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ES2983921T3 - Proceso para fosforilar un alcohol complejo - Google Patents

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ES2983921T3
ES2983921T3 ES17883017T ES17883017T ES2983921T3 ES 2983921 T3 ES2983921 T3 ES 2983921T3 ES 17883017 T ES17883017 T ES 17883017T ES 17883017 T ES17883017 T ES 17883017T ES 2983921 T3 ES2983921 T3 ES 2983921T3
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ES
Spain
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alcohol
reaction mixture
temperature
complex alcohol
complex
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ES17883017T
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English (en)
Inventor
Stephen Geytenbeek
Andrew Stirling
Paul David Gavin
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Avecho Biotechnology Ltd
Original Assignee
Avecho Biotechnology Ltd
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Publication date
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Abstract

Un proceso eficiente y comercial de fosforilación de un alcohol complejo, como los alcoholes secundarios y terciarios, con P4O10 a altas temperaturas, y un producto obtenido por el proceso. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Proceso para fosforilar un alcohol complejo
Campo técnico
La invención se refiere a un proceso de fosforilación de alcoholes complejos.
Antecedentes
Los procesos y reactivos de fosforilación se eligen para evitar una degradación significativa del compuesto que se fosforila y para producir los rendimientos deseados.
En algunos procesos de fosforilación, se utilizan reactivos tales como diclorofosfato de 2:2:2-tricloroetilo, clorofosfato de diimidazolida y clorofosfato de dianalida, en condiciones suaves, para evitar la degradación del compuesto que se fosforila. Sin embargo, se ha descubierto que tales procesos producen rendimientos limitados, lo que no sería económico ni adecuado para fines comerciales.
En otros procesos de fosforilación, se utiliza el reactivo oxicloruro de fósforo, pero la reacción normalmente produce una variedad de subproductos y cloruro de hidrógeno. Es posible que dicho proceso tampoco sea comercialmente viable dado que el reactivo oxicloruro de fósforo es difícil de manipular.
El reactivo P<4>O<10>, que se conoce comúnmente como pentóxido de fósforo, pero tiene otros nombres tales como óxido de fósforo (V), anhídrido fosfórico y pentóxido de difósforo, es un sólido cristalino blanco. Este reactivo se ha utilizado para la fosforilación de etanol y otros alcoholes primarios de cadena corta (es decir, menos de 6 átomos de carbono) y se ha descubierto que es adecuado para la fosforilación de alcoholes tales como alcoholes grasos primarios, alcoholes secundarios y alcoholes aromáticos. El documento WO2013/066400 describe un proceso para fosforilar alcoholes fluorados lineales, que consiste en mezclar el alcohol y el pentóxido de fósforo. La patente australiana n.° 200043870 describe un proceso, que implica formar una mezcla íntima de uno o más de estos alcoholes y P<4>O<10>, P<4>O<10>parcialmente hidratado o una mezcla de los mismos, a una temperatura inferior a 80 °C, y dejando que la mezcla íntima continúe reaccionando durante un periodo de tiempo a esta temperatura, es decir, por debajo de 80 °C, hasta que se forme sustancialmente la formación del alcohol fosforilado. Queda claro que la temperatura debe mantenerse al mínimo y por debajo de 80 °C para evitar la degradación.
El documento de la técnica anterior Gianello et al "a-Tocopheryl phosphate: A novel, natural form of vitamin E", Free Radical Biology And Medicine, vol. 39, n. ° 7, 1 de octubre del 2005 (01-10-2005), páginas 970-976, XP005054100 describe una síntesis de a-tocoferil fosfato.
El documento de la técnica anterior DOLFI, S.C.ET AL.:"Inhibitory Effects of Different Forms of Tocoperols, Tocopherol Phosphates, and Tocopherol Quinones on Growth of Colon Cancer Cells", Journal of Agricultural and Food Chemistry, vol. 61, n.° 36, 2013, páginas 8533-8540, XP055496715 describe la fosforilación dey-,5- o or-tocoferol.
El documento US4141938 describe métodos para preparar mezclas de ésteres de ácido fosfórico.
La fosforilación de alcoholes complejos, tales como alcoholes secundarios y terciarios, con P<4>O<10>a temperaturas más altas, se pensaba que conducía a degradación y/o reacciones secundarias tales como deshidratación y formación de dobles enlaces. Estos problemas desaconsejan el uso de P<4>O<10>para la fosforilación eficiente y comercial de alcoholes complejos a altas temperaturas.
Los presentes inventores han descubierto que los alcoholes complejos pueden fosforilarse a alta temperatura y que, a tales temperaturas, se pueden obtener rendimientos deseables con una degradación mínima de los alcoholes complejos.
Sumario
Por consiguiente, se proporciona un proceso para fosforilar un alcohol complejo según la reivindicación 1.
También se proporciona un producto obtenido mediante el proceso.
Descripción detallada
Alcohol complejo
El alcohol complejo puede comprender al menos 6 átomos de carbono (es decir, 6 o más átomos de carbono). En algunas realizaciones, el alcohol complejo comprende al menos 7 átomos de carbono. En otras realizaciones, el alcohol complejo comprende al menos 8 átomos de carbono. En realizaciones particulares, el alcohol complejo comprende al menos 10 átomos de carbono. El número de átomos de carbono mencionado en el presente documento se refiere al número de átomos de carbono que forman la cadena principal de un alcohol complejo lineal o ramificado o el sistema de anillos del alcohol complejo cíclico.
