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ES2969653T3 - Composiciones farmacéuticas inyectables y usos de las mismas - Google Patents

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ES2969653T3 ES21727821T ES21727821T ES2969653T3 ES 2969653 T3 ES2969653 T3 ES 2969653T3 ES 21727821 T ES21727821 T ES 21727821T ES 21727821 T ES21727821 T ES 21727821T ES 2969653 T3 ES2969653 T3 ES 2969653T3
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injectable
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Colon Brenda Valle
Keith Freehauf
Christopher Kulczar
Frank Guerino
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Intervet International BV
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Abstract

La presente invención se refiere a composiciones inyectables que comprenden la combinación de un compuesto de isoxazolina así como una lactona macrocíclica fisiológicamente activa tal como moxidectina. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Composiciones farmacéuticas inyectables y usos de las mismas
La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas veterinarias inyectables que comprenden la combinación de un compuesto de isoxazolina y una lactona macrocíclica fisiológicamente activa.
Antecedentes de la invención
Varios parásitos pueden infestar o infectar a animales domésticos, especialmente animales de compañía tales como gatos y perros. Estos parásitos son muy molestos tanto para los animales como para sus propietarios.
En la técnica se conocen compuestos de isoxazolina y se describen la preparación de estos compuestos y su uso como antiparasitarios, por ejemplo, en la Solicitud de Patente de EE.UU. US 2007/0066617 y en las Solicitudes de Patente Internacional WO 2005/085216, WO 2007/079162, WO 2009/002809, WO 2009/024541, WO 2009/003075, WO 2009/080250, WO 2010/070068, WO 2010/079077 y WO 2011/124998.
Se han descrito formulaciones inyectables de compuestos de isoxazolina. El documento WO 2015/048371 divulga composiciones inyectables de acción prolongada que comprenden compuestos de isoxazolina espirocíclicos, un biopolímero y al menos un portador, disolvente o excipiente. El documento WO 2016/138339 divulga formulaciones inyectables de acción prolongada que comprenden al menos un agente activo de isoxazolina, un poloxámero y un codisolvente. El documento WO 2016/164487 divulga formulaciones veterinarias inyectables de liberación prolongada que comprenden al menos un agente activo de isoxazolina, un polímero farmacéuticamente aceptable y un disolvente para su uso contra parásitos.
La Patente de EE.UU. N.° 9.609.869 divulga compuestos insecticidas basados en derivados de isoxazolina para su uso en el control de plagas asociadas con la agricultura, la horticultura, la ganadería y los animales de compañía. La Publicación de Solicitud de Patente de EE.UU. N.° 2017/0239218 divulga composiciones inyectables de acción prolongada para combatir parásitos que comprenden al menos un agente activo de isoxazolina, un PEG líquido y/o un aceite neutro.
Además, se conocen lactonas macrocíclicas fisiológicamente activas para controlar las infestaciones de parásitos. Por ejemplo, la moxidectina es útil para la prevención y el tratamiento de infecciones e infestaciones causadas por helmintos, nematodos y artrópodos ectoparásitos.
La moxidectina se divulgó en la Patente de EE.UU. N.° 4.916.154 y los documentos EP 0525 307 y EP 1197207 divulgan microesferas de moxidectina y composiciones inyectables y su preparación y su uso.
Sumario de la invención
En un aspecto, el objeto de la presente invención se refiere a una composición farmacéutica veterinaria inyectable que comprende
(a) microesferas que comprenden
(a1) de aproximadamente el 1 % a aproximadamente el 40% p/p basándose en el peso de las microesferas, de una o más lactonas macrocíclicas fisiológicamente activas, y
(a2) del aproximadamente el 60 % a aproximadamente el 99 % p/p, basándose en el peso de las microesferas, de policaprolactona (PCL), y
(b) partículas de un compuesto de isoxazolina de Fórmula (I)
en donde
R1 = halógeno, CF3, OCF3, CN,
n = número entero de 0 a 3, preferentemente, 1,2 o 3,
R2 = haloalquilo C1-C3, preferentemente, CF3 o CF2Cl,
T = sistema anular mono o bicíclico de 5 a 12 miembros que está opcionalmente sustituido por uno o más radicales Y,
Y = metilo, halometilo, halógeno, CN, NO2, NH2-C=S o dos radicales Y adyacentes forman juntos una cadena, especialmente una cadena de tres o cuatro miembros;
Q = X-NR3R4 o un anillo N-heteroarilo de 5 miembros que está opcionalmente sustituido por uno o más radicales; X = CH2, CH(CH3), CH(CN), CO, CS,
R3 = hidrógeno, metilo, haloetilo, halopropilo, halobutilo, metoximetilo, metoxietilo, halometoximetilo, etoximetilo, haloetoximetilo, propoximetilo, etilaminocarbonilmetilo, etilaminocarboniletilo, dimetoxietilo, propinilaminocarbonilmetilo, N-fenil-N-metil-amino, haloetilaminocarbonilmetilo, haloetilaminocarboniletilo, tetrahidrofurilo, metilaminocarbonilmetilo, (N,N-dimetilamino)-carbonilmetilo, propilaminocarbonilmetilo, ciclopropilaminocarbonilmetilo, propenilaminocarbonilmetilo, haloetilaminocarbonilciclopropilo,
en donde ZA = hidrógeno, halógeno, ciano, halometilo (CF3);
R4 = hidrógeno, etilo, metoximetilo, halometoximetilo, etoximetilo, haloetoximetilo, propoximetilo, metilcarbonilo, etilcarbonilo, propilcarbonilo, ciclopropilcarbonilo, metoxicarbonilo, metoximetilcarbonilo, aminocarbonilo, etilaminocarbonilmetilo, etilaminocarboniletilo, dimetoxietilo, propinilaminocarbonilmetilo, haloetilaminocarbonilmetilo, cianometilaminocarbonilmetilo o haloetilaminocarboniletilo; o
R3 y R4 forman juntos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en:
y
c) un portador acuoso;
en donde las microesferas (a) y las partículas del compuesto (b) están suspendidas en el portador acuoso (c). En otro aspecto, el objeto de la presente invención se refiere a un método para preparar dicha composición veterinaria inyectable que comprende las etapas de:
i) preparar microesferas (a) de una lactona macrocíclica mediante evaporación de disolvente, atomización con disco giratorio o secado por pulverización y, opcionalmente, tamizar el producto resultante,
ii) preparar partículas (b) del compuesto de isoxazolina de Fórmula (I),
iii) preparar el portador acuoso disolviendo uno o más agentes de suspensión y/o uno o más agentes humectantes en agua, y
iv) mezclar las partículas obtenidas de la etapa i) y las microesferas obtenidas de la etapa ii) con el portador acuoso obtenido en la etapa iii).
En otro aspecto, el objeto de la presente invención se refiere a un kit, en donde el kit comprende:
(A) un primer recipiente que comprende una mezcla de microesferas y partículas de un compuesto de isoxazolina de Fórmula (I) como se ha definido anteriormente,
(B) un segundo recipiente con un portador acuoso como se ha definido anteriormente; y
(C) instrucciones para reconstituir las microesferas y las partículas en el portador acuoso antes de una inyección a un animal.
En otro aspecto, el objeto de la presente invención se refiere a la composición veterinaria inyectable como se ha definido anteriormente para su uso en el tratamiento y/o prevención de una infestación por parásitos en un animal.
Descripción de las figuras
Figura 1: Micrografía electrónica de barrido de microesferas que comprenden moxidectina y policaprolactona (PCL) preparadas mediante evaporación de disolvente.
Figura 2: Micrografía electrónica de barrido de microesferas que comprenden moxidectina y policaprolactona (PCL) preparadas mediante atomización con disco giratorio (usando diclorometano).
Figura 3: Micrografía electrónica de barrido de microesferas que comprenden moxidectina y policaprolactona (PCL) preparadas mediante atomización con disco giratorio (usando acetona).
Figura 4: Micrografía electrónica de barrido de microesferas que comprenden moxidectina y policaprolactona (PCL) preparadas mediante secado por pulverización.
Figura 5: Micrografía electrónica de barrido de microesferas que contienen fluralaner al 50 % y ácido polilácticoco-glicólico (PLGA)
Figura 6: Concentración plasmática media de fluralaner en perros después de la administración de la presente composición veterinaria inyectable.
Figura 7: Concentración plasmática media de moxidectina en perros después de la administración de la presente composición veterinaria inyectable.
Figura 8: Concentración plasmática media de fluralaner en perros después de la administración de diferentes suspensiones de fluralaner y moxidectina.
Figura 9: Concentración plasmática media de moxidectina en perros después de la administración de diferentes suspensiones de fluralaner y moxidectina.
Descripción detallada
Es una necesidad médica veterinaria insatisfecha proteger a los animales, especialmente a los animales de compañía, durante mucho tiempo con una única inyección contra los parásitos más importantes.
Esto significa una protección a largo plazo contra ectoparásitos tales como pulgas, garrapatas y ácaros y helmintos, tales como el gusano del corazón y determinados helmintos gastrointestinales. Para mantener o, como alternativa, potenciar/mejorar el efecto profiláctico y/o terapéutico de una composición farmacéutica veterinaria inyectable, sería deseable tener una forma farmacéutica de acción prolongada, que comprenda uno o más agentes activos de una clase antiparasitaria diferente.
En particular, es deseable una composición farmacéutica inyectable ventajosa para aplicación veterinaria, que permita que una única inyección proporcione niveles de concentración eficaces de ambas clases de compuestos activos, un compuesto de isoxazolina, así como una lactona macrocíclica tal como moxidectina, en el plasma sanguíneo de los animales tratados durante un período prolongado. Específicamente, sería deseable una composición inyectable factible que permita la liberación eficaz y segura de una cantidad eficaz de un compuesto de isoxazolina como se ha descrito anteriormente, así como un compuesto macrocíclico tal como moxidectina en una composición combinada de forma segura y eficaz durante un tiempo prolongado.
Para una alta eficacia y biodisponibilidad de los productos farmacéuticos, puede ser necesario alcanzar altos niveles séricos de sustancias activas en un tiempo muy corto, lo que requiere formas farmacéuticas que se liberen lo más rápido posible. Sin embargo, la liberación rápida a menudo se ve obstaculizada por la mala solubilidad en agua de las sustancias activas.
Además de la duración de la acción, existen otras características deseables para tales composiciones veterinarias inyectables tales como: facilidad de aplicación (inyectabilidad y resuspendibilidad), la posibilidad de esterilizar la composición y/o la ausencia de efectos secundarios tales como reacción en el lugar de inyección local y efectos secundarios sistémicos después de la administración.
Otro objeto es proporcionar una composición que garantice un contenido estable de los principios activos en dichas formas farmacéutica, especialmente el compuesto macrocíclico tal como moxidectina.
Los inventores de la presente invención identificaron nuevas composiciones inyectables en forma de una suspensión acuosa como se describe en el presente documento con propiedades favorables que abordan uno o más de dichos deseos.
Ahora se han encontrado composiciones inyectables de una combinación de un compuesto de isoxazolina de Fórmula (I) o un compuesto de fórmula (II) y una o más de una lactona macrocíclica que tienen una actividad de larga duración y proporcionan niveles plasmáticos prolongadosin vivoy que tienen propiedades beneficiosas, por ejemplo, tolerabilidad en el lugar de inyección, estabilidad en almacenamiento, viscosidad aceptable, inyectabilidad en un amplio intervalo de temperaturas y buena biodisponibilidad.
Suspensión acuosa significa una composición que comprende partículas que se mezclan con, pero no se disuelven en un portador acuoso (también denominado vehículo acuoso líquido o medio inerte) que comprende agua usada como disolvente (o diluyente) en el que el agente activo se formula y/o se administra. El portador acuoso puede contener algunos excipientes, por ejemplo, uno o más agentes de suspensión y/o uno o más agentes humectantes.
