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ES2985082T3 - Compuestos útiles para tratar el cáncer - Google Patents

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ES2985082T3
ES2985082T3 ES19157827T ES19157827T ES2985082T3 ES 2985082 T3 ES2985082 T3 ES 2985082T3 ES 19157827 T ES19157827 T ES 19157827T ES 19157827 T ES19157827 T ES 19157827T ES 2985082 T3 ES2985082 T3 ES 2985082T3
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ES
Spain
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cancer
compound
hydrogen atom
cells
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ES19157827T
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English (en)
Inventor
Pierre Roux
Florence Mahuteau
Romain Najman
Jamal Tazi
Gilles Gadea
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Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Institut Curie
Universite de Montpellier
Abivax SA
Original Assignee
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Institut Curie
Universite de Montpellier
Abivax SA
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Abstract

La presente invención se refiere al compuesto (I) en el que R representa independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo elegido entre un grupo -CN, un grupo hidroxilo, un grupo -COOR, un grupo fluoroalquilo (C1-C2), un grupo fluoroalcoxi (C1-C2), un grupo -NO, un grupo -NR1R2, un grupo alcoxi (C1-C2), un grupo fenoxi y un grupo alquilo (C1-C2); R y Ra son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C2); n es 1, 2 o 3; n' es 1 o 2; R' es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo elegido entre un grupo alquilo (C1-C2), un grupo hidroxilo, un grupo -COOR, un grupo -NO, un grupo -NR1R2, un grupo morfolinilo o morfolino, un grupo N-metilpiperazinilo, un grupo fluoroalquilo (C1-C2), un grupo alcoxi (C1-C2) y un grupo -CN; R" es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C-C), y Z es C, V es C, Y es N, X es C, T es C, U es C y W es C, para su uso como agente para prevenir, inhibir o tratar el cáncer. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos útiles para tratar el cáncer
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención está dedicada generalmente al uso de compuestos para la fabricación de composiciones útiles para tratar el cáncer.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
En la mayor parte de los cánceres, la mortalidad no se debe al tumor primario sino por el contrario a las metástasis derivadas. Esta progresión maligna que conduce a la invasión tumoral y está definida clínicamente por la aparición de metástasis es la consecuencia final de la pérdida primaria de adherencia celular y el incremento de la movilidad celular que conjuntamente permiten que la célula invasiva abandone el emplazamiento inicial del tumor y colonice diversos tejidos diana.
Las metástasis se consideran una característica recurrente de la progresión maligna descontrolada del cáncer. Durante este proceso, las células tumorales completan su transformación maligna al incrementar su capacidad migratoria. Las células cancerosas pueden entonces diseminarse y establecer focos tumorales en emplazamientos alejados. La diseminación de células cancerosas en el organismo es la consecuencia de una serie de episodios llamados «cascada metastásica»: invasión de los tejidos alrededor del tumor, intravasación venosa o linfática, migración y establecimiento en un lugar distante de una nueva colonia que escapa a todos los mecanismos de defensa del organismo.
La invasión metastásica, contra la que no existe una opción terapéutica eficaz disponible en este momento, es con mucho la principal causa de muerte. Debido a la frecuencia de cánceres diagnosticados en la fase metastásica y al punto muerto terapéutico que representan, el desarrollo de moléculas que se dirijan específicamente a la invasión metastásica es así un requisito crucial para un gran avance en los tratamientos del cáncer.
La presente invención está en consonancia con la evidencia publicada durante los últimos veinte años de una conexión entre los cambios en el empalme alternativo de ARN y la invasión metastásica que se ha abierto a nuevas estrategias terapéuticas.
Ya se conoce el tratamiento del cáncer usando compuestos tales como los descritos, por ejemplo, en el documento US2005/085482.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
Cualquier referencia en la descripción a métodos de tratamiento se refiere a los compuestos, las composiciones farmacéuticas y los medicamentos de la presente invención para el uso en un método para el tratamiento del organismo humano (o animal) mediante terapia (o para diagnóstico).
Se ha descubierto ahora que los derivados de fórmula (Ib) que se definen en la fórmula (Ib) posteriormente en el presente documento son capaces de corregir defectos del empalme alternativo, según se ilustra en los datos experimentales posteriormente en el presente documento, un mecanismo estrechamente asociado con la progresión invasiva de cánceres metastásicos, y, basándose en esta actividad, los compuestos son útiles en el tratamiento del cáncer.
La presente invención se refiere por lo tanto a compuestos de fórmula (Ib) según la reivindicación 1 para el uso como agentes para prevenir, inhibir o tratar el cáncer.
La presente invención se refiere además a un método para prevenir, inhibir o tratar el cáncer, que comprende al menos una etapa que consiste en administrar a un paciente que sufre el mismo una cantidad eficaz de un compuesto como el definido en la fórmula (Ib) posterior o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Según un primer aspecto, una materia de la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (Ib) para el uso como un agente para prevenir, inhibir o tratar el cáncer:
donde:
R representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo elegido de un grupo alquilo (C<1>-C<3>), un grupo -NR<1>R<2>, un grupo fluoroalcoxi (C<1>-C<3>), un grupo -NO<2>, un grupo fenoxi y un grupo alcoxi (C<1>-C<4>),
R<1>y R<2>son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo (C<1>-C<3>),
R" es un átomo de hidrógeno o un grupo (C<1>-C<4>) y ventajosamente es un átomo de hidrógeno,
n es 1,2 o 3 y es preferiblemente 1 o 2,
n' es 1 o 2 y es preferiblemente 1,
R' es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo elegido de un grupo alquilo (C<1>-C<3>) y un grupo alcoxi (C<1>-C<4>),
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
El presente texto describe un compuesto de fórmula (I) (no forma parte de la invención)
donde:
significa un anillo aromático en el que V es C o N y cuando V es N, V está en orto, meta o para de Z, es decir forma respectivamente una piridazina, una pirimidina o un grupo pirazina,
R representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo elegido de un grupo -CN, un grupo hidroxilo, un grupo -COOR<1>, un grupo fluoroalquilo (C<1>-C<3>), un grupo fluoroalcoxi (C<1>-C<3>), un grupo -NO<2>, un grupo -NR<1>R<2>, un grupo alcoxi (C<1>-C<3>), un grupo fenoxi y un grupo alquilo (C<1>-C<3>), estando dicho alquilo opcionalmente monosustituido con un grupo hidroxilo,
R<1>y R<2>son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C<1>-C<3>),
n es 1, 2 o 3,
n' es 1 o 2,
R' es un átomo de hidrógeno o un grupo elegido de un grupo alquilo (C<1>-C<3>), un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo -COOR<1>, un grupo -NO<2>, un grupo -NR<1>R<2>, un grupo morfolinilo o uno morfolino, un grupo N-metilpiperazinilo, un grupo fluoroalquilo (C<1>-C<3>), un grupo alcoxi (C<1>-C<4>) y un grupo -CN,
R" es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C<1>-C<4>),
Z es N o C,
Y es N o C,
X es N o C,
W es N o C,
T es N o C,
U es N o C,
y donde como máximo cuatro de los grupos V, T, U, Z, Y, X y W son N,
y al menos uno de los grupos T, U, Y, X y W es N,
o una cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables,
para el uso como un agente para prevenir, inhibir o tratar el cáncer.
Los compuestos de la invención pueden existir en forma de bases libres o de sales por adición con ácidos farmacéuticamente aceptables.
Sales por adición de ácido fisiológicamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) incluyendo la fórmula (Ib) incluyen hidrobromuro, tartrato, citrato, trifluoroacetato, ascorbato, hidrocloruro, tartrato, triflato, maleato, mesilato, formiato, acetato y fumarato.
