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ES2970570T3 - Composiciones farmacéuticas inyectables de isoxazolina y su uso contra una infestación por parásitos - Google Patents

Composiciones farmacéuticas inyectables de isoxazolina y su uso contra una infestación por parásitos Download PDF

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ES2970570T3
ES2970570T3 ES18799511T ES18799511T ES2970570T3 ES 2970570 T3 ES2970570 T3 ES 2970570T3 ES 18799511 T ES18799511 T ES 18799511T ES 18799511 T ES18799511 T ES 18799511T ES 2970570 T3 ES2970570 T3 ES 2970570T3
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ES
Spain
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pharmaceutical composition
injectable pharmaceutical
micrometers
isoxazoline
particle size
Prior art date
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ES18799511T
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English (en)
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Keith Freehauf
Brian Carrillo
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Original Assignee
Intervet International BV
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Publication date
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Abstract

Una composición farmacéutica inyectable que comprende un compuesto de isoxazolina de Fórmula (I) o una sal o N-óxido del mismo en la que el compuesto de isoxazolina tiene un tamaño de partícula de aproximadamente 25 micrómetros a aproximadamente 250 micrómetros y un método para prevenir o tratar una infestación de parásitos usando el mismo. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Composiciones farmacéuticas inyectables de isoxazolina y su uso contra una infestación por parásitosAntecedentes
En la técnica se conocen compuestos de isoxazolina y se describen estos compuestos y su uso como antiparasitarios, por ejemplo, en la solicitud de patente de EE.UU. US 2007/0066617, y las solicitudes de patente internacionales WO 2005/085216, WO 2007/079162, WO 2009/002809, WO 2009/024541, WO 2009/003075, WO 2010/070068 y WO 2010/079077. Se sabe que esta clase de compuestos poseen excelente actividad frente a los ectoparásitos, es decir, insectos parásitos y ácaros, tales como pulgas y garrapatas.
Los ejemplos de compuestos de isoxazolina son compuestos de carbamoil benzamida fenil isoxazolina (CBPI). Un ejemplo específico de un compuesto CBPI es 4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidroisoxazol-3-il]-2-metil-N-<[(2,2,2-trifluoro-etilcarbamoil)-metil]-benzamida>(CaS<RN [864731-61-3]) - USAN fluralaner.>
El compuesto CBPI fluralaner se divulga en la solicitud de patente WO 2005/085216.
El documento WO2015/048371 divulga composiciones inyectables de acción prolongada que comprenden compuestos de isoxazolina espirocíclicos, un biopolímero y al menos un portador, disolvente o excipiente.
El documento WO2016/138339 divulga formulaciones inyectables de acción prolongada que comprenden al menos un agente activo de isoxazolina, un poloxámero y un codisolvente. No se describen formulaciones que sean suspensiones ni el tamaño de partícula de la isoxazolina.
El documento WO2016/164487 divulga formulaciones veterinarias inyectables de liberación prolongada que comprenden al menos un agente activo de isoxazolina, un polímero farmacéuticamente aceptable y un disolvente para su uso contra parásitos. No se describen formulaciones que sean suspensiones ni el tamaño de partícula de la isoxazolina.
La patente de EE.UU. N.° 9.609.869 divulga compuestos insecticidas basados en derivados de isoxazolina para su uso en el control de plagas asociadas con la agricultura, la horticultura, la ganadería y los animales de compañía. No hay divulgación de formulaciones inyectables ni de administración a animales.
La publicación de solicitud de patente de EE.UU. N.° 2017/0239218 divulga composiciones inyectables de acción prolongada para combatir parásitos que comprenden al menos un agente activo de isoxazolina, un PEG líquido y/o un aceite neutro. No se describen formulaciones que sean suspensiones ni el tamaño de partícula de la isoxazolina. La solicitud de patente internacional WO 2011/149749 divulga polimorfos sólidos cristalinos de compuestos de isoxazolina y su uso en el campo agronómico y no agronómico. La solicitud de patente internacional WO 2010/149727 divulga formulaciones inyectables que contienen asenapina que se usan como formulaciones de depósito intramusculares que no muestran una velocidad de liberación dependiente del tamaño de partícula. La solicitud de patente internacional WO 2017/1 08954 divulga formulaciones inyectables estables que comprenden una lactona macrocíclica un levamisol. La farmacocinética de fluralaner en perros después de la administración oral o intravenosa se ha divulgado en Kilp, S.etal.,Parasites & Vectors, vol. 7, n.° 1 (2014), pág. 85-89.
Ninguna de estas referencias divulga una solución al problema de identificar composiciones de isoxazolina inyectables con eficacia a largo plazo contra parásitos y riesgo reducido de irritación en el lugar de inyección.
Sumario de la invención
Por consiguiente, la presente invención proporciona composiciones de isoxazolina inyectables con eficacia a largo plazo contra parásitos y riesgo reducido de irritación en el lugar de inyección.
Una realización de la invención es una composición farmacéutica inyectable que comprende partículas de un compuesto de isoxazolina de Fórmula (I)
Fórmula (I)
en donde
R1 es halógeno, CF3, OCF3 o CN;
n es un número entero de 0 hasta e incluyendo 3, preferentemente 1,2 o 3:
m es 1 o 2;
R2 es haloalquilo C<1>-C<3>, CF<3>o CF<2>Cl
T es un anillo de 5 o 6, o bicíclico, que está opcionalmente sustituido por uno o más radicales Y;
Y es metilo, halometilo, halógeno, CN, NO<2>, NH<2>-C=S, o dos radicales adyacentes Y juntos forman una cadena; Q es X-NR3R4, NR5-NR6-X-R3, X-R3 o un anillo N-heteroarilo de 5 miembros, que está opcionalmente sustituido por uno o más radicales;
X es CH<2>, CH(CH3), CH(CN), CO, CS;
R3 es hidrógeno, metilo, haloetilo, halopropilo, halobutilo, metoximetilo, metoxietilo, halometoximetilo, etoximetilo, haloetoximetilo, propoximetilo, etilaminocarbonilmetilo, etilaminocarboniletilo, dimetoxietilo, propinilaminocarbonilmetilo, N-fenil-N-metil-amino, haloetilaminocarbonilmetilo, haloetilaminocarboniletilo, tetrahidrofurilo, metilaminocarbonilmetilo, (N,N-dimetilamino)-carbonilmetilo, propilaminocarbonilmetilo, ciclopropilaminocarbonilmetilo, propenilaminocarbonilmetilo, haloetilaminocarbonilciclopropilo, alquilsulfanilalquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, cicloalquilo,
en donde
ZA es hidrógeno, halógeno, ciano o halometilo (CF3);
R4 es hidrógeno, etilo, metoximetilo, halometoximetilo, etoximetilo, haloetoximetilo, propoximetilo, metilcarbonilo, etilcarbonilo, propilcarbonilo, ciclopropilcarbonilo, metoxicarbonilo, metoximetilcarbonilo, aminocarbonilo, etilaminocarbonilmetilo, etilaminocarboniletilo, dimetoxietilo, propinilaminocarbonilmetilo, haloetilaminocarbonilmetilo, cianometilaminocarbonilmetilo o haloetilaminocarboniletilo;
R5 es H, alquilo o haloalquilo;
R6 es H, alquilo o haloalquilo;
o en donde R3 y R4 juntos forman un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en:
y
O
A<n" r5>
’v ^ o
o una sal o N-óxido del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde el compuesto de isoxazolina está en suspensión en la composición y en donde el compuesto de isoxazolina tiene una distribución del tamaño de partícula ponderada en volumen D50 según lo medido mediante un instrumento de dispersión de luz estática de 50 micrómetros (μm) a 150 micrómetros (μm).
Una realización adicional es una composición farmacéutica inyectable como anteriormente para su uso en un método para tratar o prevenir una infestación por parásitos en un animal.
Descripción de las figuras
Figura 1: Concentraciones plasmáticas medias de fluralaner después de la administración subcutánea de suspensiones de partículas grandes de fluralaner en perros
Figura 2: Concentraciones plasmáticas medias de fluralaner para demostrar los efectos de la irradiación y la ausencia de poloxámero
Figura 3: Concentraciones plasmáticas medias de fluralaner de formulaciones inyectables con diferentes distribuciones del tamaño de partícula.
Figura 4: Concentraciones plasmáticas medias de fluralaner para determinar el efecto de una concentración variable de NaCMC y poloxámero, así como de diferentes tamaños de partícula D50.
Descripción detallada
Se ha descubierto que las composiciones inyectables de la invención que comprenden partículas de compuestos de isoxazolina con un tamaño de partícula definido muestran una biodisponibilidad y una duración de eficacia deseables, causando al mismo tiempo una irritación mínima en el lugar de inyección. Las composiciones también proporcionan perfiles de seguridad deseables para los receptores animales de sangre caliente y aves. Además, se ha encontrado que una sola administración de tales composiciones generalmente proporciona una actividad potente contra uno o más parásitos (por ejemplo, ectoparásitos, por ejemplo, pulgas, garrapatas o ácaros), mientras que también tiende a proporcionar un inicio rápido de la actividad, larga duración de la actividad y/o perfiles de seguridad deseables.
La invención también proporciona composiciones inyectables que comprenden una cantidad antiparasitaria eficaz de al menos un compuesto de isoxazolina de un tamaño de partícula definido junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable para su uso en métodos para el tratamiento o prevención de infecciones e infestaciones por parásitos en animales. Sorprendentemente, se ha encontrado que las composiciones que contienen isoxazolina de la invención descritas en el presente documento exhiben una eficacia superior de amplio espectro contra parásitos dañinos (por ejemplo, ectoparásitos tales como pulgas y garrapatas) más rápidamente y durante un período prolongado en comparación con otras composiciones inyectables que contienen agentes activos de isoxazolina conocidos en la técnica exhibiendo al mismo tiempo una irritación mínima en el lugar de inyección.
La composición farmacéutica de la presente invención se puede administrar mediante inyección subcutánea o intramuscular. También es posible la inyección intravenosa.
Definiciones
Los compuestos de isoxazolina se conocen en la técnica y se sabe que los compuestos de esta clase poseen una excelente actividad contra las infestaciones de parásitos, tales como garrapatas y pulgas. A continuación se proporcionan realizaciones de diversos compuestos de isoxazolina de la presente invención.
La irritación en el lugar de inyección es la lesión producida en el lugar de inyección y en el tejido circundante cuando un animal recibe una inyección de una composición farmacéutica. Dicha lesión pueden ser hinchazón, decoloración de la piel y necrosis tisular. Aunque en algunos animales es inevitable cierta irritación en el lugar de inyección, los veterinarios y los dueños de animales generalmente consideran inaceptable una hinchazón en el lugar de inyección de más de 2 x 2 cm que persista durante más de dos o tres días. Una irritación mínima en el lugar de inyección significa una irritación en el lugar de inyección de menos de 2 x 2 cm que persiste durante menos de dos o tres días. Esta norma es generalmente aceptada por los veterinarios y sus clientes en el contexto de animales que reciben inyecciones tales como la vacuna contra la rabia.
Como se usa en el presente documento, los datos del tamaño de partícula informados son el volumen ponderado según lo medido mediante técnicas de partículas convencionales bien conocidas por los expertos en la técnica, tales como dispersión de luz estática (también conocida como difracción láser), análisis de imágenes o tamizado. A continuación se proporciona más análisis sobre la medición del tamaño de partícula.
Un excipiente farmacéuticamente aceptable es una sustancia inerte que forma un vehículo o medio para un fármaco.