Ejemplos de alcoholes complejos lineales y ramificados incluyen, aunque sin limitación, hexanol, hexan-1-ol, heptanol, heptan-1-ol, octanol, octan-1-ol, decanol, decan-1-ol, undecanol, dodecanol, 1-dodecanol, tridecanol, 1-tetradecanol, pentadecanol, alcohol cetílico, alcohol estearílico, 1-metilhexan-1-ol, 2-metilhexan-1-ol, 3-metil-heptan-1-ol, 4-metilhexan-1-ol, 1-metilhexan-2-ol, 2-metilhexan-2-ol, 3-metil-hexan-2-ol, 4-metilhexan-2-ol, 1-metilhexan-3-ol, 2-metilhexan-3-ol, 3-metil-hexan-3-ol, 4-metilhexan-3-ol, 1-metilhexan-4-ol, 2-metilhexan-4-ol, 3-metil-hexan-4-ol, 4-metilhexan-4-ol, 1-metilhexan-5-ol, 2-metilhexan-5-ol, 3-metil-hexan-5-ol, 4-metilhexan-5-ol, 1-metilhexan-6-ol, 2-metilhexan-6-ol, 3-metil-hexan-6-ol, 4-metilhexan-6-ol, 1-etilhexan-1-ol, 2-etilhexan-1-ol, 3-etil-hexan-1-ol, 4-metilhexan-1-ol, 1-etilhexan-2-ol, 2-etilhexan-2-ol, 3-etil-hexan-2-ol, 4-etilhexan-2-ol, 1-etilhexan-3-ol, 2-etilhexan-3-ol, 3-etil-hexan-3-ol, 4-etilhexan-3-ol, 1-etilhexan-4-ol, 2-etilhexan-4-ol, 3-etil-hexan-4-ol, 4-etilhexan-4-ol, 1-etilhexan-5-ol, 2-etilhexan-5-ol, 3-etil-hexan-5-ol, 4-etilhexan-5-ol, 1-etilhexan-6-ol, 2-etilhexan-6-ol, 3-etil-hexan-6-ol, 4-etilhexan-6-ol, 1-metilheptan-1-ol, 2-metilheptan-1-ol, 3-metil-heptan-1-ol, 4-metilheptan-1-ol, 1-metilheptan-2-ol, 2-metilheptan-2- ol, 3-metil-heptan-2-ol, 4-metilheptan-2-ol, 1-metilheptan-3-ol, 2-metilheptan-3-ol, 3-metil-heptan-3-ol, 4-metilheptan-3- ol, 1-metilheptan-4-ol, 2-metilheptan-4-ol, 3-metil-heptan-4-ol, 4-metilheptan-4-ol, 1-metilheptan-5-ol, 2-metilheptan-5- ol, 3-metil-heptan-5-ol, 4-metilheptan-5-ol, 1-metilheptan-6-ol, 2-metilheptan-6-ol, 3-metil-heptan-6-ol, 4-metilheptan-6- ol, 1-metilheptan-7-ol, 2-metilheptan-7-ol, 3-metil-heptan-7-ol, 4-metilheptan-7-ol,1-etilheptan-1-ol, 2-etilheptan-1-ol, 3- etil-heptan-1-ol, 4-metilheptan-1-ol, 1 -etilheptan-2-ol, 2-etilheptan-2-ol, 3-etil-heptan-2-ol, 4-etilheptan-2-ol, 1-etilheptan-3-ol, 2-etilheptan-3-ol, 3-etil-heptan-3-ol, 4-etilheptan-3-ol, 1 -etilheptan-4-ol, 2-etilheptan-4-ol, 3-etil-heptan-4- ol, 4-etilheptan-4-ol, 1 -etilheptan-5-ol, 2-etilheptan-5-ol, 3-etil-heptan-5-ol, 4-etilheptan-5-ol, 1 -etilheptan-6-ol, 2-etilheptan-6-ol, 3-etil-heptan-6-ol, 4-etilheptan-6-ol, 1 -etilheptan-7-ol, 2-etilheptan-7-ol, 3-etil-heptan-7-ol, 4-etilheptan-7- ol, 1-metiloctan-1-ol, 2-metiloctan-1-ol, 3-metil-octan-1-ol, 4-metiloctan-1-ol, 1-metiloctan-2-ol, 2-metiloctan-2-ol, 3-metil-octan-2-ol, 4-metiloctan-2-ol, 1-metiloctan-3-ol, 2-metiloctan-3-ol, 3-metil-octan-3-ol, 4-metiloctan-3-ol, 1-metiloctan-4-ol, 2-metiloctan-4-ol, 3-metil-octan-4-ol, 4-metiloctan-4-ol, 1-metiloctan-5-ol, 2-metiloctan-5-ol, 3-metiloctan-5-ol, 4-metiloctan-5-ol, 1-metiloctan-6-ol, 2-metiloctan-6-ol, 3-metil-octan-6-ol, 4-metiloctan-6-ol, 1-metiloctan-7-ol, 2-metiloctan-7-ol, 3-metil-octan-7-ol, 4-metiloctan-7-ol, 1-metiloctan-8-ol, 2-metiloctan-8-ol, 3-metil-octan-8-ol, 4-metiloctan-8-ol,1-etiloctan-1-ol, 2-etiloctan-1-ol, 3-etil-octan-1-ol, 4-metiloctan-1-ol, 1-etiloctan-2-ol, 2-etiloctan-2-ol, 3-etil-octan-2-ol, 4-etiloctan-2-ol, 1-etiloctan-3-ol, 2-etiloctan-3-ol, 3-etil-octan-3-ol, 4-etiloctan-3-ol, 1-etiloctan-4-ol, 2-etiloctan-4-ol, 3-etil-octan-4-ol, 4-etiloctan-4-ol, 1-etiloctan-5-ol, 2-etiloctan-5-ol, 3-etil-octan-5-ol, 4-etiloctan-5-ol, 1-etiloctan-6-ol, 2-etiloctan-6-ol, 3-etil-octan-6-ol, 4-etiloctan-6-ol, 1-etiloctan-7-ol, 2-etiloctan-7-ol, 3-etil-octan-7-ol, 4-etiloctan-7-ol, 1-etiloctan-8-ol, 2-etiloctan-8-ol, 3-etil-octan-8-ol, 4-etiloctan-8-ol, 1-metilnonan-1-ol, 2-metilnonan-1-ol, 3-metil-nonan-1-ol, 4-metilnonan-1-ol, 1-metilnonan-2-ol, 2-metilnonan-2-ol, 3-metil-nonan-2-ol, 4-metilnonan-2-ol, 1-metilnonan-3-ol, 2-metilnonan-3-ol, 3-metil-nonan-3-ol, 4-metilnonan-3-ol, 1-metilnonan-4-ol, 2-metilnonan-4-ol, 