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ES2970485T3 - Composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares - Google Patents

Composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares Download PDF

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ES2970485T3
ES2970485T3 ES18736230T ES18736230T ES2970485T3 ES 2970485 T3 ES2970485 T3 ES 2970485T3 ES 18736230 T ES18736230 T ES 18736230T ES 18736230 T ES18736230 T ES 18736230T ES 2970485 T3 ES2970485 T3 ES 2970485T3
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ES
Spain
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dapansutrile
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treatment
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study
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ES18736230T
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English (en)
Inventor
Carlo Marchetti
Charles A Dinarello
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Olatec Therapeutics LLC
Original Assignee
Olatec Therapeutics LLC
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Abstract

La presente invención está dirigida a un método para tratar enfermedades cardiovasculares tales como infarto agudo de miocardio, aterosclerosis, insuficiencia cardíaca, accidente cerebrovascular, trombosis, carditis (incluyendo miocarditis aguda, pericarditis aguda y pericarditis complicada), rechazo de aloinjerto cardíaco, miocardiopatía y enfermedades vasculares periféricas. . El método comprende administrar a un sujeto que lo necesite dapansutrilo, en una cantidad eficaz. Una vía de administración preferida es la administración oral. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares
Campo de la invención
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad cardiovascular en un sujeto, tal como infarto agudo de miocardio (IAM), aterosclerosis, insuficiencia cardíaca (IC), accidente cerebrovascular, trombosis, carditis (que incluye miocarditis aguda, pericarditis aguda y pericarditis complicada), rechazo de aloinjerto cardíaco, cardiomiopatía y enfermedades vasculares periféricas, mediante la administración de una cantidad eficaz de dapansutril (es decir, 3-metanosulfonilpropionitrilo) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Antecedentes de la invención
El infarto agudo de miocardio (IAM) es una causa importante de morbilidad y mortalidad en todo el mundo. El IAM es causado por un inicio repentino de isquemia miocárdica y necrosis resultante. Los sobrevivientes de IAM permanecen en un alto riesgo de muerte en los años después del evento. La complicación más común del IAM es la aparición de disfunción ventricular izquierda (VI) e insuficiencia cardíaca. El daño isquémico inicial al miocardio activa una cascada de eventos que eventualmente conducen a una remodelación cardíaca adversa y a una insuficiencia cardíaca que sigue excediendo en la morbilidad y mortalidad. El antagonista del receptor de interleucina-1 (IL-1) (IL-1Ra), un miembro de la familia de IL-1, es una proteína antiinflamatoria de origen natural que se comporta como un reactivo de fase aguda. Al igual que otros reactivos de fase aguda, los niveles de IL-1Ra aumentan durante el IAM, y sus niveles se correlacionan con el pronóstico. (Abbate y col., Circulation, 117: 2670-2683, 2008).
La aterosclerosis es el proceso subyacente de la enfermedad responsable de las condiciones vasculares que causa la muerte de un tercio de la población del mundo occidental. Es una respuesta inflamatoria crónica en las paredes de las arterias, en gran parte debido a la acumulación de glóbulos blancos de macrófagos y fomentarse por lipoproteínas de baja densidad sin una eliminación adecuada de grasas y colesterol de los macrófagos mediante lipoproteínas funcionales de alta densidad (HDL). Está provocada por la formación de múltiples placas dentro de las arterias, lo que da como resultado un endurecimiento de las arterias. A medida que avanza la enfermedad, hay una migración de las células endoteliales sobre las placas resultantes. Estas placas están compuestas por colesterol, plaquetas activadas, macrófagos y lipoproteínas acumuladas. La combinación de estas placas, inflamación y migración de células endoteliales conduce a este endurecimiento las arterias y pérdida de elasticidad de los vasos.
La insuficiencia cardíaca (IC) se produce cuando el músculo cardíaco se debilita y no puede bombear suficiente sangre para satisfacer las necesidades del cuerpo de sangre y oxígeno.
La miocarditis es una enfermedad inflamatoria del músculo cardíaco (miocardio) que puede atravesar una variedad de causas. Si bien la mayoría de los casos son producidos por una infección viral, una inflamación del músculo cardíaco también puede ser provocada por toxinas, medicamentos y reacciones inmunes hipersensibles. La miocarditis aguda es un trastorno inflamatorio del músculo cardíaco en el que la gravedad de la lesión depende tanto de la naturaleza del agente causante (es decir, virus) como de la inflamación resultante.
La pericarditis es la inflamación del pericardio (el saco fibroso que rodea el corazón). Los síntomas incluyen típicamente un inicio repentino de dolor de pecho agudo.
El accidente cerebrovascular ocurre cuando un flujo sanguíneo deficiente al cerebro provoca la muerte celular. Hay dos tipos principales de accidente cerebrovascular: isquémico, por falta de flujo sanguíneo, y hemorrágico, por sangrado. Ellos dan como resultado que parte del cerebro no funcione correctamente. Los signos y síntomas de un accidente cerebrovascular pueden incluir incapacidad para moverse o sentir un lado del cuerpo, problemas para comprender o hablar, sentir que el mundo da vueltas o pérdida de la visión hacia un lado, entre otros signos y síntomas.
STEMI es un nombre común para el infarto de miocardio (IM) en elevación ST, que es una definición más precisa para un tipo de ataque cardíaco. Es causado por un período prolongado de bloqueo del suministro de sangre que afecta una gran área del corazón. También puede producirse un infarto de miocardio no STEMI.
La trombosis es la formación de un coágulo sanguíneo dentro de un vaso sanguíneo, obstruyendo el flujo de sangre a través del sistema circulatorio. Cuando se lesiona un vaso sanguíneo, el cuerpo usa plaquetas (trombocitos) y fibrina para formar un coágulo sanguíneo para evitar la pérdida de sangre. Incluso cuando no se lesiona un vaso sanguíneo, coágulos de sangre pueden formarse en el cuerpo bajo ciertas condiciones. Un coágulo, o una pieza del coágulo, que se rompe y comienza a desplazarse alrededor del cuerpo se conoce como un émbolo. La trombosis puede producirse en venas (trombosis venosa) o en arterias. La trombosis venosa conduce a la congestión de la parte afectada del cuerpo, mientras que la trombosis arterial (y rara vez la trombosis venosa grave) afecta al suministro de sangre y conduce al daño del tejido suministrado por esa arteria (isquemia y necrosis).
NLRP3 (familia de receptores tipo NOD, dominio de pirina que contiene 3), también conocido como NADP3 o criopirina, es uno de los sensores del inflamasoma, una estructura macromolecular implicada en la interleucina-1p (IL-1 p) e el procesamiento de IL-18. NLRP3 detecta el peligro intracelular durante infecciones intracelulares (proteínas bacterianas y virales) o lesión tisular (isquemia). La activación de NLRP3 conduce al reclutamiento de ASC (proteína similar a la apoptosis asociada a apoptosis que contiene dominio de reclutamiento de caspasa carboxiterminal) y caspasa-1 que conduce a la formación del inflamosoma y, en última instancia, a la muerte celular. La evidencia de crecimiento sugiere un papel central del inflamasoma en la remodelación cardíaca adversa después del IAM que conduce a una disfunción adicional e IC. La remodelación cardíaca y la IC, sin embargo, no son complicaciones limitadas al IAM y pueden ocurrir también después de la lesión no isquémica.
Toldo y col (Antioxid. Redox Signal, 22: 1146-1161, 2015) informan que después de la lesión isquémica, la formación del inflamasoma, una estructura macromolecular que amplifica la respuesta al procesar la interleucina-1 p e IL-18 y la promoción de la muerte celular, promueve la remodelación cardíaca adversa y la insuficiencia cardíaca.
Marchetti y col. (Cardiovasc Pharmacol, 66: 1-8, 2015) informan que la inhibición farmacológica del inflamasoma NLRP3 limita la muerte celular y la disfunción sistólica del VI después de la lesión isquémica y no isquémica en los ratones.
El documento US-2013/0324603 A1 se dirige a un compuesto de metanosulfonilalquilnitrilo para su uso en un método para tratar la inflamación, trastornos relacionados con la inflamación o dolor.
Sin embargo, existe la necesidad de una composición farmacéutica para su uso en un método de tratamiento de enfermedades cardiovasculares. El método debe ser eficaz y no tener efectos secundarios significativos.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 muestra la inhibición de IL-1 p e IL-18 de macrófagos humanos tratadosin vitrocon dapansutrilo.
La Figura 2 muestra que el nivel de IL-1 p en la membrana sinovial se redujo significativamente en ratones tratados con dapansutrilo en comparación con los ratones no tratados.
La Figura 3A muestra los resultados de transferencias Western para caspasa-1 (p45 y p10) de lisados celulares (Lys) y sobrenadante (Sup) de células J774A.1 después de la estimulación con lipopolisacárido (LPS)/adenosina trifosfato (ATP) en células J774A.1 de ratón. La Figura 3B muestra los resultados de la media ±EEM (EEM - ErrorEstándar de la Media)de la actividad de caspasa-1 en lisados de células J774A.1 después de la estimulación de LPS y nigrericina (NIG) en presencia de dapansutrilo 50 |jM (o código de laboratorio, OLT1177).
La Figura 4 muestra el cambio porcentual medio ±EEM de la intensidad de FRET de los macrófagos derivados de monocitos humanos (HMDM) de 4 donantes sanos después de la estimulación de LPS/ATP en presencia de OLT1177 (50 j M).
La Figura 5 muestra los niveles de citocinas de IL-1 p, IL-6 e IL-1a en corazones de ratones después del tratamiento con dapansutrilo y la exposición a LPS in vivo.
La Figura 6 muestra que el tratamiento de infarto agudo de miocardio en ratones con OLT1177 redujo el tamaño del infarto y preservó la función sistólica ventricular izquierda.
La Figura 7 muestra imágenes representativas de las secciones de corazón ventricular teñidas con trifenil tetrazolio y ftalo azul teñidas para la medición del tamaño del infarto en ratones tratados con vehículo y 60 mg/kg OLT1177.
La Figura 8 muestra el porcentaje medio (±EEM) del tamaño de infarto ventricular izquierdo 24 horas después de la isquemia/reperfusión para ratones administrados 6, 60 o 600 mg/kg OLT1177 o vehículo en el momento de la reperfusión en la parte de estudio A.
Las Figuras 9A y 9B muestran la media (±EEM) de acortamiento fraccional ventricular izquierdo (Figura 9A) y fracción de eyección ventricular izquierda (Figura 9B) 24 horas después de la isquemia/reperfusión para ratones administrados 6, 60 o 600 mg/kg OLT 1177 o vehículo en el momento de la reperfusión en la parte A del estudio.
La Figura 10 muestra el porcentaje medio (±EEM) del tamaño del infarto ventricular izquierdo 24 horas después de la isquemia/reperfusión para ratones que recibieron 60 mg/kg de OLT1177 ya sea 60, 120 o 180 minutos después de la reperfusión en la parte de estudio B en comparación con el momento de la reperfusión en la parte de estudio A.
Las Figuras 11A y 11B muestran la media (±EEM) de acortamiento fraccional ventricular izquierdo (Figura 11A) y fracción de eyección ventricular izquierda (Figura 11B) 24 horas después de la isquemia/reperfusión para ratones que recibieron 60 mg/kg de OLT1177 60, 120 o 180 minutos después de la reperfusión en la parte de estudio B en comparación con el momento de la reperfusión en la parte de estudio A.
Descripción detallada de la invención
La activación del inflamasoma NLRP3 amplifica la respuesta inflamatoria a la lesión tisular y media más daño. Dapansutrilo es un inhibidor de la inflamación del NLRP3 selectivo, El dapansutrilo reduce la inflamación evitando la activación del inflamasoma NLRP3. Dapansutrilo inhibe la producción de IL-1p e IL-18 de macrófagos humanosin vitro.Dapansutrilo inhibe la activación de caspasa-1 en neutrófilos humanos y macrófagos murinosin vitro.
A través de este mecanismo de acción, dapansutrilo impide la activación de caspasa-1 e inhibe la formación del inflamasoma NLRP3 en animales y sujetos humanos. Dapansutrilo evita los efectos dañinos de la inflamación al bloquear el ensamblaje del inflamasoma NLRP3 e impide la producción de IL-1p e IL-18. El dapansutrilo es eficaz para reducir el tamaño del infarto y atenuar la disfunción sistólica del ventrículo izquierdo después de la isquemia miocárdica / reperfusión en los sujetos. El dapansutrilo es eficaz en la conservación de la función cardíaca después de la lesión isquémica y no isquémica en los sujetos.
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de dapansutrilo (es decir, 3-metanosulfonilpropionitrilo) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad cardiovascular en un sujeto, tal como infarto agudo de miocardio, aterosclerosis, insuficiencia cardíaca, accidente cerebrovascular, trombosis, carditis (que incluye miocarditis aguda, pericarditis aguda y pericarditis complicada), rechazo de aloinjerto cardíaco, cardiomiopatía y enfermedades vasculares periféricas.
Compuesto
La presente invención usa un compuesto purificado de dapansutrilo (3-metanosulfonilpropionitrilo), o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo:
“ Sales farmacéuticamente aceptables” , como se usa en el presente documento, son sales que retienen la actividad biológica deseada del compuesto original y no imparten efectos toxicológicos no deseados. Las formas de sal farmacéuticamente aceptables incluyen diversos polimorfos cristalinos así como la forma amorfa de las diferentes sales. Las sales farmacéuticamente aceptables pueden formarse con contraiones metálicos u orgánicos e incluyen, pero no se limitan a, sales de metales alcalinos tales como sodio o potasio; sales de metales alcalinotérreos tales como magnesio o calcio; y sales de amonio o tetraalquil amonio, es decir, NX<4>+ (en donde X es C<1-4>).
