ES2324719T3 - Dispositivo de administracion transdermica de opioides con resistencia al abuso. - Google Patents
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Abstract
Dispositivo de administración transdérmica que comprende: una capa contenedora de fármaco que comprende una cantidad eficaz de un agonista opioide y una pluralidad de microesferas dispersadas en la capa contenedora de fármaco, comprendiendo las microesferas un antagonista opioide y en las que las microesferas se encuentran en un tamaño medio de entre 1 y 300 µm en diámetro.
Description
Dispositivo de administración transdérmica de
opioides con resistencia al abuso.
\global\parskip0.900000\baselineskip
La presente invención se refiere a dispositivos
de administración transdérmica útiles para administrar un agonista
opioide al mismo tiempo que se reduce el potencial de abuso.
En la técnica se conocen formulaciones de
opioides de liberación sostenida y las mismas proporcionan un
periodo de efecto farmacológico más prolongado que el que se
experimenta comúnmente después de la administración de
preparaciones de liberación inmediata del opioide. Dichos periodos
de eficacia más prolongados que se logran con formulaciones de
liberación sostenida pueden proporcionar muchas ventajas
terapéuticas que no se logran con preparaciones de liberación
inmediata correspondientes.
Un planteamiento para la administración
sostenida de un agente terapéuticamente activo es el uso de un
dispositivo de administración transdérmica, tal como un parche
transdérmico. Ciertos dispositivos transdérmicos comercialmente
disponibles que administran, por ejemplo, escopolamina o
nitroglicerina, comprenden un reservorio interpuesto entre un
refuerzo impenetrable y una cara membranosa, y se fijan
habitualmente a la piel por medio de un gel adhesivo.
En los últimos años, la administración
transdérmica ha obtenido una aceptación cada vez mayor en la
gestión de síndromes con dolor crónico; por ejemplo, cuando se
prescribe una analgesia de veinticuatro horas al día. Se conocen
dispositivos de administración transdérmica en los que un analgésico
opioide es el ingrediente activo. En general, un dispositivo de
administración transdérmica contiene un agente terapéuticamente
activo (por ejemplo, un analgésico opioide) en un reservorio o
matriz, y un adhesivo que permite pegar el dispositivo transdérmico
a la piel, permitiendo el paso del agente activo desde el
dispositivo a través de la piel del paciente. Una vez que el agente
activo ha penetrado en la capa de la piel, el fármaco es absorbido
en la corriente sanguínea en la que puede ejercer un efecto
farmacoterapéutico deseado tal como la analgesia. Entre los ejemplos
de patentes en esta área se incluyen la patente U.S. n.º 4.588.580
concedida a Gale, que describe dispositivos de administración
transdérmica para la administración de fentanilo o sus derivados
analgésicamente eficaces; la patente U.S. n.º 5.908.846 concedida a
Bundgaard, que describe una preparación tópica de derivados de
morfina en asociación con un vehículo en forma de un parche
transdérmico; la patente U.S. n.º 4.806.341 concedida a Chien et
al., que describe la administración transdérmica de analgésicos
narcóticos o antagonistas opioides usando un dispositivo que
comprende una capa de refuerzo, una capa contigua de una matriz
polimérica sólida que contiene analgésicos narcóticos morfínicos o
antagonistas y potenciadores de la permeabilidad cutánea, y un
polímero adhesivo, la patente U.S. n.º 4.626.539 concedida a Aunst
et al., que describe parches transdérmicos que contienen un
gel, loción o crema compuesta por un opioide, un potenciador de la
penetración, y un vehículo farmacéutico tal como propilén glicol, y
las patentes U.S. n.º 5.968.547, 6.231.886 y 6.344.212 concedidas a
Reder et al., que describen dispositivos de administración
transdérmica que contienen buprenorfina para proporcionar una
gestión prolongada del dolor.
Uno de los dispositivos transdérmicos de
analgésicos opioides comercialmente disponible, comercializado en
los Estados Unidos, es el parche de Duragesic®, que contiene
fentanilo como agente activo (disponible comercialmente en Janssen
Pharmaceutical). El parche de Duragesic® está adaptado para
proporcionar analgesia hasta entre 48 y 72 horas.
Una de las preocupaciones principales asociadas
al uso de opioides es el abuso de dichos fármacos, y el desvío de
estos fármacos desde un paciente que necesite dicho tratamiento
hacia un no paciente, por ejemplo, hacia un no paciente para ser
usados ilícitamente. En la técnica se ha reconocido que se puede
abusar de formulaciones transdérmicas de opioides cuando el
dispositivo de administración se manipula indebidamente (por
ejemplo, masticando, rasgando, o extrayendo el fármaco) para
liberar el opioide con vistas a su uso ilícito (por ejemplo, para
uso oral o parenteral). Adicionalmente, ha habido informes de
dispositivos de administración transdérmica de fentanilo
previamente "usados" de los que subsiguientemente se ha abusado
por su exceso remanente.
La patente U.S. n.º 5.236.714 concedida a Lee
et al. y la patente U.S. n.º 5.149.538 concedida a Granger
et al. describen dispositivos de administración transdérmica
de agonistas opioides que supuestamente tienen un potencial de abuso
disminuido.
Existe una necesidad de un dispositivo de
administración transdérmica de opioides que presente un potencial
disminuido de abuso del opioide contenido en el dispositivo.
Es un objetivo de la presente invención
proporcionar un dispositivo de administración transdérmica que
contenga un analgésico opioide y que presente un potencial reducido
de abuso.
Es un objetivo adicional de la presente
invención proporcionar un método de tratamiento del dolor con un
dispositivo de administración transdérmica que contenga opioides y
que presente un potencial reducido de abuso.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Según los objetivos anteriores y otros, la
presente invención se refiere a un dispositivo de administración
transdérmica tal como se define en la reivindicación 1.
En ciertas realizaciones, la presente invención
se refiere a un dispositivo de administración transdérmica que
comprende una capa contenedora de fármaco que comprende una cantidad
eficaz de un agonista opioide y una pluralidad de microesferas
dispersadas en la capa contenedora de fármaco, comprendiendo las
microesferas un antagonista opioide y siendo visualmente
indiscernibles en la capa contenedora de fármaco.
En ciertas realizaciones, la presente invención
se refiere a un dispositivo de administración transdérmica que
comprende una capa de refuerzo; y una capa contenedora de fármaco en
contacto con una superficie de la capa de refuerzo, comprendiendo
la capa contenedora de fármaco una cantidad eficaz de un agonista
opioide y una pluralidad de microesferas dispersadas en la capa
contenedora de fármaco, comprendiendo las microesferas un
antagonista opioide y un polímero seleccionado del grupo consistente
en poliésteres, poliéteres, poli(ortoésteres),
polisacáridos, ciclodextrinas, quitosán, poli
(\Sigma-caprolactonas), polianhídridos, albúmina,
mezclas y copolímeros de los mismos, presentándose las microesferas
en un tamaño medio de entre 1 y 300 \mum.
En ciertas realizaciones, la presente invención
se refiere además a un dispositivo de administración transdérmica
que comprende una capa de refuerzo; y una capa contenedora de
fármaco en contacto con una superficie de la capa de refuerzo,
comprendiendo la capa contenedora de fármaco una cantidad eficaz de
un agonista opioide y una pluralidad de microesferas dispersadas en
la capa contenedora de fármaco, comprendiendo las microesferas un
antagonista opioide dispersado en una matriz polimérica,
presentándose las microesferas en un tamaño medio de entre 1
y
300 \mum.
300 \mum.
En ciertas realizaciones, la presente invención
se refiere a un dispositivo de administración transdérmica que
comprende una capa de refuerzo; y una capa contenedora de fármaco
conectada a una superficie de la capa de refuerzo, comprendiendo la
capa contenedora de fármaco una cantidad eficaz de un agonista
opioide y una pluralidad de microesferas dispersadas en la capa
contenedora de fármaco, presentándose las microesferas en un tamaño
medio de entre 1 y 300 \mum y comprendiendo un antagonista
opioide. En una realización de este tipo, el tamaño de las
microesferas que contienen antagonista no será fácilmente
discriminado con respecto al agonista opioide por parte de un
adicto en un intento de abusar del agonista opioide contenido en el
dispositivo transdérmico.
En ciertas realizaciones, la presente invención
se refiere a un dispositivo de administración transdérmica que
comprende una capa de refuerzo; y una capa contenedora de fármaco en
contacto con una superficie de la capa de refuerzo, comprendiendo
la capa contenedora de fármaco una cantidad eficaz de un agonista
opioide y una pluralidad de microesferas dispersadas en la capa
contenedora de fármaco, consistiendo esencialmente, las
microesferas, en un antagonista opioide y un polímero seleccionado
del grupo consistente en poliésteres, poliéteres,
poli(ortoésteres), polisacáridos, ciclodextrinas, quitosanos,
o poli(\Sigma-caprolactonas),
polianhídridos, albúmina, mezclas y copolímeros de los mismos.
En ciertas realizaciones, la presente invención
se refiere además a un dispositivo de administración transdérmica
que comprende una capa de refuerzo, y una capa contenedora de
fármaco en contacto con una superficie de la capa de refuerzo,
comprendiendo la capa contenedora de fármaco una cantidad eficaz de
un agonista opioide y una pluralidad de microesferas dispersadas en
la capa contenedora de fármaco, consistiendo esencialmente, las
microesferas, en un agonista opioide dispersado en una matriz
polimérica.
En ciertas realizaciones, la capa contenedora de
agonista opioide se selecciona de entre una capa adhesiva, una capa
de matriz, un reservorio, o una combinación de los mismos.
