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ES2687693T3 - Nuevos derivados heterocíclicos y sus usos - Google Patents

Nuevos derivados heterocíclicos y sus usos Download PDF

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ES2687693T3
ES2687693T3 ES12834688.9T ES12834688T ES2687693T3 ES 2687693 T3 ES2687693 T3 ES 2687693T3 ES 12834688 T ES12834688 T ES 12834688T ES 2687693 T3 ES2687693 T3 ES 2687693T3
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ES
Spain
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compound
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triazolo
pyrido
pyrazin
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English (en)
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Pil Su Ho
Dong Oh Yoon
Sun Young Han
Won Il Lee
Jung Sook Kim
Woul Seong PARK
Sung Oh Ahn
Hye Jung Kim
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Original Assignee
C&C Research Laboratories
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Abstract

Un compuesto heterocíclico de fórmula 1**Fórmula** donde X1 es C, cada X2, X3 y X4 es independientemente C o N, siempre que al menos uno entre X2, X3 y X4 sea N, R1 es un mono- o poli-heterociclilo saturado o insaturado de 3-12 miembros que comprende 1-3 heteroátomos (preferiblemente heteroátomos escogidos entre N, O y S), en el cual R1 está sin sustituir o está sustituido con 1-3 sustituyentes escogidos entre -NR6R7, -alquilo C1-C6-NR6R7 y R8; o R1 se elige entre -NR6R7 y R8, y R2, R3, R4 y R5 pueden ser iguales o distintos; y cada uno de ellos se selecciona independientemente entre -H; -alquilo C1-C6; -haloalquilo C1-C6; -perhaloalquilo C1-C6; -amino-alquilo C1-C6; -cicloalquilo C3-C8; -halógeno (-F, -CI, -Br, -I); -CN; -alcoxi C1-C6; -haloalcoxi C1-C6; -perhaloalcoxi C1-C6; -alquenilo C2-C7; -alquinilo C2-C8; -amino; -amido; -alquilcarboxilo C1-C6; -carboxilo (-COOH); -acilo C1-C6; -OH; -nitro (-NO2); -arilo C6-C10; -heterociclilo; y -O-alquil- C1-C6-heterociclilo, el cual es un heterociclilo saturado o insaturado de 3-6 miembros que lleva 1-3 heteroátomos (preferiblemente heteroátomos escogidos entre N, O y S), con la condición de que si X2 es N, R3 no existe; si X3 es N, R4 no existe; y si X4 es N, R5 no existe, cada Y1, Y2, Y3, Y4 e Y5 es independientemente C o un heteroátomo (preferiblemente un heteroátomo seleccionado independientemente entre N, O y S), siempre que al menos dos entre Y1, Y2, Y3, Y4 e Y5 sean heteroátomos escogidos independientemente entre N, O y S, cada Y2 e Y3 puede estar sustituido independientemente con R9, Y4 puede estar sustituido con -H o -alquilo C1-C6, cada R6 y R7 se selecciona independientemente entre -H; -alquilo C3-C6; -cicloalquilo C3-C8; -heterociclilo; -aminomono o di-alquilo C1-C6; -alquil C1-C6-amino-mono- o di-alquilo C1-C6; -alquilo C1-C6-heterociclilo; -alquilcarboxilo C1-C6; y -carboxilo (-COOH); siendo el heterociclilo un heterociclilo saturado o insaturado de 3-6 miembros que lleva 1-3 heteroátomos (preferiblemente heteroátomos escogidos entre N, O y S), R8 es alquilo C1-C6; -alcoxi C1-C6; -amino; -alquil C1-C6-amino; -cicloalquilo C3-C8; -S-alquil C1-C6-amino-mono- o di-alquilo C1-C6; -S-alquil C1-C6-heterociclilo; -O-heterociclilo; o -O-alquil-C1-C6-heterociclilo, siendo el heterociclilo un heterociclilo saturado o insaturado de 3-6 miembros que lleva 1-3 heteroátomos (preferiblemente heteroátomos escogidos entre N, O y S), y R9 se elige entre -H; -OH; -alquilo C1-C8; -haloalquilo C1-C6; -perhaloalquilo C1-C6; -amino-mono o di-alquilo C1-C6; -cicloalquilo C3-C7; -heterociclilo; -arilo C6-C10; -heteroarilo de 5-12 miembros; -alcoxi C1-C6; -haloalcoxi C1-C6; -halógeno (-F, -Cl, -Br, -I); -amino; -amido; -acilo C1-C6; -CN; -carboxilo (-COOH); -alquilcarboxilo C1-C6; y -nitro (-NO2), donde cada uno de los grupos alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, acilo y arilo puede estar independientemente sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes (por ejemplo con 1-3 sustituyentes) seleccionados del grupo formado por -alquilo C1-C4, -halógeno (-F, -CI, -Br, -I), -CN, -alcoxi C1-C4, - amino, -amido, -carboxilo (-COOH), -acilo C1-C6, -OH, -nitro (-NO2), heterociclilo y fenilo, siendo el heterociclilo un heterociclilo saturado o insaturado de 3-6 miembros que lleva 1-3 heteroátomos (preferiblemente heteroátomos escogidos entre N, O y S); o 3-metil-6-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (compuesto 1); 3-cloro-6-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (compuesto 5); 6-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (compuesto 6); (R)-1-(3-cloropirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-6-il)-N-metilpirrolidin-3-amina (compuesto 11); 1-(2-bromopirido[3,2-e]pirrolo[1,2-c]pirimidin-6-il)-N-metilazetidin-3-amina (compuesto 103); 1-(2-bromopirido[2,3-e]pirrolo[1,2-a]pirazin-6-il)-N-metilazetidin-3-amina (compuesto 115); o 1-(2-cloropirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-6-il)-N-metilazetidin-3-amina (compuesto 116), o un racemato, un isómero R o S, o una sal farmacéuticamente del mismo.

Description

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DESCRIPCION
Nuevos derivados heterocíclicos y sus usos [Ámbito técnico]
La presente invención se refiere a nuevos compuestos heterocíclicos útiles en la preparación de fármacos para el tratamiento de enfermedades relacionadas con diversas funciones del receptor de histamina 4. Dichos fármacos son especialmente útiles para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, alergia, dolor, pólipos nasales, rinitis, sinusitis crónica, congestión nasal, prurito nasal, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, artritis reumatoide, dermatitis atópica, psoriasis, eccema, prurito, piel pruriginosa, urticaria, urticaria crónica idiopática, esclerodermia, conjuntivitis, queratoconjuntivitis, inflamación ocular, sequedad ocular, disfunción cardíaca, arritmia, aterosclerosis, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria del intestino (incluyendo la colitis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa), dolor inflamatorio, dolor neuropático, dolor osteoartrítico, enfermedad tiroidea autoinmune, diabetes mediada por el sistema inmunitario (también llamada de tipo I), lupus, adherencias postoperatorias, trastornos vestibulares y cáncer.
[Estado técnico previo]
La histamina, que es una amina biogénica, tiene un papel fundamental en la respuesta inmune e inflamatoria y también es un neurotransmisor. Por ejemplo, la histamina controla varias funciones de las células presentadoras de antígenos (células dendríticas y macrófagos), de células T, células B, células epiteliales y endoteliales, y de la proliferación de células T o de la secreción de citocinas en células dendríticas y mastocitos (JDDG, 2010, 8, 495-504). Hay 4 receptores de histamina (receptor de histamina 1, receptor de histamina 2, receptor de histamina 3 y receptor de histamina 4) (Br. J. Pharm 2006, 147, S127-S135). Una reacción alérgica aguda está controlada por el receptor de histamina 1, que se distribuye ubicuamente en el cuerpo (Br. J. Pharmac. Chemother, 1966, 27, 427-439) y la secreción de ácido gástrico está controlada por el receptor de histamina 2, que también está distribuido ubicuamente en el cuerpo como el receptor de histamina 1 (Nature 1972, 236, 385-390). Es bien sabido que la secreción de neurotransmisores en el sistema nervioso central está controlada por el receptor de histamina 3, que se expresa en neuronas (Nature 1983, 302, 832837). El receptor de histamina 4 aclara además las funciones fisiológicas de muchos procesos de señalización que no se explican solo por el receptor de histamina 1, el receptor de histamina 2 y el receptor de histamina 3. El receptor de histamina 4 se describió por primera vez en 1994 y su clonación no se realizó hasta después de 2000. El receptor de histamina 4, que es un receptor acoplado a la proteína G, consta de 390 aminoácidos y se activa al unirse con proteína Gi/o aumentando la concentración de calcio o suprimiendo el monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) (The Open Immunology Journal, 2009, 2, 9-41). El receptor de histamina 4 se expresa principalmente en la médula ósea o en eosinófilos, basófilos, células T, mastocitos, monocitos y células dendríticas, y también se observa en el bazo, el timo, el pulmón, el corazón y los intestinos (Nat. Rev. Drug Discov. 2008, 7, 41-53, Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 279, 615-620). El receptor de histamina 4 no solo desempeña un papel básico en la respuesta inmune sino que además tiene efectos en la activación y migración de diversos inmunocitos y en la producción de citocinas y quimiocinas (J. Immunol., 2005, 174, 5224-5232; J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003, 305, 1212-1221; J. Allergy Clin. Immnol. 2007, 120, 300-307; J. Recept. Signal Transduct. Res. 2002, 22, 431-448).
Por varios experimentos in vivo es bien sabido que el receptor de histamina 4 juega un papel importante en la inflamación y el prurito (J. Allergy Clin. Immnol., 2007, 119, 176-183; J. Pharmacol. Exp. Ther. 2004, 309, 404-413). En particular, como resultado de las investigaciones se ha encontrado en un modelo de asma alérgica murina que los antagonistas de histamina 4 alivian la inflamación pulmonar controlando la reacción del Th2 (linfocito T efector de tipo 2) y se ha confirmado que los antagonistas de histamina 4 suprimen eficazmente el prurito inducido por la histamina. Este efecto doble contra la inflamación y la comezón alérgicas sirve de base para que el receptor de histamina 4 pueda ser una buena diana para tratar enfermedades alérgicas de la piel tales como la dermatitis atópica (J. Invest. Dermatol., 2010, 130 (4), 1023-1033).
El antagonismo este inmunocito contra las diversas funciones del receptor de histamina 4 es un objeto clave del estudio de las enfermedades inflamatorias, prurito, dolor, rinitis alérgica, asma, artritis reumatoide, dermatitis atópica, urticaria crónica idiopática, dolor inflamatorio, dolor neuropático y dolor osteoartrítico. Asimismo se ha comunicado un estudio reciente relacionado con la efectividad del receptor de histamina 4 contra el cáncer y por tanto se espera su desarrollo como fármaco anticancerígeno.
Recientemente se ha referido en la patente WO2010/030785 que los derivados basados en quinoxalina manifiestan actividad sobre el receptor de histamina 4. Sin embargo no mostraron suficiente actividad farmacológica in vivo en el modelo animal porque su solubilidad y estabilidad metabólica no son altas.
[Revelación de la presente invención]
[Problema técnico]
Los compuestos heterocíclicos de la presente invención, incluyendo la piridopirazina, la piridopirimidina y la naftiridina manifiestan la misma o mayor actividad inhibidora del receptor de histamina 4 que los inhibidores convencionales del
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receptor humano de histamina 4 (hH4R), como los descritos en la patente WO2010/030785; además muestran una selectividad para cada uno de los receptores y subtipos de receptores de histamina, transportadores y canales iónicos en una membrana; tienen mayor solubilidad y estabilidad metabólica y, por consiguiente, una farmacocinética efectiva para ser utilizados en los tratamientos con una dosificación más baja y menores tiempos de administración; presentan un efecto supresor contra la infiltración de células inflamatorias, tales como mastocitos y eosinófilos, inducida por la histamina, y por lo tanto tienen fuertes efectos antiinflamatorios y antipruriginosos en un modelo de dermatitis atópica; y tienen selectividad para el receptor de serotonina 3 en la prevención de efectos secundarios tales como diarrea o estreñimiento (Clinical and Experimental Immunology, 2010, 161, 19-27; Pharmacology & Therapeutics, 2010, 128, 146-169), debido a la gran similitud estructural entre los ligandos del receptor de histamina 4 (hH4R) y los ligandos del receptor de serotonina 3 (BMCL, 2011,21, 5460-5464). Por tanto el propósito de la presente invención es proporcionar estos nuevos compuestos heterocíclicos y composiciones farmacéuticas que los contengan.
Como los nuevos compuestos heterocíclicos conforme a la presente invención y las composiciones farmacéuticas que los contienen muestran actividad inhibidora del receptor humano de histamina 4 (hH4R), son útiles para el tratamiento o prevención de enfermedades inflamatorias, alergia, dolor, pólipos nasales, rinitis, sinusitis crónica, congestión nasal, prurito nasal, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, artritis reumatoide, dermatitis atópica, psoriasis, eccema, prurito, piel pruriginosa, urticaria, urticaria crónica idiopática, esclerodermia, conjuntivitis, queratoconjuntivitis, inflamación ocular, sequedad ocular, disfunción cardíaca, arritmia, aterosclerosis, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria del intestino (incluyendo la colitis, la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerativa), dolor inflamatorio, dolor neuropático, dolor osteoartrítico, enfermedad tiroidea autoinmune, diabetes mediada inmunológicamente (también llamada de tipo I), lupus, adherencias postoperatorias , trastornos vestibulares y cáncer.
[Solución del problema]
La presente invención proporciona un compuesto heterocíclico de fórmula 1
[Fórmula 1]
imagen1
o un racemato, un isómero R o S, o una sal farmacéuticamente de ellos: donde
X1 es C, cada X2, X3 y X4 es independientemente C o N, siempre que al menos uno entre X2, X3 y X4 sea N,
R1 es un mono- o poli-heterociclilo saturado o insaturado de 3-12 miembros que comprende 1-3 heteroátomos (preferiblemente heteroátomos escogidos entre N, O y S), en el cual R1 está sin sustituir o está sustituido con 1-3 sustituyentes escogidos entre -NR6R7, -alquilo C1-C6-NR6R7 y Rs; o R1 se elige entre -NR6R7 y Rs,
R2, R3, R4 y R5 pueden ser iguales o distintos; y cada uno de ellos se escoge independientemente entre -H; -alquilo C1-Cs; -haloalquilo C1-C6; -perhaloalquilo C1-C6; -amino-alquilo C1-C6; -cicloalquilo C3-Cs; -halógeno (-F, -CI, -Br, -I); -CN; -alcoxi C1-C6; -haloalcoxi C1-C6; -perhaloalcoxi C1-C6; -alquenilo C2-C7; -alquinilo C2-Cs; -amino; -amido; -alquilcarboxilo C1-C6; -carboxilo (-COOH); -acilo C1-C6; -OH; -nitro (-NO2); -arilo C6-C10; -heterociclilo; y -O-alquil- C1-C6-heterociclilo, el cual es un heterociclilo saturado o insaturado de 3-6 miembros que lleva 1-3 heteroátomos (preferiblemente heteroátomos escogidos entre N, O y S),
con la condición de que si X2 es N, R3 no existe; si X3 es N, R4 no existe; y si X4 es N, R5 no existe,
cada Y1, Y2, Y3, Y4 e Y5 es independientemente C o un heteroátomo (preferiblemente un heteroátomo seleccionado
independientemente entre N, O y S), siempre que al menos dos entre Y1, Y2, Y3, Y4 e Y5 sean heteroátomos
escogidos independientemente entre N, O y S,
cada Y2 e Y3 puede estar sustituido independientemente con R9,
Y4 puede estar sustituido con -H o -alquilo C1-C6,
cada R6 y R7 se selecciona independientemente entre -H; -alquilo C3-Cs; -cicloalquilo C3-Cs; -heterociclilo; -amino- mono o di-alquilo C1-C6; -alquil C1-C6-amino-mono- o di-alquilo C1-C6; -alquilo C1-C6-heterociclilo; -alquilcarboxilo C1-C6; y -carboxilo (-COOH); siendo el heterociclilo un heterociclilo saturado o insaturado de 3-6 miembros que lleva 1-3 heteroátomos (preferiblemente heteroátomos escogidos entre N, O y S),
Rs es alquilo C1-C6; -alcoxi C1-C6; -amino; -alquil C1-C6-amino; -cicloalquilo C3-Cs; -S-alquil C1-C6-amino-mono- o di-alquilo C1-C6; -S-alquil C1-C6-heterociclilo; -O-heterociclilo; o -O-alquil-C1-C6-heterociclilo, siendo el heterociclilo un heterociclilo saturado o insaturado de 3-6 miembros que lleva 1-3 heteroátomos (preferiblemente heteroátomos escogidos entre N, O y S), y
R9 se elige entre -H; -OH; -alquilo C1-Cs; -haloalquilo C1-C6; -perhaloalquilo C1-C6; -amino-mono o di-alquilo C1-C6; -cicloalquilo C3-C7; -heterociclilo; -arilo C6-C10; -heteroarilo de 5-12 miembros; -alcoxi C1-C6; -haloalcoxi C1-C6;
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-halógeno (-F, -Cl, -Br, -I); -amino; -amido; -acilo C1-C6; -CN; -carboxilo (-COOH); -alquilcarboxilo C1-C6; y -nitro (-NO2),
donde cada uno de los grupos alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, acilo y arilo puede estar independientemente sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes (por ejemplo con 1-3 sustituyentes) seleccionados del grupo formado por -alquilo C1-C4, -halógeno (-F, -CI, -Br, -I), -CN, -alcoxi C1-C4, -amino, -amido, -carboxilo (-COOH), -acilo C1-C6, -OH, -nitro (-NO2), heterociclilo y fenilo, siendo el heterociclilo un heterociclilo saturado o insaturado de 3-6 miembros que lleva 1-3 heteroátomos (preferiblemente heteroátomos escogidos entre N, O y S); o
3-metil-6-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (compuesto 1); 3-cloro-6-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (compuesto 5); 6-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (compuesto 6); (R)-1-(3-cloropirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-6-il)-N-metilpirrolidin-3-amina (compuesto 11); 1-(2-bromopirido[3,2-e]pirrolo[1,2-c]pirimidin-6-il)-N-metilazetidin-3-amina (compuesto 103); 1-(2-bromopirido[2,3-e]pirrolo[1,2-a]pirazin-6-il)-N-metilazetidin-3-amina (compuesto 115); 1-(2-cloropirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-6-il)-N-metilazetidin-3-amina (compuesto 116).
De acuerdo con un forma de ejecución preferida de la presente invención, en la anterior fórmula 1 cada X2 y X3 es independientemente C o N y X4 es N.
Según otra forma de ejecución preferida de la presente invención, en la anterior fórmula 1 cada Y1, Y2, Y3, Y4 e Y5 es independientemente C o un heteroátomo (escogido preferiblemente de manera independiente entre N, O y S), siempre que al menos tres entre Y1, Y2, Y3, Y4 e Y5 sean N.
Según otra forma de ejecución preferida de la presente invención, en la anterior fórmula 1 R1 es un mono- o poli- heterociclilo saturado o insaturado de 3-8 miembros que lleva 1-3 heteroátomos (preferiblemente heteroátomos elegidos entre N, O y S), donde R1 está sin sustituir o sustituido con 1-3 sustituyentes escogidos entre -NR6R7, -alquilo C1-C6-NR6R7 y R8.
Según otra forma de ejecución preferida de la presente invención, en la anterior fórmula 1 R3 se elige entre -H; -alquilo C1-C8; -haloalquilo C1-C6; -perhaloalquilo C1-C6; -halógeno (-F, Cl, -Br, -I); -CN; -alcoxi C1-C6; -haloalcoxi C1-C6; -perhaloalcoxi C1-C6; -alquenilo C2-C7; -alquinilo C2-C8 y -OH.
Según otra forma de ejecución preferida de la presente invención, en la anterior fórmula 1
X1 es C, cada X2, X3 y X4 es independientemente C o N, siempre que al menos uno entre X2, X3 y X4 sea N,
R1 es un mono- o poli-heterociclilo saturado o insaturado de 3-12 miembros que comprende 1-3 heteroátomos (preferiblemente elegidos entre N, O y S), donde R1 está sin sustituir o sustituido con 1-3 sustituyentes escogidos entre -NR6R7, -alquilo C1-C6-NR6R7 y R8,
R2, R3, R4 y R5 pueden ser iguales o distintos; y cada uno de ellos se escoge independientemente entre -H; -alquilo C1-C8; -haloalquilo C1-C6; -perhaloalquilo C1-C6; -halógeno (-F, -CI, -Br, -I); -CN; -alcoxi C1-C6; -haloalcoxi C1-C6; -perhaloalcoxi C1-C6; -alquenilo C2-C7; -alquinilo C2-C8; y -OH,
con la condición de que si X2 es N, R3 no existe; si X3 es N, R4 no existe; y si X4 es N, R5 no existe,
cada Y1, Y2, Y3, Y4 e Y5 es independientemente C o un heteroátomo (preferiblemente un heteroátomo seleccionado
de manera independiente entre N, O y S), siempre que al menos dos entre Y1, Y2, Y3, Y4 e Y5 sean heteroátomos
elegidos independientemente entre N, O y S,
cada Y2 e Y3 puede estar sustituido independientemente con R9,
Y4 puede estar sustituido con -H o -alquilo C1-C6,
cada R6 y R7 se elige independientemente entre -H; -alquilo C1-C8; y -carboxilo (-COOH),
R8 se elige entre alquilo C1-C8 y -cicloalquilo C3-C8, y R9 se elige entre -H; -alquilo C1-C8 y -cicloalquilo C3-C7,
donde cada uno de los grupos alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, alcoxi, alquenilo y alquinilo, independientemente, puede estar sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes escogidos del grupo formado por -alquilo C1-C4, -OH y -alcoxi C1-C4, siendo el heterociclilo un heterociclilo saturado o insaturado de 3-6 miembros que lleva 1-3 heteroátomos (elegidos preferiblemente entre N, O y S).
Según otra forma de ejecución preferida de la presente invención, en la anterior fórmula 1
X1 es C, cada X2, X3 y X4 es independientemente C o N, siempre que al menos uno entre X2, X3 y X4 sea N,
R1 es un mono- o poli-heterociclilo saturado o insaturado de 3-12 miembros que comprende 1-3 heteroátomos (preferiblemente elegidos entre N, O y S), donde R1 está sin sustituir o sustituido con 1-3 sustituyentes escogidos entre -NR6R7 y R8,
R2, R3, R4 y R5 pueden ser iguales o distintos; y cada uno de ellos se escoge independientemente entre -H; -alquilo C1-C6; -haloalquilo C1-C6; -halógeno (-F, -CI, -Br, -I); -CN; -alcoxi C1-C6; -haloalcoxi C1-C6; -alquenilo C2-C7 y -alquinilo C2-C8, con la condición de que si X2 es N, R3 no existe; si X3 es N, R4 no existe; y si X4 es N, R5 no existe, cada Y1, Y2, Y3, Y4 e Y5 se elige independientemente entre C, N y O, siempre que al menos dos entre Y1, Y2, Y3, Y4 e Y5 sean N u O,
cada Y2 e Y3 puede estar sustituido independientemente con R9, cada R6 y R7 se elige independientemente entre -H y -alquilo C1-C6,
R8 se elige como alquilo C1-C6, y
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R9 se elige entre -H; -alquilo C1-C6 y -cicloalquilo C3-C7,
donde cada uno de los grupos alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, alcoxi, alquenilo y alquinilo, independientemente, puede estar sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes escogidos del grupo formado por -alquilo C1-C4, -OH y -alcoxi C1-C4, siendo el heterociclilo un heterociclilo saturado o insaturado de 3-6 miembros que lleva 1-3 heteroátomos (elegidos preferiblemente entre N, O y S).
Según otra forma de ejecución preferida de la presente invención, en la anterior fórmula 1
X1 es C, cada X2, X3 y X4 es independientemente C o N, siempre que al menos uno entre X2, X3 y X4 sea N,
R1 es un heterociclilo saturado o insaturado de 3-6 miembros que lleva 1-3 heteroátomos (preferiblemente elegidos entre N, O y S), donde R1 está sin sustituir o sustituido con -NR6R7,
R2, R3, R4 y R5 pueden ser iguales o distintos; y cada uno de ellos se escoge independientemente entre -H; -alquilo C1-C8; -haloalquilo C1-C6; -halógeno (-F, -CI, -Br, -I); -CN; -alcoxi C1-C6; -haloalcoxi C1-C6; -alquenilo C2-C7 y -alquinilo C2-C8, con la condición de que si X2 es N, R3 no existe; si X3 es N, R4 no existe; y si X4 es N, R5 no existe, cada Y1, Y2, Y3, Y4 e Y5 se elige independientemente entre C, N y O, siempre que al menos dos entre Y1, Y2, Y3, Y4 e Y5 sean N,
cada Y2 e Y3 puede estar sustituido independientemente con R9, cada R6 y R7 se elige independientemente entre -H y -alquilo C1-C6, y R9 se elige entre -H; -alquilo C1-C6 y -cicloalquilo C3-C7,
donde cada uno de los grupos alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, alcoxi, alquenilo y alquinilo, independientemente, puede estar sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes escogidos del grupo formado por -alquilo C1-C4, -OH y -alcoxi C1-C4, siendo el heterociclilo un heterociclilo saturado o insaturado de 3-6 miembros que lleva 1-3 heteroátomos (elegidos preferiblemente entre N, O y S).
Según otra forma de ejecución preferida de la presente invención, en la anterior fórmula 1
X1 es C, cada X2, X3 y X4 es independientemente C o N, siempre que al menos uno entre X2, X3 y X4 sea N,
R1 es un heterociclilo saturado o insaturado de 3-6 miembros que lleva 1-3 heteroátomos (preferiblemente elegidos entre N, O y S), donde R1 está sin sustituir o sustituido con -NR6R7,
R2, R3, R4 y R5 pueden ser iguales o distintos; y cada uno de ellos se escoge independientemente entre -H; -alquilo C1-C8; -haloalquilo C1-C6 y -halógeno (-F, -CI, -Br, -I), con la condición de que si X2 es N, R3 no existe; si X3 es N, R4 no existe; y si X4 es N, R5 no existe,
cada Y1, Y2, Y3, Y4 e Y5 se elige independientemente entre C, N y O, siempre que al menos dos entre Y1, Y2, Y3, Y4 e Y5 sean N,
cada Y2 e Y3 puede estar sustituido independientemente con R9, cada R6 y R7 se elige independientemente entre -H y -alquilo C1-C6, y R9 se elige entre -H y -alquilo C1-C6,
donde cada uno de los grupos alquilo y heterociclilo, independientemente, puede estar sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes escogidos del grupo formado por -alquilo C1-C4, -OH y -alcoxi C1-C4, siendo el heterociclilo un heterociclilo saturado o insaturado de 3-6 miembros que lleva 1-3 heteroátomos (elegidos preferiblemente entre N, O y S).
El compuesto de la presente invención es un inhibidor del receptor humano de histamina 4 (hH4R) y es útil para tratar o prevenir enfermedades inflamatorias, alergia, dolor, pólipos nasales, rinitis, sinusitis crónica, congestión nasal, prurito nasal, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, artritis reumatoide, dermatitis atópica, psoriasis, eccema, prurito, piel pruriginosa, urticaria, urticaria crónica idiopática, esclerodermia, conjuntivitis, queratoconjuntivitis, inflamación ocular, sequedad ocular, disfunción cardíaca, arritmia, aterosclerosis, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria del intestino (incluyendo la colitis, la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa), dolor inflamatorio, dolor neuropático, dolor osteoartrítico, enfermedad tiroidea autoinmune, diabetes mediada inmunológicamente (también llamada de tipo I), lupus, adherencias postoperatorias, trastornos vestibulares y cáncer, y es especialmente útil como agente para el tratamiento de la dermatitis atópica.
A no ser que se indique otra cosa, el sustituyente alquilo aquí descrito y el radical alquilo de otros sustituyentes (por ejemplo en alcoxi), tal como se describe aquí, pueden ser lineales o ramificados. El halógeno también incluye flúor (F), cloro (CI), bromo (Br) y yodo (I).
Según una forma de ejecución preferida de la presente invención, el compuesto heterocíclico de fórmula 1 conforme a la presente invención se selecciona del grupo formado por:
3- Metil-6-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (compuesto 1); 8-Metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (compuesto 2);
4- (4-Metilpiperazin-1-il)pirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (compuesto 3); 8-Cloro-4-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (compuesto 4); 3-Cloro-6-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (compuesto 5); 6-(4-Metilpiperazin-1-il)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (compuesto 6); 8-Cloro-4-(piperazin-1-il)pirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (compuesto 7); 1-(8-Cloropirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-4-il)azetidin-3-amina (compuesto 8); (R)-1-(8-cloropirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-4-il)-N,N-dimetilpirrolidin-3-amina (compuesto 9); (R)-1-(8-cloropirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-4-il)-N-metilpirrolidin-3-amina (compuesto 10);
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(R) -1-(3-doropirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-6-il)-N-metilpirrolidin-3-amina (compuesto 11); 8-Bromo-4-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (compuesto 12); 4-(4-Metilpiperazin-1-il)pirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8-carbonitrilo (compuesto 13); 8-Cloro-1-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (compuesto 14); 8-Cloro-1-metil-4-(piperazin-1-il)pirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (compuesto 15); 8-Bromo-4-(piperazin-1-il)pirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (compuesto 16);
7.8- Didoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (compuesto 17); 1-(8-Cloropirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-4-il)-N-metilazetidin-3-amina (compuesto 18);
(S) -8-doro-4-(3-metilpiperazin-1-il)pirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (compuesto 19); (S)-8-doro-4-(3,4-dimetilpiperazin-1-il)pirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (compuesto 20); 8-Cloro-4-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-carbonitrilo (compuesto 21); 8-Cloro-4-(3,4,5-trimetilpiperazm-1-il)pindo[2,3-e]Í1,2,4]tnazolo[4,3-a]pirazma (compuesto 22); 8-Cloro-7-etoxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (compuesto 23); 1-(8-Bromopirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-4-il)-N-metilazetidin-3-amina (compuesto 24); 4-(3-(Metilamino)azetidin-1-il)pirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8-carbonitrilo (compuesto 25); 4-(Piperazm-1-il)pindo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazm-8-carbomtrilo (compuesto 26); 1-(7,8-Didoropirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-4-il)-N-metilazetidin-3-amina (compuesto 27); 8-Cloro-4-(3-(metilamino)azetidin-1-il)pirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-carbonitrilo (compuesto 28);
8- Cloro-4-(hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)pirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (compuesto 29); (R)-1-(8-cloropirido[2,3-e][1,2,4]tnazolo[4,3-a]pirazm-4-il)pin'oiidin-3-amma (compuesto 30);
9- Cloro-2-metil-5-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidina (compuesto 31); 9-Cloro-2-metil-5-(piperazin-1-il)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidina (compuesto 32); 1-(9-Cloro-2-metilpirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5-il)-N-metilazetidin-3-amina (compuesto 33); 9-Cloro-2-ciclopropil-N,N-dietilpirido[3,2-e][1,2,4]tnazolo[1,5-c]pinmidm-5-amina (compuesto 34); 9-Cloro-5-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidina (compuesto 35); 1-(9-Cloropirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5-il)-N-metilazetidin-3-amina (compuesto 36); 9-Cloro-5-(piperazin-1-il)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidina (compuesto 37); 9-Cloro-2-ciclopropil-5-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidina (compuesto 38); 9-Cloro-2-ciclopropil-5-(piperazin-1-il)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidina (compuesto 39); 9-Cloro-2-(metoximetil)-5-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidina (compuesto 40); 9-Cloro-2-etil-5-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidina (compuesto 41); 9-Cloro-5-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,2-e][1,2,4jtnazolo[4,3-cjpirimidina (compuesto 42); 8-cloro-2-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)-2H-pirazolo[3,4-c][1,8]naftilidina (compuesto 43); 1-(8-Cloro-2-metil-2H-pirazolo[3,4-c][1,8]naftilidina-4-il)-N-metilazetidin-3-amina (compuesto 44); 8-Cloro-2-metil-4-(piperazin-1-il)-2H-pirazolo[3,4-c][1,8]naftilidina (compuesto 45); 8-Cloro-4-(4-metilpiperazin-1-il)imidazo[1,2-a]pirido[2,3-e]pirazina (compuesto 46); 8-Cloro-4-(piperazin-1-il)imidazo[1,2-a]pirido[2,3-e]pirazina (compuesto 47). 1-(8-Yodopirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-4-il)-N-metilazetidin-3-amina (compuesto 48); 8-Yodo-4-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (compuesto 49); N-metil-1-(8-metilpirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-4-il)azetidin-3-amina (compuesto 50); 1-(8-(Difluorometil)pirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-4-il)-N-metilazetidin-3-amina (compuesto 51); N-Metil-1-(8-(trifluorometil)pirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-4-il)azetidin-3-amina (compuesto 52); 4-(4-Metilpiperazin-1-il)-8-(trifluorometil)pirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (compuesto 53); 1-(8-Etinilpirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-4-il)-N-metilazetidin-3-amina (compuesto 54); N-Metil-1-(8-vinilpirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-4-il)azetidin-3-amina (compuesto 55); 1-(8-Etilpirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-4-il)-N-metilazetidin-3-amina (compuesto 56); 4-(3-(Metilamino)azetidin-1-il)pirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8-ol (compuesto 57); 1-(8-Metoxipirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-4-il)-N-metilazetidin-3-amina (compuesto 58); 1-(8-(Difluorometoxi)pirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-4-il)-N-metilazetidin-3-amina (compuesto 59); 8-Cloro-7-metoxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (compuesto 60); 8-Cloro-7-metoxi-4-(piperazin-1-il)pirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (compuesto 61);
7.8- Dicloro-4-(piperazin-1-il)pirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (compuesto 62); 8-Cloro-7-etoxi-4-(piperazin-1-il)pirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (compuesto 63); 8-Cloro-4-(4-metilpiperazin-1-il)-7-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (compuesto 64); 1-(8-Bromo-9-metilpirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-4-il)-N-metilazetidin-3-amina (compuesto 65); 8-Bromo-9-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (compuesto 66); 1-(8,9-Dicloropirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-4-il)-N-metilazetidin-3-amina (compuesto 67); 1-(8-Bromopirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-4-il)-N-metilazetidin-3-amina hidrocloruro (compuesto 68); 1-(8-Bromopirido[2,3-e]tetrazolo[1,5-a]pirazin-4-il)-N-metilazetidin-3-amina hidrocloruro (compuesto 69); 8-Cloro-4-(5-metilhexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)pirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (compuesto 70); 8-Bromo-4-(5-metilhexahydropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)pirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (compuesto 71); 1-(8-Bromopirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-4-il)-3-metilazetidin-3-amina (compuesto 72); 1-(8-Bromopirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-4-il)-N,3-dimetilazetidin-3-amina (compuesto 73); 8-Bromo-4-(hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)pirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (compuesto 74); 4-(Hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)-8-yodopirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (compuesto 75); 8-Cloro-4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)pirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (compuesto 76);
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
4-((1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1jheptan-2-il)-8-cloropirido[2,3-ej[1,2,4jtriazolo[4,3-ajpirazma (compuesto 77); 8-Cloro-4-((1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1jheptan-2-il)pindo[2,3-ej[1,2,4jtnazolo[4,3-ajpirazma (compuesto 78);
8-Cloro-4-(1,4-diazepan-1-il)pirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (compuesto 79); 8-Cloro-4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)pirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (compuesto 80);
(R) -1-(8-bromopirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-4-il)-N-metilpirrolidin-3-amina (compuesto 81); 8-Cloro-4-(hexahidro-1 H-pirrolo[3,4-b]piridin-6(2H)-il)pirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (compuesto 82); 8-Cloro-4-(1-metilhexahydro-1H-pirrolo[3,4-b]piridin-6(2H)-il)pirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (compuesto 83);
1-(8-Cloropirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-4-il)-N,N-dimetilazetidin-3-amina (compuesto 84);
1- (8-Bromopirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-4-il)-N,N-dimetilazetidin-3-amina (compuesto 85); Ácido(1-(8-bromopirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-4-il)azetidin-3-il)(metil)carbámico (compuesto 86);
2- ((8-Cloropirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-4-il)amino)etanol (compuesto 87); 1-(8-Cloroimidazo[1,2-a]pirido[2,3-e]pirazin-4-il)-N-metilazetidin-3-amina (compuesto 88); 1-(8-Bromoimidazo[1,2-a]pirido[2,3-e]pirazin-4-il)-N-metilazetidin-3-amina (compuesto 89); terc-butil(1-(8-doro-2-metiloxazolo[4,5-c][1,8]naftilidina-4-il)azetidin-3-il)(metil)carbamato (compuesto 90); 1-(8-Cloro-2-metiloxazolo[4,5-c][1,8]naftilidina-4-il)-N-metilazetidin-3-amina (compuesto 91); 8-Cloro-2-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)oxazolo[4,5-cj[1,8jnaftilidina (compuesto 92); 1-(8-Cloropirido[2,3-e]tetrazolo[1,5-a]pirazin-4-il)-N-metilazetidin-3-amina (compuesto 93); 8-Cloro-4-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[2,3-e]tetrazolo[1,5-a]pirazina (compuesto 94); 1-(8-Bromopirido[2,3-e]tetrazolo[1,5-a]pirazin-4-il)-N-metilazetidin-3-amina (compuesto 95); 8-Bromo-4-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[2,3-e]tetrazolo[1,5-a]pirazina (compuesto 96); 1-(8-Cloro-2-metilpirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-4-il)-N-metilazetidin-3-amina (compuesto 97); 8-Cloro-2-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina (compuesto 98); 1-(8-Bromo-7-metilpindo[2,3-ej[1,2,4jtnazolo[4,3-ajpirazin-4-il)-N-metilazetidm-3-amina (compuesto 99); 8-Bromo-7-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (compuesto 100); 8-Cloro-4-(3-(metilamino)azetidin-1-il)pirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-ol, sal de HCl (compuesto 101); N-(1-(8-bromopirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-4-il)azetidin-3-il)-N-metilhidroxilamina (compuesto 102); 1-(2-Bromopirido[3,2-e]pirrolo[1,2-c]pirimidin-6-il)-N-metilazetidin-3-amina (compuesto 103); 1-(8-Bromopirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-4-il)-N-metilazetidin-3-amina2,2,2-trifluoroacetato (compuesto
104) ;
(S) -1-(8-bromo-2-metil-1,2-dihidroimidazo[1,2-a]pirido[2,3-e]pirazin-4-il)-N-metilazetidin-3-amina (compuesto
105) ;
(R)-1-(8-bromo-2-metil-1,2-dihidroimidazo[1,2-a]pirido[2,3-e]pirazin-4-il)-N-metilazetidin-3-amina (compuesto
106) ;
1-(8-Bromo-1,2-dihidroimidazo[1,2-a]pirido[2,3-e]pirazin-4-il)-N-metilazetidin-3-amina (compuesto 107); 1-(8-Bromo-2-metilimidazo[1,2-a]pirido[2,3-e]pirazin-4-il)-N-metilazetidin-3-amina (compuesto 108); 1-(9-Bromo-2-metilpirazolo[1,5-cjpirido[3,2-ejpirimidin-5-il)-N-metilazetidin-3-amina (compuesto 109); 1-(9-Bromopirazolo[1,5-c]pirido[3,2-e]pirimidin-5-il)-N-metilazetidin-3-amina (compuesto 110); N-metil-1-(8-nitropirido[2,3-ej[1,2,4jtriazolo[4,3-ajpirazin-4-il)azetidin-3-amina (compuesto 111); 4-(3-(Metilamino)azetidin-1-il)pirido[2,3-ej[1,2,4jtriazolo[4,3-ajpirazin-8-amina (compuesto 112); N-metil-1-(8-fenilpirido[2,3-ej[1,2,4jtriazolo[4,3-ajpirazin-4-il)azetidin-3-amina (compuesto 113); 1-(8-(Furan-2-il)pirido[2,3-ej[1,2,4jtriazolo[4,3-ajpirazin-4-il)-N-metilazetidin-3-amina (compuesto 114); 1-(2-Bromopirido[2,3-ejpirrolo[1,2-ajpirazin-6-il)-N-metilazetidin-3-amina (compuesto 115); 1-(2-Cloropirido[3,2-ej[1,2,4jtriazolo[4,3-ajpirazin-6-il)-N-metilazetidin-3-amina (compuesto 116); 1-(8-Cloropirido[3,4-ej[1,2,4jtriazolo[4,3-ajpirazin-4-il)-N-metilazetidin-3-amina (compuesto 117); 1-(8-Bromopirido[2,3-ej[1,2,4jtriazolo[4,3-ajpirazin-4-il)-N-metilazetidin-3-amina, sal de ácido metanosulfónico (compuesto 118);
1-(8-Bromopirido[2,3-ej[1,2,4jtriazolo[4,3-ajpirazin-4-il)-N-metilazetidin-3-amina, sal de ácido maleico (compuesto 119);
1-(8-Bromopirido[2,3-ej[1,2,4jtriazolo[4,3-ajpirazin-4-il)-N-metilazetidin-3-amina, sal de ácido 2-hidroxipropan- 1,2,3-tricarboxílico (compuesto 120);
1-(8-Bromopirido[2,3-ej[1,2,4jtriazolo[4,3-ajpirazin-4-il)-N-metilazetidin-3-amina, sal de ácido nítrico (compuesto 121);
1-(8-Bromopirido[2,3-ej[1,2,4jtriazolo[4,3-ajpirazin-4-il)-N-metilazetidin-3-amina, sal de ácido yodhídrico (compuesto 122);
1-(8-Bromopirido[2,3-ej[1,2,4jtriazolo[4,3-ajpirazin-4-il)-N-metilazetidin-3-amina, sal de ácido fosfórico (compuesto 123);
1-(8-Bromopirido[2,3-ej[1,2,4jtriazolo[4,3-ajpirazin-4-il)-N-metilazetidin-3-amina, sal de ácido 4,4'-metilen-bis(3- hidroxi-2-naftoico) (compuesto 124);
1-(8-Bromopirido[2,3-ej[1,2,4jtriazolo[4,3-ajpirazin-4-il)-N-metilazetidin-3-amina, sal de ácido bromhídrico (compuesto 125);
1-(8-Bromopirido[2,3-ej[1,2,4jtriazolo[4,3-ajpirazin-4-il)-N-metilazetidin-3-amina, sal de ácido sulfúrico (compuesto 126);
1-(8-Bromopirido[2,3-ej[1,2,4jtriazolo[4,3-ajpirazin-4-il)-N-metilazetidin-3-amina, sal de ácido (2R,3R)-2,3- dihidroxisuccínico (compuesto 127);
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
1-(8-Bromopirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-4-il)-N-metilazetidin-3-amina, sal de ácido (1S)-(+)-10- canforsulfónico (compuesto 128);
8-Bromo-N-(1-metilpirrolidin-3-il)pirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-4-amina (compuesto 129); 1-(8-Bromopirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-4-il)-N-metilazetidin-3-amina, sal de ácido (S)-2- hidroxipropanoico (compuesto 130);
N-(azetidin-3-NmetN)-8-bromopirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-4-amina, sal de ácido trifluoroacético (compuesto 131);y
4-(Azetidin-3-ilmetoxi)-8-bromopirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina, sal de ácido clorhídrico (compuesto 132).
Los nombres de los compuestos arriba citados están descritos conforme al método de nomenclatura proporcionado por el programa informático ChemBioDraw Ultra (versión 12.02.1076) de CambridgeSoft.
En caso de que el compuesto de fórmula 1 según la presente invención sea un racemato, éste se puede separar en sus respectivos isómeros, empleando un método de separación convencional, como por ejemplo una cromatografía general en columna empaquetada con un gel de sílice de fase normal (Isu Chemical Co., diámetro de partícula: 0,040~0,063 mm y 0,063~0,200 mm), una cromatografía general en columna empaquetada con gel de sílice aminado (Isu Chemical Co., diámetro de partícula: 0,040~0,075 mm) o una cromatografía de columna de fraccionamiento presurizada, empaquetada en fase inversa (Yamazen, W-Prep 2XY), y usando el disolvente adecuado, preferiblemente una mezcla de disolventes formada por hexano, acetato de etilo, diclorometano y metanol en fase normal y una mezcla de disolventes formada por agua y acetonitrilo en fase inversa.
El compuesto de fórmula 1 según la presente invención también puede formar una sal farmacéuticamente aceptable. Los ácidos representativos útiles para preparar dicha sal farmacéuticamente aceptable (como por ejemplo sales de adición de ácido) incluyen, sin limitarse a ellos, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido fórmico, ácido cítrico, ácido acético ácido, ácido tricloroacético o ácido trifluoroacético, ácido benzoico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido 2,2-dicloroacético, aminoácidos acilados, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico , ácido L-aspártico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido (+)-canfórico, ácido canforsulfónico, ácido (+)-(1S)-canforsulfónico, ácido cáprico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido cinámico, ácido ciclámico, ácido dodecilsulfúrico , ácido etano-1,2- disulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido gluco- heptanoico, ácido D-glucónico, ácido D-glucurónico, ácido L-glutámico, ácido a-oxo-glutárico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido (+)-L-láctico, ácido (±)-DL- láctico, ácido lactobiónico, ácido (-)-L-málico, ácido malónico, ácido (±)-DL- mandélico, ácido metanosulfónico, ácido naftalen-2-sulfónico, ácido naftalen-1,5-disulfónico, ácido 1-hidroxi-2- naftoico, ácido nicotínico, ácido oleico, ácido orótico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido L-piroglutámico, ácido salicílico, ácido 4-amino-salicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico , ácido tánico, ácido (+)-L-tartárico, ácido tiociánico, ácido undecilénico y similares. Asimismo se pueden incluir otras sales ácidas que son conocidas y usadas en el campo de los derivados amínicos y se pueden preparar por procesos generalmente conocidos.
El compuesto de fórmula 1 definido anteriormente conforme a la presente invención se puede preparar mediante los métodos descritos en las siguientes formas de ejecución, aunque sin limitarse a ellos.
De acuerdo con la presente invención, el compuesto heterocíclico que tiene una estructura de la fórmula 1 según la presente invención, o un racemato, un isómero R o S o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se prepara mediante un método que comprende las etapas de:
(a) preparar un compuesto de fórmula 3 por arilación de un compuesto de fórmula 4 con un compuesto de fórmula R1-H;
(b) preparar un compuesto de fórmula 2 por arilación del compuesto preparado de la fórmula 3; y
(c) ciclar el compuesto preparado de la fórmula 2 (o puede comprender una etapa de desprotección de R1):
[Fórmula 2]
R2
imagen2
r5
5
10
15
20
25
30
35
imagen3
[Fórmula 4]
imagen4
de modo que, en las fórmulas 2 a 4, Xi, X2, X3, X4, Ri, R2, R3, R4, R5, R9 e Y5 son los mismos que se han definido para la fórmula 1; y Z representa un grupo lábil reactivo tal como halógeno (-F, -Cl, -Br).
Según la presente invención, el compuesto heterocíclico que tiene una estructura de fórmula 5, la cual corresponde a la fórmula 1 definida anteriormente conforme a la presente invención, donde Y1, Y2 e Y4 son N, o un racemato, isómero R o S o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se prepara por un método que comprende las etapas de:
(a) preparar un compuesto de fórmula 9 por halogenación de un compuesto de fórmula 10;
(b) preparar un compuesto de fórmula 8 por cianación del compuesto preparado de fórmula 9;
(c) preparar un compuesto de fórmula 7 por acilación del compuesto preparado de fórmula 8;
(d) preparar un compuesto de fórmula 6 por ciclación del compuesto preparado de fórmula 7 y luego halogenarlo;
y
(e) llevar a cabo la arilación del compuesto preparado de fórmula 6 con un compuesto de fórmula R1-H (o puede comprender una etapa de desprotección de R1):
[Fórmula 5]
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[Fórmula 6]
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fv
R4'
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[Fórmula 9]
,-X
X
x4 nh2
[Fórmula 10]
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de modo que, en las fórmulas 5 a 10, Xi, X2, X3, X4, Ri, R2, R3, R4, R5, Rs y R9 son los mismos que se han definido para la fórmula 1; y Z representa un grupo lábil reactivo tal como halógeno (-F, -Cl, -Br), metanosulfonato, triflato y tosilato.
Según la presente invención, el compuesto heterocíclico que tiene una estructura de fórmula 11, la cual corresponde a la fórmula 1 definida anteriormente conforme a la presente invención, donde Y2, Y4 e Y5 son N, o un racemato, isómero R o S o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se prepara por un método que comprende las etapas de:
(a) preparar un compuesto de fórmula 16 por arilación de un compuesto de fórmula 17;
(b) preparar un compuesto de fórmula 15 por imidación del compuesto preparado de fórmula 16;
(c) preparar un compuesto de fórmula 14 por acilación del compuesto preparado de fórmula 15;
(d) preparar un compuesto de fórmula 13 por ciclación del compuesto preparado de fórmula 14;
(e) preparar un compuesto de fórmula 12 por reducción del compuesto preparado de fórmula 13 y luego
halogenarlo; y
(f) llevar a cabo la arilación del compuesto preparado de fórmula 12 con un compuesto de fórmula R1-H (o puede
comprender una etapa de desprotección de R1):
[Fórmula 11]
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5
10
15
20
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I
r5
[Fórmula 13]
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[Fórmula 14]
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[Fórmula 15]
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[Fórmula 16]
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[Fórmula 17]
R2
R3>
Rf
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Z
no2
de modo que, en las fórmulas 11 a 17, X1, X2, X3, X4, R1, R2, R3, R4, R5, R8 y R9 son los mismos que se han definido para la fórmula 1; y Z representa un grupo lábil reactivo tal como halógeno (-F, -Cl, -Br).
5
10
15
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30
Según la presente invención, el compuesto heterocíclico que tiene una estructura de fórmula 18, la cual corresponde a la fórmula 1 definida anteriormente conforme a la presente invención, donde Y2 e Y3 son N, o un racemato, isómero R o S o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se prepara por un método que comprende las etapas de:
(a) preparar un compuesto de fórmula 21 mediante reacción de Friedel-Craft de un compuesto de fórmula 23 con un compuesto de fórmula 22;
(b) preparar un compuesto de fórmula 20 por ciclación del compuesto preparado de fórmula 21;
(c) preparar un compuesto de fórmula 19 por halogenación del compuesto preparado de fórmula 20; y
(d) llevar a cabo la arilación del compuesto preparado de fórmula 19 con un compuesto de fórmula R1-H (o puede comprender una etapa de desprotección de R1):
[Fórmula 18]
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[Fórmula 19]
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imagen19
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[Fórmula 22]
O
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15
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25
30
35
R2
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de modo que, en las fórmulas 18 a 23, Xi, X2, X3, X4, Ri, R2, R3, R4, R5 y R9 son los mismos que se han definido para la fórmula 1; y Z representa un grupo lábil reactivo tal como halógeno (-F, -Cl, -Br).
Según la presente invención, el compuesto heterocíclico que tiene una estructura de fórmula 24, la cual corresponde a la fórmula 1 definida anteriormente conforme a la presente invención, donde Y1, Y3 e Y4 son N, o un racemato, isómero R o S o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se prepara por un método que comprende las etapas de:
(a) preparar un compuesto de fórmula 28 por ciclación de un compuesto de fórmula 29;
(b) preparar un compuesto de fórmula 27 por halogenación del compuesto preparado de fórmula 28, seguida de hidroxilación;
(c) preparar un compuesto de fórmula 26 por arilación del compuesto preparado de fórmula 27 con un compuesto de fórmula R1-H seguida de halogenación;
(d) preparar un compuesto de fórmula 25 por arilación del compuesto preparado de fórmula 26; y
(e) ciclar el compuesto preparado de fórmula 25 (o puede comprender una etapa de desprotección de R1):
[Fórmula 24]
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5
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de modo que, en las fórmulas 24 a 29, Xi, X2, X3, X4, Ri, R2, R3, R4, R5 y R9 son los mismos que se han definido para la fórmula 1; y Z representa un grupo lábil reactivo tal como halógeno (-F, -Cl, -Br).
Según la presente invención, el compuesto heterocíclico que tiene una estructura de fórmula 30, la cual corresponde a la fórmula 1 definida anteriormente conforme a la presente invención, donde Y2 es N e Y4 es O, o un racemato, isómero R o S o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se prepara por un método que comprende las etapas de:
(a) preparar un compuesto de fórmula 36 por esterificación de un compuesto de fórmula 37;
(b) preparar un compuesto de fórmula 35 por arilación del compuesto preparado de fórmula 36;
(c) preparar un compuesto de fórmula 34 por ciclación del compuesto preparado de fórmula 35;
(d) preparar un compuesto de fórmula 33 mediante la reacción de adición de enolato al compuesto preparado de fórmula 34;
(e) preparar un compuesto de fórmula 32 por ciclación del compuesto preparado de fórmula 33;
(f) preparar un compuesto de fórmula 31 por halogenación del compuesto preparado de fórmula 32; y
(g) llevar a cabo la arilación del compuesto preparado de fórmula 31 con un compuesto de fórmula R1-H (o puede comprender una etapa de desprotección de R1):
[Fórmula 30]
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[Fórmula 31]
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[Fórmula 37]
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de modo que, en las fórmulas 30 a 37, Xi, X2, X3, X4, Ri, R2, R3, R4, R5, R6 y R9 son los mismos que se han definido para la fórmula 1; P representa un grupo protector tal como para-metoxibencilo, 3',5'-dimetoxibencilo, tri-metoxi- bencilo; y Z representa un grupo lábil reactivo tal como halógeno (-F, -Cl, -Br).
Según la presente invención, el compuesto heterocíclico que tiene una estructura de fórmula 38, la cual corresponde a la fórmula 1 arriba definida conforme a la presente invención, donde Y1 es N y cada Y2 e Y3 es independientemente
C o N, o un racemato, isómero R o S o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se prepara por un método que comprende las etapas de:
(a) preparar un compuesto de fórmula 40 mediante la reacción de acoplamiento de Suzuki de un compuesto de fórmula 42 con un compuesto de fórmula 41;
5 (b) preparar un compuesto de fórmula 39 por halogenación del compuesto preparado de fórmula 40; y
(c) llevar a cabo la arilación del compuesto preparado de fórmula 39 con un compuesto de fórmula R1-H (o puede comprender una etapa de desprotección de R1):
10
15
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[Fórmula 38]
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B(OAIkyl)2
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[Fórmula 42]
R2
FV
R4"
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2
NH2
de modo que, en las fórmulas 38 a 42, X1, X2, X3, X4, R1, R2, R3, R4, y R5 son los mismos que se han definido para 30 la fórmula 1; y Z representa un grupo lábil reactivo tal como halógeno (-F, -Cl, -Br).
Según la presente invención, el compuesto heterocíclico que tiene una estructura de fórmula 43, la cual corresponde a la fórmula 1 definida anteriormente conforme a la presente invención, donde Y5 es N, o un racemato, isómero R o S o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se prepara por un método que comprende las etapas de:
35 (a) preparar un compuesto de fórmula 46 por pirrolación de un compuesto de fórmula 47;
(b) preparar un compuesto de fórmula 45 por ciclación del compuesto preparado de fórmula 46;
(c) preparar un compuesto de fórmula 44 por halogenación del compuesto preparado de fórmula 45; y
(d) llevar a cabo la arilación del compuesto preparado de fórmula 44 con un compuesto de fórmula R1-H (o puede comprender una etapa de desprotección de R1):
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de modo que, en las fórmulas 43 a 47, Xi, X2, X3, X4, Ri, R2, R3, R4, y R5 son los mismos que se han definido para la fórmula 1; y Z representa un grupo lábil reactivo tal como halógeno (-F, -Cl, -Br).
El compuesto de fórmula 1 según la presente invención tiene una excelente actividad inhibidora del receptor humano de histamina 4 (hH4R). Por lo tanto la presente invención también proporciona una composición farmacéutica que contiene una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula 1 según la presente invención o un racemato, isómero R o S, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Una composición farmacéutica según la presente invención se puede preparar mezclando una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula 1 según la presente invención, o un racemato, isómero R o S o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con un vehículo farmacéuticamente aceptable, preferiblemente un aglutinante, un estabilizante y/o un diluyente. Además, al preparar la composición farmacéutica según la presente invención en forma de un líquido inyectable, el compuesto de la fórmula 1 conforme a la presente invención, o un racemato, un isómero R o S o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se puede mezclar con un tampón, con un coadyuvante de disolución y/o con un agente isotónico farmacéuticamente aceptables.
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La composición farmacéutica según la presente invención sirve para el tratamiento o la prevención de enfermedades relacionadas con el receptor humano de histamina 4 (hH4R), seleccionadas del grupo formado por enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes, enfermedades alérgicas, enfermedades oculares, enfermedades de la piel, enfermedades respiratorias, enfermedades del dolor y enfermedades cardíacas.
Como la composición farmacéutica según la presente invención muestra una fuerte actividad inhibidora del receptor de humano histamina 4 (hH4R), resulta útil para tratar o prevenir enfermedades inflamatorias, alergias, dolor, pólipos nasales, rinitis, sinusitis crónica, congestión nasal, prurito nasal, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, artritis reumatoide, dermatitis atópica, psoriasis, eccema, prurito, piel pruriginosa, urticaria, urticaria crónica idiopática, esclerodermia, conjuntivitis, queratoconjuntivitis, inflamación ocular, sequedad ocular, disfunción cardíaca, arritmia, aterosclerosis, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria del intestino (incluyendo colitis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa), dolor inflamatorio, dolor neuropático, dolor osteoartrítico, enfermedad tiroidea autoinmune, diabetes mediada inmunológicamente (también llamada de tipo I), lupus, adherencias postoperatorias, trastornos vestibulares y cáncer.
La composición farmacéutica según la presente invención se puede preparar como una forma de administración que comprenda una o más unidades de dosificación del agente farmacéutico, usando una técnica de preparación conocida o asequible para un especialista en la materia y un excipiente farmacéutico adecuado. En un método de la presente invención la composición se puede administrar a través de una vía adecuada, por ejemplo, por ejemplo por vía oral o parenteral, percutánea, rectal, tópica u ocular, o por inhalación. La formulación farmacéutica puede estar en forma de tabletas, cápsulas, sobres, píldoras recubiertas de azúcar, polvo, gránulos, pastillas, polvo reconstituible, preparados líquidos o supositorios. Por ejemplo, la composición se puede formular en forma de inyección intravenosa, espray, y de administración tópica u oral.
