiblemente de 1 a 5, átomos de halógeno. Los 2-difluorociclopropilo, 2,3-difluorociclopropilo, ciclobutilo, octilo.
"grupo cicloalquenilo C<3>-C<10>" incluyen ciclopropenilo, clooctenilo.
arilo C<6>-C<14>" incluyen fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 1 -antrilo,
aralquilo C<7>-C<16>" incluyen bencilo, fenetilo, naftilmetilo y
alcoxi C<1>-C<6>" incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi,
o alcoxi C<1>-C<6>opcionalmente halogenado" incluyen un riblemente de 1 a 5 átomos de halógeno. Los ejemplos xi, trifluorometoxi, etoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, propoxi, pentiloxi y hexiloxi.
icloalquil(C3-C1o)oxi" incluyen ciclopropiloxi, ciclobutiloxi,
upo alquil(C<1>-C<6>)tio" incluyen metiltio, etiltio, propiltio, .
alquil(C<1>-C<6>)tio opcionalmente halogenado" incluyen un 7, preferiblemente de 1 a 5 átomos de halógeno. Losejemplos específicos de los mismos incluyen metiltio,
butiltio, 4,4,4-trifluorobutiltio, pentiltio y hexiltio.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del
butanoílo, 2-metilpropanoílo, pentanoílo, 3-metilbutan
heptanoílo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del
incluyen un grupo alquil(C<1>-C<6>)carbonilo que tiene opci
halógeno. Los ejemplos específicos de los mismos i
propanoílo, butanoílo, pentanoílo y hexanoílo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos de
etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, bu
butoxicarbonilo, pentiloxicarbonilo y hexiloxicarbonilo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "g
naftoilo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos d
fenilpropionilo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "
incluyen nicotinoílo, isonicotinoílo, tenoílo y furoílo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "gr
incluyen morfolinilcarbonilo, piperidinilcarbonilo y pirrolidi
En la presente memoria descriptiva, se describen ejem
metilcarbamoilo, etilcarbamoilo, dimetilcarbamoilo, dietilc
En la presente memoria descriptiva, se describen ejemplo
bencilcarbamoilo y fenetilcarbamoilo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "gru
propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, butilsulfonilo, sec-butilsu
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "gru
un grupo alquil(C<1>-C<6>)sulfonilo que tiene opcionalmente
ejemplos específicos de los mismos incluyen metilsulfon
propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, butilsulfonilo, 4,4,4-triflu
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grup
y 2-naftilsulfonilo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "su
un grupo nitro, un grupo hidrocarbonado opcionalmente
un grupo acilo, un grupo amino opcionalmente sustituid
tiocarbamoilo opcionalmente sustituido, un grupo sulfamo
sustituido, un grupo sulfanilo (SH) opcionalmente sustitui
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "gr
"grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido") incluye
alquinilo C<2>-C<6>, un grupo cicloalquilo C<3>-C<10>, un grupo cicl
C<7>-C<16>.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "g
grupo hidrocarbonado que tiene opcionalmente uno
sustituyente A.
[Grupo sustituyente A]
(1) un átomo de halógeno,
(2) un grupo nitro,
(3) un grupo ciano,
(4) un grupo oxo,
uorometiltio, trifluorometiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio,
upo alquil(C<1>-C<6>)carbonilo" incluyen acetilo, propanoílo, , 2-metilbutanoílo, 2,2-dimetilpropanoílo, hexanoílo y
rupo alquil(C<1>-C<6>)carbonilo opcionalmente halogenado" lmente de 1 a 7, preferiblemente de 1 a 5, átomos de yen acetilo, cloroacetilo, trifluoroacetilo, tricloroacetilo,
grupo alcoxi(C<1>-C<6>)carbonilo" incluyen metoxicarbonilo, icarbonilo, isobutoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo, terc-
o aril(C6-C14)carbonilo" incluyen benzoilo, 1 -naftoilo y 2-
"grupo aralquil(C7-C16)carbonilo" incluyen fenilacetilo y
po heterociclilcarbonilo aromático de 5 a 14 miembros"
heterociclilcarbonilo no aromático de 3 a 14 miembros" arbonilo.
del "grupo mono- o dialquil(C<1>-C<6>)carbamoilo" incluyen amoilo y N-etil-N-metilcarbamoilo.
el " grupo mono- o diaralquil(C7-C16)carbamoilo" incluyen
alquil(C<1>-C<6>)sulfonilo" incluyen metilsulfonilo, etilsulfonilo, nilo y terc-butilsulfonilo.
lquil(C<1>-C<6>)sulfonilo opcionalmente halogenado" incluyen 1 a 7, preferiblemente de 1 a 5, átomos de halógeno. Los , difluorometilsulfonilo, trifluorometilsulfonilo, etilsulfonilo, butilsulfonilo, pentilsulfonilo y hexilsulfonilo.
ril(C6-C14)sulfonilo" incluyen fenilsulfonilo, 1-naftilsulfonilo
uyente" incluyen un átomo de halógeno, un grupo ciano, stituido, un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, un grupo carbamoilo opcionalmente sustituido, un grupo opcionalmente sustituido, un grupo hidroxi opcionalmente y un grupo sililo opcionalmente sustituido.
o hidrocarbonado" (incluyendo "grupo hidrocarbonado" o n grupo alquilo C<1>-C<6>, un grupo alquenilo C<2>-C<6>, un grupo lquenilo C<3>-C<10>, un grupo arilo C<6>-C<14>y un grupo aralquilo
o hidrocarbonado opcionalmente sustituido" incluyen un arios sustituyentes seleccionados del siguiente grupo(5) un grupo hidroxi,
(6) un grupo alcoxi C<1>-C<6>opcionalmente halogenado,
(7) un grupo aril(C6-C14)oxi (p. ej., fenoxi, naftoxi),
(8) un grupo aralquil(C7-C16)oxi (p. ej., benciloxi),
(9) un grupo heterocicliloxi aromático de 5 a 14 miem
(10) un grupo heterocicliloxi no aromático de 3 a 14
(11) un grupo alquil(C<1>-C<6>)carboniloxi (p. ej., acetoxi,
(12) un grupo aril(C6-C14)carboniloxi (p. ej., benzoiloxi
(13) un grupo alcoxi(C<1>-C<6>)carboniloxi (p. ej.,
butoxicarboniloxi),
(14) un grupo mono- o di-alquil(C<1>-C<6>)carbamoiloxi (p.
dietilcarbamoiloxi),
(15) un grupo aril(C6-C14)carbamoiloxi (p. ej., fenilcar
(16) un grupo heterociclilcarboniloxi aromático de 5 a
(17) un grupo heterociclilcarboniloxi no aromátic piperidinilcarboniloxi),
(18) un grupo alquil(C<1>-C<6>)sulfoniloxi opcionalmente
(19) un grupo aril(C6-C14)sulfoniloxi opcionalmente s
toluenosulfoniloxi),
(20) un grupo alquil(C<1>-C<6>)tio opcionalmente halogen
(21) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miem
(22) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 mi
(23) un grupo formilo,
(24) un grupo carboxi,
(25) un grupo alquil(C<1>-C<6>)carbonilo opcionalmente h
(26) un grupo aril(C6-C14)carbonilo,
(27) un grupo heterociclilcarbonilo aromático de 5 a 1
(28) un grupo heterociclilcarbonilo no aromático de 3
(29) un grupo alcoxi(C<1>-C<6>)carbonilo,
(30) un grupo aril(C6-C14)oxicarbonilo (p. ej., feniloxic
(31) un grupo aralquil(C7-C16)oxicarbonilo (p. ej., ben
(32) un grupo carbamoilo,
(33) un grupo tiocarbamoílo,
(34) un grupo mono- o dialquil(C<1>-C<6>)carbamoilo,
(35) un grupo aril(C6-C14)carbamoilo (p. ej., fenilcarba
(36) un grupo heterociclilcarbamoilo aromático de 5 a
(37) un grupo heterociclilcarbamoilo no aromáti piperidinilcarbamoilo),
(38) un grupo alquil(C<1>-C<6>)sulfonilo opcionalmente ha (p. ej., piridiloxi),
ros (p. ej., morfoliniloxi, piperidiniloxi),
noiloxi),
aftoiloxi, 2-naftoiloxi),
toxicarboniloxi, etoxicarboniloxi, propoxicarboniloxi,
etilcarbamoiloxi, etilcarbamoiloxi, dimetilcarbamoiloxi,
iloxi, naftilcarbamoiloxi),
iembros (p. ej., nicotiniloxi),
e 3 a 14 miembros (p. ej., morfolinilcarboniloxi,
nado (p. ej., metilsulfoniloxi, trifluorometilsulfoniloxi), ido con un grupo alquilo C<1>-C<6>(p. ej., fenilsulfoniloxi,
os,
nado,
mbros,
miembros,
ilo, 1-naftiloxicarbonilo, 2-naftiloxicarbonilo), arbonilo, fenetiloxicarbonilo),
),
iembros (p. ej., piridilcarbamoilo, tienilcarbamoilo), e 3 a 14 miembros (p. ej., morfolinilcarbamoilo,
ado,
(39) un grupo aril(C6-C14)sulfonilo,
(40) un grupo heterociclilsulfonilo aromático de 5 a
(41) un grupo alquil(C<1>-C<6>)sulfinilo opcionalmente h
(42) un grupo aril(C6-C14)sulfinilo (p. ej., fenilsulfinilo
(43) un grupo heterociclilsulfinilo aromático de 5 a 1
(44) un grupo amino,
(45) un grupo mono-o dialquil(C<1>-C<6>)amino (p. ej.,
dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, dibutilamin
(46) un grupo mono- o diaril(C6-C14)amino (p. ej., fe
(47) un grupo heterociclilamino aromático de 5 a 14
(48) un grupo aralquil(C7-C16)amino (p. ej., bencilam
(49) un grupo formilamino,
(50) un grupo alquil(C<1>-C<6>)carbonilamino (p. ej., ace
(51) un grupo alquil(C<1>-C<6>)alquil(C<1>-C<6>)carbonil)ami
(52) un grupo aril(C6-C14)carbonilamino (p. ej., fenilc
(53) un grupo alcoxi(C<1>-C<6>)carbonilamino (p. ej., me butoxicarbonilamino, terc-butoxicarbonilamino),
(54) un grupo aralquil(C7-C16)oxicarbonilamino (p. ej
(55) un grupo alquil(C<1>-C<6>)sulfonilamino (p. ej., metil
(56) un grupo aril(C6-C14)sulfonilamino opciona
fenilsulfonilamino, toluenosulfonilamino),
(57) un grupo alquilo C<1>-C<6>opcionalmente halogena
(58) un grupo alquenilo C<2>-C<6>,
(59) un grupo alquinilo C<2>-C<6>,
(60) un grupo cicloalquilo C<3>-C<10>,
(61) un grupo cicloalquenilo C<3>-C<10>y
(62) un grupo arilo C6-C14.
El número de los sustituyentes mencionados anteriorme
por ejemplo, de 1 a 5, preferiblemente de 1 a 3. Cuand
respectivos pueden ser iguales o diferentes.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "gr
heterocíclico opcionalmente sustituido") incluyen (i) un
aromático y (iii) un grupo heterocíclico con puente de 7 a
del anillo además del átomo de carbono, de 1 a 4 hetero
de azufre y un átomo de oxígeno.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "gr
aromático de 5 a 14 miembros") incluyen un grupo heter
a 10 miembros) que contiene, como átomo constitutivo d
seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo d
Los ejemplos preferibles del "grupo heterocíclico aromá
de 5 o 6 miembros tales como tienilo, furilo, pirrolilo, imi
piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, 1,2,4-oxadia
triazolilo, tetrazolilo, triazinilo y similares; y8- Grupos
miembros (preferiblemente bi- o tricíclicos) tales como iembros (p. ej., piridilsulfonilo, tienilsulfonilo), enado,
naftilsulfinilo, 2-naftilsulfinilo),
iembros (p. ej., piridilsulfinilo, tienilsulfinilo),
amino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino, -etil-N-metilamino),
ino),
mbros (p. ej., piridilamino),
,
ino, propanoilamino, butanoilamino),
p. ej., N-acetil-N-metilamino),
onilamino, naftilcarbonilamino),
carbonilamino, etoxicarbonilamino, propoxicarbonilamino,
enciloxicarbonilamino),
onilamino, etilsulfonilamino),
nte sustituido con un grupo alquilo C<1>-C<6>(p. ej.,
n el "grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido" es, número de sustituyentes es dos o más, los sustituyentes
heterocíclico" (incluyendo "grupo heterocíclico" de "grupo po heterocíclico aromático, (ii) un grupo heterocíclico no iembros, conteniendo cada uno, como átomo constitutivo os seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo
heterocíclico aromático" (incluyendo "grupo heterocíclico lico aromático de 5 a 14 miembros (preferiblemente de 5 illo además del átomo de carbono, de 1 a 4 heteroátomos ufre y un átomo de oxígeno.
" incluyen grupos heterocíclicos aromáticos monocíclicos olilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, o, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, terocíclicos aromáticos policíclicos condensados de 14 zotiofenilo, benzofuranilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo,benzisoxazolilo, benzotiazolilo, benzisotiazolilo, benz
pirrolopiridinilo, pirazolopiridinilo, oxazolopiridinilo,
tienopirimidinilo, furopirimidinilo, pirrolopirimidinilo, p
pirazolotriazinilo, nafto[2,3-b]tienilo, fenoxatiinilo, indolilo
ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cin
fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo y similares.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos d
heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros") incluye
(preferiblemente de 4 a 10 miembros) que contiene, como
de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de
Los ejemplos preferibles del "grupo heterocíclico no
monocíclicos de 3 a 8 miembros tales como aziri
tetrahidrotienilo, tetrahidrofuranilo, pirrolinilo, pirrolidinil
pirazolinilo, pirazolidinilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, tetra
piperidinilo, piperazinilo, tetrahidropiridinilo, di tetrahidropiridazinilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo,
diazepanilo, azepinilo, oxepanilo, azocanilo, diazocanil
policíclicos condensados de 14 miembros (preferible dihidrobenzimidazolilo, dihidrobenzxazolilo, dihidrobenz tetrahidroisoquinolilo, tetrahidroquinolilo, 4H-quinolizinil tetrahidrobenzazepinilo, tetrahidroquinoxalinilo, hexahidrofenoxazinilo, tetrahidroftalazinilo, tetrahidro tetrahidrocarbazolilo, tetrahidro-p-carbolinilo, tetrahi octahidroisoquinolilo y similares.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos preferibl
incluyen quinuclidinilo y 7-azabiciclo[2,2,1]heptanilo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "gru
heterocíclico" que contiene al menos un átomo de nitróge
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "gru
heterocíclico que tiene opcionalmente uno o varios sustit
anteriormente.
El número de sustituyentes en el "grupo heterocíclico op
número de sustituyentes es dos o más, los sustituyentes
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "g
grupo carbamoilo, un grupo tiocarbamoilo, un grupo sulfi
teniendo cada uno opcionalmente "1 o 2 sustituyentes sel
C<2>-C<6>, un grupo cicloalquilo C<3>-C<10>, un grupo cicloalquen
un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros y un
uno de los cuales tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituy
alcoxi C<1>-C<6>opcionalmente halogenado, un grupo hidroxi
carbamoilo".
Los ejemplos del "grupo acilo" también incluyen un grupo hidrocarburosulfinilo y un grupo heterociclilsulfinilo.
En este caso, el grupo hidrocarburosulfonilo significa un heterociclilsulfonilo significa un grupo sulfonilo unido a u
un grupo sulfinilo unido a un grupo hidrocarbonado y el gr
grupo heterocíclico.
Los ejemplos preferibles del "grupo acilo" incluyen un gru
un grupo alquenil(C<2>-C<6>)carbonilo (p. ej., crotonoílo), un gr ciclopentanocarbonilo, ciclohexanocarbonilo, cicloheptan ciclohexencarbonilo), un grupo aril(C6-C14)carbonilo, un g
aromático de 5 a 14 miembros, un grupo heterociclilcarb
C6)carbonilo, un grupo aril(C6-C14)oxicarbonilo (p. ej.,
C<16>)oxicarbonilo (p. ej., benciloxicarbonilo, fenetiloxicarb
C6)carbamoilo, un grupo mono- o dialquenil(C<2>-C<6>)c
dicicloalquil(C3-C10)carbamoilo (p. ej., ciclopropilcarbam
fenilcarbamoilo), un grupo mono- o diaralquil(C7-C16)car
miembros (p. ej., piridilcarbamoilo), un grupo tiocarbam iazolilo, imidazopiridinilo, tienopiridinilo, furopiridinilo, zolopiridinilo, imidazopirazinilo, imidazopirimidinilo, zolopirimidinilo, oxazolopirimidinilo, tiazolopirimidinilo, isoindolilo, IH-indazolilo, purinilo, isoquinolilo, quinolilo, ilo, carbazolilo, p-carbolinilo, fenantridinilo, acridinilo,
grupo heterocíclico no aromático" (incluyendo "grupo n grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros omo constitutivo del anillo además del átomo de carbono, ógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno.
mático" incluyen grupos heterocíclicos no aromáticos ilo, oxiranilo, tiiranilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, roisotiazolilo, tetrahidrooxazolilo, tetrahidroisooxazolilo, ropiridinilo, dihidrotiopiranilo, tetrahidropirimidinilo, rahidrotiopiranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, azepanilo, y similares; y9- Grupos heterocíclicos no aromáticos nte bi o tricíclicos) tales como dihidrobenzofuranilo, zolilo, dihidrobenzisotiazolilo, dihidronafto[2,3-b]tienilo, indolinilo, isoindolinilo, tetrahidrotieno[2,3-c]piridinilo, tetrahidrofenantridinilo, hexahydrophenothiazinyl tiridinilo, tetrahidroquinazolinilo, tetrahidrocinnolinilo, acridinilo, tetrahidrofenazinilo, tetrahidrotioxantenilo,
del "grupo heterocíclico con puente de 7 a 10 miembros"
heterocíclico que contiene nitrógeno" incluyen un "grupo como átomo constitutivo del anillo.
heterocíclico opcionalmente sustituido" incluyen un grupo ntes seleccionados del grupo sustituyente A mencionado
almente sustituido" es, por ejemplo, de 1 a 3. Cuando el pectivos pueden ser iguales o diferentes.
o acilo" incluyen un grupo formilo, un grupo carboxi, un un grupo sulfo, un grupo sulfamoilo y un grupo fosfono, cionados entre un grupo alquilo C<1>-C<6>, un grupo alquenilo C<3>-C<10>, un grupo arilo C<6>-C<14>, un grupo aralquilo C<7>-C<16>, upo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros, cada es seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo n grupo nitro, un grupo ciano, un grupo amino y un grupo
rocarburosulfonilo, un grupo heterociclilsulfonilo, un grupo
upo sulfonilo unido a un grupo hidrocarbonado, el grupo rupo heterocíclico, el grupo hidrocarburosulfinilo significa o heterociclilsulfinilo significa un grupo sulfinilo unido a un
formilo, un grupo carboxi, un grupo alquil(C<1>-C<6>)carbonilo, o cicloalquil(C3-C10)carbonilo (p. ej., ciclobutanocarbonilo, rbonilo), un grupo cicloalquenil(C3-C10)carbonilo (p. ej., 2-o aralquil(C7-C16)carbonilo, un grupo heterociclilcarbonilo lo no aromático de 3 a 14 miembros, un grupo alcoxi(C<1>-iloxicarbonilo, naftiloxicarbonilo), un grupo aralquil(C7-lo), un grupo carbamoilo, un grupo mono- o dialquil(C<1>-amoilo (p. ej., dialilcarbamoilo), un grupo mono- o o), un grupo mono- o diaril(C6-C14)carbamoilo (p. ej., ilo, un grupo heterociclilcarbamoilo aromático de 5 a 14 , un grupo mono o dialquil(C<1>-C<6>)tiocarbamoílo (p. ej.,metiltiocarbamoílo, N-etil-N-metiltiocarbamoílo), un
dialiltiocarbamoílo), un grupo mono o dicicloalq ciclohexiltiocarbamoílo), un grupo mono- o diaril(C6-C1
diaralquil(C7-C16)tiocarbamoilo (p. ej., benciltiocarbam
aromatico de 5 a 14 miembros (p. ej., piridiltiocarbam
metilsulfinilo, etilsulfinilo), un grupo sulfo, un grupo al
fosfono y un grupo mono- o dialquil(C<1>-C<6>)fosfon
dibutilfosfono).
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "gr
que tiene opcionalmente "1 o 2 sustituyentes seleccion
un grupo cicloalquilo C<3>-C<10>, un grupo arilo C<6>-C<14>, un gr
aril(C6-C14)carbonilo, un grupo aralquil(C7-C16)carbonilo,
un grupo heterociclilcarbonilo no aromático de 3 a
heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros, un grupo
mono o diaralquil(C7-C16)carbamoilo, un grupo alquil(C<1>
cuales tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes selec
Los ejemplos preferibles del grupo amino opcionalmen
(alquií(C<1>-C<6>)amino opcionalmente halogenado (p. ej
dietilamino, propilamino, dibutilamino), un grupo mono o
di-cicloalquil(C3-C10)amino (p. ej., ciclopropilamino, cicl
fenilamino), un grupo mono- o di-aralquil(C7-C16)amin
alquil(C<1>-C<6>)carbonilamino opcionalmente halogenado
aril(C6-C14)carbonilamino (p. ej., benzoilamino), un bencilcarbonilamino), un grupo mono o di-heterocic
nicotinoilamino, isonicotinoilamino), un grupo mono o diej., piperidinilcarbonilamino), un grupo mono o di-alco
grupo heterociclilamino aromático de 5 a 14 miembros (
o di-alquil(C<1>-C<6>)carbamoil)amino (p. ej., metilcarbamoil
(p. ej., bencilcarbamoilamino), un grupo alquil(C<1>-C<6>)s
grupo aril(C6-C14)sulfonilamino (p. ej., fenilsulfonilamino
acetil-N-metilamino) y un grupo alquil(C1-C6)aril(C6-C14)
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "g
carbamoilo que tiene opcionalmente "1 o 2 sustituye
alquenilo C<2>-C<6>, un grupo cicloalquilo C<3>-C<10>, un grupo
C6)carbonilo, un grupo aril(C6-C14)carbonilo, un gru
aromático de 5 a 14 miembros, un grupo heterociclilcar
C6)carbonilo, un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14
C6)carbamoilo y un grupo mono- o diaralquil(C7-C16)car
seleccionados del grupo sustituyente A".
Los ejemplos preferibles del grupo carbamoilo opcionalm
o dialquil(C<1>-C<6>)carbamoilo, un grupo mono- o dialquenil
dicicloalquil(C3-C10)carbamoilo (p. ej., ciclopropilcarba
C14)carbamoilo (p. ej., fenilcarbamoilo), un grupo mono-C6)carbonilcarbamoilo (p. ej., acetilcarbamoilo, propi
carbamoilo (p. ej., benzoilcarbamoilo) y un grupo he
piridilcarbamoilo).
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "gr
tiocarbamoilo que tiene opcionalmente "1 o 2 sustituy
alquenilo C<2>-C<6>, un grupo cicloalquilo C<3>-C<10>, un grupo
C6)carbonilo, un grupo aril(C6-C14)carbonilo, un gru
aromático de 5 a 14 miembros, un grupo heterociclilcar
C6)carbonilo, un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14
C6)carbamoilo y un grupo mono- o diaralquil(C7-C16)car
sustituyentes seleccionados entre el grupo sustituyente
Los ejemplos preferibles del grupo tiocarbamoilo opcion
mono- o dialquil(C<1>-C<6>)tiocarbamoilo (p. ej.,
dietiltiocarbamoilo, N-etil-N-metiltiocarbamoilo), un
dialiltiocarbamoílo), un grupo mono o dicicloalq ciclohexiltiocarbamoílo), un grupo mono- o diaril(C6-C1
diaralquil(C7-C16)tiocarbamoílo (p. ej., benciltiocarbam C6)carboniltiocarbamoílo (p. ej., acetiltiocarbamoílo, pro o mono- o di-alquenil(C<2>-C<6>)tiocarbamoílo (p. ej., 3-C10)tiocarbamoílo (p. ej., cidopropiltiocarbamoílo, carbamoilo (p. ej., feniltiocarbamoilo), un grupo mono- o fenetiltiocarbamoilo), un grupo heterocidiltiocarbamoilo un grupo sulfino, un grupo alquil(C<1>-C<6>)sulfinilo (p. ej., C<1>-C<6>)sulfonilo, un grupo aril(C6-C14)sulfonilo, un grupo . ej., dimetilfosfono, dietilfosfono, diisopropilfosfono,
amino opcionalmente sustituido" incluyen un grupo amino entre un grupo alquilo C<1>-C<6>, un grupo alquenilo C<2>-C<6>, ralquilo C<7>-C<16>, un grupo alquil(C<1>-C<6>)carbonilo, un grupo rupo heterociclilcarbonilo aromático de 5 a 14 miembros, miembros, un grupo alcoxi(C<1>-C<6>)carbonilo, un grupo amoilo, un grupo mono- o dialquil(C<1>-C<6>)carbamoilo, un sulfonilo y un grupo aril(C6-C14)sulfonilo, cada uno de los ados del grupo sustituyente A".
stituido incluyen un grupo amino, un grupo mono- o dietilamino, trifluorometilamino, dimetilamino, etilamino, lquenil(C<2>-C<6>)amino (p. ej., dialilamino), un grupo mono o ilamino), un grupo mono- o di-aril(C6-C14)amino (p. ej., ej., bencilamino, dibencilamino), un grupo mono- o diej., acetilamino, propionilamino), un grupo mono- o dipo mono- o di-aralquil(C7-C16)carbonilamino (p. ej., rbonilamino aromático de 5 a 14 miembros (p. ej., rociclilcarbonilamino no aromático de 3 a 14 miembros (p.
<1>-C<6>)carbonilamino (p. ej., terc-butoxicarbonilamino), un , piridilamino), un grupo carbamoilamino, un grupo (mono o), un grupo (mono o di-aralquil(C7-C16)carbamoil)amino ilamino (p. ej., metilsulfonilamino, etilsulfonilamino), un grupo alquil(C<1>-C<6>)alquil(C<1>-C<6>) carbonil)amino (p. ej., N-onil)amino (p. ej., N-benzoil-N-metilamino).
carbamoilo opcionalmente sustituido" incluyen un grupo seleccionados entre un grupo alquilo C<1>-C<6>, un grupo o C<6>-C<14>, un grupo aralquilo C<7>-C<16>, un grupo alquil(C<1>-ralquil(C7-C16)carbonilo, un grupo heterociclilcarbonilo lo no aromático de 3 a 14 miembros, un grupo alcoxi(C<1>-bros, un grupo carbamoilo, un grupo mono- o dialquil(C<1>-ilo, cada uno de los cuales tiene opcionalmente de 1 a 3
sustituido incluyen un grupo carbamoilo, un grupo mono-C<6>)carbamoilo (p. ej., dialilcarbamoilo), un grupo mono- o o, ciclohexilcarbamoilo), un grupo mono- o diaril(C6-iaralquil(C7-C16)carbonilo, un grupo mono- o di-alquil(C<1>-arbamoilo), un grupo mono o di-aril(C6-C14)carboniliclilcarbamoilo aromático de 5 a 14 miembros (p. ej.,
iocarbamoilo opcionalmente sustituido" incluyen un grupo seleccionados entre un grupo alquilo C<1>-C<6>, un grupo o C<6>-C<14>, un grupo aralquilo C<7>-C<16>, un grupo alquil(C<1>-ralquil(C7-C16)carbonilo, un grupo heterociclilcarbonilo lo no aromático de 3 a 14 miembros, un grupo alcoxi(C<1>-bros, un grupo carbamoilo, un grupo mono- o dialquil(C<1>-ilo, cada uno de los cuales tiene opcionalmente de 1 a 3
nte sustituido incluyen un grupo tiocarbamoilo, un grupo iocarbamoilo, etiltiocarbamoilo, dimetiltiocarbamoilo, o mono o dialquenil(C<2>-C<6>)tiocarbamoílo (p. ej., 3-C10)tiocarbamoílo (p. ej., cidopropiltiocarbamoílo, carbamoilo (p. ej., feniltiocarbamoilo), un grupo mono- o fenetiltiocarbamoílo), un grupo mono- o di-alquil(C<1>-iltiocarbamoílo), un grupo mono o diaril(C6-C14)carbonil-tiocarbamoilo (p. ej., benzoiltiocarbamoilo) y un grupo h piridiltiocarbamoilo).
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "g
sulfamoílo que tiene opcionalmente "1 o 2 sustituyentes
C<2>-C<6>, un grupo cicloalquilo C<3>-C<10>, un grupo arilo C<6>-C
un grupo aril(C6-C14)carbonilo, un grupo aralquil(C7-C16
miembros, un grupo heterociclilcarbonilo no aromático d
heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros, un grupo
grupo mono- o diaralquil(C7-C16)carbamoilo, cada uno
seleccionados entre el grupo sustituyente A".
Los ejemplos preferibles del grupo sulfamoílo opcionalm
o dialquil(C<1>-C<6>)sulfamoílo (p. ej., metilsulfamoílo,
metilsulfamoílo), un grupo mono- o dialquenil(C<2>-C
dicicloalquil(C3-C10)sulfamoílo (p. ej., ciclopropilsulfa
C14)sulfamoílo (p. ej., fenilsulfamoílo), un grupo mo
fenetilsulfamoílo), un grupo mono-o dialquil(C<1>-C<6>)carb
grupo mono o diaril(C6-C14)carbonilsulfamoílo (p. ej., be
5 a 14 miembros (p. ej., piridilsulfamoílo).
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del
hidroxilo que tiene opcionalmente "un sustituyente selec
un grupo cicloalquilo C<3>-C<10>, un grupo arilo C<6>-C<14>, un gr
aril(C6-C14)carbonilo, un grupo aralquil(C7-C16)carbonilo,
un grupo heterociclilcarbonilo no aromático de 3 a
heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros, un grupo
mono o diaralquil(C7-C16)carbamoilo, un grupo alquil(C<1>
cuales tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes selec
Los ejemplos preferibles del grupo hidroxi opcionalment
un grupo alquenil(C<2>-C<6>)oxi (p. ej., aliloxi, 2-buteniloxi,
ej., ciclohexiloxi), un grupo aril(C6-C14)oxi (p. ej., fen
fenetiloxi), un grupo alquil(C<1>-C<6>)carboniloxi (p. ej., acet
aril(C6-C14)carboniloxi (p. ej., benzoiloxi), un grupo ar heterociclilcarboniloxi aromático de 5 a 14 miembros (p.
de 3 a 14 miembros (p. ej., piperidinilcarboniloxi), un gr
grupo heterocicliloxi aromático de 5 a 14 miembros (
C6)carbamoiloxi (p. ej., metilcarbamoiloxi), un grupo aral
alquil(C<1>-C<6>)sulfoniloxi (p. ej., metilsulfoniloxi, etilsulfonil
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "
sulfanilo que tiene opcionalmente "un sustituyente selec
un grupo cicloalquilo C<3>-C<10>, un grupo arilo C<6>-C<14>, un gr
aril(C6-C14)carbonilo y un grupo heterocíclico aromát
opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados ent
Los ejemplos preferibles del grupo sulfanilo opcionalm
alquil(C<1>-C<6>)tio, un grupo alquenil(C<2>-C<6>)tio (p. ej.,
cicloalquil(C3-C10)tio (p. ej., ciclohexiltio), un grupo aril(
(p. ej., benciltio, fenetiltio), un grupo alquil(C<1>-C<6>)ca
pivaloiltio), un grupo aril(C6-C14)carboniltio (p. ej., benzoi
ej., piridiltio) y un grupo tio halogenado (p. ej., pentafluor
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "
que tiene opcionalmente de "1 a 3 sustituyentes selecc
C6, un grupo cicloalquilo C<3>-C<10>, un grupo arilo C<6>-C<14>
opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados del
Los ejemplos preferibles del grupo sililo opcionalmen
trimetilsililo, terc-butil(dimetil)sililo).
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del
aromático C6-C14, cicloalcano C3-C10 y cicloalqueno C3-
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del
naftaleno.
icliltiocarbamoilo aromático de 5 a 14 miembros (p. ej.,
sulfamoílo opcionalmente sustituido" incluyen un grupo ionados entre un grupo alquilo C<1>-C<6>, un grupo alquenilo grupo aralquilo C<7>-C<16>, un grupo alquil(C<1>-C<6>)carbonilo, nilo, un grupo heterociclilcarbonilo aromático de 5 a 14 14 miembros, un grupo alcoxi(C<1>-C<6>)carbonilo, un grupo moilo, un grupo mono- o dialquil(C<1>-C<6>)carbamoilo y un s cuales tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes
sustituido incluyen un grupo sulfamoílo, un grupo monolfamoílo, dimetilsulfamoílo, dietilsulfamoílo, N-etil-N-amoílo (p. ej., dialilsulfamoílo), un grupo mono o ciclohexilsulfamoílo), un grupo mono- o diaril(C6-diaralquil(C7-C16)sulfamoílo (p. ej., bencilsulfamoílo, lfamoílo (p. ej., acetilsulfamoílo, propionilsulfamoílo), un lfamoílo) y un grupo heterociclilsulfamoílo aromático de
o hidroxi opcionalmente sustituido" incluyen un grupo do de un grupo alquilo C<1>-C<6>, un grupo alquenilo C<2>-C<6>, alquilo C<7>-C<16>, un grupo alquil(C<1>-C<6>)carbonilo, un grupo upo heterociclilcarbonilo aromático de 5 a 14 miembros, iembros, un grupo alcoxi(C<1>-C<6>)carbonilo, un grupo moilo, un grupo mono- o dialquil(C<1>-C<6>)carbamoilo, un lfonilo y un grupo aril(C6-C14)sulfonilo, cada uno de los os del grupo sustituyente A".
tituido incluyen un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C<1>-C<6>, eniloxi, 3-hexeniloxi), un grupo cicloalquil(C3-C10)oxi (p. aftiloxi), un grupo aralquil(C7-C16)oxi (p. ej., benciloxi, propioniloxi, butiriloxi, isobutiriloxi, pivaloiloxi), un grupo C7-C16)carboniloxi (p. ej., bencilcarboniloxi), un grupo icotiniloxi), un grupo heterociclilcarboniloxi no aromático lcoxi(C<1>-C<6>)carboniloxi (p. ej., terc-butoxicarboniloxi), un piridiloxi), un grupo carbamoiloxi, un grupo alquil(C<1>-7-C16)carbamoiloxi (p. ej., bencilcarbamoiloxi), un grupo un grupo aril(C6-C14)sulfoniloxi (p. ej., fenilsulfoniloxi).
sulfanilo opcionalmente sustituido" incluyen un grupo do de un grupo alquilo C<1>-C<6>, un grupo alquenilo C<2>-C<6>, alquilo C<7>-C<16>, un grupo alquil(C<1>-C<6>)carbonilo, un grupo e 5 a 14 miembros, cada uno de los cuales tiene rupo sustituyente A" y un grupo sulfanilo halogenado.
sustituido incluyen un grupo sulfanilo (-SH), un grupo , 2-buteniltio, 2-penteniltio, 3-hexeniltio), un grupo )tio (p. ej., feniltio, naftiltio), un grupo aralquil(C7-C16)tio tio (p. ej., acetiltio, propioniltio, butiriltio, isobutiriltio, n grupo heterocicliltio aromático de 5 a 14 miembros (p.
sililo opcionalmente sustituido" incluyen un grupo sililo os entre un grupo alquilo C<1>-C<6>, un grupo alquenilo C<2>-grupo aralquilo C<7>-C<16>, cada uno de los cuales tiene sustituyente A".
stituido incluyen un grupo trialquil(C<1>-C<6>)sililo (p. ej.,
lo hidrocarbonado" incluyen un anillo hidrocarbonado
hidrocarbonado aromático C<6>-C<14>" incluyen benceno yEn la presente memoria descriptiva, los ejemplos de
ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano y ciclooctano.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del
ciclopenteno, ciclohexeno, ciclohepteno y cicloocteno.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "he
no aromático, conteniendo cada uno, como átomo con
heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógen
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "het
14 miembros (preferiblemente de 5 a 10 miembros) que c
de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre
oxígeno. Los ejemplos preferibles del "heterociclo aromá
miembros tales como tiofeno, furano, pirrol, imidazol,
pirimidina, piridazina, 1,2,4-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol,
similares; y heterociclos aromáticos policíclicos condensa
como benzotiofeno, benzofurano, benzimidazol, benzox
imidazopiridina, tienopiridina, furopiridina, pirrolopi
imidazopirazina, imidazopirimidina, tienopirimidina, oxazolopirimidina, tiazolopirimidina, pirazolopirimidina, pi
1H-indazol, purina, isoquinolina, quinolina, ftalazina,
carbolina, fenantridina, acridina, fenazina, fenotiazina, fe
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "he
de 3 a 14 miembros (preferiblemente de 4 a 10 miembr
del átomo de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccion
átomo de oxígeno. Los ejemplos preferibles del "hete
monocíclicos de 3 a 8 miembros tales como aziridina, o
tetrahidrofurano, pirrolina, pirrolidina, imidazolina, imi
tiazolina, tiazolidina, tetrahidroisotiazol, tetrahidrooxazol,
dihidropiridina, dihidrotiopirano, tetrahidropirimidina, tetrahidrotiopirano, morfolina, tiomorfolina, azepano, diaz
heterociclos no aromáticos policíclicos condensados de dihidrobenzofurano, dihidrobenzimidazol, dihidrobenzoxa
b]tiofeno, tetrahidroisoquinolina, tetrahidroquinolina, 4H-q tetrahidrobenzazepina, tetrahidroquinoxalina, tetrahidr
tetrahidroftalazina, tetrahidronaftiridina, tetrahidroquinaz
carbolina, tetrahidroacridina, tetrahidrofenazina, tetrahidr
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "h
que contiene al menos un átomo de nitrógeno como áto
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "ani
adicionalmente" incluyen el "anillo hidrocarbonado ar
anteriormente. Como sustituyente del mismo, se puede
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "h
del "heterociclo aromático que contiene nitrógeno de 6
el "heterociclo aromático" mencionado anteriormente que
como átomo constitutivo. Como sustituyente del mi
anteriormente.
La definición de cada símbolo en la fórmula (I) se explica
R1 es un grupo alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, u
C<6>-C<14>opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclic
hidrógeno o un sustituyente; y R3 es un sustituyente.
Los ejemplos del "sustituyente" del "grupo alquilo C<1>-C<6>
C<14>(p. ej., fenilo) opcionalmente sustituido, un grupo aril(
heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros (p. ej., piridil
Los ejemplos del "sustituyente" del "grupo alcoxi C<1>-C<6>
C<14>(p. ej., fenilo) opcionalmente sustituido, y un grupo
opcionalmente sustituido.
icloalcano C<3>-C<10>" incluyen ciclopropano, ciclobutano,
icloalqueno C<3>-C<10>" incluyen ciclopropeno, ciclobuteno,
ciclo" incluyen un heterociclo aromático y un heterociclo tivo del anillo además del átomo de carbono, de 1 a 4 n átomo de azufre y un átomo de oxígeno.
ciclo aromático" incluyen un heterociclo aromático de 5 a ene, como átomo constitutivo del anillo además del átomo átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de " incluyen heterociclos aromáticos monocíclicos de 5 o 6 zol, tiazol, isotiazol, oxazol, isoxazol, piridina, pirazina, 2,4-tiadiazol, 1,3,4-tiadiazol, triazol, tetrazol, triazina y de 8 a 14 miembros (preferiblemente bi o tricíclicos) tales l, benzisoxazol, benzotiazol, benzisotiazol, benzotriazol, a, pirazolopiridina, oxazolopiridina, tiazolopiridina, furopirimidina, pirrolopirimidina, pirazolopirimidina, olotriazina, nafto[2,3-b]tiofeno, fenoxatiina, indol, isoindol, iridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, carbazol, patiina y similares.
ciclo no aromático" incluyen un heterociclo no aromático que contiene, como átomo constitutivo del anillo además s entre un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un iclo no aromático" incluyen heterociclos no aromáticos no, tiirano, azetidina, oxetano, tietano, tetrahidrotiofeno, olidina, oxazolina, oxazolidina, pirazolina, pirazolidina, rahidroisoxazol, piperidina, piperazina, tetrahidropiridina, tetrahidropiridazina, dihidropirano, tetrahidropirano, no, azepina, azocano, diazocano, oxepano y similares; y
14 miembros (preferiblemente bi o tricíclicos) tales como dihidrobenzotiazol, dihidrobenzisotiazol, dihidronafto[2,3-olizina, indolina, isoindolina, tetrahidrotieno[2,3-c]piridina, antridina, hexahidrofenotiazina, hexahidrofenoxazina, a, tetrahidrocinnolina, tetrahidrocarbazol, tetrahidro-panteno, octahidroisoquinolina y similares.
rociclo que contiene nitrógeno" incluyen un "heterociclo" onstitutivo del anillo.
aromático" del "anillo aromático opcionalmente sustituido ático C<6>-C<14>" y el heterociclo aromático mencionados cionar el "sustituyente" mencionado anteriormente.
ociclo aromático que contiene nitrógeno de 6 miembros" bros opcionalmente sustituido adicionalmente" incluyen de 6 miembros y contiene al menos un átomo de nitrógeno , se puede mencionar el "sustituyente" mencionado
ontinuación.
upo alcoxi C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, un grupo arilo pcionalmente sustituido, o -NR2R3; R2 es un átomo de
ionalmente sustituido" para R1 incluye un grupo arilo C6-14)oxi opcionalmente sustituido (p. ej., fenoxi) y un grupo pcionalmente sustituido.
ionalmente sustituido" para R1 incluye un grupo arilo C6-erocíclico aromático de 5 a 14 miembros (p. ej., piridilo)Los ejemplos del "grupo heterocíclico" del "grupo heter
heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros (p. ej.,
mismo, se puede mencionar un grupo arilo C<6>-C<14>(p. ej.
Los ejemplos del "sustituyente" para R2 incluyen un gru
Los ejemplos del "sustituyente" para R3 incluyen un grup
sustituido y un grupo arilo C<6>-C<14>(p. ej., fenilo) opcional
R1 es preferiblemente (1)
un grupo alquilo C<1>-C<6>(p. ej., metilo, etilo, isopropilo) op
entre un grupo arilo C<6>-C<14>(p. ej., fenilo) opcionalmente
(p. ej., fenoxi) y un grupo heterocíclico aromático de 5 a
grupo alcoxi C<1>-C<6>(p. ej., metoxi) opcionalmente sustitui
C<6>-C<14>(p. ej., fenilo) opcionalmente sustituido y un grup
opcionalmente sustituido, (3) un grupo arilo C<6>-C<14>(p. e
no aromático de 3 a 14 miembros (p. ej., azetidinilo, tetra
seleccionados entre un grupo arilo C<6>-C<14>(p. ej., fenilo
hidrógeno o un grupo alquilo C<1>-C<6>(p. ej., metilo, etilo) o
entre un grupo arilo C<6>-C<14>(p. ej., fenilo) opcionalmente
neopentilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituye
ciclopropilo, ciclohexilo) opcionalmente sustituido, un g
grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros (
heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros (p. ej., furilo,
o (ii) un grupo arilo C<6>-C<14>(p. ej., fenilo) opcionalmente
R1 es más preferiblemente,
(1) un grupo alquilo C<1>-C<6>(p. ej., metilo, etilo, iso
seleccionados entre un grupo arilo C<6>-C<14>(p. ej., fenilo)
ej., átomo de cloro), un grupo aril(C6-C14)oxi (p. ej., feno
ej., piridilo), (2) un grupo alcoxi C<1>-C<6>(p. ej., metoxi) op
entre un grupo arilo C<6>-C<14>(p. ej., fenilo) y un grupo hete
grupo arilo C<6>-C<14>(p. ej., fenilo), (4) un grupo heteroc
tetrahidropiranilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 gr
de hidrógeno o un grupo alquilo C<1>-C<6>(p. ej., metilo, etil
ej., fenilo), R3 es (i) un grupo alquilo C<1>-C<6>(p. ej.,
sustituyentes seleccionados entre (a) un grupo cicloalq
C<6>-C<14>(p. ej., fenilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3
ej., átomo de flúor), un grupo ciano, un grupo alcoxi
metilsulfonilo) y un grupo alquil(C<1>-C<6>)sulfonilamino (p. e
de 3 a 14 miembros (p. ej., tetrahidropiranilo) y (d) un gr
tienilo, tiazolilo, piridilo, pirimidinilo) opcionalmente sust
alquilo C<1>-C<6>(p. ej., metilo) y un grupo alcoxi C<1>-C<6>(p. e
R1 es preferiblemente adicionalmente,
(1) un grupo alquilo C<1>-C<6>(p. ej., metilo, etilo) opcional
un grupo arilo C<6>-C<14>(p. ej., fenilo), un grupo aril(C6-C1
14 miembros (p. ej., piridilo), (2) un grupo alcoxi C<1>-C<6>(p
seleccionados entre un grupo arilo C<6>-C<14>(p. ej., fenilo)
piridilo) o (3) -NR2R3 [R2 es un átomo de hidrógeno, y
sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre (a
con 1 a 3 átomos de halógeno (p. ej., átomo de flúor) y
ej., piridilo)].
El anillo A es un anillo aromático opcionalmente sustitui
Los ejemplos del "anillo aromático" del "anillo aromáti
incluyen un anillo hidrocarbonado aromático C<6>-C<14>(p.
miembros (p. ej., anillo de piridina, anillo de pirimidina,
de pirazolopiridina).
El "anillo aromático" del "anillo aromático opcionalmente
sustituido adicionalmente con 1-5 (preferiblemente 1-posiciones sustituibles. Los ejemplos de tal sustituyente ico opcionalmente sustituido" para R1 Incluyen un grupo dinilo, tetrahidropiranilo). En cuando al "sustituyente" del ilo) opcionalmente sustituido.
quilo C<1>-C<6>(p. ej., metilo, etilo) opcionalmente sustituido.
uilo C<1>-C<6>(p. ej., metilo, etilo, neopentilo) opcionalmente e sustituido.
almente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados tituido, un grupo aril(C6-C14)oxi opcionalmente sustituido iembros (p. ej., piridilo) opcionalmente sustituido, (2) un on 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre un grupo arilo terocíclico aromático de 5 a 14 miembros (p. ej., piridilo) nilo) opcionalmente sustituido, (4) un grupo heterocíclico piranilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes cionalmente sustituido o (5) -NR2R3 [R2 es un átomo de almente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados ituido, R3 es (i) un grupo alquilo C<1>-C<6>(p. ej., metilo, etilo, seleccionados entre un grupo cicloalquilo C<3>-C<10>(p. ej., arilo C<6>-C<14>(p. ej., fenilo) opcionalmente sustituido, un ., tetrahidropiranilo) opcionalmente sustituido y un grupo ilo, tiazolilo, piridilo, pirimidinilo) opcionalmente sustituido uido.
lo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes ionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (p. un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros (p. lmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados lico aromático de 5 a 14 miembros (p. ej., piridilo), (3) un no aromático de 3 a 14 miembros (p. ej., azetidinilo, arilo C<6>-C<14>(p. ej., fenilo) o (5) -NR2R3 [R2 es un átomo pcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos arilo C<6>-C<14>(p. , etilo, neopentilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3<3>-C<10>(p. ej., ciclopropilo, ciclohexilo), (b) un grupo arilo tituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno (p.
<6>(p. ej., metoxi), un grupo alquil(C<1>-C<6>)sulfonilo (p. ej., etilsulfonilamino), (c) un grupo heterocíclico no aromático heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros (p. ej., furilo, o con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre un grupo etoxi) o (ii) un grupo arilo C<6>-C<14>(p. ej., fenilo)].
e sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre (p. ej., fenoxi) y un grupo heterocíclico aromático de 5 a metoxi) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros (p. ej., es un grupo alquilo C<1>-C<6>(p. ej., metilo) opcionalmente grupo arilo C<6>-C<14>(p. ej., fenilo) opcionalmente sustituido n grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros (p.
icionalmente.
cionalmente sustituido adicionalmente" para el anillo A anillo de benceno) y un heterociclo aromático de 5 a 14 de piridazina, anillo de pirazina, anillo de indazol, anillo
ituido adicionalmente" para el anillo A está opcionalmente ás preferiblemente 1-2) sustituyentes en la posición o yen el "sustituyente" mencionado anteriormente.
En una realización de la presente invención, el "anill
adicionalmente" para el anillo A está preferiblemente su
la posición 4 con la posición unida al átomo de nitrógen
El sustituyente del "anillo aromático" del "anillo aromátic
preferiblemente(1) un átomo de halógeno (p. ej., átomo
(3) un grupo hidroxi, (4) un grupo alquilo C<1>-C<6>(p. ej.,
C<2>-C<6>(p. ej., etenilo, 2-propenilo) opcionalmente sustit
sustituido, (7) un grupo alcoxi C<1>-C<6>(p. ej., metoxi) o
sustituido, (9) un grupo carboxi, (10) un grupo carbam
aromático de 3 a 14 miembros opcionalmente sustitui
también incluye uno que tiene una estructura espir
dihidropiranilo, tetrahidropiridilo, pirrolidinilo, tiomorfolini
grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros o
tiazolilo, furilo, oxazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo).
El sustituyente del "anillo aromático" del "anillo aromátic
más preferiblemente,
(1) un átomo de halógeno (p. ej., átomo de flúor, átomo
hidroxi, (4) un grupo alquilo C<1>-C<6>(p. ej., metilo, etilo) o
entre (a) un átomo de halógeno (p. ej., átomo de flúo
heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros (p. ej.,
con 1 a 3 grupos alquilo C<1>-C<6>(p. ej., metilo), (5) un gr
arilo C<6>-C<14>(p. ej., fenilo) opcionalmente sustituido co
halógeno (p. ej., átomo de flúor), (b) un grupo ciano, (c)
(7) un grupo alcoxi C<1>-C<6>(p. ej., metoxi), (8) un grupo
sustituyentes seleccionados entre (a) un grupo alquilo
alcoxi C<1>-C<6>(p. ej., metoxi), (b) un grupo arilo C<6>-C<14>(
seleccionados entre un grupo ciano y un grupo alcoxi
5 a 14 miembros (p. ej., pirazolilo, piridilo) opcionalmen
un grupo carboxi, (10) un grupo carbamoilo opcionalm
metilo), (11) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a
seleccionados entre (a) un grupo oxo, (b) un grupo cian
C<1>-C<6>(p. ej., metoxi), (e) un alquil(C<1>-C<6>)carbonilo (p. ej
o dialquil(C<1>-C<6>)amino (p. ej., dimetilamino) y (h) un
heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros también i
piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo, dihidrop tetrahidropirazolopiridilo, oxazaspiro[3,5]nonilo) o (12)
tienilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, furilo, oxazolilo, pi
3 sustituyentes seleccionados entre (a) un grupo oxo, (b)
opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes selec
metoxi), un grupo carbamoilo, un grupo heterocíclico no
heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros (p. ej., pir
amino, (e) un grupo carboxi, (f) un grupo alcoxi(C<1>-C<6>)c
carbamoilo y (h) un grupo heterocíclico no aromático de
El sustituyente del "anillo aromático" del "anillo aromátic
adicionalmente preferiblemente,
un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros (
con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre (a) un grup
alcoxi C<1>-C<6>(p. ej., metoxi).
El anillo A es preferiblemente
un anillo hidrocarbonado aromático C<6>-C<14>(p. ej., anillo
(p. ej., anillo de piridina, anillo de pirimidina, anillo d
pirazolopiridina), cada uno de los cuales está opcional
3, más preferiblemente 1 -2 ) sustituyentes seleccionado
de cloro, átomo de bromo), (2) un grupo ciano, (3) un
opcionalmente sustituido, (5) un grupo alquenilo C<2>-C<6>
grupo arilo C<6>-C<14>(p. ej., fenilo) opcionalmente sustitui
sustituido, (8) un grupo amino opcionalmente sustituido,
sustituido, (11) un grupo heterocíclico no aromático
heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros también i
piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo, dihidrop mático" del "anillo aromático opcionalmente sustituido o adicionalmente con un sustituyente en la posición 3 o tituido con R1CO como la posición 1.
ionalmente sustituido adicionalmente" para el anillo A es or, átomo de cloro, átomo de bromo), (2) un grupo ciano, , etilo) opcionalmente sustituido, (5) un grupo alquenilo (6) un grupo arilo C<6>-C<14>(p. ej., fenilo) opcionalmente almente sustituido, (8) un grupo amino opcionalmente pcionalmente sustituido, (11) un grupo heterocíclico no grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros lar; por ejemplo, piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo, trahidropirazolopiridilo, oxazaspiro[3,5]nonilo) o (12) un almente sustituido (p. ej., tienilo, pirazolilo, imidazolilo,
ionalmente sustituido adicionalmente" para el anillo A es
loro, átomo de bromo), (2) un grupo ciano, (3) un grupo lmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados ) un grupo alcoxi C<1>-C<6>(p. ej., metoxi) y (c) un grupo azinilo, piperidinilo, morfolinilo) opcionalmente sustituido lquenilo C<2>-C<6>(p. ej., etenilo, 2-propenilo), (6) un grupo 3 sustituyentes seleccionados entre (a) un átomo de po alcoxi C<1>-C<6>(p. ej., metoxi) y (d) un grupo carbamoilo, o opcionalmente mono- o disustituido con uno o varios (p. ej., etilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos fenilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes (p. ej., metoxi) y (c) un grupo heterocíclico aromático de stituido con 1 a 3 grupos alquilo C<1>-C<6>(p. ej., metilo), (9) mono- o disustituido con un grupo alquilo C<1>-C<6>(p. ej., iembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes un grupo alquilo C<1>-C<6>(p. ej., metilo), (d) un grupo alcoxi tilcarbonilo), (f) un grupo carbamoilo, (g) un grupo monoo alquil(C<1>-C<6>)sulfonilo (p. ej., metilsulfonilo) (el grupo e uno que tiene una estructura espiroanular; por ejemplo, , tetrahidropiridilo, pirrolidinilo, tiomorfolinilo, upo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros (p. ej., pirimidinilo, pirazinilo) opcionalmente sustituido con 1 a upo alquilo C<1>-C<6>(p. ej., metilo, etilo, isopropilo, isobutilo) os entre un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C<1>-C<6>(p. ej., ático de 3 a 14 miembros (p. ej., morfolinilo) y un grupo (c) un grupo alcoxi C<1>-C<6>(p. ej., metoxi), (d) un grupo ilo (p. ej., metoxicarbonilo, etoxicarbonilo), (g) un grupo 4 miembros (p. ej., tetrahidropiranilo).
ionalmente sustituido adicionalmente" para el anillo A es
pirazolilo, piridilo, pirimidinilo) opcionalmente sustituido , (b) un grupo alquilo C<1>-C<6>(p. ej., metilo) y (c) un grupo
enceno) o un heterociclo aromático de 5 a 14 miembros idazina, anillo de pirazina, anillo de indazol, anillo de sustituido adicionalmente con 1 - 5 (preferiblemente 1 -e (1) un átomo de halógeno (p. ej., átomo de flúor, átomo hidroxi, (4) un grupo alquilo C<1>-C<6>(p. ej., metilo, etilo) j., etenilo, 2-propenilo) opcionalmente sustituido, (6) un 7) un grupo alcoxi C<1>-C<6>(p. ej., metoxi) opcionalmente grupo carboxi, (10) un grupo carbamoilo opcionalmente 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido (el grupo e uno que tiene una estructura espiroanular; por ejemplo, , tetrahidropiridilo, pirrolidinilo, tiomorfolinilo,tetrahidropirazolopiridilo, oxazaspiro[3,5]nonilo) y (12)
opcionalmente sustituido (p. ej., tienilo, pirazolilo, imida
El anillo A es más preferiblemente,
un anillo hidrocarbonado aromático C<6>-C<14>(p. ej., anillo
(p. ej., anillo de piridina, anillo de pirimidina, anillo d
pirazolopiridina), cada uno de los cuales está opcional
3, más preferiblemente 1 -2 ) sustituyentes seleccionado
de cloro, átomo de bromo), (2) un grupo ciano, (3) un
opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes selecci
(b) un grupo alcoxi C<1>-C<6>(p. ej., metoxi) y (c) un gr
piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo) opcionalmente su
grupo alquenilo C<2>-C<6>(p. ej., etenilo, 2-propenilo), (6) un
1 a 3 sustituyentes seleccionados entre (a) un átomo d
grupo alcoxi C<1>-C<6>(p. ej., metoxi) y (d) un grupo carba
amino opcionalmente mono- o disustituido con uno o va
C6 (p. ej., etilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grup
fenilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes
(p. ej., metoxi) y (c) un grupo heterocíclico aromático
sustituido con 1 a 3 grupos alquilo C<1>-C<6>(p. ej., metilo),
mono- o disustituido con un grupo alquilo C<1>-C<6>(p. ej.,
miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituye
(c) un grupo alquilo C<1>-C<6>(p. ej., metilo), (d) un grupo a
(p. ej., metilcarbonilo), (f) un grupo carbamoilo, (g) un
un grupo alquil(C<1>-C<6>)sulfonilo (p. ej., metilsulfonilo) (el
incluye uno que tiene una estructura espiroanular; por
tetrahidropiridilo, pirrolidinilo, tiomorfolinilo, tetrahidr
heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros (p. ej., ti
pirimidinilo, pirazinilo) opcionalmente sustituido con 1 a
grupo alquilo C<1>-C<6>(p. ej., metilo, etilo, isopropilo, i
seleccionados entre un grupo hidroxi, un grupo alc
heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros (p. ej
miembros (p. ej., piridilo), (c) un grupo alcoxi C<1>-C<6>(p.
grupo alcoxi(C<1>-C<6>)carbonilo (p. ej., metoxicarbonilo,
heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros (p. ej., t
El anillo A es adicionalmente preferiblemente,
un anillo hidrocarbonado aromático C<6>-C<14>(p. ej., anillo
(p. ej., un anillo de piridina, un anillo de pirimidina, un ani
está opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 - 5 (
seleccionados entre (a) un grupo oxo, (b) un grupo alqu
de 5 a 14 miembros (p. ej., pirazolilo, piridilo, piri
seleccionados entre un grupo alcoxi C<1>-C<6>(p. ej., metox
El anillo B es un anillo de ciclohexano opcionalmente s
El "anillo de ciclohexano" del "anillo de ciclohexano o
opcionalmente sustituido adicionalmente con 1-5 (prefer
o varias posiciones sustituibles. Los ejemplos de
anteriormente.
El anillo B es preferiblemente un anillo de ciclohexano n
X es CH o N, y el anillo C es un heterociclo aromático q
adicionalmente.
El "heterociclo aromático que contiene nitrógeno de 6 m
6 miembros opcionalmente sustituido adicionalmente" p
anillo de pirimidina (es decir, X es N).