Una partícula es una materia sólida móvil, no disuelta, que está suspendida en un líquido. En esta solicitud, el término abarca tanto formas sólidas cristalinas (o como alternativa) amorfas de compuestos de isoxazolina en forma de partículas, así como microesferas en forma de partículas.
En una realización, las partículas del compuesto de isoxazolina o del compuesto de Fórmula (II) son cristalinas.
Preferentemente, las partículas del compuesto de isoxazolina se fabrican de acuerdo con el método descrito en el documento WO 2019/091940 A1 o como se describe en los ejemplos.
En otra realización, las partículas del compuesto de isoxazolina están presentes como microesferas, especialmente PLGA
Las microesferas son pequeñas partículas esféricas que tienen un intervalo de tamaño de partícula de 0,1-200 pm y están compuestas por material biodegradable y no biodegradable e principios activos y pueden inyectarse.
Se ha encontrado que es ventajoso incluir la lactona macrocíclica como microesferas preparadas con policaprolactona.
Un aspecto importante de la presente invención es una composición inyectable que comprende (a) microesferas que comprenden (a1) de aproximadamente el 1 % a aproximadamente el 40% en peso de una o más lactonas macrocíclicas fisiológicamente activas, y (a2) de aproximadamente el 60 % a aproximadamente el 99 % en peso de policaprolactona (PCL), basándose en el peso de las microesferas con (b) partículas de un compuesto de isoxazolina de Fórmula (I) y/o un compuesto de acuerdo con la Fórmula (II), en donde las microesferas (a) y el compuesto (b) se suspenden en un portador acuoso (c) que comprende uno o más agentes humectantes y/o uno o más agentes de suspensión y agua.
La composición veterinaria inyectable comprende el componente (a), microesferas, que comprenden (a1) de aproximadamente el 1 % a aproximadamente el 40 % en peso de una o más lactonas macrocíclicas fisiológicamente activas y (a2) de aproximadamente el 60 % a aproximadamente el 99 % en peso de policaprolactona (PCL), ambas basándose en el peso de las microesferas.
En una realización preferida de la invención y/o realizaciones de la misma, las microesferas (a) comprenden de aproximadamente el 1 % en peso a aproximadamente el 40 % en peso, preferentemente, de aproximadamente el 2 % en peso a aproximadamente el 35 % en peso, más específicamente, de aproximadamente el 3 % en peso a aproximadamente el 30 % en peso, en particular, de aproximadamente el 5 % en peso a aproximadamente el 20 % en peso, especialmente, de aproximadamente el 8 % al 12 %, especialmente, el 10 % en peso de una o más lactonas macrocíclicas fisiológicamente activas (a1) basándose en el peso de las microesferas (a).
En una realización preferida de la invención y/o realizaciones de la misma, la presente composición comprende una o más lactonas macrocíclicas fisiológicamente activas en una cantidad de aproximadamente el 0,01 % en peso a aproximadamente el 1,0% en peso, más preferentemente, de aproximadamente el 0,05% en peso a aproximadamente el 0,85% en peso, incluso más preferentemente, de aproximadamente el 0,1 % en peso a aproximadamente el 0,7% en peso, en particular, preferentemente, de aproximadamente el 0,15% en peso a aproximadamente el 0,5 % en peso, especialmente, aproximadamente el 0,17 % en peso, basándose en el peso total de la composición.
En una realización de la invención y/o realizaciones de la misma, la una o más lactonas macrocíclicas fisiológicamente activas (a1) incluyen, pero sin limitación, avermectinas o milbemicinas. Se conocen tales avermectinas o milbemicinas.
En una realización de la invención y/o realizaciones de la misma, la una o más lactonas macrocíclicas fisiológicamente activas (a1) se seleccionan de ivermectina, abamectina, oxima de milbemicina, moxidectina, milbemectina, nemadectina, milbemicina-D, doramectina, selamectina, eprinomectina, emamectina y mezclas de las mismas.
En una realización preferida de la invención y/o realizaciones de la misma, la lactona macrocíclica fisiológicamente activa (a1) es moxidectina.
En una realización preferida de la invención y/o realizaciones de la misma, las microesferas (a) comprenden de aproximadamente el 60 % en peso a aproximadamente el 99 % en peso, preferentemente, de aproximadamente el 65 % en peso a aproximadamente el 98 % en peso, más específicamente, de aproximadamente el 70 % en peso a aproximadamente el 97 % en peso, en particular, de aproximadamente el 80 % en peso a aproximadamente el 95 % en peso, especialmente, aproximadamente el 90 % en peso de (a2) policaprolactona (PCL), basándose en el peso de las microesferas (a).
En una realización preferida de la invención y/o realizaciones de la misma, las microesferas (a) comprenden aproximadamente el 60 % en peso, aproximadamente el 65 % en peso, aproximadamente el 70 % en peso, aproximadamente el 72 % en peso, aproximadamente el 75 % en peso, aproximadamente el 78 % en peso, aproximadamente el 80 % en peso, aproximadamente el 81 % en peso, aproximadamente el 82 % en peso, aproximadamente el 83 % en peso, aproximadamente el 84 % en peso, aproximadamente el 85 % en peso, aproximadamente el 86 % en peso, aproximadamente el 87 % en peso, aproximadamente el 88 % en peso, aproximadamente el 90 % en peso, aproximadamente el 91 % en peso, aproximadamente el 92 % en peso, aproximadamente el 93 % en peso, aproximadamente el 94 % en peso, aproximadamente el 95 % en peso, aproximadamente el 96 % en peso, aproximadamente el 97 % en peso, aproximadamente el 98 % en peso o aproximadamente el 99 % de (a2) policaprolactona (PCL), en peso basándose en el peso de las microesferas (a).
Sin quedar ligados a teoría alguna, parece que el tamaño de partícula ponderado en volumen de las microesferas (a) y el tamaño de partícula del compuesto de isoxazolina son importantes con respecto a la administración de la presente composición. El tamaño de partícula de cualquier ingrediente, en particular el principio activo en la suspensión, puede influir en la resuspendibilidad e inyectabilidad.
Para este fin, el tamaño de partícula debe ser lo suficientemente pequeño como para evitar la compactación o el apelmazamiento y para facilitar la resuspensión y la reconstitución sin causar ningún efecto negativo cuando se administra a un animal.
Como se usan en el presente documento, los datos del tamaño de partícula informados en el presente documento se refieren al tamaño de partícula ponderado en volumen según lo medido mediante técnicas de partículas convencionales bien conocidas por los expertos en la técnica, tales como dispersión de luz estática (también conocida como difracción láser), análisis de imágenes o tamizado. A continuación se proporciona más análisis sobre la medición del tamaño de partícula.
El tamaño de partícula ponderado en volumen se puede medir mediante tamizado, microscopía o difracción láser (Malvern o Sympatec). La medición del tamaño de partícula ponderado en volumen se puede realizar con un Malvern Mastersizer 2000 con la celda de medición Hydro 2000G o con un analizador de la distribución del tamaño de partícula por dispersión láser Horiba LA-910. El tamaño de partícula ponderado en volumen se puede medir con un instrumento Sympatec Helos. Preferentemente, se usa un Malvern Mastersizer 2000 con un accesorio de alimentación de dimensionamiento seco Scirocco 2000 para el análisis del tamaño de partícula.
La distribución del tamaño de partícula describe las cantidades relativas de partículas presentes de acuerdo con el tamaño.
El tamaño de partícula promedio (D10), que también se denomina valor D10 de la distribución de volumen integral, se define en el contexto de esta invención como el diámetro de partícula en el que el 10 por ciento en volumen de las partículas tienen un diámetro menor que el diámetro que corresponde al valor D10. Del mismo modo, el 90 por ciento en volumen de las partículas tienen un diámetro mayor que el valor D10.
El tamaño de partícula promedio (D50), que también se denomina valor D50 de la distribución de volumen integral, se define en el contexto de esta invención como el diámetro de partícula en el que el 50 por ciento en volumen de las partículas tienen un diámetro menor que el diámetro que corresponde al valor D50. Del mismo modo, el 50 por ciento en volumen de las partículas tienen un diámetro mayor que el valor D50.
El tamaño de partícula promedio (D90), que también se denomina valor D90 de la distribución de volumen integral, se define en el contexto de esta invención como el diámetro de partícula en el que el 90 por ciento en volumen de las partículas tienen un diámetro menor que el diámetro que corresponde al valor D90. Del mismo modo, el 10 por ciento en volumen de las partículas tienen un diámetro mayor que el valor D90.
En una realización de la invención o realizaciones de la misma, el D10 de la distribución del tamaño de partícula ponderado en volumen de las microesferas (a) es de aproximadamente 2 pm a aproximadamente 130 pm, más preferentemente, de aproximadamente 3 pm a aproximadamente 115 pm, incluso más preferentemente, de aproximadamente 5 pm a aproximadamente 100 pm, en particular, de aproximadamente 10 pm a aproximadamente 50 pm.
En una realización de la invención o realizaciones de la misma, el D10 de la distribución del tamaño de partícula ponderado en volumen de las microesferas (a) es de aproximadamente 2 pm a aproximadamente 10 pm, más preferentemente, de aproximadamente 3 pm a aproximadamente 8 pm, en particular, de aproximadamente 4 pm a aproximadamente 6 pm.
En una realización de la invención o realizaciones de la misma, el D50 de la distribución del tamaño de partícula ponderado en volumen de las microesferas (a) es de aproximadamente 8 pm a aproximadamente 250 pm, más preferentemente, de aproximadamente 20 pm a aproximadamente 200 pm, incluso más preferentemente, de aproximadamente 40 pm a aproximadamente 80 pm, en particular, de aproximadamente 50 pm a aproximadamente 70 pm.
En una realización de la invención o realizaciones de la misma, el D90 de la distribución del tamaño de partícula ponderado en volumen de las microesferas (a) es de aproximadamente 25 pm a aproximadamente 325 pm, más preferentemente, de aproximadamente 35 pm a aproximadamente 300 pm, incluso más preferentemente, de aproximadamente 50 pm a aproximadamente 280 pm, en particular, de aproximadamente 100 pm a aproximadamente 150 pm.
La composición veterinaria inyectable comprende el componente (b), concretamente partículas de un compuesto de isoxazolina de Fórmula (I)
en donde
R1 = halógeno, CF3, OCF3, CN,
n = número entero de 0 a 3, preferentemente, 1,2 o 3,
R2 = haloalquilo C1-C3, preferentemente, CF3 o CF2Cl,
T = sistema anular mono o bicíclico de 5 a 12 miembros que está opcionalmente sustituido por uno o más radicales Y,
Y = metilo, halometilo, halógeno, CN, NO2, NH2-C=S o dos radicales Y adyacentes forman juntos una cadena, especialmente una cadena de tres o cuatro miembros,
Q = X-NR3R4 o un anillo N-heteroarilo de 5 miembros que está opcionalmente sustituido por uno o más radicales, X = CH2, CH(CH3), CH(CN), CO, CS,
R3 = hidrógeno, metilo, haloetilo, halopropilo, halobutilo, metoximetilo, metoxietilo, halometoximetilo, etoximetilo, haloetoximetilo, propoximetilo, etilaminocarbonilmetilo, etilaminocarboniletilo, dimetoxietilo, propinilaminocarbonilmetilo, N-fenil-N-metil-amino, haloetilaminocarbonilmetilo, haloetilaminocarboniletilo, tetrahidrofurilo, metilaminocarbonilmetilo, (N,N-di-metilamino)-carbonilmetilo, propilaminocarbonilmetilo, ciclopropilamino-carbonilmetilo, propenilaminocarbonilmetilo, haloetilaminocarbonilciclopropilo,
en donde ZA = hidrógeno, halógeno, ciano, halometilo (CF3);
R4 = hidrógeno, etilo, metoximetilo, halometoximetilo, etoximetilo, haloetoximetilo, propoximetilo, metilcarbonilo, etilcarbonilo, propilcarbonilo, ciclopropilcarbonilo, metoxicarbonilo, metoximetilcarbonilo, aminocarbonilo, etilaminocarbonilmetilo, etilaminocarboniletilo, dimetoxietilo, propinilaminocarbonilmetilo, haloetilaminocarbonilmetilo, cianometilaminocarbonilmetilo o haloetilaminocarboniletilo; o
R3 y R4 forman juntos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en:
y/o
partículas de un compuesto de acuerdo con la Fórmula (II)
Fórmula (II).