Para preparar una formulación en forma de dosificación oral se puede usar cualquier vehículo farmacéutico normal. Por ejemplo agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en caso de formulaciones líquidas de administración oral tales como suspensiones, jarabes, elixires y soluciones; y almidones, azúcares, caolín, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares en caso de formulaciones sólidas tales como polvos, píldoras, cápsulas y tabletas. Por su facilidad de administración, las tabletas y las cápsulas son las formas de dosificación más convenientes, y las tabletas y las píldoras se preparan preferiblemente como formulaciones con recubrimiento entérico.
En caso de formulaciones parenterales se emplea generalmente agua esterilizada y también se puede incluir otro(s) ingrediente(s) tal como un coadyuvante de disolución. Las formulaciones inyectables, como por ejemplo suspensiones inyectables en agua esterilizada o basadas en aceite, se pueden preparar según las técnicas conocidas, utilizando un agente dispersante, humectante o suspensor apropiado. Los disolventes útiles para tal fin incluyen agua, solución de Ringer y solución isotónica de NaCl, y los aceites inmovilizados esterilizados también se emplean normalmente como disolvente o medio de suspensión. Para este fin se pueden utilizar aceites inmovilizados no irritantes, incluyendo mono y diglicéridos, y también ácidos grasos como el ácido oleico para una formulación inyectable.
En caso de formulaciones percutáneas se puede usar como vehículo un agente potenciador de la penetración y/o un agente humectante adecuado, opcionalmente en combinación con uno o más aditivos no irritantes adecuados para la piel. Dichos aditivos pueden seleccionarse entre aquellos que sirven para potenciar la administración a través de la piel y/o preparar la composición deseada. La formulación percutánea se puede administrar de diversas maneras, por ejemplo mediante un parche transdérmico, un tratamiento local puntual o una pomada.
El tiempo de administración y la dosificación de la composición farmacéutica según la presente invención se pueden determinar adecuadamente de acuerdo con la enfermedad, estado, edad, peso corporal y forma de administración del paciente. En caso de adultos, la composición farmacéutica se puede administrar en una cantidad de 0,1~2.000 mg, preferiblemente de 1~200 mg diarios, en una dosis única o en dosis múltiples, pero sin limitarse a ellas.
Como la composición farmacéutica según la presente invención muestra una fuerte actividad inhibidora del receptor humano de histamina 4 (hH4R), sirve para tratar o prevenir las enfermedades inflamatorias, alergias, dolor, pólipos nasales, rinitis, sinusitis crónica, congestión nasal, prurito nasal, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, artritis reumatoide, dermatitis atópica, psoriasis, eccema, prurito, piel pruriginosa, urticaria crónica idiopática, esclerodermia, conjuntivitis, queratoconjuntivitis, inflamación ocular, sequedad ocular, disfunción cardíaca, arritmia, aterosclerosis, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria del intestino (incluyendo colitis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa), dolor inflamatorio, dolor neuropático, dolor osteoartrítico, enfermedad tiroidea autoinmune, diabetes mediada inmunológicamente (también llamada de tipo I), lupus, adherencias postoperatorias, trastornos vestibulares y cáncer.
A o ser que se indique lo contrario, el radical alquilo y el radical alquilo de otros grupos (por ejemplo el grupo alcoxi) descritos en la presente invención pueden ser lineales o ramificados. Además el halógeno incluye flúor, cloro, bromo y yodo.
El compuesto de la fórmula 1 según la presente invención puede ser un racemato. El racemato se puede separar en sus isómeros respectivos mediante un método de separación usual, como por ejemplo cromatografía en columna
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normal empaquetada con gel de sílice de fase normal (Merck, 0,040~0,063 mm y 0,063~0,200 mm), cromatografía en columna normal empaquetada con gel de sílice aminado (chromatorex, 100~200 mallas), o cromatografía preparativa en columna de fase inversa presurizada (Yonglin, SDV 30 plus), empleando el disolvente adecuado, preferiblemente una mezcla de disolventes formada por hexano, acetato de etilo, diclorometano y metanol en fase normal y una mezcla de disolventes formada por agua y acetonitrilo en fase inversa.
El compuesto de fórmula 1 según la presente invención también puede formar una sal farmacéuticamente aceptable. Dicha sal farmacéuticamente aceptable incluye sales de adición de ácido derivadas de ácidos formadores de sales de adición no tóxicas que contienen aniones farmacéuticamente aceptables, por ejemplo ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico; ácidos orgánicos tales como ácido tartárico, ácido fórmico, ácido cítrico, ácido acético, ácido tricloroacético o ácido trifluoroacético, ácido glucónico, ácido benzoico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido maleico, ácidos sulfónicos tales como ácido metano- sulfónico, ácido benceno sulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido naftalensulfónico; y sales de metales alcalinos tales como sodio, potasio, etc. Además se pueden incluir sales ácidas o alcalinas, conocidas y usadas en el estado técnico, de derivados aromáticos de amidina y derivados de lactama. Se pueden usar procesos convencionales para preparar las sales.
El compuesto de fórmula 1 según la presente invención se puede preparar mediante el siguiente proceso. Así, la presente invención también proporciona un método para preparar el compuesto de fórmula 1.
En concreto, el compuesto de fórmula 1 se puede preparar mediante cada uno de los métodos 1 hasta 8 descritos a continuación, pero sin limitarse necesariamente a ellos.
Método 1
Un compuesto que tiene la estructura de la siguiente fórmula 2, correspondiente a la fórmula 1 anteriormente definida donde Y2 e Y5 son N, se puede preparar mediante un método que comprende las etapas de: obtener un compuesto de fórmula 3 por arilación de un compuesto de fórmula 4 con un compuesto de fórmula R1-H y preparar un compuesto de fórmula 2 por arilación del compuesto preparado de fórmula 3 y ciclación del compuesto preparado de fórmula 2:
[Fórmula 2]
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[Fórmula 3]
R2
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[Fórmula 4]
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de modo que, en las fórmulas 2 a 4, X1, X2, X3, X4, R1, R2, R3, R4, R5 y R9 son los mismos que se han definido para la fórmula 1; y Z representa un grupo saliente reactivo, preferiblemente un átomo de halógeno (-F, -Cl, -Br).
El método 1 se describe más detalladamente a continuación.
Los compuestos de las fórmulas 2, 3 y 4 usados como material de partida se pueden preparar mediante los métodos conocidos del estado técnico (por ejemplo, J. Med. Chem. 1990, 33, 2240-2254, J. Med. Chem. 1997, 40, 2053-2063).
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La preparación de un compuesto de fórmula 3 por la arilación de un compuesto de fórmula 4 con un compuesto de fórmula R1-H se lleva a cabo según un método convencional, en presencia de un disolvente y una base adecuados. En esta etapa se pueden emplear disolventes usuales que no tengan efectos adversos sobre la reacción. Los ejemplos preferibles incluyen disolventes basados en éter tales como dietil éter, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, 2-butanona, diglima, etc.; disolventes basados en hidrocarburos tales como benceno, piridina, tolueno, hexano, xileno, etc.; disolventes basados en hidrocarburos halogenados como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano, etc.; disolventes basados en alcoholes tales como metanol, etanol, alcohol isopropílico, alcohol terc- butílico, etc.; disolventes basados en ésteres tales como acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de butilo, etc.; disolventes polares como acetona, V,V-dimetilformamida, V,V-dimetilacetamida, /V-metilpirrolidona, dimetilsulfóxido, acetonitrilo, etc.; y una mezcla de dichos disolventes. El disolvente particularmente preferible para la reacción es el diclorometano.
La siguiente etapa para preparar un compuesto de fórmula 2 por arilación del compuesto preparado de fórmula 3 se lleva a cabo según un método convencional, en presencia de un disolvente adecuado.
En esta etapa pueden emplearse generalmente disolventes convencionales que no tengan efectos adversos sobre la reacción. Los ejemplos preferibles comprenden disolventes basados en éter tales como dietil éter, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, 2-butanona, diglima, etc.; disolventes basados en hidrocarburos tales como benceno, piridina, tolueno, hexano, xileno, etc.; disolventes basados en hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano, etc.; disolventes basados en alcoholes tales como metanol, etanol, alcohol isopropílico, alcohol terc-butílico, etc.; disolventes basados en ésteres tales como acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de butilo, etc.; disolventes polares como acetona, V,V-dimetilformamida, V,V-dimetil- acetamida, V-metilpirrolidona, dimetilsulfóxido, acetonitrilo, etc.; y una mezcla de dichos disolventes. El disolvente particularmente preferible para la reacción es el etanol.
La siguiente etapa para preparar un compuesto de fórmula 1 por ciclación del compuesto preparado de fórmula 2 se lleva a cabo según un método convencional, en presencia de un disolvente adecuado.
En esta etapa pueden emplearse generalmente disolventes convencionales que no tengan efectos adversos sobre la reacción. Los ejemplos preferibles comprenden disolventes basados en éter tales como dietil éter, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, 2-butanona, diglima, etc.; disolventes basados en hidrocarburos tales como benceno, piridina, tolueno, hexano, xileno, etc.; disolventes basados en hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano, etc.; disolventes basados en alcoholes tales como metanol, etanol, alcohol isopropílico, alcohol terc-butílico, etc.; disolventes basados en ésteres tales como acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de butilo, etc.; disolventes polares como acetona, V,V-dimetilformamida, V,V-dimetil- acetamida, V-metilpirrolidona, dimetilsulfóxido, acetonitrilo, etc.; y una mezcla de dichos disolventes. El disolvente particularmente preferible para la reacción es el etanol.
La reacción de ciclación se efectúa a 50~200°C durante 0,1 hasta 24 horas, preferiblemente a 80°C durante 1 hora, con ortoformiato de trimetilo u ortoformiato de trietilo.
El anterior método de preparación de un compuesto de fórmula 2 se describe más detalladamente en el siguiente ejemplo.
Método 2
Un compuesto que tiene la estructura de la siguiente fórmula 5, correspondiente a la fórmula 1 anteriormente definida donde Y1, Y2 e Y4 son N, se puede preparar mediante un método que comprende las etapas de: preparar un compuesto de fórmula 9 por halogenación de un compuesto de la siguiente fórmula 10; preparar un compuesto de fórmula 8 por cianación del compuesto preparado de fórmula 9; preparar un compuesto de fórmula 7 por acilación del compuesto preparado de fórmula 8; preparar un compuesto de fórmula 6 por ciclación del compuesto preparado de fórmula 7 seguida de halogenación; y efectuar la arilación del compuesto preparado de fórmula 6 con un compuesto de fórmula R1-H:
[Fórmula 5]
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Ra
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X
r/X3x4
Rs
yCN
[Fórmula 8]
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X
r2
X
r4-X3x4 Rs
X
CN
NH2
[Fórmula 9]
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[Fórmula 10]
X¡
R2
X
Xi
r4^ 3x4
f^NH,
de modo que, en las fórmulas 5 a 10, Xi, X2, X3, X4, Ri, R2, R3, R4, R5, Rs y R9 son los mismos que se han definido para la fórmula 1; y Z representa un grupo saliente reactivo tal como un átomo de halógeno (-F, -Cl, -Br), metano- sulfonato, triflato y tosilato.
El método 2 se describe más detalladamente a continuación.
Los compuestos de las fórmulas 5, 6, 7, 8, 9 y 10 usados como material de partida se pueden preparar mediante los métodos conocidos del estado técnico.
La preparación de un compuesto de fórmula 9 por halogenación de un compuesto de fórmula 10 se realiza según un método usual, en presencia de un disolvente adecuado. En esta etapa se pueden emplear disolventes convencionales que no tengan efectos adversos sobre la reacción. Los ejemplos preferibles incluyen disolventes basados en éter tales como dietil éter, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, 2-butanona, diglima, etc.; disolventes basados en hidrocarburos tales como benceno, piridina, tolueno, hexano, xileno, etc.; disolventes basados en hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano, etc.; disolventes basados en alcoholes tales como metanol, etanol, alcohol isopropílico, alcohol ferc-butílico, etc.; disolventes basados
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en ésteres tales como acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de butilo, etc.; disolventes polares como acetona, W,W-dimetilformamida, W,W-dimetil-acetamida, W-metilpirrolidona, dimetilsulfóxido, acetonitrilo, etc.; y una mezcla de dichos disolventes. El disolvente particularmente preferible para la reacción es el cloroformo.
Como ejemplos de agentes para la reacción de halogenación cabe citar bromo, tricloruro de fósforo, cloruro de fosforilo, oxibromuro de fósforo, cloruro de fenilfosfonilo y pentacloruro de fósforo. Se prefiere el bromo. La reacción se puede realizar entre 50 y 200°C durante aproximadamente 0,1 hasta 24 horas, pero no está limitada a estas condiciones.
La siguiente etapa para preparar un compuesto de fórmula 8 por cianación del compuesto preparado de fórmula 9 se realiza según un método usual, en presencia de un disolvente adecuado y de un agente de cianación.
En esta etapa se pueden emplear disolventes convencionales que no tengan efectos adversos sobre la reacción. Los ejemplos preferibles comprenden disolventes basados en éter tales como dietil éter, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2- dimetoxietano, 2-butanona, diglima, etc.; disolventes basados en hidrocarburos tales como benceno, piridina, tolueno, hexano, xileno, etc.; disolventes basados en hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano, etc.; disolventes basados en alcoholes tales como metanol, etanol, alcohol isopropílico, alcohol ferc-butílico, etc.; disolventes basados en ésteres tales como acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de butilo, etc.; disolventes polares como acetona, W,W-dimetilformamida, W,W-dimetil-acetamida, W-metil- pirrolidona, dimetilsulfóxido, acetonitrilo, etc.; y una mezcla de dichos disolventes. El disolvente particularmente preferible para la reacción es la W-metilpirrolidona.
Como ejemplos de agentes para la reacción de cianación cabe citar KCN, NaCN, Zn(CN)2, CuCN, (CH3)2C(OH)CN y TMSCN. Se prefiere el Zn(CN)2. La reacción se puede realizar entre 50 y 200°C durante aproximadamente 0,1 hasta 24 horas, pero no está limitada a estas condiciones.
La siguiente etapa para preparar un compuesto de fórmula 7 por acilación del compuesto preparado de fórmula 8 se realiza según un método usual, en presencia de un disolvente adecuado.
En esta etapa se pueden emplear disolventes convencionales que no tengan efectos adversos sobre la reacción. Los ejemplos preferibles comprenden disolventes basados en éter tales como dietil éter, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2- dimetoxietano, 2-butanona, diglima, etc.; disolventes basados en hidrocarburos tales como benceno, piridina, tolueno, hexano, xileno, etc.; disolventes basados en hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano, etc.; disolventes basados en alcoholes tales como metanol, etanol, alcohol isopropílico, alcohol ferc-butílico, etc.; disolventes basados en ésteres tales como acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de butilo, etc.; disolventes polares como acetona, W,W-dimetilformamida, W,W-dimetil-acetamida, W-metil- pirrolidona, dimetilsulfóxido, acetonitrilo, etc.; y una mezcla de dichos disolventes. El disolvente particularmente preferible para la reacción es la 2-butanona.
La siguiente etapa para preparar un compuesto de fórmula 6 por ciclación del compuesto preparado de fórmula 7, seguida de halogenación, se realiza según un método usual, en presencia de un disolvente adecuado.
En esta etapa se pueden emplear disolventes convencionales que no tengan efectos adversos sobre la reacción. Los ejemplos preferibles comprenden disolventes basados en éter tales como dietil éter, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2- dimetoxietano, 2-butanona, diglima, etc.; disolventes basados en hidrocarburos tales como benceno, piridina, tolueno, hexano, xileno, etc.; disolventes basados en hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano, etc.; disolventes basados en alcoholes tales como metanol, etanol, alcohol isopropílico, alcohol ferc-butílico, etc.; disolventes basados en ésteres tales como acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de butilo, etc.; disolventes polares como acetona, W,W-dimetilformamida, W,W-dimetil-acetamida, W-metil- pirrolidona, dimetilsulfóxido, acetonitrilo, etc.; y una mezcla de dichos disolventes. El disolvente particularmente preferible para la reacción es el difenil éter.
Como ejemplos de agentes para la reacción de halogenación cabe mencionar tricloruro de fósforo, cloruro de fosforilo, oxibromuro de fósforo, cloruro de fenilfosfonilo y pentacloruro de fósforo. Se prefiere el cloruro de fosforilo. La reacción se puede realizar entre 50 y 200°C durante aproximadamente 0,1 hasta 24 horas, pero no está limitada a estas condiciones.
La siguiente etapa para preparar un compuesto de fórmula 5 por arilación del compuesto preparado de fórmula 6 con un compuesto de fórmula R1-H se realiza según un método usual, en presencia de un disolvente adecuado y una base. En esta etapa se pueden emplear disolventes convencionales que no tengan efectos adversos sobre la reacción. Los ejemplos preferibles comprenden disolventes basados en éter tales como dietil éter, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2- dimetoxietano, 2-butanona, diglima, etc.; disolventes basados en hidrocarburos tales como benceno, piridina, tolueno, hexano, xileno, etc.; disolventes basados en hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano, etc.; disolventes basados en alcoholes tales como metanol, etanol, alcohol isopropílico, alcohol ferc-butílico, etc.; disolventes basados en ésteres tales como acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de butilo, etc.; disolventes polares como acetona, W,W-dimetilformamida, W,W-dimetil-acetamida, W-metil- pirrolidona, dimetilsulfóxido, acetonitrilo, etc.; y una mezcla de dichos disolventes. El disolvente particularmente preferible para la reacción es la W,W-dimetilformamida.
El anterior método de preparación de un compuesto de fórmula 5 se describe más detalladamente en el siguiente ejemplo.
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Método 3
Un compuesto que tiene la estructura de la siguiente fórmula 11, correspondiente a la fórmula 1 anteriormente definida donde Y2, Y4 e Y5 son N, se puede preparar mediante un método que comprende las etapas de: preparar un compuesto de fórmula 16 por arilación de un compuesto de fórmula 17; preparar un compuesto de fórmula 15 por imidación del compuesto preparado de fórmula 16; preparar un compuesto de fórmula 14 por acilación del compuesto preparado de fórmula 15; preparar un compuesto de fórmula 13 por ciclación del compuesto preparado de fórmula 14; preparar un compuesto de fórmula 12 por reducción del compuesto preparado de fórmula 13 seguida de halogenación; y efectuar la arilación del compuesto preparado de fórmula 12 con un compuesto de fórmula R1-H:
[Fórmula 11]
imagen52
[Fórmula 12]
imagen53
[Fórmula 13]
imagen54
[Fórmula 14]
Ra^x
kí'Y
rY3x4
o
u
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NO,
R5
[Fórmula 15]
R2
,.x
$ V
*3
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NO,
5
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50
imagen55
[Fórmula 17]
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Z
N02
de modo que, en las fórmulas 11 a 17, Xi, X2, X3, X4, Ri, R2, R3, R4, R5, R8 y R9 son los mismos que se han definido para la fórmula 1; y Z representa un grupo saliente reactivo tal como un átomo de halógeno (-F, -Cl, -Br).
El método 3 se describe más detalladamente a continuación.
Los compuestos de las fórmulas 11, 12, 13, 14, 15, 16 y 17 usados como material de partida se pueden preparar mediante los métodos conocidos del estado técnico.
La preparación de un compuesto de fórmula 16 por arilación de un compuesto de fórmula 17 se realiza según un método usual, en presencia de un disolvente adecuado. En esta etapa se pueden emplear disolventes convencionales que no tengan efectos adversos sobre la reacción. Los ejemplos preferibles incluyen disolventes basados en éter tales como dietil éter, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, 2-butanona, diglima, etc.; disolventes basados en hidrocarburos tales como benceno, piridina, tolueno, hexano, xileno, etc.; disolventes basados en hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano, etc.; disolventes basados en alcoholes tales como metanol, etanol, alcohol isopropílico, alcohol ferc-butílico, etc.; disolventes basados en ésteres tales como acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de butilo, etc.; disolventes polares como acetona, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetil-acetamida, /V-metilpirrolidona, dimetilsulfóxido, acetonitrilo, etc.; y una mezcla de dichos disolventes. El disolvente particularmente preferible para la reacción es el etanol.
La siguiente etapa para preparar un compuesto de fórmula 15 por imidación del compuesto preparado de fórmula 16 se realiza según un método usual, en presencia de un disolvente adecuado.
En esta etapa se pueden emplear disolventes convencionales que no tengan efectos adversos sobre la reacción. Los ejemplos preferibles comprenden disolventes basados en éter tales como dietil éter, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2- dimetoxietano, 2-butanona, diglima, etc.; disolventes basados en hidrocarburos tales como benceno, piridina, tolueno, hexano, xileno, etc.; disolventes basados en hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano, etc.; disolventes basados en alcoholes tales como metanol, etanol, alcohol isopropílico, alcohol ferc-butílico, etc.; disolventes basados en ésteres tales como acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de butilo, etc.; disolventes polares como acetona, W,W-dimetilformamida, W,W-dimetil-acetamida, V-metil- pirrolidona, dimetilsulfóxido, acetonitrilo, etc.; y una mezcla de dichos disolventes. El disolvente particularmente preferible para la reacción es la piridina.
La siguiente etapa para preparar un compuesto de fórmula 14 por acilación del compuesto preparado de fórmula 15 se realiza según un método usual, en presencia de un disolvente adecuado.
En esta etapa se pueden emplear disolventes convencionales que no tengan efectos adversos sobre la reacción. Los ejemplos preferibles comprenden disolventes basados en éter tales como dietil éter, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2- dimetoxietano, 2-butanona, diglima, etc.; disolventes basados en hidrocarburos tales como benceno, piridina, tolueno, hexano, xileno, etc.; disolventes basados en hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano, etc.; disolventes basados en alcoholes tales como metanol, etanol, alcohol isopropílico, alcohol ferc-butílico, etc.; disolventes basados en ésteres tales como acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de butilo, etc.; disolventes polares como acetona, W,W-dimetilformamida, W,W-dimetil-acetamida, V-metil- pirrolidona, dimetilsulfóxido, acetonitrilo, etc.; y una mezcla de dichos disolventes. El disolvente particularmente preferible para la reacción es el dietil éter.
La siguiente etapa para preparar un compuesto de fórmula 13 por ciclación del compuesto preparado de fórmula 14 se realiza según un método usual, en presencia de un disolvente adecuado.
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En esta etapa se pueden emplear disolventes convencionales que no tengan efectos adversos sobre la reacción. Los ejemplos preferibles comprenden disolventes basados en éter tales como dietil éter, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2- dimetoxietano, 2-butanona, diglima, etc.; disolventes basados en hidrocarburos tales como benceno, piridina, tolueno, hexano, xileno, etc.; disolventes basados en hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano, etc.; disolventes basados en alcoholes tales como metanol, etanol, alcohol isopropílico, alcohol ferc-butílico, etc.; disolventes basados en ésteres tales como acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de butilo, etc.; disolventes polares como acetona, W,W-dimetilformamida, W,W-dimetil-acetamida, W-metil- pirrolidona, dimetilsulfóxido, acetonitrilo, etc.; y una mezcla de dichos disolventes. El disolvente particularmente preferible para la reacción es el tolueno.
La reacción se puede realizar entre 50 y 200°C durante aproximadamente 0,1 hasta 24 horas, pero no está limitada a estas condiciones.
La siguiente etapa para preparar un compuesto de fórmula 12 por reducción del compuesto preparado de fórmula 13, seguida de halogenación, se realiza según un método usual, en presencia de un disolvente adecuado, de un agente reductor y de un agente de halogenación.
En esta etapa se pueden emplear disolventes convencionales que no tengan efectos adversos sobre la reacción. Los ejemplos preferibles comprenden disolventes basados en éter tales como dietil éter, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2- dimetoxietano, 2-butanona, diglima, etc.; disolventes basados en hidrocarburos tales como benceno, piridina, tolueno, hexano, xileno, etc.; disolventes basados en hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano, etc.; disolventes basados en alcoholes tales como metanol, etanol, alcohol isopropílico, alcohol ferc-butílico, etc.; disolventes basados en ésteres tales como acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de butilo, etc.; disolventes polares como acetona, W,W-dimetilformamida, W,W-dimetil-acetamida, W-metil- pirrolidona, dimetilsulfóxido, acetonitrilo, etc.; y una mezcla de dichos disolventes. El disolvente particularmente preferible para la reacción es el ácido acético.
Como ejemplos de agentes reductores para la reacción cabe citar el catalizador de paladio sobre carbono (5% p/p), el catalizador de paladio sobre carbono (10% p/p), níquel Raney, cinc y hierro. Se prefiere en particular el hierro. La reacción se puede realizar entre 50 y 200°C durante aproximadamente 0,1 hasta 24 horas, pero no está limitada a estas condiciones.
Además, como ejemplos de agentes para la reacción de halogenación cabe mencionar tricloruro de fósforo, cloruro de fosforilo, oxibromuro de fósforo, cloruro de fenilfosfonilo y pentacloruro de fósforo. Se prefiere el cloruro de fosforilo. La reacción se puede realizar entre 50 y 200°C durante aproximadamente 0,1 hasta 24 horas, pero no está limitada a estas condiciones.
La siguiente etapa para preparar un compuesto de fórmula 11 por arilación del compuesto preparado de fórmula 12 con un compuesto de fórmula R1-H se realiza según un método usual, en presencia de un disolvente adecuado y de una base.
En esta etapa se pueden emplear disolventes convencionales que no tengan efectos adversos sobre la reacción. Los ejemplos preferibles comprenden disolventes basados en éter tales como dietil éter, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2- dimetoxietano, 2-butanona, diglima, etc.; disolventes basados en hidrocarburos tales como benceno, piridina, tolueno, hexano, xileno, etc.; disolventes basados en hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano, etc.; disolventes basados en alcoholes tales como metanol, etanol, alcohol isopropílico, alcohol ferc-butílico, etc.; disolventes basados en ésteres tales como acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de butilo, etc.; disolventes polares como acetona, W,W-dimetilformamida, W,W-dimetil-acetamida, W-metil- pirrolidona, dimetilsulfóxido, acetonitrilo, etc.; y una mezcla de dichos disolventes. El disolvente particularmente preferible para la reacción es la W,W-dimetilformamida.
El anterior método de preparación de un compuesto de fórmula 11 se describe más detalladamente en el siguiente ejemplo.
Método 4
Un compuesto que tiene la estructura de la siguiente fórmula 18, correspondiente a la fórmula 1 anteriormente definida donde Y2 e Y3 son N, se puede preparar mediante un método que comprende las etapas de: preparar un compuesto de la siguiente fórmula 21 por reacción de Friedel-Craft de un compuesto de la siguiente fórmula 23 con un compuesto de la siguiente fórmula 22; preparar un compuesto de fórmula 20 por ciclación del compuesto preparado de fórmula 21; preparar un compuesto de fórmula 19 por halogenación del compuesto preparado de fórmula 20; y efectuar la arilación del compuesto preparado de fórmula 19 con un compuesto de fórmula R1-H:
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[Fórmula 21]
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[Fórmula 22]
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[Fórmula 23]
R2
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de modo que, en las fórmulas 18 a 23, Xi, X2, X3, X4, Ri, R2, R3, R4, R5 y R9 son los mismos que se han definido para la fórmula 1; y Z representa un grupo saliente reactivo tal como un átomo de halógeno (-F, -Cl, -Br).
El método 4 se describe más detalladamente a continuación.
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Los compuestos de las fórmulas 18, 19, 20, 21,22 y 23 usados como material de partida se pueden preparar mediante los métodos conocidos del estado técnico.
La preparación de un compuesto de fórmula 21 por reacción de Friedel-Craft de un compuesto de fórmula 23 con un compuesto de fórmula 22 se realiza según un método usual, en presencia de un disolvente adecuado.
En esta etapa se pueden emplear disolventes convencionales que no tengan efectos adversos sobre la reacción. Los ejemplos preferibles incluyen disolventes basados en éter tales como dietil éter, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2- dimetoxietano, 2-butanona, diglima, etc.; disolventes basados en hidrocarburos tales como benceno, piridina, tolueno, hexano, xileno, etc.; disolventes basados en hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano, etc.; disolventes basados en alcoholes tales como metanol, etanol, alcohol isopropílico, alcohol ferc-butílico, etc.; disolventes basados en ésteres tales como acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de butilo, etc.; disolventes polares como acetona, W,W-dimetilformamida, W,W-dimetil-acetamida, W-metil- pirrolidona, dimetilsulfóxido, acetonitrilo, etc.; y una mezcla de dichos disolventes. El disolvente particularmente preferible para la reacción es el diclorometano.
La siguiente etapa para preparar un compuesto de fórmula 20 por ciclación del compuesto preparado de fórmula 21 se realiza según un método usual, en presencia de un disolvente adecuado.
En esta etapa se pueden emplear disolventes convencionales que no tengan efectos adversos sobre la reacción. Los ejemplos preferibles comprenden disolventes basados en éter tales como dietil éter, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2- dimetoxietano, 2-butanona, diglima, etc.; disolventes basados en hidrocarburos tales como benceno, piridina, tolueno, hexano, xileno, etc.; disolventes basados en hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano, etc.; disolventes basados en alcoholes tales como metanol, etanol, alcohol isopropílico, alcohol ferc-butílico, etc.; disolventes basados en ésteres tales como acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de butilo, etc.; disolventes polares como acetona, W,W-dimetilformamida, W,W-dimetil-acetamida, W-metil- pirrolidona, dimetilsulfóxido, acetonitrilo, etc.; y una mezcla de dichos disolventes. El disolvente particularmente preferible para la reacción es el etanol.
La reacción se puede realizar entre 50 y 200°C durante aproximadamente 0,1 hasta 24 horas, pero no está limitada a estas condiciones.
La siguiente etapa para preparar un compuesto de fórmula 19 por halogenación de un compuesto de fórmula 20 se realiza según un método usual, en presencia de un disolvente adecuado y de un agente de halogenación.
En esta etapa se pueden emplear disolventes convencionales que no tengan efectos adversos sobre la reacción. Los ejemplos preferibles incluyen disolventes basados en éter tales como dietil éter, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2- dimetoxietano, 2-butanona, diglima, etc.; disolventes basados en hidrocarburos tales como benceno, piridina, tolueno, hexano, xileno, etc.; disolventes basados en hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano, etc.; disolventes basados en alcoholes tales como metanol, etanol, alcohol isopropílico, alcohol ferc-butílico, etc.; disolventes basados en ésteres tales como acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de butilo, etc.; disolventes polares como acetona, W,W-dimetilformamida, W,W-dimetil-acetamida, W-metil- pirrolidona, dimetilsulfóxido, acetonitrilo, etc.; y una mezcla de dichos disolventes. El disolvente particularmente preferible para la reacción es el tolueno. Esta reacción se puede llevar a cabo sin disolvente.
Como ejemplos de agentes para la reacción de halogenación cabe mencionar tricloruro de fósforo, cloruro de fosforilo, oxibromuro de fósforo, cloruro de fenilfosfonilo y pentacloruro de fósforo. Se prefiere el cloruro de fosforilo. La reacción se puede efectuar entre 50 y 200°C durante aproximadamente 0,1 hasta 24 horas, pero no está limitada a estas condiciones.
La siguiente etapa para preparar un compuesto de fórmula 18 por arilación de un compuesto de fórmula 19 con un compuesto de fórmula R1-H se realiza según un método usual, en presencia de un disolvente adecuado y una base. En esta etapa se pueden emplear disolventes convencionales que no tengan efectos adversos sobre la reacción. Los ejemplos preferibles incluyen disolventes basados en éter tales como dietil éter, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2- dimetoxietano, 2-butanona, diglima, etc.; disolventes basados en hidrocarburos tales como benceno, piridina, tolueno, hexano, xileno, etc.; disolventes basados en hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano, etc.; disolventes basados en alcoholes tales como metanol, etanol, alcohol isopropílico, alcohol ferc-butílico, etc.; disolventes basados en ésteres tales como acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de butilo, etc.; disolventes polares como acetona, W,W-dimetilformamida, W,W-dimetil-acetamida, W-metil- pirrolidona, dimetilsulfóxido, acetonitrilo, etc.; y una mezcla de dichos disolventes. El disolvente particularmente preferible para la reacción es la W,W-dimetilformamida.
El anterior método de preparación de un compuesto de fórmula 18 se describe más detalladamente en el siguiente ejemplo.
Método 5
Un compuesto que tiene la estructura de la siguiente fórmula 24, correspondiente a la fórmula 1 anteriormente definida donde Y1, Y3 e Y4 son N, se puede preparar mediante un método que comprende las etapas de: preparar un compuesto de la siguiente fórmula 28 por ciclación de un compuesto de la siguiente fórmula 29, preparar un compuesto de fórmula 27 por halogenación del compuesto preparado de fórmula 28, seguida de hidroxilación; preparar un compuesto de
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fórmula 26 por arilación del compuesto preparado de fórmula 27 con un compuesto de fórmula Ri-H, seguida de halogenación; preparar un compuesto de fórmula 25 por arilación del compuesto preparado de fórmula 26; y ciclar el compuesto preparado de fórmula 25:
[Fórmula 24]
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imagen64
imagen65
imagen66
imagen67
imagen68
de modo que, en las fórmulas 24 a 29, X1, X2, X3, X4, R1, R2, R3, R4, R5 y R9 son los mismos que se han definido para la fórmula 1; y Z representa un grupo saliente reactivo tal como halógeno (-F, -Cl, -Br).
El método 5 se describe más detalladamente a continuación.
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35
40
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50
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60
65
Los compuestos de las fórmulas 24, 25, 26, 27, 28 y 29 usados como material de partida se pueden preparar mediante los métodos conocidos del estado técnico.
La preparación de un compuesto de fórmula 28 por ciclación de un compuesto de fórmula 29 se realiza según un método usual, en presencia de un disolvente adecuado y de un agente de ciclación.
En esta etapa se pueden emplear disolventes convencionales que no tengan efectos adversos sobre la reacción. Los ejemplos preferibles incluyen disolventes basados en éter tales como dietil éter, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2- dimetoxietano, 2-butanona, diglima, etc.; disolventes basados en hidrocarburos tales como benceno, piridina, tolueno, hexano, xileno, etc.; disolventes basados en hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano, etc.; disolventes basados en alcoholes tales como metanol, etanol, alcohol isopropílico, alcohol ferc-butílico, etc.; disolventes basados en ésteres tales como acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de butilo, etc.; disolventes polares como acetona, W,W-dimetilformamida, W,W-dimetil-acetamida, W-metil- pirrolidona, dimetilsulfóxido, acetonitrilo, etc.; y una mezcla de dichos disolventes. El disolvente particularmente preferible para la reacción es el dioxano.
Como ejemplos de agentes para la reacción de ciclación cabe citar difosgeno y trifosgeno. Se prefiere el difosgeno. La reacción se puede efectuar entre 50 y 200°C durante aproximadamente 0,1 hasta 24 horas, pero no está limitada a estas condiciones.
La siguiente etapa para preparar un compuesto de fórmula 27 por halogenación del compuesto preparado de fórmula 28, seguida de hidroxilación, se realiza según un método convencional, en presencia de un disolvente adecuado y de un agente de hidroxilación.
En esta etapa se pueden emplear disolventes convencionales que no tengan efectos adversos sobre la reacción. Los ejemplos preferibles incluyen disolventes basados en éter tales como dietil éter, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2- dimetoxietano, 2-butanona, diglima, etc.; disolventes basados en hidrocarburos tales como benceno, piridina, tolueno, hexano, xileno, etc.; disolventes basados en hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano, etc.; disolventes basados en alcoholes tales como metanol, etanol, alcohol isopropílico, alcohol ferc-butílico, etc.; disolventes basados en ésteres tales como acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de butilo, etc.; disolventes polares como acetona, W,W-dimetilformamida, W,W-dimetil-acetamida, W-metil- pirrolidona, dimetilsulfóxido, acetonitrilo, etc.; y una mezcla de dichos disolventes. El disolvente particularmente preferible para la reacción es el n-butanol.
Como ejemplos de agentes para la reacción de halogenación cabe mencionar tricloruro de fósforo, cloruro de fosforilo, oxibromuro de fósforo, cloruro de fenilfosfonilo y pentacloruro de fósforo. Se prefiere el cloruro de fosforilo. La reacción se puede efectuar entre 50 y 200°C durante aproximadamente 0,1 hasta 24 horas, pero no está limitada a estas condiciones.
Como ejemplos de agentes para la reacción de hidroxilación cabe citar hidróxido de litio, hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido cálcico e hidróxido magnésico. Se prefiere el hidróxido sódico. La reacción se puede efectuar entre 50 y 200°C durante aproximadamente 0,1 hasta 24 horas, pero no está limitada a estas condiciones.
La siguiente etapa para preparar un compuesto de fórmula 26 por arilación del compuesto preparado de fórmula 27 con un compuesto de fórmula R1-H, seguida de halogenación, se realiza según un método convencional, en presencia de un disolvente adecuado y de un agente de halogenación.
En esta etapa se pueden emplear disolventes convencionales que no tengan efectos adversos sobre la reacción. Los ejemplos preferibles incluyen disolventes basados en éter tales como dietil éter, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2- dimetoxietano, 2-butanona, diglima, etc.; disolventes basados en hidrocarburos tales como benceno, piridina, tolueno, hexano, xileno, etc.; disolventes basados en hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano, etc.; disolventes basados en alcoholes tales como metanol, etanol, alcohol isopropílico, alcohol ferc-butílico, etc.; disolventes basados en ésteres tales como acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de butilo, etc.; disolventes polares como acetona, W,W-dimetilformamida, W,W-dimetil-acetamida, W-metil- pirrolidona, dimetilsulfóxido, acetonitrilo, etc.; y una mezcla de dichos disolventes. El disolvente particularmente preferible para la reacción es el etanol.
Como ejemplos de agentes para la reacción de halogenación cabe mencionar tricloruro de fósforo, cloruro de fosforilo, oxibromuro de fósforo, cloruro de fenilfosfonilo y pentacloruro de fósforo. Se prefiere el cloruro de fosforilo. La reacción se puede efectuar entre 50 y 200°C durante aproximadamente 0,1 hasta 24 horas, pero no está limitada a estas condiciones.
La siguiente etapa para preparar un compuesto de fórmula 25 por arilación del compuesto preparado de fórmula 26 se realiza según un método convencional, en presencia de un disolvente adecuado.
En esta etapa se pueden emplear disolventes convencionales que no tengan efectos adversos sobre la reacción. Los ejemplos preferibles incluyen disolventes basados en éter tales como dietil éter, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2- dimetoxietano, 2-butanona, diglima, etc.; disolventes basados en hidrocarburos tales como benceno, piridina, tolueno, hexano, xileno, etc.; disolventes basados en hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano, etc.; disolventes basados en alcoholes tales como metanol, etanol, alcohol isopropílico, alcohol ferc-butílico, etc.; disolventes basados en ésteres tales como acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de butilo, etc.; disolventes polares como acetona, W,W-dimetilformamida, W,W-dimetil-acetamida, W-metil-
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40
45
pirrolidona, dimetilsulfóxido, acetonitrilo, etc.; y una mezcla de dichos disolventes. El disolvente particularmente preferible para la reacción es el etanol.
La siguiente etapa para preparar un compuesto de fórmula 24 por ciclación del compuesto preparado de fórmula 25 se realiza según un método convencional, en presencia de un disolvente adecuado y de un agente de ciclación.
En esta etapa se pueden emplear disolventes convencionales que no tengan efectos adversos sobre la reacción. Los ejemplos preferibles incluyen disolventes basados en éter tales como dietil éter, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2- dimetoxietano, 2-butanona, diglima, etc.; disolventes basados en hidrocarburos tales como benceno, piridina, tolueno, hexano, xileno, etc.; disolventes basados en hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano, etc.; disolventes basados en alcoholes tales como metanol, etanol, alcohol isopropílico, alcohol ferc-butílico, etc.; disolventes basados en ésteres tales como acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de butilo, etc.; disolventes polares como acetona, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetil-acetamida, N-metil- pirrolidona, dimetilsulfóxido, acetonitrilo, etc.; y una mezcla de dichos disolventes. El disolvente particularmente preferible para la reacción es el etanol.
Como ejemplos preferidos de agentes para la reacción de ciclación cabe citar ortoformiato de trimetilo y ortoformiato de trietilo. La reacción se puede efectuar entre 50 y 200°C durante aproximadamente 0,1 hasta 24 horas, pero no está limitada a estas condiciones.
El anterior método de preparación de un compuesto de fórmula 24 se describe más detalladamente en el siguiente ejemplo.
Método 6
Un compuesto que tiene la estructura de la siguiente fórmula 30, correspondiente a la fórmula 1 anteriormente definida donde Y2 es N e Y4 es O, se puede preparar mediante un método que incluye las etapas de: preparar un compuesto de la siguiente fórmula 36 por esterificación de un compuesto de la siguiente fórmula 37, preparar un compuesto de fórmula 35 por arilación del compuesto preparado de fórmula 36; preparar un compuesto de fórmula 34 por ciclación del compuesto preparado de fórmula 35; preparar un compuesto de fórmula 33 por reacción de adición de enolato al compuesto preparado de fórmula 34; preparar un compuesto de fórmula 32 por ciclación del compuesto preparado de fórmula 33; preparar un compuesto de fórmula 31 por halogenación del compuesto preparado de fórmula 32; y realizar la arilación del compuesto preparado de fórmula 31 con un compuesto de fórmula R1-H:
[Fórmula 30]
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de modo que, en las fórmulas 30 a 37, Xi, X2, X3, X4, Ri, R2, R3, R4, R5, R6 y R9 son los mismos que se han definido para la fórmula 1; Z representa un grupo saliente reactivo, preferiblemente un átomo de halógeno (-F, -Cl, -Br), y P representa un grupo protector, preferiblemente para-metoxibencilo, 3',5'-dimetoxibencilo y tri-metoxi-bencilo.
El método 6 se describe más detalladamente a continuación.
Los compuestos de las fórmulas 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36 y 37 usados como material de partida se pueden preparar mediante los métodos conocidos del estado técnico.
La preparación de un compuesto de la siguiente fórmula 36 por esterificación de un compuesto de la siguiente fórmula 37 se realiza según un método usual, en presencia de un disolvente adecuado y de un agente de esterificación.
En esta etapa se pueden emplear disolventes convencionales que no tengan efectos adversos sobre la reacción. Los ejemplos preferibles incluyen disolventes basados en éter tales como dietil éter, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2- dimetoxietano, 2-butanona, diglima, etc.; disolventes basados en hidrocarburos tales como benceno, piridina, tolueno, hexano, xileno, etc.; disolventes basados en hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano, etc.; disolventes basados en alcoholes tales como metanol, etanol, alcohol isopropílico, alcohol ferc-butílico, etc.; disolventes basados en ésteres tales como acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de butilo, etc.; disolventes polares como acetona, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetil-acetamida, N-metil-
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pirrolidona, dimetilsulfóxido, acetonitrilo, etc.; y una mezcla de dichos disolventes. Los disolventes particularmente preferibles para la reacción son el diclorometano y el metanol.
La siguiente etapa para preparar un compuesto de fórmula 35 por arilación del compuesto preparado de fórmula 36 se realiza según un método convencional, en presencia de un disolvente adecuado.
En esta etapa se pueden emplear disolventes convencionales que no tengan efectos adversos sobre la reacción. Los ejemplos preferibles incluyen disolventes basados en éter tales como dietil éter, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2- dimetoxietano, 2-butanona, diglima, etc.; disolventes basados en hidrocarburos tales como benceno, piridina, tolueno, hexano, xileno, etc.; disolventes basados en hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano, etc.; disolventes basados en alcoholes tales como metanol, etanol, alcohol isopropílico, alcohol ferc-butílico, etc.; disolventes basados en ésteres tales como acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de butilo, etc.; disolventes polares como acetona, W,W-dimetilformamida, W,W-dimetil-acetamida, W-metil- pirrolidona, dimetilsulfóxido, acetonitrilo, etc.; y una mezcla de dichos disolventes. El disolvente particularmente preferible para la reacción es el etanol.
La siguiente etapa para preparar un compuesto de fórmula 34 por ciclación del compuesto preparado de fórmula 35 se realiza según un método convencional, en presencia de un disolvente adecuado y de un agente de ciclación.
En esta etapa se pueden emplear disolventes convencionales que no tengan efectos adversos sobre la reacción. Los ejemplos preferibles incluyen disolventes basados en éter tales como dietil éter, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2- dimetoxietano, 2-butanona, diglima, etc.; disolventes basados en hidrocarburos tales como benceno, piridina, tolueno, hexano, xileno, etc.; disolventes basados en hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano, etc.; disolventes basados en alcoholes tales como metanol, etanol, alcohol isopropílico, alcohol ferc-butílico, etc.; disolventes basados en ésteres tales como acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de butilo, etc.; disolventes polares como acetona, W,W-dimetilformamida, W,W-dimetil-acetamida, W-metil- pirrolidona, dimetilsulfóxido, acetonitrilo, etc.; y una mezcla de dichos disolventes. El disolvente particularmente preferible para la reacción es el dioxano.
Como ejemplos de agentes para la reacción de ciclación cabe citar difosgeno y trifosgeno. Se prefiere el difosgeno. La reacción se puede efectuar entre 50 y 200°C durante aproximadamente 0,1 hasta 24 horas, pero no está limitada a estas condiciones.
La siguiente etapa para preparar un compuesto de fórmula 33 mediante reacción de adición de enolato al compuesto preparado de fórmula 34 se realiza según un método convencional, en presencia de un disolvente adecuado.
En esta etapa se pueden emplear disolventes convencionales que no tengan efectos adversos sobre la reacción. Los ejemplos preferibles incluyen disolventes basados en éter tales como dietil éter, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2- dimetoxietano, 2-butanona, diglima, etc.; disolventes basados en hidrocarburos tales como benceno, piridina, tolueno, hexano, xileno, etc.; disolventes basados en hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano, etc.; disolventes basados en alcoholes tales como metanol, etanol, alcohol isopropílico, alcohol ferc-butílico, etc.; disolventes basados en ésteres tales como acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de butilo, etc.; disolventes polares como acetona, W,W-dimetilformamida, W,W-dimetil-acetamida, W-metil- pirrolidona, dimetilsulfóxido, acetonitrilo, etc.; y una mezcla de dichos disolventes. El disolvente particularmente preferible para la reacción es el tetrahidrofurano.
La reacción se puede efectuar entre 50 y 200°C durante aproximadamente 0,1 hasta 24 horas, pero no está limitada a estas condiciones.
La siguiente etapa para preparar un compuesto de fórmula 32 por ciclación del compuesto preparado de fórmula 33 se realiza según un método convencional, en presencia de un disolvente adecuado.
En esta etapa se pueden emplear disolventes convencionales que no tengan efectos adversos sobre la reacción. Los ejemplos preferibles incluyen disolventes basados en éter tales como dietil éter, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2- dimetoxietano, 2-butanona, diglima, etc.; disolventes basados en hidrocarburos tales como benceno, piridina, tolueno, hexano, xileno, etc.; disolventes basados en hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano, etc.; disolventes basados en alcoholes tales como metanol, etanol, alcohol isopropílico, alcohol ferc-butílico, etc.; disolventes basados en ésteres tales como acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de butilo, etc.; disolventes polares como acetona, W,W-dimetilformamida, W,W-dimetil-acetamida, W-metil- pirrolidona, dimetilsulfóxido, acetonitrilo, etc.; y una mezcla de dichos disolventes. El disolvente particularmente preferible para la reacción es el ácido acético.
La reacción se puede efectuar entre 50 y 200°C durante aproximadamente 0,1 hasta 24 horas, pero no está limitada a estas condiciones.
La siguiente etapa para preparar un compuesto de fórmula 31 por halogenación del compuesto preparado de fórmula 32 se realiza según un método usual, en presencia de un agente de halogenación adecuado.
Como ejemplos de agentes para la reacción de halogenación cabe citar tricloruro de fósforo, cloruro de fosforilo, oxibromuro de fósforo, cloruro de fenilfosfonilo y pentacloruro de fósforo. Se prefiere el cloruro de fosforilo. La reacción se puede realizar entre 50 y 200°C durante aproximadamente 0,1 hasta 24 horas, pero no está limitada a estas condiciones.
La siguiente etapa para preparar un compuesto de fórmula 30 por arilación del compuesto preparado de fórmula 31 con un compuesto de fórmula R1-H se realiza según un método usual, en presencia de un disolvente adecuado y una base.
5 En esta etapa se pueden emplear disolventes convencionales que no tengan efectos adversos sobre la reacción. Los ejemplos preferibles incluyen disolventes basados en éter tales como dietil éter, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2- dimetoxietano, 2-butanona, diglima, etc.; disolventes basados en hidrocarburos tales como benceno, piridina, tolueno, hexano, xileno, etc.; disolventes basados en hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano, etc.; disolventes basados en alcoholes tales como metanol, etanol, alcohol 10 isopropílico, alcohol ferc-butílico, etc.; disolventes basados en ésteres tales como acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de butilo, etc.; disolventes polares como acetona, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetil-acetamida, N-metil- pirrolidona, dimetilsulfóxido, acetonitrilo, etc.; y una mezcla de dichos disolventes. El disolvente particularmente preferible para la reacción es la N,N-dimetilformamida.
15 El anterior método de preparación de un compuesto de fórmula 30 se describe más detalladamente en el siguiente ejemplo.
Método 7
20 Un compuesto que tiene la estructura de la siguiente fórmula 38, correspondiente a la fórmula 1 anteriormente definida donde Y1 es N, Y2 e Y3 son independientemente C o N y al menos uno entre Y1, Y2 e Y3 es N, se puede preparar mediante un método que incluye las etapas de: preparar un compuesto de la siguiente fórmula 40 por reacción de acoplamiento de Suzuki de un compuesto de la siguiente fórmula 42 con un compuesto de la siguiente fórmula 41; preparar un compuesto de fórmula 39 por halogenación del compuesto preparado de fórmula 40; y realizar la arilación 25 del compuesto preparado de fórmula 39 con un compuesto de fórmula R1-H:
[Fórmula 38]
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de modo que, en las fórmulas 38 a 42, Xi, X2, X3, X4, Ri, R2, R3, R4 y R5 son los mismos que se han definido para la fórmula 1; y Z representa un grupo saliente reactivo, preferiblemente un átomo de halógeno (-F, -Cl, -Br).
El método 7 se describe más detalladamente a continuación.
Los compuestos de las fórmulas 38, 39, 40, 41 y 42 usados como material de partida se pueden preparar mediante los métodos conocidos del estado técnico.
La preparación de un compuesto de fórmula 40 mediante reacción de acoplamiento de Suzuki de un compuesto de fórmula 42 con un compuesto de fórmula 41 se realiza según un método convencional, en presencia de un disolvente adecuado y de un catalizador.
En esta etapa se pueden emplear disolventes convencionales que no tengan efectos adversos sobre la reacción. Los ejemplos preferibles incluyen disolventes basados en éter tales como dietil éter, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2- dimetoxietano, 2-butanona, diglima, etc.; disolventes basados en hidrocarburos tales como benceno, piridina, tolueno, hexano, xileno, etc.; disolventes basados en hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano, etc.; disolventes basados en alcoholes tales como metanol, etanol, alcohol isopropílico, alcohol ferc-butílico, etc.; disolventes basados en ésteres tales como acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de butilo, etc.; disolventes polares como acetona, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetil-acetamida, N-metil- pirrolidona, dimetilsulfóxido, acetonitrilo, etc.; y una mezcla de dichos disolventes. Los disolventes particularmente preferibles para la reacción son la N,N-dimetilformamida y el agua.
Como ejemplos de catalizadores para la reacción cabe citar tetrakis(trifenilfosfin)paladio (Pd(PPh3)4), acetato de paladio(II) (Pd(OAc)2), dicloruro de bis(trifenilfosfin)paladio(N) (PdCh(PPh3)2), [1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro- paladio(II) (PdCh(dppf)), (dibenciliden-acetona)dipaladio(0) (Pd(dba)2) y cloruro de paladio(II) (PdCh). La reacción se puede llevar a cabo entre 50 y 200°C durante aproximadamente 0,1 hasta 24 horas, pero no está limitada a estas condiciones.
La siguiente etapa para preparar un compuesto de fórmula 39 por halogenación del compuesto preparado de fórmula 40 se realiza según un método usual, en presencia de un agente de halogenación adecuado.
Como ejemplos de agentes para la reacción de halogenación cabe citar tricloruro de fósforo, cloruro de fosforilo, oxibromuro de fósforo, cloruro de fenilfosfonilo y pentacloruro de fósforo. Se prefiere el cloruro de fosforilo. La reacción se puede realizar entre 50 y 200°C durante aproximadamente 0,1 hasta 24 horas, pero no está limitada a estas condiciones.
La siguiente etapa para preparar un compuesto de fórmula 38 por arilación del compuesto preparado de fórmula 39 con un compuesto de fórmula R1-H se realiza según un método usual, en presencia de un disolvente adecuado y una base.
En esta etapa se pueden emplear disolventes convencionales que no tengan efectos adversos sobre la reacción. Los ejemplos preferibles incluyen disolventes basados en éter tales como dietil éter, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2- dimetoxietano, 2-butanona, diglima, etc.; disolventes basados en hidrocarburos tales como benceno, piridina, tolueno, hexano, xileno, etc.; disolventes basados en hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano, etc.; disolventes basados en alcoholes tales como metanol, etanol, alcohol isopropílico, alcohol ferc-butílico, etc.; disolventes basados en ésteres tales como acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de butilo, etc.; disolventes polares como acetona, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetil-acetamida, N-metil- pirrolidona, dimetilsulfóxido, acetonitrilo, etc.; y una mezcla de dichos disolventes. El disolvente particularmente preferible para la reacción es el diclorometano.
El anterior método de preparación de un compuesto de fórmula 5 se describe más detalladamente en el siguiente ejemplo.
Método 8
Un compuesto que tiene la estructura de la siguiente fórmula 43, correspondiente a la fórmula 1 anteriormente definida donde Y5 es N, se puede preparar mediante un método que incluye las etapas de: preparar un compuesto de la siguiente fórmula 46 por pirrolación de un compuesto de la siguiente fórmula 47; preparar un compuesto de fórmula 45 por ciclación del compuesto preparado de fórmula 46; preparar un compuesto de fórmula 44 por halogenación del
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compuesto preparado de fórmula 45; y realizar la arilación del compuesto preparado de fórmula 44 con un compuesto de fórmula R1-H:
[Fórmula 43]
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r3^
FV
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nh2
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de modo que, en las fórmulas 43 a 47, X1, X2, X3, X4, R1, R2, R3, R4, y R5 son los mismos que se han definido para la fórmula 1; y Z representa un grupo saliente reactivo, preferiblemente un átomo de halógeno (-F, -Cl, -Br).
El método 8 se describe más detalladamente a continuación.
Los compuestos de las fórmulas 43, 44, 45, 46 y 47 usados como material de partida se pueden preparar mediante los métodos conocidos del estado técnico.
La preparación de un compuesto de fórmula 46 por pirrolación de un compuesto de fórmula 47 se realiza según un método usual, en presencia de un disolvente adecuado. En esta etapa se pueden emplear disolventes convencionales que no tengan efectos adversos sobre la reacción. Los ejemplos preferibles incluyen disolventes basados en éter tales como dietil éter, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, 2-butanona, diglima, etc.; disolventes basados en hidrocarburos tales como benceno, piridina, tolueno, hexano, xileno, etc.; disolventes basados en hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano, etc.; disolventes
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basados en alcoholes tales como metanol, etanol, alcohol isopropílico, alcohol ferc-butílico, etc.; disolventes basados en ésteres tales como acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de butilo, etc.; disolventes polares como acetona, W,W-dimetilformamida, W,W-dimetil-acetamida, W-metilpirrolidona, dimetilsulfóxido, acetonitrilo, etc.; y una mezcla de dichos disolventes. El disolvente particularmente preferible para la reacción es y el ácido acético. La reacción se puede llevar a cabo entre 50 y 200°C durante aproximadamente 0,1 hasta 24 horas, pero no está limitada a estas condiciones.
La siguiente etapa para preparar un compuesto de fórmula 45 por ciclación del compuesto preparado de fórmula 46 se realiza según un método convencional, en presencia de un disolvente adecuado y de un agente de ciclación.
En esta etapa se pueden emplear disolventes convencionales que no tengan efectos adversos sobre la reacción. Los ejemplos preferibles incluyen disolventes basados en éter tales como dietil éter, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2- dimetoxietano, 2-butanona, diglima, etc.; disolventes basados en hidrocarburos tales como benceno, piridina, tolueno, hexano, xileno, etc.; disolventes basados en hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano, etc.; disolventes basados en alcoholes tales como metanol, etanol, alcohol isopropílico, alcohol ferc-butílico, etc.; disolventes basados en ésteres tales como acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de butilo, etc.; disolventes polares como acetona, W,W-dimetilformamida, W,W-dimetil-acetamida, W-metil- pirrolidona, dimetilsulfóxido, acetonitrilo, etc.; y una mezcla de dichos disolventes. El disolvente particularmente preferible para la reacción es el tolueno.
Como ejemplos de agentes para la reacción de ciclación cabe citar difosgeno y trifosgeno. Se prefiere el trifosgeno. La reacción se puede efectuar entre 50 y 200°C durante aproximadamente 0,1 hasta 24 horas, pero no está limitada a estas condiciones.
La siguiente etapa para preparar un compuesto de fórmula 44 por halogenación del compuesto preparado de fórmula 45 se realiza según un método usual, en presencia de un agente de halogenación adecuado.
Como ejemplos de agentes para la reacción de halogenación cabe citar tricloruro de fósforo, cloruro de fosforilo, oxibromuro de fósforo, cloruro de fenilfosfonilo y pentacloruro de fósforo. Se prefiere el cloruro de fosforilo. La reacción se puede llevar a cabo entre 50 y 200°C durante aproximadamente 0,1 hasta 24 horas, pero no está limitada a estas condiciones.
La siguiente etapa para preparar un compuesto de fórmula 43 por arilación del compuesto preparado de fórmula 44 con un compuesto de fórmula R1-H se realiza según un método usual, en presencia de un disolvente adecuado y una base.