Composiciones farmacéuticas
El compuesto activo dapansutrilo, o su sal o solvato farmacéuticamente aceptable en las composiciones farmacéuticas en general está en una cantidad de aproximadamente 0,1-5 % para una formulación inyectable, aproximadamente 1 90 % para una formulación de comprimido, 1-100 % para una formulación de cápsula, aproximadamente 0,01-20 %, 0,05-20 %, 0,1-20 %, 0,2-15 %, 0,5-10 % o 1-5 % (p/p) para una formulación tópica, y aproximadamente 0,1-5 % para una formulación de parche.
“Aproximadamente” como se usa en esta solicitud, se refiere a ±10 % del valor mencionado.
Los portadores farmacéuticamente aceptables, que son componentes inactivos, pueden seleccionarse por los expertos en la técnica usando criterios convencionales. Los portadores farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, disoluciones, suspensiones, emulsiones, microemulsiones, disoluciones micelares, geles y pomadas no acuosos. Los portadores farmacéuticamente aceptables también pueden contener componentes que incluyen, pero no se limitan a, solución salina y disoluciones de electrolitos acuosos; agentes osmóticos iónicos y no iónicos tales como cloruro de sodio, cloruro de potasio, glicerol y dextrosa; agentes de ajuste del pH y tampones tales como sales de hidróxido, fosfato, citrato, acetato, borato; y trolamina; antioxidantes tales como sales, ácidos y/o bases de bisulfito, sulfito, metabisulfito, tiosulfito, ácido ascórbico, acetilcisteína, cisteína, glutatión, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, tocoferoles y palmitato de ascorbilo; tensioactivos tales como lecitina, fosfolípidos, que incluyen pero no se limitan a fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina y fosfatidilinositol; poloxámeros y poloxaminas, polisorbatos tales como polisorbato 80, polisorbato 60 y polisorbato 20, poliéteres tales como polietilenglicoles y polipropilenglicolglicoles; polivinilos tales como poli(alcohol vinílico) y povidona; derivados de celulosa tales como metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa y sus sales; derivados del petróleo tales como aceite mineral y vaselina blanca; grasas tales como lanolina, aceite de cacahuete, aceite de palma, aceite de soja; mono-, di- y triglicéridos; polímeros de ácido acrílico tales como gel de carboximetilpolimetileno, y copolímero de acrilato reticulado modificado hidrófobamente; polisacáridos tales como dextranos y glucosaminoglicanos tales como hialuronato de sodio. Tales portadores farmacéuticamente aceptables pueden conservarse contra la contaminación bacteriana usando conservantes bien conocidos, estos incluyen, pero no se limitan a, cloruro de benzalconio, ácido etilendiaminotetraacético y sus sales, cloruro de bencetonio, clorhexidina, clorobutanol, metilparabeno, timerosal y alcohol feniletílico, o pueden formularse como una formulación no conservada para un uso individual o múltiple.
Por ejemplo, una formulación en tableta o una formulación en cápsula de dapansutrilo puede contener otros excipientes que no tienen bioactividad ni reacción con el compuesto activo. Los excipientes de un comprimido pueden incluir cargas, aglutinantes, lubricantes y deslizantes, desintegrantes, agentes humectantes y modificadores de la velocidad de liberación. Los aglutinantes promueven la adhesión de partículas de la formulación y son importantes para una formulación de comprimido. Los ejemplos de aglutinantes incluyen, pero no se limitan a, carboximetilcelulosa, celulosa, etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, goma de karaya, almidón y goma de tragacanto, poli(ácido acrílico) y polivinilpirrolidona.
Por ejemplo, una formulación de parche de dapansutrilo puede comprender algunos ingredientes inactivos tales como 1,3-butilenglicol, aminoacetato de dihidroxialuminio, edetato de disodio, D-sorbitol, gelatina, caolín, metilparabeno, polisorbato 80, povidona, propilenglicol, propilparabeno, carboximetilcelulosa de sodio. , poliacrilato de sodio, ácido tartárico, dióxido de titanio y agua purificada. Una formulación de parche también puede contener un potenciador de la permeabilidad de la piel, tal como ésteres de lactato (por ejemplo, lactato de laurilo) o monoetil éter de dietilenglicol.
Las formulaciones tópicas que incluyen dapansutrilo pueden estar en forma de gel, crema, loción, líquido, emulsión, pomada, pulverización, solución y suspensión. Los ingredientes inactivos en las formulaciones tópicas, por ejemplo, incluyen, entre otros, lactato de laurilo (emoliente/potenciador de la permeación), monoetiléter de dietilenglicol (emoliente/potenciador de la permeación), DMSO (potenciador de la solubilidad), elastómero de silicona (modificador de reología/textura), triglicérido caprílico/cáprico (emoliente), octisalato (emoliente/filtro UV), líquido de silicona (emoliente/diluyente), escualeno (emoliente), aceite de girasol (emoliente) y dióxido de silicona (agente espesante). En una realización, se incluye dietilenglicol monoetiléter en la formulación de gel tópico.
Método de uso
Al inhibir el ensamblaje del inflamasoma NLRP3, la dapansutrilo evita la activación de la caspasa-1 y la posterior maduración de pro-IL-1 p y pro-IL-18 a citocinas proinflamatorias IL-1p e IL-18, respectivamente.
Dapansutrilo inhibe el procesamiento y la liberación de IL-1p, pero no la síntesis del precursor de IL-1p y los otros componentes inflamatoriosódicos que incluyen NLRP3 y ASC. El dapansutrilo también inhibe la activación de caspasa-1. Además, el dapansutrilo conserva la vigilancia inmunitaria del cuerpo al no suprimir otros inflamasomas tales como NLRC4 y AIM2, citocinas constitutivas y al proteger de la muerte celular.
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de dapansutrilo (es decir, 3-metanosulfonilpropionitrilo) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad cardiovascular en un sujeto, tal como infarto agudo de miocardio, aterosclerosis, insuficiencia cardíaca, accidente cerebrovascular, trombosis, carditis (que incluye miocarditis aguda, pericarditis aguda y pericarditis complicada), rechazo de aloinjerto cardíaco, cardiomiopatía y enfermedades vasculares periféricas. Todas las enfermedades cardiovasculares anteriores tienen un componente inflamatorio, ya sea como una causa de la enfermedad o como resultado de un evento. El método comprende la etapa de administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de dapansutrilo. “ Una cantidad eficaz” , como se usa en la presente descripción, es la cantidad eficaz para tratar una enfermedad mediante la mejora de la afección patológica y/o la reducción, la mejora y/o eliminación de los síntomas de la enfermedad.
En una realización, la presente invención es eficaz en el tratamiento de pericarditis aguda, incluyendo pericarditis refractaria / recurrente aguda. En una realización, la presente invención es eficaz para prevenir las recurrencias de pericarditis aguda. Al administrar dapansutrilo a un sujeto (por ejemplo, paciente) que padece pericarditis aguda, el paciente tiene síntomas reducidos asociados con pericaricartis aguda, tal como dolor en el pecho, fatiga, fiebre, presión torácica, elevación generalizada del segmento ST, depresiones PR no informadas previamente, derrame pericárdico, dolor recurrente, fiebre, roce pericárdico, cambios de ECG, evidencia ecocardiográfica de derrame pericárdico, recuento elevado de glóbulos blancos, velocidad de sedimentación eritrocítica, niveles de proteína C reactiva de alta sensibilidad (hsCRP), niveles de CRP, taponamiento cardíaco, pericarditis constrictiva, dificultad para respirar y/o recurrencia reducida o nula de pericarditis aguda.
En una realización, la presente invención es eficaz para tratar la pericarditis complicada, incluyendo la pericarditis refractaria / recurrente complicada. En una realización, la presente invención es eficaz para prevenir las recurrencias de pericarditis complicada. Al administrar dapansutrilo a un paciente que sufre de pericarditis aguda, el paciente ha reducido los síntomas asociados con la pericarditis aguda, como dolor en el pecho, fatiga, fiebre, opresión en el pecho, elevación generalizada del segmento ST, depresiones de PR no reportadas previamente, derrame pericárdico, dolor recurrente, fiebre, roce pericárdico, cambios en el ECG, evidencia ecocardiográfica de derrame pericárdico, recuento elevado de glóbulos blancos, velocidad de sedimentación globular, niveles de hsCRP, taponamiento cardíaco, pericarditis constructiva, dificultad para respirar y/o recurrencia reducida o nula de pericarditis aguda.
En una realización, la presente invención es eficaz en el tratamiento de miocarditis, incluyendo miocarditis refractaria/recurrente. En una realización, la presente invención es eficaz para prevenir las recurrencias de la miocarditis. Al administrar dapansutrilo a un paciente que padece miocarditis, el paciente mejora uno o más de los siguientes síntomas asociados con miocarditis: dolor de pecho, mareos, fatiga, malestar, ritmo cardíaco anormal, soplo, palpitaciones, respiración rápida, dificultad para respirar e hinchazón de una o más de las extremidades del paciente.
En una realización, la presente invención es eficaz para tratar el rechazo de aloinjerto cardíaco, incluyendo el rechazo de aloinjerto cardíaco refractario / recurrente. En una realización, la presente invención es eficaz para prevenir recaídas del rechazo de aloinjerto cardíaco. Al administrar dapansutrilo a un paciente que padece rechazo de aloinjerto cardíaco, el paciente tiene niveles mejorados de hsCRP, IL-1p y/o IL-6, mejores valores de prueba de ejercicio cardiopulmonar (CPX), una mejor aceptación del injerto y/o supervivencia del injerto, una inflamación reducida y una falta de hospitalización posterior para una indicación asociada con el rechazo del aloinjerto cardíaco.
En una realización, la presente invención es eficaz en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca, incluyendo insuficiencia cardíaca refractaria/recurrente. En una realización, la presente invención es eficaz para prevenir recaídas de insuficiencia cardíaca. Al administrar dapansutrilo a un paciente que padece insuficiencia cardíaca, el paciente tiene criterios de valoración farmacodinámicos y/o criterios de valoración de biomarcadores mejorados, tales como los niveles de hsCRP en plasma, IL-1p e IL-6, y/o el Péptido Natriurético de tipo B (BNP). El paciente en general también tiene puntuaciones de CPX mejoradas, registros de ECG mejorados y/o análisis de bioimpedancia mejorado, y/o tiene un riesgo reducido de ser rehospitalizado para una indicación asociada con la insuficiencia cardíaca. En una realización, la presente invención es eficaz en el tratamiento de STEMI para la prevención de insuficiencia cardíaca.
En una realización, la presente invención es eficaz en el tratamiento de IAM, que incluye el IAM refractario / recurrente. En una realización, la presente invención es eficaz para prevenir las recaídas de IAM. Al administrar dapansutrilo a un paciente que padece IAM, el paciente tiene una reducción en el diámetro diastólico del ventrículo izquierdo, el diámetro sistólico final, el área de tejido cardíaco dañado y/o el tamaño del infarto.
El tratamiento con dapansutrilo inhibe la formación del inflamasoma NLRP3 en modelos de IAM con isquemia/reperfusión o<i>A<m>sin reperfusión y causa una reducción significativa en el tamaño del infarto medido en la patología o como nivel de troponina I cardíaca de suero. La inhibición del inflamasoma NLRP3 conserva la función cardíaca y atenúa la disfunción sistólica del VI después de la lesión isquémica y no isquémica.
En una realización, la presente invención es eficaz en el tratamiento de aterosclerosis, incluyendo aterosclerosis refractaria / recurrente. En una realización, la presente invención es eficaz para prevenir las recaídas de aterosclerosis. Al administrar dapansutrilo a un paciente que padece aterosclerosis, el paciente tiene una relación de área de pared media del vaso mejorada, una carga de placa mejorada en uno o más vasos afectados, una mayor resistencia de uno o más vasos afectados, puntuaciones máximas de consumo de oxígeno mejoradas, cambio de consumo pico de oxígeno mejorado (VO<2>pico), eficiencia ventilatoria mejorada, fracción de eyección ventricular izquierda mejorada, función diastólica mejorada, reducción o falta de hospitalización posterior para una o más indicaciones asociadas con aterosclerosis, velocidad de onda de pulso mejorada, composición de placa mejorada, cepa aórtica reducida, niveles de hsCRP mejorados, glucosa plasmática en ayunas mejorada, niveles mejorados de HbAlc, glucosa mejorada después de la prueba de tolerancia a la glucosa oral, función de células beta mejoradas (HOMA-B), resistencia mejorada a la insulina (HOMA-IR) y/o un nivel de amiloide A (SAA) en suero reducido.
En una realización, la presente invención es eficaz en el tratamiento de cardiomiopatía, que incluye cardiomiopatía refractaria/recurrente, o en la prevención de recaídas de cardiomiopatía. Al administrar dapansutrilo a un paciente que padece cardiomiopatía, el paciente tiene dolor en el pecho reducido, mareos reducidos, fatiga reducida, aumento del apetito, ritmo cardíaco mejorado, frecuencia cardíaca reducida, incidencia reducida de soplo cardíaco, hinchazón reducida, fluido abdominal reducido, tos reducida, casos reducidos de dificultad para respirar, hinchazón reducida de una o más de las extremidades del paciente y/o ganancia de peso reducida.
En una realización, la presente invención es eficaz en el tratamiento de accidente cerebrovascular, que incluye accidente cerebrovascular refractario/recurrente. En una realización, la presente invención es eficaz para prevenir las recurrencias de accidente cerebrovascular. Al administrar dapansutrilo a un paciente que padece accidente cerebrovascular, el paciente tiene un volumen de lesión reducido, niveles inflamatorios de cerebro reducidos, mayor probabilidad de recuperación en la puntuación mRS y/o edema citotóxico reducido.
En una realización, la presente invención es eficaz en el tratamiento de trombosis, incluyendo trombosis refractaria/recurrente. En una realización, la presente invención es eficaz para prevenir las recaídas de trombosis. Al administrar dapansutrilo a un paciente que padece trombosis, el paciente tiene una reducción de flujo mejorada (por ejemplo, un aumento del flujo sanguíneo) en uno o más vasos que tienen uno o más trombos o que han estado expuestos a uno o más trombos, aumento de las variaciones de flujo cíclico que preceden la formación de uno o más trombos (tales como un trombos ocluido), un número reducido de coágulos, formación reducida de trombos y/o evidencia histológica reducida de trombosis.