Los compuestos de fórmula (I) incluyendo la fórmula (Ib) y/o sales de los mismos pueden formar solvatos (p. ej. hidratos) y la invención incluye todos estos solvatos.
En el contexto de la presente invención, el término:
- "halógeno" se entiende que significa cloro, flúor, bromo o yodo, y en particular indica cloro, flúor o bromo, - "alquilo (C<1>-C<3>)" según se usa en el presente documento se refiere respectivamente a un hidrocarburo saturado normal, secundario o terciario C<1>-C<3>. Ejemplos son, pero no se limitan a, metilo, etilo, 1 -propilo, 2-propilo, - "alcoxi (C<1>-C<3>)" según se usa en el presente documento se refiere respectivamente a un resto O-alquilo(C<1>-C<3>), donde el alquilo es como se define anteriormente. Ejemplos son, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, 1-propoxi, 2-propoxi,
- "grupo fluoroalquilo" y "grupo fluoroalcoxi" se refiere respectivamente a un grupo alquilo y un grupo alcoxi según se definen anteriormente, estando dichos grupos sustituidos con al menos un átomo de flúor. Ejemplos son grupos perfluoroalquilo, tales como trifluorometilo o perfluoropropilo, y
- "paciente" se puede extender a seres humanos o mamíferos, tales como gatos o perros.
La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (Ib)
para el uso como un agente para prevenir, inhibir o tratar el cáncer según la reivindicación 1.
Según la presente invención, el compuesto para el uso como un agente para prevenir, inhibir o tratar el cáncer, se elige de:
(8) Quinolin-2-il-(4-trifluorometoxifenil)-amina
(78) 4-metil-N-[4-(trifluorometoxi)fenil]quinolin-2-amina
(88) 8-cloro-N-(3-fluorofenil)quinolin-2-amina
(94) 8-cloro-N-[2-metil-4-(trifluorometoxi)fenil]quinolin-2-amina
(96) 6-cloro-N-(4-(trifluorometoxi)fenil)quinolin-2-amina
(99) 8-fluoro-N-[4-(trifluorometoxi)fenil]quinolin-2-amina
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Por lo tanto, la presente invención se extiende a los compuestos (8), (78), (88), (94), (96) y (99) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para el uso como un agente para prevenir, inhibir o tratar el cáncer.
Los compuestos de fórmulas (Ib) pueden comprender uno o más átomos de carbono asimétricos. Así, pueden existir en forma de enantiómeros o de diastereoisómeros. Estos enantiómeros, diastereoisómeros y sus mezclas, incluyendo las mezclas racémicas, están abarcados dentro del alcance de la presente invención.
Por lo tanto, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (Ib) y los compuestos (8), (78), (88), (94), (96) y (99) y sus sales farmacéuticamente aceptables, tales como hidrobromuro, tartrato, citrato, trifluoroacetato, ascorbato, hidrocloruro, tartrato, triflato, maleato, mesilato, formiato, acetato y fumarato, para el uso como un agente para inhibir, prevenir o tratar el cáncer.
Los compuestos (Ib) para el uso según la presente invención, y los compuestos específicos (8), (78), (88), (94), (96) y (99) que se enumeran anteriormente, no son solo útiles como un agente para inhibir, prevenir o tratar el cáncer, sino que también pueden ser útiles para inhibir, prevenir o tratar el envejecimiento prematuro o la progeria y para inhibir, prevenir o tratar el SIDA (no forma parte de la invención).
Dichos compuestos pueden ser útiles para inhibir, prevenir y/o tratar enfermedades con envejecimiento prematuro y que probablemente están relacionadas con un empalme aberrante del gen de lamina A nuclear. Entre todas, dicha enfermedad puede incluir síndrome de progeria de Hutchinson-Guilford (HGPS), progeria, envejecimiento prematuro asociado con infección por VIH, distrofia muscular, trastorno de Charcot-Marie-Tooth, síndrome de Werner, pero también aterosclerosis, diabetes tipo II resistente a insulina, cataratas, osteoporosis y envejecimiento de la piel tal como dermopatía restrictiva.
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar mediante métodos convencionales de la síntesis orgánica practicados por los expertos en la técnica. Las secuencias de reacción generales esbozadas posteriormente representan un método general útil para preparar los compuestos de la presente invención y no significa que sean limitativos en alcance o utilidad.
Los compuestos de fórmula general (I) incluyendo los compuestos de fórmula (Ib) y los compuestos específicos (8), (78), (88), (94), (96) y (99) que se enumeran anteriormente se pueden preparar según el esquema 1 posterior.
Esquema 1
Como aparece en dicho esquema, están disponibles dos rutas para recuperar un compuesto de fórmula (I), incluyendo compuestos de fórmula (Ib) y los compuestos específicos (8), (78), (88), (94), (96) y (99) que se enumeran anteriormente para el uso según la presente invención.
La síntesis se basa en una reacción de acoplamiento partiendo alternativamente de un biciclo halogenado de fórmula (III), donde X, Y, W, T, U, n', R' y R" son como se definen anteriormente y X' es un átomo de cloro o un átomo de bromo o de un monociclo clorado de fórmula (V), donde Z, V, n y R son como se definen anteriormente y X' es un átomo de cloro o un átomo de bromo.
Según la ruta (A), el compuesto de fórmula (III) se pone en un disolvente prótico tal como terc-butanol. El compuesto de fórmula (IV) se añade a continuación en una relación molar que varía de 1 a 1,5 con respecto al compuesto de fórmula (III) en presencia de una base inorgánica, tal como Cs<2>CO<3>o K<2>CO<3>, en una relación molar que varía de 1 y 2, en presencia de una difosfina, tal como Xantphos (4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno) o X-Phos (2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo), en una cantidad que varía de 2% en moles a 10% en moles con relación a la cantidad total de compuesto de fórmula (III), y en presencia de un catalizador, tal como Pd(OAc)<2>o Pd<2>dba<3>, en una cantidad que varía de 2% en moles a 10% en moles con relación a la cantidad total de compuesto de fórmula (III). La mezcla de reacción se puede calentar a continuación a una temperatura que varía de 80 a 120°C, por ejemplo a 90°C, agitarse durante un tiempo que varía de 15 a 25 horas, por ejemplo durante 20 horas, bajo un gas inerte, por ejemplo, argón. La mezcla de reacción se puede concentrar bajo presión reducida.
Según la ruta (B), el compuesto de fórmula (V) se pone en un disolvente prótico tal como terc-butanol. El compuesto de fórmula (VI) se añade a continuación en una relación molar que varía de 1 a 1,5 con respecto al compuesto de fórmula (V) en presencia de una base inorgánica, tal como Cs<2>CO<3>o K<2>CO<3>, en una relación molar que varía de 1 a 2, en presencia de una difosfina, tal como Xantphos (4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno) o X-Phos (2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo), en una cantidad que varía de 2% en moles a 10% en moles con relación a la cantidad total de compuesto de fórmula (V), y en presencia de un catalizador, tal como Pd(OAc)<2>o Pd<2>dba<3>, en una cantidad que varía de 2% en moles a 10% en moles con relación a la cantidad total de compuesto de fórmula (V). La mezcla de reacción se puede calentar a continuación a una temperatura que varía de 80 a 120°C, por ejemplo a 90°C, y agitarse durante un tiempo que varía de 15 a 25 horas, por ejemplo durante 20 horas, bajo un gas inerte y, por ejemplo, argón. La mezcla de reacción se puede concentrar bajo presión reducida.
Los compuestos de partida de fórmula (III), (IV), (V) y (VI) están disponibles comercialmente o se pueden preparar según métodos conocidos por el experto en la técnica.