En esta etapa se pueden emplear disolventes convencionales que no tengan efectos adversos sobre la reacción. Los ejemplos preferibles incluyen disolventes basados en éter tales como dietil éter, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2- dimetoxietano, 2-butanona, diglima, etc.; disolventes basados en hidrocarburos tales como benceno, piridina, tolueno, hexano, xileno, etc.; disolventes basados en hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano, etc.; disolventes basados en alcoholes tales como metanol, etanol, alcohol isopropílico, alcohol ferc-butílico, etc.; disolventes basados en ésteres tales como acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de butilo, etc.; disolventes polares como acetona, W,W-dimetilformamida, W,W-dimetil-acetamida, W-metil- pirrolidona, dimetilsulfóxido, acetonitrilo, etc.; y una mezcla de dichos disolventes. El disolvente particularmente preferible para la reacción es la W,W-dimetil-acetamida.
[Efectos de la presente invención]
Los nuevos compuestos heterocíclicos según la presente invención despliegan igual o mayor actividad inhibidora del receptor de histamina 4, en comparación con los inhibidores usuales del receptor humano de histamina 4 (hH4R); muestran selectividad para cada uno de los subtipos de receptores de histamina y de los receptores, transportadores y canales iónicos de una membrana; y tienen mayor solubilidad, estabilidad metabólica y por tanto, como resultado del análisis farmacocinético y de la comparación con un compuesto descrito en la patente WO2010/030785, utilizando un modelo animal como la rata SD, los compuestos de la presente invención mostraron efectos superiores en el perfil farmacocinético tales como ABCinf y concentración máxima en sangre, 7-8 veces más que el compuesto comparativo. En cuanto a los síntomas, se encuentra que el prurito inducido por histamina, sustancia P y compuesto 48/80, etc. se suprime de manera efectiva, y que el compuesto heterocíclico según la presente invención tiene un efecto 3 veces superior al de un compuesto descrito en la patente WO2010/030785 para la supresión de la infiltración inducida por histamina de células inflamatorias tales como mastocitos y eosinófilos. En el modelo de dermatitis atópica inducida por oxazolona, el compuesto heterocíclico según la presente invención muestra un efecto antiinflamatorio mucho más fuerte que un compuesto descrito en la patente WO2010/030785. Sobre todo, en el modelo de dermatitis atópica de ratón NC/Nga inducida por dermatophagoides farinae se encuentra que el compuesto heterocíclico según la presente invención muestra un efecto antiinflamatorio como el Tacrolimus, que es un fármaco inmunosupresor y un compuesto que es selectivo para el receptor de serotonina.
Por lo tanto los nuevos compuestos heterocíclicos según la presente invención y las composiciones farmacéuticas que los comprenden pueden ser muy eficaces para tratar o prevenir enfermedades inflamatorias, alergias, dolor, pólipos nasales, rinitis, sinusitis crónica, congestión nasal, prurito nasal, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, artritis reumatoide, dermatitis atópica, psoriasis, eccema, prurito, piel pruriginosa, urticaria, urticaria crónica idiopática, esclerodermia, conjuntivitis, queratoconjuntivitis, inflamación ocular, sequedad ocular, disfunción cardíaca, arritmia, aterosclerosis, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria del intestino (incluyendo colitis, enfermedad de Crohn,
colitis ulcerosa), dolor inflamatorio, dolor neuropático, dolor osteoartrítico, enfermedad tiroidea autoinmune, diabetes mediada inmunológicamente (también llamada de tipo I), lupus, adherencias postoperatorias, trastornos vestibulares y cáncer.
5 [Forma de la presente invención]
La presente invención se explicará con más detalle haciendo referencia a los siguientes ejemplos y experimentos. Sin embargo estos ejemplos y experimentos solo sirven para ilustrar la presente invención, la cual no está de ninguna manera limitada a ellos.
10
Las abreviaturas empleadas en los siguientes ejemplos se definen como sigue.
Abreviatura
Abreviado
Completo
ACN
acetonitrilo
AcOH
ácido acético
AlCla
cloruro de aluminio
Boc
ferc-butiloxicarbonilo
(BOC)2O
di-ferc-butil dicarbonato
BPOD
dicloruro fenilfosfónico
Br2
bromo
Salmuera
agua saturada o casi saturada de sal (usualmente cloruro sódico)
n-BuLi
n-butil-litio
BuOH
butanol
CaCl2
cloruro cálcico
Celite
Celite
CHCla
cloroformo
CHaCN
acetonitrilo
CF3CH2OH
2,2,2-trifluoroetanol
Cul
yoduro de cobre
CDCla
cloroformo deuterado
Cs2COa
carbonato de cesio
CsF
fluoruro de cesio
DCM
diclorometano
DDQ
2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona
Deoxo-Fluor
bis(2-metoxietil)aminosulfuro trifluoruro
DIPEA
W,W-diisopropiletilamina
DMA
dimetilacetamida
DMB
3',5'-dimetoxibencilo
DME
dimetoxietano
DMF
W,W-dimetilformamida
DMSO
dimetilsulfóxido
DMSO-cfe
dimetilsulfóxido totalmente deuterado
EDTA
ácido etilenediaminotetraacético
EtOH
alcohol etílico
Et2O
dietil éter
EtOAc
acetato de etilo
Fe
hierro
HCl
ácido clorhídrico
tris-HCl
tris-hidrocloruro
n-Hex
n-hexano
Hl
yoduro de hidrógeno
HNOa
ácido nítrico
H2SO4
ácido sulfúrico
IPA
alcohol isopropílico
K2CO3
carbonato potásico
Kl
yoduro potásico
KOH
hidróxido potásico
MEK
metil etil cetona
Mel
yoduro de metilo
MeOH
alcohol metílico
MgCl2
cloruro magnésico
MgSO4
sulfato magnésico
5
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15
20
25
MeOH-d4_____| alcohol metílico totalmente deuterado
(continuación)
Abreviatura
Abreviado
Completo
MsCl
cloruro de metansulfonilo
NADPH
nicotinamida adenina dinucleótido fosfato
Na2SO4
sulfato sódico
Na2S2O8
persulfato sódico
NaHCOa
bicarbonato sódico
NaH2PO4
fosfato monosódico
NaOH
hidróxido sódico
NaBH4
borohidruro sódico
NaH
hidruro sódico
NaNa
azida sódica
NaOEt
etóxido sódico
NEt3
trietilamina
NMP
W-metilpirrolidona
NH4Cl
cloruro amónico
PdCl2(PPh3)2
dicloruro de bis(trifenilfosfin)paladio(N)
Pd(OAc)2
acetato de paladio(II)
P(o-Tol)3
tri(o-tolil)fosfina
Pd(PPh3)4
tetrakis(trifenilfosfin)paladio
PMB
para-metoxibencilo
POCE
cloruro de fosforilo
OMs
metanosulfonato
OTf
triflato
OTs
tosilato
SnCb^O
cloruro estannoso dihidrato
SnCl2
cloruro de estaño(II)
TBAF
fluoruro de tetra-n-butilamonio
TMB
tri-metoxibencilo
TEA
trietilamina
TFA
ácido trifluoroacético
THF
tetrahidrofurano
TsOH
ácido p-toluensulfónico
Xileno
xileno
Zn(CN)2
cianuro de cinc
Ejemplol
Síntesis de 3-metil-6-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina
(a) Síntesis de 2-cloro-3-h¡draz¡nil-7-met¡lp¡r¡do[2.3-b1p¡raz¡na
Se disolvió 2.3-dicloro-7-metilpirido[2.3-b1pirazina (500.0 mg. 2.33 mmoles) y monohidrato de hidrazina (234.0 mg, 4.66 mmoles) en EtOH (10.0 ml). se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente y después se destiló a presión reducida. Se añadió Et2O a la solución para formar un sólido. Luego el sólido formado se filtró y se secó a presión reducida para obtener un compuesto sólido amarillo de 2-cloro-3-hidrazinil-7-metilpirido[2.3-b1pirazina.
LC/MS ESI (+): 210 (M+1). 212 (M+3)
(b) Síntesis de 6-cloro-3-met¡lp¡rido[3.2-e1[1.2.41tr¡azolo[4.3-a1p¡raz¡na
La mezcla de 2-cloro-3-hidrazinil-7-metilpirido [2.3-b1 pirazina no purificada y ortoformiato de trimetilo (5.0 ml) se agitó a 100°C durante una hora y luego se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió Et2O a la mezcla para formar un sólido. Luego el sólido formado se filtró y se secó a presión reducida para obtener un compuesto sólido de color marfil de 6- cloro-3-metilpirido[3.2-e1[1.2.41triazolo[4.3-a1pirazina (340.0 mg. 66% en 2 etapas).
LC/MS ESI (+): 220 (M+1). 222 (M+3)
(c) Síntesis de 3-met¡l-6-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-il)p¡r¡do[3.2-e1[1.2.41tr¡azolo[4.3-a1p¡raz¡na
Se disolvió 6-cloro-3-metilpirido[3.2-e1[1.2.41triazolo[4.3-a1pirazina (50.0 mg. 0.23 mmoles) en DMF (2.0 ml) y se añadió N-metilpiperazina (48.0 mg. 0.48 mmoles) lentamente a la solución a 0°C. La mezcla reactiva se agitó a temperatura ambiente durante una hora y se destiló a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (DCM:
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MeOH = 100:0 hasta DCM:MeOH = 98:2) sobre sílice aminada. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se evaporaron para obtener un compuesto sólido blanco de 3-metil-6-(4-metil-1-il)pirido [3,2-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]- pirazina (25,0 mg, 38%).
LC/MS ESI (+): 284 (M+1), 286 (M+3)
RMN-H1 (300 MHz, DMSO-d6); 6: 9,83 (s, 1H), 8,20 (m, 1H), 7,82 (m, 1H), 4,34 (bs, 4H), 2,50 (m, 4H), 2,42 (s, 3H), 2,24 (s, 3H)
Ejemplo 2
Síntesis de 8-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina
(a) Síntesis de 2-cloro-7-met¡l-3-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡do[2,3-b1p¡raz¡na
Se disolvió 2,3-dicloro-7-metilpirido [2,3-b]pirazina (500,0 mg, 2,30 mmoles) en DCM (8,0 ml) y se añadió lentamente N-metil piperazina (468,0 mg, 2,60 mmoles) a 0°C. La mezcla reactiva se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas, se vertió en agua y se extrajo con DCM (30,0 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se destiló a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (DCM:MeOH = 100:0 hasta 99:1) sobre sílice aminada. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se evaporaron para obtener un compuesto sólido amarillo de 2-cloro-7-metil-3-(4-metilpiperazin-1-il)-pirido[2,3-b]pirazina. LC/MS ESI (+): 278 (M+1), 280 (M+3)
(b) Síntesis de 8-met¡l-4-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡do[2,3-e1[1.2.41tr¡azolo[4.3-a1p¡raz¡na
Se disolvió 2-cloro-7-metil-3-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[2,3-b]pirazina no purificada (300,0 mg, 1,08 mmoles) e hidrazina monohidrato (108,0 mg, 2,16 mmoles) en EtOH (10,0 ml), se agitó durante 12 horas a 50°C y luego se destiló a presión reducida. La mezcla reactiva se vertió en agua y se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y después se evaporó a presión reducida para obtener el compuesto sólido amarillo de 2-hidrazinil-7-metil-3-(4-metilpiperazin-1-il)pirido [2,3-b]pirazina. La mezcla de 2-hidrazinil-7-metil-3-(4- metilpiperazin-1 -il)pirido[2,3-b]pirazina no purificada y ortoformiato de trimetilo (2,0 ml) se agitó a 100°C durante una hora y luego se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió Et2O a la mezcla para formar un sólido y el sólido formado se filtró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (DCM:MeOH = 99:1) sobre sílice aminada. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se evaporaron para obtener un compuesto sólido de color marfil de 8-metil- 4-(4-met¡lp¡perazin-1-¡l)p¡r¡do[2,3-e][1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡raz¡na (94,0 mg, 31%)
LC/MS ESI (+): 284 (M+1)
RMN-H1 (300 MHz, DMSO-cfe); 6: 9,99 (s, 1H), 8,45 (m, 2H), 4,37 (bs, 4H), 2,50 (m, 4H), 2,43 (s, 3H), 2,24 (s, 3H) Ejemplo 3
Síntesis de 4-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina
(a) Síntesis de 2-cloro-3-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡do[2.3-b1p¡raz¡na
Se disolvió 2,3-dicloropirido[2,3-b]pirazina (300,0 mg, 1,50 mmoles) en DMF (5,0 ml) y se añadió lentamente N-metil- piperazina (0,3 ml, 2,97 mmoles) a 0°C. La mezcla reactiva se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y luego se vertió en una solución acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo con DCM (30,0 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y después se destiló a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (DCM:MeOH = 100:0) sobre sílice aminada. Las fracciones que contenían productos se recogieron y se evaporaron para obtener un compuesto sólido amarillo pálido de 2-cloro-3-(4-metilpiperazin-1-il)pirido- [2,3-b]pirazina (265,0 mg, 67%).
LC/MS ESI (+): 264 (M+1), 266 (M+3)
(b) Síntesis de 4-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡do[2.3-e1[1.2.41tr¡azolo[4.3-a1p¡raz¡na
Se disolvió 2-cloro-3-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[2,3-b]pirazina (260,0 mg, 0,99 mmoles) y monohidrato de hidrazina (63,0 mg, 1,97 mmoles) en EtOH (10,0 ml), se agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas y después se destiló a presión reducida. La mezcla reactiva se vertió en una solución acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo con DCM (30,0 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se evaporó a presión reducida para obtener el compuesto sólido amarillo de 2-hidrazinil-3-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[2,3-b]pirazina. La mezcla de 2-hidrazinil-3-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[2,3-b]pirazina sin purificar y ortoformiato de trimetilo (2,0 ml) se agitó a 80°C durante una hora y luego se enfrió a temperatura ambiente. . Se añadió Et2O a la mezcla para formar un sólido, y el sólido formado se filtró y después se secó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (DCM:MeOH = 100:0) sobre sílice aminada. Las fracciones que contenían el producto se recogieron para obtener un compuesto sólido de color amarillo pálido de 4-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡rido[2,3-e][1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]- pirazina (186,0 mg, 70%).
LC/MS ESI (+): 270 (M+1)
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RMN-H1 (300 MHz, DIVISOR); 8: 10,04 (s, 1H), 8,61-8,54 (m, 2H), 7,39-7,32 (m, 1H), 4,60-4,21 (m, 4H), 2,55-2,44 (m, 4H), 2,25 (s, 3H)
Ejemplo 4
Síntesis de 8-cloro-4-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina
(a) Síntesis de 2.3.7-tr¡clorop¡r¡do[2.3-b1p¡raz¡na
Se añad¡ó 5-clorop¡r¡d¡n-2,3-d¡am¡na (10.000,0 mg, 69,65 mimóles) a oxalato de d¡et¡lo (30,0 ml) y la mezcla react¡va se ag¡tó a 100°C durante 12 horas y luego se enfr¡ó a temperatura amb¡ente. Se añad¡ó Et2O a la mezcla para formar un sól¡do. Después el sól¡do formado se f¡ltró y se secó a pres¡ón reduc¡da para obtener un compuesto sól¡do marrón br¡llante de 7-clorop¡r¡do[2,3-b]p¡raz¡n-2,3-d¡ol. La mezcla de 7-clorop¡r¡do[2,3-b1p¡raz¡n-2,3-d¡ol no pur¡f¡cado y POCl3 (30,0 ml) se ag¡tó a 130°C durante 12 horas y luego se enfr¡ó a temperatura amb¡ente. La mezcla react¡va se vert¡ó en agua helada. El sól¡do formado se f¡ltró y luego se secó a pres¡ón reduc¡da para obtener un compuesto sól¡do marrón de 2,3,7-tr¡clorop¡r¡do[2,3-b]p¡raz¡na (13.700,0 mg, 84% en 2 etapas).
LC/MS ESI (+): 234 (M+1), 236 (M+3)
RMN-H1 (300 MHz, DMSO-cfe); 8: 9,23 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 8,86 (d, 1H, J = 2,6 Hz)
(b) Síntes¡s de 2.7-d¡cloro-3-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡do[2.3-b1p¡raz¡na
Se d¡solv¡ó 2,3,7-tr¡clorop¡r¡do[2,3-b]p¡raz¡na (428,0 mg, 1,83 mmoles) y TEA (2,5 ml, 18,30 mmoles) en DCM (10,0 ml) y se añad¡ó lentamente N-met¡l p¡peraz¡na (0,2 ml, 2,01 mmoles) d¡lu¡do en DCM (5,0 ml) a 0°C. La mezcla react¡va se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 2 horas y luego se vert¡ó en una soluc¡ón acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo con DCM (30,0 ml). La capa orgán¡ca se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anh¡dro, se f¡ltró y luego se dest¡ló a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (DCM:MeOH = 100:0) sobre síl¡ce am¡nada. Las fracc¡ones que contenían el producto se recog¡eron y se evaporaron para obtener un compuesto sól¡do amar¡llo de 2,7-d¡cloro-3-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡do[2,3-b]p¡raz¡na (290,0 mg, 53%).
LC/MS ESI (+): 298 (M+1), 300 (M+3)
(c) Síntes¡s de 8-cloro-4-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡do[2.3-e1[1.2.41tr¡azolo[4.3-a1p¡raz¡na
Se d¡solv¡ó 2,7-d¡cloro-3-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡do[2,3-b]p¡raz¡na (290,0 mg, 0,97 mmoles) e h¡draz¡na monoh¡drato (98,0 mg, 1,96 mmoles) en EtOH (10,0 ml), se ag¡tó durante 2 horas a temperatura amb¡ente y luego se dest¡ló a pres¡ón reduc¡da. La mezcla react¡va se vert¡ó en una d¡soluc¡ón acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo con DCM (30,0 ml). La capa orgán¡ca se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anh¡dro, se f¡ltró y después se evaporó a pres¡ón reduc¡da para obtener un compuesto sól¡do amar¡llo de 7-cloro-2-h¡draz¡n¡l-3-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡do[2,3- b]p¡raz¡na. La mezcla de 7-cloro-2-h¡draz¡n¡l-3-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡do[2,3-b]p¡raz¡na no pur¡f¡cada y ortoform¡ato de tr¡met¡lo (5,0 ml) se ag¡tó a 80°C durante una hora y luego se enfr¡ó a temperatura amb¡ente. Se añad¡ó Et2O a la mezcla para formar un sól¡do, y el sól¡do formado se f¡ltró y luego se secó a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (DCM:MeOH = 100:0) sobre síl¡ce am¡nada. Las fracc¡ones que contenían el producto se recog¡eron y se evaporaron para obtener un compuesto sól¡do de color marfil de 8-cloro-4-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)- p¡r¡do [2,3-e1[1,2,41tr¡azolo[4,3-a1p¡raz¡na (215,0 mg, 73% en 2 etapas).
LC/MS ESI (+): 304 (M+1), 306 (M+3)
RMN-H1 (300 MHz, DMSO-cfe); 8: 10,01 (s, 1H), 8,85 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 8,58 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 4,40 (bs, 4H), 2,53 (m, 4H), 2,24 (s, 3H)
Ejemplo 5
Síntesis de 3-cloro-6-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina
(a) Síntes¡s de 2.7-d¡cloro-3-h¡draz¡n¡lp¡r¡do[2.3-b1p¡raz¡na
Se d¡solv¡ó 2,3,7-tr¡clorop¡r¡do[2,3-b]p¡raz¡na (150,0 mg, 0,64 mmoles), TEA (129,0 mg, 1,28 mmoles), monoh¡drato de h¡draz¡na (35,0 mg, 0,74 mmoles) en EtOH (5,0 ml), se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 12 horas y después se desfiló a pres¡ón reduc¡da. Se añad¡ó Et2O a la soluc¡ón para formar un sól¡do. El sól¡do formado se filtró y luego se secó a pres¡ón reduc¡da para obtener un compuesto sól¡do amar¡llo de 2,7-d¡cloro-3-h¡draz¡n¡lp¡r¡do[2,3-b]p¡raz¡na. LC/MS ESI (+): 230 (M+1), 232 (M+3)
(b) Síntes¡s de 3-cloro-6-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡do[3.2-e1[1.2.41tr¡azolo[4.3-a1p¡raz¡na
La mezcla de 2,7-d¡cloro-3-h¡draz¡n¡lp¡r¡do[2,3-b]p¡raz¡na no pur¡f¡cada y ortoform¡ato de tr¡met¡lo (2,0 ml) se ag¡tó a 100°C durante 2 horas y después se enfr¡ó a temperatura amb¡ente. Se añad¡ó Et2O a la m¡sma para formar un sól¡do. El sól¡do formado se filtró para obtener un compuesto sól¡do amar¡llo de 3,6-d¡clorop¡r¡do[3,2-e1[1,2,41tr¡azolo[4,3-a1- p¡raz¡na. Se d¡solv¡ó 3,6-d¡clorop¡r¡do[3,2-e][1,2,41tr¡azolo[4,3-a1p¡raz¡na s¡n pur¡f¡car en DMF (2,0 ml) y luego se añad¡ó lentamente a la soluc¡ón N-met¡l p¡peraz¡na (0,1 ml, 0,90 mmoles) d¡lu¡da en DMF (1,0 ml) a 0°C. La mezcla react¡va
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se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se vertió en agua y se extrajo con EtOAc (30,0 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se destiló a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (DCM:MeOH = 99:1) sobre sílice aminada. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se evaporaron para obtener un compuesto sólido de color marfil de 3-cloro-6-(4-metil- piperazin-1-il)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (24,0 mg, 12% en 3 etapas).
LC/MS ESI (+): 304 (M+1), 306 (M+3)
RMN-H1 (300 MHz, CDCb); 8: 9,46 (s, 1H), 8,22 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,93 (d, 1H, J = 2,4Hz), 4,54 (bs, 4H), 2,61 (m, 4H), 2,37 (s, 3H)
Ejemplo 6
Síntesis de 6-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina
Se disolvió 2,3-dicloropirido[2,3-b]pirazina (300,0 mg, 1,50 mmoles) e hidrazina monohidrato (48,1 mg, 1,50 mmoles) en EtOH (7,0 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y luego se destilaron a presión reducida. La mezcla reactiva se vertió en una solución acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo con DCM (30,0 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se evaporó a presión reducida para obtener 2-cloro-3- hidrazinilpirido[2,3-b]pirazina. La mezcla de 2-cloro-3-hidrazinilpirido[2,3-b]pirazina no purificada y ortoformiato de trimetilo (2,0 ml) se agitó a 80°C durante una hora y luego se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió Et2O a la misma para formar un sólido. El sólido formado se filtró y luego se secó a presión reducida para obtener 6-cloropirido- [3,2-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina. Se disolvió 6-cloropirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina sin purificar en DMF (5,0 ml), y luego se añadió lentamente N-metil piperazina (0,3 ml, 2,97 mmoles) a la solución a 0°C. La mezcla reactiva se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, luego se vertió en una solución acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se destiló a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (DCM:MeOH = 100:0) sobre sílice aminada. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se evaporaron para obtener un compuesto sólido amarillo pálido de 6-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (70,0 mg, 17% en 3 etapas).
LC/MS ESI (+): 270 (M+1)
RMN-H1 (300 MHz, CDCla); 8: 9,51 (s, 1H), 8,30 (dd, 1H, J = 1,5 Hz, J = 4,6 Hz), 7,94 (dd, 1H, J = 1,5 Hz, J = 8,0 Hz), 7,44 (dd, 1H, J = 4,6 Hz, J = 8,0 Hz), 4,70-4,34 (m, 4H), 2,58-2,56 (m, 4H), 2,38 (s, 3H)
Ejemplo 7
Síntesis de 8-cloro-4-(piperazin-1-il)pirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina
(a) Síntesis de 4-(2.7-d¡clorop¡r¡do[2.3-b1p¡razin-3-¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de tere-butilo
Se disolvió 2,3,7-tricloropirido[2,3-b]pirazina (800,0 mg, 3,41 mmoles) y TEA (2,4 ml, 17,05 mmoles) en DCM (20,0 ml) y se añadió lentamente a la solución piperazin-1-carboxilato de tere-butilo (667,0 mg), 3,58 mmoles) diluido en DCM (10,0 ml) a 0°C. La mezcla reactiva se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas y luego se vertió en una solución acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo con DCM (50,0 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y después se destiló a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (n-Hex:EtOAc = 90:10 hasta 80:20) sobre sílice aminada. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se evaporaron para obtener un compuesto sólido amarillo de 4-(2,7-dicloropirido[2,3-b]pirazin-3-il)piperazin-1-carboxilato de tere-butilo (892,0 mg, 68%).
LC/MS ESI (+): 384 (M+1), 389 (M+3)
(b) Síntesis de 4-(7-cloro-2-h¡draz¡n¡lp¡r¡do[2.3-b1p¡raz¡n-3-¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de tere-butilo
Se disolvió 4-(2,7-dicloropirido[2,3-b]pirazin-3-il)piperazin-1-carboxilato de tere-butilo (892,0 mg, 2,32 mmoles) e hidrazina monohidrato (244,0 mg, 4,87 mmoles) en EtOH (50,0 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y luego se destiló a presión reducida. La mezcla reactiva se vertió en una solución acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo con DCM (50,0 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y después se secó a presión reducida para obtener el compuesto sólido amarillo de 4-(7-cloro-2-hidrazinilpirido[2,3-b]pirazin-3- il)piperazin-1-carboxilato de tere-butilo.
LC/MS ESI (+): 380 (M+1), 382 (M+3)
(c) Síntesis de 4-(8-clorop¡r¡do[2.3-e1[1.2.41tr¡azolo[4.3-a1p¡raz¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de tere-butilo
La mezcla de 4-(7-cloro-2-hidrazinilpirido[2,3-b]pirazin-3-il)piperazin-1-carboxilato de tere-butilo purificado y 20 ml de ortoformiato de trimetilo (20,0 ml) se agitó a 70°C durante una hora y luego se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió Et2O a la misma para formar un sólido. El sólido formado se filtró y luego se secó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (DCM:MeOH = 100:0) sobre sílice aminada. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se evaporaron para obtener el compuesto sólido de color marfil de 4-(8-cloropirido[2,3- e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-4-il)piperazin-1-carboxilato de tere-butilo (814,0 mg, 90%).
LC/MS ESI (+): 390 (M+1), 392 (M+3)
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(d) Síntesis de 8-cloro-4-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡do[2.3-e1[1.2.41tr¡azolo[4.3-a1p¡raz¡na
Se d¡solv¡ó 4-(8-clorop¡r¡do[2.3-e1[1.2.41tr¡azolo[4.3-a1p¡raz¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de ferc-but¡lo (814.0 mg, 2.09 mmoles) en DCM (20.0 ml) y se añad¡ó lentamente TFA (5.0 ml) a 0° C. La mezcla react¡va se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 2 horas y después se dest¡ló a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se neutral¡zó con soluc¡ón acuosa de NaHCO3 (pH = 7) y luego se extrajo con DCM (50.0 ml). La capa orgán¡ca se lavó con salmuera. se secó sobre Na2SO4 anh¡dro. se f¡ltró y luego se dest¡ló a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (DCM:MeOH = 90:10 hasta 80:20) sobre síl¡ce am¡nada. Las fracc¡ones que contenían el producto se recog¡eron y se evaporaron para obtener un compuesto sól¡do de color marfil de 8-cloro-4-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡do[2.3-e1[1.2.41tr¡azolo[4.3-a1p¡raz¡na (503.0 mg. 83%).
LC/MS ESI (+): 290 (M+1). 292 (M+3)
RMN-H1 (300 MHz. DMSO-d6); 8: 10.00 (s. 1H). 8.84 (d. 1H. J = 2.4 Hz). 8.56 (d. 1H. J = 2.4 Hz). 4.40 (bs. 4H). 2.88 (m. 4H)
Ejemplo 8
Síntesis de 1-(8-cloropirído[2,3-e][1,2,4]tríazolo[4,3-a]pirazm-4-il)azetidm-3-amma
(a) Síntes¡s de (1-(2.7-d¡clorop¡r¡do[2.3-b1p¡raz¡n-3-¡l)azet¡d¡n-3-¡l)carbamato de terc-but¡lo
Se d¡solv¡ó 2.3.7-tr¡clorop¡r¡do[2.3-b1p¡raz¡na (200.0 mg. 0.85 mmoles) y TEA (1.2 ml. 8.50 mmoles) en DCM (10.0 ml) y se añad¡ó lentamente a la soluc¡ón azet¡d¡n-3-¡l-carbamato de terc-but¡lo (162.0 mg. 0.94 mmoles) d¡lu¡do en DCM (5.0 ml) a 0°C. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 12 horas. y se vert¡ó en una soluc¡ón acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo con DCM (30.0 ml). La capa orgán¡ca se lavó con salmuera. se secó sobre Na2SO4 anh¡dro. se filtró y luego se desfiló a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (DCM:MeOH = 100:0 hasta 99:1) sobre síl¡ce. Las fracc¡ones que contenían el producto se recog¡eron y se evaporaron para obtener un compuesto sól¡do de color marrón de (1-(2.7-d¡clorop¡r¡do[2.3-b1p¡raz¡n-3-¡l)azet¡d¡n-3-¡l)carbamato de terc-but¡lo (224.0 mg. 71%).
LC/MS ESI (+): 370 (M+1). 372 (M+3)
(b) Síntes¡s de (1-(7-cloro-2-h¡draz¡n¡lp¡r¡do[2.3-b1p¡raz¡n-3-¡l)azet¡d¡n-3-¡l)carbamato de terc-but¡lo
Se d¡solv¡ó (1-(2.7-d¡clorop¡r¡do[2.3-b1p¡raz¡n-3-¡l)azet¡d¡n-3-¡l)carbamato de terc-but¡lo (224.0 mg. 0.61 mmoles) e h¡draz¡na monoh¡drato (76.0 mg. 1.53 mmoles) en EtOH (10.0 ml). se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 2 horas y luego se desfiló a pres¡ón reduc¡da. Se añad¡ó Et2O a la soluc¡ón para formar un sól¡do. y el sól¡do formado se filtró y luego se secó a pres¡ón reduc¡da para obtener un compuesto sól¡do amar¡llo de (1-(7-cloro-2-h¡draz¡n¡lp¡r¡do[2.3- b1p¡raz¡n-3-¡l)azet¡d¡n-3-¡l)carbamato de terc-but¡lo (100.0 mg. 41%).
LC/MS ESI (+): 366 (M+1). 368 (M+3)
(c) Síntes¡s de (1-(8-clorop¡r¡do[2.3-e1[1.2.41tr¡azolo[4.3-a1p¡raz¡n-4-¡l)azet¡d¡n-3-¡l)carbamato de terc-but¡lo ¡l
La mezcla de (1-(7-cloro-2-h¡draz¡n¡lp¡r¡do[2.3-b1p¡raz¡n-3-¡l)azet¡d¡n-3-¡l)carbamato de ferc-but¡lo (100.0 mg. 0.27 mmoles) y ortoform¡ato de tr¡met¡lo (5.0 ml) se ag¡tó a 70°C durante una hora y luego se enfr¡ó a temperatura amb¡ente. Se añad¡ó Et2O a la m¡sma para formar un sól¡do. y el sól¡do formado se f¡ltró y después se secó a pres¡ón reduc¡da para obtener un compuesto sól¡do de color marfil de (1-(8-clorop¡r¡do[2.3-e1[1.2.41tr¡azolo[4.3-a1p¡raz¡n-4-¡l)azet¡d¡n-3- ¡l)carbamato de ferc-but¡lo (70.0 mg. 68%).
LC/MS ESI (+): 376 (M+1). 378 (M+3)
(d) Síntes¡s de 1-(8-clorop¡r¡do[2.3-e1[1.2.41tr¡azolo[4.3-a1p¡raz¡n-4-¡l)azet¡d¡n-3-am¡na
Se d¡solv¡ó (1-(8-clorop¡r¡do[2.3-e1[1.2.41tr¡azolo[4.3-a1p¡raz¡n-4-¡l)azet¡d¡n-3-¡l)carbamato de ferc-but¡lo (700 mg. 0.19 mmoles) en DCM (5.0 ml) y se añad¡ó lentamente TFA (2.0 ml) a 0°C. La mezcla react¡va se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 2 horas y después se desfiló a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se neutral¡zó con soluc¡ón acuosa de NaHCO3 (pH = 7) y luego se extrajo con DCM (30.0 ml). La capa orgán¡ca se lavó con salmuera. se secó sobre Na2SO4 anh¡dro. se filtró y luego se desfiló a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (DCM:MeOH = 90:10 hasta 50:50) sobre síl¡ce am¡nada. Las fracc¡ones que contenían el producto se recog¡eron y se evaporaron para obtener compuesto sól¡do de color marfil de 1-(8-clorop¡r¡do[2.3-e1[1.2.41tr¡azolo[4.3-a1p¡raz¡n-4-¡l)azet¡d¡n-3- am¡na (6.3 mg. 12%).
LC/MS ESI (+): 276 (M+1). 278 (M+3)
RMN-H1 (300 MHz. DMSO-cfe); 8: 9.95 (s. 1H). 8.80 (d. 1H. J = 2.3 Hz). 8.53 (d. 1H. J = 2.4 Hz). 4.93 (m. 1H). 4.47 (m. 1H). 4.35 (m. 1H). 3.93 (m. 2H)
Ejemplo 9
Síntesis de (R)-1-(8-doropmdo[2,3-e][1,2,4]tríazolo[4,3-a]pirazm-4-M)-N,N-dimetNpirrolidm-3-amma
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Se disolvió (R)-1-(8-doropirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-4-il)pirrolidin-3-amina (20,0 mg, 0,07 mimóles) y formiato de sodio (20,0 mg, 0,29 mmoles) en ácido fórmico/formamida (1,0 ml/1,0 ml), se agitó a 100°C durante una hora y luego se destiló a presión reducida. La mezcla reactiva se neutralizó con solución acuosa de NaHCO3 (pH = 7), y luego se extrajo con dCm (30,0 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se destiló a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (DCM:MeOH = 90:10 hasta 80:20) sobre sílice. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se evaporaron para dar un compuesto sólido de color marfil de (R)-1-(8-cloropirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-4-il)pirrolidin-3-amina (13,0 mg, 59%). LC/MS ESI (+): 318 (M+1), 320 (M+3)
RMN-H1 (300 MHz, CDCla); 8: 9,15 (s, 1H), 8,59 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 8,01 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 4,90 (m, 1H), 4,40-3,60 (m, 3H), 2,90 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,30 (m, 1H), 2,00 (m, 1H)
Ejemplo 10
Síntesis de (R)-1-(8-doropirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazm-4-M)-N-metMpirroMdm-3-amma
(a) Síntesis de (R)-(1-(2.7-d¡clorop¡r¡do[2.3-b1p¡raz¡n-3-¡l)p¡rrolid¡n-3-¡l)(met¡l)carbamato de tere-butilo
Se disolvió 2,3,7-tr¡clorop¡rido[2,3-b]p¡raz¡na (100,0 mg, 0,43 mmoles) y TEA (0,6 ml, 4,30 mmoles) en DCM (10,0 ml), se añadió lentamente a la solución (R)-pirrolidin-3-il-carbamato de tere-butilo (94,0 mg, 0,47 mmoles) diluido en DCM (5,0 ml) a 0°C. La mezcla reactiva se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas y luego se vertió en una solución acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo con DCM (30,0 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y después se destiló a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (DCM:MeOH = 100:0) sobre sílice aminada. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se evaporaron para obtener un compuesto sólido de color marfil de (R)-(1-(2,7-dicloropirido[2,3-b]pirazin-3-il)pirrolidin-3-il)(metil)- carbamato de fere-butilo (169,0 mg, 99%).
LC/MS ESI (+): 398 (M+1), 400 (M+3)
(b) Síntesis de (R)-(1-(7-cloro-2-h¡draz¡n¡lp¡r¡do[2.3-b1p¡raz¡n-3-¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)(met¡l)carbamato de fere-butilo
Se disolvió (R)-(1-(2,7-dicloropirido[2,3-b]pirazin-3-il)pirrolidin-3-il)(metil)-carbamato de fere-butilo (169,0 mg, 0.42 mmoles) e hidrazina monohidrato (53,0 mg, 1,05 mmoles) en EtOH (5,0 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y luego se destiló a presión reducida para obtener un compuesto sólido amarillo de (R)-(1-(7-cloro-2-hidrazinil- pirido[2,3-b]pirazin-3-il)pirrolidin-3-il)(metil)carbamato de fere-butilo.
LC/MS ESI (+): 394 (M+1), 396 (M+3)
(c) Síntesis de (R)-(1-(8-clorop¡r¡do[2.3-e1[1.2.41tr¡azolo[4.3-a1p¡raz¡n-4-¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)(met¡l)carbamato de fere-butilo
La mezcla de (R)-(1-(7-cloro-2-hidrazinil-pirido[2,3-b]pirazin-3-il)pirrolidin-3-il)(metil)carbamato de fere-butilo sin purificar y ortoformiato de trimetilo (5,0 ml) se agitó a 80°C durante una hora y luego se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió Et2O a la misma para formar un sólido, y el sólido formado se filtró y luego se secó a presión reducida para obtener un compuesto sólido de color marfil de (R)-(1-(8-clorop¡rido[2,3-e][1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡raz¡n-4-¡l)p¡rrol¡d¡n-3- il)(metil)carbamato de fere-butilo.
LC/MS ESI (+): 404 (M+1), 406 (M+3)
(d) Síntesis de (R)-1-(8-clorop¡r¡do[2.3-e1[1.2.41tr¡azolo[4.3-a1p¡raz¡n-4-¡l)-N-met¡lp¡rrol¡d¡n-3-am¡na
Se disolvió (R)-(1-(8-clorop¡r¡do[2,3-e][1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡raz¡n-4-¡l)p¡rrolid¡n-3-¡l)(met¡l)carbamato de fere-butilo no purificado en DCM (3,0 ml) y se le añadió lentamente TFA (1,0 ml) a 0°C. La mezcla reactiva se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y después se destiló a presión reducida. El residuo se neutralizó con solución acuosa de NaHCO3 (pH = 7) y luego se extrajo con DCM (30,0 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se destiló a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (DCM:MeOH = 90:10 hasta 50:50) sobre sílice. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se evaporaron para obtener un compuesto sólido de color marfil de (R)-1-(8-clorop¡r¡do[2,3-e][1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡raz¡n-4-¡l)-N-metilp¡rrol¡d¡n-3- amina (58,6 mg, 45% en 3 etapas).
LC/MS ESI (+): 304 (M+1), 306 (M+3)
RMN-H1 (300 MHz, DMSO-cfe); 8: 9,97 (s, 1H), 8,80 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 8,53 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 4,50-4,20 (m, 2H), 3,90-3,40 (m, 2H), 3,30 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,20-1,80 (m, 2H)
Ejemplo 11
Síntesis de (R)-1-(3-doropirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-6-il)-N-metilpirrolidin-3-amina
El compuesto sólido de color marfil de R)-1-(3-clorop¡r¡do[3,2-e][1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡raz¡n-6-¡l)-N-metilp¡rrol¡d¡n-3- amina (18,0 mg, 14%) se preparó tal como se describe en el ejemplo 10.
LC/MS ESI (+): 304 (M+1), 306 (M+3)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
RMN-H1 (300 MHz, DMSO-cfe); 6: 9,84 (s, 1H), 8,31 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 8,04 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 4,50-4,20 (m, 2H), 3,90-3,50 (m, 2H), 3,30 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,20-1,80 (m, 2H)
Ejemplo 12
Síntesis de 8-bromo-4-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina
(a) Síntesis de 7-bromo-2,3-d¡clorop¡r¡do[2,3-b]p¡raz¡na
Se añad¡ó 5-bromop¡r¡d¡n-2,3-d¡am¡na (5.000,0 mg, 2,66 mmoles) a oxalato de d¡et¡lo (20,0 ml) y la mezcla se ag¡tó a 120°C durante 12 horas y luego se enfr¡ó a temperatura amb¡ente. Se añad¡ó Et2O a la misma para formar un sól¡do. El sól¡do formado se f¡ltró luego y se secó a pres¡ón reduc¡da para obtener un compuesto sól¡do marrón claro de 7- bromop¡r¡do[2,3-b1p¡raz¡n-2,3-d¡ol. La mezcla de 7-bromop¡r¡do[2,3-b]p¡raz¡n-2,3-d¡ol no pur¡f¡cado y POCl3 (20,0 ml) se ag¡tó a 130°C durante 12 horas y luego se enfr¡ó a temperatura amb¡ente. La mezcla react¡va se vert¡ó en agua helada para formar un sól¡do. El sól¡do formado se f¡ltró y luego se secó a pres¡ón reduc¡da para obtener el compuesto sól¡do marrón de 7-bromo-2,3-d¡clorop¡r¡do[2,3-b]p¡raz¡na (6.500,0 mg, 72% en 2 etapas).
LC/MS ESI (+): 278 (M+1), 280 (M+3)
RMN-H1 (300 MHz, DMSO-cfe); 6: 9,28 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 8,99 (d, 1H, J = 2,4 Hz)
(b) Síntes¡s de 7-bromo-2-cloro-3-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡do[2,3-b1p¡raz¡na
Se d¡solv¡ó 7-bromo-2,3-d¡clorop¡r¡do[2,3-b]p¡raz¡na (1.000,0 mg, 3,59 mmoles) y TEA (5,0 ml, 35,90 mmoles) en DCM (20,0 ml), y a la d¡soluc¡ón a -10°C se le añad¡ó lentamente W-met¡l p¡peraz¡na (0,2 ml, 2,01 mmoles) d¡lu¡da en DCM (1,0 ml). La mezcla react¡va se ag¡tó durante 12 horas y luego se vert¡ó en una soluc¡ón acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo con DCM (30,0 ml). La capa orgán¡ca se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anh¡dro, se f¡ltró y luego se dest¡ló a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (DCM:MeOH = 100:0) sobre síl¡ce am¡nada. Las fracc¡ones que contenían el producto se recog¡eron y se evaporaron para obtener un compuesto sól¡do amar¡llo de 7-bromo-2-cloro-3-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡do[2,3-b]p¡raz¡na (1.000,0 mg, 81%).
LC/MS ESI (+): 342 (M+1), 344 (M+3)
(c) Síntes¡s de 8-bromo-4-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡do[2.3-e1[1.2.41tr¡azolo[4.3-a1p¡raz¡na
Se d¡solv¡ó 7-bromo-2-cloro-3-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡do[2,3-b]p¡raz¡na (413,0 mg, 0,12 mmoles) y monoh¡drato de h¡draz¡na (150,0 mg, 0,30 mmoles) en EtOH (10,0 ml), se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 4 horas y luego se dest¡ló a pres¡ón reduc¡da. Se añad¡ó Et2O a la soluc¡ón para formar un sól¡do. Después el sól¡do formado se f¡ltró y se secó a pres¡ón reduc¡da para obtener el compuesto sól¡do amar¡llo de 7-bromo-2-h¡draz¡n¡l-3-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)- p¡r¡do[2,3-b]p¡raz¡na. La mezcla de 7-bromo-2-h¡draz¡n¡l-3-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡do[2,3-b]p¡raz¡na no pur¡f¡cada y ortoform¡ato de tr¡met¡lo (10,0 ml) se ag¡tó a 80°C durante 2 horas y luego se enfr¡ó a temperatura amb¡ente. Se añad¡ó Et2O a la m¡sma para formar un sól¡do. Después el sól¡do formado se f¡ltró y se secó a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (DCM:MeOH = 100:0 hasta 95:5) sobre síl¡ce am¡nada. Las fracc¡ones que contenían el producto se recog¡eron y se evaporaron para obtener un compuesto sól¡do de color marf¡l de 8-bromo-4- (4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡do[2,3-e1[1,2,41tr¡azolo[4,3-a1p¡raz¡na (368,0 mg, 29% en 3 etapas).
LC/MS ESI (+): 348 (M+1), 350 (M+3)
RMN-H1 (300 MHz, DMSO-cfe); 6: 10,01 (s, 1H), 8,95 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 8,63 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 4,40 (bs, 4H), 2,53 (m, 4H), 2,24 (s, 3H)
Ejemplo 13
Síntesis de 4-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8-carbonitrilo
Se d¡solv¡ó 8-bromo-4-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡do[2,3-e][1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡raz¡na (50,0 mg, 0,14 mmoles), Zn(CN)2 (17,0 mg, 0,14 mmoles) y Pd(PPh3)4 (33,0 mg, 0,01 mmoles) en DMF (1,0 ml) y se dejó reacc¡onar en un horno m¡croondas a 60 W y 90°C durante 2 horas y después se enfr¡ó a temperatura amb¡ente. La mezcla ract¡va se vert¡ó luego en agua y se extrajo con DCM (30,0 ml). La capa orgán¡ca se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anh¡dro, se f¡ltró y luego se dest¡ló a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (DCM:MeOH = 100:0 hasta 95:5) sobre síl¡ce am¡nada. Las fracc¡ones que contenían el producto se recog¡eron y evaporaron para obtener un compuesto sól¡do de color marf¡l de 4-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡do[2,3-e][1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡raz¡n-8-carbon¡tr¡lo (6,0 mg, 13%).
LC/MS ESI (+): 295 (M+1)
RMN-H1 (300 MHz, DMSO-cfe); 6: 10,01 (s, 1H), 9,13 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 8,93 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 4,88 (bs, 2H), 4,14 (bs, 2H), 2,51 (m, 4H), 2,26 (s, 3H)
Ejemplo 14
Síntesis de 8-cloro-1-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
(a) Síntesis de 2.7-d¡cloro-3-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡do[2.3-b]p¡raz¡na
Se d¡solv¡ó 2,3,7-tr¡clorop¡r¡do[2,3-b]p¡raz¡na (200,0 mg. 0.85 mmoles) y TEA (1.180,0 pl, 8.53 mimóles) en DCM (8.5 ml) y se añad¡ó lentamente W-met¡l p¡peraz¡na (220,0 pl. 0.94 mmoles) d¡lu¡do en DCM (0.5 ml) a la soluc¡ón a -20°C. La mezcla react¡va se ag¡tó a -20°C durante 12 horas. y luego se vert¡ó en una soluc¡ón acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo con DCM (30,0 ml). La capa orgán¡ca se lavó con salmuera. se secó sobre Na2SO4 anh¡dro, se f¡ltró y luego se dest¡ló a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (DCM:MeOH = 99:1) sobre síl¡ce am¡nada. Las fracc¡ones que contenían el producto se recog¡eron y se evaporaron para obtener un compuesto sól¡do amar¡llo de 2,7-d¡cloro-3-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡do[2,3-b]p¡raz¡na (110,0 mg. 43%).
LC/MS ESI (+): 298 (M+1), 300 (M+3)
RMN-H1 (300 MHz. DMSO-cfe); 8: 8,94 (d. 1H. J = 2.7 Hz). 8,51 (d. 1H. J = 2.7 Hz). 3.61 (m. 4H). 2,52 (m. 4H). 2,25 (s. 3H)
(b) Síntes¡s de 7-cloro-2-h¡draz¡n¡l-3-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡do[2,3-b1p¡raz¡na
Se d¡solv¡ó 2,7-d¡cloro-3-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡do[2,3-b]p¡raz¡na (100,0 mg. 0.36 mmoles) e h¡draz¡na monoh¡drato (46.0 pl. 0,84 mmoles) en EtOH (3.0 ml). se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 12 horas y después se evaporó a pres¡ón reduc¡da para obtener un compuesto amar¡llo sól¡do de 7-cloro-2-h¡draz¡n¡l-3-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡do[2,3- b]p¡raz¡na (50,0 mg. 57%).
LC/MS ESI (+): 294 (M+1). 296 (M+3)
(c) Síntes¡s de 8-cloro-1-met¡l-4-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡do[2.3e1[1.2.41tr¡azolo[4.3-a1p¡raz¡na
La mezcla de 7-cloro-2-h¡draz¡n¡l-3-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡do[2,3-b]p¡raz¡na no pur¡f¡cada (50,0 mg. 0,17 mmoles) y ortoacetato de tr¡met¡lo (1.0 ml) se ag¡tó a 80°C durante 2 horas y luego se enfr¡ó a temperatura amb¡ente. Se añad¡ó Et2O a la m¡sma para formar un sól¡do, y el sól¡do formado se f¡ltró y luego se secó a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (DCM:MeOH = 95:5) sobre síl¡ce am¡nada. Se recog¡eron las fracc¡ones que contenían el producto y se evaporaron para obtener el compuesto sól¡do de color marfil de 8-cloro-1-met¡l-4-(4-met¡l- p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡do[2,3e][1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡raz¡na (30,0 mg. 56%).
LC/MS ESI (+): 318 (M+1). 320 (M+3)
RMN-H1 (300 MHz. DMSO-cfe); 8: 8,56 (d. 1H. J = 2.4 Hz). 8,42 (d. 1H. J = 2.4 Hz). 4,36 (m. 4H). 3,02 (s. 3H). 2,49 (m. 4H). 2.25 (s. 3H)
Ejemplo 15
Síntesis de 8-cloro-1-metil-4-(piperazin-1-il)pirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina
(a) Síntes¡s de 4-(2.7-d¡clorop¡r¡do[2.3-b1p¡raz¡n-3-¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo
Se d¡solv¡ó 2,3,7-tr¡clorop¡r¡do[2,3-b]p¡raz¡na (200,0 mg. 0,85 mmoles) y TEA (1.2 ml. 8,53 mmoles) en DCM (8.5 ml) y se añad¡ó lentamente p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo (174.7 mg. 0,94 mmoles) d¡lu¡do en DCM (0.5 ml) a la soluc¡ón a -20°C. La mezcla react¡va se ag¡tó a -20°C durante 12 horas y luego se vert¡ó en una soluc¡ón acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo con DCM (30,0 ml). La capa orgán¡ca se lavó con salmuera. se secó sobre Na2SO4 anh¡dro, se filtró y luego se desfiló a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (DCM:MeOH = 100:0) sobre síl¡ce am¡nada. Las fracc¡ones que contenían el producto se recog¡eron y se evaporaron para obtener un compuesto sól¡do amar¡llo de 4-(2,7-d¡clorop¡r¡do[2,3-b]p¡raz¡n-3-¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo (110,0 mg. 64%).
LC/MS ESI (+): 384 (M+1). 386 (M+3)
RMN-H1 (300 MHz. DMSO-cfe); 8: 8,96 (d. 1H. J = 2.4 Hz). 8,54 (d. 1H. J = 2.4 Hz). 3,61 (m. 4H). 3,54 (m. 4H). 1,43 (s. 9H)
(b) Síntes¡s de 4-(7-cloro-2-h¡draz¡n¡lp¡r¡do[2.3-b1p¡raz¡n-3-¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo
Se d¡solv¡ó 4-(2,7-d¡clorop¡r¡do[2,3-b]p¡raz¡n-3-¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo (110,0 mg. 0,29 mmoles) e h¡draz¡na monoh¡drato (35,0 pl. 0,72 mmoles) en EtOH (2.0 ml). se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 12 horas y luego se evaporó a pres¡ón reduc¡da para obtener el compuesto sól¡do amar¡llo de 4-(7-cloro-2-h¡draz¡n¡lp¡r¡do[2,3- b]p¡raz¡n-3-¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo (55,0 mg. 51%).
LC/MS ESI (+): 380 (M+1). 382 (M+3)
(c) Síntes¡s de 4-(8-cloro-1-met¡lp¡r¡do[2.3-e1[1.2.41tr¡azolo[4.3-a1p¡raz¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo
La mezcla de 4-(7-cloro-2-h¡draz¡n¡lp¡r¡do[2,3-b]p¡raz¡n-3-¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo no pur¡f¡cado (55,0 mg. 0,15 mmoles) y ortoacetato de tr¡met¡lo (0.7 ml) se ag¡tó a 80°C durante 2 horas y después se enfr¡ó a temperatura amb¡ente. Se añad¡ó Et2O y Hex (30,0 ml) para formar un sól¡do, y el sól¡do formado se filtró y luego se secó a pres¡ón reduc¡da para obtener 4-(8-cloro-1-met¡lp¡r¡do[2,3-e][1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡raz¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de terc- but¡lo (35.0 mg. 60%).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
(d) Síntesis de 8-cloro-1-met¡l-4-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡do[2.3-e1[1.2.41tr¡azolo[4.3-a1p¡raz¡na
Se d¡solv¡ó 4-(8-cloro-1-met¡lp¡r¡do[2.3-e1[1.2.41tr¡azolo[4.3-a1p¡raz¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de ferc-but¡lo s¡n pur¡f¡car (35.0 mg. 0.09 mmoles) en DCM (2.0 ml) y se añad¡ó lentamente TFA (0.5 ml) a temperatura amb¡ente. y luego se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 2 horas. La mezcla react¡va se dest¡ló a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (DCM:MeOH = 80:20) sobre síl¡ce. Las fracc¡ones que contenían el producto se recog¡eron y se evaporaron para obtener un compuesto sól¡do amar¡llo de 8-cloro-1-met¡l-4-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡do[2.3- e1[1.2.41tr¡azolo[4.3-a1p¡raz¡na (9.0 mg. 35%).
LC/MS ESI (+): 304 (M+1). 306 (M+3)
RMN-H1 (300 MHz. DMSO-d6); 8: 8.55 (m. 1H). 8.42 (m. 1H). 4.34 (m. 4H). 3.04 (s. 3H). 2.87 (m. 4H)
Ejemplo 16
Síntesis de 8-bromo-4-(piperazin-1-il)pirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina
(a) Síntes¡s de 4-(7-bromo-2-clorop¡r¡do[2.3-b1p¡raz¡n-3-¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo
Se d¡solv¡ó 7-bromo-2.3-d¡clorop¡r¡do[2.3-b1p¡raz¡na (1.000.0 mg. 2.33 mmoles) y TEA (3.3 ml. 23.30 mmoles) en DCM (20.0 ml) y se añad¡ó lentamente a la soluc¡ón a 0°C p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo (478.0 mg. 2.56 mmoles) d¡lu¡do en DCM (10.0 ml). La mezcla react¡va se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 12 horas y luego se vert¡ó en una soluc¡ón acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo con DCM (30.0 ml). La capa orgán¡ca se lavó con salmuera. se secó sobre Na2SO4 anh¡dro. se f¡ltró y luego se dest¡ló a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (DCM:MeOH = 100:0) sobre síl¡ce am¡nada. Las fracc¡ones que contenían el producto se recog¡eron y se evaporaron para obtener un compuesto sól¡do amar¡llo de 4-(7-bromo-2-clorop¡r¡do[2.3-b1p¡raz¡n-3-¡l)p¡peraz¡n-1- carbox¡lato de ferc-but¡lo.
LC/MS ESI (+): 428 (M+1). 430 (M+3)
(b) Síntes¡s de 4-(7-bromo-2-h¡draz¡n¡lp¡r¡do[2.3-b1p¡raz¡n-3-¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo
Se d¡solv¡ó 4-(7-bromo-2-clorop¡r¡do[2.3-b1p¡raz¡n-3-¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de ferc-but¡lo s¡n pur¡f¡car y tetrah¡drato de h¡draz¡na (292.0 mg. 5.83 mmoles) en EtOH (50.0 ml). se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 12 horas y luego se dest¡ló a pres¡ón reduc¡da. Se añad¡ó Et2O a la soluc¡ón para formar un sól¡do. y el sól¡do formado se f¡ltró y luego se secó a pres¡ón reduc¡da para obtener un compuesto sól¡do amar¡llo de 4-(7-bromo-2-h¡draz¡n¡lp¡r¡do[2.3-b1p¡raz¡n- 3-¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de ferc-but¡lo.
LC/MS ESI (+): 424 (M+1). 426 (M+3)
(c) Síntes¡s de 4-(8-bromop¡r¡do[2.3-e1[1.2.41tr¡azolo[4.3-a1p¡raz¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo
La mezcla de 4-(7-bromo-2-h¡draz¡n¡lp¡r¡do[2.3-b1p¡raz¡n-3-¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de ferc-but¡lo no pur¡f¡cado y ortoform¡ato de tr¡met¡lo (10.0 ml) se ag¡tó a 80°C durante una hora y luego se enfr¡ó a temperatura amb¡ente. Se añad¡ó Et2O a la m¡sma para formar un sól¡do. y el sól¡do formado se f¡ltró y después se secó a pres¡ón reduc¡da para dar un compuesto sól¡do amar¡llo de 4-(8-bromop¡r¡do[2.3-e1[1.2.41tr¡azolo[4.3-a1p¡raz¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de ferc-but¡lo.
LC/MS ESI (+): 434 (M+1). 436 (M+3)
(d) Síntes¡s de 8-bromo-4-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡do[2.3-e1[1.2.41tr¡azolo[4.3-a1p¡raz¡na
Se d¡solv¡ó 4-(8-bromop¡r¡do[2.3-e1[1.2.41tr¡azolo[4.3-a1p¡raz¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de ferc-but¡lo s¡n pur¡f¡car en DCM (8.0 ml) y se añad¡ó lentamente TFA (2.0 ml) a la soluc¡ón a 0°C. La mezcla react¡va se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 2 horas y después se dest¡ló a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se neutral¡zó con soluc¡ón acuosa de NaHCO3 (pH = 7) y se extrajo con DCM (30.0 ml). La capa orgán¡ca se lavó con salmuera. se secó sobre Na2SO4 anh¡dro. se f¡ltró y luego se dest¡ló a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (DCM:MeOH = 99:1) sobre síl¡ce am¡nada. Las fracc¡ones que contenían el producto se recog¡eron y se evaporaron para obtener un compuesto sól¡do de color marfil de 8-bromo-4-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡do[2.3-e1[1.2.41tr¡azolo[4.3-a1p¡raz¡na (270.0 mg. 35% en 3 etapas).
LC/MS ESI (+): 334 (M+1). 336 (M+3)
RMN-H1 (300 MHz. DMSO-cfe); 8: 10.01 (s. 1H). 8.94 (d. 1H. J = 2.3 Hz). 8.63 (d. 1H. J = 2.2 Hz). 4.36 (bs. 4H). 2.89 (m. 4H)
Ejemplo 17
Síntesis de 7,8-dicloro-4-(4-metNpiperazm-1-M)pirído[2,3-e][1,2,4]tríazolo[4,3-a]pirazma
(a) Síntes¡s de 5.6-d¡clorop¡r¡d¡n-2.3-d¡am¡na
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Se añadió 5-doro-3-nitropiridin-2-amina (2.000,0 mg, 11,52 mimóles) y SnCb (8.740,0 mg, 46,09 mmoles) a HCl conc. (20,0 ml) y luego se agitó a 80-100°C durante 0,5 horas. La mezcla reactiva se neutralizó con solución acuosa saturada de NaOH 1 N (pH = 7) y luego se extrajo con EtOAc (200,0 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y después se destiló a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (n-Hex:EtOAc = 90:10) sobre sílice. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se evaporaron para obtener un compuesto sólido de color marfil de 5,6-dicloropiridin-2,3-diamina (1.000,0 mg, 49%).