En ciertas realizaciones, el antagonista es no
liberable o sustancialmente no liberable desde las microesferas (y
por lo tanto no liberado o sustancialmente no liberado desde el
dispositivo) cuando el dispositivo de administración transdérmica se
aplica por vía tópica e intacto a la piel de un paciente humano. No
obstante, el antagonista es liberable desde las microesferas cuando
el dispositivo de administración transdérmica se manipula
indebidamente, por ejemplo, masticándolo, empapándolo, perforándolo,
rasgándolo, o sometiéndolo de otra manera a cualquier otro
tratamiento que altere la integridad de las microesferas.
En ciertas realizaciones preferidas, las
microesferas de la presente invención que están dispersadas en la
capa de matriz que contiene el agonista opioide tienen un aspecto
visual similar a otros componentes de la capa de matriz (por
ejemplo, el agonista opioide, el(los) polímero(s),
etcétera) de manera que el agonista opioide y el antagonista
opioide no pueden ser identificados fácilmente mediante inspección
visual, incrementando de este modo la dificultad en la
discriminación del agonista opioide con respecto al antagonista.
En ciertas realizaciones preferidas, la
composición de la capa de matriz inhibe la disolución de las
microesferas y la liberación del antagonista opioide al producirse
la aplicación tópica intacta del dispositivo en la piel de un
paciente humano.
En la presente invención, la cantidad de
antagonista liberado desde un dispositivo de administración
transdérmica de la presente invención que ha sido manipulado
indebidamente (por ejemplo, masticado, empapado, perforado,
rasgado, o sometido a cualquier otro tratamiento que altere la
integridad de las microesferas) es una cantidad que bloquea por lo
menos parcialmente al agonista opioide cuando es administrada (por
ejemplo, oralmente, intranasalmente, parenteralmente o
sublingualmente). Preferentemente, el efecto eufórico del agonista
opioide se atenuará o bloqueará, reduciendo de este modo la
tendencia a un uso indebido y abuso de la forma de
dosificación.
Se pueden utilizar características
físico/químicas de los polímeros para proporcionar la resistencia
al abuso de la presente invención. Por ejemplo, la hidrólisis del
poli (ortoéster) se cataliza mediante ácido. De este modo, el abuso
por ingestión oral de la parte contenedora de opioide del
dispositivo de administración transdérmica que contiene
microesferas que comprenden poli(ortoéster) y antagonista
opioide daría como resultado la degradación del polímero y la
liberación del antagonista opioide en el medio ácido del estómago.
Adicionalmente, la degradación de microesferas que comprenden
polisacáridos y proteínas se cataliza por escisión enzimática. Así,
el abuso por ingestión oral de un dispositivo de administración
transdérmica de microesferas que comprendan dextranos daría como
resultado la degradación del polímero y la liberación del
antagonista opioide en el tracto gastrointestinal. Además, un
adicto podría intentar extraer una formulación transdérmica que
contenga microesferas sumergiendo la formulación entera en éter y
etílico. Las microesferas se disolverían en el éter liberando el
antagonista, convirtiendo al líquido en inadecuado para su abuso. En
una realización adicional, en el marco del abuso intraoral de una
forma de dosificación transdérmica, la saliva penetraría en la
formulación transdérmica y disolvería las microesferas, liberando
el antagonista y reduciendo el valor de la formulación transdérmica
para el adicto. En una realización de este tipo, las microesferas
podrían comprender un material tal como almidón el cual se ve
degradado por la amilasa salival.
En ciertas realizaciones preferidas, se puede
incluir una capa adhesiva independiente en contacto con la capa de
matriz opuesta a aquel lado de la capa de matriz que está en
contacto con la capa de refuerzo. En otras realizaciones
preferidas, la capa de matriz que contiene el agonista opioide y
microesferas de antagonista comprende un polímero farmacéuticamente
aceptable que actúa también como adhesivo transdérmico, y no es
necesaria ninguna capa adhesiva adicional para posibilitar que el
dispositivo transdérmico se pegue a la piel de un paciente. En
cierta realización preferida, la capa adhesiva usada para fijar el
dispositivo de administración transdérmica a la piel de un paciente
comprende un adhesivo sensible a la presión. En ciertas
realizaciones, el dispositivo de administración transdérmica
comprende además una capa protectora separable que está en contacto
con la capa de matriz adhesiva y que se separa antes de la
aplicación del dispositivo de administración transdérmica a la
piel.
En realizaciones preferidas, el dispositivo de
administración transdérmica proporciona una gestión eficaz del
dolor durante un periodo de entre 2 y 8 días cuando se lleva intacto
sobre la piel de un paciente humano.
En ciertas realizaciones, el dispositivo de
administración transdérmica es un parche transdérmico, una escayola
transdérmica, un disco transdérmico, un dispositivo de
administración iontoforético, o similares.
La expresión "liberación sostenida" se
define a efectos de la presente invención como liberación del
agonista opioide desde el dispositivo de administración transdérmica
a una velocidad tal que las concentraciones (niveles) sanguíneas
(por ejemplo, plasmáticas) se alcanzan y mantienen dentro del
intervalo terapéutico aunque por debajo de niveles tóxicos durante
por lo menos 1 día y, por ejemplo, durante entre 2 y 8 días.
A efectos de la presente invención, la expresión
"agonista opioide" es intercambiable con la expresión
"opioide" o "analgésico opioide" e incluye la base del
opioide y sales farmacéuticamente aceptables de la misma. La
presente invención contempla también la administración de un
profármaco de la misma (por ejemplo, éteres o ésteres) que se
convierta en un agonista activo en el dispositivo del paciente. El
agonista opioide puede ser un agonista completo, un
agonista-antagonista combinado, o un agonista
parcial.
A efectos de la presente invención, la expresión
"antagonista opioide" incluye la base del antagonista y sales
farmacéuticamente aceptables de la misma. La presente invención
contempla también la administración de un profármaco de la misma.
Entre los ejemplos de antagonistas opioides se incluyen, por
ejemplo, nalorfina, dinicotinato de nalorfina, naloxona, nalmefeno,
ciclazocina, levalorfano, naltrexona, nadida, ciclazocina,
amifenazol y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y
mezclas de los mismos.
La expresión "analgesia eficaz" se define a
efectos de la presente invención como una reducción satisfactoria,
o eliminación, del dolor según determine un paciente humano o a
través del uso de una escala de dolor reconocida. En una
realización preferida, la analgesia eficaz no viene acompañada por
ningún efecto secundario, o viene acompañada por un nivel tolerable
de efectos secundarios, según determine un paciente humano.
El término "microesfera" tal como se usa en
el presente documento significa partículas sólidas (o semisólidas)
que contienen un agente activo dispersado en (tipo matriz), o
recubierto por (microcápsula), un polímero biocompatible que sirva
para convertir al antagonista en no liberable o sustancialmente no
liberable. La expresión "sustancialmente no liberable"
significa que el antagonista se podría liberar en una pequeña
cantidad, siempre que la cantidad liberada no influya o no influya
significativamente en la eficacia analgésica cuando la forma de
dosificación se administre transdérmicamente según se desee.
El término "flujo" se refiere a la
velocidad de penetración de una entidad química, tal como un
agonista opioide o antagonista opioide, a través de la piel de un
individuo.
El término "emulsión" a efectos de la
presente invención significa una dispersión estable de un líquido
en un segundo líquido inmiscible. Con respecto a emulsiones, la
expresión "fase continua" significa la fase externa, en
comparación con la "fase dispersa" que es la fase interna. Por
ejemplo, si una emulsión es una emulsión de "agua en aceite"
(w/o), el aceite es la fase continua, mientras que en una emulsión
de "aceite en agua" (o/w), el agua es la fase continua.
La expresión "sal farmacéuticamente
aceptable" significa cualquier sal adecuada, no tóxica, de un
agonista o antagonista opioide que tenga propiedades terapéuticas
en un mamífero, particularmente un humano. La preparación de dichas
sales es conocida para aquellos expertos en las técnicas
farmacéuticas. Las formas de sales útiles de agonistas opioides o
antagonistas opioides pueden incluir, por ejemplo, entre otras, las
sales clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, bisulfato,
nitrato, citrato, tartrato, bitartrato, lactato, fosfato, maleato,
fumarato, succinato, acetato, palmeato, estearato, oleato,
palmitato, napsilato, tosilato, metanosulfonato, succinato,
laurato, valerato.
La Fig. 1 muestra una sección transversal de una
realización de un dispositivo de administración transdérmica de la
presente invención. El dispositivo tiene una capa 10 de refuerzo
impermeable, tal como una hoja metálica, una película plástica, o
un laminado de diferentes materiales. En contacto con y por debajo
de la capa 10 de refuerzo se sitúa una capa de matriz que contiene
tanto agonista opioide como microesferas 11 que contienen polímero
y antagonista opioide. La capa de matriz de esta realización actúa
como reservorio para el agonista opioide y al mismo tiempo como
adhesivo, permitiendo que este dispositivo de administración
transdérmica se pegue a la piel de un paciente humano.
La Fig. 2 muestra una sección transversal de una
realización de un dispositivo de administración transdérmica de la
presente invención. El dispositivo es similar al dispositivo
mostrado en la Fig. 1 ya que tiene una capa 13 de refuerzo
impermeable y una capa 15 de matriz en contacto con y por debajo de
la capa 13 de refuerzo. La capa de matriz contiene tanto agonista
opioide como microesferas 14 que contienen polímero y antagonista
opioide. Este dispositivo de administración transdérmica tiene
también una capa adhesiva independiente 16 en contacto con la capa
de matriz y en contacto con ciertas partes de la capa de refuerzo,
permitiendo que este dispositivo de administración transdérmica se
pegue a la piel de un paciente humano.