3-metil-nonan-4-ol, 4-metilnonan-4-ol, 1-metilnonan-5-ol, 2-metilnonan-5-ol, 3-metil-nonan-5-ol, 4-metilnonan-5-ol, 1-metilnonan-6-ol, 2-metilnonan-6-ol, 3-metil-nonan-6-ol, 4-metilnonan-6-ol, 1-metilnonan-7-ol, 2-metilnonan-7-ol, 3-metil-nonan-7-ol, 4-metilnonan-7-ol, 1-metilnonan-8-ol, 2-metilnonan-8-ol, 3-metil-nonan-8-ol, 4-metilnonan-8-ol, 1-metilnonan-9-ol, 2-metilnonan-9-ol, 3-metil-nonan-9-ol, 4-metilnonan-9-ol,1-etilnonan-1-ol, 2-etilnonan-1-ol, 3-etilnonan-1-ol, 4-metilnonan-1-ol, 1-etilnonan-2-ol, 2-etilnonan-2-ol, 3-etil-nonan-2-ol, 4-etilnonan-2-ol, 1-etilnonan-3-ol, 2-etilnonan-3-ol, 3-etil-nonan-3-ol, 4-etilnonan-3-ol, 1-etilnonan-4-ol, 2-etilnonan-4-ol, 3-etil-nonan-4-ol, 4-etilnonan-4-ol, 1-etilnonan-5-ol, 2-etilnonan-5-ol, 3-etil-nonan-5-ol, 4-etilnonan-5-ol, 1-etilnonan-6-ol, 2-etilnonan-6-ol, 3-etil-nonan-6-ol, 4-etilnonan-6-ol, 1-etilnonan-7-ol, 2-etilnonan-7-ol, 3-etil-nonan-7-ol, 4-etilnonan-7-ol, 1-etilnonan-8-ol, 2-etilnonan-8-ol, 3-etil-nonan-8-ol, 4-etilnonan-8-ol, 1-etilnonan-9-ol, 2-etilnonan-9-ol, 3-etil-nonan-9-ol y 4-etilnonan-9-ol.
El alcohol complejo es un alcohol complejo cíclico y puede ser carbocíclico, heterocíclico, monocíclico o policíclico, o es un cromanol. Adicionalmente, el alcohol complejo carbocíclico o heterocíclico puede ser aromático o no aromático. En algunas realizaciones, el alcohol complejo heterocíclico comprende uno o más heteroátomos. En una realización, el alcohol complejo heterocíclico comprende un heteroátomo. En otra realización, el alcohol complejo heterocíclico comprende dos heteroátomos. El heteroátomo puede seleccionarse del grupo que consiste en N, O, S y P.
El alcohol complejo policíclico puede comprender 2 o más anillos. En algunas realizaciones, el alcohol complejo policíclico comprende 2 o más anillos, en donde al menos 2 anillos están condensados.
En realizaciones particulares, el alcohol complejo es un esterol. El esterol puede ser un fitoesterol. En una realización específica, el esterol es colesterol.
En algunas realizaciones, el cromanol es un tocoferol o tocotrienol.
En algunas realizaciones, el tocoferol es natural, sintético, o una combinación de los mismos. El tocoferol natural normalmente comprende aproximadamente un 96 % de a-tocoferol y una pequeña cantidad de Y-tocoferol. El tocoferol sintético, por otro lado, normalmente comprende aproximadamente 99-98 % de a-tocoferol. De manera adicional, el tocoferol sintético comprende una mezcla de los 8 estereoisómeros posibles, donde sólo 1 se produce de forma natural.
En otras realizaciones, el tocoferol es a-tocoferol, p-tocoferol, Y-tocoferol, 8-tocoferol, o una combinación de los mismos. En realizaciones particulares, el tocoferol comprende a-tocoferol. En una realización, el tocoferol comprende igual o más que aproximadamente el 90 % de a-tocoferol. En otra realización, el tocoferol es a-tocoferol (es decir, 100 % a-tocoferol).
El alcohol complejo también puede ser un compuesto farmacéutico, un anestésico o un antioxidante.
En algunas realizaciones, el compuesto farmacéutico es un fármaco oncológico tal como un taxano, un nucleósido o un inhibidor de quinasa, un esteroide, un analgésico opiáceo, un fármaco respiratorio, un fármaco para el sistema nervioso central (SNC), un fármaco para la hipercolesterolemia, un fármaco antihipertensivo, un fármaco inmunosupresor, un antibiótico, un agonista de la hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH), un antagonista de LHRH, un fármaco antivírico, un fármaco antirretroviral, un modulador del receptor de estrógenos, un imitador de la somatostatina, un fármaco antiinflamatorio, un análogo de la vitamina D2, una tiroxina sintética, un antihistamínico, un agente antifúngico, un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE) o un anestésico.