Una "infestación" por parásitos se refiere a la presencia de parásitos en cantidades que suponen un riesgo para los seres humanos o los animales. La presencia puede ser en el entorno, por ejemplo, en la cama de los animales, en la piel o pelaje de un animal, etc. Cuando la infestación a la que se hace referencia está dentro de un animal, por ejemplo, en la sangre u otros tejidos internos, el término infestación también pretende ser sinónimo del término "infección", tal como se entiende generalmente ese término en la técnica, a menos que se indique lo contrario.
Suspensión significa el estado de una sustancia cuando sus partículas están mezcladas pero sin disolver en un fluido (un líquido o un gas) o sólido.
Diluyente significa la sustancia usada para diluir una mezcla, una suspensión o una solución.
Vehículo es un portador o medio inerte usado como disolvente (o diluyente) en el que se formula y/o se administra el agente medicinalmente activo.
Las composiciones farmacéuticas de la invención son de particular valor en el control de ectoparásitos, es decir, artrópodos que son nocivos, se propagan o actúan como vectores de enfermedades en el hombre, el ganado y los animales de compañía.
A continuación se describen con más detalle importantes parásitos artrópodos-ectoparásitos (plagas de insectos y ácaros).
Los insectos picadores incluyen, por ejemplo, larvas díperas migratorias comoHypodermasp. en el ganado bovino,Gastrophilusen caballos yCuterebrasp. en roedores, así como en moscas picadoras ymosquitoesspp de todo tipo. Por ejemplo, las moscas adultas chupadoras de sangre incluyen, por ejemplo, la mosca de los cuernos oHaematobia irritans,el tábano oTabanusspp., la mosca del establo oStomoxys calcitrans,la mosca negra oSimuliumspp., la mosca de los ciervos oChrysopsspp., la falsa garrapata oMelophagus ovinus,la mosca tsetsé oGlossinaspp. Los gusanos de las moscas parásitas incluyen, por ejemplo, el gusano de la nariz(Oestrus ovisyCuterebraspp.), la mosca verde oPhaeniciaspp., el gusano barrenador oCochliomyia hominivorax,la larva del ganado oHypodermaspp., y el gusano del vellón. Los mosquitos incluyen, por ejemplo,Culexspp.,Anophelesspp. yAedesspp.
Los ácaros incluyen el ácaro del pollo,Dermanyssus gallinae;ácaros de la costra o de la roña o ácaros de la sarna(Astigmata)tales comoSarcoptidaespp. por ejemplo,Sarcoptes scabiei;ácaros de la sarna tales comoPsoroptidaespp. incluyendoChorioptes bovis, Psoroptes ovisy Demodex canis; el ácaro del oídoOtodectes cynotis;niguas, por ejemplo,Trombiculidaespp., por ejemplo, la nigua norteamericana,Trombicula alfreddugesi.
Las garrapatas incluyen, por ejemplo, garrapatas de cuerpo blando incluyendoArgasidaespp., por ejemplo,Argasspp. yOrnithodorosspp.; garrapatas de cuerpo duro, incluyendoIxodidaespp., por ejemplo,Ixodes ricinus, Ixodes scapularis, Rhipicephalus sanguineus, Haemaphysalisspp,Dermacentor reticulatus, Dermacentor variabilis, Amblyomma americanumyBoophilusspp.
Los piojos incluyen, por ejemplo, piojos chupadores, por ejemplo,Menoponspp. yBovicolaspp.; piojos mordedores, por ejemplo,Haematopinusspp.,Linognathusspp. ySolenopotesspp.
Las pulgas incluyen, por ejemplo,Ctenocephalidesspp., tales como pulga de perro(Ctenocephalides canis)y pulga de gato(Ctenocephalides felis); Xenopsyllaspp., tal como la pulga de la rata oriental(Xenopsylla cheopis);yPulexspp., tal como la pulga humana(Pulex irritans).
Las chinches verdaderas incluyen, por ejemplo,Cimicidaeo, por ejemplo, la chinche de cama común(Cimex lectularius); Triatominaespp. incluyendo chinches triatómidas, también conocidas como vinchucas; por ejemplo,Rhodnius prolixusyTriatomaspp.
Las composiciones de la invención son valiosas para el tratamiento y control de las diversas fases del ciclo de vida de los parásitos, incluidas las fases de huevo, ninfa y larva, juvenil y adulta.
Para disipar cualquier duda, las referencias en el presente documento a "tratamiento", como se usan en el presente documento, incluyen referencias a tratamientos curativos y paliativos, las referencias al "control de ectoparásitos" incluyen matar, repeler, expulsar, incapacitar, disuadir, eliminar, aliviar, minimizar, erradicar plagas en los animales y en el entorno de los animales.
"Control de la infestación por ectoparásitos" significa aliviar o reducir el número de parásitos en y/o sobre un animal, y/o inhibir el desarrollo de la infestación por parásitos en o sobre un animal, en su totalidad o en parte.
La prevención consiste en impedir que se establezca una infestación o infección nueva o entrante.
Control o "Eficacia" de un compuesto significa que el recuento de parásitos se reduce, después de una primera administración, en una cantidad que varía del 5 % al 100 %. El control de artrópodos (por ejemplo, insectos, ácaros) puede ser insecticida y/o acaricida. El efecto de los compuestos de la invención puede ser, por ejemplo, ovicida, larvicida, ninficida y/o adulticida o una combinación de los mismos. El efecto puede manifestarse directamente, es decir, matando a los parásitos inmediatamente o después de que haya transcurrido algún tiempo, por ejemplo, cuando ocurre la muda, o al destruir sus huevos, o indirectamente, por ejemplo, reduciendo el número de huevos puestos y/o la tasa de eclosión.
Para una administraciónin vivodel compuesto de acuerdo con la invención, una cantidad eficaz es sinónimo de una "cantidad farmacéuticamente eficaz" que es la dosis o cantidad que trata o mejora los síntomas y/o signos de infección o infestación por parásitos en el animal tratado o reduce el número de parásitos en y/o sobre un animal, y/o inhibe el desarrollo de una infestación por parásitos en o sobre un animal, en su totalidad o en parte. Esta última cantidad también la determina fácilmente un experto en la técnica, por ejemplo, observando o detectando cambios en la condición clínica o el comportamiento de los animales tratados, así como observando o detectando cambios relativos en el número de parásitos después de dicho tratamiento.
La administración sistémica de medicamentos significa que el objetivo (órgano o parásito) se alcanza a través del torrente sanguíneo.
Animal significa mamíferos, incluidos animales de compañía. Animal de compañía significa perro, gato o caballo.
La formulación reconstituible es una formulación donde el vehículo es un recipiente y el principio activo está en otro recipiente y los dos recipientes se combinan en algún momento antes de la administración.
El vehículo contiene algunos o todos los excipientes necesarios para la formulación, por ejemplo, el diluyente, el agente humectante, el agente antiespumante, el agente de control del pH, etc.
En una realización, los compuestos de isoxazolina para su uso en la invención también incluyen sales farmacéuticamente aceptables y/o N-óxidos de los mismos. Además, la referencia a un compuesto de isoxazolina se refiere igualmente a cualquiera de sus formas polimórficas o estereoisómeros.
En una realización, la composición farmacéutica de acuerdo con la invención puede emplear una mezcla racémica de una isoxazolina para su uso en la invención, que contiene cantidades iguales de los enantiómeros de tales compuestos de isoxazolina como se han descrito anteriormente. Como alternativa, la composición farmacéutica puede usar compuestos de isoxazolina que contienen estereoisómeros enriquecidos en comparación con la mezcla racémica en uno de los enantiómeros de la isoxazolina como se define en el presente documento. Además, la composición farmacéutica puede usar un estereoisómero esencialmente puro de dichos compuestos de isoxazolina. Tales preparaciones enriquecidas o purificadas de estereoisómeros de una isoxazolina para su uso en la invención, pueden prepararse mediante métodos conocidos en la técnica. Los ejemplos son procesos químicos que utilizan la síntesis asimétrica catalítica o la separación de sales diastereoisómeras (véanse, por ejemplo: los documentos WO 2009/063910 y JP 2011/051977, respectivamente).
En una realización de una isoxazolina para su uso en la invención, T se selecciona de
T-12
en donde en T-1, T-3 y T-4, el radical Y = hidrógeno, halógeno, metilo, halometilo, etilo o haloetilo. En una realización de una isoxazolina para su uso en la invención, Q se selecciona de
en donde R3, R4, X y ZA son como se han definido anteriormente, y
ZB =
En una realización, una isoxazolina para su uso en la invención se presenta en la Tabla 1.
Tabla 1:
(R1)nR<2>R<3>R<4>T Y Q Z X3-Cl, 5-Cl CF<3>CH<2>CF<3>H T-2 - Q-1 - CO 3-Cl, 5-Cl CF<3>CH2CH3H T-2 - Q-1 - CO 3-Cl, 5-Cl CF<3>CH2CH2OCH3H T-2 - Q-1 - CO 3-Cl, 5-Cl CF<3>CH2C(O)NHCH2CF3 H T-2 - Q-1 - CO 3-Cl, 5-Cl CF<3>CH2C(O)NHCH2CH3 H T-2 - Q-1 - CO
<3>-CF<3>,<5>-CF<3>CF<3>CH2C(O)NHCH2CF3 H T-2 - Q-1 - CO
<3>-CF<3>,<5>-CF<3>CF<3>CH2C(O)NHCH2CH3 H T-2 - Q-1 - CO
<3>-CF<3>, 5-Cl CF<3>CH2C(O)NHCH2CF3 H T-2 - Q-1 - CO
<3>-CF<3>, 5-Cl CF<3>CH2C(O)NHCH2CH3 H T-2 - Q-1 - CO 3-Cl, 5-Cl CF3- T-2 - Q-6 ZB-7 CO 3-Cl, 5-Cl CF3- - T-2 - Q-7 ZB-7 CO 3-Cl, 5-Cl CF3- - T-2 - Q-5 ZB-7 CO 3-Cl, 5-Cl CF3- - T-2 - Q-2 ZD-1 CO 3-Cl, 5-Cl CF<3>CH2C(O)NHCH2CF3 H T-3 CH3Q-1 - CO ______________________________ (continuación)______________________________(R1)<n R>2R3R4T Y Q Z X3-Cl, 5-Cl CF<3>CH<2>C(O)NHCH<2>CC H T-3 CH<3>Q-1 - CO 3-Cl, 5-Cl CF<3>CH2C(O)NHCH2CN H T-3 CH<3>Q-1 - CO 3-Cl, 5-Cl CF<3>CH2C(O)NHCH2CH3 H T-3 CH<3>Q-1 - CO
<3>-CF<3>,<5>-CF<3>CF<3>CH2C(O)NHCH2CF3 H T-3 CH<3>Q-1 - CO
<3>-CF<3>,<5>-CF<3>CF<3>CH2C(O)NHCH2CH3 H T-3 CH<3>Q-1 - CO
3-Cl, 4-Cl, 5-Cl CF<3>CH<2>C(O)NHCH<2>CF<3>H T-3 CH<3>Q-1 - CO 3-Cl, 4-Cl, 5-Cl CF<3>CH<2>C(O)NHCH<2>CH<3>H T-3 CH<3>Q-1 - CO 3-Cl, 4-F, 5-Cl CF<3>CH<2>C(O)NHCH<2>CF<3>H T-3 CH<3>Q-1 - CO 3-Cl, 4-F, 5-Cl CF<3>CH<2>C(O)NHCH<2>CH<3>H T-3 CH<3>Q-1 - CO 3-Cl, 5-Cl CF<3>CH<2>C(O)NHCH<2>CF<3>H T-20 - Q-1 - CO 3-Cl, 5-Cl CF<3>CH<2>C(O)NHCH<2>CH<3>H T-20 - Q-1 - CO
<3>-CF<3>,<5>-CF<3>CF<3>CH2C(O)NHCH2CF3 CH<3>T-20 - Q-1 - CO
<3>-CF<3>,<5>-CF<3>CF<3>CH2C(O)NHCH2CH3 CH<3>T-20 - Q-1 - CO
<3>-CF<3>,<5>-CF<3>CF<3>CH<2>C(O)NHCH<2>CF<3>H T-20 - Q-1 - CO
<3>-CF<3>,<5>-CF<3>CF<3>CH<2>C(O)NHCH<2>CH<3>H t -20 - Q-1 - CO
<3>-CF<3>,<5>-CF<3>CF<3>CH<2>C(O)NHCH<2>CF<3>H T-21 - Q-1 - CO
<3>-CF<3>,<5>-CF<3>CF<3>CH<2>C(O)NHCH<2>CH<3>H t -21 - Q-1 - CO 3-Cl, 5-Cl CF<3>CH<2>C(O)NHCH<2>CF<3>H T-21 - Q-1 - CO 3-Cl, 5-Cl CF<3>CH<2>C(O)NHCH<2>CH<3>H T-21 - Q-1 - CO 3-Cl, 5-Cl CF<3>CH<2>CH<2>SCH<3>H T-21 - Q-1 - CO 3-Cl, 4-Cl, 5-Cl CF<3>C(O)CH<3>H T-22 F Q-1 - CH<2>3-Cl, 4-Cl, 5-Cl CF<3>C(O)CH(CH<3>)<2>H T-22 F Q-1 - CH<2>3-Cl, 4-Cl, 5-Cl CF<3>C(O)-ciclo-propilo H T-22 F Q-1 - CH<2>3-Cl, 4-F, 5-Cl CF<3>C(O)CH<3>H T-22 F Q-1 - CH<2>3-Cl, 4-Cl, 5-Cl CF<3>C(O)CH<2>CH<3>H T-22 F Q-1 - CH<2>3-Cl, 4-F, 5-Cl CF<3>C(O)CH<3>H T-22 Cl Q-1 - CH<2>3-Cl, 5-Cl CF<3>CH<2>C(O)NHCH<2>CF<3>H T-1 CH<3>Q-1 - CO 3-Cl, 5-Cl CF<3>CH<2>C(O)NHCH<2>CH<3>H T-1 CH<3>Q-1 - CO 3-Cl, 5-Cl CF<3>R3-1 (Z) H T-1 CH<3>Q-1 - CO 3-Cl, 5-Cl CF<3>R3-1 (E) H T-1 CH<3>Q-1 - CO
En una realización, una isoxazolina para su uso en la invención se presenta en la Tabla 2.