En una realización preferida de la invención y/o realizaciones de la misma, los compuestos de isoxazolina de acuerdo con la Fórmula (I) y/o el compuesto de acuerdo con la Fórmula (II) también incluyen sales, ésteres, disolventes y/o N-óxidos fisiológicamente aceptables de los mismos. Además, los compuestos de isoxazolina de acuerdo con la Fórmula (I) y/o el compuesto de acuerdo con la Fórmula (II) se refieren igualmente a cualquiera de sus formas polimórficas, enantiómeros o estereoisómeros de los mismos.
En una realización preferida de la invención y/o realizaciones de la misma, los compuestos de isoxazolina de acuerdo con la Fórmula (I) y/o el compuesto de acuerdo con la Fórmula (II) pueden existir en diversas formas isoméricas. Una referencia a un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I) y/o el compuesto de acuerdo con la Fórmula (II) incluye todas las formas isoméricas posibles de dicho compuesto.
En una realización preferida de la invención y/o realizaciones de la misma, los compuestos de isoxazolina de acuerdo con la Fórmula (I) y/o el compuesto de acuerdo con la Fórmula (II) pueden emplear una mezcla racémica de los compuestos de isoxazolina de acuerdo con la Fórmula (I) y/o el compuesto de acuerdo con la Fórmula (II), es decir, contienen cantidades equivalentes de los enantiómeros del compuesto correspondiente.
En una realización preferida alternativa de la invención y/o realizaciones de la misma, los compuestos de isoxazolina de acuerdo con la Fórmula (I) y/o el compuesto de acuerdo con la Fórmula (II) pueden emplear compuestos de isoxazolina de acuerdo con la Fórmula (I) y/o el compuesto de acuerdo con la Fórmula (II) que contienen estereoisómeros enriquecidos en comparación con la mezcla racémica en uno de los enantiómeros del compuesto correspondiente.
Además, los compuestos de isoxazolina de acuerdo con la Fórmula (I) y/o el compuesto de acuerdo con la Fórmula (II) pueden ser un estereoisómero esencialmente puro del compuesto correspondiente. Se prefiere especialmente el enantiómero (S) de los compuestos de isoxazolina de acuerdo con la Fórmula (I) o el compuesto de acuerdo con la Fórmula (II). Tales preparaciones de estereoisómeros enriquecidas o purificadas de los compuestos de isoxazolina de acuerdo con la Fórmula (I) y/o el compuesto de acuerdo con la Fórmula (II) pueden prepararse mediante métodos conocidos en la técnica. Para la preparación química de los productos de la invención, se considera que un experto en la técnica tiene a su disposición, entre otros, todo el contenido de los "Chemical Abstracts" y de los documentos que en ellos se citan. Los ejemplos son procesos químicos que utilizan la síntesis asimétrica catalítica o la separación de sales diastereoisómeras (véanse, por ejemplo: los documentos WO 2009/063910 y JP 2011/051977, respectivamente).
En una realización preferida de la invención y/o realizaciones de la misma, la presente composición comprende los compuestos de isoxazolina de acuerdo con la Fórmula (I) y/o el compuesto de acuerdo con la Fórmula (II) en una cantidad de aproximadamente el 0,1% en peso a aproximadamente el 50,0% en peso, preferentemente, de aproximadamente el 1,0 % en peso a aproximadamente el 45 % en peso, más preferentemente, de aproximadamente el 2,0 % en peso a aproximadamente el 35 % en peso, incluso más preferentemente, de aproximadamente el 3 % en peso a aproximadamente el 25 % en peso, en particular, de aproximadamente el 5 % en peso a aproximadamente el 15 % en peso, especialmente, de aproximadamente el 9 % en peso al 12 % en peso, basándose en el peso total de la composición.
En una realización preferida de la invención y/o realizaciones de la misma, la presente composición comprende los compuestos de isoxazolina de acuerdo con la Fórmula (I) y/o el compuesto de acuerdo con la Fórmula (II) en una cantidad del 0,1% en peso, aproximadamente el 0,25% en peso, aproximadamente el 0,5% en peso, aproximadamente el 1 % en peso, aproximadamente el 2 % en peso, aproximadamente el 3 % en peso, aproximadamente el 4 % en peso, aproximadamente el 5 % en peso, aproximadamente el 6 % en peso, aproximadamente el 7 % en peso, aproximadamente el 8 % en peso, aproximadamente el 9 % en peso, aproximadamente el 10 % en peso, aproximadamente el 11 % en peso, aproximadamente el 12 % en peso, aproximadamente el 13 % en peso, aproximadamente el 14 % en peso, aproximadamente el 15 % en peso, aproximadamente el 20 % en peso o aproximadamente el 25 % en peso basándose en el peso de la composición.
En una realización preferida de la invención y/o realizaciones de la misma, en el compuesto de isoxazolina de acuerdo con la Fórmula (I), T se selecciona de
en donde, en T-1, T-3 y T-4, el radical Y es preferentemente hidrógeno, halógeno, metilo, halometilo, etilo o haloetilo. En una realización preferida de la invención y/o realizaciones de la misma, en el compuesto de isoxazolina de acuerdo con la Fórmula (I), Q se selecciona de
en donde R3, R4, X y ZA son como se han definido anteriormente y
ZB es
Zb-9
ZD es
Los compuestos preferidos de Fórmula (I) se enumeran en la Tabla 1:
Tabla 1:
(continuación)
R1nR2R3R4T Y Q Z X
En una realización particularmente preferida de la invención y/o realizaciones de la misma, el compuesto de isoxazolina se representa por la Fórmula (la)
(Fórmula Ia)
en donde
R1a, R1b, R1c son independientemente entre sí otro hidrógeno, Cl o CF3, más preferentemente, R1a y R1c son Cl o CF3, y R1b es hidrógeno,
T es
en donde Y es metilo, Cl, Br, F, CN o C(S)NH2 y
Q es como se ha descrito anteriormente.
En otra realización preferida de la invención y/o realizaciones de la misma, R3 es H y R4 es -CH2-C(O)-NH-CH2-CF3, -CH2-C(O)-NH-CH2-CH3, -CH2-CH2-CF3 o -CH2-CF3.
En una realización de la invención y/o realizaciones de la misma, el compuesto de isoxazolina de Fórmula (I) es 4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidroisoxazol-3-il]-2-metil-N-[(2,2,2-trifluoro-etilcarbamoil)-metil]-benzamida (CAS RN [864731-61-3]; USAN fluralaner).
En otra realización de la invención y/o realizaciones de la misma, el compuesto de isoxazolina de Fórmula (I) es (Z)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidroisoxazol-3-il]-N-[(metoxiimino)metil]-2-metilbenzamida (CAS RN [928789-76-8]).
En una realización de la invención y/o realizaciones de la misma, el compuesto de isoxazolina de Fórmula (I) es 4-[5-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-4,5-dihidro-5-(trifluorometil)-3-isoxazolil]-N-[2-oxo-2-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]etil]-1-naftalenocarboxamida (CAS RN 1093861-60-9, USAN afoxolaner) que se desveló en el documento WO 2007/079162. En una realización de la invención y/o realizaciones de la misma, el compuesto de isoxazolina de Fórmula (I) es lotilaner (CAS RN: 1369852-71-0; 3-metil-N-[2-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetil-amino)etil]-5-[(5S)-5-(3,4,5-triclorofenil)-5(trifluorometil)-4H-1,2-oxazol-3-il]tiofeno-2-carboxamida).
En una realización de la invención y/o realizaciones de la misma, el compuesto de isoxazolina de Fórmula (I) es sarolaner (CAS RN: 1398609-39-6; 1-(5'-((5S)-5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'-H-espiro(azetidin-3,1'-(2)benzofuran)-1-il)-2-(metilsulfonil)etanona).
En una realización de la invención y/o realizaciones de la misma, el compuesto de isoxazolina de Fórmula (I) es 5-[5-(3,5-diclorofenil)-4,5-dihidro-5-(trifluorometil)-3-isoxazolil]-3-metil-N-[2-oxo-2-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]etil]-2-tiofenocarboxamida (CAS RN 1231754-09-8) que se divulgó en el documento WO 2010/070068.
En una realización de la invención y/o realizaciones de la misma, el compuesto de isoxazolina de Fórmula (I) es 4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]-2-metil-N-(tietan-3-il)benzamida (CAS RN 1164267-94-0) que se divulgó en el documento WO 2009/0080250.
En una realización alternativa de la invención y/o realizaciones de la misma, el compuesto b) comprende partículas del compuesto de acuerdo con la Fórmula (II). El compuesto de Fórmula (II) es 2-cloro-N-(1-cianociclopropil)-5-[1'-metil-3'-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-4'-(trifluorometil)[1,5'-bi-1H-pirazol]-4-il]benzamida; Tigolaner (CAS r N 1621436 41-6) que se divulgó en el documento WO 2019/012377.
En una realización de la invención y/o realizaciones de la misma, el compuesto de isoxazolina de Fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en fluralaner, afoxolaner, lotilaner, sarolaner y mezclas de los mismos.
En una realización de la invención y/o realizaciones de la misma, el compuesto de isoxazolina de Fórmula (I) es afoxolaner o fluralaner.
En una realización preferida de la invención y/o realizaciones de la misma, la presente composición comprende afoxolaner o fluralaner, preferentemente, fluralaner, en una cantidad de aproximadamente el 0,1 % en peso a aproximadamente el 50,0 % en peso, preferentemente, de aproximadamente el 1,0 % en peso a aproximadamente el 45 % en peso, más preferentemente, de aproximadamente el 2,0 % en peso a aproximadamente el 35 % en peso, incluso más preferentemente, de aproximadamente el 3 % en peso a aproximadamente el 25 % en peso, en particular, de aproximadamente el 5 % en peso a aproximadamente el 15 % en peso, especialmente, de aproximadamente el 9 % en peso al 12 % en peso, basándose en el peso total de la composición.
En una realización de la invención y/o realizaciones de la misma, el compuesto de isoxazolina de Fórmula (I)) es el enantiómero (S) de afoxolaner (esafoxolaner) o el enantiómero (S) de fluralaner.
En una realización de la invención y/o realizaciones de la misma, el compuesto de isoxazolina de Fórmula (I) es el enantiómero (S) de fluralaner.
En una realización, la composición de acuerdo con la invención comprende partículas de un compuesto de acuerdo con la Fórmula (II)
Se ha encontrado que las composiciones inyectables de la invención que comprenden partículas del compuesto de isoxazolina de acuerdo con la Fórmula (I) y/o el compuesto de acuerdo con la Fórmula (II) con un tamaño de partícula definido tienen propiedades especialmente beneficiosas.
En una realización de la invención y/o realizaciones de la misma, el tamaño de partícula ponderado en volumen de las microesferas (a) que comprenden (a1) una o más lactonas fisiológicamente activas, preferentemente, moxidectina, y polímero (a2), preferentemente policaprolactona, y el tamaño de partícula ponderado en volumen de la partícula del compuesto de isoxazolina de acuerdo con la Fórmula (I) o el compuesto de acuerdo con la Fórmula (II) están en un intervalo similar.
En una realización de la invención y/o realizaciones de la misma, el tamaño de partícula ponderado en volumen de las microesferas (a) que comprenden (a1) una o más lactonas fisiológicamente activas, preferentemente, moxidectina, y (a2), y policaprolactona, y el tamaño de partícula ponderado en volumen de la partícula del compuesto de isoxazolina de acuerdo con la Fórmula (I) o el compuesto de acuerdo con la Fórmula (II) no están en un intervalo similar.