La Fig. 3 muestra una sección transversal de una
realización de un dispositivo de administración transdérmica de la
presente invención. El dispositivo tiene una capa 17 de refuerzo
impermeable y una capa 18 de matriz en contacto con y por debajo de
la capa 17 de refuerzo. La capa de matriz contiene agonista opioide
y microesferas 20 que contienen polímero y antagonista opioide. La
capa de matriz actúa como adhesivo, permitiendo que el dispositivo
de administración transdérmica se pegue a la piel de un paciente
humano. Este dispositivo de administración transdérmica tiene
también una capa protectora separable 19 en contacto con y por
debajo de la capa de matriz que se separa antes de la aplicación
del dispositivo de administración transdérmica.
La Fig. 4 muestra una sección transversal de una
realización de un dispositivo de administración transdérmica de la
presente invención. El dispositivo es similar al dispositivo
mostrado en la Fig. 3, por cuanto tiene una capa 21 de refuerzo
impermeable y una capa 22 de matriz en contacto con y por debajo de
la capa 21 de refuerzo. La capa de matriz contiene agonista opioide
y microesferas 25 que contienen polímero y antagonista opioide.
Adicionalmente, este dispositivo de administración transdérmica
tiene una capa adhesiva 23 en contacto con y por debajo de la capa
22 de matriz, que permite que el dispositivo de administración
transdérmica se pegue a la piel de un paciente humano. Este
dispositivo de administración transdérmica tiene también una capa
protectora separable 24 en contacto con y por debajo de la capa
adhesiva, que se separa antes de la aplicación del dispositivo de
administración transdérmica.
La Figura 5 representa la liberación
in-vitro de naltrexona desde microesferas
preparadas según el Ejemplo 1.
Ciertos dispositivos preparados y usados según
la presente invención contienen un antagonista opioide dispersado
en microesferas. En ciertas realizaciones, la cantidad del
antagonista opioide incorporado en las microesferas está
comprendida entre aproximadamente el 1% en peso y aproximadamente el
90% en peso, o entre aproximadamente el 5% en peso y
aproximadamente el 70% en peso, o entre aproximadamente el 30% y
aproximadamente el 50% en peso de la microesfera (incluyendo
activo).
En la presente invención, el antagonista opioide
está incorporado en microesferas para ser usadas en dispositivos de
administración transdérmica de opioides con el fin de conseguir que
el antagonista opioide resulte no liberable o sustancialmente no
liberable al producirse la aplicación tópica de un dispositivo de
administración transdérmica intacto que comprenda las microesferas
de antagonista. Las microesferas comprenden preferentemente una
sustancia polimérica. Entre los polímeros adecuados que se pueden
usar para formar microesferas de antagonista contenedoras de
opioide se incluyen polímeros solubles, insolubles, biodegradables y
no biodegradables. Se prefiere el uso de polímeros no tóxicos
farmacéuticamente aceptables.
Las características fisicoquímicas de los
polímeros se pueden seleccionar para proporcionar una resistencia
adicional al abuso de la presente invención. Por ejemplo, la
hidrólisis del poli(ortoéster) se cataliza mediante ácido.
De este modo, el abuso por ingestión oral de la parte contenedora de
opioide de un dispositivo de administración transdérmica que
contiene microesferas de poli(ortoéster) que comprenden
antagonista opioide daría como resultado la degradación del
polímero y la liberación del antagonista opioide en el medio ácido
del estómago. Adicionalmente, la degradación de microesferas que
comprenden polisacáridos y proteínas se cataliza por escisión
enzimática. Así, por ejemplo, el abuso por ingestión oral de la
parte contenedora de opioide del dispositivo de administración
transdérmica que contiene microesferas de dextranos daría como
resultado la degradación del polímero y la liberación del
antagonista opioide en el tracto gastrointestinal.
Los polímeros que se pueden usar para las
microesferas contenedoras de antagonista opioide de la presente
invención se pueden clasificar en general en tres tipos, a saber,
naturales, semisintéticos y sintéticos, basándose en sus fuentes.
Los polímeros biodegradables naturales se pueden clasificar además
en proteínas y polisacáridos.
Los polímeros representativos de origen natural
incluyen proteínas, tales como zeína, zeína modificada, caseína,
gelatina, gluten, albúmina, fetuína, orosomucoide, glicoproteínas,
colágeno, polipéptidos sintéticos y elastina. Los polipéptidos
sintéticos biodegradables incluyen, por ejemplo,
poli-(N-hidroxialquil)-L-asparagina,
poli-(N-hidroxialquil)-L-glutamina,
y copolímeros de
N-hidroxialquil-L-asparagina
y
N-hidroxialquil-L-glutamina
con otros aminoácidos, por ejemplo, L-alanina,
L-lisina, L-fenilalanina,
L-valina, L-tirosina, y similares.
También se pueden usar polisacáridos (por ejemplo, celulosa,
dextranos, ácido polihialurónico, lipopolisacáridos), polímeros de
ésteres acrílicos y metacrílicos, y ácido algínico.
Los polímeros naturales, sintéticamente
modificados (es decir, semisintéticos) incluyen alquilcelulosas,
hidroxialquilcelulosas, éteres de celulosa, ésteres de celulosa, y
nitrocelulosas, entre otros.
Los polímeros biodegradables semisintéticos se
producen modificando polímeros naturales para producir polímeros
que presentan propiedades fisicoquímicas alteradas tales como
propiedades de termogelificación, resistencia mecánica y
velocidades de degradación. Entre los ejemplos de polímeros
biodegradables, semisintéticos, adecuados para ser usados en la
presente invención se incluyen complejos de quitosanos modificados,
complejos de sulfato de condroitina-A quitosán, y
quitosanos fosforilados (P-quitosanos), solubles en
agua, y combinaciones de los mismos, tales como, por ejemplo,
alginato-quitosán.
La falta de inmunogenicidad y propiedades
fisicoquímicas más reproducibles y predecibles hace que los
polímeros biodegradables, sintéticos, resulten preferibles a los
polímeros naturales para ser usados en la administración de
fármacos. Estos polímeros pueden ser no tóxicos y biodegradables, y
se han preparado dispositivos de administración a partir de estos
polímeros. Por lo tanto, los polímeros biodegradables sintéticos
pueden ser particularmente adecuados para las microesferas de la
presente invención.
Entre los ejemplos no limitativos de polímeros
biodegradables sintéticos se incluyen: poliésteres, poliéteres,
poli(ortoésteres), alcoholes de polivinilo, poliamidas,
policarbonatos, poliacrilamidas, polialquilén glicoles, óxidos de
polialquileno, tereftalatos de polialquileno, éteres de polivinilo,
ésteres de polivinilo, haluros de polivinilo, polivinilpirrolidona,
poliglicósidos, polisiloxanos, poliláctidos, poliuretanos y
copolímeros de los mismos. Entre los ejemplos no limitativos de
poliésteres se incluyen ácido poliláctico, ácido poliglicólico,
copolímero de láctido y glicólido,
poli(e-caprolactona), polidioxanona,
poli(etilén tereftalato), poli(ácido málico), poli(ácido
tartrónico), polifosfacenos, poli(ortoéster), poli(ácido
valérico), poli(ácido butérico), polihidroxibuterato,
polihidroxivalerato, polianhídrido, y copolímeros de los monómeros
usados para sintetizar cualquiera de los polímeros antes
mencionados, por ejemplo, poli(ácido
láctico-co-glicólico) o el
copolímero de polihidroxi butirato con ácido hidroxivalérico
(Biopol^{TM} de Zeneca). Los copolímeros de ácidos lácticos y
glicólicos, por ejemplo, poli(ácido
láctico-co-glicólico) (PLGA), se han
estudiado exhaustivamente para su uso en dispositivos de
administración de fármacos tales como microesferas.
En ciertas realizaciones, el polímero (por
ejemplo, PLGA), puede tener un peso molecular de entre
aproximadamente 1 KD y aproximadamente 100 KD ó mayor, entre
aproximadamente 5 KD y 60 KD ó entre aproximadamente 10 KD y
aproximadamente 40 KD. En ciertas realizaciones, una parte del PLGA
(por ejemplo, entre el 10% y aproximadamente el 90%) puede tener un
peso molecular menor que 20 KD, o menor que 15 KD y la parte
restante, correspondiente (por ejemplo, entre el 90% y el 10%)
puede tener un peso molecular mayor que 25 KD, o mayor que 35
KD.
La poli(e-caprolactona)
se puede usar en la preparación de microesferas para su uso en la
presente invención. La velocidad de degradación de la
poli(e-caprolactona) es mucho menor que la de
o bien el ácido poliglicólico o bien el poli(ácido
láctico-co-glicólico). La
poli(e-caprolactona) tiene una capacidad
excepcional para formar mezclas con muchos otros polímeros. Se
pueden usar copolímeros de
poli(e-caprolactona) para controlar la
permeabilidad y propiedades mecánicas de dispositivos de
administración de fármacos.
También se pueden usar poliéteres y
poli(ortoésteres) en la preparación de microesferas para su
uso en la presente invención. Estos polímeros se han incorporado en
multibloques para polímeros en bloque que tienen velocidades de
degradación, una resistencia mecánica, una porosidad, una
difusividad, y una viscosidad inherente diversas. Entre los
ejemplos de poliéteres se incluyen polietilen-glicol
y polipropilen-glicol. Un ejemplo de un copolímero
multibloque es poli(éter éster amida). Adicionalmente, son útiles
copolímeros tribloque de poli(ortoésteres) con diversos
contenidos de poli(etilén glicol) por su estabilidad en
emulsiones de agua/aceite (w/o), y los mismos poseen una eficacia
mayor que el poli(ortoéster) cuando se usan en la preparación
de microesferas. Otros copolímeros en bloque útiles incluyen
copolímeros dibloque de poli(ácido
láctico-co-glicólico) y
poli(etilén glicol) (PEG), copolímeros tribloque de
PEG-PLGA-PEG, copolímeros de PLGA y
polilisina, y copolímeros en bloque de poli(éster éter).