Las estructuras químicas y los datos espectroscópicos de algunos compuestos de fórmula (I), incluyendo los compuestos de fórmula (Ib) y los compuestos específicos (8), (78), (88), (94), (96) y (99) que se enumeran anteriormente, se ilustran respectivamente en las siguientes Tabla I y Tabla II.
Tabla I
Tabla II
Ej. Caracterizaciones
1 MS (ESI) [M+H]<+>=256
21H NMR (300 MHz, D<2>O) 58,31 (d,J= 5,1, 1 H), 8,21 (d,J= 9,3, 1 H), 7,60 (d,J= 7,5, 3H), 7,34 (dd,J= 6,2, 15,6, 2H), 7,18 (s, 1 H), 6,99 (d,J= 9,1, 1H)
MS (ESI) [M+H]<+>=266
5 MS (ESI) [M+H]<+>=300
61H NMR (300 MHz, DMSO) 510,23 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,18 (d,J= 8,8, 2H), 7,78 (dd,J= 7,7, 13,7, 2H), 7,46 (d,J= 8,9, 1 H), 7,31 (t,J= 7,8, 1H), 6,86 (d,J= 4,3, 1 H), 2,37 (s, 3H).
13C NMR (75 MHz, DMSO) 5153,63, 153,61, 148,37, 147,32, 142,65, 137,52, 129,68, 129,47, 126,82, 125,06, 123,26, 118,36, 115,10, 113,31,21,24.
MS (ESI) [M+H]<+>=270
Los siguientes ejemplos ilustran con detalle la preparación de los compuestos (51), (64), (110), (143) y (148) fuera de la invención. Las estructuras de los productos obtenidos se han confirmado al menos mediante espectros de NMR.
EJEMPLOS
Según la ruta (A), el compuesto de fórmula (III) se pone en un disolvente prótico tal como terc-butanol. El compuesto de fórmula (IV) se añade a continuación en una relación molar de 1,1 con respecto al compuesto de fórmula (III) en presencia de una base inorgánica, tal como Cs<2>CO<3>o K<2>CO<3>, en una relación molar de 2,8, en presencia de una difosfina, tal como Xantphos (4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno) o X-Phos 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo, en una cantidad de 2% en moles con relación a la cantidad total de compuesto de fórmula (III), y en presencia de un catalizador, tal como Pd(OAc)<2>o Pd<2>dba<3>, en una cantidad de 2% en moles con relación a la cantidad total de compuesto de fórmula (III). A continuación, la mezcla de reacción se calienta a 90°C y se agita durante 20 horas, bajo argón. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida y el residuo resultante se diluye con acetato de etilo. A continuación, la fase orgánica se lava dos veces con agua, se seca sobre sulfato magnésico, se filtra y se concentra bajo presión reducida. A continuación, el residuo podría purificarse mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar los compuestos (51), (64), (110) y (143) puros.
Según la ruta (B), el compuesto de fórmula (V) se pone en un disolvente prótico tal como terc-butanol. El compuesto de fórmula (VI) se añade a continuación en una relación molar de 1,1 con respecto al compuesto de fórmula (V) en presencia de Cs<2>CO<3>en una relación molar de 2,8, en presencia de Xantphos (4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno) en una cantidad de 2% en moles con relación a la cantidad total de compuesto de fórmula (V), y en presencia de Pd(OAc)<2>, en una cantidad de 2% en moles con relación a la cantidad total de compuesto de fórmula (V). A continuación, la mezcla de reacción se calienta a 90°C y se agita durante 20 horas, bajo argón. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida y el residuo resultante se diluye con acetato de etilo. A continuación, la fase orgánica se lava dos veces con agua, se seca sobre sulfato magnésico, se filtra y se concentra bajo presión reducida. A continuación, el residuo podría purificarse mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el compuesto (148) puro.
Ejemplo 1: compuesto (51) de la tabla I (fuera de la invención)
Según la ruta (A), una mezcla de 2,8-dicloroquinolina (98,5 mg) y 2-amino-4,6-dimetilpiridina (67,1 mg), Pd(OAc)<2>(2,2 mg), XantPhos (5,8 mg) y Cs<2>CO<3>(456 mg) en 2 ml de t-BuOH daba el compuesto (51) (99,7 mg).
Ejemplo 2 : compuesto (64) de la tabla I (fuera de la invención)
Según la ruta (A), una mezcla de 2-cloro-5-nitroquinolina (100,0 mg) y 2-amino-4-metilpiridina (57,6 mg), Pd<2>dba<3>(20 mg), XantPhos (30 mg) y K<2>CO<3>(270 mg) en 3 ml de t-BuOH daba el compuesto (64) (14,0 mg).
La preparación de 2-cloro-5-nitroquinolina se describe en la solicitud de patente WO2009/23844.
Ejemplo 3 : compuesto (110) de la tabla I (fuera de la invención)
Según la ruta (A), una mezcla de 8-bromo-2-cloroquinolina (500 mg) y aminopirazina (216 mg), Pd<2>dba<3>(95 mg), XantPhos (120 mg) y K<2>CO<3>(1,15 g) en 12 ml de t-BuOH daba el compuesto (110) (245 mg).
La preparación de 8-bromo-2-cloroquinolina se describe en Cottet, F. y cols. Eur. J. Org. Chem. 2003, 8, 1559.Ejemplo 4 : compuesto (143) de la tabla I (fuera de la invención)
Según la ruta (A), una mezcla de 7-cloro-4-(N,N-dimetilamino)quinolina (500 mg), 4-trifluorometoxianilina (0,257 ml), Pd<2>dba<3>(110 mg), XPhos (115 mg) y K<2>CO<3>(1 g) en 10 ml de t-BuOH daba el compuesto (143) (410 mg).
La preparación de 7-cloro-4-(N,N-dimetilamino)quinolina se describe en Sánchez-Martín, R. y cols. J. Med. Chem.
2005, 48, 3354.
Ejemplo 5 : compuesto (148) de la tabla I (fuera de la invención)
Según la ruta (B), una mezcla de 5,8-dimetilisoquinolin-6-amina (59 mg) y 2-bromo-5-metilpiridina (86 mg), Pd(OAc)<2>( 2 , 2 m g ) , X a n t P h o s ( 5 , 8 m g ) y C S 2 C O 3 ( 456 m g ) e n 2 m l d e t - B u O H d a b a e l c o m p u e s t o ( 148 ) ( 48 m g ) .
L a p r e p a r a c i ó n d e 5 , 8 - d i m e t i l i s o q u i n o l i n - 6 - a m i n a s e d e s c r i b e e n A u s t r a l i a n J o u r n a l o f C h e m i s t r y 1969 , 22 , 2489.
