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ES2954303T3 - Nuevos derivados heterocíclicos y sus usos - Google Patents

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ES2954303T3
ES2954303T3 ES18180710T ES18180710T ES2954303T3 ES 2954303 T3 ES2954303 T3 ES 2954303T3 ES 18180710 T ES18180710 T ES 18180710T ES 18180710 T ES18180710 T ES 18180710T ES 2954303 T3 ES2954303 T3 ES 2954303T3
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ES
Spain
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acid
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triazolo
bromopyrido
pyrazin
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ES18180710T
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Pil Su Ho
Dong Oh Yoon
Sun Young Han
Won Il Lee
Jung Sook Kim
Woul Seong Park
Sung Oh Ahn
Hye Jung Kim
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Original Assignee
C&C Research Laboratories
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Abstract

La presente invención se refiere a nuevos compuestos heterocíclicos útiles en la preparación de fármacos para el tratamiento de enfermedades asociadas con diversas funciones del receptor 4 de histamina. Especialmente, dichos fármacos son útiles para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, alergias, dolores, pólipos nasales, rinitis, sinusitis crónica, congestión nasal, picazón nasal, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, artritis reumatoide, dermatitis atópica, psoriasis, eccema, prurito. picazón en la piel, urticaria, urticaria crónica idiopática, esclerodermia, conjuntivitis, queratoconjuntivitis, inflamación ocular, ojo seco, disfunción cardíaca, arritmia, aterosclerosis, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria intestinal (incluidas colitis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa), dolor inflamatorio, dolor neuropático. , dolor osteoartrítico, enfermedad tiroidea autoinmune, diabetes inmunomediada (también conocida como tipo I), lupus, adherencias postoperatorias, trastornos vestibulares y cáncer. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Nuevos derivados heterocíclicos y sus usos
[Ámbito técnico]
La presente invención se refiere a nuevos compuestos heterocíclicos útiles en la preparación de fármacos para el tratamiento de enfermedades relacionadas con diversas funciones del receptor de histamina 4. Dichos fármacos son especialmente útiles para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, alergia, dolor, pólipos nasales, rinitis, sinusitis crónica, congestión nasal, prurito nasal, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, artritis reumatoide, dermatitis atópica, psoriasis, eccema, prurito, piel pruriginosa, urticaria, urticaria crónica idiopática, esclerodermia, conjuntivitis, queratoconjuntivitis, inflamación ocular, sequedad ocular, disfunción cardíaca, arritmia, aterosclerosis, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria del intestino (incluyendo la colitis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa), dolor inflamatorio, dolor neuropático, dolor osteoartrítico, enfermedad tiroidea autoinmune, diabetes mediada por el sistema inmunitario (también llamada de tipo I), lupus, adherencias postoperatorias, trastornos vestibulares y cáncer.
[Estado técnico previo]
La histamina, que es una amina biogénica, tiene un papel fundamental en la respuesta inmune e inflamatoria y también es un neurotransmisor. Por ejemplo, la histamina controla varias funciones de las células presentadoras de antígenos (células dendríticas y macrófagos), de células T, células B, células epiteliales y endoteliales, y de la proliferación de células T o de la secreción de citocinas en células dendríticas y mastocitos (JDDG, 2010, 8, 495-504). Hay 4 receptores de histamina (receptor de histamina 1, receptor de histamina 2, receptor de histamina 3 y receptor de histamina 4) (Br. J. Pharm 2006, 147, S127-S135). Una reacción alérgica aguda está controlada por el receptor de histamina 1, que se distribuye ubicuamente en el cuerpo (Br. J. Pharmac. Chemother, 1966, 27, 427-439) y la secreción de ácido gástrico está controlada por el receptor de histamina 2, que también está distribuido ubicuamente en el cuerpo como el receptor de histamina 1 (Nature 1972, 236, 385-390). Es bien sabido que la secreción de neurotransmisores en el sistema nervioso central está controlada por el receptor de histamina 3, que se expresa en neuronas (Nature 1983, 302, 832-837). El receptor de histamina 4 aclara además las funciones fisiológicas de muchos procesos de señalización que no se explican solo por el receptor de histamina 1, el receptor de histamina 2 y el receptor de histamina 3. El receptor de histamina 4 se describió por primera vez en 1994 y su clonación no se realizó hasta después de 2000. El receptor de histamina 4, que es un receptor acoplado a la proteína G, consta de 390 aminoácidos y se activa al unirse con proteína Gi/o aumentando la concentración de calcio o suprimiendo el monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) (The Open Immunology Journal, 2009, 2, 9-41). El receptor de histamina 4 se expresa principalmente en la médula ósea o en eosinófilos, basófilos, células T, mastocitos, monocitos y células dendríticas, y también se observa en el bazo, el timo, el pulmón, el corazón y los intestinos (Nat. Rev. Drug Discov. 2008, 7, 41-53, Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 279, 615-620). El receptor de histamina 4 no solo desempeña un papel básico en la respuesta inmune sino que además tiene efectos en la activación y migración de diversos inmunocitos y en la producción de citocinas y quimiocinas (J. Immunol., 2005, 174, 5224-5232; J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003, 305, 1212­ 1221; J. Allergy Clin. Immnol. 2007, 120, 300-307; J. Recept. Signal Transduct. Res. 2002, 22, 431-448).
Por varios experimentos in vivo es bien sabido que el receptor de histamina 4 juega un papel importante en la inflamación y el prurito (J. Allergy Clin. Immnol., 2007, 119, 176-183; J. Pharmacol. Exp. Ther. 2004, 309, 404-413). En particular, como resultado de las investigaciones se ha encontrado en un modelo de asma alérgica murina que los antagonistas de histamina 4 alivian la inflamación pulmonar controlando la reacción del Th2 (linfocito T efector de tipo 2) y se ha confirmado que los antagonistas de histamina 4 suprimen eficazmente el prurito inducido por la histamina. Este efecto doble contra la inflamación y la comezón alérgicas sirve de base para que el receptor de histamina 4 pueda ser una buena diana para tratar enfermedades alérgicas de la piel tales como la dermatitis atópica (J. Invest. Dermatol., 2010, 130 (4), 1023-1033).
En dicho inmunocito, el antagonismo contra las diversas funciones del receptor de histamina 4 es un objeto clave del estudio de las enfermedades inflamatorias, prurito, dolor, rinitis alérgica, asma, artritis reumatoide, dermatitis atópica, urticaria crónica idiopática, dolor inflamatorio, dolor neuropático y dolor osteoartrítico. Asimismo se ha comunicado un estudio reciente relacionado con la efectividad del receptor de histamina 4 contra el cáncer y por tanto se espera su desarrollo como fármaco anticancerígeno.
Recientemente se ha referido en la patente WO2010/030785 que los derivados basados en quinoxalina manifiestan actividad sobre el receptor de histamina 4. Sin embargo no mostraron suficiente actividad farmacológica in vivo en el modelo animal porque su solubilidad y estabilidad metabólica no son altas.
[Revelación de la presente invención]
[Problema técnico]
Los compuestos heterocíclicos de la presente invención, incluyendo la piridopirazina y la piridopirimidina manifiestan la misma o mayor actividad inhibidora del receptor de histamina 4 que los inhibidores convencionales del receptor humano de histamina 4 (hH4R), como los descritos en la patente WO2010/030785; además muestran una selectividad para cada uno de los receptores y subtipos de receptores de histamina, transportadores y canales iónicos en una membrana; tienen mayor solubilidad y estabilidad metabólica y, por consiguiente, una farmacocinética efectiva para ser utilizados en los tratamientos con una dosificación más baja y menores tiempos de administración; presentan un efecto supresor contra la infiltración de células inflamatorias, tales como mastocitos y eosinófilos, inducida por la histamina, y por lo tanto tienen fuertes efectos antiinflamatorios y antipruriginosos en un modelo de dermatitis atópica; y tienen selectividad para el receptor de serotonina 3 en la prevención de efectos secundarios tales como diarrea o estreñimiento (Clinical and Experimental Immunology, 2010, 161, 19-27; Pharmacology & Therapeutics, 2010, 128, 146-169), debido a la gran similitud estructural entre los ligandos del receptor de histamina 4 (hH4R) y los ligandos del receptor de serotonina 3 (BMCL, 2011,21, 5460-5464). Por tanto el propósito de la presente invención es proporcionar estos nuevos compuestos heterocíclicos y composiciones farmacéuticas que los contengan.
Como los nuevos compuestos heterocíclicos conforme a la presente invención y las composiciones farmacéuticas que los contienen muestran actividad inhibidora del receptor humano de histamina 4 (hH4R), son útiles para el tratamiento o prevención de enfermedades inflamatorias, alergia, dolor, pólipos nasales, rinitis, sinusitis crónica, congestión nasal, prurito nasal, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, artritis reumatoide, dermatitis atópica, psoriasis, eccema, prurito, piel pruriginosa, urticaria, urticaria crónica idiopática, esclerodermia, conjuntivitis, queratoconjuntivitis, inflamación ocular, sequedad ocular, disfunción cardíaca, arritmia, aterosclerosis, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria del intestino (incluyendo la colitis, la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerativa), dolor inflamatorio, dolor neuropático, dolor osteoartrítico, enfermedad tiroidea autoinmune, diabetes mediada inmunológicamente (también llamada de tipo I), lupus, adherencias postoperatorias, trastornos vestibulares y cáncer.
[Solución del problema]
Las realizaciones de la presente invención se exponen en las reivindicaciones adjuntas.
En una realización la invención se dirige a un compuesto heterocíclico seleccionado del grupo que consiste en:
1-(8-Bromop¡r¡do[2,3-e][1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]piraz¡n-4-¡l)-A/-met¡lazet¡d¡n-3-am¡na (compuesto 24);
8-cloro-4-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (compuesto 4);
8-cloro-4-(piperazin-1-il)pirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (compuesto 7);
8- bromo-4-(piperazin-1-il)pirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (compuesto 16);
1-(8-cloropirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-alpirazin-4-il)-A/-metilazetidin-3-amina (compuesto 18);
4-(3-(metilamino)azetidin-1-il)pirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8-carbonitrilo (compuesto 25);
9- cloro-2-metil-5-(4-metilpiperazin-1 -il)pirido[3,2-e] [1,2,4]triazolo[1,5-c] pirimidina (compuesto 31);
9-cloro-2-metil-5-(piperazin-1-il)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidina (compuesto 32);
1-(8-iodopirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-4-il)-W-metilazetidin-3-amina (compuesto 48); y
1-(8-bromopirido[2,3-e]tetrazolo[1,5-a]pirazin-4-il)-W-metilazetidin-3-amina (compuesto 95),
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en medicina.
En una realización la invención se dirige a un compuesto heterocíclico para su uso como un inhibidor del receptor de histamina humana (hH4R) que se selecciona del grupo que consiste en:
1-(8-Bromopirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-4-il)-A/-metilazetidin-3-amina (compuesto 24);
8-cloro-4-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (compuesto 4);
8-cloro-4-(piperazin-1-il)pirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (compuesto 7);
8- bromo-4-(piperazin-1-il)pirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (compuesto 16);
1-(8-cloropirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-alpirazin-4-il)-A/-metilazetidin-3-amina (compuesto 18);
4-(3-(metilamino)azetidin-1-il)pirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8-carbonitrilo (compuesto 25);
9- cloro-2-metil-5-(4-metilpiperazin-1 -il)pirido[3,2-e] [1,2,4]triazolo[1,5-c] pirimidina (compuesto 31);
9-cloro-2-metil-5-(piperazin-1-il)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidina (compuesto 32);
1-(8-iodopirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-4-il)-W-metilazetidin-3-amina (compuesto 48); y
1-(8-bromopirido[2,3-e]tetrazolo[1,5-a]pirazin-4-il)-W-metilazetidin-3-amina (compuesto 95),
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
El compuesto de la presente invención es un inhibidor del receptor humano de histamina 4 (hH4R) y es útil para tratar o prevenir enfermedades inflamatorias, alergia, dolor, pólipos nasales, rinitis, sinusitis crónica, congestión nasal, prurito nasal, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, artritis reumatoide, dermatitis atópica, psoriasis, eccema, prurito, piel pruriginosa, urticaria, urticaria crónica idiopática, esclerodermia, conjuntivitis, queratoconjuntivitis, inflamación ocular, sequedad ocular, disfunción cardíaca, arritmia, aterosclerosis, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria del intestino (incluyendo la colitis, la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa), dolor inflamatorio, dolor neuropático, dolor osteoartrítico, enfermedad tiroidea autoinmune, diabetes mediada inmunológicamente (también llamada de tipo I), lupus, adherencias postoperatorias, trastornos vestibulares y cáncer, y es especialmente útil como agente para el tratamiento de la dermatitis atópica.
A no ser que se indique otra cosa, el sustituyente alquilo aquí descrito y el radical alquilo de otros sustituyentes (por ejemplo en alcoxi), tal como se describe aquí, pueden ser lineales o ramificados. El halógeno también incluye flúor (F), cloro (CI), bromo (Br) y yodo (I).
Como ejemplos representativos de los compuestos de la presente invención, pueden mencionarse los siguientes compuestos Compuesto 4, 7, 16, 18, 24, 25, 31, 32, 48, 68, 95, 104, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128 y 130:
8-Cloro-4-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (compuesto 4);
8-Cloro-4-(piperazin-1-il)pirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (compuesto 7);
8- Bromo-4-(piperazin-1-il)pirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (compuesto 16);
1-(8-Cloropirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-4-il)-N-metilazetidin-3-amina (compuesto 18);
1-(8-Bromopirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-4-il)-N-metilazetidin-3-amina (compuesto 24);
4-(3-(Metilamino)azetidin-1-il)pirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8-carbonitrilo (compuesto 25);
9- Cloro-2-metil-5-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidina (compuesto 31);
9-Cloro-2-metil-5-(piperazin-1-il)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidina (compuesto 32);
1-(8-Yodopirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-4-il)-N-metilazetidin-3-amina (compuesto 48);
1-(8-Bromopirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-4-il)-N-metilazetidin-3-amina hidrocloruro (compuesto 68); 1-(8-Bromopirido[2,3-e]tetrazolo[1,5-a]pirazin-4-il)-N-metilazetidin-3-amina (compuesto 95);
1-(8-Bromopirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-4-il)-N-metilazetidin-3-amina2,2,2-trifluoroacetato (compuesto 104);
1-(8-Bromopirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-4-il)-N-metilazetidin-3-amina, sal de ácido metanosulfónico (compuesto 118);
1-(8-Bromopirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-4-il)-N-metilazetidin-3-amina, sal de ácido maleico (compuesto 119);
1-(8-Bromopirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-4-il)-N-metilazetidin-3-amina, sal de ácido 2-hidroxipropan-1,2,3-tricarboxílico (compuesto 120);
1-(8-Bromopirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-4-il)-N-metilazetidin-3-amina, sal de ácido nítrico (compuesto 121);
1-(8-Bromopirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-4-il)-N-metilazetidin-3-amina, sal de ácido yodhídrico (compuesto 122);
1-(8-Bromopirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-4-il)-N-metilazetidin-3-amina, sal de ácido fosfórico (compuesto 123);
1-(8-Bromopirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-4-il)-N-metilazetidin-3-amina, sal de ácido 4,4'-metilen-bis(3-hidroxi-2-naftoico) (compuesto 124);
1-(8-Bromopirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-4-il)-N-metilazetidin-3-amina, sal de ácido bromhídrico (compuesto 125);
1-(8-Bromopirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-4-il)-N-metilazetidin-3-amina, sal de ácido sulfúrico (compuesto 126);
1-(8-Bromopirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-4-il)-N-metilazetidin-3-amina, sal de ácido (2R,3R)-2,3-dihidroxisuccínico (compuesto 127);
1-(8-Bromopirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-4-il)-N-metilazetidin-3-amina, sal de ácido (1S)-(+)-10-canforsulfónico (compuesto 128);
1-(8-Bromopirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-4-il)-N-metilazetidin-3-amina, sal de ácido (S)-2-hidroxipropanoico (compuesto 130);
Los nombres de los compuestos arriba citados están descritos conforme al método de nomenclatura proporcionado por el programa informático ChemBioDraw Ultra (versión 12.02.1076) de CambridgeSoft.