Las microesferas útiles para llevar a la
práctica la presente invención están conformadas esféricamente y
con un diámetro de entre 1 y 300 micras, entre 1 y 200 micras, entre
1 y 100 micras, entre 125 y 200 micras, o entre 50 y 100 micras. El
tamaño de las microesferas puede depender del tipo de polímero
usado. En ciertas realizaciones, en lugar de ser esféricas, las
microesferas pueden estar conformadas irregularmente, en las que el
diámetro se considera como la sección transversal mayor de la
microesfera.
En ciertas realizaciones, las microesferas
usadas en la presente invención comprenden antagonista opioide en
una cantidad de entre aproximadamente el 5% y aproximadamente el 70%
en peso de la microesfera (incluyendo
activo).
activo).
En ciertas realizaciones, el antagonista opioide
se puede cargar en las microesferas por microencapsulación. En las
patentes U.S. n.º 3.161.602; 3.396.117; 3.270.100; 3.405.070;
3.341.466; 3.567.650; 3.875.074; 4.652.441; 5.100.669; 4.438.253;
4.391.909; 4.145.184; 4.277.364; 5.288.502; y 5.665.428 se describen
técnicas para microencapsulación para ser usadas según la presente
invención. Además, las microesferas se pueden preparar o bien por
evaporación del disolvente tal como describe, por ejemplo, E.
Mathiowitz, et al., J. Scanning Microscopy, 4. 329 (1990);
L.R. Beck, et al., Fertil. Steril., 31, 545 (1979); y S.
Benita, et al, J. Pharm. Sci. 73, 1721 (1984); o bien por
microencapsulación con fusión en caliente, según describen, por
ejemplo, E. Mathowitz, et al., Reactive Polymers, 6, 275
(1987); o bien por secado por atomización. Las microesferas se
pueden preparar mediante cualquier método conocido en la técnica
incluyendo, entre otros, coacervación, separación de fases,
evaporación del disolvente, secado por atomización, solidificación
con atomización, recubrimiento en bombo, recubrimiento por lecho
fluidificado o similares.
A efectos de la presente invención, una
microcápsula se puede describir funcionalmente como un pequeño
recipiente que envuelve el contenido con una película. La película
se puede realizar con polímero sintético,
semi-sintético, o natural según se ha descrito
anteriormente, y puede controlar la liberación (o no proporcionar
liberación) del contenido. La velocidad de liberación del contenido
desde una microcápsula queda determinada principalmente por la
estructura química y el grosor de la película de la cápsula y el
tamaño de la microcápsula. En formulaciones con microcápsulas,
pequeñas partículas sólidas de antagonista opioide se pueden
recubrir con un recubrimiento que consista en un polímero orgánico,
hidrocoloide, azúcar, cera, grasa, metal, u óxido inorgánico.
En ciertas realizaciones, el antagonista opioide
se incorpora en las microesferas usando una emulsión de aceite/agua
(o/w), una emulsión de agua/aceite (w/o), una emulsión de
aceite/aceite (o/o), una emulsión de aceite/agua/
aceite (o/w/o), una emulsión de aceite/agua/agua (o/w/w/), una emulsión de agua/aceite/agua (w/o/w), o una emulsión de agua/aceite/aceite (w/o/o), o similares.
aceite (o/w/o), una emulsión de aceite/agua/agua (o/w/w/), una emulsión de agua/aceite/agua (w/o/w), o una emulsión de agua/aceite/aceite (w/o/o), o similares.
En ciertas realizaciones, el antagonista opioide
se incorpora en las microesferas mediante microemulsificación de un
aceite fijo y una solución acuosa de un antagonista opioide soluble
en agua. Esta emulsión es del tipo "agua en aceite". Cuando la
emulsión es del tipo
"agua-en-aceite", el aceite es
la fase continua o fase externa y el agua es la fase
"dispersa" o interna por contraposición al dispositivo de
"aceite en agua", en el que el agua es la fase continua.
En ciertas realizaciones preferidas, el
antagonista opioide se puede incorporar en las microesferas a
través de un dispositivo de emulsificación multifase tal como w/o/w.
El antagonista opioide se puede incorporar en microesferas
multifase preparadas mediante una técnica de evaporación del
disolvente con múltiples emulsiones. En esta técnica, el
antagonista opioide se incorpora en microesferas poliméricas
biodegradables mediante un proceso de emulsificación. El
dispositivo es adecuado para antagonistas opioides tanto solubles
como insolubles en agua.
Las microesferas de la presente invención pueden
ser microesferas poliméricas multifase en las que el antagonista
opioide se disperse en pequeñas gotas oleosas en una matriz
polimérica. Las microesferas se pueden preparar mediante una
técnica de evaporación de disolvente con múltiples emulsiones según
se describe en la patente U.S. n.º 5.288.502. Esta patente describe
una técnica de disolvente con múltiples emulsiones, en la que el
fármaco está protegido dentro de una pequeña gota oleosa y se evita
el contacto con el polímero, disolvente orgánico, y otros agentes
potencialmente desnaturalizantes.
Las emulsiones múltiples son dispositivos en los
que las propias gotas de la fase dispersada en aceite contienen
pequeñas gotas dispersadas acuosas todavía de tamaño menor que
constan de un líquido idéntico a la fase continua acuosa. Las
mismas son emulsiones de emulsiones con una alta capacidad para
atrapar el fármaco, proteger el fármaco atrapado, una capacidad de
introducir sustancias incompatibles en el mismo dispositivo, y una
prolongación de la liberación.
Se puede usar cualquiera de entre una variedad
de aceites fijos en la preparación de las microesferas, incluyendo,
entre otros, aceite de cártamo, de semilla de soja, de cacahuete, de
semilla de algodón, de sésamo, o de hígado de bacalao. En ciertas
realizaciones preferidas, se usa aceite de semilla de soja, de
sésamo o de cártamo. La fase de aceite puede consistir en
isohexadecano o parafina líquida. La concentración del aceite
influye en la estabilidad de la emulsión. La estabilidad es óptima
con un porcentaje de aceite preferentemente en un intervalo de
entre el 20 y el 30% w/w de la emulsión total.
En el proceso de múltiples emulsiones, la fase
orgánica se puede preparar preparando una emulsión que contenga el
antagonista opioide y un material polimérico. Preferentemente, el
antagonista opioide se dispersa en una solución polimérica orgánica
o bien en cloruro de metileno o bien en acetato de etilo. A
continuación, la emulsión w/o principal resultante se dispersa en
una fase acuosa externa para formar una segunda emulsión que
comprende microesferas que contienen el antagonista opioide en el
material de la matriz polimérica (es decir, emulsificación en la
fase externa). Las etapas subsiguientes del proceso son similares al
método o/w. Se elimina la etapa de disolver el fármaco en la fase
acuosa interna. Adicionalmente, se logra una mayor carga teórica de
fármaco debido a que la fase interna del fármaco consiste solamente
en partículas sólidas y no una solución del fármaco.
Todavía en otras realizaciones, se puede usar un
proceso de emulsión o/w para incorporar el antagonista opioide en
las microesferas. Para el método de dispersión o/w, el antagonista
opioide se dispersa en la fase del polímero seguido por una
emulsificación en la fase acuosa externa. A continuación, las
microesferas se separan de la fase acuosa externa mediante tamizado
en húmedo, seguido por un lavado y un secado con desecador.
En ciertas realizaciones, la presente invención
utiliza técnicas de encapsulación que permiten encapsular
sustanciar líquidas o sólidas con polímeros. En ciertas
realizaciones preferidas, el antagonista opioide se presenta en
forma cristalina. Las partículas cristalinas del antagonista opioide
se pueden formar mediante cristalización en estado sólido por
exposición a vapores de disolventes. La forma cristalina puede hacer
que se reduzca el contenido de agua de la preparación, manteniendo
de este modo la estabilidad del antagonista opioide. El cristal se
puede encapsular en un aceite fijo, y se puede mezclar con una
solución de polímero y disolvente en aceite de dispersión. La
patente U.S. n.º 6.287.693 concedida a Savoir, describe partículas
conformadas estables de compuestos orgánicos cristalinos que se
forman en microesferas y alcanzan una estabilidad de
almacenamiento. Alternativamente, se puede usar cualquier método
adecuado para producir partículas cristalinas de compuestos
orgánicos.
En las características de estabilidad y
liberación de dispositivos de emulsión influye una serie de
factores tales como la composición de la emulsión, el tamaño de las
pequeñas gotas, la viscosidad, los volúmenes de las fases y el pH.
La eficacia de la encapsulación del antagonista opioide se puede
optimizar minimizando la migración del fármaco desde el polímero
mediante la modificación del volumen, la temperatura y la
composición química del medio de extracción (solución de templado)
durante el proceso de encapsulación. La finalidad de la solución de
templado es eliminar la mayoría del disolvente orgánico de las
microesferas durante el procesado.
El líquido del templado puede ser agua
corriente, una solución acuosa, u otro líquido adecuado, cuyo
volumen, cantidad, y tipo depende de los disolventes en la fase de
emulsión. El volumen del líquido de templado es del orden de 10
veces el volumen saturado (es decir, 10 veces el volumen de templado
necesario para absorber completamente el volumen de disolvente en
la emulsión). El volumen de templado puede variar desde
aproximadamente 2 a aproximadamente 20 veces el volumen
saturado.
Después del templado, las microesferas se
separan de la solución de templado acuosa por ejemplo, por
decantación o filtración con una columna de tamizado. Se pueden usar
otras diversas técnicas de separación.