El "heterociclo aromático que contiene nitrógeno de 6 m
6 miembros opcionalmente sustituido adicionalmente"
con 1-3 (preferiblemente 1-2) sustituyentes en una o v
sustituido). Los ejemplos de dicho sustituyente incluyen grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros tiazolilo, furilo, oxazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo).
enceno) o un heterociclo aromático de 5 a 14 miembros ridazina, anillo de pirazina, anillo de indazol, anillo de sustituido adicionalmente con 1 - 5 (preferiblemente 1 -re (1) un átomo de halógeno (p. ej., átomo de flúor, átomo o hidroxi, (4) un grupo alquilo C<1>-C<6>(p. ej., metilo, etilo) os entre (a) un átomo de halógeno (p. ej., átomo de flúor), eterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros (p. ej., o con 1 a 3 grupos alquilo C<1>-C<6>(p. ej., metilo), (5) un o arilo C<6>-C<14>(p. ej., fenilo) opcionalmente sustituido con lógeno (p. ej., átomo de flúor), (b) un grupo ciano, (c) un , (7) un grupo alcoxi C<1>-C<6>(p. ej., metoxi), (8) un grupo ustituyentes seleccionados entre (a) un grupo alquilo C<1>-oxi C<1>-C<6>(p. ej., metoxi), (b) un grupo arilo C<6>-C<14>(p. ej., ccionados entre un grupo ciano y un grupo alcoxi C<1>-C<6>a 14 miembros (p. ej., pirazolilo, piridilo) opcionalmente grupo carboxi, (10) un grupo carbamoilo opcionalmente ilo), (11) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 eleccionados entre (a) un grupo oxo, (b) un grupo ciano, C<1>-C<6>(p. ej., metoxi), (e) un grupo alquil(C<1>-C<6>)carbonilo mono- o dialquil(C<1>-C<6>)amino (p. ej., dimetilamino) y (h) heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros también plo, piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo, dihidropiranilo, zolopiridilo, oxazaspiro[3,5]nonilo) y (12) un grupo pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, furilo, oxazolilo, piridilo, stituyentes seleccionados entre (a) un grupo oxo, (b) un tilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes<1>-C<6>(p. ej., metoxi), un grupo carbamoilo, un grupo rfolinilo) y un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 etoxi), (d) un grupo amino, (e) un grupo carboxi, (f) un icarbonilo), (g) un grupo carbamoilo y (h) un grupo dropiranilo).
enceno) o un heterociclo aromático de 5 a 14 miembros piridazina, un anillo de pirazina), cada uno de los cuales riblemente 1 - 3, más preferiblemente 1 - 2) sustituyentes<1>-C<6>(p. ej., metilo) y (c) un grupo heterocíclico aromático lo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes
do adicionalmente.
almente sustituido adicionalmente" para el anillo B está ente 1-3, más preferiblemente 1-2) sustituyentes en una sustituyente incluyen el "sustituyente" mencionado
stituido adicionalmente.
ntiene nitrógeno de 6 miembros opcionalmente sustituido
ros" del "heterociclo aromático que contiene nitrógeno de l anillo C es un anillo de piridina (es decir, X es CH), o un
ros" del "heterociclo aromático que contiene nitrógeno de el anillo C está opcionalmente sustituido adicionalmente posiciones sustituibles (cuando X es CH, el CH no está ustituyente" mencionado anteriormente.
En una realización de la presente invención, el "hetero
"heterociclo aromático que contiene nitrógeno de 6 miem
C está preferiblemente sustituido adicionalmente con uno
preferiblemente tanto en la posición 4 como en la posició
El sustituyente del "heterociclo aromático que contiene
contiene nitrógeno de 6 miembros opcionalmente sustitui
(1) un átomo de halógeno (p. ej., átomo de flúor, átom
opcionalmente sustituido (p. ej., metilo), (4) un grupo aril
alcoxi C<1>-C<6>(p. ej., metoxi) opcionalmente sustituido, (
fenoxi), (7) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 1
un grupo amino opcionalmente sustituido, (9) un gr
heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros opcional
14 miembros también incluye uno que tiene una estruc
puente o una estructura espiroanular; por ejemplo,
tiazepanilo, pirrolidinilo, oxazepanilo, diazepanilo, dihidrotiazolopiridilo, dihidrotriazolopirazinilo, dihid dihidropiridoxazinilo, dihidroindolilo, dihidrotriazolopi hexahidropirrolilo, octahidropirrolopiridilo, azabiciclo[ diazaspiro[4,5]decilo, diazaspiro[3,5]nonilo, oxazaspiro diazaspiro[3,4]octilo, azaespiro[2.4]heptilo, oxazaspi oxazaspiro[3,3]heptilo, dioxazaspiro[3,5]nonilo, o oxadiazaspiro[3,4]octilo, oxadiazaspiro[4,4]nonenilo, o
aromático de 5 a 14 miembros (p. ej., tienilo, pirazolilo, i
indazolilo, indolilo, pirazolopiridilo, benzoxazolilo, benz
opcionalmente sustituido.
El sustituyente del "heterociclo aromático que contiene
contiene nitrógeno de 6 miembros opcionalmente sustitui
(1) un átomo de halógeno (p. ej., átomo de flúor, átomo d
metilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de hal
fenilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes
de flúor, átomo de cloro), (b) un grupo ciano, (c) un grup
a 3 átomos de halógeno (p. ej., átomo de flúor), (d) un gr
1 a 3 átomos de halógeno (p. ej., átomo de flúor), (e) un
un grupo alquil(C<1>-C<6>)carbonilamino (p. ej., acetilamino),
un grupo carbamoilo, (i) un grupo sulfamoilo y (j) un grup
ej., morfolinilsulfonilo), (5) un grupo alcoxi C<1>-C<6>(p. ej.
seleccionados entre (a) un átomo de halógeno (p. ej., áto
miembros (p. ej., oxazolilo) opcionalmente sustituido co
aril(C6-C14)oxi (p. ej., fenoxi) opcionalmente sustituido c
isopropilsulfonilo), (7) un grupo heterocíclico-oxi no aro
amino opcionalmente mono o disustituido con uno o vari
C6 (p. ej., metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobu
sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre (i
hidroxi, (iii) un grupo ciano, (iv) un grupo cicloalquilo C<3>
opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos hidroxi, (v) un
1 a 3 sustituyentes seleccionados entre un grupo alquil(C
un grupo alcoxi C<1>-C<6>(p. ej., metoxi, etoxi) opcionalment
flúor), (vii) un grupo mono- o dialquil(C<1>-C<6>)amino (p. ej.,
ej., acetilamino), (ix) un grupo carbamoilo, (x) un grup
heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros (p. ej.,
tetrahidropiranilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 susti
C<1>-C<6>(p. ej., metilo) y (xii) un grupo heterocíclico aro
imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, tetrazolilo, piridilo, piri
sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre
cicloalquilo C<3>-C<10>(p. ej., ciclopropilo) y un grupo alq
metilamino), (b) un grupo cicloalquilo C3-C10 opcionalme
átomo de halógeno (p. ej., un átomo de flúor), un grupo h
a 3 grupos hidroxi (p. ej., metilo) y un grupo alcoxi C<1>-C<6>
halógeno (p. ej., átomo de flúor) (el grupo cicloalquilo C<3>-por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohe
(p. ej., fenilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos
(d) un grupo cicloalquil(C<1>-C<6>)carbonilo (p. ej., ciclopropi
miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyen aromático que contiene nitrógeno de 6 miembros" del opcionalmente sustituido adicionalmente" para el anillo rios sustituyentes en la posición 4 y/o la posición 5, más
geno de 6 miembros" del "heterociclo aromático que dicionalmente" para el anillo C es preferiblemente
cloro), (2) un grupo ciano, (3) un grupo alquilo C<1>-C<6>C<14>(p. ej., fenilo) opcionalmente sustituido, (5) un grupo grupo aril(C6-C14)oxi opcionalmente sustituido (p. ej., mbros opcionalmente sustituido (p. ej., oxetaniloxi), (8) carbamoilo opcionalmente sustituido, (10) un grupo e sustituido (el grupo heterocíclico no aromático de 3 a anular bicíclica, una estructura anular unida mediante inilo, piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo, azepanilo, morfolinilo, imidazolidinilo, dihidroimidazopirazinilo, zimidazolilo, dihidronaftiridilo, dihidroquinazolilo, ilo, oxazolidinilo, dihidropirrolopiridilo, tiadianilo, octilo, azabiciclo[3,1,0]hexilo, oxazaspiro[3,5]nonilo, undecilo, oxazaspiro[4,5]decilo, diazaspiro[4,4]nonilo, ]octilo, tiazaspiro[4,5]decilo, oxazaspiro[4,4]nonilo, zaspiro[4,5]decenilo, oxadiazaspiro[4,6]undecenilo, zaspiro[3,4]octenilo) o (11) un grupo heterocíclico olilo, tiazolilo, oxazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, lilo, benzimidazolilo, imidazopiridilo, benzoxadiazolilo)
geno de 6 miembros" del "heterociclo aromático que dicionalmente" para el anillo C es más preferiblemente
ro), (2) un grupo ciano, (3) un grupo alquilo C<1>-C<6>(p. ej., o (p. ej., átomo de flúor), (4) un grupo arilo C<6>-C<14>(p. ej., cionados entre (a) un átomo de halógeno (p. ej., átomo uilo C<1>-C<6>(p. ej., metilo) opcionalmente sustituido con 1 lcoxi C<1>-C<6>(p. ej., metoxi) opcionalmente sustituido con o mono- o dialquil(C<1>-C<6>)amino (p. ej., dimetilamino), (f) n grupo alquil(C<1>-C<6>)carbonilo (p. ej., metilcarbonilo), (h) fonilo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros (p. toxi) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes e flúor) y (b) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 3 grupos alquilo C<1>-C<6>(p. ej., terc-butilo), (6) un grupo a 3 grupos alquil(C<1>-C<6>)sulfonilo (p. ej., metilsulfonilo, de 3 a 14 miembros (p. ej., oxetaniloxi), (8) un grupo stituyentes seleccionados entre (a) un grupo alquilo C<1>-terc-butilo, neopentilo, 1,2-dimetilpropilo) opcionalmente tomo de halógeno (p. ej., átomo de flúor), (ii) un grupo (p. ej., ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo) arilo C<6>-C<14>(p. ej., fenilo) opcionalmente sustituido con sulfonilo (p. ej., metilsulfonilo) y un grupo sulfamoílo, (vi) stituido con 1 a 3 átomos de halógeno (p. ej., átomo de etilamino), (viii) un grupo alquil(C<1>-C<6>)carbonilamino (p. uil(C<1>-C<6>)sulfonilo (p. ej., metilsulfonilo), (xi) un grupo tanilo, tietanilo, morfolinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, ntes seleccionados entre un grupo oxo y un grupo alquilo o de 5 a 14 miembros (p. ej., tienilo, furilo, pirazolilo, lo, piridazinilo, pirazinilo, oxadiazolilo) opcionalmente rupo alquilo C<1>-C<6>(p. ej., metilo, terc-butilo), un grupo<1>-<6>)alquil(C<1>-C<6>)sulfonilamino (p. ej., N-metilsulfonil-N-stituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre un i, un grupo alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con 1 ., metoxi) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de mbién incluye uno que tiene una estructura espiroanular; adamantilo, espiro[2,2]pentilo), (c) un grupo arilo C<6>-C<14>l(C<1>-C<6>)sulfonilo (p. ej., metilsulfonilo, isopropilsulfonilo), onilo), (e) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 eleccionados entre un grupo oxo, un grupo hidroxi y ungrupo alquilo C<1>-C<6>(p. ej., metilo) (el grupo heterocíclico
tiene una estructura anular bicíclica, una estructura anul
ejemplo, oxetanilo, tietanilo, pirrolidinilo, tetrahidroti
tetrahidropiranilo, oxabiciclo[2,2,1]heptilo, azaespiro[2.4]
aromático de 5 a 14 miembros (p. ej., pirazolilo), (9) un gr
3 a 14 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 susti
de halógeno (p. ej., átomo de flúor), (c) un grupo hidroxi,
etilo, isopropilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sust
átomo de flúor), un grupo hidroxi y un grupo alcoxi C<1>
ciclopropilo), (g) un grupo alcoxi C<1>-C<6>(p. ej., metoxi) op
átomo de flúor), (h) un grupo alquil(C<1>-C<6>)carbonilo (p.
alquil(C<1>-C<6>)sulfonilo (p. ej., metilsulfonilo, etilsulfonilo),
acetil-N-etilamino), (l) un grupo dimetil(óxido)-A6-sulfanili
no aromático de 3 a 14 miembros también incluye uno q
unida mediante puente o una estructura espiroanular;
azepanilo, tiazepanilo, pirrolidinilo, oxazepanilo, diazep dihidrotiazolopiridilo, dihidrotriazolopirazinilo, dihid dihidropiridoxazinilo, dihidroindolilo, dihidrotriazolopi hexahidropirrolopirrolilo, octahidropirrolopiridilo, azabicic diazaspiro[4,5]decilo, diazaspiro[3,5]nonilo, oxazaspiro diazaspiro[3,4]octilo, azaespiro[2.4]heptilo, oxazaspi oxazaspiro[3,3]heptilo, dioxazaspiro[3,5]nonilo, o oxadiazaspiro[3,4]octilo, oxadiazaspiro[4,4]nonenilo, o
aromático de 5 a 14 miembros (p. ej., tienilo, pirazolilo, i
indazolilo, indolilo, pirazolopiridilo, benzoxazolilo, benz
opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes selecc
grupo ciano, (d) un átomo de halógeno (p. ej., átomo
opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes selecci
átomo de flúor), un grupo cicloalquilo C<3>-C<10>(p. ej., ciclopr
C6)carbonilo (p. ej., etoxicarbonilo) y un grupo carbam
alcoxi(C<1>-C<6>)carbonilo (p. ej., metoxicarbonilo), (h) un gr
heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros (p. ej., tet
El sustituyente del "heterociclo aromático que contiene
contiene nitrógeno de 6 miembros opcionalmente sus
preferiblemente,
(1) un grupo ciano, (2) un grupo alquilo C<1>-C<6>(p. ej., me
(p. ej., átomo de flúor), (3) un grupo heterocíclico-oxi no a
amino opcionalmente mono- o disustituido con uno o vari
C6 (p. ej., n-propilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3
a 14 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 gru
aromático de 3 a 14 miembros también incluye uno que
unida mediante puente o una estructura espiroanular; po
de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3
(p. ej., átomo de flúor), (b) un grupo hidroxi y (c) un grup
a 3 grupos hidroxi (el grupo heterocíclico no aromátic
estructura anular bicíclica, una estructura anular unida
azetidinilo, azepanilo, oxazaspiro[3,4]octilo) o (6) un grup
pirazolilo, piridilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 s
átomo de halógeno (p. ej., átomo de cloro), (c) un grupo al
(p. ej., metilsulfonilo).
El anillo C es preferiblemente
un anillo de piridina (es decir, X es CH) o un anillo de
opcionalmente sustituido adicionalmente con 1-3 (preferi
de halógeno (p. ej., átomo de flúor, átomo de cloro), (2
sustituido (p. ej., metilo), (4) un grupo arilo C<6>-C<14>(p. ej., f
ej., metoxi) opcionalmente sustituido, (6) un grupo aril(C6
heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros opcion
opcionalmente sustituido, (9) un grupo carbamoilo opcio
de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido (el grupo h
uno que tiene una estructura anular bicíclica, una e
espiroanular; por ejemplo, azetidinilo, piperazinilo, p
oxazepanilo, diazepanilo, tiomorfolinilo, imidaz dihidrotriazolopirazinilo, dihidrobenzimidazolilo, di romático de 3 a 14 miembros también incluye uno que ida mediante puente o una estructura espiroanular; por , tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrofurilo, dihidroindolilo, ilo, oxabiciclo[4,2,0]octilo) y (f) un grupo heterocíclico carbamoilo, (10) un grupo heterocíclico no aromático de ntes seleccionados entre (a) un grupo oxo, (b) un átomo n grupo ciano, (e) un grupo alquilo C<1>-C<6>(p. ej., metilo, ntes seleccionados entre un átomo de halógeno (p. ej., (p. ej., metoxi), (f) un grupo cicloalquilo C<3>-C<10>(p. ej., lmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (p. ej., metilcarbonilo), (i) un grupo carbamoilo, (j) un grupo n grupo alquil(C<1>-<6>)alquil(C<1>-<6>)carbonil)amino (p. ej., N-mino y (m) un grupo metilimino (el grupo heterocíclico ne una estructura anular bicíclica, una estructura anular jemplo, azetidinilo, piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo, , tiomorfolinilo, imidazolidinilo, dihidroimidazopirazinilo, nzimidazolilo, dihidronaftiridilo, dihidroquinazolilo, ilo, oxazolidinilo, dihidropirrolopiridilo, tiadianilo, ,1]octilo, azabiciclo[3,1,0]hexilo, oxazaspiro[3,5]nonilo, undecilo, oxazaspiro[4,5]decilo, diazaspiro[4,4]nonilo, 4]octilo, tiazaspiro[4,5]decilo, oxazaspiro[4,4]nonilo, zaspiro[4,5]decenilo, oxadiazaspiro[4,6]undecenilo, zaspiro[3,4]octenilo) o (11) un grupo heterocíclico olilo, tiazolilo, oxazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, lilo, benzimidazolilo, imidazopiridilo, benzoxadiazolilo) os entre (a) un grupo oxo, (b) un grupo hidroxi, (c) un cloro), (e) un grupo alquilo C<1>-C<6>(p. ej., metilo, etilo) os entre un grupo hidroxi, un átomo de halógeno (p. ej., ), un grupo arilo C<6>-C<14>(p. ej., fenilo), un grupo alcoxi(C<1>-(f) un grupo alcoxi C<1>-C<6>(p. ej., metoxi), (g) un grupo lquil(C<1>-C<6>)sulfonilo (p. ej., metilsulfonilo) e (i) un grupo ropiranilo).
ógeno de 6 miembros" del "heterociclo aromático que o adicionalmente" para el anillo C es adicionalmente
opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno tico de 3 a 14 miembros (p. ej., oxetaniloxi), (4) un grupo stituyentes seleccionados entre (a) un grupo alquilo C<1>-s hidroxi y (b) un grupo heterocíclico no aromático de 3 alquilo C<1>-C<6>(p. ej., metilo) (el grupo heterocíclico no e una estructura anular bicíclica, una estructura anular plo, oxetanilo), (5) un grupo heterocíclico no aromático tuyentes seleccionados entre (a) un átomo de halógeno uilo C<1>-C<6>(p. ej., metilo) opcionalmente sustituido con 1 3 a 14 miembros también incluye uno que tiene una nte puente o una estructura espiroanular; por ejemplo, terocíclico aromático de 5 a 14 miembros (p. ej., tienilo, yentes seleccionados entre (a) un grupo ciano, (b) un C<1>-C<6>(p. ej., metilo) y (d) un grupo alquil(C<1>-C<6>)sulfonilo
idina (es decir, X es N), cada uno de los cuales está nte 1-2) sustituyentes seleccionados entre (1) un átomo grupo ciano, (3) un grupo alquilo C<1>-C<6>opcionalmente ) opcionalmente sustituido, (5) un grupo alcoxi C<1>-C<6>(p. oxi opcionalmente sustituido (p. ej., fenoxi), (7) un grupo nte sustituido (p. ej., oxetaniloxi), (8) un grupo amino nte sustituido, (10) un grupo heterocíclico no aromático cíclico no aromático de 3 a 14 miembros también incluye tura anular unida mediante puente o una estructura inilo, morfolinilo, azepanilo, tiazepanilo, pirrolidinilo, ilo, dihidroimidazopirazinilo, dihidrotiazolopiridilo, naftiridilo, dihidroquinazolilo, dihidropiridoxazinilo,dihidroindolilo, dihidrotriazolopirazinilo, oxazolidinil octahidropirrolopiridilo, azabiciclo[3,2,1]octilo, azabicic diazaspiro[3,5]nonilo, oxazaspiro[5,5]undecilo, oxaza azaespiro[2.4]heptilo, oxazaspiro[3,4]octilo, tiazaspir dioxazaspiro[3,5]nonilo, oxadiazaspiro[4,5]decenilo, oxadiazaspiro[4,4]nonenilo, oxadiazaspiro[3,4]octenilo)
opcionalmente sustituido (p. ej., tienilo, pirazolilo, imi
indazolilo, indolilo, pirazolopiridilo, benzoxazolilo, benzot
El anillo C es más preferiblemente,
un anillo de piridina (es decir, X es CH) o un anillo de
opcionalmente sustituido adicionalmente con 1-3 (preferi
de halógeno (p. ej., átomo de flúor, átomo de cloro), (
opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno
opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes selecci
átomo de cloro), (b) un grupo ciano, (c) un grupo alquilo
de halógeno (p. ej., átomo de flúor), (d) un grupo alcoxi C
de halógeno (p. ej., un átomo de flúor), (e) un grupo m
alquil(C<1>-C<6>)carbonilamino (p. ej., acetilamino), (g) un gr
carbamoilo, (i) un grupo sulfamoilo y (j) un grupo sulfo morfolinilsulfonilo), (5) un grupo alcoxi C<1>-C<6>(p. ej.,
seleccionados entre (a) un átomo de halógeno (p. ej., át
miembros (p. ej., oxazolilo) opcionalmente sustituido co
aril(C6-C14)oxi (p. ej., fenoxi) opcionalmente sustituido
isopropilsulfonilo), (7) un grupo heterocíclico-oxi no aro
amino opcionalmente mono o disustituido con uno o vari
C6 (p. ej., metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isob
sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre (
hidroxi, (iii) un grupo ciano, (iv) un grupo cicloalquilo C
opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos hidroxi, (v) un
1 a 3 sustituyentes seleccionados entre un grupo alquil(
un grupo alcoxi C<1>-C<6>(p. ej., metoxi, etoxi) opcionalme
de flúor), (vii) un grupo mono- o dialquil(C<1>-C<6>)amino (p
(p. ej., acetilamino), (ix) un grupo carbamoilo, (x) un gr
heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros (p. ej.
tetrahidropiranilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sus
C<1>-C<6>(p. ej., metilo) y (xii) un grupo heterocíclico aro
imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, tetrazolilo, piridilo, piri
sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre
cicloalquilo C<3>-C<10>(p. ej., ciclopropilo) y un grupo alq
metilamino) (b) un grupo cicloalquilo C3-C10 opcionalme
átomo de halógeno (p. ej., un átomo de flúor), un grupo
sustituido con 1 a 3 grupos hidroxi y un grupo alcoxi C<1>-de halógeno (p. ej., átomo de flúor) (el grupo cicloal
espiroanular; por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclop
arilo C<6>-C<14>(p. ej., fenilo) opcionalmente sustituido c
isopropilsulfonilo), (d) un grupo cicloalquil(C<1>-C<6>)carbon
aromático de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido
grupo hidroxi y un grupo alquilo C<1>-C<6>(p. ej., metilo) (el
incluye uno que tiene una estructura anular bicíclica, u
espiroanular; por ejemplo, oxetanilo, tietanilo, pirroli
dihidroindolilo, tetrahidropiranilo, oxabiciclo[2,2,1]heptilo
heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros (p. ej., piraz
aromático de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido
(b) un átomo de halógeno (p. ej., átomo de flúor), (c) un
(p. ej., metilo, etilo, isopropilo) opcionalmente sustituid
halógeno (p. ej., átomo de flúor), un grupo hidroxi y un
C<10>(p. ej., ciclopropilo), (g) un grupo alcoxi C<1>-C<6>(p.
halógeno (p. ej., átomo de flúor), (h) un grupo alquil(C<1>-un grupo alquil(C<1>-C<6>)sulfonilo (p. ej., metilsulfonilo, etil
(p. ej., N-acetil-N-etilamino), (l) un grupo dimetil (óxid
heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros tambié
estructura anular unida mediante puente o una est
piperidinilo, morfolinilo, azepanilo, tiazepanilo, pirrolidi dihidroimidazopirazinilo, dihidrotiazolopiridilo, dihidro dihidropirrolopiridilo, tiadianilo, hexahidropirrolilo, ,0]hexilo, oxazaspiro[3,5]nonilo, diazaspiro[4,5]decilo, ,5]decilo, diazaspiro[4,4]nonilo, diazaspiro[3,4]octilo, decilo, oxazaspiro[4,4]nonilo, oxazaspiro[3,3]heptilo, adiazaspiro[4,6]undecenilo, oxadiazaspiro[3,4]octilo, ) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros ilo, tiazolilo, oxazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, lo, benzimidazolilo, imidazopiridilo, benzoxadiazolilo).
idina (es decir, X es N), cada uno de los cuales está nte 1-2) sustituyentes seleccionados entre (1) un átomo grupo ciano, (3) un grupo alquilo C<1>-C<6>(p. ej., metilo) ., átomo de flúor), (4) un grupo arilo C<6>-C<14>(p. ej., fenilo) s entre (a) un átomo de halógeno (p. ej., átomo de flúor, (p. ej., metilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos p. ej., metoxi) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos dialquil(C<1>-C<6>)amino (p. ej., dimetilamino), (f) un grupo lquil(C<1>-C<6>)carbonilo (p. ej., metilcarbonilo), (h) un grupo eterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros (p. ej., xi) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes e flúor) y (b) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 3 grupos alquilo C<1>-C<6>(p. ej., terc-butilo), (6) un grupo a 3 grupos alquil(C<1>-C<6>)sulfonilo (p. ej., metilsulfonilo, o de 3 a 14 miembros (p. ej., oxetaniloxi), (8) un grupo stituyentes seleccionados entre (a) un grupo alquilo C<1>-terc-butilo, neopentilo, 1,2-dimetilpropilo) opcionalmente átomo de halógeno (p. ej., átomo de flúor), (ii) un grupo (p. ej., ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo) o arilo C<6>-C<14>(p. ej., fenilo) opcionalmente sustituido con sulfonilo (p. ej., metilsulfonilo) y un grupo sulfamoílo, (vi) stituido con 1 a 3 átomos de halógeno (p. ej., un átomo dimetilamino), (viii) un grupo alquil(C<1>-C<6>)carbonilamino lquil(C<1>-C<6>)sulfonilo (p. ej., metilsulfonilo), (xi) un grupo tanilo, tietanilo, morfolinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, ntes seleccionados entre un grupo oxo y un grupo alquilo o de 5 a 14 miembros (p. ej., tienilo, furilo, pirazolilo, lo, piridazinilo, pirazinilo, oxadiazolilo) opcionalmente rupo alquilo C<1>-C<6>(p. ej., metilo, terc-butilo), un grupo -C<6>)alquil(C<1>-C<6>)sulfonilamino (p. ej., N-metilsulfonil-N-stituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre un xi, un grupo alquilo C<1>-C<6>(p. ej., metilo) opcionalmente . ej., metoxi) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos C<3>-C<10>también incluye uno que tiene una estructura ciclohexilo, adamantilo, espiro[2,2]pentilo), (c) un grupo a 3 grupos alquil(C<1>-C<6>)sulfonilo (p. ej., metilsulfonilo, . ej., ciclopropilcarbonilo), (e) un grupo heterocíclico no a 3 sustituyentes seleccionados entre un grupo oxo, un heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros también tructura anular unida mediante puente o una estructura tetrahidrotienilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrofurilo, espiro[2.4]heptilo, oxabiciclo[4,2,0]octilo) y (f) un grupo (9) un grupo carbamoilo, (10) un grupo heterocíclico no a 3 sustituyentes seleccionados entre (a) un grupo oxo, o hidroxi, (d) un grupo ciano, (e) un grupo alquilo C<1>-C<6>1 a 3 sustituyentes seleccionados entre un átomo de alcoxi C<1>-C<6>(p. ej., metoxi), (f) un grupo cicloalquilo C<3>-etoxi) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de bonilo (p. ej., metilcarbonilo), (i) un grupo carbamoilo, (j) ilo), (k) un grupo alquil(C<1>-<6>)alquil(C<1>-<6>)carbonil)amino sulfanilidenamino y (m) un grupo metilimino (el grupo luye uno que tiene una estructura anular bicíclica, una a espiroanular; por ejemplo, azetidinilo, piperazinilo, oxazepanilo, diazepanilo, tiomorfolinilo, imidazolidinilo, lopirazinilo, dihidrobenzimidazolilo, dihidronaftiridilo,dihidroquinazolilo, dihidropiridoxazinilo, dihidroindolilo,
tiadianilo, hexahidropirrolopirrolilo, octahidropirrol oxazaspiro[3,5]nonilo, diazaspiro[4,5]decilo, diazaspir diazaspiro[4,4]nonilo, diazaspiro[3,4]octilo, azaespi oxazaspiro[4,4]nonilo, oxazaspiro[3,3]heptilo, oxadiazaspiro[4,6]undecenilo, oxadiazaspiro[3,4]octilo,
un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros (
pirimidinilo, piridazinilo, indazolilo, indolilo, piraz
imidazopiridilo, benzoxadiazolilo) opcionalmente sustitui
oxo, (b) un grupo hidroxi, (c) un grupo ciano, (d) un áto
C<1>-C<6>(p. ej., metilo, etilo) opcionalmente sustituido con
átomo de halógeno (p. ej., átomo de flúor), un grupo cic
ej., fenilo), un grupo alcoxi(C<1>-C<6>)carbonilo (p. ej., etoxi
ej., metoxi), (g) un grupo alcoxi(C<1>-C<6>)carbonilo (p. ej.,
metilsulfonilo) e (i) un grupo heterocíclico no aromático
El anillo C es adicionalmente preferiblemente,
un anillo de pirimidina (es decir, X es N) opcionalme
sustituyentes seleccionados entre (1) un grupo ciano, (2)
con 1 a 3 átomos de halógeno (p. ej., átomo de flúor), (3
(p. ej., oxetaniloxi), (4) un grupo amino opcionalme
seleccionados entre (a) un grupo alquilo C<1>-C<6>(p. ej.,
(b) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miem
(p. ej., metilo) (el grupo heterocíclico no aromático de 3
anular bicíclica, una estructura anular unida mediante
(5) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14
seleccionados entre (a) un átomo de halógeno (p. ej., át
(p. ej., metilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 gru
miembros también incluye uno que tiene una estructura
0 una estructura espiroanular; por ejemplo, azetidinilo,
aromático de 5 a 14 miembros (p. ej., tienilo, pirazolil
seleccionados entre (a) un grupo ciano, (b) un átomo d
(p. ej., metilo) y (d) un grupo alquil(C<1>-C<6>)sulfonilo (p. ej.
En una realización preferida de la presente invención, e
al menos en una posición para con respecto a la posic
cuanto a tal sustituyente, se pueden mencionar los sus
anillo C mencionado anteriormente.
Los ejemplos preferibles del compuesto (I) incluyen los
[Compuesto I-1]
El Compuesto (I) en donde R1 es (1) un grupo alquilo
con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre un grupo
aril(C6-C14)oxi opcionalmente sustituido (p. ej., fenoxi) y
piridilo) opcionalmente sustituido, (2) un grupo alcoxi
sustituyentes seleccionados entre un grupo arilo C<6>-C<14>(
aromático de 5 a 14 miembros (p. ej., piridilo) opcion
opcionalmente sustituido, (4) un grupo heterocíclico
tetrahidropiranilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 s
fenilo) opcionalmente sustituido o (5) -NR2R3 [R2 es un
etilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyente
opcionalmente sustituido, R3 es (i) un grupo alquilo C<1>-C
1 a 3 sustituyentes seleccionados entre un grupo ciclo
sustituido, un grupo arilo C<6>-C<14>(p. ej., fenilo) opcionalm
miembros (p. ej., tetrahidropiranilo) opcionalmente susti
(p. ej., furilo, tienilo, tiazolilo, piridilo, pirimidinilo) opcio
opcionalmente sustituido;
el anillo A es un anillo hidrocarbonado aromático
de 5 a 14 miembros (p. ej., anillo de piridina, ani
de indazol, anillo de pirazolopiridina), cada uno d
1 - 5 (preferiblemente 1 - 3, más preferiblemen
halógeno (p. ej., átomo de flúor, átomo de cloro,
un grupo alquilo C<1>-C<6>(p. ej., metilo, etilo) opcion rotriazolopirazinilo, oxazolidinilo, dihidropirrolopiridilo, ilo, azabiciclo[3,2,1]octilo, azabiciclo[3,1,0]hexilo, onilo, oxazaspiro[5,5]undecilo, oxazaspiro[4,5]decilo, ]heptilo, oxazaspiro[3,4]octilo, tiazaspiro[4,5]decilo, xazaspiro[3,5]nonilo, oxadiazaspiro[4,5]decenilo, zaspiro[4,4]nonenilo, oxadiazaspiro[3,4]octenilo) y (11) tienilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, piridilo, ilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzimidazolilo, n 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre (a) un grupo e halógeno (p. ej., átomo de cloro), (e) un grupo alquilo sustituyentes seleccionados entre un grupo hidroxi, un ilo C<3>-C<10>(p. ej., ciclopropilo), un grupo arilo C<6>-C<14>(p. ilo) y un grupo carbamoilo, (f) un grupo alcoxi C<1>-C<6>(p. xicarbonilo), (h) un grupo alquil(C<1>-C<6>)sulfonilo (p. ej., 14 miembros (p. ej., tetrahidropiranilo).
ustituido adicionalmente con 1-3 (preferiblemente 1-2) upo alquilo C<1>-C<6>(p. ej., metilo) opcionalmente sustituido rupo heterocíclico-oxi no aromático de 3 a 14 miembros ono- o disustituido con uno o varios sustituyentes ilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos hidroxi y opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos alquilo C<1>-C<6>miembros también incluye uno que tiene una estructura o una estructura espiroanular; por ejemplo, oxetanilo), ros opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes e flúor), (b) un grupo hidroxi y (c) un grupo alquilo C<1>-C<6>idroxi (el grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 r bicíclica, una estructura anular unida mediante puente nilo, oxazaspiro[3,4]octilo) y (6) un grupo heterocíclico idilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes geno (p. ej., átomo de cloro), (c) un grupo alquilo C<1>-C<6>lsulfonilo).
C tiene un sustituyente distinto del átomo de halógeno unión del grupo: -NH-anillo B-N(C(=O)R1)-anillo A. En ntes preferibles (excluyendo el átomo de halógeno) del
ntes compuestos.
(p. ej., metilo, etilo, isopropilo) opcionalmente sustituido<6>-C<14>(p. ej., fenilo) opcionalmente sustituido, un grupo upo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros (p. ej.,<6>(p. ej., metoxi) opcionalmente sustituido con 1 a 3 fenilo) opcionalmente sustituido y un grupo heterocíclico te sustituido, (3) un grupo arilo C<6>-C<14>(p. ej., fenilo) aromático de 3 a 14 miembros (p. ej., azetidinilo, entes seleccionados entre un grupo arilo C<6>-C<14>(p. ej., o de hidrógeno o un grupo alquilo C<1>-C<6>(p. ej., metilo, eccionados entre un grupo arilo C<6>-C<14>(p. ej., fenilo) j., metilo, etilo, neopentilo) opcionalmente sustituido con C<3>-C<10>(p. ej., ciclopropilo, ciclohexilo) opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 y un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros nte sustituido o (ii) un grupo arilo C<6>-C<14>(p. ej., fenilo)
<14>(p. ej., anillo de benceno) o un heterociclo aromático pirimidina, anillo de piridazina, anillo de pirazina, anillo uales está opcionalmente sustituido adicionalmente con 2) sustituyentes seleccionados entre (1) un átomo de de bromo), (2) un grupo ciano, (3) un grupo hidroxi, (4) te sustituido, (5) un grupo alquenilo C<2>-C<6>(p. ej., etenilo,2-propenilo) opcionalmente sustituido, (6) un grup
grupo alcoxi C<1>-C<6>(p. ej., metoxi) opcionalmente
un grupo carboxi, (10) un grupo carbamoilo opcion
de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido (el gr
incluye uno que tiene una estructura espiroa
dihidropiranilo, tetrahidropiridilo, pirrolidinilo, tiom
(12) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14
imidazolilo, tiazolilo, furilo, oxazolilo, piridilo, pirimid
el anillo B es un anillo de ciclohexano no sustituido
el anillo C es un anillo de piridina (es decir, X es C
los cuales está opcionalmente sustituido adici
seleccionados entre (1) un átomo de halógeno (p.
un grupo alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido
opcionalmente sustituido, (5) un grupo alcoxi C<1>-aril(C6-C14)oxi opcionalmente sustituido (p. ej., fe
miembros opcionalmente sustituido (p. ej., oxetan
grupo carbamoilo opcionalmente sustituido, (10)
opcionalmente sustituido (el grupo heterocíclico n
tiene una estructura anular bicíclica, una estructura
por ejemplo, azetidinilo, piperazinilo, piperidinilo,
diazepanilo, tiomorfolinilo, imidazolidinil dihidrotriazolopirazinilo, dihidrobenzimidazolilo,
dihidroindolilo, dihidrotriazolopirazinilo, oxazolid octahidropirrolopiridilo, azabiciclo[3,2,1 ]octilo diazaspiro[4,5]decilo, diazaspiro[3,5]nonilo, diazaspiro[4,4]nonilo, diazaspiro[3,4]octilo, azaes oxazaspiro[4,4]nonilo, oxazaspiro[3,3]heptilo, oxadiazaspiro[4,6]undecenilo, oxadiazaspiro[3,4]oc
y (11) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14
imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, piridilo, pirimidinilo, p
benzotiazolilo, benzimidazolilo, imidazopiridilo, ben
[Compuesto I-2]
El Compuesto (I) en donde R1 es (1) un grupo alquilo C<1>-con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre un grupo ari
átomos de halógeno (p. ej., átomo de cloro), un grupo aril(
de 5 a 14 miembros (p. ej., piridilo), (2) un grupo alcoxi
sustituyentes seleccionados entre un grupo arilo C<6>-C<14>(
miembros (p. ej., piridilo), (3) un grupo arilo C<6>-C<14>(p. ej.
miembros (p. ej., azetidinilo, tetrahidropiranilo) opcionalm
(5) -NR2R3 [R2 es un átomo de hidrógeno o un grupo alqui
a 3 grupos arilo C<6>-C<14>(p. ej., fenilo), R3 es (i) un grupo
sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre (a)
(b) un grupo arilo C<6>-C<14>(p. ej., fenilo) opcionalmente susti
de halógeno (p. ej., átomo de flúor), un grupo ciano, u
C6)sulfonilo (p. ej., metilsulfonilo) y un grupo alquil(C<1>-heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros (p. ej., tetr
14 miembros (p. ej., furilo, tienilo, tiazolilo, piridilo, piri
seleccionados entre un grupo alquilo C<1>-C<6>(p. ej., metilo)
C<6>-C<14>(p. ej., fenilo)];
el anillo A es un anillo hidrocarbonado aromático
de 5 a 14 miembros (p. ej., anillo de piridina, anillo
de indazol, anillo de pirazolopiridina), cada uno de l
1 - 5 (preferiblemente 1 - 3, más preferiblemente
halógeno (p. ej., átomo de flúor, átomo de cloro, át
un grupo alquilo C<1>-C<6>(p. ej., metilo, etilo) opcional
(а) un átomo de halógeno (p. ej., átomo de flúor)
heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros
sustituido con 1 a 3 grupos alquilo C<1>-C<6>(p. ej., meti
(б) un grupo arilo C<6>-C<14>(p. ej., fenilo) opcionalmen
un átomo de halógeno (p. ej., átomo de flúor), (b) u
un grupo carbamoilo, (7) un grupo alcoxi C<1>-C<6>(
disustituido con uno o varios sustituyentes sele ilo C<6>-C<14>(p. ej., fenilo) opcionalmente sustituido,(7)un ituido, (8) un grupo amino opcionalmente sustituido, (9) ente sustituido, (11) un grupo heterocíclico no aromático heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros también r; por ejemplo, piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo, linilo, tetrahidropirazolopiridilo, oxazaspiro[3,5]nonilo) y bros opcionalmente sustituido (p. ej., tienilo, pirazolilo, , pirazinilo);
icionalmente; y
o un anillo de pirimidina (es decir, X es N), cada uno de lmente con 1-3 (preferiblemente 1-2) sustituyentes átomo de flúor, átomo de cloro), (2) un grupo ciano, (3) ej., metilo), (4) un grupo arilo C<6>-C<14>(p. ej., fenilo) (p. ej., metoxi) opcionalmente sustituido, (6) un grupo i), (7) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 i), (8) un grupo amino opcionalmente sustituido, (9) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros romático de 3 a 14 miembros también incluye uno que lar unida mediante puente o una estructura espiroanular; folinilo, azepanilo, tiazepanilo, pirrolidinilo, oxazepanilo, dihidroimidazopirazinilo, dihidrotiazolopiridilo, idronaftiridilo, dihidroquinazolilo, dihidropiridoxazinilo, , dihidropirrolopiridilo, tiadianilo, hexahidropirrolilo, azabiciclo[3,1,0]hexilo, oxazaspiro[3,5]nonilo, oxazaspiro[5,5]undecilo, oxazaspiro[4,5]decilo, [2.4]heptilo, oxazaspiro[3,4]octilo, tiazaspiro[4,5]decilo, dioxazaspiro[3,5]nonilo, oxadiazaspiro[4,5]decenilo, , oxadiazaspiro[4,4]nonenilo, oxadiazaspiro[3,4]octenilo) mbros opcionalmente sustituido (p. ej., tienilo, pirazolilo, azinilo, indazolilo, indolilo, pirazolopiridilo, benzoxazolilo, adiazolilo).
(p. ej., metilo, etilo, isopropilo) opcionalmente sustituido<6>-C<14>(p. ej., fenilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 C14)oxi (p. ej., fenoxi) y un grupo heterocíclico aromático -C<6>(p. ej., metoxi) opcionalmente sustituido con 1 a 3 j., fenilo) y un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 nilo), (4) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 sustituido con 1 a 3 grupos arilo C<6>-C<14>(p. ej., fenilo) o<1>-C<6>(p. ej., metilo, etilo) opcionalmente sustituido con 1 ilo C<1>-C<6>(p. ej., metilo, etilo, neopentilo) opcionalmente grupo cicloalquilo C<3>-C<10>(p. ej., ciclopropilo, ciclohexilo), o con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre un átomo rupo alcoxi C<1>-C<6>(p. ej., metoxi), un grupo alquil(C<1>-sulfonilamino (p. ej., metilsulfonilamino), (c) un grupo ropiranilo) y (d) un grupo heterocíclico aromático de 5 a nilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes n grupo alcoxi C<1>-C<6>(p. ej., metoxi) o (ii) un grupo arilo
<14>(p. ej., anillo de benceno) o un heterociclo aromático pirimidina, anillo de piridazina, anillo de pirazina, anillo uales está opcionalmente sustituido adicionalmente con 2) sustituyentes seleccionados entre (1) un átomo de de bromo), (2) un grupo ciano, (3) un grupo hidroxi, (4) te sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre ) un grupo alcoxi C<1>-C<6>(p. ej., metoxi) y (c) un grupo ej., piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo) opcionalmente (5) un grupo alquenilo C<2>-C<6>(p. ej., etenilo, 2-propenilo), ustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre (a) rupo ciano, (c) un grupo alcoxi C<1>-C<6>(p. ej., metoxi) y (d) j., metoxi), (8) un grupo amino opcionalmente mono- o nados entre (a) un grupo alquilo C<1>-C<6>(p. ej., etilo)opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos alcoxi C<1>
opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes sel
(p. ej., metoxi) y (c) un grupo heterocíclico aro
opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos alquilo
carbamoilo opcionalmente mono- o disustituido co
heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros opcio
entre (a) un grupo oxo, (b) un grupo ciano, (c) un gr
(p. ej., metoxi), (e) un grupo alquil(C<1>-C<6>)carbonilo (p
mono- o dialquil(C<1>-C<6>)amino (p. ej., dimetilamino) y
grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros
por ejemplo, piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo, di tetrahidropirazolopiridilo, oxazaspiro[3,5]nonilo) y (12
ej., tienilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, furilo,
sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entr
etilo, isopropilo, isobutilo) opcionalmente sustituido
hidroxi, un grupo alcoxi C<1>-C<6>(p. ej., metoxi), un gru
14 miembros (p. ej., morfolinilo) y un grupo heterocí
grupo alcoxi C<1>-C<6>(p. ej., metoxi), (d) un grupo amin
(p. ej., metoxicarbonilo, etoxicarbonilo), (g) un grupo
a 14 miembros (p. ej., tetrahidropiranilo);
el anillo B es un anillo de ciclohexano no sustituido a
el anillo C es un anillo de piridina (es decir, X es CH
los cuales está opcionalmente sustituido adicio
seleccionados entre (1) un átomo de halógeno (p. ej
un grupo alquilo C<1>-C<6>(p. ej., metilo) opcionalmente
flúor), (4) un grupo arilo C<6>-C<14>(p. ej., fenilo) opcion
entre (a) un átomo de halógeno (p. ej., átomo de flúo
C<1>-C<6>(p. ej., metilo) opcionalmente sustituido con
grupo alcoxi C<1>-C<6>(p. ej., metoxi) opcionalmente s
flúor), (e) un grupo mono- o dialquil(C<1>-C<6>)amino (p.
(p. ej., acetilamino), (g) un grupo alquil(C<1>-C<6>)carbo
grupo sulfamoilo y (j) un grupo sulfonilo heter morfolinilsulfonilo), (5) un grupo alcoxi C<1>-C<6>(p. ej.,
seleccionados entre (a) un átomo de halógeno (p. ej.
5 a 14 miembros (p. ej., oxazolilo) opcionalmente su
(6) un grupo aril(C6-C14)oxi (p. ej., fenoxi) opcionalm
ej., metilsulfonilo, isopropilsulfonilo), (7) un grupo h
oxetaniloxi), (8) un grupo amino opcionalmente
seleccionados entre (a) un grupo alquilo C<1>-C<6>(p. ej.
butilo, neopentilo, 1,2-dimetilpropilo) opcionalmente
un átomo de halógeno (p. ej., átomo de flúor), (ii) un
C<3>-C<10>(p. ej., ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, cicl
(v) un grupo arilo C<6>-C<14>(p. ej., fenilo) opcionalmente
grupo alquil(C<1>-C<6>)sulfonilo (p. ej., metilsulfonilo) y un
etoxi) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos d
dialquil(C<1>-C<6>)amino (p. ej., dimetilamino), (viii) un gr
grupo carbamoilo, (x) un grupo alquil(C<1>-C<6>)sulfoni
aromático de 3 a 14 miembros (p. ej., oxeta
tetrahidropiranilo) opcionalmente sustituido con 1 a
grupo alquilo C<1>-C<6>(p. ej., metilo) y (xii) un grupo h
furilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo,
oxadiazolilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sus
ej., metilo, terc-butilo), un grupo cicloalquilo C<3>-C
C6)sulfonilamino (p. ej., N-metilsulfonil-N-metilamino)
con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre un átom
un grupo alquilo C<1>-C<6>(p. ej., metilo) opcionalmente
(p. ej., metoxi) opcionalmente sustituido con 1 a 3
cicloalquilo C<3>-C<10>también incluye uno que tiene
ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, adamantilo, esp
opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos alquil(C<1>-grupo cicloalquil(C<1>-C<6>)carbonilo (p. ej., ciclopropilcar
miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustitu
y un grupo alquilo C<1>-C<6>(p. ej., metilo) (el grupo hete
uno que tiene una estructura anular bicíclica, una e . ej., metoxi), (b) un grupo arilo C<6>-C<14>(p. ej., fenilo) nados entre un grupo ciano y un grupo alcoxi C<1>-C<6>de 5 a 14 miembros (p. ej., pirazolilo, piridilo) (p. ej., metilo), (9) un grupo carboxi, (10) un grupo grupo alquilo C<1>-C<6>(p. ej., metilo), (11) un grupo nte sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados lquilo C<1>-C<6>(p. ej., metilo), (d) un grupo alcoxi C<1>-C<6>metilcarbonilo), (f) un grupo carbamoilo, (g) un grupo grupo alquil(C<1>-C<6>)sulfonilo (p. ej., metilsulfonilo) (el én incluye uno que tiene una estructura espiroanular; piranilo, tetrahidropiridilo, pirrolidinilo, tiomorfolinilo, rupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros (p. lilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo) opcionalmente n grupo oxo, (b) un grupo alquilo C<1>-C<6>(p. ej., metilo, 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre un grupo bamoilo, un grupo heterocíclico no aromático de 3 a romático de 5 a 14 miembros (p. ej., piridilo), (c) un un grupo carboxi, (f) un grupo alcoxi(C<1>-C<6>)carbonilo moilo y (h) un grupo heterocíclico no aromático de 3
almente; y
anillo de pirimidina (es decir, X es N), cada uno de nte con 1-3 (preferiblemente 1-2) sustituyentes mo de flúor, átomo de cloro), (2) un grupo ciano, (3) uido con 1 a 3 átomos de halógeno (p. ej., átomo de te sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados mo de cloro), (b) un grupo ciano, (c) un grupo alquilo átomos de halógeno (p. ej., átomo de flúor), (d) un do con 1 a 3 átomos de halógeno (p. ej., átomo de imetilamino), (f) un grupo alquil(C<1>-C<6>)carbonilamino . ej., metilcarbonilo), (h) un grupo carbamoilo, (i) un o no aromático de 3 a 14 miembros (p. ej., xi) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes o de flúor) y (b) un grupo heterocíclico aromático de o con 1 a 3 grupos alquilo C<1>-C<6>(p. ej., terc-butilo), sustituido con 1 a 3 grupos alquil(C<1>-C<6>)sulfonilo (p. íclico-oxi no aromático de 3 a 14 miembros (p. ej., o o disustituido con uno o varios sustituyentes ilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, tercuido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre (i) hidroxi, (iii) un grupo ciano, (iv) un grupo cicloalquilo lo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos hidroxi, tuido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre un o sulfamoílo, (vi) un grupo alcoxi C<1>-C<6>(p. ej., metoxi, geno (p. ej., átomo de flúor), (vii) un grupo mono- o lquil(C<1>-C<6>)carbonilamino (p. ej., acetilamino), (ix) un ej., metilsulfonilo), (xi) un grupo heterocíclico no tietanilo, morfolinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, stituyentes seleccionados entre un grupo oxo y un íclico aromático de 5 a 14 miembros (p. ej., tienilo, olilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, ntes seleccionados entre un grupo alquilo C<1>-C<6>(p. ej., ciclopropilo) y un grupo alquil(C<1>-<6>)alquil(C<1>-n grupo cicloalquilo C<3>-C<10>opcionalmente sustituido alógeno (p. ej., un átomo de flúor), un grupo hidroxi, ido con 1 a 3 grupos hidroxi y un grupo alcoxi C<1>-C<6>os de halógeno (p. ej., átomo de flúor) (el grupo estructura espiroanular; por ejemplo, ciclopropilo, ,2]pentilo), (c) un grupo arilo C<6>-C<14>(p. ej., fenilo) lfonilo (p. ej., metilsulfonilo, isopropilsulfonilo), (d) un ), (e) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 seleccionados entre un grupo oxo, un grupo hidroxi co no aromático de 3 a 14 miembros también incluye ura anular unida mediante puente o una estructuraespiroanular; por ejemplo, oxetanilo, tietanilo, pirr
dihidroindolilo, tetrahidropiranilo, oxabiciclo[2,2,1
grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembr
heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros o
entre (a) un grupo oxo, (b) un átomo de halóge
ciano, (e) un grupo alquilo C<1>-C<6>(p. ej., metilo, etil
seleccionados entre un átomo de halógeno (p. ej.
ej., metoxi), (f) un grupo cicloalquilo C<3>-C<10>(p.
opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de
C6)carbonilo (p. ej., metilcarbonilo), (i) un gr
metilsulfonilo, etilsulfonilo), (k) un grupo alquil(C
un grupo dimetil (óxido)-A6sulfanilidenamino y (m
3 a 14 miembros también incluye uno que tiene
mediante puente o una estructura espiroanular;
azepanilo, tiazepanilo, pirrolidinilo, oxa dihidroimidazopirazinilo, dihidrotiazolopiridilo, dih
dihidroquinazolilo, dihidropiridoxazinilo,
dihidropirrolopiridilo, tiadianilo, hexahidropirr azabiciclo[3,1,0]hexilo, oxazaspiro[3,5]non oxazaspiro[5,5]undecilo, oxazaspiro[4,5]de azaespiro[2.4]heptilo, oxazaspiro[3,4]octilo, tiaza dioxazaspiro[3,5]nonilo, oxadiazaspiro[4,5]dece oxadiazaspiro[4,4]nonenilo, oxadiazaspiro[3,4]oc
miembros (p. ej., tienilo, pirazolilo, imidazolilo, ti
indolilo, pirazolopiridilo, benzoxazolilo, benzot
opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes
un grupo ciano, (d) un átomo de halógeno (p. ej.,
opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes
(p. ej., átomo de flúor), un grupo cicloalquilo C<3>-C
grupo alcoxi(C<1>-C<6>)carbonilo (p. ej., etoxicarboni
metoxi), (g) un grupo alcoxi(C<1>-C<6>)carbonilo (p. e
metilsulfonilo) e (i) un grupo heterocíclico no aro
[Compuesto I-3]
El Compuesto (I) en donde R1 es (1) un grupo alquilo
sustituyentes seleccionados entre un grupo arilo C<6>-C<14>(
heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros (p. ej., piri
sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre
aromático de 5 a 14 miembros (p. ej., piridilo), o (3) -NR
C6 (p. ej., metilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sust
fenilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de
aromático de 5 a 14 miembros (p. ej., piridilo);
el anillo A es un anillo hidrocarbonado aromático
de 5 a 14 miembros (p. ej., un anillo de piridina,
pirazina), cada uno de los cuales está opcionalm
3, más preferiblemente 1 - 2) sustituyentes selec
ej., metilo) y (c) un grupo heterocíclico aromátic
opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes
el anillo B es un anillo de ciclohexano no sustitui
el anillo C es un anillo de pirimidina (es decir,
(preferiblemente 1-2) sustituyentes seleccionado
metilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 át
heterocíclico-oxi no aromático de 3 a 14 miembro
o disustituido con uno o varios sustituyentes sel
opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos hidroxi
opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos alquil
3 a 14 miembros también incluye uno que tiene
mediante puente o una estructura espiroanular; p
de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido c
halógeno (p. ej., átomo de flúor), (b) un grupo hid
sustituido con 1 a 3 grupos hidroxi (el grupo het
uno que tiene una estructura anular bicíclica, un
espiroanular; por ejemplo, azetidinilo, azepanilo, ilo, tetrahidrotienilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrofurilo, lo, azaespiro[2.4]heptilo, oxabiciclo[4,2,0]octilo) y (f) un . ej., pirazolilo), (9) un grupo carbamoilo, (10) un grupo lmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados ej., átomo de flúor), (c) un grupo hidroxi, (d) un grupo propilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes o de flúor), un grupo hidroxi y un grupo alcoxi C<1>-C<6>(p. ciclopropilo), (g) un grupo alcoxi C<1>-C<6>(p. ej., metoxi) geno (p. ej., átomo de flúor), (h) un grupo alquil(C<1>-arbamoilo, (j) un grupo alquil(C<1>-C<6>)sulfonilo (p. ej., quil(C<1>-<6>)carbonil)amino (p. ej., N-acetil-N-etilamino), (l) rupo metilimino (el grupo heterocíclico no aromático de estructura anular bicíclica, una estructura anular unida jemplo, azetidinilo, piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo, ilo, diazepanilo, tiomorfolinilo, imidazolidinilo, iazolopirazinilo, dihidrobenzimidazolilo, dihidronaftiridilo, oindolilo, dihidrotriazolopirazinilo, oxazolidinilo, rolilo, octahidropirrolopiridilo, azabiciclo[3,2,1]octilo, diazaspiro[4,5]decilo, diazaspiro[3,5]nonilo, diazaspiro[4,4]nonilo, diazaspiro[3,4]octilo, 4,5]decilo, oxazaspiro[4,4]nonilo, oxazaspiro[3,3]heptilo, oxadiazaspiro[4,6]undecenilo, oxadiazaspiro[3,4]octilo, ) y (11) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 lo, oxazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, indazolilo, lo, benzimidazolilo, imidazopiridilo, benzoxadiazolilo) cionados entre (a) un grupo oxo, (b) un grupo hidroxi, (c) de cloro), (e) un grupo alquilo C<1>-C<6>(p. ej., metilo, etilo) cionados entre un grupo hidroxi, un átomo de halógeno ej., ciclopropilo), un grupo arilo C<6>-C<14>(p. ej., fenilo), un un grupo carbamoilo, (f) un grupo alcoxi C<1>-C<6>(p. ej., toxicarbonilo), (h) un grupo alquil(C<1>-C<6>)sulfonilo (p. ej., de 3 a 14 miembros (p. ej., tetrahidropiranilo).
(p. ej., metilo, etilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 fenilo), un grupo aril(C6-C14)oxi (p. ej., fenoxi) y un grupo (2) un grupo alcoxi C<1>-C<6>(p. ej., metoxi) opcionalmente upo arilo C<6>-C<14>(p. ej., fenilo) y un grupo heterocíclico 2 es un átomo de hidrógeno, R3 es un grupo alquilo C<1>-ntes seleccionados entre (a) un grupo arilo C<6>-C<14>(p. ej., no (p. ej., átomo de flúor) y (b) un grupo heterocíclico
<14>(p. ej., anillo de benceno) o un heterociclo aromático nillo de pirimidina, un anillo de piridazina, un anillo de sustituido adicionalmente con 1 - 5 (preferiblemente 1 -os entre (a) un grupo oxo, (b) un grupo alquilo C<1>-C<6>(p.
5 a 14 miembros (p. ej., pirazolilo, piridilo, pirimidinilo) cionados entre un grupo alcoxi C<1>-C<6>(p. ej., metoxi);
icionalmente; y
s N) opcionalmente sustituido adicionalmente con 1-3 re (1) un grupo ciano, (2) un grupo alquilo C<1>-C<6>(p. ej., de halógeno (p. ej., átomo de flúor), (3) un grupo j., oxetaniloxi), (4) un grupo amino opcionalmente monoados entre (a) un grupo alquilo C<1>-C<6>(p. ej., n-propilo) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros<6>(p. ej., metilo) (el grupo heterocíclico no aromático de estructura anular bicíclica, una estructura anular unida mplo, oxetanilo), (5) un grupo heterocíclico no aromático a 3 sustituyentes seleccionados entre (a) un átomo de (c) un grupo alquilo C<1>-C<6>(p. ej., metilo) opcionalmente lico no aromático de 3 a 14 miembros también incluye ructura anular unida mediante puente o una estructura aspiro[3,4]octilo) y (6) un grupo heterocíclico aromáticode 5 a 14 miembros (p. ej., tienilo, pirazolilo,
seleccionados entre (a) un grupo ciano, (b) un át
C<1>-C<6>(p. ej., metilo) y (d) un grupo alquil(C<1>-C<6>)s
[Compuesto I-4]
El Compuesto (I) en donde R1 es (1) un grupo alquilo
opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes selecc
grupo cicloalquilo C<3>-C<10>(p. ej., ciclopropilo) opcional
opcionalmente sustituido, grupo arilo C<6>-C<14>(p. ej., fenilo
opcionalmente sustituido, (2) un grupo alcoxi C<1>-C<6>(p. ej
sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre u
grupo cicloalquilo C<3>-C<10>(p. ej., ciclopropilo) opcionalme
sustituido, grupo alcoxi C<1>-C<6>(p. ej., metoxi) opcionalm
heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros (p. e
heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros (p. ej., piridi
fenilo) opcionalmente sustituido, (4) grupo heterocícli
pirrolidinilo, tetrahidropiranilo) opcionalmente sustituido
halógeno (p. ej., átomo de flúor), un grupo hidroxi, grupo
alcoxi C<1>-C<6>(p. ej., metoxi) opcionalmente sustituido y gr
NR2R3 [R2 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
sustituyentes seleccionados entre grupo arilo C<6>-C<14>(p.