En una realización, la presente invención es eficaz en el tratamiento de la enfermedad vascular periférica, incluyendo la enfermedad vascular periférica refractaria/recurrente. En una realización, la presente invención es eficaz para prevenir recaídas de enfermedad vascular periférica. Al administrar dapansutrilo a un paciente que padece enfermedad vascular periférica, el paciente tiene una relación o relaciones de área de pared de recipiente reducida, niveles y/o relaciones de SAA reducidas, y/o niveles y/o relaciones reducidos de hsCRP.
La composición farmacéutica de la presente invención puede aplicarse mediante administración sistémica o administración local. La administración sistémica incluye, pero no se limita a, administración oral, parenteral (tal como intravenosa, intramuscular, subcutánea o rectal) e inhalada. En la administración sistémica, el compuesto activo primero alcanza el plasma y luego se distribuye en los tejidos diana. La administración oral es una vía de administración preferida para la presente invención. La administración local incluye administración tópica.
La dosificación de la composición puede variar en función del grado de lesión y de la respuesta individual de cada paciente. Para la administración sistémica, las concentraciones plasmáticas del compuesto activo administradas pueden variar; pero generalmente son 1x10-10-14x10-4 moles/litro, y preferiblemente 1x10-8-14x10-5 moles/litro. En una realización, la composición farmacéutica se administra por vía oral a un sujeto. La dosificación para administración oral es generalmente 0,1-100, 0,1-20 o 1-50 mg/kg/día, dependiendo del edad y estado del sujeto. Por ejemplo, la dosificación para administración oral es 0,1-10, 0,5-10, 1-10, 1-5 o 5-50 mg/kg/día para un sujeto humano. En una realización, el compuesto activo puede aplicarse por vía oral a un sujeto humano a 1-100, 10-50, 20-1000, 20 500, 100-800 o 200-600 mg/dosificación, 1-4 veces al día, depende de la edad y estado del paciente.
En una realización, la composición farmacéutica se administra por vía intravenosa a un sujeto. La dosificación para inyección intravenosa en bolo o infusión intravenosa es generalmente de 0,03 a 5 o 0,03 a 1 mg/kg/día.
En una realización, la composición farmacéutica se administra por vía subcutánea al sujeto. La dosificación para administración subcutánea es generalmente de 0,3-20, 0,3-3 o 0,1-1 mg/kg/día.
En una realización, la composición se aplica tópicamente. La composición se aplica tópicamente al menos 1 o 2 veces al día, o 3 a 4 veces al día, dependiendo del problema médico y la patología de la enfermedad. En general, la composición tópica comprende aproximadamente 0,01-20 %, o 0,05-20 %, o 0,1-20 %, o 0,-15 %, 0,5-10 o 1-5 % (p/p) del compuesto activo. Típicamente, se aplican 0,2-10 mL de la composición tópica al individuo por dosis.
Los expertos en la técnica reconocerán que una amplia variedad de mecanismos de administración también son adecuados para la presente invención.
La presente invención es útil en el tratamiento de un sujeto mamífero, tal como seres humanos, caballos, perros y gatos. La presente invención es particularmente útil en el tratamiento de seres humanos.
Los siguientes ejemplos ilustran adicionalmente la presente invención. Estos ejemplos pretenden ser meramente ilustrativos de la presente invención y no deben interpretarse como limitativos.
Ejemplos
Ejemplo 1. Supresión de liberación de Il-1p e Il-18 de macrófagos derivados de monocitos humanos
Se aislaron células mononucleares de sangre periférica (PBMC) de sangre de 6 donantes humanos sanos y se diferenciaron en macrófagos usando GM-CSF (5 ng/ml) durante 5 días. Se estimularon con 1 pg/mL con lipopolisacárido (LPS, fase de cebado) en el momento cero. A los 30 minutos, se incubaron con diferentes concentraciones de dapansutrilo (OLT1177) de 0,001-100 pM. A las 4 horas, se añadió 10 pM de nigricina (NIG, fase de liberación). Al final de un período de incubación de 5 horas, el sobrenadante se cosechó y analizó para IL-1p o IL-18 mediante el uso de los respectivos kits de ELISA después de los protocolos del fabricante. Los resultados se muestran en la Figura 1 (A y B).
La Figura 1a muestra datos sobre la supresión de la liberación de IL-1 p de macrófagos derivados de monocitos humanos, después de la estimulación con lipopolisacárido (fase de cebado) y nigrericina (fase de liberación). El efecto de supresión máximo se observó a 1 pM de dapansutrilo.
La Figura 1b muestra datos sobre la supresión de la liberación de IL-18 de macrófagos derivados de monocitos humanos, después de la estimulación con lipopolisacárido y NIG. Los efectos máximos de supresión se observaron a 10-50 pM de dapansutrilo.
Los resultados muestran que el dapansutrilo suprime la liberación de IL-1 p (Figura 1a) e IL-18 (Figura 1b) de los macrófagos derivados de monocitos estimulados. ***: P < 0,001, *: P < 0,05, en comparación con el control.
Ejemplo 2. Niveles de IL-1p de ratón
Zymosan inyectado directamente en la articulación de la rodilla de ratones provoca una respuesta inflamatoria y se usa como un modelo de artritis (Verschure y col., Ann. Rheum Dis. 53:455-460, 1994). Los criterios de valoración medidos en este modelo incluyen puntuación de hinchazón de la articulación de la rodilla, niveles de citocinas en el tejido sinovial y patología microscópica de la rodilla.
La artritis se indujo en ratones mediante inyección intraarticular de zymosan (180 |jg) en la articulación de la rodilla (en el momento cero) de ambas rodillas en cada ratón. Los ratones se trataron por sonda oral con vehículo (solución salina, n = 5) o dapansutrilo (fármaco) en vehículo (600 mg/kg, n=4) en los momentos -25 h, -13 h y -1h. Después de la inyección de zymosan en el tiempo cero, los ratones se trataron adicionalmente con vehículo o dapansutrilo (600 mg/kg) a los tiempos 11 h y 23 h. Los ratones se finalizaron 24 horas después de la inyección de zymosan.
Se evaluó la hinchazón articular macroscópica en todas las rodillas después de retirar la piel usando un sistema de puntuación que varía de 0 a 3, con 0 sin hinchazón y 3 siendo hinchazón severa. Los resultados mostraron que los ratones tratados con dapansutrilo tenían una reducción significativa en la hinchazón articular, en comparación con los ratones tratados con vehículo.
Además, la membrana sinovial se tomó de una rodilla por ratón y las células se lisaron para medir la IL-1p del ratón, usando un kit ELISA de R&D Systems, Inc., siguiendo los protocolos del fabricante. Los resultados se muestran como media ±error estándar de la media (EEM) y se realiza la evaluación estadística (véase la Figura 2). La Figura 2 muestra que el nivel de IL-1p en la membrana sinovial se redujo significativamente en ratones tratados con dapansutrilo en comparación con los ratones no tratados.
Ejemplo 3. Inhibición de activación de caspasa-1 por dapansutrilo
Se estimularon células de macrófagos murinos J774A.1 con 1 jg/m l de lipopolisacárido (LPS) durante 4 horas y se añadió nigrericina (NIG, 10 jM ) o ATP (5 mM) durante 1 hora. Se añadió OLT1177 a las células 30 minutos después de la estimulación con LPS o al mismo tiempo que el ATP.
La Figura 3A muestra los resultados de transferencias Western para caspasa-1 (p45 y p10) de lisados celulares (Lys) y sobrenadante (Sup) de células J774A.1 después de la estimulación de LPS/ATP en células J774A.1 de ratón. Se redujo una subunidad de caspasa-1 activada (p10) en las células J774A1 en presencia de dapansutrilo (OLT).
La Figura 3B muestra los resultados de la media ±EEM de la actividad de caspasa-1 en los lisados de células J774A.1 después de la estimulación con LPS y NIG en presencia de dapansutrilo 50 pM (OLT1177). La actividad de caspasa-1 se expresa como cambio porcentual del valor medio de cada ensayo (n=3) con LPS/NIG establecido en el 100 %. La actividad de la caspasa-1 se redujo en un 35 % (p < 0,05) en un ensayo enzimático de lisado celular de células estimuladas en presencia de dapansutrilo, en comparación con el control.
Los resultados muestran que dapansutrilo (OLT1177) inhibió la activación de caspasa-1 en la línea celular J774A.1.
Ejemplo 4. Inhibición del conjunto/agregación de máscaras de inflamasoma por dapansutrilo
Macrófagos derivados de monocitos humanos (HMDM) se cultivaron en portaobjetos de vidrio durante 5 días con GM-CSF, se estimularon durante 4 horas con 1 pg/ml de LPS y luego se trataron con ATP 5 mM durante una hora. Se añadió Dapansutrilo (OLT1177, 50 pM) a las células 30 minutos después de la estimulación con LPS o al mismo tiempo que el A<t>P.
Después de lavar con PBS, las células se fijaron y se permeabilizaron con acetona-metanol 70-30 como se describe por Gamboni y col., Physiol Rep., 2(7), 2014. Brevemente, las células se colocaron en una cámara deslizante humidificada bloqueada durante 1 hora en suero de burro normal al 10 % (Jackson Immunochemicals, Westgrove, PA). Después de la eliminación del suero de burro, los anticuerpos primarios a NLRP3 humano (Cryo-2, AdipoGen San Diego, CA), caspasa-1 humana (sc-515, Santa Cruz Biotechnology) o isomolar, anti-IgG específica de especie (R&D Systems) se añadieron y mantuvieron durante la noche a 4 °C. A continuación, los portaobjetos se lavaron tres veces con PBS y las células se incubaron durante 1 hora a temperatura ambiente con anticuerpo de burro-Alexa-555 (Life Technologies) o anticuerpos secundarios conjugados con fluorocromo de burro anti-Alexa-488 (Life Technologies). Los núcleos se tiñeron con DAPI (Life Technologies). Se adquirieron imágenes de FRET usando una estación de obtención de imágenes Marianas usando un objetivo Zeiss 639 Plan-Apochromat (1,4 N/A), una fuente de luz de Sutter Xenon y una Cooke SensiCam como se describe por Gamboni y col. La FRET corregida se calculó como FRET = Transfer- Fd/D donante-FalAa aceptor como se informa por Berney y col., Biophys J., 84: 3992-4010, 2003.
La formación del inflamasoma NLRP3 se examinó mediante el uso del análisis de inmunofluorescencia y transferencia de energía por resonancia fluorescente (FRET) en HMDM después de la estimulación con LPS y ATP. En células no estimuladas, la caspasa-1 (verde) y NLRP3 (rojo) se difunden en la célula. Después de LPS/ATP, la caspasa-1 y NLRP3 localizadas en el área de la submembrana, y el análisis de FRET muestran que la caspasa-1 se asocia con NLRP3 después de la estimulación. La positividad de FRET requiere la distancia entre dos moléculas, en este caso NLRP3 y caspasa-1, para que sea inferior a 30 nm. En presencia de OLT117750<j>M, la asociación se redujo (P < 0,01).
La Figura 4 muestra el cambio medio ±EEM en por ciento de la intensidad de FRET de HMDM de 4 donantes sanos después de la estimulación de LPS/ATP en presencia de OLT1177 (50<j>M). **: P < 0,01. Los resultados de la microscopía de FRET demuestran la inhibición del ensamblaje/agregación de inflamación en células tratadas con dapansutrilo. Los datos de FRET son consistentes con la supresión de dapansutrilo de caspasa-1 e inhibición del procesamiento de IL-1p.
Ejemplo 5. Niveles de citocinas después de la exposición a lipopolisacáridos in vivo
Ratones C57BL/6J machos, de 22-26 gramos (Jackson Laboratories, Bar Harbor, ME) se trataron con 200 mg/kg de dapansutrilo (OLT1177) en 200 |j1 de solución salina o el volumen coincidente de vehículo (solución salina) por vía intraperitoneal (IP) cada 12 horas durante 5 dosis. Una hora después de la última dosis o solución salina, los animales se inyectaron IP con 200 j 1 de lipopolisacárido (LPS, E. coli, 055:B5, Sigma-Aldrich) a 5 mg/kg y se sacrificaron después de 2 h. Las citocinas se midieron en homogeneizados de corazones. Los homogeneizados de tejido se lisaron usando regulador RIPA (Sigma-Aldrich) que contenía una mezcla de inhibidores de proteasa (Roche, Indianapolis, IN), se centrifugó a 13.000 g durante 20 minutos a 4 °C, y los sobrenadantes se analizaron para determinar los niveles de citocinas de IL-1p, IL-6 e IL-1 a. Las concentraciones de citocinas se corrigieron para el contenido total de proteínas.
La Figura 5 muestra que los niveles de citocinas de IL-1 p, IL-6 e IL-1 a en corazones de ratones después de la exposición a LPS se redujeron después del tratamiento con fármacos en comparación con el tratamiento con vehículo de solución salina con valor P < 0,05 Los resultados indican que el dapansutrilo reduce la inflamación en el corazón durante la inflamación. La dosis de LPS que se usó en el estudio cubre la inflamación isquémica, la inflamación vascular y la inflamación mediada por células.
Ejemplo 6. Protocolos para el tratamiento de infarto de miocardio agudo (isquemia/reperfusión) con dapansutrilo en animales
Ratones se intubaron intratraquealmente bajo anestesia (pentobarbital, 50-70 mg/kg), se colocaron en la posición lateral derecha de la decúbito, y luego se sometieron a toracotomía izquierda, pericarditomía y ligamiento de la arteria coronaria descendente anterior izquierda (LAD). La arteria coronaria ligada se libera después de 30 minutos antes del cierre del tórax. Las operaciones simuladas se realizan en donde los animales se someten al mismo procedimiento quirúrgico sin ligadura de la arteria coronaria. Los ratones se tratan por vía intraperitoneal con dapansutrilo (60 mg/kg) o vehículo (solución salina) en reperfusión y luego se sacrificaron después de 24 horas de reperfusión para la medición del nivel de troponina I cardíaca y la evaluación del tamaño del infarto.