Tabla 2:
(R1)nR2R3R4T Y Q Z X3-Cl, 5-Cl CF3CH2CF3H T-2 - Q-1 - CO 3-Cl, 5-Cl CF3CH2CH3H T-2 - Q-1 - CO 3-Cl, 5-Cl CF3CH2CH2OCH3H T-2 - Q-1 - CO (continuación)
(R1)nR<2>R<3>R<4>T Y3-Cl, 5-Cl CF<3>CH2C(O)NHCH2CF3 H T-2 -
<3>-CF<3>,<5>-CF<3>CF<3>CH2C(O)NHCH2CF3 H T-2 -
<3>-CF<3>, 5-Cl CF<3>CH2C(O)NHCH2CF3 H T-2 -3-Cl, 5-Cl CF3- T-2 -3-Cl, 5-Cl CF3- - T-2 -3-Cl, 5-Cl CF3- - T-2 -3-Cl, 5-Cl CF3- - T-2 -3-Cl, 5-Cl CF<3>CH2C(O)NHCH2CF3 H T-3 CH33-Cl, 5-Cl CF3CH2C(O)NHCH2CC H T-3 CH33-Cl, 5-Cl CF3CH2C(O)NHCH2CN H T-3 CH3
<3>-CF<3>,<5>-CF<3>CF<3>CH2C(O)NHCH2CF3 H T-3 CH33-Cl, 4-Cl, 5-Cl CF<3>CH2C(O)NHCH2CF3 H T-3 CH33-Cl, 4-F, 5-Cl CF<3>CH2C(O)NHCH2CF3 H T-3 CH33-Cl, 5-Cl CF<3>CH2C(O)NHCH2CF3 H T-20 -
<3>-CF<3>,<5>-CF<3>CF<3>CH2C(O)NHCH2CF3 CH3T-20 -
<3>-CF<3>,<5>-CF<3>CF<3>CH2C(O)NHCH2CF3 H T-20 -
<3>-CF<3>,<5>-CF<3>CF<3>CH2C(O)NHCH2CF3 H T-21 -3-Cl, 5-Cl CF<3>CH2C(O)NHCH2CF3 H T-21 -3-Cl, 5-Cl CF<3>CH2CH2SCH3H T-21 -3-Cl, 4-Cl, 5-Cl CF<3>C(O)CH3 H T-22 F 3-Cl, 4-Cl, 5-Cl CF<3>C(O)CH(CH3)2 H T-22 F 3-Cl, 4-Cl, 5-Cl CF3C(O)-ciclo-propilo H T-22 F 3-Cl, 4-F, 5-Cl CF<3>C(O)CH3 H T-22 F 3-Cl, 4-Cl, 5-Cl CF<3>C(O)CH2CH3 H T-22 F 3-Cl, 4-F, 5-Cl CF3C(O)CH3 H T-22 Cl 3-Cl, 5-Cl CF<3>CH2C(O)NHCH2CF3 H T-1 CH33-Cl, 5-Cl CF3R3-1 (Z) H T-1 CH3
3-Cl, 5-Cl CF3R3-1 (E) H T-1 CH3
En una realización, una isoxazolina para su uso en la invención es el compuesto:
(Fórmula 2)
en donde R1a, R1b, R1c son independientemente entre sí: hidrógeno, Cl o CF<3>,
Preferentemente, R1a y R1c son Cl o CF3, y R1b es hidrógeno,
T es
en donde Y es metilo, bromo, Cl, F, CN o C(S)NH2; n = 1 o 2; y Q es como se ha descrito anteriormente.
En una realización de una isoxazolina como se define en el presente documento, R3 es H, y R4 es: -CH2-C(O)-NH-CH<2>-CF<3>, -CH2-C(O)-NH-CH2-CH3, -CH<2>-CH<2>-CF<3>o -CH<2>-CF<3>.
En una realización de la composición farmacéutica de acuerdo con la invención, la isoxazolina es una o más seleccionadas del grupo que consiste en fluralaner, afoxolaner, lotilaner o sarolaner.
En una realización, el compuesto de Fórmula (I) es 4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidroisoxazol-3-il]-2-<metil-N-[(2,2,2-trifluoro-etilcarbamoil)-metil]-benzamida>(CaS<RN 864731-61-3 - USAN fluralaner).>
En otra realización, el compuesto de Fórmula (I) es 4-[5-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-4,5-dihidro-5-(trifluorometil)-3-<isoxazolil]-N-[2-oxo-2-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]etil]-1-naftalenocarboxamida (CAS>Rn<1093861-60-9, USAN ->afoxolaner) que se divulgó en el documento WO2007/079162.
En una realización de la composición farmacéutica de acuerdo con la invención, la isoxazolina es lotilaner (CAS RN: 1369852-71-0; 3-metil-N-[2-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetilamino)etil]-5-[(5S)-5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-1,2-oxazol-3-il]tiofeno-2-carboxamida).
En una realización de la composición farmacéutica de acuerdo con la invención la isoxazolina es sarolaner (CAS RN: 1398609-39-6; 1-(5'-((5S)-5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'-H-espiro(azetidin-3,1'-(2)benzofuran)-1-il)-2-(metilsulfonil)etanona).
En otra realización, el compuesto de Fórmula (I) es (Z)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidroisoxazol-3-il]-N-[(metoxiimino)metil]-2-metilbenzamida (CAS RN 928789-76-8).
En otra realización, el compuesto de Fórmula (I) es 4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]-2-metil-N-(tietan-3-il)benzamida (CAS RN 1164267-94-0) que se divulgó en el documento WO2009/0080250.
En otra realización, el compuesto de Fórmula (I) es 4-[5-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-4,5-dihidro-5-(trifluorometil)-3-<isoxazolil]-N-[2-oxo-2-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]etil]-1-naftalenocarboxamida (CAS>Rn<1093861-60-9, USAN ->afoxolaner) que se divulgó en el documento WO2007/079162.
En otra realización, el compuesto de Fórmula (I) es 5-[5-(3,5-diclorofenil)-4,5-dihidro-5-(trifluorometil)-3-isoxazolil]-3-<metil-N-[2-oxo-2-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]etil]-2-tiofenocarboxamida (CAS>Rn<1231754-09-8) que se divulgó en el>documento WO2010/070068.
Las composiciones inyectables de acción prolongada de la invención incluyen excipientes farmacéuticamente aceptables. Los excipientes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitación, tensioactivos, antioxidantes, conservantes, agentes estabilizadores del pH (por ejemplo, tampones) y otros excipientes no activos. En otra realización, las composiciones de la invención pueden comprender del 0,01 % al 20 % (p/v) de excipientes farmacéuticamente aceptables. En otras realizaciones, las composiciones pueden comprender del 0,01 % al 5 % (p/v), del 0,1 % al 10 % (p/v) o del 0,1 % al 5 % (p/v) de excipientes farmacéuticamente aceptables. En otras realizaciones, las composiciones pueden comprender del 5 al 15 % (p/v) o del 5 al 10 % (p/v) de excipientes farmacéuticamente aceptables. En otra realización más, las composiciones pueden comprender del 7 al 10% de excipientes farmacéuticamente aceptables.