1 H N M R ( 300 M H z , C D C l a ) 5 9 , 32 ( s , 1 H ) , 8 , 52 ( d , J = 6 , 0 , 1 H ) , 8 , 07 ( s , 1 H ) , 7 , 72 ( d , J = 6 , 0 , 1 H ) , 7 , 51 ( s , 1 H ) , 7 , 36 ( d d , J = 2 , 1 , 8 , 4 , 1 H ) , 6 , 69 ( d , J = 8 , 3 , 2 H ) , 2 , 72 ( s , 3 H ) , 2 , 48 ( s , 3 H ) , 2 , 26 ( s , 3 H )
M S ( E S I ) [ M H ] = 264
Ejemplo 6 : Datos farmacológicos
P r o c e d i m i e n t o o p e r a t i v o e s t á n d a r :
E f e c t o d e l o s c o m p u e s t o s f a r m a c o l ó g i c o s s o b r e l a i n v a s i ó n d e c é l u l a s M D A - M B 231 - D 3 H 2 L N e n c o l á g e n oAntecedentes:
U n a e t a p a c l a v e e n l a g e n e r a c i ó n d e m e t á s t a s i s t u m o r a l e s e s l a i n v a s i ó n d e c é l u l a s t u m o r a l e s e n l a m a t r i z e x t r a c e l u l a r ,<u n o d e c u y o s c o m p o n e n t e s p r i n c i p a l e s e s e l c o l á g e n o . P o r lo t a n t o , l a i n v a s i ó n d e c é l u l a s t u m o r a l e s e n c o l á g e n o>in vitro<p u e d e s e r i n d i c a t i v a d e l a g e n e r a c i ó n d e m e t á s t a s i s>in vivo.<P . e j . , l a s c é l u l a s d e c á n c e r d e m a m a d e r a t ó n M D A -M B 231 - l u c - D 3 H 2 L N e x h i b e n e n e f e c t o t a n t o u n a i n v a s i ó n s u p e r i o r e n c o l á g e n o>in vitro<c o m o u n p o t e n c i a l m e t a s t á s i c o s u p e r i o r>in vivo<e n c o m p a r a c i ó n c o n c é l u l a s M D A - M B 231 ( d e l a s q u e s e d e r i v a b a n ) . U s a n d o e s t a s c é l u l a s M D A ->M B 231 - l u c - D 3 H 2 L N c o m o m o d e l o , e l o b j e t i v o d e l e x p e r i m e n t o d e s c r i t o a q u í e s i d e n t i f i c a r c o m p u e s t o s f a r m a c o l ó g i c o s<q u e i n h i b a n l a i n v a s i ó n d e c é l u l a s t u m o r a l e s e n c o l á g e n o>in vitro,<i n h i b i e n d o p o r lo t a n t o p o t e n c i a l m e n t e t a m b i é n l a g e n e r a c i ó n d e m e t á s t a s i s t u m o r a l e s>in vivo.
Principio del ensayo:
Etapa 1:<P r e p a r a c i ó n d e c é l u l a s e n e l f o n d o d e u n g e l d e c o l á g e n o : L a s c é l u l a s s e s u s p e n d e n e n u n a s o l u c i ó n>d e c o l á g e n o l í q u i d a ( 4 ° C ) , s e d i s t r i b u y e n e n p o c i l l o s r e v e s t i d o s c o n B S A y a c o n t i n u a c i ó n s e r e c o g e n e n e l f o n d o d e l o s p o c i l l o s m e d i a n t e c e n t r i f u g a c i ó n . A c o n t i n u a c i ó n , e l c o l á g e n o s e s o l i d i f i c a m e d i a n t e i n c u b a c i ó n a 37 ° C . El r e v e s t i m i e n t o d e B S A m e j o r a l a a d h e r e n c i a d e l g e l d e c o l á g e n o .
Etapa 2 :<P r e t r a t a m i e n t o c o n l o s c o m p u e s t o s a p r o b a r : A c o n t i n u a c i ó n , s e a ñ a d e n s o l u c i o n e s c o n c e n t r a d a s d e>f á r m a c o s o b r e e l c o l á g e n o , y l a s c é l u l a s s e p r e i n c u b a n d u r a n t e 24 h c o n l o s f á r m a c o s e n c o n d i c i o n e s b a j a s e n s u e r o ( F B S a l 0 , 025 % ) .
Etapa 3:<E s t i m u l a c i ó n d e l a i n v a s i ó n : A c o n t i n u a c i ó n , s e a ñ a d e m e d i o c o n F B S a l 5 % a f in d e e s t i m u l a r l a i n v a s i ó n>d e l a s c é l u l a s e n e l g e l d e c o l á g e n o .
Etapa 4 :<F i j a c i ó n y t i n c i ó n : D e s p u é s d e o t r a s 24 h d e i n c u b a c i ó n , l a s c é l u l a s s e f i j a n y l o s n ú c l e o s s e t i ñ e n .>Etapa 5 :<A n á l i s i s : F i n a l m e n t e , l a s p l a c a s s e a n a l i z a n u s a n d o u n m i c r o s c o p i o a u t o m a t i z a d o . M i c r o e s f e r a s>f l u o r e s c e n t e s q u e s e h a n i n c l u i d o e n e l r e v e s t i m i e n t o d e B S A s i r v e n p a r a d e t e c t a r e l f o n d o d e l o s p o c i l l o s . S e t o m a n f o t o g r a f í a s d e l o s n ú c l e o s t e ñ i d o s a l m i s m o n i v e l ( 0 g m ) a s í c o m o 25 g m y 50 g m p o r e n c i m a .
Nota<:>
A f in d e d e t e c t a r p o s i b l e s e f e c t o s t ó x i c o s , t o d o s l o s c o m p u e s t o s s e p r u e b a n e n p a r a l e l o e n u n e n s a y o d e v i a b i l i d a d . E l e n s a y o d e v i a b i l i d a d s e r e a l i z a e n p a r a l e l o s o b r e c é l u l a s p r i v a d a s d e s u e r o ( c o m o e n e l e n s a y o d e i n v a s i ó n ) f r e n t e a c é l u l a s b a j o c o n d i c i o n e s d e c u l t i v o n o r m a l e s ( F B S a l 10 % ) .
Materiales:
Equipo general:<C o n g e l a d o r ( - 20 ° C ) , r e f r i g e r a d o r ( 4 ° C ) , m á q u i n a d e h i e l o , b a ñ o d e a g u a ( 37 ° C ) , i n c u b a d o r a ( 3 7 ° C />C O 2 a l 5 % ) , c a m p a n a d e c u l t i v o c e l u l a r , v ó r t e x , b o m b a d e v a c í o , m i c r o s c o p i o , c é l u l a d e M a l a s s e z , a d y u v a n t e d e p i p e t e o , m i c r o p i p e t a s ( p a r a p i p e t e a r 1 - 1000 g l ) , p i p e t a s d e m ú l t i p l e s c a n a l e s ( p a r a p i p e t e a r 20 - 200 g l ) , c e n t r í f u g a d e c u l t i v o c e l u l a r e s t á n d a r , c e n t r í f u g a r e f r i g e r a d a p a r a p l a c a s d e 96 p o c i l l o s
Consumibles generales:<P l a c a s d e c u l t i v o c e l u l a r d e 96 p o c i l l o s e s t é r i l e s ( p a r a e l e n s a y o d e v i a b i l i d a d ) , t u b o s e s t é r i l e s>( 1 , 5 / 15 / 50 m l ) , p i p e t a s e s t é r i l e s ( 5 / 10 / 25 m l ) , p u n t a s d e m i c r o p i p e t a e s t é r i l e s ( p a r a p i p e t e a r 1 - 1000 g l ) , p i p e t a s d e P a s t e u r e s t é r i l e s , d e p ó s i t o s d e r e a c t i v o s e s t é r i l e s