Para la medición del nivel de troponina I, la sangre de cada ratón se extrae de la vena cava inferior y se recoge en tubos Vacutainer (BD Vacutainer, Franklin Lakes, NJ) para el aislamiento de suero. Los niveles de troponina I de ratón se determinan mediante un ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (Life Diagnostic Inc, West Chester, PA). La evaluación del tamaño de infarto se realiza según Toldo y col, J Mol Cell Cardiol 51: 244-51, 2011.
Ejemplo 7. Protocolo para el tratamiento del infarto de miocardio agudo (ligadura permanente) con dapansutrilo en animales
Este modelo refleja un IAM más grave que el modelo del Ejemplo 6. Los ratones están intratraquealmente intubados bajo anestesia (pentobarbital, 50-70 mg/kg), colocados en la posición lateral derecha de la decubita, y luego se someten a toracotomía izquierda, pericarditomía y ligadura permanente de la arteria coronaria descendente anterior izquierda (LAD). Las operaciones simuladas se realizan en donde los animales se someten al mismo procedimiento quirúrgico sin ligadura de la arteria coronaria. Los ratones se tratan por vía intraperitoneal con dapansutrilo (60 mg/kg) o vehículo (solución salina) inmediatamente después de la ligadura y luego se sacrifican el día 7 para patología después de someterse a ecocardiografía para medir las dimensiones y función del VI. El tamaño de infarto se realiza según Abbate y col., Circulation, 117: 2670-83, 2008.
Ejemplo 8. Efecto de moderación del infarto con dapansutrilo en animales
Se indujo un infarto agudo del miocardio en ratones macho CD1 adultos realizando una ligadura quirúrgica transitoria de la arteria coronaria izquierda durante 30 minutos seguido de reperfusión durante 24 horas: 3 ratones recibieron OLT1177 (60 mg/kg) administrados por vía intraperitoneal inmediatamente después de la reperfusión y 8 ratones recibieron un volumen igual de vehículo (NaCl al 0,9 %). Después de 24 horas, se midió el acortamiento fraccional del ventrículo izquierdo, un sustituto de la función sistólica cardíaca, mediante el uso de ecocardiografía transtorácica. Después de la ecocardiograma, los ratones se prepararon para la medición del tamaño del infarto mediante el uso de Trifenil-Tetrazol-Cloruro (TTC) y la técnica Evans Blue y luego se sacrificaron: el área del corazón considerada sin isquemia (área sin riesgo) parecía en azul, el área del corazón que estaba en riesgo pero viable parecía en rojo, el miocardio infarto apareció en blanco pálido. El panel izquierdo de la Figura 6 representa la tinción con Azul TTClEvans de un ratón tratado con vehículo y uno con OLT1177: es evidente que el área del infarto es mucho mayor en el vehículo.
El panel central cuantifica el tamaño del infarto expresado como porcentaje del área en riesgo, que muestra un tamaño de infarto significativamente más pequeño en los ratones tratados con OLT1177 en comparación con los ratones tratados con vehículo. El panel derecho muestra la preservación de la función sistólica ventricular izquierda en ratones tratados con OLT117, en comparación con los ratones tratados con vehículo.
Ejemplo 9. Tratamiento del infarto agudo del miocardio con dapansutrilo en animales
Objetivos:Para determinar la eficacia de, (1) una dosis única de OLT1177 (6, 60 y 600 mg/kg) administrada en el momento de la reperfusión (Parte A) y, (2) una dosis única de 60 mg/kg de OLT1177 administrado 60, 120 o 180 minutos después de la reperfusión en un modelo experimental de IAM de ratón.
Metodología:Ratones macho CD-1 se sometieron a ligadura quirúrgica transitoria de la arteria coronaria izquierda durante 30 minutos seguido de reperfusión durante 24 horas. Una dosis única de OLT1177 (6, 60 o 600 mg/kg) o vehículo coincidente se administró por vía intraperitoneal (IP) en el momento de la reperfusión (N= 5-9/grupo, Parte de Estudio A) u OLT1177 (60 mg/kg) después de un retardo de 60, 120 o 180 minutos (N= 47/grupo, Parte de estudio B). Se realizó ecocardiografía para medir el acortamiento fraccional (AF) del ventrículo izquierdo (VI). El tamaño del infarto se midió en la patología por el trifenilo-tetrazolio-cloruro (TTC) y la tinción con ftalo azul y se expresó como un porcentaje del miocardio en riesgo.
Para la dosis de 60 mg/kg, OLT1177 (13 mg/vial) se diluyó en 0,65 ml de solución normal pp al 0,9%para alcanzar una concentración de 20 mg/ml. Para la dosis de 6 mg/kg, la dosis de 20 mg/ml se diluyó 10 veces (0,1 ml de OLT1177 20 mg/kg 0,9 ml de solución salina normal al 0,9 %) para alcanzar una concentración final de 2 mg/ml. Para la dosis de 600 mg/kg, cada vial de OLT1177 (13 mg/vial) se diluyó con 0,1 ml de solución salina, para alcanzar una concentración final de 130 mg/ml. Se combinó el contenido de múltiples viales. Cada tubo respectivo se sometió a un vórtice y se calentó a 37 °C hasta la disolución completa de la sustancia farmacológica.
Ratones macho se dosificaron con OLT1177 por vía intraperitoneal a niveles de dosis de 6, 60 o 600 mg/kg (cada uno de aproximadamente 33 g ratón recibió 100 ^1 de la solución de dosificación; 150 ^1 para la dosis más alta) después de que se confirmó la reperfusión (Parte de Estudio A). En la Parte B, se inyectó 60 mg/kg de OLT1 177 (100 ^1 de la solución de dosificación por ratón) con un retraso de 60, 120 o 180 minutos desde el momento de la reperfusión.
Ratones CD1 macho adultos no criados (8-10 semanas de edad) fueron suministrados por Envigo (Indianápolis, IN). Un operador individual realizó todas las cirugías. IAM experimental fue inducido por ligadura de arteria coronaria transitoria durante 30 minutos para inducir isquemia de la pared anterior y el ápice (visible como palidez) seguido de reperfusión y condujo a un infarto que implica aproximadamente el 15 % del ventrículo izquierdo. Los ratones se sedaron profundamente con pentobarbital sódico (70 mg/kg), se intubaron usando un catéter 23 G y se colocaron en el decúbito lateral derecho. Se afeitaron los ratones y se limpió la piel con solución de povidona y alcohol isopropílico. A continuación, los ratones se conectaron a un ventilador y se realizó una toracotomía izquierda seguida de pericarditomía y ligación de la arteria coronaria izquierda proximal. Se insertó un tubo de polietileno de 1 mm de diámetro dentro del nudo de ligadura, se fijó y se dejó en su lugar para obstruir el flujo coronario durante 30 minutos. Al final del tiempo isquémico, se retiró el tubo y se observó el restablecimiento del flujo coronario. En este momento, se inyectó OLT1177 a una dosis de 6, 60 o 600 mg/kg, o la solución salina normal (NaCl al 0,9 %) usada como vehículo (0,1 ml de volumen total) en la cavidad peritoneal después de que se confirmó la reperfusión (Parte A). Después del cierre del acceso torácico, se dejaron recuperar los ratones durante 24 horas. La gestión del dolor se logró mediante el uso de buprenorfina (Buprenorphine SR™ Lab, 0,5 mg/kg) inyectados por vía subcutánea. Para la Parte de Estudio B, se inyectaron grupos de ratones con 60 mg/kg de OLT1177 después de 60, 120 o 180 minutos desde el momento de la reperfusión.
Solo los ratones que mostraron evidencia de isquemia en inspección visual durante la cirugía y que implican todo el ápice se asignaron aleatoriamente a grupos de tratamiento mediante un asistente de cirugía no involucrado en la adjudicación de los criterios de valoración de interés.
Antes del sacrificio (24 horas después de la reperfusión), los ratones se sometieron a ecocardiografía transtorácica bajo anestesia leve con pentobarbital sódico (50 mg/kg). La ecocardiografía se realizó con el sistema de obtención de imágenes Vevo770 (VisualSonics Inc, Toronto, Ontario, Canadá) y una sonda de 30 MHz. El corazón se visualizó en modo B desde el eje corto parasternal y las vistas apicales. Se midieron el diámetro diastólico final del ventrículo izquierdo (VI) (DDFVI) y los diámetros sistólicos finales del VI (DSFVI) en el modo M. A partir de estas evaluaciones, se calculó el acortamiento fraccional (AF) del VI:
La fracción de eyección (FE) se calculó usando la Fórmula Teichholz por el software Vevo. Los investigadores que realizan y leen el ecocardiograma fueron ciegos a la asignación de tratamiento.
El tamaño del infarto se midió 24 horas después de la cirugía. Los ratones se desangraron y los corazones se perfundieron rápidamente con solución salina tamponada con fosfato (PBS) 1X pH 7,4 que contenía heparina (40 U/ml). Después de lavar la sangre, se perfundió cloruro de trifeniltetrazolio al 10 % en PBS 1X en las arterias coronarias, se cerró nuevamente la arteria coronaria ligada y se infundieron anterógradamente las coronarias con tinte azul ftalo al 1 % (Quantum Ink, Louisville, KI, EE. UU.) en adenosina 5 mM en PBS 1X hasta que la mayor parte del corazón se volvió azul. PBS y TTC se perfundieron a través del ápice del VI usando una aguja fina; el colorante azul se inyectó desde la aorta usando un catéter intravenoso.
Después, se explantaron los corazones, se congelaron y se cortaron en 6-8 cortes transversales de igual grosor (es decir, aproximadamente 1 mm) de ápice a base. Los corazones se descongelaron a 37 °C durante 5 minutos y se añadió formalina al 10 % a las secciones del corazón durante 30 minutos para aumentar el contraste de color. El tejido infartado (que aparece en blanco) y el tejido viable (rojo brillante) se midieron mediante morfometría informática mediante el uso del software Image Pro Plus 6.0 (Media Cybernetics, Silver Spring, MD). El tamaño del infarto se informó como el porcentaje del área del ventrículo izquierdo.
Resultados:Los parámetros medidos en este estudio incluyen (N= 4-9 animales/grupo):
• Diámetro diastólico del ventrículo izquierdo (VI)
• Diámetro del extremo sistólico del ventrículo izquierdo (VI)
• Tamaño de infarto
Resultados:OLT1177 (6, 60 y 600 mg/kg) se administró como una única inyección intraperitoneal en el momento de la reperfusión proporcionó una reducción significativa en el tamaño del infarto (p<0,001) asociado con una preservación de la función sistólica ventricular izquierda (Tablas 1-5).
La dosis baja de 6 mg/kg de OLT1177 demostró una disminución del 36 % en el tamaño del infarto en comparación con el control del vehículo. El tamaño medio del infarto para los grupos de dosis media y alta (60 y 600 mg/kg) fue más del 60 % disminuyó en comparación con el control del vehículo. La reducción en el tamaño del infarto también se asoció con una preservación de la función sistólica ventricular izquierda. De hecho, tanto el acortamiento fraccional del VI como la fracción de eyección calculados a las 24 horas después de la reperfusión fueron significativamente mayores para todas las dosis de OLT1177 en relación con el grupo de control del vehículo (p < 0,05).
OLT1177 administrado como una inyección intraperitoneal en el momento de la reperfusión en la Parte del Estudio A condujo a una reducción significativa en el tamaño del infarto medido con TTC en comparación con el vehículo solo (Figura 7). El tamaño medio del infarto en el grupo tratado con vehículo fue del 15,4 % en comparación con el 9,9 %, 5,1 % y 6,0 % después de una dosis única de OLT11776, 60 o 600 mg/kg, respectivamente (Figura 8; p < 0,001). No hubo diferencias significativas en el tamaño del infarto entre los grupos de dosis media y alta (p > 0,05). La reducción en el tamaño del infarto también se asoció con una preservación de la función sistólica ventricular izquierda. De hecho, tanto el acortamiento fraccional del VI como la fracción de eyección calculados a las 24 horas después de la reperfusión fueron significativamente mayores para todas las dosis de OLT1177 en relación con el grupo de control del vehículo (Figuras 9A y 9B; p < 0,05).
Como la dosis eficaz mínima de la Parte de Estudio A, se seleccionaron 60 mg/kg de OLT1177 para administrarse 60, 120 o 180 minutos después de la reperfusión en la Parte B. Como tal, OLT1177 dado después de un retraso de 60 minutos después de la reperfusión fue igualmente eficaz para reducir el tamaño del infarto y preservar la función del VI como el tratamiento dado sin demora en el tamaño de la Parte A. El tamaño del infarto no se alteró significativamente cuando OLT1177 60 mg/kg se administró 120 o 180 minutos después de la reperfusión (Figura 10). Después de un retardo de tratamiento de 60 o 120 minutos, el acortamiento fraccionario y la fracción de eyección del VI mejoraron significativamente en comparación con los ratones tratados con vehículo (Figuras 11A y 11B; p < 0,01). Sin embargo, después de un retraso de tratamiento de 180 minutos, OLT1177 no pudo evitar la caída en el acortamiento fraccional o reducir el tamaño del infarto.
Tabla 1. Diseño del estudio y grupos de dosis
Tabla 2. Resumen datos por grupo - Tamaño de infarto después de 30 minutos de isquemia y dosificación del artículo de prueba en el momento de la reperfusión (Parte A)
Tabla 3. Resumen datos por grupo - Tamaño de infarto después de 30 minutos de isquemia con un retardo en la dosificación del artículo de prueba en 60, 120 o 180 minutos (Parte B)
Tabla 4. Resumen datos de ecocardiograma por grupo - Parámetros después de 30 minutos de isquemia y dosificación del artículo de prueba en el momento de la reperfusión (Parte A)
Tabla 5. Resumen datos de ecocardiograma por grupo - Parámetros después de 30 minutos de isquemia con un retardo en la dosificación de OLT1177 en 60, 120 o 180 minutos (Parte B)
Ejemplo 10. Tratamiento de infarto agudo del miocardio con dapansutrilo (Ejemplo profético)
Objetivos:Investigar la eficacia del dapansutrilo, formulada como una cápsula para administración oral a pacientes, en el tratamiento de pacientes y/o mejorar los resultados del paciente después de IAM.