RMN-H1 (300 MHz, DIVISOR); 8: 6,80 (s, 1H), 6,04 (s, 2H), 5,11 (s, 2H)
(b) Síntesis de 2.3.6.7-tetraclorop¡r¡do[2,3-b1p¡raz¡na
Se añadió 5,6-dicloropiridin-2,3-diamina (1000,0 mg, 5,62 mmoles) a oxalato de dietilo (20,0 ml) y la mezcla se agitó a 120°C durante 12 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió Et2O a la misma para formar un sólido, y el sólido formado se filtró y se secó a presión reducida para obtener un compuesto sólido marrón de 6,7-dicloropirido- [2,3-b]pirazin-2,3(1H, 4H)-diona. La mezcla de 6,7-dicloropirido-[2,3-b1pirazin-2,3(1H, 4H)-diona no purificada y POCl3 (20,0 ml) se agitó a 130°C durante 48 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla reactiva se vertió en agua helada para formar un sólido, y el sólido formado se filtró y luego se secó a presión reducida para obtener un compuesto sólido de color marrón de 2,3,6,7-tetracloropirido[2,3-b]pirazina (1.200,0 mg, 72% en 2 etapas).
RMN-H1 (300 MHz, DMSO-cfe); 8: 9,09 (s, 1H)
(c) Síntesis de 2.6.7-tr¡cloro-3-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡do[2.3-b1p¡raz¡na
Se disolvió 2,3,6,7-tetracloropirido[2,3-b]pirazina (190,0 mg, 0,71 mmoles) y TEA (1,0 ml, 7,10 mmoles) en DCM (8,0 ml), se añadió lentamente a la solución a -20°C W-metilpiperazina (85,0 mg, 0,85 mmoles) diluida en DCM (2,0 ml) y se agitó durante 12 horas. La mezcla reactiva se vertió en una solución acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo con DCM (30,0 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se destiló a presión reducida para dar un compuesto sólido amarillo de 2,6,7-tricloro-3-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[2,3-b]pirazina. LC/MS ESI (+): 332 (M+1), 334 (M+3)
(d) Síntesis de 7.8-d¡cloro-4-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡do[2.3-e1[1.2.41tr¡azolo[4.3-a1p¡raz¡na
Se disolvió 2,6,7-tricloro-3-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[2,3-b]pirazina sin purificar e hidrazina monohidrato (89,0 mg, 1,78 mmoles) en EtOH (10,0 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas y después se destiló a presión reducida para obtener un compuesto sólido amarillo de 6,7-dicloro-2-hidrazinil-3-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[2,3-b]- pirazina. La mezcla de 6,7-dicloro-2-hidrazinil-3-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[2,3-b]-pirazina y ortoformiato de trimetilo (5,0 ml) se agitó a 80°C durante una hora y luego se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió Et2O a la misma para formar un sólido, y el sólido formado se filtró y después se secó a presión reducida. El residuo fue cromatografía en columna (DCM:MeOH = 100:0) sobre sílice aminada. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se evaporaron para obtener un compuesto sólido de color marfil de 7,8-d¡cloro-4-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡do[2,3-e][1,2,4]- triazolo[4,3-a]pirazina (107,0 mg, 45% en 3 etapas).
LC/MS ESI (+): 338 (M+1), 340 (M+3)
RMN-H1 (300 MHz, DMSO-cfe); 8: 9,99 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 4,80-3,80 (m, 4H), 2,51 (m, 4H), 2,24 (s, 3H)
Ejemplo 18
Síntesis de 1-(8-clorop¡Ndo[2,3-e][1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡razm-4-M)-W-metMazet¡dm-3-amma
(a) Síntesis de (1-(2.7-d¡clorop¡r¡do[2.3-b1p¡raz¡n-3-¡l)azet¡d¡n-3-¡l)(met¡l)carbamato de tere-butilo
Se disolvió 2,3,7-tricloropirido[2,3-b]pirazina (100,0 mg, 0,43 mmoles) en DCM (4,2 ml), se añadió azetidin-3-il(metil)- carbamato de tere-butilo (88,0 mg, 0,47 mmoles) y TEA (0,2 ml, 1,28 mmoles) a la solución a 0°C, y luego se agitó durante una hora. El disolvente se eliminó de la mezcla reactiva a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (EtOAc:n-Hex = 1:5) sobre sílice. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se evaporaron para obtener un compuesto sólido amarillo de (1-(2,7-dicloropirido[2,3-b]pirazin-3-il)azetidin-3-il)(metil)- carbamato de fere-butilo (118,0 mg, 72%).
LC/MS ESI (+): 384 (M+1), 386 (M+3)
RMN-H1 (300 MHz, DMSO-cfe); 8: 8,83 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 8,40 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 4,86 (m, 1H), 4,62 (m, 2H), 4,48 (m, 2H), 2,90 (s, 3H), 1,41 (s, 9H)
(b) Síntesis de (1-(7-cloro-2-h¡draz¡n¡lp¡r¡do[2.3-b1p¡raz¡n-3-¡l)azet¡d¡n-3-¡l)(met¡l)carbamato de fere-butilo
Se disolvió (1-(2,7-dicloropirido[2,3-b]pirazin-3-il)azetidin-3-il)(metil)carbamato de fere-butilo (116,0 mg, 0,30 mmoles) en EtOH (4,2 ml) y a continuación se añadió hidrazina monohidrato (24,0 pl, 0,76 mmoles). La mezcla reactiva se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Se añadió Et2O a la misma para formar un sólido, y el sólido formado se filtró y luego se secó a presión reducida para obtener un compuesto sólido amarillo de (1-(7-cloro-2-hidrazinilpirido[2,3- b]pirazin-3-il)azetidin-3-il)(metil)carbamato de fere-butilo_(114,0 mg, 100%).
LC/MS ESI (+): 380 (M+1), 382 (M+3) "
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
RMN-H1 (300 MHz, DIVISOR); 8: 7,77 (bs, 1H), 7,25 (bs, 1H), 7,05 (m, 3H), 4,65 (m, 2H), 4,46 (m, 1H), 4,24 (m, 2H), 2,86 (s, 3H), 1,40 (s, 9H)
(c) Síntesis de (1-(8-clorop¡r¡do[2,3-e1[1,2,41tr¡azolo[4,3-a1p¡raz¡n-4-¡l)azet¡d¡n-3-¡l)(met¡l)carbamato de tere-butilo
Se d¡solv¡ó (1-(7-cloro-2-h¡draz¡n¡lp¡r¡do[2,3-b1p¡raz¡n-3-¡l)azet¡d¡n-3-¡l)(met¡l)carbamato de fere-but¡lo_(119,0 mg, 0,31 mmoles) en ortoform¡ato de tr¡met¡lo (1,5 ml) y luego se ag¡tó a 75°C durante una hora. La mezcla react¡va se enfr¡ó a temperatura amb¡ente y luego se secó a pres¡ón reduc¡da para dar un compuesto sól¡do amar¡llo de (1-(8-clorop¡r¡do- [2,3-e1[1,2,41tr¡azolo[4,3-a1p¡raz¡n-4-¡l)azet¡d¡n-3-¡l)(met¡l)carbamato de fere-but¡lo (120.0 mg, 98%).
LC/MS ESI (+): 390 (M+1), 392 (M+3)
(d) Síntes¡s de 1-(8-clorop¡r¡do[2,3-e1[1,2,41tr¡azolo[4,3-a1p¡raz¡n-4-¡l)-N-met¡lazet¡d¡n-3-am¡na
Se d¡solv¡ó (1-(8-clorop¡r¡do-[2,3-e1[1,2,41tr¡azolo[4,3-a1p¡raz¡n-4-¡l)azet¡d¡n-3-¡l)(met¡l)carbamato de fere-but¡lo_(120,0 mg, 0,31 mmoles) en DCM (0,6 ml) y luego se añad¡ó TFA (0,4 ml) a la soluc¡ón. La mezcla react¡va se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante una hora. Después se el¡m¡nó el d¡solvente de la mezcla react¡va a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (MeOH:DCM = 1:60) sobre síl¡ce am¡nada. Las fracc¡ones que contenían el producto se recog¡eron y se evaporaron para obtener un compuesto sól¡do amar¡llo de 1-(8-clorop¡r¡do[2,3- e1[1,2,41tr¡azolo[4,3-a1p¡raz¡n-4-¡l)-W-met¡lazet¡d¡n-3-am¡na (50,0 mg, 57%).
LC/MS ESI (+): 290 (M+1), 292 (M+3)
RMN-H1 (300 MHz, DMSO-cfe); 8: 9,95 (s, 1H), 8,81 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 8,54 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 4,89 (m, 1H), 4,43 (m, 2H), 3,99 (m, 1H), 3,71 (m, 1H), 2,29 (s, 3H)
Ejemplo 19
Síntesis de (S)-8-doro-4-(3-metilpiperazin-1-il)pirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4.3-a]pirazina
(a) Síntes¡s de (S)-4-(2.7-d¡clorop¡r¡do[2.3-b1p¡raz¡n-3-¡l)-2-met¡lp¡peraz¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo
Se d¡solv¡ó 2,3,7-tr¡clorop¡r¡do[2,3-b1p¡raz¡na (200,0 mg, 0,85 mmoles) y TEA (1.180,0 pl, 8,53 mmoles) en DCM (8,5 ml) y se añad¡ó lentamente (S)-2-met¡lp¡peraz¡n-1-carbox¡lato de fere-but¡lo (187,8 mg, 0,94 mmoles) d¡lu¡do en DCM (0,5 ml) a -20°C. La mezcla react¡va se ag¡tó a -20°C durante 12 horas, y se vert¡ó en una soluc¡ón acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo con DCM (30,0 ml). La capa orgán¡ca se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anh¡dro, se f¡ltró y luego se dest¡ló a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (EtOAc:n-Hex = 30:70) sobre síl¡ce. Las fracc¡ones que contenían el producto se recog¡eron y se evaporaron para dar un compuesto sól¡do amar¡llo de (S)-4-(2,7-d¡clorop¡r¡do[2,3-b1p¡raz¡n-3-¡l)-2-met¡lp¡peraz¡n-1-carbox¡lato de fere-but¡lo (233,0 mg, 67%). LC/MS ESI (+): 398 (M+1), 400 (M+3)
RMN-H1 (300 MHz, DMSO-cfe); 8: 8,96 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 8,54 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 4,30 (m, 1H), 4,09 (m, 2H), 3,88 (m, 1H), 3,20 (m, 2H), 3,04 (m, 1H), 1,43 (s, 9H), 1,24 (d, 3H, J = 6,6 Hz)
(b) Síntes¡s de (S)-4-(7-cloro-2-h¡draz¡n¡lp¡r¡do[2.3-b1p¡raz¡n-3-¡l)-2-met¡lp¡peraz¡n-1-carbox¡lato de tere-but¡lo
Se d¡solv¡ó (S)-4-(2,7-d¡clorop¡r¡do[2,3-b1p¡raz¡n-3-¡l)-2-met¡lp¡peraz¡n-1-carbox¡lato de fere-but¡lo (230,0 mg, 0,58 mmoles) e h¡draz¡na monoh¡drato (70,0 pl, 1,44 mmoles) en EtOH (2,0 ml). La mezcla se ag¡tó entonces a temperatura amb¡ente durante 12 horas a pres¡ón reduc¡da para obtener un compuesto sól¡do amar¡llo de (S)-4-(7-cloro-2-h¡draz¡n¡l- p¡r¡do[2,3-b1p¡raz¡n-3-¡l)-2-met¡lp¡peraz¡n-1 -carbox¡lato de fere-but¡lo (220,0 mg, 97%).
LC/MS ESI (+): 394 (M+1), 396 (M+3)
(c) Síntes¡s de (S)-4-(8-clorop¡r¡do[2.3-e1[1.2.41tr¡azolo[4.3-a1p¡raz¡n-4-¡l)-2-met¡lp¡peraz¡n-1-carbox¡lato de tere-but¡lo
La mezcla de (S)-4-(7-cloro-2-h¡draz¡n¡l-p¡r¡do[2,3-b1p¡raz¡n-3-¡l)-2-met¡lp¡peraz¡n-1-carbox¡lato de fere-but¡lo s¡n pur¡f¡car (150,0 mg, 0,38 mmoles) y ortoform¡ato de tr¡met¡lo (2,0 ml) se ag¡tó a 80°C durante 2 horas y luego se enfr¡ó a temperatura amb¡ente. Se añad¡ó Et2O a la m¡sma para formar un sól¡do, y el sól¡do formado se f¡ltró y luego se secó a pres¡ón reduc¡da para dar (S)-4-(8-clorop¡r¡do[2,3-e1[1,2,41tr¡azolo[4,3-a1p¡raz¡n-4-¡l)-2-met¡lp¡peraz¡n-1-carbox¡lato de fere-but¡lo (150,0 mg, 81%).
(d) Síntes¡s de (S)-8-cloro-4-(3-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡do[2.3-e1[1.2.41tr¡azolo[4.3-a1p¡raz¡na
Se d¡solv¡ó (S)-4-(8-clorop¡r¡do[2,3-e1[1,2,41tr¡azolo[4,3-a1p¡raz¡n-4-¡l)-2-met¡lp¡peraz¡n-1-carbox¡lato de fere-but¡lo no pur¡f¡cado (150,0 mg, 0.37 mmoles) en DCM (1,0 ml). Se añad¡ó lentamente TFA (0,2 ml) a temperatura amb¡ente y luego se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 2 horas. La mezcla react¡va se dest¡ló a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (DCM:MeOH = 95:5) sobre síl¡ce am¡nada. Las fracc¡ones que contenían el producto se recog¡eron y se evaporaron para obtener un compuesto sól¡do amar¡llo de (S)-8-cloro-4-(3-met¡lp¡peraz¡n- 1-¡l)p¡r¡do[2,3-e1[1,2,41tr¡azolo[4.3-a1p¡raz¡na (70,0 mg, 63%).
LC/MS ESI (+): 304 (M+1), 306 (M+3)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
RMN-H1 (300 MHz, CDCla); 5: 9,15 (s, 1H), 8,61 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 8,04 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,24 (m, 1H), 5,21 (m, 1H), 3,02 (m, 5H), 1,21 (d, 3H, J = 6 Hz)
Ejemplo 20
Síntesis de (S)-8-doro-4-(3,4-dimetMpiperazm-1-M)pirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazma
Se disolvió (S)-8-cloro-4-(3-metilpiperazin-1-il)pirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4.3-a]pirazina (50,0 mg, 0,16 mimóles) obtenida en (d) del ejemplo 19 y formaldehído al 37% (73,5 pl, 0,99 mmoles) en MeOH (0,5 ml). Se añadió lentamente NaBH4 (37,0 mg, 0,99 mmoles) a la solución y luego se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Se vertió salmuera en la mezcla reactiva y se extrajo con DCM (30,0 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se destiló a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (DCM:MeOH = 95:5) sobre sílice para obtener un compuesto sólido amarillo de (S)-8-cloro-4-(3-metilpiperazin-1-il)pirido[2,3-e][1,2,4]- triazolo[4.3-a]pirazina (70,0 mg, 48%).
LC/MS ESI (+): 318 (M+1), 320 (M+3)
RMN-H1 (300 MHz, CDCla); 5: 9,15 (s, 1H), 8,62 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 8,03 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 6,06 (m, 1H), 5,12 (m, 1H), 3,56 (m, 2H), 2,99 (m, 1H), 2,37 (m, 5H), 1,22 (d, 3H, J = 6,3 Hz)
Ejemplo 21
Síntesis de 8-doro-4-(4-metMpiperazm-1-M)pirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazm-7-carbomtrMo
Se disolvió 7,8-dicloro-4-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (10,0 mg, 0,03 mmoles), Zn(CN)2 (4,0 mg, 0,03 mmoles) y Pd(PPh3)4 (3,0 mg, 0,003 mmoles) en DmF (1,0 ml). La mezcla se dejó reaccionar en un horno microondas a 60 W y 100°C durante una hora y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla reactiva se vertió en agua y se extrajo con DCM (30,0 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se destiló a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (DCM:MeOH = 100:0) sobre sílice aminada. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se evaporaron para obtener un compuesto sólido de color marfil de 8-cloro-4-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]- pirazin-7-carbonitrilo (2,0 mg, 20%).
LC/MS ESI (+): 329 (M+1), 331 (M+3)
RMN-H1 (300 MHz, DMSO-cfe); 5: 10,04 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 4,80 (m, 2H), 4,09 (m, 2H), 2,54 (m, 4H), 2,25 (s, 3H) Ejemplo 22
Síntesis de 8-cloro-4-(3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)pirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina
(a) Síntesis de 3,5-d¡met¡lp¡peraz¡n-1-carbox¡lato de tere-butilo
Se disolvió 2,6-dimetilpiperazina (200,0 mg, 1,75 mmoles) y TEA (0,6 ml, 4,37 mmoles) en DCM (6,0 ml) y se le añadió lentamente (Boc)2O (458,7 mg, 2,10 mmoles) a 0°C. La mezcla reactiva se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas y luego se destiló a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (DCM:MeOH = 95:5) sobre sílice. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se evaporaron para obtener un compuesto líquido amarillo de 3,5-dimetilpiperazin-1-carboxilato de tere-butilo (210,0 mg, 56%).
RMN-H1 (300 MHz, CDCls); 5: 3,95 (m, 2H), 2,79 (m, 2H), 2,33 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,07 (d, 6H, J = 6,3 Hz)
(b) Síntesis de 3,4.5-tr¡met¡lp¡peraz¡n-1-carbox¡lato de ferc-butilo
Se disolvió 3,5-dimetilpiperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (200,0 mg, 0,93 mmoles) y formaldehído al 37% (440,0 pl, 5,56 mmoles) en MeOH (5,0 ml) y se añadió lentamente NaBH4 (172,6 mg, 5,56 mmoles), y se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Se vertió salmuera en la mezcla reactiva y se extrajo con DCM (30,0 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se destiló a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (DCM:MeOH = 95:5) sobre sílice para obtener un compuesto líquido amarillo de 3,4,5-trimetilpiperazin-1- carboxilato de ferc-butilo (57,0 mg, 27%).
(c) Síntesis de 1,2,6-trimetilpiperazina
Se disolvió 3,4,5-trimetilpiperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (57,0 mg, 0,25 mmoles) en DCM (1,0 ml) y se añadió lentamente TFA (0,2 ml) a temperatura ambiente. La mezcla reactiva se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, después se destiló a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna (DCM:MeOH = 95:5) sobre sílice aminada. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se evaporaron para obtener un compuesto líquido amarillo de 1,2,6-trimetilpiperazina (32,0 mg, 100%).
RMN-H1 (300 MHz, CDCls); 5: 2,88 (m, 2H), 2,58 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,14 (m, 2H), 1,07 (d, 6H, J = 6 Hz)
(d) Síntesis de 2.7-d¡cloro-3-(3.4.5-tr¡met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡do[2.3-b1p¡raz¡na
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Se disolvió 2,3,7-tricloropirido[2,3-b]pirazina (58,4 mg, 0,25 mimóles) y TEA (347,0 pl, 2,49 mmoles) en DCM (1,0 ml) y se añadió lentamente 1,2,6-trimetilpiperazina (32,0 mg, 0,25 mmoles) en DCM (0,5 ml) a la solución a -20°C. La mezcla reactiva se agitó a -20°C durante 12 horas y luego se vertió en una solución acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo con DCM (30,0 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se evaporó a presión reducida para obtener un compuesto sólido amarillo de 2,7-dicloro-3-(3,4,5-trimetilpiperazin-1- il)pirido[2,3-b]pirazina (23,0 mg, 28%).
LC/MS ESI (+): 326 (M+1), 328 (M+3)
(e) Síntesis de 7-cloro-2-h¡draz¡n¡l-3-(3.4.5-tr¡met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡do[2,3-b1p¡raz¡na
Se disolvió 2,7-dicloro-3-(3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)pirido[2,3-b1pirazina (23,0 mg, 0,07 mmoles) y monohidrato de hidrazina (8,0 pl, 0,18 mmoles) en EtOH (0,3 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas, y después se evaporó a presión reducida para obtener un compuesto sólido amarillo de 7-cloro-2-hidrazinil-3-(3,4,5-trimetilpiperazin- 1-¡l)pir¡do[2,3-b]p¡raz¡na (23,0 mg, 100%)
LC/MS ESI (+): 322 (M+1), 324 (M+3)
(f) Síntesis de 8-cloro-4-(3.4.5-tr¡met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡do[2.3-e1[1.2.41tr¡azolo[4.3-a1p¡raz¡na
La mezcla de 7-cloro-2-hidrazinil-3-(3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)pirido[2,3-b]pirazina sin purificar (23,0 mg, 0,07 mmoles) y ortoformiato de trimetilo (2,0 ml) se agitó a 80°C durante 2 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió Et2O a la misma para formar un sólido, y el sólido formado se filtró y después se secó a presión reducida para obtener 8-cloro-4-(3,4,5-tr¡met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡rido[2,3-e][1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡raz¡na (5,0 mg, 21%).
LC/MS ESI (+): 332 (M+1), 334 (M+3)
RMN-H1 (300 MHz, CDCla); 8: 9,15 (s, 1H), 8,62 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 8,04 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,17 (m, 1H), 5,18 (m, 1H), 3,28 (m, 1H), 2,93 (m, 1H), 2,39 (m, 2H), 2,34 (s, 3H) 1,26 (s, 6H)
Ejemplo 23
Síntesis de 8-cloro-7-etoxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina
Se disolvió 7,8-d¡cloro-4-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡rido[2,3-e][1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡raz¡na (20,0 mg, 0,06 mmoles) y NaOEt (5,0 mg, 0,07 mmoles) en EtOH (1,0 ml) y se dejó reaccionar en un horno microondas a 60 W y 90°C durante 2 horas y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla reactiva se purificó por cromatografía en columna (DCM:MeOH = 98: 2) sobre sílice de amina. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se evaporaron para obtener un compuesto sólido de color marfil de 8-cloro-7-etox¡-4-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡rido[2,3-e][1,2,4]tr¡azolo- [4,3-a]pirazina (3,0 mg, 14%).
LC/MS ESI (+): 348 (M+1), 350 (M+3)
RMN-H1 (300 MHz, DMSO-cfe); 8: 9,91 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 4,44 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 4,40 (m, 4H), 2,50 (m, 4H), 2,24 (s, 3H), 2,24 (t, 3H, J = 7,0 Hz)
Ejemplo 24
Síntesis de 1-(8-bromopirído[2,3-e][1,2,4]tríazolo[4,3-a]pirazm-4-M)-N-metilazetidm-3-amma
(a) Síntesis de (1-(7-bromo-2-clorop¡r¡do[2.3-b1p¡raz¡n-3-¡l)azet¡d¡n-3-¡l)(met¡l)carbamato de tere-butilo
Se disolvió 7-bromo-2,3-dicloropirido[2,3-b]pirazina (200,0 mg, 0,72 mmoles) y TEA (1,0 ml, 7,20 mmoles) en DCM (8,0 ml) y se añadió lentamente azetidin-3-il(metil)carbamato de tere-butilo (147,0 mg, 0,79 mmoles) diluido en DCM (2,0 ml) a 0°C. La mezcla reactiva se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas, y luego se vertió en una solución acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo con DCM (30,0 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se destiló a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (DCM:MeOH = 100:0) sobre sílice aminada. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se evaporaron para obtener un compuesto sólido marrón de (1-(7-bromo-2-cloropirido[2,3-b]pirazin-3-il)azetidin-3-il)(metil)carbamato de tere-butilo.
LC/MS ESI (+): 428 (M+1), 430 (M+3)
(b) Síntesis de (1-(7-bromo-2-h¡draz¡n¡lp¡r¡do[2.3-b1p¡raz¡n-3-¡l)azet¡d¡n-3-¡l)(met¡l)carbamato de tere-butilo
Se disolvió (1-(7-bromo-2-cloropirido[2,3-b]pirazin-3-il)azetidin-3-il)(metil)carbamato de tere-butilo no purificado (224,0 mg, 0,61 mmoles) e hidrazina monohidrato (72,0 mg, 3,78 mmoles) en EtOH (10,0 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas y luego se destiló a presión reducida. Se añadió Et2O a la misma para formar un sólido, y el sólido formado se filtró y después se secó a presión reducida para obtener un compuesto sólido amarillo de (1-(7-bromo-2- hidrazinilpirido[2,3-b]pirazin-3-il)azetidin-3-il)(metil)carbamato de tere-butilo.
LC/MS ESI (+): 424 (M+1), 426 (M+3)
(c) Síntesis de (1-(8-bromop¡r¡do[2.3-e1[1.2.41tr¡azolo[4.3-a1p¡raz¡n-4-¡l)azet¡d¡n-3-¡l)(met¡l)carbamato de tere-butilo
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
La mezcla de (1-(7-bromo-2-hidrazinilpirido[2,3-b]pirazin-3-il)azetidin-3-il)(metil)carbamato de ferc-butilo no purificado y ortoformiato de trimetilo (10,0 ml) se agitó a 80°C durante una hora y luego se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió Et2O a la misma para formar un sólido, y el sólido formado se filtró y luego se secó a presión reducida para obtener un compuesto sólido de color marfil de (1-(8-bromopirido[2,3-e1[1,2,41tnazolo[4,3-a1pirazin-4-il)azetidin-3-il)- (metil)carbamato de ferc-butilo (137,0 mg, 45% en 3 etapas).
LC/MS ESI (+): 434 (M+1), 436 (M+3)
(d) Síntesis de 1-(8-bromopindo[2,3-e1[1,2,41triazolo[4,3-a1pirazin-4-il)-N-metilazetidin-3-amina
Se disolvió (1-(8-bromopirido[2,3-e1[1,2,41triazolo[4,3-a1pirazin-4-il)azetidin-3-il)-(metil)carbamato de ferc-butilo (87,0 mg, 0,20 mmoles) en DCM (4,0 ml) y se le añadió TFA (1,0 ml) lentamente a 0°C. La mezcla reactiva se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas y se destiló a presión reducida. El residuo se neutralizó con solución acuosa de NaHCO3 (pH = 7) y luego se extrajo con DCM (30,0 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y después se destiló a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (DCM:MeOH = 98:2) sobre sílice aminada. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se evaporaron para obtener un compuesto sólido de color marfil de 1-(8-bromopirido[2,3-e1[1,2,41triazolo[4,3-a1pirazin-4-il)-W-metil- azetidin-3-amina (16,0 mg, 23%).
LC/MS ESI (+): 334 (M+1), 336 (M+3)
RMN-H1 (300 MHz, DMSO-cfe); 8: 9,95 (s, 1H), 8,90 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 8,59 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 4,89 (m, 1H), 4,42 (m, 2H), 4,00 (m, 1H), 3,73 (m, 1H), 2,29 (s, 3H)
Ejemplo 25
Síntesis de 4-(3-(metilamino)azetidin-1-il)pirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8-carbonitrilo
Se disolvió (1-(8-bromopirido[2,3-e1[1,2,41triazolo[4,3-a1 pirazin-4-il) azetidin-3-il)(metil)carbamato de ferc-butilo (50,0 mg, 0,12 mmoles), Zn(CN)2 (14,0 mg, 0,12 mmoles) y Pd(PPh3)4 (13,0 mg, 0,01 mmoles) en DMF (1,0 ml), y se dejó reaccionar en horno microondas a 60 W y 90°C durante 2 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla reactiva se purificó después por cromatografía en columna (DCM:MeOH = 98:2) sobre sílice aminada. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se evaporaron para obtener un compuesto sólido de color marfil de (1-(8- cianopirido[2,3-e1[1,2,41triazolo[4,3-a1pirazin-4-il)azetidin-3-il)(metil)carbamato de ferc-butilo. Se disolvió (1-(8-ciano- pirido[2,3-e1[1,2,41triazolo[4,3-a1pirazin-4-il)azetidin-3-il)(metil)carbamato de ferc-butilo en DCM (4,0 ml) y se añadió TFA (1,0 ml) lentamente a 0°C. La mezcla reactiva se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas y luego se destiló a presión reducida. El residuo se neutralizó con solución acuosa de NaHCO3 (pH = 7) y luego se extrajo con DCM (30,0 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y después se destiló a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (DCM:MeOH = 98:2) sobre sílice aminada. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se evaporaron para obtener un compuesto sólido de color marfil de 4-(3-(metilamino)azetidin-1-il)pirido[2,3-e1[1,2,41triazolo[4,3-a1pirazin-8-carbonitrilo (10,0 mg, 22%).
LC/MS ESI (+): 281 (M+1)
RMN-H1 (300 MHz, DMSO-cfe); 8: 9,93 (s, 1H), 9,06 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 8,88 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 4,95 (m, 1H), 4,49 (m, 2H), 4,04 (m, 1H), 3,73 (m, 1H), 2,30 (s, 3H)
Ejemplo 26
Síntesis de 4-(piperazin-1-il)pirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8-carbonitrilo
Se disolvió 8-bromo-4-(piperazin-1-il)pirido[2,3-e1[1,2,41triazolo[4,3-a1pirazina (50,0 mg, 0,15 mmoles), Zn(CN)2 (18,0 mg, 0,15 mmoles) y Pd(PPh3)4 (3,0 mg, 0,02 mmoles) en DMF (1,0 ml) y se dejó reaccionar en un horno microondas a 60W y 90°C durante una hora y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla reactiva se purificó por cromatografía en columna (DCM:MeOH = 98:2) sobre sílice aminada. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se evaporaron para obtener un compuesto sólido de color marfil de 4-(piperazin-1-il)pirido[2,3-e1[1,2,41- triazolo[4,3-a1pirazin-8-carbonitrilo (4,4 mg, 10%).
LC/MS ESI (+): 281 (M+1)
RMN-H1 (300 MHz, DMSO-cfe); 8: 9,98 (s, 1H), 9,09 (d, 1H, J = 2,0Hz), 8,90 (d, 1H, J = 2,1Hz), 4,80 (m, 2H), 4,05 (m, 2H), 2,90 (m, 4H)
Ejemplo 27
Síntesis de 1-(7,8-dicloropirído[2,3-e][1,2,4]tríazolo[4,3-a]pirazm-4-il)-N-metilazetidm-3-amma
(a) Síntesis de met¡l(1-(2.6.7-tr¡clorop¡r¡do[2.3-b1p¡raz¡n-3-¡l)azet¡d¡n-3-¡l)carbamato de ferc-butilo
Se disolvió 2,3,6,7-tetracloropirido[2,3-b1pirazina (200,0 mg, 0,74 mmoles) y TEA (1,0 ml, 7,40 mmoles) en DCM (8,0 ml) y se añadió lentamente azetidin-3-il(metil)carbamato de ferc-butilo (162,0 mg, 0,94 mmoles) diluido en DCM (2,0 ml) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas, se vertió en una solución acuosa
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saturada de NH4CI y se extrajo con DCM (30,0 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se destiló a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (DCM:MeOH = 100:0) sobre sílice aminada. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se evaporaron para obtener un compuesto sólido marrón de metil(1-(2,6,7-tricloropirido[2,3-b]pirazin-3-il)azetidin-3-il)carbamato de ferc-butilo. LC/MS ESI (+): 418 (M+1), 420 (M+3)
(b) Síntesis de (1-(6.7-d¡cloro-2-h¡draz¡n¡lp¡r¡do[2.3-b1piraz¡n-3-¡l)azet¡d¡n-3-¡l)(met¡l)carbamato de ferc-butilo
Se disolvió metil(1-(2,6,7-tricloropirido[2,3-b1pirazin-3-il)azetidin-3-il)carbamato de ferc-butilo sin purificar e hidrazina monohidrato (37,0 mg, 1,85 mmoles) en EtOH (10,0 ml) y luego se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas y después se destiló a presión reducida. Se añadió Et2O a la solución para formar un sólido, y el sólido formado se filtró y luego se secó a presión reducida para obtener un compuesto sólido amarillo de (1-(6,7-dicloro-2-hidrazinilpirido[2,3- b1pirazin-3-il)azetidin-3-il)(metil)carbamato de ferc-butilo.
LC/MS ESI (+): 414 (M+1), 416 (M+3)
(c) Síntesis de (1-(7.8-d¡clorop¡r¡do[2.3-e1[1.2.41tr¡azolo[4.3-a1p¡raz¡n-4-¡l)azet¡d¡n-3-¡l)(met¡l)carbamato de ferc-butilo
La mezcla de (1-(6,7-dicloro-2-hidrazinilpirido[2,3-b1pirazin-3-il)azetidin-3-il)(metil)carbamato de ferc-butilo sin purificar y ortoformiato de trimetilo (20,0 ml) se agitó a 70°C durante una hora y luego se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió lentamente Et2O a la misma, y el sólido formado se filtró y después se secó a presión reducida para obtener un compuesto sólido de color marfil de (1-(7,8-d¡clorop¡r¡do[2,3-e][1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡razin-4-¡l)azet¡d¡n-3-¡lXmet¡l)- carbamato de ferc-butilo (173,0 mg, 55% en 3 etapas).
LC/MS ESI (+): 424 (M+1), 426 (M+3)
(d) Síntesis de 1-(7,8-dicloropirido[2,3-e1[1,2,41triazolo[4,3-a1pirazin-4-il)-N-metilazetidin-3-amina
Se disolvió (1-(7,8-d¡clorop¡r¡do[2,3-e][1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡raz¡n-4-¡l)azet¡din-3-¡l)(met¡l)-carbamato de ferc-butilo (123,0 mg, 0,29 mmoles) en DCM (4,0 ml) y se añadió lentamente TFA (1,0 ml) a la solución a 0°C. La mezcla reactiva se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se destiló a presión reducida. El residuo se neutralizó con solución acuosa de NaHCO3 (pH = 7) y se extrajo con DCM (30,0 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se destiló a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (DCM:MeOH = 98:2) sobre sílice aminada. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se evaporaron para obtener un compuesto sólido de color marfil de 1-(7,8-d¡clorop¡r¡do[2,3-ej[1,2,4]triazolo[4,3-a]p¡raz¡n-4-¡l)-W-met¡l- azetidin-3-amina (19,0 mg, 20%).
LC/MS ESI (+): 324 (M+1), 326 (M+3)
RMN-H1 (300 MHz, DMSO-cfe); 8: 9,95 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 4,94 (m, 1H), 4,46 (m, 2H), 4,00 (m, 1H), 3,73 (m, 1H),
2.30 (s, 3H)
Ejemplo 28
Síntesis de 8-cloro-4-(3-(metilamino)azetidin-1-il)pirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-carbonitrilo
Se disolvió (1-(7,8-d¡clorop¡r¡do[2,3-e][1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]piraz¡n-4-¡l)azet¡d¡n-3-¡l)(met¡l)carbamato de ferc-butilo (50,0 mg, 0,15 mmoles), Zn(CN)2 (18,0 mg, 0,15 mmoles) y pd(PPh3)4 (18,0 mg, 0,02 mmoles) en DMF (1,0 ml), y se dejó reaccionar en un horno microondas a 60 W y 90°C durante una hora y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla reactiva se purificó por cromatografía en columna (DCM:MeOH = 98:2) sobre sílice aminada. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se evaporaron para obtener un compuesto sólido de color marfil de (1-(8- cloro-7-c¡anoprop¡lo[2,3-e][1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡raz¡n-4-il)azet¡d¡n-3-¡l)(met¡l)carbamato de ferc-butilo.
Se disolvió (1-(8-cloro-7-c¡anoprop¡lo[2,3-e][1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡raz¡n-4-il)azet¡d¡n-3-¡l)(met¡l)carbamato de ferc-butilo no purificado en DCM (2,0 ml) y se añadió lentamente tFa (0,5 ml) a 0°C. La mezcla reactiva se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas y después se destiló a presión reducida. El residuo se neutralizó con solución acuosa de NaHCO3 (pH = 7) y se extrajo con DCM (30,0 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se destiló a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (DCM:MeOH = 98:2) sobre sílice aminada. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se evaporaron para obtener un compuesto sólido de color marfil de 8-cloro-4-(3-(met¡lam¡no)azet¡d¡n-1-¡l)p¡r¡do[2,3-ej[1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡raz¡n-7- carbonitrilo (20,0 mg, 41%).
LC/MS ESI (+): 315 (M+1), 317 (M+3)
RMN-H1 (300 MHz, DMSO-cfe); 8: 9,98 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 4,93 (m, 1H), 4,48 (m, 2H), 4,00 (m, 1H), 3,73 (m, 1H),
2.30 (s, 3H)
Ejemplo 29
Síntesis de 8-cloro-4-(hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)pirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina
(a) Síntesis de 2.7-d¡cloro-3-(hexah¡drop¡rrolo[1.2-a1p¡raz¡n-2(1H)-¡l)p¡r¡do[2.3-b1p¡raz¡na
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Se hizo reaccionar 2,3,7-tridoropirido[2,3-b]pirazina (100,0 mg, 0,43 mmoles) con octahidropirrolo[1,2-a]pirazina (60,0 mg, 0,47 mmoles) para obtener un compuesto sólido amarillo de 2,7-didoro-3-(hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)- pirido[2,3-b]pirazina (83,0 mg, 60%), de la misma manera que en el ejemplo 18 (a).
LC/MS ESI (+): 324 (M+1), 326 (M+3)
RMN-H1 (300 MHz, CDCb); 8: 8,86 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 8,17 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 4,45 (m, 2H), 3,32 (m, 1H), 3,19 (m, 2H), 2,97 (m, 1H), 2,49 (m, 1H), 2,26 (m, 2H), 1,91 (m, 2H), 1,81 (m, 1H), 1,51 (m, 1H)
(b) Síntesis de 7-cloro-3-(hexah¡drop¡rrolo[1.2-a1p¡raz¡n-2(1H)-¡l)-2-h¡draz¡n¡lp¡r¡do[2.3-b1p¡raz¡na
Se hizo reaccionar 2,7-d¡cloro-3-(hexah¡drop¡rrolo[1,2-a]p¡raz¡n-2(1H)-¡l)-p¡r¡do[2,3-b]p¡raz¡na (80,0 mg, 0,25 mmoles) con hidrazina monohidrato (19,0 pl, 0,62 mmoles) del mismo modo que en el ejemplo 18 (b) para obtener un compuesto sólido naranja de 7-cloro-3-(hexah¡drop¡rrolo[1,2-a]p¡raz¡n-2(1H)-¡l)-2-h¡draz¡n¡lp¡r¡do[2,3-b]p¡raz¡na (50,0 mg, 63%). LC/MS ESI (+): 320 (M+1), 322 (M+3)
RMN-H1 (300 MHz, CDCla); 8: 8,60 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 8,01 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 6,49 (bs, 1H), 4,20 (d, 2H, J = 3,0 Hz), 3,94 (m, 2H), 3,17 (m, 3H), 2,87 (m, 1H), 2,46 (m, 1H), 2,22 (m, 2H), 1,89 (m, 2H), 1,78 (m, 1H), 1,50 (m, 1H)
(c) Síntesis de 8-doro-4-(hexah¡drop¡rrolo[1.2-a1p¡raz¡n-2(1H)-¡l)p¡r¡do[2.3-e1[1.2.41tr¡azolo[4.3-a1p¡raz¡na
Se hizo reaccionar 7-cloro-3-(hexah¡drop¡rrolo[1,2-a]p¡raz¡n-2(1H)-¡l)-2-h¡draz¡n¡lp¡r¡do[2,3-b]p¡raz¡na (45,0 mg, 0,14 mmoles) con ortoformiato de trimetilo (1,0 ml) del mismo modo que en el ejemplo 18 (c) a 90°C durante 5 horas para obtener un compuesto sólido naranja de 8-cloro-4-(hexah¡drop¡rrolo[1,2-a]p¡raz¡n-2(1H)-¡l)p¡r¡do[2,3-e][1,2,4]tr¡azolo- [4,3-a]pirazina (37,0 mg, 79%).
LC/MS ESI (+): 330 (M+1), 332 (M+3)
RMN-H1 (300 MHz, CDCb); 8: 9,16 (s, 1H), 8,61 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 8,04 (d, 1H , J = 2,4 Hz), 6,39 (m, 1H), 5,50 (m, 1H), 3,55 (m, 0,5H), 3,20 (m, 3H), 2,90 (m, 0,5H), 2,42 (m, 1H), 2,20 (m, 2H), 1,88 (m, 3H), 1,52 (m, 1H)
Ejemplo 30
Síntesis de (R)-1-(8-doropirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-4-il)pirrolidin-3-amina
(a) Síntesis de (R)-(1-(2.7-d¡dorop¡r¡do[2.3-b1p¡raz¡n-3-¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)carbamato de tere-butilo
Se disolvió 2,3,7-tr¡clorop¡r¡do[2,3-b]p¡raz¡na (200,0 mg, 0,85 mmoles) y TEA (1,2 ml, 8,50 mmoles) en DCM (10,0 ml), y se añadió lentamente (R)-pirrolidin-3-il-carbamato de tere-butilo (175,0 mg, 0,94 mmoles) diluido en DCM (5,0 ml) a 0°C. La mezcla reactiva se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas, se vertió en una solución acuosa saturada de NH4Cl y luego se extrajo con DCM (30,0 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se destiló a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (DCM:MeOH = 100:0 hasta 98:2) sobre sílice. Las fracciones que incluían el producto se recogieron y se evaporaron para dar un compuesto sólido amarillo de (R)-(1-(2,7-dicloropirido[2,3-b]pirazin-3-il)pirrolidin-3-il)carbamato de tere-butilo (284,0 mg, 86%). LC/MS ESI (+): 384 (M+1), 386 (M+3)
(b) Síntesis de (R)-(1-(7-doro-2-h¡draz¡n¡lp¡r¡do[2.3-b1p¡raz¡n-3-¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)carbamato de tere-butilo
Se disolvió (R)-(1-(2,7-dicloropirido[2,3-b]pirazin-3-il)pirrolidin-3-il)carbamato de tere-butilo (284,0 mg, 0,74 mmoles) e hidrazina monohidrato (92,0 mg, 1,85 mmoles) en EtOH (10,0 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y luego se destiló a presión reducida para obtener un compuesto sólido amarillo de (R)-(1-(7-cloro-2-hidrazinilpirido[2,3- b]pirazin-3-il)pirrolidin-3-il)carbamato de tere-butilo.
LC/MS ESI (+): 380 (M+1), 382 (M+3)
(c) Síntesis de (R)-(1-(8-dorop¡r¡do[2.3-e1[1.2.41tr¡azolo[4.3-a1p¡raz¡n-4-¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)carbamato de tere-butilo
La mezcla de (R)-(1-(7-cloro-2-hidrazinilpirido[2,3-b]pirazin-3-il)pirrolidin-3-il)carbamato de tere-butilo no purificado y ortoformiato de trimetilo (5,0 ml) se agitó a 70°C durante una hora y luego se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió Et2O a la misma para formar un sólido, y el sólido formado se filtró y se secó a presión reducida para obtener un compuesto sólido de color marfil de (R)-(1-(8-clorop¡r¡do[2,3-e][1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡raz¡n-4-¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)carbamato de tere-butilo (272,0 mg, 94% en 2 etapas).
LC/MS ESI (+): 390 (M+1), 392 (M+3)
(d) Síntesis de (R)-1-(8-dorop¡r¡do[2.3-e1[1.2.41tr¡azolo[4.3-a1p¡raz¡n-4-¡l)p¡rrol¡d¡n-3-am¡na
Se disolvió (R)-(1-(8-clorop¡r¡do[2,3-e][1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡raz¡n-4-¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)carbamato de tere-butilo (272,0 mg, 0,70 mmoles) en DCM (20,0 ml) y luego se añadió lentamente TFA (4,0 ml) a 0°C. La mezcla reactiva se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se destiló a presión reducida. El residuo se neutralizó con solución acuosa de NaHCO3 (pH = 7) y se extrajo con DCM (30,0 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se destiló a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (DCM:MeOH
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= 90:10 hasta 50:50) sobre sílice. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se evaporaron para obtener un compuesto sólido de color marfil de (R)-1-(8-doropirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-4-il)pirrolidin-3-amina (79,0 mg, 39%).
LC/MS ESI (+): 290 (M+1), 292 (M+3)
RMN-H1 (300 MHz, DMSO-d6); 8: 9,99 (s, 1H), 8,81 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 8,53 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 4,6-3,4 (m, 5H), 2,41,6 (m, 2H)
Ejemplo 31
Síntesis de 9-cloro-2-metil-5-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidina
(a) Síntesis de 3-bromo-5-cloropir¡d¡n-2-am¡na
Se disolvió 5-cloropiridin-2-amina (5.000,0 mg, 38,90 mmoles) en CHCb (78,0 ml) y luego se añadió Br2 (2,0 ml, 38,90 mmoles) a la solución. La mezcla reactiva se agitó a temperatura ambiente durante una hora y se eliminó el disolvente a presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc, y después se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se destiló a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (EtOAc:n-Hex = 1:9) sobre sílice. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se evaporaron para obtener un compuesto sólido amarillo de 3-bromo-5-cloropiridin-2-amina (7.500,0 mg, 93%). LC/MS ESI (+): 207 (M+1), 209 (M+3)
RMN-H1 (300 MHz, CDCb); 8: 7,98 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,66 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 4,93 (bs, 2H)
(b) Síntesis de 2-am¡no-5-cloron¡cot¡non¡tr¡lo
Se disolvió 3-bromo-5-cloropiridin-2-amina (2.700,0 mg, 13,00 mmoles) en NMP (60,0 ml) y luego se añadió Zn(CN)2 (2.300,0 mg, 19,50 mmoles) y Pd(PPh3)4 (1.500,0 mg, 1.30 mmoles). La mezcla reactiva se agitó a 110°C durante 5 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió agua y EtOAc a la mezcla reactiva y se agitó durante 10 minutos y después se filtró a través de Celite. El filtrado se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se destiló a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (EtOAc:n-Hex = 1:9) sobre sílice. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se evaporaron para obtener un compuesto sólido blanco de 2-amino-5-cloronicotinonitrilo (1.900,0 mg, 100%).
LC/MS ESI (+): 154 (M+1), 156 (M+3)
RMN-H1 (300 MHz, DMSO-cfe); 8: 8,22 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 8,07 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 7,14 (s, 2H)
(c) Síntesis de 9-cloro-2-met¡lp¡r¡do[3.2-e1[1.2.41tr¡azolo[1.5-c1p¡r¡m¡d¡n-5-ol
Se disolvió 2-amino-5-cloronicotinonitrilo (300,0 mg, 1,95 mmoles) en MEK (2,0 ml) y se añadió a la solución NaHCO3 (492,0 mg, 5,86 mmoles) y formiato de cloroetilo (3,0 ml). La mezcla reactiva se calentó a reflujo y luego se enfrió a temperatura ambiente, y se filtró y después se secó a presión reducida para obtener un compuesto amarillo atípico de (5-cloro-3-cianopiridin-2-il)carbamato de etilo. El (5-cloro-3-cianopiridin-2-il)carbamato de etilo no purificado se disolvió en difeniléter (2,0 ml) y se le añadió acetohidrazida (144,0 mg, 1,95 mmoles). La mezcla reactiva se agitó a 180°C durante 30 minutos y luego se enfrió a temperatura ambiente, y después se destiló a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (EtOAc:n-Hex = 1:4) sobre sílice. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se evaporaron para obtener un compuesto sólido amarillo de 9-cloro-2-metilpirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidin-5-ol (91,0 mg, 20% en 2 etapas).
LC/MS ESI (+): 236 (M+1), 238 (M+3)
RMN-H1 (300 MHz, DMSO-cfe); 8: 12,9 (s, 1H), 8,73 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 8,58 (d, 1H, J = 2,4 Hz)
(d) Síntesis de 5.9-d¡cloro-2-met¡lp¡r¡do[3.2-e1[1.2.41tr¡azolo[1.5-c1p¡r¡m¡d¡na
Se disolvió 9-cloro-2-metilpirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5-ol (80,0 mg, 0,34 mmoles) y se agregó POCb (1,5 ml) y DIPEA (120,0 pl, 0,68 mmoles) a la solución. La mezcla reactiva se calentó a reflujo durante 12 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla reactiva se vertió en agua helada, se neutralizó con una solución acuosa saturada de NaHCO3 y luego se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se destiló a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (EtOAc:n- Hex = 1:5) sobre sílice. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se evaporaron para obtener un compuesto sólido blanco de 5,9-dicloro-2-metilpirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidina (30,0 mg, 35%).
LC/MS ESI (+): 254 (M+1), 256 (M+3)
(e) Síntesis de 9-cloro-2-met¡l-5-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡do[3.2-e1[1.2.41tr¡azolo[1.5-c1p¡r¡m¡d¡na
Se disolvió 5,9-dicloro-2-metilpirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidina (28,0 mg, 0,11 mmoles) en DMF (1,1 ml) y se añadió W-metilpiperazina (24,0 pl, 0,22 mmoles) a la solución. La mezcla reactiva se agitó a temperatura ambiente durante una hora y el residuo se purificó por cromatografía en columna (MeOH:DCM = 1:40) sobre sílice aminada. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se evaporaron para obtener un compuesto sólido de color marfil de 9-cloro-2-metil-5-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidina (18,0 mg, 51%).
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LC/MS ESI (+): 318 (M+1), 320 (M+3)
RMN-H1 (300 MHz, DMSO-d6); 8: 8,84 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 8,63 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 4,12 (m, 4H), 2,56 (s, 3H), 2,54 (m, 4H), 2,24 (s, 3H)
Ejemplo 32
Síntesis de 9-cloro-2-metil-5-(piperazin-1-il)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidina
(a) Síntesis de 4-(9-cloro-2-met¡lp¡r¡do[3,2-e1[1,2,41tr¡azolo[1,5-c1p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de tere-butilo
Se d¡solv¡ó 5,9-d¡cloro-2-met¡lp¡r¡do[3,2-e1[1,2,41tr¡azolo[1,5-c1p¡r¡m¡d¡na (20,0 mg, 0,08 mmoles), obten¡da del ejemplo 31 (d), en DMF (1,0 ml), y se añad¡ó p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo (29,0 mg, 0,16 mmoles) a la soluc¡ón. La mezcla react¡va se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante una hora y se pur¡f¡có por cromatografía en columna (EtOAc: n-Hex = 1:5) sobre síl¡ce. Las fracc¡ones que ¡ncluían el producto se recog¡eron y se evaporaron para dar un compuesto sól¡do de color marfil de 4-(9-cloro-2-met¡lp¡r¡do[3,2-e1[1,2,41tr¡azolo[1,5-c1p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de tere- but¡lo (32,0 mg, 100%).
LC/MS ESI (+): 404 (M+1), 406 (M+3)
(b) Síntes¡s de 9-cloro-2-met¡l-5-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡do[3.2-e1[1.2.41tr¡azolo[1.5-c1p¡r¡m¡d¡na
Se d¡solv¡ó 4-(9-cloro-2-met¡lp¡r¡do[3,2-e1[1,2,41tr¡azolo[1,5-c1p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de tere-but¡lo (30,0 mg, 0,07 mmoles) en DCM (0,6 ml) y se añad¡ó TFA (0,4 ml) a la soluc¡ón. La mezcla react¡va se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante una hora y se pur¡f¡có por cromatografía en columna (MeOH:DCM = 1:40) sobre síl¡ce am¡nada. Las fracc¡ones que contenían el producto se recog¡eron y se evaporaron para obtener un compuesto sól¡do de color marfil de 9-cloro-2-met¡l-5-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡do[3,2-e1[1,2,41tr¡azolo[1,5-c1p¡r¡m¡d¡na (22,5 mg, 100%).
LC/MS ESI (+): 304 (M+1), 306 (M+3)
RMN-H1 (300 MHz, CDCla); 8: 8,79 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 8,58 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 4,26 (m, 4H), 3,11 (m, 4H), 2,64 (s, 3H)
Ejemplo 33
Síntesis de 1-(9-cloro-2-metilpmdo[3,2-e][1,2,4]tríazolo[1,5-c]pirímidm-5-M)-N-metMazetidm-3-amma
(a) Síntes¡s de (1-(9-cloro-2-met¡lp¡r¡do[3.2-e1[1.2.41tr¡azolo[1.5-c1p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)azet¡d¡n-3-¡l)(met¡l)carbamato de tere- butílo
Se d¡solv¡ó 5,9-d¡cloro-2-met¡lp¡r¡do[3,2-e1[1,2,41tr¡azolo[1,5-c1p¡r¡m¡d¡na (12,0 mg, 0,05 mmoles), obten¡da del ejemplo 31 (d), en DMF (1,0 ml) y se añad¡ó azet¡d¡n-3-¡l(met¡l)carbamato de tere-but¡lo (17,6 mg, 0,09 mmoles) a la soluc¡ón. La mezcla react¡va se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante una hora y se el¡m¡nó el d¡solvente a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (MeOH:DCM = 1:40) sobre síl¡ce. Las fracc¡ones que contenían el producto se recog¡eron y se evaporaron para obtener un compuesto sól¡do de color marfil de (1-(9-cloro-2-met¡lp¡r¡do- [3,2-e1[1,2,41tr¡azolo[1,5-c1p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)azet¡d¡n-3-¡l)(met¡l)carbamato de tere-but¡lo (19,0 mg, 100%).
LC/MS ESI (+): 404 (M+1), 406 (M+3)
(b) Síntes¡s de 1-(9-cloro-2-met¡lp¡r¡do[3,2-e1[1,2,41tr¡azolo[1,5-c1p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-N-met¡lazet¡d¡n-3-am¡na
Se d¡solv¡ó (1-(9-cloro-2-met¡lp¡r¡do-[3,2-e1[1,2,41tr¡azolo[1,5-c1p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)azet¡d¡n-3-¡l)(met¡l)carbamato de tere-but¡lo (18,0 mg, 0,04 mmoles) en DCM (0,6 ml) y se añad¡ó TFA (0,4 ml) a la soluc¡ón. La mezcla react¡va se ag¡tó a la temperatura amb¡ente durante una hora y se pur¡f¡có por cromatografía en columna (MeOH:DCM = 1:40) sobre síl¡ce am¡nada. Las fracc¡ones que contenían el producto se recog¡eron y se evaporaron para dar un compuesto sól¡do de color marfil de 1-(9-cloro-2-met¡lp¡r¡do[3,2-e1[1,2,41tr¡azolo[1,5-c1p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-W-met¡lazet¡d¡n-3-am¡na (7,0 mg, 55%) LC/MS ESI (+): 304 (M+1), 306 (M+3)
RMN-H1 (300 MHz, CDCla); 8: 8,73 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 8,51 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 4,84 (m, 2H), 4,38 (m, 2H), 3,80 (m, 1H), 2,60 (s, 3H), 2,49 (s, 3H)
Ejemplo 34
Síntesis de 9-cloro-2-ciiclopropM-N,N-dietMpmdo[3,2-e][1,2,4]tríazolo[1,5-c]pirímidm-5-amma
(a) Síntes¡s de 9-cloro-2-c¡cloprop¡lp¡r¡do[3.2-e1[1.2.41tr¡azolo[1.5-c1p¡r¡m¡d¡n-5-ol
Se s¡ntet¡zó (5-cloro-3-c¡anop¡r¡d¡n-2-¡l)carbamato de et¡lo a part¡r de 2-am¡no-5-cloron¡cot¡non¡tr¡lo (500,0 mg, 3,26 mmoles) de la m¡sma manera que en el ejemplo 31 (c), y se dejó reacc¡onar con c¡clopropancarboh¡draz¡da (326,0 mg, 3,26 mmoles) para dar un compuesto sól¡do marrón de 9-cloro-2-c¡cloprop¡lp¡r¡do[3,2-e1[1,2,41tr¡azolo[1,5-c1p¡r¡m¡d¡n- 5-ol (37,0 mg, 4% en 2 etapas).
LC/MS ESI (+): 262 (M+1), 264 (M+3)
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RMN-H1 (300 MHz, DIVISOR); 8: 12,86 (bs, 1H), 8,71 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 8,53 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 2,23 (m, 1H), 1,09 (m, 2H), 0,99 (m, 2H)
(b) Síntesis de 9-cloro-2-c¡¡cloprop¡l-MN-d¡et¡lp¡r¡dor3.2-elH.2.41tr¡azoloH.5-clp¡r¡m¡d¡n-5-am¡na
Se d¡solv¡ó 9-cloro-2-c¡cloprop¡lp¡r¡do[3,2-e1[1,2,41tr¡azolo[1,5-c1p¡r¡m¡d¡n-5-ol (35,0 mg, 0,13 mmoles) en POCb (1,5 ml) y se añad¡ó TEA (37,0 pl, 0,27 mmoles) a la soluc¡ón. La mezcla react¡va se calentó a reflujo durante 12 horas y luego se enfr¡ó a temperatura amb¡ente. La mezcla react¡va se vert¡ó en agua helada y se neutral¡zó con soluc¡ón acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con EtOAc. La capa orgán¡ca se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anh¡dro, se f¡ltró y luego se dest¡ló a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (EtOAc:n-Hex = 1:4) sobre síl¡ce. Las fracc¡ones que contenían el producto se recog¡eron y se evaporaron para obtener un compuesto sól¡do amar¡llo de 9-cloro-2-c¡¡cloprop¡l-W,W-d¡et¡lp¡r¡do[3,2-e][1,2,4]tr¡azolo[1,5-c]p¡r¡m¡d¡n-5-am¡na (32,0 mg, 74%). LC/MS ESI (+): 317 (M+1), 319 (M+3)
RMN-H1 (300 MHz, DMSO-d6); 8: 8,71 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 8,51 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 4,04 (q, 4H, J = 6,9 Hz), 2,23 (m, 1H), 1,39 (t, 6H, J = 6,9 Hz), 1,13 (m, 4H)
Ejemplo 35
Síntesis de 9-cloro-5-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidina
(a) Síntes¡s de 9-cloropr¡do[3.2-el[1.2.4ltr¡azolo[1.5-clpr¡m¡d¡n-5(6H)-ona
Se d¡solv¡ó 2-am¡no-5-cloron¡cot¡non¡tr¡lo (500,0 mg, 3,26 mmoles) en MEK (3,5 ml) y se añad¡ó NaHCO3 (820,4 mg, 9,77 mmoles) y formato de cloroet¡lo (5,0 ml). La mezcla react¡va se calentó a reflujo durante 24 horas y luego se enfr¡ó a temperatura amb¡ente y se f¡ltró, y luego se secó a pres¡ón reduc¡da para obtener un compuesto amar¡llo atíp¡co de (5-cloro-3-c¡anop¡r¡d¡n-2-¡l)carbamato de et¡lo. El (5-cloro-3-c¡anop¡r¡d¡n-2-¡l)carbamato de et¡lo s¡n pur¡f¡car se d¡solv¡ó en d¡fen¡léter (3,5 ml) y luego se añad¡ó form¡l h¡draz¡da (195,5 mg, 3,26 mmoles). La mezcla react¡va se ag¡tó a 180°C durante una hora y luego se enfr¡ó a temperatura amb¡ente, y se pur¡f¡có por cromatografía en columna (EtOAc:n-Hex = 1:1) sobre síl¡ce. Las fracc¡ones que contenían el producto se recog¡eron y se evaporaron para obtener un compuesto sól¡do amar¡llo de 9-cloropr¡do[3,2-e][1,2,4]tr¡azolo[1,5-c]pr¡m¡d¡n-5(6H)-ona (63,0 mg, 9%).