C<1>-C<6>(p. ej., metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo,
seleccionados entre un átomo de halógeno (p. ej., á
opcionalmente sustituido (p. ej., ciclopropilo, ciclohexilo)
grupo arilo C<6>-C<14>(p. ej., fenilo) opcionalmente sustituid
no aromático de 3 a 14 miembros (p. ej., oxetanilo, tetr
aromático de 5 a 14 miembros (p. ej., furilo, tienilo, tiaz
cicloalquilo C<3>-C<10>opcionalmente sustituido (p. ej., ciclo
opcionalmente sustituido];
el anillo A es un anillo hidrocarbonado aromático
de 5 a 14 miembros (p. ej., anillo de pirazol, anill
pirazina, anillo de indazol, anillo de pirazolopirid
adicionalmente con 1 - 5 (preferiblemente 1 - 3,
(1) un átomo de halógeno (p. ej., átomo de flúor,
grupo hidroxi, (4) un grupo alquilo C<1>-C<6>(p. ej.,
C<2>-C<6>(p. ej., etenilo, 2-propenilo) opcionalm
opcionalmente sustituido, (7) un grupo alcoxi C<1>-amino opcionalmente sustituido, (9) un grupo car
un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14
aromático de 3 a 14 miembros también incluy
piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo, dihid tetrahidropirazolopiridilo, oxazaspiro[3,5]nonilo) y
opcionalmente sustituido (p. ej., tienilo, pirazolil
pirazinilo);
el anillo B es un anillo de ciclohexano no sustituid
el anillo C es un anillo de piridina (es decir, X es
los cuales está opcionalmente sustituido adi
seleccionados entre (1) un átomo de halógeno (
un grupo alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituid
opcionalmente sustituido, (5) un grupo alcoxi C
aril(C6-C14)oxi opcionalmente sustituido (p. ej., f
miembros opcionalmente sustituido (p. ej., oxeta
grupo carbamoilo opcionalmente sustituido, (10)
opcionalmente sustituido (el grupo heterocíclico
tiene una estructura anular bicíclica, una estructur
por ejemplo, azetidinilo, piperazinilo, piperidinilo,
diazepanilo, tiomorfolinilo, imidazolidinilo, di dihidrotriazolopirazinilo, dihidrobenzimidazolilo,
dihidroindolilo, dihidrotriazolopirazinilo, oxazolid tetrahidroimidazopirazinilo, hexahidropirrolopi azabiciclo[3,1,0]hexilo, oxazaspiro[3,5]non oxazaspiro[5,5]undecilo, oxazaspiro[4,5]de azaespiro[2.4]heptilo, oxazaspiro[3,4]octil ilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes e halógeno (p. ej., átomo de cloro), (c) un grupo alquilo lo (p. ej., metilsulfonilo).
(p. ej., metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo) os entre un átomo de halógeno (p. ej., átomo de flúor), e sustituido, grupo alcoxi C<1>-C<6>(p. ej., metoxi, etoxi) onalmente sustituido y grupo ariloxi C<6>-C<14>(p. ej., fenoxi) toxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, isobutoxi) opcionalmente o de halógeno (p. ej., átomo de flúor), un grupo hidroxi, ustituido, grupo arilo C<6>-C<14>(p. ej., fenilo) opcionalmente ustituido, grupo amino opcionalmente sustituido, grupo etidinilo, morfolinilo) opcionalmente sustituido y grupo cionalmente sustituido, (3) un grupo arilo C<6>-C<14>(p. ej., aromático de 3 a 14 miembros (p. ej., azetidinilo, 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre un átomo de ilo C<1>-C<6>(p. ej., metilo) opcionalmente sustituido, grupo arilo C<6>-C<14>(p. ej., fenilo) opcionalmente sustituido o (5)-<6>(p. ej., metilo, etilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 enilo) opcionalmente sustituido, R3, (i) un grupo alquilo ntilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes de flúor), un grupo hidroxi, grupo cicloalquilo C<3>-C<10>o alcoxi C<1>-C<6>(p. ej., metoxi) opcionalmente sustituido, po amino opcionalmente sustituido, grupo heterocíclico piranilo) opcionalmente sustituido y grupo heterocíclico piridilo, pirimidinilo) opcionalmente sustituido, (ii) grupo lo, ciclobutilo) o (iii) un grupo arilo C<6>-C<14>(p. ej., fenilo)
<14>(p. ej., anillo de benceno) o un heterociclo aromático iridina, anillo de pirimidina, anillo de piridazina, anillo de cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido referiblemente 1 - 2) sustituyentes seleccionados entre o de cloro, átomo de bromo), (2) un grupo ciano, (3) un , etilo) opcionalmente sustituido, (5) un grupo alquenilo sustituido, (6) un grupo arilo C<6>-C<14>(p. ej., fenilo) ionalmente sustituido (p. ej., metoxi, etoxi), (8) un grupo (10) un grupo carbamoilo opcionalmente sustituido, (11) ros opcionalmente sustituido (el grupo heterocíclico no que tiene una estructura espiroanular; por ejemplo, nilo, tetrahidropiridilo, pirrolidinilo, tiomorfolinilo, un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros idazolilo, tiazolilo, furilo, oxazolilo, piridilo, pirimidinilo,
icionalmente; y
o un anillo de pirimidina (es decir, X es N), cada uno de lmente con 1-3 (preferiblemente 1-2) sustituyentes átomo de flúor, átomo de cloro), (2) un grupo ciano, (3) ej., metilo), (4) un grupo arilo C<6>-C<14>(p. ej., fenilo) (p. ej., metoxi) opcionalmente sustituido, (6) un grupo i), (7) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 i), (8) un grupo amino opcionalmente sustituido, (9) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros romático de 3 a 14 miembros también incluye uno que lar unida mediante puente o una estructura espiroanular; folinilo, azepanilo, tiazepanilo, pirrolidinilo, oxazepanilo, iranilo, dihidroimidazopirazinilo, dihidrotiazolopiridilo, dronaftiridilo, dihidroquinazolilo, dihidropiridoxazinilo, dihidropirrolopiridilo, tiadianilo, tetrahidronaftiridinilo, , octahidropirrolopiridilo, azabiciclo[3,2,1]octilo, diazaspiro[4,5]decilo, diazaspiro[3,5]nonilo, diazaspiro[4,4]nonilo, diazaspiro[3,4]octilo, tiazaespiro[4,5]decilo, oxazaspiro[4,4]nonilo,oxazaspiro[3,3]heptilo, dioxazaspiro[3,5]nonilo, oxadiazaspiro[3,4]octilo, oxadiazaspiro[4,4]nonen
aromático de 5 a 14 miembros opcionalmente su
oxazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, indaz
benzimidazolilo, imidazopiridilo, benzoxadiazolilo)
[Compuesto I-5]
El Compuesto (I) en donde R1 es (1) un grupo alquilo
opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes selecc
un grupo cicloalquilo C<3>-C<10>(p. ej., ciclopropilo), un grup
(p. ej., fenoxi), (2) un grupo alcoxi C<1>-C<6>(p. ej., metoxi,
con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre (a) un átom
un grupo cicloalquilo C<3>-C<10>(p. ej., ciclopropilo) opcional
un átomo de halógeno (p. ej., átomo de flúor) y un grup
alcoxi C<1>-C<6>(p. ej., metoxi), (f) un grupo amino opcional
metilo), (g) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a
sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (p. ej., átom
miembros (p. ej., piridilo), (3) un grupo heterocíclico no
tetrahidropiranilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 su
átomo de flúor), un grupo hidroxi, un grupo alquilo C<1>-grupo arilo C<6>-C<14>(p. ej., fenilo) o (4) -NR2R3 [R2 es un
etilo) y R3 es (i) un grupo alquilo C<1>-C<6>(p. ej., metilo,
sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre (
hidroxi, (c) un grupo cicloalquilo C<3>-C<10>(p. ej., ciclopropilo
seleccionados entre un átomo de halógeno (p. ej., átom
metoxi), (e) un grupo arilo C<6>-C<14>(p. ej., fenilo) opcional
de flúor), (f) un grupo amino opcionalmente mono- o disu
heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros (p. ej
aromático de 5 a 14 miembros (p. ej., furilo, tienilo, tiazo
ej., ciclopropilo, ciclobutilo) opcionalmente sustituido con
el anillo A es un anillo hidrocarbonado aromático
de 5 a 14 miembros (p. ej., anillo de pirazol, anillo
pirazina, anillo de indazol, anillo de pirazolopirid
adicionalmente con 1 - 5 (preferiblemente 1 - 3,
(1) un átomo de halógeno (p. ej., átomo de flúor,
(p. ej., metilo, etilo) opcionalmente sustituido co
halógeno (p. ej., átomo de flúor) y (b) un grupo ci
C6 (p. ej., metoxi, etoxi) opcionalmente sustituido
halógeno (p. ej., átomo de flúor), (b) un grup
opcionalmente mono- o disustituido con un gr
opcionalmente mono- o disustituido con un grup
con un grupo alcoxi C<1>-C<6>(p. ej., metoxi), (5) un g
heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros ta
ejemplo, piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo, tetrahidropirazolopiridilo, oxazaspiro[3,5]nonilo) y
ej., tienilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, furil
sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados e
etilo, isopropilo, isobutilo) opcionalmente sustitui
halógeno (p. ej., átomo de flúor), un grupo cicloa
aromático de 3 a 14 miembros (p. ej., morfolinilo
grupo alcoxi C<1>-C<6>(p. ej., metoxi), (e) un grupo a
(p. ej., metoxicarbonilo, etoxicarbonilo) y (h) un
tetrahidropiranilo);
el anillo B es un anillo de ciclohexano no sustituid
el anillo C es un anillo de pirimidina (es decir,
(preferiblemente 1-2) sustituyentes seleccionados
de cloro), (2) un grupo ciano, (3) un grupo alqu
átomos de halógeno (p. ej., átomo de flúor), (4)
con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre (a) u
(b) un grupo ciano, (c) un grupo alquilo C<1>-C<6>(
halógeno (p. ej., átomo de flúor), (d) un grupo al
átomos de halógeno (p. ej., átomo de flúor), (e) u
un grupo alquil(C<1>-C<6>)carbonilamino (p. ej., diazaspiro[4,5]decenilo, oxadiazaespiro[4,6]undecenilo, oxadiazaspiro[3,4]octenilo) y (11) un grupo heterocíclico do (p. ej., tienilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, indolilo, pirazolopiridilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo,
(p. ej., metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo) dos entre un átomo de halógeno (p. ej., átomo de flúor), oxi C<1>-C<6>(p. ej., metoxi, etoxi) y un grupo aril(C6-C14)oxi propoxi, isopropoxi, isobutoxi) opcionalmente sustituido halógeno (p. ej., átomo de flúor), (b) un grupo hidroxi, (c) te sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre ino, (d) un grupo arilo C<6>-C<14>(p. ej., fenilo), (e) un grupo e mono- o disustituido con un grupo alquilo C<1>-C<6>(p. ej., miembros (p. ej., azetidinilo, morfolinilo) opcionalmente flúor) y (h) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 ático de 3 a 14 miembros (p. ej., azetidinilo, pirrolidinilo, entes seleccionados entre un átomo de halógeno (p. ej., . ej., metilo), un grupo alcoxi C<1>-C<6>(p. ej., metoxi) y un o de hidrógeno o un grupo alquilo C<1>-C<6>(p. ej., metilo, propilo, isopropilo, isobutilo, neopentilo) opcionalmente átomo de halógeno (p. ej., átomo de flúor), (b) un grupo lohexilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes flúor) y un grupo amino, (d) un grupo alcoxi C<1>-C<6>(p. ej., e sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (p. ej., átomo do con un grupo alquilo C<1>-C<6>(p. ej., metilo), (g) un grupo etanilo, tetrahidropiranilo) y (h) un grupo heterocíclico piridilo, pirimidinilo) o (ii) un grupo cicloalquilo C<3>-C<10>(p.
3 átomos de halógeno (p. ej., átomo de flúor)];
<14>(p. ej., anillo de benceno) o un heterociclo aromático piridina, anillo de pirimidina, anillo de piridazina, anillo de cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido preferiblemente 1 - 2) sustituyentes seleccionados entre o de cloro, átomo de bromo), (2) un grupo alquilo C<1>-C<6>a 3 sustituyentes seleccionados entre (a) un átomo de lquilo C<3>-C<10>(p. ej., ciclopropilo), (3) un grupo alcoxi C<1>-1 a 3 sustituyentes seleccionados entre (a) un átomo de oxi C<1>-C<6>(p. ej., metoxi) y (c) un grupo carbamoilo alquilo C<1>-C<6>(p. ej., metilo), (4) un grupo carbamoilo uilo C<1>-C<6>(p. ej., metilo, etilo) opcionalmente sustituido heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros (el grupo n incluye uno que tiene una estructura espiroanular; por ropiranilo, tetrahidropiridilo, pirrolidinilo, tiomorfolinilo, un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros (p. xazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo) opcionalmente (a) un grupo oxo, (b) un grupo alquilo C<1>-C<6>(p. ej., metilo, n 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre un átomo de o C<3>-C<10>(p. ej., ciclopropilo) y un grupo heterocíclico no un grupo cicloalquilo C<3>-C<10>(p. ej., ciclopropilo), (d) un (f) un grupo carboxi, (g) un grupo alcoxi(C<1>-C<6>)carbonilo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros (p. ej.,
icionalmente; y
s N) opcionalmente sustituido adicionalmente con 1-3 e (1) un átomo de halógeno (p. ej., átomo de flúor, átomo<1>-C<6>(p. ej., metilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 rupo arilo C<6>-C<14>(p. ej., fenilo) opcionalmente sustituido mo de halógeno (p. ej., átomo de flúor, átomo de cloro), , metilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de C<1>-C<6>(p. ej., metoxi) opcionalmente sustituido con 1 a 3 po mono- o dialquil(C<1>-C<6>)amino (p. ej., dimetilamino), (f) lamino), (g) un grupo alquil(C<1>-C<6>)carbonilo (p. ej.,metilcarbonilo), (h) un grupo carbamoilo, (i) un gr
aromático de 3 a 14 miembros (p. ej., morfolinilsulfonil
sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entr
grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembro
de 5 a 14 miembros (p. ej., oxazolilo) opcionalmente s
(6) un grupo aril(C6-C14)oxi (p. ej., fenoxi) opcionalm
ej., metilsulfonilo, isopropilsulfonilo), (7) un grupo he
oxetaniloxi) opcionalmente sustituido con 1 a 3 gr
opcionalmente mono- o disustituido con uno o varios
C6 (p. ej., metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-bu
opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes sel
de flúor), (ii) un grupo hidroxi, (iii) un grupo ciano, (iv)
ciclopentilo, ciclohexilo) opcionalmente sustituido co
fenilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyent
ej., metilsulfonilo) y un grupo sulfamoílo, (vi) un g
sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (p. ej., átom
ej., dimetilamino), (viii) un grupo alquil(C<1>-C<6>)carboni
un grupo alquil(C<1>-C<6>)sulfonilo (p. ej., metilsulfonilo
miembros (p. ej., oxetanilo, tietanilo, morfolinilo, pirr
sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entr
(xii) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 mie
oxazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo,
sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo
C<10>(p. ej., ciclopropilo) y un grupo alquil(C<1>-<6>)alquil(
(b) un grupo cicloalquilo C<3>-C<10>opcionalmente sustitu
de halógeno (p. ej., un átomo de flúor), un grupo hidr
1 a 3 grupos hidroxi (p. ej., metilo) y un grupo alcoxi
átomos de halógeno (p. ej., átomo de flúor) (el grup
estructura espiroanular; por ejemplo, ciclopropi espiro[2,2]pentilo), (c) un grupo arilo C<6>-C<14>(p. ej., fe
C6)sulfonilo (p. ej., metilsulfonilo, isopropilsulfonil ciclopropilcarbonilo), (e) un grupo heterocíclico no ar
1 a 3 sustituyentes seleccionados entre un grupo oxo
(el grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miem
bicíclica, una estructura anular unida mediante puen
tietanilo, pirrolidinilo, tetrahidrotienilo, tetrahidrotiopi oxabiciclo[2,2,1]heptilo, azaespiro[2.4]heptilo, oxabici
5 a 14 miembros (p. ej., pirazolilo), (9) un grupo carba
miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituy
de halógeno (p. ej., átomo de flúor), (c) un grupo hidr
metilo, etilo, isopropilo) opcionalmente sustituido co
halógeno (p. ej., átomo de flúor), un grupo hidroxi y un
C<3>-C<10>(p. ej., ciclopropilo), (g) un grupo alcoxi C<1>-C<6>
de halógeno (p. ej., átomo de flúor), (h) un grupo a
carbamoilo, (j) un grupo alquil(C<1>-C<6>)sulfonilo (p.
<6>)alquil(C<1>-<6>)carbonil)amino (p. ej., N-acetil-N-etilami
un grupo metilimino (el grupo heterocíclico no arom
una estructura anular bicíclica, una estructura anular
ejemplo, azetidinilo, piperazinilo, piperidinilo, morf
diazepanilo, tiomorfolinilo, imidazolidinilo, dihidro dihidrotriazolopirazinilo, dihidrobenzimidazolilo, di
dihidroindolilo, dihidrotriazolopirazinilo, oxazolidinilo tetrahidroimidazopirazinilo, hexahidropirrolopirrolil azabiciclo[3,1,0]hexilo, oxazaspiro[3,5]nonilo, oxazaspiro[5,5]undecilo, oxazaspiro[4,5]decilo, azaespiro[2.4]heptilo, oxazaspiro[3,4]octilo, tiazaspiro dioxazaspiro[3,5]nonilo, oxadiazaspiro[4,5]decenilo, oxadiazaspiro[4,4]nonenilo, oxadiazaspiro[3,4]octenil
miembros (p. ej., tienilo, pirazolilo, imidazolilo, triaz
indazolilo, indolilo, pirazolopiridilo, benzoxazoli
benzoxadiazolilo) opcionalmente sustituido con 1 a
un grupo hidroxi, (c) un grupo ciano, (d) un átomo d
de bromo), (e) un grupo alquilo C<1>-C<6>(p. ej., metilo,
seleccionados entre un grupo hidroxi, un átomo de h
C<10>(p. ej., ciclopropilo), un grupo arilo C<6>-C<14>(
etoxicarbonilo) y un grupo carbamoilo, (f) un grupo c ulfamoilo y (j) un grupo sulfonilo heterocíclico no ) un grupo alcoxi C<1>-C<6>(p. ej., metoxi) opcionalmente un átomo de halógeno (p. ej., átomo de flúor), (b) un ej., oxetanilo) y (c) un grupo heterocíclico aromático ido con 1 a 3 grupos alquilo C<1>-C<6>(p. ej., terc-butilo), sustituido con 1 a 3 grupos alquil(C<1>-C<6>)sulfonilo (p. íclico-oxi no aromático de 3 a 14 miembros (p. ej., alquilo C<1>-C<6>(p. ej., metilo), (8) un grupo amino tuyentes seleccionados entre (a) un grupo alquilo C<1>-isobutilo, terc-butilo, neopentilo, 1,2-dimetilpropilo) nados entre (i) un átomo de halógeno (p. ej., átomo upo cicloalquilo C<3>-C<10>(p. ej., ciclopropilo, ciclobutilo, a 3 grupos hidroxi, (v) un grupo arilo C<6>-C<14>(p. ej., leccionados entre un grupo alquil(C<1>-C<6>)sulfonilo (p. alcoxi C<1>-C<6>(p. ej., metoxi, etoxi) opcionalmente flúor), (vii) un grupo mono- o dialquil(C<1>-C<6>)amino (p. o (p. ej., acetilamino), (ix) un grupo carbamoilo, (x) i) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 ilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo) opcionalmente grupo oxo y un grupo alquilo C<1>-C<6>(p. ej., metilo) y (p. ej., tienilo, furilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, nilo, oxadiazolilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 (p. ej., metilo, terc-butilo), un grupo cicloalquilo C<3>-<6>)sulfonilamino (p. ej., N-metilsulfonil-N-metilamino), on 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre un átomo un grupo alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con<6>(p. ej., metoxi) opcionalmente sustituido con 1 a 3 loalquilo C<3>-C<10>también incluye uno que tiene una ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, adamantilo, opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos alquil(C<1>-(d) un grupo cicloalquil(C<1>-C<6>)carbonilo (p. ej., co de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido con grupo hidroxi y un grupo alquilo C<1>-C<6>(p. ej., metilo) también incluye uno que tiene una estructura anular una estructura espiroanular; por ejemplo, oxetanilo, , tetrahidrofurilo, dihidroindolilo, tetrahidropiranilo, ,2,0]octilo) y (f) un grupo heterocíclico aromático de , (10) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 s seleccionados entre (a) un grupo oxo, (b) un átomo (d) un grupo ciano, (e) un grupo alquilo C<1>-C<6>(p. ej., 3 sustituyentes seleccionados entre un átomo de o alcoxi C<1>-C<6>(p. ej., metoxi), (f) un grupo cicloalquilo ., metoxi) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos C<1>-C<6>)carbonilo (p. ej., metilcarbonilo), (i) un grupo metilsulfonilo, etilsulfonilo), (k) un grupo alquil(C<1>-(l) un grupo dimetil(óxido)-A6-sulfanilidenamino y (m) de 3 a 14 miembros también incluye uno que tiene mediante puente o una estructura espiroanular; por , azepanilo, tiazepanilo, pirrolidinilo, oxazepanilo, ilo, dihidroimidazopirazinilo, dihidrotiazolopiridilo, naftiridilo, dihidroquinazolilo, dihidropiridoxazinilo, hidropirrolopiridilo, tiadianilo, tetrahidronaftiridinilo, octahidropirrolopiridilo, azabiciclo[3,2,1]octilo, diazaspiro[4,5]decilo, diazaspiro[3,5]nonilo, diazaspiro[4,4]nonilo, diazaspiro[3,4]octilo, decilo, oxazaspiro[4,4]nonilo, oxazaspiro[3,3]heptilo, diazaspiro[4,6]undecenilo, oxadiazaspiro[3,4]octilo, (11) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 tiazolilo, oxazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, benzotiazolilo, benzimidazolilo, imidazopiridilo, tituyentes seleccionados entre (a) un grupo oxo, (b) ógeno (p. ej., átomo de flúor, átomo de cloro, átomo ) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes no (p. ej., átomo de flúor), un grupo cicloalquilo C<3>-., fenilo), un grupo alcoxi(C<1>-C<6>)carbonilo (p. ej., lquilo C<3>-C<10>(p. ej., ciclopropilo), (g) un grupo alcoxiC<1>-C<6>(p. ej., metoxi), (h) un grupo alcoxi(Ci-C6
C6)sulfonilo (p. ej., metilsulfonilo) y (j) un grupo
tetrahidropiranilo).
[Compuesto I-6]
El Compuesto (I) en donde R1 es (1) un grupo alquilo C<1>-1 a 3 sustituyentes seleccionados entre un átomo de hal
etoxi) y un grupo aril(C6-C14)oxi (p. ej., fenoxi), (2) un grup
sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre (a)
hidroxi, (c) un grupo arilo C<6>-C<14>(p. ej., fenilo), (d) un gru
alquilo C<1>-C<6>(p. ej., metilo) y (e) un grupo heterocíclico ar
es un átomo de hidrógeno, y R3 es un grupo alquilo
sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre (a)
hidroxi, (c) un grupo cicloalquilo C<3>-C<10>(p. ej., ciclopropilo
ej., átomo de flúor), (d) un grupo arilo C<6>-C<14>(p. ej., fenilo
ej., átomo de flúor) y (e) un grupo heterocíclico aromático
el anillo A es un anillo hidrocarbonado aromático
de 5 a 14 miembros (p. ej., un anillo de piridina,
pirazina), cada uno de los cuales está opcionalme
3, más preferiblemente 1 - 2) sustituyentes selecci
ej., metilo) y (c) un grupo heterocíclico aromático
opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes s
el anillo B es un anillo de ciclohexano no sustituid
el anillo C es un anillo de pirimidina (es decir,
(preferiblemente 1-2) sustituyentes seleccionados
metilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 áto
heterocíclico-oxi no aromático de 3 a 14 miembros
o disustituido con uno o varios sustituyentes sele
opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos hidroxi y
opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos alquilo
3 a 14 miembros también incluye uno que tiene
mediante puente o una estructura espiroanular; po
de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido co
halógeno (p. ej., átomo de flúor), (b) un grupo hidr
sustituido con 1 a 3 grupos hidroxi (el grupo hete
uno que tiene una estructura anular bicíclica, una
espiroanular; por ejemplo, azetidinilo, azepanilo,
de 5 a 14 miembros (p. ej., tienilo, pirazolilo,
seleccionados entre (a) un grupo ciano, (b) un áto
C<1>-C<6>(p. ej., metilo) opcionalmente sustituido con
grupo alquil(C<1>-C<6>)sulfonilo (p. ej., metilsulfonilo).
Los ejemplos específicos del compuesto (I) incluyen, por
483, 485-633 y 634-858.
La presente invención también abarca los siguientes com
Un compuesto representado por la fórmula (I'):
bonilo (p. ej., metoxicarbonilo), (i) un grupo alquil(C<1>-terocíclico no aromático de 3 a 14 miembros (p. ej.,
p. ej., metilo, etilo, propilo) opcionalmente sustituido con o (p. ej., átomo de flúor), un grupo alcoxi C<1>-C<6>(p. ej., oxi C<1>-C<6>(p. ej., metoxi, etoxi, isobutoxi) opcionalmente átomo de halógeno (p. ej., átomo de flúor), (b) un grupo mino opcionalmente mono- o disustituido con un grupo tico de 5 a 14 miembros (p. ej., piridilo) o (3) -NR2R3 [R2<6>(p. ej., metilo, etilo, propilo, isobutilo) opcionalmente átomo de halógeno (p. ej., átomo de flúor), (b) un grupo cionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (p. ionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (p.
5 a 14 miembros (p. ej., piridilo)];
<14>(p. ej., anillo de benceno) o un heterociclo aromático nillo de pirimidina, un anillo de piridazina, un anillo de sustituido adicionalmente con 1 - 5 (preferiblemente 1 -os entre (a) un grupo oxo, (b) un grupo alquilo C<1>-C<6>(p.
5 a 14 miembros (p. ej., pirazolilo, piridilo, pirimidinilo) cionados entre un grupo alcoxi C<1>-C<6>(p. ej., metoxi);
icionalmente; y
s N) opcionalmente sustituido adicionalmente con 1-3 re (1) un grupo ciano, (2) un grupo alquilo C<1>-C<6>(p. ej., de halógeno (p. ej., átomo de flúor), (3) un grupo j., oxetaniloxi), (4) un grupo amino opcionalmente monoados entre (a) un grupo alquilo C<1>-C<6>(p. ej., n-propilo) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros<6>(p. ej., metilo) (el grupo heterocíclico no aromático de estructura anular bicíclica, una estructura anular unida mplo, oxetanilo), (5) un grupo heterocíclico no aromático a 3 sustituyentes seleccionados entre (a) un átomo de (c) un grupo alquilo C<1>-C<6>(p. ej., metilo) opcionalmente lico no aromático de 3 a 14 miembros también incluye ructura anular unida mediante puente o una estructura aspiro[3,4]octilo) y (6) un grupo heterocíclico aromático ilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes e halógeno (p. ej., átomo de cloro), (c) un grupo alquilo 3 átomos de halógeno (p. ej., átomo de flúor) y (d) un
plo, los compuestos de los Ejemplos 1-19, 21-187, 191
stos.
en donde
X es N;
R1 es un grupo alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituid
grupo alcoxi C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, un gru
arilo C<6>-C<14>opcionalmente sustituido, un grupo heter
R2 es un átomo de hidrógeno o un sustituyente;
R3 es un átomo de hidrógeno o un sustituyente;
el anillo A es un anillo aromático opcionalmente susti
el anillo B es un anillo de ciclohexano opcionalmente
el anillo C es un heterociclo aromático que cont
adicionalmente, o una sal del mismo (a veces a
descriptiva).
Los ejemplos preferibles del compuesto (I') incluyen los si
[Compuesto I'-1]
El Compuesto (I') en donde X es N;
R1 es (1) un grupo alquilo C<1>-C<6>(p. ej., metilo, etilo,
con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre un áto
C<3>-C<10>(p. ej., ciclopropilo), un grupo alcoxi C<1>-C<6>(
(2) un grupo cicloalquilo C<3>-C<10>(p. ej., ciclopropil
isopropoxi, isobutoxi) opcionalmente sustituido co
halógeno (p. ej., átomo de flúor), (b) un grupo hi
opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes s
flúor) y un grupo amino, (d) un grupo arilo C<6>-C<14>(
grupo amino opcionalmente mono- o disustituido
heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros (p.
3 átomos de halógeno (p. ej., átomo de flúor) y (h)
piridilo), (4) un grupo cicloalquil(C3-C10)oxi (p. ej., c
3 átomos de halógeno (p. ej., átomo de flúor), (5)
ej., azetidinilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo) opcio
entre un átomo de halógeno (p. ej., átomo de flúor)
grupo alcoxi C<1>-C<6>(p. ej., metoxi) y un grupo aril
hidrógeno o un grupo alquilo C<1>-C<6>(p. ej., metilo,
C<1>-C<6>(p. ej., metilo, etilo, propilo, isopropilo, i
sustituyentes seleccionados entre (a) un átomo de
grupo cicloalquilo C<3>-C<10>(p. ej., ciclopropilo, cicl
seleccionados entre un átomo de halógeno (p. ej.,
(p. ej., metoxi), (e) un grupo arilo C<6>-C<14>(p. ej., feni
(p. ej., átomo de flúor), (f) un grupo amino opciona
ej., metilo), (g) un grupo heterocíclico no aromátic
(h) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 mie
un grupo cicloalquilo C<3>-C<10>(p. ej., ciclopropilo,
halógeno (p. ej., átomo de flúor)];
el anillo A es un anillo hidrocarbonado aromático
de 5 a 14 miembros (p. ej., anillo de pirazol, anillo
pirazina, anillo de indazol, anillo de pirazolopiridin
adicionalmente con 1 - 5 (preferiblemente 1 - 3, m
(1) un átomo de halógeno (p. ej., átomo de flúor, á
(p. ej., metilo, etilo) opcionalmente sustituido con
halógeno (p. ej., átomo de flúor) y (b) un grupo cic
C6 (p. ej., metoxi, etoxi) opcionalmente sustituido c
halógeno (p. ej., átomo de flúor), (b) un grupo
opcionalmente mono- o disustituido con un gru
opcionalmente mono- o disustituido con un grupo
con un grupo alcoxi C<1>-C<6>(p. ej., metoxi), (5) un gr
heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros ta
ejemplo, piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo, di tetrahidropirazolopiridilo, oxazaspiro[3,5]nonilo) y (
ej., tienilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, furilo,
sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados ent
etilo, isopropilo, isobutilo) opcionalmente sustituid un grupo cicloalquilo C<3>-C<10>opcionalmente sustituido, un cicloalquil(C3-C10)oxi opcionalmente sustituido, un grupo clico opcionalmente sustituido, o -NR2R3;
o adicionalmente;
stituido adicionalmente; y
e nitrógeno de 6 miembros opcionalmente sustituido viado como "compuesto (I')" en la presente memoria
entes compuestos.
pilo, isopropilo, butilo, isobutilo) opcionalmente sustituido de halógeno (p. ej., átomo de flúor), un grupo cicloalquilo j., metoxi, etoxi) y un grupo aril(C6-C14)oxi (p. ej., fenoxi), (3) un grupo alcoxi C<1>-C<6>(p. ej., metoxi, etoxi, propoxi, a 3 sustituyentes seleccionados entre (a) un átomo de xi, (c) un grupo cicloalquilo C<3>-C<10>(p. ej., ciclopropilo) ccionados entre un átomo de halógeno (p. ej., átomo de j., fenilo), (e) un grupo alcoxi C<1>-C<6>(p. ej., metoxi), (f) un n un grupo alquilo C<1>-C<6>(p. ej., metilo), (g) un grupo azetidinilo, morfolinilo) opcionalmente sustituido con 1 a grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros (p. ej., propiloxi, ciclobutiloxi) opcionalmente sustituido con 1 a grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros (p. lmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados n grupo hidroxi, un grupo alquilo C<1>-C<6>(p. ej., metilo), un C<6>-C<14>(p. ej., fenilo) o (6) -NR2R3 [R2 es un átomo de ) y R3 es (i) un átomo de hidrógeno, (ii) un grupo alquilo utilo, neopentilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 lógeno (p. ej., átomo de flúor), (b) un grupo hidroxi, (c) un xilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes mo de flúor) y un grupo amino, (d) un grupo alcoxi C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno ente mono- o disustituido con un grupo alquilo C<1>-C<6>(p. e 3 a 14 miembros (p. ej., oxetanilo, tetrahidropiranilo) y os (p. ej., furilo, tienilo, tiazolilo, piridilo, pirimidinilo) o (iii) obutilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de
<14>(p. ej., anillo de benceno) o un heterociclo aromático piridina, anillo de pirimidina, anillo de piridazina, anillo de cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido preferiblemente 1 - 2) sustituyentes seleccionados entre o de cloro, átomo de bromo), (2) un grupo alquilo C<1>-C<6>a 3 sustituyentes seleccionados entre (a) un átomo de lquilo C<3>-C<10>(p. ej., ciclopropilo), (3) un grupo alcoxi C<1>-1 a 3 sustituyentes seleccionados entre (a) un átomo de coxi C<1>-C<6>(p. ej., metoxi) y (c) un grupo carbamoilo alquilo C<1>-C<6>(p. ej., metilo), (4) un grupo carbamoilo uilo C<1>-C<6>(p. ej., metilo, etilo) opcionalmente sustituido heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros (el grupo n incluye uno que tiene una estructura espiroanular; por ropiranilo, tetrahidropiridilo, pirrolidinilo, tiomorfolinilo, un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros (p. xazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo) opcionalmente (a) un grupo oxo, (b) un grupo alquilo C<1>-C<6>(p. ej., metilo, n 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre un átomo dehalógeno (p. ej., átomo de flúor), un grupo cicloalqu
aromático de 3 a 14 miembros (p. ej., morfolinilo), (
grupo alcoxi C<1>-C<6>(p. ej., metoxi), (e) un grupo amin
(p. ej., metoxicarbonilo, etoxicarbonilo) y (h) un gru
tetrahidropiranilo);
el anillo B es un anillo de ciclohexano no sustituido
el anillo C es un anillo de pirimidina opcionalmente
sustituyentes seleccionados entre (1) un átomo de
grupo ciano, (3) un grupo alquilo C<1>-C<6>(p. ej., metilo
(p. ej., átomo de flúor), (4) un grupo arilo C<6>-C<14>(p. e
seleccionados entre (a) un átomo de halógeno (p. ej
un grupo alquilo C<1>-C<6>(p. ej., metilo) opcionalmente
flúor), (d) un grupo alcoxi C<1>-C<6>(p. ej., metoxi) opcio
átomo de flúor), (e) un grupo mono- o dialquil(C<1>
C6)carbonilamino (p. ej., acetilamino), (g) un grupo
carbamoilo, (i) un grupo sulfamoilo y (j) un grupo su
ej., morfolinilsulfonilo), (5) un grupo alcoxi C<1>-C<6>(p. ej
seleccionados entre (a) un átomo de halógeno (p. ej
de 3 a 14 miembros (p. ej., oxetanilo) y (c) un grupo h
opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos alquilo C
fenoxi) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos al
(7) un grupo heterocíclico-oxi no aromático de 3 a
con 1 a 3 grupos alquilo C<1>-C<6>(p. ej., metilo), (8) un
o varios sustituyentes seleccionados entre (a) un gr
n-butilo, isobutilo, terc-butilo, neopentilo, 1,2-dimetil
seleccionados entre (i) un átomo de halógeno (p. ej.
(iv) un grupo cicloalquilo C<3>-C<10>(p. ej., ciclopropilo, ci
con 1 a 3 grupos hidroxi, (v) un grupo arilo C<6>-C<14>(p.
seleccionados entre un grupo alquil(C<1>-C<6>)sulfonilo
alcoxi C<1>-C<6>(p. ej., metoxi, etoxi) opcionalmente s
flúor), (vii) un grupo mono- o dialquil(C<1>-C<6>)a
C6)carbonilamino (p. ej., acetilamino), (ix) un grup
metilsulfonilo), (xi) un grupo heterocíclico no aro
morfolinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropir
seleccionados entre un grupo oxo y un grupo alquilo
de 5 a 14 miembros (p. ej., tienilo, furilo, pirazolilo, im
piridazinilo, pirazinilo, oxadiazolilo) opcionalmente s
grupo alquilo C<1>-C<6>(p. ej., metilo, terc-butilo), un
alquil(C<1>-<6>)alquil(C<1>-C<6>)sulfonilamino (p. ej., N-meti
opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes sel
de flúor), un grupo hidroxi, un grupo alquilo C<1>-C<6>
metilo) y un grupo alcoxi C<1>-C<6>(p. ej., metoxi) opcio
átomo de flúor) (el grupo cicloalquilo C<3>-C<10>tambié
ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohe
C<14>(p. ej., fenilo) opcionalmente sustituido con 1
isopropilsulfonilo), (d) un grupo cicloalquil(C<1>-C<6>
heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros opcio
entre un grupo oxo, un grupo hidroxi y un grupo alquil
de 3 a 14 miembros también incluye uno que tiene u
mediante puente o una estructura espiroanular; por tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrofurilo, dihidroi azaespiro[2.4]heptilo, oxabiciclo[4,2,0]octilo) y (f) un
pirazolilo), (9) un grupo carbamoilo, (10) un grupo het
sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entr
de flúor), (c) un grupo hidroxi, (d) un grupo ciano, (
opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes sel
flúor), un grupo hidroxi y un grupo alcoxi C<1>-C<6>
ciclopropilo), (g) un grupo alcoxi C<1>-C<6>(p. ej., metoxi
(p. ej., átomo de flúor), (h) un grupo alquil(C<1>-C<6>)car
grupo alquil(C<1>-C<6>)sulfonilo (p. ej., metilsulfoni
6)carbonil)amino (p. ej., N-acetil-N-etilamino), (l) un
metilimino (el grupo heterocíclico no aromático d
estructura anular bicíclica, una estructura anular u
ejemplo, azetidinilo, piperazinilo, piperidinilo, morf<3>-C<10>(p. ej., ciclopropilo) y un grupo heterocíclico no grupo cicloalquilo C<3>-C<10>(p. ej., ciclopropilo), (d) un un grupo carboxi, (g) un grupo alcoxi(C<1>-C<6>)carbonilo terocíclico no aromático de 3 a 14 miembros (p. ej.,
nalmente; y
tituido adicionalmente con 1-3 (preferiblemente 1-2) geno (p. ej., átomo de flúor, átomo de cloro), (2) un ionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno nilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes mo de flúor, átomo de cloro), (b) un grupo ciano, (c) ituido con 1 a 3 átomos de halógeno (p. ej., átomo de ente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (p. ej., amino (p. ej., dimetilamino), (f) un grupo alquil(C<1>-l(C<1>-C<6>)carbonilo (p. ej., metilcarbonilo), (h) un grupo o heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros (p. toxi) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes mo de flúor), (b) un grupo heterocíclico no aromático cíclico aromático de 5 a 14 miembros (p. ej., oxazolilo) (p. ej., terc-butilo), (6) un grupo aril(C6-C14)oxi (p. ej.,<1>-C<6>)sulfonilo (p. ej., metilsulfonilo, isopropilsulfonilo), iembros (p. ej., oxetaniloxi) opcionalmente sustituido o amino opcionalmente mono- o disustituido con uno lquilo C<1>-C<6>(p. ej., metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, lo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes mo de flúor), (ii) un grupo hidroxi, (iii) un grupo ciano, tilo, ciclopentilo, ciclohexilo) opcionalmente sustituido nilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes j., metilsulfonilo) y un grupo sulfamoílo, (vi) un grupo ido con 1 a 3 átomos de halógeno (p. ej., átomo de (p. ej., dimetilamino), (viii) un grupo alquil(C<1>-rbamoilo, (x) un grupo alquil(C<1>-C<6>)sulfonilo (p. ej., o de 3 a 14 miembros (p. ej., oxetanilo, tietanilo, ) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes<6>(p. ej., metilo) y (xii) un grupo heterocíclico aromático lilo, tiazolilo, oxazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidinilo, ido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre un cicloalquilo C<3>-C<10>(p. ej., ciclopropilo) y un grupo nil-N-metilamino), (b) un grupo cicloalquilo C<3>-C<10>nados entre un átomo de halógeno (p. ej., un átomo nalmente sustituido con 1 a 3 grupos hidroxi (p. ej., ente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (p. ej., luye uno que tiene una estructura espiroanular; por adamantilo, espiro-[2,2]pentilo), (c) un grupo arilo C6-grupos alquil(C<1>-C<6>)sulfonilo (p. ej., metilsulfonilo, onilo (p. ej., ciclopropilcarbonilo), (e) un grupo ente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados -C<6>(p. ej., metilo) (el grupo heterocíclico no aromático structura anular bicíclica, una estructura anular unida plo, oxetanilo, tietanilo, pirrolidinilo, tetrahidrotienilo, o, tetrahidropiranilo, oxabiciclo[2,2,1]heptilo, o heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros (p. ej., clico no aromático de 3 a 14 miembros opcionalmente un grupo oxo, (b) un átomo de halógeno (p. ej., átomo n grupo alquilo C<1>-C<6>(p. ej., metilo, etilo, isopropilo) nados entre un átomo de halógeno (p. ej., átomo de j., metoxi), (f) un grupo cicloalquilo C<3>-C<10>(p. ej., ionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (p. ej., metilcarbonilo), (i) un grupo carbamoilo, (j) un etilsulfonilo), (k) un grupo alquil(C<1>-<6>)alquil(C<1>-o dimetil(óxido)-A6-sulfanilidenamino y (m) un grupo 14 miembros también incluye uno que tiene una mediante puente o una estructura espiroanular; por o, azepanilo, tiazepanilo, pirrolidinilo, oxazepanilo,diazepanilo, tiomorfolinilo, imidazolidinilo, dihid dihidrotriazolopirazinilo, dihidrobenzimidazolilo,
dihidroindolilo, dihidrotriazolopirazinilo, oxazolidini tetrahidroimidazopirazinilo, hexahidropirrolopirro azabiciclo[3,1,0]hexilo, oxazaspiro[3,5]nonilo oxazaspiro[5,5]undecilo, oxazaspiro[4,5]decil azaespiro[2.4]heptilo, oxazaspiro[3,4]octilo, tiazaspi dioxazaspiro[3,5]nonilo, oxadiazaspiro[4,5]decenilo oxadiazaspiro[4,4]nonenilo, oxadiazaspiro[3,4]octe
miembros (p. ej., tienilo, pirazolilo, imidazolilo, tria
indazolilo, indolilo, pirazolopiridilo, benzoxaz benzoxadiazolilo) opcionalmente sustituido con 1 a
un grupo hidroxi, (c) un grupo ciano, (d) un átomo d
grupo alquilo C<1>-C<6>(p. ej., metilo, etilo) opcionalme
un grupo hidroxi, un átomo de halógeno (p. ej., átom
un grupo arilo C<6>-C<14>(p. ej., fenilo), un grupo
carbamoilo, (f) un grupo cicloalquilo C<3>-C<10>(p. ej., ci
grupo alcoxi(C<1>-C<6>)carbonilo (p. ej., metoxicarbonilo
(j) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 mi
Como sal de un compuesto representado por la fórmula (I),
ejemplos de tal sal incluyen una sal con base inorgánica,
una sal con ácido orgánico y una sal con aminoácido alcali
Los ejemplos preferibles de la sal con base inorgánica inc
sal de potasio y similares, sales de metales alcalinotérreos
de aluminio y sal de amonio.
Los ejemplos preferibles de la sal con base orgánica inclu
etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trome
ciclohexilamina, bencilamina, diciclohexilamina y N,N-dibe
Los ejemplos preferibles de la sal con ácido inorgánico inclu
ácido nítrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico.
Los ejemplos preferibles de la sal con ácido orgánico
trifluoroacético, ácido ftálico, ácido fumárico, ácido oxálico,
ácido málico, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfóni
Los ejemplos preferibles de la sal con aminoácido alcalino
Los ejemplos preferibles de la sal con aminoácido ácido in
El método de producción del compuesto de la presente inv
Los materiales de partida y los reactivos utilizados en
compuestos obtenidos pueden formar cada uno una sal.
mencionadas anteriormente del compuesto de la presente
Cuando el compuesto obtenido en cada etapa es un com
mediante un método conocido per se. Por el contrario, cuan
convertirse en una forma libre o en otro tipo deseado de sa
El compuesto obtenido en cada etapa también se puede
reacción del mismo o después de obtener un producto bru
cada etapa se puede aislar y/o purificar de la mezcla
concentración, cristalización, recristalización, destilación, e
similares según un método convencional.
Cuando los materiales de partida y los compuestos react
productos disponibles en el mercado se pueden utilizar tal
En la reacción de cada etapa, aunque el tiempo de reacció
vayan a utilizar, a menos que se especifique lo contrario, g
-8 h.
iranilo, dihidroimidazopirazinilo, dihidrotiazolopiridilo, dronaftiridilo, dihidroquinazolilo, dihidropiridoxazinilo, dihidropirrolopiridilo, tiadianilo, tetrahidronaftiridinilo, , octahidropirrolopiridilo, azabicido[3,2,1]octilo, diazaspiro[4,5]decilo, diazaspiro[3,5]nonilo, diazaspiro[4,4]nonilo, diazaspiro[3,4]octilo, ,5]decilo, oxazaspiro[4,4]nonilo, oxazaspiro[3,3]heptilo, oxadiazaspiro[4,6]undecenilo, oxadiazaspiro[3,4]octilo, ) y (11) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 lilo, tiazolilo, oxazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, , benzotiazolilo, benzimidazolilo, imidazopiridilo, sustituyentes seleccionados entre (a) un grupo oxo, (b) alógeno (p. ej., átomo de cloro, átomo de bromo), (e) un sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre e flúor), un grupo cicloalquilo C<3>-C<10>(p. ej., ciclopropilo), xi(C<1>-C<6>)carbonilo (p. ej., etoxicarbonilo) y un grupo propilo), (g) un grupo alcoxi C<1>-C<6>(p. ej., metoxi), (h) un (i) un grupo alquil(C<1>-C<6>)sulfonilo (p. ej., metilsulfonilo) y bros (p. ej., tetrahidropiranilo).
preferible una sal farmacológicamente aceptable, y los a sal con base orgánica, una sal con ácido inorgánico, o ácido.
en sales de metales alcalinos tales como sal de sodio, les como sal de calcio, sal de magnesio y similares, sal
n sales con trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, ina [tris(hidroximetil)metilamina], terc-butilamina, etilendiamina.
n sales con cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno,
cluyen sales con ácido fórmico, ácido acético, ácido do tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, y ácido p-toluenosulfónico.
luyen sales con arginina, lisina y ornitina.
yen sales con ácido aspártico y ácido glutámico.
ción se explica a continuación.
a etapa en el siguiente método de producción, y los s ejemplos de la sal incluyen las similares a las sales ención y similares.
esto libre, este se puede convertir en una sal deseada el compuesto obtenido en cada etapa es una sal, puede ediante un método conocido per se.
tilizar para la siguiente reacción como una mezcla de del mismo. Alternativamente, el compuesto obtenido en reacción mediante un medio de separación tal como acción con disolvente, fraccionamiento, cromatografía y
s de cada etapa están disponibles en el mercado, los l.
aría dependiendo de los reactivos y disolventes que se eralmente es de 1 min - 48 h, preferiblemente de 10 minEn la reacción de cada etapa, mientras que la tempe
disolventes que se vayan a utilizar, a menos que se es
preferiblemente de -78°C a 150°C.
En la reacción de cada etapa, aunque la presión varía
utilizar, a menos que se especifique lo contrario, general
En la reacción de cada etapa, por ejemplo, a veces s
fabricado por Biotage y similares. Aunque la temperatura
que se vayan a utilizar, a menos que se especifique lo co
preferiblemente de 50°C a 250°C. Aunque el tiempo de re
se vayan a utilizar, a menos que se especifique lo contra
min a 8 h.
En la reacción de cada etapa, a menos que se especifiq
equivalentes, preferiblemente 0,8 equivalentes - 5 equival
como catalizador, el reactivo se utiliza a 0,001 equivalen
equivalentes, con respecto al sustrato. Cuando el reactiv
en una cantidad de disolvente.
En la reacción de cada etapa, a menos que se especifiq
suspendiendo en un disolvente adecuado. Los ejemplo
Ejemplos y los siguientes alcoholes: metanol, etanol, alco
éteres: éter dietílico, éter difenílico, éter diisopro
similares;
hidrocarburos aromáticos: clorobenceno, tolueno, xil
hidrocarburos saturados: ciclohexano, hexano y simi
amidas: N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamid
hidrocarburos halogenados: diclorometano, tetraclor
nitrilos: acetonitrilo y similares;
sulfóxidos: dimetilsulfóxido y similares;
bases orgánicas aromáticas: piridina y similares;
anhídridos de ácido: anhídrido acético y similares;
ácidos orgánicos: ácido fórmico, ácido acético, ácido
ácidos inorgánicos: ácido clorhídrico, ácido sulfúrico
ésteres: acetato de etilo y similares;
cetonas: acetona, metil etil cetona y similares; y agu
Se pueden utilizar dos o más tipos de los disolventes me
Cuando se utiliza una base en la reacción de cada etapa,
o las descritas en los Ejemplos.
bases inorgánicas: hidróxido de sodio, hidróxid hidrogenocarbonato de sodio y similares;
bases orgánicas: trietilamina, dietilamina,
1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano, 1,8-diazabiciclo[5,4,0]-alcóxidos metálicos: etóxido de sodio, terc-butóxido
hidruros de metales alcalinos: hidruro de sodio y sim
amidas metálicas: amida de sodio, diisopropilamida
litios orgánicos: n-butil litio y similares.
ura de reacción varía dependiendo de los reactivos y cifique lo contrario, es generalmente de -78°C a 300°C,
endiendo de los reactivos y disolventes que se vayan a te es de 1 atm - 20 atm, preferiblemente de 1 atm - 3 atm. tilizan sintetizadores de microondas tales como Initiator reacción varía dependiendo de los reactivos y disolventes ario, generalmente es de temperatura ambiente a 300°C, ción varía dependiendo de los reactivos y disolventes que , generalmente es de 1 min a 48 h, preferiblemente de 1
lo contrario, se utiliza un reactivo a 0,5 equivalentes - 20 es, con respecto al sustrato. Cuando se utiliza un reactivo - 1 equivalente, preferiblemente 0,01 equivalentes - 0,2 s también un disolvente de reacción, el reactivo se utiliza
lo contrario, esta se realiza sin disolvente o disolviendo o específicos del disolvente incluyen los descritos en los l terc-butílico, 2-metoxietanol y similares;
ico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano y
o y similares;
es;
-metilpirrolidona y similares;
de carbono y similares;
fluoroacético y similares;
imilares;
onados anteriormente mezclando a una razón apropiada. r ejemplo, se utilizan las bases mostradas a continuación
magnésico, carbonato de sodio, carbonato cálcico,
piridina, 4-dimetilaminopiridina, N,N-dimetilanilina, ndeceno, imidazol, piperidina y similares;
potasio y similares;
es;
litio, hexametildisilazida de litio y similares; y
Cuando se utiliza un ácido o catalizador ácido en la re
catalizadores ácidos mostrados a continuación o los des
ácidos inorgánicos: ácido clorhídrico, ácido sulfúrico
ácidos orgánicos: ácido acético, ácido trifluoroa
canforsulfónico y similares; y
ácidos de Lewis: complejo de trifluoruro de boro y
cloruro de cinc anhidro, cloruro de hierro anhidro y s
A menos que se especifique lo contrario, la reacción de
ejemplo, los métodos descritos en Jikken Kagaku Kouza
ed.); Shinjikken Kagaku Kouza (Courses in Experimental
ed.); 2a edición (L.F. Tietze, Th. Eicher, NANKODO); re
(Hideo Togo, Kodansha); Volumen colectivo I - VII de
Organic Synthesis in the Laboratory, A Collection of
UNIVERSITY); Comprehensive Heterocyclic Chemistry II
of Named Reactions in Organic Synthesis (super
Comprehensive Organic Transformations (VCH Publish
Ejemplos.
En cada etapa, la reacción de protección o desprotec
conocido per se, por ejemplo, los métodos descritos en
W. Greene, Peter G. M. Wuts) Wiley-Interscience, 2007;
similares, o los métodos descritos en los Ejemplos.
Los ejemplos del grupo protector del grupo hidroxilo del al
protectores éter tales como éter metoximetílico, éter be
similares; grupos protectores éster carboxilato tales com
tales como éster metanosulfonato y similares; grupos pro
y similares, y similares.
Los ejemplos del grupo protector del grupo carbonilo del a
acetal y similares; grupos protectores acetal cíclico tales
Los ejemplos del grupo protector del grupo carbonilo
dimetilcetal y similares; grupos protectores cetal cíclicos t
tales como O-metiloxima y similares; grupos protectore
similares.
Los ejemplos del grupo protector de carboxilo incluyen g
grupos protectores amida tales como N,N-dimetilamida y
Los ejemplos del grupo protector tiol incluyen grupos pro
protectores éster tales como éster tioacetato, tiocarbonat
Los ejemplos del grupo protector de un grupo amino y
similares incluyen grupos protectores carbamato tales
amida tales como acetamida y similares; grupos protect
grupos protectores sulfonamida tales como metanosulfo
El grupo protector se puede eliminar mediante un métod
base, luz ultravioleta, hidrazina, fenilhidrazina, N-metildi
de paladio, haluro de trialquilsililo (p. ej., yoduro de trim
similares.
Cuando se realiza una reacción de reducción en cada
incluyen hidruros metálicos tales como hidruro de litio y
sodio, hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL-H), borohid
similares; boranos tales como complejo de borano y t
hidrógeno; ácido fórmico; trietilsilano y similares. Cuando
se utiliza un método que utiliza un catalizador tal como p
Cuando se realiza una reacción de oxidación en cada e
perácidos tales como ácido m-cloroperbenzoico (mCP
similares; percloratos tales como perclorato de tetrabuti
similares; cloritos tales como clorito de sodio y similares; ión de cada etapa, por ejemplo, se utilizan los ácidos y os en los Ejemplos.
cido nítrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico y similares;
ico, ácido cítrico, ácido p-toluenosulfónico, ácido 10-
er dietílico, yoduro de cinc, cloruro de aluminio anhidro, ilares.
a etapa se realiza según un método conocido per se, por edición, vol. 13 - vol. 19 (The Chemical Society of Japan emistry), vol. 14 - vol. 15 (The Chemical Society of Japan Organic Name Reactions, their Mechanism and essence GANIC SYNTHESES (John Wiley & Sons Inc); Modern ndard Experimental Procedures (Jie Jack Li, OXFORD ol. 1 - Vol. 14 (Elsevier Japan KK); Strategic Applications r de traducción Kiyoshi Tomioka, KAGAKUDOJIN); Inc.), 1989 y similares, o los métodos descritos en los
n de un grupo funcional se realiza mediante el método rotective Groups in Organic Synthesis, 4a Ed." (Theodora rotecting Groups 3a Ed." (P.J. Kocienski) Thieme, 2004 y
ol y similares y un grupo hidroxilo fenólico incluyen grupos lico, éter terc-butildimetilsilílico, éter tetrahidropiranílico y ter acetato y similares; grupos protectores éster sulfonato tores éster carbonato tales como carbonato de terc-butilo
hído incluyen grupos protectores acetal tales como dimetil mo 1,3-dioxano y similares, y similares.
la cetona incluyen grupos protectores cetal tales como s como 1,3-dioxano y similares; grupos protectores oxima idrazona tales como N,N-dimetilhidrazona y similares, y
os protectores éster tales como éster metílico y similares; ilares, y similares.
tores éter tales como tioéter bencílico y similares; grupos tiocarbamato y similares, y similares.
heterociclo aromático tal como imidazol, pirrol, indol y o carbamato de bencilo y similares; grupos protectores s alquilamina tales como N-trifenilmetilamina y similares, ida y similares, y similares.
onocido per se, por ejemplo, un método que utiliza ácido, arbamato de sodio, fluoruro de tetrabutilamonio, acetato ililo, bromuro de trimetilsililo), un método de reducción y
pa, los ejemplos del agente reductor que se va a utilizar minio, triacetoxiborohidruro de sodio, cianoborohidruro de o de sodio, triacetoxiborohidruro de tetrametilamonio y ahidrofurano y similares; níquel Raney; cobalto Raney; reduce un doble enlace o triple enlace carbono-carbono, dio-carbono, catalizador de Lindlar y similares.
a, los ejemplos del oxidante que se va a utilizar incluyen , peróxido de hidrógeno, hidroperóxido de terc-butilo y onio y similares; cloratos tales como clorato de sodio y dos peryódicos tales como peryodato de sodio y similares;reactivos de yodo de alta valencia tales como yodosilben
como dióxido de manganeso, permanganato de potasio
similares; reactivos que contienen cromo tales como clor
reactivo de Jones y similares; compuestos de halógeno t
ozono; complejo de trióxido de azufre y piridina; tetróxid
benzoquinona (DDQ) y similares.
Cuando se realiza una reacción de ciclación de radicales
se va a utilizar incluyen compuestos azóicos tales com
radicales solubles en agua tales como ácido 4,4'-azobis-4-de aire u oxígeno; peróxido de benzoílo y similares. Adem
va a utilizar incluyen tributilestannano, tristrimetilsililsilano,
similares.
Cuando la reacción de Wittig se realiza en cada etapa, los alquilidenfosforanos y similares. Los alquilidenfosforanos
ejemplo, mediante reacción de una sal de fosfonio con un
Cuando la reacción de Horner-Emmons se realiza en cada
ésteres de ácido fosfonoacético tales como dimetilfosfono
bases tales como hidruros de metales alcalinos, litios orgá
Cuando la reacción de Friedel-Crafts se realiza en cada e
una combinación de ácido de Lewis y cloruro de ácido, y
ej., haluros de alquilo, alcohol, olefinas y similares). Altern
un ácido inorgánico en lugar del ácido de Lewis, y tambi
acético y similares en lugar de cloruro de ácido.
Cuando se realiza una reacción de sustitución nucleófila ar
nucleófilo (p. ej., aminas, imidazol y similares) y una base
Cuando se realiza una reacción de adición nucleófila c
carbanión (reacción de adición de Michael) o una reacción
ejemplos de la base que se va a utilizar para desarrollar ca
inorgánicas, bases orgánicas y similares.
Cuando la reacción de Grignard se realiza en cada etapa,
aril magnesio tales como bromuro de fenil magnesio y sim
metil magnesio y similares. El reactivo de Grignard se
ejemplo, haciendo reaccionar haluro de alquilo o haluro
como disolvente.
Cuando se realiza la reacción de condensación de Knoeve
de metileno activo mantenido entre dos grupos captadore
malononitrilo y similares) y una base (p. ej., bases orgánic
Cuando se realiza la reacción de Vilsmeier-Haack en cada
(p. ej., N,N-dimetilformamida y similares) como reactivos.
Cuando se realiza una reacción de azidación de alcohole
ejemplos del agente de azidación que se va a utilizar in
sódica y similares. Por ejemplo, cuando se azidan alcoho
azida y 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU), un m
similares.
Cuando se realiza una reacción de aminación reductora e
utilizar incluyen triacetoxiborohidruro de sodio, cianobor
Cuando el sustrato es un compuesto de amina, los ejempl
de paraformaldehído incluyen aldehídos tales como acet
similares. Cuando el sustrato es un compuesto de carbonilo
aminas primarias tales como amoniaco, metilamina y
similares, y similares.