Los compuestos según la presente invención también pueden formar una sal farmacéuticamente aceptable. Los ácidos representativos útiles para preparar dicha sal farmacéuticamente aceptable (como por ejemplo sales de adición de ácido) incluyen, sin limitarse a ellos, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido fórmico, ácido cítrico, ácido acético ácido, ácido tricloroacético o ácido trifluoroacético, ácido benzoico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido 2,2-dicloroacético, aminoácidos acilados, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico , ácido L-aspártico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido (+)-canfórico, ácido canforsulfónico, ácido (+)-(1S)-canforsulfónico, ácido cáprico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido cinámico, ácido ciclámico, ácido dodecilsulfúrico , ácido etano-1,2-disulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptanoico, ácido D-glucónico, ácido D-glucurónico, ácido L-glutámico, ácido a-oxo-glutárico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido (+)-L-láctico, ácido (±)-DL- láctico, ácido lactobiónico, ácido (-)-L-málico, ácido malónico, ácido (±)-DL-mandélico, ácido metanosulfónico, ácido naftalen-2-sulfónico, ácido naftalen-1,5-disulfónico, ácido 1 -hidroxi-2-naftoico, ácido nicotínico, ácido oleico, ácido orótico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido L-piroglutámico, ácido salicílico, ácido 4-amino-salicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico , ácido tánico, ácido (+)-L-tartárico, ácido tiociánico, ácido undecilénico y similares. Asimismo se pueden incluir otras sales ácidas que son conocidas y usadas en el campo de los derivados amínicos y se pueden preparar por procesos generalmente conocidos.
Los compuestos de la presente invención tienen una excelente actividad inhibidora del receptor humano de histamina 4 (hH4R). Por lo tanto la presente invención también proporciona una composición farmacéutica que contiene una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula 1 según la presente invención o un racemato, isómero R o S, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Una composición farmacéutica según la presente invención se puede preparar mezclando una cantidad efectiva de los compuestos de la invención, o un racemato, isómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con un vehículo farmacéuticamente aceptable, preferiblemente un aglutinante, un estabilizante y/o un diluyente. Además, al preparar la composición farmacéutica según la presente invención en forma de un líquido inyectable, el compuesto de la invención, o un racemato, un isómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se puede mezclar con un tampón, con un coadyuvante de disolución y/o con un agente isotónico farmacéuticamente aceptables.
Como la composición farmacéutica según la presente invención muestra una fuerte actividad inhibidora del receptor de humano histamina 4 (hH4R), resulta útil para tratar o prevenir enfermedades inflamatorias, alergias, dolor, pólipos nasales, rinitis, sinusitis crónica, congestión nasal, prurito nasal, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, artritis reumatoide, dermatitis atópica, psoriasis, eccema, prurito, piel pruriginosa, urticaria, urticaria crónica idiopática, esclerodermia, conjuntivitis, queratoconjuntivitis, inflamación ocular, sequedad ocular, disfunción cardíaca, arritmia, aterosclerosis, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria del intestino (incluyendo colitis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa), dolor inflamatorio, dolor neuropático, dolor osteoartrítico, enfermedad tiroidea autoinmune, diabetes mediada inmunológicamente (también llamada de tipo I), lupus, adherencias postoperatorias, trastornos vestibulares y cáncer.
La composición farmacéutica según la presente invención se puede preparar como una forma de administración que comprenda una o más unidades de dosificación del agente farmacéutico, usando una técnica de preparación conocida o asequible para un especialista en la materia y un excipiente farmacéutico adecuado. En un método de la presente divulgación, la composición se puede administrar a través de una vía adecuada, por ejemplo, por ejemplo por vía oral o parenteral, percutánea, rectal, tópica u ocular, o por inhalación. La formulación farmacéutica puede estar en forma de tabletas, cápsulas, sobres, píldoras recubiertas de azúcar, polvo, gránulos, pastillas, polvo reconstituible, preparados líquidos o supositorios. Por ejemplo, la composición se puede formular en forma de inyección intravenosa, espray, y de administración tópica u oral.
Para preparar una formulación en forma de dosificación oral se puede usar cualquier vehículo farmacéutico normal. Por ejemplo agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en caso de formulaciones líquidas de administración oral tales como suspensiones, jarabes, elixires y soluciones; y almidones, azúcares, caolín, lubricantes, aglutinantes, y agentes disgregantes se pueden utilizar como formulaciones sólidas tales como polvos, píldoras, cápsulas y tabletas. Por su facilidad de administración, las tabletas y las cápsulas son las formas de dosificación más convenientes, y las tabletas y las píldoras se preparan preferiblemente como formulaciones con recubrimiento entérico.
En caso de formulaciones parenterales se emplea generalmente agua esterilizada y también se puede incluir otro(s) ingrediente(s) tal como un coadyuvante de disolución. Las formulaciones inyectables, como por ejemplo suspensiones inyectables en agua esterilizada o basadas en aceite, se pueden preparar según las técnicas conocidas, utilizando un agente dispersante, humectante o suspensor apropiado. Los disolventes útiles para tal fin incluyen agua, solución de Ringer y solución isotónica de NaCl, y los aceites inmovilizados esterilizados también se emplean normalmente como disolvente o medio de suspensión. Para este fin se pueden utilizar aceites inmovilizados no irritantes, incluyendo mono y diglicéridos, y también ácidos grasos como el ácido olei
inyectable.
En caso de formulaciones percutáneas se puede usar como vehículo un agente potenciador de la penetración y/o un agente humectante adecuado, opcionalmente en combinación con uno o más aditivos no irritantes adecuados para la piel. Dichos aditivos pueden seleccionarse entre aquellos que sirven para potenciar la administración a través de la piel y/o preparar la composición deseada. La formulación percutánea se puede administrar de diversas maneras, por ejemplo mediante un parche transdérmico, un tratamiento local puntual o una pomada.
El tiempo de administración y la dosificación de la composición farmacéutica según la presente invención se pueden determinar adecuadamente de acuerdo con la enfermedad, estado, edad, peso corporal y forma de administración del paciente. En caso de adultos, la composición farmacéutica se puede administrar en una cantidad de 0,1~2.000 mg, preferiblemente de 1~200 mg diarios, en una dosis única o en dosis múltiples, pero sin limitarse a ellas.
Como la composición farmacéutica según la presente invención muestra una fuerte actividad inhibidora del receptor humano de histamina 4 (hH4R), sirve para tratar o prevenir las enfermedades inflamatorias, alergias, dolor, pólipos nasales, rinitis, sinusitis crónica, congestión nasal, prurito nasal, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, artritis reumatoide, dermatitis atópica, psoriasis, eccema, prurito, piel pruriginosa, urticaria crónica idiopática, esclerodermia, conjuntivitis, queratoconjuntivitis, inflamación ocular, sequedad ocular, disfunción cardíaca, arritmia, aterosclerosis, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria del intestino (incluyendo colitis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa), dolor inflamatorio, dolor neuropático, dolor osteoartrítico, enfermedad tiroidea autoinmune, diabetes mediada inmunológicamente (también llamada de tipo I), lupus, adherencias postoperatorias, trastornos vestibulares y cáncer.
Los compuestos según la presente invención también pueden formar una sal farmacéuticamente aceptable. Dicha sal farmacéuticamente aceptable incluye sales de adición de ácido derivadas de ácidos formadores de sales de adición no tóxicas que contienen aniones farmacéuticamente aceptables, por ejemplo ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico; ácidos orgánicos tales como ácido tartárico, ácido fórmico, ácido cítrico, ácido acético, ácido tricloroacético o ácido trifluoroacético, ácido glucónico, ácido benzoico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido maleico, ácidos sulfónicos tales como ácido metanosulfónico, ácido benceno sulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido naftalensulfónico; y sales de metales alcalinos tales como sodio, potasio, etc. Además se pueden incluir sales ácidas o alcalinas, conocidas y usadas en el estado técnico, de derivados aromáticos de amidina y derivados de lactama. Se pueden usar procesos convencionales para preparar las sales.
[Efectos de la presente invención]
Los nuevos compuestos heterocíclicos según la presente invención despliegan igual o mayor actividad inhibidora del receptor de histamina 4, en comparación con los inhibidores usuales del receptor humano de histamina 4 (hH4R); muestran selectividad para cada uno de los subtipos de receptores de histamina y de los receptores, transportadores y canales iónicos de una membrana; y tienen mayor solubilidad, estabilidad metabólica y por tanto, como resultado del análisis farmacocinético y de la comparación con un compuesto descrito en la patente WO2010/030785, utilizando un modelo animal como la rata SD, los compuestos de la presente invención mostraron efectos superiores en el perfil farmacocinético tales como ABCinf y concentración máxima en sangre, 7-8 veces más que el compuesto comparativo. En cuanto a los síntomas, se encuentra que el prurito inducido por histamina, sustancia P y compuesto 48/80, etc. se suprime de manera efectiva, y que el compuesto heterocíclico según la presente invención tiene un efecto 3 veces superior al de un compuesto descrito en la patente WO2010/030785 para la supresión de la infiltración inducida por histamina de células inflamatorias tales como mastocitos y eosinófilos. En el modelo de dermatitis atópica inducida por oxazolona, el compuesto heterocíclico según la presente invención muestra un efecto antiinflamatorio mucho más fuerte que un compuesto descrito en la patente WO2010/030785. Sobre todo, en el modelo de dermatitis atópica de ratón NC/Nga inducida por dermatophagoides farinae se encuentra que el compuesto heterocíclico según la presente invención muestra un efecto antiinflamatorio como el Tacrolimus, que es un fármaco inmunosupresor y un compuesto que es selectivo para el receptor de serotonina 3.
Por lo tanto los nuevos compuestos heterocíclicos según la presente invención y las composiciones farmacéuticas que los comprenden pueden ser muy eficaces para tratar o prevenir enfermedades inflamatorias, alergias, dolor, pólipos nasales, rinitis, sinusitis crónica, congestión nasal, prurito nasal, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, artritis reumatoide, dermatitis atópica, psoriasis, eccema, prurito, piel pruriginosa, urticaria, urticaria crónica idiopática, esclerodermia, conjuntivitis, queratoconjuntivitis, inflamación ocular, sequedad ocular, disfunción cardíaca, arritmia, aterosclerosis, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria del intestino (incluyendo colitis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa), dolor inflamatorio, dolor neuropático, dolor osteoartrítico, enfermedad tiroidea autoinmune, diabetes mediada inmunológicamente (también llamada de tipo I), lupus, adherencias postoperatorias, trastornos vestibulares y cáncer.
[Forma de la presente invención]
La presente invención se explicará con más detalle haciendo referencia a los siguientes ejemplos y experimentos. Sin embargo estos ejemplos y experimentos solo sirven para ilustrar la presente invención, la cual no está de ninguna manera limitada a ellos. Los compuestos exemplificados en los ejemplos 4, 7, 16, 18, 24, 25, 31, 32, 48, 68, 95, 104, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128 y 130 son compuestos de la invención. Las abreviaturas empleadas en los siguientes ejemplos se definen como sigue.
Figure imgf000006_0001
(continuación)
Figure imgf000007_0001
(continuación)
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Ejemplos
Ejemplo 4
Síntesis de 8-doro-4-(4-metNpiperazm-1-N)pirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazma
(a) Síntesis de 2.3.7-tr¡clorop¡r¡do[2,3-b1p¡raz¡na
Se añad¡ó 5-clorop¡r¡d¡n-2,3-d¡aiTi¡na (10.000.0 mg, 69.65 mmoles) a oxalato de d¡et¡lo (30.0 ml) y la mezcla react¡va se ag¡tó a 100°C durante 12 horas y luego se enfr¡ó a temperatura amb¡ente. Se añad¡ó Et2O a la mezcla para formar un sól¡do. Después el sól¡do formado se f¡ltró y se secó a pres¡ón reduc¡da para obtener un compuesto sól¡do marrón br¡llante de 7-cloropirido[2.3-b1pirazin-2.3-diol. La mezcla de 7-cloropmdo[2,3-b]p¡raz¡n-2,3-d¡ol no pur¡f¡cado y POCl3 (30.0 ml) se ag¡tó a 130°C durante 12 horas y luego se enfr¡ó a temperatura amb¡ente. La mezcla react¡va se vert¡ó en agua helada. El sól¡do formado se f¡ltró y luego se secó a pres¡ón reduc¡da para obtener un compuesto sól¡do marrón de 2.3.7-t^cloropmdo[2.3-b1pirazina_(13.700.0 mg. 84% en 2 etapas).
LC/MS ESI (+): 234 (M+1). 236 (M+3)
RMN-H1 (300 MHz. DMSO-da); 8: 9.23 (d. 1H. J = 2.6 Hz). 8.86 (d. 1H. J = 2.6 Hz)
(b) Síntes¡s de 2.7-d¡cloro-3-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡do[2.3-b1p¡raz¡na
Se d¡solv¡ó 2.3.7-tricloropirido[2.3-b1pirazina (428.0 mg. 1.83 mmoles) y TEA (2.5 ml. 18.30 mmoles) en DCM (10.0 ml) y se añad¡ó lentamente N-met¡l p¡peraz¡na (0.2 ml. 2.01 mmoles) d¡lu¡do en DCM (5.0 ml) a 0°C. La mezcla react¡va se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 2 horas y luego se vert¡ó en una soluc¡ón acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo con DCM (30.0 ml). La capa orgán¡ca se lavó con salmuera. se secó sobre Na2SO4 anh¡dro. se f¡ltró y luego se dest¡ló a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (DCM:MeOH = 100:0) sobre síl¡ce am¡nada. Las fracc¡ones que contenían el producto se recog¡eron y se evaporaron para obtener un compuesto sól¡do amar¡llo de 2,7-d¡cloro-3-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡do[2,3-b]p¡raz¡na (290.0 mg. 53%).
LC/MS ESI (+): 298 (M+1). 300 (M+3)
(c) Síntes¡s de 8-cloro-4-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡do[2.3-e1[1.2.41tr¡azolo[4.3-a1p¡raz¡na
Se d¡solv¡ó 2.7-dicloro-3-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[2.3-b1pirazina (290.0 mg. 0.97 mmoles) e h¡draz¡na monoh¡drato (98.0 mg. 1.96 mmoles) en EtOH (10.0 ml). se ag¡tó durante 2 horas a temperatura amb¡ente y luego se dest¡ló a pres¡ón reduc¡da. La mezcla react¡va se vert¡ó en una d¡soluc¡ón acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo con DCM (30.0 ml). La capa orgán¡ca se lavó con salmuera. se secó sobre Na2SO4 anh¡dro. se f¡ltró y después se evaporó a pres¡ón reduc¡da para obtener un compuesto sól¡do amar¡llo de 7-cloro-2-hidrazinil-3-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[2.3-b1p¡raz¡na. La mezcla de 7-cloro-2-h¡draz¡n¡l-3-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡do[2,3-b]p¡raz¡na no pur¡f¡cada y ortoform¡ato de tr¡met¡lo (5.0 ml) se ag¡tó a 80°C durante una hora y luego se enfr¡ó a temperatura amb¡ente. Se añad¡ó Et2O a la mezcla para formar un sól¡do. y el sól¡do formado se f¡ltró y luego se secó a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (DCM:MeOH = 100:0) sobre síl¡ce am¡nada. Las fracc¡ones que contenían el producto se recogieron y se evaporaron para obtener un compuesto sólido de color marfil de 8-cloro-4-(4-metilpiperazin-1-il)-pirido [2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (215,0 mg, 73% en 2 etapas).