P r o d u c t o s g e n e r a l e s : P B S e s t é r i l , a g u a M i l l i - Q e s t é r i l , D M S O , F B S d e s c o m p l e m e n t a d o ( p a r t e s a l í c u o t a s c o n g e l a d a s ) , N a O H 0 , 1 N , H e p e s 1 M , M E M s i n s u e r o ( n o m á s a n t i g u o d e 1 m e s ) , 2 , 5 x M E M s i n s u e r o ( n o m á s a n t i g u o d e 1 m e s ) , M E M c o n F B S ( n o m á s a n t i g u o d e u n m e s ) a l 10 % , s o l u c i ó n d e t r i p s i n a a l 0 , 25 % / E D T A 1 m M , s o l u c i ó n d e f o r m a l d e h í d o a l 37 %
Equipo específico:
l e c t o r d e p l a c a s : T e c a n I n f i n i t e F 200
m i c r o s c o p i o a u t o m a t i z a d o : C e l l o m i c s A r r a y S c a n V T I H C S R e a d e r
Consumibles específicos:
p l a c a s d e 96 p o c i l l o s n e g r a s e s t é r i l e s ( p a r a e l e n s a y o d e i n v a s i ó n ) : P e r k i n E l m e r V i e w P l a t e - 96 F T C , r e f . 6005225 p l a c a s d e p o l i p r o p i l e n o d e 96 p o c i l l o s p r o f u n d o s e s t é r i l e s ( p a r a l a p r e p a r a c i ó n d e f á r m a c o s ) : S t a r l a b , r e f . S 1896 -5110
Productos específicos:
c o l á g e n o d e c o l a d e r a t a , t i p o 1 : B D B i o s c i e n c e s , r e f . 354236 ( n o t a : c a d a n u e v o l o t e t i e n e q u e s e r v a l i d a d o ) m i c r o e s f e r a s f l u o r e s c e n t e s r o j a s (1 p m d e d i á m e t r o ) : I n v i t r o g e n , r e f . F 13083
Y - 27632 ( s o l u c i ó n a c u o s a 5 m M ) : C a l b i o c h e m , r e f . 688001 ( e n s o l u c i ó n ) o 688000 ( p o l v o s e c o )
B S A s i n á c i d o s g r a s o s ( s o l u c i ó n a c u o s a a l 4 % f i l t r a d a e s t é r i l m e n t e ) : S i g m a , r e f . A 8806 ( p o l v o s e c o ) t i n t e n u c l e a r H o e c h s t 33342 ( 10 m g / m l ) : I n v i t r o g e n , r e f . H 3570
r e a c t i v o M T S : P r o m e g a C e l l T i t e r C e l l T i t e r 96 ® A Q u e o u s O n e S o l u t i o n R e a g e n t , r e f . G 3581
c o m p u e s t o s f a r m a c o l ó g i c o s a p r o b a r : g e n e r a l m e n t e 25 o 50 m M e n D M S O a l 100 % ( p a r t e s a l í c u o t a s a l m a c e n a d a s a - 20 ° C , a c o n t i n u a c i ó n a 4 ° C d u r a n t e u n m á x i m o d e 3 m e s e s )
C é l u l a s M D A - M B 231 - l u c - D 3 H 2 L N :
L í m i t e s p a r a l o s c u l t i v o s c e l u l a r e s a u s a r e n l o s e n s a y o s :
n ú m e r o t o t a l d e p a s e s : m á x . 30
ú l t i m o p a s e : e n t r e 2 y 4 d í a s a n t e s , e n t r e 1 : 3 y 1 : 20
d e n s i d a d c e l u l a r : e n t r e 50 y 90 % ( ó p t i m a m e n t e 70 % ) ( e n t r e 1 y 2 x 106 c é l u l a s p o r c á p s u l a d e 100 m m )Procedimientosexperimentales:
Consideraciones generales:<C o n t r o l e s y m a p a s d e p l a c a :>
E n s a y o d e i n v a s i ó n : C o n t r o l n e g a t i v o : S i n f á r m a c o ( s o l o D M S O a u n a c o n c e n t r a c i ó n e q u i v a l e n t e ) . C o n t r o l p o s i t i v o : Y -27 632 10 p M . P a r a e v i t a r e f e c t o s d e b o r d e , s o l o s e u s a n l o s 60 p o c i l l o s c e n t r a l e s B 2 - G 11 ; l a s l í n e a s A y H a s í c o m o l a s c o l u m n a s 1 y 12 p e r m a n e c e n l i b r e s . C a d a f á r m a c o s e p r u e b a a l m e n o s p o r t r i p l i c a d o . L o s c o n t r o l e s p o s i t i v o s y n e g a t i v o s s e d e b e n p r o b a r e n d o b l e s t r i p l i c a d o s e n d i f e r e n t e s p o s i c i o n e s e n c a d a p l a c a . M a p a d e p l a c a t í p i c o (- = c o n t r o l n e g a t i v o , = c o n t r o l p o s i t i v o , 1 - 16 = 16 c o m p u e s t o s f a r m a c o l ó g i c o s d i f e r e n t e s ) :
E n s a y o s d e v ia b ilid a d: S i n c o n t r o l e s a d i c i o n a l e s . E l e n s a y o d e v i a b i l i d a d d e M T S s e b a s a e n l a d e t e c c i ó n c o l o r i m é t r i c a d e u n p r o d u c t o g e n e r a d o p o r l a a c t i v i d a d m i t o c o n d r i a l d e l a s c é l u l a s . C a d a f á r m a c o s e p r u e b a a l m e n o s p o r d u p l i c a d o . P a r a d e t e c t a r i n t e r a c c i o n e s d i r e c t a s p o t e n c i a l e s c o n e l s u s t r a t o d e l e n s a y o , c a d a f á r m a c o t a m b i é n s e p r u e b a e n a u s e n c i a d e c é l u l a s ( s e ñ a l e s d e f o n d o ) . M a p a d e p l a c a t í p i c o ( c o n t r o l e s y c o m p u e s t o s f a r m a c o l ó g i c o s c o m o e n e l e n s a y o d e i n v a s i ó n , l í n e a s A - B y E - F : c o n c é l u l a s , l í n e a s C - D y G - H : s i n c é l u l a s ; c a d a 1 p l a c a c o n F B S a l 10 % f r e n t e a l 0 , 025 % ) :
L o s v o l ú m e n e s u o t r a s c a n t i d a d e s i n d i c a d a s e n lo s i g u i e n t e s e r e q u i e r e n p a r a p r o b a r 16 c o m p u e s t o s f a r m a c o l ó g i c o s p o r p l a c a d e 96 p o c i l l o s a 5 |<j>M c a d a u n o ( c o n t r o l e s ) e n u n e n s a y o d e i n v a s i ó n y c a d a e n s a y o d e v i a b i l i d a d s o b r e c é l u l a s p r i v a d a s d e s u e r o f r e n t e a c é l u l a s b a j o c o n d i c i o n e s d e c u l t i v o n o r m a l e s s e g ú n l o s m a p a s d e p l a c a a n t e r i o r e s . S e g ú n e l n ú m e r o d e c o m p u e s t o s p r o b a d o s , l o s v o l ú m e n e s y o t r a s c a n t i d a d e s s e p u e d e n a d a p t a r p a r a p r o b a r m á s o m e n o s c o m p u e s t o s o d i f e r e n t e s c o n c e n t r a c i o n e s .