Formulación:La formulación para su uso en este ejemplo es una cápsula que contiene una mezcla de 100 mg de dapansutrilo y Avicel® PH-101. Cada cápsula placebo contiene solo Avicel® PH-101. Tanto las cápsulas de dapansutrilo como las cápsulas de placebo se formulan para administración oral.
Metodología:Un estudio de actividad clínica dirigido al evento, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de dapansutrilo administrado por vía oral diariamente en el tratamiento del IAM entre pacientes estables después del IM con proteína de reacción C elevada de alta sensibilidad (hsCRP o CRP).
Pacientes con IAM anterior (>30 días) y CRP elevado (CRP > 2 mg/1]) que también tiene una fracción de eyección ventricular izquierda reducida (FEVI < 50 %) y son sintomáticos para la insuficiencia cardíaca (síntomas de New York Heart Association “ NYHA” clase II-III) se ofrecen para tomar parte en este estudio. Los pacientes se someten a una prueba de ejercicio cardiopulmonar (CPX) al inicio del estudio antes del inicio del tratamiento, y luego se repiten a los 3 y 12 meses, y un ecocardiograma transtorácico al inicio y a los 12 meses.
Criterios de inclusión:
Consentimiento informado por escrito
Hombre, o mujer sin potencial de embarazo
Edad > 18 años
Infarto de miocardio espontáneo (IM) al menos 30 días antes de la aleatorización
hsCRP > 2 mg/L
FEVI< 50 %
NYHA clase II-IN
Criterios de exclusión:
Mujeres embarazadas o en lactancia
Mujeres con potencial de embarazo
Cualquiera de las siguientes enfermedades concomitantes
◦ PCI o CABG de revascularización coronaria abarcada
◦ Procedimiento mayor o endoscópico no cardíaco en los últimos 6 meses
◦ Cirugía de CABG multivaso en los últimos 3 años
◦ Pacientes sintomáticos con IC de clase IV
◦ Hipertensión no controlada
◦ Diabetes no controlada
• Incapacidad de completar una prueba de ejercicio en la estera de correr
• Condiciones que impiden la interpretación del ensayo cardiopulmonar (arritmias, isquemia, hipertensión, enfermedad pulmonar)
Criterios para la evaluación (pueden incluir uno o más de los siguientes, pero no se limitan a ninguno de los siguientes): Actividad clínica
El estudio realiza pruebas en serie de ejercicio cardiopulmonar (CPX) para medir prospectivamente los cambios en la capacidad de ejercicio aeróbico en pacientes con IM anteriores, niveles elevados de PCR e insuficiencia cardíaca sintomática con función sistólica reducida, asignados aleatoriamente a dapansutrilo o placebo.
Los sujetos inscritos en este estudio pasan por CPX y ecocardiogramas repetidos durante los primeros 12 meses del ensayo.
Criterios de Valoración del estudio:
El criterio de valoración principal de la actividad clínica es:
• Consumo máximo de oxígeno (VO<2>) [Período de tiempo: 3 meses]
◦ Diferencia en el cambio de intervalo desde el inicio en VO<2>pico a los 3 meses después de una dosis única de dapansutrilo 100 mg oral o una dosis doble de dapansutrilo 100 mg oral en comparación con el cambio de intervalo en placebo (cambio de intervalo con placebo corregido).
Los criterios de valoración de actividad clínica secundaria son:
• Cambio de VO<2>pico [Período de tiempo: 12 meses]
◦ Diferencia en el intervalo de cambios desde el valor inicial y 12 meses en el VO<2>pico comparando dapansutrilo (ambas dosis) con placebo.
• Cambio en la eficiencia respiratoria (pendiente VE/VCO<2>) [Período de tiempo: 12 meses]
◦ Diferencia en el intervalo de cambios desde el valor inicial y 3 meses en VE/VCO<2>que compara dapansutrilo (ambas dosis) con placebo.
• Pendiente de eficiencia del uso de oxígeno (PEUS) [Período de tiempo: 12 meses]
◦ Diferencia en los cambios en el intervalo desde el inicio y 12 meses en PEUS comparando dapansutrilo (ambas dosis) con placebo.
• Cambio de FEVI [Período de tiempo: 12 meses]
◦ Diferencia en el intervalo de cambios desde el valor inicial y 12 meses en la comparación con FEVI (ambas dosis) con placebo.
• Cambio de la función diastólica [Período de tiempo: 12 meses]
◦ Diferencia en los cambios de intervalo desde el valor inicial y 12 meses en E/E' (función diastólica) comparando dapansutrilo (ambas dosis) con placebo.
Ejemplo 11. Tratamiento de aterosclerosis con dapansutrilo (Ejemplo profético)
Objetivos:Investigar la eficacia del dapansutrilo, formulada como una cápsula para administración oral a pacientes, en el tratamiento de la aterosclerosis. Más específicamente, para evaluar el efecto de la administración diaria de cápsulas de dapansutrilo oral en comparación con placebo sobre la carga de placas de un paciente medida por RMN vascular integrada.
Formulación:La formulación usada en este ejemplo es una cápsula que contiene una mezcla de 100 mg de dapansutrilo y Avicel<®>PH-101. Cada cápsula placebo contiene solo Avicel<®>PH-101. Tanto las cápsulas de dapansutrilo como las cápsulas de placebo se formulan para administración oral.
Metodología:Un estudio de actividad clínica dirigido al evento, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de dapansutrilo administrado por vía oral diariamente en el tratamiento de la aterosclerosis entre pacientes estables después del IM con hsCRP elevado.
Criterios de inclusión:
• Consentimiento informado por escrito
• Hombre, o mujer sin potencial de embarazo
• Edad > 18 años.
• IM espontáneo al menos 30 días antes de la aleatorización. hsCRP > 2 mg/L
• Adquisición de imágenes de IRM iniciales evaluables de arterias carótidas bilaterales por un laboratorio de formación de imágenes
Criterios de exclusión:
• Mujeres embarazadas o en lactancia
• Mujeres con potencial de embarazo
• Cualquiera de las siguientes enfermedades concomitantes
◦ revascularización coronaria planificada (PCI o CABG)
◦ Procedimiento endoscópico o quirúrgico no cardíaco mayor en los últimos 6 meses
◦ Cirugía CABG multivaso en los últimos 3 años.
◦ Pacientes sintomáticos con insuficiencia cardíaca de clase IV (IC).
◦ Hipertensión no controlada
◦ Diabetes no controlada
◦ Pacientes con antecedentes previos de angioplastia carotídea, colocación de stents o aterectomía carotídea ◦ Pacientes con contraindicaciones para el examen de resonancia magnética (clip para aneurisma cerebral, estimulador neural implantado, marcapasos cardíaco implantado, cables de marcapasos o desfibrilador, válvulas cardíacas protésicas, implante coclear, cuerpo extraño ocular u otro cuerpo implantado, tatuajes, bomba de insulina implantada, metralla o bala de metal)
◦ Pacientes propensos a claustrofbia o trastornos de ansiedad conocidos
Criterios para Evaluación (pueden incluir uno o más de los siguientes, pero no se limitan a ninguno de los siguientes): Actividad clínica:
El estudio determina la eficacia del dapansutrilo administrado por vía oral diariamente en la prevención y/o tratamiento de la aterosclerosis entre pacientes estables después del infarto de miocardio con hsCRP elevado.
Criterios de Valoración del estudio:
Los criterios de valoración de la actividad clínica primaria pueden incluir, pero no se limitan a:
• Relación media del área de la pared del vaso de 12 meses al valor inicial [ Periodo de tiempo: Inicio, 12 meses después de la dosis]
◦ Área de pared de la arteria periférica (arteria femoral superficial) medida mediante cortes de sección transversal de resonancia magnética (IMR). Área media de la pared del vaso (mm2) se obtiene convirtiendo el volumen total de placa (TPV) (mL) del recipiente a mm3 multiplicando por 1000, dividiendo por el número de cortes utilizados para el cálculo del volumen, y dividiendo por el espesor de un corte (3 mm). La media de mínimos cuadrados para la relación entre 12 meses y el valor inicial se mide a partir del modelo de efectos mixtos de medidas repetidas con visita, tratamiento, interacción tratamiento por visita, valor inicial e interacción visita por valor inicial como efectos fijos. • Cambio con respecto al valor inicial en la carga de la placa carotídea en la región de bifurcación de la arteria carótida índice [Período de tiempo: 36 meses]
• Número de participantes con eventos adversos, eventos adversos graves y muerte [Período de tiempo: 12 meses]
◦ Los participantes se monitorean por eventos adversos, eventos adversos graves y muerte por todo el estudio, tales como IM no mortal, accidente cerebrovascular no mortal o muerte cardiovascular.
• Cambio con respecto al inicio en la elasticidad aórtica [Período de tiempo: inicial, 3 meses, 12 meses]
◦ Se adquieren dos imágenes de “ cine” axiales, activadas por ECG y de precesión libre en estado estacionario (SSFP), durante la retención de la respiración para determinar la distensibilidad aórtica. La primera imagen se obtiene al nivel de la arteria pulmonar derecha a través de la aorta descendente ascendente y proximal y el segundo a través de la aorta distal por debajo del diafragma. La formación de imágenes de la aorta también permite la evaluación de la carga de placas y medidas de función vascular adicionales.
• Cambio con respecto al valor inicial en la carga de placas (área de la pared del vaso aórtico y área de la pared del vaso carotídeo) [Período de tiempo: inicial, 3 meses, 12 meses]
◦ Para evaluar la carga de placa aterosclerótica de la aorta, se adquieren imágenes de la pared vascular de la aorta con una secuencia de eco de espín rápido de recuperación de doble inversión sincronizada (sangre negra) de ecocardiograma (ECG) aplicada con retención de la respiración. Usando una imagen sagital oblicua de la aorta como piloto, se adquieren imágenes axiales en serie para cubrir una sección de la aorta torácica descendente. El punto medio de la arteria pulmonar derecha en sección transversal se usa como referencia anatómica para el primer corte en las exploraciones de referencia y seguimiento. Para evaluar la carga de placa aterosclerótica en las carótidas, se adquieren imágenes de la pared vascular con una secuencia de sangre negra ponderada en PD (densidad de protones) sincronizada con ECG axial. La bifurcación carotídea se usa como referencia anatómica para los tres puntos temporales de formación de imágenes (inicio, 12 semanas, 48 semanas) con planos de corte axial adquiridos por debajo de la región de bifurcación. Los valores medios informados aquí para la carótida se informan para la región carótida común proximal.
Los criterios de valoración de la actividad clínica secundaria pueden incluir, pero no se limitan a:
• Hospitalización por angina inestable que motivó revascularización urgente.
• Incidencia de diabetes tipo 2 de nueva aparición entre pacientes con prediabetes en el momento de la aleatorización en un análisis del tiempo hasta el evento
• Cambio con respecto al valor inicial del área total de la pared del vaso en el mes 3 de la arteria carótida del índice. [Período de tiempo: 36 meses]
• Media del área total de la pared del vaso a través de la arteria carótida izquierda y derecha en el mes 3 y el mes 24. [Período de tiempo: 36 meses]
• Cambio con respecto al valor inicial en el área total de la pared del vaso correspondiente en las arterias carótidas izquierda y derecha. [Período de tiempo: 36 meses]
• La existencia de un área de pared total de los vasos de referencia por interacción del tratamiento, así como la consistencia del efecto del tratamiento en los subgrupos.
[Período de tiempo: 36 meses]
• Cambio con respecto al valor inicial en la velocidad de onda de pulso y el error de velocidad de onda de pulso [Período de tiempo: inicio, 3 meses, 12 meses]
◦ Utilizando el dispositivo SfigmoCor, los cables de ECG se colocan en la carótida y las arterias femorales siempre que la medida de la onda de pulso en esa ubicación arterial particular. La distancia entre los dos lechos vasculares se divide por el cambio de tiempo de onda de pulso proporcionó una medida de la velocidad de onda de pulso.
• Cambio con respecto al valor inicial en la composición de la placa [Período de tiempo: inicio, 3 meses, 12 meses]
° Durante la adquisición de la resonancia magnética de la carótida, además del ECG ponderado por densidad de protones (PD), se adquieren secuencias de eco de espín rápido de doble inversión sincronizadas con secuencias ponderadas en T1 y T2. En combinación con las imágenes ponderadas por PD, las imágenes de múltiples contraste se analizan para determinar regiones de interés con patrones de contraste consistentes con la presencia de núcleo lipídico necrótico, calcificación y tejido fibroso en los participantes que tienen una placa carótida compleja presente en la región de bifurcación. •
• Cambio con respecto al valor inicial en la cepa aórtica [Período de tiempo: inicio, 3 meses, 12 meses] ◦ Las cepas arteriales se calculan directamente a partir de imágenes de precesión libre de estado estacionario (SSFP) y el cambio en los diámetros de lumen durante el ciclo cardíaco. El valor es independiente de la presión de pulso y es una relación sin unidades derivada de los diámetros de lumen máximo a mínimo y la sístole, respectivamente.
• Cambio con respecto al valor inicial en hsCRP [Período de tiempo: inicio, 3 meses, 12 meses]
◦ Se recogen muestras de sangre para analizar hsCRP.
• Cambio con respecto al valor inicial en la glucosa plasmática en ayunas [Período de tiempo: inicio, 3 meses, 12 meses]
◦ Se recogen muestras de sangre para analizar la glucosa en plasma en ayunas.
• Cambio con respecto al valor inicial en la hemoglobina A1e (HbA1c) [Período de tiempo: inicio, 3 meses, 12 meses]
◦ Se recogen muestras de sangre para analizar HbA1c.