LC/MS ESI (+): 304 (M+1), 306 (M+3)
RMN-H1 (300 MHz, DMSO-da); 8: 10,01 (s, 1H), 8,85 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 8,58 (d, 1H, J = 2,4Hz), 4,40 (bs, 4H), 2,53 (m, 4H), 2,24 (s, 3H)
Ejemplo 7
Síntesis de 8-doro-4-(piperazin-1-il)pirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina
(a) Síntesis de 4-(2.7-d¡clorop¡r¡do[2,3-b1p¡raz¡n-3-¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de ferc-butilo
Se disolvió 2,3,7-tr¡clorop¡r¡do[2,3-b]p¡raz¡na (800,0 mg, 3,41 mmoles) y TEA (2,4 ml, 17,05 mmoles) en DCM (20,0 ml) y se añadió lentamente a la solución piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (667,0 mg), 3,58 mmoles) diluido en DCM (10,0 ml) a 0°C. La mezcla reactiva se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas y luego se vertió en una solución acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo con DCM (50,0 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y después se destiló a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (n-Hex:EtOAc = 90:10 hasta 80:20) sobre sílice aminada. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se evaporaron para obtener un compuesto sólido amarillo de 4-(2,7-dicloropirido[2,3-b]pirazin-3-il)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (892,0 mg, 68%).
LC/MS ESI (+): 384 (M+1), 389 (M+3)
(b) Síntesis de 4-(7-cloro-2-h¡draz¡n¡lp¡r¡do[2,3-b1p¡raz¡n-3-¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de ferc-butilo
Se disolvió 4-(2,7-dicloropirido[2,3-b]pirazin-3-il)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (892,0 mg, 2,32 mmoles) e hidrazina monohidrato (244,0 mg, 4,87 mmoles) en EtOH (50,0 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y luego se destiló a presión reducida. La mezcla reactiva se vertió en una solución acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo con DCM (50,0 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y después se secó a presión reducida para obtener el compuesto sólido amarillo de 4-(7-cloro-2-hidrazinilpirido[2,3-b]pirazin-3-il)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo.
LC/MS ESI (+): 380 (M+1), 382 (M+3)
(c) Síntesis de 4-(8-clorop¡r¡do[2.3-e1[1.2.41tr¡azolo[4.3-a1p¡raz¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de ferc-butilo
La mezcla de 4-(7-cloro-2-hidrazinilpirido[2,3-b]pirazin-3-il)piperazin-1 -carboxilato de ferc-butilo purificado y 20 ml de ortoformiato de trimetilo (20,0 ml) se agitó a 70°C durante una hora y luego se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió Et2O a la misma para formar un sólido. El sólido formado se filtró y luego se secó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (DCM:MeOH = 100:0) sobre sílice aminada. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se evaporaron para obtener el compuesto sólido de color marfil de 4-(8-clorop¡r¡do[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]p¡raz¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de ferc-butilo (814,0 mg, 90%).
LC/MS ESI (+): 390 (M+1), 392 (M+3)
(d) Síntesis de 8-cloro-4-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡do[2.3-e1[1.2.41tr¡azolo[4.3-a1p¡raz¡na
Se disolvió 4-(8-clorop¡rido[2,3-e][1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡raz¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de ferc-butilo (814,0 mg, 2,09 mmoles) en DCM (20,0 ml) y se añadió lentamente TFA (5,0 ml) a 0° C. La mezcla reactiva se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y después se destiló a presión reducida. El residuo se neutralizó con solución acuosa de NaHCO3 (pH = 7) y luego se extrajo con DCM (50,0 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se destiló a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (DCM:MeOH = 90:10 hasta 80:20) sobre sílice aminada. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se evaporaron para obtener un compuesto sólido de color marfil de 8-cloro-4-(piperazin-1-il)pirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]p¡raz¡na (503,0 mg, 83%).
LC/MS ESI (+): 290 (M+1), 292 (M+3)
RMN-H1 (300 MHz, DMSO-cfe); 8: 10,00 (s, 1H), 8,84 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 8,56 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 4,40 (bs, 4H), 2,88 (m, 4H)
Ejemplo 12
Síntesis de 7-bromo-2.3-d¡clorop¡r¡do[2.3-b1p¡raz¡na
Se añad¡ó 5-bromop¡r¡d¡n-2.3-d¡am¡na (5.000.0 mg, 2.66 mmoles) a oxalato de d¡et¡lo (20.0 ml) y la mezcla se ag¡tó a 120°C durante 12 horas y luego se enfr¡ó a temperatura amb¡ente. Se añad¡ó Et2O a la m¡sma para formar un sól¡do. El sól¡do formado se f¡ltró luego y se secó a pres¡ón reduc¡da para obtener un compuesto sól¡do marrón claro de 7-bromop¡r¡do[2.3-b1p¡raz¡n-2.3-d¡ol. La mezcla de 7-bromop¡r¡do[2.3-b1p¡raz¡n-2.3-d¡ol no pur¡f¡cado y POCl3 (20.0 ml) se ag¡tó a 130°C durante 12 horas y luego se enfr¡ó a temperatura amb¡ente. La mezcla react¡va se vert¡ó en agua helada para formar un sól¡do.
El sól¡do formado se f¡ltró y luego se secó a pres¡ón reduc¡da para obtener el compuesto sól¡do marrón de 7-bromo-2.3-d¡clorop¡r¡do[2.3-b1p¡raz¡na (6.500.0 mg. 72% en 2 etapas).
LC/MS ESI (+): 278 (M+1). 280 (M+3)
RMN-H1 (300 MHz. DMSO-da); 8: 9.28 (d. 1H. J = 2.4 Hz). 8.99 (d. 1H. J = 2.4 Hz)
Ejemplo 16
Síntesis de 8-bromo-4-(piperazin-1-il)pirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina
(a) Síntes¡s de 4-(7-bromo-2-clorop¡r¡do[2.3-b1p¡raz¡n-3-¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo
Se d¡solv¡ó 7-bromo-2.3-d¡clorop¡r¡do[2.3-b1p¡raz¡na (1.000.0 mg. 2.33 mmoles) y TEA (3.3 ml. 23.30 mmoles) en DCM (20.0 ml) y se añad¡ó lentamente a la soluc¡ón a 0°C p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de ferc-but¡lo (478.0 mg. 2.56 mmoles) d¡lu¡do en DCM (10.0 ml). La mezcla react¡va se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 12 horas y luego se vert¡ó en una soluc¡ón acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo con DCM (30.0 ml). La capa orgán¡ca se lavó con salmuera. se secó sobre Na2SO4 anh¡dro. se f¡ltró y luego se dest¡ló a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (DCM:MeOH = 100:0) sobre síl¡ce am¡nada. Las fracc¡ones que contenían el producto se recog¡eron y se evaporaron para obtener un compuesto sól¡do amar¡llo de 4-(7-bromo-2-clorop¡r¡do[2.3-b1p¡raz¡n-3-¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de ferc-but¡lo.
LC/MS ESI (+): 428 (M+1). 430 (M+3)
(b) Síntes¡s de 4-(7-bromo-2-h¡draz¡n¡lp¡r¡do[2.3-b1p¡raz¡n-3-¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo
Se d¡solv¡ó 4-(7-bromo-2-clorop¡r¡do[2.3-b1p¡raz¡n-3-¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de ferc-but¡lo s¡n pur¡f¡car y tetrah¡drato de h¡draz¡na (292.0 mg. 5.83 mmoles) en EtOH (50.0 ml). se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 12 horas y luego se dest¡ló a pres¡ón reduc¡da. Se añad¡ó Et2O a la soluc¡ón para formar un sól¡do. y el sól¡do formado se f¡ltró y luego se secó a pres¡ón reduc¡da para obtener un compuesto sól¡do amar¡llo de 4-(7-bromo-2-h¡draz¡n¡lp¡r¡do[2.3-b1p¡raz¡n-3-¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de ferc-but¡lo.
LC/MS ESI (+): 424 (M+1). 426 (M+3)
(c) Síntes¡s de 4-(8-bromop¡r¡do[2.3-e1[1.2.41tr¡azolo[4.3-a1p¡raz¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo
La mezcla de 4-(7-bromo-2-h¡draz¡n¡lp¡r¡do[2.3-b1p¡raz¡n-3-¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de ferc-but¡lo no pur¡f¡cado y ortoform¡ato de tr¡met¡lo (10.0 ml) se ag¡tó a 80°C durante una hora y luego se enfr¡ó a temperatura amb¡ente. Se añad¡ó Et2O a la m¡sma para formar un sól¡do. y el sól¡do formado se f¡ltró y después se secó a pres¡ón reduc¡da para dar un compuesto sól¡do amar¡llo de 4-(8-bromop¡r¡do[2.3-e1[1.2.41tr¡azolo[4.3-a1p¡raz¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de ferc-but¡lo.
LC/MS ESI (+): 434 (M+1). 436 (M+3)
(d) Síntes¡s de 8-bromo-4-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡do[2.3-e1[1.2.41tr¡azolo[4.3-a1p¡raz¡na
Se d¡solv¡ó 4-(8-bromop¡r¡do[2.3-e1[1.2.41tr¡azolo[4.3-a1p¡raz¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de ferc-but¡lo s¡n pur¡f¡car en DCM (8.0 ml) y se añad¡ó lentamente TFA (2.0 ml) a la soluc¡ón a 0°C. La mezcla react¡va se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 2 horas y después se dest¡ló a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se neutral¡zó con soluc¡ón acuosa de NaHCO3 (pH = 7) y se extrajo con DCM (30.0 ml). La capa orgán¡ca se lavó con salmuera. se secó sobre Na2SO4 anh¡dro. se f¡ltró y luego se dest¡ló a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (DCM:MeOH = 99:1) sobre síl¡ce am¡nada. Las fracc¡ones que contenían el producto se recog¡eron y se evaporaron para obtener un compuesto sól¡do de color marf¡l de 8-bromo-4-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡do[2.3-e1[1.2.41tr¡azolo[4.3-a1p¡raz¡na (270.0 mg. 35% en 3 etapas).
LC/MS ESI (+): 334 (M+1). 336 (M+3)
RMN-H1 (300 MHz, DMSO-da); 5: 10,01 (s, 1H), 8,94 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 8,63 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 4,36 (bs, 4H), 2,89 (m, 4H)
Ejemplo 18
Síntesis de 1-(8-clorop¡r¡do[2,3-e][1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡razm-4-¡l)-W-met¡lazet¡dm-3-amma
(a) Síntesis de (1-(2.7-d¡clorop¡r¡dof2,3-b1p¡raz¡n-3-¡l)azet¡d¡n-3-¡l)(met¡l)carbamato de tere-butilo
Se d¡solv¡ó 2,3,7-tr¡clorop¡r¡do[2,3-b]p¡raz¡na (100,0 mg, 0,43 mmoles) en DCM (4,2 ml), se añad¡ó azet¡d¡n-3-¡l(met¡l)-carbamato de tere-but¡lo (88,0 mg, 0,47 mmoles) y TEA (0,2 ml, 1,28 mmoles) a la soluc¡ón a 0°C, y luego se ag¡tó durante una hora. El d¡solvente se el¡m¡nó de la mezcla react¡va a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (EtOAc:n-Hex = 1:5) sobre síl¡ce. Las fracc¡ones que contenían el producto se recog¡eron y se evaporaron para obtener un compuesto sól¡do amar¡llo de (1-(2,7-d¡clorop¡r¡do[2,3-b]p¡raz¡n-3-¡l)azet¡d¡n-3-¡l)(met¡l)-carbamato de tere-but¡lo (118,0 mg, 72%).
LC/MS ESI (+): 384 (M+1), 386 (M+3)
RMN-H1 (300 MHz, DMSO-cfe); 5: 8,83 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 8,40 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 4,86 (m, 1H), 4,62 (m, 2H), 4,48 (m, 2H), 2,90 (s, 3H), 1,41 (s, 9H)
(b) Síntes¡s de (1-(7-cloro-2-h¡draz¡n¡lp¡r¡do[2,3-b1p¡raz¡n-3-¡l)azet¡d¡n-3-¡l)(met¡l)carbamato de tere-but¡lo
Se d¡solv¡ó (1-(2,7-d¡clorop¡r¡do[2,3-b]p¡raz¡n-3-¡l)azet¡d¡n-3-¡l)(met¡l)carbamato de tere-but¡lo (116,0 mg, 0,30 mmoles) en EtOH (4,2 ml) y a cont¡nuac¡ón se añad¡ó h¡draz¡na monoh¡drato (24,0 pl, 0,76 mmoles). La mezcla react¡va se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante una hora. Se añad¡ó Et2O a la m¡sma para formar un sól¡do, y el sól¡do formado se f¡ltró y luego se secó a pres¡ón reduc¡da para obtener un compuesto sól¡do amar¡llo de (1-(7-cloro-2-h¡draz¡n¡lp¡r¡do[2,3-b]p¡raz¡n-3-¡l)azet¡d¡n-3-¡l)(met¡l)carbamato de tere-but¡lo_(114,0 mg, 100%).
LC/MS ESI (+): 380 (M+1), 382 (M+3)
RMN-H1 (300 MHz, DMSO-cfe); 5: 7,77 (bs, 1H), 7,25 (bs, 1H), 7,05 (m, 3H), 4,65 (m, 2H), 4,46 (m, 1H), 4,24 (m, 2H), 2,86 (s, 3H), 1,40 (s, 9H)
(c) Síntes¡s de (1-(8-clorop¡r¡do[2.3-e1[1.2.41tr¡azolo[4.3-a1p¡raz¡n-4-¡l)azet¡d¡n-3-¡l)(met¡l)carbamato de tere-but¡lo Se d¡solv¡ó (1-(7-cloro-2-h¡draz¡n¡lp¡r¡do[2,3-b]p¡raz¡n-3-¡l)azet¡d¡n-3-¡l)(met¡l)carbamato de tere-but¡lo_(119,0 mg, 0,31 mmoles) en ortoform¡ato de tr¡met¡lo (1,5 ml) y luego se ag¡tó a 75°C durante una hora. La mezcla react¡va se enfr¡ó a temperatura amb¡ente y luego se secó a pres¡ón reduc¡da para dar un compuesto sól¡do amar¡llo de (1-(8-clorop¡r¡do-[2,3-e1[1,2,41tr¡azolo[4,3-a1p¡raz¡n-4-¡l)azet¡d¡n-3-¡l)(met¡l)carbamato de tere-but¡lo (120.0 mg, 98%).