El tamaño de partícula ponderado en volumen de las microesferas (a) y el tamaño de partícula ponderado en volumen de las partículas del compuesto de isoxazolina de acuerdo con la Fórmula (I) y/o el compuesto de acuerdo con la Fórmula (II) se miden mediante los mismos métodos.
En una realización de la invención o realizaciones de la misma, el D10 de la distribución del tamaño de partícula ponderado en volumen de las partículas del compuesto de isoxazolina de acuerdo con la Fórmula (I) y/o el compuesto de acuerdo con la Fórmula (II) es de aproximadamente 5 pm a aproximadamente 75 pm, más preferentemente, de aproximadamente 10 pm a aproximadamente 50 pm, incluso más preferentemente, de aproximadamente 15 pm a aproximadamente 40 pm, en particular, de aproximadamente 20 pm a aproximadamente 35 pm.
En una realización de la invención o realizaciones de la misma, el D50 de la distribución del tamaño de partícula ponderado en volumen de las partículas del compuesto de isoxazolina de acuerdo con la Fórmula (I) y/o el compuesto de acuerdo con la Fórmula (II) es de aproximadamente 65 pm a aproximadamente 150 pm, más preferentemente, de aproximadamente 80 pm a aproximadamente 120 pm, incluso más preferentemente, de aproximadamente 85 pm a aproximadamente 115 pm, en particular, de aproximadamente 90 pm a aproximadamente 105 pm.
En una realización de la invención o realizaciones de la misma, el D90 de la distribución del tamaño de partícula ponderado en volumen de las partículas del compuesto de isoxazolina de acuerdo con la Fórmula (I) y/o el compuesto de acuerdo con la Fórmula (II) es de aproximadamente 100 pm a aproximadamente 250 pm, más preferentemente, de aproximadamente 130 pm a aproximadamente 200 pm, incluso más preferentemente, de aproximadamente 150 pm a aproximadamente 180 pm, en particular, de aproximadamente 155 pm a aproximadamente 175 pm.
Las microesferas (a) y las partículas (b) se suspenden en un portador acuoso que comprende uno o más agentes de suspensión y/o uno o más agentes humectantes.
Un portador acuoso es un medio líquido acuoso o inerte. Se puede usar un portador acuoso como disolvente (o diluyente) en el que se formula o se administra el agente activo.
En una realización preferida de la invención y/o realizaciones de la misma, un portador acuoso es agua, agua y líquido miscible en agua o líquido miscible en agua.
Un líquido miscible en agua (también denominado codisolvente) puede ser, pero sin limitación, etanol, isopropanol, alcohol bencílico, glicol éteres (por ejemplo, incluyendo, pero sin limitación, dietilenglicol mono-etiléter (DGME, Transcutol®), butil diglicol, dipropilenglicol n-butil éter, etilenglicol monoetil éter, etilenglicol monometil éter, dipropilenglicol monometil éter, propilenglicol monometil éter, propilenglicol monoetil éter, y similares), polietilenglicoles líquidos (PEG) (por ejemplo, Pe G 400), propilenglicol, carbonatos (por ejemplo, carbonato de propileno), éteres cíclicos (por ejemplo, como tetrahidrofurano y dioxano), 2-pirrolidona, N-metilpirrolidona, isosorbida de dimetilo (DMI), dimetilformamida, acetamida dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, glicerol o una mezcla de los mismos.
En una realización de la invención y/o realizaciones de la misma, el líquido miscible en agua puede ser un disolvente prótico polar incluyendo, pero sin limitación, un alcohol tal como etanol, isopropanol o un glicol o glicol éter.
En una realización de la invención y/o realizaciones de la misma, el líquido miscible en agua puede ser un disolvente aprótico polar tal como N-metilpirrolidona, dimetil isosorbida, dimetilacetamida, dimetilsulfóxido o carbonato de propileno.
En una realización, la composición farmacéutica está sustancialmente libre de un líquido miscible en agua (codisolvente).
En una realización de la invención y/o realizaciones de la misma, el portador acuoso comprende un agente de suspensión. En el presente documento, un agente de suspensión se puede considerar como una sustancia que se puede añadir a un fluido para promover la suspensión o dispersión de partículas y reducir la sedimentación.
Los agentes de suspensión incluyen, pero sin limitación, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto, goma arábiga y mezclas de los mismos.
En una realización de la invención y/o realizaciones de la misma, el agente de suspensión se selecciona de carboximetilcelulosa, en particular carboximetilcelulosa de sodio (NaCMC), polivinilpirrolidona, metilcelulosa y mezclas de las mismas.
En una realización de la invención y/o realizaciones de la misma, el agente de suspensión es carboximetilcelulosa, en particular carboximetilcelulosa de sodio (NaCMC).
En una realización de la invención y/o realizaciones de la misma, el agente de suspensión es polivinilpirrolidona.
En una realización de la invención y/o realizaciones de la misma, el agente de suspensión es metilcelulosa.
En una realización de la invención y/o realizaciones de la misma, la presente composición comprende un agente de suspensión en una cantidad de aproximadamente el 0,5% en peso a aproximadamente el 15% en peso, preferentemente, de aproximadamente el 1,0 % en peso a aproximadamente el 12,5 % en peso, más preferentemente, de aproximadamente el 1,5 % en peso a aproximadamente el 10 % en peso, aproximadamente el 2,0 % en peso, en particular, a aproximadamente el 7,5 % en peso, basándose en el peso total de la composición.
En una realización de la invención y/o realizaciones de la misma, el portador acuoso comprende un agente humectante.
Los agentes humectantes (a veces también denominados agentes dispersantes) son compuestos adecuados para reducir la tensión superficial entre fases tales como líquido-líquido, líquido-gas y líquido-sólido.
Los agentes humectantes incluyen, pero sin limitación, fosfátidos de origen natural tales como lecitina, productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos tales como estearato de polioxietileno, productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga tales como heptadeca-etiloxicetanol, productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales procedentes de ácidos grasos y un hexitol tal como monooleato de polioxietilensorbitol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales procedentes de ácidos grasos, anhídridos de hexitol tales como monooleato de polietilensorbitán, ésteres de ácido graso de sorbitán (Spans), ésteres de ácidos grasos de polioxietilensorbitán (polisorbatos/Tweens), derivados de aceite de ricino polioxietilenado (Cremaphors) y TPGS (succinato de d-a-tocoferil polietilenglicol 1000).
En una realización de la invención y/o realizaciones de la misma, el agente humectante es poloxámero.
Los poloxámeros son copolímeros tribloque no iónicos que comprenden una cadena hidrófoba central de polioxipropileno (óxido de polipropileno)) flanqueada por dos cadenas hidrófilas de polioxietileno (poli(óxido de etileno)). El poloxámero 124 (también conocido como Lutrol L44 o Kollisolv P124) es poli(etilenglicol)-bloquepoli(propilenglicol)-bloque-poli(etilenglicol). El poloxámero 188, también conocido como Lutrol F68 o Kolliphor P188, es otro polietilenglicol)-bloque-poli(propilenglicol)-bloque-poli(etilenglicol).
En una realización de la invención y/o realizaciones de la misma, la presente composición comprende agente humectante en una cantidad de aproximadamente el 0,01 % en peso a aproximadamente el 1,0% en peso, preferentemente, de aproximadamente el 0,05 % en peso a aproximadamente el 0,9 % en peso, más específicamente, de aproximadamente el 0,1 % en peso a aproximadamente el 0,8 % en peso, en particular, de aproximadamente el 0,2 % en peso a aproximadamente el 0,5 % en peso, basándose en el peso total de la composición.
En una realización preferida de la invención y/o realizaciones de la misma, la presente composición comprende además uno o más excipientes fisiológicamente aceptables. Se conocen en la técnica excipientes fisiológicamente aceptables. Por ejemplo, se describen en "Gennaro, Remington: The Science and Practice of Pharmacy" (20a Edición, 2000). Todos estos excipientes fisiológicamente aceptables deben ser sustancialmente puros desde el punto de vista fisiológico o veterinario y no tóxicos en las cantidades empleadas y deben ser compatibles con los principios activos. En una realización preferida de la invención y/o realizaciones de la misma, los excipientes fisiológicamente aceptables están contenidos en las microesferas (a) y/o en el portador acuoso.
En una realización preferida de la invención y/o realizaciones, los excipientes fisiológicamente aceptables se seleccionan de tensioactivos, tampones, conservantes y mezclas de los mismos.
Los tensioactivos pueden considerarse sustancias que reducen la tensión interfacial entre dos fases. Los tensioactivos comunes son alquilsulfatos (por ejemplo laurilsulfato de sodio), sales de alquiltrimetilamonio, etoxilatos de alcohol y similares.
De nuevo, estos compuestos, así como sus cantidades, se conocen bien en la técnica.
En otra realización de la invención y/o realizaciones de la misma, las composiciones de la invención pueden incluir aceite de ricino polioxil 35 (Kolliphor® EL) como tensioactivo. En otras realizaciones, las composiciones de la invención pueden incluir aceite de ricino hidrogenado polioxil 40 (Kolliphor® RH 40) o aceite de ricino hidrogenado polioxil 60 como tensioactivo. Las composiciones de la invención también pueden incluir una combinación de tensioactivos. Se prefiere que el tensioactivo esté presente en el portador acuoso.
Los tampones son sustancias para mantener/ajustar el valor de pH de un producto. De nuevo, dichos compuestos se conocen bien por un profesional en la técnica, así como también cómo usarlos. Los sistemas tamponantes incluyen, pero sin limitación, por ejemplo, sistemas seleccionados del grupo que consiste en ácido acético/acetato, ácido málico/malato, ácido cítrico/citrato, ácido tartárico/tartrato, ácido láctico/lactato, ácido fosfórico/fosfato, ácido fosfórico/hidrogenofosfato, glicina/glicimato, ácido lutámico/glutamatos y carbonato de sodio/hidrogenocarbonato, especialmente ácido fosfórico/fosfato de sodio o ácido cítrico/citrato de sodio. Se prefiere que el tampón esté presente en el portador acuoso.
Un conservante es una sustancia que se añade a una mezcla, en particular a una mezcla que contiene un agente fisiológicamente activo para evitar la descomposición por crecimiento microbiano o por cambios químicos no deseados. Se prefiere el alcohol bencílico. El conservante está presente en el portador acuoso o en las microesferas (a) .
En una realización de la invención y/o realizaciones de la misma, la composición comprende eprinomectina como (a1) lactona macrocíclica fisiológicamente activa y fluralaner, preferentemente, (S)-fluralaner, como (b) el compuesto de isoxazolina de Fórmula (I).
En una realización de la invención y/o realizaciones de la misma, la composición comprende milbemicina oxima como (a1) lactona macrocíclica fisiológicamente activa y fluralaner, preferentemente, (S)-fluralaner, como (b) compuesto de isoxazolina de Fórmula (I).
En una realización de la invención y/o realizaciones de la misma, la composición comprende selamectina como (a1) lactona macrocíclica fisiológicamente activa y fluralaner, preferentemente, (S)-fluralaner, como (b) compuesto de isoxazolina de Fórmula (I).
En una realización especialmente preferida de la invención y/o realizaciones de la misma, la composición comprende moxidectina como (a1) lactona macrocíclica fisiológicamente activa y fluralaner, preferentemente, (S)-fluralaner, como (b) compuesto de isoxazolina de Fórmula (I).