Cuando se realiza la reacción de Mitsunobu en cada etapa
azodicarboxilato de dietilo (DEAD), azodicarboxilato de dii
Cuando se realiza una reacción de esterificación, reacció
ejemplos del reactivo que se va a utilizar incluyen formas o y similares; reactivos que contienen manganeso tales similares; plomos tales como tetraacetato de plomo y omato de piridinio (PCC), dicromato de piridinio (PDC), como N-bromosuccinimida (NBS) y similares; oxígeno; e osmio; dióxido de selenio; 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-
cada etapa, los ejemplos del iniciador de radicales que azobisisobutironitrilo (AIBN) y similares; iniciadores de nopentanoico (ACPA) y similares; trietilboro en presencia los ejemplos del agente de reacción de radicales que se 1,2,2-tetrafenildisilano, difenilsilano, yoduro de samario y
mplos del reactivo de Wittig que se va a utilizar incluyen pueden preparar según un método conocido per se, por ase fuerte.
pa, los ejemplos del reactivo que se va a utilizar incluyen tato de metilo, dietilfosfonoacetato de etilo y similares; y os y similares.
a, los ejemplos del reactivo que se va a utilizar incluyen combinación de ácido de Lewis y agente alquilante (p. amente, también se pueden utilizar un ácido orgánico y se puede utilizar anhídrido de ácido tal como anhídrido
ática en cada etapa, se utilizan como reactivo un agente ej., bases orgánicas y similares).
carbanión, una reacción de adición 1,4 nucleófila con e sustitución nucleófila con carbanión en cada etapa, los nión incluyen litios orgánicos, alcóxidos metálicos, bases
s ejemplos del reactivo de Grignard incluyen haluros de es; y haluros de alquil magnesio tales como bromuro de de preparar mediante un método conocido per se, por arilo con magnesio metálico en éter o tetrahidrofurano
el en cada etapa, se utiliza como reactivos un compuesto e electrones (p. ej., ácido malónico, malonato de dietilo, alcóxidos metálicos, bases inorgánicas).
pa, se utilizan cloruro de fosforilo y un derivado de amida
aluros de alquilo o ésteres sulfonato en cada etapa, los yen difenilfosforil azida (DPPA), trimetilsilil azida, azida , se puede emplear un método que utiliza difenilfosforil do que utiliza trimetilsilil azida y el ácido de Lewis y
ada etapa, los ejemplos del agente reductor que se va a idruro de sodio, hidrógeno, ácido fórmico y similares. del compuesto de carbonilo que se va a utilizar además ehído y similares, cetonas tales como ciclohexanona y s ejemplos de las aminas que se vayan a utilizar incluyen ilares; aminas secundarias tales como dimetilamina y
e utilizan como reactivos ésteres azodicarboxilato (p. ej., ropilo (DIAD) y similares) y trifenilfosfina.
e amidación o reacción de ureación en cada etapa, los acilo halogenadas tales como cloruro de ácido, bromurode ácido y similares; y ácidos carboxílicos activados tal
éster de ácido sulfúrico e isocianatos. Los ejemplo
condensación de carbodiimida tales como hidrocloru
similares; agentes de condensación de triazina tales c
metilmorfolinio (DMT-MM) y similares; agentes de conde
(CDI) y similares; difenilfosforilazida (DPPA); sal de benz
de 2-cloro-1 -metilpiridinio (reactivo de Mukaiyama); cl
cloroformiato de etilo y similares; hexafluorofosfato de
ácido sulfúrico; una combinación de los mismos y si
carbodiimida, se pueden añadir adicionalmente a la r
hidroxisuccinimida (HOSu), dimetilaminopiridina (DMAP
Cuando se realiza una reacción de acoplamiento en c
utilizar incluyen compuestos de paladio tales com diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II), diclorobis(trietilfosfin
1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno paladio(II), acetato de tetrakis(trifenilfosfina)níquel(0) y similares; compuestos
similares; un compuesto de cobalto; compuestos de cob
un compuesto de platino y similares. Se puede añadir
incluyen bases inorgánicas y similares.
Cuando se realiza una reacción de tiocarbonilación en
de difósforo como agente de tiocarbonilación. Además
reactivo que tiene una estructura de 2,4-disulfuro de
metoxifenil-1,3,2,4-ditiadifosfetano (reactivo de Lawesso
Cuando la reacción de Wohl-Ziegler se realiza en cada e
incluyen N-yodosuccinimida, N-bromosuccinimida (NB
similares. Además, la reacción se puede acelerar añadi
de benzoilo, azobisisobutironitrilo y similares a la reacci
Cuando se realiza una reacción de halogenación de
halogenante que se va a utilizar incluyen haluro
específicamente, ácido clorhídrico, cloruro de tionilo,
bromhídrico al 48% y similares para la bromación. Ade
haluro de alquilo a partir de alcohol por reacción con trife
y similares. Alternativamente, también se puede utiliza
mediante una reacción de dos etapas que incluye la co
del mismo con bromuro de litio, cloruro de litio o yoduro
Cuando la reacción de Arbuzov se realiza en cada etapa,
de alquilo tales como bromoacetato de etilo y similares;
y similares.
Cuando se realiza una reacción de esterificación de sulf
que se va a utilizar incluyen cloruro de metanosulfonil
anhídrido p-toluenosulfónico y similares.
Cuando se realiza una reacción de hidrólisis en cada e
cuando se realiza una reacción de hidrólisis ácida de és
y similares para atrapar mediante reducción el catión ter
Cuando se realiza una reacción de deshidratación en c
utilizar incluyen ácido sulfúrico, pentóxido de fósforo,
ácido polifosfórico y similares.
Cuando se realiza una reacción de acilación en cada
formas acilo halogenadas tales como cloruro de ácido,
tales como forma éster activo, forma éster, forma éster
ácido carboxílico incluyen anhídrido de ácido (p. ej., a
tales como hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil
de triazina tales como cloruro-n-hidrato de 4-(4,6-dimet
agentes de condensación de éster carbonato tales com
(DPPA); sal de benzotriazol-1-iloxi-trisdimetilaminofosfo
de Mukaiyama); cloruro de tionilo; haloformiatos de a
hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'
los mismos y similares. Cuando se utiliza un age omo anhídrido de ácido, forma de éster activo, forma de l activador de ácido carboxílico incluyen agentes de e 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (WSCD) y cloruro-n-hidrato de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-ión de éster carbonato tales como 1,1-carbonildiimidazol zol-1-iloxi-trisdimetilaminofosfonio (reactivo BOP); yoduro de tionilo; haloformiatos de alquilo inferior tales como -azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU); es. Cuando se utiliza un agente de condensación de ón aditivos tales como 1-hidroxibenzotriazol (HOBt), N-milares.
tapa, los ejemplos del catalizador metálico que se va a etato de paladio (II), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0), adio(II), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0), cloruro de dio(II) y similares; compuestos de níquel tales como rodio tales como cloruro de tris(trifenilfosfina)rodio(III) y les como óxido de cobre, yoduro de cobre (I) y similares; más una base a la reacción y los ejemplos de tal base
etapa, se utiliza de manera representativa pentasulfuro pentasulfuro de difósforo, también se puede utilizar un 2,4-ditiadifosfetano tal como 2,4-disulfuro de 2,4-bis(4-similares.
, los ejemplos del agente halogenante que se va a utilizar -clorosuccinimida (NCS), bromo, cloruro de sulfurilo y calor, luz, iniciadores de radicales tales como peróxido
grupo hidroxi en cada etapa, los ejemplos del agente cido de ácido hidrohalogenado y ácido inorgánico; oruro de fósforo y similares para la cloración, y ácido se puede utilizar un método para obtener una forma de fina y tetracloruro de carbono o tetrabromuro de carbono, método para sintetizar una forma de haluro de alquilo ión de alcohol en éster de ácido sulfónico, y la reacción odio.
ejemplos del reactivo que se va a utilizar incluyen haluros fitos tales como fosfito de trietilo, fosfito de tri(isopropilo)
en cada etapa, los ejemplos del agente de sulfonilación loruro de p-toluenosulfonilo, anhídrido metanosulfónico,
se utiliza un ácido o una base como reactivo. Además, rc-butílico, a veces se añaden ácido fórmico, trietilsilano tílico producido como subproducto.
tapa, los ejemplos del agente deshidratante que se va a oruro de fósforo, N,N'-diciclohexilcarbodiimida, alúmina,
, los ejemplos del reactivo que se va a utilizar incluyen uro de ácido y similares; y ácidos carboxílicos activados cido sulfúrico y similares. Los ejemplos del activador de ido acético), agentes de condensación de carbodiimida odiimida (WSCD) y similares; agentes de condensación ,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinio (DMT-MM) y similares; 1-carbonildiimidazol (CDI) y similares; difenilfosforilazida eactivo BOP); yoduro de 2-cloro-1 -metil-piridinio (reactivo inferior tales como cloroformiato de etilo y similares; ametiluronio (HATU); ácido sulfúrico; una combinación de e condensación de carbodiimida, se pueden añadiradicionalmente a la reacción aditivos tales como 1-dimetilaminopiridina (DMAP) y similares.
Cuando se realiza una reacción de acoplamiento en cad
Los ejemplos del ligando incluyen ligandos de fosfin
2-diciclohexilfosfino-2',6'-diisopropoxi-1,1’-bifenilo, 2-(di
2-di-terc-butilfosfino-3,4,5,6-tetrametil-2',4',6'-triisopropil-1
2-(diciclohexilfosfino)bifenilo, 2-diciclohexilfosfino-2',6'-di
1,1'-bifenilo, 2-(diciclohexilfosfino)-2'-(N,N-dimetilamino)
triciclohexilfosfina, 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxante diaminociclohexano, trans-N,N'-dimetil-1,2-ciclohexanod
3,4,7,8-tetrametil-1,10-fenantrolina, etc.), ligandos de dic
tetrametil-3,5-heptanodiona, etc.), salicilaldoxima y prolin
Los ejemplos del grupo eliminable que se va a utilizar en
flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, átomo de yodo),
C14)oxi (p. ej., fenoxi, etc.), un grupo aciloxi (p. ej., ac
alcoxi(C<1>-C<6>)sulfoniloxi (p. ej., metoxisulfoniloxi, etc.) opci metanosulfoniloxi, etanosulfoniloxi, triclorometanosulfonil
halogenado, un grupo aril(C6-C14)sulfoniloxi [p. ej., un gr
sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo C<1>-C<6>
butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, etc.), un grupo alcoxi C<1>-sec-butoxi, pentiloxi, hexiloxi, etc.) y un grupo nitro, y simi
m-nitrobencenosulfoniloxi, p-toluenosulfoniloxi, naftilsulfo
Cuando se realiza una reacción de sustitución nucleó
alcoholes, tioles y sales de los mismos como agente nucl
A continuación, se explica el método de producción del c
A menos que se especifique lo contrario, cada símbolo en
A menos que se especifique lo contrario, los compuestos
producción se pueden producir mediante métodos conoci
[Método de producción A-1]
El compuesto (I) se puede producir a partir del compuest
mismo.
roxibenzotriazol (HOBt), N-hidroxisuccinimida (HOSu),
tapa, se puede añadir un ligando al sistema de reacción. p. ej., trifenilfosfina, 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo, ohexilfosfino)-3,6-dimetoxi-2',4',6'-triisopropil-1,1’-bifenilo, bifenilo, 2-(di-terc-butilfosfino)bifenilo, toxi-1,1'-bifenilo, 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilnilo, 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno, tri-terc-butilfosfina, ligandos de amina (N,N'-dimetiletilendiamina, trans-1,2-ina, 1,10-fenantrolina, 4,7-dimetoxi-1,10-fenantrolina, na (2-acetilciclohexanona, 2-isobutirilhexanona, 2,2,6,6-
a etapa incluyen un átomo de halógeno (p. ej., átomo de grupo alcoxi C<1>-C<6>(p. ej., metoxi, etc.), un grupo aril(C6-xi, benzoiloxi, etc.) opcionalmente sustituido, un grupo lmente sustituido, un grupo alquil(C<1>-C<6>)sulfoniloxi [p. ej., , trifluorometanosulfoniloxi (triflato), etc.] opcionalmente aril()C6-C14)sulfoniloxi que tiene opcionalmente de 1 a 3 ej., metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-(p. ej., metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, s. Los ejemplos específicos incluyen bencenosulfoniloxi, xi, etc.] opcionalmente sustituido y similares.
aromática en cada etapa, también se pueden utilizar ilo.
puesto (I).
siguientes esquemas de reacción se define como antes.
partida utilizados en los siguientes diversos métodos de per se.
2) mediante el siguiente método o un método análogo al
r
acopameno
o reacción de
sustitución
<nuc eofi a>
<aromática>
re
a
de
e acción<t>
stituciónión de O .NO? su
nuc eofi a cion
en donde Y1 y Y2 son iguales o diferentes y cada uno es
otros símbolos se definen como antes.
[Método de producción A-2]
El compuesto (Ia) incluido en el compuesto (I) se pued
mostrado en el siguiente esquema de reacción o un méto grupo eliminable, U es un grupo protector de amino y los
producir a partir del compuesto (2) mediante el método análogo al mismo.
en donde R4 es un grupo anular aromático opcionalmente
átomo de nitrógeno, R5 es un átomo de hidrógeno, un á
sustituido, Y3 es un grupo eliminable, y los otros símbolos
[Método de producción A-3]
El compuesto (Ib) incluido en el compuesto (I) se pued
mostrado en el siguiente esquema de reacción o un méto stituido, X1, X2, X3 y X4 son iguales o diferentes CR5 o un o de halógeno o un grupo alquilo C<1>-C<6>opcionalmente definen como antes.
producir a partir del compuesto (6) mediante el método análogo al mismo.
aromática
en donde R6 es un grupo anular aromático opcionalme
sustituido (p. ej., metoxi, etc.), un grupo cicloalcoxi
opcionalmente sustituido (p. ej., fenoxi, etc.), R7 es un át
R7 y R8 pueden formar un anillo. Y4 es un grupo eliminabl
[Método de producción A-4]
El compuesto (Ic) incluido en el compuesto (I) se pue
mostrado en el siguiente esquema de reacción o un mét
sus uc n
nucí eofi la
cromatica
sustituido, NR7R8 un grupo alcoxi C<1>-C<6>opcionalmente C<7>opcionalmente sustituido, o un grupo aril(C6-C14)oxi o de hidrógeno o un sustituyente, y R8 es un sustituyente. y los otros símbolos se definen como antes.
producir a partir del compuesto (2) mediante el método análogo al mismo.
en donde A' es un anillo de piridina opcionalmente sustit
piridazina o un anillo de pirazol, R9 es un grupo anular a
alcoxi, un grupo alquilaminocarbonilo o un grupo hetero
opcionalmente sustituido, y los otros símbolos se define
[Método de producción A-5]
Los compuestos (32) y (35) incluidos en el compuesto (
producirse a partir del compuesto (20) mediante el méto
análogo al mismo.
o, un anillo de pirimidina, un anillo de pirazina, un anillo de ático opcionalmente sustituido, un grupo alquilo, un grupo ico, Y5 es un grupo eliminable, C' es un anillo de pirimidina omo antes.
y el compuesto (31) incluido en la reacción previa pueden mostrado en el siguiente esquema de reacción o un método
en donde R10 es un grupo alquilo, Y6 es un grupo elimina
El sustituyente del compuesto (I) obtenido de este mod
conversión de un grupo funcional) aplicando medios co
mismo incluida en el compuesto (I).
Como método para la introducción de sustituyentes o la co
conocido. Por ejemplo, se pueden mencionar la conversió
grupo alquil(C<1>-C<6>)sulfoniloxi [p. ej., metano trifluorometanosulfoniloxi (triflato)] opcionalmente haloge
vinilo, un grupo ciano, un grupo formilo, un grupo carbon
un grupo borilo y similares, la conversión del grupo formil
de Seyferth-Gilbert, la conversión del éster en un grupo c
un grupo carbamoilo mediante amidación, la conversi
reducción, la conversión del grupo carbonilo en una form
reductora del grupo carbonilo, la oximación del grupo ca
amino, la sulfonilación del grupo amino, la alquilación del
mediante amina, la alquilación del grupo hidroxi, la sustit
En la introducción de un sustituyente y la conversión del
posiblemente provoque una reacción distinta de la reac
necesario en el sitio reactivo de antemano por medios
también se elimina el grupo protector por medios conoci
compuesto dentro del alcance de la presente invención.
Cuando el compuesto de partida y el intermedio tienen
sustituyente, estos grupos se pueden proteger mediante
péptidos y similares. En este caso, el compuesto objeto
necesario después de la reacción.
El compuesto (I) obtenido mediante el método de produ
mediante un medio conocido, tal como extracción con dis
cristalización, recristalización, cromatografía y similares.
Cuando el compuesto (I) tiene un isómero óptico, un est
están englobados en el compuesto (I), y pueden obtener
separación conocidosper se.Por ejemplo, cuando el c
resuelto a partir de este compuesto también está incluido
El isómero óptico se puede producir según un método co
El compuesto (I) puede ser un cristal.
Un cristal del compuesto (I) (en lo sucesivo en el presente
invención) se puede producir mediante cristalización, apli
El cristal de la presente invención tiene propiedades fisic
propiedades biológicas (p. ej., farmacocinética (capaci
eficacia) superiores, y se espera que sea útil como med , y los otros símbolos se definen como antes.
e convierte (es decir, introducción de un sustituyente o idos per se para producir otro compuesto o una sal del
ersión de grupos funcionales, se utiliza un método general e un átomo de halógeno (p. ej., flúor, cloro, bromo, yodo), foniloxi, etanosulfoniloxi, triclorometanosulfoniloxi, do en un grupo metilo, un grupo ciclopropilo, un grupo un grupo carboxilo, un grupo hidroxilo, un grupo amino, n un grupo etinilo mediante la reacción de homologación oxi mediante hidrólisis, la conversión del grupo carboxi en del grupo carboxi en un grupo hidroximetilo mediante e alcohol mediante reducción o alquilación, la aminación nilo, la acilación del grupo amino, la ureación del grupo po amino, la sustitución o aminación del halógeno activo n o aminación del grupo hidroxi.
upo funcional, cuando está presente un sitio reactivo que n deseada, se introduce un grupo protector según sea ocidos per se, se realiza la reacción objeto, y después s per se, mediante lo cual también se puede producir un
grupo amino, un grupo carboxi o un grupo hidroxi como grupo protector utilizado generalmente en la química de puede obtener eliminando el grupo protector según sea
ón mencionado anteriormente se puede aislar y purificar nte, cambio de pH de la disolución, transferencia de fase,
oisómero, un regioisómero o un rotámero, éstos también como un producto individual según métodos de síntesis y uesto (I) contiene un isómero óptico, un isómero óptico el compuesto (I).
cidoper se.
cumento a veces abreviado como el cristal de la presente do un método de cristalización conocido per se.
uímicas (p. ej., punto de fusión, solubilidad, estabilidad) y d de absorción, distribución, metabolismo, excreción), mento. El compuesto (I) puede ser un cocristal o sal decocristal farmacéuticamente aceptables. Aquí, el cocrist
consiste en dos o más sustancias particulares que son s
propiedades físicas (p. ej., estructura, punto de fusión, c
El cocristal y la sal de cocristal se pueden producir media
El compuesto (I) puede ser un hidrato, no hidrato, no solv
Además, el compuesto (I) también abarca una forma de
El compuesto (I) se puede marcar con un isótopo (p. e
marcado o sustituido con un isótopo se puede utilizar, po
tomografía por emisión de positrones (PET), y puede ser
El compuesto (I) se puede utilizar como un profármac
El profármaco del compuesto (I) significa un compuesto q
a una enzima, ácido gástrico y similares en condiciones fi
se convierte en el compuesto (I) por oxidación enzimáti
convierte en el compuesto (I) por hidrólisis y similares de
Los ejemplos del profármaco para el compuesto (I) incluy
compuesto (I) a acilación, alquilación o fosforilación (p. ej
compuesto (I) a eicosanoilación, alanilación, il)metoxicarbonilación, tetrahidrofurilación, pirrolidilmetil
obtenido sometiendo un grupo hidroxi en el compuesto (
compuesto obtenido sometiendo un grupo hidroxi en el
pivaloilación, succinilación, fumarilación, alanilación o
sometiendo un grupo carboxilo en el compuesto (I) a
sometiendo un grupo carboxilo en el compuesto (I) a est
carboximetilo, esterificación de dimetilaminometilo, etoxicarboniloxietilo, esterificación de ftalidilo, esterificació ciclohexiloxicarboniletilo o metilamidación) y similares. Lo
según un método conocidoper se.
El profármaco del compuesto (I) también puede ser a
fisiológicas como se describe en "IYAKUHIN no KAIHA
Molecules, pág. 163-198, publicado por HIROKAWA SH
En la presente memoria descriptiva, el profármaco puede
como la sal del compuesto anteriormente mencionado re
El compuesto (I) o un profármaco del mismo (en lo sucesi
como el compuesto de la presente invención) pueden ten
vivos, y pueden ser útiles como fármacos profilácticos o t
cáncer o inhibidores de la metástasis del cáncer.
El compuesto de la presente invención muestra actividad
de la presente invención también tenga expresión de
distribución, metabolismo, excreción), solubilidad (p. ej
farmacéuticos (p. ej., acción inhibidora de enzima metab
estabilidad frente a enzima) superiores y, por tanto, el co
Se puede esperar que el compuesto de la presente inve
crónica, toxicidad genética, toxicidad reproductiva, toxicid
central), y se puede utilizar administrado a mamíferos (p.
mono, ser humano).
El compuesto de la presente invención puede ser útil
enfermedad causada por CDK12. Además, el compuesto
para inhibir CDK12 en la subfamilia de CDK y se espera
Se espera que el compuesto de la presente invención sea
[por ejemplo, cáncer colorrectal (p. ej., cáncer de colon, c
colorrectal hereditaria no polipósico, tumor del estroma g
de células no pequeñas, cáncer de pulmón de célula
pancreático (p. ej., cáncer del conducto pancreático, tumo
cáncer esofágico, cáncer de estómago (p. ej., adeno
adenoescamoso), cáncer duodenal, cáncer del intestino o sal de cocristal significan una sustancia cristalina que as a temperatura ambiente, teniendo cada una diferentes de fusión, higroscopicidad, solubilidad, estabilidad, etc.). métodos de cocristalización conocidos per se.
o solvato.
versión de deuterio en donde 1H se convierte en 2H(D).
3H, 13C, 14C, 18F, 35S, 125I) y similares. El compuesto (I) emplo, como un trazador (trazador de PET) utilizado para l en los campos del diagnóstico médico y similares.
se convierte en el compuesto (I) con una reacción debida lógicas en el organismo vivo, es decir, un compuesto que , reducción, hidrólisis y similares; un compuesto que se o al ácido gástrico, y similares.
un compuesto obtenido sometiendo un grupo amino en el n compuesto obtenido sometiendo un grupo amino en el entilaminocarbonilación, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-n, pivaloiloximetilación, terc-butilación); un compuesto acilación, alquilación, fosforilación o boración (p. ej., un mpuesto (I) a acetilación, palmitoilación, propanoilación, imetilaminometilcarbonilación); un compuesto obtenido terificación o amidación (p. ej., un compuesto obtenido ficación de etilo, esterificación de fenilo, esterificación de sterificación de pivaloiloximetilo, esterificación de e (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo, esterificación de ompuestos se pueden producir a partir del compuesto (I)
l que se convierte en el compuesto (I) en condiciones U (Development of Pharmaceuticals)", Vol. 7, Design of N (1990).
mar una sal. Los ejemplos de tal sal incluyen los ilustrados sentado por la fórmula (I).
en el presente documento a veces abreviado simplemente na actividad inhibidora de CDK12 superior en organismos péuticos para el cáncer, inhibidores de la proliferación del
hibidora de CDK12, y puede esperarse que el compuesto cacia, farmacocinética (p. ej., capacidad de absorción, solubilidad en agua) e interacción con otros productos ante de fármaco), estabilidad (p. ej., estabilidad química, uesto puede ser útil como medicamento.
ón tenga baja toxicidad (p. ej., toxicidad aguda, toxicidad cardíaca, carcinogenicidad, toxicidad del sistema nervioso ., ratón, rata, hámster, conejo, gato, perro, bóvido, oveja,
o un agente profiláctico o terapéutico para patología o e la presente invención puede tener selectividad superior tenga baja toxicidad.
il para la profilaxis o el tratamiento, por ejemplo, de cáncer cer rectal, cáncer anal, cáncer colorrectal familiar, cáncer trointestinal), cáncer de pulmón (p. ej., cáncer de pulmón pequeñas, mesotelioma maligno), mesotelioma, cáncer ndocrino pancreático), cáncer faríngeo, cáncer de laringe, cinoma papilar, adenocarcinoma mucinoso, carcinoma gado, cáncer de mama (p. ej., carcinoma ductal invasivo,carcinoma ductal in situ, cáncer de mama inflamatorio),
células germinales extragonadales, tumor de células ger
cáncer testicular, cáncer de próstata (p. ej., cáncer de
dependiente de hormonas, cáncer de próstata resistente
hígado primario, cáncer de conducto biliar extrahepático)
cáncer de riñón (p. ej., carcinoma de células renales (p.
carcinoma de células transicionales en pelvis renal y urét
cuerpo uterino, sarcoma uterino), coriocarcinoma gest
astrocitoma pineal, astrocitoma pilocítico, astrocitoma
neuroblastoma, blastoma de retina, cáncer de piel (p. ej.,
rabdomiosarcoma, leiomiosarcoma, sarcoma de tejidos
óseo maligno, cáncer de vejiga, cáncer hematológico (p
aguda, leucemia linfocítica aguda), linfoma maligno, enfe
cáncer de origen primario desconocido], inhibición de la
de apoptosis o profilaxis o tratamiento de lesión precanc
que el compuesto de la presente invención sea útil para la
pulmonar idiopática, enfermedad inflamatoria intestinal o
El compuesto de la presente invención se puede administ
un ser humano) tal cual o como un medicamento mezcla
Un medicamento que contiene el compuesto de la prese
la presente invención") se describe en detalle a con
medicamento de la presente invención incluyen prepara
recubiertos de azúcar, comprimidos recubiertos de pelí
integración rápida por vía oral), píldoras, gránulos, polvos,
emulsiones, suspensiones, películas (p. ej., películas dis
de la cavidad bucal) y similares. Asimismo, los ejemplos
invención incluyen agentes parenterales tales como iny
preparación transdérmica por iontoforesis), supositorio,
oculares y similares. El medicamento de la presente inve
como una preparación de liberación inmediata, una pr
liberación sostenida) y similares.
El medicamento de la presente invención se puede prod
método descrito en la Farmacopea Japonesa) generalm
preparación. El medicamento de la presente invención pu
de un aditivo utilizado generalmente en el campo fa
lubricante, agente edulcorante, tensioactivo, agente de s
corrector, estabilizante, agente espesante y similares.
Estos aditivos pueden ser citados como el portador farma
Por ejemplo, el comprimido se puede producir utilizando
la píldora y el gránulo se pueden producir utilizando excipi
se pueden producir utilizando excipiente y similares, el
similares, y la emulsión y la suspensión se pueden
emulsionante y similares.
Los ejemplos del excipiente incluyen lactosa, sacarosa,
en polvo, manitol, hidrogenocarbonato de sodio, fosfato c
Los ejemplos del aglutinante incluyen 5-10% en peso d
goma arábiga o solución de gelatina, 1-5% en peso d
solución de alginato de sodio y glicerina.
Los ejemplos del disgregante incluyen almidón y carbona
Los ejemplos del lubricante incluyen estearato de magne
Los ejemplos del edulcorante incluyen glucosa, fructosa,
Los ejemplos del tensioactivo incluyen laurilsulfato de so
estearato de polioxilo 40.
Los ejemplos del agente de suspensión incluyen goma
metilcelulosa y bentonita.
ncer ovárico (p. ej., carcinoma epitelial ovárico, tumor de ales ováricas, tumor de bajo potencial maligno ovárico), stata dependiente de hormonas, cáncer de próstata no astración), cáncer de hígado (p. ej., hepatoma, cáncer de áncer de tiroides (p. ej., carcinoma medular de tiroides), carcinoma de células renales de tipo de células claras), cáncer uterino (p. ej., cáncer de cuello uterino, cáncer de ional, tumor cerebral (p. ej., meduloblastoma, glioma, ifuso, astrocitoma anaplásico, adenoma de pituitaria), alioma, melanoma maligno (melanoma)), sarcoma (p. ej., dos, sarcoma de células de huso, osteosarcoma), tumor j., mieloma múltiple, leucemia (p. ej., leucemia mieloide edad de Hodgkin, enfermedad mieloproliferativa crónica), liferación de cáncer, supresión de metástasis, promoción sa (p. ej., síndrome mielodisplásico). Además, se espera ofilaxis o el tratamiento de esclerodermia, cirrosis, fibrosis trofia muscular.
por vía oral o parenteral a un mamífero (preferiblemente, con un portador farmacológicamente aceptable.
invención (a veces abreviado como "el medicamento de ación. Los ejemplos de la forma de dosificación del nes orales tales como comprimidos (p. ej., comprimidos la, comprimidos sublinguales, bucales, comprimidos de psulas (p. ej., cápsulas blandas, microcápsulas), jarabes, gables por vía oral, películas de parche para la mucosa la forma de dosificación del medicamento de la presente able, transfusión por goteo, agente transdérmico (p. ej., mada, preparación nasal, preparación pulmonar, gotas n puede ser una preparación de liberación controlada tal ración de liberación sostenida (p. ej., microcápsula de
ir mediante un método de producción conocido (p. ej., el e utilizado en el campo técnico de las formulaciones de contener, cuando sea necesario, una cantidad apropiada céutico tal como excipiente, aglutinante, disgregante, ensión, emulsionante, colorante, conservante, aromático,
lógicamente aceptable mencionado anteriormente.
ipiente, aglutinante, disgregante, lubricante y similares, y te, aglutinante, disgregante. Además, el polvo y la cápsula rabe se puede producir utilizando agente edulcorante y roducir utilizando agente de suspensión, tensioactivo,
cosa, almidón, sacarosa, celulosa microcristalina, regaliz ico y sulfato cálcico.
asta líquida de almidón, 10-20% en peso de solución de olución de tragacanto, solución de carboximetilcelulosa,
de calcio.
, ácido esteárico, estearato de calcio y talco purificado.
úcar invertido, sorbitol, xilitol, glicerina y jarabe simple.
, polisorbato 80, éster de ácido monograso de sorbitán y
ábiga, alginato de sodio, carboximetilcelulosa de sodio,Los ejemplos del emulsionante incluyen goma arábiga, tr
Por ejemplo, cuando el medicamento de la presente inv
según un método conocido per se añadiendo, por ejempl
(p. ej., almidón, carbonato cálcico), aglutinante (p. ej., almi hidroxipropilcelulosa) o lubricante (p. ej., talco, esteara
presente invención, moldeando por compresión la mezcla
fin de enmascarar el sabor, propiedad entérica o sosteni
se. Como agente de recubrimiento utilizado para el r
etilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, p
celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato suc
Alemania, copolímero de ácido metacrílico-ácido acrílico)
La inyección mencionada anteriormente incluye inyección
inyección muscular, inyección intraperitoneal, inyección p
Tal inyección se puede preparar mediante un método
emulsionando el compuesto de la presente invención
ejemplos de la solución acuosa incluyen solución salina,
sodio) que contiene glucosa y otros agentes auxiliares
solubilizantes adecuados, por ejemplo, alcohol (p. ej.,
tensioactivo no iónico (p. ej., polisorbato 80, HCO-50). Lo
aceite de soja y similares. La solución oleosa puede co
agente solubilizante incluyen benzoato de bencilo, alcoh
tamponador (p. ej., tampón de fosfato, tampón de acetat
hidrocloruro de procaína), estabilizante (p. ej., albúmina d
bencílico, fenol) y similares. Una inyección así preparada
Aunque el contenido del compuesto de la presente inv
dependiendo de la forma de preparación, es generalmen
peso, preferiblemente de aproximadamente 2 a aproxim
aproximadamente 5 a aproximadamente 70% en peso, c
Aunque el contenido del aditivo en el medicamento de
preparación, generalmente es de aproximadamente 1
aproximadamente 10 a aproximadamente 90% en peso,
El compuesto de la presente invención es estable y poco
diaria del compuesto de la presente invención varía dep
el tipo de compuesto, la vía de administración y similares,
para el tratamiento del cáncer, la dosis diaria a un
aproximadamente 1 a aproximadamente 1000 mg, prefe
mg, más preferiblemente de aproximadamente 10 a 200
administrar en una única administración o administrarse
Cuando el compuesto de la presente invención se admini
de un líquido (p. ej., inyectable). Aunque la dosis del com
de administración, órgano diana, síntoma, método de adm
0,01 mg a aproximadamente 100 mg, preferiblemente d
preferiblemente de aproximadamente 0,01 a aproximada
relación a 1 kg de peso corporal, que se administra prefe
El compuesto de la presente invención se puede utilizar
el compuesto de la presente invención se puede utilizar
hormonales, agentes quimioterapéuticos, agentes inm
factores de crecimiento celular o receptores de factores de
que se pueden utilizar combinados con el compuest
concomitantes.
Como "agente terapéutico hormonal" se utilizan, por eje medroxiprogesterona, acetato de megestrol, acetato de
gestrinona, mepartricina, raloxifeno, ormeloxifeno, levor
de toremifeno), preparación de píldoras, mepitiostano, t
acetato de goserelina, buserelina, acetato de leuprore
inhibidor de aromatasa (p. ej., hidrocloruro de fadrozo
antiandrogeno (p. ej., flutamida, bicartamida, nilutamida, e
epristerida, dutasterida), farmaco de hormona adrenoc canto, gelatina y polisorbato 80.
ión es un comprimido, el comprimido se puede producir xcipiente (p. ej., lactosa, sacarosa, almidón), disgregante n, goma arábiga, carboximetilcelulosa, polivinilpirrolidona, de magnesio, polietilenglicol 6000) al compuesto de la cuando sea necesario, aplicando un recubrimiento con el idad mediante un método de recubrimiento conocido per brimiento, se pueden utilizar hidroxipropilmetilcelulosa, xietilenglicol, Tween 80, pluronic F68, acetato ftalato de ato de hidroximetilcelulosa, Eudragit (fabricado por Rohm, colorante (p. ej., óxido de hierro rojo, dióxido de titanio).
travenosa, inyección subcutánea, inyección intradérmica, goteo y similares.
onocido per se, es decir, disolviendo, suspendiendo o una solución acuosa o solución oleosa asépticas. Los olución isotónica (p. ej., D-sorbitol, D-manitol, cloruro de similares. La solución acuosa puede contener agentes anol), polialcohol (p. ej., propilenglicol, polietilenglicol), jemplos de la solución oleosa incluyen aceite de sésamo, ner un agente solubilizante adecuado. Los ejemplos del encílico y similares. La inyección puede contener agente e sodio), agente calmante (p. ej., cloruro de benzalconio, uero humano, polietilenglicol), conservante (p. ej., alcohol puede cargar generalmente en una ampolla.
ción en el medicamento de la presente invención varía de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100% en mente 85% en peso, adicionalmente preferiblemente de respecto a toda la preparación.
presente invención varía dependiendo de la forma de aproximadamente 99,9% en peso, preferiblemente de respecto a toda la preparación.
ico, y se puede utilizar de forma segura. Aunque la dosis iendo de la afección y el peso corporal de los pacientes, el caso de, por ejemplo, la administración oral a pacientes lto (peso corporal de aproximadamente 60 kg) es de lemente de aproximadamente 3 a aproximadamente 300 como compuesto de la presente invención, que se puede 2 o 3 porciones al día.
por vía parenteral, generalmente se administra en forma sto de la presente invención varía dependiendo del sujeto stración y similares, es, por ejemplo, de aproximadamente aproximadamente 0,01 a aproximadamente 50 mg, más nte 20 mg, del compuesto de la presente invención con emente mediante inyección intravenosa.
ultáneamente con otros fármacos. Para ser específicos, nto con medicamentos tales como agentes terapéuticos terapéuticos, medicamentos que inhiben la acción de ecimiento celular y similares. A continuación, los fármacos e la presente invención se abrevian como fármacos
lo, fosfestrol, dietilestilbestrol, clorotrianiseno, acetato de rmadinona, acetato de ciproterona, danazol, alilestrenol, xifeno antiestrógeno (p. ej., citrato de tamoxifeno, citrato trolactona, aminoglutetimida, agonista de LH-RH (p. ej., ), droloxifeno, epitiostanol, sulfonato de etinilestradiol, anastrozol, retrozol, exemestano, vorazol, formestano), alutamida), inhibidor de la 5a-reductasa (p. ej., finasterida, cal (p. ej., dexametasona, prednisolona, betametasona,triamcinolona), inhibidor de la síntesis de androgenos
metabolismo de retinoides (p. ej., liarozol), hormona d
Suministro de Farmacos) de los mismos.
Como "agentes quimioterapéuticos", se pueden u
anticancerosos y agentes anticancerosos derivados de pl
Como el "agente alquilante", se pueden utilizar, por ejempl
nitrogenada, clorambucilo, ciclofosfamida, ifosfamida,
hidrocloruro de nimustina, mitobronitol, melfalán, da
trietilenmelamina, carmustina, lomustina, estreptozoc
miboplatino, nedaplatino, oxaliplatino, altretamina,
prednimustina, pumitepa, ribomustina, temozolomida,
adozelesina, cistemustina, bizelesina, y preparaciones de
Como "antimetabolito", por ejemplo, se pueden utilizar
metotrexato, pemetrexed, enocitabina, citarabina, ocfosfa
ej., fluorouracilo, tegafur, UFT, doxifluridina, carmofur, gal
leucovorina de calcio, tabloide, butocina, folinato de cal
gemcitabina, hidroxicarbamida, pentostatina, piritrexi
bendamustina y preparaciones de DDS de los mismos.
Como "antibiótico antitumoral", por ejemplo, se pued
cromomicina A3, hidrocloruro de bleomicina, sulfato
daunorrubicina, hidrocloruro de doxorrubicina, hidroclorur
de epirrubicina, neocarzinostatina, mitramicina, sarco
hidrocloruro de mitoxantrona, hidrocloruro de idarrubicina
PEG con doxorrubicina encapsulada).
Como "fármaco antitumoral derivado de plantas", por ej
sulfato de vinblastina, sulfato de vincristina, sulfato d
vinorelbina y preparaciones de DDS de los mismos.
Como "agente inmunoterapéutico", por ejemplo, se p
ubenimex, interferón, interleucina, factor estimulante de
granulocitos, eritropoyetina, linfotoxina, vacuna de B
procodazol, anticuerpo anti-CTLA4 (p. ej., ipilimumab,
pembrolizumab), anticuerpo anti-PD-Ll.
Los "factores de crecimiento celular" en el "medicament
del receptor del mismo" pueden ser cualquier sustancia q
péptido que tiene un peso molecular no superior a 20.000
uniéndose a un receptor, y específicamente se pueden ut
(1) EGF (factor de crecimiento epidérmico) o sustanci
(p. ej., TGFa);
(2) insulina o sustancias que poseen sustancialmente
de crecimiento tipo insulínico)-1, IGF-2),
(3) FGF (factor de crecimiento de fibroblastos) o sust
FGF (p. ej., FGF ácido, FGF alcalino, KGF (factor de
(4) otros factores de crecimiento celular (p. ej., CSF
(interleucina-2), NGF (factor de crecimiento nervioso)
(factor de crecimiento transformante p), HGF (factor
endotelial vascular), herregulina, angiopoyetina).
El "receptor del factor de crecimiento celular" puede
crecimiento celular mencionados anteriormente, y espec
heregulina (p. ej., HER3), receptor de insulina, receptor d
FGF-2, receptor de VEGF, receptor de angiopoyetina (p.
Como "medicamento que inhibe las acciones del factor d
se pueden utilizar inhibidor de EGF, inhibidor de TGFa, in
inhibidor de FGF, inhibidor de KGF, inhibidor de CSF, inh
de PDGF, inhibidor de TGFp, inhibidor de HGF, inhibidor
de EGF, inhibidor de HER2, inhibidor de HER4, inhibid ej., abiraterona), retinoide y fármacos que retrasan el a glandula tiroidea y preparacion de DDS (Sistema de
ar agentes alquilantes, antimetabolitos, antibióticos tas.
mostaza nitrogenada, hidrocloruro de N-óxido de mostaza tepa, carboquona, tosilato de improsulfán, busulfán, bazina, ranimustina, fosfato sódico de estramustina, , pipobromano, etoglucida, carboplatino, cisplatino, bamustina, hidrocloruro de dibrospidio, fotemustina, eosulfán, trofosfamida, estimalámero de zinostatina, DS de los mismos.
ercaptopurina, ribosido de 6-mercaptopurina, tioinosina, e citarabina, hidrocloruro de ancitabina, farmaco 5-FU (p. tabina, emitefur, capecitabina), aminopterina, nelzarabina, , levofolinato de calcio, cladribina, emitefur, fludarabina, idoxuridina, mitoguazona, tiazofurina, ambamustina,
utilizar actinomicina D, actinomicina C, mitomicina C, bleomicina, sulfato de peplomicina, hidrocloruro de e aclarrubicina, hidrocloruro de pirarrubicina, hidrocloruro na, carzinofilina, mitotano, hidrocloruro de zorrubicina, preparaciones de DDS de los mismos (p. ej., liposoma de
plo, se pueden utilizar etopósido, fosfato de etopósido, indesina, tenipósido, paclitaxel, docetaxel, cabazitaxel,
en utilizar picibanilo, krestina, esquizofilán, lentinano, lonias de macrófagos, factor estimulante de colonias de , Corynebacterium parvum, levamisol, polisacárido K, emelimumab), anticuerpo anti-PD-1 (p. ej., nivolumab,
ue inhibe las acciones del factor de crecimiento celular y promueva la proliferación celular, que normalmente es un que puede presentar la actividad a bajas concentraciones ar
que poseen sustancialmente la misma actividad que EGF
misma actividad que la insulina (p. ej., insulina, IGF (factor
cias que poseen sustancialmente la misma actividad que ecimiento de queratinocitos), FGF-10) y
ctor estimulante de colonias), EPO (eritropoyetina), IL-2 DGF (factor de crecimiento derivado de plaquetas), TGFp crecimiento de hepatocitos), VEGF (factor de crecimiento
cualquier receptor capaz de unirse a los factores de amente, se pueden utilizar receptor de EGF, receptor de GF-1, receptor de IGF-2, receptor de FGF-1 o receptor de Tie2), receptor de PDGF y similares.
recimiento celular y el receptor del mismo", por ejemplo, idor de heregulina, inhibidor de insulina, inhibidor de IGF, dor de EPO, inhibidor de IL-2, inhibidor de NGF, inhibidor VEGF, inhibidor de angiopoyetina, inhibidor de receptor de receptor de insulina, inhibidor de receptor de IGF-1,
La dosis del fármaco concomitante se puede determi
situaciones clínicas. La razón de mezcla del compuesto d
determinar apropiadamente dependiendo del sujeto de a
los síntomas, la combinación y similares. Por ejemplo, cua
utilizar de 0,01 a 100 partes en peso de un fármaco conc
invención.
Además, el compuesto de la presente invención o el ag
combinados con una terapia no farmacológica. Específic
combinado de la presente invención se pueden combina
quimioterapia presurizada utilizando angiotensina II y
crioterapia, (6) método de cauterización láser, (7) radioter
Por ejemplo, utilizando el compuesto de la presente inve
o después de la cirugía mencionada anteriormente o simil
o tres tipos de estos, pueden lograrse efectos tales com
periodo libre de enfermedad (Supervivencia Libre de Enf
prolongación de la vida y similares.
Además, también se pueden combinar un tratamiento
combinado de la presente invención y una terapia de
lactamas tales como pansporina y similares, macrólidos
enfermedades infecciosas, (ii) administración de hip
preparación general de vitaminas para la mejora de la de
(iv) administración de medicamentos que mejoran efectos
leucopenia, trombocitopenia, reducción de la concentr
renopatía, DIC, fiebre y similares y (v) administración d
múltiples fármacos].
[Ejemplo]
La presente invención se explica adicionalmente en deta
Experimentales y Ejemplos de Formulación que no limitan
alcance de la presente invención.
La "temperatura ambiente" en los siguientes Ejemplos in
aproximadamente 35°C. La razón para una mezcla disolv
de mezcla en volumen y % significa % en peso a menos
A menos que se indique particularmente, la elución en
observación por TLC (Cromatografía de Capa Fina). Par
como placa de TLC y el disolvente utilizado como disolven
disolvente de desarrollo. Para la detección, por otra parte
de gel de sílice, la indicación de NH significa el uso de g
(cromatografía líquida de alto rendimiento), la indicación
razón mostrada para los disolventes de elución es, a me
volumen.
Para el análisis de RMN 1H, se utilizaron soporte lógico
no se describen picos muy suaves para protones de un g
MS se midió mediante LC/MS. Como método de ionizació
los encontrados. Generalmente, se observan picos de io
ion fragmento. En el caso de una sal, generalmente, se
de una forma libre.
En los siguientes Ejemplos, se utilizan las siguientes abr
mp. punto de fusión
MS: espectro de masas
M: concentración molar
N: normalidad
CDCb: deuterocloroformo
DMSO-d6: dimetilsulfóxido deuterado
apropiadamente basándose en la dosis empleada en presente invención y un fármaco concomitante se puede inistración, la vía de administración, la enfermedad diana, o el sujeto de administración es un ser humano, se pueden itante por 1 parte en peso del compuesto de la presente
e combinado de la presente invención se pueden utilizar ente, el compuesto de la presente invención o el agente on una terapia no farmacológica tal como (1) cirugía, (2) ilares, (3) terapia génica, (4) terapia hipertérmica, (5) ia.
ón o el agente combinado de la presente invención antes s, o antes o después de un tratamiento que combina dos revención de la expresión de resistencia, elongación del edad), supresión de metástasis o recurrencia del cáncer,
r el compuesto de la presente invención o el agente yo [(i) administración de diversos antibióticos (p. ej., pes como claritromicina y similares) para combinación de limentación intravenosa, preparación de aminoácidos, trición, (iii) administración de morfina para aliviar el dolor, cundarios tales como náuseas, vómitos, anorexia, diarrea, ión de hemoglobina, pérdida de cabello, hepatopatía, medicamentos que suprimen la resistencia del cáncer a
haciendo referencia a los siguientes Ejemplos, Ejemplos presente invención y pueden cambiarse sin apartarse del
a generalmente el intervalo de aproximadamente 10°C a te es, a menos que se especifique lo contrario, una razón se especifique lo contrario.
matografía en columna en los Ejemplos se realizó bajo bservación por TLC, se utilizó<6 0>F<254>fabricado por Merck de elución para cromatografía en columna se utilizó como e adoptó un detector UV. En la cromatografía en columna de sílice unido a aminopropilsilano. En HPLC preparativa C<18>significa el uso de gel de sílice unido a octadecilo. La que se especifique lo contrario, una razón de mezcla en
D/SpecManager (nombre comercial) y similares. A veces o hidroxi, un grupo amino y similares.
se utilizó el método ESI o método APCI. Los datos indican moleculares; sin embargo, se pueden observar como un erva un pico de ion molecular o un pico de ion fragmento
turas.
RMN 1H: resonancia magnética nuclear de protón
LC/MS: cromatografía líquida/espectrometría de ma
ESI: ionización por electropulverización
APCI: ionización química a presión atmosférica
Pd2(dba)3: tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0)
XANTPHOS: (9,9-dimetil-9H-xanten-4,5-diil)bis(dife
TFA: ácido trifluoroacético
DIPEA: N,N-diisopropiletilamina
PdCb(dppf): dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]
PdCb(Anfos)<2>: diclorobis(di-terc-butil(4-dimetilamino
Pd(PPh3)4: tetraquis trifenilfosfinapaladio (0)
DMA: N,N-dimetilacetamida
DMF: N,N-dimetilformamida
THF: tetrahidrofurano
DME: 1,2-dimetoxietano
MeOH: metanol
DMSO: dimetilsulfóxido
AcOH: ácido acético
NMP: N-metilpirrolidona
TEA: trietilamina
DMAP: 4-dimetilaminopiridina
Ejemplo 199
3-bencil-1-(trans-4-((5-ciano-4-((3-hidroxipropil)amino)pir
il)fenil)urea
A) (trans-4-((4-bromofenil)amino)ciclohexil)carbamat
Una mezcla de (trans-4-aminociclohexil)carbamato d
XANTPHOS (0,486 g), 2-metilpropano-2-olato de sodio (1
A la mezcla se le añadió Pd2(dba)3 (0,385 g) a temperatu
a 80°C durante la noche. La mezcla de reacción se añadi
acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó
magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó a presión
columna sobre gel de sílice (gel de sílice, acetato de etil
compuesto del título (1,16 g).
MS: [M+H]+ 369,1, 371,1.
B) (trans-4-((4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)amino)cid
Una mezcla de (trans-4-((4-bromofenil)amino)ciclohexil)c
1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (1,411 g), carbonato
se sustituyó por argón. A la mezcla se le añadió PdCb(A
en una atmósfera de argón a 100°C durante la noche. La
y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa org
secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se conce
cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de
g).
de
sfina)
dio(II)
l)fosfina)paladio(II)
in-2-il)amino)ciclohexil)-1-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-
terc-butilo
erc-butilo (1,5 g), 1-bromo-4-yodobenceno (1,98 g), g) y tolueno (30 mL) se desaireó y se sustituyó por argón. mbiente, y la mezcla se agitó en una atmósfera de argón agua a temperatura ambiente, y la mezcla se extrajo con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de ucida. El residuo se purificó mediante cromatografía en xano y NH, acetato de etilo/hexano) para proporcionar el
xil)carbamato de terc-butilo
mato de terc-butilo (1,67 g), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametilesio (2,95 g), DMF (30 mL) y agua (3 mL) se desaireó y<)2>(0,304 g) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó la de reacción se añadió a agua a temperatura ambiente, a se separó, se lavó con agua y salmuera saturada, se a presión reducida. El residuo se purificó mediante /hexano) para proporcionar el compuesto del título (1,41MS: [M+H]+ 371,2.
C) (trans-4-((bencilcarbamoil)(4-(1-metil-1H-pirazol-4
A una mezcla de (trans-4-((4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fe
(0,563 mL) y THF (12 mL) se le añadió isocianato de be
durante la noche. La mezcla de reacción se añadió a
mediante filtración. El sólido obtenido se purificó median
de etilo/hexano) para proporcionar el compuesto del títul
MS: [M+H]+ 504,3.
D) hidrocloruro de 1-(trans-4-ammocidohexN)-3-ben
A una mezcla de (trans-4-((bencilcarbamoil)-(4-(1-metil-(610 mg) y THF (15 mL) se le añadió una solución 4 M d
ambiente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente
para proporcionar el compuesto del título (533 mg).
MS: [M+H]+ 404,2.
E) 3-bencil-1-(trans-4-((5-ciano-4-((3-hidroxipropil)am
pirazol-4-il)fenil)urea
Una mezcla de hidrocloruro de 1-(trans-4-aminocicloh
DIPEA (0,334 mL), 2-cloro-4-((3-hidroxipropil)amino)pi
temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de r
se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se sep
sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evap
cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato
etilo/heptano y se cristalizó para proporcionar el compue
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 80,99-1,20 (2H, m), 1,3
3,25-3,51 (5H, m), 3,87 (3H, s), 4,15 (2H, d, J = 5,8 Hz),
7,52 (9H, m), 7,62 (2H, dd, J = 8,3, 2,7 Hz), 7,89 (1H, s),
Ejemplo 319
3-bencil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(oxetan-3-ilamino)pirimidi
il)urea
A) (trans-4-((5-bromopiridin-2-il)amino)ciclohexil)car
Una mezcla de (trans-4-aminociclohexil)carbamato de te
(30,5 g) y NMP (250 mL) se agitó a 180°C durante 4 h. L
A la mezcla de reacción se le añadió agua a 0°C y la me
obtenido se recogió mediante filtración y se cristalizó en
título (11,62 g). MS: [M+H]+ 370,1.
B) (5-bromopiridin-2-il)(trans-4-((terc-butoxicarbonil)
Una mezcla de (trans-4-((5-bromopiridin-2-il)amino)cicl
carbonocloridato de 4-nitrofenilo (56,6 g) y THF (600 mL
reacción se filtró y se extrajo con acetato de etilo. A la m
de cloruro de amonio a temperatura ambiente y la mezcl
se lavó con solución acuosa saturada de hidrogenocarb
de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presió
para proporcionar el compuesto del título (62, 26 g).
MS: [M+H-Boc]+ 435,1.
C) (trans-4-((bencilcarbamoil)(5-bromopiridin-2-il)am
Una mezcla de (5-bromopiridin-2-il)(trans-4-((terc-butoxi
1-fenilmetanamina (40,4 g) y NMP (500 mL) se agitó a
una solución acuosa saturada de cloruro de amonio a
ambiente durante 1 hora. El precipitado obtenido se re
acetato de etilo/hexano para proporcionar el compuestonil)amino)cidohexil)carbamato de terc-butilo
ino)cidohexil)carbamato de terc-butilo (500 mg), TEA (0,500 mL) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a a temperatura ambiente, y el precipitado se recogió omatografía en columna sobre gel de sílice (NH, acetato 0 mg).
4-(1-metiMH-pirazol-4-M)feml)urea
irazol-4-il)fenil)amino)ciclohexil)carbamato de terc-butilo tato de etilo y ácido clorhídrico (30,3 mL) a temperatura te 3 horas. La mezcla se concentró a presión reducida
pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(4-(1-metil-1H-
-bencil-1-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)urea (207 mg), in-5-carbonitrilo (100 mg) y DMF (5 mL) se agitó a ón se le añadió agua a temperatura ambiente y la mezcla se lavó con agua y salmuera saturada, y se secó sobre a presión reducida. El residuo se purificó mediante ilo/hexano), y el sólido obtenido se lavó con acetato de el título (34,4 mg).
, d, J = 12,7 Hz), 1,55-1,72 (2H, m), 1,72-1,98 (4H, m), ,31 (1H, m), 4,38-4,52 (1H, m), 5,70-5,91 (1H, m), 7,11 -8,12 (1H, m), 8,17 (1H, s).
l)amino)ciclohexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-
to de terc-butilo
tilo (14,53 mL), 5-bromo-2-fluoropiridina (22,8 g), DIPEA zcla de reacción se filtró y se extrajo con acetato de etilo. e agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El sólido ato de etilo/heptano para proporcionar el compuesto del
o)ciclohexil)carbamato de 4-nitrofenilo
il)carbamato de terc-butilo (50,96 g), DIPEA (73,3 g), agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de de reacción se le añadió una solución acuosa saturada extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, de sodio y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato ucida. El residuo se cristalizó en acetato de etilo/hexano
iclohexil)carbamato de terc-butilo
nil)amino)ciclohexil)carbamato de 4-nitrofenilo (66,54 g), durante la noche. A la mezcla de reacción se le añadió peratura ambiente y la mezcla se agitó a temperatura mediante filtración, se lavó con agua y se cristalizó en tulo (50,19 g).
M S : [ M H ]+5 0 3 , 2 .
D) (trans-4-((bencMcarbamoM)(5-(1-metiMH-pirazol
U n a m e z c l a d e ( t r a n s - 4 - ( ( b e n c i l c a r b a m o i l ) - ( 5 - b r o m o p
m e t i l - 4 - ( 4 , 4 , 5 , 5 - t e t r a m e t i l - 1 , 3 , 2 - d i o x a b o r o l a n - 2 - i l ) - 1 H -5 u n a s o l u c i o n a c u o s a 2 M d e c a r b o n a t o d e c e s i o ( 1 0 0
d u r a n t e 3 h o r a s . A l a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e l e a ñ a d i ó
d e e t i l o . L a c a p a o r g á n i c a s e s e p a r ó , s e l a v ó c o n a g
a n h i d r o . E l d i s o l v e n t e s e e v a p o r ó a p r e s i ó n r e d u c i d a .
g e l d e s í l i c e ( N H , a c e t a t o d e e t i l o / h e x a n o ) , y e l s
0 p r o p o r c i o n a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o ( 4 2 , 3 7 g ) .
M S : [ M H ]+5 0 5 , 3 .
E) hidrocloruro de 1-(trans-4-ammociclohexM)-3-b
A u n a m e z c l a d e ( t r a n s - 4 - ( ( b e n c i l c a r b a m o i l ) - ( 5 - ( 1 - m e t
b u t i l o ( 4 2 , 3 7 g ) y T H F ( 7 0 0 m L ) s e l e a ñ a d i ó u n a s
5 t e m p e r a t u r a a m b i e n t e . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e a g i t ó
9 h o r a s . E l p r e c i p i t a d o s e r e c o g i ó m e d i a n t e f i l t r a c i ó n
M S : [ M H ]+4 0 5 , 2 .
F) 3-bencil-1-(trans-4-((4-cloro-5-cianopirimidin-2-il)urea
)piridm-2-M)ammo)ciclohexM)carbamato de terc-butilo
n - 2 - i l ) a m i n o ) c i d o h e x i l ) c a r b a m a t o d e t e r c - b u t i l o ( 5 0 , 1 9 g ) , 1 -z o l ( 2 7 , 8 g ) , a d u c t o d e P d Cb( d p p f ) d i c l o r o m e t a n o ( 4 , 1 5 g ) , y D M F ( 5 0 0 m L ) s e a g i t o e n u n a a t m o s f e r a d e a r g ó n a 1 0 0 ° C a a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e y l a m e z c l a s e e x t r a j o c o n a c e t a t o y s a l m u e r a s a t u r a d a , y s e s e c ó s o b r e s u l f a t o d e m a g n e s i o e s i d u o s e p u r i f i c ó m e d i a n t e c r o m a t o g r a f í a e n c o l u m n a s o b r e o o b t e n i d o s e c r i s t a l i z ó e n a c e t a t o d e e t i l o / h e x a n o p a r a
iM-(5-(1-metiMH-pirazol-4-M)piridm-2-M)urea
- p i r a z o l - 4 - i l ) p i r i d i n - 2 - i l ) a m i n o ) c i c l o h e x i l ) c a r b a m a t o d e t e r c -i ó n 4 M d e a c e t a t o d e e t i l o e n á c i d o c l o r h í d r i c o ( 7 0 m L ) a u n a a t m ó s f e r a d e n i t r ó g e n o a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e d u r a n t e p r o p o r c i o n a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o ( 4 0 , 2 3 g ) .
ino)ciclohexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-
M S : [ M H ]+5 4 2 , 2 .
G) 3-bencil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(oxetan-3-ilami
il)piridin-2-il)urea
irimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-
R M N1H ( 3 0 0 M H z , D M S O - d6) 8 1 , 2 1 - 1 , 5 7 ( 4 H , m ) , 1 ,
m ) , 4 , 5 3 - 4 , 7 2 ( 4 H , m ) , 4 , 7 4 - 5 , 0 3 ( 1 H , m ) , 6 , 4 5 - 6 , 5 4 (
8 , 1 3 - 8 , 2 1 ( 1 H , m ) , 8 , 2 3 - 8 , 3 1 ( 1 H , m ) , 8 , 7 3 - 8 , 8 1 ( 1 H ,
0 Ejemplo 440
3-bencil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(5-(metilsulfonil)piri
pirazol-4-il)piridin-2-il)urea
U n a m e z c l a d e 3 - b e n c i l - 1 - ( t r a n s - 4 - ( ( 4 - c l o r o - 5 - c i a n o p i
2 - i l ) u r e a ( 1 0 0 m g ) , á c i d o ( 5 - ( m e t i l s u l f o n i l ) p i r i d i n - 3 - i l ) b
5 M d e c a r b o n a t o d e c e s i o ( 0 , 1 8 4 m L ) y n M p ( 3 m L ) s
L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e d i l u y ó c o n a c e t a t o d e e t i l o
e t i l o . L a c a p a o r g á n i c a s e s e p a r ó , s e l a v ó c o n a g u a y s
E l d i s o l v e n t e s e e v a p o r ó a p r e s i ó n r e d u c i d a . E l r e s i d
s í l i c e ( N H , a c e t a t o d e e t i l o ) . E l r e s i d u o s e p u r i f i c ó m
0 ( b a s a d o e n a c e t a t o d e a m o n i o 5 m M ) ) . A l a f r a c c
h i d r o g e n o c a r b o n a t o d e s o d i o y l a m e z c l a s e e x t r a j o c
s u l f a t o d e m a g n e s i o a n h i d r o , s e c o n c e n t r ó a p r e s i ó n
c o m p u e s t o d e l t í t u l o ( 3 0 , 3 m g ) .