• Cambio con respecto al valor inicial en la prueba de glucosa en 2 horas después de la prueba de tolerancia a la glucosa oral (OGTT) [Período de tiempo: inicio, 3 meses, 12 meses]
◦ Se recogen muestras de sangre para analizar la glucosa de 2 horas después de OGTT.
• Cambio respecto al inicio del estudio en la función de células beta (HOMA-B)
[Período de tiempo: inicio, 3 meses, 12 meses]
◦ Se recogen muestras de sangre para analizar la función de células beta. La función de células beta se calcula por las Evaluaciones del Modelo de Homeostasis (de la función de células beta (HOMA-B) de la siguiente manera: HOMA-B: El producto de niveles 20 e insulina basal (pU/mL) dividido por el valor de las concentraciones basales de glucosa (mmol/L) menos 3,5 [es decir, HOMA-B = 20*insulina basal/(glucosa-3,5 basal)].
• Cambio con respecto a la resistencia a la insulina inicial (HOMA-IR) [Período de tiempo: inicio, 3 meses, 12 meses]
◦ Se recogen muestras de sangre para analizar la resistencia a la insulina. La resistencia a la insulina se calcula mediante la evaluación del modelo de Homeostasis de la resistencia a la insulina (HOMA-IR) de la siguiente manera: HOMA-IR: El producto de los niveles de glucosa basal (mmol/L) e insulina (pU/mL) dividido por 22,5 [es decir, HOMA-IR = glucosa*insulina basal/22,5].
• Relación de nivel de amiloide A en suero (SAA) de 12 meses al inicio [Período de tiempo: Inicio, 12 meses después de la dosis]
◦ La media de mínimos cuadrados para la relación entre 12 meses y el valor inicial se mide a partir del modelo de efectos mixtos de medidas repetidas con visita, tratamiento, interacción tratamiento por visita, valor inicial e interacción visita por valor inicial como efectos fijos.
• Relación de hsCRP de 12 meses al inicio [Período de tiempo: Inicio, 12 meses después de la dosis]
◦ La media de mínimos cuadrados para la relación entre 12 meses y el valor inicial se mide a partir del modelo de efectos mixtos de medidas repetidas con visita, tratamiento, interacción tratamiento por visita, valor inicial e interacción visita por valor inicial como efectos fijos.
Ejemplo 12. Inhibición de la formación de trombos en ratas anestesiadas mediante dapansutrilo
Evaluar el efecto de dapansutrilo sobre la formación de trombosin vivo,se realiza el siguiente protocolo experimental.
Ratas (CD-1; machos; aproximadamente 350 gramos; Charles River, Raleigh, NC), se anestesian con pentobarbital de sodio (70 mg/kg i.p.). Se afeitan los abdómenes y se inserta un catéter intravenoso de calibre 22 en una vena lateral de la cola. Se realiza una incisión en la línea media y los intestinos se envuelven en una gasa empapada con solución salina y se colocan de manera que sea accesible la aorta abdominal. Se aísla cuidadosamente la vena cava inferior y la aorta abdominal y se disecciona una sección (aproximadamente 1 cm) de la aorta abdominal (distal a las arterias renales proximal a la bifurcación). Todas las ramas de la aorta en esta sección se ligan con sutura de seda 4-0. Se coloca una sonda de flujo de 2,5 mm de diámetro conectada a un medidor de flujo Transonic en la arteria y se registra un flujo de referencia (preestenosis). Se colocan dos clips alrededor de la arteria disminuyendo el diámetro del vaso en aproximadamente 80 %. Se toma una segunda medición del flujo de referencia (post-estenosis) y se prueba la respuesta hiperémica. A continuación, los animales se tratan con compuesto inhibidor de la Rho quinasa o solución salina por vía intravenosa a través del catéter de la vena de la cola. La trombosis se induce cinco minutos después del tratamiento mediante compresión externas repetidas del vaso con pinzas hemostáticas. Dos minutos después de la lesión, se repiten las compresiones de los vasos y se inicia un período de control de flujo de 10 minutos. Los animales se monitorizan continuamente durante un mínimo de los primeros diez minutos después de la lesión. Después de veinte minutos (post-lesión), se repite una medición de flujo y los animales se sacrifican. La sección de la aorta que incluye la sección lesionada se recoge y se coloca en formalina al 10 % para la evaluación histológica. El tratamiento con compuesto de dapansutrilo da como resultado una disminución en la reducción del flujo inducida por lesiones del vaso y evidencia histológica de trombosis.
Ejemplo 13. Inhibición de la formación de trombos en perros anestesiados por dapansutrilo
Evaluar el efecto del compuesto de Fórmula I o II en la formación dinámica de trombosin vivo,el siguiente protocolo experimental, que es similar al método de J. L. Romson y col. (Thromb. Res. 17:841-853, 1980), is performed.
Preparación quirúrgica e Instrumentación.En resumen, los perros criados expresamente son anestesiados, intubados y ventilados con aire ambiental. El corazón es expuesto por una toracotomía izquierda en el quinto espacio intercostal y suspendido en una base pericárdica. Se aísla mediante disección roma un segmento de 2-3 cm de la arteria coronaria circunfleja izquierda (LCCA). La arteria se instrumentó de proximal a distal con una sonda de flujo, un electrodo de estimulación y una pinza de Goldblatt. La sonda de flujo monitoriza las velocidades de flujo sanguíneo media y LCCA. El electrodo de estimulación y su colocación en la LCCA y la metodología para inducir un trombo coronario oclusivo se han descrito previamente (J. K. Mickelson y col., Circulation 81:617-627, 1990; R. J. Shebuski y col., Circulation 82:169-177, 1990; J. F. Tschopp y col., Coron. Artery Dis. 4:809-817, 1993).
Protocolo Experimental:Los perros se asignan al azar a uno de los cuatro protocolos de tratamiento en los que el grupo de control recibe solución salina por vía intravenosa y los tres grupos tratados con fármaco se administran por vía intravenosa con inhibidor de la Rho quinasa. Tras la estabilización de las intervenciones quirúrgicas, los perros reciben solución salina o compuesto a diferentes concentraciones. Después de aproximadamente 30 minutos, se aplica una corriente de anodal a la LCCA durante 180 min. El número y la frecuencia de las variaciones de flujo cíclico (CFV) que preceden a la formación de un trombo oclusivo se registran. Estos fenómenos cíclicos son causados por los trombos plaquetarios que forman en la luz estrechada, como resultado de la agregación plaquetaria (J. D. Folts y colo., Circulation 54:365-370, 1976; Bush y col., Circulation 69:1161-1170, 1984). El flujo cero en la LCcA durante un mínimo de 30 minutos indica una falta de eficacia antitrombótica (L.G. Frederick y col., Circulation 93:129-134, 1996). El tratamiento con compuesto de dapansutrilo aumenta significativamente el número y la frecuencia de las variaciones de flujo cíclico que preceden a la formación de un trombo oclusivo.
Ejemplo 14. Tratamiento de trombosis con dapansutrilo (ejemplo profético)
Objetivos:Investigar la eficacia del dapansutrilo, formulada como una cápsula para administración oral a pacientes, en el tratamiento y/o mejora de los resultados de pacientes que experimentan o que han tenido trombosis.
Formulación:La formulación usada en este ejemplo es una cápsula que contiene una mezcla de 100 mg de dapansutrilo y Avicel® PH-101. Cada cápsula placebo contiene solo Avicel® PH-101. Tanto las cápsulas de dapansutrilo como las cápsulas de placebo se formulan para administración oral.
Metodología:Estudio de actividad clínica de tratamiento paralelo, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo.
Los pacientes con DVT proximal unilateral y pacientes con SVT de la extremidad inferior se incluyen en este estudio. Como control, se reclutan voluntarios sin DVT o SVT, y sin antecedentes de tromboembolia.
Los criterios de inclusión (pueden incluir uno o más de los siguientes, pero no se limitan a los siguientes):
• >18 años de edad
• DVT aguda, idiopática o provocada, no unilateral (que implica la vena poplíteal o venas proximales adicionales)
• SVT (más de 5 cm de longitud en ultrasonografía de compresión) de la extremidad inferior
• Controles emparejados por edad y sexo son reclutados de voluntarios después de la exclusión de DVT o SVT, y sin antecedentes de trombosis y embolia pulmonar
Criterios de exclusión (pueden incluir uno o más de los siguientes, pero no se limitan a los siguientes):
Historial de DVT o SVT anteriores de la extremidad inferior
Antecedentes de embolia pulmonar
DVT Bilateral o SVT
DVT asociado con el abuso de fármacos intravenosos, cirugía de la extremidad inferior en los 10 días anteriores o escleroterapia en los 30 días anteriores
El seguimiento no se considera factible
Insuficiencia cardíaca (HYHA III o IV)
Síndrome coronario agudo (<7d)
Hipertensión arterial pulmonar severa (presión arterial pulmonar>90 mm Hg)
Embarazo
Criterios para evaluación (pueden incluir uno o más de los siguientes, pero no se limitan a los siguientes):
Criterios de Valoración del estudio:
El criterio de valoración principal de la actividad clínica es:
• un flujo sanguíneo mejorado a través de uno o más de los vasos sanguíneos del paciente
Los criterios de valoración de actividad clínica secundaria son:
• evidencia histológica reducida de trombosis
• menor número de coágulos de sangre
• reducción de la formación de uno o más trombos
Ejemplo 15. Tratamiento de pericicarditis complicada con dapansutrilo (ejemplo profético)
Objetivos:Investigar la eficacia del dapansutrilo, formulada como una cápsula para administración oral a pacientes, en el tratamiento de pacientes y/o mejorar los resultados del paciente, en pacientes que tienen una pericarditis complicada.
Formulación:La formulación para su uso en este ejemplo es una cápsula que contiene una mezcla de 100 mg de dapansutrilo y Avicel® PH-101. Cada cápsula placebo contiene solo Avicel® PH-101. Tanto las cápsulas de dapansutrilo como las cápsulas de placebo se formulan para administración oral.
Metodología:Un estudio de actividad clínica dirigido al evento, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de dapansutrilo administrado por vía oral diariamente en el tratamiento de pacientes que tienen una pericarditis complicada.
Los pacientes que tienen pericarditis complicada se seleccionan para su inclusión en el estudio. Se alcanza un diagnóstico de pericarditis complicada usando una o más de las siguientes técnicas, resonancia magnética cardíaca (CMR), rayos x de pecho, ecocardiografía, tomografía axial computarizada (CAT), serología viral y otras pruebas específicas según la presentación clínica inicial. La pericardiocentesis se realiza cuando se sospecha una etiología bacteriana o neoplásica, si se sospecha la acumulación cardíaca, o si se sospecha derrame pericárdico grave sin respuesta a la terapia médica. Además, el grosor pericárdico de un paciente (p. ej., utilizando imágenes de eco de giro rápido ponderadas en T<1>o T<2>), edema pericárdico (p. ej., imágenes de eco de giro rápido con recuperación de inversión de tau corta T<2>), inflamación pericárdica (p. ej., realce tardío con gadolinio), y también se puede medir la interdependencia ventricular (p. ej., imágenes cinematográficas con imágenes de eje corto en el nivel basal con instrucciones para que los pacientes respiren profundamente).
Criterios de Valoración del estudio:
Los criterios de valoración de la actividad clínica primaria son:
• reducción en dos o más de los siguientes síntomas:
◦ fiebre
◦ dolor en el pecho anterior
◦ frotamiento por fricción
◦ Niveles de hsCRP normalizados (o significativamente reducidos)
Ejemplo 16. Tratamiento de la pericicarditis aguda en ratones con dapansutrilo (ejemplo profético)
Descripción general del modelo de ratón Zymosan para pericarditis:Zymosan, un producto de la pared de levadura, conocido por activar específicamente el inflamasoma NLRP3, se inyecta directamente en el espacio pericárdico del corazón de cada ratón. La inflamación pericárdica se mide por ecocardiografía (engrosamiento y efusión pericárdicos) y en patología (engrosamiento pericárdico, expresión del inflamasoma activo) y luego se prueba el tratamiento con terapias antiinflamatorias tales como colchicina.
Objetivos:Investigar la eficacia del dapansutrilo en el modelo de ratón de pericarditis aguda causada por inyección intraperitoneal de zymosan.
Metodología:Ratones adultos (8-12 semanas de edad) suministrados por Harlan Laboratories (Harlan Sprague Dawley Inc.) se anestesian y se realiza un ecocardiograma transtorácico inicial, como se describe a continuación. Los ratones sufren una toracotomía izquierda y con visualización directa, se utiliza una aguja de calibre 30 para inyectar 1 mg de zymosan disuelto en 50 pl de NaCl estéril al 0,9 % en el espacio pericárdico. La solución de zymosan se distribuye en el pericardio levantando cuidadosamente el saco pericárdico con fórceps hasta que se produce una distribución generalmente completa. Los procedimientos simulados se realizan inyectando un volumen igual de NaCl estéril al 0,9 %.
El dapansutrilo se administra por vía intraperitoneal o por sonda oral (volumen final 100 j l ) y un volumen equivalente de vehículo coincidente se usa como control.
Para probar los efectos de dapansutrilo en el modelo agudo de pericarditis, se utilizan las siguientes producciones: 1. Respuesta a dosis aguda de dapansutrilo (6, 10, 60 y 600 mg/kg) administrada al mismo tiempo de zymosan, para determinar la eficacia.
2. Tratamiento retardado con dapansutrilo (usando dosis más baja con mayor eficacia) administrado el día 3 después de la inyección de zymosan.
3. La estrategia preventiva crónica probada con administración crónica de dapansutrilo administrado a través de sonda oral (o comida o agua) durante 1-2 semanas antes del zymosan.