Día 1:<P r e p a r a c i ó n y t r a t a m i e n t o d e l a s c é l u l a s ( t o d a s l a s e t a p a s s e r e a l i z a n b a j o u n a c a m p a n a d e c u l t i v o c e l u l a r ) :>P r e p a r a c i ó n d e s o l u c i o n e s d e f á r m a c o c o n c e n t r a d a s 100 x e n D M S O a l 10 % :
p r e p á r e s e D M S O a l 10 % e n P B S e s t é r i l : 1 , 8 m l d e P B S e s t é r i l 0 , 2 m l d e D M S O
p r e p á r e n s e 100 ^ l / p o c i l l o d e D M S O a l 10 % e n P B S e n 16 p o c i l l o s d e u n a p l a c a d e p o l i p r o p i l e n o d e 96 p o c i l l o s e s t é r i l
a ñ á d a s e a c a d a u n o 1 o 2 ^ l d e l a s s o l u c i o n e s m a d r e d e c o m p u e s t o 50 o 25 m M , r e s p e c t i v a m e n t e m é z c l e n s e a l p i p e t e a r a s p i r a n d o y e x p u l s a n d o
P r e p a r a c i ó n d e s o l u c i o n e s d e f á r m a c o y c o n t r o l c o n c e n t r a d a s 4 x e n D M S O a l 0 , 4 % e n M E M F B S a l 0 , 1 % :
p r e p á r e n s e M E M F B S a l 0 , 1 % : 12 m l d e M E M s i n s u e r o 12 ^ l d e F B S ( p a r t e a l í c u o t a d e s c o n g e l a d a r e c i e n t e m e n t e )
p r e p á r e n s e 480 ^ l / p o c i l l o d e M E M F B S a l 0 , 1 % e n 20 p o c i l l o s d e u n a p l a c a d e p o l i p r o p i l e n o d e 96 p o c i l l o s p r o f u n d o s e s t é r i l
c o n t r o l e s n e g a t i v o s ( s i n f á r m a c o ) : a ñ á d a n s e a c a d a u n o 20 ^ l d e D M S O a l 10 % e n P B S e s t é r i l
c o n t r o l e s p o s i t i v o s ( Y - 27632 ) : a ñ á d a n s e a c a d a u n o 14 ^ l d e P B S e s t é r i l 2 ^ l d e D M S O 4 ^ l d e Y - 27632 5 m M ( p a r t e a l í c u o t a r e c i e n t e m e n t e d e s c o n g e l a d a )
c o m p u e s t o s f a r m a c o l ó g i c o s : a ñ á d a n s e a c a d a u n o 20 ^ l d e l a s s o l u c i o n e s d e f á r m a c o c o n c e n t r a d a s 100 x e n D M S O a l 10 %
m é z c l e n s e a l p i p e t e a r a s p i r a n d o y e x p u l s a n d o
a l m a c é n e n s e a T A h a s t a s u u s o
R e v e s t i m i e n t o d e l a s p l a c a s p a r a e l e n s a y o d e i n v a s i ó n :
m é z c l e n s e 9 , 5 m l d e M E M s i n s u e r o 0 , 5 m l d e B S A a l 4 % s i n á c i d o s g r a s o s 1 g l d e m i c r o e s f e r a s f l u o r e s c e n t e s m e z c l a d a s e n v ó r t e x ( e s d e c i r , d i l ú y a s e 1 : 10000 ) , m é z c l e n s e e n v é r t e x , d i s t r i b ú y a n s e 100 g l / p o c i l l o e n l a p l a c a p a r a e l e n s a y o d e i n v a s i ó n
c e n t r i f ú g u e s e 30 m i n u t o s c o n 1800 x g a 4 ° C ( p . e j . 3000 r p m e n u n a c e n t r í f u g a J o u a n G R 412 )
r e t í r e n s e l o s s o b r e n a d a n t e s m e d i a n t e a s p i r a c i ó n
P r e p a r a c i ó n d e u n a s u s p e n s i ó n d e c é l u l a s d e 10 x 106 c é l u l a s / m l ( d u r a n t e l a c e n t r i f u g a c i ó n d e l a s p l a c a s ) :
r e t í r e s e e l m e d i o , l á v e n s e l a s c é l u l a s c o n ~ 10 m l / c á p s u l a d e P B S , a ñ á d a s e 1 m l / c á p s u l a d e t r i p s i n a a l 0 , 25 % / E D T A 1 m M
i n c ú b e s e 30 - 60 s a 37 ° C
a ñ á d a n s e 5 - 10 m l / c á p s u l a d e M E M p r e c a l e n t a d o F B S a l 10 %
h o m o g e n é i c e s e a l p i p e t e a r a s p i r a n d o y e x p u l s a n d o u s a n d o u n a p i p e t a d e 10 m l , r e ú n a s e t o d o
c u é n t e n s e l a s c é l u l a s u s a n d o u n a c é l u l a d e M a l a s s e z
c e n t r i f ú g u e n s e 2 x 106 ( o m á s ) c é l u l a s d u r a n t e 5 m i n u t o s c o n 150 x g a T A ( 850 r p m e n u n a c e n t r í f u g a d e c u l t i v o c e l u l a r e s t á n d a r )
r e t í r e s e e l s o b r e n a d a n t e , r e s u s p é n d a s e l a p e l l a c e l u l a r e n 0 , 2 m l ( o m á s , r e s p e c t i v a m e n t e ) d e M E M s i n s u e r o , d a n d o 10 x 106 c é l u l a s / m l
P r e p a r a c i ó n d e l e n s a y o d e i n v a s i ó n ( s o b r e h i e l o ; i n i c i o d u r a n t e l a c e n t r i f u g a c i ó n d e l a s c é l u l a s ) :
m é z c l e n s e s o b r e h i e l o e n u n t u b o p r e r r e f r i g e r a d o : e j e m p l o p a r a u n a s o l u c i ó n m a d r e d e c o l á g e n o d e 3 , 4 m g / m l ; v o l ú m e n e s d e c o l á g e n o y a g u a p a r a s e r a d a p t a d o s s e g ú n l a c o n c e n t r a c i ó n d e p a r t i d a d e c a d a l o t e d e c o l á g e n o :
2 , 8 m l d e 2 , 5 x M E M
441 g l d e a g u a
140 g l d e H e p e s 1 M
49 g l d e N a O H 1 N
3 , 5 m l d e s o l u c i ó n m a d r e d e c o l á g e n o d e 3 , 4 m g / m l ( q u e d a 1 , 7 m g / m l d e c o l á g e n o e n 7 m l )
h o m o g e n é i c e s e a l p i p e t e a r s u a v e m e n t e a s p i r a n d o y e x p u l s a n d o ( m a n t é n g a s e s o b r e h i e l o )
a ñ á d a n s e 70 g l d e l a s u s p e n s i ó n c e l u l a r d e 10 x 106 c é l u l a s / m l , h o m o g e n é i c e s e a l p i p e t e a r s u a v e m e n t e a s p i r a n d o y e x p u l s a n d o ( d a 0 , 1 x 106 c é l u l a s / m l e n 1 , 7 m g / m l d e c o l á g e n o e n 7 m l d e 1 x M E M H e p e s 20 g M ) ( m a n t é n g a s e s o b r e h i e l o )
d i s t r i b ú y a n s e 100 g l / p o c i l l o ( e s d e c i r 10000 c é l u l a s / p o c i l l o ) e n l o s p o c i l l o s r e v e s t i d o s d e l a p l a c a p a r a e l e n s a y o d e i n v a s i ó n ( t o d o s o b r e h i e l o )
c e n t r i f ú g u e s e 5 m i n u t o s c o n 200 x g a 4 ° C ( p . e j . 1000 r p m e n u n a c e n t r í f u g a J o u a n G R 412 )
a ñ á d a n s e 200 g l / p o c i l l o d e P B S a t o d o s l o s p o c i l l o s l i b r e s
i n c ú b e s e 30 m i n u t o s a 37 ° C / C O 2 a l 5 % ( s o l i d i f i c a c i ó n d e l c o l á g e n o )
P r e p a r a c i ó n d e l e n s a y o d e v i a b i l i d a d s o b r e c é l u l a s p r i v a d a s d e s u e r o :
a ñ á d a n s e 50 g l d e l a s u s p e n s i ó n c e l u l a r d e 10 x 106 c é l u l a s / m l a 5 m l d e M E M s i n s u e r o ( d a 0 , 1 x 106 c é l u l a s / m l ) d i s t r i b ú y a n s e 100 g l / p o c i l l o d e e s t a s u s p e n s i ó n ( e s d e c i r 10000 c é l u l a s / p o c i l l o ) o M E M s i n s u e r o s i n c é l u l a s , r e s p e c t i v a m e n t e , e n u n a p l a c a d e c u l t i v o t i s u l a r d e 96 p o c i l l o s e s t á n d a r , s e g ú n e l m a p a d e p l a c a a n t e r i o r a ñ á d a n s e 200 g l / p o c i l l o d e P B S a t o d o s l o s p o c i l l o s l i b r e s
i n c ú b e s e 30 m i n u t o s a 37 ° C / C O 2 a l 5 %
P r e p a r a c i ó n d e l e n s a y o d e v i a b i l i d a d s o b r e c é l u l a s b a j o c o n d i c i o n e s d e c u l t i v o n o r m a l e s :