LC/MS ESI (+): 221 (M+1), 223 (M+3)
RMN-H1 (300 MHz, DMSO-cfe); 8: 12,95 (s, 1H), 8,74 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 8,63 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 8,59 (s, 1H)
(b) Síntes¡s de 5.9-d¡clorop¡r¡do[3.2-el[1.2.4ltr¡azolo[1.5-clp¡r¡m¡d¡na
Se d¡solv¡ó 9-cloropr¡do[3,2-e][1,2,4]tr¡azolo[1,5-c]pr¡m¡d¡n-5(6H)-ona (63,0 mg, 0,29 mmoles) en POCb (2,0 ml) y se añad¡ó DIPEA (150,0 pl, 0,86 mmoles). La mezcla react¡va se calentó a reflujo durante 12 horas y luego se enfr¡ó a temperatura amb¡ente. La mezcla react¡va se vert¡ó en agua helada y se neutral¡zó con soluc¡ón acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con EtOAc. La capa orgán¡ca se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anh¡dro, se f¡ltró y luego se dest¡ló a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (EtOAc:n-Hex = 1:1) sobre síl¡ce. Las fracc¡ones que contenían el producto se recog¡eron y se evaporaron para obtener un compuesto sól¡do blanco de 5,9-d¡clorop¡r¡do[3,2-e][1,2,4]tr¡azolo[1,5-c]p¡r¡m¡d¡na (50,4 mg, 72%) .
LC/MS ESI (+): 240 (M+1), 241 (M+3)
(c) Síntes¡s de 9-cloro-5-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡do[3.2-el[1.2.4ltr¡azolo[1.5-clp¡r¡m¡d¡na
Se d¡solv¡ó 5,9-d¡clorop¡r¡do[3,2-e][1,2,4]tr¡azolo[1,5-c]p¡r¡m¡d¡na (15,0 mg, 0,06 mmoles) en DMF (0,5 ml) y se añad¡ó N-met¡lp¡peraz¡na (10,3 pl, 0,09 mmoles) y TEA (25,0 pl, 0,19 mmoles) a la soluc¡ón. La mezcla react¡va se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante una hora y luego se pur¡f¡có por cromatografía en columna (MeOH:DCM = 1:19) sobre síl¡ce. Las fracc¡ones que contenían el producto se recog¡eron y se evaporaron para obtener un compuesto sól¡do de color marfil de 9-cloro-5-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡do[3,2-e][1,2,4]tr¡azolo[1,5-c]p¡r¡m¡d¡na (6,0 mg, 33%).
LC/MS ESI (+): 304 (M+1), 306 (M+3)
RMN-H1 (300 MHz, CDCb); 8: 8,82 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 8,63 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 8,37 (s, 1H), 4,33 (m, 4H), 2,65 (m, 4H), 2,38 (s, 3H)
Ejemplo 36
Síntesis de 1-(9-cloropirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5-il)-N-metilazetidin-3-amina
Se d¡solv¡ó 5,9-d¡clorop¡r¡do[3,2-e][1,2,4] tr¡azolo[1,5-c]p¡r¡m¡d¡na (15,0 mg, 0,06 mmoles) del ejemplo 35 (b) en DMF (0,5 ml) y se añad¡ó azet¡d¡n-3-¡l (met¡l)carbamato de terc-but¡lo (17,3 mg, 0,09 mmoles) y TEA (25,0 pl, 0,19 mmoles) a la soluc¡ón. La mezcla react¡va se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante una hora y se desfiló a pres¡ón reduc¡da y luego se d¡solv¡ó en DCM (1,0 ml), s¡n pur¡f¡cac¡ón, y luego se añad¡ó TFA (0,2 ml) a la m¡sma. La mezcla react¡va se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante una hora y se pur¡f¡có por cromatografía en columna (MeOH:DCM = 1:19) sobre síl¡ce am¡nada. Las fracc¡ones que contenían el producto se recog¡eron y se evaporaron para dar un compuesto sól¡do de color marfil de 1-(9-clorop¡r¡do[3,2-e][1,2,4]tr¡azolo[1,5-c]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-N-met¡lazet¡d¡n-3-am¡na (2,6 mg, 15%).
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LC/MS ESI (+): 290 (M+1), 292 (M+3)
RMN-H1 (300 MHz, CDCla); 8: 8,70 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 8,53 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 8,28 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 4,84 (m, 2H), 4,45 (m, 2H), 3,82 (m, 1H), 2,46 (s, 3H)
Ejemplo 37
Síntesis de 9-cloro-5-(piperazin-1-il)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidina
Se disolvió 5,9-didoropirido[3,2-e][1,2,4]tnazolo [1,5-c]pirimidina (15,0 mg, 0,06 mmoles) del ejemplo 35 (b) en DMF (0,5 ml) y luego se añadió piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (16,7 mg, 0,09 mmoles) y TEA (25,0 pl, 0,19 mmoles) a la solución. La mezcla reactiva se agitó a temperatura ambiente durante una hora y se concentró a presión reducida, y luego se disolvió en DCM (1,0 ml), sin purificación, y se añadió TFA (0,2 ml) a la misma. La mezcla reactiva se agitó a temperatura ambiente durante una hora, y se purificó por cromatografía en columna (MeOH:DCM = 1:19) sobre sílice aminada. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se evaporaron para obtener un compuesto sólido blanco de 9-cloro-5-(piperazin-1-il)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidina (1,7 mg, 10%).
LC/MS ESI (+): 290 (M+1), 292 (M+3)
RMN-H1 (300 MHz, CDCla + MeOH-d4); 8: 8,82 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 8,68 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 8,38 (s, 1H), 4,51 (m, 4H), 3,39 (m, 4H)
Ejemplo 38
Síntesis de 9-cloro-2-cidopropN-5-(4-metNpiperazm-1-M)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidma
(a) Síntesis de 5.9-d¡cloro-2-c¡cloprop¡lp¡r¡do[3.2-e1[1.2,41tr¡azolo[1.5-c1p¡r¡m¡d¡na
Se hizo reaccionar 9-cloro-2-c¡cloprop¡lp¡r¡do[3,2-e][1,2,4]tr¡azolo[1,5-c]p¡rim¡d¡n-5-ol (125,0 mg, 0,48 mmoles) con POCls (2,5 ml) ) y DIPEA (0,2 ml, 0,96 mmoles) de la misma manera que en el ejemplo 31 (d), para obtener un compuesto sólido de color marfil de 5,9-d¡cloro-2-c¡cloprop¡lp¡r¡do[3,2-e][1,2,4]tr¡azolo[1,5-c]p¡rim¡d¡na (90,0 mg, 67%). LC/MS ESI (+): 280 (M+1), 282 (M+3)
RMN-H1 (300 MHz, CDCls); 8: 9,01 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 8,76 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 2,34 (m, 1H), 1,22 (m, 4H)
(b) Síntesis de 9-cloro-2-c¡cloprop¡l-5-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡do[3.2-e1[1.2.41tr¡azolo[1.5-c1p¡r¡m¡d¡na
Se hizo reaccionar 5,9-d¡cloro-2-c¡cloprop¡lp¡r¡do[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]p¡r¡m¡d¡na (25,0 mg, 0,09 mmoles) y N- metilpiperazina (20,0 pl, 0,18 mmoles) de la misma manera que en el ejemplo 31 (e), para dar compuesto sólido de color marfil de 9-cloro-2-c¡cloprop¡l-5-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡do[3,2-e][1,2,4]tr¡azolo[1,5-c]p¡rim¡d¡na (22,0 mg, 72%). LC/MS ESI (+): 344 (M+1), 346 (M+3)
RMN-H1 (300 MHz, CDCls); 8: 8,77 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 8,56 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 4,31 (t, 4H, J = 5,1 Hz), 2,64 (t, 4H, J = 5,1 Hz), 2,38 (s, 3H), 2,25 (m, 1H), 1,15 (m, 4H)
Ejemplo 39
Síntesis de 9-cloro-2-ciclopropil-5-(piperazin-1-il)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidina
Se disolvió 5,9-d¡cloro-2-c¡cloprop¡lp¡r¡do[3,2-e][1,2,4]tr¡azolo[1,5-c]p¡rim¡d¡na (30,0 mg, 0,11 mmoles), obtenida de la misma manera que en el ejemplo 38 (a), en dCm (1,0 ml) y se añadió pipertin-1-carboxilato de ferc-butilo (40,0 mg, 0,21 mmoles) a la solución. La mezcla reactiva se agitó durante una hora y después se añadió TFA (0,8 ml) y se dejó reaccionó durante otra hora más. La mezcla reactiva se purificó por cromatografía en columna (MeOH:DCM = 1:40) sobre sílice aminada. Las fracciones que incluían el producto se recogieron y se evaporaron. Se añadió Et2O y n-Hex a la misma y el sólido resultante se filtró para obtener un compuesto sólido de color marfil de 9-cloro-2-ciclopropil-5- (p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡do[3,2-e][1,2,4]tr¡azolo[1,5-c]p¡rim¡d¡na (31,0 mg, 89%).
LC/MS ESI (+): 330 (M+1), 332 (M+3)
RMN-H1 (300 MHz, CDCls); 8: 8,77 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 8,56 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 4,25 (t, 4H, J = 5,1 Hz), 3,10 (t, 4H, J = 5,1 Hz), 2,25 (m, 1H), 1,15 (m, 4H)
Ejemplo 40
Síntesis de 9-cloro-2-(metoximetil)-5-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidina
(a) Síntesis de 9-cloro-2-(metox¡met¡l)p¡r¡do[3.2-e1[1.2.41tr¡azolo[1.5-c1p¡r¡m¡d¡n-5-ol
Se disolvió 2-amino-5-cloronicotinonitrilo (500,0 mg, 3,26 mmoles) en MEK (4,0 ml) y se añadió K2CO3 (1.350,0 mg, 9,78 mmoles), MgSO4 (250,0 mg, 1,25 mmoles) y formiato de cloroetilo (6,0 ml). La mezcla reactiva se calentó a reflujo durante 24 horas, luego se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y luego se secó a presión reducida para obtener un compuesto amarillo atípico de (5-cloro-3-cianopiridin-2-il)carbamato de etilo. El (5-cloro-3-cianopiridin-2-il)carbamato de etilo no purificado se disolvió en difeniléter (2,0 ml) y se añadió 2-metoxiacetohidrazida (271,0 mg, 2,61 mmoles).
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La mezcla reactiva se agitó a 150°C durante 3 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente, y después se purificó por cromatografía en columna (EtOAc:n-Hex = 1:4) sobre sílice. Las fracciones que incluían el producto se recogieron y se evaporaron para obtener un compuesto sólido amarillo de 9-cloro-2-(metoximetil)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidin-5-ol (150,0 mg, 17% en 2 etapas).
LC/MS ESI (+): 266 (M+1), 268 (M+3)
RMN-H1 (300 MHz, DMSO-d6); 8: 12,99 (s, 1H), 8,74 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 8,64 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 4,63 (s, 2H), 3,38 (s, 3H)
(b) Síntesis de 5.9-d¡cloro-2-(metox¡met¡l)p¡r¡do[3.2-e1[1.2,41tr¡azolo[1.5-c1p¡r¡m¡d¡na
Se hizo reaccionar 9-cloro-2-(metox¡met¡l)p¡r¡do[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]p¡r¡m¡d¡n-5-ol (146,0 mg, 0,51 mmoles) con POCla (1,5 ml) y DIPEA (0,2 ml, 1,03 mmoles), del mismo modo que en el ejemplo 31 (d), para obtener un compuesto sólido de color marfil de 5,9-d¡cloro-2-(metox¡met¡l)p¡r¡do[3,2-e][1,2,4]tr¡azolo[1,5-c]p¡rim¡d¡na (89,0 mg, 61%).
LC/MS ESI (+): 284 (M+1), 286 (M+3)
RMN-H1 (300 MHz, CDCb); 8: 9,06 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 8,87 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 4,85 (s, 2H), 3,59 (s, 3H)
(c) Síntesis de 9-cloro-2-(metox¡met¡l)-5-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡do[3.2-e1[1.2.41tr¡azolo[1.5-c1p¡r¡m¡d¡na
Se hizo reaccionar 5,9-d¡cloro-2-(metox¡met¡l)p¡r¡do[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]p¡r¡m¡d¡na (25,0 mg, 0,09 mmoles) y N- metilpiperazina (20,0 pl, 0,18 mmoles) en DCM (1,0 ml), de la misma manera que en el ejemplo 31 (e), para obtener un compuesto sólido de color marfil de 9-cloro-2-(metox¡met¡l)-5-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡rido[3,2-e][1,2,4]tr¡azolo[1,5- c]pirimidina (18,0 mg, 58%).
LC/MS ESI (+): 348 (M+1), 350 (M+3)
RMN-H1 (300 MHz, CDCb); 8: 8,81 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 8,67 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 4,76 (s, 2H), 4,33 (t, 4H, J = 4,8 Hz), 3,57 (s, 3H), 2,64 (t, 4H, J = 4,8 Hz), 2,38 (s, 3H)
Ejemplo 41
Síntesis de 9-cloro-2-etil-5-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidina
(a) Síntesis de 9-cloro-2-et¡lp¡r¡do[3.2-e1[1.2.41tr¡azolo[1.5-c1p¡r¡m¡d¡n-5-ol
Se sintetizó (5-cloro-3-cianopiridin-2-il)carbamato de etilo a partir de 2-amino-5-cloronicotinonitrilo (500,0 mg, 3,26 mmoles), al igual que en el ejemplo 31 (c), y se hizo reaccionar con etilcarbohidrazida (150,0 mg, 1,79 mmoles) para obtener un compuesto sólido amarillo de 9-cloro-2-etilpirido[3,2-e1[1,2,41triazolo[1,5-c]pirimidin-5-ol (95,0 mg, 12% en 2 etapas).
LC/MS ESI (+): 250 (M+1), 252 (M+3)
RMN-H1 (300 MHz, DMSO-cfe); 8: 12,90 (s, 1H), 8,72 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 8,59 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 2,86 (q, 2H, J = 7,5 Hz), 1,35 (t, 3H, J = 7,5 Hz)
(b) Síntesis de 5.9-d¡cloro-2-et¡lp¡r¡do[3.2-e1[1.2.41tr¡azolo[1.5-c1p¡r¡m¡d¡na
Se disolvió 9-cloro-2-et¡lp¡r¡do[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]p¡r¡m¡d¡n-5-ol (92,0 mg, 0,37 mmoles) en POCl3 (1,5 ml) y se añadió DIPEA (130,0 pl, 0,74 mmoles) a la solución. La mezcla reactiva se calentó a reflujo durante 12 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió cloruro de trietilbencil amonio (92,0 mg, 0,42 mmoles) a la mezcla reactiva y se agitó a 130°C durante 2 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla reactiva se vertió en agua helada, se neutralizó con una solución acuosa saturada de NaHCO3 y luego se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y después se destiló a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (DCM) sobre sílice. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y evaporaron para obtener un compuesto sólido amarillo pálido de 5,9-d¡cloro-2-et¡lp¡r¡do[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]- pirimidina (21,0 mg, 21%).
LC/MS ESI (+): 268 (M+1), 270 (M+3)
RMN-H1 (300 MHz, CDCb); 8: 9,12 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 8,96 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 2,99 (q, 2H, J = 7,5 Hz), 1,35 (t, 3H, J = 7,5 Hz)
(c) Síntesis de 9-cloro-2-et¡l-5-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡do[3.2-e1[1.2.41tr¡azolo[1.5-c1p¡r¡m¡d¡na
Se hizo reaccionar 5,9-d¡cloro-2-et¡lp¡r¡do[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]-p¡r¡m¡d¡na (10,0 mg, 0,04 mmoles) y N-metil- piperazina (8,3 pl, 0,08 mmoles) en DCM, de la misma manera que en el ejemplo 31 (e), para obtener un compuesto sólido blanco de 9-cloro-2-et¡l-5-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡do[3,2-e][1,2,4]tr¡azolo[1,5-c]pir¡m¡d¡na (5,2 mg, 42%).
LC/MS ESI (+): 332 (M+1), 334 (M+3)
RMN-H1 (300 MHz, CDCb); 8: 8,84 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 8,64 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 4,13 (m, 4H), 2,91 (q, 2H, J = 7,5 Hz), 2,53 (m, 4H), 2,24 (s, 3H), 1,36 (t, 3H, J = 7,5 Hz)
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Síntesis de 9-cloro-5-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidina
(a) Síntesis de 6-clorop¡r¡do[2.3-d1p¡r¡m¡d¡n-2.4(1H.3H)-d¡ona
La mezcla de 2-am¡no-5-cloron¡cot¡nam¡da (169.0 mg. 0.98 mmoles) y d¡fosgeno (646.0 mg. 3.14 mmoles) d¡suelta en 1.4-d¡oxano (10.0 ml) se ag¡tó a 120°C durante 12 horas y luego se enfr¡ó a temperatura amb¡ente. Se añad¡ó Et2O a la m¡sma para formar un sól¡do. y el sól¡do formado se f¡ltró y luego se secó a pres¡ón reduc¡da para dar un compuesto sól¡do de color marfil de 6-clorop¡r¡do[2.3-d1p¡r¡m¡d¡n-2.4(1H.3H)-d¡ona (163.0 mg. 84%).
RMN-H1 (300 MHz. DMSO-d6); 8: 11.59 (s. 2H). 8.60 (d. 1H. J = 2.8Hz). 8.19 (d. 1H. J = 2.6Hz)
(b) Síntes¡s de 2.4.6-tr¡clorop¡r¡do[2.3-d1p¡r¡m¡d¡na
La mezcla de 6-clorop¡r¡do[2.3-d1p¡r¡m¡d¡n-2.4(1H.3H)-d¡ona (163.0 mg. 0.82 mmoles) y BPOD (2.0 ml) se ag¡tó a 180°C durante 6 horas y luego se enfr¡ó a temperatura amb¡ente. La mezcla react¡va se vert¡ó en agua y se neutral¡zó con soluc¡ón acuosa saturada de NaHCO3 (pH = 7) y luego se extrajo con EtOAc (30.0 ml). La capa orgán¡ca se lavó con salmuera. se secó sobre Na2SO4 anh¡dro. se filtró y después se desfiló a pres¡ón reduc¡da para obtener un compuesto sól¡do blanco de 2.4.6-tr¡clorop¡r¡do[2.3-d1p¡r¡m¡d¡na (169.0 mg. 88%).
RMN-H1 (300 MHz. DMSO-cfe); 8: 8.97 (d. 1H. J = 2.8Hz). 8.49 (d. 1H. J = 2.8Hz)
(c) Síntes¡s de 2.6-d¡clorop¡r¡do[2.3-d1p¡r¡m¡d¡n-4-ol
Se d¡solv¡ó 2.4.6-tr¡clorop¡r¡do[2.3-d1p¡r¡m¡d¡na (90.0 mg. 0.38 mmoles) en NaOH 1 N/BuOH (0.8 ml/0.8 ml). se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 2 horas y luego se desfiló a pres¡ón reduc¡da. se neutral¡zó con soluc¡ón acuosa de HCl 1 N (pH = 7) y se extrajo con DCM (30.0 ml). La capa orgán¡ca se lavó con salmuera. se secó sobre Na2SO4 anh¡dro. se filtró y luego a pres¡ón reduc¡da para obtener el compuesto sól¡do de color marfil de 2.6-d¡clorop¡r¡do[2.3-d1p¡r¡m¡d¡n- 4-ol (63.0 mg. 76%).
LC/MS ESI (+): 216 (M+1). 218 (M+3)
(d) Síntes¡s de 6-cloro-2-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡do[2.3-d1p¡r¡m¡d¡n-4(3H)-ona
La mezcla de 2.6-d¡clorop¡r¡do[2.3-d1p¡r¡m¡d¡n-4-ol (63.0 mg. 0.29 mmoles) y W-met¡lp¡peraz¡na (0.5 ml) d¡suelta en EtOH (5.0 ml) se ag¡tó a 80°C durante una hora. luego se enfr¡ó a temperatura amb¡ente y se desfiló a pres¡ón reduc¡da. La mezcla react¡va se vert¡ó en agua y se extrajo con DCM (30.0 ml). La capa orgán¡ca se lavó con salmuera. se secó sobre Na2SO4 anh¡dro. se filtró y después se desfiló a pres¡ón reduc¡da para obtener un compuesto sól¡do de color marfil de 6-cloro-2-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡do[2.3-d1p¡r¡m¡d¡n-4(3H)-ona (63.0 mg. 77%).
LC/MS ESI (+): 280 (M+1). 282 (M+3)
(e) Síntes¡s de 4.6-d¡cloro-2-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡do[2.3-d1p¡r¡m¡d¡na
La mezcla de 6-cloro-2-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡do[2.3-d1p¡r¡m¡d¡n-4(3H)-ona (63.0 mg. 0.23 mmoles) y POCb (1.0 ml) se ag¡tó a 90°C durante 12 horas. y luego se desfila a pres¡ón reduc¡da para obtener un compuesto sól¡do marrón de 4.6-d¡cloro-2-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡do[2.3-d1p¡r¡m¡d¡na.
LC/MS ESI (+): 298 (M+1). 300 (M+3)
(f) Síntes¡s de 6-cloro-4-h¡draz¡n¡l-2-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡do[2.3-d1p¡r¡m¡d¡na
Se d¡solv¡ó 4.6-d¡cloro-2-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡do[2.3-d1p¡r¡m¡d¡na no pur¡f¡cada. TEA (233.0 mg. 2.30 mmoles) e h¡draz¡na monoh¡drato (115.0 mg. 2.30 mmoles) en EtOH (10.0 ml). La mezcla se ag¡tó a -20°C durante una hora y después se desfiló a pres¡ón reduc¡da para obtener un compuesto sól¡do amar¡llo de 6-cloro-4-h¡draz¡n¡l-2-(4-met¡l- p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡do[2.3-d1p¡r¡m¡d¡na.
LC/MS ESI (+): 294 (M+1). 296 (M+3)
(g) Síntes¡s de 9-cloro-5-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡do[3.2-e1[1.2.41tr¡azolo[4.3-c1p¡r¡m¡d¡na
La mezcla de 6-cloro-4-h¡draz¡n¡l-2-(4-met¡l-p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡do[2.3-d1p¡r¡m¡d¡na no pur¡f¡cada y ortoform¡ato de tr¡met¡lo (2.0 ml) se ag¡tó a 100°C durante 2 horas y luego se enfr¡ó a temperatura amb¡ente. Se añad¡ó Et2O a la m¡sma para formar un sól¡do. y el sól¡do formado se filtró para obtener un compuesto sól¡do púrpura de 9-cloro-5-(4-met¡lp¡peraz¡n- 1-¡l)p¡r¡do[3.2-e1[1.2.41tr¡azolo[4.3-c1p¡r¡m¡d¡na (0.1 mg. 0.1%).
LC/MS ESI (+): 304 (M+1). 306 (M+3)
RMN-H1 (300 MHz. DMSO-cfe); 8: 9.54 (s. 1H). 8.82 (s. 1H). 8.76 (s. 1H). 3.66 (bs. 4H). 2.55 (m. 4H). 2.26 (s. 3H) Ejemplo 43
Síntesis de 8-doro-2-metM-4-(4-metMpiperazm-1-M)-2H-pirazolo[3,4-c][1,8]naftMidma
(a) Síntes¡s de 2-(5-cloro-1H-p¡rrolo[2.3-b1p¡r¡d¡n-3-¡l)-2-oxoacetato de etilo
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Se disolvió 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]pindina (500,0 mg, 3,28 mmoles) y AICI3 (2.180,0 mg, 16,38 mmoles) en DCM (10,0 ml) y se añadió lentamente 2-cloro-2-oxoacetato de etilo (44,0 pl, 3,93 mmoles) a la solución a 0°C. La mezcla reactiva se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Se añadió EtOH y hielo a la mezcla reactiva a 0°C y luego se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se destiló a presión reducida para dar un sólido amarillo del compuesto de 2-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2-oxoacetato de etilo (200,0 mg, 23%).
LC/MS ESI (+): 253 (M+1), 255 (M+3)
RMN-H1 (300 MHz, CDCb); 8: 10,39 (s, 1H), 8,72 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 8,68 (d, 1H, J = 3 Hz), 8,39 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 4,44 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 1,45 (t, 3H, J = 6,9 Hz)
(b) Síntesis de 8-cloro-2-met¡l-2H-p¡razolo[3,4-c1[1.81naft¡l¡d¡n-4(5H)-ona
Se disolvió 2-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-3-¡l)-2-oxoacetato de etilo (200,0 mg, 0,79 mmoles), sulfato de metil- hidrazina (228,0 mg, 1,58 mmoles) y ácido acético (68,0 pl, 11,87 mmoles) en EtOH (2,0 ml) y se dejó reaccionar en un horno microondas a 100 W y 120°C durante 30 minutos, y luego se enfrió a temperatura ambiente. A continuación se añadió una solución acuosa de NH4Cl y se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se destiló a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna (MeOH:DCM = 5:95) sobre sílice. Las fracciones que incluían el producto se recogieron y se evaporaron para obtener un compuesto sólido de color marfil de 8-cloro-2-metil-2H-p¡razolo[3,4-c][1,8]naft¡l¡din-4(5H)-ona (30,0 mg, 16%).
LC/MS ESI (+): 235 (M+1), 237 (M+3)
RMN-H1 (300 MHz, CDCla); 8: 11,88 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,52 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 8,38 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 4,14 (s, 3H)
(c) Síntesis de 4.8-d¡cloro-2-met¡l-2H-p¡razolo[3.4-c1[1.81naft¡l¡d¡na
Se disolvió 8-cloro-2-met¡l-2H-p¡razolo[3,4-c][1,8]naftil¡d¡n-4(5H)-ona (30,0 mg, 0,13 mmoles) en POCl3 (1,5 ml) y se añadió DIPEA (66,0 pl, 0,38 mmoles) a la solución. La mezcla reactiva se calentó a reflujo durante 12 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla reactiva se vertió en agua helada, se neutralizó con solución acuosa saturada de NaHCO3 (pH = 7) y después se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró a presión reducida para obtener el compuesto sólido de 4,8-dicloro-2- metil-2H-p¡razolo[3,4-c][1,8]naft¡l¡d¡na (30,0 mg, 90%).
LC/MS ESI (+): 253 (M+1), 255 (M+3)
(d) Síntesis de 8-cloro-2-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)-2H-pirazolo[3,4-c1[1,81na1:tilidina
Se disolvió 4,8-dicloro-2-metil-2H-pirazolo[3,4-c1[1,81naftilidina (10,0 mg, 0,04 mmoles) en DMF (0,3 ml) y se añadió W-metilpiperazina (23,3 pl, 0,21 mmoles) y TEA (58,0 pl, 0,42 mmoles) a la solución. La mezcla reactiva se agitó a temperatura ambiente durante una hora y se purificó por cromatografía en columna (MeOH:DCM = 1:9) sobre sílice. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se evaporaron para obtener un compuesto sólido de marfil de 8-cloro-2-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)-2H-pirazolo[3,4-c1[1,81naftilidina (3,7 mg, 30%).
LC/MS ESI (+): 317 (M+1), 319 (M+3)
RMN-H1 (300 MHz, CDCb); 8: 8,55 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,99 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 4,46 (m, 4H), 4,22 (s, 3H), 2,60 (m, 4H), 2,36 (s, 3H)
Ejemplo 44
Síntesis de 1-(8-cloro-2-metM-2H-p¡razolo[3,4-c][1,8]naftM¡dm-4-il)-W-metMazet¡dm-3-amma
Se disolvió 4,8-dicloro-2-metil-2H-p¡razolo[3,4-c][1,8] naftilidina (10,0 mg, 0,04 mmoles) en DMF (0,3 ml) y se añadió azetidin-3-il(metil)carbamato de ferc-butilo (39,1 mg, 0,21 mmoles) y TEA (58,0 pl, 0,42 mmoles). La mezcla reactiva se agitó a temperatura ambiente durante una hora, se concentró a presión reducida, se disolvió en DCM (1,0 ml), sin purificación, y luego se añadió TFA (0,2 ml) a la misma. La mezcla reactiva se agitó a temperatura ambiente durante una hora y se purificó por cromatografía en columna (MeOH:DCM = 5:95) sobre sílice aminada. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se evaporaron para obtener un compuesto sólido de color marfil de 1-(8-cloro- 2-met¡l-2H-p¡razolo[3,4-c][1,8]naft¡l¡d¡n-4-il)-W-met¡lazet¡d¡n-3-am¡na (3,2 mg, 25%).
LC/MS ESI (+): 303 (M+1), 305 (M+3)
RMN-H1 (300 MHz, CDCb + MeOH-d4); 8: 8,47 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,13 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 4,89 (m, 2H), 4,71 (m, 2H), 4,23 (s, 3H), 3,99 (m, 1H), 2,76 (s, 3H)
Ejemplo 45
Síntesis de 8-cloro-2-metil-4-(p¡peraz¡n-1-¡l)-2H-p¡razolo[3,4-c][1,8]naft¡l¡dina
Se disolvió 4,8-dicloro-2-metil-2H-pirazolo[3,4-c1[1,81naftilidina (10,0 mg, 0,04 mmoles) en DMF (0,3 ml) y se añadió piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (39,1 mg, 0,21 mmoles) y TEA (58,0 pl, 0,42 mmoles) a la solución. La mezcla
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reactiva se agitó a temperatura ambiente durante una hora, se concentró a presión reducida, se disolvió en DCM (1,0 ml) sin purificar y luego se añadió TFA (0,2 ml) a la misma. La mezcla reactiva se agitó a temperatura ambiente durante una hora y se purificó por cromatografía en columna (MeOH:DCM = 5:95) sobre sílice aminada. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se evaporaron para obtener un compuesto sólido de color marfil de 8-cloro-2- metil-4-(piperazin-1-il)-2H-pirazolo[3,4-c][1,8]naftilidina (2,0 mg, 16%).
LC/MS ESI (+): 303 (M+1), 305 (M+3)
RMN-H1 (300 MHz, CDCla); 8: 8,50 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 8,16 (s, 1H), 8,04 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 4,52 (m, 4H), 4,20 (s, 3H), 3,17 (m, 4H),
Ejemplo 46
Síntesis de 8-cloro-4-(4-metilpiperazin-1-il)imidazo[1,2-a]pirido[2,3-e]pirazina
(a) Síntesis de 2.7-d¡cloro-3-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡do[2,3-b1p¡raz¡na
Se disolvió 2,3,7-triclorop¡r¡do[2,3-b]p¡raz¡na (500,0 mg, 2,13 mmoles) y TEA (3,1 ml, 21,30 mmoles) en DCM (15,0 ml) y se añadió lentamente W-metil piperazina (0,3 ml, 2,34 mmoles ) diluido en DCM (5,0 ml) a la solución a 0°C. La mezcla reactiva se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas, se vertió en una solución acuosa saturada de NH4Cl y luego se extrajo con DCM (30,0 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se destiló a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (DCM:MeOH = 20:1) sobre sílice aminada. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se evaporaron para obtener un compuesto sólido amarillo de 2,7-dicloro-3-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[2,3-b]pirazina (331,0 mg, 52%).
LC/MS ESI (+): 298 (M+1), 300 (M+3)
(b) Síntesis de 7-cloro-N-(2,2-dietoxietil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[2,3-b1pirazin-2-amina
La mezcla de 2,7-dicloro-3-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[2,3-b]pirazina (100,0 mg, 0,34 mmoles) y 2,2-dietoxietilamina (2,0 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla reactiva se vertió en agua y se extrajo con DCM (30,0 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se destiló a presión reducida para obtener el compuesto sólido amarillo de 7-cloro-W-(2,2-dietoxietil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[2,3-b]- pirazin-2-amina.
LC/MS ESI (+): 395 (M+1), 397 (M+3)
(c) Síntesis de 8-cloro-4-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)¡m¡dazo[1.2-a1p¡r¡do[2.3-e1p¡raz¡na
La mezcla de 7-cloro-W-(2,2-dietoxietil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[2,3-b]pirazin-2-amina sin purificar y TsOH (128,0 mg, 0,68 mmoles) disuelta en IPA (5,0 ml) se agitó a 100°C durante 2 horas, luego se enfrió a temperatura ambiente y se destiló a presión reducida. La mezcla reactiva se vertió en agua y se extrajo con DCM (30,0 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se destiló a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (DCM:MeOH = 20:1 hasta 90:10) sobre sílice. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se evaporaron para obtener un compuesto sólido amarillo de 8-cloro-4-(4-metilpiperazin-1- ¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡rido[2,3-e]p¡raz¡na (56,0 mg, 55% en 2 etapas).
LC/MS ESI (+): 303 (M+1), 305 (M+3)
RMN-H1 (300 MHz, DMSO-cfe); 8: 8,81 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 8,74 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 8,53 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,72 (d, 1H, J = 1,4 Hz), 4,42 (bs, 4H), 2,49 (m, 4H), 2,23 (s, 3H)
Ejemplo 47
Síntesis de 8-cloro-4-(piperazin-1-il)imidazo[1,2-a]pirido[2,3-e]pirazina
(a) Síntesis de 4-(2.7-d¡clorop¡r¡do[2.3-b1p¡raz¡n-3-¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de tere-butilo
Se disolvió 2,3,7-tricloropirido[2,3-b]pirazina (400,0 mg, 1,71 mmoles) y TEA (2,4 ml, 17,10 mmoles) en DCM (8,0 ml) y se añadió lentamente piperazin-1-carboxilato de tere-butilo (350,0 mg, 1,88 mmoles) diluido en DCM (2,0 ml) a la solución a 0°C. La mezcla reactiva se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se vertió en una solución acuosa saturada de NH4Cl y después se extrajo con DCM (30,0 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se destiló a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (DCM:MeOH = 19:1) sobre sílice. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se evaporaron para obtener un compuesto sólido amarillo de 4-(2,7-dicloropirido[2,3-b]pirazin-3-il)piperazin-1-carboxilato de tere-butilo.
LC/MS ESI (+): 384 (M+1), 386 (M+3)
(b) Síntesis de 4-(7-cloro-2-((2.2-d¡etox¡et¡l)am¡no)p¡r¡do[2.3-b1p¡raz¡n-3-¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de tere-butilo
La mezcla de 4-(2,7-dicloropirido[2,3-b]pirazin-3-il)piperazin-1-carboxilato de fere-butilo sin purificar y 2,2-dietoxietil- amina (2,0 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas, se vertió en agua y después se extrajo con EtOAc (30,0 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se destiló a presión
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reducida para obtener un compuesto sólido amarillo de 4-(7-cloro-2-((2.2-dietoxietil)amino)pirido[2,3-b1pirazin-3-il)- piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo.
LC/MS ESI (+): 481 (M+1), 483 (M+3)
(c) Síntesis de 8-cloro-4-(p¡peraz¡n-1-¡l)¡m¡dazo[1,2-a1p¡r¡do[2.3-e1p¡raz¡na
La mezcla de 4-(7-cloro-2-((2.2-dietoxietil)amino)pirido[2,3-b1pirazin-3-il)-piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo sin purificar y TsOH (662.0 mg, 3,48 mmoles) disuelta en IPA (10.0 ml) se agitó a 100°C durante una hora. luego se enfrió a temperatura ambiente y se destiló a presión reducida. La mezcla reactiva se vertió en agua. se neutralizó con solución acuosa de NaHCO3 (pH = 7) y luego se extrajo con DCM (50.0 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera. se secó sobre Na2SO4 anhidro. se filtró y luego se destiló a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (DCM:MeOH = 20:1 hasta 90:10) sobre sílice. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se evaporaron para dar un compuesto sólido amarillo de 8-cloro-4-(p¡peraz¡n-1-il)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡do[2,3-e]p¡raz¡na (155.0 mg. 31 % en 2 etapas).
LC/MS ESI (+): 289 (M+1). 291 (M+3)
RMN-H1 (300 MHz, DMSO-cfe); 8: 8.79 (d. 1H. J = 2,5Hz), 8.74 (m. 1H). 8,52 (d. 1H. J = 2,4Hz), 7.72 (m. 1H). 4,35 (bs. 4H). 2,84 (m. 4H)
Ejemplo 48
Síntesis de 1-(8-yodop¡r¡do[2,3-e][1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡razm-4-M)-W-metilazet¡dm-3-amma
(a) Síntesis de (1-(8-yodop¡r¡do[2.3-e1[1.2.41tr¡azolo[4,3-a1p¡raz¡n-4-¡l)azet¡d¡n-3-¡l)(met¡l)carbamato de ferc-butilo
Se añadió (1-(8-bromopirido[2.3-e1[1.2.41triazolo[4,3-a1pirazin-4-il)azetidin-3-il)(metil)carbamato de ferc-butilo (50,0 mg. 0,11 mmoles). W,W-dimetiletano-1,2-diamina (1.0 mg. 0,01 mmoles). Cul (1.1 mg. 5,50 pmoles) y Kl (38,0 mg. 0,22 mmoles) a 1-butanol (1.0 ml). se agitó a 100°C durante 18 horas. se destiló a presión reducida y luego se purificó por cromatografía en columna (DCM:MeOH = 98:2 hasta 95:5) sobre sílice. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se evaporaron para obtener un compuesto sólido blanco de (1-(8-yodopirido[2,3-e1[1.2.41triazolo[4.3- a1pirazin-4-il)azetidin-3-il)(metil)carbamato de ferc-butilo (25,0 mg. 45%).
LC/MS ESI (+): 482 (M+1)
(b) Síntesis de 1-(8-yodopirido[2.3-e1[1.2.41triazolo[4.3-a1pirazin-4-il)-N-metilazetidin-3-amina
Se disolvió (1-(8-yodopirido[2.3-e1[1.2.41triazolo[4,3-a1pirazin-4-il)azetidin-3-il)(metil)carbamato de ferc-butilo (25,0 mg. 0,05 mmoles) en DCM (3.0 ml) y se añadió lentamente TFA (0.5 ml) a 0°C. La mezcla reactiva se agitó a temperatura ambiente durante una hora y se destiló a presión reducida. El residuo se neutralizó con solución acuosa de NaHCO3 (pH = 7) y se extrajo con DCM/MeOH (9/1. 30,0 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera. se secó sobre Na2SO4 anhidro. se filtró. se destiló a presión reducida y luego se purificó por cromatografía en columna (DCM:MeOH = 96:4) sobre sílice aminada. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se evaporaron para dar un compuesto sólido de color marfil de 1-(8-yodopirido[2.3-e1[1.2.41triazolo[4.3-a1pirazin-4-il)-W-metilazetidin-3-amina (15.0 mg. 75%). LC/MS ESI (+): 382 (M+1)
RMN-H1 (300 MHz. DMSO-cfe); 8: 9.96 (s. 1H). 8,97 (d. 1H. J = 2.1 Hz). 8.68 (d. 1H. J = 2.1 Hz). 4,89 (m. 1H). 4,42 (m. 2H). 4,00 (m. 1H). 3,70 (m. 1H). 2,29 (s. 3H)
Ejemplo 49
Síntes¡s de 8-yodo-4-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡do[2,3-e][1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡raz¡na
(a) Síntesis de 5-yodop¡r¡d¡n-2.3-d¡amina
Se añadió 5-yodo-3-nitropiridin-2-amina (2.000,0 mg. 7,55 mmoles). Fe (4.800,0 mg. 85,90 mmoles) y HCl conc. (0.1 ml) a una mezcla de EtoH (7.0 ml) y agua (2.0 ml). y la suspensión se agitó a 100°C durante 30°C. La mezcla reactiva se enfrió a temperatura ambiente. se filtró a través de Celite y luego se destiló a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (MeOH:DCM = 1:40) sobre sílice. Las fracciones que incluían el producto se recogieron y se evaporaron para obtener un compuesto sólido marrón de 5-yodopiridin-2,3-diamina (1.710,0 mg. 97%).
LC/MS ESI (+): 236 (M+1)
RMN-H1 (300 MHz. DMSO-cfe); 8: 7,37 (d. 1H. J = 2.1 Hz). 6,91 (d. 1H. J = 2.1 Hz). 5,59 (s. 2H). 4,91 (s. 2H)
(b) Síntesis de 2.3-d¡cloro-7-yodop¡r¡do[2.3-b1p¡raz¡na
La mezcla de 5-yodopiridin-2,3-diamina (1.400,0 mg. 5,96 mmoles) y oxalato de dietilo (10,0 ml) se agitó a 100°C durante 12 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió Et2O a la mezcla reactiva para formar un sólido. y luego el sólido formado se filtró y se secó a presión reducida para dar el compuesto sólido marrón de 7-yodopirido- [2,3-b1pirazin-2.3-diol. La mezcla de 7-yodopirido[2,3-b1pirazin-2.3-diol no purificado y POCb (15,0 ml) se agitó a 150°C durante 12 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua helada y el sólido
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formado se filtró y después se secó a presión reducida para obtener un compuesto sólido de 2,3-dicloro-7-yodopirido- [2,3-b]pirazina (1080,0 mg, 56% )
LC/MS ESI (+): 326 (M+1), 328 (M+3)
(c) Síntesis de 2-cloro-7-yodo-3-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡do[2,3-b1p¡raz¡na
Se disolvió 2,3-dicloro-7-yodop¡r¡do[2,3-b]p¡raz¡na (50,0 mg, 0,15 mmoles) y TEA (213,0 pl, 1,53 mmoles) en DCM (2,0 ml) y se añadió lentamente W-metilpiperazina (16,0 pl, 0,15 mmoles) a la solución a 0°C. La mezcla reactiva se agitó a 0°C durante una hora, se concentró y luego se purificó por cromatografía en columna (MeOH:DCM = 5:95) sobre sílice. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se evaporaron para obtener un compuesto sólido amarillo de 2-cloro-7-yodo-3-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[2,3-b]pirazina (40,0 mg, 67%).
LC/MS ESI (+): 390 (M+1), 392 (M+3)
(d) Síntesis de 2-h¡draz¡n¡l-7-yodo-3-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡do[2,3-b1p¡raz¡na
Se disolvió 2-cloro-7-yodo-3-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[2,3-b]pirazina (40,0 mg, 0,10 mmoles) y monohidrato de hidrazina (7,5 pl, 0,15 mmoles) en EtOH (1,0 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas para formar un sólido. El sólido formado se filtró para obtener un compuesto sólido amarillo de 2-hidrazinil-7-yodo-3-(4-metilpiperazin- 1-il)pirido[2,3-b]pirazina (39,4 mg, 100%).
LC/MS ESI (+): 386 (M+1)
(e) Síntesis de 8-yodo-4-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡do[2.3-e1[1.2.41tr¡azolo[4.3-a1p¡raz¡na
La mezcla de 2-hidrazinil-7-yodo-3-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[2,3-b]pirazina (39,4 mg, 0,10 mmoles) y ortoformiato de trimetilo (2,0 ml) se agitó a 80°C durante 3 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió Et2O a la misma para formar un sólido, y el sólido formado se filtró y se secó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (MeOH:DCM = 5:95) sobre sílice. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se evaporaron para obtener un compuesto sólido amarillo de 8-yodo-4-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡rido[2,3-e][1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡raz¡na (13,5 mg, 34%).
LC/MS ESI (+): 396 (M+1)
RMN-H1 (300 MHz, DMSO-cfe); 8: 10,00 (s, 1H), 9,00 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 8,71 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 4,57-4,17 (m, 4H), 2,52 (m, 4H), 2,24 (s, 3H)
Ejemplo 50
Síntesis de W-metM-1-(8-met¡lpmdo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-4-il)azetidin-3-amina
(a) Síntesis de 5-met¡lp¡r¡d¡n-2,3-d¡am¡na
Se disolvió 5-metil-3-nitropiridin-2-amina (50.000,0 mg, 0,33 moles) en MeOH/EtOAc (1.000,0 ml) y se le añadió Pd/C al 10% (5.000,0 mg). El matraz se llenó con hidrógeno. La mezcla se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 8 horas, luego se filtró a través de Celite y se evaporó a presión reducida para obtener el compuesto sólido marrón de 5-metilpiridin-2,3-diamina (98.000,0 mg, 82%).
RMN-H1 (300 MHz, CDCla); 8: 7,48 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 4,06 (bs, 2H), 3,27 (bs, 2H), 2,16 (s, 3H)
(b) Síntesis de 7-met¡lp¡r¡do[2.3-b1p¡raz¡n-2.3-d¡ol
Se añadió 5-metilpiridin-2,3-diamina (98.000,0 mg, 0,80 moles) y ácido oxálico (76.900,0 mg, 0,85 moles) a HCl 3N (784,0 ml). La mezcla se agitó a 120°C durante 24 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente. El sólido formado se filtró y se secó a presión reducida para obtener un compuesto sólido marrón de 7-metilpirido[2,3-b]pirazin-2,3-diol (140.000,0 mg, 100%).
RMN-H1 (300 MHz, DMSO-cfe); 8: 12,26 (bs, 1H), 11,97(bs, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 2,25 (s, 3H)
(c) Síntesis de 2.3-d¡cloro-7-met¡lp¡r¡do[2.3-b1p¡raz¡na
La mezcla de 7-metilpirido[2,3-b]pirazin-2,3-diol (140.000,0 mg, 0,79 moles) y POCb (900,0 ml) se agitó a 130°C durante 24 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla reactiva se vertió en agua helada para formar un sólido. El sólido formado se filtró, se secó a presión reducida y después se purificó por cromatografía en columna (DCM) sobre sílice. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se evaporaron para dar un compuesto sólido marrón de 2,3-dicloro-7-metilpirido[2,3-b]pirazina (55.000,0 mg, 33%).
(d) Síntesis de (1-(2-cloro-7-met¡lp¡r¡do[2.3-b1p¡raz¡n-3-¡l)azet¡d¡n-3-¡l)(met¡l)carbamato de tere-butilo
Se hizo reaccionar 2,3-dicloro-7-metilpirido[2,3-b]pirazina (750,0 mg, 3,47 mmoles) e hidrocloruro de azetidin-3-il- (metil)carbamato de fere-butilo (850,0 mg, 3,82 mmoles), del mismo modo que en el ejemplo 2 (c), para obtener un
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compuesto sólido amarillo pálido de (1-(2-doro-7-metilpirido[2,3-b]pirazin-3-il)azetidin-3-il)(metil)carbamato de terc- butilo (720,0 mg, 57%).
LC/MS ESI (+): 364 (M+1)
RMN-H1 (300 MHz, CDCb); 8: 8,74 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,91 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 5,05 (m, 1H), 4,71 (m, 2H), 4,53 (m, 2H), 2,99 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 1,50 (s, 9H)
(e) Síntesis de met¡l(1-(8-met¡lp¡r¡do[2.3-e1[1.2.41tr¡azolo[4,3-a1p¡raz¡n-4-¡l)azet¡d¡n-3-¡l)carbamato de terc-butilo
Se disolvió (1-(2-cloro-7-metilpirido[2,3-b1pirazin-3-il)azetidin-3-il)(metil)carbamato de terc-butilo (320,0 mg, 0.88 mmoles) e hidrazina monohidrato (0,1 ml), 3,50 mmoles) en EtOH (8,0 ml) y se agitó a 40°C durante 12 horas. Se añadió Et2O a la solución para formar un sólido, y el sólido formado se filtró y se secó a presión reducida para dar un compuesto de color marrón oscuro de (1-(2-hidrazinil-7-metilpirido[2,3-b1pirazin-3-il)azetidin-3-il)(metil)carbamato de terc-butilo. El compuesto no purificado de (1-(2-hidrazinil-7-metilpirido[2,3-b1pirazin-3-il)azetidin-3-il)(metil)carbamato de terc-butilo se hizo reaccionar con ortoformiato trimetilo (4,0 ml) para obtener un compuesto sólido marrón de metil(1- (8-metilpirido[2,3-e1[1,2,41triazolo[4,3-a1pirazin-4-il)azetidin-3-il)carbamato de terc-butilo (92.0 mg, 29% en 2 etapas). LC/MS ESI (+): 370 (M+1)
RMN-H1 (300 MHz, CDCb); 8: 9,14 (s, 1H), 8,52 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,84 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 4,60 (m, 5H), 2,99 (s, 3H), 2,46(s, 3H), 1,47 (s, 9H)
(f) Síntesis de N-metil-1-(8-metilpirido[2,3-e1[1,2,41triazolo[4,3-a1pirazin-4-il)azetidin-3-amina
Se disolvió metil(1-(8-metilpirido[2,3-e1[1,2,41triazolo[4,3-a1pirazin-4-il)azetidin-3-il)carbamato de terc-butilo (90,0 mg, 0,24 mmoles) en una mezcla de DCM (2,0 ml) y TFA (3,0 ml). La mezcla reactiva se agitó a 0°C durante una hora y luego se purificó por cromatografía en columna (DCM:MeOH = 50:1) sobre sílice aminada. Las fracciones que incluían el producto se recogieron y se evaporaron para obtener un compuesto sólido amarillo de W-metil-1-(8-metilpirido[2,3- e1[1,2,41triazolo[4,3-a1pirazin-4-il)azetidin-3-amina (39,0 mg, 59%).
LC/MS ESI (+): 270 (M+1)
RMN-H1 (300 MHz, CDCla); 8: 9,13 (s, 1H), 8,51 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,83 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 5,09 (m, 1H), 4,75-4,55 (m, 2H), 4,20 (m, 1H), 3,89 (m, 1H), 2,50 (s, 6H)
Ejemplo 51
Síntesis de 1-(8-(d¡fluoromet¡l)pmdo[2,3-e][1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡razm-4-¡l)-W-met¡lazet¡dm-3-amma
(a) Síntesis de (1-(8-form¡lp¡r¡do[2.3-e1[1.2.41tr¡azolo[4.3-a1p¡raz¡n-4-¡l)azet¡d¡n-3-¡l)(met¡l)carbamato de terc-butilo
Se añadió lentamente solución 2,5 M de n-BuLi en hexano a una suspensión de (1-(8-yodopirido[2,3-e1[1,2,41triazolo- [4,3-a1pirazin-4-il)azetidin-3-il)(metil)carbamato de terc-butilo (270,0 mg, 0,56 mmoles) y THF (5,6 ml) a -78°C. La mezcla reactiva se agitó a -78°C durante 10 minutos y luego se le añadió DMF (0,5 ml) y THF (2,0 ml). La mezcla reactiva se agitó durante una hora, se le añadió una solución acuosa de NH4Cl y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se destiló a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (MeOH:DCM = 1:60) sobre sílice. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se evaporaron para obtener un compuesto sólido blanco pálido de (1-(8-formilpirido[2,3-e1[1,2,41- triazolo[4,3-a1pirazin-4-il)azetidin-3-il)(metil)carbamato de terc-butilo (18,0 mg, 8%).
LC/MS ESI (+): 384 (M+1)
RMN-H1 (300 MHz, DMSO-cfe); 8: 10,14 (s, 1H), 10,10 (s, 1H), 9,04 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 8,97 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 5,095,00 (m, 2H), 4,89 (m, 1H), 4,60 (m, 1H), 4,46 (m, 1H), 2,94 (s, 3H), 1,42 (s, 9H)
(b) Síntesis de (1-(8-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡do[2.3-e1[1.2.41tr¡azolo[4.3-a1p¡raz¡n-4-¡l)azet¡d¡n-3-¡l)(met¡l)carbamato de terc- butilo
En un horno microondas a 50 W y 70°C se hizo reaccionar durante 1,5 horas una suspensión de (1-(8-formilpirido[2,3- e1[1,2,41triazolo[4,3-a1pirazin-4-il)azetidin-3-il)(metil)carbamato de terc-butilo (11,0 mg, 0,03 mmoles) y Deoxo-Fluor (0,8 ml) y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla reactiva se vertió en agua helada, se le añadió una solución acuosa de NH4Cl y se extrajo con una solución de MeOH:DCM = 1:20. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se destiló a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (MeOH:DCM = 1:60) sobre sílice. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se evaporaron para obtener el compuesto sólido de color marfil de (1-(8-(difluorometil)pirido[2,3-e1[1,2,41triazolo[4,3-a1pirazin-4-il)azetidin-3-il)- (metil)carbamato de terc-butilo (5,0 mg, 45%).
RMN-H1 (300 MHz, CDCb); 8: 9,23 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,04-6,66 (m, 1H), 5,18 (m, 1H), 4,99 (m, 1H), 4,74 (m, 1H), 4,56 (m, 1H), 4,35-4,25 (m, 1H), 3,01 (s, 3H), 1,49 (s, 9H)
(c) Síntesis de 1-(8-(difluorometil)pirido[2,3-e1[1,2,41triazolo[4,3-a1pirazin-4-il)-N-metilazetidin-3-amina
Se añadió TFA (0,4 ml) a la mezcla de (1-(8-(difluorometil)pirido[2,3-e1[1,2,41triazolo[4,3-a1pirazin-4-il)azetidin-3-il)- (metil)carbamato de terc-butilo (5,0 mg, 0,01 mmoles) y DCM (0,6 ml) y luego se agitó a temperatura ambiente durante
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una hora. La mezcla reactiva se purificó por cromatografía en columna (MeOH:DCM = 1:40) sobre sílice aminada. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se evaporaron. Se añadió Et2O al residuo para formar un sólido. El sólido formado se filtró y se secó a presión reducida para obtener el compuesto sólido de color marfil de 1-(8- (difluorometil)pirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-4-il)-W-metilazetidin-3-amina (1,5 mg, 41%).
LC/MS ESI (+): 306 (M+1)
RMN-H1 (300 MHz, DMSO-d6); 8: 10,07 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 7,42-7,05 (m, 1H), 4,93 (m, 1H), 4,52-4,40 (m, 2H), 4,01 (m, 1H), 3,72 (m, 1H), 2,30 (s, 3H)
Ejemplo 52
Síntesis de W-metM-1-(8-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡do[2,3-e][1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡razm-4-M)azet¡dm-3-amma
(a) Síntesis de 3-n¡tro-5-(trifluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na
Se disolvió 5-(trifluorometil)piridin-2-amina (1.700,0 mg, 10,49 mmoles) en H2SO4 conc. (10,0 ml) y luego se añadió lentamente HNO3 (1,7 ml, 26,22 mmoles) a la solución. La mezcla reactiva se agitó a 80°C durante 48 horas, luego se vertió sobre agua helada, se alcalinizó con solución acuosa de NaOH 1N (pH = 9) y después se extrajo con EtOAc (200,0 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se destiló a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (n-Hex:EtOAc = 50:50) sobre sílice. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se evaporaron para obtener el compuesto sólido amarillo de 3-nitro-5-(trifluoro- metil)piridin-2-amina (538,0 mg, 25%).
LC/MS ESI (+): 208 (M+1)
RMN-H1 (300 MHz, CDCla); 8: 8,67 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 8,59 (d, 1H, J = 1,7Hz), 7,92 (bs, 1H), 6,10 (bs, 1H)
(b) Síntesis de 5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2,3-d¡am¡na
Se añadió 3-nitro-5-(trifluoro-metil)piridin-2-amina (538,0 mg, 2,60 mmoles) y SnCb-2H2O (2.340,0 mg, 10,39 mmoles) a DMF (5,0 ml) y se agitó a 60aC durante 12 horas. La mezcla reactiva se vertió en una solución acuosa saturada de NaHCO3 y se neutralizó (pH = 7), y luego se extrajo con EtOAc (200,0 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se evaporó a presión reducida para obtener un compuesto sólido marrón de 5-(trifluorometil)piridin-2,3-diamina.
LC/MS ESI (+): 178 (M+1)
(c) Síntesis de 2.3-d¡cloro-7-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡do[2.3-b]p¡raz¡na
Se añadió 5-(trifluorometil)piridin-2,3-diamina no purificada a oxalato de dietilo (10,0 ml). La mezcla se agitó a 120°C durante 12 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió Et2O a la solución para formar un sólido, y el sólido formado se filtró a presión reducida para obtener un compuesto sólido marrón de 7-(trifluorometil)pirido [2,3-b]- pirazin-2,3-diol. La mezcla de 7-(trifluorometil)pirido[2,3-b]pirazin-2,3-diol no purificado y POCl3 (10,0 ml) se agitó a 130°C durante 12 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla reactiva se vertió en agua helada para formar un sólido. El sólido formado se filtró y después se secó a presión reducida para obtener un compuesto sólido marrón de 2,3-dicloro-7-(trifluorometil)pirido[2,3-b]pirazina (370,0 mg, 53% en 3 etapas).
LC/MS ESI (+): 268 (M+1), 270 (M+3), 272(M+5)
(d) Síntesis de (1-(2-cloro-7-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡do[2.3-b1p¡raz¡n-3-¡l)azet¡d¡n-3-¡l)(met¡l)carbamato de tere-butilo
Se disolvió 2,3-dicloro-7-(trifluorometil)pirido[2,3-b]pirazina (100,0 mg, 0,37 mmoles) y TEA (0,26 ml, 1,85 mmoles) en DCM (10,0 ml) y se añadió lentamente hidrocloruro de azetidin-3-il(metil)carbamato de tere-butilo (83,0 mg, 0,37 mmoles) diluido en DCM (5,0 ml) y TEA (0,26 ml, 1,85 mmoles) a la solución a 0°C. La mezcla reactiva se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla reactiva se vertió en una solución acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo con DCM (30,0 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y después se destiló a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (DCM:MeOH = 100:0) sobre sílice aminada. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se evaporaron para obtener un compuesto sólido marrón de (1-(2-cloro-7-(trifluorometil)pirido[2,3-b]pirazin-3-il)azetidin-3-il)(metil)carbamato de fere-butilo.