1 , 9 4 ( 4 H , m ) , 3 , 3 4 - 3 , 6 4 ( 1 H , m ) , 3 , 8 9 ( 3 H , s ) , 4 , 0 9 - 4 , 2 7 ( 3 H , m ) , 7 , 1 5 - 7 , 3 3 ( 6 H , m ) , 7 , 3 6 - 7 , 6 4 ( 1 H , m ) , 7 , 9 3 - 8 , 0 8 ( 3 H , m ) ,
3-il)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1 -(5-(1-metil-1H-
d i n - 2 - i l ) a m i n o ) c i c l o h e x i l ) - 1 - ( 5 - ( 1 - m e t i l - 1 H - p i r a z o l - 4 - i l ) p i r i d i n -i c o ( 5 5 , 6 m g ) , P d Cb( A n f o s )<2 ( 1 2 . 4 1 m g ) , s o l u c i ó n a c u o s a 2>i t ó b a j o i r r a d i a c i ó n d e m i c r o o n d a s a 1 0 0 ° C d u r a n t e 1 h o r a . m L ) y a g u a ( 2 0 m L ) , y l a m e z c l a s e e x t r a j o c o n a c e t a t o d e u e r a s a t u r a d a , y s e s e c ó s o b r e s u l f a t o d e m a g n e s i o a n h i d r o . e p u r i f i c ó m e d i a n t e c r o m a t o g r a f í a e n c o l u m n a s o b r e g e l d e n t e H P L C ( C o l u m n a L 2 O D S , f a s e m ó v i l : a g u a / a c e t o n i t r i l o o b t e n i d a s e l e a ñ a d i ó u n a s o l u c i ó n a c u o s a s a t u r a d a d e a c e t a t o d e e t i l o . L a c a p a o r g á n i c a s e s e p a r ó , s e s e c ó s o b r e u c i d a , s e c r i s t a l i z ó e n D M S O y a g u a p a r a p r o p o r c i o n a r e lRMN1H (300 MHz, DMSO-da) 81,36-1,57 (4H, m), 1,75-(3H, m), 4,09-4,32 (3H, m), 6,44-6,59 (1H, m), 7,14-7,35
m), 8,70-8,78 (2H, m), 8,78-8,87 (1H, m), 9,22-9,27 (1H,
Ejemplo 469
3- bencil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(3-metil-1H-pirazol-5-4- il)piridin-2-il)urea
A) 3-bencil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(3-metil-1-(tetrahidr il)amino)ciclohexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridi
Una mezcla de 3-bencil-1-(trans-4-((4-cloro-5-cianopiri
2- il)urea (168,7 mg), 3-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-i
mg), PdCb(Anfos)<2>(22,04 mg), solución acuosa 2 M de c
se agitó bajo irradiación de microondas a 100°C durante
filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se p
(acetato de etilo/metanol) para proporcionar el compuest
MS: [M+H]+ 672,5.
B) 3-bencil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(3-metil-1H-pirazolpirazol-4-il)piridin-2-il)urea
Una mezcla de 3-bencil-1-(trans-4-((5-ciano-4-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il
(0,469 mL) y metanol (3 mL) se agitó a temperatura amb
una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato
residuo se purificó mediante cromatografía en columna s
el compuesto del título (43,2 mg).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 81,32-1,59 (4H, m), 1,75-(3H, s), 4,20 (3H, d, J = 5,7 Hz), 6,49-6,60 (2H, m), 7,15-d, J = 13,0 Hz), 8,73-8,82 (1H, m), 13,11-13,22 (1H, m).
Ejemplo 482
3- bencil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(3-hidroxi-3-metilazet
pirazol-4-il)piridin-2-il)urea
Una mezcla de hidrocloruro de 3-metilazetidin-3-ol (22
cianopirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(1-metil-1H-pira
temperatura ambiente. La mezcla de reacción se purifi
(acetato de etilo/hexano/metanol) para proporcionar el c
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 81,39 (7H, s), 1,79 (3H,
4,19 (7H, d, J = 5,95 Hz), 5,66 (1H, d, J = 13,79 Hz), 6,
7,84 Hz), 7,95-8,02 (2H, m), 8,16 (1H, d, J = 16,63 Hz),
Ejemplo 483
3-bencil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(oxetan-3-ilamino)piri
dihidropiridin-3-il)fenil)urea
A) (trans-4-((bencilcarbamoil)(4-(1-metil-6-oxo-1,6-di
butilo
Una mezcla de (trans-4-((bencilcarbamoil)-(4-bromofenil
(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2(1H)-o
(0,406 g), carbonato de cesio (3,24 g), agua (5 mL) y DM
2 horas. A la mezcla de reacción se le añadió salmuera
orgánica se separó, se lavó con salmuera saturada y s
evaporó a presión reducida. El residuo se purificó media
etilo/hexano) para proporcionar el compuesto del título (
MS: [M+H]+ 531,3.
B) hidrocloruro de 1-(trans-4-aminociclohexil)-3-ben4H, m), 3,34-3,41 (3H, m), 3,59-3,77 (1H, m), 3,84-3,94 ), 7,94-8,03 (2H, m), 8,22-8,29 (1H, m), 8,49-8,67 (1H, ,29-9,37 (1H, m).
midin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-
piran-2-il)-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-urea
-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (100 ato de sodio (0,311 mL), DME (1,2 mL) y DMF (0,6 mL) La materia insoluble se retiró por filtración y el producto mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice título (210 mg).
rimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(1-metil-1H-
til-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-(210 mg), solución metanólica de ácido clorhídrico 2 M durante la noche. A la mezcla de reacción se le añadió dio y el disolvente se evaporó a presión reducida. El el de sílice (acetato de etilo/metanol) para proporcionar
4H, m), 2,29 (3H, d, J = 4,1 Hz), 3,55-3,73 (1H, m), 3,89 6H, m), 7,94-8,16 (3H, m), 8,24-8,31 (1H, m), 8,59 (1H,
-il)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(1-metil-1H-
g), DIPEA (0,097 mL), 3-bencil-1-(trans-4-((4-cloro-5-il)piridin-2-il)urea (75 mg) y DMF (5 mL) se agitó a ediante cromatografía en columna sobre gel de sílice sto del título (48 mg).
o), 1,92 (1H, s ancho), 3,36-3,73 (1H, m), 3,89 (3H, s), 5 (1H, m), 7,16-7,31 (6H, m), 7,51 (1H, dd, J = 18,32, H, d, J = 3,31 Hz), 8,76 (1H, dd, J = 3,76 Hz).
2-il)amino)ciclohexil)-1-(4-(1-metil-6-oxo-1,6-
iridin-3-il)fenil)amino)ciclohexil)carbamato de terc-
o)ciclohexil)carbamato de terc-butilo (2,5 g), 1-metil-5-,755 g), aducto de PdCb(dppf)cloruro de metileno mL) se agito en una atmosfera de argón a 90°C durante da, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa ó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se omatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de ).
4-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)ureaUna mezcla de (trans-4-((bencilcarbamoil)-(4-(1-metil-6
terc-butilo (2,09 g), solución 4 M de acetato de etilo y áci
ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se filtró
presión reducida, y el precipitado se suspendió en aceta
para proporcionar el compuesto del título (1,67 g).
MS: [M+H]+ 431,2.
C) 3-bencil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(oxetan-3-ilamino)
dihidropiridin-3-il)fenil)urea
Una mezcla de hidrocloruro de 1-(trans-4-aminociclohex
(107,1 mg), 2-cloro-4-(oxetan-3-ilamino)pirimidin-5-carb
temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reac
reacción se le añadió agua a temperatura ambiente y l
separó, se lavó con agua y salmuera saturada, y se sec
a presión reducida. El residuo se purificó mediante cr
etilo/metanol) y se cristalizó en etanol y hexano para pr
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 80,99-1,21 (2H, m), 1,26
s), 4,16 (2H, d, J = 5,7 Hz), 4,19-4,37 (1H, m), 4,49-4,70
m), 7,12-7,43 (7H, m), 7,53-7,92 (4H, m), 7,93-8,09 (1H,
Ejemplo 485
3-benciM-(trans-4-((5-ciano-4-(oxetan-3-Moxi)pirimid
il)piridin-2-il)urea
A) 2-cloro-4-(oxetan-3-iloxi)pirimidin-5-carbonitrilo
A una mezcla de hidruro de sodio (dispersión en aceite
mg) y la mezcla se agitó a 0°C durante 10 min. La mez
añadió 2,4-dicloropirimidin-5-carbonitrilo (100 mg) a 0°C
se le añadieron una solución acuosa saturada de clor
acetato de etilo. La capa orgánica se separó y se secó
presión reducida. El residuo se purificó mediante c
etilo/hexano) para proporcionar el compuesto del título (
MS: [M+H]+212,0.
B) 3-bencil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(oxetan-3-iloxi)piri
il)piridin-2-il)urea
Una mezcla de hidrocloruro de 1-(trans-4-aminocicloh
mg), 2-cloro-4-(oxetan-3-iloxi)pirimidin-5-carbonitrilo (58
ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró
purificó mediante cromatografía en columna sobre g
compuesto del título (59 mg).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 81,30-1,56 (4H, m), 1,73-m), 3,89 (3H, s), 4,13-4,23 (3H, m), 4,56-4,64 (2H, m),
6,52 (1H, m), 7,16-7,32 (6H, m), 7,97-8,07 (2H, m), 8,21
Ejemplo 495
3-bencil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(5-ciano-2-tienil)pirimi
il)pirazin-2-il)urea
A) (trans-4-((5-bromopirazm-2-M)ammo)ddohexM)ca
A una mezcla de (trans-4-aminociclohexil)carbamato d
dibromopirazina (26,6 g) y DIPEA (24,1 g), y la mezcla
le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etil
el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo
sílice (acetato de etilo/éter de petróleo) para proporcion
MS: [M+H-tBu]+ 315,1.
B) (trans-4-((5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)ami,6-dihidropiridin-3-il)fenil)amino)cidohexil)carbamato de rhídrico (50 mL) y MeOH (90 mL) se agitó a temperatura extrajo con acetato de etilo. El disolvente se evaporó a etilo y éter diisopropílico y se recogió mediante filtración
idin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(4-(1-metil-6-oxo-1,6-
encil-1-(4-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)urea o (58,4 mg), DIPEA (148 mg) y NMP (2 mL) se agitó a e filtró y se extrajo con acetato de etilo. A la mezcla de cla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se e sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó grafía en columna sobre gel de sílice (NH, acetato de ionar el compuesto del título (17,1 mg).
(2H, m), 1,73-1,96 (4H, m), 3,37-3,48 (1H, m), 3,52 (3H, m), 4,71-5,05 (1H, m), 5,72-5,94 (1H, m), 6,41-6,58 (1H, ,10-8,31 (2H, m).
)ammo)cidohexM)-1 -(5-(1-metil-1H-pirazol-4-
, 25,3 mg) y THF (8 mL) se le añadió oxetan-3-ol (46,8 filtró y se extrajo con acetato de etilo. A la mezcla se le mezcla se agitó durante 1 hora. A la mezcla de reacción amonio y acetato de etilo, y la mezcla se extrajo con sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a ografía en columna sobre gel de sílice (acetato de ).
-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-
-bencil-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)urea (101 DIPEA (0,14 mL) y DMF (5 mL) se agitó a temperatura extrajo con acetato de etilo. La mezcla de reacción se sílice (acetato de etilo/hexano) para proporcionar el
(4H, m), 3,60 (1H, dt, J = 12,18, 6,09 Hz), 3,34-3,49 (1H, ,78 (1H, m), 4,80-4,91 (1H, m), 5,53-5,62 (1H, m), 6,45 (1H, m), 8,47-8,51 (1H, m), 8,76 (1H, dd, J = 4,18 Hz).
-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-
ato de terc-butilo
-butilo (20 g) y 1-butanol (100 mL) se le añadieron 2,5-tó a reflujo durante la noche. A la mezcla de reacción se capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y rificó mediante cromatografía en columna sobre gel de ompuesto del título (22,8 g).
clohexil)carbamato de terc-butilo
Una mezcla de (trans-4-((5-bromopirazin-2-il)amino)ci
tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (936 mg), P
(1:10) (10 mL) se agitó en una atmósfera de nitrógeno a
agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa
y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo
sílice (acetato de etilo/éter de petróleo) para proporciona
C) (trans-4-((terc-butoxicarboml)ammo)-cidohexM)(5-nitrofenilo
A una solución de (trans-4-((5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pi
THF (80 mL) se le añadieron carbonocloridato de 4-temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se
cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato
título (<1 0 , 2>g).
EM: [M+H-tBu] 482,2.
D) (trans-4-((bencMcarbamoM)(5-(1-metiMH-pirazol-4-
Una mezcla de (trans-4-((terc-butoxicarbonil)amino)cicl
nitrofenilo (10 g), 1-fenilmetanamina (12 g) y DMF (20 m
se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de
magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión
columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/éter de petr
MS: [M+H]+ 506,3.
E) trifluoroacetato de 1-(trans-4-aminociclohexil)-3-b
Una mezcla de (trans-4-((bencilcarbamoil)-(5-(1-metil-1
butilo (3,70 g), TFA (5 mL) y diclorometano (10 mL) se agi
se filtró y se extrajo con acetato de etilo. La mezcla de
compuesto del título (3,7 g).
MS: [M+H]+ 406,4.
F) 3-benciM-(trans-4-((5-dano-4-(5-dano-2-tieml)piri
il)pirazin-2-il)urea
Una mezcla de 2-cloro-4-(5-ciano-2-tienil)pirimidin-5
aminociclohexil)-3-bencil-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pir
agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de
de reacción se purificó mediante cromatografía en colum
proporcionar el compuesto del título (25 mg). RMN 1H (
1,93-2,04 (1H, m), 3,52-3,78 (1H, m), 3,92 (3H, s), 4,16-(3H, m), 8,39-8,53 (3H, m), 8,78 (1H, d, J = 10,20 Hz), 8,
Ejemplo 527
3-bencil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(oxetan-3-ilamino)piri
il)fenil)urea
A) 2-cloro-4-(oxetan-3-ilamino)pirimidin-5-carbonitril
A una mezcla de 2,4-dicloropirimidin-5-carbonitrilo (2,36
0°C. La mezcla de reacción se agitó en una atmósfera d
le añadió agua a temperatura ambiente y la mezcla se
lavó con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulf
reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía
proporcionar el compuesto del título (753, 2 mg). MS: [M
B) 3-bencil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(oxetan-3-ilamino)
il)fenil)urea
A una mezcla de 2-cloro-4-(oxetan-3-ilamino)pirimi
aminociclohexil)-3-bencil-1-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fen
a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agit
reacción se le añadió agua a temperatura ambiente y la xil)carbamato de terc-butilo (1,1 g), 1-metil-4-(4,4,5,5-dppf)<( 2 2 0>mg), carbonato de cesio<( 2>g), agua y dioxano durante la noche. A la mezcla de reacción se le añadió nica se separó y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, urificó mediante cromatografía en columna sobre gel de ompuesto del título (810 mg). MS: [M+H]+ 373,3.
etiMH-pirazol-4-M)pirazm-2-M)carbamato de 4-
-2-il)amino)ciclohexil)carbamato de terc-butilo (9 g) en nilo (7,3 g) y DIPEA (6,2 g), y la mezcla se agitó a oró a presión reducida, y el residuo se purificó mediante ilo/éter de petróleo) para proporcionar el compuesto del
azm-2-M)ammo)cidohexM)carbamato de terc-butilo
il)-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)carbamato de 4-agitó a 70°C durante la noche. A la mezcla de reacción La capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato de cida. El residuo se purificó mediante cromatografía en para proporcionar el compuesto del título (3,7 g).
l-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)urea
azol-4-il)pirazin-2-il)amino)ciclohexil)carbamato de tercemperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción ión se evaporó a presión reducida para proporcionar el
-2-M)ammo)cidohexM)-1-(5-(1-metiMH-pirazol-4-
onitrilo (45,6 mg), trifluoroacetato de 1-(trans-4--il)urea<( 80>mg), DIPEA (0,134 mL) y DMF (3 mL) se ción se filtró y se extrajo con acetato de etilo. La mezcla obre gel de sílice (acetato de etilo/hexano/metanol) para Hz, DMSO-d6)<8>1,36-1,55 (4H, m), 1,80-1,93 (3H, m), (3H, m), 6,79-6,87 (1H, m), 7,18-7,33 (5H, m), 8,07-8,18 H, dd, J = 11,38, 1,37 Hz).
-2-il)amino)ciclohexil)-1-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-
THF (50 mL) se le añadió oxetan-3-amina (0,991 g) a ógeno a 0°C durante 1 hora. A la mezcla de reacción se jo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se e magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión lumna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para 211,0.
idin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-
-carbonitrilo (54,8 mg), hidrocloruro de 1-(trans-4-a (104,3 mg) y NMP (2 mL) se le añadió DIPEA (153 mg) emperatura ambiente durante 16 horas. A la mezcla de cla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica seseparó, se lavó con agua y salmuera saturada, y se sec
a presión reducida. El residuo se purificó mediante
etilo/hexano) y se cristalizó en etanol y hexano para pro
RMN 1H (300 MHz, DMSO-da) 8 1,06-1,20 (2H, m), 1,2
Hz), 3,87 (3H, s), 4,15 (2H, d, J = 5,8 Hz), 4,24 (1H, t,
(1H, m), 7,09-7,21 (5H, m), 7,23-7,32 (2H, m), 7,33-7,69
m).
Ejemplo 530
3-bencil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(oxetan-3-ilamino)piri
dihidropiridin-4-il)fenil)urea
A) (trans-4-((bendlcarbamoM)(4-(1-metM-2-oxo-1,2-di
butilo
Una mezcla de (trans-4-((bencilcarbamoil)-(4-bromofeni
(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2(1H)-o
dioxano (40 mL) y agua (10 mL) se agitó en una atmó
evaporó a presión reducida y el residuo se purificó (diclorometano/metanol) para proporcionar el compuest
MS: [M+H]+ 531,1.
B) Hidrocloruro de 1-(trans-4-aminociclohexil)-3-ben
Una mezcla de (trans-4-((bencilcarbamoil)-(4-(1-metil-2
terc-butilo (4,2 g) y una solución de dioxano en ácido clo
4 h. La mezcla de reacción se filtró y se extrajo con acet
proporcionar el compuesto del título (3,1 g).
MS: [M+H]+ 431,3.
C) 3-bendM-(trans-4-((5-dano-4-(oxetan-3-Nammo)pi
dihidropiridin-4-il)fenil)urea
A una mezcla de 2-cloro-4-(oxetan-3-ilamino)pirimi
aminociclohexil)-3-bencil-1-(4-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidro
DIPEA (0,207 mL) a temperatura ambiente. La mezcla d
A la mezcla de reacción se le añadió agua a temperatur
orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera satura
se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó m
de etilo/metanol) y se cristalizó en acetato de etilo y
cromatografía en columna sobre gel de sílice (NH, ace
proporcionar el compuesto del título (29,1 mg).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 81,06-1,23 (2H, m), 1,26
s), 4,15 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,20-4,31 (1H, m), 4,47-4,61
(1H, m), 6,56-6,67 (1H, m), 6,69-6,80 (1H, m), 7,10-7,66
m).
Ejemplo 532
3-bencil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(oxetan-3-ilamino)piri
il)piridazin-3-il)urea
A) (trans-4-((6-bromopiridazin-3-il)amino)cidohexil)
Una mezcla de (trans-4-aminociclohexil)carbamato de t
g) y 1-butanol (100 mL) se agitó con calentamiento a r
agua a temperatura ambiente y la mezcla se extrajo c
agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de m
El residuo se purificó mediante cromatografía en colum
proporcionar el compuesto del título (26,4 g).
MS: [M+H]+ 371,1.
e sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó tografía en columna sobre gel de sílice (acetato de nar el compuesto del título (37 mg).
(2H, m), 1,69-1,97 (4H, m), 3,44 (1H, cd, J = 7,0, 5,1 ,6 Hz), 4,32-4,70 (4H, m), 4,72-5,04 (1H, m), 5,70-5,89 m), 7,84-7,92 (1H, m), 7,93-8,06 (1H, m), 8,11-8,22 (2H,
-2-il)amino)ciclohexil)-1-(4-(1-metil-2-oxo-1,2-
piridm-4-M)feml)ammo)ddohexM)carbamato de terc-
o)ciclohexil)carbamato de terc-butilo (6,2 g), 1-metil-4-,8 g), Pd(PPh3)4 (0,72 g), carbonato de potasio (2,6 g), de nitrógeno a 100°C durante 2 horas. El disolvente se iante cromatografía en columna sobre gel de sílice ítulo (4,2 g).
(4-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)fenil)urea
,2-dihidropiridin-4-il)fenil)amino)ciclohexil)carbamato de o 4 M (30 mL) se agitó a temperatura ambiente durante e etilo. El disolvente se evaporó a presión reducida para
m-2-N)ammo)ddohexM)-1-(4-(1-metN-2-oxo-1,2-
carbonitrilo (53,6 mg), hidrocloruro de 1-(trans-4--4-il)fenil)urea (111,2 mg) y NMP (2 mL) se le añadió ción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. iente y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa e secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente e cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato no. El cristal en bruto obtenido se purificó mediante e etilo/metanol) y se cristalizó en etanol y hexano para
(2H, m), 1,73-1,96 (4H, m), 3,28-3,40 (1H, m), 3,46 (3H, m), 4,68 (1H, t, J = 6,8 Hz), 4,73-5,03 (1H, m), 5,88-6,03 m), 7,74-7,89 (3H, m), 7,92-8,07 (1H, m), 8,13-8,21 (1H,
-2-il)amino)ciclohexil)-1-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-
mato de terc-butilo
tilo (20 g), 3,6-dibromopiridazina (26,6 g), DIPEA (24,1 durante la noche. A la mezcla de reacción se le añadió tato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con io anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida. bre gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo) paraB) (6-bromopiridazin-3-il)(trans-4-((terc-butoxicarboni ino)ciclohexil)carbamato de 4-nitrofenilo
M S : [ M H - t B u ]+4 8 0 , 1 .
C) (trans-4-((bencilcarbamoil)(6-bromopiridazin-3-il)a
U n a m e z c l a d e ( 6 - b r o m o p i r i d a z i n - 3 - i l ) ( t r a n s - 4 - ( ( t e r c - b u t o
g ) , 1 - f e n i l m e t a n a m i n a ( 6 , 9 g ) y T H F ( 1 0 0 m L ) s e a g i t ó a 5
a g u a y l a m e z c l a s e e x t r a j o c o n a c e t a t o d e e t i l o . L a c a p
a n h i d r o . E l d i s o l v e n t e s e e v a p o r ó a p r e s i ó n r e d u c i d a . E l r
g e l d e s í l i c e ( a c e t a t o d e e t i l o / é t e r d e p e t r ó l e o ) p a r a p r o p o
D) (trans-4-((bencilcarbamoil)(6-(1-metil-1H-pirazol-4-i
U n a m e z c l a d e ( t r a n s - 4 - ( ( b e n c i l c a r b a m o i l ) ( 6 - b r o m o p i r i d a
P d C b ( d p p f ) ( 5 0 m g ) , 1 - m e t i l - 4 - ( 4 , 4 , 5 , 5 - t e t r a m e t i l - 1 , 3 , 2 - d i o
m g ) , d i o x a n o y a g u a ( 1 0 : 1 ) ( 1 0 m L ) s e a g i t ó e n u n a a t m ó
s e e v a p o r ó a p r e s i ó n r e d u c i d a , y e l r e s i d u o s e p u r i f i c ó m e
d e e t i l o / é t e r d e p e t r ó l e o ) p a r a p r o p o r c i o n a r e l c o m p u e s t o
M S : [ M H ]+5 0 6 , 4 .
E) hidrocloruro de 1-(trans-4-aminocidohexil)-3-benci
U n a m e z c l a d e ( t r a n s - 4 - ( ( b e n c i l c a r b a m o i l ) - ( 6 - ( 1 - m e t i l - 1 H -b u t i l o ( 2 , 8 g ) y s o l u c i ó n d e d i o x a n o e n á c i d o c l o r h í d r i c o 4
m e z c l a d e r e a c c i ó n s e f i l t r ó y s e e x t r a j o c o n a c e t a t o d
p r o p o r c i o n a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o ( 2 , 3 g ) .
M S : [ M H - t B u ]+4 0 6 , 3 .
F) 3-bencil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(oxetan-3-ilamino)pi
il)piridazin-3-il)urea
o)ciclohexil)carbamato de terc-butilo
a r b o n i l ) a m i n o ) c i c l o h e x i l ) c a r b a m a t o d e 4 - n i t r o f e n i l o ( 2 8 , 9 d u r a n t e l a n o c h e . A l a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e l e a ñ a d i ó r g á n i c a s e s e p a r ó y s e s e c ó s o b r e s u l f a t o d e m a g n e s i o u o s e p u r i f i c ó m e d i a n t e c r o m a t o g r a f í a e n c o l u m n a s o b r e n a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o ( 7 , 2 g ) . M S : [ M H ]+5 0 4 , 3 .
ridazin-3-il)amino)ciclohexil)carbamato de terc-butilo
- 3 - i l ) a m i n o ) c i c l o h e x i l ) c a r b a m a t o d e t e r c - b u t i l o ( 3 4 3 m g ) , o r o l a n - 2 - i l ) - 1 H - p i r a z o l ( 2 1 1 m g ) , c a r b o n a t o d e c e s i o ( 4 4 3 r a d e n i t r ó g e n o a 1 1 0 ° C d u r a n t e l a n o c h e . E l d i s o l v e n t e t e c r o m a t o g r a f í a e n c o l u m n a s o b r e g e l d e s í l i c e ( a c e t a t o t í t u l o ( 2 2 0 m g ) .
(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridazin-3-il)urea
z o l - 4 - i l ) p i r i d a z i n - 3 - i l ) a m i n o ) c i c l o h e x i l ) c a r b a m a t o d e t e r c -( 1 0 m L ) s e a g i t ó a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e d u r a n t e 2 h . L a t i l o . E l d i s o l v e n t e s e e v a p o r ó a p r e s i ó n r e d u c i d a p a r a
idin-2-il)amino)cidohexil)-1-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-
R M N1H ( 3 0 0 M H z , D M S O - d6) 8 1 , 2 5 - 1 , 5 9 ( 4 H , m ) , 1 , 8 5
4 , 3 6 ( 3 H , m ) , 4 , 4 9 - 4 , 7 2 ( 4 H , m ) , 4 , 7 6 - 5 , 0 7 ( 1 H , m ) , 6 , 8 7 (
8 , 1 1 ( 2 H , m ) , 8 , 1 1 - 8 , 2 4 ( 2 H , m ) , 8 , 4 0 - 8 , 5 7 ( 1 H , m ) .
Ejemplo 536
3- bencil-1-(trans-4-((4-(4-cloro-1H-pirazol-5-il)-5-cia
4- il)piridin-2-il)urea
A) 2-(metilsulfanil)-4-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-
U n a m e z c l a d e 4 - c l o r o - 2 - ( m e t i l s u l f a n i l ) p i r i m i d i n - 5 - c a r b o n i t
1 , 3 , 2 - d i o x a b o r o l a n - 2 - i l ) - 1 H - p i r a z o l ( 1 , 6 1 5 g ) , P d C b ( A n f o s
m L ) y D M E ( 1 3 m L ) s e a g i t ó b a j o i r r a d i a c i ó n d e m i c r o o n d
f i l t r a c i ó n y e l d i s o l v e n t e s e e v a p o r ó a p r e s i ó n r e d u c i d a .
s o b r e g e l d e s í l i c e ( a c e t a t o d e e t i l o / h e x a n o ) p a r a p r o p o
D M S O - d6) 8 1 , 4 3 - 1 , 5 7 ( 3 H , m ) , 1 , 9 2 - 2 , 0 5 ( 2 H , m ) , 2 , 2 2 - 2
m ) , 6 , 0 2 ( 1 H , d d , J = 9 , 3 , 2 , 0 H z ) , 7 , 1 1 ( 1 H , d , J = 2 , 0 H z ) , d , J = 1 2 , 9 H z ) , 3 , 3 7 - 3 , 6 9 ( 1 H , m ) , 3 , 9 3 ( 3 H , s ) , 4 , 1 4 t , J = 5 , 8 H z ) , 7 , 1 1 - 7 , 3 6 ( 5 H , m ) , 7 , 3 8 - 7 , 6 9 ( 2 H , m ) , 7 , 8 8
rimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-
zol-5-il)pirimidin-5-carbonitrilo
( 0 , 9 8 g ) , 1 - ( t e t r a h i d r o - 2 H - p i r a n - 2 - i l ) - 5 - ( 4 , 4 , 5 , 5 - t e t r a m e t i l -, 3 7 4 g ) , s o l u c i ó n a c u o s a d e c a r b o n a t o d e s o d i o 2 M ( 5 , 2 8 1 0 0 ° C d u r a n t e 1 h o r a . L a m a t e r i a i n s o l u b l e s e r e t i r ó p o r r e s i d u o s e p u r i f i c ó m e d i a n t e c r o m a t o g r a f í a e n c o l u m n a n a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o ( 0 , 9 g ) . R M N1H ( 3 0 0 M H z , ( 1 H , m ) , 2 , 6 4 ( 3 H , s ) , 3 , 4 3 - 3 , 5 5 ( 1 H , m ) , 3 , 7 4 - 3 , 8 5 ( 1 H , 7 6 ( 1 H , d , J = 2 , 0 H z ) , 9 , 1 8 ( 1 H , s ) .
B) 2-(metilsulfanil)-4-(1H-pirazol-5-il)pirimidin-5-carb
U n a m e z c l a d e 2 - ( m e t i l s u l f a n i l ) - 4 - ( 1 - ( t e t r a h i d r o - 2 H - p i r a n
a c u o s a 6 M d e á c i d o c l o r h í d r i c o ( 1 , 3 2 7 m L ) y M e O H ( 1 0
m e z c l a d e r e a c c i ó n s e l e a ñ a d i ó u n a s o l u c i ó n a c u o s a
e v a p o r ó a p r e s i ó n r e d u c i d a . E l r e s i d u o s e p u r i f i c ó m e d i a
e t i l o / h e x a n o ) p a r a p r o p o r c i o n a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o (
C) 2-cloro-4-(4-cloro-1H-pirazol-5-il)pirimidin-5-carbo
A u n a m e z c l a d e 2 - ( m e t i l s u l f a n i l ) - 4 - ( 1 H - p i r a z o l - 5 - i l ) p i r i m
d i c l o r u r o d e s u l f u r i l o ( 1 5 2 m g ) a 0 ° C . L a m e z c l a d e r e a c
m e z c l a d e r e a c c i ó n s e l e a ñ a d i ó u n a s o l u c i ó n a c u o s a s a t
c o n a c e t a t o d e e t i l o . L a c a p a o r g á n i c a s e s e p a r ó , s e l a v ó
a n h i d r o . E l d i s o l v e n t e s e e v a p o r ó a p r e s i ó n r e d u c i d a . E l
p a r a p r o p o r c i o n a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o ( 2 2 , 6 m g ) .
M S : [ M H ]+2 4 0 , 0 .
D) 3-bencil-1-(trans-4-((4-(4-cloro-1H-pirazol-5-il)-5-ci
pirazol-4-il)piridin-2-il)urea
U n a m e z c l a d e 2 - c l o r o - 4 - ( 4 - c l o r o - 1 H - p i r a z o l - 5 - i l ) p i r i m i
b e n c i l - 1 - ( 5 - ( 1 - m e t i l - 1 H - p i r a z o l - 4 - i l ) p i r i d i n - 2 - i l ) u r e a ( 4 1 , 4
6 0 ° C d u r a n t e 3 h . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e a g i t o a t r a v
e t i l o . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e e n f r i ó a t e m p e r a t u r a a m
e t i l o . L a c a p a o r g á n i c a s e s e p a r ó , s e l a v ó c o n s a l m u e r
d i s o l v e n t e s e e v a p o r ó a p r e s i ó n r e d u c i d a . E l r e s i d u o s e p
( a c e t a t o d e e t i l o / m e t a n o l ) p a r a p r o p o r c i o n a r e l c o m p u e s t
R M N1H ( 3 0 0 M H z , D M S O - d6) 8 1 , 3 5 - 1 , 5 3 ( 4 H , m ) , 1 , 7 5
m ) , 6 , 4 7 - 6 , 5 7 ( 1 H , m ) , 7 , 1 5 - 7 , 3 6 ( 6 H , m ) , 7 , 9 6 - 8 , 0 3 ( 2 H ,
1 3 , 7 2 - 1 3 , 8 4 ( 1 H , m ) .
Ejemplo 538
3-bencil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(5-ciano-2-tienil)pirimi
il)piridazin-3-il)urea
ilo
) - 1 H - p i r a z o l - 5 - i l ) p i r i m i d i n - 5 - c a r b o n i t r i l o ( 0 , 8 g ) , s o l u c i ó n ) s e a g i t ó a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e d u r a n t e l a n o c h e . A l a r a d a d e h i d r o g e n o c a r b o n a t o d e s o d i o y e l d i s o l v e n t e s e c r o m a t o g r a f í a e n c o l u m n a s o b r e g e l d e s í l i c e ( a c e t a t o d e g ) . M S : [ M H ]+2 1 8 , 1 .
lo
5 - c a r b o n i t r i l o ( 4 9 m g ) y a c e t o n i t r i l o ( 5 m L ) s e l e a ñ a d i ó s e a g i t o a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e d u r a n t e l a n o c h e . A l a a d e h i d r o g e n o c a r b o n a t o d e s o d i o y l a m e z c l a s e e x t r a j o s a l m u e r a s a t u r a d a y s e s e c ó s o b r e s u l f a t o d e m a g n e s i o i d u o s e c r i s t a l i z ó e n a c e t a t o d e e t i l o y é t e r d i i s o p r o p í l i c o
pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(1-metil-1H-
5 - c a r b o n i t r i l o ( 2 2 , 6 m g ) , 1 - ( t r a n s - 4 - a m i n o c i c l o h e x i l ) - 3 -c a r b o n a t o d e p o t a s i o ( 2 6 m g ) y D M F ( 1 m L ) s e a g i t o a d e u n a c o l u m n a d e r e a c c i ó n y s e e x t r a j o c o n a c e t a t o d e t e , s e a ñ a d i ó a g u a y l a m e z c l a s e e x t r a j o c o n a c e t a t o d e t u r a d a y s e s e c ó s o b r e s u l f a t o d e m a g n e s i o a n h i d r o . E l c ó m e d i a n t e c r o m a t o g r a f í a e n c o l u m n a s o b r e g e l d e s í l i c e l t í t u l o ( 1 3 m g ) .
( 4 H , m ) , 3 , 5 8 - 3 , 7 7 ( 1 H , m ) , 3 , 8 9 ( 3 H , s ) , 4 , 1 5 - 4 , 3 0 ( 3 H , 8 , 1 4 - 8 , 1 9 ( 1 H , m ) , 8 , 2 3 - 8 , 3 1 ( 2 H , m ) , 8 , 6 2 - 8 , 7 9 ( 2 H , m ) ,
2-il)amino)ciclohexil)-1-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-
Ejemplo 539
3-bencil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(oxetan-3-ilamino)piri
il)pirazin-2-il)urea
-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-
R M N1H ( 3 0 0 M H z , D M S O - d6) 8 1 , 2 6 - 1 , 4 6 ( 4 H , m ) , 1 , 7 3 -5 , 9 H z ) , 4 , 5 2 - 5 , 0 6 ( 5 H , m ) , 6 , 7 3 - 6 , 8 7 ( 1 H , m ) , 7 , 1 1 - 7 , 6 5
m ) .
( 4 H , m ) , 3 , 3 6 - 3 , 6 4 ( 1 H , m ) , 3 , 9 2 ( 3 H , s ) , 4 , 2 0 ( 3 H , d , J = m ) , 7 , 9 1 - 8 , 2 2 ( 3 H , m ) , 8 , 3 5 - 8 , 4 6 ( 2 H , m ) , 8 , 8 2 - 8 , 9 5 ( 1 H ,Ejemplo 542
3- bendM-(trans-4-((5-dano-4-(3-metiMH-pirazol-4- il)piridazin-3-il)urea
A) 3-bendM-(trans-4-((4-doro-5-danopirimidm-2-M
5 il)urea
inmidm-2-M)ammo)ddohexN)-1-(6-(1-metiMH-pirazol-
o)ddohexM)-1-(6-(1-metiMH-pirazol-4-M)piridazm-3-
M S : [ M H ]+5 4 3 , 2 .
B) 3-bendM-(trans-4-((5-dano-4-(3-metiM-(tetrahid
M)ammo)ddohexM)-1-(6-(1-metM-1H-pirazol-4-M)piri
5 U n a m e z c l a d e 3 - b e n c i l - 1 - ( t r a n s - 4 - ( ( 4 - c l o r o - 5
i l ) p i r i d a z i n - 3 - i l ) u r e a ( 7 8 m g ) , 3 - m e t i l - 1 - ( t e t r a h i d r
p i r a z o l ( 4 6 , 2 m g ) , P d C b ( A n f o s )2( 1 0 , 1 7 m g ) , s o l u c i ó n
D M F ( 0 , 5 m L ) s e a g i t ó b a j o i r r a d i a c i ó n d e m i c r o o n d
f i l t r a c i ó n y e l p r o d u c t o f i l t r a d o s e c o n c e n t r ó a p r e s i ó
0c o l u m n a s o b r e g e l d e s í l i c e ( a c e t a t o d e e t i l o / m e t a n o l )
M S : [ M H ]+6 7 3 , 3 .
C) 3-bendM-(trans-4-((5-dano-4-(3-metiMH-pirazol
pirazol-4-il)piridazin-3-il)urea
U n a m e z c l a d e 3 - b e n c i l - 1 - ( t r a n s - 4 - ( ( 5 - c i a n o - 4
5 i l ) a m i n o ) c i c l o h e x i l ) - 1 - ( 6 - ( 1 - m e t i l - 1 H - p i r a z o l - 4 - i l ) p i r i d a z
a m b i e n t e d u r a n t e l a n o c h e . A l a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e
d e s o d i o y l a m e z c l a s e e x t r a j o c o n a c e t a t o d e e t i l o . L
s e c ó s o b r e s u l f a t o d e m a g n e s i o a n h i d r o . E l d i s o l v e n t e
c r o m a t o g r a f í a e n c o l u m n a s o b r e g e l d e s í l i c e ( a c e t a t o
0 m g ) .
R M N1H ( 3 0 0 M H z , D M S O - d6) 8 1 , 3 5 - 1 , 6 2 ( 4 H , m ) , 1 ,
s ) , 4 , 1 7 - 4 , 3 5 ( 3 H , m ) , 6 , 5 4 - 6 , 6 1 ( 1 H , m ) , 6 , 8 4 - 6 , 9 4 ( 1 H
( 1 H , m ) , 8 , 0 5 - 8 , 2 2 ( 2 H , m ) , 8 , 4 7 ( 1 H , d , J = 1 , 4 H z ) , 8
Ejemplo 552
5 3- bendM-(trans-4-((5-dano-4-(3-metiMH-pirazol-4- il)pirazin-2-il)urea
A) 3-bendM-(trans-4-((4-doro-5-danopirimidm-2-M
il)urea
U n a m e z c l a d e 2 , 4 - d i c l o r o p i r i m i d i n - 5 - c a r b o n i t r i l o ( 2 3 6
0 ( 5 - ( 1 - m e t i l - 1 H - p i r a z o l - 4 - i l ) p i r a z i n - 2 - i l ) u r e a ( 6 4 1 , 2 m g )
a m b i e n t e d u r a n t e 3 h o r a s . A l a m e z c l a d e r e a c c i ó n s
c a p a o r g á n i c a s e s e p a r ó , s e l a v ó c o n s a l m u e r a s a t u r
s e e v a p o r ó a p r e s i ó n r e d u c i d a . E l r e s i d u o s e p u r i f i c ó
d e e t i l o / m e t a n o l ) p a r a p r o p o r c i o n a r e l c o m p u e s t o d e l t
5 M S : [ M H ]+5 4 3 , 2 .
B) 3-bendM-(trans-4-((5-dano-4-(3-metiM-(tetrahid
M)ammo)ddohexM)-1-(5-(1-metM-1H-pirazol-4-M)pir
U n a m e z c l a d e 3 - b e n c i l - 1 - ( t r a n s - 4 - ( ( 4 - c l o r o - 5 - c i a n o p i r
2 - i l ) u r e a ( 6 4 , 9 m g ) , 3 - m e t i l - 1 - ( t e t r a h i d r o - 2 H - p i r a n - 2 -0 m g ) , P d C l2( A n f o s )2( 8 , 4 6 m g ) , s o l u c i ó n a c u o s a 2 M d e
s e a g i t ó b a j o i r r a d i a c i ó n d e m i c r o o n d a s a 1 0 0 ° C d u r a n t -piran-2-M)-1H-pirazol-5-M)pirimidm-2--3-M)urea
o p i r i m i d i n - 2 - i l ) a m i n o ) c i c l o h e x i l ) - 1 - ( 6 - ( 1 - m e t i l - 1 H - p i r a z o l - 4 -- p i r a n - 2 - i l ) - 5 - ( 4 , 4 , 5 , 5 - t e t r a m e t i l - 1 , 3 , 2 - d i o x a b o r o l a n - 2 - i l ) - 1 H -o s a 2 M d e c a r b o n a t o d e s o d i o ( 0 , 1 4 4 m L ) , D M E ( 1 m L ) y 1 0 0 ° C d u r a n t e 1 h o r a . L a m a t e r i a i n s o l u b l e s e r e t i r ó p o r d u c i d a . E l r e s i d u o s e p u r i f i c ó m e d i a n t e c r o m a t o g r a f í a e n p r o p o r c i o n a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o ( 8 6 m g ) .
)pirimidm-2-N)ammo)ddohexM)-1-(6-(1-metiMH-
e t i l - 1 - ( t e t r a h i d r o - 2 H - p i r a n - 2 - i l ) - 1 H - p i r a z o l - 5 - i l ) p i r i m i d i n - 2 -i l ) u r e a ( 8 6 m g ) y T F A ( 1 m L ) s e a g i t ó a t e m p e r a t u r a a d i ó u n a s o l u c i ó n a c u o s a s a t u r a d a d e h i d r o g e n o c a r b o n a t o a o r g á n i c a s e s e p a r ó , s e l a v ó c o n s a l m u e r a s a t u r a d a y s e v a p o r ó a p r e s i ó n r e d u c i d a . E l r e s i d u o s e p u r i f i c ó m e d i a n t e i l o / m e t a n o l ) p a r a p r o p o r c i o n a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o ( 2 7 , 8
0 4 ( 4 H , m ) , 2 , 2 3 - 2 , 3 2 ( 3 H , m ) , 3 , 6 0 - 3 , 7 5 ( 1 H , m ) , 3 , 9 3 ( 3 H , 7 , 1 6 - 7 , 3 6 ( 5 H , m ) , 7 , 5 2 ( 1 H , d d , J = 9 , 0 , 4 , 7 H z ) , 7 , 9 2 - 8 , 0 2 1 H , d , J = 1 0 , 8 H z ) , 1 3 , 1 1 - 1 3 , 2 3 ( 1 H , m ) .
inmidm-2-M)ammo)ddohexN)-1-(5-(1-metiMH-pirazol-
o)ddohexM)-1-(5-(1-metiMH-pirazol-4-N)pirazm-2-
, t r i f l u o r o a c e t a t o d e 1 - ( t r a n s - 4 - a m i n o c i c l o h e x i l ) - 3 - b e n c i l - 1 -E A ( 1 , 0 7 8 m L ) y D M A ( 1 0 m L ) s e a g i t ó a t e m p e r a t u r a ñ a d i ó a g u a y l a m e z c l a s e e x t r a j o c o n a c e t a t o d e e t i l o . L a s e s e c ó s o b r e s u l f a t o d e m a g n e s i o a n h i d r o . E l d i s o l v e n t e a n t e c r o m a t o g r a f í a e n c o l u m n a s o b r e g e l d e s í l i c e ( a c e t a t o ( 1 9 2 , 9 m g ) .
-piran-2-M)-1H-pirazol-5-M)pirimidm-2--M)urea
n - 2 - i l ) a m i n o ) c i c l o h e x i l ) - 1 - ( 5 - ( 1 - m e t i l - 1 H - p i r a z o l - 4 - i l ) p i r a z i n -( 4 , 4 , 5 , 5 - t e t r a m e t i l - 1 , 3 , 2 - d i o x a b o r o l a n - 2 - i l ) - 1 H - p i r a z o l ( 3 8 , 4 b o n a t o d e s o d i o ( 0 , 1 2 m L ) , T H F ( 0 , 5 m L ) y d M f ( 0 , 2 5 m L ) o r a . L a m a t e r i a i n s o l u b l e s e r e t i r ó p o r f i l t r a c i ó n y e l p r o d u c t ofiltrado se concentró a presión reducida. El residuo se p
(acetato de etilo/metanol) para proporcionar el compues
MS: [M-H]-671,3.
C) 3-benciM-(trans-4-((5-ciano-4-(3-metiMH-pirazolpirazol-4-il)pirazin-2-il)urea
Una mezcla de 3-bencil-1-(trans-4-((5-ciano-4
il)amino)ciclohexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2
ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se l
de sodio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La
secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente s
cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato d
mg).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 81,34-1,55 (4H, m), 1,80
s), 4,16-4,32 (3H, m), 6,58 (1H, d, J = 4,3 Hz), 6,76-6,87
m), 8,59 (1H, d, J = 13,0 Hz), 8,87-8,94 (1H, m), 13,11-
Ejemplo 553
3-benciM-(trans-4-((5-dano-4-(oxetan-3-Mammo)piri
il)piridin-2-il)urea
A) (trans-4-((bencilcarbamoil)(5-(2-metoxipirimidin-5
Una mezcla de ácido (2-metoxipirimidin-5-il)boróni il)amino)ciclohexil)carbamato de terc-butilo (3 g), PdCb
M (5,96 mL) y DMF (60 mL) se agitó a 80°C durante la
se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se sep
magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión
columna sobre gel de sílice (NH, acetato de etilo/hexan
proporcionar el compuesto del título (2,62 g).
MS: [M+H]+ 533,3.
B) 1-(trans-4-ammociclohexN)-3-benciM-(5-(2-metoxi
Una mezcla de (trans-4-((bencilcarbamoil)-(5-(2-meto
butilo (2,12 g) y TFA (50 mL) se agitó a temperatura am
se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó
acetato de etilo/metanol) para proporcionar el compuest
MS: [M+H]+ 433,3.
C) 3-bencil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(oxetan-3-ilamino
il)piridin-2-il)urea
Una mezcla de 2-cloro-4-(oxetan-3-ilamino)pirimidin-5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)urea (41,4 mg), DIPE
durante la noche. La mezcla de reacción se purificó
acetato de etilo/hexano) y HPLC (Columna L 2 ODS, fa
5 mM)). La fracción obtenida se concentró a presión re
diisopropílico para proporcionar el compuesto del título
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 81,28-1,46 (2H, m), 1,46
s), 4,15-4,29 (3H, m), 4,55-5,06 (5H, m), 6,75-6,88 (1H
(1H, m), 8,15-8,24 (2H, m), 8,88-8,92 (1H, m), 9,04 (2H, mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice l título (61,1 mg).
irimidm-2-N)ammo)ciclohexM)-1-(5-(1-metiMH-
til-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-a (61,1 mg) y TFA (1 mL) se agitó a temperatura ió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato orgánica se separó, se lavó con salmuera saturada y se poró a presión reducida. El residuo se purificó mediante /metanol) para proporcionar el compuesto del título (9,4
(4H, m), 2,24-2,32 (3H, m), 3,58-3,76 (1H, m), 3,92 (3H, m), 7,15-7,35 (5H, m), 8,04-8,16 (2H, m), 8,39-8,45 (2H, (1H, m).
2-M)ammo)cidohexM)-1-(5-(2-metoxipirimidm-5-
idin-2-il)amino)ciclohexil)carbamato de terc-butilo
,376 g), (trans-4-((bencilcarbamoil)(5-bromopiridin-2-s)<2>(0,401 g), solución acuosa de carbonato de cesio 2 . A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla e lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de cida. El residuo se purificó mediante cromatografía en e cristalizó en acetato de etilo y éter diisopropílico para
idm-5-M)piridm-2-N)urea
idin-5-il)piridin-2-il)amino)ciclohexil)carbamato de tercdurante 1 hora. El disolvente de la mezcla de reacción nte cromatografía en columna sobre gel de sílice (NH, título (1,722 g).
idin-2-il)amino)cidohexil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-
itrilo (35 mg), 1-(trans-4-aminociclohexil)-3-bencil-1-(5-7 mL) y NMP (3 mL) se agitó a temperatura ambiente te cromatografía en columna sobre gel de sílice (NH, vil: agua/acetonitrilo (basado en bicarbonato de amonio , y el sólido obtenido se trató con acetato de etilo y éter mg).
(2H, m), 1,75-1,93 (4H, m), 3,38-3,65 (1H, m), 3,98 (3H, 7,18-7,41 (6H, m), 7,63 (1H, d, J = 7,13 Hz), 7,95-8,09Ejemplo 566
3-bencil-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-1-(tr (trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)cidohexil)urea
A) 3-bendM-(trans-4-((4-doro-5-(t<N>fluorometM)pmm
il)piridin-2-il)urea
A una mezcla de 2,4-didoro-5-(trifluorometil)pirimidina (
una solución 1 M de cloruro de cinc en tetrahidrofurano
agitó durante 1 h, y se añadieron hidrocloruro de
il)piridin-2-il)urea (600 mg) y TEA (275 mg) a la misma
ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se
capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera s
se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó me
(basado en ácido trifluoroacético al 0,1%)) para proporc
MS: [M+H]+ 585,2.
B) 3-bendM-(5-(1-metiMH-pirazol-4-N)pmdm-2-M)-1-( (trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)cidohexil)urea
Una mezcla de 3-bencil-1-(trans-4-((4-cloro-5-(trifluoro
il)piridin-2-il)urea (60 mg), 2-oxa-6-azaespiro[3,4]octan
durante 3 horas. La mezcla de reacción se purificó me
(basado en ácido trifluoroacético al 0,1%)) para proporc
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 81,31-1,43 (4H, m), 1,79
t, J = 6,4 Hz), 3,70 (2H, s), 3,89 (3H, s), 4,18-4,20 (3H,
7,27-7,31 (2H, m), 7,99-8,02 (2H, m), 8,10-8,15 (1H, m),
Ejemplo 574
3-bencil-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-1-(tr il)amino)ciclohexil)urea
Una mezcla de 3-bencil-1-(trans-4-((4-cloro-5-(trifluoro
il)piridin-2-il)urea (55,0 mg), oxetan-3-amina (7,56 mg)
reacción se purificó mediante HPLC (Columna L 2 ODS,
al 0,1%)) para proporcionar el compuesto del título (21,
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 81,31-1,41 (4H, m), 1,7
m), 4,56-4,71 (4H, m), 4,76-4,97 (1H, m), 6,49-6,54 (1H
8,76-8,78 (1H, m).
Ejemplo 575
3-bendM-(trans-4-((5-dano-4-(oxetan-3-Nammo)pm
il)pirimidin-2-il)urea
A) (trans-4-((5-bromopirimidin-2-il)amino)ciclohexil)
Una mezcla de (trans-4-aminociclohexil)carbamato de te
mL) y 1-butanol (150 mL) se agitó a 110°C durante 16
se le añadieron etanol (100 mL) y agua (100 mL) a te
mezcla se filtró y se extrajo con acetato de etilo. El sólid
2-propanol para proporcionar el compuesto del título (4
MS: [M+H-tBu]+ 315,0.
B) (5-bromopirimidin-2-il)(trans-4-((terc-butoxicarbo
A una mezcla de (trans-4-((5-bromopirimidin-2-il)amino)
y THF (120 mL) se le añadió carbonocloridato de 4-nitrof
se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La m
a presión reducida. El residuo se purificó mediante
etilo/hexano) para proporcionar el compuesto del título (-((4-(2-oxa-6-azaespiro[3,4]octa-6-il)-5-
-M)ammo)ddohexM)-1-(5-(1-metM-1H-pirazol-4-
), dicloroetano y terc-butanol (1:1) (15 mL) se le añadió mL) en una atmósfera de nitrógeno a 0°C. La mezcla se s-4-aminociclohexil)-3-bencil-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-eratura. La mezcla de reacción se agitó a temperatura adió agua y la mezcla se extrajo con diclorometano. La a, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente HPLC (Columna L 2 ODS, fase móvil: agua/acetonitrilo el compuesto del título (140 mg).
-4-((4-(2-oxa-6-azaespiro[3,4]oda-6-M)-5-
irimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-mg), DIPEA (40,1 mg) y DMF (2 mL) se agitó a 60°C HPLC (Columna L 2 ODS, fase móvil: agua/acetonitrilo el compuesto del título (25,2 mg).
(3H, m), 1,94-1,97 (1H, m), 2,13-2,15 (2H, m), 3,49 (3H, ,48-4,51 (4H, m), 6,49-6,51 (1H, m), 7,17-7,23 (5H, m), (1H, s), 8,76-8,78 (1H, m).
-((4-(oxetan-3-ilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-
irimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-(2 mL) se agitó a 60°C durante 4 horas. La mezcla de móvil: agua/acetonitrilo (basado en ácido trifluoroacético
(4H, m), 3,31-3,53 (1H, m), 3,89 (3H, s), 4,14-4,20 (3H, ,06-7,37 (8H, m), 7,98-8,06 (3H, m), 8,26-8,28 (1H, m),
-2-M)ammo)ddohexM)-1-(5-(1-metiMH-pirazol-4-
mato de terc-butilo
tilo (28,3 g), 5-bromo-2-cloropirimidina (25 g), DIPEA (56 El disolvente se evaporó a presión reducida. Al residuo tura ambiente, y la mezcla se agitó durante 30 min. La nido se recogió mediante filtración y se lavó con agua y
ino)ciclohexil)carbamato de 4-nitrofenilo
exil)carbamato de terc-butilo (9,17 g), DIPEA (17,25 mL) 15,96 g) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción insoluble se retiró por filtración y el disolvente se evaporó tografía en columna sobre gel de sílice (acetato de g). MS: [M+H-tBu]+ 480,0.
C) (trans-4-((bencMcarbamoM)(5-bromopirimidm-2-M)
A una mezcla de (5-bromopirimidin-2-il)(trans-4-((ter
(13,02 g) y NMP (150 mL) se le añadió 1-fenilmetanami
agitó en una atmósfera de nitrógeno a 70°C durante 2
resultante se recogió mediante filtración y se lavó con a
título (8,1 g).
MS: [M+H]+ 504,1.
D) (trans-4-((bencNcarbamoN)(5-(1-metil-1H-pirazol-4-
Una mezcla de (trans-4-((bencilcarbamoil)(5-bromopiri
PdCb(dppf) (310 mg), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,
carbonato de sodio 2 M (3,37 mL) y DME (50 mL) se
disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo
sílice (acetato de etilo/hexano) y cromatografía en colu
proporcionar el compuesto del título (1,435 g).
MS: [M+H]+ 506,3.
E) hidrocloruro de 1-(trans-4-aminocidohexil)-3-benc
A una mezcla de (trans-4-((bencilcarbamoil)-(5-(1-me
terc-butilo (112,5 mg) y THF (1 mL) se le añadió una s
temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a t
a presión reducida para proporcionar el compuesto del tí
MS: [M+H]+ 406,1.
F) 3-bencil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(oxetan-3-ilamino)p
il)pirimidin-2-il)urea
A una mezcla de 2-cloro-4-(oxetan-3-ilamino)pirimi
aminociclohexil)-3-bencil-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piri
(0,091 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacci
2- cloro-4-(oxetan-3-ilamino)pirimidin-5-carbonitrilo (17,
A la mezcla de reacción se le añadió agua a temperatura
orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera saturad
se evaporó a presión reducida. El residuo se lavó con
título (31,7 mg). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 1,27-1
(1H, m), 3,88 (3H, s), 4,32-4,74 (7H, m), 4,76-5,06 (1H,
8,14 (1H, m), 8,15-8,32 (2H, m), 8,78-8,91 (2H, m), 9,03
Ejemplo 577
3- bencil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(5-metil-1H-pirazol-4-5-il)piridin-2-il)urea
A) 4-(3-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(metilsulfanil)pirimidin
Una mezcla de 4-cloro-2-(metilsulfanil)pirimidin-5-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-carboxilato de terc-butilo
carbonato de sodio (5,2 mL) y DME (30 mL) se agitó en
de reacción se filtró y se extrajo con acetato de etilo. L
acuosa 1 M de ácido clorhídrico al producto filtrado y la
separó, se lavó con agua y salmuera saturada, y se secó
a presión reducida. El residuo se purificó mediante
etilo/hexano) y se trató con éter diisopropílico para prop
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 82, 57 (3H, s), 2, 60 (3H,
B) 2-cloro-4-(5-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-5-carbo
A una mezcla de 4-(3-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(metilsulfa
se añadió dicloruro de sulfurilo (0,288 mL) a temperatu
ambiente durante 5 minutos. El disolvente se evaporó
para proporcionar el compuesto del título (103, 9 mg).
)cidohexM)carbamato de terc-butilo
xicarbonil)amino)cidohexil)carbamato de 4-nitrofenilo 8 g) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se A la mezcla de reacción se le añadió agua, y el sólido éter diisopropílico para proporcionar el compuesto del
imidm-2-N)ammo)ciclohexM)carbamato de terc-butilo
-2-il)amino)ciclohexil)carbamato de terc-butilo (1,7 g), aborolan-2-il)-1H-pirazol (1,7 g), solución acuosa de n una atmósfera de nitrógeno a 80°C durante 6 hr. El rificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sobre gel de sílice (NH, acetato de etilo/hexano) para
5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-il)urea
-pirazol-4-il)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)carbamato de n 4 M de acetato de etilo en ácido clorhídrico (3 mL) a ratura ambiente durante 16 h, y el disolvente se evaporó 92,3 mg).
in-2-il)amino)cidohexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-
carbonitrilo (36,1 mg), hidrocloruro de 1-(trans-4--2-il)urea (46,1 mg) y NMP (2 mL) se le añadió DIPEA agitó a temperatura ambiente durante 16 h, y se añadió . La mezcla de reacción se agitó a 70°C durante 2 horas. ente y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa e secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente to de etilo y etanol para proporcionar el compuesto del H, m), 1,62-2,01 (4H, m), 2,07-2,28 (2H, m), 3,51-3,83 ,16-7,38 (5H, m), 7,40-7,73 (1H, m), 7,95 (1H, s), 7,97 t, J = 5,7 Hz).
imidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-
rbonitrilo
itrilo (966 mg), 3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-g), PdCb(Anfos)<2>(193,8 mg), solución acuosa 2 M de tmósfera de nitrógeno a 80°C durante 16 h. La mezcla eria insoluble se retiró por filtración, se añadió solución la se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se e sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó tografía en columna sobre gel de sílice (acetato de ar el compuesto del título (629,9 mg).