a ñ á d a n s e 30 g l d e l a s u s p e n s i ó n c e l u l a r d e 10 x 106 c é l u l a s / m l a 5 m l d e M E M F B S a l 10 % ( d a 0 , 06 x 106 c é l u l a s / m l )
d i s t r i b ú y a n s e 100 p l / p o c i l l o d e e s t a s u s p e n s i ó n ( e s d e c i r 6000 c é l u l a s / p o c i l l o ) o M E M F B S a l 10 % s i n c é l u l a s , r e s p e c t i v a m e n t e , e n u n a p l a c a d e c u l t i v o t i s u l a r d e 96 p o c i l l o s e s t á n d a r , s e g ú n e l m a p a d e p l a c a a n t e r i o r a ñ á d a n s e 200 p l / p o c i l l o d e P B S a t o d o s l o s p o c i l l o s l i b r e s
i n c ú b e s e 30 m i n u t o s a 37 ° C / C O 2 a l 5 %
T r a t a m i e n t o c o n l o s f á r m a c o s :
a ñ á d a n s e c a d a 33 p l / p o c i l l o d e l a s s o l u c i o n e s d e f á r m a c o c o n c e n t r a d a s 4 x e n M E M F B S a l 0 , 1 % a l o s p o c i l l o s c o r r e s p o n d i e n t e s e n l a s t r e s p l a c a s , s e g ú n l o s m a p a s d e p l a c a a n t e r i o r e s
i n c ú b e s e 24 h a 37 ° C / C O 2 a l 5 %
D ía 2 :A d i c i ó n d e F B S p a r a e s t i m u l a r l a i n v a s i ó n :
O b s e r v a c i ó n m i c r o s c ó p i c a d e s p u é s d e 24 h d e t r a t a m i e n t o :
e x a m í n e n s e l a s c é l u l a s d e l o s e n s a y o s d e v i a b i l i d a d
A d i c i ó n d e F B S ( b a j o u n a c a m p a n a d e c u l t i v o c e l u l a r ) :
p r e p á r e n s e M E M F B S a l 5 % : 7 , 2 m l d e M E M s i n s u e r o 0 , 8 m l d e F B S ( p a r t e a l í c u o t a r e c i e n t e m e n t e d e s c o n g e l a d a o r e s t o d e l a p a r t e a l í c u o t a d e s c o n g e l a d a e l d í a a n t e s s i s e m a n t i e n e a 4 ° C )
a ñ á d a n s e 33 p l / p o c i l l o a t o d o s l o s p o c i l l o s d e l o s e n s a y o s d e i n v a s i ó n y v i a b i l i d a d
i n c ú b e s e 24 h a 37 ° C / C O 2 a l 5 %
D ía 3:F i n a l :
O b s e r v a c i ó n m i c r o s c ó p i c a d e s p u é s d e 48 h d e t r a t a m i e n t o :
e x a m í n e n s e l a s c é l u l a s d e l o s e n s a y o s d e v i a b i l i d a d
E n s a y o s d e v i a b i l i d a d : e n s a y o d e M T S :
a ñ á d a n s e c a d a 33 p l / p o c i l l o d e l r e a c t i v o M T S , i n c ú b e s e 2 , 5 h a 37 ° C / C O 2 a l 5 %
r e m u é v a s e y l é a s e l a a b s o r b a n c i a a 490 n m ( p r o p o r c i o n a l a l a v i a b i l i d a d )
c a l c ú l e n s e l a s s e ñ a l e s c o n c o r r e c c i ó n d e f o n d o s u s t r a y e n d o l a s m e d i a s d e l a s s e ñ a l e s d e f o n d o e n a u s e n c i a d e c é l u l a s d e l a s s e ñ a l e s c o r r e s p o n d i e n t e s e n p r e s e n c i a d e c é l u l a s
n o r m a l í c e n s e l a s s e ñ a l e s c o n c o r r e c c i ó n d e f o n d o c o n r e s p e c t o a l a s e ñ a l m e d i a d e l o s c o n t r o l e s n e g a t i v o s ( s i n f á r m a c o ) ( l a s v i a b i l i d a d e s s e e x p r e s a n a s í e n " % d e l c o n t r o l " )
E n s a y o s d e i n v a s i ó n : f i j a c i ó n y t i n c i ó n ( e l f o r m a l d e h í d o d e b e m a n i p u l a r s e b a j o u n a c a m p a n a p a r a h u m o s ) :
p r e p á r e s e r e c i e n t e m e n t e 1 p g / m l d e H o e c h s t 33342 e n f o r m a l d e h í d o a l 18 , 5 % : 5 m l d e P B S ( n o n e c e s a r i a m e n t e e s t é r i l ) 5 m l d e f o r m a l d e h í d o a l 37 % 1 p l d e 10 m g / m l H o e c h s t 33342 ( n o t a : p a r a u n a p l a c a , u n v o l u m e n m e n o r s e r í a s u f i c i e n t e , p e r o e l v o l u m e n p i p e t e a d o m í n i m o n o d e b e e s t a r p o r d e b a j o d e 1 p l )
a ñ á d a n s e 50 p l / p o c i l l o a t o d o s l o s p o c i l l o s d e l e n s a y o d e i n v a s i ó n ( d a f o r m a l d e h í d o a l 4 , 3 % f i n a l )
s é l l e s e c o n p e l í c u l a n e g r a ( p r o p o r c i o n a d a c o n l a s p l a c a s )
i n c ú b e s e a l m e n o s 7 h a T A
D ía 3:17 ( m í n . 7 h / m á x . 2 s e m a n a s d e s p u é s d e l a f i j a c i ó n y l a t i n c i ó n ) : A n á l i s i s d e l e n s a y o d e i n v a s i ó n :
L e c t u r a u s a n d o e l C e l l o m i c s A r r a y S c a n V T I H C S R e a d e r :
B i o A p p l i c a t i o n : S p o t D e t e c t o r . V 3
T i p o d e p l a c a : P e r k i n E l m e r 96 p o c i l l o s
P a r á m e t r o s d e l p r o t o c o l o d e e n s a y o :
o b j e t i v o : 10 x ( N A .45 )
apotome: sí (corte óptico resultante: 11,7 pM)
campos por pocillo: 8
autoenfoque en cada campo
canal de autoenfoque: 1
canal 1 (autoenfoque activado, y fotografía de las microesferas fluorescentes en el fondo de los pocillos): filtro: XF93 - TRITC; tiempo de exposición: habitualmente entre 0,002 y 0,01 s
canal 2 (fotografía de las células teñidas al mismo nivel que las microesferas fluorescentes): filtro: XF100 - Hoechst; tiempo de exposición: habitualmente entre 0,02 y 0,1 s; compensación z: 0 pM
canal 3 (fotografía de las células teñidas 25 pM por encima de las microesferas fluorescentes): filtro: XF100 - Hoechst; tiempo de exposición: habitualmente entre 0,02 y 0,1 s; compensación z: - 25 pM
canal 4 (fotografía de las células fluorescentes 50 pM por encima de las microesferas fluorescentes): filtro: XF100 -Hoechst; tiempo de exposición: habitualmente entre 0,02 y 0,1 s; compensación z: - 50 pM
identificación de objetos: método: umbral fijado: 100 - 32767
Análisis de los resultados del barrido usando el visor vHCS:
expórtense los resultados: para cada pocillo:
número de campos válidos
número de objetos en cada campo válido en cada uno de los canales 2, 3 y 4 ("detalles del campo") números medios de objetos por campo válido para cada pocillo, en cada uno de los canales 2, 3 y 4 exclúyanse pocillos con menos de 6 campos válidos por pocillo del análisis adicional
compruébense visualmente todas las fotografías con respecto a cualquier problema evidente, tal como mal enfoque o estructura del colágeno obviamente heterogénea ("burbujas", ...), ...; en cado de problemas evidentes: documéntese, a continuación exclúyanse los pocillos correspondientes del análisis adicional
Análisis adicional de los resultados del ensayo de invasión (usando, p. ej., Excel):
para cada pocillo, calcúlese la distancia de invasión media de las células contadas: (25 pm x número de células a 25 pm 50 pm x número de células a 50 pm) / suma de células a 0, 25 y 50 pm
para los cuatro parámetros (número de células a 0 pm, número de células a 25 pm, número de células a 50 pm, distancia de invasión media de las células contadas), calcúlense las medias, SD y CV de las réplicas (n = 6 para los controles; n = 3 para las muestras)
invalídese cualquier réplica con un CV > 50% (compuesto que ha de probarse de nuevo o ensayo que ha de repetirse si CV > 50% para el control negativo sin tratar o el control positivo tratado con compuesto Y-27632).