En una realización de la invención y/o realizaciones de la misma, la composición comprende moxidectina en una cantidad de aproximadamente el 0,01 % en peso a aproximadamente el 1,0% en peso, más preferentemente, de aproximadamente el 0,05 % en peso a aproximadamente el 0,85 % en peso, incluso más preferentemente, de aproximadamente el 0,1 % en peso a aproximadamente el 0,7% en peso, en particular, preferentemente, de aproximadamente el 0,15 % en peso a aproximadamente el 0,5 % en peso, especialmente aproximadamente el 0,17 % en peso y fluralaner en una cantidad de aproximadamente el 0,1 % en peso a aproximadamente el 50,0 % en peso, preferentemente, de aproximadamente el 1,0 % en peso a aproximadamente el 45 % en peso, más preferentemente, de aproximadamente el 2,0 % en peso a aproximadamente el 35 % en peso, incluso más preferentemente, de aproximadamente el 3 % en peso a aproximadamente el 25 % en peso, en particular, de aproximadamente el 5 % en peso a aproximadamente el 15 % en peso, especialmente, de aproximadamente el 9 % en peso al 12 % en peso, basándose en el peso total de la composición.
En una realización de la invención y/o realizaciones de la misma, la composición comprende eprinomectina como (a1) lactona macrocíclica fisiológicamente activa y afoxolaner, preferentemente, (S)-afoxolaner, como (b) compuesto de isoxazolina de Fórmula (I).
En una realización de la invención y/o realizaciones de la misma, la composición comprende milbemicina oxima como (a1) lactona macrocíclica fisiológicamente activa y afoxolaner, preferentemente, (S)-afoxolaner, como (b) compuesto de isoxazolina de Fórmula (I).
En una realización de la invención y/o realizaciones de la misma, la composición comprende selamectina como (a1) lactona macrocíclica fisiológicamente activa y afoxolaner, preferentemente, (S)-afoxolaner, como (b) compuesto de isoxazolina de Fórmula (I).
En una realización de la invención y/o realizaciones de la misma, la composición comprende moxidectina como (a1) lactona macrocíclica fisiológicamente activa y afoxolaner, preferentemente, (S)-afoxolaner, como (b) compuesto de isoxazolina de Fórmula (I).
En una realización de la invención y/o realizaciones de la misma, la composición comprende eprinomectina como (a1) lactona macrocíclica fisiológicamente activa y sarolaner como (b) compuesto de isoxazolina de Fórmula (I).
En una realización de la invención y/o realizaciones de la misma, la composición comprende milbemicina oxima como (a1) lactona macrocíclica fisiológicamente activa y sarolaner como (b) compuesto de isoxazolina de Fórmula (I).
En una realización de la invención y/o realizaciones de la misma, la composición comprende selamectina como (a1) lactona macrocíclica fisiológicamente activa y sarolaner como (b) compuesto de isoxazolina de Fórmula (I).
En una realización de la invención y/o realizaciones de la misma, la composición comprende moxidectina como (a1) lactona macrocíclica fisiológicamente activa y sarolaner como (b) compuesto de isoxazolina de Fórmula (I).
En una realización de la invención y/o realizaciones de la misma, la composición comprende eprinomectina como (a1) lactona macrocíclica fisiológicamente activa y lotilaner como (b) compuesto de isoxazolina de Fórmula (I).
En una realización de la invención y/o realizaciones de la misma, la composición comprende milbemicina oxima como (a1) lactona macrocíclica fisiológicamente activa y lotilaner como (b) compuesto de isoxazolina de Fórmula (I).
En una realización de la invención y/o realizaciones de la misma, la composición comprende selamectina como (a1) lactona macrocíclica fisiológicamente activa y lotilaner como (b) compuesto de isoxazolina de Fórmula (I).
En una realización de la invención y/o realizaciones de la misma, la composición comprende moxidectina como (a1) lactona macrocíclica fisiológicamente activa y lotilaner como (b) compuesto de isoxazolina de Fórmula (I).
Las composiciones inyectables generalmente necesitan esterilizarse antes de su administración a un animal. En una realización preferida de la invención y/o realizaciones de la misma, las microesferas se esterilizan, por ejemplo, con radiación gamma o irradiación con haz de electrones. Aunque se informa que las lactonas macrocíclicas fisiológicamente activas se degradan y pierden gran parte de la actividad biológica cuando se irradian, las microesferas (a) se pueden esterilizar para inyección mediante irradiación sin que la estabilidad de los principios activos se vea afectada negativamente.
En una realización de la invención y/o realizaciones de la misma, la presente composición puede contener un agente terapéutico adicional.
En una realización de la invención y/o realizaciones de la misma, la presente composición se puede administrar junto con un agente terapéutico adicional. La administración del agente terapéutico adicional puede realizarse en la misma composición o en composiciones separadas.
El agente terapéutico adicional puede ser preferentemente un parasiticida o una vacuna, preferentemente otro parasiticida.
El agente terapéutico adicional puede seleccionarse del grupo que consiste en probencimidazoles (por ejemplo, febantel, netobimina y tiofanato); derivados de benzoimidazol, tales como derivados de tiazol bencimidazol (por ejemplo, tiabendazol y cambendazol), derivados de carbamato de bencimidazol (por ejemplo, fenbendazol, albendazol (óxido), mebendazol, oxfendazol, parbendazol, oxibendazol, flubendazol y triclabendazol); imidazotiazoles (por ejemplo, levamisol y tetramisol); tetrahidropirimidina (por ejemplo, morantel y pirantel), salicilanilidas (por ejemplo, closantel, oxiclozanida, rafoxanida y niclosamida); compuestos nitrofenólicos (por ejemplo, nitroxinilo y nitroscanato); bencenodisulfonamidas (por ejemplo, clorsulón); pirazinoisoquinolinas (por ejemplo, praziquantel y epsiprantel); ciclooctadepsipéptidos (por ejemplo, emodepsida); paraherquamidas (por ejemplo, derquantel) y compuestos de aminoacetonitrilo (por ejemplo, monepantel, AAD 1566); compuestos de amidina (por ejemplo, amidantel y tribendimidin y mezclas de los mismos).
En una realización de la invención y/o realizaciones de la misma, la composición farmacéutica veterinaria inyectable debe reconstituirse antes de la inyección. Por ejemplo, una mezcla de (a) las microesferas y (b) partículas del uno o más compuestos de isoxazolina de acuerdo con la Fórmula (I) y/o el compuesto de acuerdo con la Fórmula (II) se puede reconstituir en un portador acuoso antes de la inyección.
Una formulación reconstituible es una formulación donde un vehículo líquido (por ejemplo, un portador acuoso) está en un recipiente (por ejemplo, un vial) y uno o más principios activos sólidos (por ejemplo, microesferas y partículas) en otro recipiente, y el contenido de los dos recipientes se combina para formar una formulación final líquida en algún momento antes de la administración al animal. En el caso de la composición de la presente invención, se forma una suspensión acuosa que incluye las microesferas de lactona macrocíclica y las partículas de fluralaner en forma particulada.
En otra realización de la invención y/o realizaciones de la misma, la composición veterinaria inyectable es una composición lista para usar que está lista para inyectarse al animal.
Resultó que la presente invención proporciona composiciones inyectables que comprenden partículas de uno o más compuestos de isoxazolina de acuerdo con la Fórmula (I) y/o el compuesto de acuerdo con la Fórmula (II), así como microesferas que comprenden una o más lactonas macrocíclicas fisiológicamente activas tal como moxidectina, en donde las composiciones proporcionan seguridad, estabilidad física y química de la composición y los agentes activos y/o un riesgo reducido de irritación en el lugar de inyección.
La estabilidad física de una suspensión inyectable es especialmente importante para permitir la dosificación correcta inyectando una suspensión homogénea que comprende la cantidad correcta tanto de una o más lactonas macrocíclicas fisiológicamente activas como del compuesto de isoxazolina de acuerdo con la Fórmula (I) y/o el compuesto de acuerdo con la Fórmula (II) y en una formulación común. En el presente caso, los inventores superaron el problema de que es difícil proporcionar una suspensión homogénea de dos componentes sólidos diferentes debido a sus diferentes densidades.
Además, también se garantiza que se proporcione una composición estable. En particular, se proporciona estabilidad con respecto a una o más lactonas macrocíclicas fisiológicamente activas, en particular, moxidectina, lo que es especialmente desafiante con respecto a composiciones estables.
Además, se proporciona una suspensión estable que se puede resuspender fácilmente con el portador acuoso mediante agitación suave sin provocar formación de espuma o flotación o sedimentación de las partículas suspendidas, lo que afecta negativamente a la exactitud de la dosificación. Además, la composición final a inyectar permanece físicamente (y químicamente) estable durante todo el período de uso después de la resuspensión/reconstitución.
Las microesferas (a) y las partículas de isoxazolina (b) y la presente composición farmacéutica veterinaria inyectable se pueden esterilizar preferentemente mediante radiación gamma o haz de electrones sin una degradación significativa, es decir, para mantener la vida útil sin pérdida significativa de actividad biológica.
Fabricación de la composición veterinaria inyectable
Otro aspecto de la invención es un método para preparar la composición veterinaria inyectable de acuerdo con la presente invención que comprende las etapas de:
i) preparar partículas del compuesto de isoxazolina de Fórmula (I) y/o un compuesto de Fórmula (II), ii) preparar microesferas (a) mediante evaporación de disolvente, atomización con disco giratorio o secado por pulverización y tamizado del producto resultante,
iii) preparar un portador acuoso disolviendo uno o más agentes de suspensión y/o uno o más agentes humectantes y agua,
iv) añadir las partículas obtenidas de la etapa i) y las microesferas obtenidas de la etapa ii) al portador acuoso o viceversa.
En lo que respecta a los componentes tales como, por ejemplo, la lactona macrocíclica fisiológicamente activa (a1), el compuesto de isoxazolina de Fórmula (I) y/o el agente de suspensión, su contenido y propiedades, se aplica lo mismo que se ha descrito anteriormente.
Partículas de compuestos de isoxazolina de Fórmula (I) y/o el compuesto de Fórmula (II)
En la etapa i) se preparan partículas del compuesto de isoxazolina de Fórmula (I) y/o un compuesto de Fórmula (II). Las partículas se pueden preparar, por ejemplo, de acuerdo con el método descrito en el documento WO 2019/091940 A1.
En una realización preferida de la invención y/o realizaciones de la misma, dicho proceso comprende iniciar la cristalización y a continuación mantener la temperatura de la cristalización en la región metaestable eliminando, recalentando y reciclando una porción del disolvente, permitiendo así que crezcan los cristales existentes más grandes mientras se minimiza la formación de nuevos cristales más pequeños.
El disolvente incluye, pero sin limitación, metanol, etanol, isopropanol (alcohol isopropílico), acetona, un acetato de etilo, acetonitrilo, dimetil acetamida (DMA), N-metilpirrolidona (NMP), dimetilsulfóxido (DMSO), N,N-dietil-m-toluamida (DEET), 2-pirrolidona, g-hexalactona, glicofurol (tetraglicol), metil etil cetona, dietilenglicol monoetil éter (Transcutol®), dimetilisosorbida, caprilcaprato de macrogol glicerol (Labrasol®), dipropilenglicol monometil éter (Dowanol™ DPM), glicerol formal, alcohol bencílico, metanol, polietilenglicol 200, carbonato de propileno, acetato de 1-metoxi-2-propilo (Dowanol™ PMA), isopropilidenglicerol (solketal), alcohol etílico, triacetato de glicerol (triacetina), propilenglicol, triglicéridos de cadena media (Miglyol® 812), oleato de etilo, tolueno o mezclas de los mismos, preferentemente, isopropanol (alcohol isopropílico).
En una realización preferida de la invención y/o realizaciones de la misma, la etapa b) del proceso se puede realizar a una temperatura de 60 °C a 75 °C, preferentemente, a aproximadamente 65 °C.
Como alternativa, las partículas pueden ser microesferas, tales como, por ejemplo, microesferas de PLGA.
Microesferas de lactona macrocíclica
En la etapa ii) se preparan microesferas (a) mediante evaporación de disolvente, atomización con disco giratorio o secado por pulverización y, opcionalmente, tamizando el producto resultante.
Generalmente, la evaporación de disolvente, la atomización con disco giratorio, el secado por pulverización, así como el tamizado son métodos conocidos por los expertos.