37 (1H, s ancho), 8, 95 (1H, s), 13, 36 (1H, s ancho).
imidin-5-carbonitrilo (164,5 mg) y ácido acético (10 mL) biente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ión reducida. El residuo se lavó con éter diisopropílicoMS: [M+H]+ 220,1.
C) 3-benciM-(trans-4-((5-ciano-4-(5-metiMH-pirazolmetoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)urea
Una mezcla de DIPEA (0,12 mL), 1-(trans-4-aminocido
mg), 2-doro-4-(5-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-5-carbon
durante 18 h. La mezcla de reacción se filtró y se ext
mediante cromatografía en columna sobre gel de sílic
compuesto del título (12,8 mg). RMN 1H (300 MHz, DM
m), 3,54-3,74 (1H, m), 3,99 (3H, s), 4,17-4,31 (3H, m),
8,61 (1H, m), 8,90 (1H, t, J = 3,36 Hz), 9,02-9,07 (2H, m
Ejemplo 581
(trans-4-((5-ciano-4-(oxetan-3-ilammo)pirimidm-2-M)a
il)carbamato de bencilo
A) (5-bromopiridin-2-il)(trans-4-((terc-butoxicarbonil)
A una mezcla de (trans-4-((5-bromopiridin-2-il)amino)ci
añadieron DIPEA (7,31 mL) y carbonocloridato de benc
se agitó en una atmósfera de nitrógeno a temperatura a
(7,31 mL) y carbonocloridato de bencilo (3,09 mL), y la
temperatura ambiente durante 6 horas. A la mezcla
hidrogenocarbonato de sodio a temperatura ambiente y
separó, se lavó con salmuera saturada y se secó sob
presión reducida. El residuo se purificó mediante cro
etilo/hexano) para proporcionar el compuesto del título (
B) (trans-4-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclohexil)(5-
Una mezcla de (5-bromopiridin-2-il)(trans-4-((terc-butoxi
metoxipirimidin-5-il)borónico (2,289 g), PdCb(dppf) (0,7
110°C durante 3 horas. A la mezcla de reacción se le a
mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánic
sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se eva
cromatografía en columna sobre gel de sílice (NH, acet
(3,83 g).
MS: [M+H]+ 534,2.
C) (trans-4-aminociclohexil)(5-(2-metoxipirimidin-5-il
Una mezcla de (trans-4-((terc-butoxicarbonil)amino
bencilo (200 mg) y TFA (4 mL) se agitó a temperatura
reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía
para proporcionar el compuesto del título (34 mg).
MS: [M+H]+ 434,2.
D) (trans-4-((5-ciano-4-(oxetan-3-ilamino)pirimidin-2-il)carbamato de bencilo
Una mezcla de DIPEA (0,055 mL), (trans-4-aminocicloh
(34 mg), 2-cloro-4-(oxetan-3-ilamino)pirimidin-5-carbonit
durante 18 h. La mezcla de reacción se filtró y se ext
mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice
del título (7,2 mg).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 81,28-1,44 (2H, m), 1,48
s), 4,08 (1H, s ancho), 4,55-4,98 (5H, m), 5,12 (2H, s),
(2H, s).
Ejemplo 582
1-(trans-4-((5-ciano-4-(oxetan-3-ilamino)pirimidin-2-il
metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)urea
irimidm-2-N)ammo)ciclohexM)-1-(5-(2-
-3-bencil-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)urea (74 37,6 mg) y DMF (2 mL) se agitó a temperatura ambiente on acetato de etilo. La mezcla de reacción se purificó acetato de etilo/hexano/metanol) para proporcionar el ) 81,36-1,68 (4H, m), 1,77-2,06 (4H, m), 2,16-2,80 (3H, ,93 (1H, m), 7,18-7,36 (6H, m), 7,87-8,48 (3H, m), 8,54 94-13,23 (1H, m).
)ciclohexM)(5-(2-metoxipirimidm-5-M)piridm-2-
o)ciclohexil)carbamato de bencilo
il)carbamato de terc-butilo (5,08 g) y THF (70 mL) se le 09 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción e durante la noche. Se añadieron adicionalmente DIPEA a de reacción se agitó en una atmósfera de nitrógeno a cción se le añadió una solución acuosa saturada de zcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a rafía en columna sobre gel de sílice (NH, acetato de . MS: [M+H]+ 504,2.
toxipirimidin-5-il)piridin-2-il)carbamato de bencilo
nil)amino)ciclohexil)carbamato de bencilo (5 g), ácido (2-carbonato de cesio (6,46 g) y DMF (100 mL) se agitó a una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y la separó, se lavó con salmuera saturada y se secó sobre a presión reducida. El residuo se purificó mediante etilo/hexano) para proporcionar el compuesto del título
in-2-il)carbamato de bencilo
hexil)(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)carbamato de iente durante 2 h, y el disolvente se evaporó a presión lumna sobre gel de sílice (NH, acetato de etilo/metanol)
ino)ciclohexil)(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-
-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)carbamato de bencilo 8,17 mg) y DMF (2 mL) se agitó a temperatura ambiente on acetato de etilo. La mezcla de reacción se purificó cetato de etilo/hexano) para proporcionar el compuesto
(2H, m), 1,80-1,99 (4H, m), 3,35-3,67 (1H, m), 3,98 (3H, ,65 (7H, m), 7,90-8,26 (3H, m), 8,84-8,92 (1H, m), 9,04
o)ciclohexil)-3-(2-fluorobencil)-1 -(5-(2-
A) (trans-4-((5-(2-metoxipirimidm-5-M)piridm-2-M)am
Una mezcla de (trans-4-((terc-butoxicarbonil)amino)
bencilo (3,48 g), paladio al 10%-carbono (1,5 g) y MeO
normal a temperatura ambiente durante 1 hora. El catali
a presión reducida para proporcionar el compuesto del t
MS: [M+H]+ 400,3.
B) (trans-4-((terc-butoxicarboml)ammo)cidohexM)(5-(
nitrofenilo
A una mezcla de (trans-4-((5-(2-metoxipirimidin-5-il)pi
DIPEA (2 mL) y THF (25 mL) se le añadió carbonoclori
agitó en una atmósfera de nitrógeno a temperatura a
filtración y el producto filtrado se evaporó a presión redu
sobre gel de sílice (25 acetato de etilo/hexano) para pro
C) (trans-4-(((2-fluorobencil)carbamoil)-(5-(2-metoxi
terc-butilo
Una mezcla de (trans-4-((terc-butoxicarbonil)amino)-ci
nitrofenilo (185 mg), 1-(2-fluorofenil)metanamina (123
mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se ex
con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de mag
residuo se purificó mediante cromatografía en colum
proporcionar el compuesto del título (180 mg).
MS: [M+H]+ 551,1.
D) 1-(trans-4-aminociclohexil)-3-(2-fluorobencil)-1-(5
Una mezcla de (trans-4-(((2-fluorobencil)carbamoil)(5-(2
terc-butilo (180 mg) y TFA (4 mL) se agitó a temperatura
reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía
para proporcionar el compuesto del título (60 mg).
MS: [M+H]+ 451,3.
E) 1-(trans-4-((5-ciano-4-(oxetan-3-ilamino)pirimidinmetoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)urea
Una mezcla de DIPEA (0,093 mL), 1-(trans-4-aminocic
il)urea (60 mg), 2-cloro-4-(oxetan-3-ilamino)pirimidin-5-ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se filtró
purificó mediante cromatografía en columna sobre gel
compuesto del título (20,8 mg).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 81,28-1,44 (2H, m), 1,44
s), 4,13-4,30 (3H, m), 4,54-4,72 (4H, m), 4,74-5,01 (1H,
8,15-8,26 (2H, m), 8,89-8,94 (1H, m), 9,05 (2H, s).
Ejemplo 587
N-(trans-4-((5-ciano-4-(oxetan-3-ilamino)pirimidin-2-i
il)-2-fenoxiacetamida
A) (trans-4-((5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)(fe
A una mezcla de (trans-4-((5-(2-metoxipirimidin-5-il)pir
DIPEA (0,7 mL) y THF (10 mL) se le añadió cloruro de f
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hor
saturada de hidrogenocarbonato de sodio a temperatura
orgánica se separó, se lavó con salmuera saturada y
evaporó a presión reducida. El residuo se purificó medi
etilo/hexano) para proporcionar el compuesto del título (
MS: [M+H]+ 534,3.
ohexM)carbamato de terc-butilo
exil)-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)carbamato de mL) se agitó en una atmósfera de hidrógeno a presión se retiró por filtración y el producto filtrado se concentró 2,599 g).
toxipirimidm-5-M)piridm-2-M)carbamato de 4-
-il)amino)ciclohexil)carbamato de terc-butilo (1,05 g), e 4-nitrofenilo (1,59 g) a 0°C. La mezcla de reacción se te durante la noche. La materia insoluble se retiró por l residuo se purificó mediante cromatografía en columna nar el compuesto del título (1,44 g). MS: [M+H]+ 565,3.
din-5-il)piridin-2-il)amino)ciclohexil)carbamato de
il)-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)carbamato de 4-n M p(10 mL) se agitó a 70°C durante la noche. A la on acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida. El bre gel de sílice (NH, acetato de etilo/hexano) para
etoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)urea
xipirimidin-5-il)piridin-2-il)amino)ciclohexil)carbamato de ente durante 3 horas. El disolvente se evaporó a presión lumna sobre gel de sílice (NH, acetato de etilo/metanol)
mino)cidohexil)-3-(2-fluorobencil)-1-(5-(2-
il)-3-(2-fluorobencil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-nitrilo (30,9 mg) y DMF (2 mL) se agitó a temperatura extrajo con acetato de etilo. La mezcla de reacción se lice( N h ,acetato de etilo/hexano) para proporcionar el
(2H, m), 1,75-1,93 (4H, m), 3,36-3,64 (1H, m), 3,98 (3H, ,72-6,84 (1H, m), 7,01-7,72 (6H, m), 7,84-8,09 (1H, m),
no)ciclohexil)-N-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-
cetil)amino)ciclohexil)carbamato de terc-butilo
-il)amino)ciclohexil)carbamato de terc-butilo (500 mg), acetilo (0,35 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de a mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa iente y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa ó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se romatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de g).
B) N-(trans-4-ammoddohexN)-N-(5-(2-metoxipinmid
A una mezcla de (trans-4-((5-(2-metoxipirimidin-5-il)piri
(655 mg) y acetonitrilo (3 mL) se le añadió TFA (1,5 m
temperatura ambiente durante 1 h, y el disolvente se
cromatografía en columna sobre gel de sílice (NH, acet
(520 mg). MS: [M+H]+ 434,2.
C) N-(trans-4-((5-dano-4-(oxetan-3-Mammo)pi<N>mid
2- il)-2-fenoxiacetamida
Una mezcla de DIPEA (0,063 mL), N-(tran
fenoxiacetamida (39 mg), 2-cloro-4-(oxetan-3-ilamino)
temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de rea
reacción se purificó mediante cromatografía en columna
proporcionar el compuesto del título (14,7 mg). RMN1H
3,38-3,65 (1H, m), 3,99 (3H, s), 4,24-4,46 (3H, m), 4,5
6,91 (1H, t, J = 7,25 Hz), 7,24 (2H, t, J = 7,32 Hz), 7,35-(1H, m), 8,94-9,03 (1H, m), 9,04-9,13 (2H, m).
Ejemplo 588
3- bencil-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)-1 -(t M)ammo)ddohexM)urea
A) 2-doro-4-(oxetan-3-iloxi)-5-(trifluorometil)pirimidi
A una mezcla de oxetan-3-ol (1,88 g) y THF (100 mL) se
g) a 0°C. La mezcla se agitó en una atmósfera de nitró
dicloro-5-(trifluorometil)pirimidina (5,23 g) y THF (10 mL
nitrógeno a temperatura ambiente durante la noche. A la
de cloruro de amonio a temperatura ambiente y la mezcl
se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfat
reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía
proporcionar el compuesto del título (782,7 mg).
MS: [M+H]+ 255,0.
B) 3-bencil-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)-1-il)amino)ciclohexil)urea
Una mezcla de DIPEA (0,081 mL), 1-(trans-4-aminocicl
mg), 2-cloro-4-(oxetan-3-iloxi)-5-(trifluorometil)pirimidin
durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró al va
purificó mediante cromatografía en columna sobre
proporcionar el compuesto del título (7,1 mg). RMN1H
1,76-1,95 (4H, m), 3,30 (1H, s), 3,98 (3H, s), 4,14-4,28
m), 6,50-6,95 (1H, m), 7,11-7,44 (6H, m), 7,71-8,03 (1H
9,05 (2H, d, J = 2,08 Hz).
Ejemplo 589
3-bencil-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)-1 -(tr il)amino)ciclohexil)urea
A) 2-doro-N-(oxetan-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin
A una mezcla de 2,4-dicloro-5-(trifluorometil)pirimidina (
amina (1,552 mL) a 0°C. La mezcla de reacción se a
durante 7 h. La mezcla de reacción se filtró y se extrajo
a temperatura ambiente y la mezcla se extrajo con acet
saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro
purificó mediante cromatografía en columna sobre g
compuesto del título (2,3 g).
MS: [M+H]+ 254,0.
)pmdm-2-M)-2-fenoxiacetamida
il)(fenoxiacetil)amino)cidohexil)carbamato de terc-butilo mperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a ró a presión reducida. El residuo se purificó mediante etilo/hexano) para proporcionar el compuesto del título
ammo)ddohexM)-N-(5-(2-metoxipi<N>midm-5-M)pindm-
minociclohexil)-N-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)-2-in-5-carbonitrilo (20,84 mg) y DMF (2 mL) se agitó a se filtró y se extrajo con acetato de etilo. La mezcla de gel de sílice (NH, acetato de etilo/hexano/metanol) para MHz, DMSO-d6) 81,29-1,55 (4H, m), 1,79-2,01 (4H, m), (4H, m), 4,74-5,03 (1H, m), 6,75 (2H, d, J = 7,84 Hz), (2H, m), 7,91-8,09 (1H, m), 8,13-8,21 (1H, m), 8,30-8,39
4-((4-(oxetan-3-iloxi)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-
adió hidruro de sodio (dispersión en aceite al 60%, 1,133 a 0°C durante 30 min y se añadió a una mezcla de 2,4-C. La mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de la de reacción se le añadió una solución acuosa saturada xtrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión lumna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para
-4-((4-(oxetan-3-iloxi)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-
)-3-bencil-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)urea (50 mg) y DMF (2 mL) se agitó a temperatura ambiente e extrajo con acetato de etilo. La mezcla de reacción se e sílice (NH, acetato de etilo/hexano/metanol) para Hz, DMSO-d6) 81,32-1,49 (2H, m), 1,49-1,72 (2H, m), ), 4,50-4,64 (2H, m), 4,74-4,93 (2H, m), 5,51-5,65 (1H, ,15-8,27 (1H, m), 8,28-8,37 (1H, m), 8,88-8,95 (1H, m),
-((4-(oxetan-3-ilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-
ina
DIPEA (7,7 mL) y THF (100 mL) se le añadió oxetan-3-n una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente etato de etilo. A la mezcla de reacción se le añadió agua etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera isolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se sílice (acetato de etilo/hexano) para proporcionar elB) 3-bencil-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)-1
2- il)ammo)ddohexM)urea
Una mezcla de DIPEA (0,162 mL), 1-(trans-4-amino
(100 mg), 2-doro-N-(oxetan-3-il)-5-(trifluorometil)pirimid
ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se filtró
purificó mediante cromatografía en columna sobre
proporcionar el compuesto del título (16,6 mg).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 81,24-1,42 (2H, m), 1,42
s), 4,15-4,27 (3H, m), 4,54-4,72 (4H, m), 4,75-5,00 (1H,
8,22 (1H, dd, J = 8,31, 2,64 Hz), 8,90 (1H, s), 9,04 (2H,
Ejemplo 592
3- bencil-1-(trans-4-((4-(4-hidroxiazepan-1 -M)-5-(trifl
metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)urea
A) 1-(2-doro-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)azepan-4-
A una mezcla de hidrocloruro de azepan-4-ol (680 mg),
2,4-dicloro-5-(trifluorometil)pirimidina (993 mg) y THF (1
en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente
temperatura ambiente y la mezcla se extrajo con acetat
saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro
purificó mediante cromatografía en columna sobre g
compuesto del título (201,5 mg).
MS: [M+H]+ 296,2.
B) 3-bendM-(trans-4-((4-(4-hidroxiazepan-1-M)-5-(trif
metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)urea
Una mezcla de DIPEA (0,081 mL), 1-(trans-4-aminocicl
mg), 1-(2-cloro-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)azepan-4-o
durante 18 horas. La mezcla de reacción se purificó
acetato de etilo/hexano/metanol) y HPLC (Columna L 2
amonio 5 mM)) para proporcionar el compuesto del títul
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 81,27-2,04 (14H, m), 3,3
= 3,97 Hz), 6,65-7,09 (1H, m), 7,18-7,34 (7H, m), 8,11-8
Ejemplo 595
3-bencil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(4-hidroxiazepan-1 -M)
il)piridin-2-il)urea
Una mezcla de DIPEA (0,07 mL), 1-(trans-4-aminocicl
mg), 2-cloro-4-(4-hidroxiazepan-1-il)pirimidin-5-carbonit
durante la noche. A la mezcla de reacción se le añadió a
de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con salmu
disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se
(NH, acetato de etilo/hexano) y se cristalizó en acetato
del título (34, 8 mg). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8
(3H, s), 4,22 (3H, d, J = 5,8 Hz), 4,57 (1H, d, J = 3,8 H
Hz), 9,04 (2H, s).
Ejemplo 596
3-bencil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(4-hidroxiazepan-1 -M)
bipirimidin-2-il)urea
A) (trans-4-((bendlcarbamoM)(2'-metoxi-5,5'-bipirimi
Una mezcla de (trans-4-((bencilcarbamoil)(5-bromopirim
(2-metoxipirimidin-5-il)borónico (1,221 g), PdCb(dppf) (
y DME (20 mL) se agitó bajo una atmósfera de nitrógen
se evaporó a presión reducida, se añadió agua a tempe
capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuers-4-((4-(oxetan-3-ilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-
exil)-3-bencil-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)urea mina (64,5 mg) y DMF (2 mL) se agitó a temperatura extrajo con acetato de etilo. La mezcla de reacción se e sílice (NH, acetato de etilo/hexano/metanol) para
(2H, m), 1,76-1,94 (4H, m), 3,37-3,68 (1H, m), 3,98 (3H, ,64-6,89 (1H, m), 7,08-7,37 (8H, m), 8,00-8,05 (1H, m),
metN)pirimidm-2-M)ammo)ddohexN)-1-(5-(2-
A (2,39 mL) y THF (30 mL) se le añadió una mezcla de a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó nte 2 días. A la mezcla de reacción se le añadió agua a etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera isolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se sílice (acetato de etilo/hexano) para proporcionar el
metN)pirimidm-2-N)ammo)ddohexM)-1-(5-(2-
l)-3-bencil-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)urea (50 6 mg) y DMF (2 mL) se agitó a temperatura ambiente nte cromatografía en columna sobre gel de sílice (NH, fase móvil: agua/acetonitrilo (basado en bicarbonato de g).
3 (6H, m), 3,98 (3H, s), 4,15-4,28 (3H, m), 4,51 (1H, d, J H, m), 8,89 (1H, d, J = 1,89 Hz), 9,04 (2H, s).
idm-2-N)ammo)ddohexM)-1-(5-(2-metoxipirimidm-5-
)-3-bencil-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)urea (50 5 mg) y DMF (1 mL) se agitó a temperatura ambiente temperatura ambiente y la mezcla se extrajo con acetato aturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El ó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice tilo y éter diisopropílico para proporcionar el compuesto ,72 (8H, m), 1,74-2,01 (6H, m), 3,40-3,82 (6H, m), 3,98 73-7,59 (8H, m), 8,12-8,25 (2H, m), 8,89 (1H, d, J = 2,3
idm-2-N)ammo)ddohexM)-1-(2'-metoxi-5,5'-
-M)ammo)ddohexM)carbamato de terc-butilo
-il)amino)ciclohexil)carbamato de terc-butilo (2 g), ácido ), solución acuosa de carbonato de sodio 2 M (3,96 mL) 0°C durante 2 hr. El disolvente de la mezcla de reacción ambiente y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La rada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Eldisolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se
(NH, acetato de etilo/hexano) para proporcionar el comp
MS: [M+H]+ 534,3.
B) 1-(trans-4-ammocidohexN)-3-benciM-(2'-metoxi-5,
Una mezcla de (trans-4-((bencilcarbamoil)(2'-metoxi-(1,86 g) y TFA (10 mL) se agitó a temperatura ambient
con acetato de etilo. El disolvente de la mezcla de rea
mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (
del título (1,26 g).
MS: [M+H]+ 434,2.
C) 2-doro-4-(4-hidroxiazepan-1-M)pirimidm-5-carbom
A una mezcla de 2,4-dicloropirimidin-5-carbonitrilo (2,22
de hidrocloruro de azepan-4-ol (1,93 g) y DMF (10 mL)
se añadió agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etil
y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disol
mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice
éter diisopropílico, y el cristal se separó por filtración. El f
HPLC (Columna L 2 ODS, fase móvil: agua/acetonitrilo
se concentró a presión reducida, se añadió agua al resid
se separó, se lavó con salmuera saturada, se secó s
reducida para proporcionar el compuesto del título (971
MS: [M+H]+ 253,1.
D) 3-bendM-(trans-4-((5-dano-4-(4-hidroxiazepan-1-bipirimidin-2-il)urea
Una mezcla de DIPEA (0,07 mL), 1-(trans-4-aminocicloh
cloro-4-(4-hidroxiazepan-1-il)pirimidin-5-carbonitrilo (35
noche. A la mezcla de reacción se le añadió agua a tem
La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera satura
se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó
acetato de etilo/hexano) y se cristalizó en acetato de etil
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 1,31-2,17 (14H, m), 3,
4,64 (2H, m), 7,19-7,63 (6H, m), 8,13-8,30 (1H, m), 8,93
Ejemplo 599
(trans-4-((5-ciano-4-(4-hidroxiazepan-1 -M)pirimidm-2
il)carbamato de bencilo
Una mezcla de DIPEA (0,081 mL), (trans-4-aminocicloh
(50 mg), 2-cloro-4-(4-hidroxiazepan-1-il)pirimidin-5-car
ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se filtró
purificó mediante cromatografía en columna sobre
proporcionar el compuesto del título (29,1 mg). RMN 1H
1,80-2,00 (6H, m), 3,38-3,79 (6H, m), 3,98 (3H, s), 4,01-(7H, m), 8,14-8,25 (2H, m), 8,88 (1H, d, J = 3,59 Hz), 9,
Ejemplo 600
(trans-4-((4-(3-fluoro-3-(hidroximetil)azetidin-1-il)-5-(t
metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)carbamato de bencilo
A) (1-(2-cloro-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)-3-fluor
A una mezcla de (3-fluoroazetidin-3-il)metanol (500 mg),
2,4-dicloro-5-(trifluorometil)pirimidina (1,053 g) y acetoni
se agitó en una atmósfera de nitrógeno a temperatura a
agua a temperatura ambiente y la mezcla se extrajo c
salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magne ó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice del título (1,86 g).
irimidm-2-M)urea
pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)carbamato de terc-butilo nte 20 min. La mezcla de reacción se filtró y se extrajo se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó cetato de etilo/hexano) para proporcionar el compuesto
IPEA (6,7 mL) y THF (30 mL) se le añadió una mezcla . La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 40 min, capa orgánica se separó, se lavó con salmuera saturada se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó ato de etilo/hexano) y se cristalizó en acetato de etilo y obtenido se concentró y el residuo se purificó mediante do en acetato de amonio 5 mM)). La fracción obtenida mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión
midm-2-N)ammo)ddohexM)-1-(2'-metoxi-5,5'-
3-bencil-1-(2'-metoxi-5,5'-bipirimidin-2-il)urea (50 mg), 2-DMF (1 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la ra ambiente y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente nte cromatografía en columna sobre gel de sílice (NH, a proporcionar el compuesto del título (71 mg).
5 (6H, m), 3,97 (3H, s), 4,40 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,47 (4H, m), 9,05-9,17 (1H, m).
mo)cidohexM)(5-(2-metoxipirimidm-5-M)piridm-2-
-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)carbamato de bencilo ilo (32,1 mg) y DMF (2 mL) se agitó a temperatura extrajo con acetato de etilo. La mezcla de reacción se e sílice (NH, acetato de etilo/hexano/metanol) para MHz, DMSO-d6) 81,30-1,48 (2H, m), 1,48-1,70 (6H, m), 1H, m), 4,57 (1H, d, J = 3,87 Hz), 5,12 (2H, s), 7,25-7,61 , s).
rometil)pirimidin-2-il)amino)cidohexil)(5-(2-
din-3-il)metanol
A (1,69 mL) y THF (30 mL) se le añadió una mezcla de 30 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción e durante la noche. A la mezcla de reacción se le añadió tato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con hidro. El disolvente se evaporó a presión reducida. Elresiduo se purificó mediante cromatografía en columna
el compuesto del título (371 mg).
MS: [M+H]+ 286,0.
B) (trans-4-((4-(3-fluoro-3-(hidroximetM)azetidm-1-M)
metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)carbamato de bencil
Una mezcla de DIPEA (0,09 mL), (trans-4-aminocidoh
(55,6 mg), (1-(2-cloro-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)-3-fl
temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de rea
reacción se purificó mediante cromatografía en columna
proporcionar el compuesto del título (18 mg).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 81,27-1,47 (2H, m), 1,49
s), 4,00-4,13 (3H, m), 4,24 (2H, dd, J = 19,17, 10,76 Hz)
(1H, m), 8,23 (1H, d, J = 5,67 Hz) 8,86-8,91 (1H, m), 9,0
Ejemplo 603
(trans-4-((5-ciano-4-(3-fluoro-3-(hidroximetM)-azetidm
5-il)piridin-2-il)carbamato de bencilo
A) 2-cloro-4-(3-fluoro-3-(hidroximetil)azetidin-1-il)piri
A una mezcla de (3-fluoroazetidin-3-il)metanol (500 mg)
2,4-dicloropirimidin-5-carbonitrilo (845 mg) y acetonitrilo
agitó en una atmósfera de nitrógeno a temperatura am
agua a temperatura ambiente y la mezcla se extrajo c
salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magne
residuo se purificó mediante cromatografía en columna
el compuesto del título (187 mg).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 83,75 (2H, dd, J = 21,1,
s).
B) (trans-4-((5-ciano-4-(3-fluoro-3-(hidroximetil)-azet
metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)carbamato de bencil
Una mezcla de DIPEA (0,084 mL), (trans-4-aminocicloh
(52 mg), 2-cloro-4-(3-fluoro-3-(hidroximetil)azetidin-1-il)
temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de rea
reacción se purificó mediante cromatografía en columna
proporcionar el compuesto del título (24,5 mg).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 81,22-1,45 (2H, m), 1,45
s), 4,03-4,40 (5H, m), 5,11 (2H, s), 5,31-5,37 (1H, m),
dd, J = 17,99, 7,70 Hz), 8,18-8,26 (2H, m), 8,88 (1H, dd,
Ejemplo 605
3-bencil-1-(trans-4-((5-ciano-4-((3-metiloxetan-3-il)a
pirazol-4-il)piridin-2-il)urea
Una mezcla de DIPEA (0,071 mL), 3-bencil-1-(trans-4-((
pirazol-4-il)piridin-2-il)urea (73,1 mg), 3-metiloxetan-3-a
durante la noche y a 60°C durante 3 horas. A la mezc
acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó
anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida.
columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/metanol) p
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 81,22-1,50 (4H, m), 1,52
s), 4,10-4,33 (5H, m), 4,58-4,72 (2H, m), 6,43-6,58 (1H,
8,12-8,19 (1H, m), 8,27 (1H, s), 8,76 (1H, d, J = 2,0 Hz).
gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para proporcionar
ifluorometM)pirimidm-2-N)ammo)ciclohexM)(5-(2-
-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)carbamato de bencilo zetidin-3-il)metanol (36,6 mg) y DMF (2 mL) se agitó a se filtró y se extrajo con acetato de etilo. La mezcla de gel de sílice (NH, acetato de etilo/hexano/metanol) para
(2H, m), 1,80-2,04 (4H, m), 3,46-3,75 (3H, m), 3,98 (3H, (2H, s), 5,30-5,37 (1H, m), 7,22-7,48 (7H, m), 8,06-8,16 , s).
pirimidm-2-M)ammo)ciclohexM)(5-(2-metoxipirimidm-
n-5-carbonitrilo
EA (1,69 mL) y THF (10 mL) se le añadió una mezcla de mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se durante la noche. A la mezcla de reacción se le añadió etato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con hidro. El disolvente se evaporó a presión reducida. El gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para proporcionar
z), 4,12-4,88 (4H, m), 5,39 (1H, t, J = 6,0 Hz), 8,63 (1H,
-1-il)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)(5-(2-
5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)carbamato de bencilo idin-5-carbonitrilo (29,1 mg) y DMF (2 mL) se agitó a se filtró y se extrajo con acetato de etilo. La mezcla de gel de sílice (NH, acetato de etilo/hexano/metanol) para
(2H, m), 1,78-2,00 (4H, m), 3,44-3,77 (3H, m), 3,98 (3H, ,38 (5H, m), 7,45 (1H, dd, J = 8,26, 6,09 Hz), 7,62 (1H, ,99, 2,45 Hz), 9,04 (2H, d, J = 3,21 Hz).
-pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(1-metil-1H-
o-5-cianopirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(1-metil-1H-(14,1 mg) y DMF (1 mL) se agitó a temperatura ambiente reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con almuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio zcla de reacción se purificó mediante cromatografía en oporcionar el compuesto del título (62,1 mg).
(3H, m), 1,74-1,91 (4H, m), 3,21-3,42 (1H, m), 3,88 (3H, 7,14-7,63 (7H, m), 7,69-7,90 (1H, m), 7,96-8,04 (2H, m),Ejemplo 606
3-bencil-1-(2'-metoxi-5,5'-bipirimidin-2-il)-1 -(trans-4-( il)amino)ciclohexil)urea
A) 2-cloro-4-(oxetan-3-iloxi)-5-(trifluorometil)pirimidi
A una mezcla de oxetan-3-ol (1,88 g) y THF (100 mL) se
g) a 0°C. La mezcla se agitó en una atmósfera de nitró
didoro-5-(trifluorometil)pirimidina (5,23 g) y THF (10 mL
nitrógeno a temperatura ambiente durante la noche. A la
de cloruro de amonio a temperatura ambiente y la mezcl
se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfat
reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía
proporcionar el compuesto del título (782,7 mg).
MS: [M+H]+ 255,0.
B) 3-bencil-1-(2'-metoxi-5,5'-bipirimidin-2-il)-1-(transil)amino)ciclohexil)urea
Una mezcla de DIPEA (0,161 mL), 1-(trans-4-aminocicl
2-cloro-4-(oxetan-3-iloxi)-5-(trifluorometil)pirimidina (58,
18 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se
mediante cromatografía en columna sobre gel de sílic
compuesto del título (45,8 mg). RMN 1H (300 MHz, DM
m), 3,43-3,88 (1H, m), 3,97 (3H, s), 4,41 (2H, d, J = 5,
18,55, 5,83 Hz), 7,15-7,43 (5H, m), 7,72-8,09 (1H, m), 8
Ejemplo 608
(trans-4-((5-ciano-4-(oxetan-3-ilamino)pirimidin-2-il)
de bencilo
A) (5-bromopirimidm-2-M)(trans-4-((terc-butoxicarbo
Una mezcla de (5-bromopirimidin-2-il)(trans-4-((terc-bu
g), fenilmetanol (18,3 g), carbonato de potasio (20,4 g)
durante 7 h. La mezcla de reacción se retiró por filtraci
retiró por filtración, se añadió agua al producto filtrado y
separó, se lavó con salmuera saturada y se secó sob
presión reducida. El residuo se purificó mediante c
etilo/hexano) y se trató con éter diisopropílico para prop
MS: [M+H]+ 505,1.
B) (trans-4-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclohexil)(2'
Una mezcla de (5-bromopirimidin-2-il)(trans-4-((terc-but
(2-metoxipirimidin-5-il)borónico (4,87 g), PdCb(dppf) (1,
DME (100 mL) se agitó en una atmósfera de nitrógeno
presión reducida, se añadió agua y la mezcla se extrajo
salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magne
residuo se purificó mediante cromatografía en columna
acetato de etilo y éter diisopropílico para proporcionar e
MS: [M+H]+ 535,1.
C) (trans-4-ammoddohexM)(2'-metoxi-5,5'-bipirimid
A una mezcla de (trans-4-((terc-butoxicarbonil)amino)
(5,2 g) y acetonitrilo (10 mL) se le añadió gota a gota TF
ambiente durante 1 h, y el disolvente se evaporo a pr
saturada de hidrogenocarbonato de sodio y la mezcla
separó, se lavó con salmuera saturada y se secó sob
presión reducida. El residuo se purificó mediante cro
etilo/metanol) para proporcionar el compuesto del título
MS: [M+H]+ 435,3.
etan-3-Moxi)-5-(trifluorometN)pirimidm-2-
dió hidruro de sodio (dispersión en aceite al 60%, 1,133 a 0°C durante 30 min y se añadió a una mezcla de 2,4-C. La mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de a de reacción se le añadió una solución acuosa saturada xtrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión lumna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para
(oxetan-3-iloxi)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-
-3-bencil-1-(2'-metoxi-5,5'-bipirimidin-2-il)urea (100 mg), y DMF (2 mL) se agitó a temperatura ambiente durante con acetato de etilo. La mezcla de reacción se purificó acetato de etilo/hexano/metanol) para proporcionar el ) 81,30-1,50 (2H, m), 1,77-2,01 (4H, m), 2,04-2,20 (2H, , 4,50-4,67 (3H, m) 4,82-4,91 (2H, m), 5,64 (1H, dt, J = 47 (1H, m), 8,95-9,05 (4H, m), 9,06-9,17 (1H, m).
)cidohexil)(2'-metoxi-5,5'-bipirimidin-2-il)carbamato
mo)ddohexM)carbamato de bencilo
rbonil)amino)ciclohexil)carbamato de 4-nitrofenilo (22,7 (80 mL) se agito en una atmosfera de nitrógeno a 90°C se extrajo con acetato de etilo. La materia insoluble se zcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a ografía en columna sobre gel de sílice (acetato de ar el compuesto del título (16,2 g).
xi-5,5'-bipirimidin-2-il)carbamato de bencilo
bonil)amino)ciclohexil)carbamato de bencilo (8 g), ácido solución acuosa de carbonato de sodio 2 M (30 mL) y °C durante 2 hr. La mezcla de reacción se concentró a cetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con hidro. El disolvente se evaporó a presión reducida. El gel de sílice (NH, acetato de etilo/hexano) y se trató con uesto del título (5,47 g).
carbamato de bencilo
exil)(2'-metoxi-5,5'-bipirimidin-2-il)carbamato de bencilo L) a 0°C. La mezcla de reacción se agito a temperatura reducida. Al residuo se le añadió una solución acuosa trajo con acetato de etilo y THF. La capa orgánica se lfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a rafía en columna sobre gel de sílice (NH, acetato de g).
D) (trans-4-((5-ciano-4-(oxetan-3-Mammo)pirimidm-2-il)carbamato de bencilo
Una mezcla de DIPEA (0,07 mL), (trans-4-aminocidohexil
2- doro-4-(oxetan-3-ilamino)pirimidin-5-carbonitrilo (35
noche. A la mezcla de reacción se le añadió agua a temp
La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera satura
se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó
acetato de etilo/hexano) y se cristalizó en acetato de etil
RMN 1H (300 MHz, DMSO-da) 81,28-1,48 (2H, m), 1,56-s), 4,08-4,20 (1H, m), 4,55-4,72 (4H, m), 4,77-5,02 (1H,
8,26 (1H, m), 9,08-9,14 (2H, m), 9,20-9,29 (2H, m).
Ejemplo 609
3- bencil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(oxetan-3-iloxi)pirimi
il)piridin-2-il)urea
Una mezcla de DIPEA (0,162 mL), (trans-4-aminocicloh
mg), 2-cloro-4-(oxetan-3-iloxi)pirimidin-5-carbonitrilo (48,
18 h. La mezcla de reacción se filtró y se extrajo con a
cromatografía en columna sobre gel de sílice (NH, aceta
del título (21,2 mg).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 81,34-1,50 (2H, m), 1,50-s), 4,15-4,29 (3H, m), 4,55-4,66 (2H, m), 4,72-4,89 (2H,
7,36 (6H, m), 8,00-8,37 (2H, m), 8,48-8,53 (1H, m), 8,90
Ejemplo 610
1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)-1 -(trans-4-((4-( il)amino)ciclohexil)-3-(piridin-2-ilmetil)urea
A) (trans-4-((5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)((pi
terc-butilo
Una mezcla de (trans-4-((terc-butoxicarbonil)amino)cic
nitrofenilo (720 mg), 1-(piridin-2-il)metanamina (414 mg)
de reacción se le añadió salmuera saturada, y la mezcla
se lavó con agua, y el disolvente se evaporó a presión
columna sobre gel de sílice (NH, hexano/acetato de etilo/
MS: [M+H]+ 534,3.
B) 1-(trans-4-aminociclohexil)-1-(5-(2-metoxipirimidin
Una mezcla de (trans-4-((5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridi
de terc-butilo (681 mg) y TFA (10 mL) se agitó a temper
se extrajo con acetato de etilo. El disolvente de la mezcl
purificó mediante cromatografía en columna sobre
proporcionar el compuesto del título (486 mg).
MS: [M+H]+ 434,2.
C) 1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)-1-(trans-4-(( il)amino)ciclohexil)-3-(piridin-2-ilmetil)urea
Una mezcla de DIPEA (0,135 mL), 1-(trans-4-amino
ilmetil)urea (84 mg), 2-cloro-4-(oxetan-3-iloxi)-5-(trifluo
temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reac
reacción se purificó mediante cromatografía en columna
proporcionar el compuesto del título (75,4 mg). RMN 1H (
3,40-3,75 (1H, m), 3,99 (3H, s), 4,16-4,36 (3H, m), 4,51-4
(1H, m), 7,22 (1H, t, J = 6,23 Hz), 7,30 (1H, d, J = 7,93
(1H, td, J = 7,60, 2,55 Hz), 8,33 (1H, d, J = 4,91 Hz), 8,4
(2H, d, J = 2,36 Hz).
mo)ciclohexM)(2'-metoxi-5,5'-bipirimidm-2-
etoxi-5,5'-bipirimidin-2-il)carbamato de bencilo (50 mg), DMF (1 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la ra ambiente y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. e secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente te cromatografía en columna sobre gel de sílice (NH, proporcionar el compuesto del título (59,1 mg).
2H, m), 1,81-1,97 (4H, m), 3,41-3,73 (1H, m), 3,99 (3H, ,15 (2H, s), 7,24-7,68 (6H, m), 7,96-8,12 (1H, m), 8,14
il)amino)ciclohexil)-1 -(5-(2-metoxipirimidin-5-
'-metoxi-5,5'-bipirimidin-2-il)carbamato de bencilo (100 y DMF (2 mL) se agitó a temperatura ambiente durante de etilo. La mezcla de reacción se purificó mediante etilo/hexano/metanol) para proporcionar el compuesto
2H, m), 1,76-1,93 (4H, m), 3,39-3,71 (1H, m), 3,98 (3H, 53-5,63 (1H, m), 6,81 (1H, dt, J = 18,81, 5,98 Hz), 7,18 d, J = 3,60 Hz), 9,04 (2H, d, J = 2,74 Hz).
n-3-iloxi)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-
2-ilmetil)carbamoil)amino)ciclohexil)carbamato de
il)(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)carbamato de 4-(15 mL) se agitó a 70°C durante la noche. A la mezcla trajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, cida. El residuo se purificó mediante cromatografía en nol) para proporcionar el compuesto del título (681 mg).
iridin-2-il)-3-(piridin-2-ilmetil)urea
)((piridin-2-ilmetil)carbamoil)amino)ciclohexil)carbamato ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró y eacción se evaporó a presión reducida, y el residuo se sílice (NH, hexano/acetato de etilo/metanol) para
etan-3-iloxi)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-
exil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)-3-(piridin-2-til)pirimidina (52,4 mg) y DMF (2 mL) se agitó a e filtró y se extrajo con acetato de etilo. La mezcla de gel de sílice (NH, acetato de etilo/hexano/metanol) para Hz, DMSO-d6) 81,30-1,70 (4H, m), 1,80-1,95 (4H, m), 2H, m), 4,75-4,89 (2H, m), 5,54-5,64 (1H, m), 6,82-6,92 ,44 (1H, dd, J = 8,31, 5,67 Hz), 7,73-8,08 (2H, m), 8,25 , d, J = 4,91 Hz), 8,93 (1H, dd, J = 5,29, 2,55 Hz), 9,06Ejemplo 611
(trans-4-((5-ciano-4-(4-hidroxiazepan-1 -M)pirimidm-2-il)carbamato de bencilo
Una mezcla de DIPEA (0,07 mL), (trans-4-aminocidohexil
2- doro-4-(4-hidroxiazepan-1-il)pirimidin-5-carbonitrilo (
la noche. A la mezcla de reacción se le añadió agua a
etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuer
disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se p
(NH, acetato de etilo/hexano) y se cristalizó en acetato
del título (29,2 mg).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-da) 8 1,40 (2H, s ancho), 1,
(3H, s), 4,13 (1H, s ancho), 4,58 (1H, s ancho), 5,15 (2H,
9,24 (2H, s ancho).
Ejemplo 612
3- bencil-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)-1-(t il)amino)ciclohexil)urea
A) (trans-4-((5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)ami
Una mezcla de (trans-4-((5-bromopirazin-2-il)amino)
metoxipirimidin-5-il)borónico (0,933 g), PdCh(dppf) (0,30
DME (20 mL) se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a
a temperatura ambiente y la mezcla se extrajo con acet
salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnes
residuo se purificó mediante cromatografía en colum
proporcionar el compuesto del título (1,41 g).
MS: [M+H]+ 401,2.
B) (trans-4-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclohexil)(5-(
nitrofenilo
Una mezcla de (trans-4-((5-(2-metoxipirimidin-5-il)pira
carbonocloridato de 4-nitrofenilo (755 mg), DIPEA (1,30
de reacción se filtró y se extrajo con acetato de etilo. A la
con acetato de etilo. La capa orgánica se separó y se sec
a presión reducida. El residuo se purificó mediante
etilo/hexano) para proporcionar el compuesto del título (
MS: [M+H]+ 566,2.
C) (trans-4-((bencilcarbamoil)(5-(2-metoxipirimidin-5-
Una mezcla de (trans-4-((terc-butoxicarbonil)amino)cic
nitrofenilo (420 mg), 1-fenilmetanamina (0,244 mL) y N
reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con
salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnes
residuo se purificó mediante cromatografía en columna s
el compuesto del título (340 mg). MS: [M+H]+ 534,3.
D) 1-(trans-4-aminociclohexil)-3-bencil-1-(5-(2-metoxi
Una mezcla de (trans-4-((bencilcarbamoil)-(5-(2-metoxi
butilo (340 mg) y TFA (10 mL) se agitó a temperatura
reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía
para proporcionar el compuesto del título (220 mg). MS:
E) 3-bencil-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)-il)amino)ciclohexil)urea
Una mezcla de DIPEA (0,101 mL), 1-(trans-4-aminociclo
mg), 2-cloro-4-(oxetan-3-iloxi)-5-(trifluorometil)pirimidina
mezcla de reacción se filtró y se extrajo con acetato de et
en columna sobre gel de sílice (NH, acetato de etilo/hemo)ciclohexM)(2'-metoxi-5,5'-bipirimidm-2-
etoxi-5,5'-bipirimidin-2-il)carbamato de bencilo (50 mg), ) y DMF (1 mL) se agitó a temperatura ambiente durante ratura ambiente y la mezcla se extrajo con acetato de rada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice lo y éter diisopropílico para proporcionar el compuesto
, s ancho), 1,80-1,99 (6H, m), 3,44-3,84 (7H, m), 3,99 ho), 7,25-7,58 (6H, m), 8,11-8,25 (1H, m), 9,11 (2H, s),
4-((4-(oxetan-3-iloxi)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-
lohexil)carbamato de terc-butilo
exil)carbamato de terc-butilo (1,5 g), ácido (2-solución acuosa 2 M de carbonato de cesio (5,05 mL) y durante 2 hr. A la mezcla de reacción se le añadió agua etilo y THF. La capa orgánica se separó, se lavó con idro. El disolvente se evaporó a presión reducida. El bre gel de sílice (NH, acetato de etilo/hexano) para
toxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)carbamato de 4-
l)amino)ciclohexil)carbamato de terc-butilo (500 mg), y THF (50 mL) se agitó a 70°C durante 5 h. La mezcla la de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo e sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó tografía en columna sobre gel de sílice (acetato de g).
zin-2-il)amino)ciclohexil)carbamato de terc-butilo
il)(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)carbamato de 4-mL) se agitó a 70°C durante la noche. A la mezcla de to de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con idro. El disolvente se evaporó a presión reducida. El gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para proporcionar
idin-5-il)pirazin-2-il)urea
din-5-il)pirazin-2-il)amino)ciclohexil)carbamato de tercnte durante 3 h, y el disolvente se evaporó a presión umna sobre gel de sílice (NH, acetato de etilo/metanol) 434,2.
ns-4-((4-(oxetan-3-iloxi)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-
3-bencil-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)urea (50 mg) y DMF (2 mL) se agitó a 70°C durante 2 h. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía metanol) para proporcionar el compuesto del título (10mg). RMN1H (300 MHz, DMSO-da) 81,32-1,47 (2H, m),
(3H, s), 4,20-4,33 (3H, m), 4,51-4,62 (2H, m), 4,76-4,90
m), 8,33 (1H, d, J = 5,10 Hz), 8,58 (1H, dd, J = 7,18, 1,3
Ejemplo 614
3-bencil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(3-hidroxi-3-metilazeti
bipirimidin-2-il)urea
A) 2-doro-4-(3-hidroxi-3-metMazetidm-1-M)pirimidm-5
Una mezcla de 2,4-dicloropirimidin-5-carbonitrilo (0,54 g
mL) y THF (10 mL) se agitó a temperatura ambiente dur
mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánic
sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se eva
cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato d
g). MS: [M+H]+ 225,1.
B) 3-bencil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(3-hidroxi-3-metilaz
5,5'-bipirimidin-2-il)urea
Una mezcla de 1-(trans-4-aminociclohexil)-3-bencil-1
hidroxi-3-metilazetidin-1-il)pirimidin-5-carbonitrilo (36,7
la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura
de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con salmu
disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se
(acetato de etilo/hexano) para proporcionar el compuest
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 81,29-1,50 (5H, m), 1,71
d, J = 5,9 Hz), 4,46-4,61 (1H, m), 5,71 (1H, d, J = 2,0
8,95-9,01 (4H, m), 9,05-9,18 (1H, m).
Ejemplo 617
3-bencil-1-(trans-4-((4-(3-hidroxi-3-metilazetidin-1-il)-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)urea
A) 1-(2-cloro-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)-3-metilaz
A una mezcla de 2,4-dicloro-5-(trifluorometil)pirimidina
añadió hidrocloruro de 3-metilazetidin-3-ol (480 mg)
temperatura ambiente durante 2 h, se añadió agua y la
separó, se lavó con salmuera saturada y se secó sob
presión reducida. El residuo se purificó mediante c
etilo/hexano) para proporcionar el compuesto del título (
MS: [M+H]+ 268,1.
B) 3-bencil-1-(trans-4-((4-(3-hidroxi-3-metilazetidin
(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)urea
Una mezcla de 1-(trans-4-aminociclohexil)-3-bencil-1-(
5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)-3-metilazetidin-3-ol (32,9
la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura
de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con salmu
disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se
(acetato de etilo/hexano) para proporcionar el compuest
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 1,28-1,65 (7H, m), 1,7
4,19-4,34 (3H, m), 5,58-5,66 (1H, m), 7,10-7,38 (7H, m),
s).
Ejemplo 618
3-bencil-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)-1-(tr il)amino)ciclohexil)urea
Una mezcla de trifluoroacetato de 1-(trans-4-aminoci
(60,5 mg), 2-cloro-4-(oxetan-3-iloxi)-5-(trifluorometil)piri 1,66 (2H, m), 1,78-1,98 (4H, m), 3,22-3,70 (1H, m), 4,01 m), 5,54-5,64 (1H, m), 7,11-7,35 (6H, m), 7,70-8,06 (1H, , 9,22 (1H, d, J = 6,83 Hz), 9,32 (2H, d, J = 5,29 Hz).
il)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(2'-metoxi-5,5'-
omtrMo
ocloruro de 3-metilazetidin-3-ol (0,422 g), DIPEA (1,084 la noche. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la eparó, se lavó con salmuera saturada y se secó sobre a presión reducida. El residuo se purificó mediante /hexano) para proporcionar el compuesto del título (0,32
-1-il)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(2'-metoxi-
etoxi-5,5'-bipirimidin-2-il)urea (64,4 mg), 2-cloro-4-(3-IPEA (0,13 mL) y DMF (1 mL) se agitó a 60°C durante iente, se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato turada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El ó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice título (41,1 mg).
(6H, m), 3,55-3,88 (1H, m), 3,93-4,18 (7H, m), 4,40 (2H, ,20-7,45 (5H, m), 7,49-7,65 (1H, m), 8,13-8,30 (1H, m),
luorometil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1 -(5-(2-
-3-ol
mg), DIPEA (2,5 mL), DMF (5 mL) y THF (5 mL) se le eratura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a la se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a ografía en columna sobre gel de sílice (acetato de g).
5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-
etoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)urea (48,4 mg), 1-(2-cloro-IPEA (0,097 mL) y DMF (1 mL) se agitó a 60°C durante iente, se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato turada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El ó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice título (14,8 mg).
(4H, m), 3,40-3,70 (1H, m), 3,93 (4H, s), 4,01 (3H, s), -8,11 (1H, m), 8,57 (1H, s), 9,18-9,26 (1H, m), 9,32 (2H,
-((4-(oxetan-3-iloxi)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-
xil)-3-bencil-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)urea (32,6 mg), DIPEA (0,102 mL) y DMF (1 mL) se agitó a6 0 ° C d u r a n t e l a n o c h e . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e e n f r i
c o n a c e t a t o d e e t i l o . L a c a p a o r g á n i c a s e s e p a r ó , s e l
a n h i d r o . E l d i s o l v e n t e s e e v a p o r ó a p r e s i ó n r e d u c i d a .
g e l d e s í l i c e ( a c e t a t o d e e t i l o / h e x a n o ) p a r a p r o p o r c i o n
5 R M N1H ( 3 0 0 M H z , D M S O - d6) 8 1 , 3 2 - 1 , 4 7 ( 4 H , m ) , 1 ,
m ) , 4 , 5 0 - 4 , 6 3 ( 2 H , m ) , 4 , 7 1 - 4 , 9 1 ( 2 H , m ) , 5 , 5 2 - 5 , 6 4 ( 1
8 , 0 8 - 8 , 1 5 ( 1 H , m ) , 8 , 3 1 ( 1 H , s ) , 8 , 3 8 - 8 , 4 5 ( 2 H , m ) , 8 , 8
Ejemplo 619
(trans-4-((5-ciano-4-(3-hidroxi-3-metilazetidin-1-il)
0 il)carbamato de bencilo
t e m p e r a t u r a a m b i e n t e , s e a ñ a d i ó a g u a y l a m e z c l a s e e x t r a j o c o n s a l m u e r a s a t u r a d a y s e s e c ó s o b r e s u l f a t o d e m a g n e s i o r e s i d u o s e p u r i f i c ó m e d i a n t e c r o m a t o g r a f í a e n c o l u m n a s o b r e e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o ( 1 8 , 1 m g ) .
- 1 , 9 7 ( 4 H , m ) , 3 , 3 4 - 3 , 6 9 ( 1 H , m ) , 3 , 9 2 ( 3 H , s ) , 4 , 1 5 - 4 , 2 9 ( 3 H , m ) , 6 , 7 6 - 6 , 8 5 ( 1 H , m ) , 7 , 1 6 - 7 , 3 5 ( 5 H , m ) , 7 , 6 9 - 8 , 0 3 ( 1 H , m ) , 8 , 9 4 ( 1 H , m ) .
midin-2-il)amino)cidohexil)(2'-metoxi-5,5'-bipirimidin-2-
R M N1H ( 3 0 0 M H z , D M S O - da) 8 1 , 3 2 - 1 , 4 4 ( 5 H , m ) , 1 ,
( 1 H , m ) , 3 , 9 0 - 3 , 9 3 ( 4 H , m ) , 3 , 9 8 ( 3 H , s ) , 4 , 1 7 - 4 , 2 6 ( 3
8 . 0 7 ( 1 H , d , J = 1 3 , 8 8 H z ) , 8 , 2 0 ( 1 H , s a n c h o ) , 8 , 9 0 ( 1
Ejemplo 626
5 3-bencil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(3-hidroxi-3-metilaz
metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)urea
6 1 ( 2 H , m ) , 1 , 7 5 - 1 , 8 9 ( 3 H , m ) , 1 , 9 1 - 2 , 0 0 ( 1 H , m ) , 3 , 4 2 - 3 , 6 6 , 5 , 6 2 ( 1 H , d , J = 5 , 3 8 H z ) , 6 , 8 0 ( 1 H , s ) , 7 , 1 3 - 7 , 3 5 ( 7 H , m ) , a n c h o ) , 9 , 0 5 ( 2 H , s ) .
-1-il)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(2-
R M N1H ( 3 0 0 M H z , D M S O - d6) 8 1 , 2 9 - 1 , 5 6 ( 4 H , m ) , 1 ,
5 m ) , 4 , 4 9 - 4 , 6 3 ( 2 H , m ) , 4 , 7 2 - 4 , 9 1 ( 2 H , m ) , 5 , 5 2 - 5 , 6 4 ( 1
t , J = 7 , 9 H z ) , 7 , 5 7 - 7 , 6 9 ( 1 H , m ) , 7 , 7 2 - 8 , 0 4 ( 1 H , m ) , 8
m ) .
Ejemplo 628
(trans-4-((4-(3-hidroxi-3-metMazetidm-1-M)-5-(triflu
0 metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)carbamato de pirid
A) (trans-4-ammoddohexM)(5-(2-metoxipirimidm-5
A u n a m e z c l a d e ( t r a n s - 4 - ( ( t e r c - b u t o x i c a r b o n i l ) a m i
p i r i d i n - 2 - i l m e t i l o ( 6 5 5 m g ) y a c e t o n i t r i l o ( 3 m L ) s e l e a ñ
a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e d u r a n t e 1 h o r a . E l d i s o l v e n t e
5 c r o m a t o g r a f í a e n c o l u m n a s o b r e g e l d e s í l i c e ( N H , a c
d i i s o p r o p í l i c o p a r a p r o p o r c i o n a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l
M S : [ M H ]+4 3 5 , 2 .
B) (trans-4-((4-(3-hidroxi-3-metilazetidin-1-il)-5-(trif
metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)carbamato de pirid , 9 8 ( 4 H , m ) , 3 , 3 6 - 3 , 6 8 ( 1 H , m ) , 3 , 9 9 ( 3 H , s ) , 4 , 2 6 - 4 , 4 8 ( 3 H , ) , 6 , 7 5 ( 2 H , d , J = 8 , 1 H z ) , 6 , 9 1 ( 1 H , t , J = 7 , 3 H z ) , 7 , 2 4 ( 2 H , , 4 2 ( 2 H , m ) , 8 , 9 9 ( 1 H , d d , J = 1 0 , 5 , 2 , 2 H z ) , 9 , 0 6 - 9 , 1 1 ( 2 H ,
etM)pirimidm-2-M)ammo)ddohexM)(5-(2-ilmetilo
ridm-2-M)carbamato de piridin-2-ilmetilo
i c l o h e x i l ) ( 5 - ( 2 - m e t o x i p i r i m i d i n - 5 - i l ) p i r i d i n - 2 - i l ) c a r b a m a t o d e T F A ( 1 , 5 m L ) a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e , y l a m e z c l a s e a g i t ó v a p o r ó a p r e s i ó n r e d u c i d a , y e l r e s i d u o s e p u r i f i c ó m e d i a n t e o d e e t i l o / m e t a n o l ) y s e c r i s t a l i z ó e n a c e t a t o d e e t i l o y é t e r 7 m g ) .
ometil)pirimidin-2-il)amino)cidohexil)(5-(2-ilmetilo
R M N1H ( 3 0 0 M H z , D M S O - d6) 8 1 , 2 8 - 1 , 4 7 ( 5 H , m ) , 1 ,
s ) , 3 , 9 7 - 4 , 1 4 ( 4 H , m ) , 5 , 1 7 ( 2 H , s ) , 5 , 6 2 ( 1 H , s a n c h o )
8 . 0 7 ( 1 H , d , J = 1 5 , 0 H z ) , 8 , 1 9 - 8 , 3 0 ( 1 H , m ) , 8 , 5 3 ( 1 H ,
0
7 2 ( 2 H , m ) , 1 , 8 0 - 2 , 0 6 ( 4 H , m ) , 3 , 4 2 - 3 , 7 0 ( 1 H , m ) , 3 , 9 3 ( 4 H , 8 - 7 , 3 6 ( 3 H , m ) , 7 , 4 8 - 7 , 6 0 ( 1 H , m ) , 7 , 8 0 ( 1 H , t , J = 6 , 9 H z ) , = 4 , 2 H z ) , 8 , 8 5 - 8 , 9 6 ( 1 H , m ) , 9 , 0 6 ( 2 H , s ) .
Ejemplo 629
(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)(trans-4-((4-(oxe il)amino)ciclohexil)carbamato de piridin-2-ilmetilo
Una mezcla de (trans-4-aminocidohexil)(5-(2-metoxipiri
2-doro-4-(oxetan-3-iloxi)-5-(trifluorometil)pirimidina (70,
4 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua a te
La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera satur
se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó
acetato de etilo/hexano) y se cristalizó en acetato de etil
(122 mg). RMN1H (300 MHz, DMSO-da) 81,28-1,50 (2
3,98 (3H, s), 4,04-4,22 (1H, m), 4,49-4,64 (2H, m), 4,73
m), 7,50-7,61 (1H, m), 7,72-8,04 (2H, m), 8,25 (1H, td,
Hz), 8,91 (1H, dd, J = 8,1, 2,5 Hz), 9,01-9,10 (2H, m).
Ejemplo 630
1-(trans-4-((4-(3-hidroxi-3-metNazetidm-1-M)-5-(trífluo
metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)-3-(piridin-2-ilmetil)ur
Una mezcla de 1-(trans-4-aminociclohexil)-1-(5-(2-meto
(2-cloro-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)-3-metilazetidin-3-durante la noche. La mezcla de reacción se purificó
acetato de etilo/hexano/metanol) para proporcionar el c
1,33-1,44 (5H, m), 1,46-1,63 (2H, m), 1,84 (3H, s ancho)
s), 4,23 (1H, s ancho), 4,31 (2H, d, J = 5,38 Hz), 5,62 (1
7,43 (1H, d, J = 4,36 Hz), 7,76 (1H, t, J = 7,78 Hz), 8,07
Hz), 8,93 (1H, s ancho), 9,06 (2H, s).