LC/MS ESI (+): 390 (M+1), 392 (M+3)
(d) Síntes¡s de 1-(8-clorop¡r¡do[2,3-e1[1,2,41tr¡azolo[4,3-a1p¡raz¡n-4-¡l)-A/-met¡lazet¡d¡n-3-am¡na
Se d¡solv¡ó (1-(8-clorop¡r¡do-[2,3-e1[1,2,41tr¡azolo[4,3-a1p¡raz¡n-4-¡l)azet¡d¡n-3-¡l)(met¡l)carbamato de tere-but¡lo (120,0 mg, 0,31 mmoles) en DCM (0,6 ml) y luego se añad¡ó TFA (0,4 ml) a la soluc¡ón. La mezcla react¡va se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante una hora. Después se el¡m¡nó el d¡solvente de la mezcla react¡va a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (MeOH:DCM = 1:60) sobre síl¡ce am¡nada. Las fracc¡ones que contenían el producto se recog¡eron y se evaporaron para obtener un compuesto sól¡do amar¡llo de 1-(8-clorop¡r¡do[2,3-e1[1,2,41tr¡azolo[4,3-a1p¡raz¡n-4-¡l)-W-met¡lazet¡d¡n-3-am¡na (50,0 mg, 57%).
LC/MS ESI (+): 290 (M+1), 292 (M+3)
RMN-H1 (300 MHz, DMSO-cfe); 5: 9,95 (s, 1H), 8,81 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 8,54 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 4,89 (m, 1H), 4,43 (m, 2H), 3,99 (m, 1H), 3,71 (m, 1H), 2,29 (s, 3H)
Ejemplo 24
Síntes¡s de 1-(8-bromop¡r¡do[2,3-e][1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡razm-4-¡l)-W-met¡lazet¡dm-3-amma
(a) Síntes¡s de (1-(7-bromo-2-clorop¡r¡do[2.3-b1p¡raz¡n-3-¡l)azet¡d¡n-3-¡l)(met¡l)carbamato de tere-but¡lo
Se d¡solv¡ó 7-bromo-2,3-d¡clorop¡r¡do[2,3-b]p¡raz¡na (200,0 mg, 0,72 mmoles) y TEA (1,0 ml, 7,20 mmoles) en DCM (8,0 ml) y se añad¡ó lentamente azet¡d¡n-3-¡l(met¡l)carbamato de tere-but¡lo (147,0 mg, 0,79 mmoles) d¡lu¡do en DCM (2,0 ml) a 0°C. La mezcla react¡va se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 12 horas, y luego se vert¡ó en una solución acuosa saturada de NH4CI y se extrajo con DCM (30,0 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se destiló a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (DCM:MeOH = 100:0) sobre sílice aminada. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se evaporaron para obtener un compuesto sólido marrón de (1-(7-bromo-2-cloropirido[2,3-b1pirazin-3-il)azetidin-3-il)(metil)carbamato de ferc-butilo.
LC/MS ESI (+): 428 (M+1), 430 (M+3)
(b) Síntesis de (1-(7-bromo-2-h¡draz¡n¡lp¡r¡do[2,3-b1p¡raz¡n-3-¡l)azet¡d¡n-3-¡l)(met¡l)carbamato de ferc-butilo
Se disolvió (1-(7-bromo-2-cloropirido[2,3-b1pirazin-3-il)azetidin-3-il)(metil)carbamato de ferc-butilo no purificado (224,0 mg, 0,61 mmoles) e hidrazina monohidrato (72,0 mg, 3,78 mmoles) en EtOH (10,0 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas y luego se destiló a presión reducida. Se añadió Et2O a la misma para formar un sólido, y el sólido formado se filtró y después se secó a presión reducida para obtener un compuesto sólido amarillo de (1-(7-bromo-2-hidrazinilpirido[2,3-b1pirazin-3-il)azetidin-3-il)(metil)carbamato de ferc-butilo.
LC/MS ESI (+): 424 (M+1), 426 (M+3)
(c) Síntesis de (1-(8-bromop¡r¡do[2.3-e1[1.2.41tr¡azolo[4,3-a1p¡raz¡n-4-¡l)azet¡d¡n-3-¡l)(met¡l)carbamato de ferc-butilo
La mezcla de (1-(7-bromo-2-hidrazinilpirido[2,3-b1pirazin-3-il)azetidin-3-il)(metil)carbamato de ferc-butilo no purificado y ortoformiato de trimetilo (10,0 ml) se agitó a 80°C durante una hora y luego se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió Et2O a la misma para formar un sólido, y el sólido formado se filtró y luego se secó a presión reducida para obtener un compuesto sólido de color marfil de (1-(8-bromopirido[2,3-e1[1,2,41triazolo[4,3-a1pirazin-4-il)azetidin-3-il)-(metil)carbamato de ferc-butilo (137,0 mg, 45% en 3 etapas).
LC/MS ESI (+): 434 (M+1), 436 (M+3)
(d) Síntesis de 1-(8-bromopirido[2,3-e1[1,2,41triazolo[4,3-a1pirazin-4-il)-N-metilazetidin-3-amina
Se disolvió (1-(8-bromopirido[2,3-e1[1,2,41triazolo[4,3-a1pirazin-4-il)azetidin-3-il)-(metil)carbamato de ferc-butilo (87,0 mg, 0,20 mmoles) en DCM (4,0 ml) y se le añadió TFA (1,0 ml) lentamente a 0°C. La mezcla reactiva se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas y se destiló a presión reducida. El residuo se neutralizó con solución acuosa de NaHCO3 (pH = 7) y luego se extrajo con DCM (30,0 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y después se destiló a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (DCM:MeOH = 98:2) sobre sílice aminada. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se evaporaron para obtener un compuesto sólido de color marfil de 1-(8-bromopirido[2,3-e1[1,2,41triazolo[4,3-a1pirazin-4-il)-W-metilazetidin-3-amina (16,0 mg, 23%).
LC/MS ESI (+): 334 (M+1), 336 (M+3)
RMN-H1 (300 MHz, DMSO-cfe); 8: 9,95 (s, 1H), 8,90 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 8,59 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 4,89 (m, 1H), 4,42 (m, 2H), 4,00 (m, 1H), 3,73 (m, 1H), 2,29 (s, 3H)
Ejemplo 25
Síntesis de 4-(3-(metilamino)azetidin-1-il)pirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8-carbonitrilo
Se disolvió (1-(8-bromopirido[2,3-e1[1,2,41triazolo[4,3-a1 pirazin-4-il) azetidin-3-il)(metil)carbamato de ferc-butilo (50,0 mg, 0,12 mmoles), Zn(CN)2 (14,0 mg, 0,12 mmoles) y Pd(PPh3)4 (13,0 mg, 0,01 mmoles) en DMF (1,0 ml), y se dejó reaccionar en horno microondas a 60 W y 90°C durante 2 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla reactiva se purificó después por cromatografía en columna (DCM:MeOH = 98:2) sobre sílice aminada. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se evaporaron para obtener un compuesto sólido de color marfil de (1-(8-cianopirido[2,3-e1[1,2,41triazolo[4,3-a1pirazin-4-il)azetidin-3-il)(metil)carbamato de ferc-butilo. Se disolvió (1-(8-ciano-pirido[2,3-e1[1,2,41triazolo[4,3-a1pirazin-4-il)azetidin-3-il)(metil)carbamato de ferc-butilo en DCM (4,0 ml) y se añadió TFA (1,0 ml) lentamente a 0°C. La mezcla reactiva se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas y luego se destiló a presión reducida. El residuo se neutralizó con solución acuosa de NaHCO3 (pH = 7) y luego se extrajo con DCM (30,0 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y después se destiló a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (DCM:MeOH = 98:2) sobre sílice aminada. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se evaporaron para obtener un compuesto sólido de color marfil de 4-(3-(metilamino)azetidin-1-il)pirido[2,3-e1[1,2,41triazolo[4,3-a1pirazin-8-carbonitrilo (10,0 mg, 22%).
LC/MS ESI (+): 281 (M+1)
RMN-H1 (300 MHz, DMSO-cfe); 8: 9,93 (s, 1H), 9,06 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 8,88 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 4,95 (m, 1H), 4,49 (m, 2H), 4,04 (m, 1H), 3,73 (m, 1H), 2,30 (s, 3H)
Ejemplo 31
Síntesis de 9-doro-2-metN-5-(4-metNpiperazm-1-N)pirído[3,2-e][1,2,4]tríazolo[1,5-c]pirímidma
(a) Síntesis de 3-bromo-5-clorop¡rid¡n-2-am¡na
Se disolvió 5-cloropirid¡n-2-am¡na (5.000,0 mg, 38,90 mmoles) en CHCI3 (78,0 ml) y luego se añadió Br2 (2,0 ml, 38,90 mmoles) a la solución. La mezcla reactiva se agitó a temperatura ambiente durante una hora y se eliminó el disolvente a presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc, y después se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se destiló a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (EtOAc:n-Hex = 1:9) sobre sílice. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se evaporaron para obtener un compuesto sólido amarillo de 3-bromo-5-cloropirid¡n-2-am¡na (7.500,0 mg, 93%).
LC/MS ESI (+): 207 (M+1), 209 (M+3)
RMN-H1 (300 MHz, CDCh); 8: 7,98 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,66 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 4,93 (bs, 2H)
(b) Síntesis de 2-am¡no-5-cloronicot¡non¡tr¡lo
Se disolvió 3-bromo-5-cloropirid¡n-2-am¡na (2.700,0 mg, 13,00 mmoles) en NMP (60,0 ml) y luego se añadió Zn(CN)2 (2.300,0 mg, 19,50 mmoles) y Pd(PPh3)4 (1.500,0 mg, 1.30 mmoles). La mezcla reactiva se agitó a 110°C durante 5 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió agua y EtOAc a la mezcla reactiva y se agitó durante 10 minutos y después se filtró a través de Celite. El filtrado se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se destiló a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (EtOAc:n-Hex = 1:9) sobre sílice. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se evaporaron para obtener un compuesto sólido blanco de 2-amino-5-cloronicot¡non¡tr¡lo (1.900,0 mg, 100%).
LC/MS ESI (+): 154 (M+1), 156 (M+3)
RMN-H1 (300 MHz, DMSO-cfe); 8: 8,22 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 8,07 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 7,14 (s, 2H)
(c) Síntesis de 9-cloro-2-met¡lp¡r¡do[3.2-e1[1.2.41tr¡azolo[1.5-c1p¡rim¡d¡n-5-ol
Se disolvió 2-amino-5-cloronicot¡non¡tr¡lo (300,0 mg, 1,95 mmoles) en MEK (2,0 ml) y se añadió a la solución NaHCO3 (492,0 mg, 5,86 mmoles) y formiato de cloroetilo (3,0 ml). La mezcla reactiva se calentó a reflujo y luego se enfrió a temperatura ambiente, y se filtró y después se secó a presión reducida para obtener un compuesto amarillo atípico de (5-cloro-3-cianopir¡d¡n-2-¡l)carbamato de etilo. El (5-cloro-3-cianopir¡d¡n-2-¡l)carbamato de etilo no purificado se disolvió en difeniléter (2,0 ml) y se le añadió acetohidrazida (144,0 mg, 1,95 mmoles). La mezcla reactiva se agitó a 180°C durante 30 minutos y luego se enfrió a temperatura ambiente, y después se destiló a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (EtOAc:n-Hex = 1:4) sobre sílice. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se evaporaron para obtener un compuesto sólido amarillo de 9-cloro-2-metilpir¡do[3,2-e][1,2,4]tr¡azolo[1,5-c]p¡rim¡d¡n-5-ol (91,0 mg, 20% en 2 etapas).
LC/MS ESI (+): 236 (M+1), 238 (M+3)
RMN-H1 (300 MHz, DMSO-cfe); 8: 12,9 (s, 1H), 8,73 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 8,58 (d, 1H, J = 2,4 Hz)
(d) Síntesis de 5.9-d¡cIoro-2-met¡Ip¡r¡do[3.2-e1[1.2.41tr¡azoIo[1.5-c1p¡r¡m¡d¡na
Se disolvió 9-cloro-2-met¡lp¡r¡do[3,2-e][1,2,4]tr¡azolo[1,5-c]p¡rim¡d¡n-5-ol (80,0 mg, 0,34 mmoles) y se agregó POCla (1,5 ml) y DIPEA (120,0 pl, 0,68 mmoles) a la solución. La mezcla reactiva se calentó a reflujo durante 12 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla reactiva se vertió en agua helada, se neutralizó con una solución acuosa saturada de NaHCO3 y luego se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se destiló a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (EtOAc:n-Hex = 1:5) sobre sílice. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se evaporaron para obtener un compuesto sólido blanco de 5,9-d¡cloro-2-met¡lp¡r¡do[3,2-e][1,2,4]tr¡azolo[1,5-c]p¡rim¡d¡na (30,0 mg, 35%).
LC/MS ESI (+): 254 (M+1), 256 (M+3)
(e) Síntesis de 9-cIoro-2-met¡I-5-(4-met¡Ip¡peraz¡n-1-¡I)p¡r¡do[3.2-e1[1.2.41tr¡azoIo[1.5-c1p¡r¡m¡d¡na
Se disolvió 5,9-d¡cloro-2-met¡lp¡rido[3,2-e][1,2,4]tr¡azolo[1,5-c]p¡r¡m¡d¡na (28,0 mg, 0,11 mmoles) en DMF (1,1 ml) y se añadió W-metilpiperazina (24,0 pl, 0,22 mmoles) a la solución. La mezcla reactiva se agitó a temperatura ambiente durante una hora y el residuo se purificó por cromatografía en columna (MeOH:DCM = 1:40) sobre sílice aminada. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se evaporaron para obtener un compuesto sólido de color marfil de 9-doro-2-metil-5-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidina (18,0 mg, 51%).
LC/MS ESI (+): 318 (M+1), 320 (M+3)
RMN-H1 (300 MHz, DMSO-cfe); 8: 8,84 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 8,63 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 4,12 (m, 4H), 2,56 (s, 3H), 2,54 (m, 4H), 2,24 (s, 3H)
Ejemplo 32
Síntesis de 9-cloro-2-metil-5-(piperazm-1-il)pirído[3,2-e][1,2,4]tríazolo[1,5-c]pmmidma
(a) Síntesis de 4-(9-cloro-2-met¡lp¡r¡do[3.2-e1[1.2.41tr¡azolo[1.5-c1p¡rim¡d¡n-5-¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de tere-butilo Se disolvió 5,9-d¡cloro-2-met¡lp¡r¡do[3,2-e][1,2,4]tr¡azolo[1,5-c]p¡rim¡d¡na (20,0 mg, 0,08 mmoles), obtenida del ejemplo 31 (d), en DMF (1,0 ml), y se añadió piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (29,0 mg, 0,16 mmoles) a la solución. La mezcla reactiva se agitó a temperatura ambiente durante una hora y se purificó por cromatografía en columna (EtOAc: n-Hex = 1:5) sobre sílice. Las fracciones que incluían el producto se recogieron y se evaporaron para dar un compuesto sólido de color marfil de 4-(9-cloro-2-met¡lp¡r¡do[3,2-e][1,2,4]tr¡azolo[1,5-c]p¡rim¡d¡n-5-¡l)p¡peraz¡n-1-carboxilato de fere-butilo (32,0 mg, 100%).