El disolvente residual en las microesferas
acelera el proceso de degradación, reduciendo de este modo su vida
de almacenamiento. Por lo tanto, las microesferas se lavan
preferentemente con agua o un disolvente miscible con la misma para
eliminar adicionalmente el disolvente residual, preferentemente a un
nivel de entre aproximadamente el 0,2 y aproximadamente el 2,0% ó
menor. Para ser usados en la solución de lavado se prefieren
alcoholes alifáticos tales como metanol, etanol, propanol, butanol,
e isómeros de los anteriores. El más preferido es el etanol.
Alternativamente, la eliminación del disolvente
se puede lograr por evaporación. En realizaciones en las que se usa
el método de evaporación del disolvente, el polímero se puede
disolver en un disolvente orgánico volátil. El antagonista opioide
se dispersa o disuelve en una solución del polímero seleccionado y
un disolvente orgánico volátil como cloruro de metileno, la
dispersión o solución resultante se suspende en una solución acuosa
que contiene un agente tensioactivo tal como alcohol de polivinilo,
y se usa un gradiente de temperatura para eliminar el
disolvente.
El método de evaporación del disolvente puede
conllevar la disolución del antagonista opioide y el polímero en un
dispositivo co-disolvente. No obstante, se pueden
usar métodos alternativos que omitan la incorporación de
disolventes orgánicos inaceptables. La emulsión resultante se agita
hasta que se evapora la mayor parte del disolvente orgánico,
dejando microesferas sólidas. La solución se puede cargar con el
antagonista opioide y suspender en 200 ml de agua destilada,
agitada vigorosamente, que contenga un 1% (w/v) de alcohol de
polivinilo. Después de 4 horas de agitación, el disolvente orgánico
se evapora del polímero, y las microesferas resultantes se pueden
lavar con agua y se secan durante la noche en un liofilizador.
En realizaciones en las que se usa el método de
secado por atomización, el polímero se puede disolver en cloruro de
metileno. Una cantidad conocida de fármaco se suspende (cuando el
antagonista opioide sea insoluble) o co-disuelve
(cuando el antagonista opioide sea soluble) en la solución del
polímero. A continuación, la solución de la dispersión se seca por
atomización. Este método se usa para microesferas pequeñas de entre
1 y 10 micras.
En ciertas realizaciones, se puede usar un
método de encapsulación con fusión en caliente. Usando este método
el polímero en primer lugar se puede fundir y a continuación mezclar
con partículas sólidas de fármaco que se han tamizado a menos de 50
micras. La mezcla se suspende en un disolvente no miscible y, con
agitación continua, se calienta a 5ºC por encima del punto de
fusión del polímero. Una vez se ha estabilizado la emulsión, la
misma se enfría hasta que las partículas del polímero se
solidifican. Las microesferas resultantes se lavan mediante
decantación con éter de petróleo para proporcionar un polvo de flujo
libre. Esta técnica se usa para poliésteres, polianhídridos y
polímeros con puntos de fusión altos y diferentes pesos moleculares.
El rendimiento típico de microesferas en este proceso está
aproximadamente entre el 80 y el 90%. Las microesferas resultantes
tienen una estructura de núcleo cubierta.
Para crear microesferas que contengan
antagonista opioide, se pueden combinar una fase orgánica o de
aceite (discontinua) y una fase acuosa. Las fases orgánica y acuosa
son en gran parte o sustancialmente inmiscibles, constituyendo la
fase acuosa la fase continua de la emulsión. La fase orgánica
incluye el agente activo y el polímero formador de las paredes, es
decir, el material de matriz polimérica. La fase orgánica se prepara
mediante dispersión del antagonista opioide activo en
el(los) disolvente(s) orgánico(s). Las fases
orgánica y acuosa se combinan preferentemente bajo la influencia de
unos medios mezcladores, preferentemente, un mezclador estático.
Entre los antagonistas opioides útiles en la
presente invención se incluyen, entre otros, nalorfina,
dinicotinato de nalorfina, naloxona, nalmefeno, ciclazocina,
levalorfano, naltrexona, nadida, ciclazocina, amifenazol y sales de
los mismos y mezclas de los mismos farmacéuticamente aceptables.
Preferentemente, al antagonista opioide es un antagonista oralmente
biodisponible, por ejemplo, naltrexona o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo. Al utilizar un antagonista biodisponible, el
dispositivo transdérmico impedirá el abuso tanto oral como
parenteral.
Después de la formación de las microesferas que
contienen el antagonista opioide, las microesferas se incorporan en
un dispositivo de administración transdérmica que contiene un
agonista opioide. Preferentemente, las microesferas se incluyen en
el dispositivo de administración transdérmica de manera que las
mismas sean sustancialmente indistinguibles con respecto al volumen
de la preparación contenedora del antagonista opioide (por ejemplo,
las microesferas se pueden incrustar en la matriz del dispositivo de
administración de matriz). En ciertas realizaciones, el agonista
opioide se presenta en una forma que se puede absorber a través de
la piel humana, es decir, al agonista opioide se puede administrar
eficazmente a través de la vía transdérmica. En algunas
realizaciones, puede que sea necesario proporcionar además un
potenciador de la absorción para facilitar la absorción
transdérmica.
En los dispositivos de administración
transdérmica de la presente invención, el agonista opioide está
disponible para su absorción, pasando a través de poros en la
superficie intacta de la piel típicamente menores que 50 nm para
proporcionar niveles terapéuticos sostenidos durante un periodo
prolongado. Los dispositivos de administración transdérmica que se
preparan según la presente invención pueden liberar el agonista
opioide según una farmacocinética de primer orden (por ejemplo,
cuando las concentraciones plasmáticas del agonista opioide se
incrementan durante un periodo de tiempo especificado), o según una
farmacocinética de orden cero (por ejemplo, cuando las
concentraciones plasmáticas se mantienen a un nivel relativamente
constante durante un periodo de tiempo especificado) o con una
farmacocinética tanto de primer orden como de orden cero.
Los agonistas opioides que se pueden seleccionar
para su uso en los dispositivos de administración transdérmica de
la presente invención incluyen cualquier agonista opioide,
agonistas-antagonistas combinados, o agonistas
parciales, incluyendo, entre otros, alfentanilo, alilprodina,
alfaprodina, anileridina, bencilmorfina, becitramida, buprenorfina,
butorfanol, clonitaceno, codeína, desomorfina, dextromoramida,
dezocina, diampromida, diamorfona, dihidrocodeína, dihidromorfina,
dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, butirato de
dioxafetilo, dipipanona, eptazocina, etoheptacina,
etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitaceno, fentanilo, heroína,
hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona,
ketobemidona, levorfanol, levofenacilmorfano, lofentanil,
meperidina, meptacinol, metazocina, metadona, metopón, morfina,
mirofina, nalbufina, narceína, nicomorfina, norlevorfanol,
normetadona, nalorfina, nalbufeno, normorfina, norpipanona, opio,
oxicodona, oximorfona, papaveretum, pentazocina, fenadoxona,
fenomorfano, fenazocina, fenoperidina, piminodina, piritramida,
proheptacina, promedol, properidina, propoxifeno, remifentanilo,
sufentanil, tilidina, tramadol, sales de los mismos
farmacéuticamente aceptables, mezclas de los mismos, y
similares.
En realizaciones preferidas, el agonista opioide
se selecciona del grupo consistente en formas administrables
transdérmicamente de fentanilo, buprenorfina, sufentanil,
hidrocodona, morfina, hidromorfona, oxicodona, codeína, levorfanol,
meperidina, metadona, oximorfona, dihidrocodeína, tramadol, sales de
los mismos farmacéuticamente aceptables, y mezclas de los
mismos.
Se puede usar cualquier tipo de dispositivo de
administración transdérmica según los métodos de la presente
invención, siempre que la(s) respuesta(s)
farmacocinética y farmacodinámica deseada(s) se alcancen
durante por lo menos un periodo de 1 día, por ejemplo, entre 2 y 8
días. Los dispositivos de administración transdérmica preferibles
incluyen, por ejemplo, parches transdérmicos, escayolas
transdérmicas, discos transdérmicos, y similares.
En una realización preferida, el dispositivo de
administración transdérmica del fármaco en la presente invención es
un parche, típicamente en el intervalo de entre aproximadamente 1 y
aproximadamente 30 centímetros cuadrados, preferentemente entre 2 y
10 centímetros cuadrados. El término "parche" tal como se usa
en el presente documento incluye cualquier producto que tenga un
miembro de refuerzo y una superficie de una cara adhesiva sensible
a la presión que permita la adherencia a la piel de un paciente.
Dichos productos se pueden proporcionar en varios tamaños y
configuraciones, tales como esparadrapos, vendas, láminas, y
similares.
En el dispositivo de administración transdérmica
de la presente invención, el agonista opioide preferentemente se
dispersa por toda una matriz (por ejemplo, una matriz polimérica).
En dicho dispositivo de matriz, la liberación del agonista opioide
se puede controlar de forma predominante mediante difusión de la
agonista opioide fuera del polímero, o mediante erosión del
polímero para liberar el agonista opioide, o mediante una
combinación de estos dos mecanismos. Cuando la fusión del agonista
opioide es más rápida que la erosión del polímero, la liberación
del fármaco se controla por difusión. Cuando la erosión del polímero
es más rápida que la difusión del agonista opioide, la liberación
del fármaco se controla por erosión del polímero. Si el dispositivo
de administración se prepara con un polímero de erosión
superficial, la liberación del fármaco se puede controlar haciendo
variar la cantidad de fármaco cargada en el dispositivo y/o haciendo
variar la dimensión geométrica del dispositivo de
administración.