Los tensioactivos pueden estar presentes en las composiciones de la invención en concentraciones del 0,1 % al 10 % (p/p), del 1 % al 10 % (p/p) o del 5 % al 10 % (p/p). Más típicamente, los tensioactivos pueden estar presentes en concentraciones del 0,1 % al 5 % (p/p) o del 1 al 5 % (p/p). Los ejemplos de tensioactivos que pueden usarse en las composiciones incluyen, pero sin limitación, monooleato de glicerilo, ésteres de ácido graso de polioxietileno sorbitán, ésteres de sorbitán, incluyendo monooleato de sorbitán (Span® 20), alcohol polivinílico, polisorbatos, incluyendo polisorbato 20 y polisorbato 80, succinato de d-a-tocoferol polietilenglicol 1000 (TPGS), laurilsulfato de sodio, copolímeros de óxido de etileno y óxido de propileno (por ejemplo, poloxámeros tales como LUTROL® F87 y similares), derivados de aceite de ricino de polietilenglicol, incluyendo aceite de ricino polioxil 35 (Cremophor® EL), aceite de ricino hidrogenado polioxil 40 (Cremophor® RH 40), aceite de ricino hidrogenado polioxil 60 (Cremophor® RH60); monolaurato de propilenglicol (LAUROGLYCOL®); ésteres de glicéridos, incluyendo caprilato/caprato de glicerol (CAPMULO MCM), glicéridos poliglicolizados) (GELUCIRE®, glicéridos caprílicos/cápricos de P<e>G 300 (Softigen® 767), glicéridos caprílicos/cápricos de PEG 400 (Labrasol®), glicéridos oleicos de PEG 300 (Labrafil® M-1944CS), glicéridos linoleicos de PEG 300 (Labrafil® M-2125CS); estearatos de polietilenglicol e hidroxiestearatos de polietilenglicol, incluyendo estearato de polioxilo 8 (monoestearato de PEG 400), estearato de polioxilo 40 (monoestearato de PEG 1750 y similares). Los estearatos de polietilenglicol (los sinónimos incluyen estearatos de macrogol, estearatos de polioxilo, estearatos de polioxietileno, estearatos etoxilados; CAS N.° 9004-99-3, 9005-08-7) son mezclas de ésteres monoestearato y diestearato de polímeros mixtos de polioxietileno. El hidroxiestearato de polietilenglicol es una mezcla de monoésteres y diésteres de ácido hidroxiesteárico con polietilenglicoles. Un hidroxiestearato de polietilenglicol que se puede usar en las composiciones es 12-hidroxiestearato de polietilenglicol. En otra realización, las composiciones de la invención pueden incluir el tensioactivo 12-hidroxiestearato de polietilenglicol 15 (Kolliphor® HS 15 de BASF), una mezcla de monoésteres y diésteres de ácido 12-hidroxiesteárico con 15 moles de óxido de etileno. De nuevo, estos compuestos, así como sus cantidades, se conocen bien en la técnica. En otra realización de la invención, las composiciones de la invención pueden incluir aceite de ricino polioxil 35 (Kolliphor® EL) como tensioactivo. En otras realizaciones, las composiciones de la invención pueden incluir aceite de ricino hidrogenado polioxil 40 (Kolliphor® RH 40) o aceite de ricino hidrogenado polioxil 60 como tensioactivos. Las composiciones de la invención también pueden incluir una combinación de tensioactivos.
Las composiciones de la invención pueden contener otros ingredientes inertes tales como antioxidantes, conservantes o estabilizadores del pH. Estos compuestos se conocen bien en la técnica de las composiciones. Antioxidantes tales como vitamina E, alfa tocoferol, ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido málico, ascorbato de sodio, metabisulfato de sodio, metabisulfito de sodio, galato de n-propilo, BHA (hidroxi anisol butilado), BHT (hidroxi tolueno butilado), BHA y ácido cítrico, monotioglicerol, ferc-butil hidroquinona (TBHQ), alcohol bencílico y similares, pueden añadirse a la presente composición. Los antioxidantes generalmente se incluyen en las composiciones de la invención en cantidades del 0,01 % al 3 %, o del 0,01 al 2 % (p/v), basándose en el peso total de la composición (p/p). En otra realización, las composiciones contienen del 0,05 al 1,0 % (p/p) de uno o una mezcla de antioxidantes.
Se usan adecuadamente conservantes, tales como alcohol bencílico, en la composición en cantidades que varían del 0,01 al 10,0%, siendo especialmente preferida del 0,05 al 5,0%. Otros conservantes incluyen parabenos (metilparabeno y/o propilparabeno), cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, ácido benzoico, alcohol bencílico, bronopol, butilparabeno, cetrimida, clorhexidina, clorobutanol, clorocresol, cresol, etilparabeno, imidurea, metilparabeno, fenol, fenoxietanol, alcohol feniletílico, acetato fenilmercúrico, borato fenilmercúrico, nitrato fenilmercúrico, sorbato de potasio, benzoato de sodio, propionato de sodio, ácido sórbico, timerosal y similares. Los intervalos preferidos para estos compuestos incluyen del 0,01 al 5 %.
También pueden estar presentes compuestos que estabilizan el pH de la composición. De nuevo, dichos compuestos se conocen bien por un profesional en la técnica, así como también cómo usarlos. Los sistemas tamponantes incluyen, por ejemplo, sistemas seleccionados del grupo que consiste en ácido acético/acetato, ácido málico/malato, ácido cítrico/citrato, ácido tartárico/tartrato, ácido láctico/lactato, ácido fosfórico/fosfato, glicina/glicimato, tris, ácido glutámico/glutamatos y carbonato de sodio, especialmente fosfato de sodio o citrato de sodio.
Se pueden formular suspensiones oleosas (suspensiones no acuosas) suspendiendo el compuesto de isoxazolina en un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco, o en aceite mineral tal como parafina líquida u otros aceites farmacéuticamente aceptables. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo, cera de abeja, parafina dura o alcohol cetílico. Estas composiciones pueden conservarse mediante la adición de un antioxidante tal como ácido ascórbico u otros conservantes conocidos.
En aún otra realización de la invención, las composiciones inyectables en suspensión oleosa de la invención incluyen codisolventes no miscibles en agua. Los ejemplos no limitantes de estos codisolventes incluyen benzoato de bencilo, acetato de etilo, triacetina, lípidos, triglicéridos que incluyen triglicéridos de cadena media tales como triglicéridos C8-C10 tales como triglicéridos cápricos/caprílicos, derivados de propilenglicol (por ejemplo, monolaurato de propilenglicol), caprilocaproil polioxil-8 glicéridos (Labrasol) (tensioactivo no iónico dispersable en agua, miristato de isopropilo o una mezcla de al menos dos de estos codisolventes.
En otra realización, la composición inyectable no acuosa de la invención puede incluir aceites neutros como codisolvente. Los aceites neutros son triglicéridos de ácidos grasos vegetales fraccionados con longitudes de cadena de C8 a C10. Se conocen dos productos disponibles comercialmente como MIGLYOL® 810 y MIGLYOL® 812. En otra realización, el aceite neutro es un triglicérido de ácidos grasos vegetales fraccionados con longitudes de cadena de C8 y C10 combinados con ácido linoleico (4-5 %). Un producto disponible comercialmente se conoce como MlGLYOL® 818. En otra realización más, el aceite neutro es un éster de glicerina de ácidos grasos vegetales fraccionados con longitudes de cadena de C8 y C10 combinados con ácido succínico. Un producto disponible comercialmente se conoce como MIGLYOL® 829. En otra realización, el aceite neutro puede ser un diéster de propilenglicol de ácidos grasos vegetales saturados con longitudes de cadena de C8 y C10. Un producto disponible comercialmente se conoce como MIGLYOLO 840 (dicaprilato/dicaprato de propilenglicol). En otra realización más, el codisolvente puede ser una mezcla de dos o más aceites neutros.
Las suspensiones acuosas pueden contener el compuesto de isoxazolina mezclado con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Dichos excipientes incluyen agentes de suspensión, por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma arábiga; los agentes dispersantes o humectantes incluyen fosfatida de origen natural, por ejemplo, lecitina o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo, estearato de polioxietileno o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo, heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol tal como monooleato de polioxietilensorbitol, o productos de condensación de óxido de etileno, con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de polietileno sorbitán. Las suspensiones acuosas pueden contener también uno o más conservantes, por ejemplo, etilo o n-propilo, phidroxibenzoato, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes saporíferos y uno o más agentes edulcorantes y/o agentes amargos, tales como los expuestos anteriormente.
Los polvos y gránulos dispersables adecuados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua pueden proporcionar el compuesto de isoxazolina mezclado con un agente dispersante o humectante, un agente de suspensión y uno o más conservantes. Los agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados son, por ejemplo, los ya mencionados anteriormente.
En una realización, el compuesto de isoxazolina se suspende en una suspensión acuosa en la que la fase líquida (diluyente) es agua.
En otra realización, la fase líquida (diluyente) de la suspensión acuosa comprende agua y un codisolvente.
Los codisolventes que podrían usarse en las composiciones inyectables de la invención que comprenden un compuesto de isoxazolina pueden ser un codisolvente único o una mezcla de codisolventes.
En una realización, los codisolventes usados en las composiciones acuosas inyectables de la presente invención incluyen disolventes polares que son miscibles en agua. Los ejemplos no limitantes de estos codisolventes incluyen etanol, isopropanol, alcohol bencílico, glicol éter (por ejemplo, incluyendo, pero sin limitación, dietilenglicol monoetil éter (DGME, Transcutol®, butil diglicol, dipropilenglicol n-butil éter, etilenglicol monoetil éter, etilenglicol monometil éter, dipropilenglicol monometil éter, propilenglicol monometil éter, propilenglicol monoetil éter, y similares), polietilenglicoles líquidos (PEG) (por ejemplo, PEG 400), propilenglicol, carbonatos (por ejemplo, carbonato de propileno), 2-pirrolidona, N-metilpirrolidona, isosorbida de dimetilo (DMI), dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, glicerol formal o una mezcla de al menos dos de estos disolventes.
En una realización, las composiciones de la invención comprenden un disolvente prótico polar que incluye, pero sin limitación, un alcohol tal como etanol, isopropanol o un glicol o glicol éter. En otra realización, las composiciones inyectables de acción prolongada de la invención comprenden un disolvente aprótico polar tal como N-metilpirrolidona, dimetil isosorbida, dimetilacetamida, dimetilsulfóxido o carbonato de propileno.
En una realización, los compuestos de isoxazolina pueden existir en diversas formas isómeras. Una referencia a un compuesto de isoxazolina incluye siempre todas las posibles formas isómeras de dicho compuesto. A menos que se indique de otro modo, está previsto que la estructura de un compuesto que no indica una conformación particular abarque composiciones de todos los posibles isómeros conformacionales del compuesto, así como composiciones que comprendan menos de todos los posibles isómeros conformacionales. En algunas realizaciones, el compuesto es un compuesto quiral. En algunas realizaciones, el compuesto es un compuesto no quiral.
En una realización, los compuestos de isoxazolina de Fórmula (I) se pueden preparar de acuerdo con uno u otro de los procesos descritos, por ejemplo, en las Solicitudes de Patente US 2007/0066617, WO 2007/079162, WO 2009/002809, WO 2009/080250, WO 2010/070068, WO 2010/079077, WO 2011/075591 y WO 2011/124998 o cualquier otro proceso que se encuentre comprendido en las competencias de un experto en la técnica que sea un experto en la síntesis química. Para la preparación química de los productos de la invención, se considera que un experto en la técnica tiene a su disposición, entre otros, el contenido completo de los "Chemical Abstracts" y los documentos que se citan en el mismo.
En una realización, el compuesto de isoxazolina está en suspensión en la composición. En una realización, la suspensión es acuosa. En una realización alternativa, la suspensión no es acuosa.
En una realización, la composición farmacéutica está sustancialmente libre de disolventes orgánicos.
En una realización, la composición farmacéutica comprende un tensioactivo/agente humectante. En otra realización, el tensioactivo/agente humectante es un poloxámero. Las alternativas al poloxámero son otros tensioactivos no iónicos solubles/miscibles en agua, incluidos ésteres de ácidos grasos de sorbitán (Spans), ésteres de ácidos grasos de polioxietileno sorbitán (polisorbatos/Tweens), derivados de aceite de ricino polioxietileno (Cremaphors), estearatos de polioxietileno, lecitina y TPGS (succinato de d-a-tocoferil polietilenglicol 1000). El tensioactivo/agente humectante está presente en la composición en una cantidad del 0,01 % p/v al 0,5 % p/v o del 0,05 % p/v al 0,1 % p/v.
Los poloxámeros son copolímeros tribloque no iónicos compuestos por una cadena hidrófoba central de polioxipropileno (óxido de polipropileno)) flanqueada por dos cadenas hidrófilas de polioxietileno (óxido de polietileno)) (véase la Patente de EE.UU. N.° 3.740.421).