LC/MS ESI (+): 404 (M+1), 406 (M+3)
(b) Síntesis de 9-cloro-2-met¡l-5-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡do[3.2-e1[1.2.41tr¡azolo[1.5-c1p¡r¡m¡d¡na
Se disolvió 4-(9-cloro-2-met¡lp¡r¡do[3,2-e][1,2,4]tr¡azolo[1,5-c]p¡rim¡d¡n-5-¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de fere-butilo (30,0 mg, 0,07 mmoles) en DCM (0,6 ml) y se añadió TFA (0,4 ml) a la solución. La mezcla reactiva se agitó a temperatura ambiente durante una hora y se purificó por cromatografía en columna (MeOH:DCM = 1:40) sobre sílice aminada. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se evaporaron para obtener un compuesto sólido de color marfil de 9-cloro-2-met¡l-5-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡do[3,2-e][1,2,4]tr¡azolo[1,5-c]p¡rim¡d¡na (22,5 mg, 100%).
LC/MS ESI (+): 304 (M+1), 306 (M+3)
RMN-H1 (300 MHz, CDCfe); 8: 8,79 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 8,58 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 4,26 (m, 4H), 3,11 (m, 4H), 2,64 (s, 3H)
Ejemplo 48
Síntesis de 1-(8-yodopirído[2,3-e][1,2,4]tríazolo[4,3-a]pirazm-4-M)-N-metilazetidm-3-amma
(a) Síntesis de (1-(8-yodop¡r¡do[2.3-e1[1.2.41tr¡azolo[4.3-a1p¡raz¡n-4-¡l)azet¡d¡n-3-¡l)(met¡l)carbamato de fere-butilo Se añadió (1-(8-bromop¡r¡do[2,3-e][1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡razin-4-¡l)azet¡d¡n-3-¡l)(met¡l)carbamato de fere-butilo (50,0 mg, 0,11 mmoles), W,W-dimetiletano-1,2-diamina (1,0 mg, 0,01 mmoles), Cul (1,1 mg, 5,50 pmoles) y Kl (38,0 mg, 0,22 mmoles) a 1-butanol (1,0 ml), se agitó a 100°C durante 18 horas, se destiló a presión reducida y luego se purificó por cromatografía en columna (DCM:MeOH = 98:2 hasta 95:5) sobre sílice. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se evaporaron para obtener un compuesto sólido blanco de (1-(8-yodopirido[2,3-e][1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡razin-4-¡l)azet¡d¡n-3-¡l)(met¡l)carbamato de fere-butilo (25,0 mg, 45%).
LC/MS ESI (+): 482 (M+1)
(b) Síntesis de 1-(8-yodopirido[2,3-e1[1,2,41triazolo[4,3-a1pirazin-4-il)-A/-metilazetidin-3-amina
Se disolvió (1-(8-yodop¡r¡do[2,3-e][1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡raz¡n-4-il)azet¡d¡n-3-¡l)(met¡l)carbamato de fere-butilo (25,0 mg, 0,05 mmoles) en d Cm (3,0 ml) y se añadió lentamente TFA (0,5 ml) a 0°C. La mezcla reactiva se agitó a temperatura ambiente durante una hora y se destiló a presión reducida. El residuo se neutralizó con solución acuosa de NaHCO3 (pH = 7) y se extrajo con DCM/MeOH (9/1, 30,0 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró, se destiló a presión reducida y luego se purificó por cromatografía en columna (DCM:MeOH = 96:4) sobre sílice aminada. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se evaporaron para dar un compuesto sólido de color marfil de 1-(8-yodop¡r¡do[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]p¡raz¡n-4-¡l)-W-met¡lazet¡d¡n-3-amina (15.0 mg, 75%).
LC/MS ESI (+): 382 (M+1)
RMN-H1 (300 MHz, DMSO-cfe); 8: 9,96 (s, 1H), 8,97 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 8,68 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 4,89 (m, 1H), 4,42 (m, 2H), 4,00 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 2,29 (s, 3H)
Ejemplo 68
Síntesis de hidrocloruro de 1-(8-bromop¡r¡do[2,3-e][1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡razm-4-¡l)-W-met¡lazet¡dm-3-amma Se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas la mezcla de 1-(8-bromopir¡do[2,3-e][1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]piraz¡n-4-¡l)-W-met¡lazet¡d¡n-3-am¡na (200,0 mg, 0,60 mmoles) y solución 4 N de HCl en dioxano (10,0 ml). El sólido formado se filtró y después se secó para obtener un compuesto sólido blanco de hidrocloruro de 1-(8-bromopir¡do[2,3-e][1,2,4]-tr¡azolo[4,3-a]p¡razin-4-¡l)-W-met¡lazet¡d¡n-3-am¡na (200,0 mg, 90%).
LC/MS ESI (+): 334 (M+1), 336(M+3)
RMN-H1 (300 MHz, DMSO-da); 8: 10,0 (s, 1H), 9,69 (bs, 2H), 9,00 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 8,66 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 5,20-4,80 (m, 2H), 4,70-4,40 (m, 2H), 4,20 (m, 1H), 2,64(m, 3H)
Ejemplo 95
Síntes¡s de 1-(8-bromop¡r¡do[2,3-e]tetrazolo[1,5-a]p¡raz¡n-4-¡l)-N-met¡lazet¡d¡n-3-am¡na
(a) Síntesis de (1-(8-bromop¡r¡do[2.3-e1tetrazolo[1.5-a]p¡raz¡n-4-¡l)azet¡d¡n-3-¡l)(met¡l)carbamato de tere-butilo Se añadió NaN3 (71,0 mg, 1,09 mmoles) a una suspensión de (1-(7-bromo-2-cloropir¡do[2,3-b]p¡raz¡n-3-il)azetid¡n-3-¡l)(met¡l)carbamato de tere-butilo (52,0 mg, 0,12 mmoles) y EtOH (1,2 ml). La mezcla se agitó a 70°C durante 12 horas. La mezcla reactiva se enfrió a temperatura ambiente y luego se destiló a presión reducida. Se añadió agua a la misma para formar un sólido, y el sólido formado se filtró y se secó a presión reducida para dar un compuesto sólido blanco de (1-(8-bromop¡r¡do[2,3-e]tetrazolo[1,5-a]piraz¡n-4-¡l)azet¡d¡n-3-¡l)(met¡l)carbamato de tere-butilo (45,0 mg, 85%).
LC/MS ESI (+): 435 (M+1), 437 (M+3)
RMN-H1 (300 MHz, DMSO-cfe); 8: 8,94 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 8,84 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 5,25-4,90 (m, 2H), 4,82 (m, 1H), 4,65-4,30 (m, 2H), 2,94 (s, 3H), 1,43 (s, 9H)
(b) Síntesis de 1-(8-bromop¡r¡do[2,3-e]tetrazolo[1,5-a]p¡raz¡n-4-¡l)-N-met¡lazetid¡n-3-am¡na
Se añadió TFA (0,4 ml) a la mezcla de (1-(8-bromop¡rido[2,3-e]tetrazolo[1,5-a]p¡raz¡n-4-¡l)azet¡d¡n-3-il)(metil)carbamato de tere-butilo (45,0 mg, 0,10 mmoles) y DCM (0,6 ml). La mezcla reactiva se agitó a temperatura ambiente durante una hora y se purificó por cromatografía en columna (MeOH:DCM = 1:60) sobre sílice aminada. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se evaporaron. Se añadió Et2O al residuo para formar un sólido. El sólido formado se filtró y luego se secó a presión reducida para obtener un compuesto sólido blanco de 1-(8-bromop¡r¡do[2,3-e]tetrazolo[1,5-a]p¡razin-4-¡l)-W-met¡lazet¡d¡n-3-am¡na (28.0 mg, 80%).
LC/MS ESI (+): 335 (M+1), 337 (M+3)
RMN-H1 (300 MHz, DMSO-cfe); 8: 8,92 (bs, 1H), 8,81 (bs, 1H), 4,90 (m, 1H), 4,55-4,38 (m, 2H), 4,04 (m, 1H), 3,76 (m, 1H), 2,31 (s, 3H)
Ejemplo 104
Síntes¡s de 2,2,2-tr¡fluoroacetato de 1-(8-bromop¡r¡do[2,3-e][1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡raz¡n-4-¡l)-N-met¡lazet¡d¡n-3-am¡na
Síntesis de 2.2.2-tr¡fluoroacetato de 1-(8-bromop¡r¡do[2,3-e][1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡raz¡n-4-¡l)-N-met¡lazetid¡n-3-am¡na Se disolvió (1-(8-bromop¡r¡do[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]p¡raz¡n-4-¡l)azet¡d¡n-3-¡l)(met¡l)carbamato de tere-butilo (300,0 mg, 0,69 mmoles) en d Cm (1,8 ml) y se añadió lentamente TFA (0,9 ml) a la solución a temperatura ambiente. La mezcla reactiva se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y se concentró a presión reducida. Se añadió MeOH (1,84 ml) a la misma para formar un sólido. El sólido formado se filtró y se secó para obtener un compuesto sólido blanco de 2,2,2-trifluoroacetato de 1-(8-bromop¡r¡do[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]p¡raz¡n-4-¡l)-A/-met¡lazet¡d¡n-3-amina (270,0 mg, 90%).
LC/MS ESI (+): 334 (M+1)
RMN-H1 (400 MHz, DMSO-cfe); 8: 10,03 (s, 1H), 9,31 (s, 1H), 8,99 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 8,67 (d, 1H, J = 1,5Hz), 5,04 (m, 1H), 4,85 (m, 1H), 4,59 (m, 1H), 4,42 (m, 1H), 4,27 (m, 1H), 2,69 (s, 3H)
Ejemplo 118
Síntesis de 1-(8-bromop¡r¡do[2,3-e][1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡razm-4-¡l)-N-met¡lazet¡dm-3-amma sal de ácido metanosulfónico
Se añadió lentamente ácido metanosulfónico (38,9 pl, 0,60 mimóles) a una suspensión de 1-(8-bromopirido[2,3-e]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-4-il)-W-metilazetidin-3-amina (200,0 mg, 0,60 mmoles) y etanol (3,0 ml). La mezcla reactiva se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas para formar un sólido. El sólido formado se filtró a presión reducida, se lavó con etanol y luego se secó a presión reducida para obtener un compuesto sólido de color marfil de 1-(8-bromo-pirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-4-il)-W-metilazetidin-3-amina sal de ácido metanosulfónico (226,0 mg, 88%).
LC/MS ESI (+): 334 (M+1), 336 (M+3)
RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6); 8: 10,02 (s, 1H), 9,14 (brs, 2H), 8,99 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 8,67 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 5,03 (m, 1H), 4,84 (m, 1H), 4,58 (m, 1H), 4,40 (m, 1H), 4,27 (m, 1H), 2,68 (s, 3H), 2,30 (s, 3H)
Ejemplo 119
Síntes¡s de 1-(8-bromop¡r¡do[2,3-e][1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡razm-4-¡l)-N-met¡lazet¡dm-3-amma sal de ác¡do male¡co
Se añadió lentamente ácido maleico (139,0, 1,20 mmoles) a una suspensión de 1-(8-bromopirido[2,3-e][1,2,4]triazolo-[4,3-a]pirazin-4-il)-W-metilazetidin-3-amina (200,0 mg, 0,60 mmoles) y etanol (3,0 ml). La mezcla reactiva se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. El sólido formado se filtró a presión reducida, se lavó con etanol y luego se secó a presión reducida para obtener un compuesto sólido blanco de 1-(8-bromopirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]-pirazin-4-il)-W-metilazetidin-3-amina sal de ácido maleico (242,0 mg, 90%).
LC/MS ESI (+): 334 (M+1), 336 (M+3)
RMN-H1 (400 MHz, DMSO-cfe); 8: 10,02 (s, 1H), 8,99 (brs, 2H), 8,98 (d, 1H, J =2,3 Hz), 8,66(d, 1H, J = 2,3 Hz), 6,02 (s, 2H), 5,03 (m, 1H), 4,82 (m, 1H), 4,58 (m, 1H), 4,38 (m, 1H), 4,23 (m, 1H), 2,66 (s, 3H)
Ejemplo 120
Síntes¡s de 1-(8-bromop¡r¡do[2,3-e][1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡razm-4-¡l)-N-met¡lazet¡dm-3-amma sal de ác¡do 2-h¡drox¡propan-1,2,3-tr¡carboxíl¡co
Se añadió lentamente ácido 2-hidroxipropan-1,2,3-tricarboxílico (230,0 mg, 1,20 mmoles) a una suspensión de 1-(8-bromopirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4, 3-a]pirazin-4-il)-W-metilazetidin-3-amina (200,0 mg, 0,60 mmoles) y THF (6,0 ml). La mezcla reactiva se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. El sólido formado se filtró a presión reducida, se lavó con etanol y luego se secó a presión reducida para dar un compuesto sólido blanco de 1-(8-bromopirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-4-il)-A/-metilazetidin-3-amina sal de ácido 2-hidroxipropan-1,2,3-tricarboxílico (246,0 mg, 78%).
LC/MS ESI (+): 334 (M+1), 336 (M+3)
RMN-H1 (400 MHz, DMSO-cfe); 8: 9,98 (s, 1H), 8,94 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 8,63 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 4,96 (m, 1H), 4,62 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), 4,18 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 2,55 (m, 4H), 2,47 (s, 3H)
Ejemplo 121
Síntes¡s de 1-(8-bromop¡r¡do[2,3-e][1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡razm-4-¡l)-N-met¡lazet¡dm-3-amma sal de ác¡do nítr¡co Se añadió ácido nítrico al 70% (13,0 pl, 0,30 mmoles) a una suspensión de 1-(8-bromopirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-4-il)-A/-metilazetidin-3-amina (50,0 mg, 0,15 mmoles) y etanol (1,5 ml). La mezcla reactiva se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. El sólido formado se filtró a presión reducida, se lavó con etanol y luego se secó a presión reducida para obtener un compuesto sólido blanco de 1-(8-bromopirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]-pirazin-4-il)-W-metilazetidin-3-amina sal de ácido nítrico (55,8 mg, 94%).
LC/MS ESI (+): 334 (M+1), 336 (M+3)
RMN-H1 (400 MHz, DMSO-cfe); 8: 10,02 (s, 1H), 9,15 (brs, 2H), 8,98 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 8,66 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 5,03 (m, 1H), 4,83 (m, 1H), 4,58 (m, 1H), 4,40 (m, 1H), 4,27 (m, 1H), 2,69 (s, 3H)
Ejemplo 122
Síntesis de 1-(8-bromop¡r¡do[2,3-e][1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡razm-4-¡l)-W-met¡lazet¡dm-3-amma sal de ácido yodhídrico
Se añadió HI al 55% (41,0 pl, 0,30 mmoles) a una suspensión de 1-(8-bromopirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-4-il)-W-metilazetidin-3-amina (50,0 mg, 0,15 mmoles) y etanol (1,5 ml). La mezcla reactiva se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. El sólido formado se filtró a presión reducida, se lavó con etanol y luego se secó a presión reducida para obtener un compuesto sólido amarillo de 1-(8-bromopirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-4-il)-W-metil-azetidin-3-amina sal de ácido yodhídrico (60,0 mg, 87%).
LC/MS ESI (+): 334 (M+1), 336 (M+3)
RMN-H1 (400 MHz, DMSO-da); 8: 10,02 (s, 1H), 9,11 (brs, 2H), 8,99 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 8,67 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 5,03 (m, 1H), 4,83 (m, 1H), 4,58 (m, 1H), 4,40 (m, 1H), 4,26 (m, 1H), 2,69 (s, 3H)
Ejemplo 123
Síntes¡s de 1-(8-bromop¡rido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]p¡razm-4-¡l)-N-met¡lazet¡dm-3-amma sal de ác¡do fosfórico
Se añadió lentamente ácido fosfórico al 85% (25,9 pl, 0,22 mmoles) a una suspensión de 1-(8-bromopirido[2,3-e]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-4-il)-W-metilazetidin-3-amina (50,0 mg, 0,15 mmoles) y etanol (2,0 ml). La mezcla reactiva se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. El sólido formado se filtró a presión reducida, se lavó con etanol y luego se secó a presión reducida para obtener un compuesto sólido blanco de 1-(8-bromopirido[2,3-e][1,2,4]triazolo-[4,3-a]pirazin-4-il)-W-metilazetidin-3-amina sal de ácido fosfórico (59,0 mg, 91%).