El sistema de formación de imágenes Vevo770 (VisualSonics, Toronto, Canadá) se usa bajo anestesia ligera. Se visualiza el ventrículo izquierdo en la vista de eje corto paraesternal a nivel medio ventricular en el modo bidimensional (modo B). La imagen se optimiza para la pared anterior, y la imagen se amplía para visualizar las estructuras pericárdicas anteriores. Después de la optimización de la imagen, se adquiere un modo monodimensional (modo M) para una resolución espacial-temporal óptima y que permite mediciones del fluido pericárdico, definido como espacio libre de eco entre las 2 capas del pericardio. La ecocardiografía se realiza antes de la cirugía, y nuevamente a los 3, 7 y 14 días, antes del sacrificio. Los estudios piloto demuestran un pico en la inflamación estéril entre 3 y 7 días y la resolución el día 14. Una persona ciega a la asignación de grupos mide el derrame pericárdico máximo a distancia en los modos M y B.
El corazón se explora después de 7 o 14 días y se procesa para patología. Las secciones transversales fijadas en parafina fijadas con formalina de los corazones se tiñen con hematoxilina y eosina. Una persona ciega a la asignación de grupos mide el espesor pericárdico con morfometría por computadora utilizando el software Image Pro Plus 6.0 (Media Cybernetics, Silver Spring, MD).
La formación del inflamasoma NLRP3 en las células es una única mancha visible con microscopía óptica después de la tinción para ASC (p. ej., proteína similar a una mancha asociada a la apoptosis que contiene un dominio de reclutamiento de caspasa). La doble inmunofluorescencia se usa para ASC en combinación con actina cardíaca antia para diferenciar las estructuras pericárdicas de las miocárdicas.
Ejemplo 17. Tratamiento de la pericarditis aguda con dapansutrilo (ejemplo profético)
Objetivos:Investigar la eficacia de dapansutrilo, formulado como una cápsula para administración oral a pacientes, en el tratamiento de pacientes y/o mejorar los resultados del paciente, en pacientes que tienen pericarditis aguda.Formulación:La formulación para su uso en este ejemplo es una cápsula que contiene una mezcla de 100 mg de dapansutrilo y Avicel® PH-101. Cada cápsula de placebo contiene solo Avicel® PH-101. Tanto las cápsulas de dapansutrilo como las cápsulas de placebo se formulan para administración oral.
Metodología:Estudio de actividad clínica dirigida por eventos, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de dapansutrilo administrada por vía oral diariamente en el tratamiento de pacientes con pericarditis aguda.
Todos los casos consecutivos de pericarditis aguda dentro de las 24 horas posteriores a la aparición de síntomas se examinan para su inclusión en el estudio. Un diagnóstico final de pericarditis aguda idiopática o vírica se alcanza mediante rayos x de tórax, ecocardiografía, serología vírica y otras pruebas específicas según la presentación clínica inicial. La pericardiodinesis se realiza cuando se sospecha una etiología bacteriana o neoplásica, si se sospecha la acumulación cardíaca, o si se observa derrame pericárdico grave sin respuesta a la terapia médica después de 1 semana de terapia.
Los criterios de diagnóstico para pericarditis aguda incluyen el dolor pericarditico en el pecho, roces pericárdicos de fricción, elevación extendida del segmento ST y/o depresiones PR no informadas previamente, y nuevos o empeoramiento de derrame pericárdico. Se realiza un diagnóstico clínico de pericarditis aguda cuando estaban presentes al menos dos de estos criterios. Los criterios para el diagnóstico de recurrencia incluyen dolor recurrente y 1 o más de las siguientes señales: fiebre, roce pericárdico, cambios de ECG, evidencia ecocardiográfica del derrame pericárdico, y una elevación en el recuento de glóbulos blancos, velocidad de sedimentación eritrocítica o CRP. Criterios para evaluación (pueden incluir uno o más de los siguientes, pero no se limitan a ninguno de los siguientes): Actividad clínica:
El estudio realiza pruebas en serie de ejercicio cardiopulmonar (CPX) para medir prospectivamente los cambios en la capacidad de ejercicio aeróbico en pacientes con IM anteriores, niveles elevados de PCR e insuficiencia cardíaca sintomática con función sistólica reducida, asignados aleatoriamente a dapansutrilo o placebo.
Los sujetos inscritos en este estudio pasaron por CPX y ecocardiogramas repetidos durante los primeros 12 meses del ensayo.
Criterios de Valoración del estudio:
Los criterios de valoración de la actividad clínica primaria son:
• Una reducción y/o ausencia de cualquiera de los siguientes: dolor de pecho pericarditico, roces de fricción pericárdica, elevación extendida de ST-segmento y/o depresiones PR no informadas previamente, y nuevos o empeoramiento de derrame pericárdico, dolor recurrente, fiebre, roce pericárdico, cambios de ECG, evidencia ecocardiográfica de derrame pericárdico, y una elevación en el recuento de glóbulos blancos, velocidad de sedimentación eritrocítica o CRP.
• Reducción y/o ausencia de cualquiera de los siguientes:
◦ síntomas dentro de una semana de terapia
◦ recurrencias
◦ tampón cardíaco
◦ pericarditis constrictiva
Ejemplo 18. Tratamiento del rechazo de aloinjerto cardíaco con dapansutrilo en ratas (ejemplo profético)Objetivos:Investigar la eficacia del dapansutrilo, formulado como una cápsula para administración oral a ratas, en el tratamiento, reducción de los efectos secundarios y/o mejora de los resultados de las ratas que están experimentando o que han tenido rechazo de aloinjerto cardíaco.
Formulación:La formulación usada en este ejemplo es una cápsula que contiene una mezcla de dapansutrilo y Avicel ® PH-101. Cada cápsula de placebo contiene solo Avicel® PH-101. Tanto las cápsulas de dapansutrilo como las cápsulas de placebo se formulan para administración oral y las dosificaciones se determinan en función de los pesos de cada ratón.
Metodología:Se realiza un trasplante cardíaco intraabdominal vascularizado heterotópico que se usa una modificación de una técnica descrita originalmente por Ono y Lindsey (Ono, K, y Lindsey, E.S. Improved technique of heart transplantation in rats. J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 57:225, 1969). Los injertos se evalúan diariamente para detectar los latidos del corazón mediante palpación abdominal. El rechazo se determina por la ausencia de contracciones palpables en el órgano trasplantado. Después de la escisión, el tejido cardíaco se prepara para histología mediante el uso de técnicas adecuadas y/o para otros métodos adecuados de análisis. Las ratas de cada uno de los cuatro grupos diferentes (placebo y sin trasplante, placebo con trasplante, dapansutrilo sin trasplante y dapansutrilo con trasplante) se sacrifican en diversos puntos temporales y se analizan varios factores con respecto a la fisiología de la rata. Estos factores se comparan con uno o más controles, que incluyen, pero no se limitan a, los grupos placebo.
Criterios de Valoración del estudio:
hsCRP
IL-1p
IL-6
CPX
Aceptación de aloinjerto según los días (o meses o años) de supervivencia del injerto
Inflamación reducida
Falta de rehospitalización
Ejemplo 19. Tratamiento de la insuficiencia cardíaca con dapansutrilo (ejemplo profético)
Objetivos:Investigar la eficacia de dapansutrilo, formulada como una cápsula para administración oral a pacientes, en el tratamiento de pacientes que están experimentando o que han experimentado insuficiencia cardíaca, tal como insuficiencia cardíaca sistólica NYHA N-III.
Formulación:La formulación usada en este ejemplo es una cápsula que contiene una mezcla de 100 mg de dapansutrilo y Avicel® PH-101. Cada cápsula de placebo contiene solo Avicel® PH-101. Tanto las cápsulas de dapansutrilo como las cápsulas de placebo se formulan para administración oral.
Dosis y Modo de Administración:Las cápsulas de dapansutrilo o las cápsulas de Placebo se autoadministran por la boca una o dos veces, dependiendo de la cohorte, cada día comenzando en la visita inicial y continuando a través de la visita planificada del día 14. La primera dosis de producto en investigación se administra mientras está en la clínica del estudio bajo supervisión del personal del sitio.
Selección de dosis:La dosis para la cohorte 1 consiste en cinco cápsulas de dapansutrilo de 100 mg administradas una vez al día (para un total de 500 mg de sustancia farmacológica de dapansutrilo por día). La dosis para la cohorte 2 consiste en cinco cápsulas de dapansutrilo 100 mg administradas dos veces cada día (BID, por un total de 1000 mg de sustancia farmacológica dapansutrilo por día).
Medicación:El uso de medicación concomitante se registra y se revisa en cada visita del estudio. Los sujetos permanecen en dosis estables de medicamentos concomitantes permitidos. Los medicamentos concomitantes prohibidos incluyen corticosteroides orales (en dos semanas antes de la inscripción) u otras terapias inmunomoduladoras (dentro de un período de cinco vidas medias antes de la inscripción). Los sujetos que usan o pretenden usar medicamentos concomitantes prohibidos se excluyen de la inscripción en el estudio.
Metodología:Este es un estudio de farmacodinamia y seguridad, aleatorizado, doble ciego, unicéntrico, de cohorte secuencial, dosis escalada, dosis repetidas de dapansutrilo o placebo (relación 4:1) en sujetos con insuficiencia cardíaca sistólica estable con FEVI < 40 % y sintomática. para la clasificación funcional N-III de la NYHA que muestran signos de inflamación sistémica (proteína reactiva C plasmática de alta sensibilidad [hsCRP] > 2 mg/L). Un total de aproximadamente 20 sujetos se inscriben en 2 cohortes secuenciales mediante asignación aleatoria (8 activos y 2 placebos dentro de cada cohorte). La progresión a la cohorte 2 con aumento de la dosis se produce después de la visita del día 28 del último sujeto en la primera cohorte.
Los sujetos se examinan y evalúan dos veces para la elegibilidad: 1) en el momento de la selección (hasta 28 días antes de la aleatorización); y 2) en la visita inicial, antes de la aleatorización. Al inicio del estudio, se realizan evaluaciones y si el sujeto es elegible, la primera dosis del producto en investigación (cápsulas de dapansutrilo o cápsulas de placebo idénticas) se administra en el sitio clínico tras completar todas las evaluaciones y la recolección de los parámetros de referencia. Sujetos se autoadministran producto en investigación una o dos veces al día, dependiendo de la cohorte, durante hasta catorce (14) días consecutivos comenzando en la visita inicial y continuando a través de la visita planificada del día 14. Los sujetos regresan a la clínica del estudio los días 4, 8, 14 y 28 para las visitas de seguimiento. Además, los sujetos se ponen en contacto para el seguimiento telefónico el día 42.
La seguridad y la tolerabilidad se evalúan mediante el monitoreo de la aparición de eventos adversos (EA) y cambios en los hallazgos de examen físico abreviado, los signos vitales y los resultados de las pruebas de laboratorio de seguridad clínica (química, hematología y biomarcadores cardíacos) y la composición corporal medida por análisis de bioimpedancia. Los criterios de valoración de la farmacodinámica / biomarcadores incluyen muestreo de sangre para hsCRP en plasma, IL-1p e interleucina-6 (IL-6), entre otros. Evaluación de la aptitud cardiorpiratoria incluyen la medición del consumo máximo de oxígeno (pico VO<2>), y eficiencia ventilatoria (pendiente VE/VCO<2>) usando pruebas de ejercicio cardiopulmonar (CPX). La función cardíaca sistólica y diastólica se mide con ecocardiografía Doppler transtorácica y cuestionarios de calidad de vida (Cuestionario de cardiomiopatía de Kansas City e índice de estado de actividad de Duke). Además, se recogen muestras de sangre para la evaluación farmacocinética de la exposición a dapansutrile.
Aproximadamente diez (10) sujetos se asignan al azar en la primera cohorte con reemplazo permitido a los sujetos que descontinúan antes del Día 14. Una vez completada la visita del día 28 por todos los sujetos en la Cohorte 1, el Monitor médico lleva a cabo y revisará un análisis de datos provisional, un cardiólogo independiente y el Investigador Principal y una decisión sobre la progresión del estudio a la cohorte de inscritos 2.
Los criterios de inclusión (pueden incluir uno o más de los siguientes, pero no se limitan a los siguientes):
• Sujetos hombres y mujeres de 18 años o más.
• IC estable sintomática (NYHA clase M-MI) con fracción de eyección ventricular izquierda reducida (FEVI < 40 %, medida en 6 meses de inscripción-sin cambios en medicamentos cardíacos o nueva implantación del dispositivo dentro de los últimos 2 meses).
• Ejercicio máximo limitado por dificultad para respirar y asociado con una relación de intercambio respiratorio (RER) >1,00 (reflejando esfuerzo aeróbico máximo)
• Capacidad de ejercicio aeróbico reducida (pico VO2) a menos del 80 % del valor previsto por edad/género al inicio del estudio.
• Niveles de hsCRP en Plasma > 2 mg/L en el examen.
• Condición médica general aceptable para inscribirse de forma segura en y para completar el estudio (con respecto a las afecciones cardiovasculares, renales y hepáticas) en opinión del Investigador Principal.
• Capacidad para proporcionar su consentimiento informado por escrito antes del inicio de cualquier procedimiento relacionado con el estudio y la capacidad, en opinión del Investigador Principal, para entender y cumplir con todos los requisitos del estudio.
Criterios de exclusión (pueden incluir uno o más de los siguientes, pero no se limitan a los siguientes):
• Embarazo, lactancia o intención de quedar embarazada durante el estudio
• Mayor presión sanguínea o respuesta a la frecuencia cardíaca, angina o cambios de ECG (isquemia o arritmias) que ocurren durante CPX
• Presencia o antecedentes conocidos de afecciones autoinmunitarias (por ejemplo, lupus eritematoso sistémico, hipofisitis, etc.)