Los fármacos oncológicos adecuados incluyen taxanos tales como paclitaxel, cabazitaxel y docetaxel, camptotecina y sus análogos tales como irinotecán y topotecán, otros agentes antimicrotúbulos tales como vinflunina, nucleósidos tales como gemcitabina, cladribina, fludarabina, capecitabina, decitabina, azacitidina, clofarabina y nelarabina, inhibidores de quinasa tales como sprycel, temisirolimus, dasatinib, AZD6244, AZD1152, PI-103, R-roscovitina, olomoucina y purvalanol A, y análogos de epotilona B tales como ixabepilona, antrociclinas tales como amrubicina, doxorubicina, epirrubicina y valrubicina, inductores de superóxido tales como trabectecina, inhibidores del proteosoma como bortezomib y otros inhibidores de la topoisomerasa, agentes intercalantes y agentes de alquilación.
Los esteroides adecuados incluyen esteroides anabólicos tales como testosterona, dihidrotestosterona, estradiol y etinilestradiol, y corticosteroides tales como cortisona, prednisilona, budesonida, triamcinolona, fluticasona, mometasona, amcinonida, flucinolona, fluocinanida, desonida, halcinonida, prednicarbato, fluocortolona, dexametasona, betametasona y fluprednidina.
Los analgésicos opioides adecuados incluyen morfina, oximorfona, naloxona, codeína, oxicodona, metilnaltrexona, hidromorfona, buprenorfina y etorfina.
Los fármacos respiratorios adecuados incluyen broncodilatadores, esteroides inhalados y descongestionantes y, más particularmente, salbutamol, bromuro de ipratropio, montelukast y formoterol. Los fármacos adecuados para el SNC incluyen antipsicóticos tales como quetiapina y antidepresivos tales como venlafaxina.
Los fármacos adecuados para controlar la hipercolesterolemia incluyen ezetimiba y estatinas tales como simvastatina, lovastatina, atorvastatina, fluvastatina, pitavastatina, pravastatina y rosuvastatina.
Los fármacos antihipertensivos adecuados incluyen losartán, olmesartán, medoxomilo, metrolol, travoprost y bosentán.
Los fármacos inmunosupresores adecuados incluyen glucocorticoides, citostáticos, fragmentos de anticuerpo, antiinmunofilinas, interferones, proteínas de unión a TNF y, más particularmente, inhibidores de la cacineurina tales como tacrolimus, ácido micofenólico y sus derivados tales como micofenolato de mofetilo y ciclosporina.
Los agentes antibacterianos adecuados incluyen antibióticos tales como amoxicilina, meropenem y ácido clavulánico. Los agonistas de LHRH adecuados incluyen acetato de goserelina, deslorelina y leuprorelina.
Los antagonistas de LHRH adecuados incluyen cetrorelix, ganirelix, abarelix y degarelix.
Los agentes antivirales adecuados incluyen análogos de nucleósidos tales como lamivudina, zidovudina, abacavir y entecavir y los fármacos antirretrovirales adecuados incluyen inhibidores de la proteasa tales como atazanavir, lapinavir y ritonavir. Los moduladores selectivos del receptor de estrógeno adecuados incluyen raloxifeno y fulvestrant. Los imitadores de somastatina adecuados incluyen octreotida.
Los fármacos antiinflamatorios adecuados incluyen mesalazina y los AINE adecuados incluyen acetaminofeno (paracetamol).
Los análogos de vitamina D2 adecuados incluyen paricalcitol.
Las tiroxinas sintéticas adecuadas incluyen levotiroxina.
Los antihistamínicos adecuados incluyen fexofenadina.
Los agentes antifúngicos adecuados incluyen azoles tales como viriconazol.
Los antioxidantes adecuados incluyen ácido ascórbico, hidroxicarotenoides tales como retinol y calciferol.
Los anestésicos adecuados incluyen propofol.
El alcohol complejo también puede ser un disolvente.
En algunas realizaciones, el alcohol complejo es escasamente soluble o insoluble en solución acuosa. En algunas realizaciones, el alcohol complejo puede ser una mezcla de dos o más alcoholes complejos.
En las realizaciones anteriores, el alcohol complejo cíclico es monohidroxi o polihidroxi. En algunas realizaciones, el alcohol complejo polihidroxi comprende 2 grupos hidroxi. En otras realizaciones, el alcohol complejo polihidroxi comprende más de 2 grupos hidroxi. Por ejemplo, el alcohol complejo polihidroxi puede comprender 3, 4 o 5 grupos hidroxi. En realizaciones particulares, el alcohol complejo es un alcohol complejo monohidroxi.
En las realizaciones anteriores, el alcohol complejo cíclico puede estar sin sustituir o sustituido con uno o más grupos sustituyentes. A menos que se definan de otro modo, los términos "sustituido" o "sustituyente" como se usa en el presente documento se refieren a un grupo que puede o no estar sustituido adicionalmente con uno o más grupos seleccionados de alquilo C<1-6>, alquenilo C<1-6>, alquinilo C<1-6>, arilo, aldehído, halógeno, haloalquilo C<1-6>, haloalquenilo C<1-6>, haloalquinilo<1-6>, haloarilo, hidroxi, alquilhidroxi C<1-6>, alcoxi C<1-6>, -O-alquilhidroxi C<1-6>, -O-alquil C<1-6>-alcoxi C<1-6>, alqueniloxi C<1-6>, ariloxi, benciloxi, haloalcoxi C<1-6>, haloalqueniloxi C<1-6>, haloariloxi, nitro, nitroalquilo C<1-6>, nitroalquenilo C<1-6>, nitroalquinilo C<1-6>, nitroarilo, nitroheterociclilo, amino, alquilamino C<1-6>, dialquilamino C<1-6>, alquenilamino C<1-6>, alquinilamino C<1-6>, arilamino, diarilamino, bencilamino, dibencilamino, acilo, alquenilacilo C<1-6>, alquinilacilo C<1-6>, arilacilo, acilamino, diacilamino, aciloxi, alquilsulfoniloxi, arilsulfenoxi, heterociclilo, heterocicloxi, heterociclamino, haloheterociclilo, alquilsulfenilo, arilsulfenilo, carboalcoxi, carboariloxi, mercapto, alquiltio C<1-6>, benciltio, aciltio y grupos que contienen fósforo.