El poloxámero 124 es poli(etilenglicol)-bloque-poli(propilenglicol)-bloque-poli(etilenglicol), CAS número 9003-11-6. También conocido como Lutrol L44 o Kollisolv P124.
Lutrol F68 es otro poli(etilenglicol)-bloque-poli(propilenglicol)-bloque-poli(etilenglicol), también conocido como Poloxámero 188 o Kolliphor P188.
Las lecitinas son mezclas
de glicerofosfolípidos que incluyen fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilinositol y ácido fosfatídico.
En una realización, la composición farmacéutica comprende un agente de suspensión. En una realización, el agente de suspensión es carboximetilcelulosa de sodio (NaCMC). En una realización alternativa, el agente de suspensión es metilcelulosa o polivinilpirrolidona.
En una realización, la composición farmacéutica comprende un agente antiespumante. En una realización, el agente antiespumante es simeticona. La simeticona es una mezcla de a-(trimetilsilil)-u>-metilpoli[oxi(dimetilsilileno)] con dióxido de silicio.
En una realización, la composición farmacéutica comprende un conservante. En una realización, el conservante es alcohol bencílico. En una realización alternativa, el conservante es m-cresol, cloruro de benzalconio, metilparabeno o propilparabeno.
Las composiciones farmacéuticas inyectables pueden prepararse combinando y mezclando los componentes sólidos y a continuación suspendiendo la mezcla sólida en el diluyente.
El método para preparar la composición farmacéutica inyectable comprende combinar partículas de isoxazolina con un agente humectante y un diluyente.
En una realización, la composición farmacéutica es un sólido reconstituible, que se reconstituye con un diluyente antes de la inyección.
En una realización, el diluyente es agua. En una realización alternativa, el diluyente es un aceite o un disolvente con poca o ninguna solubilidad para el compuesto de isoxazolina.
La composición farmacéutica comprende además un tensioactivo/agente humectante. En esta memoria descriptiva y en los Ejemplos se analizan tensioactivos/agentes humectantes específicos y alternativas para el tensioactivo/agente humectante.
La composición farmacéutica comprende además excipientes adicionales tales como un agente de suspensión, un agente antiespumante o un conservante. En esta memoria descriptiva a continuación y en los Ejemplos se analizan ejemplos específicos de excipientes adecuados y agentes alternativos.
Tamaño de partícula y medición del compuesto de isoxazolina
Se ha encontrado que las composiciones inyectables de la invención que comprenden partículas de compuestos de isoxazolina con un tamaño de partícula definido tienen propiedades especialmente beneficiosas.
En una realización, el compuesto de isoxazolina tiene una distribución del tamaño de partícula de D50 según lo medido por un instrumento de dispersión de luz estática de 50 micrómetros (|jm) a 150 micrómetros (|Jm), tamaño de partícula de 75 micrómetros (jm ) a 130 micrómetros (jm ), tamaño de partícula de 90 micrómetros (jm ) a 110 micrómetros (jm).
La distribución del tamaño de partícula describe la cantidad relativa de partículas presentes según el tamaño. D10 es una distribución del tamaño de partícula que expresa el tamaño al que el 10 % de las partículas son más pequeñas. D50 es una distribución de medición del tamaño de partícula que expresa el tamaño al que el 50 % de las partículas son más pequeñas. D90 es una distribución de medición del tamaño de partícula que expresa el tamaño al que el 90 % de las partículas son más pequeñas.
En una realización particular, la D10 del tamaño de partícula es 10 pm, 20 pm, 30 pm, 40 pm, 50 pm, 60 pm u 80 pm. En una realización particular, la D50 del tamaño de partícula es 50 pm, 75 pm, 80 pm, 90 pm, 100 pm, 110 pm, 120 pm, 130 pm, 140 pm o 150 pm.
En una realización particular, la D90 del tamaño de partícula es 100 pm, 130 pm o 150 pm.
En una realización particular, la D10 del tamaño de partícula es de 20 a 35 pm, la D50 del tamaño de partícula es de 90 a 105 pm y la d 90 del tamaño de partícula es de 155 a 175 pm.
En una realización particular, la D10 del tamaño de partícula es de 25 a 30 pm, la D50 del tamaño de partícula es de 95 a 100 pm y la D90 del tamaño de partícula es de 160 a 170 pm.
En una realización particular, la D10 del tamaño de partícula es de 10 a 20 pm, la D50 del tamaño de partícula es de 85 a 110 pm y la d 90 del tamaño de partícula es de 170 a 185 pm.
En una realización particular, la D10 del tamaño de partícula es de 10 a 15 pm, la D50 del tamaño de partícula es de 95 a 105 pm y la d 90 del tamaño de partícula es de 175 a 180 pm.
En una realización particular, la D10 del tamaño de partícula es de 30 a 50 pm y la D50 del tamaño de partícula es de 70 a 130 pm.
En una realización particular, la D10 del tamaño de partícula es de 35 a 45 pm y la D50 del tamaño de partícula es de 90 a 110 pm.
En una realización particular, la D10 del tamaño de partícula es de 40 pm y la D50 del tamaño de partícula es 100 pm. El tamaño de partícula ponderado en volumen se puede medir mediante tamizado, microscopía o difracción láser (Malvern o Sympatec). La medición del tamaño de partícula ponderado en volumen se puede realizar con un Malvern Mastersizer 2000 con la celda de medición Hydro 2000G o con un analizador de la distribución del tamaño de partícula por dispersión láser Horiba LA-910. El tamaño de partícula ponderado en volumen se puede medir con un instrumento Sympatec Helos.
Para su uso en la invención, el compuesto de isoxazolina está presente en la composición farmacéutica de acuerdo con la invención en una cantidad de entre el 0,1 y el 50 % p/p de la composición farmacéutica final de acuerdo con la invención. La isoxazolina está presente en una cantidad de entre el 10 y el 45 % p/v; el 20 y el 45 % p/v; el 15 y el 35 % p/v o el 25 % p/v y el 35 % p/v o el 1 % p/v y el 12 % p/v o el 3 % p/v y el 9 % p/v de la composición farmacéutica de acuerdo con la invención.
En una realización, la cantidad de compuesto de isoxazolina en la composición farmacéutica de acuerdo con la invención es el 30 % p/v de la composición farmacéutica de acuerdo con la invención. En una realización, la cantidad de compuesto de isoxazolina en la composición farmacéutica de acuerdo con la invención es el 7,5 % p/v de la composición farmacéutica de acuerdo con la invención.
En una realización, la composición farmacéutica es una composición lista para su uso. Esa es la composición lista para inyección. En otra realización, la composición farmacéutica debe reconstituirse antes de la inyección. Por ejemplo, la composición farmacéutica se reconstituye en agua antes de la inyección.
En una realización, la composición farmacéutica se administra junto con un agente terapéutico adicional. La administración del agente terapéutico adicional puede realizarse en la misma composición o en composiciones separadas. El agente terapéutico adicional puede ser un parasiticida o una vacuna.
En otra realización, el agente terapéutico adicional es otro parasiticida. En una realización, el parasiticida es lactona macrocíclica. En una realización, la lactona macrocíclica es moxidectina o milbemicina.
Los demás principios activos se seleccionan del grupo que consiste en compuestos de isoxazolina, avermectinas (por ejemplo, ivermectina, selamectina, doramectina, abamectina y eprinomectina); milbemicinas (moxidectina y milbemicina oxima); probencimidazoles (por ejemplo, febantel, netobimina y tiofanato); derivados de benzoimidazol, tales como derivados de tiazol bencimidazol (por ejemplo, tiabendazol y cambendazol), derivados de carbamato de bencimidazol (por ejemplo, fenbendazol, albendazol (óxido), mebendazol, oxfendazol, parbendazol, oxibendazol, flubendazol y triclabendazol); imidazotiazoles (por ejemplo, levamisol y tetramisol); tetrahidropirimidina (morantel y pirantel), salicilanilidas (por ejemplo, closantel, oxiclozanida, rafoxanida y niclosamida); compuestos nitrofenólicos (por ejemplo, nitroxinilo y nitroscanato); bencenodisulfonamidas (por ejemplo, clorsulón); pirazinoisoquinolinas (por ejemplo, praziquantel y epsiprantel); compuestos heterocíclicos (por ejemplo, piperazina, dietilcarbamazina y fenotiazina); diclorofeno, arsenicales (por ejemplo, tiacetarsamida, melorsamina y arsenamida); ciclooctadepsipéptidos (por ejemplo, emodepsida); paraherquamidas (por ejemplo, derquantel); y compuestos de aminoacetonitrilo (por ejemplo, monepantel, AAD 1566); compuestos de amidina (por ejemplo, amidantel y tribundimidina), incluyendo todas las formas farmacéuticamente aceptables, tales como sales, solvatos o N-óxidos.
En una realización, la moxidectina está presente en una cantidad entre el 0,1 % p/v y el 1,0 % p/v.
Una realización de la invención son las composiciones farmacéuticas inyectables descritas anteriormente para su uso en un método para tratar o prevenir una infestación por parásitos en un animal.
En una realización, el animal padece una irritación mínima en el lugar de inyección. Como se ha señalado anteriormente, una irritación mínima en el lugar de inyección significa una irritación en el lugar de inyección de menos de 2 x 2 cm que persiste durante menos de dos o tres días.
En una realización, el animal es un animal de compañía.
En una realización, el animal de compañía es un perro o gato.
La cantidad óptima a emplear para obtener mejores resultados dependerá, por supuesto, del compuesto de isoxazolina particular empleado, la especie del animal a tratar, la vía y la formulación de administración y el tipo y gravedad de la infección o infestación por parásitos. Generalmente se obtienen buenos resultados con compuestos de isoxazolina de fórmula (I) cuando se administran de 0,01 a 200 mg/kg de peso corporal del animal, en una realización, de 0,1 a 100 mg por kg de peso corporal del animal, o de 0,5 a 50 mg por kg de peso corporal del animal o de 1 a 30 mg por kg de peso corporal del animal, administrándose la dosis total de una sola vez o en dosis divididas.
El experto entenderá que las composiciones farmacéuticas inyectables de la presente invención son para su uso en el tratamiento de enfermedades y trastornos que se sabe que están asociados con la presencia de parásitos artrópodos, incluyendo, por ejemplo, los enumerados anteriormente. Tales enfermedades (parasitosis), por ejemplo, son resultado de una fuerte infestación por parásitos, tal como la infestación de perros con un gran número de garrapatas en regiones donde la presión de las garrapatas es de tal naturaleza que produce consecuencias patógenas para el animal en una escala significativa.
Como se usa en el presente documento, los términos, "administrar" o "administración" se refieren al suministro del compuesto de Fórmula (I), una sal, solvato o profármaco del mismo, o de una composición farmacéutica que contiene el compuesto de Fórmula (I), una sal, solvato o profármaco, a un animal con el fin de controlar una infestación por parásitos en o sobre animales.
La administración de los compuestos de la invención puede ser intermitente y puede administrarse a diario, semanalmente, cada quince días, mensualmente, dos veces al mes, trimestralmente, semestralmente, anualmente o incluso a una frecuencia menor. El periodo de tiempo entre tratamientos depende de factores tales como el uno o más parásitos que se están tratando, el grado de infestación, el tipo de animal, mamífero o ave y el entorno donde reside.
Las composiciones farmacéuticas inyectables se pueden administrar a diario, semanalmente, mensualmente, semestralmente o anualmente. Las composiciones farmacéuticas inyectables pueden administrarse cada mes, cada dos meses, cada tres meses, cada cuatro meses, cada cinco meses, cada 6 meses, cada siete meses, ocho meses, cada nueve meses, cada diez meses, cada once meses, cada doce meses, cada 13 meses, cada 14 meses, cada 15 meses, cada 16 meses, cada 17 meses o cada 18 meses.