Y27632 es un inhibidor selectivo de la proteína cinasa asociada con Rho p160ROCK de la siguiente fórmula
valídese el ensayo solamente si la distancia de invasión media de las células tratadas con Y-2763210 pM (control positivo) se reduce en > 40% en comparación con el control negativo sin tratar
represéntense gráficos de los cuatro parámetros (número de células a 0 pm, número de células a 25 pm, número de células a 50 pm, distancia de invasión media de las células contadas)
RESULTADOS
Efecto antiinvasivo a 5 pM sobre células de cáncer de mama MDA-MB231 (efecto en número de veces en comparación con el compuesto de referencia Y-27632 10 pM)
Compuesto (familia) (fuera de la invención) lnvasión de células MDA MB231 a 5 mM (efecto en número de veces del control positivo)
Los compuestos según el presente texto demuestran un efecto antiinvasivo predictivo de su actividad contra el cáncer.
Por lo tanto, el resultado de las pruebas llevadas a cabo sobre los compuestos divulgados en el presente texto muestran que dichos compuestos pueden ser útiles para inhibir, prevenir y/o tratara el cáncer. El siguiente tipo de cáncer puede tratarse más particularmente mediante los compuestos según la presente invención: cáncer colorrectal, cáncer pancreático, cáncer de pulmón incluyendo cáncer de pulmón no microcítico, cáncer de mama, cáncer de vejiga urinaria, cáncer de vesícula biliar, cáncer tiroideo, melanoma, cáncer de hígado, cáncer uterino/cervicouterino, cáncer de esófago, cáncer de riñón, cáncer ovárico, cáncer de próstata, cáncer de cabeza y cuello y cáncer de estómago, etc.
Con este fin, una cantidad eficaz de dicho compuesto se puede administrar a un paciente que sufra cáncer.
La presente invención también está relacionada con el uso de al menos un compuesto elegido de un compuesto de una cualquiera de la fórmula (Ib) según se define en la reivindicación 1 y los compuestos (8), (78), (88), (94), (96) y (99) según se definen en la reivindicación 2, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables según la presente invención, para la fabricación de una composición farmacéutica destinada al tratamiento del cáncer.
Así, estas composiciones farmacéuticas contienen una cantidad eficaz de dicho compuesto y uno o más excipientes farmacéuticos.
Los susodichos excipientes se seleccionan según la forma de dosificación y el modo de administración deseado.
En este contexto, pueden estar presentes en cualquier forma farmacéutica que sea adecuada para la administración enteral o parenteral, en asociación con excipientes apropiados, por ejemplo en forma de comprimidos simples o revestidos, gelatina dura, cápsulas de envuelta blanda y otras cápsulas, supositorios, o un producto bebible, tal como suspensiones, jarabes, o soluciones o suspensiones inyectables, en dosis que permitan la administración diaria de 0,1 a 1000 mg de sustancia activa.
La presente invención se refiere además al uso de un compuesto de una cualquiera de la fórmula (Ib) según se define en la reivindicación 1 y los compuestos (8), (78), (88), (94), (96) y (99) según se definen en la reivindicación 2, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables según la presente invención, para la fabricación de una composición farmacéutica destinada a inhibir, prevenir y/o tratar el cáncer.
La presente invención también se refiere a un método de tratamiento de pacientes que sufren cáncer, que comprende al menos una etapa de administración a un paciente que sufre el mismo de una cantidad eficaz de un compuesto de una cualquiera de la fórmula (Ib) según se define en la reivindicación 1 y (8), (78), (88), (94), (96) y (99) según se define en la reivindicación 2 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Claims (4)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de fórmula (Ib) para el uso como un agente para prevenir, inhibir o tratar el cáncer:
    donde: R representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo elegido de un grupo alquilo (C<1>-C<3>), un grupo -NR<1>R<2>, un grupo fluoroalcoxi (C<1>-C<3>), un grupo -NO<2>, un grupo fenoxi y un grupo alcoxi (C<1>-C<4>), R<1>y R<2>son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo (C<1>-C<3>), R" es un átomo de hidrógeno o un grupo (C<1>-C<4>) y ventajosamente es un átomo de hidrógeno, n es 1,2 o 3 y es preferiblemente 1 o 2, n' es 1 o 2 y es preferiblemente 1, R' es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo elegido de un grupo alquilo (C<1>-C<3>) y un grupo alcoxi (C<1>-C<4>), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
  2. 2. Un compuesto para el uso según la reivindicación 1, eligiéndose dicho compuesto de: - (8) quinolin-2-il-(4-trifluorometoxi-fenil)-amina - (78) 4-metil-N-[4-(trifluorometoxi)fenil]quinolin-2-amina - (88) 8-cloro-N-(3-fluorofenil)quinolin-2-amina - (94) 8-cloro-N-[2-metil-4-(trifluorometoxi)fenil]quinolin-2-amina - (96) 6-cloro-N-(4-(trifluorometoxi)fenil)quinolin-2-amina - (99) 8-fluoro-N-[4-(trifluorometoxi)fenil]quinolin-2-amina, y - sus sales farmacéuticamente aceptables.
  3. 3. Un compuesto para el uso como un agente para prevenir, inhibir o tratar el cáncer según la reivindicación 1 o 2, donde la sal farmacéuticamente aceptable es hidrobromuro, tartrato, citrato, trifluoroacetato, ascorbato, hidrocloruro, triflato, maleato, mesilato, formiato, acetato o fumarato.
  4. 4. Un compuesto para el uso como un agente para prevenir, inhibir o tratar el cáncer según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde el cáncer es cáncer colorrectal, cáncer pancreático, cáncer de pulmón incluyendo cáncer de pulmón no microcítico, cáncer de mama, cáncer de vejiga urinaria, cáncer de vesícula biliar, cáncer tiroideo, melanoma, cáncer de hígado, cáncer uterino/cervicouterino, cáncer de esófago, cáncer de riñón, cáncer ovárico, cáncer de próstata, cáncer de cabeza y cuello y/o cáncer de estómago.
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