La evaporación de disolvente es uno de los métodos más usados para preparar microesferas. Como se hace comúnmente, el polímero se disuelve en un disolvente orgánico volátil en el que se disuelve el fármaco. A continuación se añade la solución resultante a la fase acuosa que contiene tensioactivo a alta homogeneización para formar una emulsión. Finalmente, el disolvente orgánico se evapora aumentando la temperatura a presión reducida o mediante agitación continua para producir la dispersión de gotículas.
Atomización con disco giratorio: Técnica de encapsulación que usa energía mecánica para presurizar la película líquida o aumentar su energía cinética para una posible desintegración en forma de gotículas.
El secado por pulverización es un método para producir polvo seco a partir de un líquido o suspensión mediante secado rápido con un gas caliente.
En otras palabras, las microesferas (a) se pueden considerar como microesferas preparadas incorporando la lactona macrocíclica fisiológicamente activa (a1) y, opcionalmente, otros excipientes con un polímero (a2) y a continuación formando microesferas de la mezcla resultante mediante una diversidad de técnicas como las indicadas anteriormente. Como alternativa, la mezcla de la lactona macrocíclica fisiológicamente activa (a1) y, opcionalmente, otros excipientes con un polímero (a2) puede enfriarse para dar un sólido que a continuación puede procesarse mediante procedimientos tales como molienda, trituración y similares.
En una realización preferida de la invención y/o realizaciones de la misma, las microesferas (a) se preparan mediante evaporación de disolvente y opcionalmente tamizando el producto resultante.
Para ello, se prefiere que la lactona macrocíclica fisiológicamente activa (a1), el polímero (a2) y, dado el caso, otros excipientes fisiológicamente aceptables se puedan disolver en un disolvente, preferentemente, diclorometano, y se añadan, preferentemente, a una solución acuosa, preferentemente, alcohol polivinílico en agua. Se prefiere que la adición anterior en la etapa ii) se realice a una temperatura de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 30 °C, preferentemente, a aproximadamente 23 °C para obtener una mezcla. Se prefiere que la adición anterior en la etapa ii) se realiza bajo tratamiento mecánico tal como agitación. Además, la etapa ii) comprende preferentemente aislar las microesferas (a) tamizando la mezcla obtenida sobre una malla, preferentemente, un tamiz de 75 pm y posteriormente mediante secado, preferentemente, a 23 °C y/o presión reducida.
En otra realización preferida de la invención y/o realizaciones de la misma, las microesferas
a) se preparan haciendo girar un disco y tamizando el producto resultante.
Para ello, se prefiere que la lactona macrocíclica fisiológicamente activa (a1), el polímero (a2) y, dado el caso, otros excipientes fisiológicamente aceptables se puedan disolver en un disolvente, preferentemente, diclorometano, y se alimenten a un disco personalizado que gira con las configuraciones estándar conocidas por el experto. Se prefiere que la alimentación anterior se realice a una temperatura de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 20 °C. Las partículas resultantes se tamizan preferentemente sobre al menos una malla, preferentemente, un tamiz de 420 pm y uno de 250 pm para obtener los microgránulos (a). Resultó que el "disco giratorio" es una técnica de producción para generar partículas esféricas uniformes con un rango de distribución de tamaño de partícula bajo, por ejemplo, a través del control de los parámetros del proceso tales como la temperatura de fusión, el caudal y la velocidad del disco.
En otra realización preferida de la invención y/o realizaciones de la misma, las microesferas
a) se preparan mediante secado por pulverización y tamizado.
Para ello, se prefiere que la lactona macrocíclica fisiológicamente activa (a1), el polímero (a2) y, dado el caso, otros excipientes fisiológicamente aceptables se puedan disolver en un disolvente, preferentemente, acetona, y atomizarse con un secador por pulverización de laboratorio convencional que gira con las configuraciones estándar conocidas por el experto. Se prefiere que la atomización anterior se realice a una temperatura de aproximadamente 15 °C a aproximadamente 25 °C, preferentemente, a aproximadamente 20 °C.
Portador acuoso
En la etapa iii) se prepara un portador acuoso disolviendo uno o más agentes de suspensión y/o uno o más agentes humectantes y opcionalmente otros excipientes en agua. Se prefiere que uno o más agentes de suspensión y/o uno o más agentes humectantes y opcionalmente otros excipientes fisiológicamente aceptables se suspendan en agua o en agua y un líquido miscible en agua, preferentemente en agua. En lo que respecta al líquido miscible en agua, se aplica lo mismo que se ha descrito anteriormente. Se prefiere que la disolución anterior en la etapa iii) se realice a una temperatura de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 30 °C, preferentemente, a aproximadamente 23 °C para obtener una mezcla. Se prefiere que la disolución anterior en la etapa iii) se realice bajo tratamiento mecánico tal como agitación.
En la etapa iii), las partículas obtenidas de la etapa i) y las microesferas obtenidas de la etapa ii) se mezclan con el portador acuoso obtenido en la etapa iii). Las partículas y microesferas se pueden añadir al portador acuoso o viceversa. Preferentemente, las partículas obtenidas en la etapa i) y las microesferas obtenidas en la etapa ii) se añaden al portador acuoso. Se prefiere que la adición anterior en la etapa iv) se realice a una temperatura de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 30 °C, preferentemente, a aproximadamente 23 °C para obtener una mezcla. Se prefiere que la adición anterior en la etapa iv) se realiza bajo tratamiento mecánico tal como agitación. Otro aspecto de la invención es un kit que comprende:
(A) un primer recipiente que comprende
- una mezcla de microesferas como se describe en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 y partículas de un compuesto de isoxazolina de Fórmula (I) como se describe en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 y/o un compuesto de Fórmula (II) como se describe en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, (B) un segundo recipiente con un portador acuoso que comprende uno o más agentes humectantes y/o uno o más agentes de suspensión y agua, y
(C) instrucciones para reconstituir las microesferas como se describe en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 y partículas de un compuesto de isoxazolina de Fórmula (I) como se describe en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 o un compuesto de Fórmula (II) como se describe en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 con el portador acuoso antes de una inyección.
En lo que respecta a los componentes tales como, por ejemplo, la lactona macrocíclica fisiológicamente activa (a1), el compuesto de isoxazolina de Fórmula (I) y/o el agente de suspensión, su contenido y propiedades, se aplica lo mismo que se ha descrito anteriormente.
En una realización de la invención y/o realizaciones de la misma, el kit comprende además un aparato para reconstituir y administrar por vía parenteral una mezcla de la composición del primer y segundo recipiente a un animal, especialmente una jeringa.
Método de tratamiento
Otro aspecto de la presente invención es la composición veterinaria inyectable de la presente invención para su uso en el tratamiento y/o prevención de una infestación por parásitos en un animal. La composición de esta invención se administra por vía parenteral mediante una inyección.
Una infestación por parásitos se refiere a la presencia de parásitos en cantidades que suponen un riesgo para los seres humanos o los animales.
Se ha demostrado en el Ejemplo que la composición de la invención da como resultado una concentración en plasma sanguíneo eficaz de moxidectina y fluralaner durante un período prolongado, durante más de 6 meses. Esto significa que la presente composición inyectable logra un efecto de liberación prolongada eficaz de una lactona macrocíclica fisiológicamente activa (a1) y el compuesto de isoxazolina de acuerdo con la Fórmula (I) o el compuesto de acuerdo con la Fórmula (II) contra ectoparásitos (tales como pulgas, garrapatas y ácaros) y endoparásitos, tales como gusanos (helmintos).
La invención también proporciona un método para introducir y mantener niveles en sangre de una lactona macrocíclica fisiológicamente activa (a1) y un compuesto de isoxazolina de acuerdo con la Fórmula (I), especialmente fluralaner y/o el compuesto de acuerdo con la Fórmula (II), especialmente de moxidectina y fluralaner, preferentemente, (S)-fluralaner en animales durante un período prolongado de tiempo y un método para la prevención o tratamiento de infecciones e infestaciones causadas por helmintos, nematodos y artrópodos ectoparásitos en animales.
Adicionalmente, resultó que después de la inyección, la presente composición inyectable segura para el animal, muestra una biodisponibilidad y duración de eficacia deseables y no causa efectos secundarios inaceptables, especialmente ninguna irritación inaceptable en el lugar de inyección, en donde se puede administrar la presente composición mediante inyección subcutánea o intramuscular. En una realización, la suspensión se administra mediante inyección subcutánea o intramuscular a un animal.
Además, se ha descubierto que una administración única de tales composiciones generalmente proporciona una actividad potente contra uno o más parásitos (por ejemplo, ectoparásitos tales como pulgas, garrapatas o ácaros), mientras que también tiende a proporcionar un inicio rápido de la actividad, larga duración de la actividad y/o perfiles de seguridad deseables.
Finalmente, la nueva composición inyectable permite el uso de estos compuestos modernos en condiciones en las que no son deseables inyecciones separadas y una administración repetida.
La presente invención proporciona una composición inyectable que muestra al menos una de las propiedades ventajosas mencionadas anteriormente.
Otro aspecto de la invención es la composición veterinaria inyectable de la presente invención para su uso en el tratamiento y/o prevención de una infestación por parásitos en un animal.
En lo que respecta a la composición veterinaria inyectable, se aplica lo mismo que se ha descrito anteriormente. Lo mismo se aplica a los parásitos y a las infestaciones por parásitos. Como se usa en el presente documento, el término "tratamiento" se refiere a revertir, aliviar, e inhibir la infestación por parásitos. La prevención/protección consiste en impedir que se establezca una infestación o infección nueva o entrante.
Para una administraciónin vivode la composición de acuerdo con la invención, una cantidad eficaz es sinónimo de una "cantidad terapéutica o profilácticamente eficaz", que es la dosis o cantidad que previene o trata/mejora los síntomas y/o signos de la infección o infestación por parásitos por el animal tratado o previene una infestación por parásitos o reduce el número de parásitos en y/o sobre un animal y/o inhibe el desarrollo de una infestación por parásitos en o sobre un animal, en su totalidad o en parte con una relación beneficio/riesgo razonable aplicable a cualquier tratamiento médico.
Un endoparásito que daña gravemente a los animales esDirofilaria immitis,también conocido como gusano del corazón. Los huéspedes más comunes son perros y gatos, pero también pueden estar infectados otros animales tales como hurones y mapaches. El gusano parásito se transmite por las picaduras de mosquitos, que transportan las larvas del gusano del corazón. Los gusanos adultos viven en los principales vasos sanguíneos del pulmón, causando inflamación de los vasos sanguíneos y potencialmente provocando daño cardíaco y muerte prematura. En infecciones avanzadas, los gusanos también entran en el corazón.
En una realización particularmente preferida de la invención, las composiciones de la invención se usan para tratar o prevenir una infección porDirofilaria immitis.En otra realización, los compuestos y composiciones de la invención se usan para tratar o prevenir una infección porDirofilaria repens.
Las lactonas macrocíclicas son especialmente útiles para controlar las infestaciones por gusanos del corazón(Dirofilariaspp.) en animales, especialmente mascotas o animales de compañía, especialmente en perros o gatos.
La concentración de los principios activos en la composición debe ser suficiente para proporcionar la cantidad terapéutica o profilácticamente eficaz deseada en un volumen que sea aceptable para la administración inyectable dependiendo del animal tratado.
La composición veterinaria inyectable se administra por vía parenteral, en particular mediante inyección subcutánea o intramuscular al animal. Una administración inyectable subcutánea o intramuscular puede realizarse, por ejemplo, mediante una jeringa.
Las composiciones de acuerdo con la invención tienen buena inyectabilidad. El término "inyectable" describe una suspensión que se puede extraer fácilmente de una ampolla/vial/recipiente con una aguja a una jeringa y posteriormente inyectarse desde tal jeringa a través de la aguja (por ejemplo, una aguja de calibre 18) por vía intramuscular (im) o subcutánea (sc).