Reactivo de fosforilación
El alcohol complejo se mezcla con P<4>O<10>. En algunas realizaciones, el P<4>O<10>puede estar parcialmente hidratado (o ser un ácido polifosfórico).
La relación molar de grupo hidroxilo (del alcohol complejo) a fósforo puede estar dentro de un intervalo de aproximadamente 3:1 a aproximadamente 1:3. En algunas realizaciones, la relación molar está dentro del intervalo de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 1:2. En una realización, la relación molar es de aproximadamente 2:1. En otra realización, la relación molar es aproximadamente 1:1, o sustancialmente equimolar. En esta realización particular, la relación molar del grupo hidroxilo (del alcohol complejo) a P<4>O<10>sería aproximadamente 1:0,25.
Etapa (a)
Esta etapa implica mezclar el alcohol complejo y P<4>O<10>hasta alcanzar su temperatura de reacción exotérmica. El significado de "reacción exotérmica" es bien conocido en la técnica relevante. Describe una reacción química que libera energía mediante luz o, como en la presente invención, calor. La expresión "temperatura de reacción exotérmica" se utiliza en el presente documento para referirse a la temperatura a la que la reacción química entre el alcohol complejo y P<4>O<10>comienza a liberar calor.
El alcohol complejo y P<4>O<10>se mezclan hasta que se alcanza su temperatura de reacción exotérmica, y se pueden mezclar para formar una mezcla íntima. El mezclado se puede lograr por cualquier medio disponible, incluida la agitación (manual o mecánica). En algunas realizaciones, el mezclado también puede implicar el uso de un mezclador de alta cizalla.
En algunas realizaciones, esta etapa también puede implicar calentar el alcohol complejo y P<4>O<10>para hacer avanzar la reacción química entre el alcohol complejo y P<4>O<10>a su temperatura de reacción exotérmica. Por ejemplo, el alcohol complejo y P<4>O<10>puede calentarse de modo que se alcance su temperatura de reacción exotérmica en un periodo de tiempo más corto. Por ejemplo, el alcohol complejo y P<4>O<10>puede calentarse para hacer avanzar la reacción química entre el alcohol complejo y el P<4>O<10>a su temperatura de reacción exotérmica en aproximadamente 15 a 30 minutos. En otras realizaciones, no se aplica calentamiento para que la reacción química entre el alcohol complejo y P<4>O<10>llegue a su temperatura de reacción exotérmica durante el tiempo necesario para alcanzar esta temperatura.
Etapa (b)
Esta etapa implica permitir que la mezcla de reacción de la etapa (a) reaccione hasta que se complete la reacción exotérmica. En algunas realizaciones, a medida que progresa la reacción, se genera calor mediante el proceso de reacción exotérmica y la temperatura de la reacción aumenta sin calentamiento externo.
La reacción exotérmica se completa cuando la temperatura de la reacción química entre el alcohol complejo y P<4>O<10>comienza a caer.
La temperatura de la mezcla de reacción de la etapa (a) se puede mantener a la temperatura relevante durante aproximadamente 30 a aproximadamente 180 minutos. En algunas realizaciones, la mezcla de reacción de la etapa (a) se mantiene a esta temperatura durante aproximadamente 60 a aproximadamente 180 minutos. En una realización, la mezcla de reacción de la etapa (a) se mantiene a esta temperatura durante aproximadamente 60 a aproximadamente 120 minutos. En otra realización, la mezcla de reacción de la etapa (a) se mantiene a esta temperatura durante aproximadamente 60 minutos.
En algunas realizaciones, esta etapa no implica mezclado. En realizaciones alternativas, esta etapa implica mezclado. Como se ha mencionado anteriormente, el mezclado se puede lograr por cualquier medio disponible, incluida la agitación (manual o mecánica), y también puede implicar el uso de un mezclador de alta cizalla.
Etapa (c)
Esta etapa implica calentar o enfriar la mezcla de reacción de la etapa (b) hasta al menos 80 °C.
En esta etapa, la temperatura es de al menos 80 °C. El término "al menos 80 °C" se utiliza en el presente documento para referirse a una temperatura igual o superior a 80 °C. En algunas realizaciones, la temperatura está dentro del intervalo de al menos 80 °C a aproximadamente 160 °C. En otras realizaciones, la temperatura está dentro del intervalo de aproximadamente 90 °C a 140 °C. En una realización, la temperatura es de aproximadamente 90 °C. En otra realización, la temperatura es de aproximadamente 100 °C. En otra realización más, la temperatura es de aproximadamente 110 °C.
En la etapa (c1), la mezcla de reacción de la etapa (b) se calentará a la temperatura relevante si la temperatura de la mezcla de reacción de la etapa (b) es inferior a esta temperatura una vez completada la reacción exotérmica entre el alcohol complejo y P<4>O<10>. Como alternativa, en la etapa (c2), la mezcla de reacción de la etapa (b) se enfriará a la temperatura relevante si la temperatura de la mezcla de reacción de la etapa (b) es superior a esta temperatura una vez completada la reacción exotérmica entre el alcohol complejo y P<4>O<10>.