Ejemplo 631
1-(trans-4-((4-(3-hidroxi-3-metNazetidm-1-M)-5-(trífluo
metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)-3-((1R)-1-feniletil)ure
A) (trans-4-((5-(2-metoxipirimidm-5-M)piridm-2-M)(((1
terc-butilo
Una mezcla de (1R)-1-feniletanoamina (455 mg), (trans
5-il)piridin-2-il)carbamato de 4-nitrofenilo (706 mg) y N
noche. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la
separó, se lavó con salmuera saturada y se secó sob
presión reducida. El residuo se purificó mediante cro
etilo/hexano) para proporcionar el compuesto del título (
MS: [M+H]+ 547,3.
B) 1-(trans-4-aminocidohexil)-1-(5-(2-metoxipirimidi
Una mezcla de TFA (5 mL) feniletil)carbamoil)amino)ciclohexil)carbamato de terc-b
mezcla de reacción se filtró y se extrajo con acetato de
se purificó mediante cromatografía en columna sobre g
compuesto del título (480 mg).
MS: [M+H]+ 447,2.
C) 1-(trans-4-((4-(3-hidroxi-3-metilazetidin-1-il)-5-(trif
metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)-3-((1R)-1-feniletil)ure
Una mezcla de 1-(trans-4-aminociclohexil)-1-(5-(2-meto
(2-cloro-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)-3-metilazetidin-3-durante 18 horas. La mezcla de reacción se purificó
acetato de etilo/hexano) y HPLC (agua/acetonitrilo (ba
compuesto del título (60,3 mg). RMN 1H (300 MHz, DM
m), 3,40-3,69 (1H, m), 3,93 (4H, s), 3,98 (3H, s), 4,22 (1
7,04 (1H, m), 7,08-7,33 (7H, m), 8,03-8,20 (2H, m), 8,86-iloxi)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-
5-il)piridin-2-il)carbamato de piridin-2-ilmetilo (100 mg), DIPEA (0,2 mL) y DMF (2 mL) se agitó a 70°C durante ura ambiente y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. e secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente nte cromatografía en columna sobre gel de sílice (NH, r diisopropílico para proporcionar el compuesto del título 1,51-1,77 (2H, m), 1,85-2,02 (4H, m), 3,38-3,70 (1H, m), (2H, m), 5,17 (2H, s), 5,52-5,65 (1H, m), 7,22-7,36 (2H, 1, 2,5 Hz), 8,34 (1H, d, J = 6,4 Hz), 8,53 (1H, d, J = 4,5
tM)pirímidm-2-N)ammo)ddohexM)-1 -(5-(2-
idin-5-il)piridin-2-il)-3-(piridin-2-ilmetil)urea (114 mg), 1-2 mg), DIPEA (<0 , 1 8 3>mL) y DMF (2 mL) se agitó a 70°C te cromatografía en columna sobre gel de sílice (NH, esto del título (77 mg). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 -2,02 (1H, m), 3,40-3,67 (1H, m), 3,93 (4H, s), 3,99 (3H, = 4,15 Hz), 6,85 (1H, t, J = 5,74 Hz), 7,03-7,31 (3H, m), , J = 14,35 Hz), 8,24 (1H, s ancho), 8,45 (1H, d, J = 4,76
tM)pirímidm-2-N)ammo)ddohexM)-1 -(5-(2-
mletM)carbamoM)ammo)ddohexM)carbamato de
rc-butoxicarbonil)amino)ciclohexil)(5-(2-metoxipirimidinmL) se agitó a 70°C durante 18 h y a 100°C durante la la se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a rafía en columna sobre gel de sílice (NH, acetato de g).
piridin-2-il)-3-((1R)-1-feniletil)urea
(trans-4-((5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)(((1R)-1-17 mg) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La l disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo ílice (NH, acetato de etilo/metanol) para proporcionar el
metil)pirimidin-2-il)amino)cidohexil)-1-(5-(2-
idin-5-il)piridin-2-il)-3-((1R)-1-feniletil)urea (116 mg), 1-mg), DlpEA (0,181 mL) y DMF (2 mL) se agitó a 70°C te cromatografía en columna sobre gel de sílice (NH, en bicarbonato de amonio 5 mM)) para proporcionar el ) 81,27-1,44 (8H, m), 1,49-1,71 (2H, m), 1,71-2,00 (4H, ncho), 4,91 (1H, t, J = 7,55 Hz), 5,62 (1H, s ancho)6,87-d, J = 2,36 Hz), 9,04 (2H, s).
Ejemplo 633
1-(trans-4-((4-(3-hidroxi-3-metNazetidm-1-M)-5-(trifluor
metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)-3-((1S)-1-feniletil)ure
A) (trans-4-((5-(2-metoxipirimidm-5-M)piridm-2-N)(((1
terc-butilo
Una mezcla de (1S)-1-feniletanoamina (455 mg), (trans
5-il)piridin-2-il)carbamato de 4-nitrofenilo (706 mg) y N
noche. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la
separó, se lavó con salmuera saturada y se secó sob
presión reducida. El residuo se purificó mediante cro
etilo/hexano) para proporcionar el compuesto del título (
MS: [M+H]+ 547,3.
B) 1-(trans-4-aminocidohexil)-1-(5-(2-metoxipirimidi
Una mezcla de TFA (5 mL) feniletil)carbamoil)amino)ciclohexil)carbamato de terc-b
mezcla de reacción se filtró y se extrajo con acetato de
se purificó mediante cromatografía en columna sobre g
compuesto del título (484 mg).
MS: [M+H]+ 447,2.
C) 1-(trans-4-((4-(3-hidroxi-3-metilazetidin-1-il)-5-(trif
metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)-3-((1S)-1-feniletil)ure
Una mezcla de 1-(trans-4-aminociclohexil)-1-(5-(2-meto
(2-cloro-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)-3-metilazetidin-3-temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de rea
reacción se purificó mediante cromatografía en colum
(Columna L 2 ODS, fase móvil: agua/acetonitrilo (bas
compuesto del título (50,3 mg).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 1,28-1,43 (8H, m), 1,5
4,23 (1H, s ancho), 4,86-4,96 (1H, m), 5,62 (1H, s ancho
Hz), 8,17 (1H, d, J = 4,38 Hz), 8,86 (1H, s), 9,04 (2H, s).
Ejemplo 693
1-(trans-4-((4-(4-cloro-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluorometi
(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)urea A) (trans-4-(( il)amino)ciclohexil)carbamato de terc-butilo
Una mezcla de (trans-4-((5-bromopiridin-2-il)amino
metoxipirimidin-5-il)borónico (2,5 g), PdCb(dppf) (0,494
DME (52 mL) se agitó con calentamiento a reflujo bajo
reacción se le añadió agua a temperatura ambiente y l
separó, se lavó con salmuera saturada y se secó sob
presión reducida. El residuo se purificó mediante isopro
(3,23 g). MS: [M+H]+ 400,2.
B) (trans-4-(3-(2,2-difluoroetil)-1-(5-(2-metoxipirimidi
butilo
Una mezcla de (trans-4-((5-(2-metoxipirimidin-5-il)piri
trifosgeno (505 mg), DIPEA (1,3 g) y THF (25 mL) se agi
extrajo con acetato de etilo. Se añadió 2,2-difluoroetano
a 70°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se añadi
orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó so
presión reducida. El residuo se purificó mediante c
etilo/hexano) para proporcionar el compuesto del título (
MS: [M+H]+ 507,3.
M)pirimidm-2-N)ammo)ciclohexM)-1 -(5-(2-
mletN)carbamoN)ammo)ciclohexM)carbamato de
rc-butoxicarbonil)amino)ciclohexil)(5-(2-metoxipirimidinmL) se agitó a 70°C durante 18 h y a 100°C durante la la se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a rafía en columna sobre gel de sílice (NH, acetato de g).
piridin-2-il)-3-((1S)-1-feniletil)urea
(trans-4-((5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)(((1S)-1-17 mg) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La l disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo ílice (NH, acetato de etilo/metanol) para proporcionar el
metil)pirimidin-2-il)amino)cidohexil)-1-(5-(2-
idin-5-il)piridin-2-il)-3-((1S)-1-feniletil)urea (118 mg), 1-mg), DIPEA (0,185 mL) y DMF (2 mL) se agitó a se filtró y se extrajo con acetato de etilo. La mezcla de re gel de sílice( N h ,acetato de etilo/hexano) y HPLC n bicarbonato de amonio 5 mM)) para proporcionar el
(6H, m), 3,41-3,66 (1H, m), 3,93 (4H, s), 3,98 (3H, s), 7-7,02 (1H, m), 7,11-7,34 (7H, m), 8,07 (1H, d, J = 16,24
idin-2-il)amino)cidohexil)-3-(2,2-difluoroetil)-1 -(5-etoxipirimidin-5-il)piridin-2-
exil)carbamato de terc-butilo (5,0 g), ácido (2-olución acuosa 2 M de carbonato de sodio (13,5 mL) y mósfera de nitrógeno durante 2,5 horas. A la mezcla de cla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a cetato de etilo para proporcionar el compuesto del título
)piridin-2-il)ureido)cidohexil)carbamato de terc-
il)amino)ciclohexil)carbamato de terc-butilo (1,36 g), 0°C durante 30 min. La mezcla de reacción se filtró y se ina (1,4 g) a la mezcla de reacción, y la mezcla se agitó gua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa lfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a ografía en columna sobre gel de sílice (acetato de ).
C) 1-(trans-4-ammocidohexM)-3-(2,2-difluoroetM)-1-(5
Una mezcla de (trans-4-(3-(2,2-difluoroetil)-1-(5-(2-met
butilo (1,429 g) y TFA (4,3 mL) se agitó a temperatura
a presión reducida, y el residuo se purificó mediante c etilo/hexano/metanol) para proporcionar el compuesto d
D) 4-cloro-2-(metiltio)-5-(trifluorometil)pirimidina
A una solución de 2,4-dicloro-5-(trifluorometil)pirimidina (
2 M de cloruro de cinc ■ 2-metiltetrahidrofurano (20,8
temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla de r
se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mez
reacción se le añadió ácido clorhídrico 2 M a 0°C y la
separó, se lavó con salmuera saturada y se secó sob
presión reducida. El residuo se purificó mediante c
etilo/hexano) para proporcionar el compuesto del título (
E) 2-(metiltio)-4-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-piraz
Una mezcla de 4-cloro-2-(metiltio)-5-(trifluorometil)-pirim
1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (10,9 g), PdCb(Anfos
agitó en una atmósfera de nitrógeno a 100°C durante 1,
y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgá
sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se eva
cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato d
g).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 81,40-1,52 (2H, m), 1,54
s), 3,33-3,41 (1H, m), 3,62 (1H, dt, J = 11,1, 3,7 Hz), 5,6
(1H, d, J = 2,0 Hz), 9,12 (1H, s).
F) 2-(metiltio)-4-(1H-pirazol-3-il)-5-(trifluorometil)piri
Una mezcla de 2-(metiltio)-4-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il
acuosa 6 M de ácido clorhídrico (10 mL) y MeOH (70 m
de reacción se agitó a 0°C durante 30 min, y el sólido pr
frío para proporcionar el compuesto del título (4,55 g).
MS: [M+H]+ 261,1.
G) 2-cloro-4-(4-cloro-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluorometil
A una solución de 2-(metiltio)-4-(1H-pirazol-3-il)-5-(trifluo
cloruro de sulfurilo (8,1 mL) a 0°C y la mezcla se agitó
extrajo con acetato de etilo. La mezcla de reacción se a
de sodio a temperatura ambiente y la mezcla se extrajo
solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de so
anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida. El
gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para proporcionar
MS: [M+H]+ 283,0.
H) 2-cloro-4-(4-cloro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-p
Una mezcla de 2-cloro-4-(4-cloro-1H-pirazol-3-il)-5-(trifl
TFA (0,27 mL) y tolueno (20 mL) se agitó a 80°C dura
acetato de etilo. La mezcla de reacción se concentró a pr
en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano)
MS: [M+H]+ 367,0.
I) 1-(trans-4-((4-(4-cloro-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluorom
(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)urea
Una mezcla de 1-(trans-4-aminociclohexil)-3-(2,2-diflu
cloro-4-(4-cloro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-3-acetonitrilo (2 mL) se agitó a 80°C durante 4 h. La mez
se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió eetoxipirimidm-5-M)piridm-2-M)urea
midin-5-il)piridin-2-il)ureido)cidohexil)carbamato de tercnte durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró ografía en columna sobre gel de sílice (NH, acetato de lo (1,07 g). MS: [M+H]+ 407,3.
g) en THF (110 mL) se le añadió gota a gota una solución 0°C, y la mezcla se agitó mientras se dejaba volver a n se le añadió metanotiolato de sodio (2,7 g) y la mezcla filtró y se extrajo con acetato de etilo. A la mezcla de la se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a ografía en columna sobre gel de sílice (acetato de g). MS: [M+H]+ 229,0.
)-5-(trifluorometil)pirimidina
(7,44 g), 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-6 g), carbonato de sodio 3 M (21 mL) y DME (84 mL) se s. La mezcla se añadió a agua a temperatura ambiente, e separó, se lavó con salmuera saturada y se secó sobre a presión reducida. El residuo se purificó mediante /hexano) para proporcionar el compuesto del título (8,6
(1H, m), 1,86-2,00 (2H, m), 2,21-2,35 (1H, m), 2,60 (3H, , dd, J = 8,3, 2,7 Hz), 6,65 (1H, dd, J = 2,0, 1,0 Hz), 7,67
a
pirazol-5-il)-5-(trifluorometil)pirimidina (7,03 g), solución agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla ado se recogió mediante filtración y se lavó con metanol
idina
til)pirimidina (5,24 g) en acetonitrilo (150 mL) se le añadió eratura ambiente durante 1,5 h. La mezcla se filtró y se a una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato cetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio uo se purificó mediante cromatografía en columna sobre mpuesto del título (4,3 g).
l-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidina
etil)pirimidina (1,00 g), 3,4-dihidro-2H-pirano (0,48 mL), 0 min. La mezcla de reacción se filtró y se extrajo con reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía proporcionar el compuesto del título (1,295 g).
irimidin-2-il)amino)ciclohexil)-3-(2,2-difluoroetil)-1-
)-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)urea (70 mg), 2-trifluorometil)pirimidina (97 mg), DIPEA (0,15 mL) y reacción se concentró al vacío. La mezcla de reacción H (2 mL) y se añadió una solución acuosa 6 M de ácidoclorhídrico (0,20 mL) a temperatura ambiente. La mezcl
añadió a una solución acuosa saturada de hidrogenoc
La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se se
a presión reducida. El residuo se purificó mediante
etilo/hexano) y se trató con acetato de etilo y hexano pa
RMN1H (300 MHz, DMSO-d6) 81,30-1,68 (4H, m), 1,73
(3H, m), 4,12-4,33 (1H, m), 5,71-6,24 (1H, m), 6,46-6,69
m), 8,58-8,69 (1H, m), 8,86-8,94 (1H, m), 9,01-9,10 (2H,
Ejemplo 729
1-(trans-4-((4-(4-cloro-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluoromet
5-il)piridin-2-il)-3-(2,2,2-trifluoroetil)urea
A) (trans-4-((clorocarbonil)(5-(2-metoxipirimidin-5-il)
A una mezcla de (trans-4-((5-(2-metoxipirimidin-5-il)pi
DIPEA (2,1 mL) en THF (50 mL) se le añadió trifosgeno
agitó a 60°C durante 3 horas. A la mezcla de r hidrogenocarbonato de sodio a temperatura ambiente y
separó, se lavó con salmuera saturada y se secó sob
presión reducida. El residuo se purificó mediante c
etilo/hexano) para proporcionar el compuesto del título (
MS: [M+H-tBu]+ 406,1.
B) (trans-4-(1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)-butilo
Una mezcla de (trans-4-((clorocarbonil)(5-(2-metoxipiri
(100 mg), 2,2,2-trifluoroetano-1-amina (64 mg), TEA (0,
a 70°C durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró con
se añadió a una solución acuosa saturada de hidrogeno
La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se se
a presión reducida. El residuo se purificó mediante
etilo/hexano) para proporcionar el compuesto del título (
C) 1-(trans-4-((4-(4-cloro-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluoro
metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)-3-(2,2,2-trifluoroetil)
Se disolvió (trans-4-(1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridinbutilo (100 mg) en TFA (1 mL) a temperatura ambiente.
mezcla de reacción se concentró a presión reducida.
cloro-4-(4-cloro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-3
temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 80°C dur
reducida. El residuo se disolvió en MeOH (2 mL) y se a
a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 60°C dur
acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y la m
con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de mag
residuo se purificó mediante cromatografía en column
acetato de etilo y hexano para proporcionar el compues
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 81,31-1,65 (4H, m), 1,71
(1H, m), 6,68-6,85 (1H, m), 7,24-7,38 (1H, m), 8,01-8,18
m), 9,00-9,12 (2H, m), 13,35-13,63 (1H, m).
Ejemplo 740
1-(trans-4-((4-(4-cloro-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluoromet
(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)urea A) (trans-4 il)amino)ciclohexil)carbamato de terc-butilo
A una mezcla de (trans-4-((5-(2-metoxipirimidin-5-il)pi
DIPEA (2,9 g) en THF (50 mL) se le añadió trifosgeno (
a 60°C durante 1 hora. A la mezcla de reacción se le a
agitó a 75°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se a
de hidrogenocarbonato de sodio, y la mezcla se extrajo agitó a 60°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se ato de sodio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. re sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó atografía en columna sobre gel de sílice (acetato de oporcionar el compuesto del título (59 mg).
(4H, m), 3,25-3,50 (2H, m), 3,51-3,79 (1H, m), 3,92-4,05 m), 7,23-7,43 (1H, m), 8,00-8,18 (2H, m), 8,18-8,28 (1H, 13,33-13,66 (1H, m).
midin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-
in-2-il)amino)ciclohexil)carbamato de terc-butilo
2-il)amino)ciclohexil)carbamato de terc-butilo (1,6 g) y mg) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se ón se le añadió una solución acuosa saturada de zcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a tografía en columna sobre gel de sílice (acetato de g).
,2-trifluoroetil)ureido)ciclohexil)carbamato de terc-
-5-il)piridin-2-il)amino)ciclohexil)carbamato de terc-butilo L) y THF (2 mL) se agitó con irradiación de microondas y se extrajo con acetato de etilo. La mezcla de reacción nato de sodio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. re sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó atografía en columna sobre gel de sílice (acetato de g). MS: [M+H]+ 525,3.
irimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(2-
-(2,2,2-trifluoroetil)ureido)ciclohexil)carbamato de tercués de agitar a temperatura ambiente durante 30 min, la duo se disolvió en acetonitrilo (3 mL) y se añadieron 2-trifluorometil)pirimidina (108 mg) y DlPEA (0,33 mL) a 4 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión una solución acuosa 6 M de ácido clorhídrico (0,20 mL) horas. La mezcla de reacción se añadió a una solución se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida. El re gel de sílice (acetato de etilo/hexano) y se trató con l título (55 mg).
(4H, m), 3,52-3,89 (3H, m), 3,92-4,05 (3H, m), 4,14-4,33 m), 8,19-8,31 (1H, m), 8,57-8,69 (1H, m), 8,86-8,98 (1H,
midin-2-il)amino)ciclohexil)-3-(2,2-difluoropropil)-1-rocarbonil)(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-
2-il)amino)ciclohexil)carbamato de terc-butilo (3,0 g) y a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó ron DIPEA (2,9 g) y trifosgeno (778 mg), y la mezcla se a agua helada, se añadió una solución acuosa saturada cetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó consalmuera saturada y se secó sobre sulfato de magne
residuo se purificó mediante cromatografía en columna
el compuesto del título (3,1 g).
MS: [M+H-tBu]+ 407,2.
B) (trans-4-(3-(2,2-difluoropropM)-1-(5-(2-metoxipirim
butilo
A una mezcla de (trans-4-((clorocarbonil)(5-(2-metox
butilo (400 mg) e hidrocloruro de 2,2-difluoropropano-1-a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agit
agua a temperatura ambiente y la mezcla se extrajo c
salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnes
sólido obtenido se lavó con éter diisopropílico para prop
MS: [M+H]+ 522,3.
C) 1-(trans-4-ammocidohexM)-3-(2,2-difluoropropM)-
Una mezcla de (trans-4-(3-(2,2-difluoropropil)-1-(5-(2-terc-butilo (388 mg) y TFA (5 mL) se agitó a temperatu
reacción se evaporó a presión reducida, y el residuo se
(NH, acetato de etilo/hexano/metanol) para proporciona
MS: [M+H]+ 422,3.
D) 1-(trans-4-((4-(4-doro-1H-pirazol-3-M)-5-(trifluorom
1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)urea
A una solución de 1-(trans-4-aminociclohexil)-3-(2,2-difl
y 2-cloro-4-(4-cloro-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluorometil)pirim
a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó
agua a temperatura ambiente y la mezcla se extrajo c
salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magne
residuo se purificó mediante HPLC (YMCTriartC<18>fase
mM)) para proporcionar el compuesto del título (22 mg).
RMN1H (300 MHz, DMSO-d6) 81,33-1,68 (7H, m), 1,74
(1H, m), 4,01 (3H, d, J = 2,3 Hz), 4,21-4,37 (1H, m), 6,98
(1H, m), 9,21 (1H, dd, J = 4,9, 1,1 Hz), 9,32 (2H, d, J =
Ejemplo 742
1-(trans-4-((4-(4-cloro-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluoromet fluorociclopropil)metil)-1 -(5-(2-metoxipirimidin-5-il)p
A) (trans-4-(3-((1-fluorociclopropil)metil)-1-(5-(2-m
de terc-butilo
A una mezcla de (trans-4-((clorocarbonil)(5-(2-metox
butilo (50 mg) e hidrocloruro de (1-fluorociclopropil)met
mL) a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción
reacción se filtró y se extrajo con acetato de etilo. A la
y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgá
sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se eva
cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato
mg).
MS: [M+H]+ 516,3.
B) 1-(trans-4-((4-(4-cloro-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluoro fluorociclopropil)metil)-1 -(5-(2-metoxipirimidin-5-il)p
Se disolvió (trans-4-(3-((1-fluorociclopropil)metil)-1-(5
de terc-butilo (48 mg) en TFA (3,0 mL) a temperatura a
1 hora. El disolvente de la mezcla de reacción se evap
mL), y se añadieron 2-cloro-4-(4-cloro-1H-pirazol-3-il
temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó hidro. El disolvente se evaporó a presión reducida. El gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para proporcionar
-M)pirazm-2-M)ureido)cidohexM)carbamato de terc-
idin-5-il)pirazin-2-il)amino)ciclohexil)carbamato de terc-(182 mg) en THF (5 mL) se le añadió DIPEA (391 mg) °C durante 1 hora. A la mezcla de reacción se le añadió tato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con idro. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el ar el compuesto del título (370 mg).
-metoxipirimidm-5-M)pirazm-2-M)urea
ipirimidin-5-il)pirazin-2-il)ureido)ciclohexil)carbamato de biente durante la noche. El disolvente de la mezcla de ó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice mpuesto del título (300 mg).
irimidm-2-M)ammo)cidohexM)-3-(2,2-difluoropropM)-
opil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)urea (50 mg) (50 mg) en DMF (2,0 mL) se le añadió DIPEA (0,06 mL) C durante la noche. A la mezcla de reacción se le añadió tato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con hidro. El disolvente se evaporó a presión reducida. El agua/acetonitrilo (basado en bicarbonato de amonio 10
(2H, m), 1,90-2,04 (2H, m), 3,38-3,57 (2H, m), 3,57-3,81 (1H, m), 7,97-8,26 (2H, m), 8,49-8,58 (1H, m), 8,59-8,70 ), 13,48 (1H, d a, J = 4,2 Hz).
midin-2-il)amino)cidohexil)-3-((1--2-il)urea
irimidin-5-il)pirazin-2-il)ureido)ciclohexil)carbamato
idin-5-il)pirazin-2-il)amino)ciclohexil)carbamato de tercna (16 mg) en THF (2,0 mL) se le añadió DIPEA (0,056 itó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de de reacción se le añadió agua a temperatura ambiente e separó, se lavó con salmuera saturada y se secó sobre a presión reducida. El residuo se purificó mediante o/hexano) para proporcionar el compuesto del título (48
irimidin-2-il)amino)ciclohexil)-3-((1--2-il)urea
toxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)ureido)ciclohexil)carbamato te, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante presión reducida, y el residuo se disolvió en DMF (3,0 ifluorometil)pirimidina (40 mg) y DIPEA (0,32 mL) a durante la noche. A la mezcla de reacción se le añadióagua a temperatura ambiente y la mezcla se extrajo co
salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesi
residuo se purificó mediante cromatografía en columna
HPLC (YMCTriartC<18>fase móvil: agua/acetonitrilo (a ba
compuesto del título (12 mg).
RMN1H (300 MHz, DMSO-da) 80,62-0,80 (2H, m), 0,85-(2H, m), 3,41-3,56 (2H, m), 3,58-3,80 (1H, m), 4,01 (3H, d
(2H, m), 8,48-8,56 (1H, m), 8,59-8,71 (1H, m), 9,13-9,23
Ejemplo 743
1-(trans-4-((4-(4-cloro-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluorometil
5-il)pirazin-2-il)-3-(2,2,2-trifluoroetil)urea
A) (trans-4-(1-(5-(2-metoxipirimidm-5-M)pirazm-2-M)-3
butilo
A una mezcla de (trans-4-((clorocarbonil)(5-(2-metoxi
butilo (394 mg) y DIPEA (385 mg) en THF (5,0 mL) se le
a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción se agit
agua con hielo, y la mezcla se extrajo con acetato de etil
saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El di
se recogió mediante filtración, y el sólido obtenido se lav
título (395 mg).
MS: [M+H]+ 526,4.
B) 1-(trans-4-aminociclohexil)-1-(5-(2-metoxipirimidin
Una mezcla de (trans-4-(1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pir
terc-butilo (388 mg) y TFA (4,0 mL) se agitó a temperatu
reacción se evaporó a presión reducida, y el residuo se p
(NH, acetato de etilo/hexano/metanol) para proporcionar
MS: [M+H]+ 426,2.
C) 1-(trans-4-((4-(4-cloro-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluorom
metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)-3-(2,2,2-trifluoroetil)u
Una mezcla de 1-(trans-4-aminociclohexil)-1-(5-(2-metoxi
cloro-4-(4-cloro-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidina
durante 3 hr. La mezcla de reacción se concentró a presi
en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano)
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 81,35-1,63 (4H, m), 1,77-d, J = 2,3 Hz), 4,18-4,35 (1H, m), 7,07-7,19 (1H, m), 8,0
m), 9,25 (1H, dd, J = 5,1, 1,3 Hz), 9,33 (2H, d, J = 6,0 Hz
Ejemplo 744
1-(trans-4-((4-(4-cloro-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluorometil)
(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)urea A) (trans-4 il)ureido)ciclohexil)carbamato de terc-butilo
A una mezcla de (trans-4-((clorocarbonil)(5-(2-metoxi
butilo (400 mg) y 2,2-difluoroetano-1-amina (112 mg) en
ambiente, y la mezcla de reacción se agitó a 75°C dur
temperatura ambiente y la mezcla se extrajo con acetato
saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidr
precipitado se recogió mediante filtración para proporcio
B) 1-(trans-4-aminociclohexil)-3-(2,2-difluoroetil)-1-(5-
Una mezcla de (trans-4-(3-(2,2-difluoroetil)-1-(5-(2-metox
butilo (388 mg) y TFA (4,7 mL) se agitó a temperatura
reacción se evaporó a presión reducida, y el residuo se p
(NH, acetato de etilo/hexano/metanol) para proporcionar tato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con hidro. El disolvente se evaporó a presión reducida. El e gel de sílice (NH, acetato de etilo/hexano/metanol) y e bicarbonato de amonio 10 mM)) para proporcionar el
(2H, m), 1,33-1,72 (4H, m), 1,72-1,87 (2H, m), 1,89-2,05 2,3 Hz), 4,20-4,39 (1H, m), 6,98-7,15 (1H, m), 7,98-8,23 m), 9,30 (2H, d, J = 6,0 Hz), 13,48 (1H, s ancho).
idin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-
,2-trifluoroetM)ureido)ciclohexM)carbamato de terc-
idin-5-il)pirazin-2-il)amino)ciclohexil)carbamato de terció hidrocloruro de 2,2,2-trifluoroetano-1-amina (184 mg) 0°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se añadió a capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera nte se evaporó a presión reducida. El sólido precipitado n éter diisopropílico para proporcionar el compuesto del
pirazin-2-il)-3-(2,2,2-trifluoroetil)urea
2-il)-3-(2,2,2-trifluoroetil)ureido)ciclohexil)carbamato de biente durante la noche. El disolvente de la mezcla de ó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice mpuesto del título (320 mg).
irimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(2-
idin-5-il)pirazin-2-il)-3-(2,2,2-trifluoroetil)urea (40 mg), 2-mg), DIPEA (0,03 mL) y DMF (1 mL) se agitó a 70°C educida, y el residuo se purificó mediante cromatografía proporcionar el compuesto del título (12 mg).
(4H, m), 3,65 (1H, s ancho), 3,73-3,91 (2H, m), 4,02 (3H, 0 (2H, m), 8,55 (1H, dd, J = 5,7, 1,1 Hz), 8,59-8,70 (1H, ,48 (1H, s ancho).
idin-2-il)amino)ciclohexil)-3-(2,2-difluoroetil)-1 -(5-2,2-difluoroetil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-
idin-5-il)pirazin-2-il)amino)ciclohexil)carbamato de terc-(5,0 mL) se le añadió DIPEA (0,223 mg) a temperatura 1 hora. A la mezcla de reacción se le añadió agua a etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera l disolvente se evaporó a presión reducida. El sólido l compuesto del título (392 mg).
etoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)urea
idin-5-il)pirazin-2-il)ureido)ciclohexil)carbamato de terciente durante la noche. El disolvente de la mezcla de ó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice mpuesto del título (311 mg).
MS: [M+H]+ 408,2.
C) 1-(trans-4-((4-(4-cloro-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluoro
(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)urea
A una solución de 1-(trans-4-aminocidohexil)-3-(2,2-difl
y 2-doro-4-(4-doro-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluorometil)pirim
a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se purifi
(basado en bicarbonato de amonio 10 mM)) para propo
RMN 1H (300 MHz, DMSO-da) 81,30-1,63 (4H, m), 1,73
d, J = 2,6 Hz), 4,17-4,36 (1H, m), 5,78-6,25 (1H, m), 6,
Hz), 8,64 (1H, d, J = 9,4 Hz), 9,23 (1H, dd, J = 4,9, 1,1
Ejemplo 764
1-(trans-4-((4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-5-(trifl
metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)urea
A) (trans-4-((clorocarboml)(5-(1-metiMH-pirazol-4-N)
A una mezcla de (trans-4-((5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pi
DIPEA (1,9 g) en THF (40 mL) se le añadió trifosgeno
agitó a 70°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se a
de hidrogenocarbonato de sodio, y la mezcla se extrajo
salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magne
residuo se purificó mediante cromatografía en columna
el compuesto del título (1,82 g).
MS: [M+H-tBu]+ 379,2.
B) (trans-4-(3-etil-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-
A una mezcla de (trans-4-((clorocarbonil)(5-(1-metil-1
butilo (300 mg) y DIPEA (356 mg) en THF (5,0 mL) se
ambiente, y la mezcla de reacción se agitó a 70°C dur
acetato de etilo a temperatura ambiente, y el sólido pr
compuesto del título (250 mg). MS: [M+H]+ 444,3.
C) 1-(trans-4-aminociclohexil)-3-etil-1-(5-(1-metil-1H-
Una mezcla de (trans-4-(3-etil-1-(5-(1-metil-1H-pirazolmg) y TFA (4,0 mL) se agitó a temperatura ambiente
evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó medi
de etilo/hexano/metanol) para proporcionar el compuest
MS: [M+H]+ 344,2.
D) 1-(difluorometil)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxab
Una mezcla de 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolang), 18-corona-6 (1,36 g) y acetonitrilo (120 mL) se agito
a presión reducida, y el residuo se añadió a agua a tem
La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salm
disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo
compuesto del título (2,2 g). RMN 1H (300 MHz, DMSO
59,1 Hz), 8,28 (1H, d, J = 2,6 Hz).
E) 4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-2-(metiltio)-5-(t
Una mezcla de 4-cloro-2-(metiltio)-5-(trifluorometil)pir
dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (1,76 g), PdCh(Anfos<)2>(46
DME (30 mL) se agitó en una atmósfera de argón a 10
a temperatura ambiente, y la mezcla se extrajo con ace
salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio an
se purificó mediante cromatografía en columna sobre
compuesto del título (1,51 g). MS: [M+H]+ 311,0.
)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-3-(2,2-difluoroetil)-1-
til)-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)urea (100 mg) (139 mg) en DMF (2,0 mL) se le añadió DIPEA (0,13 mL) diante HPLC (YMCTriartC<18>fase móvil: agua/acetonitrilo r el compuesto del título (33 mg).
(4H, m), 3,35-3,50 (2H, m), 3,56-3,80 (1H, m), 4,02 (3H, 5 (1H, m), 7,99-8,26 (2H, m), 8,57 (1H, dd, J = 5,5, 1,3 ,32 (2H, d, J = 6,0 Hz), 13,49 (1H, s ancho).
metil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-3-etil-1-(5-(1-
m-2-N)ammo)cidohexM)carbamato de terc-butilo
-2-il)amino)ciclohexil)carbamato de terc-butilo (1,8 g) y mg) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se a agua helada, se añadió una solución acuosa saturada cetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con hidro. El disolvente se evaporó a presión reducida. El gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para proporcionar
reido)ciclohexil)carbamato de terc-butilo
azol-4-il)pirazin-2-il)amino)ciclohexil)carbamato de tercñadió hidrocloruro de etanamina (79 mg) a temperatura horas. A la mezcla de reacción se le añadieron agua y ado se recogió mediante filtración para proporcionar el
ol-4-il)pirazin-2-il)urea
razin-2-il)ureido)ciclohexil)carbamato de terc-butilo (294 nte 3 horas. El disolvente de la mezcla de reacción se romatografía en columna sobre gel de sílice (NH, acetato título (214 mg).
n-2-il)-1H-pirazol
H-pirazol (5 g), 2-cloro-2,2-difluoroacetato de sodio (4,71 C durante la noche. La mezcla de reacción se concentró ra ambiente, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El vó con éter diisopropílico/hexano para proporcionar el 1,29 (12H, s), 6,73 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,87 (1H, t, J =
rometil)pirimidina
na (1,5 g), 1-(difluorometil)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-), solución acuosa 2 M de carbonato de sodio (6,6 mL) y urante 4 horas. La mezcla de reacción se añadió a agua e etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y El disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo e sílice (acetato de etilo/hexano) para proporcionar elF) 4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-2-(metilsulfo
U n a m e z c l a d e 4 - ( 1 - ( d i f l u o r o m e t i l ) - 1 H - p i r a z o l - 3
c l o r o p e r b e n z o i c o ( 1 , 9 9 g ) y a c e t a t o d e e t i l o ( 3 0 m L ) s
r e a c c i ó n s e a ñ a d i ó a a g u a a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e ,
5 s e p a r ó , s e l a v ó c o n a g u a y s a l m u e r a s a t u r a d a , y s e
p r e s i ó n r e d u c i d a . E l r e s i d u o s e p u r i f i c ó m e d i a n t e
e t i l o / h e x a n o ) p a r a p r o p o r c i o n a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l
M S : [ M H ]+3 4 3 , 0 .
G) 1-(trans-4-((4-(1-(difluorometM)-1H-pirazol-3-M)
0 metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)urea
-(trifluorometil)pirimidina
- ( m e t i l t i o ) - 5 - ( t r i f l u o r o m e t i l ) p i r i m i d i n a ( 1 g ) , á c i d o m -i t ó a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e d u r a n t e l a n o c h e . L a m e z c l a d e e z c l a s e e x t r a j o c o n a c e t a t o d e e t i l o . L a c a p a o r g á n i c a s e s o b r e s u l f a t o d e s o d i o a n h i d r o . E l d i s o l v e n t e s e e v a p o r ó a m a t o g r a f í a e n c o l u m n a s o b r e g e l d e s í l i c e ( a c e t a t o d e 5 m g ) .
ifluorometN)pirimidm-2-M)ammo)ddohexM)-3-etiM-(5-(1-
M S : [ M H ]+4 0 9 , 2 .
B) 4-(5-(metilsulfonil)piridin-3-il)-2-(metiltio)-5-(trif
U n a m e z c l a d e 4 - c l o r o - 2 - ( m e t i l t i o ) - 5 - ( t r i f l u o r o m e t i l
0 d i o x a b o r o l a n - 2 - i l ) p i r i d i n a ( 1 , 3 g ) , P d C h ( A n f o s )2( 3 1 0
( 1 0 m L ) s e a g i t ó b a j o i r r a d i a c i ó n d e m i c r o o n d a s a 1 0
m e z c l a d e r e a c c i ó n c o m b i n a d a s e l e a ñ a d i ó a g u a a t
L a c a p a o r g á n i c a s e s e p a r ó , s e l a v ó c o n s a l m u e r a s a t
s e e v a p o r ó a p r e s i ó n r e d u c i d a . E l r e s i d u o s e p u r i f i c ó
5 d e e t i l o / h e x a n o ) p a r a p r o p o r c i o n a r e l c o m p u e s t o d e l
M S : [ M H ]+3 5 0 , 0 .
C) 2-(metilsulfonil)-4-(5-(metilsulfonil)piridin-3-il)-
A u n a s o l u c i ó n d e 4 - ( 5 - ( m e t i l s u l f o n i l ) p i r i d i n - 3 - i l ) - 2 - ( m e
m L ) s e l e a ñ a d i ó á c i d o m - c l o r o p e r b e n z o i c o ( 1 1 , 0 g ) a
0 d i s o l v e n t e d e r e a c c i ó n s e e v a p o r ó a p r e s i ó n r e d u c i d a .
g e l d e s í l i c e ( a c e t a t o d e e t i l o / h e x a n o ) p a r a p r o p o r c i o
MS: [M+H]+ 382,0.
metil)pirimidina
i d i n a ( 1 , 0 g ) , 3 - ( m e t i l s u l f o n i l ) - 5 - ( 4 , 4 , 5 , 5 - t e t r a m e t i l - 1 , 3 , 2 -s o l u c i ó n a c u o s a 2 M d e c a r b o n a t o d e s o d i o ( 4 , 4 m L ) y D M E d u r a n t e 1 h o r a . S e r e p i t i ó u n a r e a c c i ó n s i m i l a r 6 v e c e s , a l a r a t u r a a m b i e n t e y l a m e z c l a s e e x t r a j o c o n a c e t a t o d e e t i l o . a y s e s e c ó s o b r e s u l f a t o d e m a g n e s i o a n h i d r o . E l d i s o l v e n t e i a n t e c r o m a t o g r a f í a e n c o l u m n a s o b r e g e l d e s í l i c e ( a c e t a t o ( 7 , 1 g ) .
fluorometil)pirimidina
) - 5 - ( t r i f l u o r o m e t i l ) p i r i m i d i n a ( 7 , 1 g ) e n a c e t a t o d e e t i l o ( 2 0 0 . D e s p u é s d e a g i t a r a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e d u r a n t e 5 h , e l e s i d u o s e p u r i f i c ó m e d i a n t e c r o m a t o g r a f í a e n c o l u m n a s o b r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o ( 5 , 7 g ) .
D) (trans-4-((4-(5-(metanosdfonM)pmdm-3-M)-5-(tr
metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)carbamato de 2,2ometN)pirimidm-2-M)ammo)ddohexN)(5-(2-roetilo
R M N1H ( 3 0 0 M H z , D M S O - d6) 8 1 , 3 4 - 1 , 8 0 ( 4 H , m ) , 1
( 3 H , m ) , 4 , 0 8 - 4 , 2 3 ( 1 H , m ) , 4 , 2 7 - 4 , 5 3 ( 2 H , m ) , 5 , 9 3 - 6
8 , 7 8 ( 2 H , m ) , 9 , 0 1 ( 1 H , s ) , 9 , 1 7 - 9 , 2 6 ( 2 H , m ) , 9 , 2 7 - 9 ,
Ejemplo 767
5 (trans-4-((4-(5-(metanosulfonM)piridm-3-M)-5-(trifl
metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)carbamato de 2-(
A) (trans-4-((terc-butoxicarboml)ammo)ddohexM)
(dimetilamino)etilo
U n a m e z c l a d e ( t r a n s - 4 - ( ( c l o r o c a r b o n i l ) ( 5 - ( 2 - m e t o x i p
0 ( 2 0 0 m g ) , 2 - ( d i m e t i l a m i n o ) e t a n o l ( 0 , 2 2 m L ) , D M A P ( 6
h . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e f i l t r ó y s e e x t r a j o c o n
t e m p e r a t u r a a m b i e n t e , y l a m e z c l a s e e x t r a j o c o n a
s a l m u e r a s a t u r a d a , y s e s e c ó s o b r e s u l f a t o d e s o d i o
s e p u r i f i c ó m e d i a n t e c r o m a t o g r a f í a e n c o l u m n a s o b r
5 c o m p u e s t o d e l t í t u l o ( 1 4 2 m g ) .
M S : [ M H ]+5 1 6 , 4 .
B) (trans-4-ammoddohexM)(5-(2-metoxipirimidm-
U n a m e z c l a d e ( t r a n s - 4 - ( ( t e r c - b u t o x i c a r b o n i l ) a m i n o
( d i m e t i l a m i n o ) e t i l o ( 1 4 2 m g ) y T F A ( 2 m L ) s e a g i t ó a
0 c o n c e n t r ó a p r e s i ó n r e d u c i d a , y e l r e s i d u o s e p u r i f i c
m e t a n o l / a c e t a t o d e e t i l o ) p a r a p r o p o r c i o n a r e l c o m p u
C) (trans-4-((4-(5-(metanosulfonil)piridin-3-il)-5-(tr
metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)carbamato de 2-( 0 9 ( 4 H , m ) , 3 , 3 4 - 3 , 4 3 ( 3 H , m ) , 3 , 5 6 - 3 , 8 6 ( 1 H , m ) , 3 , 9 6 - 4 , 0 5 1 H , m ) , 8 , 2 3 ( 1 H , d a , J = 3 , 4 H z ) , 8 , 3 8 - 8 , 5 0 ( 1 H , m ) , 8 , 6 7 H , m ) .
etN)pirimidm-2-M)ammo)ddohexN)(5-(2-lamino)etilo
metoxipirimidm-5-N)pirazm-2-N)carbamato de 2-
i n - 5 - i l ) p i r a z i n - 2 - i l ) a m i n o ) c i c l o h e x i l ) c a r b a m a t o d e t e r c - b u t i l o g ) , t E a ( 0 , 1 8 m L ) y T H F ( 5 m L ) s e a g i t ó a 7 0 ° C d u r a n t e 8 a t o d e e t i l o . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e a ñ a d i ó a a g u a a d e e t i l o . L a c a p a o r g á n i c a s e s e p a r ó , s e l a v ó c o n a g u a y r o . E l d i s o l v e n t e s e e v a p o r ó a p r e s i ó n r e d u c i d a . E l r e s i d u o d e s í l i c e ( N H , a c e t a t o d e e t i l o / h e x a n o ) p a r a p r o p o r c i o n a r e l
irazm-2-N)carbamato de 2-(dimetilamino)etilo
h e x i l ) ( 5 - ( 2 - m e t o x i p i r i m i d i n - 5 - i l ) p i r a z i n - 2 - i l ) c a r b a m a t o d e 2 -e r a t u r a a m b i e n t e d u r a n t e 1 h o r a . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e d i a n t e c r o m a t o g r a f í a e n c o l u m n a s o b r e g e l d e s í l i c e ( N H , d e l t í t u l o ( 1 0 5 m g ) . M S : [ M H ]+4 1 6 , 2 .
ometil)pirimidin-2-il)amino)cidohexil)(5-(2-lamino)etilo
Ejemplo 798
5 N-(trans-4-((4-(5-(metanosulfoml)pmdm-3-M)-5-(tri
metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)butanamida
A) (trans-4-(1-(5-(2-metoxipmmidm-5-M)pirazm-2-
A u n a m e z c l a d e ( t r a n s - 4 - ( ( 5 - ( 2 - m e t o x i p i r i m i d i n - 5 - i l ) p
( 2 7 5 m g ) y D M A ( 3 0 m L ) s e l e a ñ a d i ó l e n t a m e n t e c l
0 a g i t ó a 7 0 ° C d u r a n t e 4 h y a 1 0 0 ° C d u r a n t e 2 h . L a
l a m e z c l a s e e x t r a j o c o n a c e t a t o d e e t i l o . L a c a p a o
s e c ó s o b r e s u l f a t o d e s o d i o a n h i d r o . E l d i s o l v e n t e
c r o m a t o g r a f í a e n c o l u m n a s o b r e g e l d e s í l i c e ( a c e t a t
m g ) .
ometN)pirimidm-2-N)ammo)ddohexM)-N-(5-(2-
Mamido)ddohexN)carbamato de terc-butilo
- 2 - i l ) a m i n o ) c i c l o h e x i l ) c a r b a m a t o d e t e r c - b u t i l o ( 1 g ) , D M A P d e b u t i r i l o ( 1 , 3 m L ) a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e . L a m e z c l a s e a d e r e a c c i ó n s e a ñ a d i ó a a g u a a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e , y c a s e s e p a r ó , s e l a v ó c o n a g u a y s a l m u e r a s a t u r a d a , y s e a p o r ó a p r e s i ó n r e d u c i d a . E l r e s i d u o s e p u r i f i c ó m e d i a n t e t i l o / h e x a n o ) p a r a p r o p o r c i o n a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o ( 2 1 4M S : [ M H ]+4 7 1 , 3 .
B) N-(trans-4-ammodclohexil)-N-(5-(2-metoxipirimid
U n a m e z c l a d e ( t r a n s - 4 - ( 1 - ( 5 - ( 2 - m e t o x i p i r i m i d i n - 5 - i l ) p i r a
y T F A ( 2 m L ) s e a g i t ó a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e d u r a n t e 1
y e l r e s i d u o s e p u r i f i c ó m e d i a n t e c r o m a t o g r a f í a e n c o l
p r o p o r c i o n a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o ( 1 4 4 m g ) .
C) N-(trans-4-((4-(5-(metanosulfoml)piridm-3-il)-5-(tri
metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)butanamida
l)pirazm-2-il)butilamida
- i l ) b u t i l a m i d o ) c i d o h e x i l ) c a r b a m a t o d e t e r c - b u t i l o ( 2 1 4 m g ) . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e c o n c e n t r ó a p r e s i ó n r e d u c i d a , s o b r e g e l d e s í l i c e ( N H , m e t a n o l / a c e t a t o d e e t i l o ) p a r a
ometil)pirimidm-2-il)ammo)dclohexil)-N-(5-(2-
Ejemplo 799
3-etil-1-(trans-4-((4-(5-(metanosulfoml)piridm-3-il)-5-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)urea
A) (trans-4-(3-etiM-(5-(2-metoxipirimidm-5-il)pirazm
U n a m e z c l a d e ( t r a n s - 4 - ( ( c l o r o c a r b o n i l ) ( 5 - ( 2 - m e t o x i p i r i
( 3 0 0 m g ) y s o l u c i ó n 2 M d e e t i l a m i n a e n T H F ( 2 , 6 m L )
s e e x t r a j o c o n a c e t a t o d e e t i l o . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e
c o n a c e t a t o d e e t i l o . L a c a p a o r g á n i c a s e s e p a r ó , s e l a
s o d i o a n h i d r o . E l d i s o l v e n t e s e e v a p o r ó a p r e s i ó n r e d
p r o p o r c i o n a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o ( 2 3 7 m g ) .
M S : [ M H ]+4 7 2 , 3 .
B) 1-(trans-4-aminocidohexil)-3-etil-1-(5-(2-metoxipi
U n a m e z c l a d e ( t r a n s - 4 - ( 3 - e t i l - 1 - ( 5 - ( 2 - m e t o x i p i r i m i d i n - 5
m g ) y T F A ( 2 m L ) s e a g i t ó a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e d u
r e d u c i d a , y e l r e s i d u o s e p u r i f i c ó m e d i a n t e c r o m a t o g r a f í a
p a r a p r o p o r c i o n a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o ( 1 5 8 m g ) .
M S : [ M H ]+3 7 2 , 2 .
C) 3-etil-1-(trans-4-((4-(5-(metanosulfonil)piridin-3-il)
metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)urea
orometil)pirimidm-2-il)ammo)dclohexil)-1-(5-(2-ureido)ddohexil)carbamato de terc-butilo
- 5 - i l ) p i r a z i n - 2 - i l ) a m i n o ) c i c l o h e x i l ) c a r b a m a t o d e t e r c - b u t i l o i t ó a 7 0 ° C d u r a n t e 2 h . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e f i l t r ó y i ó a a g u a a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e , y l a m e z c l a s e e x t r a j o n a g u a y s a l m u e r a s a t u r a d a , y s e s e c ó s o b r e s u l f a t o d e . E l r e s i d u o s e l a v ó c o n a c e t a t o d e e t i l o / h e x a n o p a r a
in-5-il)pirazin-2-il)urea
r a z i n - 2 - i l ) u r e i d o ) c i c l o h e x i l ) c a r b a m a t o d e t e r c - b u t i l o ( 2 3 7 1 h o r a . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e c o n c e n t r ó a p r e s i ó n o l u m n a s o b r e g e l d e s í l i c e ( N H , m e t a n o l / a c e t a t o d e e t i l o )
ifluorometil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(2-
R M N1H ( 3 0 0 M H z , D M S O - d6) 8 1 , 0 0 ( 3 H , c , J = 6 , 9 H z ) ,
3 , 4 2 ( 3 H , m ) , 3 , 5 5 - 3 , 8 2 ( 1 H , m ) , 3 , 9 7 - 4 , 0 5 ( 3 H , m ) , 4 , 1 6
( 2 H , m ) , 8 , 6 8 - 8 , 7 7 ( 1 H , m ) , 9 , 0 1 ( 1 H , s ) , 9 , 0 9 - 9 , 2 2 ( 2 H , - 1 , 7 3 ( 4 H , m ) , 1 , 7 4 - 2 , 0 3 ( 4 H , m ) , 2 , 9 8 - 3 , 1 4 ( 2 H , m ) , 3 , 3 5 ( 1 H , m ) , 6 , 6 4 - 6 , 8 1 ( 1 H , m ) , 8 , 2 5 - 8 , 3 9 ( 1 H , m ) , 8 , 3 9 - 8 , 5 3 , 2 4 - 9 , 3 4 ( 2 H , m ) .
Ejemplo 804
1- (trans-4-((4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-5-(tri
metilpropil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)ur
metoxipirimidm-5-il)pirazm-2-M)ureido)ddohexM)car
A una mezcla de (trans-4-((dorocarbonil)(5-(2-metoxi
butilo (200 mg) y 1-amino-2-metilpropan-2-ol (46 mg) e
ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente
etilo. A la mezcla de reacción se le añadió una sol
temperatura ambiente y la mezcla se extrajo con acetat
saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro.
purificó mediante cromatografía en columna sobre gel
compuesto del título (221 mg).
MS: [M+H]+ 516,3.
B) 1-(trans-4-ammocidohexM)-3-(2-hidroxi-2-metMpro
Una mezcla de (trans-4-(3-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1-(5-de terc-butilo (221 mg) y TFA (3 mL) se agitó a temper
reacción se evaporó a presión reducida y se destiló az
cromatografía en columna sobre gel de sílice (NH, aceta
(171 mg).
MS: [M+H]+416,3.
C) 1-(trans-4-((4-(1-(difluorometN)-1H-pirazol-3-M)-5-(
2- metMpropM)-1-(5-(2-metoxipirimidm-5-M)pirazm-2-
A una solución de 1-(trans-4-aminociclohexil)-3-(2-hid
(85 mg) y 4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-2-(metilsulf
añadió DIPEA (0,11 mL) a temperatura ambiente. La me
de reacción se le añadió agua a temperatura ambiente
se separó, se lavó con salmuera saturada y se secó so
presión reducida. El residuo se purificó mediante cr
etilo/hexano) para proporcionar el compuesto del título (
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 1,05 (6H, s), 1,35-1,54
3,82 (1H, m), 4,01 (3H, s), 4,22 (1H, s), 4,41-4,47 (1H,
8,07 (1H, m), 8,07-8,21 (1H, m), 8,33-8,38 (1H, m), 8,58
1,5 Hz), 9,30 (2H, s).
Ejemplo 820
(trans-4-((4-(5-(metanosulfonil)piridin-3-il)-5-(trifluor
pirazol-4-il)pirazin-2-il)carbamato de 2,2-difluoroetilo
A) (trans-4-((terc-butoxicarbonil)amino)cidohexil)(
difluoroetilo
Una mezcla de (trans-4-((clorocarbonil)(5-(1-metil-1H-pir
(300 mg), DMAp (93 mg), DIPEA (268 mg) y 2,2-difluoro
reacción se concentró al vacío. La mezcla de reacción
La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se sec
a presión reducida. El residuo se purificó mediante
etilo/hexano) para proporcionar el compuesto del título (
MS: [M+H-tBu+H]+ 425,2.
B) (trans-4-aminocidohexil)(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il
Una mezcla de (trans-4-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclo
difluoroetilo (320 mg) y TFA (4,08 mL) se agitó a temp
concentró a presión reducida, y el residuo se purificó
acetato de etilo/hexano/metanol) para proporcionar el corometil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-3-(2-hidroxi-2-) (trans-4-(3-(2-hidroxi-2-metMpropM)-1-(5-(2-ato de terc-butilo
idin-5-il)pirazin-2-il)amino)cidohexil)carbamato de terc-F (5,0 mL) se le añadió DIPEA (0,23 mL) a temperatura ante 3 h. La mezcla se filtró y se extrajo con acetato de acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio a etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se ílice (NH, acetato de etilo/hexano) para proporcionar el
1-(5-(2-metoxipirimidm-5-M)pirazm-2-M)urea
etoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)ureido)ciclohexil)carbamato ambiente durante 1 hora. El disolvente de la mezcla de picamente con tolueno. El residuo se purificó mediante e etilo/metanol) para proporcionar el compuesto del título
uorometN)pirimidm-2-N)ammo)ddohexN)-3-(2-hidroxia
-2-metilpropil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)urea -5-(trifluorometil)pirimidina (70 mg) en DMF (1,0 mL) se le de reacción se agitó a 70°C durante la noche. A la mezcla mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a tografía en columna sobre gel de sílice (acetato de g).
, m), 1,59-2,05 (6H, m), 3,06 (2H, d a, J = 5,7 Hz), 3,59 6,60-6,74 (1H, m), 6,87 (1H, dd, J = 11,7, 2,6 Hz), 7,65 , d, J = 1,1 Hz), 8,65 (1H, d, J = 12,5 Hz), 9,17 (1H, d, J =
til)pirimidin-2-il)amino)cidohexil)(5-(1-metil-1H-
metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)carbamato de 2,2-
l-4-il)pirazin-2-il)amino)ciclohexil)carbamato de terc-butilo -1-ol (1,5 mL) se agitó a 70°C durante 2 h. La mezcla de adió a agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. bre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó atografía en columna sobre gel de sílice (acetato de mg).
azin-2-il)carbamato de 2, 2-difluoroetilo
il)(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)carbamato de 2,2-ura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se ante cromatografía en columna sobre gel de sílice (NH, esto del título (244 mg). MS: [M+H]+ 381,2.
C) (trans-4-((4-(5-(metanosulfonil)piridin-3-il)-5-(trifl
pirazol-4-il)pirazin-2-il)carbamato de 2,2-difluoroetil
Una mezcla de (trans-4-aminocidohexil)(5-(1-metil-1H-2-(metilsulfonil)-4-(5-(metilsulfonil)piridin-3-il)-5-(trifluoro
se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La
de hidrogenocarbonato de sodio y la mezcla se extrajo
saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro
purificó mediante cromatografía en columna sobre ge
acetato de etilo y hexano para proporcionar el compues
RMN1H (300 MHz, DMSO-d6) 81,31-1,72 (4H, m), 1,82
(3H, m), 4,00-4,18 (1H, m), 4,24-4,45 (2H, m), 5,96-6,43
m), 8,81-8,93 (1H, m), 8,97-9,05 (1H, m), 9,17-9,24 (1H,
Ejemplo 826
4,4-difluoro-N-(trans-4-((4-(5-(metanosulfoml)pmdm-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)butanamida
A) (trans-4-(4,4-difluoro-N-(5-(2-metoxipirimidin-5-il
butilo
Una mezcla de ácido 4,4-difluorobutanoico (1,35 g), clor
se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El
cloruro de 4,4-difluorobutanoilo (1,43 g). Una il)amino)ciclohexil)carbamato de terc-butilo (400 mg),
DMA (10 mL) se agitó a 70°C durante 6 horas. La mezc
mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánic
sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se ev
cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato
mg).
MS: [M+Na]+ 529,3.
B) 4,4-difluoro-N-(trans-4-((4-(5-(metanosulfonil)piri
(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)butanamida
Una mezcla de (trans-4-(4,4-difluoro-N-(5-(2-metoxipiri
butilo (80 mg) y TFA (1 mL) se agitó a temperatura a
reducida. Una mezcla del residuo, 2-(metilsulfonil)-4-(
DIPEA (0,08 mL) y DMF (1 mL) se agitó a 70°C dura
reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografí
proporcionar el compuesto del título (3,8 mg).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 81,21-1,57 (4H, m), 1,80
d, J = 4,2 Hz), 4,42 (1H, s ancho), 5,81-6,26 (1H, m), 8,2
m), 8,96-9,01 (1H, m), 9,16-9,22 (1H, m), 9,27-9,38 (3H,
Ejemplo 827
2-etoxi-N-(trans-4-((4-(5-(metanosulfonil)piridin-3-il)-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)acetamida
A) (trans-4-(2-etoxi-N-(5-(2-metoxipirimidm-5-N)piraz
A una mezcla de ácido 2-etoxiacético (1,82 mL), DMF (0
de oxalilo (2,5 mL) y la mezcla se agitó a temperatura
reducida para proporcionar cloruro de 2-etoxiacetilo
il)pirazin-2-il)amino)ciclohexil)carbamato de terc-butilo (
de 2-etoxiacetilo (918 mg) a temperatura ambiente, y
reacción se añadió a agua a temperatura ambiente, y l
separó, se lavó con agua y salmuera saturada, y se se
presión reducida. El residuo se purificó mediante c
etilo/hexano) para proporcionar el compuesto del título (
MS: [M+Na]+ 509,3.
etil)pirimidin-2-il)amino)cidohexil)(5-(1-metil-1H-
l-4-il)pirazin-2-il)carbamato de 2,2-difluoroetilo (30 mg), pirimidina (30 mg), DIPEA (0,69 mL) y acetonitrilo (2 mL) de reacción se añadió a una solución acuosa saturada cetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera isolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se ílice (acetato de etilo/hexano/metanol), y se trató con título (23 mg).