LC/MS ESI (+): 334 (M+1), 336 (M+3)
RMN-H1 (400 MHz, DMSO-cfe); 8: 9,97 (s, 1H), 8,93 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 8,61 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 4,94 (m, 1H), 4,59 (m, 1H), 4,48 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 3,90 (m, 1H), 2,42 (s, 3H)
Ejemplo 124
Síntes¡s de 1-(8-bromop¡rido[2,3-e][1,2,4]triazofo[4,3-a]p¡razm-4-¡l)-N-met¡lazet¡dm-3-amma sal de ác¡do 4,4'-met¡lenb¡s(3-h¡drox¡-2-nafto¡co
Se añadió ácido pamoico (87,2 mg, 0,22 mmoles) a una suspensión de 1-(8-bromopirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]-pirazin-4-il)-W-metilazetidin-3-amina (50,0 mg, 0,15 mmoles) y etanol (2,0 ml). La mezcla reactiva se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. El sólido formado se filtró a presión reducida, se lavó con etanol y luego se secó a presión reducida para dar un compuesto sólido verde de 1-(8-bromopirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-4-il)-A/-metilazetidin-3-amina sal de ácido 4,4'-metilenbis(3-hidroxi-2-naftoico (95,0 mg, 88%).
LC/MS ESI (+): 334 (M+1), 336 (M+3)
RMN-H1 (400 MHz, DMSO-cfe); 8: 9,98 (s, 1H), 8,91 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 8,63 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 8,35 (s, 2H), 8,14 (m, 2H), 7,79 (m, 2H), 7,30 (m, 2H), 7,15 (m, 2H), 5,04 (m, 1H), 4,91 (m, 1H), 4,74 (s, 2H), 4,59 (m, 1H), 4,47 (m, 1H), 4,29 (m, 1H), 2,72 (s, 3H)
Ejemplo 125
Síntes¡s de 1-(8-bromop¡rido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]p¡razm-4-¡l)-N-met¡lazet¡dm-3-amma sal de ác¡do bromhídr¡co
Se añadió lentamente bromuro de hidrógeno al 33% en ácido acético (41,3 pl, 0,23 mmoles) a una suspensión de 1- (8-bromopirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-4-il)-A/-metilazetidin-3-amina (50,0 mg, 0,15 mmoles) y etanol (1,5 ml). La mezcla reactiva se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. El sólido formado se filtró a presión reducida, se lavó con etanol y se secó a presión reducida para obtener un compuesto sólido blanco de 1-(8-bromopirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-4-il)-W-metilazetidin-3-amina sal de ácido bromhídrico (54,3 mg, 87%).
LC/MS ESI (+): 334 (M+1), 336 (M+3)
RMN-H1 (400 MHz, DMSO-cfe); 8: 10,04 (s, 1H), 9,23 (brs, 2H), 9,00 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 8,67 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 5,05 (m, 1H), 4,87 (m, 1H), 4,59 (m, 1H), 4,43 (m, 1H), 4,29 (m, 1H), 2,69 (s, 3H)
Ejemplo 126
Síntesis de 1-(8-bromop¡r¡do[2,3-e][1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡razm-4-¡l)-W-met¡lazet¡dm-3-amma sal de ácido sulfúrico
Se añadió lentamente una solución de ácido sulfúrico (22,5 mg, 0,23 mimóles) en etanol (0,5 ml) a una suspensión de 1-(8-bromopirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-4-il)-A/-metilazetidin-3-amina (50,0 mg, 0,15 mmoles) y etanol (1,0 ml). La mezcla reactiva se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. El sólido formado se filtró a presión reducida, se lavó con etanol y se secó a presión reducida para obtener un compuesto sólido blanco de 1-(8-bromo-pirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-4-il)-W-metilazetidin-3-amina sal de ácido sulfúrico (64,6 mg, 99%).
LC/MS ESI (+): 334 (M+1), 336 (M+3)
RMN-H1 (400 MHz, DMSO-da); 8: 10,03 (s, 1H), 9,20 (brs, 2H), 9,01 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 8,67 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 5,05 (m, 1H), 4,86 (m, 1H), 4,60 (m, 1H), 4,43 (m, 1H), 4,29 (m, 1H), 2,69 (t, 3H, J = 5,0 Hz)
Ejemplo 127
Síntes¡s de 1-(8-bromop¡r¡do[2,3-e][1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡razm-4-¡l)-N-met¡lazet¡dm-3-amma sal de ác¡do (2R,3R)-2,3-d¡h¡drox¡succín¡co
Se añadió lentamente una solución de ácido (2R,3R)-2,3-dihidroxisuccínico (45 mg, 0,30 mmoles) en etanol (0,5 ml) a una suspensión de 1-(8-bromopirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-4-il)-W-metilazetidin-3-amina (50,0 mg, 0,15 mmoles) y etanol (1,0 ml). La mezcla reactiva se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. El sólido formado se filtró a presión reducida, se lavó con etanol y se secó a presión reducida para obtener un compuesto sólido blanco de 1-(8-bromopirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-4-il)-W-metilazetidin-3-amina sal de ácido (2R,3R)-2,3-dihidroxi-succínico (62,9 mg, 86%).
LC/MS ESI (+): 334 (M+1), 336 (M+3)
RMN-H1 (400 MHz, DMSO-cfe); 8: 9,97 (s, 1H), 8,92 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 8,60 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 4,94 (m, 1H), 4,57 (m, 1H), 4,47 (m, 1H), 4,14 (m, 1H), 4,13 (s, 2H), 3,90 (m, 1H), 2,42 (s, 3H)
Ejemplo 128
Síntes¡s de 1-(8-bromop¡r¡do[2,3-e][1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡razm-4-¡l)-N-met¡lazet¡dm-3-amma sal de ác¡do (1S)-(+)-10-canforsulfón¡co
Se añadió ácido (1S)-(+)-10-canforsulfónico (69,5 mg, 0,30 mmoles) a una suspensión de 1-(8-bromopirido[2,3-e]-[1,2,4]triazolo[4,3]-a]pirazin-4-il)-W-metilazetidin-3-amina (50,0 mg, 0,15 mmoles) y etanol (1,5 ml). La mezcla reactiva se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. El sólido formado se filtró a presión reducida, se lavó con etanol y se secó a presión reducida para obtener un compuesto sólido blanco de 1-(8-bromopirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]-pirazin-4-il)-W-metilazetidin-3-amina sal de ácido (1S)-(+)-10-canforsulfónico (39,0 mg, 46%).
LC/MS ESI (+): 334 (M+1), 336 (M+3)
RMN-H1 (400 MHz, DMSO-cfe); 8: 10,03 (s, 1H), 9,03 (brs, 2H), 8,99 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 8,67 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 5,04 (m, 1H), 4,84 (m, 1H), 4,59 (m, 1H), 4,40 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 2,86 (d, 1H, J = 14,8 Hz), 2,71 (m, 1H), 2,68 (S, 3H), 2,36 (d, 1H, J = 14,8 Hz), 2,23 (m, 1H), 1,93 (m, 1H), 1,85 (1H, m), 1,80 (d, 1H, J = 18,4 Hz), 1,27 (m, 2H), 1,05 (S, 3H), 0,75 (S, 3H)
Ejemplo 130
Síntes¡s de 1-(8-bromop¡r¡do[2,3-e][1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡razm-4-¡l)-N-met¡lazet¡dm-3-amma sal de ác¡do (S)-2-h¡drox¡propano¡co
Se añadió una solución de ácido (S)-2-hidroxipropanoico (135,0 mg, 1,50 mmoles) en agua (0,8 ml) a una suspensión de 1-(8-bromopirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[ 4,3-a]pirazin-4-il)-W-metilazetidin-3-amina (50,0 mg, 0,15 mmoles) y etanol (0,8 ml). La mezcla reactiva se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y luego se concentró a presión reducida. Se añadió EtOH y Et2O al residuo para formar un sólido. El sólido resultante se filtró, se lavó con Et2O y se secó a presión reducida para obtener un compuesto sólido amarillo de 1-(8-bromopirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-4-il)-A/-metilazetidin-3-amina sal de ácido (S)-2-hidroxipropanoico (34,0 mg, 53%).
LC/MS ESI (+): 334 (M+1), 336 (M+3)
RMN-H1 (400 MHz, DMSO-cfe); 8: 9,96 (s, 1H), 8,91 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 8,60 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 4,91 (m, 1H), 4,45 (m, 2H), 4,02 (m, 2H), 3,75 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 1,22 (m, 3H)
Figure imgf000019_0001
(continuación)
Figure imgf000020_0001
Ejemplo experimental 1: análisis de la afinidad de unión del receptor humano de histamina 4 (hH4R)
Cada compuesto de la presente invención preparado en los ejemplos se diluyó 1.000 veces (v/p) con DMSO, y luego se mezcló 1 j l de la solución diluida del compuesto con 99 j l de la solución tampón de análisis (Tris-HCl 50 mM, pH 7,4), EDTA 5 mM) para obtener concentraciones de 0,1, 0,3, 1, 3, 10 y 100 jM . Se transfirieron 20 j l de la solución del compuesto preparado a cada pocillo de una placa de 96 pocillos y luego se transfirieron a cada pocillo 20 j l de histamina 100 jM diluida con solución tampón de análisis y DMSO al 1% para calcular el grado de unión no específica y de unión total. Se diluyeron 25 jg de membrana celular con el receptor humano de histamina 4 sobreexpresado (PerkinElmer) en 160 j l de solución tampón de análisis y se transfirieron a cada pocillo. Se diluyó histamina marcada con [H3] (PerkinElmer) a una concentración de 1 jM y se asignaron 20 j l a cada pocillo, y luego se mantuvo en una incubadora a 27°C durante 30 minutos. Terminada la reacción, se transfirieron 200 j l de la mezcla a una placa de fibra de vidrio previamente impregnada con polietilenamina al 0,5%, y luego se eliminó al vacío la histamina marcada con [H3] no unida. Después de lavar 4 veces con 200 j l de solución tampón de lavado (Tris-HCl 50 mM, pH 7,4), la placa se secó en un horno a 37°C durante 18 horas. Se añadieron 100 j l de solución de cóctel Betascint a cada pocillo y al cabo de 1 hora se midió el valor de CPM (conteo por minuto) de la histamina marcada con [H3], usando un contador beta (Wallac de TriLux). La afinidad de unión (IC50) del receptor humano de histamina 4 para la presente invención se analizó mediante un programa de Excel y los resultados de análisis se muestran en la tabla 1.
[Tabla 1]
Figure imgf000021_0001
Ejemplo experimental 2: análisis de la afinidad de unión del receptor humano de histamina 3 (hH3R)
Cada compuesto de la presente invención preparado en los ejemplos se preparó en DMSO a concentraciones de 0,02, 0,06, 0,3 y 2 mM. Se asignaron 10 pl de la solución del compuesto preparado a cada pocillo de una placa de 96 pocillos, y luego se transfirieron 10 pl de (R)(-)-a-metilhistamina (RaMH) 200 pM diluida con tampón de análisis y 1% de DMSO a cada pocillo para calcular el grado de unión no específica y de unión total. Se diluyeron 15 pg de membrana celular con el receptor humano de histamina 3 sobreexpresado (PerkinElmer) en 160 pl de solución tampón de análisis Tris-HCl (50 mM, pH 7,4, MgCh 5 mM) y se transfirió a cada pocillo. Se diluyó N-a-metilhistamina marcada con [H3] (Perkin Elmer) a una concentración de 20 pM, se añadieron 10 pl a cada pocillo y luego se mantuvo en una incubadora a 27°C durante 30 minutos. Después de la reacción se transfirieron 200 pl de la mezcla a una placa de fibra de vidrio previamente impregnada con polietilenamina al 0,5%, y luego se eliminó al vacío la N-a-metilhistamina marcada con [H3] no unida. Después de lavar 5 veces con 200 pl de solución tampón de lavado (Tris-HCl 50 mM, pH 7,4), la placa se secó en un horno a 37°C durante 18 horas. Se añadieron 100 pl de solución de cóctel Betascint a cada pocillo y después de 1 hora se midió el valor de CPM de la N-a-metilhistamina marcada con [H3], usando un contador beta (Wallac de TriLux). La afinidad de unión (IC50) del receptor humano de histamina 3 para la presente invención se analizó mediante un programa de Excel y los resultados de análisis se muestran en la tabla 2.
[Tabla 2]
Figure imgf000021_0002
Ejemplo experimental 3: análisis de la afinidad de unión del receptor humano de serotonina 3 (receptor 5-HT3 humano)
Los ensayos de unión del receptor de serotonina 3 humano para la presente invención se realizaron en Cerep (Poitiers, Francia) y los resultados de análisis se muestran en la tabla 3.
[Tabla 3]
Figure imgf000022_0002
Ejemplo experimental 4: ensayo de solubilidad en solución artificial del tracto gastrointestinal
[Primera solución]
Se añadieron 2,0 g de cloruro sódico a 7,0 ml de ácido clorhídrico al 37% más agua hasta llegar a un volumen total de 1 l. El pH se ajustó exactamente a 1,2 con hidróxido de sodio 1 N o con ácido clorhídrico 1 N. Se tomó una pequeña cantidad (20 ml) de esta solución y se agregó a 25 pl de tritón X-100 hasta llegar a un volumen total de 25 ml.
[Segunda solución]
Se mezclaron 0,348 g de hidróxido sódico, 3,438 g de NaH2PO4, 6,186 g de cloruro sódico y agua hasta llegar a un volumen total de 1 l. El pH se ajustó a exactamente 6,5 con hidróxido sódico 1 N o con ácido clorhídrico 1 N. Se tomó una pequeña cantidad (20 ml) de esta disolución y se añadieron 41,25 mg de taurocolato sódico hidrato y 25 pl de lecitina 750 mM disuelta en etanol hasta llegar a un volumen total de 25 ml.
[Ensayo]
Para cada compuesto de la presente invención obtenido en los ejemplos, las muestras de ensayo se prepararon en la primera y en la segunda solución, respectivamente, a una concentración de 2 mg/ml, y después se agitaron durante 1 minuto, se sonicaron durante otro 1 minuto y se calentaron a 37°C durante 1 hora para la primera solución y durante 2 horas para la segunda solución. Las soluciones calentadas de las muestras de ensayo se filtraron para eliminar los compuestos no disueltos en las mismas. Por último, se tomaron muestras de 100 pl de la solución del compuesto totalmente disuelto y se añadieron 100 pl de CH3CN a la misma para preparar la solución de muestra de ensayo. Para el respectivo análisis de las soluciones de muestra de ensayo, la solubilidad se midió por cromatografía líquida. Los resultados del ensayo de solubilidad en la primera y en la segunda solución se muestran en la tabla 4.