En algunas realizaciones, se puede permitir que el calentamiento o enfriamiento de la mezcla de reacción de la etapa (b) se realice gradualmente a lo largo del tiempo. En otras realizaciones, el tiempo puede limitarse a un periodo de tiempo específico. Por ejemplo, el periodo de tiempo puede limitarse a aproximadamente 30 a aproximadamente 90 minutos, después del cual se utilizan medios externos para enfriar aún más la mezcla de reacción de la etapa (b).
Una vez a la temperatura calentada o enfriada, la mezcla de reacción de la etapa (b) se puede mantener a la temperatura de la etapa (c1) o (c2) durante aproximadamente 30 a aproximadamente 180 minutos. En algunas realizaciones, la mezcla de reacción de la etapa (b) se mantiene a esta temperatura durante aproximadamente 60 a aproximadamente 180 minutos. En una realización, la mezcla de reacción de la etapa (b) se mantiene a esta temperatura durante aproximadamente 60 a aproximadamente 120 minutos. En otra realización, la mezcla de reacción de la etapa (b) se mantiene a esta temperatura durante aproximadamente 60 minutos.
Etapa (d)
Esta etapa implica hidrolizar la mezcla de reacción de la etapa (c).
La hidrólisis implica la adición de una solución acuosa. La solución acuosa puede ser agua (p. ej., agua desionizada). En algunas realizaciones, se añade una cantidad en exceso de agua durante la etapa de hidrólisis. Durante la hidrólisis, la mezcla de reacción de la etapa (c) se puede mantener a una temperatura de hidrólisis de al menos 80 °C. La expresión "al menos 80 °C" tiene el significado mencionado anteriormente. En algunas realizaciones, la temperatura de hidrólisis está dentro del intervalo de al menos 80 °C a aproximadamente 150 °C. En algunas realizaciones, la temperatura de hidrólisis está dentro del intervalo de aproximadamente 85 °C a 120 °C. En una realización, la temperatura de hidrólisis está dentro del intervalo de aproximadamente 90 °C a 110 °C. En otra realización, la temperatura de hidrólisis está dentro del intervalo de aproximadamente 90 °C a 100 °C. En otra realización más, la temperatura de hidrólisis está dentro del intervalo de aproximadamente 100 °C a 110 °C.
La hidrólisis se realiza durante 30 a 90 minutos. En una realización, la hidrólisis se lleva a cabo durante aproximadamente 60 a aproximadamente 90 minutos.
Disolvente opcional
El proceso puede realizarse en ausencia de un disolvente adicional. La expresión "disolvente adicional" se utiliza en el presente documento para referirse a un disolvente distinto de la solución acuosa, tal como agua, utilizado durante la etapa de hidrólisis. En algunas realizaciones, la reacción se lleva a cabo sin un disolvente adicional de modo que el alcohol complejo y P<4>O<10>se mezclan en forma pura.
Producto
La divulgación también se refiere a un producto obtenido mediante el proceso.
El producto obtenido mediante el proceso puede ser un alcohol monocomplejo fosforilado, un alcohol dicomplejo fosforilado, o una mezcla de los mismos. En realizaciones particulares, el producto es una mezcla de un alcohol monocomplejo fosforilado y un alcohol dicomplejo fosforilado. En estas realizaciones, la relación molar de la mezcla del alcohol monocomplejo fosforilado y el alcohol dicomplejo fosforilado puede ser al menos aproximadamente 2:1, aproximadamente 2:1, aproximadamente 6:4 o aproximadamente 8:2, o dentro de un intervalo de aproximadamente 4:1 a aproximadamente 1:4 o de aproximadamente 6:4 a aproximadamente 8:2.
En algunas realizaciones, el producto obtenido mediante el proceso puede ser un diéster de fosfato acoplado de forma cruzada.
Debe apreciarse que el producto obtenido mediante el proceso también puede comprender cantidades residuales de alcohol complejo sin reaccionar y/o sustancias relacionadas. En algunas realizaciones, el producto obtenido mediante el proceso comprende alcohol complejo sin reaccionar en una cantidad de hasta aproximadamente el 2 % p/p. En algunas realizaciones, el producto obtenido mediante el proceso comprende alcohol complejo sin reaccionar en una cantidad de hasta aproximadamente el 1 % p/p. En tales realizaciones, el proceso puede implicar además etapas de purificación.
Otras etapas del proceso para obtener productos adicionales
El producto obtenido mediante el proceso también puede hacerse reaccionar adicionalmente con un tensioactivo anfótero.
En estas realizaciones, el alcohol complejo es un tocoferol y el alcohol complejo fosforilado es un fosfato de tocoferilo. El fosfato de tocoferilo puede ser un fosfato de monotocoferilo, un fosfato de ditocoferilo, o una mezcla de los mismos.
En una realización, el tensioactivo anfótero es una amina terciaria de fórmula NR<1>R<2>R<3>, en donde R<1>se selecciona del grupo formado por alquilo C<6-22>y R<2>y R<3>se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, (CH<2>)<n>COOX, (CH<2>)<n>CHOHCH<2>SO<3>X, (CH<2>)<n>CHOHCH<2>OPO<3>X, en las que X es H o forma una sal con un catión seleccionado del grupo que consiste en sodio, potasio, litio, calcio, magnesio, amonio, alquilamonio y alcanolamina, y n es 1 o 2.
El término "alquilo C<6-22>" se refiere a un grupo hidrocarburo cíclico o de cadena lineal o ramificada que tiene de 6 a 22 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen, aunque sin limitación, hexilo, ciclohexilo, decilo, dodecilo, tridecilo, tetradecilo, pentadecilo, hexadecilo, heptadecilo y octadecilo.