En una realización preferida de la invención y/o realizaciones de la misma, la pauta posológica de la composición veterinaria inyectable es mensual, semestral o anual. Preferentemente, las composiciones farmacéuticas inyectables pueden administrarse cada mes, cada dos meses, cada tres meses, cada cuatro meses, cada cinco meses, cada seis meses, cada siete meses, ocho meses, cada nueve meses, cada diez meses, cada once meses, cada doce meses, cada 13 meses, cada 14 meses, cada 15 meses, cada 16 meses, cada 17 meses o cada 18 meses, en particular, una vez cada seis meses o una vez cada doce meses.
Se prefiere especialmente una administración cada 6 meses. Se prefiere también una administración o cada 12 meses. En una realización, la pauta posológica es al menos una vez cada seis meses o una vez cada doce meses.
Esto proporciona una protección a largo plazo de los animales tanto contra ectoparásitos, especialmente pulgas y garrapatas, como contra endoparásitos, especialmente gusano del corazón y/o helmintos gastrointestinales. Se prefiere especialmente la protección a largo plazo contra la infestación por gusanos del corazón.
Es beneficiosa la posibilidad de aplicar la composición inyectable de la invención junto con la vacunación anual contra enfermedades infecciosas tales como moquillo, gripe, rabia y otras vacunas con antígenos convencionales.
En una realización preferida de la invención y/o realizaciones de la misma, el animal es una mascota. Una mascota (también denominada animal de compañía) puede considerarse como un animal que generalmente vive en la vivienda de su dueño o cerca. Los ejemplos de mascotas incluyen, pero sin limitación, perros, gatos, conejos, cobayas y aves tales como periquitos y loros.
En una realización, el animal es una mascota. En una realización, el animal es un perro o un gato. En una realización más preferida de la invención y/o realizaciones de la misma, el animal es un perro.
En una realización preferida de la invención y/o realizaciones de la misma, el compuesto de isoxazolina de Fórmula (I), preferentemente fluralaner, y/o el compuesto de acuerdo con la Fórmula (II) se administran a razón de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 200 mg/kg de peso corporal del animal, preferentemente, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 100 mg por kg de peso corporal del animal, más preferentemente, de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 50 mg por kg de peso corporal del animal, en particular, de aproximadamente 1 a aproximadamente 30 mg por kg de peso corporal del animal. La dosis total se puede administrar de una vez o en dosis divididas.
En una realización preferida de la invención y/o realizaciones de la misma, la lactona macrocíclica fisiológicamente activa, preferentemente moxidectina, se administra a razón de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal del animal, preferentemente, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 5 mg por kg de peso corporal del animal.
Resultó que cuando la presente composición veterinaria inyectable se usa para tratar y/o prevenir una infestación por parásitos en un animal, el animal tratado sufre una irritación mínima en el lugar de la inyección.
La irritación en el lugar de la inyección es una lesión producida en el lugar de la inyección y en el tejido circundante, cuando un animal recibe una inyección de una composición farmacéutica. Dicha lesión pueden ser hinchazón, decoloración de la piel y necrosis tisular. Aunque en algunos animales es inevitable cierta irritación en el lugar de la inyección, los veterinarios y los dueños de animales generalmente consideran inaceptable una hinchazón en el lugar de la inyección de más de 2 x 2 cm que persiste durante más de dos o tres días.
Otro aspecto de la presente invención es un método para tratar y/o prevenir una infestación por parásitos en un animal que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición veterinaria inyectable de acuerdo con la presente invención o el kit de acuerdo con la presente invención
De nuevo, en lo que respecta a la composición veterinaria inyectable y el kit, se aplica lo mismo que se ha descrito anteriormente. Lo mismo se aplica a los parásitos y a las infestaciones por parásitos.
Por lo tanto, la invención proporciona un método para tratar y/o prevenir una infestación por parásitos que comprende administrar a un animal una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición veterinaria inyectable de la presente invención o usar el kit de acuerdo con la presente invención.
Las características de la invención se han descrito en realizaciones de la presente solicitud; sin embargo, por motivos de brevedad, no todas las combinaciones de las características se describen literalmente. Sin embargo, las combinaciones de características descritas anteriormente se consideran expresamente parte de la invención.
Ejemplos
Ejemplo 1:Fabricación de microesferas que comprenden moxidectina y policaprolactona (PCL) mediante evaporación de disolvente
Se disolvieron 11,25 g de alcohol polivinílico en 1500 ml de agua desionizada. Por separado, se disolvieron 4,5 g de policaprolactona y 0,5 g de moxidectina en 50 ml de diclorometano. Con agitación superior de la solución acuosa a 330 rpm y a 20 °C, se añadió gota a gota la solución que comprendía diclorometano a la solución acuosa. La emulsión resultante se agitó durante cuatro horas. Las microesferas se aislaron sobre un tamiz de 75 pm y se aclararon con agua desionizada seguido de secado al aire a temperatura ambiente.
La imagen SEM de las microesferas resultantes se muestra en la figura 1.
El análisis del tamaño de partícula mostró los siguientes valores: Valor D10: 117,66 pm; Valor D50: 190,48 pm; Valor D90: 273,43 pm.
Ejemplo 2:Fabricación de microesferas que comprenden moxidectina y policaprolactona (PCL) mediante atomización con disco giratorio usando diclorometano
Se disolvieron 6,0 g de moxidectina y 54,0 g de policaprolactona en 690 ml de diclorometano y se enfriaron a 4 °C. La solución se alimentó a 150 g/min sobre un disco personalizado de cuatro pulgadas de diámetro que giraba a 2500 rpm desde una altura de 30 pies. El espacio de atomización se enfrió a 19 °C. Las partículas resultantes se recogieron y se pasaron a través de un tamiz de 420 pm y a continuación un tamiz de 250 pm para obtener las microesferas.
La imagen SEM de las microesferas resultantes se muestra en la figura 2.
El análisis del tamaño de partícula mostró los siguientes valores: Valor D10: 41,19 |jm; Valor D50: 68,01 |jm; Valor D90: 113,89 jm .
Ejemplo 3:Fabricación de microesferas que comprenden moxidectina y policaprolactona (PCL) mediante atomización con disco giratorio usando acetona
Se disolvieron 2,5 g de moxidectina y 22,5 g de policaprolactona en 475 ml de acetona y se enfriaron a 4 °C. Una cámara de atomización de disco giratorio de acero inoxidable personalizado (cono de aproximadamente 4 pies de diámetro) se calentó a 35 °C, con la carcasa y el disco giratorio en la parte superior central y el colector ciclónico conectado a la parte inferior del cono. La solución se bombeó a 50 g/min sobre un disco de acero inoxidable de tres pulgadas de diámetro que giraba a aproximadamente 5000 rpm. Las partículas resultantes se recogieron para obtener las microesferas.
La imagen SEM de las microesferas resultantes se muestra en la figura 3.
El análisis del tamaño de partícula mostró los siguientes valores: Valor D10: 31,23 jm ; Valor D50: 58,65 jm ; Valor D90: 105,44 jm .
EJEMPLO 4:Fabricación de microesferas que comprenden moxidectina y policaprolactona (PCL) mediante secado por pulverización
Se disolvieron 37,0 g de policaprolactona y 4,2 g de moxidectina en 800 ml de acetona. La mezcla se atomizó a 6 7 g/min a través de una boquilla bifluida de 600 jm (presión de boquilla de 3,2 bares) en un secador por pulverización de laboratorio Pro-C-epT 4M8 con una temperatura de entrada de 25 °C, una temperatura de cámara de 19 °C y una temperatura de salida de 19,54 °C. Las partículas resultantes se recogieron para obtener las microesferas.
La imagen SEM de las microesferas resultantes se muestra en la figura 4.
El análisis del tamaño de partícula mostró los siguientes valores: Valor D10: 4,54 jm ; Valor D50: 11,16 jm ; Valor D90: 33,94 jm .
EJEMPLO 5:Esterilización de microesferas que comprenden moxidectina y policaprolactona (PCL)
Se colocaron muestras de microesferas que comprendían moxidectina y policaprolactona (PCL) y muestras del fármaco moxidectina en viales de suero de 20 ml. A continuación, las microesferas que comprendían moxidectina y policaprolactona se irradiaron con 15, 20 y 25 kGy mediante irradiación gamma y haz de electrones para su esterilización. Las microesferas se esterilizaron a 5 °C o temperatura ambiente (23 °C) y con o sin recubrimiento de nitrógeno. Se evaluaron las muestras para determinar cambios en el ensayo. % de ensayo informado como % de ensayo no irradiado. Los resultados se muestran en la Tabla 1 a continuación
CONCLUSIÓN: Las microesferas de moxidectina y PCL se pueden esterilizar usando ambos métodos de irradiación. La pérdida de moxidectina fue mayor en las microesferas esterilizadas con irradiación gamma que en las expuestas al haz de electrones. La irradiación con haz de electrones implicó el uso de una tasa de dosis más alta, lo que provocó un menor tiempo de exposición y redujo la posible degradación del fármaco. También se observó que la degradación dependía de la dosis de irradiación. Rociar las microesferas con nitrógeno no mostró ningún efecto sobre la estabilidad.
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EJEMPLO6:Preparación de portador líquido acuoso (vehículo)
Formulaciones de ejemplo de portadores acuosos (vehículo para reconstitución/resuspensión):
Ingredientes % p/p
Na CMC 2,2
Poloxámero 124 0,11
Fosfato de sodio (dibásico dihidrato) 0,77
Alcohol bencílico 2,2
HCl 0,17
API c.s.
Se cargó aproximadamente el 50 % del agua para inyección en un recipiente, se calentó a aproximadamente 70-80 °C, se añadió el agente de suspensión carboximetilcelulosa de sodio (NaCMC), Poloxámero 124 y se homogeneizó hasta que se disolvió. Los demás ingredientes se añadieron lentamente y se mezclaron con agitación para conseguir la dispersión. El calor se eliminó y se añadió agua fría para inyección para llevar el volumen a 10 litros. El pH se ajustó a 4,5-5,5 añadiendo HCl.
El vehículo se esterilizó mediante autoclave y la solución de vehículo se almacenó en contenedores estériles.
Ejemplo 7:Preparación de partículas de fluralaner
Se disolvió fluralaner a 73-77 °C en isopropanol. La solución se filtró y se transfirió al reactor cristalizador. La mezcla se enfrió a 48-52 °C y se sembró. Después de 30 minutos de envejecimiento después de la siembra, la mezcla se enfrió a 20 °C (lecho de siembra). Una porción de la suspensión resultante se transfirió a un segundo reactor (disolvente) y se calentó hasta 70 °C, hasta que se logró la disolución completa. La suspensión restante en el cristalizador se calentó hasta 54 °C. El contenido del cristalizador se transfirió al disolvente y de nuevo al cristalizador, con un caudal constante de recirculación de 0,40 BV/h (volumen del lote = 10 V ^ 4,0 V/h), durante 2,5 h. Una vez completada la transferencia de la solución del disolvente al cristalizador, la suspensión se envejeció a 54 °C durante 5 h. A continuación, se inició una rampa de enfriamiento muy lenta: De 54 °C a 45 °C durante 6 h (0,025 °C/min) y de 45 °C a 0 °C durante 15 h (3 °C/h). La suspensión se envejeció a -10 °C durante 1 h, a continuación el producto se aisló mediante filtración, sin aplicar lavado. A continuación, el producto húmedo se secó.
Ejemplo 8:Preparación de partículas de fluralaner en microesferas de PLGA
Se disolvieron 16,0 g de fluralaner y 16,0 g de poli(lactida-co-glicolida) 50:50 en 285,0 g de diclorometano. La solución se alimentó a aproximadamente 100g/min en un disco personalizado de 4 pulgadas de diámetro que giraba a aproximadamente 3000 rpm. El disco se montó en un recinto cuadrado de polietileno personalizado (4 x 4 x 4 pies) con un cono inferior en ángulo de 60°. El recinto se calentó con aire seco a 54,2-54,7 °C en la parte superior y a 36,3 38,1 °C en la parte inferior del recinto durante el transcurso de la atomización.