En una realización, la composición farmacéutica de isoxazolina inyectable se administra con una composición parasiticida inyectable separada. En una realización, la administración es simultánea o secuencial.
Una realización de la composición farmacéutica inyectable, la D50 del tamaño de partícula del compuesto de isoxazolina es de 75 micrómetros (pm) a 130 micrómetros (pm) y la D10 del tamaño de partícula es de 30 micrómetros (|jm) a 50 micrómetros (pm).
Una realización de la invención es un kit que trata o previene una infestación por parásitos en un animal, comprendiendo el kit
dos o más recipientes
a) un compuesto de isoxazolina sólido cristalino;
b) un vehículo que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable capaz de formar una suspensión con el compuesto de a); y
c) instrucciones para combinar el compuesto de isoxazolina cristalino sólido con el vehículo antes de la inyección. en donde para el compuesto de isoxazolina cristalino sólido, la D50 del tamaño de partícula es de 75 micrómetros (|jm) a 130 micrómetros (|jm) y la D10 del tamaño de partícula es de 30 micrómetros (|jm) a 50 micrómetros (pm). En otra realización, el compuesto de isoxazolina es fluralaner. Otra realización es el kit anterior para su uso en un método para tratar o prevenir una infestación por parásitos en un animal.
En una realización adicional, la composición farmacéutica inyectable se reconstituirá con un vehículo.
En una realización adicional, el vehículo comprende un diluyente y opcionalmente comprende un agente humectante, un agente antiespumante, un agente de control del pH y/o un agente de suspensión.
Ejemplos
Ejemplo 1: Suspensión inyectable lista para usar de fluralaner
El ejemplo 1J es según la invención.
Tabla 3
continuación
Se usó el siguiente procedimiento para producir la fórmula del Ejemplo 1A
1. Cargar -80 % del volumen total de agua para inyección.
2. Se añadió el agente de suspensión (carboximetilcelulosa de sodio (NaCMC)) y se mezcló con un mezclador superior durante ~5 minutos.
3. La mezcla se mezcló adicionalmente con un homogeneizador hasta que quedó libre de aglomerados
4. Se añadió el agente humectante (Poloxámero 124) y se mezcló con un mezclador superior hasta que quedó uniforme.
5. Se añadió el conservante (alcohol bencílico (BA)) y se mezcló con un mezclador superior hasta que quedó uniforme.
6. Se añadió fosfato sódico y se mezcló con un mezclador superior hasta que quedó uniforme.
7. Se añadió fluralaner y se mezcló con un homogeneizador hasta que quedó libre de aglomerados.
8. El agente antiespumante (simeticona) se mezcló suavemente con un mezclador superior hasta que quedó uniforme (5 minutos).
9. El pH de la mezcla se ajustó a pH 7,0-7,4 con la adición de HCl. Mezclar suavemente con un mezclador superior hasta que quede uniforme (5 min).
10. Se añadió agua CS hasta el peso final para inyección y a continuación se mezcló suavemente con un mezclador superior hasta que quedó uniforme (5 min).
11. La formulación resultante se envasó en viales inyectables y se selló con un tapón.
12. Los viales se esterilizaron en autoclave durante un ciclo de 15 minutos a 121 °C.
Se usaron procedimientos análogos para producir las fórmulas de los Ejemplos 1AA, 1B-1J y el placebo. Los tamaños de lote variaron de 50 ml a 1000 ml. El tamaño de partícula ponderado en volumen de los cristales de fluralaner (API) se midió mediante dispersión de luz estática (difracción láser) (Sympatec Helos) para determinar la distribución del tamaño de partícula.
Ejemplo 2: Evaluación de la reacción en el lugar de inyección
Los sitios de administración se inspeccionaron antes del tratamiento el día del tratamiento, 30 minutos después de la administración, un día después de la administración y a continuación a intervalos de 2-3 días hasta tres semanas después de la administración. Si un perro mostró una reacción en el lugar de administración en un punto temporal de evaluación, el supervisor del estudio podría decidir puntos temporales de evaluación adicionales. Si un perro mostró una reacción en el lugar de administración en el último punto temporal de evaluación programado, se realizaron evaluaciones adicionales en el perro individual en intervalos de 2-3 días hasta que las reacciones se resolvieron. En primer lugar se observaron las áreas de administración en busca de hinchazón, eritema u otros hallazgos. Independientemente de si se observaron hallazgos, las áreas de administración se palparon suavemente en busca de hinchazón, dolor y aumento de la temperatura. Se usó el siguiente sistema de puntuación:
• Eritema, aumento de temperatura y dolor:
° 0 = sin reacción,
° 1 = reacción leve,
o 2 = reacción moderada,
o 3 = reacción grave.
• Hinchazón:
o tamaño (medido con equipo graduado): largo x ancho x alto
o consistencia: dura/blanda
o libre movimiento: sí/no
o conexión con el tejido circundante: discreta/difusa
Otras observaciones en los sitios de administración (por ejemplo, costras, heridas, rasguños) se registraron en términos descriptivos.
Cada grupo de prueba estaba formado por 6-10 perros. El grupo placebo no recibió fluralaner. Los datos siguientes presentan el número de perros con irritación en el lugar de inyección, una descripción del tamaño de la irritación en cm y la duración de la irritación.
T l 4 Irri i n n l l r in i n
Estos datos indican que la irritación en el lugar de inyección de la composición con un tamaño de partícula de fluralaner más pequeño fue más grave que aquella con un tamaño de partícula más grande. Específicamente, la Formulación 1AA cuyo fluralaner se micronizó a un tamaño de partícula de aproximadamente 5 pm produjo irritación en el lugar de inyección con una gran hinchazón que persistió durante 12-14 días, mientras que la Formulación 1J de partículas más grande (tamaño de partícula de 100 pm) produjo una hinchazón insignificante que duró sólo un corto período de tiempo. Esta fue similar a la reacción del grupo de placebo.
Ejemplo 3: Pruebas farmacocinéticas
Estudio A: Se administraron por vía subcutánea en una única ocasión una suspensión al 7,5 % de fluralaner de 5 micrómetros (|jm) (Ejemplo 1AA) y una suspensión al 7,5 % de fluralaner de 40 micrómetros (|jm) (Ejemplo 1D) a razón de 15 mg/kg de peso corporal (PC) a ocho perros Beagle cada vez. La tolerancia local de los artículos de prueba se evaluó a intervalos de hasta 28 días después de la administración. Se extrajeron muestras de sangre para la determinación de las concentraciones plasmáticas de fluralaner antes del tratamiento, a las 2 horas y 8 horas, y 1, 2, 3, 5, 7, 10, 14, 21,28, 35, 42, 49, 56, 70, 84, 98, 112, 126, 140 y 154 días después del tratamiento.
Estudio B: Se administró por vía subcutánea una suspensión al 7,5%de fluralaner de 100 micrómetros (|jm) (Ejemplo 1J) en una única ocasión a razón de 10 mg/kg de PC a tres perros Beagle. La tolerancia local de los artículos de prueba se evaluó a intervalos de hasta 28 días después de la administración. Se extrajeron muestras de sangre para determinar las concentraciones plasmáticas de fluralaner antes del tratamiento y 1, 3, 5, 7, 10, 14, 21, 28, 35, 49, 56, 63 y 70 días después del tratamiento.
La absorción inicial de todas las formulaciones es comparable durante los primeros días, lo que sugiere un inicio de eficacia similar. La suspensión de 100 micrómetros (jm ) a razón de 10 mg/kg de PC muestra un perfil plasmático más bajo, lo que es más favorable en términos de seguridad del animal de destino. Al mismo tiempo, las concentraciones plasmáticas son lo suficientemente altas como para sugerir una eficacia suficiente contra las garrapatas. La suspensión de 40 micrómetros (jm ), en comparación con la suspensión micronizada administrada en la misma dosis, muestra una concentración plasmática más alta en puntos temporales posteriores al día 84 y se espera que proporcione una mayor duración de la eficacia contra las garrapatas.
En general, una partícula grande proporciona niveles sanguíneos de fluralaner que son suficientes para indicar una duración prolongada de la eficacia contra las garrapatas al tiempo que muestra un menor riesgo de eventos adversos tales como irritación en el lugar de inyección.
Ejemplo 4: Prueba de eficacia
Ejemplo 4 A
Se realizaron estudios de caracterización de dosis para definir la dosis eficaz usandoRhipicephalus sanguineusyAmblyomma americanumen perros. Se evaluaron dosis de 10, 15 y 20 mg de fluralaner/kg de peso corporal. Estos estudios consistieron en un grupo de control no tratado y tres grupos tratados con fluralaner, conteniendo cada grupo de 8 a 10 perros. Se infestaron perros individuales con 50 garrapatas de cada especie antes del tratamiento y a continuación en días específicos posteriores al tratamiento. La eficacia se determinó contando las garrapatas vivas en todos los perros aproximadamente entre 48 y 72 horas después de la infestación y calculando el % de eficacia o el % de reducción de garrapatas vivas en relación con el grupo de control no tratado. Los resultados de uno de los estudios en curso se presentan en las Tablas 5 y 6.
Tabla 5. Efectividad de la suspensión inyectable de fluralaner administrada a razón de 10, 15 o 20 mg de ___________ fluralaner/kg de peso corporal contra las garrapatasR. sanguineusen perrosa b____________ Recuento de garrapatas por dosis de fluralaner % de eficacia por dosis de fluralaner __________________ (mg/kg)__________________ ________________ (mg/kg)____________ Día de
estudio<0 10 15>20 10 15 20
2 32,3 26,4 20,3 12,3 18,2 37,2 62,0
14 21,5 0,3 0,0 0,0 98,8 100 100
32 28,8 0,0 0,0 0,0 100 100 100
62 24,1 0,0 0,0 0,0 100 100 100
92 30,6 0,0 0,0 0,0 100 100 100
123 30,5 0,1 0,1 0,0 99,5 99,6 100
153 29,4 0,9 0,0 0,0 97,1 100 100
183 31,4 0,6 0,0 0,3 98,2 100 99,1
212 31,1 0,3 0,1 0,1 99,1 99,6 99,6
242 32,6 1,9 0,5 0,0 94,3 98,5 100
274 34,9 0,6 0,3 0,1 98,4 99,3 99,6
302 30,7 2,6 0,6 0,0 91,6 98,0 100
333 32,1 4,1 0,1 0,3 87,1 99,6 99,2
363 33,7 5,5 1,3 83,7 96,3
392 27,6 12,4 12,0 55,1 56,5
aLos recuentos son medias aritméticas de garrapatas vivas y el % de eficacia se calculó con medias aritméticas. bLos recuentos se realizaron 48 h después del tratamiento o infestación.__________________________________ Tabla 6. Efectividad de la suspensión inyectable de fluralaner administrada a razón de 10, 15 o 20 mg de fluralaner/kg de peso corporal contra las garrapatasA. americanumen perros a b Recuento de garrapatas por dosis de fluralaner % de eficacia por dosis de fluralaner (mg/kg) (mg/kg)
Día de
estudio 0 10 15 20 10 15 20
2 25,8 22,8 20,3 15,6 20,2 28,9 45,2
14 20,4 0,4 0,4 1,0 98,2 98,2 95,1
32 20,3 0,0 0,0 0,0 100 100 100
62 19,8 0,1 0,0 0,0 99,3 100 100
92 17,9 0,1 0,0 0,0 99,2 100 100
123 13,6 0,9 0,0 0,4 93,7 100 96,9
161 31,8 4,3 2,0 2,3 86,5 93,7 92,8
183 25,5 6,6 1,6 0,2 74,2 93,6 99,3
212 26,6 8,4 5,9 7,4 68,3 77,9 72,3
aLos recuentos son medias aritméticas de garrapatas vivas y el%de eficacia se calculó con medias aritméticas. bLos recuentos hasta el día 161 inclusive se realizaron 48 h después del tratamiento o la infestación. Los recuentos de los días 183 y 212 fueron a las 72 h._____________________________________________________ En los ejemplos, se ensayó la eficacia contraAmblyomma americanumyRhipicephalus sanguineusporque se sabe que estas especies de parásitos son las garrapatas que limitan la dosis (es decir, una dosis eficaz contra estas garrapatas también será eficaz contra otras especies de garrapatas) y que a partir de este dato se puede esperar que se pueda lograr eficacia contra pulgas (más del 90 % de mortalidad) mediante la administración de una composición que incluye compuestos de isoxazolina de fórmula (I) al menos mientras se observe actividad contraAmblyomma americanumyRhipicephalus sanguineus.