En algunas realizaciones, R<1>es un alquilo C<12>(dodecilo) y R<2>y R<3>se seleccionan independientemente de CH<2>CH<2>COOH y CH<2>CH<2>COONa.
En realizaciones particulares, la amina terciaria es ácido 3-[2-carboxietil(dodecil)amino]propanoico. En otras realizaciones, la amina terciaria es la sal monosódica del ácido 3,3'-dodecilimino)dipropiónico (o ácido lauriliminodipropiónico, lauriliminodipropionato de sodio o iminodipropionato de N-laurilo).
El producto obtenido mediante este proceso adicional pueden ser fosfatos de tocoferilo del ácido lauriliminodipropiónico o una sal de los mismos. En algunas realizaciones, la sal es una sal de sodio.
Ejemplos
A continuación se describirán diversas realizaciones/aspectos de la presente invención con referencia a los siguientes ejemplos no limitantes.
Ejemplo 1
Se mezclaron a-tocoferol sintético y P<4>O<10>(relación en masa 0,170) y con calentamiento, la temperatura de reacción exotérmica se alcanzó en aproximadamente 15 minutos. Se continuó el calentamiento hasta que la mezcla de reacción alcanzó una temperatura de aproximadamente 120 °C y luego se detuvo. La temperatura de la mezcla de reacción continuó aumentando durante un breve periodo de tiempo. Cuando se completó la reacción exotérmica, la mezcla de reacción se dejó enfriar sin ningún control externo durante aproximadamente 60 minutos. Luego se enfrió adicionalmente la reacción hasta una temperatura de aproximadamente 90 °C antes de realizar la hidrólisis con agua desionizada durante aproximadamente 60 minutos.
El proceso produjo aproximadamente un 58,52 % p/p de fosfato de monotocoferilo y aproximadamente un 30,49 % p/p de fosfato de ditocoferilo.
También se observó que había aproximadamente un 0,21 % p/p de a-tocoferol sintético sin reaccionar.
Ejemplo 2
Se mezclaron a-tocoferol sintético y P4O10 (relación en masa 0,170) y con calentamiento, la temperatura de reacción exotérmica se alcanzó en aproximadamente 15 minutos. Se continuó el calentamiento hasta que la mezcla de reacción alcanzó una temperatura de aproximadamente 120 °C y luego se detuvo. La temperatura de la mezcla de reacción continuó aumentando durante un breve periodo de tiempo. Cuando se completó la reacción exotérmica, la mezcla de reacción se dejó enfriar sin ningún control externo durante aproximadamente 60 minutos. Luego se enfrió adicionalmente la reacción hasta una temperatura de aproximadamente 90 °C antes de que la hidrólisis se realizara con agua desionizada durante aproximadamente 60 minutos.
El proceso produjo aproximadamente un 59,26 % p/p de fosfato de monotocoferilo y aproximadamente un 30,91 % p/p de fosfato de ditocoferilo.
También se observó que había aproximadamente un 0,20 % p/p de a-tocoferol sintético sin reaccionar.
Ejemplo 3
Se mezclaron a-tocoferol natural (0,07 % p/p) y P4O10 (relación en masa 0,170) y con calentamiento, la temperatura de reacción exotérmica se alcanzó en aproximadamente 15 minutos. Se continuó el calentamiento hasta que la mezcla de reacción alcanzó una temperatura de aproximadamente 120 °C y luego se detuvo. La temperatura de la mezcla de reacción continuó aumentando durante un breve periodo de tiempo. Cuando se completó la reacción exotérmica, la mezcla de reacción se dejó enfriar sin ningún control externo durante aproximadamente 60 minutos. Luego se enfrió adicionalmente la reacción hasta una temperatura de aproximadamente 90 °C antes de que la hidrólisis se realizara con agua desionizada durante aproximadamente 60 minutos.
El proceso produjo aproximadamente un 55,79 % p/p de fosfato de monotocoferilo y aproximadamente un 27,68 % p/p de fosfato de ditocoferilo.
También se observó que había aproximadamente 0,07 % p/p de a-tocoferol sintético sin reaccionar.
Ejemplo 4
Se combinaron propofol (1,07 g, 6,00 mmol) y P4O10 (0,430 g, 1,51 mmol) en un tubo de reacción y se agitaron vigorosamente. La mezcla de reacción se calentó con un baño de H2O (50-90 °C) durante más de 120 minutos para que la reacción exotérmica se completara y luego se hidrolizó con H2O (0,260 g) a 90 °C durante 60 minutos.
Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se disolvió en EtOH (30 ml), se transfirió a un RBF de 100 ml y se concentró al vacío (baño de H2O a 60 °C). El sólido oleoso rojo residual se suspendió en hexano caliente (90 ml) y se filtró en caliente. El filtrado de hexano se concentró al vacío (baño de H2O a 60 °C) a ~25 ml y luego se enfrió en un baño de hielo durante aproximadamente 120 minutos. La suspensión fría se filtró al vacío y la torta de filtración se lavó con hexano frío (3 x 15 ml) y se secó en una estufa de vacío (55 °C) para dar un polvo blanco. El análisis de espectrometría de masas del producto final indicó la formación del derivado monofosfato de propofol deseado.
Ejemplo 5
Propofol (0,565 g, 3,17 mmol), D-a-tocoferol (1,35 g, 3,13 mmol) y P4O10 (0,462 g, 1,63 mmol) se combinaron en un tubo de reacción Radleys 12 Station Carousel. La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 120 minutos para permitir que se completaran las reacciones exotérmicas respectivas. Luego la mezcla de reacción se enfrió a 90 °C antes de la hidrólisis con H2O (0,360 g) a esa temperatura durante 60 minutos.
Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con EtOH (30 ml), se filtró y se concentró al vacío (baño de H2O a 60 °C) para dar una sustancia oleosa de color marrón.
El análisis de espectrometría de masas del producto final indicó la formación de los derivados monofosfato de propofol y D-a-tocoferol, así como el diéster de fosfato de acoplamiento cruzado.
Ejemplo 6
Se combinaron alcohol laurílico (0,990 g, 5,31 mmol) y P4O10 (0,530 g, 1,87 mmol) en un tubo de reacción Radleys 12 Station Carousel y se agitaron vigorosamente. La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 60 minutos y se completó la reacción exotérmica. Luego la mezcla de reacción se enfrió a 90 °C antes de la hidrólisis con H2O (0,140 g) a esa temperatura durante 60 minutos.
Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se repartió entre Et2O (6 ml) y H2O (6 ml). La fase de Et2O se concentró al vacío (baño de H2O a 60 °C) para dar un líquido amarillo.
El análisis de espectrometría de masas del producto final indicó la formación del derivado monofosfato de alcohol laurílico deseado.
Ejemplo 7
Se combinaron p-estradiol (0,490 g, 1,80 mmol) y P4O10 (0,140 g, 0,493 mmol) en un tubo de reacción Radleys 12 Station Carousel y se suspendieron en triacetina (2 ml). La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 60 minutos y se completó la reacción exotérmica. Luego se enfrió la mezcla de reacción a 90 °C antes de hidrolizarla con H2O (1,00 g) a esa temperatura durante 60 minutos.
Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se lavó con hexano (2 x 25 ml). La suspensión resultante se disolvió en THF (30 ml) y se concentró al vacío (baño de H2O a 60 °C) para dar un sólido beige aceitoso. El análisis de espectrometría de masas del producto final indicó la formación del derivado monofosfato deseado. En las reivindicaciones a continuación y en la descripción de la invención anterior, excepto cuando el contexto requiera otra cosa debido al lenguaje expreso o una implicación necesaria, el término "comprender" o las variaciones tales como "comprende/n" o "que comprende" se usan en un sentido inclusivo, es decir, para especificar la presencia de las características indicadas, pero no para impedir la presencia o la adición de características adicionales en distintas realizaciones de la invención.

Claims (11)

REIVINDICACIONES
1. Un proceso para fosforilar un alcohol complejo, que comprende las etapas de:
(a) mezclar el alcohol complejo y P<4>O<10>en condiciones en las que comienza una reacción exotérmica y el calor generado por la reacción exotérmica hace que la temperatura de la mezcla de reacción aumente sin calentamiento externo;
(b) permitir que la mezcla de reacción de la etapa (a) avance hasta su finalización sin calentamiento externo, tras lo cual la temperatura de la mezcla de reacción comienza a descender;
(c) calentar o enfriar la mezcla de reacción de la etapa (b) hasta al menos 80 °C;
y
(d) hidrolizar la mezcla de reacción de la etapa (c), en donde la hidrólisis se realiza durante 30 a 90 minutos; en donde el alcohol complejo es un alcohol complejo cíclico que es carbocíclico, heterocíclico, monocíclico o policíclico, o en donde el alcohol complejo es un cromanol.
2. El proceso de la reivindicación 1, en donde el cromanol es un tocoferol o tocotrienol.
3. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en donde el alcohol complejo es un compuesto farmacéutico, un anestésico, un antioxidante o un disolvente.
4. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde el alcohol complejo es monohidroxi o polihidroxi.
5. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde la etapa (d) implica la adición de una solución acuosa.
6. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde la mezcla de reacción de la etapa (c) se mantiene a una temperatura de hidrólisis de al menos 80 °C, dentro del intervalo de al menos 80 °C a 150 °C, dentro del intervalo de 85 °C a 120 °C, dentro del intervalo de 90 °C a 110 °C, dentro del intervalo de 90 °C a 100 °C, o dentro del intervalo de 100 °C a 110 °C.
7. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde la hidrólisis se realiza durante 60 a 90 minutos.
8. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde el producto de la etapa de hidrólisis (d) es una mezcla de un alcohol monocomplejo fosforilado y un alcohol dicomplejo fosforilado.
9. El proceso de la reivindicación 8, en donde la relación molar de la mezcla del alcohol monocomplejo fosforilado y el alcohol dicomplejo fosforilado está dentro de un intervalo de 6:4 a 8:2, o es 2:1.
10. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en donde el alcohol complejo es un tocoferol y en donde el proceso comprende además la etapa de hacer reaccionar la mezcla de reacción de la etapa (d) con un tensioactivo anfótero, en donde el tensioactivo anfótero es una amina terciaria de fórmula NR<1>R<2>R<3>, en donde R<1>se selecciona del grupo formado por alquilo C<6-22>y R<2>y R<3>se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, (CH<2>)<n>COOX, (CH<2>)<n>CHOHCH<2>SO<3>X, (CH<2>)<n>CHOHCH<2>OPO<3>X, en las que X es H o forma una sal con un catión seleccionado del grupo que consiste en sodio, potasio, litio, calcio, magnesio, amonio, alquilamonio y alcanolamina, y n es 1 o 2.
11. El proceso de la reivindicación 10, en donde la amina terciaria se selecciona del grupo que consiste en ácido 3-[2-carboxietil(dodecil)amino]propanoico, sal monosódica del ácido 3,3'-(dodecilimino)dipropiónico, ácido lauriliminodipropiónico, lauriliminodipropionato de sodio e iminodipropionato de N-laurilo.
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