Figure imgf000022_0001
Ejemplo experimental 5: ensayo de estabilidad metabólica
[Preparación de solución microsómica]
El microsoma con una concentración de 20 mg/ml de proteína (humano, de ratón, de rata) se diluyó con tampón de fosfato 0,1 M (pH: 7,4) y se preparó a una concentración de 1,316 mg/ml. El compuesto de la presente invención obtenido en los ejemplos se disolvió en DMSO para preparar una solución 2,5 mM y se diluyó con agua destilada hasta llegar a una solución de 125 pM. La solución diluida del microsoma preparada anteriormente y la solución diluida del compuesto se mezclaron para obtener la solución de microsoma con una concentración de 1,25 mg/ml de proteína y una concentración 6,25 pM de compuesto.
[Preparación de solución de NADPH]
Se disolvió NADPH en tampón de fosfato 0,1 M para obtener una solución 5 mM.
[Ensayo]
De la solución microsómica con una concentración 6,25 pM del compuesto de la presente invención obtenido en los ejemplos se tomaron respectivamente 80 pl, se pusieron en un baño a 37°C, se mantuvieron así durante 5 minutos y después se inició la reacción añadiendo 20 pl de NADPH 5 mM para llegar a concentraciones finales de 1 mg/ml de proteína microsómica, 5 pM del compuesto y 1 mM de NADPH. La reacción se terminó añadiendo 100 pl de acetonitrilo a los 0, 10, 20 y 30 minutos, se centrifugó y luego se analizó el sobrenadante por cromatografía líquida. La semivida se determinó usando el área del pico del compuesto restante a los 0, 10, 20 y 30 minutos, y a continuación se calculó el parámetro CLh.int, que representaba la estabilidad metabólica. Los resultados del ensayo de estabilidad metabólica se muestran en la tabla 5.
[Tabla 5]
Figure imgf000023_0001
Ejemplo experimental 6: ensayo de farmacocinética
[Preparación del fármaco]
El compuesto de la presente invención preparado en los ejemplos se disolvió en una solución de hidroxipropilp-ciclo-dextrina al 20% para preparar una solución de 5 mg/ml administrable a ratones, y se le añadió sucesivamente DMSO (5%), solución de dextrosa al 5% (94,75%) y ácido clorhídrico 2 N (0,25%) para preparar una solución de 2 mg/ml administrable a ratas.
[Ensayo]
El peso de cada ratón ICR y rata SD fue adecuadamente de 20~30g y 200~300g, y la dosificación del compuesto de la presente invención fue de 10 ml/kg para los ratones y de 5 ml/kg para las ratas, administrada por vía oral mediante sonda. Se tomaron muestras de sangre a las 0,25, 0,5, 1,2, 4, 6, 8 y 24 horas por extracción de sangre venosa orbital mediante un tubo capilar recubierto con un anticoagulante, y luego se guardó en un congelador el plasma separado por centrifugación.
[Análisis]
El plasma extraído de los animales y material de concentración estándar se trataron previamente por extracción en fase sólida y la concentración del compuesto de la presente invención se midió mediante un aparato de cromatografía líquida y espectrometría de masas (Agilent HPLC, API-3000). Según el valor de concentración resultante se halló el parámetro farmacocinético utilizando el programa WinNonlin (versión 6.2) y en las tablas siguientes 6 y 7 se indica el tiempo de vida media (t-io), la concentración máxima en sangre (Cmáx) y el área infinita bajo la curva (ABCinf).
[Tabla 6]
Figure imgf000024_0002
[Tabla 7]
Figure imgf000024_0001
Ejemplo experimental 7: migración de mastocitos inducida por histamina
[Animal]
Se adquirieron ratones Balb/c hembra (7 semanas de vida, 20 ± 3 g) de OrientBio Co., Ltd. Los animales se alojaron en condiciones controladas de temperatura (23 ± 3°C), humedad (50 ± 5%) e iluminación, con comida y agua disponible a voluntad.
[Ensayo]
A los ratones se les dosificó un vehículo (ciclodextrina al 20% en agua bidestilada) o el compuesto por administración oral. El compuesto (20 mg/kg) se disolvió en un vehículo y se administró por vía oral a un volumen de 10 ml/kg. Al cabo de 15 minutos los ratones fueron expuestos a la inhalación durante 20 minutos de un aerosol de PBS (solución salina tamponada con fosfato) o de histamina 0,1 M (disuelta en PBS). Este proceso se repitió 2 días. Después de una exposición final, las tráqueas se limpiaron de sangre por perfusión de PBS y se extrajeron. Las tráqueas se fijaron en formaldehído al 10% (p/v) para su posterior sección transversal en parafina y tinción con azul de toluidina. Se calculó el total de mastocitos y se notificó la media. (The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2004, 309, 404-413). Los efectos inhibidores del compuesto se muestran en la tabla 8. El análisis estadístico se realizó mediante ANOVA unidireccional con prueba de Dunnett. Los valores de p < 0,05 se consideraron estadísticamente significativos.
(n° de mastocitos del grupo de control - n° de mastocitos del grupo normal) -Efecto inhibidor (n° de mastocitos del grupo experimental - n° de mastocitos del grupo normal)
del compuesto = ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- * 100
(%) (n° de mastocitos del grupo de control - n° de mastocitos del grupo normal)
[Tabla 8]
Figure imgf000025_0001
Ejemplo experimental 8: modelo de prurito inducido por histamina en ratones ICR
[Animal]
Se adquirieron ratones ICR hembra (8 semanas de vida) de OrientBio Co., Ltd. Los animales se alojaron en unas condiciones controladas de temperatura (23 ± 3°C), humedad (50 ± 5%) e iluminación, con comida y agua disponible a voluntad.
[Ensayo: inducción del prurito y su medición]
Con una maquinilla cortapelo (8000AD, THRIVE) se rasuró el pelo sobre la parte rostral de la espalda 24 horas antes del ensayo, bajo anestesia con isoflurano. Se disolvió histamina (300 nmoles) en suero fisiológico y se inyectó por vía intradérmica un volumen de 40 pl en la parte rostral de la espalda. Se dosificó a los ratones un vehículo (ciclodextrina al 20% en agua bidestilada) o el compuesto mediante administración oral. El compuesto (50 mg/kg) se disolvió en un vehículo (ciclodextrina al 20% en agua bidestilada) y se administró por vía oral a un volumen de 10 ml/kg.
Los ratones (n = 10 por grupo) se dividieron en 3 grupos (grupo normal, grupo de control y grupo experimental). Los animales fueron aleatorizados conforme a una distribución similar del peso corporal. Se administró un vehículo o el compuesto 20 minutos antes de la inyección de la histamina o del suero fisiológico. Inmediatamente después de la inyección intradérmica los animales se devolvieron a una jaula acrílica (de aproximadamente 30 x 30 x 30 cm, acceso a producción) compuesta de cuatro celdas, en las cuales se habían aclimatado los animales durante al menos 1 hora antes del ensayo, a fin de observar las respuestas al prurito. Se colocó una cámara (Samsung, VLUUNV30) por encima de los ratones para registrar su respuesta. El prurito se midió por conteo ciego del número de rascados durante el periodo de 20 minutos inmediatamente posterior a la inyección intradérmica. Se definió un número de rascados como 3 o más movimientos rápidos de rascado individuales con las patas traseras alrededor del sitio de inyección (J. Allergy Clin. Immunol., 2007, 19 (1), 176-183). Todos los datos se analizaron por Excel y Prism y todos los valores se expresan como la media ± E.S.M. El efecto inhibidor de los compuestos se indica como un porcentaje de respuesta máxima a la histamina (100% en el grupo de control).
El análisis estadístico se realizó mediante ANOVA unidireccional con prueba de Dunnett. Los valores de p < 0,05 se consideraron estadísticamente significativos. Los efectos inhibidores del compuesto se muestran en la tabla 9.
n° de rascados del grupo de control - n° de rascados del grupo experimental Efecto inhibidor del compuesto (%) = ----------------------------------------------------------------------------------------------------------* 100 n° de rascados del de grupo control
[Tabla 9]
Figure imgf000025_0002
Ejemplo experimental 9: modelo de prurito inducido por sustancia P en ratones ICR
[Animal]
Se adquirieron ratones ICR hembra (8 semanas de vida) de OrientBio Co., Ltd. Los animales se alojaron en unas condiciones controladas de temperatura (23 ± 3°C), humedad (50 ± 5%) e iluminación, con comida y agua disponible a voluntad.
[Ensayo: inducción del prurito y su medición]
Con una maquinilla cortapelo (8000AD, THRIVE) se rasuró el pelo sobre la parte rostral de la espalda 24 horas antes del ensayo, bajo anestesia con isoflurano. Se disolvió sustancia P (100 nmoles) en suero fisiológico y se inyectó por vía intradérmica un volumen de 40 pl en la parte rostral de la espalda. Se dosificó a los ratones un vehículo (ciclodextrina al 20% en agua bidestilada) o el compuesto mediante administración oral. El compuesto (50 mg/kg) se disolvió en un vehículo (ciclodextrina al 20% en agua bidestilada) y se administró por vía oral a un volumen de 10 ml/kg.
Los ratones (n = 10 por grupo) se dividieron en 3 grupos (grupo normal, grupo de control y grupo experimental). Los animales fueron aleatorizados conforme a una distribución similar del peso corporal. Se administró un vehículo o el compuesto 20 minutos antes de la inyección de la sustancia P o del suero fisiológico. Inmediatamente después de la inyección intradérmica los animales se devolvieron a una jaula acrílica (de aproximadamente 30 x 30 x 30 cm, acceso a producción) compuesta de cuatro celdas, en las cuales se habían aclimatado los animales durante al menos 1 hora antes del ensayo, a fin de observar las respuestas al prurito. Se colocó una cámara (Samsung, VLUUNV30) por encima de los ratones para registrar su respuesta. El prurito se midió por conteo ciego del número de rascados durante el periodo de 20 minutos inmediatamente posterior a la inyección intradérmica. Se definió un número de rascados como 3 o más movimientos rápidos de rascado individuales con las patas traseras alrededor del sitio de inyección (J. Toxicol. Sci. 2009, 34(4), 427-431; J. Pharmacol. Sci. 2006, 100, 285-288). Todos los datos se analizaron por Excel y Prism y todos los valores se expresan como la media ± E.S.M. El efecto inhibidor de los compuestos se indica como un porcentaje de respuesta máxima a la histamina (100% en el grupo de control). El análisis estadístico se llevó a cabo mediante ANOVA unidireccional con prueba de Dunnett. Los valores de p < 0,05 se consideraron estadísticamente significativos. Los efectos inhibidores del compuesto se muestran en la tabla 10.
n° de rascados del grupo de control - n° de rascados del grupo experimental Efecto inhibidor del compuesto (%) = ----------------------------------------------------------------------------------------------------------* 100 n° de rascados del de grupo control
[Tabla 10]
Figure imgf000026_0001
Ejemplo experimental 10: modelo de prurito inducido por el compuesto 48/80 en ratones ICR
[Animal]
Se adquirieron ratones ICR hembra (8 semanas de vida) de OrientBio Co., Ltd. Los animales se alojaron en unas condiciones controladas de temperatura (23 ± 3°C), humedad (50 ± 5%) e iluminación, con comida y agua disponible a voluntad.
[Ensayo: inducción del prurito y su medición]
Con una maquinilla cortapelo (8000AD, THRIVE) se rasuró el pelo sobre la parte rostral de la espalda 24 horas antes del ensayo, bajo anestesia con isoflurano. Se disolvió compuesto 48/80 (100 pmoles) en suero fisiológico y se inyectó intradérmicamente un volumen de 40 pl en la parte rostral de la espalda. Se dosificó a los ratones un vehículo (ciclo-dextrina al 20% en agua bidestilada) o el compuesto mediante administración oral. El compuesto (50 mg/kg) se disolvió en un vehículo (ciclodextrina al 20% en agua bidestilada) y se administró por vía oral a un volumen de 10 ml/kg.
Los ratones (n = 10 por grupo) se dividieron en 3 grupos (grupo normal, grupo de control y grupo experimental). Los animales fueron aleatorizados conforme a una distribución similar del peso corporal. Se administró un vehículo o el compuesto 20 minutos antes de la inyección del compuesto 48/80 o del suero fisiológico. Inmediatamente después de la inyección intradérmica los animales se devolvieron a una jaula acrílica (de aproximadamente 30 x 30 x 30 cm, acceso a producción) compuesta de cuatro celdas, en las cuales se habían aclimatado los animales durante al menos 1 hora antes del ensayo, a fin de observar las respuestas al prurito. Se colocó una cámara (Samsung, VLUUNV30) por encima de los ratones para registrar su respuesta. El prurito se midió por conteo ciego del número de rascados durante el periodo de 20 minutos inmediatamente posterior a la inyección intradérmica. Se definió un número de rascados como 3 o más movimientos rápidos de rascado individuales con las patas traseras alrededor del sitio de inyección (J. Pharmacol. Sci. 2006, 100, 285-288; European J. of Pharmacol. 2002, 448, 175-183). Todos los datos se analizaron por Excel y Prism y todos los valores se expresan como la media ± E.S.M. El efecto inhibidor de los compuestos se indica como porcentaje de respuesta máxima a la histamina (100% en el grupo de control). El análisis estadístico se realizó mediante ANOVA unidireccional con prueba de Dunnett. Los valores de p < 0,05 se consideraron estadísticamente significativos. Los efectos inhibidores del compuesto se muestran en la tabla 11.
n° de rascados del grupo de control - n° de rascados del grupo experimental Efecto inhibidor del compuesto (%) = ----------------------------------------------------------------------------------------------------------* 100 n° de rascados del de grupo control
[Tabla 11]
Figure imgf000027_0002
Ejemplo experimental 11: modelo de dermatitis atópica inducida por oxazolona en ratones Balb/c
[Animal]
Se adquirieron ratones Balb/c hembra (8 semanas de vida) de OrientBio Co., Ltd. Los animales se alojaron en unas condiciones controladas de temperatura (23 ± 3°C), humedad (50 ± 5%) e iluminación, con comida y agua disponible a voluntad.
[Ensayo]
En el día inicial (día 1) los ratones se sensibilizaron mediante la aplicación tópica de 50 pl de oxazolona al 1% en acetona y aceite de oliva (proporción 4:1) sobre la piel abdominal. En los días 8, 10, 12, 15, 17, 19, 22, 24 y 26 se aplicaron 25 pl de oxazolona al 0,2% por vía tópica en la cara interna de la oreja derecha de cada ratón. Entre los días 8 y 28, el compuesto de la presente invención se administró por vía oral (10 ml/kg) dos veces al día, por la mañana y por la tarde, y los días 12, 19 y 27 se midió el grosor de la oreja derecha del ratón. El día 28 se extrajo el tejido de la oreja del ratón, se fijó en solución de formalina al 10% y luego se preparó un portaobjetos de tejido, se tiñó con H&E (hematoxilina y eosina) y después se observó el grosor de la oreja (Journal of Investigative Dermatology, 2008, 128, 79-86). El análisis estadístico se realizó por ANOVA unidireccional con prueba de Dunnett. Los valores de p < 0,05 se consideraron estadísticamente significativos. Los efectos inhibidores de los compuestos se muestran en la tabla 12.
(grosor de oreja del grupo de control - grosor de oreja del grupo normal) -Efecto inhibidor (grosor de oreja del grupo experimental - grosor de oreja del grupo normal)
del compuesto (%) = ---------------------------------------------------------------------------------------------------------------- * 100
(grosor de oreja del grupo de control - grosor de oreja del grupo normal)
[Tabla 12]
Figure imgf000027_0001
Ejemplo experimental 12: Determinación del efecto farmacológico en la dermatitis atópica inducida por la aplicación externa de Dermatophagoides farinae en ratones NC/Nga
[Animal]
Se adquirieron ratones NC/Nga hembra (3 semanas de vida, 15-17 g) de Central Lab. Animal Inc. Los animales se alojaron en unas condiciones controladas de temperatura (23 ± 3°C), humedad (50 ± 5%) e iluminación, con comida y agua disponible a voluntad.