Por lo tanto, las composiciones de acuerdo con la presente invención son eficaces para controlar las infestaciones por pulgas de animales de compañía, especialmente perros y gatos, al menos durante tanto tiempo comoAmblyomma americanumyRhipicephalus sanguineus,es decir, al menos 90 días.
Ejemplo 4 B
Se resumen los resultados de estudios de caracterización de dosis adicionales. Estos estudios evaluaron tres dosis (10, 15 y 20 mg/kg) en perros adultos. Las formulaciones en suspensión inyectables de fluralaner que se prepararon como se indica en el Ejemplo 1J anterior. Un estudio ensayó la eficacia contra las garrapatasRhipicephalus sanguineus(véase la Tabla 7). Un segundo estudio evaluó la eficacia contra las pulgas aproximadamente 6 meses después de que se ensayó el tratamiento en perros (véase la Tabla 8).
Tabla 7. Efectividad de la suspensión inyectable de fluralaner administrada a razón de 10, 15 o 20 mg de ___________ fluralaner/kg de peso corporal contra las garrapatasR. sanguineusen perrosab___________ Recuento de garrapatas por dosis de fluralaner % de eficacia por dosis de fluralaner (mg/kg) (mg/kg)
Día de
estudio 0 10 15 20 10 15 20
2 40,8 27,6 15,3 20,8 32,2 62,6 49,1
9 38,5 6,0 3,0 1,8 84,4 92,2 95,5
16 37,3 1,5 2,3 1,1 96,0 94,0 97,0
30 35,5 2,5 1,9 1,8 93,0 94,7 95,1
58 31,1 1,5 1,1 1,4 95,2 96,4 95,6
86 38,6 1,1 1,9 1,4 97,1 95,1 96,4
114 47,3 0,1 0,5 0,4 99,7 98,9 99,2
142 41,6 0,1 0,1 0,3 99,7 99,7 99,4 (continuación)
Recuento de garrapatas por dosis de fluralaner % de eficacia por dosis de fluralaner (mg/kg) (mg/kg)
Día de
estudio 0 10 15 20 10 15 20
170 38,8 0,1 0,4 1,5 99,7 99,0 96,1
184 40,9 0,3 0,8 0,8 99,4 98,2 95,1
212 38,6 2,0 1,9 0,6 94,8 98,2 98,4
aLos recuentos son medias aritméticas de garrapatas vivas y el%de eficacia se calculó con medias aritméticas. bLos recuentos se realizaron 48 h después del tratamiento o infestación.__________________________________ Tabla 8. Efectividad de la suspensión inyectable de fluralaner administrada a razón de 10, 15 o 20 mg de _________ fluralaner/kg de peso corporal contra las pulgasCtenocephalides felisen perros a b_________ Recuento de pulgas por dosis de fluralaner % de eficacia por dosis de fluralaner _______________ (mg/kg)_____________________________________ (mg/kg)____________eDs'tauddieo0 10 15 20 10 15 20
187 89,4 0,0 0,0 0,0 100 100 100
aLos recuentos son medias aritméticas de pulgas vivas y el % de eficacia se calculó con medias aritméticas.
"Los recuentos se realizaron 24 h después de la infestación.
Los resultados de estos estudios demostraron la eficacia del fluralaner en una suspensión inyectable contraR. sanguineusdurante al menos 7 y 12 meses, respectivamente.
También se demostró la eficacia de las dosis de 15 y 20 mg/kg durante 6 meses después de la inyección contraA. americanum.
Se demostró que las tres dosis eran un 100 % eficaces para reducir las pulgas vivas en perros a los 6 meses después del tratamiento. Se predice que la eficacia contra las pulgas durará 12 meses, ya que se ha demostrado que las pulgas son más sensibles al fluralaner que las garrapatas. Esto es especialmente cierto para las especies limitantes de dosis,R. sanguineusyA. americanum.
Ejemplo 5: Formulaciones inyectables reconstituibles de fluralaner
Se prepararon ejemplos adicionales de formulación en suspensión de fluralaner inyectable como formulaciones reconstituibles. Se usó el siguiente procedimiento para producir la Fórmula 5A
A. El vehículo
1. Cargar -80 % del volumen total de agua para inyección.
2. Se añadió el agente de suspensión (carboximetilcelulosa de sodio (NaCMC)) y se mezcló con un mezclador superior durante ~5 minutos.
3. La mezcla se mezcló adicionalmente con un homogeneizador hasta que quedó libre de aglomerados 4. Se añadió el agente humectante (Poloxámero 124) y se mezcló con un mezclador superior hasta que quedó uniforme.
5. Se añadió el conservante (alcohol bencílico (BA)) y se mezcló con un mezclador superior hasta que quedó uniforme.
6. Se añadió fosfato sódico y se mezcló con un mezclador superior hasta que quedó uniforme.
7. El agente antiespumante (simeticona) se mezcló suavemente con un mezclador superior hasta que quedó uniforme (5 minutos).
8. El pH de la mezcla se ajustó a pH 7,0-7,4 con la adición de HCl. Mezclar suavemente con un mezclador superior hasta que quede uniforme (5 min).
9. Se añadió agua CS hasta el peso final para inyección y a continuación se mezcló suavemente con un mezclador superior hasta que quedó uniforme (5 min).
10. La formulación resultante se envasó en viales inyectables y se selló con un tapón.
11. Los viales se esterilizaron en autoclave durante un ciclo de 15 minutos a 121 °C.
B. El principio activo
1. Se añadió fluralaner sólido en un vial y se selló.
2. El vial se esterilizó terminalmente mediante radiación gamma.
C. Formación de la formulación inyectable reconstituida
1. Se añade el vehículo del vial de A al vial de principio activo de B y se agita
2. La suspensión resultante estaba lista para la inyección.
Se usaron procedimientos análogos para producir las formulaciones de los Ejemplos 5B-H. Los tamaños de lote variaron de 50 ml a 1000 ml.
El tamaño de partícula ponderado en volumen de los cristales de fluralaner (API) se midió mediante dispersión de luz estática (difracción láser) (Sympatec Helos) para determinar la distribución del tamaño de partícula.
La composición de las Formulaciones 5A-H de acuerdo con la invención se proporciona en la Tabla 9
Tabla 9
Ejemplo 6: Pruebas farmacocinéticas de formulaciones inyectables reconstituibles de fluralaner
La evaluación de las propiedades farmacocinéticas de las formulaciones del Ejemplo 5 se realizó como se describe en el Ejemplo 3 excepto como se indica a continuación.
Ejemplo 6A:
Se administraron por vía subcutánea en una única ocasión muestras de las Formulaciones 5B (fluralaner, D50 = 100 micrómetros (|-im), suspensión al 15 %, 5B (irradiado) y 5D (irradiado, sin poloxámero) a razón de 20 mg/kg de PC a ocho, dieciséis y dieciséis perros Beagle, respectivamente. La tolerancia local de los artículos de prueba se evaluó a intervalos de hasta 21 días después de la administración. Se extrajeron muestras de sangre para la determinación de las concentraciones plasmáticas de fluralaner antes del tratamiento, a las 8 horas, y 1, 3, 5, 7, 10, 14, 21, 28, 35, 42, 49, 56, 70, 84, 98, 112, 126, 140, 154, 168 y 182 días después del tratamiento.
Véase la figura 2.
Ejemplo 6B:
Se administraron por vía subcutánea en una única ocasión muestras de las Formulaciones 5A (suspensión al 15 % de fluralaner de 100 micrómetros (|jm) (D10 = 20, D50 = 100)), 5B suspensión al 15 % de fluralaner de 100 micrómetros (|jm) (D10 = 40, D50 = 100), y 5C (suspensión al 15 % de fluralaner de 130 micrómetros (jm ) (D10 = 50, D50 = 130)) a razón de 20 mg/kg de PC a 10 perros Beagle cada vez. La tolerancia local de los artículos de prueba se evaluó a intervalos de hasta 21 días después de la administración. Se extrajeron muestras de sangre para la determinación de las concentraciones plasmáticas de fluralaner antes del tratamiento, a las 8 horas, y 1, 3, 5, 7, 10, 14, 21, 28, 35, 42, 49, 56, 70, 84, 98, 112, 126, 140, 154, 168 y 182 días después del tratamiento.
Véase la figura 3
Ejemplo 6C:
Se administraron por vía subcutánea en una única ocasión muestras de las Formulaciones 5B (suspensión al 15 % de fluralaner de 100 micrómetros (jm )), 5E (suspensión al 15 % de fluralaner de 100 micrómetros (jm ) con NaCMC al 2,3 %), 5F (suspensión al 15 % de fluralaner de 100 micrómetros (jm ) con poloxámero al 0,05 %), 5G (suspensión al 15 % de fluralaner de 77 micrómetros (jm )), y 5H (suspensión de fluralaner de 116 micrómetros (jm ))) a razón de 20 mg/kg de PC a 10 perros Beagle cada vez. La tolerancia local de los artículos de prueba se evaluó a intervalos de hasta 21 días después de la administración. Se extrajeron muestras de sangre para la determinación de las concentraciones plasmáticas de fluralaner antes del tratamiento, a las 8 horas, y 1, 3, 5, 7, 10, 14, 21, 28, 35, 42, 49, 56, 70, 84, 98, 112, 126, 140, 154, 168 y 182 días después del tratamiento.
Véase la figura 4
Ejemplo 7: Evaluación de la reacción en el lugar de inyección de las formulaciones reconstituibles
La evaluación de las formulaciones del Ejemplo 5 se realizó como se describe en el Ejemplo 2.
Estas formulaciones se evaluaron durante los experimentos farmacocinéticos descritos en el Ejemplo 6. No hubo reacciones de inyección significativas durante la evaluación de las formulaciones del Ejemplo 5.