La imagen SEM de las microesferas resultantes se muestra en la figura 5.
Ejemplo 9:Preparación de una composición inyectable de acuerdo con la invención y determinación de la exactitud de la dosis
El vial que comprendía microesferas de moxidectina del Ejemplo 3 y partículas de fluralaner del Ejemplo 7 se reconstituyó con 17 ml del portador acuoso del Ejemplo 6. Durante la reconstitución, el vial que contenía las microesferas de moxidectina y las partículas de fluralaner se hizo girar mientras se mantuvo horizontalmente durante la adición del portador.
Una vez que se añadió todo el portador, el vial se agitó durante 1 minuto.
Se realizó un estudio de exactitud de la dosis para demostrar que se dispensaba la cantidad correcta de moxidectina y fluralaner cuando se dosificó 1 ml de composición reconstituida que comprendía moxidectina y fluralaner.
En el presente documento, el vial con la composición reconstituida como se ha descrito anteriormente se manipuló de una de las siguientes maneras:
- Se agitó vigorosamente a mano durante 1, 2 o 3 minutos antes del muestreo;
- se agitó vigorosamente a mano durante 3 minutos y se mezcló con la jeringa 5 veces antes del muestreo; o - agitado vigorosamente a mano durante 3 minutos, se mezcló con la jeringa 5 veces y se agitó vorticialmente durante 20 segundos antes del muestreo.
Después de que el material sólido se suspendiera completamente, se maestrearon seis dosis de 1 ml del vial. Antes de cada dosis, el vial se agitó vigorosamente durante 15 segundos para evitar sedimentos entre las muestras.
Cada una de las seis dosis se transfirió a un matraz volumétrico de 50 ml separado junto con 10 ml de agua: a continuación, las muestras se diluyeron con respecto al volumen con 50/50 de acetonitrilo/isopropanol y se sometieron a sonicación durante 20 minutos.
Estas muestras se analizaron para determinar la concentración de moxidectina.
Adicionalmente, se transfirió 1 ml de las muestras a matraces volumétricos de 25 ml separados y se diluyeron con 40/40/20 de acetonitrilo/isopropanol/agua. Las concentraciones de fluralaner se determinaron a partir de estas muestras diluidas.
La Tabla 2 a continuación presenta los resultados de la concentración de moxidectina y fluralaner y muestra que toda manipulación de las muestras dio como resultado una concentración uniforme del principio activo en las alícuotas de la muestra, por lo que la composición inyectable es fácilmente resuspendible y uniforme.
Tabla 2: Resultados^ de la concentración de moxidectina fluralaner
Ejemplo 10:Evaluación farmacocinética de microesferas que comprenden microesferas de moxidectina en policaprolactona y microesferas que comprenden fluralaner y poli(ácido láctico-co-glicólico)
Ejemplo 10,1:
Una suspensión inyectable lista para usar de microesferas que comprendían moxidectina fabricadas como en el Ejemplo 1 y fluralaner en microesferas de PLGA fabricadas como se muestra en el Ejemplo 8 se administró por vía subcutánea en una única ocasión a tres perros Beagle a razón de 10 mg/kg de peso corporal (PC) de fluralaner y 0,17 mg/kg de PC de moxidectina. La tolerancia local del artículo de prueba se evaluó a intervalos de hasta 84 días.
Se recogieron muestras de sangre para la determinación de las concentraciones plasmáticas de fluralaner y moxidectina en los días de estudio 1, 3, 4, 5, 7, 10, 14, 21, 28, 35, 43, 49, 56, 70, 84, 98, 112, 126, 140, 154, 168 y 182.
Las concentraciones plasmáticas de fluralaner y moxidectina se muestran en las figuras 5 y 6, respectivamente. Se obtuvo un perfil farmacocinético favorable que mostraba una concentración plasmática prolongada de moxidectina después de la administración subcutánea de moxidectina al 10% en microesferas de PCL preparadas mediante evaporación de disolvente.
Ejemplo 10,2:
Tres suspensiones inyectables de microesferas que comprendían moxidectina fabricadas como en los Ejemplos 2 y 3 y partículas de fluralaner fabricadas como en el Ejemplo 7 se reconstituyeron con 17 ml del portador acuoso del Ejemplo 6 y se administraron por vía subcutánea en una sola ocasión a ocho perros Beagle a razón de 15 mg/kg de PC de fluralaner y 0,17 mg/kg de PC de moxidectina.
Grupo 1: Las microesferas corresponden al Ejemplo 3.
Grupo 2 y 3: Las microesferas corresponden al Ejemplo 2 y, en este caso, el grupo 2 se irradió a 15 kG y el grupo 3 se irradió a 25 kG.
La tolerancia local de los artículos de prueba se evaluó durante 54 días.
Se recogieron muestras de sangre para la determinación de las concentraciones plasmáticas de fluralaner y moxidectina en los días de estudio 1 (antes de la dosis y 8 horas después de la dosis), 2, 4, 6, 8, 11, 15, 22, 29, 36, 43, 50, 57, 71, 85, 99, 113, 127, 141, 155, 169 y 183.
Las concentraciones plasmáticas de fluralaner y moxidectina se muestran en las figuras 7 y 8, respectivamente. La concentración de moxidectina disminuyó a un ritmo más rápido a partir de la moxidectina en microesferas de PCL preparadas mediante atomización con disco giratorio en comparación con la evaporación de disolvente.
Sin embargo, para todas las formulaciones se obtuvieron perfiles farmacocinéticos favorables que muestran concentraciones plasmáticas prolongadas de fluralaner.
CONCLUSIÓN: La combinación de moxidectina al 10 % en microesferas de PCL preparadas mediante evaporación de disolvente con partículas de fluralaner proporciona concentraciones plasmáticas prolongadas en caninos durante hasta seis meses.

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES 1. Una composición farmacéutica veterinaria inyectable que comprende (a) microesferas que comprenden (a1) del aproximadamente el 1 % a aproximadamente el 40 % p/p, basándose en el peso de las microesferas, de una o más lactonas macrocíclicas fisiológicamente activas, y (a2) del aproximadamente el 60 % a aproximadamente el 99 % p/p, basándose en el peso de las microesferas, de policaprolactona (PCL), y (b) partículas de un compuesto de isoxazolina de Fórmula (I)
    en donde R1 = halógeno, CF3, OCF3, CN, n = número entero de 0 a 3, preferentemente, 1,2 o 3, R2 = haloalquilo C1-C3, preferentemente, CF3 o CF2Cl, T = sistema anular mono o bicíclico de 5 a 12 miembros que está opcionalmente sustituido por uno o más radicales Y, Y = metilo, halometilo, halógeno, CN, NO2, NH2-C=S o dos radicales Y adyacentes forman juntos una cadena, especialmente una cadena de tres o cuatro miembros; Q = X-NR3R4 o un anillo N-heteroarilo de 5 miembros que está opcionalmente sustituido por uno o más radicales; X = CH2, CH(CH3), CH(CN), CO, CS, R3 = hidrógeno, metilo, haloetilo, halopropilo, halobutilo, metoximetilo, metoxietilo, halometoximetilo, etoximetilo, haloetoximetilo, propoximetilo, etilaminocarbonilmetilo, etilaminocarboniletilo, dimetoxietilo, propinilaminocarbonilmetilo, N-fenil-N-metil-amino, haloetilaminocarbonilmetilo, haloetilaminocarboniletilo, tetrahidrofurilo, metilaminocarbonilmetilo, (N,N-dimetilamino)-carbonilmetilo, propilaminocarbonilmetilo, ciclopropilaminocarbonilmetilo, propenilaminocarbonilmetilo, haloetilaminocarbonilciclopropilo,
    R 3.il R3-12 R3-13 R3-14 R3-15 en donde ZA = hidrógeno, halógeno, ciano, halometilo (CF3); R4 = hidrógeno, etilo, metoximetilo, halometoximetilo, etoximetilo, haloetoximetilo, propoximetilo, metilcarbonilo, etilcarbonilo, propilcarbonilo, ciclopropilcarbonilo, metoxicarbonilo, metoximetilcarbonilo, aminocarbonilo, etilaminocarbonilmetilo, etilaminocarboniletilo, dimetoxietilo, propinilaminocarbonilmetilo, haloetilaminocarbonilmetilo, cianometilaminocarbonilmetilo o haloetilaminocarboniletilo; o R3 y R4 forman juntos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en:
    y c) un portador acuoso; en donde las microesferas (a) y las partículas del compuesto (b) están suspendidas en el portador acuoso (c).
  2. 2. La composición veterinaria inyectable de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la lactona macrocíclica es moxidectina.
  3. 3. La composición veterinaria inyectable de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en donde el D50 de la distribución del tamaño de partícula ponderado en volumen de las microesferas (a) es de aproximadamente 8 ^m a aproximadamente 250 ^m, más preferentemente, de aproximadamente 20 ^m a aproximadamente 200 ^m, incluso más preferentemente, de aproximadamente 40 ^m a aproximadamente 80 ^m, en particular, de aproximadamente 50 ^m a aproximadamente 70 ^m.
  4. 4. La composición veterinaria inyectable de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el compuesto de isoxazolina de acuerdo con la Fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en fluralaner, afoxolaner, sarolaner y lotilaner.
  5. 5. La composición veterinaria inyectable de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el portador acuoso comprende un agente de suspensión y el agente de suspensión se selecciona de carboximetilcelulosa de sodio, polivinilpirrolidona, metilcelulosa y mezclas de las mismas.
  6. 6. La composición veterinaria inyectable de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el portador acuoso comprende un agente humectante y el agente humectante es un poloxámero.
  7. 7. Un método para preparar la composición veterinaria inyectable de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 que comprende las etapas de: i) preparar microesferas (a) de una lactona macrocíclica mediante evaporación de disolvente, atomización con disco giratorio o secado por pulverización y, opcionalmente, tamizar el producto resultante, ii) preparar partículas (b) del compuesto de isoxazolina de Fórmula (I), iii) preparar el portador acuoso disolviendo uno o más agentes de suspensión y/o uno o más agentes humectantes en agua, y iv) mezclar las partículas obtenidas de la etapa i) y las microesferas obtenidas de la etapa ii) con el portador acuoso obtenido en la etapa iii).
  8. 8. El método de acuerdo con la reivindicación 7, en donde la lactona macrocíclica es moxidectina y el compuesto de isoxazolina de acuerdo con la Fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en fluralaner, afoxolaner, sarolaner y lotilaner.
  9. 9. El método de acuerdo con la reivindicación 7 u 8, en donde el agente humectante es un poloxámero y el agente de suspensión se selecciona de carboximetilcelulosa de sodio, polivinilpirrolidona, metilcelulosa y mezclas de los mismos.
  10. 10. Un kit, en donde el kit comprende: (A) un primer recipiente que comprende una mezcla de microesferas y partículas de un compuesto de isoxazolina de Fórmula (I) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, (B) un segundo recipiente con un portador acuoso como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6; y (C) instrucciones para reconstituir las microesferas y las partículas en el portador acuoso antes de una inyección a un animal.
  11. 11. La composición veterinaria inyectable de las reivindicaciones 1 a 6 para su uso en el tratamiento y/o prevención de una infestación por parásitos en un animal.
  12. 12. La composición veterinaria inyectable para su uso de acuerdo con la reivindicación 11, en donde la composición veterinaria inyectable se administra mediante una inyección subcutánea o intramuscular al animal.
  13. 13. La composición veterinaria inyectable para su uso de acuerdo con la reivindicación 11 o 12, en donde la pauta posológica de la composición veterinaria inyectable es una vez cada seis meses o una vez cada doce meses.
  14. 14. La composición veterinaria inyectable para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13, en donde el animal es una mascota.
  15. 15. La composición veterinaria inyectable para su uso de acuerdo con la reivindicación 14, en donde el animal es un perro.
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