(4H, m), 3,34-3,41 (3H, m), 3,57-3,81 (1H, m), 3,86-3,98 m), 8,04-8,16 (1H, m), 8,21-8,56 (4H, m), 8,67-8,78 (1H,
-(trifluorometN)pirimidm-2-N)ammo)ddohexM)-N-(5-
zin-2-il)butanoamido)cidohexil)carbamato de terc-
e oxalilo (1,4 mL), DMF (0,01 mL) y éter dietílico (20 mL) ente se evaporó a presión reducida para proporcionar zcla de (trans-4-((5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-de 4,4-difluorobutanoilo (712 mg), DMAP (122 mg) y reacción se añadió a agua a temperatura ambiente, y la eparó, se lavó con agua y salmuera saturada, y se secó a presión reducida. El residuo se purificó mediante o/hexano) para proporcionar el compuesto del título (80
il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)cidohexil)-N-
5-il)pirazin-2-il)butanamido)ciclohexil)carbamato de tercte durante 1 hora. El disolvente se evaporó a presión tilsulfonil)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidina (78 mg), horas. La mezcla de reacción se concentró a presión olumna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para
(8H, m), 3,33-3,40 (3H, m), 3,52-3,78 (1H, m), 4,02 (3H, (1H, m), 8,36-8,48 (1H, m), 8,70 (1H, s), 8,73-8,82 (1H,
luorometil)pirimidin-2-il)amino)cidohexil)-N-(5-(2-
)acetamido)ddohexM)carbamato de terc-butilo
L) y éter dietílico (20 mL) se le añadió lentamente cloruro nte durante 2 horas. El disolvente se evaporó a presión g). A una mezcla de (trans-4-((5-(2-metoxipirimidin-5-g), DMAP (183 mg) y DMA (15 mL) se le añadió cloruro zcla se agitó a 70°C durante la noche. La mezcla de cla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se bre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se evaporó a ografía en columna sobre gel de sílice (acetato de ).
B) 2-etoxi-N-(trans-4-((4-(5-(metanosulfoml)piridm-3-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)acetamida
Una mezcla de (trans-4-(2-etoxi-N-(5-(2-metoxipirimidin
(99 mg), 2-(metilsulfonil)-4-(5-(metilsulfonil)piridin-3-il)-5
mL) se agitó a 70°C durante 3 h. La mezcla de reacción
se concentró a presión reducida, y el residuo se puri
(acetato de etilo/hexano) para proporcionar el compuest
RMN1H (300 MHz, DMSO-d6) 80,91 (3H, td, J = 7,0, 4,
(2H, m), 3,33-3,40 (3H, m), 3,62-3,77 (1H, m), 3,85-3,94
m), 8,37-8,48 (1H, m), 8,70 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,76 (1
(1H, m), 9,30-9,37 (2H, m).
Ejemplo 831
2-etoxi-N-(trans-4-((4-(5-(metanosulfoml)piridm-3-il)-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)acetamida
A) (trans-4-(2-etoxi-N-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piraz
Una mezcla de ácido 2-etoxiacético (0,30 mL), trifosgeno
ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se
reducida y se añadió a una solución de (trans-4-((5-(1-terc-butilo (300 mg) en piridina (3 mL). La mezcla se ag
a una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato
orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó so
presión reducida. El residuo se purificó mediante c
etilo/hexano) y cromatografía en columna sobre gel
compuesto del título (117 mg).
MS: [M+H]+ 459,3.
B) 2-etoxi-N-(trans-4-((4-(5-(metanosulfonil)piridin
(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)acetamida
Se disolvió (trans-4-(2-etoxi-N-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il
mg) en TFA (1 mL) a temperatura ambiente. Después d
reacción se concentró a presión reducida. El residuo s
(metilsulfonil)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidina (50
agitó a 60°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se a
de sodio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La
sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se eva
cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato
proporcionar el compuesto del título (43 mg).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 80, 87-0, 98 (3H, m), 1,
53-3, 77 (1H, m), 3, 78-3, 88 (2H, m), 3, 88-3, 97 (3H, m
8, 36-8, 49 (2H, m), 8, 50-8, 61 (1H, m), 8, 66-8, 74 (1H
m).
Ejemplo 836
(trans-4-((4-(5-(metanosulfonil)piridin-3-il)-5-(trifluor
metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)carbamato de 2-hidr
A) (trans-4-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclohexil)(5-hidroxi-2-metilpropilo
A una mezcla de (trans-4-((clorocarbonil)(5-(2-metox
butilo (100 mg), DIPEA (0,08 mL) y 2-metilpropano-1,
temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó
una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato
acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó
anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida. El
gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para proporcionar
MS: [M+H]+ 517,3.
trifluorometil)pirimidm-2-il)ammo)ciclohexil)-N-(5-
irazin-2-il)acetamido)cidohexil)carbamato de terc-butilo orometil)pirimidina (101 mg), DIPEA (0,11 mL) y DMF (1 ó y se extrajo con acetato de etilo. La mezcla de reacción ediante cromatografía en columna sobre gel de sílice título (6 mg).
1,32-1,55 (4H, m), 1,91 (4H, d a, J = 22,3 Hz), 3,22-3,29 m), 3,99-4,05 (3H, m), 4,39 (1H, s ancho), 8,23-8,36 (1H, J = 12,1 Hz), 9,00 (1H, s), 9,17-9,22 (1H, m), 9,22-9,29
luorometil)pirimidm-2-il)ammo)ciclohexil)-N-(5-(1-
l)acetamido)ciclohexil)carbamato de terc-butilo
mg), DMF (0,01 mL) y THF (3 mL) se agitó a temperatura ntró hasta no más de la mitad del volumen a presión H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)amino)ciclohexil)carbamato de 60°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se añadió dio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa lfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a ografía en columna sobre gel de sílice (acetato de ce (NH, acetato de etilo/hexano) para proporcionar el
5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-N-(5-
in-2-il)acetamido)ciclohexil)carbamato de terc-butilo (50 ar a temperatura ambiente durante 30 min, la mezcla de lvió en THF (2 mL), se añadieron 2-(metilsulfonil)-4-(5-DIPEA (0,19 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se a una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato rgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre a presión reducida. El residuo se purificó mediante o/metanol) y se trató con acetato de etilo y hexano para
56 (4H, m), 1, 76-2, 06 (4H, m), 3, 21-3, 43 (5H, m), 3, 7-4, 44 (1H, m), 8, 06-8, 17 (1H, m), 8, 20-8, 36 (1H, m), 8, 84-8, 96 (1H, m), 8, 96-9, 03 (1H, m), 9, 16-9, 23 (1H,
l)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)(5-(2-metilpropilo
toxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)carbamato de 2-
idin-5-il)pirazin-2-il)amino)ciclohexil)carbamato de terc-(97 mg) en THF (2 mL) se le añadió DMAP (26 mg) a durante la noche. A la mezcla de reacción se le añadió dio a temperatura ambiente y la mezcla se extrajo con lmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio uo se purificó mediante cromatografía en columna sobre mpuesto del título (91 mg).
B) (trans-4-((4-(5-(metanosulfoml)pmdm-3-M)-5-(triflu
metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)carbamato de 2-hidr
Una mezcla de (trans-4-((terc-butoxicarbonil)amino)ci
hidroxi-2-metilpropilo (91 mg) y TFA (3,0 mL) se agitó a
mezcla de reacción se evaporó a presión reducida, y e
se disolvió en DMF (1,0 mL) y se añadieron 2-(metils
(67 mg) y DIPEA (0,31 mL) a temperatura ambiente. L
mezcla de reacción se le añadió agua a temperatura a
orgánica se separó, se lavó con salmuera saturada y
evaporó a presión reducida. El residuo se purificó medi etilo/hexano/metanol) para proporcionar el compuesto d
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 80, 94-1, 05 (6H, m), 1,
33-3, 40 (3H, m), 3, 57-3, 79 (1H, m), 3, 80-3, 90 (2H, m
8, 23-8, 36 (1H, m), 8, 37-8, 50 (1H, m), 8, 68-8, 78 (2H
m).
Ejemplo 838
(trans-4-((4-(5-(metanosulfonil)piridin-3-il)-5-(trifluor
pirazol-4-il)pirazin-2-il)carbamato de 2-hidroxi-2-met
A) (trans-4-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclohexil)(5-hidroxi-2-metilpropilo
A una mezcla de (trans-4-((clorocarbonil)(5-(1-metil-1
butilo (150 mg), DlpEA (0,12 mL) y 2-metilpropano-1,
temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó
una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato
acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó
anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida. El
gel de sílice (acetato de etilo/metanol) para proporciona
MS: [M+H]+ 489,3.
B) (trans-4-((4-(5-(metanosulfonil)piridin-3-il)-5-(triflu
pirazol-4-il)pirazin-2-il)carbamato de 2-hidroxi-2-met
Una mezcla de (trans-4-((terc-butoxicarbonil)amino)cic
hidroxi-2-metilpropilo (82 mg) y TFA (3,0 mL) se agitó a
mezcla de reacción se evaporó a presión reducida, y e
se disolvió en DMF (1,0 mL), se añadieron 2-(metilsulfo
mg) y DIPEA (0,29 mL) a temperatura ambiente. La me
de reacción se le añadió agua a temperatura ambiente
se separó, se lavó con salmuera saturada y se secó s
presión reducida. El residuo se purificó mediante c
etilo/hexano) para proporcionar el compuesto del título (
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 80,89-1,03 (6H, m), 1,34
(1H, m), 3,78-3,83 (2H, m), 3,89-3,96 (3H, m), 4,03-4,21
m), 8,36-8,53 (3H, m), 8,72 (1H, d, J = 9,1 Hz), 8,81-8,9
Ejemplo 841
(trans-4-((4-(4-cloro-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluorometil)
il)pirazin-2-il)carbamato de 2-hidroxi-2-metilpropilo
Se disolvió (trans-4-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclohex
2-metilpropilo (91 mg) en TFA (3,0 mL) a temperatura a
30 minutos. El disolvente de la mezcla de reacció
azeotrópicamente con tolueno. El residuo se disolvió en
il)-5-(trifluorometil)pirimidina (100 mg) y DIPEA (0,31 m
70°C durante la noche. La mezcla de reacción se purific
(basado en bicarbonato de amonio 10 mM)) para prop
DMSO-d6) 81,01 (6H, s), 1,33-1,54 (2H, m), 1,55-1,78 (
d, J = 3,0 Hz), 4,01 (3H, d, J = 2,3 Hz), 4,09-4,26 (1H,
m), 8,71-8,76 (1H, m), 9,15-9,26 (1H, m), 9,31 (2H, d, JetN)pmmidm-2-M)ammo)ciclohexN)(5-(2-metilpropilo
il)(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)carbamato de 2-ratura ambiente durante 30 minutos. El disolvente de la uo se destiló azeotrópicamente con tolueno. El residuo -4-(5-(metilsulfonil)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidina cla de reacción se agitó a 70°C durante la noche. A la te y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa ó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se romatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de lo (53 mg).
53 (2H, m), 1, 56-1, 82 (2H, m), 1, 84-2, 08 (4H, m), 3, 8-4, 04 (3H, m), 4, 10-4, 26 (1H, m), 4, 49-4, 61 (1H, m), , 98-9, 07 (1H, m), 9, 16-9, 23 (2H, m), 9, 25-9, 35 (2H,
l)pirimidin-2-il)amino)cidohexil)(5-(1-metil-1H-ilo
til-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)carbamato de 2-
zol-4-il)pirazin-2-il)amino)ciclohexil)carbamato de terc-(93 mg) en THF (2 mL) se le añadió DMAP (42 mg) a C durante 2 días. A la mezcla de reacción se le añadió dio a temperatura ambiente y la mezcla se extrajo con lmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio uo se purificó mediante cromatografía en columna sobre mpuesto del título (157 mg).
etil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)(5-(1-metil-1H-ilo
il)(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)carbamato de 2-ratura ambiente durante 30 minutos. El disolvente de la uo se destiló azeotrópicamente con tolueno. El residuo 5-(metilsulfonil)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidina (64 reacción se agitó a 70°C durante la noche. A la mezcla ezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica ulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a ografía en columna sobre gel de sílice (acetato de ).
(4H, m), 1,81-2,02 (4H, m), 3,35-3,41 (3H, m), 3,56-3,77 m), 4,45-4,58 (1H, m), 8,03-8,13 (1H, m), 8,21-8,35 (1H, , m), 8,98-9,06 (1H, m), 9,11-9,29 (1H, m).
din-2-il)amino)ciclohexil)(5-(2-metoxipirimidin-5-
-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)carbamato de 2-hidroxite, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante evaporó a presión reducida, y el residuo se destiló (1,0 mL) y se añadieron 2-cloro-4-(4-cloro-1H-pirazol-3-mperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a diante HPLC (YMCTriartC<18>fase móvil: agua/acetonitrilo ar el compuesto del título (17 mg). RMN 1H (300 MHz, ), 1,85 (4H, d a, J = 3,8 Hz), 3,56-3,77 (1H, m), 3,86 (2H, 6 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,98-8,20 (2H, m), 8,58-8,68 (1H, Hz), 13, 35-13, 66 (1H, m).
Ejemplo 848
(trans-4-((4-(5-(metanosulfonM)piridm-3-M)-5-(trifluor
metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)carbamato de 2-(dim
A) (trans-4-((terc-butoxicarboml)ammo)ddohexM)(5-(dimetilamino)etilo
A una mezcla de (trans-4-((dorocarbonil)(5-(2-metoxipiri
(100 mg), DIPEA (0,08 mL), 2-(dimetilamino)etan-1-ol (9
ambiente. La mezcla se agitó a 70°C durante la noche.
con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lav
anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida. El
gel de sílice (NH, acetato de etilo/hexano) para proporci
MS: [M+H]+ 515,4.
B) (trans-4-((4-(5-(metanosulfoml)piridm
metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)carbamato de 2-(dim
Se disolvió (trans-4-((terc-butoxicarbonil)amino)cicl
(dimetilamino)etilo (60 mg) en TFA (1 mL) a temperatura
30 min, la mezcla de reacción se concentró a presión r
2-(metilsulfonil)-4-(5-(metilsulfonil)piridin-3-il)-5-(trifluoro
ambiente. La mezcla se agitó a 60°C durante 1 hora. La
de hidrogenocarbonato de sodio y la mezcla se extrajo
saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro
purificó mediante cromatografía en columna sobre gel
acetato de etilo y éter diisopropílico para proporcionar e
RMN1H (300 MHz, DMSO-d6) 81,30-1,80 (4H, m), 1,81
(3H, m), 3,54-3,83 (1H, m), 3,94-4,03 (3H, m), 4,03-4,19
m), 8,67-8,77 (1H, m), 8,78-8,90 (1H, m), 8,98-9,08 (3H
Ejemplo 849
1-(trans-4-((4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-5-(trif
metilpropil)-1 -(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)ur
A una mezcla de (trans-4-((clorocarbonil)(5-(2-metoxipiri
(100 mg) y 1-amino-2-metilpropan-2-ol (23 mg) en T
ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente
solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de so
de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con salmu
disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo s
ambiente durante 30 minutos. El disolvente de la mezcl
destiló azeotrópicamente con tolueno. El residuo se dis
pirazol-3-il)-2-(metilsulfonil)-5-(trifluorometil)pirimidina (
de reacción se agitó a 70°C durante 3 horas. A la mezc
mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánic
sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se eva
cromatografía en columna sobre gel de sílice (NH, acet
(51 mg).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 81,02 (6H, s), 1,35-1,53
m), 3,03 (2H, d a, J = 5,3 Hz), 3,60-3,78 (1H, m), 3,99 (3
6,87 (1H, dd, J = 8,5, 2,5 Hz), 7,36 (1H, d, J = 8,3 Hz),
Hz), 8,29-8,42 (1H, m), 8,65 (1H, d, J = 11,0 Hz), 8,88 (
Ejemplo 858
N-(trans-4-((4-(5-(metanosulfoml)pmdm-3-M)-5-(triflu
metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)butanamida
A) (trans-4-(N-(5-(2-metoxipirimidm-5-M)piridm-2-M)b
Una mezcla de (trans-4-((5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridi
(306 mg), cloruro de butirilo (1,25 mL) y DMA (15 mL)
añadió a agua a temperatura ambiente, y la mezcla se)pirimidm-2-M)ammo)ddohexN)(5-(2-ino)etilo
toxipirímidm-5-N)piridm-2-N)carbamato de 2-
-5-il)piridin-2-il)amino)cidohexil)carbamato de terc-butilo y THF (3 mL) se le añadió DMAP (26 mg) a temperatura cla de reacción se añadió a agua, y la mezcla se extrajo salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio o se purificó mediante cromatografía en columna sobre el compuesto del título (61 mg).
5-(trifluorometM)pirimidm-2-M)ammo)ddohexM)(5-(2-ino)etilo
(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)carbamato de 2-ente. Después de agitar a temperatura ambiente durante a. El residuo se disolvió en THF (2 mL) y se añadieron pirimidina (53 mg) y DIPEA (0,20 mL) a temperatura la de reacción se añadió a una solución acuosa saturada cetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera isolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se e (NH, acetato de etilo/hexano/metanol), y se trató con puesto del título (35 mg).
(4H, m), 2,05-2,16 (6H, m), 2,34-2,46 (2H, m), 3,34-3,42 m), 7,35-7,49 (1H, m), 8,13-8,36 (2H, m), 8,38-8,50 (1H, ,20 (1H, d, J = 1,9 Hz).
metil)pirimidin-2-il)amino)cidohexil)-3-(2-hidroxi-2-
-5-il)piridin-2-il)amino)ciclohexil)carbamato de terc-butilo 0 mL) se le añadió DIPEA (0,075 mL) a temperatura nte la noche. A la mezcla de reacción se le añadió una emperatura ambiente y la mezcla se extrajo con acetato turada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El vió en TFA (3,0 mL) y la mezcla se agitó a temperatura reacción se evaporó a presión reducida, y el residuo se n DMF (1,0 mL) y se añadieron 4-(1-(difluorometil)-1H-y DIPEA (0,38 mL) a temperatura ambiente. La mezcla reacción se le añadió agua a temperatura ambiente y la separó, se lavó con salmuera saturada y se secó sobre a presión reducida. El residuo se purificó mediante etilo/hexano) para proporcionar el compuesto del título
m), 1,55-1,75 (2H, m), 1,75-1,88 (2H, m), 1,88-2,05 (2H, 4,15-4,34 (1H, m), 4,41-4,49 (1H, m), 6,08-6,24 (1H, m), ,07 (1H, m), 8,06-8,18 (1H, m), 8,22 (1H, dd, J = 8,7, 2,6 J = 2,3 Hz), 8,98-9,10 (2H, m).
etN)pirimidm-2-N)ammo)ddohexM)-N-(5-(2-
ido)ddohexM)carbamato de terc-butilo
amino)ciclohexil)carbamato de terc-butilo (1 g), DMAP itó a 70°C durante la noche. La mezcla de reacción se jo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, selavó con agua y salmuera saturada, y se secó sobre
reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía
proporcionar el compuesto del título (400 mg).
MS: [M+H]+ 470,3.
B) N-(trans-4-ammocidohexM)-N-(5-(2-metoxipirimid
Una mezcla de (trans-4-(N-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piri
y TFA (2 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 1
y el residuo se purificó mediante cromatografía en col
proporcionar el compuesto del título (111 mg). MS: [M+
C) N-(trans-4-((4-(5-(metanosulfonil)piridin-3-il)-5-(tri
metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)butanamida
Una mezcla de N-(trans-4-aminociclohexil)-N-(
2-(metilsulfonil)-4-(5-(metilsulfonil)piridin-3-il)-5-(trifluoro
agitó a 70°C durante 3 horas. Se añadieron 2-(metils
(92 mg) y DIPEA (0,16 mL), y la mezcla se agitó a 70°
temperatura ambiente, y la mezcla se extrajo con acet
salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anh
se purificó mediante cromatografía en columna sobr
etilo/hexano) para proporcionar el compuesto del título (
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 80,70-0,81 (3H, m), 1,21
d a, J = 2,6 Hz), 3,96-4,01 (3H, m), 4,41 (1H, d a, J = 3,4
8,70 (1H, d, J = 2,6 Hz), 8,89-9,02 (2H, m), 9,03-9,11 (2
Los compuestos ilustrativos se muestran en las siguient
compuestos de los Ejemplos 1 - 19, 21 - 187, 191 - 198
526, 528, 529, 531, 533 - 535, 537, 540, 541, 543 - 55
593, 594, 597, 598, 601, 602, 604, 607, 613, 615, 616,
- 763, 765, 768 - 797, 800 - 803, 805 - 819, 821 - 825, 8
Ejemplos de referencia 1 -10 en las siguientes Tablas
mencionados anteriormente o un método análogo a los
[T de sodio anhidro. El disolvente se evaporó a presión lumna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para
piridm-2-M)butMamida
l)butilamido)ciclohexil)carbamato de terc-butilo (149 mg) La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, sobre gel de sílice (NH, metanol/acetato de etilo) para 0,2.
metil)pirimidin-2-il)amino)cidohexil)-N-(5-(2-
etoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)butilamida (111 mg), pirimidina (172 mg), DIPEA (0,16 mL) y DMF (2 mL) se -4-(5-(metilsulfonil)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidina nte 2 horas. La mezcla de reacción se añadió a agua a etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo de sílice (acetato de etilo/hexano y NH, acetato de mg).
(6H, m), 1,78-2,02 (6H, m), 3,34-3,40 (3H, m), 3,63 (1H, 7,42-7,54 (1H, m), 8,21-8,36 (2H, m), 8,36-8,48 (1H, m), , 9,16-9,23 (1H, m).
las. En las tablas, MS muestra los valores medidos. Los - 318, 320 - 439, 441 - 468, 470 - 481, 486 - 494, 496 -- 565, 567 - 573, 576, 578 - 580, 583 - 586, 590, 591, 22, 624, 632, 634 - 692, 694 - 728, 730 - 739, 741, 745 30, 832 - 835, 837, 839, 840, 842 - 847, 850 - 857 y los dujeron según los métodos mostrados en los Ejemplos os.
-1]
[Ta 1-2]
[Ta 1-3]
[Ta 1-4]
[Ta 1-5]
[Ta 1-6]
[Ta 1-7]
[Ta 1-8]
[Ta 1-9]
[Tab 1-10]
[Tab 1-11]
[Tab 1-12]
[Tab 1-13]
[Tab 1-14]
[Tab 1-15]
[Tab 1-16]
[Tab 1-17]
[Tab 1-18]
[Tab 1-19]
[Tab 1-20]
[Tabl 1-21]
[Tabl 1-22]
[Tabl 1-23]
[Tabl 1-24]
[Tabl 1-25]
[Tabl 1-26]
[Tabl 1-27]
[Tabl 1-28]
[Tabl 1-29]
[Tabl 1-30]
[Tabl 1-31]
[Tabl 1-32]
[Tabl 1-33]
[Tabl 1-34]
[Tabl 1-35]
[Tabl 1-36]
[Tabl 1-37]
[Tabl 1-38]
[Tabl 1-39]
[Tab 1-40]
[Tab 1-41]
[Tab 1-42]
[Tab 1-43]
[Tab 1-44]
[Tab 1-45]
[Tab 1-46]
[Tab 1-47]
[Tab 1-48]
[Tab 1-49]
[Tab 1-50]
[Tab 1-51]
[Tab 1-52]
[Tab 1-53]
[Tab 1-54]
[Tab 1-55]
[Tab 1-56]
[Tab 1-57]
[Tab 1-58]
[Tab 1-59]
[Tab 1-60]
[Tab 1-61]
[Tab 1-62]
[Tab 1-63]
[Tab 1-64]
[Tab 1-65]
[Tab 1-66]
[Tab 1-67]
[Tab 1-68]
[Tab 1-69]
[Tab 1-70]
[Tab 1-71]
[Tab 1-72]
[Tab 1-73]
[Tab 1-74]
[Tab 1-75]
[Tab 1-76]
[Tab 1-77]
[Tab 1-78]
[Tab 1-79]
[Tab 1-80]
[Tab 1-81]
[Tab 1-82]
[Tab 1-83]
[Tab 1-84]
[Tab 1-85]
[Tab 1-86]
[Tab 1-87]
[Tab 1-88]
[Tab 1-89]
[Tab 1-90]
[Tab 1-91]
[Tab 1-92]
[Tab 1-93]
[Tab 1-94]
[Tab 1-95]
[Tab 1-96]
[Tab 1-97]
[Tab 1-98]
[Tabl -99]
[Tabla 100]
[Tabla 101]
[Tabla 102]
[Tabla 103]
[Tabla 104]
[Tabla 105]
[Tabla 106]
[Tabla 107]
[Tabla 108]
[Tabla 109]
[Tabla 110]
[Tabla 111]
[Tabla 112]
[Tabla 113]
[Tabla 114]
[Tabla 115]
[Tabla 116]
[Tabla 117]
[Tabla 118]
[Tabla 119]
[Tabla 120]
[Tabla 121]
[Tabla 122]
[Tabla 123]
[Tabla 124]
[Tabla 125]
[Tabla 126]
[Tabla 127]
[Tabla 128]
[Tabla 129]
[Tabla 130]
[Tabla 131]
[Tabla 132]
[Tabla 133]
[Tabla 134]
[Tabla 135]
[Tabla 136]
[Tabla 137]
[Tabla 138]
[Tabla 139]
[Tabla 140]
[Tabla 141]
[Tabla 142]
[Tabla 143]
[Tabla 144]
[Tabla 145]
[Tabla 146]
[Tabla 147]
[Tabla 148]
[Tabla 149]
[Tabla 150]
[Tabla 151]
[Tabla 152]
[Tabla 153]
[Tabla 154]
[Tabla 155]
[Tabla 156]
[Tabla 157]
[Tabla 158]
[Tabla 159]
[Tabla 160]
[Tabla 161]
[Tabla 162]
[Tabla 163]
[Tabla 164]
Además, los compuestos de los Ejemplos de Referenci
métodos mostrados en los Ejemplos mencionados anterio
MS muestra los valores medidos.
[Tabl -10 en las siguientes Tablas se produjeron según los ente o un método análogo a los mismos. En las tablas, -1]
[Ta 2-2]
Ejemplo experimental 1: ensayo de unión a CDK12
(1) Síntesis de AT-7519 marcado con BODIPY-FL
(2) Confirmación de la unión de CDK12 y AT-7519 ma da con BODIPY-FL por TR-FRET
(3) Medición de la actividad inhibidora de CDK12 diante ensayo de unión
1 0 R a z ó n T R - F R E T = ( v a l o r d e f l u o r e s c e n c i a
L a t a s a i n h i b i d o r a ( % ) d e l c o m p u e s t o d e p r u e b a c o n t r
T a s a i n h i b i d o r a ( % ) = ( 1 - ( r a z ó n T R - F R E T d e l c
L a r a z ó n T R - F R E T d e l a m e z c l a d e r e a c c i ó n e n z i m á t
i n d i c a c o m o c o n t r o l , y l a r a z ó n T R - F R E T e n c o n d i c i o n
1 5 L a t a s a i n h i b i d o r a d e l c o m p u e s t o d e p r u e b a c o n t r a C D
[ B O D I P Y - F L ) / ( V a l o r d e f l u o r e s c e n c i a d e t e r b i o )
D K 1 2 s e c a l c u l ó m e d i a n t e l a s i g u i e n t e f ó r m u l a .
p u e s t o d e p r u e b a - b l a n c o ) / ( c o n t r o l - b l a n c o ) ) x 1 0 0 d e C D K 1 2 e n c o n d i c i o n e s d e n o a d i c i ó n d e l c o m p u e s t o s e d e a d i c i ó n d e A T - 7 5 1 9 3 p M s e i n d i c a c o m o b l a n c o .
1 2 a 1 p M s e m u e s t r a a c o n t i n u a c i ó n .
b l a 3 - 1 ]
[Ta 3-2]
(4) Medición de la actividad inhibidora de CDK12 me
de AT-7519 marcada con BODIPY-FL)
El complejo CDK12/CycK etiquetado con His se mezcló
7519 marcada con BODIPY-FL, estreptavidina marcada c
solución se añadió a una placa de ensayo que contenía u
se dejó reposar durante 120 min a temperatura ambiente
marcada con BODIPY-FL, estreptavidina marcada con t
a 8 nM, 1320 nM, 0,2 nM y 0,4 nM, respectivamente. La
se midió utilizando Envision. El valor de señal de cada
mediante la siguiente fórmula.
Razón TR-FRET = (valor de fluorescencia de
La tasa inhibidora (%) del compuesto de prueba contra
Tasa inhibidora (%) = (1-(razón TR-FRET del com
La razón TR-FRET de la mezcla de reacción enzimática
indica como control, y la razón TR-FRET en condiciones
La tasa inhibidora del compuesto de prueba contra CDK
[Tante ensayo de unión (condiciones de alta concentración
un tampón de ensayo de unión complementado con AT-terbio y anticuerpo antihistidina marcado con biotina. Esta ompuesto de prueba dispensado en la misma, y la mezcla a concentración final del complejo CDK12/CycK, AT-7519 io y anticuerpo antihistidina marcado con biotina se ajustó nsidad de fluorescencia derivada del terbio y BODIPY-FL cillo se determinó utilizando la razón TR-FRET calculada
ODIPY-FL) / (Valor de fluorescencia de terbio)
12 se calculó mediante la siguiente fórmula.
esto de prueba - blanco) / (control - blanco)) x 100 CDK12 en condiciones de no adición del compuesto se adición de AT-751930 pM se indica como blanco.
a 1 pM se muestra a continuación.
3-3]
Ejemplo experimental 2: Medición de la actividad inh
Se añadió un compuesto de prueba disuelto en DMSO a
mM, DTT 1 mM, Tween 20 al 0,01%, BSA al 0,01%) que
de unión a eIF4E 1 marcado con ULight (4E-BP1) (Th
temperatura ambiente durante 60 min. El compuesto de
una concentración final de 10 pM o 500 pM para inici
temperatura ambiente durante 60 min. Se añadió un
anticuerpo antifosforilación marcado con europio 4E-BP1
mM) para interrumpir la reacción. Después de repos
descomposición temporal (excitación 320 nm, emisión
inhibidora (%) del compuesto de prueba contra CDK12/
Tasa inhibidora (%) = (1-(recuento de compue
El recuento de la mezcla de reacción enzimática de C
como control, y el recuento en condiciones de no adició
se indica como blanco.
Los resultados medidos por el método mencionado
compuesto de prueba 1 pM con respecto al control se m
[Tora de CDK12/CycK
solución de reacción (HEPES 50 mM (pH 7,5), MgCh 10 tenía la enzima CDK12/CycK y el péptido de la proteína Thr46) (PerkinElmer), y la mezcla se hizo reaccionar a ba se añadió para proporcionar una solución de ATP con reacción enzimática, y la mezcla se hizo reaccionar a pón de detección LANCE (PerkinElmer) que contenía r37/Thr46) (PerkinElmer) y EDTA (concentración final 10 urante 60 min, se midió el valor de fluorescencia de nm, 665 nm) mediante Envision (PerkinElmer). La tasa aK se calculó mediante la siguiente fórmula.
de prueba - blanco) / (control - blanco)) x 100
en condiciones de no adición del compuesto se indica l compuesto y de no adición enzimática de CDK12/CycK
riormente (tasa inhibidora (%) del valor de señal con ran a continuación.
4]
Ejemplo experimental 3: Medición de pSer2 de CTD u
método In-Cell Western
zando células de cáncer de ovario humano A2780 y el
L a t a s a i n h i b i d o r a ( % ) d e l c o m p u e s t o d e p r u e b a c o n t r a
s i g u i e n t e f ó r m u l a .
e r 2 d e C T D i n t r a c e l u l a r d e A 2 7 8 0 s e c a l c u l ó m e d i a n t e l aTasa inhibidora (%) = (1-(recuento de compue
El recuento de la célula A2780 en condiciones de no adi
condiciones de no adición del compuesto y de no adición
Los resultados medidos por el método mencionado anter
de prueba 1 pM con respecto al control) se muestran a c
[Ta de prueba - blanco) / (control - blanco)) x 100
n del compuesto se indica como control, y el recuento en l anticuerpo primario se indica como blanco.
mente (tasa inhibidora del valor de señal con compuesto inuación.
5]
Ejemplo experimental 4: Prueba de supresión de la p
La actividad supresora de la proliferación del compuesto
Las células A2780 se sembraron en una placa de col
células/40 pl/pocillo o una placa de color blanco de 96
utilizando un medio de ensayo (medio RPMI1640 que
Chemical Corporation)) y se incubaron a 37°C en CO<2>al
Al día siguiente, un compuesto de prueba disuelto en di
solución del compuesto obtenida se añadió a 40 pl/pocillo
A2780 y la mezcla se incubó (grupo de adición del comp
añadir el compuesto de prueba (grupo sin adición del co
Tres días después, se añadieron 80 pl o 100 pl de react
minutos. Después de eso, se midió la luminiscencia de
ARVO-MX (Perkin Elmer Inc.).
La tasa inhibidora de la proliferación (%) de cada comp
siguiente fórmula de cálculo.
Tasa inhibidora de proliferación (%) = (1-lumi
prueba / luminiscencia del grupo sin
La tasa inhibidora de la proliferación de células A2780 (
[Taeración in vitro
élulas A2780 se evaluó mediante el siguiente método. anco de 384 pocillos a una densidad celular de 1,000 os a una densidad celular de 1,000 células/90 pl/pocillo enía suero bovino fetal al 10% (FUJIFILM Wako Pure
sulfóxido (DMSO) se diluyó con un medio de ensayo, la pl/pocillo a cada pocillo de la placa que contenía células de prueba). Además, se realizó una reacción similar sin sto de prueba).
ellTiter-Glo (Promega), y la mezcla se agitó durante 10 pocillo mediante un contador de múltiples marcadores
de prueba contra células A2780 se calculó mediante la
ncia del grupo de adición del compuesto de
ión del compuesto de prueba) x 100
compuesto de prueba 1 pM se muestra a continuación. -1]
[Ta 6-2]
Ejemplo experimental 6: Acción antitumoral sobre el
Se suspendieron células de cáncer de mama humano S
HBSS (Thermo Fisher ScientiHc)=1:1, y se trasplantar
BALB/cAJcl-nu/nu (CLEA Japón, Inc.). Se midió el diámetr
mediante la siguiente fórmula.
Volumen tumoral = eje mayor
Se seleccionaron individuos que tenían un tumor desarro
utilizaron 5 ratones por grupo para el experimento. Se ad
en solución de metilcelulosa al 0,5% (FUJIFILM Wako Pur
dos veces al día durante 2 semanas. El volumen tumora
administración, y cada 4 días desde el día 3. Al día sig
finalmente se midió el diámetro del tumor y se calculó el v
de administración del compuesto de prueba en comparac
una razón de aumento del volumen tumoral promedio T/
T/C = (Volumen tumoral del grupo de administració
administración - volumen tumoral del grupo d
antes del inicio de la administración) / (volumedelo portador de tumor de CÉLULAS SUM149PT
149PT en una solución de Matrigel (BD BIOSCIENCES): por vía subcutánea a 3x106 células al abdomen de umoral del tumor injertado y se calculó el volumen tumoral
eje menor x eje menor x (1/2)
do hasta un volumen de aproximadamente 120 mm3 y se istró por vía oral una suspensión del compuesto de prueba hemical Corporation) a una dosis de 60 mg/kg (10 mL/kg) e midió a lo largo del tiempo un día antes del inicio de la nte de la finalización de la medicación durante 14 días, men del tumor. La tasa de proliferación tumoral del grupo con el grupo de administración de control se tomó como se calculó mediante la siguiente fórmula.
el compuesto de prueba después de completarse la dministración del compuesto de prueba un día
umoral del grupo de administración de controldespués de completarse la administración -control antes del inicio
La T/C del compuesto de prueba se muestra a continuaci
[Ta umen tumoral del grupo de administración de la administración) x 100
7]
Ejemplo de formulación 1 (producción de cápsulas)
1), 2), 3) y 4) se mezclan y se rellenan en una cápsula de
Ejemplo de formulación 2 (producción de comprimidlatina.
La cantidad total de 1), 2) y 3) y 4) (30 g) se amasa co
mezcla con 4) (14 g) y 5) (1 g), y la mezcla se troquela
que se obtienen 1000 comprimidos que contienen 30 mg
[Aplicabilidad industrial]
El compuesto de la presente invención puede tener una a
como fármaco profiláctico o terapéutico para el cáncer y gua, se seca a vacío y se tamiza. El polvo tamizado se iante una máquina de formación de comprimidos, con lo l compuesto del Ejemplo 1 por comprimido.
ión inhibidora de CDK12 superior y se espera que sea útil ilares.

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto representado por la fórmula (I):
    en donde X es CH o N; R1 es un grupo alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, un grupo alcoxi C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, un grupo arilo C<6>-C<14>opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, o -NR2R3; R2 es un átomo de hidrógeno o un sustituyente; R3 es un sustituyente; el anillo A es un anillo aromático opcionalmente sustituido adicionalmente; el anillo B es un anillo de ciclohexano opcionalmente sustituido adicionalmente; el anillo C es un heterociclo aromático que contiene nitrógeno de 6 miembros opcionalmente sustituido adicionalmente; o una sal del mismo.
  2. 2. El compuesto según la reivindicación 1, en donde R1 es (1) un grupo alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre un grupo arilo C<6>-C<14>opcionalmente sustituido, un grupo aril(C6-C14)oxi opcionalmente sustituido y un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros, (2) un grupo alcoxi C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre un grupo arilo C<6>-C<14>opcionalmente sustituido y un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido, (3) un grupo arilo C<6>-C<14>opcionalmente sustituido, (4) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre un grupo arilo C<6>-C<14>opcionalmente sustituido o (5) -NR2R3 [R2 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre un grupo arilo C<6>-C<14>opcionalmente sustituido, R3 es (i) un grupo alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre un grupo cicloalquilo C<3>-C<10>opcionalmente sustituido, un grupo arilo C<6>-C<14>opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido y un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido o (ii) un grupo arilo C<6>-C<14>opcionalmente sustituido; el anillo A es un anillo hidrocarbonado aromático C<6>-C<14>o un heterociclo aromático de 5 a 14 miembros cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido adicionalmente con 1-5 sustituyentes seleccionados entre (1) un átomo de halógeno, (2) un grupo ciano, (3) un grupo hidroxi, (4) un grupo alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, (5) un grupo alquenilo C<2>-C<6>opcionalmente sustituido, (6) un grupo arilo C<6>-C<14>opcionalmente sustituido, (7) un grupo alcoxi C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, (8) un grupo amino opcionalmente sustituido, (9) un grupo carboxi, (10) un grupo carbamoilo opcionalmente sustituido, (11) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido (el grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros también incluye uno que tiene una estructura espiroanular) y (12) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido; el anillo B es un anillo de ciclohexano no sustituido adicionalmente; y el anillo C es un anillo de piridina (es decir, X es CH) o un anillo de pirimidina (es decir, X es N), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre (1) un átomo de halógeno, (2) un grupo ciano, (3) un grupo alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, (4) un grupo arilo C<6>-C<14>opcionalmente sustituido, (5) un grupo alcoxi C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, (6) un grupo aril(C6-C14)oxi opcionalmente sustituido, (7) un grupo heterocíclico-oxi no aromático de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido, (8) un grupo amino opcionalmente sustituido, (9) un grupo carbamoilo opcionalmente sustituido, (10) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido (el grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros también incluye uno que tiene una estructura anular bicíclica, una estructura anular unida mediante puente o una estructura espiroanular) y (11) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido.
  3. 3. El compuesto según la reivindicación 1, en donde R1 es (1) un grupo alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre un grupo arilo C<6>-C<14>opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo aril(C6-C14)oxi y un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros, (2) un grupo alcoxi C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre un grupo arilo C<6>-C<14>y un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros, (3) un grupo arilo C<6>-C<14>, (4) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos arilo C<6>-C<14>, o (5) -NR2R3 [R2 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos arilo C<6>-C<14>, R3 es (i) un grupo alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre (a) un grupo cicloalquilo C<3>-C<10>, (b) un grupo arilo C<6>-C<14>opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alcoxi C<1>-C6, un grupo alquil(C<1>-C<6>)sulfonilo y un grupo alquil(C<1>-C<6>)sulfonilamino, (c) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros, y (d) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo C<1>-C<6>y un grupo alcoxi C<1>-C<6>, o (ii) un grupo arilo C<6>-C<14>]; el anillo A es un anillo hidrocarbonado aromático C<6>-C<14>o un heterociclo aromático de 5 a 14 miembros cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 - 5 sustituyentes seleccionados entre (1) un átomo de halógeno, (2) un grupo ciano, (3) un grupo hidroxi, (4) un grupo alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre (a) un átomo de halógeno, (b) un grupo alcoxi C<1>-C<6>y (c) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos alquilo C<1>-C<6>, (5) un grupo alquenilo C<2>-C<6>, (6) un grupo arilo C<6>-C<14>opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre (a) un átomo de halógeno, (b) un grupo ciano, (c) un grupo alcoxi C<1>-C<6>y (d) un grupo carbamoilo, (7) un grupo alcoxi C<1>-C<6>, (8) un grupo amino opcionalmente mono- o disustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados entre (a) un grupo alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos alcoxi C<1>-C<6>, (b) un grupo arilo C<6>-C<14>opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre un grupo ciano y un grupo alcoxi C<1>-C<6>, y (c) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos alquilo C<1>-C<6>, (9) un grupo carboxi, (10) un grupo carbamoilo opcionalmente mono- o disustituido con un grupo alquilo C<1>-C<6>, (11) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre (a) un grupo oxo, (b) un grupo ciano, (c) un grupo alquilo C<1>-C<6>, (d) un grupo alcoxi C<1>-C<6>, (e) un grupo alquil(C<1>-C<6>)carbonilo, (f) un grupo carbamoílo, (g) un grupo mono- o dialquil(C<1>-C<6>)amino y (h) un grupo alquil(C<1>-C<6>)sulfonilo (el grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros también incluye uno que tiene una estructura espiroanular) y (12) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre (a) un grupo oxo, (b) un grupo alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C<1>-C<6>, un grupo carbamoilo, un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros y un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros, (c) un grupo alcoxi C<1>-C<6>, (d) un grupo amino, (e) un grupo carboxi, (f) un grupo alcoxi(C<1>-C<6>)carbonilo, (g) un grupo carbamoilo y (h) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros; el anillo B es un anillo de ciclohexano no sustituido adicionalmente; el anillo C es un anillo de piridina (es decir, X es CH) o un anillo de pirimidina (es decir, X es N), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre (1) un átomo de halógeno, (2) un grupo ciano, (3) un grupo alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, (4) un grupo arilo C<6>-C<14>opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre (a) un átomo de halógeno, (b) un grupo ciano, (c) un grupo alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, (d) un grupo alcoxi C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, (e) un grupo monoo di-alquil(C<1>-C<6>)amino, (f) un grupo alquil(C<1>-C<6>)carbonilamino, (g) un grupo alquil(C<1>-C<6>)carbonilo, (h) un grupo carbamoílo, (i) un grupo sulfamoílo y (j) un grupo sulfonilo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros, (5) un grupo alcoxi C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre (a) un átomo de halógeno y (b) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos alquilo C<1>-C<6>, (6) un grupo aril(C6-C14)oxi opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos alquil(C<1>-C<6>)sulfonilo, (7) un grupo heterocíclico-oxi no aromático de 3 a 14 miembros, (8) un grupo amino opcionalmente mono- o disustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados entre (a) un grupo alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre (i) un átomo de halógeno, (ii) un grupo hidroxi, (iii) un grupo ciano, (iv) un grupo cicloalquilo C<3>-C<10>opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos hidroxi, (v) un grupo arilo C<6>-C<14>opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre un grupo alquil(C<1>-C<6>)sulfonilo y un grupo sulfamoílo, (vi) un grupo alcoxi C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, (vii) un grupo mono- o dialquil(C<1>-C6)amino, (viii) un grupo alquil(C<1>-C<6>)carbonilamino, (ix) un grupo carbamoilo, (x) un grupo alquil(C<1>-C<6>)sulfonilo, (xi) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre un grupo oxo y un grupo alquilo C<1>-C<6>y (xii) un grupo alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo C<1>-C<6>, un grupo cicloalquilo C<3>-C<10>y un grupo alquil(C<1>-C<6>)alquil(C<1>-C<6>)sulfonilamino, (b) un grupo cicloalquilo C<3>-C<10>opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos hidroxi y un grupo alcoxi C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (el grupo cicloalquilo C<3>-C<10>también incluye uno que tiene una estructura espiroanular), (c) un grupo arilo C<6>-C<14>opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos alquil(C<1>-C<6>)sulfonilo, (d) un grupo cicloalquil(C3-C10)carbonilo, (e) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre un grupo oxo, un grupo hidroxi y un grupo alquilo C<1>-C<6>(el grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros también incluye uno que tiene una estructura anular bicíclica, una estructura anular unida mediante puente o una estructura espiroanular) y (f) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros, (9) un grupo carbamoilo, (10) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre (a) un grupo oxo, (b) un átomo de halógeno, (c) un grupo hidroxi, (d) un grupo ciano, (e) un grupo alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo hidroxi y un grupo alcoxi C<1>-C<6>, (f) un grupo cicloalquilo C<3>-C<10>, (g) un grupo alcoxi C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, (h) un grupo alquil(C<1>-C<6>)carbonilo, (i) un grupo carbamoílo, (j) un grupo alquil(C<1>-C<6>)sulfonilo, (k) un grupo alquil(C<1>-C<6>)alquil(C<1>-C<6>)carbonilamino, (l) un grupo dimetil(óxido)-A6-sulfanilidenamino y (m) un grupo metilimino (el grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros también incluye uno que tiene una estructura anular bicíclica, una estructura anular unida mediante puente o una estructura espiroanular) y (11) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre (a) un grupo oxo, (b) un grupo hidroxi, (c) un grupo ciano, (d) un átomo de halógeno, (e) un grupo alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo cicloalquilo C<3>-C<10>, un grupo arilo C<6>-C<14>, un grupo alcoxi(C<1>-C<6>)carbonilo y un grupo carbamoilo, (f) un grupo alcoxi C<1>-C<6>, (g) un grupo alcoxi(C<1>-C6)carbonilo, (h) un grupo alquil(C<1>-C<6>)sulfonilo e (i) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros.
  4. 4. El compuesto según la reivindicación 1, en donde R1 es (1) un grupo alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre un grupo arilo C<6>-C<14>, un grupo aril(C6-C14)oxi y un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros, (2) un grupo alcoxi C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre un grupo arilo C<6>-C<14>y un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros, o (3) -NR2R3 [R2 es un átomo de hidrógeno, y R3 es un grupo alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre (a) un grupo arilo C<6>-C<14>opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno y (b) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros]; el anillo A es un anillo hidrocarbonado aromático C<6>-C<14>o un heterociclo aromático de 5 a 14 miembros cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 - 5 sustituyentes seleccionados entre (a) un grupo oxo, (b) un grupo alquilo C<1>-C<6>y (c) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre un grupo alcoxi C<1>-C<6>; el anillo B es un anillo de ciclohexano no sustituido adicionalmente; y el anillo C es un anillo de pirimidina (es decir, X es N) opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre (1) un grupo ciano, (2) un grupo alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, (3) un grupo heterocíclico-oxi no aromático de 3 a 14 miembros, (4) un grupo amino opcionalmente mono- o disustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados entre (a) un grupo alquilo C<1>-C6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos hidroxi y (b) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos alquilo C<1>-C<6>(el grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros también incluye uno que tiene una estructura anular bicíclica, una estructura anular unida mediante puente o una estructura espiroanular), (5) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre (a) un átomo de halógeno, (b) un grupo hidroxi y (c) un grupo alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos hidroxi (el grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros también incluye uno que tiene una estructura anular bicíclica, una estructura anular unida mediante puente o una estructura espiroanular) y (6) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre (a) un grupo ciano, (b) un átomo de halógeno, (c) un grupo alquilo C<1>-C<6>y (d) un grupo alquil(C<1>-C<6>)sulfonilo.
  5. 5. El compuesto según la reivindicación 1, en donde R1 es (1) un grupo alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo cicloalquilo C<3>-C<10>opcionalmente sustituido, un grupo alcoxi C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, un grupo arilo C<6>-C<14>opcionalmente sustituido y un grupo aril(C6-C14)oxi opcionalmente sustituido, (2) un grupo alcoxi C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo cicloalquilo C<3>-C<10>opcionalmente sustituido, un grupo alcoxi C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, un grupo arilo C<6>-C<14>opcionalmente sustituido, un grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido y un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido, (3) un grupo arilo C<6>-C<14>opcionalmente sustituido, (4) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, un grupo alcoxi C<1>-C<6>opcionalmente sustituido y un grupo arilo C<6>-C<14>opcionalmente sustituido o (5) -NR2R3 [R2 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre un grupo arilo C<6>-C<14>opcionalmente sustituido y R3 es (i) un grupo alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo cicloalquilo C<3>-C<10>opcionalmente sustituido, un grupo alcoxi C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, un grupo arilo C<6>-C<14>opcionalmente sustituido, un grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido y un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido, (ii) un grupo cicloalquilo C<3>-C<10>opcionalmente sustituido o (iii) un grupo arilo C<6>-C<14>opcionalmente sustituido]; el anillo A es un anillo hidrocarbonado aromático C<6>-C<14>o un heterociclo aromático de 5 a 14 miembros cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido adicionalmente con 1-5 sustituyentes seleccionados entre (1) un átomo de halógeno, (2) un grupo ciano, (3) un grupo hidroxi, (4) un grupo alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, (5) un grupo alquenilo C<2>-C<6>opcionalmente sustituido, (6) un grupo arilo C<6>-C<14>opcionalmente sustituido, (7) un grupo alcoxi C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, (8) un grupo amino opcionalmente sustituido, (9) un grupo carboxi, (10) un grupo carbamoilo opcionalmente sustituido, (11) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido (el grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros también incluye uno que tiene una estructura espiroanular) y (12) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido; el anillo B es un anillo de ciclohexano no sustituido adicionalmente; y el anillo C es un anillo de piridina (es decir, X es CH) o un anillo de pirimidina (es decir, X es N), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre (1) un átomo de halógeno, (2) un grupo ciano, (3) un grupo alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, (4) un grupo arilo C<6>-C<14>opcionalmente sustituido, (5) un grupo alcoxi C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, (6) un grupo aril(C6-C14)oxi opcionalmente sustituido, (7) un grupo heterocíclico-oxi no aromático de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido, (8) un grupo amino opcionalmente sustituido, (9) un grupo carbamoilo opcionalmente sustituido, (10) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido (el grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros también incluye uno que tiene una estructura anular bicíclica, una estructura anular unida mediante puente o una estructura espiroanular) y (11) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido.
  6. 6. El compuesto según la reivindicación 1, en donde R1 es (1) un grupo alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo cicloalquilo C<3>-C<10>, un grupo alcoxi C<1>-C<6>, y un grupo aril(C6-C14)oxi, (2) un grupo alcoxi C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre (a) un átomo de halógeno, (b) un grupo hidroxi, (c) un grupo cicloalquilo C<3>-C<10>opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno y un grupo amino, (d) un grupo arilo C<6>-C<14>, (e) un grupo alcoxi C<1>-C<6>, (f) un grupo amino opcionalmente mono- o disustituido con un grupo alquilo C<1>-C<6>, (g) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno y (h) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros, (3) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo C<1>-C<6>, un grupo alcoxi C<1>-C<6>y un grupo arilo C<6>-C<14>o (4) -NR2R3 [R2 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C<1>-C<6>, y R3 es (i) un grupo alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre (a) un átomo de halógeno, (b) un grupo hidroxi, (c) un grupo cicloalquilo C<3>-C<10>opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno y un grupo amino, (d) un grupo alcoxi C<1>-C<6>, (e) un grupo arilo C<6>-C<14>opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, (f) un grupo amino opcionalmente mono- o disustituido con un grupo alquilo C<1>-C<6>, (g) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros y (h) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros, o (ii) un grupo cicloalquilo C<3>-C<10>opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno]; el anillo A es un anillo hidrocarbonado aromático C<6>-C<14>o un heterociclo aromático de 5 a 14 miembros cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 - 5 sustituyentes seleccionados entre (1) un átomo de halógeno, (2) un grupo alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre (a) un átomo de halógeno y (b) un grupo cicloalquilo C<3>-C<10>, (3) un grupo alcoxi C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre (a) un átomo de halógeno, (b) un grupo alcoxi C<1>-C<6>y (c) un grupo carbamoilo opcionalmente mono- o disustituido con un grupo alquilo C<1>-C<6>, (4) un grupo carbamoilo opcionalmente mono- o disustituido con un grupo alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con un grupo alcoxi C<1>-C6, (5) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros (el grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros también incluye uno que tiene una estructura espiroanular) y (6) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre (a) un grupo oxo, (b) un grupo alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo cicloalquilo C<3>-C<10>y un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros, (c) un grupo cicloalquilo C<3>-C<10>, (d) un grupo alcoxi C<1>-C<6>, (e) un grupo amino, (f) un grupo carboxi, (g) un grupo alcoxi(C<1>-C<6>)carbonilo y (h) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros; el anillo B es un anillo de ciclohexano no sustituido adicionalmente; el anillo C es un anillo de pirimidina (es decir, X es N) opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre (1) un átomo de halógeno, (2) un grupo ciano, (3) un grupo alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, (4) un grupo arilo C<6>-C<14>opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre (a) un átomo de halógeno, (b) un grupo ciano, (c) un grupo alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, (d) un grupo alcoxi C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, (e) un grupo mono- o di-alquil(C<1>-C<6>)amino, (f) un grupo alquil(C<1>-C<6>)carbonilamino, (g) un grupo alquil(C<1>-C<6>)carbonilo, (h) un grupo carbamoílo, (i) un grupo sulfamoílo y (j) un grupo sulfonilo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros, (5) un grupo alcoxi C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre (a) un átomo de halógeno, (b) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros y (c) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos alquilo C<1>-C<6>, (6) un grupo aril(C6-C14)oxi opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos alquil(C<1>-C<6>)sulfonilo, (7) un grupo heterocíclico-oxi no aromático de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos alquilo C<1>-C6, (8) un grupo amino opcionalmente mono- o disustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados entre (a) un grupo alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre (i) un átomo de halógeno, (ii) un grupo hidroxi, (iii) un grupo ciano, (iv) un grupo cicloalquilo C<3>-C<10>opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos hidroxi, (v) un grupo arilo C<6>-C<14>opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre un grupo alquil(C<1>-C<6>)sulfonilo y un grupo sulfamoílo, (vi) un grupo alcoxi C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, (vii) un grupo mono- o dialquil(C<1>-C<6>)amino, (viii) un grupo alquil(C<1>-C6)carbonilamino, (ix) un grupo carbamoilo, (x) un grupo alquil(C<1>-C<6>)sulfonilo, (xi) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre un grupo oxo y un grupo alquilo C<1>-C<6>y (xii) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo C<1>-C<6>, un grupo cicloalquilo C<3>-C<10>y un grupo alquil(C<1>-C<6>)alquil(C<1>-C<6>)sulfonilamino, (b) un grupo cicloalquilo C<3>-C<10>opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos hidroxi y un grupo alcoxi C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (el grupo cicloalquilo C<3>-C<10>también incluye uno que tiene una estructura espiroanular), (c) un grupo arilo C<6>-C<14>opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos alquil(C<1>-C<6>)sulfonilo, (d) un grupo cicloalquil(C3-C10)carbonilo, (e) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre un grupo oxo, un grupo hidroxi y un grupo alquilo C<1>-C<6>(el grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros también incluye uno que tiene una estructura anular bicíclica, una estructura anular unida mediante puente o una estructura espiroanular) y (f) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros, (9) un grupo carbamoilo, (10) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre (a) un grupo oxo, (b) un átomo de halógeno, (c) un grupo hidroxi, (d) un grupo ciano, (e) un grupo alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo hidroxi y un grupo alcoxi C<1>-C<6>, (f) un grupo cicloalquilo C<3>-C<10>, (g) un grupo alcoxi C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, (h) un grupo alquil(C<1>-C<6>)carbonilo, (i) un grupo carbamoílo, (j) un grupo alquil(C<1>-C<6>)sulfonilo, (k) un grupo alquil(C<1>-C<6>)alquil(C<1>-C<6>)carbonilamino, (l) un grupo dimetil(óxido)-A6-sulfanilidenamino y (m) un grupo metilimino (el grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros también incluye uno que tiene una estructura anular bicíclica, una estructura anular unida mediante puente o una estructura espiroanular) y (11) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre (a) un grupo oxo, (b) un grupo hidroxi, (c) un grupo ciano, (d) un átomo de halógeno, (e) un grupo alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo cicloalquilo C<3>-C<10>, un grupo arilo C<6>-C<14>, un grupo alcoxi(C<1>-C<6>)carbonilo y un grupo carbamoilo, (f) un grupo cicloalquilo C<3>-C<10>, (g) un grupo alcoxi C<1>-C<6>, (h) un grupo alcoxi(C<1>-C<6>)carbonilo, (i) un grupo alquil(C<1>-C<6>)sulfonilo y (j) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros.
  7. 7. El compuesto según la reivindicación 1, en donde R1 es (1) un grupo alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo alcoxi C<1>-C<6>y un grupo aril(C6-C14)oxi, (2) un grupo alcoxi C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre (a) un átomo de halógeno, (b) un grupo hidroxi, (c) un grupo arilo C6-C<14>, (d) un grupo amino opcionalmente mono- o disustituido con un grupo alquilo C<1>-C<6>y (e) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros o (3) -NR2R3 [R2 es un átomo de hidrógeno, y R3 es un grupo alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre (a) un átomo de halógeno, (b) un grupo hidroxi, (c) un grupo cicloalquilo C<3>-C<10>opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, (d) un grupo arilo C<6>-C<14>opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno y (e) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros]; el anillo A es un anillo hidrocarbonado aromático C<6>-C<14>o un heterociclo aromático de 5 a 14 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 - 5 sustituyentes seleccionados entre un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre (a) un grupo oxo, (b) un grupo alquilo C<1>-C<6>y (c) un grupo alcoxi C<1>-C<6>; el anillo B es un anillo de ciclohexano no sustituido adicionalmente; y el anillo C es un anillo de pirimidina (es decir, X es N) opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre (1) un grupo ciano, (2) un grupo alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, (3) un grupo heterocíclico-oxi no aromático de 3 a 14 miembros, (4) un grupo amino opcionalmente mono- o disustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados entre (a) un grupo alquilo C<1>-C6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos hidroxi y (b) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos alquilo C<1>-C<6>(el grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros también incluye uno que tiene una estructura anular bicíclica, una estructura anular unida mediante puente o una estructura espiroanular), (5) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre (a) un átomo de halógeno, (b) un grupo hidroxi y (c) un grupo alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos hidroxi (el grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros también incluye uno que tiene una estructura anular bicíclica, una estructura anular unida mediante puente o una estructura espiroanular) y (6) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre (a) un grupo ciano, (b) un átomo de halógeno, (c) un grupo alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno y (d) un grupo alquil(C<1>-C<6>)sulfonilo.
  8. 8. Un medicamento que comprende el compuesto según la reivindicación 1 o una sal del mismo.
  9. 9. El medicamento según la reivindicación 8 para su uso como inhibidor de CDK12.
  10. 10. El medicamento según la reivindicación 8 para su uso como un fármaco profiláctico o terapéutico para el cáncer.
  11. 11. El compuesto según la reivindicación 1, que es 1-(trans-4-((4-(4-cloro-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-3-(2,2-difluoroetil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)urea o una sal del mismo.
  12. 12. El compuesto según la reivindicación 1, que es 1-(trans-4-((4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-3-etil-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)urea o una sal del mismo.
  13. 13. El compuesto según la reivindicación 1, que es N-(trans-4-((4-(5-(metanosulfonil)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-N-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)butanamida o una sal del mismo.
  14. 14. El compuesto según la reivindicación 1, que es 1-(trans-4-((4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-3-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)urea o una sal del mismo.
  15. 15. El compuesto según la reivindicación 1, que es (5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)carbamato de 2-hidroxi-2-metilpropil(trans-4-((4-(5-(metanosulfonil)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexilo) o una sal del mismo.
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