En general, los polímeros usados en la matriz
polimérica del dispositivo de administración transdérmica son
aquellos capaces de formar paredes o recubrimientos delgados a
través de los cuales el agonista opioide pueda pasar a una
velocidad controlada. Entre los ejemplos de dichos polímeros para
ser usados en la preparación del a matriz polimérica se incluyen
polietileno, polipropileno, copolímeros de etileno/propileno,
copolímeros de etileno/etilacrilato, copolímeros de acetato de
etilenvinilo, siliconas, caucho, homo-, co- o polímeros en bloque
sintéticos de tipo caucho, ésteres poliacrílicos y los copolímeros
de los mismos, poliuretanos, poliisobutileno, polietileno clorado,
cloruro de polivinilo, copolímero de cloruro de
vinilo-acetato de vinilo, polímero de
polimetacrilato (hidrogel), cloruro de polivinilideno,
poli(tereftalato de etileno), copolímero de
etileno-alcohol vinílico, copolímero de
etileno-viniloxietanol, siliconas incluyendo
copolímeros de silicona tales como copolímeros de
polisiloxano-polimetacrilato, polímeros de celulosa
(por ejemplo, etil celulosa, y ésteres de celulosa),
policarbonatos, politetrafluoroetileno y mezclas de los mismos.
Los materiales preferidos para ser usados en la
preparación de la matriz polimérica son elastómeros de silicona de
la estructura general del polidimetilsiloxano (por ejemplo,
polímeros de silicona). Los polímeros de silicona preferidos son
aquellos que se reticulan y son farmacéuticamente aceptables. Por
ejemplo, los materiales preferidos para ser usados en la
preparación de la capa de matriz polimérica incluyen polímeros de
silicona que son copolímeros reticulables que tienen unidades de
dimetil y/o dimetilvinil siloxano que se pueden reticular usando un
catalizador peróxido adecuado. También se prefieren aquellos
polímeros que consisten en copolímeros en bloque basados en
estireno y 1,3-dienos (particularmente copolímeros
en bloque lineales de estireno-isopreno de
copolímeros en bloque de estireno-butadieno),
poliisobutilenos, polímeros basados en acrilato y/o
metacrilato.
En ciertas realizaciones, la matriz polimérica
incluye un agente reticulante farmacéuticamente aceptable. Entre
los agentes reticulantes adecuados se incluyen, por ejemplo, entre
otros, tetrapropoxisilano.
Ciertas realizaciones de la presente invención
incluyen una capa de matriz polimérica que comprende agonista
opioide con microesferas entremezcladas de antagonista opioide.
Preferentemente, para que el antagonista opioide resulte
biodisponible, se debe alterar la integridad de las microesferas. La
combinación de microesfera con matriz polimérica evita la
liberación del antagonista opioide desde las microesferas
incrustadas dentro de la matriz en un dispositivo intacto. La
liberación del antagonista opioide desde las microesferas se puede
evitar adicionalmente mediante recubrimientos poliméricos sobre las
microesferas.
Preferentemente, el dispositivo de
administración transdérmica de la presente invención comprende una
capa de refuerzo realizada con un material farmacéuticamente
aceptable que es impermeable al agonista opioide. La capa de
refuerzo sirve preferentemente como cobertura protectora para el
agonista opioide y también puede proporcionar una función de
soporte. Entre los ejemplos de materiales adecuados para realizar la
capa de refuerzo se encuentran películas de polietileno de alta y
baja densidad, polipropileno, cloruro de polivinilo, poliuretano,
poliésteres tales como polietilenftalato, hojas metálicas, laminados
de hojas metálicas de dichas películas poliméricas adecuadas, y
géneros textiles. Preferentemente, los materiales usados para la
capa de refuerzo son laminados de dichas películas poliméricas con
una hoja metálica tal como una hoja de aluminio. La capa de
refuerzo puede tener cualquier grosor apropiado que proporcione las
funciones deseadas de protección y soporte. Un grosor adecuado
estará, por ejemplo, entre aproximadamente 10 y aproximadamente 200
micras.
En ciertas realizaciones alternativas, el
dispositivo de administración transdérmica de la presente invención
puede comprender microesferas que estén contenidas en un reservorio.
En dicho dispositivo de reservorio, el agonista opioide y
microesferas de antagonista opioide se dispersan en un reservorio
(por ejemplo, un reservorio líquido o de gel), y una membrana
biodegradable limitadora de la velocidad se sitúa en el camino del
flujo de los fármacos, limitando de este modo el flujo del agonista
opioide hacia la piel. Un dispositivo de este tipo puede
proporcionar una velocidad de liberación constante de agonista
opioide, aunque sirve para evitar la liberación del antagonista
opioide. Un dispositivo de administración transdérmica que utilice
un dispositivo reservorio también puede tener una capa de refuerzo,
y opcionalmente una capa protectora separable tal como se ha
descrito anteriormente con el dispositivo de matriz.
Los dispositivos de administración transdérmica
preferidos usados según los métodos de la presente invención
incluyen además preferentemente una capa adhesiva para fijar el
dispositivo de administración a la piel de un paciente durante un
periodo deseado de administración, por ejemplo, entre 2 y 8 días. Si
la capa adhesiva del dispositivo de administración no consigue
proporcionar una adherencia adecuada durante el periodo de tiempo
deseado, es posible mantener contacto entre el dispositivo de
administración y la piel, por ejemplo, fijando el dispositivo de
administración a la piel del paciente con cinta adhesiva, por
ejemplo, cinta quirúrgica. A efectos de la presente invención no es
crítico si la adherencia del dispositivo de administración a la
piel del paciente se alcanza simplemente mediante la capa adhesiva
del dispositivo de administración o mediante el uso de una fuente
adhesiva externa, tal como cinta quirúrgica, siempre que el
dispositivo de administración se pegue a la piel del paciente
durante el periodo de administración requerido. No obstante, en
todos los casos el adhesivo debe permitir que el parche se pegue
firmemente a la piel del paciente que necesite el tratamiento,
aunque no debe ser tan fuertemente adhesivo como para lesionar al
paciente cuando el parche se retire.
La capa adhesiva se puede seleccionar de entre
cualquier adhesivo conocido en la técnica que sea farmacéuticamente
compatible con el dispositivo de administración. El adhesivo es
preferentemente hipoalergénico. Entre los ejemplos se incluyen un
polímero adhesivo poliacrílico, copolímero de acrilato (por ejemplo,
poliacrilato) o polímero adhesivo de poliisobutileno. Otros
adhesivos útiles incluyen siliconas, poliisoalquilenos, cauchos,
acetatos de vinilo, polibutadieno, caucho de copolímero en bloque de
estireno-butadieno (o
isopreno)-estireno, caucho acrílico y caucho
natural; materiales de alto peso molecular basados en vinilo tales
como éter alquílico de polivinilo, acetato de polivinilo; derivados
de celulosa tales como metilcelulosa, carboximetil celulosa e
hidroxipropil celulosa; polisacáridos tales como pululano, dextrina
y agar; y elastómeros de poliuretano y elastómeros de poliéster.
Aunque muchos de estos adhesivos son prácticamente intercambiables,
algunas combinaciones de un analgésico opioide específico y un
adhesivo específico pueden proporcionar propiedades ligeramente
mejores.
En algunas realizaciones, el adhesivo es un
adhesivo de contacto sensible a la presión, el cual es
preferentemente hipoalergénico.
En ciertas realizaciones, el material de
administración transdérmica del fármaco proporciona las funciones
tanto de matriz contenedora de fármaco como de adhesivo. En ciertas
realizaciones con una capa adhesiva independiente, el fármaco se
distribuirá por todas las capas (con la excepción de la capa de
refuerzo) según su afinidad correspondiente para los diferentes
entornos ofrecidos por las diferentes capas. La "capa" de
matriz puede consistir en más de una única subcapa, con la carga de
opioide en las diferentes capas ajustada para optimizar sus
características de administración y las microesferas contenedoras de
antagonista opioide dispersadas por todos los sitios. En dichas
realizaciones, la matriz contenedora de fármaco entra en contacto
con la piel directamente y el dispositivo de administración
transdérmica se mantiene contra la piel mediante un adhesivo
periférico o la propia matriz.
En ciertas realizaciones, el dispositivo de
administración transdérmica de la presente invención incluye
opcionalmente un agente potenciador de la permeabilidad. Los agentes
potenciadores de la permeabilidad son compuestos que fomentan la
penetración y/o absorción del agonista opioide a través de la piel
hacia la corriente sanguínea del paciente. Como consecuencia de
estos potenciadores de la penetración, se puede administrar
transdérmicamente, hasta cierto grado, casi cualquier fármaco. Los
agentes potenciadores de la permeabilidad se caracterizan en
general por ser del grupo de alcoholes monovalentes alifáticos,
cicloalifáticos o aromáticos, ramificados o no ramificados de entre
4 y 12 átomos de carbono; aldehídos o cetonas cicloalifáticos o
aromáticos de entre 4 y 10 átomos de carbono, cicloalcanoilamidas
de C_{10-20} carbonos, ésteres alifáticos,
cicloalifáticos y aromáticos, N,N-di-(cadena corta)
alquilsulfóxidos, aceites insaturados, terpenos y silicatos
glicólicos. Una lista no limitativa de agentes potenciadores de la
permeabilidad incluyen polietilén glicoles, surfactantes y
similares.
La permeabilidad del agonista opioide también se
puede potenciar mediante oclusión del dispositivo de administración
después de su aplicación al sitio deseado sobre el paciente con, por
ejemplo, un vendaje oclusivo. La permeabilidad también se puede
potenciar eliminando pelo del sitio de aplicación, por ejemplo,
cortándolo, afeitándolo, o mediante el uso de un agente depilatorio.
Otro planteamiento para potenciar la permeabilidad es mediante la
aplicación de calor al sitio del parche pegado, por ejemplo, con una
lámpara de infrarrojos. Otros planteamientos para potenciar la
permeabilidad del agonista opioide incluyen el uso de medios
iontoforéticos.