LC/MS ESI (+): 418 (M+1)
(e) Síntesis de (1-(2-h¡draz¡n¡l-7-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡do[2.3-b1p¡raz¡n-3-¡l)azet¡d¡n-3-¡l)(met¡l)carbamato de fere-butilo
Se disolvió (1-(2-cloro-7-(trifluorometil)pirido[2,3-b]pirazin-3-il)azetidin-3-il)(metil)carbamato de fere-butilo sin purificar e hidrazina monohidrato (47,0 mg, 0,93 mmoles) en EtOH (5,0 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas y luego se destiló a presión reducida. Se añadió Et2O a la solución para formar un sólido, y el sólido formado se filtró y después se secó a presión reducida para obtener un compuesto sólido amarillo de (1-(2-hidrazinil-7-(trifluorometil)- pirido[2,3-b]pirazin-3-il)azetidin-3-il)(metil)carbamato de fere-butilo.
LC/MS ESI (+): 414 (M+1)
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(f) Síntesis de met¡l(1-(8-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡do[2.3-e1[1.2.41tr¡azolo[4,3-a1p¡raz¡n-4-¡l)azet¡d¡n-3-¡l)carbamato de terc- butilo
La mezcla de (1-(2-h¡draz¡n¡l-7-(tr¡fluoromet¡l)-p¡r¡do[2,3-b1p¡raz¡n-3-¡l)azet¡d¡n-3-¡l)(met¡l)carbamato de terc-but¡lo y ortoform¡ato de tr¡met¡lo (10.0 ml) no pur¡f¡cado se ag¡tó a 8o°C durante una hora y después se enfr¡ó a temperatura amb¡ente. Se añad¡ó Et2O a la misma para formar un sól¡do, y el sól¡do formado se f¡ltró y luego se secó a pres¡ón reduc¡da para obtener el compuesto sól¡do de color marf¡l de met¡l(1-(8-(tr¡fluoroiriet¡l)p¡ndo[2,3-e][1,2,4]tnazolo[4,3-a]- p¡raz¡n-4-¡l)azet¡d¡n-3-¡l)carbamato de terc-but¡lo.
LC/MS ESI (+): 424 (M+1)
(g) Síntes¡s de N-met¡l-1-(8-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡do[2.3-e1[1.2.41tr¡azolo[4.3-a1p¡raz¡n-4-¡l)azet¡d¡n-3-am¡na
Se d¡solv¡ó met¡l(1-(8-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡do[2.3-e1[1.2.41tr¡azolo[4.3-a1-p¡raz¡n-4-¡l)azet¡d¡n-3-¡l)carbamato de terc-but¡lo s¡n pur¡f¡car en DCM (4,0 ml) y luego se añad¡ó lentamente TFA (0,5 ml) a la soluc¡ón a 0°C. La mezcla react¡va se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante una hora. La mezcla react¡va se dest¡ló a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se neutral¡zó con soluc¡ón acuosa de NaHCO3 (pH = 7) y luego se extrajo con DCM (30,0 ml). La capa orgán¡ca se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anh¡dro, se f¡ltró y luego se dest¡ló a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (DCM:MeOH = 98:2) sobre síl¡ce am¡nada. Las fracc¡ones que contenían el producto se recog¡eron y se evaporaron para obtener un compuesto sól¡do de color marf¡l de W-met¡l-1-(8-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡do[2,3- e1[1.2.41tr¡azolo[4.3-a1p¡raz¡n-4-¡l)azet¡d¡n-3-am¡na (26,7 mg, 20% en 4 etapas).
LC/MS ESI (+): 324 (M+1)
RMN-H1 (300 MHz, DMSO-d6); 6: 10,1 (s, 1H), 9,01 (bs, 1H), 8,83 (bs, 1H), 4,95 (m, 1H), 4,48 (m, 2H), 4,03 (m, 1H), 3,74 (m, 1H), 2,30 (s, 3H)
Ejemplo 53
Síntesis de 4-(4-metilpiperazin-1-il)-8-(trifluorometil)pirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina
(a) Síntes¡s de 2-cloro-3-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-7-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡do[2.3-b1p¡raz¡na
Se d¡solv¡ó 2,3-d¡cloro-7-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡do[2,3-b]p¡raz¡na (50,0 mg, 0,19 mmoles) y TEA (0,3 ml, 1,90 mmoles) en DCM (5,0 ml) y se añad¡ó lentamente W-met¡lp¡peraz¡na (21,0 pl, 0,19 mmoles) d¡lu¡do en DCM (5,0 ml) a la soluc¡ón a 0°C. La mezcla react¡va se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 2 horas, se vert¡ó en una soluc¡ón acuosa saturada de NH4Cl y luego se extrajo con DCM (30,0 ml). La capa orgán¡ca se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anh¡dro, se f¡ltró y luego se dest¡ló a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (DCM:MeOH = 100:0) sobre síl¡ce am¡nada. Las fracc¡ones que contenían el producto se recog¡eron y se evaporaron para obtener un compuesto sól¡do amar¡llo de 2-cloro-3-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-7-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡do[2,3-b]p¡raz¡na (53,0 mg, 85 %). LC/MS ESI (+): 332 (M+1), 334 (M+3)
(b) Síntes¡s de 4-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-8-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡do[2.3-e1[1.2.41tr¡azolo[4.3-a1p¡raz¡na
Se d¡solv¡ó 2-cloro-3-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-7-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡do[2.3-b1p¡raz¡na (53,0 mg, 0,16 mmoles) y monoh¡drato de h¡draz¡na (0,1 ml, 2,04 mmoles) en EtOH (2,0 ml), se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante una hora y luego se dest¡ló a pres¡ón reduc¡da. La mezcla react¡va se vert¡ó en una soluc¡ón acuosa saturada de NH4Cl y luego se extrajo con DCM (30,0 ml). La capa orgán¡ca se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anh¡dro, se f¡ltró y después se secó a pres¡ón reduc¡da para obtener un compuesto sól¡do amar¡llo de 2-h¡draz¡n¡l-3-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-7-(tr¡fluoro- met¡l)p¡r¡do[2.3-b1p¡raz¡na. La mezcla de 2-h¡draz¡n¡l-3-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-7-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡do[2,3-b]p¡raz¡na s¡n pur¡f¡car y ortoform¡ato de tr¡met¡lo (2,0 ml) se ag¡tó a 80°C durante una hora y luego se enfr¡ó a temperatura amb¡ente. Se añad¡ó Et2O a la m¡sma para formar un sól¡do, y el sól¡do formado se f¡ltró y luego se secó a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (DCM:MeOH = 100:0) sobre síl¡ce am¡nada. Las fracc¡ones que contenían el producto se recog¡eron y se evaporaron para obtener un compuesto sól¡do de color marf¡l de 4-(4-met¡l- p¡peraz¡n-1-¡l)-8-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡do[2.3-e1[1.2.41tr¡azolo[4.3-a1p¡raz¡na (14,3 mg, 23% en 3 etapas).
LC/MS ESI (+): 338 (M+1)
RMN-H1 (300 MHz, DMSO-cfe); 6: 10,13 (s, 1H), 9,05 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 8,87 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 5,00-4,00 (m, 4H), 2,53 (m, 4H), 2,26 (s, 3H)
Ejemplo 54
Síntesis de 1-(8-et¡mlp¡r¡do[2,3-e][1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡razm-4-M)-W-met¡lazet¡dm-3-amma
(a) Síntes¡s de met¡l(1-(8-((tr¡met¡ls¡l¡l)et¡n¡l)p¡r¡do[2.3-e1[1.2.41tr¡azolo[4.3-a1p¡raz¡n-4-¡l)azet¡d¡n-3-¡l)carbamato de terc- butílo
Se añad¡ó (1-(8-bromop¡r¡do[2,3-e][1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡raz¡n-4-¡l)azet¡d¡n-3-¡l)(met¡l)carbamato de terc-but¡lo (50,0 mg, 0,12 mmoles), TMS-acet¡leno (81,0 pl, 0,58 mmoles), PdCb (PPh3) 2 (8,1 mg, 0,01 mmoles), CuI (4,4 mg, 0,02 mmoles) y TEA (0,5 ml) a DMF (0,5 ml), y la mezcla se dejó reacc¡onar en un horno m¡croondas a 50 W y 70°C durante
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1,5 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió DCM y agua a la mezcla reactiva para formar un sólido que se filtró para obtener un sólido gris. El sólido gris obtenido se agitó en una solución de MeOH:DCM = 1:9 y luego se filtró. El filtrado se destiló a presión reducida para obtener un compuesto sólido gris de metil(1-(8-((trimetilsMil)etinM)- pirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-4-il)azetidin-3-il)carbamato de ferc-butilo (50,0 mg, 96%).
LC/MS ESI (+): 452 (M+1)
RMN-H1 (300 MHz, DMSO-d6); 6: 10,00 (s, 1H), 8,75 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 8,57 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 5,25-4,85 (m, 2H), 4,82 (m, 1H), 4,51 (m, 1H), 4,41 (m, 1H), 2,93 (s, 3H), 1,42 (s, 9H), 0,27 (s, 9H)
(b) Síntesis de 1-(8-et¡n¡lp¡r¡do[2.3-e1[1.2.41tr¡azolo[4.3-a1p¡razin-4-¡l)-M-met¡lazet¡d¡n-3-am¡na
Se disolvió met¡l(1-(8-((tr¡met¡ls¡l¡l)et¡n¡l)p¡r¡do[2,3-e][1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡raz¡n-4-¡l)azetid¡n-3-¡l)carbamato de ferc- butilo (50,0 mg, 0,11 mmoles) en una solución 4 N de HCl en dioxano (1,0 ml). La mezcla reactiva se agitó a temperatura ambiente durante una hora para formar un sólido, y el sólido formado se filtró. El sólido resultante se disolvió en THF (1,0 ml) y se añadió TBAF (0,2 ml, 0,22 mmoles) a la solución. La mezcla reactiva se agitó a temperatura ambiente durante una hora y se añadió MeOH a la misma para formar un sólido. El sólido formado se filtró y luego se secó a presión reducida para obtener compuesto sólido de color marfil de 1-(8-etin¡lpir¡do[2,3-e][1,2,4]- triazolo[4,3-a]pirazin-4-il)-W-metilazetidin-3-amina (6,0 mg, 19%).
LC/MS ESI (+): 280 (M+1)
RMN-H1 (300 MHz, DMSO-cfe); 6: 9,99 (s, 1H), 8,76 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 8,60 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 4,94 (m, 1H), 4,604,40 (m, 3H), 4,10 (m, 1H), 3,81 (m, 1H), 3,16 (m, 1H), 2,36 (s, 3H)
Ejemplo 55
Síntesis de W-metM-1-(8-v¡mlpir¡do[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-4-il)azetidin-3-amina
(a) Síntesis de met¡l(1-(8-v¡n¡lp¡r¡do[2.3-e1[1.2.41tr¡azolo[4.3-a1p¡raz¡n-4-¡l)azet¡d¡n-3-¡l)carbamato de ferc-butilo
Se añadió (1-(8-bromopir¡do[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-4-il)azetidin-3-il)(metil)carbamato de ferc-butilo (150,0 mg, 0,35 mmoles), tributilvinilestaño (1,0 ml, 3,45 mmoles), Pd(OAc)2 (15,0 mg, 0,07 mmoles), Cul (39,4 mg, 0,21 mmoles), P(o-Tol)3 (42,0 mg, 0,14 mmoles) y TEA (240,0 pl, 1,73 mmoles) a CH3CN (2,5 ml). La mezcla se hizo reaccionar en un horno microondas a 100 W y 100°C durante 3 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla reactiva se purificó por cromatografía en columna (MeOH:DCM = 1:60) sobre sílice. Las fracciones que incluían el producto se recogieron y se evaporaron para obtener un compuesto sólido de color marfil de metil(1-(8-vinilpirido[2,3- e][1,2,4]triazolo[4,3-a]p¡raz¡n-4-¡l)azet¡d¡n-3-¡l)carbamato de ferc-butilo (15,0 mg, 11%).
LC/MS ESI (+): 382 (M+1)
RMN-H1 (300 MHz, DMSO-cfe); 6: 10,00 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,62 (bs, 1H), 6,86 (m, 1H), 6,06 (m, 1H), 5,45 (m, 1H), 5,20-4,65 (m, 3H), 4,65-4,20 (m, 2H), 2,93 (s, 3H), 1,42 (s, 9H)
(b) Síntesis de N-metil-1-(8-vinilpirido[2,3-e1[1,2,41triazolo[4,3-a1pirazin-4-il)azetidin-3-amina
Se disolvió met¡l(1-(8-v¡n¡lp¡r¡do[2,3-e][1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡raz¡n-4-¡l)azetid¡n-3-¡l)carbamato de ferc-butilo (15,0 mg, 0,02 mmoles) en DCM (0,6 ml) y se añadió TFA (0,4 ml) a la solución. La mezcla reactiva se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se purificó por cromatografía en columna (MeOH:DCM = 1:40) sobre sílice aminada. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se evaporaron para obtener un compuesto sólido de color marfil de /V-metil-1-(8-vinilpirido[2,3-e1[1,2,41triazolo[4,3-a]pirazin-4-il)azetidin-3-amina (1,5 mg, 29%).
LC/MS ESI (+): 282 (M+1)
RMN-H1 (300 MHz, DMSO-cfe); 6: 9,99 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 6,86 (m, 1H), 6,06 (m, 1H), 5,45 (m, 1H), 4,90 (m, 1H), 4,55-4,25 (m, 2H), 3,99 (m, 1H), 3,71 (m, 1H), 2,29 (s, 3H)
Ejemplo 56
Síntesis de 1-(8-etMpmdo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazm-4-M)-N-metMazetidm-3-amma
Se disolvió met¡l(1-(8-v¡n¡lp¡r¡do[2,3-e][1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡raz¡n-4-¡l)azetid¡n-3-¡l)carbamato de ferc-butilo (12,0 mg, 0,03 mmoles) en MeOH (1,0 ml) y se añadió a la solución Pd/C al 10% (4,8 mg). El matraz se llenó con hidrógeno y luego se dejó reaccionar durante 12 horas. La mezcla reactiva se filtró a través de Celite y luego se destiló a presión reducida. El residuo se disolvió en DCM (0,6 ml) y se añadió TFA (0,4 ml) a la misma. La mezcla reactiva se agitó durante una hora y luego se purificó mediante cromatografía en columna (MeOH:DCM = 1:40) sobre sílice aminada. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se evaporaron para obtener un compuesto sólido de color marfil de 1-(8-et¡lp¡r¡do[2,3-e][1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡raz¡n-4-il)-W-met¡lazet¡d¡n-3-am¡na (3,5 mg, 39%).
LC/MS ESI (+): 284 (M+1)
RMN-H1 (300 MHz, CDCb); 6: 9,15 (s, 1H), 8,52 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,82 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 5,09 (m, 1H), 4,78-4,50 (m, 2H), 4,22 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 2,80 (q, 2H, J = 7,5 Hz), 2,49 (s, 3H), 1,35 (t, 3H, J = 7,5 Hz)
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Se disolvió 1-(8-metox¡p¡r¡do[2,3-e][1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡raz¡n-4-il)-W-met¡lazet¡d¡n-3-am¡na (38,0 mg, 0,13 mmoles) en DCM (3,0 ml) y luego se enfrió a -78°C. Se añadió a la solución tribromoborano 1 M (3,0 ml) disuelto en DCM. La temperatura se elevó gradualmente a 40°C. La mezcla reactiva se agitó durante 12 horas y luego se enfrió a -78°C, y se añadió MeOH (3,0 ml) a la misma. La temperatura de la mezcla reactiva se dejó subir hasta temperatura ambiente. Luego, la mezcla reactiva se concentró y se purificó por cromatografía en columna (DCM:MeOH = 95:5 hasta 90:10) sobre sílice aminada. Las fracciones que incluían el producto se recogieron y se evaporaron para dar un compuesto sólido blanco de 4-(3-(met¡lamino)azet¡d¡n-1-¡l)p¡r¡do[2,3-e][1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡raz¡n-8-ol (18,0 mg, 50%).
LC/MS ESI (+): 272 (M+1)
RMN-H1 (300 MHz, MeOH-d4); 8: 9,73 (s, 1H), 8,20 (m, 1H), 7,90 (m, 1H), 4,81 (m, 2H), 4,45 (m, 2H), 4,01 (m, 1H), 2,59 (s, 3H)
Ejemplo 58
Síntesis de 1-(8-metox¡p¡Ndo[2,3-e][1,2,4]tNazolo[4,3-a]p¡razm-4-il)-W-met¡lazet¡dm-3-amma
(a) Síntesis de (1-(8-metox¡p¡r¡do[2.3-e1[1.2.41tr¡azolo[4.3-a1p¡razin-4-¡l)azet¡d¡n-3-¡l)(met¡l)carbamato de tere-butilo
Se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos una mezcla que contenía MeOH (4,5 ml) y NaH (450,0 mg) y después se añadió a una solución de (1-(8-bromopirido[2,3-e][1,2, 4]tr¡azolo[4,3-a]p¡raz¡n-4-il)azet¡d¡n-3-¡l)(met¡l)- carbamato de tere-butilo (300,0 mg, 0,69 mmoles) y Cul (262,8 mg, 1,38 mmoles) disueltos en DMF (4,5 ml). La mezcla reactiva se dejó reaccionar en un horno microondas a 60 W y 90°C durante 30 minutos, se enfrió a temperatura ambiente, y después se concentró y se purificó por cromatografía en columna (MeOH: CM = 5: ) sobre sílice. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se evaporaron para obtener un compuesto sólido blanco de (1- (8-metox¡p¡r¡do[2,3-e][1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]piraz¡n-4-¡l)azet¡d¡n-3-¡l)(met¡l)carbamato de tere-butilo (49,0 mg, 55%). LC/MS ESI (+): 386 (M+1)
(b) Síntesis de 1-(8-metox¡p¡r¡do[2,3-e][1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡raz¡n-4-¡l)-N-met¡lazet¡d¡n-3-amina
Se disolvió (1-(8-metox¡p¡r¡do[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]p¡raz¡n-4-¡l)azet¡d¡n-3-¡l)(met¡l)carbamato de fere-butilo (49,0 mg, 0,13 mmoles) disolvió en DCM (0,6 ml) y se añadió lentamente TFA (0,4 ml) a la solución a 0°C. La mezcla reactiva se agitó a temperatura ambiente durante una hora, luego se concentró y se purificó por cromatografía en columna (MeOH:DCM = 5:95) sobre sílice aminada. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se evaporaron para obtener un compuesto sólido blanco de 1-(8-metox¡p¡r¡do[2,3-e][1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]piraz¡n-4-¡l)-W-met¡lazet¡d¡n- 3-amina (25,0 mg, 33%).
LC/MS ESI (+): 286 (M+1)
RMN-H1 (300 MHz, MeOH-d4); 8: 9,82 (s, 1H), 8,30 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 8,15 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 4,76-4,19 (m, 4H), 4,00 (s, 3H), 3,83 (m, 1H), 2,43 (s, 3H)
Ejemplo 59
Síntes¡s de 1-(8-(difluorometoxi)pmdo[2,3-e][1,2,4]tríazolo[4,3-a]pirazm-4-M)-N-metNazetidm-3-amma
(a) Síntesis de (1-(8-(benc¡lox¡)p¡r¡do[2.3-e1[1.2.41tr¡azolo[4.3-a1p¡raz¡n-4-¡l)azet¡d¡n-3-¡l)(met¡l)carbamato de fere-butilo
Se disolvió (1-(8-(benc¡lox¡)p¡r¡do[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]p¡raz¡n-4-¡l)azet¡d¡n-3-¡l)(met¡lo) carbamato de fere-butilo (200,0 mg, 0,60 mmoles), 1,10-fenantrolina (21,6 mg, 0,12 mmoles), carbonato de cesio (391,0 mg, 1,20 mmoles) y Cul (114,3 mg, 0,60 mmoles) en alcohol bencílico (4,0 ml). La mezcla se dejó reaccionar en un horno microondas a 100 W y 100°C durante 2 horas, y luego se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron 36,0 ml de agua a la misma. La mezcla reactiva se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna (MeOH:DCM = 5:95) sobre sílice. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se evaporaron para dar un compuesto sólido blanco de (1-(8-(benc¡lox¡)p¡r¡do[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]p¡raz¡n-4-¡l)azet¡d¡n-3-¡l)(met¡l)carbamato de fere-butilo (120.0 mg, 43%).
LC/MS ESI (+): 462 (M+1)
(b) Síntesis de (1-(8-h¡drox¡p¡r¡do[2.3-e1[1.2.41tr¡azolo[4.3-a1p¡raz¡n-4-¡l)azet¡d¡n-3-¡l)(met¡l)carbamato de fere-butilo
Se disolvió (1-(8-(benc¡lox¡)p¡r¡do[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]p¡raz¡n-4-¡l)azet¡d¡n-3-¡l)(met¡l)carbamato de fere-butilo (120,0 mg, 0,32 mmoles) y Pd/C al 10% (30,0 mg) en MeOH (10,0 ml). El matraz se llenó con hidrógeno y luego se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla reactiva se filtró a través de Celite, se destiló a presión reducida y luego se purificó por cromatografía en columna (MeOH:DCM = 5:95). Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se evaporaron para obtener un compuesto sólido blanco de (1-(8-hidroxip¡r¡do[2,3-e][1,2,4]- triazolo[4,3-a]p¡raz¡n-4-¡l)azet¡d¡n-3-¡l)(met¡l)carbamato de fere-butilo (40,0 mg, 34%).
LC/MS ESI (+): 372 (M+1)
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Se d¡solv¡ó (1-(8-h¡drox¡p¡r¡do[2,3-e][1,2,4]-tr¡azolo[4,3-a]p¡raz¡n-4-¡l)azet¡d¡n-3-¡lXmet¡l)carbamato de ferc-but¡lo (20.0 mg. 0.05 mmoles) en CH3CN (0.7 ml) y se añad¡ó KOH (60.0 mg. 1.08 mmoles) d¡suelto en agua (0.7 ml) a la soluc¡ón, y luego se agregó (bromod¡fluoromet¡l)fosfonato de d¡et¡lo (60.0 pl, 0,32 mmoles). La mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 2 horas. La mezcla react¡va se concentró a pres¡ón reduc¡da y se d¡solv¡ó en DCM (1.0 ml). s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal, y luego se añad¡ó TFA (0.2 ml) a la m¡sma. La mezcla react¡va se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante una hora y se pur¡f¡có por cromatografía en columna (MeOH:DCM = 5:95) sobre síl¡ce am¡nada. Las fracc¡ones que contenían el producto se recog¡eron y se evaporaron para obtener un compuesto sól¡do blanco de 1-(8-(d¡fluoro- metox¡)p¡r¡do[2,3-e][1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡raz¡n-4-¡l)-W-met¡lazet¡d¡n-3-am¡na (10,0 mg. 17%).
LC/MS ESI (+): 322 (M+1)
RMN-H1 (300 MHz, MeOH-d4); 8: 9.79 (s. 1H). 8,41 (m. 2H). 7,24-6,75 (m. 1H). 5.03 (m. 1H). 4.57 (m. 2H). 4.15 (m. 1H). 3,82 (m. 1H). 2,43 (s. 3H)
Ejemplo 60
Síntesis de 8-cloro-7-metoxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina
Se d¡solv¡ó 7,8-d¡cloro-4-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡do[2,3-e][1,2,4]tr¡azolo[4,3-a] p¡raz¡na (10,0 mg. 0,03 mmoles) y NaH (4.0 mg: al 60% en ace¡te, 0,12 mmoles) en MeOH (1.0 ml). La mezcla se h¡zo reacc¡onar en un horno m¡croondas a 60 W y 90°C durante una hora. La mezcla react¡va se dest¡ló a pres¡ón reduc¡da y luego se pur¡f¡có por cromatografía en columna (DCM:MeOH = 99:1) sobre síl¡ce am¡nada. Las fracc¡ones que contenían el producto se recog¡eron y se evaporaron para obtener un compuesto sól¡do de color marf¡l de 8-cloro-7-metox¡-4-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡do[2,3- e][1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡raz¡na (3.7 mg. 37%).
LC/MS ESI (+): 334 (M+1). 336 (M+3)
RMN-H1 (300 MHz. DMSO-cfe); 8: 9,91 (s. 1H). 8,85 (s. 1H). 4,41 (m. 4H). 4,01 (m. 3H). 2,50 (m. 4H). 2,26 (s. 3H) Ejemplo 61
Síntesis de 8-doro-7-metoxi-4-(piperazm-1-M)pirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazma
Se d¡solv¡ó 4-(7,8-d¡clorop¡r¡do [2,3-e][1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡raz¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo (20,0 mg. 0,05 mmoles ) obten¡do a part¡r de 2.3.6.7-tetraclorop¡r¡do[2.3-b]p¡raz¡na. al ¡gual que en (c) hasta (e) del ejemplo 2. y NaH (9.0 mg: al 60% en ace¡te, 0,25 mmoles) en MeOH (1.0 ml). La mezcla se ag¡tó en un horno m¡croondas a 60 W y 90°C durante una hora y luego se dest¡ló a pres¡ón reduc¡da. La mezcla react¡va se pur¡f¡có por cromatografía en columna (DCM:MeOH = 100:0) sobre síl¡ce am¡nada. Las fracc¡ones que contenían el producto se recog¡eron y se evaporaron para obtener un compuesto sól¡do de color marf¡l de 4-(8-cloro-7-metox¡p¡r¡do[2,3-e][1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]- p¡raz¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de ferc-but¡lo. El 4-(8-cloro-7-metox¡p¡r¡do[2,3-e][1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]-p¡raz¡n-4-¡l)- p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de ferc-but¡lo se d¡solv¡ó en DCM (2.0 ml) y luego se añad¡ó lentamente TFA (0,5 ml) a la soluc¡ón a 0°C. La mezcla react¡va se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 2 horas y luego se dest¡ló a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se neutral¡zó con TEA (pH = 7) y luego se pur¡f¡có por cromatografía en columna (DCM:MeOH = 99:1) sobre síl¡ce am¡nada. Las fracc¡ones que contenían el producto se recog¡eron y se evaporaron para obtener un compuesto sól¡do de color marf¡l de 8-cloro-7-metox¡-4-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡do[2.3-el[1.2.4ltr¡azolo[4.3-alp¡raz¡na (9.0 mg. 60% en 2 etapas).
LC/MS ESI (+): 320 (M+1). 322 (M+3)
RMN-H1 (300 MHz. DMSO-cfe); 8: 9,98 (s. 1H). 8,92 (s. 1H). 4,40 (m. 4H). 4,08 (s. 3H). 2,94 (m. 4H)
Ejemplo 62
Síntesis de 7,8-dicloro-4-(piperazin-1-il)pirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina
Se d¡solv¡ó 4-(7,8-d¡clorop¡r¡do[2,3-e][1,2,4]tr¡azolo[4,3-a] p¡raz¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de ferc-but¡lo (20,0 mg. 0,05 mmoles ) en DCM (2.0 ml) y se añad¡ó lentamente TFa (0.5 ml) a la soluc¡ón a 0°C. La mezcla react¡va se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 2 horas y se dest¡ló a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se neutral¡zó con TEA (pH = 7) y se pur¡f¡có por cromatografía en columna (DCM:MeOH = 99:1) sobre síl¡ce am¡nada. Las fracc¡ones que ¡ncluían el producto se recog¡eron y se evaporaron para obtener un compuesto sól¡do de color marf¡l de 7,8-d¡cloro-4-(p¡peraz¡n- 1-¡l)p¡r¡do[2.3-el[1.2.4ltr¡azolo[4.3-alp¡raz¡na (14,0 mg. 92%).
LC/MS ESI (+): 324 (M+1). 326 (M+3)
RMN-H1 (300 MHz. DMSO-cfe); 8: 10,01 (s. 1H). 9,08 (s. 1H). 5,00-4,00 (m. 4H). 2,95 (m. 4H)
Ejemplo 63
Síntesis de 8-cloro-7-etoxi-4-(piperazin-1-il)pirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina
Se d¡solv¡ó 4-(7,8-d¡clorop¡r¡do[2,3-e][1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡raz¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de ferc-but¡lo (20,0 mg. 0,05 mmoles ) y NaOEt (16,0 mg. 0,25 mmoles) en EtOH (1.0 ml). La mezcla se h¡zo reacc¡onar en un horno
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microondas a 60 W y 90°C durante una hora, se enfrió a temperatura ambiente, se destiló a presión reducida y luego se purificó por cromatografía en columna (DCM:MeOH = 99:1) sobre sílice aminada. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se evaporaron para dar un compuesto sólido de color marfil de 4-(8-cloro-7-etoxipirido-[2,3- e][1,2,4 triazolo[4,3-a]pirazin-4-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo. El 4-(8-cloro-7-etoxipirido-[2,3-e][1,2,4 triazolo- [4,3-a]pirazin-4-il)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo se disolvió en DCM (2,0 ml) y se añadió lentamente TFA (0,5 ml) a la solución a 0°C. La mezcla reactiva se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se destiló a presión reducida. El residuo se neutralizó con TEA (pH = 7) y luego se purificó por cromatografía en columna (DCM:MeOH = 99:1) sobre sílice aminada. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se evaporaron para obtener un compuesto sólido de color marfil de 8-cloro-7-etoxi-4-(piperazin-1-il)pirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (4,0 mg, 25% en 2 etapas).
LC/MS ESI (+): 334 (M+1), 336 (M+3)
RMN-H1 (300 MHz, DMSO-d6); 8: 9,98 (m, 1H), 8,91 (m, 1H), 4,53 (q, 2H, J = 7,1Hz), 4,40 (m, 4H), 2,95 (m, 4H), 1,46 (t, 3H, J = 7,1Hz)
Ejemplo 64
Síntesis de 8-cloro-4-(4-metilpiperazin-1-il)-7-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina
Se disolvió 7,8-dicloro-4-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (10,0 mg, 0,03 mmoles) y NaH (12,0 mg: al 60% en aceite, 0,30 mmoles) en CF3CH2OH (1,0 ml). La mezcla se agitó a continuación en un horno microondas a 60 W y 120°C durante una hora, se destiló a presión reducida y luego se purificó por cromatografía en columna (DCM:MeOH = 99:1) sobre sílice aminada. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se evaporaron para obtener un compuesto sólido de color marfil de 8-cloro-4-(4-metilpiperazin-1-il)-7-(2,2,2-trifluoroetoxi)- pirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (3,51 mg, 29%).
LC/MS ESI (+): 402 (M+1), 404 (M+3)
RMN-H1 (300 MHz, DMSO-cfe); 8: 9,93 (m, 1H), 8,93 (m, 1H), 5,14 (q, 2H, J = 8,9 Hz), 4,43 (m, 4H), 2,50 (m, 4H), 2,25 (s, 3H)
Ejemplo 65
Síntesis de 1-(8-bromo-9-metNpmdo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazm-4-N)-N-metilazetidm-3-amma
(a) Síntesis de 5-bromo-4-met¡lp¡r¡d¡n-2,3-d¡am¡na
Se añadió 5-bromo-4-metil-3-nitropiridin-2-amina (700,0 mg, 3,02 mmoles), Fe (1.680,0 mg, 30,20 mmoles) y HCl conc. (50,0 |jl) a EtOH (2,8 ml) y agua (0,7 ml). La suspensión se agitó a 100°C durante 30 minutos. La mezcla reactiva se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de Celite y luego se destiló a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (MeOH:DCM = 1:40) sobre sílice. Las fracciones que incluían el producto se recogieron y se evaporaron para obtener un compuesto sólido marrón de 5-bromo-4-metilpiridin-2,3-diamina (550,0 mg, 90%). LC/MS ESI (+): 202 (M+1), 204 (M+3)
RMN-H1 (300 MHz, DMSO-cfe); 8: 7,37 (s, 1H), 5,49 (s, 2H), 4,74 (s, 2H), 2,12 (s, 3H)
(b) Síntesis de 7-bromo-8-met¡lp¡r¡do[2,3-b1p¡raz¡n-2.3-d¡ol
La mezcla de 5-bromo-4-metilpiridin-2,3-diamina (550,0 mg, 2,72 mmoles) y oxalato de dietilo (10,0 ml) se agitó a 100°C durante 12 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió Et2O a la mezcla reactiva y el sólido formado se filtró y se secó a presión reducida para obtener un compuesto sólido marrón de 7-bromo-8-metilpirido[2,3- b]pirazin-2,3-diol (595,0 mg, 85%).
LC/MS ESI (+): 256 (M+1), 258 (M+3)
RMN-H1 (300 MHz, DMSO-cfe); 8: 12,40 (s, 1H), 11,57 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 2,45 (s, 3H)
(c) Síntesis de 7-bromo-2.3-d¡cloro-8-met¡lp¡r¡do[2.3-b1p¡raz¡na
La mezcla de 7-bromo-8-metilpirido[2,3-b]pirazin-2,3-diol (560,0 mg, 2,19 mmoles) y POCb(5,0 ml) se agitó a 100°C durante 12 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente.
La mezcla reactiva se vertió en agua helada para formar un sólido. El sólido formado se filtró y se secó a presión reducida. El sólido resultante se disolvió en DCM y se purificó por cromatografía en columna (EtOAc:n-Hex = 1:9) sobre sílice. Las fracciones que incluían el producto se recogieron y se evaporaron para obtener un compuesto sólido rojo de 7-bromo-2,3-dicloro-8-metilpirido[2,3-b]pirazina (365.0 mg, 54%).
LC/MS ESI (+): 292 (M+1), 294 (M+3), 296 (M+5)
RMN-H1 (300 MHz, DMSO-cfe); 8: 9,25 (s, 1H), 2,78 (s, 3H)
(d) Síntesis de (1-(7-bromo-2-cloro-8-met¡lp¡r¡do[2,3-b1p¡raz¡n-3-¡l)azet¡d¡n-3-¡l)(met¡l)carbamato de ferc-butilo
Se añadió TEA (72,0 pl, 0,51 mmoles) a la mezcla de 7-bromo-2,3-dicloro-8-metilpirido[2,3-b]pirazina (50,0 mg, 0,17 mmoles), hidrocloruro de azetidin-3-il(metil)carbamato de ferc-butilo (40,0 mg, 0,18 mmoles) y DCM (1,7 ml) a 0°C y
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se agitó durante una hora. La mezcla reactiva se purificó por cromatografía en columna (EtOAc:n-Hex = 1:5) sobre sílice. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se evaporaron para dar un compuesto sólido amarillo de (1-(7-bromo-2-cloro-8-metilpirido[2,3-b]pirazin-3-il)azetidin-3-il)(metil)carbamato de ferc-butilo (58,0 mg, 76%). LC/MS ESI (+): 442 (M+1), 444 (M+3)
RMN-H1 (300 MHz, DMSO-d6); 6: 8,85 (s, 1H), 4,86 (m, 1H), 4,65-4,55 (m, 2H), 4,49-4,40 (m, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 1,41 (s, 9H)
(e) Síntesis de (1-(8-bromo-9-met¡lp¡r¡do[2.3-e1[1.2.41tr¡azolo[4,3-a1p¡raz¡n-4-¡l)azet¡d¡n-3-¡l)(met¡l)carbamato de ferc- butilo
Se añadió hidrazina monohidrato (20,0 pl, 0,63 mmoles) a una suspensión de (1-(7-bromo-2-cloro-8-metilpirido[2,3- b1pirazin-3-il)azetidin-3-il)(metil)carbamato de ferc-butilo (56,0 mg, 0,13 mmoles) y EtOH (1,0 ml). La mezcla reactiva se agitó a temperatura ambiente durante una hora y luego se destiló a presión reducida. Se añadió Et2O al residuo para formar un sólido. El sólido formado se filtró y se secó a presión reducida para obtener un compuesto sólido marrón (1-(7-bromo-2-hidrazinil-8-metilpirido[2,3-b1pirazin-3-il)azetidin-3-il)(metil)carbamato de ferc-butilo. El (1-(7-bromo-2- hidrazinil-8-metilpirido[2,3-b1pirazin-3-il)azetidin-3-il)(metil)carbamato de ferc-butilo no purificado se disolvió en ortoformiato de trimetilo (2,0 ml) y se agitó a 85°C durante 3 horas. La mezcla reactiva se enfrió a temperatura ambiente y luego se destiló a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (MeOH:DCM = 1:40) sobre sílice. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se evaporaron para obtener un compuesto sólido de color marrón pálido de (1-(8-bromo-9-metilpirido[2,3-e1[1,2,41triazolo[4,3-a1pirazin-4-il)azetidin-3-il)(metil)carbamato de ferc-butilo (25,0 mg, 45%).
LC/MS ESI (+): 448 (M+1), 450 (M+3)
(f) Síntesis de 1-(8-bromo-9-metilpirido[2,3-e1[1,2,41triazolo[4,3-a1pirazin-4-yl)-N-metilazetidin-3-amina
Se añadió TFA (0,4 ml) a la mezcla de (1-(8-bromo-9-metilpirido[2,3-e1[1,2,41triazolo[4,3-a1pirazin-4-il)azetidin-3-il)- (metil)carbamato de ferc-butilo (25,0 mg, 0,06 mmoles) y DCM (0,6 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla reactiva se purificó por cromatografía en columna (MeOH:DCM = 1:40) sobre sílice aminada. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se evaporaron. Se añadió Et2O al residuo y se formó un sólido, y el sólido formado se filtró y se secó a presión reducida para obtener el compuesto sólido de color marfil de 1-(8- bromo-9-metilpirido[2,3-e1[1,2,41triazolo[4,3-a1pirazin-4-yl)-W-metilazetidin-3-amina (13,0 mg, 68%).
LC/MS ESI (+): 348 (M+1), 350 (M+3)
RMN-H1 (300 MHz, DMSO-cfe); 6: 9,82 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 4,90 (m, 1H), 4,45-4,35 (m, 2H), 3,99 (m, 1H), 3,71 (m, 1H), 2,90 (s, 3H), 2,30 (s, 3H)
Ejemplo 66
Síntesis de 8-bromo-9-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina
(a) Síntesis de 7-bromo-2-cloro-8-met¡l-3-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡do[2,3-b1p¡raz¡na
Se añadió TEA (72,0 pl, 0,51 mmoles) a la mezcla de 7-bromo-2,3-dicloro-8-metilpirido[2,3-b1pirazina (50,0 mg, 0,17 mmoles), W-metilpiperazina (20,0 pl, 0,18 mmoles) y DCM (1,7 ml) a 0°C, y se agitó durante una hora. La mezcla reactiva se purificó por cromatografía en columna (EtOAc:n-Hex = 1:5) sobre sílice de amina. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se evaporaron para obtener un compuesto sólido amarillo de 7-bromo-2-cloro- 8-metil-3-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[2,3-b1pirazina (50,0 mg, 82%).
LC/MS ESI (+): 356 (M+1), 358 (M+3), 360 (M+5)
RMN-H1 (300 MHz, DMSO-cfe); 6: 8,96 (s, 1H), 3,64-3,58 (m, 4H), 2,69 (s, 3H), 2,55-2,50 (m, 4H), 2,25 (s, 3H)
(b) Síntesis de 8-bromo-9-met¡l-4-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡do[2.3-e1[1.2.41tr¡azolo[4.3-a1p¡raz¡na
Se añadió hidrazina monohidrato (22,0 pl, 0,70 mmoles) a la suspensión de 7-bromo-2-cloro-8-metil-3-(4-metil- piperazin-1-il)pirido[2,3-b1pirazina (50,0 mg, 0,14 mmoles) y EtOH (1,0 ml). La mezcla reactiva se agitó a temperatura ambiente durante una hora y luego se destiló a presión reducida. Se añadió Et2O al residuo para formar un sólido, y el sólido formado se filtró y luego se secó a presión reducida para obtener un compuesto sólido amarillo de 7-bromo- 2-hidrazinil-8-metil-3-(4-metilpiperazina-1-il)pirido[2,3-b1pirazina. La 7-bromo-2-hidrazinil-8-metil-3-(4-metilpiperazina- 1-il)pirido[2,3-b1pirazina se disolvió sin purificar en ortoformiato de trimetilo (2,0 ml) y luego se agitó a 85°C durante 3 horas. La mezcla reactiva se enfrió luego a temperatura ambiente y se destiló a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (MeOH:DCM = 1:40) sobre sílice aminada. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se evaporaron para obtener un compuesto sólido amarillo de 8-bromo-9-metil-4-(4-metilpiperazin-1- il)pirido[2,3-e1[1,2,41triazolo[4,3-a1pirazina (24,0 mg, 47%).
LC/MS ESI (+): 362 (M+1), 364 (M+3)
RMN-H1 (300 MHz, DMSO-cfe); 6: 9,85 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 4,60-4,30 (m, 4H), 2,92 (s, 3H), 2,54-2,50 (m, 4H), 2,25 (s, 3H)
Ejemplo 67
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Síntesis de 1-(8,9-d¡clorop¡r¡do[2,3-e][1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡razm-4-M)-W-metilazet¡dm-3-amma
(a) Síntesis de N-(4-clorop¡r¡d¡n-2-¡l)p¡valam¡da
Se d¡solv¡ó 4-clorop¡r¡d¡n-2-am¡na (1.500,0 mg, 11,70 mmoles) en p¡r¡d¡na (6,0 ml) y se añad¡ó lentamente cloruro de p¡valoílo (2,2 ml, 17,50 mmoles) a la soluc¡ón a 0°C. La mezcla react¡va se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 12 horas, se vert¡ó en agua y se extrajo con EtOAc (100,0 ml). La capa orgán¡ca se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anh¡dro, se f¡ltró y luego se dest¡ló a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (n- Hex:EtOAc = 90:10 hasta 80:20) sobre síl¡ce. Las fracc¡ones que contenían el producto se recog¡eron y se evaporaron para obtener un compuesto sól¡do blanco de W-(4-clorop¡r¡d¡n-2-¡l)p¡valam¡da (2.460,0 mg, 99%).
LC/MS ESI (+): 213 (M+1), 215 (M+3)
RMN-H1 (300 MHz, DMSO-d6); 8: 10,12 (s, 1H), 8,32 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 8,16 (s, 1H), 7,25 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 1,23 (s, 9H)
(b) Síntes¡s de N-(4,5-d¡clorop¡r¡d¡n-2-¡l)p¡valam¡da
Se d¡solv¡ó W-(4-clorop¡r¡d¡n-2-¡l)p¡valam¡da (2.160,0 mg, 10,16 mmoles) y W-clorosucc¡n¡m¡da (6781,0 mg, 50,78 mmoles) en CH3CN anh¡dro (100,0 ml). La mezcla se ag¡tó a 70°C durante 2 horas y luego se enfr¡ó a temperatura amb¡ente. La mezcla react¡va se vert¡ó en agua y se extrajo con EtOAc (100,0 ml). La capa orgán¡ca se lavó con NaOH 1 N y salmuera, se secó sobre Na2SO4 anh¡dro, se f¡ltró y luego se dest¡ló a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (n-Hex:EtOAc = 90:10) sobre síl¡ce. Las fracc¡ones que comprendían el producto se recog¡eron y se evaporaron para obtener un compuesto sól¡do de color marf¡l de W-(4,5-d¡clorop¡r¡d¡n-2-¡l)p¡valam¡da (1.990.0 mg, 79%).
LC/MS ESI (+): 247 (M+1), 249 (M+3), 251 (M+5)
RMN-H1 (300 MHz, DMSO-cfe); 8: 10,29 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 1,23 (s, 9H)
(c) Síntes¡s de 4.5-d¡cloro-3-n¡trop¡r¡d¡n-2-am¡na
Se añad¡ó lentamente W-(4,5-d¡clorop¡r¡d¡n-2-¡l)p¡valam¡da (1.990,0 mg, 8,05 mmoles) y se d¡solv¡ó en H2SO4 conc. (11,0 ml) a 10°C, y luego se añad¡ó lentamente HNO3 conc./H2SO4 conc. (332,0 pl/415,0 pl) a la soluc¡ón. La mezcla react¡va se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 2,5 horas, se vert¡ó en agua helada, se alcal¡n¡zó con soluc¡ón acuosa de NaOH 1 N (pH = 9) y luego se extrajo con EtOAc (200,0 ml). La capa orgán¡ca se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anh¡dro, se f¡ltró y luego se dest¡ló a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (n- Hex:EtOAc = 90:10 hasta 80:20) sobre síl¡ce. Las fracc¡ones que contenían el producto se recog¡eron y se evaporaron para obtener un compuesto sól¡do amar¡llo de 4,5-d¡cloro-3-n¡trop¡r¡d¡n-2-am¡na (548,0 mg, 32%).
LC/MS ESI (+): 208 (M+1), 210 (M+3), 212 (M+5)
(d) Síntes¡s de 4.5-d¡clorop¡r¡d¡n-2.3-d¡am¡na
Se añad¡ó 4,5-d¡cloro-3-n¡trop¡r¡d¡n-2-am¡na (548,0 mg, 2,63 mmoles), polvo de Zn (1.274,0 mg, 19,50 mmoles) y CaCb anh¡dro (1.578,0 mg, 14,20 mmoles) a EtOH al 95% (20,0 ml), y la mezcla se ag¡tó a 100°C durante una hora. La mezcla react¡va se f¡ltró a través de Cel¡te y se evaporó a pres¡ón reduc¡da para obtener el compuesto sól¡do marrón de 4,5-d¡clorop¡r¡d¡n-2,3-d¡am¡na.
LC/MS ESI (+): 178 (M+1), 180 (M+3), 182 (M+5)
(e) Síntes¡s de 2,3,7,8-tetraclorop¡r¡do[2,3-b]p¡raz¡na
Se añad¡ó 4,5-d¡clorop¡r¡d¡n-2,3-d¡am¡na no pur¡f¡cada a oxalato de d¡et¡lo (10,0 ml). La mezcla se ag¡tó a 120°C durante 12 horas y luego se enfr¡ó a temperatura amb¡ente. Se añad¡ó Et2O para formar un sól¡do, y el sól¡do formado se f¡ltró y se secó a pres¡ón reduc¡da para obtener un compuesto sól¡do de color marrón claro de 7,8-d¡clorop¡r¡do[2,3-b]p¡raz¡n- 2,3(1H, 4H)-d¡ona. La mezcla de 7,8-d¡clorop¡r¡do[2,3-b]p¡raz¡n-2,3(1H, 4H)-d¡ona no pur¡f¡cada y POCl3 (10,0 ml) se ag¡tó a 130°C durante 48 horas y luego se enfr¡ó a temperatura amb¡ente. La mezcla react¡va se vert¡ó en agua helada para formar un sól¡do, y el sól¡do formado se f¡ltró y luego se secó a pres¡ón reduc¡da para obtener un compuesto sól¡do marrón de 2,3,7,8-tetraclorop¡r¡do[2,3-b]p¡raz¡na (290.0 mg, 41% en 3 etapas).
RMN-H1 (300 MHz, DMSO-cfe); 8: 9,35 (s, 1H)
(f) Síntes¡s de met¡l(1-(2.7.8-tr¡chlorop¡r¡do[2.3-b1p¡raz¡n-3-¡l)azet¡d¡n-3-¡l)carbamato de terc-but¡lo
Se d¡solv¡ó 2,3,7,8-tetraclorop¡r¡do[2,3-b]p¡raz¡na (100,0 mg, 0,37 mmoles) y TEA (0,3 ml, 1,85 mmoles) en DCM (8,0 ml) y se añad¡ó lentamente h¡drocloruro de azet¡d¡n-3-¡l(met¡l)carbamato de ferc-but¡lo (83,0 mg, 0,37 mmoles) d¡lu¡do en DCM (2,0 ml) y TEA (0,3 ml, 1,85 mmoles) a la soluc¡ón a 0°C. La mezcla react¡va se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante una hora y se vert¡ó en una soluc¡ón acuosa saturada de NH4Cl, y luego se extrajo con DCM (30,0 ml). La capa orgán¡ca se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anh¡dro, se f¡ltró y se dest¡ló a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (DCM:MeOH = 100:0) sobre síl¡ce am¡nada. Las fracc¡ones que contenían el
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producto se recogieron y se evaporaron para obtener un compuesto sólido marrón de metil(1-(2.7.8-tricloropirido[2.3- b]pirazin-3-il)azetidin-3-il)carbamato de ferc-butilo.
LC/MS ESI (+): 418 (M+1), 420 (M+3)
(g) Síntesis de (1-(7.8-d¡cloro-2-h¡draz¡n¡lp¡r¡do[2.3-b1piraz¡n-3-¡l)azet¡d¡n-3-¡l)(met¡l)carbamato de ferc-butilo
Se disolvió metil(1-(2.7.8-tricloropirido[2.3-b1pirazin-3-il)azetidin-3-il)carbamato de ferc-butilo sin purificar e hidrazina monohidrato (46.0 mg. 0.93 mmoles) en EtOH (3.0 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos y se destiló a presión reducida para dar (1-(7.8-dicloro-2-hidrazinilpirido[2.3-b1pirazin-3-il)azetidin-3-il)(metil)carbamato de ferc-butilo.
LC/MS ESI (+): 414 (M+1). 416 (M+3)
(h) Síntesis de (1-(8.9-d¡clorop¡r¡do[2.3-e1[1.2.41tr¡azolo[4.3-a1p¡razin-4-¡l)azet¡d¡n-3-¡l)(met¡l)carbamato de ferc-butilo
La mezcla de (1-(7.8-dicloro-2-hidrazinilpirido[2.3-b1pirazin-3-il)azetidin-3-il)(metil)carbamato de ferc-butilo sin purificar y ortoformiato de trimetilo (2.0 ml) se agitó a 80°C durante una hora y luego se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió Et2O a la misma para formar un sólido. y el sólido formado se filtró y luego se secó a presión reducida para obtener (1-(8.9-dicloropirido[2.3-e1[1.2.41triazolo[4.3-a1pirazin-4-il)azetidin-3-il)(metil)carbamato de ferc-butilo.
LC/MS ESI (+): 424 (M+1). 426 (M+3)
(i) Síntesis de 1-(8.9-dicloropirido[2.3-e1[1.2.41triazolo[4.3-a1pirazin-4-il)-N-metilazetidin-3-amina
Se disolvió (1-(8.9-dicloropirido[2.3-e1[1.2.41triazolo[4.3-a1pirazin-4-il)azetidin-3-il)(metil)carbamato de ferc-butilo. sin purificar. en DCM (2.0 ml) y se añadió lentamente TFA (0.5 ml) a la solución a 0°C. La mezcla reactiva se agitó a temperatura ambiente durante una hora y se destiló a presión reducida. El residuo se neutralizó con TEA y se purificó por cromatografía en columna (DCM:MeOH = 98:2) sobre sílice aminada. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se evaporaron para obtener un compuesto sólido de color marfil de 1-(8.9-dicloropirido[2.3-e1[1.2.41- triazolo[4.3-a1pirazin-4-il)-W-metilazetidin-3-amina (3.5 mg. 3% en 4 etapas).
LC/MS ESI (+): 324 (M+1). 326 (M+3)
RMN-H1 (300 MHz. DMSO-cfe); 8: 10.30 (s. 1H). 8.68 (s. 1H). 4.94 (m. 1H). 4.46 (m. 2H). 4.03 (m. 1H). 3.73 (m. 1H). 2.30 (s. 3H)
Ejemplo 68
Síntesis de hidrocloruro de 1-(8-bromop¡r¡do[2,3-e][1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡razm-4-¡l)-W-met¡lazet¡dm-3-amma
Se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas la mezcla de 1-(8-bromopirido[2.3-e1[1.2.41triazolo[4.3-a1pirazin-4- il)-W-metilazetidin-3-amina (200.0 mg. 0.60 mmoles) y solución 4 N de HCl en dioxano (10.0 ml). El sólido formado se filtró y después se secó para obtener un compuesto sólido blanco de hidrocloruro de 1-(8-bromopirido[2.3-e1[1.2.41- triazolo[4.3-a1pirazin-4-il)-W-metilazetidin-3-amina (200.0 mg. 90%).
LC/MS ESI (+): 334 (M+1). 336(M+3)
RMN-H1 (300 MHz. DMSO-cfe); 8: 10.0 (s. 1H). 9.69 (bs. 2H). 9.00 (d. 1H. J = 2.2 Hz). 8.66 (d. 1H. J = 2.2 Hz). 5.20-4.80 (m. 2H). 4.70-4.40 (m. 2H). 4.20 (m. 1H). 2.64(m. 3H)
Ejemplo 69
Síntes¡s de h¡drocloruro de 1-(8-bromop¡r¡do[2,3-e]tetrazolo[1,5-a]p¡razm-4-¡l)-N-met¡lazet¡dm-3-amma
Se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas una suspensión de 1-(8-bromopirido[2.3-e1tetrazolo[1.5-a1pirazin-4- il)-W-metilazetidin-3-amina (190.0 mg. 0.57 mmoles) y una solución 4 N de HCl en dioxano (5.0 ml). Se añadió Et2O a la mezcla para formar un sólido. y el sólido formado se filtró y se secó a presión reducida para obtener un compuesto sólido amarillo de hidrocloruro de 1-(8-bromopirido[2.3-e1tetrazolo[1.5-a1pirazin-4-il)-W-metilazetidin-3-amina (210.0 mg. 99%).
LC/MS ESI (+): 335 (M+1). 337 (M+3)
RMN-H1 (300 MHz. DMSO-cfe); 8: 9.77 (bs. 2H). 9.00 (d. 1H. J = 2.4 Hz). 8.88 (d. 1H. J = 2.4 Hz). 5.10-4.90 (m. 2H). 4.75-4.45 (m. 2H). 4.31 (m. 1H). 2.66 (s. 3H)
Ejemplo 70
Síntes¡s de 8-cloro-4-(5-met¡lhexah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡rrol-2(1H)-¡l)p¡r¡do[2,3-e][1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡raz¡na
(a) Síntesis de 2.7-dicloro-3-(5-metilhexahidropirrolo[3.4-c1pirrol-2(1H)-il)pirido[2.3-b1pirazina
Se disolvió 2.3.7-tricloropirido[2.3-b1pirazina (100.0 mg. 0.43 mmoles) y TEA (0.6 ml. 4.26 mmoles) en DCM (3.0 ml) y se añadió lentamente 2-metiloctahidropirrolo[3.4-c 1pirrol (59.1 mg. 0.47 mmoles) diluido en DCM (1.0 ml) a la solución a 0°C. La mezcla reactiva se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. luego se concentró y se purificó por
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cromatografía en columna (MeOH:DCM = 5:95) sobre sílice. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se evaporaron para obtener un compuesto sólido amarillo de 2,7-didoro-3-(5-metilhexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)- il)pirido[2,3-b]pirazina (72,0 mg, 52%).
LC/MS ESI (+): 324 (M+1), 326 (M+3)
(b) Síntesis de 7-cloro-2-h¡draz¡n¡l-3-(5-met¡lhexah¡drop¡rrolo[3.4-c1p¡rrole-2(1H)-¡l)p¡r¡do[2,3-b1p¡raz¡na
Se disolvió 2,7-d¡cloro-3-(5-met¡lhexah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡rrol-2(1H)-¡l)pir¡do[2,3-b]p¡raz¡na (72.0 mg. 0.22 mmoles) e hidrazina monohidrato (32,0 pl, 0,67 mmoles) en EtOH (3,0 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas y se formó un sólido. El sólido formado se filtró para obtener un compuesto sólido amarillo de 7-cloro-2- hidrazinil-3-(5-metilhexahidropirrolo[3,4-c1pirrole-2(1 H)-il)pirido[2,3-b1pirazina (71,0 mg, 100%).
LC/MS ESI (+): 320 (M+1), 322 (M+3)
(c) Síntesis de 8-cloro-4-(5-met¡lhexah¡drop¡rrolo[3.4-c1p¡rrol-2(1H)-¡l)p¡r¡do[2.3-e1[1.2.41tr¡azolo[4.3-a1p¡raz¡na
La mezcla de 7-cloro-2-hidrazinil-3-(5-metilhexahidropirrolo[3,4-c1pirrole-2(1 H)-il)pirido[2,3-b1pirazina (71,0 mg, 0,22 mmoles) y ortoformiato de trimetilo (3,0 ml) se agitó a 80°C durante 3 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió Et2O para formar un sólido, y el sólido formado se filtró y se secó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (MeOH:DCM = 5:95) sobre sílice aminada. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se evaporaron para obtener un compuesto sólido amarillo de 8-cloro-4-(5-metilhexahidropirrolo[3,4- c]p¡rrol-2(1H)-¡l)p¡r¡do[2,3-e][1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡raz¡na (20,0 mg, 27%).
LC/MS ESI (+): 330 (M+1), 332 (M+3)
RMN-H1 (300 MHz, CDCls); 8: 9,14 (s, 1H), 8,58 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 8,01 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 4,70-4,58 (m, 2H), 4,234,02 (m, 2H), 3,14-3,03 (m, 2H), 2,71-2,65 (m, 4H), 2,34 (s, 3H)
Ejemplo 71
Síntesis de 8-bromo-4-(5-met¡lhexah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡rrol-2(1H)-¡l)p¡r¡do[2,3-e][1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡razma
(a) Síntesis de 7-bromo-2-cloro-3-(5-met¡lhexah¡drop¡rrolo[3.4-c1p¡rrol-2(1H)-¡l)p¡r¡do[2.3-b1p¡raz¡na
Se disolvió 7-bromo-2,3-d¡clorop¡r¡do[2,3-b]p¡raz¡na (100,0 mg, 0,36 mmoles) y TEA (0,5 ml, 3,58 mmoles) en DCM (3,0 ml) y se añadió lentamente 2-met¡loctah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡rrol(49,6 mg, 0,39 mmoles) diluido en DCM (1,0 ml) a la solución a 0°C. La mezcla reactiva se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas, luego se concentró y se purificó por cromatografía en columna (MeOH:DCM = 5:95) sobre sílice. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se evaporaron para obtener un compuesto sólido amarillo de 7-bromo-2-cloro-3-(5-metilhexahidropirrolo- [3,4-c1pirrol-2(1 H)-il)pirido[2,3-b1pirazina (63,0 mg, 48%).
LC/MS ESI (+): 368 (M+1), 370 (M+3)
(b) Síntesis de 7-bromo-2-h¡draz¡n¡l-3-(5-met¡lhexah¡drop¡rrolo[3.4-c1p¡rrol-2(1H)-¡l)p¡r¡do[2.3-b1p¡raz¡na
Se disolvió 7-bromo-2-cloro-3-(5-met¡lhexah¡drop¡rrolo-[3,4-c]p¡rrol-2(1H)-¡l)p¡r¡do[2,3-b]p¡raz¡na (63,0 mg, 0,17 mmoles) e hidrazina monohidrato (25,0 pl, 0,51 mmoles) en EtOH (3,0 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas para formar un sólido. El sólido filtrado se filtró para obtener un compuesto sólido amarillo de 7- bromo-2-h¡draz¡n¡l-3-(5-met¡lhexah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡rrol-2(1H)-¡l)p¡r¡do[2,3-b]p¡raz¡na (62,0 mg, 100%).