Claims (21)

  1. REIVINDICACIONES 1. Una composición farmacéutica inyectable que comprende partículas de un compuesto de isoxazolina de Fórmula (I)
    Fórmula (I) en donde R1 es halógeno, CF3, OCF3 o CN; n es un número entero de 0 hasta e incluyendo 3, m es 1 o 2; R2 es haloalquilo C<1>-C<3>, CF<3>o CF<2>Cl T es un anillo de 5 o 6 miembros, o bicíclico, que está opcionalmente sustituido por uno o más radicales Y; Y es metilo, halometilo, halógeno, CN, NO2, NH2-C=S, o dos radicales adyacentes Y juntos forman una cadena; Q es X-NR3R4, NR5-NR6-X-R3, X-R3 o un anillo N-heteroarilo de 5 miembros, que está opcionalmente sustituido por uno o más radicales; X es CH<2>, CH(CH<3>), CH(CN), CO, CS; R3 es hidrógeno, metilo, haloetilo, halopropilo, halobutilo, metoximetilo, metoxietilo, halometoximetilo, etoximetilo, haloetoximetilo, propoximetilo, etilaminocarbonilmetilo, etilaminocarboniletilo, dimetoxietilo, propinilaminocarbonilmetilo, N-fenil-N-metil-amino, haloetilaminocarbonilmetilo, haloetilaminocarboniletilo, tetrahidrofurilo, metilaminocarbonilmetilo, (N,N-dimetilamino)-carbonilmetilo, propilaminocarbonilmetilo, ciclopropilaminocarbonilmetilo, propenilaminocarbonilmetilo, haloetilaminocarbonilciclopropilo, alquilsulfanilalquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, cicloalquilo,
    en donde ZA es hidrógeno, halógeno, ciano o halometilo; R4 es hidrógeno, etilo, metoximetilo, halometoximetilo, etoximetilo, haloetoximetilo, propoximetilo, metilcarbonilo, etilcarbonilo, propilcarbonilo, ciclopropilcarbonilo, metoxicarbonilo, metoximetilcarbonilo, aminocarbonilo, etilaminocarbonilmetilo, etilaminocarboniletilo, dimetoxietilo, propinilaminocarbonilmetilo, haloetilaminocarbonilmetilo, cianometilaminocarbonilmetilo o haloetilaminocarboniletilo; R5 es H, alquilo o haloalquilo; R6 es H, alquilo o haloalquilo; o en donde R3 y R4 juntos forman un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en:
    o una sal o N-óxido del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde el compuesto de isoxazolina está en suspensión en la composición y en donde el compuesto de isoxazolina tiene una distribución del tamaño de partícula ponderada en volumen D50 según lo medido mediante un instrumento de dispersión de luz estática de 50 micrómetros (μm) a 150 micrómetros (μm).
  2. 2. La composición farmacéutica inyectable de la reivindicación 1, en donde la composición es una suspensión acuosa.
  3. 3. La composición farmacéutica inyectable de cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en donde la distribución del tamaño de partícula D50 es de 75 micrómetros (μm) a 150 micrómetros (μm).
  4. 4. La composición farmacéutica inyectable de la reivindicación 3, en donde la distribución del tamaño de partícula D50 es de 90 micrómetros (μm) a 110 micrómetros (μm).
  5. 5. La composición farmacéutica inyectable de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde la D50 de la distribución del tamaño de partícula ponderado en volumen es de 75 micrómetros (μm) a 130 micrómetros (μm) y la D10 del tamaño de partícula es de 30 micrómetros (μm) a 50 micrómetros (μm).
  6. 6. La composición farmacéutica inyectable de cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde el compuesto de isoxazolina es fluralaner.
  7. 7. La composición farmacéutica inyectable de cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde el compuesto de isoxazolina está presente en una cantidad entre el 5 % p/v y el 50 % p/v.
  8. 8. La composición farmacéutica inyectable de la reivindicación 7, en donde el compuesto de isoxazolina está presente en una cantidad entre el 25 % p/v y el 35 % p/v.
  9. 9. La composición farmacéutica inyectable de la reivindicación 7, en donde el compuesto de isoxazolina está presente en una cantidad entre el 5 % p/v y el 10 % p/v.
  10. 10. La composición farmacéutica inyectable de cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en donde la composición comprende además otro compuesto parasiticida.
  11. 11. La composición farmacéutica inyectable de la reivindicación 10, en donde el compuesto parasiticida es una lactona macrocíclica.
  12. 12. La composición farmacéutica inyectable de la reivindicación 11, en donde el compuesto de lactona macrocíclica se elige de moxidectina y milbemicina.
  13. 13. La composición farmacéutica inyectable de la reivindicación 12, en donde el compuesto parasiticida es moxidectina.
  14. 14. La composición farmacéutica inyectable de la reivindicación 13, en donde la moxidectina está presente en una cantidad entre el 0,1 % p/v y el 1,0 % p/v.
  15. 15. La composición farmacéutica inyectable de cualquiera de las reivindicaciones 1-14 para su uso en el tratamiento o prevención de una infestación por parásitos en un animal.
  16. 16. La composición farmacéutica inyectable para su uso de acuerdo con la reivindicación 15, en donde el animal es un animal de compañía.
  17. 17. La composición farmacéutica inyectable para su uso de acuerdo con la reivindicación 16, en donde el animal de compañía es un perro.
  18. 18. La composición farmacéutica inyectable para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 15-17, en donde la composición farmacéutica de isoxazolina inyectable se administra con una composición parasiticida inyectable separada.
  19. 19. La composición farmacéutica inyectable para su uso de acuerdo con la reivindicación 18, en donde la administración es simultánea o secuencial.
  20. 20. Un kit, comprendiendo el kit dos o más recipientes a) un compuesto de isoxazolina cristalino sólido de Fórmula (I) como se define en la reivindicación 1 en un recipiente; b) un vehículo que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable capaz de formar una suspensión con el compuesto de a) en un segundo recipiente; y c) instrucciones para combinar el compuesto de isoxazolina cristalino sólido con el vehículo antes de la inyección; en donde para el compuesto de isoxazolina cristalino sólido, la D50 del tamaño de partícula ponderado en volumen es de 75 micrómetros (|jm) a 130 micrómetros (|jm) y la D10 del tamaño de partícula es de 30 micrómetros (|jm) a 50 micrómetros (jim) medida por un instrumento de dispersión de luz estática.
  21. 21. El kit de la reivindicación 20, en donde el compuesto de isoxazolina es fluralaner.
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3707129A1 (en) 2017-11-07 2020-09-16 Intervet International B.V. Process for preparing large size isoxazoline particles
JP7323630B2 (ja) 2019-03-06 2023-08-08 ゾエティス・サービシーズ・エルエルシー 使用準備が整った注射用製剤
US20220354828A1 (en) * 2019-10-01 2022-11-10 Shilpa Medicare Ltd Controlled release injectable ondansetron formulations
AU2021277491B2 (en) * 2020-05-20 2024-05-16 Intervet International B.V. Injectable pharmaceutical compositions and uses thereof
CA3185969A1 (en) 2020-07-24 2022-01-27 Jean Marie Defauw Process for making an isoxazoline compound and intermediate thereof
CN114306231B (zh) * 2021-12-29 2023-03-24 天津市中升挑战生物科技有限公司 一种氟雷拉纳杀虫剂及其制备方法和应用
UA130006C2 (uk) 2023-08-07 2025-10-08 Юрій Юрійович Синиця Водорозчинний комплекс афоксоланера, спосіб його отримання та ветеринарні протипаразитарні препарати, що його містять

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3740421A (en) 1966-09-19 1973-06-19 Basf Wyandotte Corp Polyoxyethylene-polyoxypropylene aqueous gels
SI1731512T1 (sl) * 2004-03-05 2015-01-30 Nissan Chemical Industries, Ltd. Z izoksazolinom substituirana benzamidna spojina in sredstvo za uravnavanje škodljivih organizmov
TW200803740A (en) 2005-12-16 2008-01-16 Du Pont 5-aryl isoxazolines for controlling invertebrate pests
TWI412322B (zh) 2005-12-30 2013-10-21 Du Pont 控制無脊椎害蟲之異唑啉
AU2007354659B2 (en) * 2007-06-07 2014-01-30 Kyalin Bioscience, Inc. Intranasal carbetocin formulations and methods for the treatment of autism
TWI430995B (zh) 2007-06-26 2014-03-21 Du Pont 萘異唑啉無脊椎有害動物控制劑
WO2009003075A1 (en) 2007-06-27 2008-12-31 E.I. Du Pont De Nemours And Company Animal pest control method
TWI556741B (zh) 2007-08-17 2016-11-11 英特威特國際股份有限公司 異唑啉組成物及其作為抗寄生蟲藥上的應用
WO2009063910A1 (ja) 2007-11-12 2009-05-22 Nissan Chemical Industries, Ltd. 光学活性イソキサゾリン化合物の触媒的不斉合成方法
TWI411395B (zh) 2007-12-24 2013-10-11 Syngenta Participations Ag 殺蟲化合物
WO2010079077A1 (en) 2008-12-18 2010-07-15 Novartis Ag Isoxazolines derivatives and their use as pesticide
CA2747354C (en) 2008-12-19 2016-12-06 Novartis Ag Isoxazoline derivatives and their use as pesticide
US8658687B2 (en) * 2009-06-24 2014-02-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Injectable formulations containing asenapine and method of treatment using same
JP5679102B2 (ja) 2009-08-03 2015-03-04 日産化学工業株式会社 ジヒドロイソキサゾール置換安息香酸化合物の光学活性体とジアステレオマー塩及びその製造方法
TWI487486B (zh) 2009-12-01 2015-06-11 Syngenta Participations Ag 以異唑啉衍生物為主之殺蟲化合物
KR101920201B1 (ko) 2009-12-17 2018-11-21 메리얼 인코포레이티드 구충성 디히드로아졸 화합물 및 이를 함유하는 조성물
CN102933563A (zh) 2010-04-08 2013-02-13 Ah美国42有限责任公司 作为杀虫剂和杀螨剂的取代的3,5-二苯基异噁唑啉衍生物
NZ603584A (en) * 2010-05-27 2015-02-27 Du Pont Crystalline form of 4-[5-[3-chloro-5-(trifluoromethyl)phenyl]-4,5-dihydro-5-(trifluoromethyl)-3-isoxazolyl]-n-[2-oxo-2-[(2,2,2-trifluoroethyl)amino]ethyl]-1-naphthalenecarboxamide
MX374480B (es) 2013-09-30 2025-03-06 Zoetis Services Llc Formulaciones de espiro-isoxazolina de accion prolongada.
EP4306168B1 (en) * 2013-12-20 2025-06-25 Intervet International B.V. Isoxazoline compositions and use thereof in the prevention or treatment of parasite infestations in animals
UY36570A (es) 2015-02-26 2016-10-31 Merial Inc Formulaciones inyectables de acción prolongada que comprenden un agente activo isoxazolina, métodos y usos de las mismas
KR102593069B1 (ko) 2015-04-08 2023-10-23 뵈링거 잉겔하임 애니멀 헬스 유에스에이 인코포레이티드 이속사졸린 활성제를 포함하는 서방형 주사 제형, 이의 방법 및 용도
WO2017108954A1 (en) * 2015-12-22 2017-06-29 Intervet International B.V. Injectable formulation of a macrocyclic lactone and levamisole
UY37137A (es) 2016-02-24 2017-09-29 Merial Inc Compuestos antiparasitarios de isoxazolina, formulaciones inyectables de acción prolongada que los comprenden, métodos y usos de los mismos
EP3707129A1 (en) 2017-11-07 2020-09-16 Intervet International B.V. Process for preparing large size isoxazoline particles
PE20220173A1 (es) * 2019-05-03 2022-01-28 Intervet Int Bv Composiciones farmaceuticas inyectables y usos de las mismas

Also Published As

Publication number Publication date
JP2021501758A (ja) 2021-01-21
CO2020006257A2 (es) 2020-05-29
AU2018363682B2 (en) 2023-11-23
IL274065A (en) 2020-06-30
IL274065B2 (en) 2023-09-01
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