En ciertas realizaciones, el dispositivo de
administración transdérmica incluye un agente ablandador para
modificar la piel en el punto de adherencia con el fin de fomentar
la absorción del fármaco. Entre los agentes ablandadores adecuados
se incluyen alcoholes superiores tales como dodecanol, undecanol,
octanol, ésteres de ácidos carboxílicos, en los que el componente
de alcohol también puede ser un alcohol polietoxilado, diésteres de
ácidos dicarboxílicos, tales como
di-n-butiladiapato, y triglicéridos,
particularmente triglicéridos de cadena media de los ácidos
caprílico/cáprico o aceite de coco. Otros ejemplos de agentes
ablandadores adecuados son alcoholes multivalentes, por ejemplo,
ácido levulínico, ácidos caprílicos, glicerol y
1,2-propanodiol los cuales también se pueden
eterificar mediante polietilén glicoles.
En ciertas realizaciones, en el dispositivo de
administración transdérmica de la presente invención se incluye un
disolvente para el agonista opioide. Preferentemente, el disolvente
disuelve el agonista opioide a un nivel suficiente, evitando de
este modo la formación completa de sales. Una lista no limitativa de
disolventes adecuados incluye aquellos con por lo menos un grupo
ácido. Resultan particularmente adecuados los monoésteres de ácidos
dicarboxílicos tales como monometilglutarato y monometiladipato.
Otros compuestos farmacéuticamente aceptables
que se pueden incluir en el dispositivo de administración
transdérmica de la presente invención incluyen agentes potenciadores
de la viscosidad, tales como derivados de celulosa, gomas naturales
o sintéticas, tales como goma guar, y similares.
En ciertas realizaciones de la presente
invención, el dispositivo de administración transdérmica incluye
además una capa protectora separable. La capa protectora separable
se retira antes de la aplicación, y puede constar de materiales
usados para la producción de la capa de refuerzo descrita
anteriormente, siempre que los mismos se hagan separables, por
ejemplo, mediante un tratamiento con silicona. Otros ejemplos de
capas protectoras separables son
politetra-fluoroetileno, papel tratado, alofana,
cloruro de polivinilo, y similares. En general, la capa protectora
separable está en contacto con la capa adhesiva y proporciona unos
medios adecuados para mantener la integridad de la capa adhesiva
hasta el momento de aplicación deseado.
En la técnica de los dispositivos de
administración transdérmica se entiende bien que para mantener una
velocidad de flujo deseada durante un periodo de dosificación
deseado, es necesario incluir un "exceso" de agente activo en
el dispositivo de administración transdérmica en una cantidad que
sea sustancialmente mayor que la cantidad a administrar al paciente
durante el periodo de tiempo deseado. Por ejemplo, para mantener la
velocidad de flujo deseada durante un periodo de tiempo de tres
días, se considera necesario incluir en un dispositivo de
administración transdérmica una cantidad mucho mayor que la que por
otro lado sería el 100% de una dosis de tres días del agente activo.
El resto del agente activo permanece en el dispositivo de
administración transdérmica. Únicamente aquella parte del agente
activo que sale del dispositivo de administración transdérmica
resulta disponible para su absorción en la piel.
El término "exceso" significa, a efectos de
la presente invención, la cantidad de analgésico opioide contenida
en un dispositivo de administración transdérmica que no es entregada
al paciente. El exceso es necesario para crear un gradiente de
concentración suficiente mediante el cual el agente activo migrará
desde el dispositivo de administración transdérmica a través de la
piel de un paciente para producir un efecto terapéutico
suficiente.
Preferentemente, el dispositivo de
administración transdérmica de la presente invención se usa para
una dosificación prolongada, liberando el agonista opioide de una
manera constante o intermitente hacia el paciente mientras el
antagonista opioide contenido en las microesferas permanece sin
capacidad de ser liberado o sin capacidad sustancial de ser
liberado.
Los analgésicos no opioides que se pueden
incluir en combinación con el agonista opioide son, por ejemplo,
acetaminofeno, fenacetina y agentes antiinflamatorios no
esteroideos. Los agentes antiinflamatorios no esteroideos adecuados
incluyen aspirina, ibuprofeno, diclofenaco, naproxeno,
benoxaprofeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, flubufeno, ketoprofeno,
indoprofeno, piroprofeno, carprofeno, oxaprozina, pramoprofeno,
muroprofeno, trioxaprofeno, suprofeno, aminoprofeno, ácido
tiaprofénico, fluprofeno, ácido buclóxico, indometacina, sulindaco,
tolmetina, zomepiraco, tiopinaco, zidometacina, acemetacina,
fentiazaco, clidanaco, oxpinaco, ácido mefenámico, ácido
meclofenámico, ácido flufenámico, ácido niflúmico, ácido
tolfenámico, diflurisal, flufenisal, piroxicam, sudoxicam o
isoxicam, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y
mezclas de los mismos. Otros agentes antiinflamatorios no
esteroideos incluyen inhibidores de la cox-2 tales
como celecoxib, DUP-697, flosulida, meloxicam,
6-MNA, L-745337, rofecoxib,
nabumetona, nimesulida, NS-398,
SC-5766, T-614,
L-768277, GR-253035,
JTE-522,
RS-57067-000,
SC-58125, SC-078,
PD-138387, NS-398, flosulida,
D-1367, SC-5766,
PD-164387, etoricosib, valdecoxib, parecoxib, sales
de los mismos farmacéuticamente aceptables, y mezclas de los
mismos.
Otros agentes activos que se pueden combinar con
el agonista opioide pueden ser, por ejemplo, agentes
antieméticos/antivértigo tales como clorpromacina, perfenacina,
triflupromacina, proclorperacina, trietilperacina,
metoclopropramida, ciclicina, meclicina, escopolamina,
difenhidramina, buclicina, dimenhidrato, y trimetobenzamida;
antagonistas del receptor 5-HT_{3} tales como
ondansentrón, granisetrón, y dolasetrón; agentes ansiolíticos tales
como meprobamato, benzodiacepinas, buspirona, hidroxicina, y
doxepina, y similares.
Se contempla que dispositivos de administración
transdérmica previamente conocidos se pueden modificar incluyendo
en la matriz, el reservorio, y/o las capas adhesivas microesferas
contenedoras de antagonista opioide según se ha descrito
anteriormente, para reducir el potencial de abuso de dichos
dispositivos. Por ejemplo, los dispositivos de administración
transdérmica para ser usados según la presente invención pueden usar
ciertos aspectos descritos en la patente U.S. n.º 5.240.711
concedida a Hille, et al.; la patente U.S. n.º 5.225.199
concedida a Hidaka et al.; la patente U.S. n.º 4.588.580
concedida a Gale et al.; la patente U.S. n.º 5.069.909
concedida a Sharma et al.; la patente U.S. n.º 4.806.341
concedida a Chien et al.; la patente U.S. n.º 5.026.556
concedida a Drust et al.; y "Sustained Oral Mucosal
Delivery in Human Volunteers", J. Controlled Release, de
McQuinn, R. L. et al; (34) 1995
(243-250).
Los siguientes ejemplos no pretenden limitar la
invención en modo alguno.
Usando el procedimiento dado a conocer en este
ejemplo, se prepararon múltiples lotes de microesferas cargadas con
naltrexona usando polímeros de Láctido/Glicólido (65:35) de
diferentes pesos moleculares (40 KD, 40 KD con 0,01% de cloruro de
calcio, mezcla 50:50 de 40 KD y bajo peso molecular (aproximadamente
10 KD) y 11 KD).
Se fabricaron microesferas cargadas con
naltrexona usando una técnica de extracción/evaporación de
disolvente con doble emulsión de
agua-en-aceite-en-agua
(w/o/w). En este proceso, la naltrexona se disolvió en una solución
salina tamponada con fosfato (PBS) (pH 7,4) que contenía, como
emulsionante, un 0,05% (w/v) de alcohol de polivinilo (PVA), y la
misma se mezcló con acetato de etilo que contenía poli(ácido
láctico-co-glicólico) (PLGA). La
emulsificación se llevó a cabo por sonicación durante 15 segundos.
La emulsión resultante se inyectó adicionalmente en PBS (pH 7,4)
que contenía, como emulsionante, un 0,05% (w/v) de PVA para producir
una emulsión doble w/o/w. A continuación, la dispersión se agitó a
una temperatura constante durante 30 minutos. Para extraer acetato
de etilo de la primera emulsión hacia la fase externa, se adicionó
continuamente a una velocidad de 3 ml/minuto una segunda solución
de tampón (pH 7,4) que contenía un 0,05% (w/v) de PVA. La
temperatura de la segunda emulsión durante toda la fase de
extracción/evaporación del disolvente se mantuvo constante usando
un circulador de baja temperatura. Las microesferas resultantes
cargadas con naltrexona se recogieron mediante filtración al vacío
y se lavaron tres veces con PBS. A continuación, las microesferas se
secaron al vacío durante la noche y se almacenaron a 4ºC.
En la siguiente Tabla 1 se expone la carga de
naltrexona para las microesferas.
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\vskip1.000000\baselineskip
La microesfera preparada en el Ejemplo 1 se
expuso a condiciones de extracción simuladas para determinar el
grado de liberación in-vitro de naltrexona a
partir de las microesferas. Las extracciones se realizaron usando
NaCl 0,05 N, tampón de fosfato 6,5 pH. El tamaño de la muestra fue
microesferas de 100 mg y la liberación de naltrexona se midió a 0,5,
1 y 4 horas. Los resultados se exponen en la Tabla 2 y la Figura
5.
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\vskip1.000000\baselineskip
Basándose en la cantidad de antagonista liberado
desde cualquier formulación determinada de las microesferas, la
cantidad de antagonista cargada en las microesferas se puede ajustar
para obtener la liberación de una cantidad deseada al producirse
una manipulación indebida.