LC/MS ESI (+): 364 (M+1), 366 (M+3)
(c) Síntesis de 8-bromo-4-(5-met¡lhexah¡drop¡rrolo[3.4-c1p¡rrol-2(1H)-¡l)p¡r¡do[2.3-e1[1.2.41tr¡azolo[4.3-a1p¡raz¡na
La mezcla de 7-bromo-2-h¡draz¡n¡l-3-(5-met¡lhexah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡rrol-2(1H)-¡l)p¡r¡do[2,3-b]p¡raz¡na (62,0 mg, 0,17 mmoles) y ortoformiato de trimetilo (3,0 ml) se agitó a 90°C durante 6 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió Et2O a la misma para formar un sólido, y el sólido formado se filtró y se secó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (EtOAc:n-Hex:MeOH = 4:4:1) sobre sílice de amina. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se evaporaron para obtener un compuesto sólido amarillo de 8-bromo-4-(5- met¡lhexah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡rrol-2(1H)-¡l)p¡r¡do[2,3-e][1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡raz¡na (11,0 mg, 16%).
LC/MS ESI (+): 374 (M+1), 376 (M+3)
RMN-H1 (300 MHz, CDCla); 8: 9,17 (s, 1H), 8,64 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 8,14 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 4,73-4,55 (m, 2H), 4,223,98 (m, 2H), 3,12-3,02 (m, 2H), 2,63 (m, 4H), 2,32 (s, 3H)
Ejemplo 72
Síntes¡s de 1-(8-bromop¡r¡do[2,3-e][1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡raz¡n-4-¡l)-3-met¡lazet¡d¡n-3-am¡na
(a) Síntesis de (1-(7-bromo-2-clorop¡r¡do[2.3-b1p¡raz¡n-3-¡l)-3-met¡lazet¡d¡n-3-¡l)carbamato de tere-butilo
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Se añadió hidrocloruro de (3-metilazetidin-3-il)carbamato de ferc-butilo (43,0 mg, 0,23 mimóles) y TEA (0,8 ml, 0,54 mimóles) a la mezcla de 7-broimo-2,3-dicloropirido[2,3-b]pirazina (50,0 mg, 0,18 mmoles) y DCM (1,8 ml) a 0°C y luego se agitó durante una hora. La mezcla reactiva se concentró a presión reducida para obtener un compuesto sólido amarillo de (1-(7-broimo-2-cloropirido[2,3-b]pirazin-3-il)-3-imetilazetidin-3-il)carbaimato de ferc-butilo.
LC/MS ESI (+): 428 (M+1), 430 (M+3)
(b) Síntesis de (1-(7-bromo-2-h¡draz¡n¡lp¡r¡do[2,3-b1p¡raz¡n-3-¡l)-3-met¡lazet¡d¡n-3-¡l)carbamato de ferc-butilo
Se añadió hidrazina monohidrato (28,0 pl, 0,90 mmoles) a la suspensión de (1(7-bromo-2-cloropirido [2,3-b]pirazin-3- il)-3-metilazetidin-3-il)carbamato de ferc-butilo no purificado y EtOH (1,0 ml). La mezcla reactiva se agitó a temperatura ambiente durante una hora y se concentró a presión reducida para obtener un compuesto sólido amarillo de (1-(7- bromo-2-hidrazinilpirido[2,3-b]pirazin-3-il)-3-metilazetidin-3-il)carbamato de ferc-butilo.
LC/MS ESI (+): 424 (M+1), 426 (M+3)
(c) Síntesis de (1-(8-bromop¡r¡do[2.3-e1[1.2.41tr¡azolo[4.3-a1piraz¡n-4-¡l)-3-met¡lazet¡d¡n-3-¡l)carbamato de ferc-butilo
La suspensión de (1-(7-bromo-2-hidrazinilpirido[2,3-b]pirazin-3-il)-3-metilazetidin-3-il)carbamato de ferc-butilo no purificado y ortoformiato de trimetilo (3,0 ml) se agitó a 90°C durante 3 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió Et2O a la misma para formar un sólido, y el sólido formado se filtró y se redujo la presión para obtener un compuesto sólido de color marrón pálido de (1-(8-broimop¡r¡do[2,3-e][1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡raz¡n-4-¡l)-3-met¡lazet¡d¡n-3- il)carbamato de ferc-butilo (25,0 mg, 32% en 3 etapas).
LC/MS ESI (+): 434 (M+1), 436 (M+3)
(d) Síntesis de 1-(8-bromop¡r¡do[2.3-e1[1.2.41tr¡azolo[4.3-a1p¡raz¡n-4-¡l)-3-met¡lazet¡d¡n-3-am¡na
Se disolvió (1-(8-broimop¡r¡do[2,3-e][1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡raz¡n-4-¡l)-3-imet¡lazet¡d¡n-3-¡l)carbamato de ferc-butilo (25,0 mg, 0,06 mmoles) en dCm (0,6 ml), y se añadió TFA (0,4 ml) a la solución. La mezcla reactiva se agitó a temperatura ambiente durante una hora y después se purificó por cromatografía en columna (MeOH:DCM = 1:40) sobre sílice aminada. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se evaporaron para obtener un compuesto sólido marrón de 1-(8-broimop¡r¡do[2,3-e][1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡raz¡n-4-¡l)-3-imet¡lazet¡d¡n-3-am¡na (9,0 mg, 47%).
LC/MS ESI (+): 334 (M+1), 336 (M+3)
RMN-H1 (300 MHz, DMSO-cfe); 8: 9,95 (s, 1H), 8,90 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 8,59 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 4,58 (m, 1H), 4,47 (m, 1H), 4,15-3,95 (m, 2H), 2,40 (bs, 2H), 1,43 (s, 3H)
Ejemplo 73
Síntesis de 1-(8-bromopirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-4-il)-N ,3-dimetilazetidin-3-amina
(a) Síntesis de 3-((ferc-butox¡carbonil)am¡no)-3-met¡lazet¡d¡n-1-carbox¡lato de bencilo
Se disolvió hidrocloruro de (3-metilazetidin-3-il)carbamato de ferc-butilo (400,0 mg, 1,80 mmoles) en DCM (9,0 ml) y se añadió cloroformiato de bencilo (0,8 ml, 5,39 mmoles) y TEA (1,3 ml, 9,00 mmoles) a la solución a 0°C. La mezcla reactiva se dejó reaccionar a temperatura ambiente durante 12 horas y luego se purificó por cromatografía en columna (EtOAcm-Hex = 1:4) sobre sílice. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se evaporaron para dar un compuesto sólido blanco de 3-((ferc-butoxicarbonil)amino)-3-metilazetidin-1-carboxilato de bencilo (680,0 mg, 99%). LC/MS ESI (+): 321 (M+1)
RMN-H1 (300 MHz, CDCla); 8: 7,38-7,30 (m, 5H), 5,10 (s, 2H), 4,76 (bs, 1H), 4,20-4,10 (m, 2H), 3,90-3,75 (m, 2H), 1,53 (s, 3H), 1,44 (m, 9H)
(b) Síntesis de 3-((ferc-butox¡carbon¡l)(metil)am¡no)-3-met¡lazet¡d¡n-1carbox¡lato de bencilo
Se disolvió 3-((ferc-butoxicarbonil)amino)-3-metilazetidin-1-carboxilato de bencilo (676,0 mg, 2,11 mmoles) en THF (21,0 ml) y se añadió NaH (110,0 mg, 2,74 mmoles) a la solución. La mezcla reactiva se agitó durante 10 minutos y luego se añadió Mel (0,2 ml, 3,17 mmoles) a la misma, y se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas y después se dejó reaccionar a 50°C durante 12 horas. La mezcla reactiva se enfrió a temperatura ambiente y se purificó por cromatografía en columna (EtOAcm-Hex = 1:7) sobre sílice. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se evaporaron para obtener un compuesto líquido incoloro y pegajoso de 3-((ferc-butoxicarbonil)(metil)amino)-3- metilazetidin-1carboxilato de bencilo (180,0 mg, 26%).
LC/MS ESI (+): 335 (M+1)
RMN-H1 (300 MHz, CDCla); 8: 7,40-7,30 (m, 5H), 5,11 (s, 2H), 4,12-4,05 (m, 2H), 3,75-3,60 (m, 2H), 2,69 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 1,45 (m, 9H)
(c) Síntesis de metil(3-met¡lazet¡din-3-¡l)carbamato de ferc-butilo
Se disolvió 3-((ferc-butoxicarbonil)(metil)amino)-3-metilazetidin-1carboxilato de bencilo (180,0 mg, 0,54 mmoles) en MeOH (2,0 ml) y se añadió Pd/C al 10% (18,0 mg) a la solución. El matraz se llenó con hidrógeno y se agitó durante
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12 horas. La mezcla reactiva se filtró a través de Celite y se destiló a presión reducida para obtener un compuesto líquido pegajoso incoloro de metil(3-metilazetidin-3-il)carbamato de ferc-butilo (50,0 mg, 46%).
RMN-H1 (300 MHz, DIVISOR); 8: 3,85-3,75 (m, 2H), 3,23-3,15 (m, 2H), 2,64 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), 1,44 (m, 9H)
(d) Síntesis de (1-(7-bromo-2-clorop¡r¡do[2.3-b1p¡raz¡n-3-¡l)-3-met¡lazet¡d¡n-3-¡l)(metil)carbamato de ferc-butilo
Se añadió TEA (90,0 pl, 0,65 mmoles) a 0°C a una mezcla de metil(3-metilazetidin-3-il)carbamato de ferc-butilo (47,0 mg, 0,24 mmoles), 7-bromo-2,3-d¡clorop¡rido[2,3-b]p¡raz¡na (60,0 mg, 0,22 mmoles) y DCM (2,2 ml), y se agitó durante una hora. La mezcla reactiva se purificó por cromatografía en columna (EtOAc:n-Hex = 1:5) sobre sílice. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se evaporaron para obtener un compuesto sólido amarillo de (1-(7-bromo- 2-cloropirido[2,3-b]pirazin-3-il)-3-metilazetidin-3-il)(metil)carbamato de ferc-butilo (10,0 mg, 11%).
LC/MS ESI (+): 442 (M+1), 444 (M+3)
(e) Síntesis de (1-(7-bromo-2-h¡draz¡n¡lp¡r¡do[2.3-b1p¡raz¡n-3-¡l)-3-met¡lazet¡d¡n-3-¡l)(met¡l)carbamato de ferc-butilo
Se disolvió (1-(7-bromo-2-cloropirido[2,3-b]pirazin-3-il)-3-metilazetidin-3-il)(metil)carbamato de ferc-butilo (10,0 mg, 0,02 mmoles) en EtOH (1,0 ml) y se añadió hidrazina monohidrato (3,5 pl, 0,11 mmoles) a la solución. La mezcla reactiva se agitó a temperatura ambiente durante una hora y se concentró a presión reducida para obtener un compuesto sólido amarillo de (1-(7-bromo-2-hidrazinilpirido[2,3-b]pirazin-3-il)-3-metilazetidin-3-il)(metil)carbamato de ferc-butilo.
LC/MS ESI (+): 438 (M+1), 440 (M+3)
(f) Síntesis de (1-(8-bromop¡r¡do[2.3-e1[1.2.41tr¡azolo[4.3-a1p¡raz¡n-4-¡l)-3-met¡lazet¡d¡n-3-¡l)(met¡l)carbamato de ferc- butilo
Se disolvió (1-(7-bromo-2-hidrazinilpirido[2,3-b]pirazin-3-il)-3-metilazetidin-3-il)(metil)carbamato de ferc-butilo, sin purificar, en ortoformiato de trimetilo (1,0 ml) y se agitó a 80°C durante una hora. La mezcla reactiva se enfrió luego a temperatura ambiente y se destiló a presión reducida para obtener un compuesto amarillo atípico de (1-(8-bromo- p¡r¡do[2,3-e][1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡raz¡n-4-¡l)-3-metilazet¡d¡n-3-¡l)(met¡l)carbamato de ferc-butilo.
LC/MS ESI (+): 448 (M+1), 450 (M+3)
(g) Síntesis de 1-(8-bromop¡r¡do[2.3-e1[1.2.41tr¡azolo[4.3-a1p¡raz¡n-4-¡l)-N ,3-d¡met¡lazetid¡n-3-am¡na
Se disolvió (1-(8-bromo-p¡r¡do[2,3-e][1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡raz¡n-4-¡l)-3-met¡lazet¡d¡n-3-¡l)(metil)carbamato de ferc-butilo no purificado en una solución 4 N de HCl en dioxano y la mezcla reactiva se agitó a temperatura ambiente durante una hora y se destiló a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (MeOH:DCM = 1:60) sobre sílice aminada. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se evaporaron para dar un compuesto sólido de color marfil de 1-(8-bromop¡rido[2,3-e][1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡raz¡n-4-¡l)-N ,3-dimetilazetidin-3-amina (3,0 mg, 38% en 3 etapas).
LC/MS ESI (+): 348 (M+1), 350 (M+3)
RMN-H1 (300 MHz, DMSO-cfe); 8: 9,95 (s, 1H), 8,90 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 8,59 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 4,60-4,40 (m, 2H), 4,18-3,96 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 1,41 (s, 3H)
Ejemplo 74
Síntesis de 8-bromo-4-(hexah¡drop¡rrolo[1,2-a]p¡razm-2(1H)-M)p¡rido[2,3-e][1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡razma
(a) Síntesis de 7-bromo-2-cloro-3-(hexahidropirrolo[1,2-a1pirazin-2(1H)-il)pirido[2,3-b1pirazina
Se hizo reaccionar 7-bromo-2,3-dicloropirido[2,3-b]pirazina (206,0 mg, 0,74 mmoles) y octahidropirrolo[1,2-a]pirazina (102,0 mg, 0,81 mmoles) de la misma manera que en el ejemplo 24 (a) para obtener un compuesto sólido amarillo de 7-bromo-2-cloro-3-(hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1 H)-il)pirido[2,3-b]pirazina (180,0 mg, 66%).
LC/MS ESI (+): 370 (M+1), 372 (M+3)
RMN-H1 (300 MHz, CDCla); 8: 8,93 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 8,32 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 4,46 (m, 2H), 3,15 (m, 3H), 2,92 (m, 1H), 2,48 (m, 1H), 2,22 (m, 2H), 1,89 (m, 3H), 1,57 (m, 1H)
(b) Síntesis de 8-bromo-4-(hexahidropirrolo[1,2-a1pirazin-2(1H)-il)pirido[2,3-e1[1,2,41triazolo[4,3-a1pirazina
Se disolvió 7-bromo-2-cloro-3-(hexah¡drop¡rrolo[1,2-a]piraz¡n-2(1H)-¡l)p¡r¡do[2,3-b]p¡raz¡na (100,0 mg, 0,36 mmoles) e hidrazina monohidrato (0,028 ml, 0,90 mmoles) en EtOH (8,0 ml) y la mezcla se agitó a 40°C durante 12 horas. Se añadió Et2O/EtOH para formar un sólido, y el sólido formado se filtró y se secó a presión reducida para obtener un compuesto amarillo de 7-bromo-3-(hexah¡drop¡rrolo[1,2-a]p¡raz¡n-2(1H}-¡l)-2-h¡draz¡nilp¡r¡do[2,3-b]p¡raz¡na. La mezcla de 7-bromo-3-(hexah¡drop¡rrolo[1,2-a]p¡raz¡n-2(1H)-¡l)-2-h¡draz¡n¡lpir¡do[2,3-b]p¡raz¡na (60,0 mg, 0,17 mmoles), sin purificar, y ortoformiato de trimetilo (1,0 ml) se agitó a 80°C durante 1,5 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió Et2O a la misma para formar un sólido, y el sólido formado se filtró y se secó a presión reducida para obtener
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un compuesto sólido marrón de 8-bromo-4-(hexah¡drop¡rrolo[1,2-a]p¡raz¡n-2(1H)-¡l)p¡r¡do[2,3-e][1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]- pirazina (35,0 mg, 26% en 2 etapas).
LC/MS ESI (+): 374 (M+1), 376 (M+3)
RMN-H1 (300 MHz, CDCla); 8: 9,16 (s, 1H), 8,70 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 8,17 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 6,40 (m, 1H), 5,52 (m, 1H), 3,57 (m, 1H), 3,20 (m, 2H), 2,92 (m, 1H), 2,44 (m, 1H), 2,20 (m, 2H), 1,79 (m, 3H), 1,55 (m, 1H)
Ejemplo 75
Síntesis de 4-(hexah¡drop¡rrolo[1,2-a]p¡razm-2(1H)-il)-8-yodopmdo[2,3-e][1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡razma
(a) Síntes¡s de 2-cloro-3-(hexah¡drop¡rrolo[1,2-a]p¡raz¡n-2(1H)-¡l)-7-yodop¡r¡do[2,3-b]p¡raz¡na
Se d¡solv¡ó 2,3-d¡cloro-7-yodop¡r¡do[2,3-b]p¡raz¡na (50,0 mg, 0,15 mmoles) y TEA (213,0 pl, 1,53 mmoles) en DCM (2,0 ml) y se añad¡ó octah¡drop¡rrolo[1,2-a]p¡raz¡na (19,0 mg, 0,15 mmoles) a la soluc¡ón a 0°C. La mezcla react¡va se ag¡tó a 0°C durante una hora, luego se concentró y se pur¡f¡có por cromatografía en columna (MeOH:DCM = 3:97) sobre síl¡ce. Las fracc¡ones que contenían el producto se recog¡eron y se evaporaron para obtener un compuesto sól¡do amar¡llo de 2-cloro-3-(hexah¡drop¡rrolo[1,2-a]p¡raz¡n-2(1H)-¡l)-7-yodop¡r¡do[2,3-b]p¡raz¡na (38,0 mg, 58%).
LC/MS ESI (+): 416 (M+1), 418 (M+3)
(b) Síntes¡s de 3-(hexah¡drop¡rrolo[1,2-a]p¡raz¡n-2(1H)-¡l)-2-h¡draz¡n¡l-7-yodop¡r¡do[2,3-b]p¡raz¡na
Se d¡solv¡ó 2-cloro-3-(hexah¡drop¡rrolo[1,2-a]p¡raz¡n-2(1H)-¡l)-7-yodop¡r¡do[2,3-b]p¡raz¡na (38,0 mg, 0,09 mmoles) e h¡draz¡na monoh¡drato (6,7 pl, 0,14 mmoles) en EtOH (1,0 ml). La mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 3 horas para formar un sól¡do, y el sól¡do formado se f¡ltró para dar un compuesto sól¡do amar¡llo de 3-(hexah¡drop¡rrolo- [1,2-a]p¡raz¡n-2(1H)-¡l)-2-h¡draz¡n¡l-7-yodop¡r¡do[2,3-b]p¡raz¡na (37,5 mg, 100%).
LC/MS ESI (+): 412 (M+1)
(c) Síntes¡s de 4-(hexah¡drop¡rrolo[1,2-a]p¡raz¡n-2(1 H)-¡l)-8-yodop¡r¡do[2,3-e][1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡raz¡na
La mezcla de 3-(hexah¡drop¡rrolo[1,2-a]p¡raz¡n-2(1H)-¡l)-2-h¡draz¡n¡l-7-yodop¡r¡do[2,3-b]p¡raz¡na (39,4 mg, 0,10 mmoles) y ortoform¡ato de tr¡met¡lo (2,0 ml) se ag¡tó a 80°C durante 3 horas y luego se enfr¡ó a temperatura amb¡ente. Se añad¡ó Et2O a la m¡sma para formar un sól¡do, y el sól¡do formado se f¡ltró y se secó a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (MeOH:DCM = 5:95) sobre síl¡ce. Las fracc¡ones que contenían el producto se recog¡eron y se evaporaron para obtener un compuesto sól¡do amar¡llo de 4-(hexah¡drop¡rrolo[1,2-a]p¡raz¡n-2(1H)- ¡l)-8-yodop¡r¡do[2,3-e][1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡raz¡na (9,0 mg, 26%).
LC/MS ESI (+): 422 (M+1)
RMN-H1 (300 MHz, DMSO-cfe); 8: 10,01 (s, 1H), 9,01 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 8,71 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 6,18-5,25 (m, 1H), 3,42-3,35 (m, 1H), 3,28-3,24 (m, 1H), 3,20-3,15 (m, 1H), 3,08-2,87 (m, 2H), 2,25 (m, 1H), 2,15-2,03 (m, 2H), 1,88 (m, 1H), 1,81-1,68 (m, 2H), 1,45 (m, 1H)
Ejemplo 76
Síntes¡s de 8-cloro-4-(4-c¡cloprop¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡do[2,3-e][1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡raz¡na
(a) Síntes¡s of 2.7-d¡cloro-3-(4-c¡cloprop¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡do[2.3-b1p¡raz¡na
Se h¡zo reacc¡onar 2,3,7-tr¡clorop¡r¡do[2,3-b]p¡raz¡na (70,0 mg, 0,30 mmoles) con 1-c¡cloprop¡lp¡peraz¡na (59,7 mg, 0,30 mmoles) de la misma manera que en el ejemplo 2 (c) para obtener amar¡llo compuesto sól¡do de 2,7-d¡cloro-3-(4- c¡cloprop¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡do[2,3-b]p¡raz¡na (59,5 mg, 61%).
LC/MS ESI (+): 324 (M+1), 326 (M+3)
RMN-H1 (300 MHz, CDCla); 8: 8,93 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 8,50 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 3,59 (m, 4H), 2,74 (m, 4H), 1,71 (m, 1H), 0,45 (m, 2H), 0,39 (m, 2H)
(b) Síntes¡s de 7-cloro-3-(4-c¡cloprop¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-2-h¡draz¡n¡lp¡r¡do[2.3-b1p¡raz¡na
Se h¡zo reacc¡onar 2,7-d¡cloro-3-(4-c¡cloprop¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡do[2,3-b]p¡raz¡na (56,7 mg, 0,17 mmoles) con h¡draz¡na monoh¡drato (14,0 pl, 0,43 mmoles) del mismo modo que en el ejemplo 2 (d) para obtener un compuesto sól¡do naranja de 7-cloro-3-(4-c¡cloprop¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-2-h¡draz¡n¡lp¡r¡do[2,3-b]p¡raz¡na (50,0 mg, 100%).
LC/MS ESI (+): 320 (M+1), 322 (M+3)
(c) Síntes¡s de 8-cloro-4-(4-c¡cloprop¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡do[2.3-e1[1.2.41tr¡azolo[4.3-a1p¡raz¡na
Se h¡zo reacc¡onar 7-cloro-3-(4-c¡cloprop¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-2-h¡draz¡n¡lp¡r¡do[2,3-b]p¡raz¡na (64,0 mg, 0,14 mmoles) con ortoform¡ato de tr¡met¡lo (2,0 ml) a 85°C durante 2 horas, de la m¡sma manera que en el ejemplo 2 (e), para obtener compuesto sól¡do de color marf¡l de 8-cloro-4-(4-c¡cloprop¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡do[2,3-e][1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡raz¡na (40,6 mg, 62%).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
LC/MS ESI (+): 330 (M+1), 332 (M+3)
RMN-H1 (300 MHz, CDCla); 8: 10,01 (s, 1H), 8,85 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 8,57 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 4,80-3,93 (m, 4H), 2,73 (m, 4H), 1,68 (m, 1H), 0,46 (m, 2H), 0,40 (m, 2H)
Ejemplo 77
Síntesis de 4-((1S,4S)-2,5-diazabiddo[2.2.1]heptan-2-M)-8-doropirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazma
(a) Síntesis de (1S.4S)-5-(2.7-d¡clorop¡r¡dor2.3-b1p¡raz¡n-3-¡l)-2.5-diazab¡c¡clor2.2.11heptan-2-carbox¡lato de tere-butilo
A 0°C se añad¡ó TEA (0,2 ml, 1,28 mmoles) a una mezcla de 2,3,7-tr¡clorop¡r¡do[2,3-b]p¡raz¡na (100,0 mg, 0,43 mmoles), (1S,4S)-2,5-d¡azab¡c¡clo[2.2.1]heptan-2-carbox¡lato de tere-but¡lo (89,0 mg, 0,45 mmoles) en DCM (4,3 ml), y luego se ag¡tó durante 3 horas. La mezcla react¡va se pur¡f¡có por cromatografía en columna (EtOAc:n-Hex = 1:5) sobre síl¡ce. Las fracc¡ones que ¡ncluían el producto se recog¡eron y se evaporaron para obtener un compuesto sól¡do amar¡llo de (1S,4S)-5-(2,7-d¡clorop¡r¡do[2,3-b]p¡raz¡n-3-¡l)-2,5-d¡azab¡c¡clo[2.2.1]heptan-2-carbox¡lato de tere-but¡lo (120,0 mg, 71%).
LC/MS ESI (+): 396 (M+1), 398 (M+3)
RMN-H1 (300 MHz, CDCla); 8: 8,79 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 8,11 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 5,30 (m, 1H), 4,78-4,55 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 3,95-3,63 (m, 2H), 3,53 (m, 1H), 1,99 (m, 2H), 1,56 (m, 9H)
(b) Síntes¡s de (1S.4S)-5-(8-clorop¡r¡do[2.3-e1[1.2.41tr¡azolo[4.3-a1p¡raz¡n-4-¡l)-2.5-d¡azab¡c¡clo[2.2.11heptan-2- carbox¡lato de tere-but¡lo
Se añad¡ó h¡draz¡na monoh¡drato (48,0 pl, 1,51 mmoles) a la suspens¡ón de (1S,4S)-5-(2,7-d¡clorop¡r¡do[2,3-b]p¡raz¡n- 3-¡l)-2,5-d¡azab¡c¡clo[2.2.1]heptan-2-carbox¡lato de tere-but¡lo (120,0 mg, 0,30 mmoles) y EtOH (1,5 ml). La mezcla react¡va se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante una hora. Luego se añad¡ó Et2O para formar un sól¡do, y el sól¡do formado se f¡ltró y se secó a pres¡ón reduc¡da. Se añad¡ó ortoform¡ato de tr¡met¡lo (3,0 ml) al sól¡do formado. La mezcla se ag¡tó a 85°C durante una hora y luego se enfr¡ó a temperatura amb¡ente. Se añad¡ó Et2O a la misma para formar un sól¡do, y el sól¡do formado se f¡ltró y luego se secó a pres¡ón reduc¡da para obtener un compuesto sól¡do amar¡llo de (1S,4S)-5-(8-clorop¡r¡do[2,3-e][1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡raz¡n-4-¡l)-2,5-d¡azab¡c¡clo[2.2.1]heptan-2-carbox¡lato de tere- but¡lo (91,0 mg, 83%).
LC/MS ESI (+): 402 (M+1), 404 (M+3)
RMN-H1 (300 MHz, DMSO-cfe); 8: 9,98 (m, 1H), 8,83 (m, 1H), 8,56 (m, 1H), 6,27 (s, 0,7H), 5,27 (s, 0,3H), 4,57 (m, 1H), 4,24 (m, 0,7H), 3,80 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,40 (m, 1,3H), 2,20-1,98 (m, 2H), 1,38-1,49 (m, 9H)
(c) Síntes¡s de 4-((1S.4S)-2.5-d¡azab¡c¡clo[2.2.11heptan-2-¡l)-8-clorop¡r¡do[2.3-e1[1.2.41tr¡azolo[4.3-a1p¡raz¡na
Se añad¡ó TFA (0,8 ml) a la mezcla de (1S,4S)-5-(8-clorop¡r¡do[2,3-e][1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡raz¡n-4-¡l)-2,5-d¡azab¡c¡clo- [2.2.1]heptan-2-carbox¡lato de tere-but¡lo (90,0 mg, 0,22 mmoles) y DCM (1,2 ml), y luego se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante una hora. La mezcla react¡va se pur¡f¡có por cromatografía en columna (MeOH:DCM = 1:60) sobre síl¡ce am¡nada. Las fracc¡ones que contenían el producto se recog¡eron y se evaporaron. Se añad¡ó Et2O al res¡duo para formar un sól¡do, y el sól¡do formado se f¡ltró y se secó a pres¡ón reduc¡da para obtener un compuesto sól¡do de color marf¡l de 4-((1S,4S)-2,5-d¡azab¡c¡clo[2.2.11heptan-2-¡l)-8-clorop¡r¡do[2,3-e1[1,2,41tr¡azolo[4,3-a1p¡raz¡na (58,0 mg, 85%).
LC/MS ESI (+): 302 (M+1), 304 (M+3)
RMN-H1 (300 MHz, DMSO-cfe); 8: 9,96 (m, 1H), 8,79 (m, 1H), 8,52 (s, 1H), 6,19 (s, 0,7H), 5,17 (s, 0,3H), 4,16 (s, 0,7H), 3,78 (s, 1H), 3,70 (m, 1,3H), 3,12-2,80 (m, 2H), 1,95-1,70 (m, 2H)
Ejemplo 78
Síntesis of 8-doro-4-((1S,4S)-5-metil-2,5-diazabicido[2.2.1]heptan-2-il)pirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina
Se añad¡ó formaldehído al 37% (28,0 pl, 0,38 mmoles) y NaBH4 (14,0 mg, 0.38 mmoles) a la suspens¡ón de 4-((1S,4S)- 2,5-d¡azab¡c¡clo[2.2.1]heptan-2-¡l)-8-clorop¡r¡do[2,3-e][1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡raz¡na (38,0 mg, 0,13 mmoles) y MeOH (1,3 ml). La mezcla react¡va se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante una hora y luego se dest¡ló a pres¡ón reduc¡da. Se añad¡ó EtOAc y agua al res¡duo, y se extrajo con EtOAc. La capa orgán¡ca se secó sobre Na2SO4 anh¡dro, se f¡ltró y luego se dest¡ló a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (MeOH:DCM = 1:60) sobre síl¡ce am¡nada. Las fracc¡ones que contenían el producto se recog¡eron y se evaporaron, y luego se añad¡ó DCM/Et2O a las m¡smas para formar un sól¡do. El sól¡do formado se f¡ltró y luego se secó a pres¡ón reduc¡da para obtener un compuesto sól¡do de color marf¡l de 8-cloro-4-((1S,4S)-5-met¡l-2,5-d¡azab¡c¡clo[2.2.11heptan-2-¡l)p¡r¡do[2,3-e1[1,2,41- tr¡azolo[4,3-a]p¡raz¡na (20,0 mg, 50%).
LC/MS ESI (+): 316 (M+1), 318 (M+3)
RMN-H1 (300 MHz, DMSO-cfe); 8: 9,96 (m, 1H), 8,79 (m, 1H), 8,53 (m, 1H), 6,13 (s, 0,7H), 5,13 (s, 0,3H), 4,40 (m, 0,3H), 4,04 (m, 0,3H), 3,88 (m, 0,7H), 3,60 (m, 1,7H), 2,97 (m, 1H), 2,64 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,08-1,80 (m, 2H)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Síntesis of 8-cloro-4-(1,4-diazepan-1-M)pirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazma
(a) Síntesis de 4-(2.7-d¡clorop¡r¡do[2.3-b1p¡razin-3-¡l)-1.4-d¡azepan-1-carbox¡lato de ferc-but¡lo
Se d¡solv¡ó 2.3.7-tr¡clorop¡r¡do [2.3-b]p¡raz¡na (70.0 mg. 0.30 mmoles) en DCM (3.0 ml) y luego se añad¡ó 1.4-d¡azepan- 1-carbox¡lato de ferc-but¡lo (60.0 pl. 0.30 mmoles ) y TEA (135.0 pl. 0.90 mmoles) a la soluc¡ón a 0°C. La mezcla react¡va se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 2 horas y luego se d¡luyó con DCM. La capa orgán¡ca se lavó con agua y salmuera. se secó sobre MgSO4 anh¡dro. se f¡ltró y luego se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (n-Hex:EtOAc = 3:1) sobre síl¡ce am¡nada. Las fracc¡ones que contenían el producto se recog¡eron y se concentraron para obtener un compuesto líqu¡do amar¡llo de 4-(2.7-d¡clorop¡r¡do[2.3-b1p¡raz¡n-3-¡l)-1.4- d¡azepan-1-carbox¡lato de ferc-but¡lo (85.0 mg. 71%).
LC/MS ESI (+): 398 (M+1). 400 (M+3)
RMN-H1 (300 MHz. CDCls); 8: 8.82 (d. 1H. J = 2.67 Hz). 8.12 (d. 1H. J = 2.67 Hz). 4.15-3.92 (m. 4H). 3.78-3.70 (m. 2H). 3.57-3.38 (m. 2H). 2.18-2.06 (m. 2H). 1.41 (s. 9H)
(b) Síntes¡s de 4-(7-cloro-2-h¡draz¡n¡lp¡r¡do[2.3-b1p¡raz¡n-3-¡l)-1.4-d¡azepan-1-carbox¡lato de ferc-but¡lo
Se añad¡ó h¡draz¡na monoh¡drato (6.5 pl. 0.60 mmoles) a la mezcla de 4-(2.7-d¡clorop¡r¡do[2.3-b1p¡raz¡n-3-¡l)-1.4- d¡azepan-1-carbox¡lato de ferc-but¡lo (82.0 mg. 0.20 mmoles) y EtOH (2.0 ml). y luego se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 3 horas. La mezcla react¡va se d¡luyó en Et2O. y luego se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante una hora. El sól¡do formado se f¡ltró y se secó a pres¡ón reduc¡da para obtener el compuesto sól¡do amar¡llo 4-(7-cloro-2-h¡draz¡n¡l- p¡r¡do[2.3-b1p¡raz¡n-3-¡l)-1.4-d¡azepan-1-carbox¡lato de ferc-but¡lo LC/MS ESI (+): 394 (M+1). 396 (M+3)
(c) Síntes¡s de 8-cloro-4-(1.4-d¡azepan-1-¡l)p¡r¡do[2.3-e1[1.2.41tr¡azolo[4.3-a1p¡raz¡na
La mezcla de 4-(7-cloro-2-h¡draz¡n¡l-p¡r¡do[2.3-b1p¡raz¡n-3-¡l)-1.4-d¡azepan-1-carbox¡lato de ferc-but¡lo no pur¡f¡cado y ortoform¡ato de tr¡met¡lo (1.1 ml) se ag¡tó a 80°C durante 2 horas y después se enfr¡ó a temperatura amb¡ente. La mezcla react¡va se concentró a pres¡ón reduc¡da. Se d¡solv¡ó 4-(8-clorop¡r¡do[2.3-e1[1.2.41tr¡azolo[4.3-a1p¡raz¡n-4-¡l)-1.4- d¡azepan-1-carbox¡lato de ferc-but¡lo s¡n pur¡f¡car en DCM (1.0 ml) y se añad¡ó lentamente a la soluc¡ón TFA (0.5 ml) a temperatura amb¡ente. y luego se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 2 horas. La mezcla react¡va se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (DCM:MeOH = 10:1) sobre síl¡ce am¡nada. Las fracc¡ones que contenían el producto se recog¡eron y se evaporaron para obtener un compuesto sól¡do amar¡llo de 8- cloro-4-(1.4-d¡azepan-1-¡l)p¡r¡do[2.3-e1[1.2.41tr¡azolo[4.3-a1p¡raz¡na (28.0 mg. 35% en 3 etapas).
LC/MS ESI (+): 304 (M+1). 306 (M+3)
RMN-H1 (300 MHz. CDCla); 8: 9.14 (s. 1H). 8.60 (d. 1H. J = 2.3 Hz). 8.01 (d. 1H. J = 2.3 Hz). 4.84-4.72 (m. 2H). 4.284.17 (m. 2H). 3.21 (t. 2H. J = 5.7 Hz). 2.94 (t. 2H. J = 5.7 Hz). 2.12-2.02 (m. 2H)
Ejemplo 80
Síntesis of 8-cloro-4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)pirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina
(a) Síntes¡s de 2.7-d¡cloro-3-(4-met¡l-1.4-d¡azepan-1-¡l)p¡r¡do[2.3-b1p¡raz¡na
Se d¡solv¡ó 2.3.7-tr¡clorop¡r¡do[2.3-b1p¡raz¡na (50.0 mg. 0.21 mmoles) en DCM (2.0 ml) y luego se añad¡ó 1-met¡l-1.4- d¡azepano (26.1 pl. 0.21 mmoles) y TEA (94.7 pl. 0.63 mmoles) a la soluc¡ón a 0°C. La mezcla react¡va se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 2 horas y luego se d¡luyó en DCM. La capa orgán¡ca se lavó con agua y salmuera. se secó sobre MgSO4 anh¡dro. se f¡ltró y luego se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (DCM:MeOH = 10:1) sobre síl¡ce am¡nada. Las fracc¡ones que contenían el producto se recog¡eron y se concentraron para obtener un compuesto sól¡do marrón de 2.7-d¡cloro-3-(4-met¡l-1.4-d¡azepan-1-¡l)p¡r¡do[2.3-b1p¡raz¡na (42.0 mg. 64%).
LC/MS ESI (+): 312 (M+1). 314 (M+3)
RMN-H1 (300 MHz. CDCb); 8: 8.80 (d. 1H. J = 2.6 Hz). 8.11 (d. 1H. J = 2.6 Hz). 4.09-4.03 (m. 2H). 4.01-3.95 (m. 2H). 3.02-2.93 (m. 2H). 2.78-2.69 (m. 2H). 2.46 (s. 3H). 2.25-2.13 (m. 2H)
(b) Síntes¡s de 7-cloro-2-h¡draz¡n¡l-3-(4-met¡l-1.4-d¡azepan-1-¡l)p¡r¡do[2.3-b1p¡raz¡na
Se añad¡ó h¡draz¡na monoh¡drato (3.9 pl. 0.36 mmoles) a la mezcla de 2.7-d¡cloro-3-(4-met¡l-1.4-d¡azepan-1- ¡l)p¡r¡do[2.3-b1p¡raz¡na (38.5 mg. 0.12 mmoles) y EtOH (1.2 ml). y luego se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 2 horas. La mezcla react¡va se d¡luyó con Et2O. y luego se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante una hora. El sól¡do formado se f¡ltró y se secó a pres¡ón reduc¡da para obtener el compuesto sól¡do amar¡llo no pur¡f¡cado de 7-cloro-2- h¡draz¡n¡l-3-(4-met¡l-1.4-d¡azepan-1-¡l)p¡r¡do[2.3-b1p¡raz¡na.
LC/MS ESI (+): 308 (M+1). 310 (M+3)
(c) Síntes¡s de 8-cloro-4-(4-met¡l-1.4-d¡azepan-1-¡l)p¡r¡do[2.3-e1[1.2.41tr¡azolo[4.3-a1p¡raz¡na
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
La mezcla de 7-doro-2-hidrazinil-3-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)pirido[2,3-b]pirazina sin purificar y ortoformiato de trimetilo (0,7 ml) se agitó a 80°C durante 2 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla reactiva se concentró a presión reducida y luego se purificó por cromatografía en columna (DCM:MeOH = 20:1) sobre sílice aminada. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se concentraron para obtener un compuesto sólido amarillo de 8-cloro-4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)pirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (16,0 mg, 42% en 2 etapas). LC/MS ESI (+): 318 (M+1), 320 (M+3)
RMN-H1 (300 MHz, CDCla); 8: 9,14 (s, 1H), 8,59 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 8,01 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 4,87-4,74 (m, 2H), 4,184,14 (m, 2H), 2,92-2,86 (m, 2H), 2,67-2,60 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,21-2,09 (m, 2H)
Ejemplo 81
Síntesis de (R)-1-(8-bromopmdo[2,3-e][1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡razm-4-¡l)-W-met¡lp¡rrol¡dm-3-amma
(a) Síntesis de (R)-(1-(7-bromo-2-clorop¡r¡do[2.3-b1p¡raz¡n-3-¡l)pirrol¡d¡n-3-¡l)(met¡l)carbamato de tere-butilo
Se disolvió 7-bromo-2,3-diclorop¡r¡do[2,3-b]p¡raz¡na (70,0 mg, 0,25 mmoles) y TEA (175,0 pl, 1,26 mmoles) en DCM (1,0 ml), y se añadió (R)-metil(pirrolidin-3-il)carbamato de fere-butilo (55,2 mg, 0,28 mmoles) disuelto en DCM (0,5 ml) a la solución a 0°C. La mezcla reactiva se agitó a 0°C durante 12 horas y luego se concentró para obtener (R)-(1-(7- bromo-2-cloropirido[2,3-b]pirazin-3-il)pirrolidin-3-il)(metil)carbamato de fere-butilo (111,1 mg, 100%).
LC/MS ESI (+): 442 (M+1), 444 (M+3)
(b) Síntesis de (R)-(1-(7-bromo-2-h¡draz¡n¡lp¡r¡do[2.3-b1p¡raz¡n-3-¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)(met¡l)carbamato de fere-butilo
Se disolvió (R)-(1-(7-bromo-2-cloropirido[2,3-b]pirazin-3-il)pirrolidin-3-il)(metil)carbamato de fere-butilo (111,1 mg, 0,25 mmoles) e hidracina monohidrato (25,0 pl, 0,50 mmoles) en EtOH (1,5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas para formar un sólido, y el sólido formado se filtró para obtener un compuesto sólido amarillo de (R)- (1-(7-bromo-2-hidrazinilpirido[2,3-b]pirazin-3-il)pirrolidin-3-il)(metil)carbamato de fere-butilo (110,0 mg, 100%).
LC/MS ESI (+):438 (M+1), 440 (M+3)
(c) Síntesis de (R)-(1-(8-bromop¡r¡do[2.3-e1[1.2.41tr¡azolo[4.3-a1p¡raz¡n-4-¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)(met¡l)carbamato de fere-butilo
La mezcla de (R)-(1-(7-bromo-2-hidrazinilpirido[2,3-b]pirazin-3-il)pirrolidin-3-il)(metil)carbamato de fere-butilo (110,0 mg, 0,25 mmoles) ) y ortoformiato de trimetilo (1,0 ml) se agitó a 80°C durante 2 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla reactiva se concentró y luego se purificó en primer lugar por cromatografía en columna (MeOH: DCM = 5:95) sobre sílice, y en segundo lugar se purificó por cromatografía en columna (EtOAc:n-Hex = 50:50) sobre sílice aminada. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se evaporaron para obtener un compuesto sólido amarillo de (R)-(1-(8-bromop¡r¡do[2,3-e][1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡raz¡n-4-¡l)pirrol¡d¡n-3-¡l)(met¡l)carbamato de fere- butilo (40,0 mg, 36%).
LC/MS ESI (+): 448 (M+1), 450 (M+3)
(d) Síntesis de (R)-1-(8-bromopirido[2,3-e1[1,2,41triazolo[4,3-a1pirazin-4-il)-N-metilpirrolidin-3-amina
Se disolvió (R)-(1-(8-bromop¡r¡do[2,3-e][1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡raz¡n-4-¡l)p¡rrol¡din-3-¡l)(met¡l)carbamato de fere-butilo (40,0 mg, 0,09 mmoles) en DCM (1,0 ml) y se añadió TFA (0,4 ml) a la solución. La mezcla reactiva se agitó a temperatura ambiente durante una hora y luego se purificó por cromatografía en columna (MeOH:DCM = 5:95) sobre sílice aminada. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se evaporaron para dar un compuesto sólido amarillo de (R)-1-(8-bromop¡r¡do[2,3-e][1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡raz¡n-4-¡l)-W-met¡lp¡rrolid¡n-3-am¡na (20,7 mg, 67%). LC/MS ESI (+): 348 (M+1), 350 (M+3)
RMN-H1 (300 MHz, DMSO-cfe); 8: 9,98 (s, 1H), 8,89 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 8,57 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 4,36-4,20 (m, 2H), 3,81-3,61 (m, 2H), 3,30 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,11-1,86 (m, 3H)
Ejemplo 82
Síntes¡s de 8-cloro-4-(hexah¡dro-1H-p¡rrolo[3,4-b]p¡r¡dm-6(2H-¡l)p¡r¡do[2,3-e][1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡razma
(a) Síntesis 6-(2,7-dicloropirido[2,3-b1pirazin-3-il)octahidro-1H-pirrolo[3,4-b1piridin-1-carboxilato de fere-butilo
Se disolvió 2,3,7-tricloropirido[2,3-b]pirazina (150,0 mg, 0,64 mmoles) en DCM (6,0 ml) y luego se añadió octahidro- 1H-pirrolo[3,4-b]piridin-1-carboxilato de fere-butilo (151,0 mg, 0,67 mmoles) y TEA (288,0 pl, 1,92 mmoles) a la solución a 0°C. La mezcla reactiva se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y luego se diluyó en DCM. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró y luego se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (n-Hex:EtOAc = 3:1) sobre sílice aminada. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se concentraron para obtener un compuesto sólido de color marfil de 6- (2,7-dicloropirido[2,3-b]pirazin-3-il)octahidro-1 W-pirrolo[3,4-b]piridin-1 -carboxilato de fere-butilo (173.0 mg, 61%). LC/MS ESI (+): 424(M+1), 426(M+3)
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(b) Síntesis 6-(7-cloro-2-h¡draz¡n¡lp¡r¡dor2.3-b1p¡raz¡n-3-¡l)octah¡dro-1H-p¡rrolor3,4-b1p¡r¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo
Se añad¡ó h¡draz¡na monoh¡drato (37,7 pl, 1,20 mmoles) a la mezcla de 6-(2,7-d¡clorop¡r¡do[2,3-b]p¡raz¡n-3-¡l)octah¡dro- 1H-p¡rrolo[3,4-b1p¡r¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo (170,0 mg, 0,40 mmoles) y EtoH (4,0 ml), y después se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 3 horas. La mezcla react¡va se d¡luyó en Et2O y se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante una hora para formar un sól¡do. El sól¡do formado se f¡ltró y luego se secó a pres¡ón reduc¡da para dar un compuesto sól¡do amar¡llo de 6-(7-cloro-2-h¡draz¡n¡lp¡r¡do[2,3-b1p¡raz¡n-3-¡l)octah¡dro-1H-p¡rrolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-1-carbox¡lato de terc- but¡lo.
LC/MS ESI (+): 420 (M+1), 422 (M+3)
(c) Síntes¡s 6-(8-clorop¡r¡do[2,3-e1[1,2,41tr¡azolo[4,3-a1p¡raz¡n-4-¡l)octah¡dro-1H-p¡rrolo[3,4-b1p¡r¡d¡n-1-carbox¡lato de ferc-but¡lo
La mezcla de 6-(7-cloro-2-h¡draz¡n¡lp¡r¡do[2,3-b]p¡raz¡n-3-¡l)octah¡dro-1H-p¡rrolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-1-carbox¡lato de terc- but¡lo no pur¡f¡cado y ortoform¡ato de tr¡met¡lo ( 4,0 ml) se ag¡tó a 80°C durante 2 horas y luego se enfr¡ó a temperatura amb¡ente. La mezcla react¡va se concentró a pres¡ón reduc¡da y se pur¡f¡có por cromatografía en columna (n-Hex: EtOAc = 3:1) sobre síl¡ce am¡nada. Las fracc¡ones que contenían el producto se recog¡eron y se concentraron para obtener un compuesto sól¡do de color amar¡llo de 6-(8-clorop¡r¡do[2,3-e][1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡raz¡n-4-¡l)octah¡dro-1H- p¡rrolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo (79,0 mg, 46% en 2 etapas).
LC/MS ESI (+): 430 (M+1), 432 (M+3)
RMN-H1 (300 MHz, CDCla); 8: 9,16 (s, 1H), 8,59 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 8,03 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 4,91 (m, 1H), 4,75 (m, 1H), 4,35-4,00 (m, 3H), 3,94-3,71 (m, 1H), 2,81 (m, 1H), 2,37 (m, 1H), 1,91-1,68 (m, 2H), 1,62-1,31 (m, 11H)
(d) Síntes¡s de 8-cloro-4-(hexah¡dro-1H-p¡rrolo[3,4-b1p¡r¡d¡n-6(2H-¡l)p¡r¡do[2,3-e1[1,2,41tr¡azolo[4,3-a1p¡raz¡na
Se d¡solv¡ó 6-(8-clorop¡r¡do[2,3-e][1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡raz¡n-4-¡l)octah¡dro-1H-p¡rrolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo (76,0 mg, 0,17 mmoles) en DCM (2,0 ml) y se añad¡ó lentamente TFA (126,0 pl, 1,70 mmoles) a la soluc¡ón a temperatura amb¡ente. La mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 8 horas. La mezcla react¡va se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (DCM:MeOH = 10:1) sobre síl¡ce am¡nada. Las fracc¡ones que contenían el producto se recog¡eron y se evaporaron para obtener un compuesto sól¡do de color marf¡l de 8-cloro-4-(hexah¡dro-1H-p¡rrolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-6(2H-¡l)p¡r¡do[2,3-e][1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡raz¡na (51,0 mg, 91%). LC/MS ESI (+): 330 (M+1), 332 (M+3)
RMN-H1 (300 MHz, DMSO-cfe); 8: 9,95 (s, 1H), 8,77 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 8,50 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 4,53-4,41 (m, 1H), 4,27-4,10 (m, 1H), 3,84-3,64 (m, 2H), 3,42-3,31 (m, 1H), 2,89-2,79 (m, 1H), 2,58-2,51 (m, 1H), 2,44-2,26 (m, 2H), 1,841,35 (m, 4H)
Ejemplo 83
Síntesis de 8-cloro-4-(1-metMhexahidro-1H-pirrolo[3,4-b]piNdm-6(2H)-il)pmdo[2,3-e][1,2,4]tNazolo[4,3-a]- pirazina
se d¡solv¡ó 8-cloro-4-(hexah¡dro-1H-p¡rrolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-6(2H)-¡l)p¡r¡do[2,3-e][1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡raz¡na (35,0 mg, 0,10 mmoles) en MeoH (0,7 ml) y se añad¡ó formaldehído al 37% (40,5 mg, 0,50 mmoles) d¡suelto en MeOH (0,3 ml) a la soluc¡ón a 0°C, y luego NaBH4 (18,9 mg, 0,50 mmoles). La mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 3 horas. La mezcla react¡va se d¡luyó en EtOAc. La capa orgán¡ca se lavó luego con agua y salmuera, se secó sobre MgSO4 anh¡dro, se f¡ltró y luego se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (DCM:MeOH = 20:1) sobre síl¡ce am¡nada. Las fracc¡ones que contenían el producto se recog¡eron y se concentraron para obtener un compuesto sól¡do marrón de 8-cloro-4-(1-met¡lhexah¡dro-1H-p¡rrolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-6(2H)-¡l)p¡r¡do[2,3- e][1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡raz¡na (7,4 mg, 22%)
LC/MS ESI (+): 344 (M+1), 346 (M+3)
RMN-H1 (300 MHz, CDCla); 8: 9,15 (s, 1H), 8,58 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 8,02 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 5,06 (m, 0,4H), 4,69-4,60 (m, 0,6H), 4,51-4,39 (m, 1H), 4,19 (m, 0,4H), 4,03 (m, 1H), 3,80 (m, 0,6H), 2,89-2,75 (m, 2H), 2,67-2,47 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,18 (m, 1H), 1,95-1,55 (m, 4H)
Ejemplo 84
Síntesis de 1-(8-clorop¡r¡do[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]p¡razm-4-M)-W,W-d¡metMazet¡dm-3-amma
Se añad¡ó NaBH4 (29,0 mg, 0,77 mmoles) a la suspens¡ón de 1-(8-clorop¡r¡do[2,3-e][1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡raz¡n-4-¡l)-W- met¡lazet¡d¡n-3-am¡na (74,0 mg, 0,26 mmoles), formaldehído al 37% (29,0 pl, 0,38 mmoles) y MeOH (2,5 ml). La mezcla react¡va se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 5 horas, y se le añad¡eron EtOAc y agua, y se extrajo con EtOAc. La capa orgán¡ca se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anh¡dro, se f¡ltró y luego se dest¡ló a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (MeOH:DCM = 1:100) sobre síl¡ce am¡nada. Las fracc¡ones que
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contenían el producto se recogieron y se evaporaron para obtener un compuesto sólido de color marfil de 1-(8-cloro- pirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-4-il)-W,W-dimetilazetidin-3-amina (12,0 mg, 16%).
LC/MS ESI (+): 304 (M+1), 306 (M+3)
RMN-H1 (300 MHz, DMSO-d6); 8: 9,95 (s, 1H), 8,81 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 8,54 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 4,81 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,34, (m, 1H), 4,11 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 2,18 (s, 6H)
Ejemplo 85
Síntesis de 1-(8-bromop¡r¡do[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]p¡razm-4-M)-W,W-d¡metMazet¡dm-3-amma
Se añadió NaBH4 (11,0 mg, 0,29 mmoles) a la suspensión de 1-(8-bromop¡r¡do[2,3-e][1,2,4]tr¡azolo[4,3-a] pirazin-4-il)- W-metilazetidin-3-amina (32,0 mg, 0,10 mmoles), formaldehído al 37% (11,0 pl, 0,14 mmoles) y MeOH (1,0 ml). La mezcla reactiva se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas, luego se añadió EtOAc y agua a la misma, y después se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se destiló a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (MeOH:DCM = 1:100) sobre sílice aminada. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se evaporaron para obtener un compuesto sólido de color marfil de 1-(8-bromopirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-4-il)-W,W-dimetilazetidin-3-amina (3,0 mg, 9%). LC/MS ESI (+): 348 (M+1), 350 (M+3)
RMN-H1 (300 MHz, DMSO-cfe); 8: 9,95 (s, 1H), 8,90 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 8,60 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 4,81 (m, 1H), 4,51 (m, 1H), 4,31 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 2,18 (s, 6H)
Ejemplo 86
Síntes¡s de ác¡do (1-(8-bromop¡r¡do[2,3-e][1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡raz¡n-4-¡l)azet¡d¡n-3-¡l)(met¡l)carbám¡co
La 1-(8-bromopirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-4-il)-N-metilazetidin-3-amina obtenida a partir de (1-(7-bromo-2- cloropirido[2,3-b]pirazin-3-il)azetidin-3 il)(metil)carbamato de ferc-butilo (13.000,0 mg, 30,3 mmoles), del misma modo que en el ejemplo 3 (e) hasta (f ), se purificó por cromatografía en columna (DCM:MeOH = 90:10) sobre sílice aminada. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se evaporaron para obtener un compuesto sólido de color marfil de ácido (1-(8-bromopirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-4-il)azetidin-3-il)(metil)carbámico (56,0 mg, 0,5%). LC/MS ESI (+): 378 (M+1), 380 (M+3)
RMN-H1 (300 MHz, DMSO-cfe); 8: 9,97 (s, 1H), 9,03 (bs, 1H), 8,95 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 8,65 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 4,40-4,30 (m, 2H), 4,10-4,00 (m, 1H), 3,90-3,80 (m, 2H), 2,89 (m, 3H)
Ejemplo 87
Síntes¡s de 2-((8-clorop¡r¡do[2,3-e][1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡raz¡n-4-¡l)am¡no)etanol
(a) Síntesis de 2-((2.7-d¡clorop¡r¡do[2,3-b1p¡raz¡n-3-¡l)am¡no)etanol
Se disolvió 2,3,7-tricloropirido[2,3-b]pirazina (500,0 mg, 2,14 mmoles) en DCM (20,0 ml) y etanolamina (135,0 pl, 2,25 mmoles) y se añadió TEA (965,0 pl, 6,42 mmoles) a la solución a 0°C. La mezcla reactiva se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se diluyó en DCM y luego se agitó a temperatura ambiente durante una hora. El sólido formado se filtró y se secó a presión reducida para obtener el compuesto sólido marrón no purificado de 2-((2,7- dicloropirido[2,3-b]pirazin-3-il)amino)etanol.
LC/MS ESI (+): 259 (M+1), 261 (M+3)
(b) Síntesis de 2-((7-cloro-2-h¡draz¡n¡lp¡r¡do[2.3-b1p¡raz¡n-3-¡l)am¡no)etanol
Se añadió hidrazina monohidrato (276,0 pL, 8,79 mmoles) a la mezcla de 2-((2,7-dicloropirido[2,3-b]pirazin-3-il)- amino)etanol no purificado y EtOH (30,0 ml), y luego se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla reactiva se diluyó con Et2O y luego se agitó a temperatura ambiente durante una hora. El sólido formado se filtró y luego se secó a presión reducida para obtener el compuesto sólido marrón no purificado de 2-((7-cloro-2-hidrazinil- pirido[2,3-b]pirazin-3-il)amino)etanol.
LC/MS ESI (+): 255 (M+1), 257 (M+3)
(c) Síntesis de 2-((8-clorop¡r¡do[2.3-e1[1.2.41tr¡azolo[4.3-a1p¡raz¡n-4-¡l)am¡no)etanol
La mezcla de 2-((7-cloro-2-hidrazinil-pirido[2,3-b]pirazin-3-il)amino)etanol y ortoformiato de trimetilo no purificado (16,0 ml) se agitó a 80°C durante 4 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla reactiva se concentró a presión reducida y luego se disolvió en MeOH. Se añadió EtOAc a la mezcla y la mezcla se diluyó. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Se añadió EtOAc (20,0 ml) al residuo y se agitó durante una hora. El sólido formado se filtró y se secó a presión reducida para obtener un compuesto sólido blanco de 2-((8-cloropirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-4-il)amino)etanol (82,0 mg, 14% en 3 etapas).
LC/MS ESI (+): 265 (M+1), 267 (M+3)
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Ejemplo 88
Síntesis de 1-(8-cloro¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡do[2,3-e]p¡razm-4-¡l)-W-met¡lazet¡dm-3-amma
(a) Síntesis de (1-(7-cloro-2-((2.2-d¡etox¡et¡l)am¡no)p¡r¡dof2,3-b1p¡raz¡n-3-¡l)azet¡d¡n-3-¡l)(met¡l)carbamato de terc-but¡lo
Se d¡solv¡ó (1-(2,7-d¡clorop¡r¡do[2,3-b1p¡raz¡n-3-¡l)azet¡d¡n-3-¡l)(met¡l)carbamato de terc-but¡lo (180,0 mg, 0,47 mmoles) en 2,2-d¡etox¡etanam¡na (2,0 ml), se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 12 horas y se añad¡ó d¡solvente EtOAc a la soluc¡ón. La capa orgán¡ca se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anh¡dro, se f¡ltró y luego se dest¡ló a pres¡ón reduc¡da para obtener un compuesto sól¡do amar¡llo de (1-(7-cloro-2-((2,2-d¡etox¡et¡l)am¡no)p¡r¡do[2,3-b]p¡raz¡n-3-¡l)- azet¡d¡n-3-¡l)(met¡l)carbamato de terc-but¡lo.