[Ensayo]
Se rasuró el pelo de la espalda de los ratones con una maquinilla cortapelo y el resto se eliminó por completo con crema de afeitar. Para alterar la barrera se aplicaron 150 pl de dodecil sulfato sódico al 4% (SDS) sobre la piel afeitada. La pomada Df (100 mg/ratón) se aplicó dos veces por semana durante 3 semanas. El compuesto se administró por vía oral dos veces al día, por la mañana y la tarde, durante 3 semanas, y luego se evaluó la gravedad de la dermatitis los días 2, 7, 10, 14 y 21. El desarrollo de (1) eritema / hemorragia, (2) cicatrización / sequedad, (3) edema, (4) excoriación / erosión se puntuó como (ninguno), 1 (leve), 2 (moderado) y 3 (grave). La puntuación total de piel se definió como la suma de las puntuaciones individuales. (Scandinavian Journal of Immunol. 2011, 73, 536-545). El análisis estadístico se realizó por ANOVA unidireccional con prueba de Dunnett. Los valores de p < 0,05 se consideraron estadísticamente significativos. Los efectos de mejora de las lesiones cutáneas se muestran en la tabla 13.
[Tabla 13]
Figure imgf000028_0001
Como se ha indicado anteriormente, el compuesto de la presente invención fue sustancialmente mejor en solubilidad y estabilidad metabólica en comparación con los fármacos convencionales. Como resultado del análisis comparativo de la farmacocinética mediante el empleo de modelos de ratón ICR y rata SD, el compuesto de la presente invención mostró unos efectos superiores en el perfil farmacocinético, tales como el ABC y la concentración máxima en sangre, 7-8 veces mayores en comparación con el compuesto descrito en la patente WO 2010/030785, Se encontró que la migración inducida por histamina de células inflamatorias tales como los mastocitos y eosinófilos está mediada por el receptor de histamina 4 (The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2003, 305, 1212-1221), y los antagonistas del receptor de histamina 4 podrían tener un efecto antiinflamatorio al suprimir el incremento de células inflamatorias. De acuerdo con la mejora del perfil farmacocinético, el compuesto de la presente invención mostró unos efectos farmacológicos superiores, 3 veces más que el compuesto descrito en la patente WO 2010/030785, como resultado de un ensayo para suprimir la migración a la tráquea de los mastocitos inducida por histamina. El compuesto de la presente invención mostró unos fuertes efectos antipruriginosos en el modelo de prurito inducido por histamina y similares, así como fuertes efectos antiinflamatorios en el modelo atópico inducido por oxazolona, que es uno de los miméticos humanos (J. Invest. Dermatol. 2008, 128, 79-86), en comparación con el compuesto descrito en la patente WO 2010/030785.
Además, el compuesto de la presente invención mostró los mismos o más fuertes efectos en la mejora del aspecto de la piel en el modelo atópico de ratones NC/Nga, que es el mimético humano (J. Clin. Invest. 1999, 104, 1097-1105), en comparación con el Tacrolimus, actualmente empleado como fármaco atópico. Por lo tanto es de esperar que sea muy eficaz para tratar pacientes atópicos.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto heterocíclico seleccionado del grupo formado por:
1-(8-Bromop¡rido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]p¡raz¡n-4-¡l)-A/-met¡lazetid¡n-3-am¡na (compuesto 24);
8-cloro-4-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡rido[2,3-e][1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡raz¡na (compuesto 4);
8-cloro-4-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡do[2,3-e][1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡raz¡na (compuesto 7);
8- bromo-4-(piperaz¡n-1-¡l)p¡r¡do[2,3-e][1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡razina (compuesto 16);
1-(8-clorop¡r¡do[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]p¡raz¡n-4-¡l)-N-met¡lazet¡d¡n-3-am¡na (compuesto 18);
4-(3-(met¡lam¡no)azet¡din-1-¡l)p¡r¡do[2,3-e][l,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡raz¡n-8-carbon¡tr¡lo (compuesto 25);
9- cloro-2-met¡l-5-(4-met¡lp¡perazin-1-¡l)p¡r¡do[3,2-e][1,2,4]tr¡azolo[1,5-c]p¡r¡m¡d¡na (compuesto 31);
9-cloro-2-met¡l-5-(p¡perazin-1-¡l)p¡r¡do[3,2-e][1,2,4]tr¡azolo[1,5-c]p¡r¡m¡d¡na (compuesto 32);
1-(8-¡odop¡rido[2,3-e][1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡raz¡n-4-¡l)-N-met¡lazet¡d¡n-3-am¡na (compuesto 48); y
1-(8-bromop¡r¡do[2,3-e]tetrazolo[1,5-a]piraz¡n-4-¡l)-W-met¡lazet¡d¡n-3-am¡na (compuesto 95),
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en medicina.
2. El compuesto heterocíclico para uso según la reivindicación 1, en el que el compuesto heterocíclico se selecciona del grupo que consiste en:
8-cloro-4-(4-metilp¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡do[2,3-e][1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡raz¡na (compuesto 4);
8-cloro-4-(piperaz¡n-1-¡l)p¡r¡do[2,3-e][1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡razina (compuesto 7);
1-(8-bromop¡r¡do[2,3-e][1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]piraz¡n-4-¡l)-A/-met¡lazet¡d¡n-3-am¡na (compuesto 24); y
4-(3-(met¡lam¡no)azet¡din-1-¡l)p¡r¡do[2,3-e][1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡raz¡n-8-carbon¡tr¡lo (compuesto 25),
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. El compuesto heterocíclico para uso según la reivindicación 1 o 2, en el que el compuesto heterocíclico es 8-cloro-4-(4-met¡lp¡perazin-1-¡l)p¡r¡do[2,3-e][1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡raz¡na (compuesto 4) o una sal farmacéuticamente aceptable del m¡smo.
4. El compuesto heterocíclico para uso según la reivindicación 1 o 2, en el que el compuesto heterocíclico es 1-(8-bromop¡r¡do[2,3-e][1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡razin-4-¡l)-A/-met¡lazet¡d¡n-3-am¡na (compuesto 24) o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo.
5. El compuesto heterocícl¡co para uso según la re¡v¡nd¡cac¡ón 1 o 2, en el que el compuesto heterocícl¡co es 4-(3-(met¡lam¡no)azet¡d¡n-1-il)p¡r¡do[2,3-e][1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡raz¡n-8-carbon¡tr¡lo (compuesto 25) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. El compuesto heterocíclico para uso según la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste en:
1-(8-Bromop¡r¡do[2,3-e][1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]piraz¡n-4-¡l)-A/-met¡lazet¡d¡n-3-am¡na (compuesto 24);
8-cloro-4-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡rido[2,3-e][1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡raz¡na (compuesto 4);
8-cloro-4-(p¡perazin-1-¡l)p¡r¡do[2,3-e][1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡raz¡na (compuesto 7);
8- bromo-4-(p¡perazin-1-¡l)p¡r¡do[2,3-e][1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡raz¡na (compuesto 16);
1-(8-clorop¡r¡do[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]p¡raz¡n-4-¡l)-N-met¡lazet¡d¡n-3-am¡na (compuesto 18);
4-(3-(met¡lam¡no)azet¡d¡n-1-il)p¡r¡do[2,3-e][1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡raz¡n-8-carbon¡tr¡lo (compuesto 25);
9- cloro-2-met¡l-5-(4-met¡lp¡peraz¡n-i-¡l)p¡r¡do[3,2-e][1,2,4]tr¡azolo[1,5-c]p¡r¡m¡d¡na (compuesto 31);
9-cloro-2-met¡l-5-(p¡peraz¡n-1-¡l)pir¡do[3,2-e][1,2,4]tr¡azolo[1,5-c]p¡r¡m¡d¡na (compuesto 32);
1-(8-¡odop¡r¡do[2,3-e][1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]piraz¡n-4-¡l)-W-met¡lazet¡d¡n-3-am¡na (compuesto 48); y
1-(8-bromop¡rido[2,3-e]tetrazolo[1,5-a]p¡raz¡n-4-¡l)-N-met¡lazet¡d¡n-3-am¡na (compuesto 95),
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en el que la sal farmacéuticamente aceptable es un ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido fórmico, ácido cítrico, ácido acético, ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético, ácido benzoico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido metano sulfónico, ácido benceno sulfónico, ácido p-tolueno sulfónico, ácido 2 ,2-dicloroacético, aminoácidos acilados, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido L-aspártico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido (+)-canfórico, ácido alcanfor sulfónico, ácido (+)-(1S)-canforsulfónico, ácido cáprico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido cinámico, ácido ciclámico, ácido dodecil sulfúrico, ácido etano-1,2-disulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptanoico, ácido D-glucónico, ácido D-glucurónico, ácido L-glutámico, ácido a-oxo-glutárico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido (+)-L-láctico, ácido (±)-DL-láctico, ácido lactobiónico, ácido (-)-L-málico, ácido malónico, ácido (±)-DL-mandélico, ácido metano sulfónico, ácido naftaleno-2-sulfónico, ácido naftaleno-1,5-disulfónico, ácido 1-hidroxi-2-naftó¡co, ácido nicotínico, ácido oleico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido palmítico, ác¡do pamó¡co, ác¡do L-p¡roglutám¡co, ác¡do sal¡cíl¡co, ác¡do 4-am¡no-sal¡cíl¡co, ác¡do sebác¡co, ác¡do esteár¡co, ác¡do succín¡co, ác¡do tán¡co, ác¡do (+)-L-tartár¡co, ác¡do t¡oc¡án¡co o sal de ác¡do undec¡lén¡co.
7. El compuesto heterocíclico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso según la reivindicación 6, en el que la sal farmacéuticamente aceptable es una sal de ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido fórmico, ácido cítrico, ácido acético, ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético, ácido benzoico o ácido fumárico.
8. El compuesto heterocíclico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 4 o 6, en el que el compuesto está en forma de una sal farmacéuticamente aceptable seleccionada del grupo que consiste en:
1-(8-Bromopirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-4-il)-N-metilazetidin-3-amina hidrocloruro (compuesto 68); 2.2.2- trifluoroacetato de 1-(8-bromop¡r¡do[2,3-e][1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]piraz¡n-4-¡l)-A/-met¡lazet¡d¡n-3-am¡na (compuesto 104);
1-(8-bromopirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-4-il)-N-metilazetidin-3-amina, sal de ácido metanosulfónico (compuesto 118);
1-(8-bromopirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-4-il)-N-metilazetidin-3-amina, sal de ácido maleico (compuesto 119);
1-(8-Bromopirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-4-il)-N-metilazetidin-3-amina, sal de ácido 2-hidroxipropan-1.2.3- tricarboxílico (compuesto 120);
1-(8-Bromopirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-4-il)-N-metilazetidin-3-amina, sal de ácido nítrico (compuesto 121);
1-(8-Bromopirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-4-il)-N-metilazetidin-3-amina, sal de ácido yodhídrico (compuesto 122);
1-(8-Bromopirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-4-il)-N-metilazetidin-3-amina, sal de ácido fosfórico (compuesto 123);
1-(8-Bromopirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-4-il)-N-metilazetidin-3-amina, sal de ácido 4,4'-metilen-bis(3-hidroxi-2-naftoico) (compuesto 124);
1-(8-Bromopirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-4-il)-N-metilazetidin-3-amina, sal de ácido bromhídrico (compuesto 125);
1-(8-Bromopirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-4-il)-N-metilazetidin-3-amina, sal de ácido sulfúrico (compuesto 126);
1-(8-Bromopirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-4-il)-N-metilazetidin-3-amina, sal de ácido (2R,3R)-2,3-dihidroxisuccínico (compuesto 127);
1-(8-Bromopirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-4-il)-N--metilazetidin-3-amina; sal de ácido (1S)-(+)-10-canforsulfónico (compuesto 128); y
1-(8-Bromopirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-4-il)-N--metilazetidin-3-amina; sal de ácido (S)-2-hidroxipropanoico (compuesto 130).
9. El compuesto heterocíclico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso según la reivindicación 8, en el que la sal farmacéuticamente aceptable es 1-(8-bromopirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-4-il)-N-metilazetidin-3-amina sal de ácido sulfúrico (compuesto 126).
10. Un compuesto heterocíclico para su uso como inhibidor del receptor de histamina humana (hH4R) que se selecciona del grupo que consiste en:
1-(8-bromopirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-4-il)-N-metilazetidin-3-amina (compuesto 24);
8-cloro-4-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (compuesto 4);
8-cloro-4-(piperazin-1-il)pirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (compuesto 7);
8- bromo-4-(piperazin-1-il)pirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (compuesto 16);
1-(8-cloropirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-4-il)-N-metilazetidin-3-amina (compuesto 18);
4-(3-(metilamino)azetidin-1-il)pirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8-carbonitrilo (compuesto 25);
9- cloro-2-metil-5-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidina (compuesto 31);
9-cloro-2-metil-5-(piperazin-1-il)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidina (compuesto 32);
1-(8-iodopirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-4-il/)-N-metilazetidin-3-amina (compuesto 48); y
1-(8-bromopirido[2,3-e]tetrazolo[1,5-a]pirazin-4-il)-N-metilazetidin-3-amina (compuesto 95),
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
11. El compuesto heterocíclico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso según la reivindicación 10, en el que la sal farmacéuticamente aceptable es un ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido fórmico, ácido cítrico, ácido acético, ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético, ácido benzoico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido metano sulfónico, ácido benceno sulfónico, ácido p-tolueno sulfónico, ácido 2 ,2-dicloroacético, aminoácidos acilados, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido L-aspártico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido (+)-canfórico, ácido alcanfor sulfónico, ácido (+)-(1S)-canforsulfónico, ácido cáprico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido cinámico, ácido ciclámico, ácido dodecil sulfúrico, ácido etano-1,2-disulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptanoico, ácido D-glucónico, ácido D-glucurónico, ácido L-glutámico, ácido a-oxo-glutárico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido (+)-L-láctico, ácido (±)-DL-láctico, ácido lactobiónico, ácido (-)-L-málico, ácido malónico, ácido (±)-DL-mandélico, ácido metano sulfónico, ácido naftaleno-2-sulfónico, ácido naftaleno-1,5-disulfónico, ácido 1-hidroxi-2-naftóico, ácido nicotínico, ácido oleico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamóico, ácido L-piroglutámico, ácido salicílico, ácido 4-amino-salicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido tánico, ácido (+)-L-tartárico, ácido tiociánico o sal de ácido undecilénico.
12. El compuesto heterocíclico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso según la reivindicación 11, en el que la sal farmacéuticamente aceptable es una sal de ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido fórmico, ácido cítrico, ácido acético, ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético, ácido benzoico o ácido fumárico.
13. El compuesto heterocíclico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o el compuesto heterocíclico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, en el tratamiento o prevención de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en dermatitis atópica, eczema, prurito, prurito cutáneo, urticaria y urticaria crónica idiopática.
14. El compuesto heterocíclico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso según la reivindicación 13, en el que la enfermedad se selecciona del grupo que consiste en dermatitis atópica y eczema.
15. El compuesto heterocíclico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1,2 o 6 a 8, o el compuesto heterocíclico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, en el tratamiento o prevención del prurito cutáneo.
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