• Historial o evidencia de infección de tuberculosis activa (TB) en la visita inicial o uno de los factores de riesgo de tuberculosis tales como, pero sin limitación, a:
o Historial de cualquiera de los siguientes: residencia en un entorno congregado (p. ej., cárcel o prisión, refugio para personas sin hogar o centro de atención crónica), abuso de sustancias (p. ej., inyectables o no inyectables), trabajadores de la salud con exposición sin protección a sujetos que tienen un alto riesgo de contraer tuberculosis o son sujetos con enfermedad de tuberculosis antes de la identificación y las precauciones correctas en materia de transmisión aérea del sujeto, o
◦ Contacto cercano (es decir, compartir el mismo espacio de aire en un entorno doméstico u otro entorno cerrado durante un período prolongado (días o semanas, no minutos u horas) con una persona con enfermedad de TB pulmonar activa dentro de los últimos 12 meses.
• Uso de cualquier medicación/terapias concomitantes prohibidas o uso planificado de cualquier medicamento/terapias concomitantes prohibidas durante el Período de Tratamiento
• Cualquier otra afección o afecciones médicas o psiquiátricas concomitantes, enfermedad(es) o cirugía previa (es decir, en opinión del Investigador Principal, afectaría al sujeto de participar de forma segura en el ensayo y/o completar los requisitos de protocolo, incluyendo, pero sin limitación:
◦ incapacidad física para caminar o correr en una estera de correr
◦ IC descompensado (edema, NYHA IV)
◦ cardiopatía isquémica significativa, angina
◦ hipotensión arterial (presión arterial [BP] sistólica < 90 mm Hg)
◦ hipertensión arterial (PB sistólica en reposo >160 mmHg)
◦ fibrilación auricular con respuesta ventricular rápida
◦ enfermedad valvular severa
◦ enfermedad pulmonar obstructiva crónica o restrictiva severa
◦ anemia moderada-grave (Hgb < 10 g/dL)
◦ neuropatía diabética severa o miopatía
• Infección activa o reciente (en 2 semanas) antes de la visita inicial
• Historial de o conocido positivo para VIH, antígeno de superficie de Hepatitis B o anticuerpos contra el Virus de la Hepatitis C
• Neoplasia maligna activa o malignidad reciente con tratamiento de quimioterapia en los últimos 6 meses • Inscripción en cualquier prueba y/o uso de cualquier producto o dispositivo en investigación dentro del período inmediato de 30 días antes de la visita inicial
• Exposición previa al producto en investigación
Criterios para evaluación (pueden incluir uno o más de los siguientes, pero no se limitan a los siguientes):
La duración del ensayo es de aproximadamente 42 días para todos los sujetos aleatorizados, que consistirán en 6 Visitas al sitio del estudio: Examen (hasta 28 días antes del inicio), inicio (día 1), día 4 (±1 día), día 8 (±2 días), día 14 (±2 días) y día 28 (±2 días). Además, los sujetos se ponen en contacto para el seguimiento telefónico el día 42 (±3 días).
Criterios de seguridad:
Examen físico (abreviado general y examen específico del sitio)
Signos Vitales (pulso, presión arterial en reposo, temperatura, frecuencia respiratoria)
Medidas de laboratorio de seguridad (química, hematología y biomarcadores cardíacos)
Análisis de Bio-impedancia
Ensayo de ejercicio cardiopulmonar
Ecocardiografía Doppler transtorácica
• Niveles de NT-proBNP en Plasma
• Eventos adversos durante el ensayo clínico
Resultados farmacodinámicos: Las muestras de sangre se recolectarán en cada visita de estudio para el análisis de PD/biomarcador, incluyendo:
• Niveles de hsCRP
• Niveles de citocinas circulantes (por ejemplo, IL-1p, IL-6)
Los resultados farmacocinéticos incluyen, pero no se limitan a, determinar las concentraciones plasmáticas de dapansutrilo.
Los resultados de la calidad de vida se evalúan mediante el cuestionario de Cardiopatía de Kansas City y el Índice de Estado de Actividad de Duke para medir los cambios en los síntomas.
Criterios de Valoración del estudio:
• Los criterios de valoración de la actividad clínica primaria son:
◦ Los criterios de valoración farmacodinámicos / de biomarcadores del paciente incluirán muestras de sangre para hsCRP en plasma, IL-1p e interleucina-6 (IL-6), Péptido Natriurético de tipo B (BNP), entre otros, después del estudio de 28 días
◦ Mejora en la puntuación o las puntuaciones de CPX del paciente, ECG y/o análisis de bioimpedancia
◦ Si el paciente ha sido rehospitalizado
• Los criterios de valoración de la actividad clínica secundaria incluyen los perfiles farmacocinéticos de dosis única y múltiple del paciente.
Ejemplo 20. Tratamiento de accidente cerebrovascular con dapansutrilo (ejemplo profético)
Objetivos:Investigar la eficacia del dapansutrilo, formulada como una cápsula para administración oral a pacientes, en el tratamiento y/o mejora de los resultados de los pacientes que están experimentando o que han experimentado una o más accidentes cerebrovasculares.
Formulación:La formulación usada en este ejemplo es una cápsula que contiene una mezcla de 100 mg de dapansutrilo y Avicel® PH-101. Cada cápsula de placebo contiene solo Avicel® PH-101. Tanto las cápsulas de dapansutrilo como las cápsulas de placebo se formulan para administración oral.
Metodología:Estudio de actividad clínica de tratamiento paralelo, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo.
Los pacientes con oclusión de circulación cerebral anterior e inicio de accidente cerebrovascular que excede de 4,5 horas pero dura menos de 48 horas se dividen aleatoriamente en dos grupos, incluyendo (1) gestión estándar y placebo, (2) administración estándar más dapansutrilo (100 mg por día por vía oral durante 14 días consecutivos, o (3) administración estándar más dapansutrilo (200 mg por día por vía oral durante 14 días consecutivos. La administración del placebo o dosis de dapansutrilo comienza dentro de una hora después de la IRM inicial y no más tarde de 48 horas después del inicio de los síntomas.
Se controlan los pacientes para determinar los eventos adversos y los resultados neurológicos hasta 28 días desde el inicio del tratamiento. Los datos se revisan de forma continua mediante una placa de monitorización de seguridad de datos (DSMB). El aumento de la dosis es continuo a menos que la toxicidad relacionada con el fármaco alcance un nivel predeterminado de un evento adverso limitante de la dosis (1 de 4 tratados) dentro de una cohorte de dosis, en cuyo caso una segunda cohorte de 5 pacientes (4:1) se trata a esa dosis. El estudio termina a un nivel de dosis en el que 2 de 4 o 3 de 8 pacientes en tratamiento activo tienen una toxicidad limitante de dosis grave o cuando todas las cohortes de dosis planificadas se han completado.
Los criterios de inclusión (pueden incluir uno o más de los siguientes, pero no se limitan a los siguientes):
• >18 años de edad
• Accidente cerebrovascular isquémico de circulación anterior
o T odos los pacientes con síntomas de déficits neurológicos focales y evidencia radiológica simultánea (imagen de resonancia magnética, IRM) de una lesión cerebral isquémica
• déficit neurológico medible (NIHSS > 5)
• intervalo entre inicio e admisión de síntomas más de 4,5 horas y menos de 48 horas
◦ Todos los pacientes son reclutados más allá de las 4,5 horas de inicio de los síntomas y pasan por la ventana de tiempo aceptada para la terapia trombolítica
Criterios de exclusión (pueden incluir uno o más de los siguientes, pero no se limitan a los siguientes):
accidente cerebrovascular hemorrágico y hemorragia severa en otros órganos
otras enfermedades del sistema nervioso central (SNC)
diabetes mellitus
enfermedades sistémicas o hematológicas
cualquier infección antes del accidente cerebrovascular isquémico agudo
uso concomitante de terapias antineoplásicas o inmunomoduladoras
contraindicación a la IRM
Criterios para la evaluación (pueden incluir uno o más de los siguientes, pero no se limitan a los siguientes):
Criterios de Valoración del estudio:
El criterio de valoración principal de la actividad clínica es:
• Cambios en el volumen de la lesión [Período de tiempo: volumen de la lesión del i9nicio al día 7]
• nivel inflamatorio del cerebro (BMS) [Período de tiempo: día 7]
• extensión de la mejora clínica [Período de tiempo: desde el inicio hasta el día 7 y 14]
Los criterios de valoración de actividad clínica secundaria son:
• probabilidad de una excelente recuperación [Período de tiempo: en el día 90] como se define como una puntuación de 0 o 1 en el mRS
• edema citotóxico [Período de tiempo: día 3] (valor del ADC)
Ejemplo 21. Tratamiento de la enfermedad vascular periférica con dapansutrilo (ejemplo profético)
Objetivos:Investigar la eficacia del dapansutrilo, formulado como una cápsula para administración oral a pacientes, en el tratamiento, reducción de los efectos secundarios y/o mejora de los resultados de los pacientes que están experimentando o que han tenido enfermedad vascular periférica. En particular, el estudio está diseñado para evaluar la seguridad, la tolerabilidad y la eficacia del dapansutrilo en la estructura de las arterias de las piernas y la actividad física en pacientes con enfermedad arterial periférica aterosclerótica y dolor de piernas para caminar.
Formulación:La formulación usada en este ejemplo es una cápsula que contiene una mezcla de 100 mg de dapansutrilo y Avicel® PH-101. Cada cápsula de placebo contiene solo Avicel® PH-101. Tanto las cápsulas de dapansutrilo como las cápsulas de placebo se formulan para administración oral.
Metodología:Estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de la seguridad, tolerabilidad y efectos sobre la estructura arterial y la función de dapansutrilo en pacientes con claudicación intermitente.
Los criterios de inclusión (pueden incluir uno o más de los siguientes, pero no se limitan a los siguientes):
• Formulario de consentimiento informado firmado
Entre las edades de 18 y 85
Experiencias para el dolor asociado al caminar y tener un índice braquial tobillo entre 0,40 y 0,9
En dosis estables de aspirina y estatina durante al menos 6 semanas
Presión arterial dentro de los intervalos especificados en el protocolo
Capaz de comunicarse bien y comprender y cumplir con los procedimientos del estudio
Criterios de exclusión (pueden incluir uno o más de los siguientes, pero no se limitan a los siguientes):
Uso reciente de cualquier otro fármaco experimental
Mujeres embarazadas o en lactación
Mujeres con potencial de embarazo a menos que esté dispuesta a usar anticoncepción como se detalla en el protocolo
No puede caminar 15 metros (50 pies)
Personas en medicamentos restringidos como se enumeran en el protocolo
Cualquier herida abierta o que no cicatriza con 3 meses de inicio o infección del estudio dentro de las 2 emanas o el estudio
Enfermedad cardíaca significativa
Diabetes no controlada
Enfermedad de riñón o hígado significativa
Vacunaciones vivas dentro de los 3 meses posteriores al inicio del estudio
Historial de tuberculosis no tratada o tuberculosis activa (TB)
Pacientes con metal en su cuerpo (excluidos debido a la resonancia magnética) como se detalla en el protocolo.
Criterios para la evaluación (pueden incluir uno o más de los siguientes, pero no se limitan a los siguientes):
Criterios de Valoración del estudio:
El criterio de valoración principal de la actividad clínica es:
• Relación media de área de pared del vaso de 12 meses al inicio
[Período de tiempo: Valor de referencia, 12 meses después de la dosis]
◦ Área de pared de la arteria periférica (arteria femoral superficial) medida mediante cortes de sección transversal de resonancia magnética (iMR).
■ Área media de la pared del vaso (mm2) se obtiene convirtiendo el volumen total de placa (TPV) (mL) del recipiente a mm3 multiplicando por 1000, dividiendo por el número de cortes utilizados para el cálculo del volumen, y dividiendo por el espesor de un corte (3 mm). La media de mínimos cuadrados para la relación entre 12 meses y el valor inicial se mide a partir del modelo de efectos mixtos de medidas repetidas con visita, tratamiento, interacción tratamiento por visita, valor inicial e interacción visita por valor inicial como efectos fijos
Los criterios de valoración de actividad clínica secundaria son:
• Número de pacientes con eventos adversos en 12 meses [Período de tiempo: Valor de referencia a 12 meses después de la dosis]
◦ Se informan estadísticas de resumen sobre eventos adversos. Se categoriza como número de pacientes en eventos adversos totales (EA no graves e graves), eventos adversos graves, muerte.
• Relación de nivel de amiloide A en suero (SAA) de 12 meses al inicio
[Período de tiempo: Valor de referencia, 12 meses después de la dosis]
◦ La media de mínimos cuadrados para la relación entre 12 meses y el valor inicial se mide a partir del modelo de efectos mixtos de medidas repetidas con visita, tratamiento, interacción tratamiento por visita, valor inicial e interacción visita por valor inicial como efectos fijos.
• Relación de sPCR de 12 meses al valor inicial [Período de tiempo: Valor de referencia, 12 meses después de la dosis]
◦ La media de mínimos cuadrados para la relación entre 12 meses y el valor inicial se mide a partir del modelo de efectos mixtos de medidas repetidas con visita, tratamiento, interacción tratamiento por visita, valor inicial e interacción visita por valor inicial como efectos fijos.

Claims (7)

  1. REIVINDICACIONES
    i.Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de 3-metanosulfonilpropionitrilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad cardiovascular en un sujeto.
  2. 2. La composición farmacéutica para el uso según la reivindicación 1, en donde dicha enfermedad cardiovascular se selecciona del grupo que consiste en: insuficiencia cardíaca, infarto agudo de miocardio, aterosclerosis, accidente cerebrovascular, trombosis, miocarditis aguda, pericarditis aguda, pericarditis complicada, rechazo de aloinjerto cardíaco, cardiomiopatía y enfermedades vasculares periféricas.
  3. 3. La composición farmacéutica para el uso según la reivindicación 1, en donde la misma se administra mediante administración sistémica.
  4. 4. La composición farmacéutica para el uso según la reivindicación 3, en donde la misma se administra mediante administración oral.
  5. 5. La composición farmacéutica para el uso según la reivindicación 4, en donde el sujeto es humano.
  6. 6. La composición farmacéutica para el uso según la reivindicación 5, en donde la dosificación es 1 50 mg/kg/día.
  7. 7. La composición farmacéutica para el uso según la reivindicación 5, en donde la dosificación es de 5 50 mg/kg/día.
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