\vskip1.000000\baselineskip
(Profético)
Se preparan microesferas de la manera siguiente.
Se mezcla naltrexona con cantidades requeridas de gelatina, Tween
80 y agua, y la misma se calienta. A continuación, la mezcla se
dispersa en una mezcla de monoestearato de aluminio, Span 80 y
aceite de semilla de soja para formar una microemulsión. La
microemulsión se homogeneiza mediante un microfluidificador.
Seguidamente, la microemulsión se dispersa en una solución de
PLGA-acetonitrilo. A continuación, el acetonitrilo
se elimina de la emulsión mediante evaporación bajo presión
atmosférica, formando de este modo microesferas que contienen
naltrexona que se incorporarán a un dispositivo de administración
transdérmica.
(Profético)
Se prepara un parche transdérmico según la
descripción del documento WO 96/19975 concedido a LTS GMBH,
publicado el 4 de julio de 1996, con la adición de microesferas
contenedoras de naltrexona preparadas según el Ejemplo 1, de la
manera siguiente:
Se homogeneiza lo siguiente: 1,139 g de una
solución de poliacrilato al 47,83 w/w % con un copolímero de
acrilato auto-reticulante que contiene
2-etilhexilacrilato, acetato de vinilo, ácido
acrílico (agente de disolución:acetato de
etilo:heptano:isopropanol:toluol:acetilacetonato en la relación de
37:26:26:4:1), 100 g de ácido levulínico, 150 g de oleiloleato, 100
g de polivinilpirrolidona, 150 g de etanol, 200 g de acetato de
etilo y 100 g de base de buprenorfina. La mezcla se agita durante
aproximadamente 2 horas y a continuación se examina visualmente
para confirmar que todas las sustancias sólidas se han disuelto. La
pérdida por evaporación se controla con el método de repeticiones
de pesaje y compensación del disolvente con la adición, si fuera
necesario, de acetato de etilo. Seguidamente, la mezcla se combina
con las microesferas de naltrexona preparadas como se ha descrito
anteriormente en el Ejemplo 1. A continuación la mezcla se
transfiere a una hoja de poliéster transparente de una anchura de
420 mm. El disolvente se elimina mediante secado con aire calentado.
Seguidamente, la película de sellado se cubre con una hoja de
poliéster. Se corta una superficie de aproximadamente 16 cm^{2}
con la ayuda de la herramienta de corte apropiada.
Claims (23)
1. Dispositivo de administración transdérmica
que comprende:
- una capa contenedora de fármaco que comprende una cantidad eficaz de un agonista opioide y una pluralidad de microesferas dispersadas en la capa contenedora de fármaco, comprendiendo las microesferas un antagonista opioide y en las que las microesferas se encuentran en un tamaño medio de entre 1 y 300 \mum en diámetro.
2. Dispositivo de administración transdérmica de
la reivindicación 1, en el que la pluralidad de microesferas
comprende el antagonista opioide dispersado en una matriz
polimérica.
3. Dispositivo de administración transdérmica de
la reivindicación 1, en el que las microesferas comprenden además
un polímero seleccionado del grupo consistente en poliésteres,
poliéteres, poli(ortoésteres), polisacáridos,
ciclodextrinas, quitosanos, poli
(\Sigma-caprolactonas), polianhídridos, albúmina,
mezclas y copolímeros de los mismos y combinaciones de los
mismos.
4. Dispositivo de administración transdérmica de
la reivindicación 1, en el que las microesferas consisten
esencialmente en el antagonista opioide y un polímero seleccionado
del grupo consistente en poliésteres, poliéteres,
poli(ortoésteres), polisacáridos, ciclodextrinas, quitosanos,
poli (\Sigma-caprolactonas), polianhídridos,
albúmina, mezclas y copolímeros de los mismos.
5. Dispositivo de administración transdérmica de
la reivindicación 1, en el que las microesferas consisten en el
antagonista opioide dispersado en una matriz polimérica.
6. Dispositivo de administración transdérmica de
la reivindicación 1, en el que las microesferas se encuentran en un
tamaño medio de entre 125 y 200 micras, entre 50 y 100 micras, entre
1 y 200 micras, o entre 1 y 100 micras en diámetro.
7. Dispositivo de administración transdérmica de
la reivindicación 1, en el que el antagonista opioide se hace
liberable si el dispositivo de administración transdérmica se
mastica, se empapa, se perfora, se rasga, o se somete a cualquier
otro tratamiento que altere la integridad de las microesferas.
8. Dispositivo de administración transdérmica de
la reivindicación 1, en el que el efecto del agonista opioide se
bloquea por lo menos parcialmente cuando el dispositivo de
administración se mastica, se machaca o se disuelve en un
disolvente, o se somete a cualquier otro tratamiento que altere la
integridad de las microesferas, y se administra oralmente,
intranasalmente, parenteralmente o sublingualmente.
9. Dispositivo de administración transdérmica de
la reivindicación 1, en el que el antagonista opioide está en forma
de partículas cristalinas estables.
10. Dispositivo de administración transdérmica
de la reivindicación 1, en el que las microesferas están dispersadas
uniformemente dentro de la capa del fármaco.
11. Dispositivo de administración transdérmica
de la reivindicación 1, en el que el agonista opioide se selecciona
del grupo consistente en fentanilo, sufentanil, buprenorfina,
hidrocodona, morfina, hidromorfona, oxicodona, codeína, levorfanol,
meperidina, metadona, oximorfona, dihidrocodeína, tramadol, sales de
los mismos farmacéuticamente aceptables, y mezclas de los
mismos.
12. Dispositivo de administración transdérmica
de las reivindicaciones 1 u 11, en el que el antagonista opioide se
selecciona del grupo consistente en naltrexona, naloxona, nalmefeno,
diprenorfina, nalmexona, ciprenorfina, alazocina, oxilorfano,
ciclofano, nalorfina, nalbufina, buprenorfina butorfanol,
ciclazocina, pentazocina, levalorfano, sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos, y mezclas de los mismos; y preferentemente
es naltrexona o una sal de adición de la misma farmacéuticamente
aceptable.
13. Dispositivo de administración transdérmica
de la reivindicación 1, en el que el analgésico opioide se
encuentra en una cantidad eficaz para proporcionar analgesia durante
un periodo de tiempo de entre 2 y 8 días cuando se fija a la piel
del paciente humano.
14. Dispositivo de administración transdérmica
de la reivindicación 1, en el que la capa contenedora de fármaco es
una capa de matriz, y la matriz comprende preferentemente un
material seleccionado del grupo consistente en polietileno,
polipropileno, copolímeros de etileno/propileno, copolímeros de
etileno/etilacrilato, copolímeros de acetato de etilenvinilo,
siliconas, caucho, homo-, co- o polímeros en bloque sintéticos de
tipo caucho, ésteres poliacrílicos y los copolímeros de los mismos,
poliuretanos, poliisobutileno, polietileno clorado, cloruro de
polivinilo, copolímero de cloruro de vinilo-acetato
de vinilo, polímero de polimetacrilato (hidrogel), cloruro de
polivinilideno, poli(tereftalato de etileno), copolímero de
etileno-alcohol vinílico, copolímero de
etileno-viniloxietanol, siliconas (por ejemplo,
copolímeros de silicona tales como copolímeros de
polisiloxano-polimetacrilato), polímeros de
celulosa (por ejemplo, etil celulosa, y ésteres de celulosa),
policarbonatos, politetrafluoroetileno y mezclas de los mismos.
15. Dispositivo de administración transdérmica
de la reivindicación 2, en el que la matriz se selecciona del grupo
consistente en polímeros de silicona, polímeros de silicona que sean
reticulables, copolímeros que tengan unidades de dimetil y/o
dimetilvinil siloxano que se puedan reticular, copolímeros en bloque
basados en estireno y 1,3-dienos, poliisobutilenos,
polímeros basados en acrilato y/o metacrilato.
16. Dispositivo de administración transdérmica
de la reivindicación 14, que comprende además una capa adhesiva
adyacente a y en contacto con, la capa de matriz y permeable al
agente terapéuticamente activo.
17. Dispositivo de administración transdérmica
de la reivindicación 1, en el que la capa contenedora de fármaco es
una capa adhesiva y/o una capa de reservorio.
18. Dispositivo de administración transdérmica
de la reivindicación 17, en el que la capa de reservorio comprende
además una capa de membrana controladora de velocidad, superpuesta
sobre la capa de reservorio y que ocupa sustancialmente el mismo
espacio que esta última; y preferentemente comprende además una capa
adhesiva adyacente a y en contacto con, la capa de membrana y
permeable al agente terapéuticamente activo.
19. Dispositivo de administración transdérmica
de la reivindicación 16, que comprende además una capa protectora
que cubre y se pega a la capa adhesiva y separable con respecto a
esta última para el uso del dispositivo de administración
transdérmica.
20. Dispositivo de administración transdérmica
de la reivindicación 1, en el que el dispositivo de administración
transdérmica es un dispositivo seleccionado del grupo consistente en
un parche transdérmico, una escayola transdérmica, un disco
transdérmico, y un dispositivo transdérmico iontoforético.
21. Uso de un dispositivo de administración
transdérmica en la fabricación de un medicamento para el tratamiento
de dolor que comprende la aplicación del dispositivo de
administración transdérmica según la reivindicación 1 a la piel de
un paciente.
22. Uso de un dispositivo de administración
transdérmica en la fabricación de un medicamento para evitar el
abuso de un dispositivo de administración transdérmica de agonistas
opioides que comprende la realización de un dispositivo de
administración transdérmica según la reivindicación 1.
23. Uso de un dispositivo de administración
transdérmica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 en
la preparación de un medicamento para proporcionar analgesia a un
paciente que lo necesite.
Applications Claiming Priority (2)
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