(b) Síntes¡s de 1-(8-cloro¡m¡dazo[1,2-a1p¡r¡do[2,3-e1p¡raz¡n-4-¡l)-N-met¡lazet¡d¡n-3-am¡na
Se d¡solv¡ó (1-(7-cloro-2-((2,2-d¡etox¡et¡l)am¡no)p¡r¡do[2,3-b1p¡raz¡n-3-¡l)-azet¡d¡n-3-¡l)(met¡l)carbamato de terc-but¡lo no pur¡f¡cado (225,1 mg, 0,47 mmoles) y ác¡do 4-met¡lbenceno sulfón¡co (1.160,0 mg, 6,08 mmoles) en IPA (3,0 ml), se ag¡tó a 100°C durante 2 horas y luego se enfr¡ó a temperatura amb¡ente. Se agregó agua a la mezcla react¡va. La soluc¡ón resultante se alcal¡n¡zó con soluc¡ón acuosa saturada de NaHCO3 (pH = 9) y luego se extrajo con DCM. La capa orgán¡ca se secó sobre Na2SO4 anh¡dro, se f¡ltró y luego se dest¡ló a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (MeOH:DCM = 5:95) sobre síl¡ce. Las fracc¡ones que contenían el producto se recog¡eron y se evaporaron para obtener un compuesto sól¡do de color marf¡l de 1-(8-cloro¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡do[2,3-e]p¡raz¡n-4-¡l)- W-met¡lazet¡d¡n-3-am¡na (70,0 mg, 52%).
LC/MS ESI (+): 289 (M+1), 291 (M+3)
RMN-H1 (300 MHz, CDCla); 8: 8,53 (m, 1H), 7,94-7,89 (m, 2H), 7,66 (m, 1H), 5,12-4,13 (m, 4H), 3,83 (m, 1H), 2,49 (s, 3H)
Ejemplo 89
Síntes¡s de 1-(8-bromo¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡do[2,3-e]p¡raz¡n-4-¡l)-N-met¡lazet¡d¡n-3-am¡na
(a) Síntes¡s de (1-(7-bromo-2-((2.2-d¡etox¡et¡l)am¡no)p¡r¡do[2.3-b1p¡raz¡n-3-¡l)azet¡d¡n-3-¡l)(met¡l)carbamato de terc- butílo
Se d¡solv¡ó (1-(7-bromo-2-clorop¡r¡do[2,3-b]p¡raz¡n-3-¡l)azet¡d¡n-3-¡l)(met¡l)carbamato de terc-but¡lo (177,0 mg, 0,41 mmoles) en 2,2-d¡etox¡etanam¡na (2,0 ml) y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 12 horas. El d¡solvente EtOAc se añad¡ó después a la mezcla react¡va y se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anh¡dro, se f¡ltró y luego se dest¡ló a pres¡ón reduc¡da para obtener un compuesto sól¡do amar¡llo de (1-(7-bromo-2-((2,2-d¡etox¡et¡l)am¡no)p¡r¡do- [2,3-b]p¡raz¡n-3-¡l)azet¡d¡n-3-¡l)(met¡l)carbamato de terc-but¡lo.
(b) Síntes¡s de 1-(8-bromo¡m¡dazo[1,2-a1p¡r¡do[2,3-e1p¡raz¡n-4-¡l)-N-met¡lazet¡d¡n-3-am¡na
Se d¡solv¡ó (1-(7-bromo-2-((2,2-d¡etox¡et¡l)am¡no)p¡r¡do-[2,3-b]p¡raz¡n-3-¡l)azet¡d¡n-3-¡l)(met¡l)carbamato de ferc-but¡lo no pur¡f¡cado (215,0 mg, 0,41 mmoles) y ác¡do 4-met¡lbenceno sulfón¡co (1.020,0 mg, 5,36 mmoles) en IPA (3,0 ml), y la mezcla se ag¡tó a 100°C durante 2 horas y luego se enfr¡ó a temperatura amb¡ente. Se añad¡ó agua a la mezcla react¡va y se alcal¡n¡zó con soluc¡ón acuosa saturada de NaHCO3 (pH = 9) y luego se extrajo con DCM. La capa orgán¡ca se secó sobre Na2SO4 anh¡dro, se f¡ltró y se dest¡ló a pres¡ón reduc¡da, y luego se pur¡f¡có por cromatografía en columna (MeOH:DCM = 5:95) sobre síl¡ce. Las fracc¡ones que contenían el producto se recog¡eron y se evaporaron para obtener un compuesto sól¡do de color marf¡l de 1-(8-bromo¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡do[2,3-e]p¡raz¡n-4-¡l)-W-met¡lazet¡d¡n- 3-am¡na (65,0 mg, 47%).
LC/MS ESI (+): 333 (M+1), 335 (M+3)
RMN-H1 (300 MHz, CDCla); 8: 8,60 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 8,06 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,89 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 7,65 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 5,08-4,20 (m, 4H), 3,82 (m, 1H), 2,48 (s, 3H)
Ejemplo 90
Síntes¡s de (1-(8-cloro-2-met¡loxazolo[4,5-c][1,8]naft¡l¡d¡n-4-¡l)azet¡d¡n-3-¡l)(met¡l)carbamato de ferc-butNo
(a) Síntes¡s de 2,5-d¡cloron¡cot¡nato de met¡lo
Se d¡solv¡ó ác¡do 2,5-d¡cloron¡cotín¡co (2.150,0 mg, 11,20 mmoles) en una soluc¡ón m¡xta de DCM (10,0 ml) y MeOH (5,0 ml), y se añad¡ó lentamente tr¡met¡ls¡l¡ld¡azometano (2,0 M en hexano) (11,2 ml, 22,40 mmoles) a la m¡sma a 0°C. La mezcla react¡va se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante una hora y luego se dest¡ló a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (EtOAc:n-Hex = 1:9) sobre síl¡ce. Las fracc¡ones que contenían el producto
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se recogieron y se evaporaron para dar un compuesto sólido blanco de 2,5-dicloronicotinato de metilo (2020.0 mg, 87%).
LC/MS ESI (+): 206 (M+1)
(b) Síntesis de 5-cloro-2-((4-metoxibenc¡l)am¡no)n¡cot¡nato de metilo
Se añadió EtOH (30,0 ml) a 2,5-dicloronicotinato de metilo (2.020,0 mg, 9,79 mmoles) y luego se añadió a la solución 4-metoxibencilamina (2,6 ml, 19,60 mmoles). La mezcla se agitó a 65°C durante 12 horas y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla reactiva se destiló a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna (EtOAc:n-Hex = 1:9) sobre sílice. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se evaporaron para obtener un compuesto líquido incoloro de 5-cloro-2-((4-metoxibencil)amino)nicotinato de metilo (840,0 mg, 28%). LC/MS ESI (+): 307 (M+1)
(c) Síntesis de 6-cloro-1-(4-metoxibencil)-1H-pirido[2,3-d][1,3]oxazin-2,4-diona
Se disolvió 5-cloro-2-((4-metoxibencil)amino)nicotinato de metilo (205,0 mg, 0,67 mmoles) en 1,4-dioxano (3,0 ml), y se añadió lentamente difosgeno (120,0 pl, 1,01 mmoles) a la solución a temperatura ambiente. La mezcla reactiva se agitó a 110°C durante 12 horas. La mezcla reactiva se destiló luego a presión reducida. El residuo se disolvió en tolueno (5,0 ml), se destiló de nuevo a presión reducida y luego se secó para obtener un compuesto sólido amarillo pálido de 6-cloro-1-(4-metoxibencil)-1H-pirido[2,3-d][1,3]oxazin-2,4-diona.
LC/MS ESI (+): 319 (M+1)
(d) Síntesis de 6-cloro-4-hidroxi-1-(4-metoxibencil)-3-nitro-1,8-naftilidin-2(1H)-ona
Se añadió DMA (3,0 ml) a NaH (40,4 mg: al 60% en aceite, 1,01 mmoles), y luego se agregó nitroacetato de etilo (110,0 pl, 1,01 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Una solución de 6-cloro-1- (4-metoxibencil)-1H-pirido[2,3-d][1,3]oxazin-2,4-diona en DMA (1,0 ml) se agregó lentamente a la mezcla reactiva a temperatura ambiente. La mezcla reactiva se agitó a 110°C durante 12 horas, se enfrió a temperatura ambiente y luego se filtró a través de Celite. El filtrado se destiló a presión reducida. El residuo se disolvió en tolueno (5,0 ml) y se destiló a presión reducida. El sólido formado se agitó en una mezcla de DCM y Et2O y luego se filtró para obtener un compuesto sólido amarillo oscuro de 6-cloro-4-hidroxi-1-(4-metoxibencil)-3-nitro-1,8-naftilidin-2(1H)-ona (232,0 mg, 95% en 2 etapas).
LC/MS ESI (+): 362 (M+1)
(e) Síntesis de 8-cloro-5-(4-metox¡benc¡l)-2-met¡loxazolo[4.5-c1[1.81naft¡l¡d¡n-4(5H)-ona
La mezcla de 6-cloro-4-hidroxi-1-(4-metoxibencil)-3-nitro-1,8-naftilidin-2(1H)-ona (200,0 mg, 0,55 mmoles), Zn (220,0 mg, 3.36 mmoles), anhídrido ácido acético (2,7 ml, 28,30 mmoles) y ácido acético (4,0 ml) se agitó a 120°C durante 12 horas. La mezcla reactiva se enfrió a temperatura ambiente y después se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró a presión reducida, se le añadió TEA (0,5 ml) y se purificó por cromatografía en columna (EtOAc:n-Hex = 1:1) sobre sílice. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se evaporaron para obtener un compuesto sólido blanco de 8-cloro-5-(4-metoxibencil)-2-metiloxazolo[4,5-c][1,8]naftilidin-4(5H)-ona (108,0 mg, 52%).
LC/MS ESI (+): 356 (M+1)
(f) Síntesis de 4,8-dicloro-2-metiloxazolo[4,5-c][1,8]naftilidina
Se disolvió 8-cloro-5-(4-metoxibencil)-2-metiloxazolo[4,5-c][1,8]naftilidin-4(5H)-ona (108,0 mg, 0,30 mmoles) en POCl3 (2,0 ml) y la mezcla se agitó a 140°C durante 12 horas. La mezcla reactiva se enfrió a 0°C, se vertió en una solución acuosa saturada de Na2CO3 con trozos de hielo y luego se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se destiló a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (EtOAc:n- Hex = 1:3) sobre sílice. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se evaporaron para dar un compuesto sólido de color amarillo pálido de 4,8-dicloro-2-metiloxazolo[4,5-c][1,8]naftilidina (42,0 mg, 54%).
LC/MS ESI (+): 254 (M+1)
RMN-H1 (300 MHz, CDCb); 8: 9,04 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 8,49 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 2,85 (s, 3H)
g) Síntesis de (1-(8-cloro-2-met¡loxazolo[4.5-c1[1.81naft¡l¡d¡n-4-¡l)azet¡d¡n-3-¡l)(met¡l)carbamato de tere-butilo
Se añadió DMF (2,0 ml) a 4,8-dicloro-2-metiloxazolo[4,5-c][1,8]naftilidina (19,4 mg, 0,08 mmoles) y a continuación se agregó hidrocloruro de azetidin-3-il(metil)carbamato de tere-butilo (26,0 mg, 0,12 mmoles) y TEA (30,0 pl, 0,23 mmoles). La mezcla reactiva se agitó durante 6 horas y se destiló a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (EtOAc:n-Hex = 1:2) sobre sílice. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se evaporaron para obtener un compuesto sólido de color amarillo pálido de (1-(8-cloro-2-metiloxazolo[4,5-c][1,8]- naftilidin-4-il)azetidin-3-il)(metil)carbamato de fere-butilo (30,0 mg, 97%).
LC/MS ESI (+): 404 (M+1)
RMN-H1 (300 MHz, CDCb); 8: 8,73 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 8,19 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 5,41-4,91 (m, 1H), 4,82-4,68 (m, 2H), 4,59-4,47 (m, 2H), 2,99 (s, 3H), 2,71 (s, 3H), 1,48 (s, 9H)
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Ejemplo 91
Síntesis de 1-(8-cloro-2-met¡loxazolo[4,5-c][1,8]naft¡l¡dm-4-¡l)-W-met¡lazet¡dm-3-amma
Se disolvió (1-(8-doro-2-metiloxazolo[4,5-c][1,8]naftilidin-4-il)azetidin-3-il)(metil)carbamato de ferc-butilo (30,0 mg, 0,07 mmoles) en DCM (2,0 ml) y se añadió TFA (1,0 ml, 13,50 mmoles) a la solución. La mezcla se agitó durante 6 horas. La mezcla reactiva se destiló a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (MeOH: DCM = 1:50) sobre sílice aminada. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se evaporaron para obtener un compuesto sólido amarillo pálido de 1-(8-cloro-2-metiloxazolo[4,5-c][1,8]naftilidin-4-il)-W-metilazetidin-3- amina (20,3 mg, 87%).
LC/MS ESI (+): 304 (M+1)
RMN-H1 (300 MHz, CDCb); 8: 8,71 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 8,16 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 4,78-4,68 (m, 2H), 4,29-4,19 (m, 2H), 3,87-3,76 (m, 1H), 2,71 (s, 3H), 2,48 (s, 3H)
Ejemplo 92
Síntesis de 8-cloro-2-metil-4-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)oxazolo[4,5-c][1,8]naft¡l¡d¡na
Se añadió 4,8-dicloro-2-metiloxazolo[4,5-c][1,8]naftilidina (10,0 mg, 0,04 mmoles) a DMF (1,0 ml) y se agregó W-metil- piperazina (26,0 mg, 0,12 mmoles) y TEA (30,0 pl, 0,23 mmoles) a la solución. La mezcla reactiva se agitó durante 12 horas y luego se destiló a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (MeOH:DCM = 1:10) sobre sílice. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se evaporaron para obtener un compuesto sólido amarillo pálido de 8-cloro-2-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)oxazolo[4,5-c][1,8]naftilidina (7,9 mg, 83%).
LC/MS ESI (+): 318 (M+1)
RMN-H1 (300 MHz, CDCla); 8: 8,72 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 8,17 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 4,51-4,28 (m, 4H), 2,72 (s, 3H), 2,622,53 (m, 4H), 2,36 (s, 3H)
Ejemplo 93
Síntes¡s de 1-(8-clorop¡r¡do[2,3-e]tetrazolo[1,5-a]p¡razm-4-¡l)-N-met¡lazet¡dm-3-amma
(a) Síntesis de (1-(8-clorop¡r¡do[2.3-e1tetrazolo[1.5-a1p¡razin-4-¡l)azet¡d¡n-3-¡l)(met¡l)carbamato de ferc-butilo
Se añadió NaN (122,0 mg, 1,87 mmoles) a la suspensión de (1-(2,7-dicloropirido[2,3-b]pirazin-3-il)azetidin-3-il)(metil)- carbamato de ferc-butilo (80,0 mg, 0,21 mmoles) y EtOH (2,1 ml). La mezcla reactiva se agitó a 70°C durante 12 horas, se enfrió a temperatura ambiente y luego se concentró a presión reducida. Se añadió agua a la misma para formar un sólido, y el sólido formado se secó a presión reducida para obtener un compuesto sólido blanco de (1-(8-cloropirido[2,3- e]tetrazolo[1,5-a]pirazin-4-il)azetidin-3-il)(metil)carbamato de ferc-butilo (75,0 mg, 93%).
LC/MS ESI (+): 391 (M+1), 393 (M+3)
RMN-H1 (300 MHz, DMSO-cfe); 8: 8,88 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 8,78 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 5,21-4,85 (m, 2H), 4,82 (m, 1H), 4,46 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 2,93 (s, 3H), 1,42 (s, 9H)
(b) Síntesis de 1-(8-cloropirido[2,3-e]tetrazolo[1,5-a]pirazin-4-il)-N-metilazetidin-3-amina
Se añadió TFA (0,4 ml) a una mezcla de (1-(8-cloropirido[2,3-e]tetrazolo[1,5-a]pirazin-4-il)azetidin-3-il)(metil)- carbamato de ferc-butilo (75,0 mg, 0,19 mmoles) y DCM (0,6 ml), y se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla reactiva se purificó por cromatografía en columna (MeOH:DCM = 1:60) sobre sílice aminada. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se evaporaron. Se añadió Et2O al residuo para formar un sólido, y el sólido formado se filtró y luego se secó a presión reducida para obtener un compuesto sólido blanco de 1-(8-cloropirido[2,3- e]tetrazolo[1,5-a]pirazin-4-il)-W-metilazetidin-3-amina (42,0 mg, 75%).
LC/MS ESI (+): 291 (M+1), 293 (M+3)
RMN-H1 (300 MHz, DMSO-cfe); 8: 8,83 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 8,76 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 4,90 (m, 1H), 4,60-4,39 (m, 2H), 4,05 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 2,46 (m, 1H), 2,31 (s, 3H)
Ejemplo 94
Síntes¡s de 8-cloro-4-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡do[2,3-e]tetrazolo[1,5-a]p¡raz¡na
Se añadió NaN (55,0 mg, 0,85 mmoles) a la suspensión de 2,7-dicloro-3-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[2,3-b]pirazina (28,0 mg, 0,09 mmoles) y EtOH (1,0 ml). La mezcla se agitó a 70°C durante 12 horas. La mezcla reactiva se enfrió a temperatura ambiente y se destiló a presión reducida. A continuación se añadió agua a la misma para formar un sólido, y el sólido formado se filtró y se secó a presión reducida para obtener el compuesto sólido naranja de 8-cloro-4-(4- metilpiperazin-1-il)pirido[2,3-e]tetrazolo[1,5-a]pirazina (21,0 mg, 75%).
LC/MS ESI (+): 305 (M+1), 307 (M+3)
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RMN-H1 (300 MHz, DMSO-d6); 8: 8,87 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 8,79 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 4,80-3,90 (m, 4H), 2,58-2,50 (m, 4H), 2,26 (s, 3H)
Ejemplo 95
Síntesis de 1-(8-bromopirido[2,3-e]tetrazolo[1,5-a]pirazin-4-il)-N-metilazetidin-3-amina
(a) Síntesis de (1-(8-bromop¡r¡dof2.3-e1tetrazolof1,5-a1p¡raz¡n-4-¡l)azet¡d¡n-3-¡l)(met¡l)carbamato de ferc-but¡lo
Se añad¡ó NaN3 (71,0 mg, 1,09 mmoles) a una suspens¡ón de (1-(7-bromo-2-clorop¡r¡do[2,3-b]p¡raz¡n-3-¡l)azet¡d¡n-3- ¡l)(met¡l)carbamato de ferc-but¡lo (52,0 mg, 0,12 mmoles) y EtOH (1,2 ml). La mezcla se ag¡tó a 70°C durante 12 horas. La mezcla react¡va se enfr¡ó a temperatura amb¡ente y luego se dest¡ló a pres¡ón reduc¡da. Se añad¡ó agua a la m¡sma para formar un sól¡do, y el sól¡do formado se f¡ltró y se secó a pres¡ón reduc¡da para dar un compuesto sól¡do blanco de (1-(8-bromop¡r¡do[2,3-e1tetrazolo[1,5-a]p¡raz¡n-4-¡l)azet¡d¡n-3-¡l)(met¡l)carbamato de ferc-but¡lo (45,0 mg, 85%). LC/MS ESI (+): 435 (M+1), 437 (M+3)
RMN-H1 (300 MHz, DMSO-cfe); 8: 8,94 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 8,84 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 5,25-4,90 (m, 2H), 4,82 (m, 1H), 4,65-4,30 (m, 2H), 2,94 (s, 3H), 1,43 (s, 9H)
(b) Síntes¡s de 1-(8-bromop¡r¡do[2,3-e1tetrazolo[1,5-a1p¡raz¡n-4-¡l)-N-met¡lazet¡d¡n-3-am¡na
Se añad¡ó TFA (0,4 ml) a la mezcla de (1-(8-bromop¡r¡do[2,3-e]tetrazolo[1,5-a]p¡raz¡n-4-¡l)azet¡d¡n-3-¡l)(met¡l)carbamato de ferc-but¡lo (45,0 mg, 0,10 mmoles) y DCM (0,6 ml). La mezcla react¡va se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante una hora y se pur¡f¡có por cromatografía en columna (MeOH:DCM = 1:60) sobre síl¡ce am¡nada. Las fracc¡ones que contenían el producto se recog¡eron y se evaporaron. Se añad¡ó Et2O al res¡duo para formar un sól¡do. El sól¡do formado se f¡ltró y luego se secó a pres¡ón reduc¡da para obtener un compuesto sól¡do blanco de 1-(8-bromop¡r¡do[2,3- e1tetrazolo[1,5-a1p¡raz¡n-4-¡l)-W-met¡lazet¡d¡n-3-am¡na (28.0 mg, 80%).
LC/MS ESI (+): 335 (M+1), 337 (M+3)
RMN-H1 (300 MHz, DMSO-cfe); 8: 8,92 (bs, 1H), 8,81 (bs, 1H), 4,90 (m, 1H), 4,55-4,38 (m, 2H), 4,04 (m, 1H), 3,76 (m, 1H), 2,31 (s, 3H)
Ejemplo 96
Síntesis de 8-bromo-4-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[2,3-e]tetrazolo[1,5-a]pirazina
Se añad¡ó NaN3 (50,0 mg, 0,76 mmoles) a la suspens¡ón de 7-bromo-2-cloro-3-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡do[2,3-b]- p¡raz¡na (29,0 mg, 0,08 mmoles) y EtOH (1,0 ml). La mezcla react¡va se ag¡tó a 70°C durante 12 horas, luego se enfr¡ó a temperatura amb¡ente y se dest¡ló a pres¡ón reduc¡da. Se añad¡ó agua a la m¡sma para formar un sól¡do, y el sól¡do formado se f¡ltró y se secó a pres¡ón reduc¡da para obtener un compuesto naranja sól¡do de 8-bromo-4-(4-met¡l- p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡do[2,3-e1tetrazolo[1,5-a1p¡raz¡na (24,0 mg, 80%).
LC/MS ESI (+): 349 (M+1), 351 (M+3)
RMN-H1 (300 MHz, DMSO-cfe); 8: 8,95 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 8,85 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 4,65-4,05 (m, 4H), 2,60-2,50 (m, 4H), 2,26 (s, 3H)
Ejemplo 97
Síntesis de 1-(8-cloro-2-metMpmdo[2,3-e][1,2,4]tríazolo[1,5-a]pirazm-4-N)-N-metilazetidm-3-amma
(a) Síntes¡s de 5-cloro-3-fluoro-2-n¡trop¡r¡d¡na
Se d¡solv¡ó 5-cloro-3-fluorop¡r¡d¡n-2-am¡na (500,0 mg, 3,41 mmoles) en H2SO4 (1,5 ml) y se añad¡ó Na2S2Os (406,1 mg, 1,71 mmoles) a la soluc¡ón. La mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 12 horas y luego se vert¡ó agua en la mezcla react¡va. La soluc¡ón resultante se alcal¡n¡zó con soluc¡ón acuosa saturada de NaHcO3 (pH = 9) y luego se extrajo con EtOAc. La capa orgán¡ca se secó sobre Na2SO4 anh¡dro, se f¡ltró y luego se dest¡ló a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (EtOAc:n-Hex = 10:90) sobre síl¡ce. Las fracc¡ones que contenían el producto se recog¡eron y se evaporaron para obtener un compuesto sól¡do blanco de 5-cloro-3-fluoro-2-n¡trop¡r¡d¡na (200,0 mg, 33%).
RMN-H1 (300 MHz, DMSO-cfe); 8: 8,21 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 8,17 (m, 1H)
(b) Síntes¡s de 5-cloro-3-h¡draz¡n¡l-2-n¡trop¡r¡d¡na
Se d¡solv¡ó 5-cloro-3-fluoro-2-n¡trop¡r¡d¡na (190,0 mg, 1,08 mmoles) e h¡draz¡na monoh¡drato (80,0 pl, 1,61 mmoles) en EtOH (3,0 ml) y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 2 horas. Se añad¡ó Et2O a la misma para formar un sól¡do, y el sól¡do formado se f¡ltró para obtener el compuesto sól¡do naranja de 5-cloro-3-h¡draz¡n¡l-2-n¡trop¡r¡d¡na (170,0 mg, 84%).
RMN-H1 (300 MHz, DMSO-cfe); 8: 9,06 (brs, 1H), 8,10 (m, 1H), 7,76 (d, 1H, J = 2,4 Hz)
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(c) Síntesis de (Z)-ffl5-cloro-2-n¡trop¡r¡d¡n-3-¡l)acetoh¡drazonam¡da
Se añad¡ó 5-cloro-3-h¡draz¡n¡l-2-n¡trop¡r¡d¡na (100,0 mg, 0,53 mmoles) e h¡drocloruro de acet¡m¡dato de et¡lo (102,2 mg, 0,80 mmoles) a p¡r¡d¡na (1,8 ml) y se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 3 horas. Se añad¡ó una soluc¡ón acuosa saturada de Na2CO3 a la mezcla react¡va y después se extrajo con EtOAc. La capa orgán¡ca se secó sobre Na2SO4 anh¡dro, se f¡ltró y luego se dest¡ló a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (EtOAc:n- Hex = 50:50) sobre síl¡ce. Las fracc¡ones que contenían el producto se recog¡eron y se evaporaron para obtener un compuesto rojo sól¡do de am¡da de (Z)-W(5-cloro-2-n¡trop¡r¡d¡n-3-¡l)acetoh¡drazonam¡da (77,0 mg, 63%).
RMN-H1 (300 MHz, DMSO-d6); 8: 9,53 (brs, 1H), 7,88 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,78 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,62 (brs, 2H), 1,92 (s, 3H)
(d) Síntes¡s 1-(5-cloro-2-n¡trop¡r¡d¡n-3-¡l)-3-met¡l-1H-1,2,4-tr¡azolo-5-carbox¡lato de etilo
Se d¡solv¡ó (Z)-W(5-cloro-2-n¡trop¡r¡d¡n-3-¡l)acetoh¡drazonam¡da (60,0 mg, 0,26 mmoles) y 2-cloro-2-oxoacetato de et¡lo (54,0 |jL, 0,52 mmoles) en Et2O (0,6 ml), se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante una hora y luego se añad¡ó tolueno (6,0 ml) a la soluc¡ón. La mezcla se ag¡tó a 80°C durante una hora, se ag¡tó a 180°C durante 2 horas y luego se enfr¡ó a temperatura amb¡ente y se añad¡ó agua y EtOAc a la m¡sma, después se alcal¡n¡zó con soluc¡ón acuosa de KOH (pH = 12) y se extrajo con EtOAc. La capa orgán¡ca se secó sobre Na2SO4 anh¡dro, se f¡ltró y se dest¡ló a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (EtOAc:n-Hex = 50:50) sobre síl¡ce. Las fracc¡ones que contenían el producto se recog¡eron y se evaporaron para obtener el compuesto rojo sól¡do de 1-(5-cloro-2-n¡trop¡r¡d¡n- 3-¡l)-3-met¡l-1H-1,2,4-tr¡azolo-5-carbox¡lato de et¡lo (78,0 mg, 56%).
LC/MS ESI (+): 312 (M+1), 314 (M+3)
RMN-H1 (300 MHz, DMSO-cfe); 8: 8,95 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 8,83 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 4,28-4,21 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 1,20-1,15 (m, 3H)
(e) Síntes¡s de 8-cloro-2-met¡lp¡r¡do[2,3-e][1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]p¡raz¡n-4(5H)-ona
Se añad¡ó 1-(5-cloro-2-n¡trop¡r¡d¡n-3-¡l)-3-met¡l-1H-1,2,4-tr¡azolo-5-carbox¡lato de et¡lo (62,0 mg, 0,20 mmoles) y Fe (166,6 mg, 2,98 mmoles) a ác¡do acét¡co (13,0 ml), se ag¡tó a 90°C durante 2 horas y luego se enfr¡ó a temperatura amb¡ente. Se añad¡ó soluc¡ón acuosa de HCl 1 N a la mezcla react¡va para d¡solver completamente y luego se extrajo con EtOAc. La capa orgán¡ca se secó sobre Na2SO4 anh¡dro, se f¡ltró y luego se dest¡ló a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (MeOH:DCM = 5:95) sobre síl¡ce. Se recog¡eron las fracc¡ones que contenían el producto y se evaporaron para dar el compuesto sól¡do blanco de 8-cloro-2-met¡lp¡r¡do[2,3-e][1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]- p¡raz¡n-4(5H)-ona (40.0 mg, 86%).
LC/MS ESI (+): 236 (M+1), 238 (M+3)
RMN-H1 (300 MHz, DMSO-cfe); 8: 12,89 (brs, 1H), 8,52 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 8,44 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 2,53 (s, 3H)
(f) Síntes¡s de 4.8-d¡cloro-2-met¡lp¡r¡do[2.3-e1[1.2.41tr¡azolo[1.5-a1p¡raz¡na
Se d¡solv¡ó 8-cloro-2-met¡lp¡r¡do[2,3-e][1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]-p¡raz¡n-4(5H)-ona (40,0 mg, 0,17 mmoles) en POCb (1,0 ml) y se añad¡ó DIPEA (60,0 jl, 0,34 mmoles) a la soluc¡ón. La mezcla react¡va se somet¡ó a reflujo durante 5 horas y luego se enfr¡ó a temperatura amb¡ente. La mezcla react¡va se vert¡ó en agua helada, se neutral¡zó con una soluc¡ón acuosa saturada de NaHCO3 y luego se extrajo con EtOAc. La capa orgán¡ca se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anh¡dro, se f¡ltró y luego se dest¡ló a pres¡ón reduc¡da para obtener un compuesto sól¡do de color marf¡l de 4,8-d¡cloro-2-met¡lp¡r¡do[2,3-e][1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]p¡raz¡na (43,0 mg, 100%).
LC/MS ESI (+): 254 (M+1), 256 (M+3)
RMN-H1 (300 MHz, DMSO-cfe); 8: 9,03 (m, 1H), 8,94 (m, 1H), 2,67 (s, 3H)
(g) Síntes¡s de 1-(8-cloro-2-met¡lp¡r¡do[2,3-e][1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]p¡raz¡n-4-¡l)-N-met¡lazet¡d¡n-3-am¡na
Se d¡solv¡ó 4,8-d¡cloro-2-met¡lp¡r¡do[2,3-e][1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]p¡raz¡na (10,0 mg, 0,04 mmoles) y TFA (16,5 jl, 0,12 mmoles) en DMF (0,2 ml), y se añad¡ó h¡drocloruro de azet¡d¡n-3-¡l(met¡l)carbamato de ferc-but¡lo (13,0 mg, 0,06 mmoles) a la soluc¡ón. La mezcla react¡va se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 2 horas, luego se concentró y se pur¡f¡có por cromatografía en columna (MeOH:DCM = 5:95) sobre síl¡ce. Las fracc¡ones que contenían el producto se recog¡eron y se evaporaron para obtener un compuesto sól¡do blanco de (1-(8-cloro-2-met¡lp¡r¡do[2,3-e][1,2,4]tr¡azolo- [1,5-a]p¡raz¡n-4-¡l)azet¡d¡n-3-¡l)(met¡l)carbamato de ferc-but¡lo. El (1-(8-cloro-2-met¡lp¡r¡do[2,3-e][1,2,4]tr¡azolo-[1,5-a]- p¡raz¡n-4-¡l)azet¡d¡n-3-¡l)(met¡l)carbamato de ferc-but¡lo s¡n pur¡f¡car se d¡solv¡ó en dCm (1,0 ml) y se añad¡ó tFa (0,4 ml) a la soluc¡ón. La mezcla react¡va se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante una hora y después se pur¡f¡có por cromatografía en columna (MeOH:DCM = 5:95) sobre síl¡ce am¡nada. Las fracc¡ones que contenían el producto se recog¡eron y se evaporaron para obtener un compuesto sól¡do blanco de 1-(8-cloro-2-met¡lp¡r¡do[2,3-e][1,2,4]tr¡azolo- [1,5-a]p¡raz¡n-4-¡l)-W-met¡lazet¡d¡n-3-am¡na (7,0 mg, 45%).
LC/MS ESI (+): 304 (M+1), 306 (M+3)
RMN-H1 (300 MHz, DMSO-cfe); 8: 8,60 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 8,45 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 4,83 (m, 1H), 4,50-4,30 (m, 2H), 4,00 (m, 1H), 3,69 (m, 1H), 2,57 (s, 3H), 2,30 (brs, 3H)
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Síntesis de 8-cloro-2-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina
Se disolvió 4,8-didoro-2-metilpirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina (10,0 mg, 0,04 mmoles) y TFA (16,5 pl, 0,12 mmoles) en DMF (0,2 ml), y se añadió N-metilpiperazina (6,5 pl, 0,06 mmoles) a la solución. La mezcla reactiva se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se concentró y se purificó por cromatografía en columna (MeOH:DCM = 5:95) sobre sílice. Las fracciones que incluían el producto se recogieron y se evaporaron para obtener un compuesto sólido blanco de 8-cloro-2-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina (8,0 mg, 66%).
LC/MS ESI (+): 318 (M+1), 320 (M+3)
RMN-H1 (300 MHz, DMSO-cfe); 8: 8,65 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 8,49 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 4,45-4,18 (m, 4H), 2,59 (s, 3H), 2,52 (m, 4H), 2,25 (s, 3H)
Ejemplo 99
Síntesis de 1-(8-bromo-7-met¡lpmdo[2,3-e][1,2,4]tNazolo[4,3-a]p¡razm-4-¡l)-W-met¡lazet¡dm-3-amma
(a) Síntesis de 7-bromo-6-met¡lp¡r¡do[2,3-b1p¡raz¡n-2.3-d¡ol
La mezcla de 5-bromo-6-metilpiridin-2,3-diamina (500,0 mg, 2,47 mmoles) y oxalato de dietilo (3,0 ml) se agitó a 100°C durante 12 horas y se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió Et2O a la mezcla reactiva para formar un sólido. El sólido formado se filtró diez veces y se secó a presión reducida para obtener un compuesto sólido marrón claro de 7- bromo-6-metilp¡r¡do[2,3-b]p¡raz¡n-2,3-d¡ol (611,0 mg, 97%).
LC/MS ESI (+): 256 (M+1), 258 (M+3)
RMN-H1 (400 MHz, DMSO-cfe); 8: 12,40 (s, 1H), 11,94 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 2,48 (s, 3H)
(b) Síntesis de 7-bromo-2.3-d¡cloro-6-met¡lp¡r¡do[2.3-b1p¡raz¡na
La mezcla de 7-bromo-6-metilpirido[2,3-b]pirazin-2,3-diol (300,0 mg, 1,17 mmoles) y POCb (6,0 ml) se agitó a 95°C durante 12 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla reactiva se vertió en agua helada para formar un sólido. El sólido formado se filtró y se secó a presión reducida para obtener un compuesto sólido negro de 7-bromo- 2,3-dicloro-6-metilpirido[2,3-b]pirazina (340,0 mg, 99%).
LC/MS ESI (+): 292 (M+1), 294 (M+3), 296 (M+5)
RMN-H1 (400 MHz, CDCb); 8: 8,53 (s, 1H), 2,95 (s, 3H)
(c) Síntesis de (1-(7-bromo-2-cloro-6-met¡lp¡r¡do[2,3-b1p¡raz¡n-3-¡l)azet¡d¡n-3-¡l)(met¡l)carbamato de tere-butilo
Se añadió TEA (140,0 pl, 1,02 mmoles) a una mezcla de 7-bromo-2,3-dicloro-6-metilpirido[2,3-b]pirazina (100,0 mg, 0,34 mmoles), hidrocloruro de azetidin-3-il(metil)carbamato de tere-butilo (76,0 mg, 0,34 mmoles) y DCM (3,4 ml) a 0°C, y se agitó durante 1 hora. La mezcla reactiva se purificó por cromatografía en columna (EtOAc:n-Hex = 1:4) sobre sílice. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se evaporaron para obtener un compuesto rojo sólido de (1-(7-bromo-2-cloro-6-metilpirido[2,3-b]pirazin-3-il)azetidin-3-il)(metil)carbamato de tere-butilo (43,0 mg, 28%). LC/MS ESI (+): 442 (M+1), 444 (M+3)
RMN-H1 (400 MHz, CDCla); 8: 8,23 (s, 1H), 5,02-4,90 (m, 1H), 4,78-4,68 (m, 2H), 4,50-4,49 (m, 2H), 2,96 (s, 3H), 2,836 (s, 3H), 1,48 (s, 9H)
(d) Síntesis de (1-(8-bromo-7-met¡lp¡r¡do[2.3-e1[1.2.41tr¡azolo[4.3-a1p¡raz¡n-4-¡l)azet¡d¡n-3-¡l)(met¡l)carbamato de tere- butilo
Se añadió hidrazina monohidrato (15,0 l, 0,49 mmoles) a la suspensión de (1-(7-bromo-2-cloro-6-metilpirido[2,3-b]- pirazin-3-il)azetidin-3-il)(metil)carbamato de tere-butilo (43,0 mg, 0,10 mmoles) y EtOH (1,0 ml). La mezcla reactiva se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en ortoformiato de trimetilo (1,0 ml) y se agitó a 85°C durante 1 hora. La mezcla reactiva se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (MeOH:DCM = 1:40) sobre sílice. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se evaporaron para obtener un compuesto sólido de color marrón claro de (1-(8-bromo-7-met¡lp¡r¡do[2,3-e][1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡raz¡n-4-¡l)azetid¡n-3-¡l)(met¡l)carbamato de tere- butilo (35,0 mg, 80%).
LC/MS ESI (+): 448 (M+1), 450 (M+3)
(e) Síntesis de 1-(8-bromo-7-met¡lp¡r¡do[2,3-e][1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡raz¡n-4-¡l)-W-metilazet¡d¡n-3-am¡na
Se añadió TFA (0,4 ml) a una mezcla de (1-(8-bromo-7-met¡lp¡r¡do[2,3-e][1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡raz¡n-4-il)azet¡d¡n-3-¡l)- (metil)carbamato de tere-butilo (35,0 mg, 0,08 mmoles) y DCM (0,6 ml), y luego se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla reactiva se purificó por cromatografía en columna (MeOH:DCM = 1:40) sobre sílice aminada. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se evaporaron. Se añadió Et2O al residuo para formar un sólido. El sólido formado se filtró y se secó a presión reducida para obtener un compuesto sólido amarillo de 1-(8- bromo-7-met¡lp¡r¡do[2,3-e][1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡raz¡n-4-il)-W-met¡lazet¡d¡n-3-am¡na (12,0 mg, 43%).
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LC/MS ESI (+): 348 (M+1), 350 (M+3)
RMN-H1 (400 MHz, DMSO-cfe); 6: 9,93 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 4,90 (m, 1H), 4,45-4,35 (m, 2H), 3,97 (m, 1H), 3,71 (m, 1H), 2,60 (s, 3H), 2,30 (s, 3H)
Ejemplo 100
Síntesis de 8-bromo-7-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina
(a) Síntesis de 7-bromo-2-cloro-6-met¡l-3-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡do[2,3-b]p¡raz¡na
Se añad¡ó TEA (140,0 pl, 1,02 mmoles) a una mezcla de 7-bromo-2,3-d¡cloro-6-met¡lp¡r¡do[2,3-b]p¡raz¡na (100,0 mg, 0,34 mmoles) obten¡da en la etapa (b) del ejemplo 99, W-met¡lp¡peraz¡na (38,0 pl, 0,34 mmoles) y DcM (3,4 ml) a 0°C, y luego se ag¡tó durante 1 hora. La mezcla react¡va se pur¡f¡có por cromatografía en columna (EtOAc:n-Hex = 1:4) sobre síl¡ce am¡nada. Las fracc¡ones que contenían el producto se recog¡eron y se evaporaron para obtener un compuesto rojo sól¡do de 7-bromo-2-cloro-6-met¡l-3-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡do[2,3-b]p¡raz¡na (23,0 mg, 19%).
LC/MS ESI (+): 356 (M+1), 358 (M+3), 360 (M+5)
RMN-H1 (400 MHz, DMSO-cfe); 6: 8,32 (s, 1H), 3,79-3,70 (m, 4H), 2,87 (s, 3H), 2,65-2,62 (m, 4H), 2,38 (s, 3H)
(b) Síntes¡s de 8-bromo-7-met¡l-4-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡do[2,3-e1[1.2.41tr¡azolo[4.3-a1p¡raz¡na
Se añad¡ó h¡draz¡na monoh¡drato (10,0 pl, 0,32 mmoles) a la suspens¡ón de 7-bromo-2-cloro-6-met¡l-3-(4-met¡l- p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡do[2,3-b]p¡raz¡na (23,0 mg, 0,06 mmoles) y EtOH (1,0 ml). La mezcla react¡va se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 hora y se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se d¡solv¡ó en ortoform¡ato de tr¡met¡lo (1,0 ml) y se ag¡tó a 85°C durante 1 hora. La mezcla react¡va se enfr¡ó a temperatura amb¡ente y se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (MeOH:DCM = 1:40) sobre síl¡ce. Las fracc¡ones que contenían el producto se recog¡eron y se evaporaron para obtener un compuesto sól¡do amar¡llo del compuesto de 8- bromo-7-met¡l-4-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡do[2,3-e1[1,2,4]tr¡azolo[4,3-a1p¡raz¡na (1,1 mg, 4%).
LC/MS ESI (+): 362 (M+1), 364 (M+3)
RMN-H1 (400 MHz, DMSO-cfe); 6: 9,99 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 4,46-4,30 (m, 4H), 3,32 (s, 3H), 2,63 (s, 3H) 2,54-2,50 (m, 4H)
Ejemplo 101
Síntesis de 8-cloro-4-(3-(metilamino)azetidin-1-il)pirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-ol sal de HCl
(a) Síntes¡s de (1-(8-cloro-7-h¡drox¡p¡r¡do[2.3-e1[1.2.41tr¡azolo[4.3-a1p¡raz¡n-4-¡l)azet¡d¡n-3-¡l)(met¡l)carbamato de terc- but¡lo
Se añad¡ó CsF (32,2 mg, 0,21 mmoles) a una mezcla de (1-(7,8-d¡clorop¡r¡do[2,3-e][1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡raz¡n-4-¡l)- azet¡d¡n-3-¡l)(met¡l)carbamato de terc-but¡lo (30,0 mg, 0,07 mmoles) obten¡do a part¡r de la etapa (b) del ejemplo 27 y NMP (1,0 ml). La mezcla react¡va se ag¡tó a 135°C durante 12 horas y se enfr¡ó a temperatura amb¡ente. Se agregó CsF (161,0 mg, 1,06 mmoles) a la m¡sma y se ag¡tó a 145°C durante 12 horas. La mezcla react¡va se enfr¡ó a temperatura amb¡ente y se pur¡f¡có por cromatografía en columna (MeOH:DCM = 1:40) sobre síl¡ce. Las fracc¡ones que contenían el producto se recog¡eron y se evaporaron para obtener un compuesto sól¡do de color marf¡l de (1-(8- cloro-7-h¡drox¡p¡r¡do[2,3-e1[1,2,41tr¡azolo[4,3-a]p¡raz¡n-4-¡l)azet¡d¡n-3-¡l)(met¡l)carbamato de terc-but¡lo (10,0 mg, 35%). LC/MS ESI (+): 406 (M+1), 408 (M+3)
(b) Síntes¡s de 8-cloro-4-(3-(met¡lam¡no)azet¡d¡n-1-¡l)p¡r¡do[2.3-e1[1.2.41tr¡azolo[4.3-a1p¡raz¡n-7-ol sal de HCl
Una suspens¡ón de (1-(8-cloro-7-h¡drox¡p¡r¡do[2,3-e][1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡raz¡n-4-¡l)azet¡d¡n-3-¡l)(met¡l)carbamato de terc-but¡lo (9,0 mg, 0,02 mmoles) y HCl 4 N en 1,4-d¡oxano (0,5 ml) se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 hora. Se añad¡ó Et2O a la mezcla react¡va para formar un sól¡do. El sól¡do formado se f¡ltró y se secó a pres¡ón reduc¡da para obtener un compuesto sól¡do amar¡llo de -cloro-4-(3-(met¡lam¡no)azet¡d¡n-1-¡l)p¡r¡do[2,3-e][1,2,4]tr¡azolo[4,3- a]p¡raz¡n-7-ol sal de HCl (3,2 mg, 43%).
LC/MS ESI (+): 306 (M+1), 308 (M+3)
RMN-H1 (400 MHz, DMSO-cfe); 6: 13,00-12,30 (m, 1H), 9,80 (s, 1H), 9,75-9,65 (m, 2H), 8,76 (s, 1H), 5,02 (m, 1H), 4,89 (m, 1H), 4,53 (m, 2H), 4,23 (m, 1H), 2,63 (s, 3H)
Ejemplo 102
Síntesis de N-(1-(8-bromopirído[2,3-e][1,2,4]tríazolo[4,3-a]pirazm-4-il)azetidm-3-il)-N-metMhidroxilamma
(a) Síntes¡s de 0-benzoíl-N-(1-(8-bromop¡r¡do[2,3-e1[1,2,41tr¡azolo[4,3-a1p¡raz¡n-4-¡l)azet¡d¡n-3-¡l)-N-met¡ll'i¡drox¡lam¡na
Se añad¡ó CCl3 (5,0 ml) a una mezcla de 1-(8-bromop¡r¡do[2,3-e][1,2,4]tr¡azolo[4,3-a] p¡raz¡n-4-¡l)-W-met¡lazet¡d¡n-3- am¡na (120,0 mg, 0,36 mmoles), peróx¡do de benzoílo (116,0 mg, 0,36 mmoles) y K2CO3 (174,0 mg, 1,26 mmoles), y
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se agitó a 65°C durante 12 horas. La mezcla reactiva se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de Celite y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (DCM:MeOH = 98:2 hasta 93:7) sobre sílice. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se evaporaron para dar un compuesto sólido gris de 0-benzoíl-W-(1-(8-bromopirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-4-il)azetidin-3-il)-W-metilhidroxilamina (150,0 mg, 92%).
LC/MS ESI (+): 454 (M+1), 456 (M+3)
(b) Síntesis N-(1-(8-bromopirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-4-il)azetidin-3-il)-N-metilhidroxilamina
Se disolvió NaOH (24,0 mg, 0,60 mmoles) en MeOH (8,0 ml) y se añadió 0-benzoíl-W-(1-(8-bromopirido[2,3- e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-4-il)azetidin-3-il)-W-metilhidroxilamina (120,0 mg, 0,26 mmoles) se añadió a la solución. La mezcla se agitó durante 12 horas y se purificó por cromatografía en columna (DCM:MeOH = 91:9) sobre sílice. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se evaporaron. El residuo se disolvió en DMSO y se purificó por cromatografía de alto rendimiento de fase inversa (ACN:H2O = 65:35). Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se evaporaron para obtener un sólido beige. El sólido obtenido se agitó en Et2O durante 30 minutos y luego se filtró para obtener un compuesto sólido de color beige de W-(1-(8-bromopirido[2,3-e][1,2,4]-triazolo[4,3- a]pirazin-4-il)azetidin-3-il)-W-metilhidroxilamina (71,0 mg, 77%).
LC/MS ESI (+): 350 (M+1), 352 (M+3)
RMN-H1 (400 MHz, DMSO-cfe); 8: 9,95 (s, 1H), 8,90 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 8,59 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 4,76 (m, 2H), 4,30 (m, 2H), 3,77 (m, 1H), 2,51 (s, 3H)
Ejemplo 103
Síntesis de 1-(2-bromop¡r¡do[3,2-e]p¡rrolo[1,2-c]p¡r¡m¡dm-6-M)-W-met¡lazet¡dm-3-amma
(a) Síntesis de 2-bromop¡r¡do[3.2-e1p¡rrolo[1.2-c1p¡r¡m¡d¡n-6-ol
Se añadió Pd(PPh3)4 (193,0 mg, 0,17 mmoles) a una suspensión de 5-bromo-3-yodopiridin-2-amina (500,0 mg, 1,67 mmoles), ácido (1-(tere-butoxicarbonil)-1H-pirrol-2-il)borónico (423,0 mg, 2,00 mmoles), Cs2CO3 (1.600,0 mg, 5,01 mmoles), H2O (4,0 ml) y DME (16,0 ml). La mezcla se dejó reaccionar en un horno microondas a 100 W y 110°C durante 2 horas y se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió Et2O a la mezcla reactiva para formar un sólido. El sólido formado se filtró y se secó a presión reducida para formar un compuesto sólido blanco de 2-bromopirido[3,2- e]pirrolo[1,2-c]pirimidin-6-ol (180,0 mg, 41%).
LC/MS ESI (+): 264 (M+1), 266 (M+3)
RMN-H1 (400 MHz, DMSO-cfe); 8: 12,11 (s, 1H), 8,66 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 8,39 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 7,66 (m, 1H), 7,23 (m, 1H), 6,72 (m, 1H)
(b) Síntesis de (1-(2-bromop¡r¡do[3.2-e1p¡rrolo[1.2-c1p¡r¡m¡d¡n-6-¡l)azet¡d¡n-3-¡l)(met¡l)carbamato de tere-butilo
Se añadió DIPEA (24,0 pl, 0,14 mmoles) a la suspensión de 2-bromopirido[3,2-e]pirrolo[1,2-c]pirimidin-6-ol (30,0 mg, 0,11 mmoles) y POCl3 (1,1 ml), y se agitó a 120°C durante 20 horas. La mezcla reactiva se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en DCM (1,1 ml) y se le añadió azetidin-3-il(metil)- carbamato de tere-butilo sal de HCl (50,0 mg, 0,23 mmoles) y DIPEA (200,0 pl, 1,13 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla reactiva se purificó por cromatografía en columna (MeOH:DCM = 1:50) sobre sílice aminada. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se evaporaron para obtener un compuesto sólido amarillo de (1-(2-bromopirido[3,2-e]pirrolo[1,2-c]pirimidin-6-il)azetidin-3-il)(metil)carbamato de tere- butilo (28,0 mg, 57%).
LC/MS ESI (+): 433 (M+1), 435 (M+3)
RMN-H1 (400 MHz, DMSO-cfe); 8: 8,65 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 8,46 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,60 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 6,84 (m, 1H), 5,01-4,90 (m, 1H), 4,68 (m, 2H), 4,54 (m, 2H), 2,93 (s, 3H), 1,41 (s, 9H)
(c) Síntesis de 1-(2-bromopirido[3,2-e]pirrolo[1,2-c]pirimidin-6-il)-N-metilazetidin-3-amina
Se añadió TFA (0,4 ml) a una mezcla de (1-(2-bromopirido[3,2-e]pirrolo[1,2-c]pirimidin-6-il)azetidin-3- il)(metil)carbamato de tere-butilo (28,0 mg, 0,06 mmoles) y DCM (0,6 ml), y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla reactiva se purificó por cromatografía en columna (MeOH:DCM = 1:40) sobre sílice aminada y las fracciones que contenían el producto de unión se recogieron y se evaporaron. Se añadió Et2O al residuo para formar un sólido. El sólido formado se filtró y se secó a presión reducida para obtener un compuesto sólido amarillo de 1-(2- bromopirido[3,2-e]pirrolo[1,2-c]pirimidin-6-il)-W-metilazetidin-3-amina (14,0 mg, 64%).
LC/MS ESI (+): 332 (M+1), 334 (M+3)
RMN-H1 (400 MHz, DMSO-cfe); 8: 8,62 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 8,44 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,60 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 6,82 (m, 1H), 4,61 (m, 2H), 4,17 (m, 2H), 3,60 (m, 1H), 2,38 (m, 1H), 2,37 (s, 3H)
Ejemplo 104
Síntesis de 2,2,2-trifluoroacetato de 1-(8-bromopirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-4-il)-W-metilazetidin-3-amina
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Se disolvió (1-(8-bromopirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-4-il)azetidin-3-il)(metil)carbamato de ferc-butilo (300,0 mg, 0,69 mmoles) en DCM (1,8 ml) y se añadió lentamente TFA (0,9 ml) a la solución a temperatura ambiente. La mezcla reactiva se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y se concentró a presión reducida. Se añadió MeOH (1,84 ml) a la misma para formar un sólido. El sólido formado se filtró y se secó para obtener un compuesto sólido blanco de 2,2,2-trifluoroacetato de 1-(8-bromopirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-4-il)-W-metilazetidin-3- amina (270,0 mg, 90%).
LC/MS ESI (+): 334 (M+1)
RMN-H1 (400 MHz, DMSO-cfe); 8: 10,03 (s, 1H), 9,31 (s, 1H), 8,99 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 8,67 (d, 1H, J = 1,5Hz), 5,04 (m, 1H), 4,85 (m, 1H), 4,59 (m, 1H), 4,42 (m, 1H), 4,27 (m, 1H), 2,69 (s, 3H)
Ejemplo 105
Síntesis de (S)-1-(8-bromo-2-met¡M,2-d¡h¡dro¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡do[2,3-e]p¡razm-4-¡l)-W-met¡lazet¡dm-3-amma
(a) Síntesis de (S)-1-(7-bromo-2-((1-h¡drox¡propan-2-¡l)am¡no)p¡r¡do[2.3-b1piraz¡n-3-¡l)azet¡d¡n-3-¡l)(met¡l)carbamato de ferc-butilo
La mezcla de (1-(7-bromo-2-cloropirido[2,3-b]pirazin-3-il)azetidin-3-il)(metil)carbamato de ferc-butilo (500,0 mg, 1,17 mmoles) y (S)-2-aminopropan-1-ol (193.0 mg, 2.57 mmoles) en EtOH (20,0 ml) se agitó a 80°C durante 8 horas. La mezcla reactiva se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (DCM:MeOH = 98:2 hasta 95:5) sobre sílice. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se evaporaron para obtener un compuesto sólido amarillo de (S)-1-(7-bromo-2-((1-hidroxipropan-2-il)amino)pirido[2,3-b]pirazin-3-il)azetidin-3-il)- (metil)carbamato de ferc-butilo (349,0 mg, 64%).
LC/MS ESI (+): 467 (M+1), 469 (M+3)
RMN-H1 (400 MHz, DMSO-cfe); 8: 8,40 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,97 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,18 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 4,85 (brs, 1H), 4,80 (t, 1H, J = 5,6 Hz), 4,48 (q, 2H, J = 8,4 Hz), 4,20-4,35 (m, 3H), 3,50 (m, 2H), 2,88 (s, 3H), 1,40 (s, 9H), 1,19 (d, 3H, J = 6,6 Hz)
(b) Síntesis de (S)-(1-(8-bromo-2-met¡l-1.2-d¡h¡dro¡m¡dazo[1.2-a1p¡r¡do[2.3-e1p¡raz¡n-4-¡l)azet¡d¡n-3-¡l)(met¡l)carbamato de ferc-butilo
La mezcla de (S)-1-(7-bromo-2-((1-hidroxipropan-2-il)amino)pirido[2,3-b]pirazin-3-il)azetidin-3-il)-(metil)carbamato de ferc-butilo (199,0 mg, 0,43 mmoles), MsCl (63,0 mg, 0,56 mmoles) y TeA (129,0 mg, 1,29 mmoles) en DCM (10,0 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (DCM:MeOH = 98:2 hasta 95:5) sobre sílice. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se evaporaron para obtener un compuesto sólido amarillo de (S)-(1-(8-bromo-2-metil-1,2-dihidro- imidazo[1,2-a]pirido[2,3-e]pirazin-4-il)azetidin-3-il)(metil)carbamato de ferc-butilo (211,0 mg, cuantitativo).
LC/MS ESI (+): 449 (M+1), 451 (M+3)
(c) Síntesis de (S)-1-(8-bromo-2-metil-1,2-dihidroimidazo[1,2-a]pirido[2,3-e]pirazin-4-il)-N-metilazetidin-3-amina
Se disolvió (S)-(1-(8-bromo-2-metil-1,2-dihidroimidazo[1,2-a]pirido[2,3-e]pirazin-4-il)azetidin-3-il)(metil)carbamato de ferc-butilo (100,0 mg, 0,22 mmoles) en DCM (1,0 ml) y se añadió lentamente TFA (1,0 ml) a la solución a 0°C. La mezcla reactiva se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla reactiva se concentró a presión reducida. El residuo se neutralizó con TEA y se purificó por cromatografía en columna (DCM:MeOH = 90:10) sobre sílice aminada y sílice. Las fracciones que contenían el producto de unión se recogieron y se evaporaron para obtener un compuesto sólido amarillo de (S)-1-(8-bromo-2-metil-1,2-dihidroimidazo[1,2-a]pirido[2,3-e]pirazin-4-il)-W-metilazetidin-3-amina (42,0 mg, 54%).
LC/MS ESI (+): 349 (M+1), 351 (M+3)
RMN-H1 (400 MHz, DMSO-cfe); 8: 7,95 (d, 1H,J = 2,2 Hz), 7,27 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 4,68 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 4,23 (m, 1H), 4,04 (t, 2H, J = 10,6 Hz), 3,80 (m, 1H), 3,45-3,57 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 1,25 (d, 3H, J = 6,7 Hz)
Ejemplo 106
Síntes¡s de (R)-1-(8-bromo-2-met¡l-1,2-d¡h¡dro¡m¡dazo[1,2-a]p¡rído[2,3-e]p¡razm-4-M)-N-met¡lazet¡dm-3-amma
(a) Síntesis de (R)-(1-(7-bromo-2-((1-h¡drox¡propan-2-¡l)am¡no)p¡r¡do[2.3-b1p¡raz¡n-3-¡l)azet¡d¡n-3-¡l)(met¡l)carbamato de ferc-butilo
La mezcla de (1-(7-bromo-2-cloropirido[2,3-b]pirazin-3-il)azetidin-3-il)(metil)carbamato de ferc-butilo(500,0 mg, 1,17 mmoles) y (R)-2-aminopropan-1-ol (193,0 mg, 2,57 mmoles) en EtOH (20,0 ml) se agitó a 80°C durante 8 horas. La mezcla reactiva se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (DCM:MeOH = 98:2 hasta 95:5) sobre sílice. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se evaporaron para obtener un compuesto sólido amarillo de (R)-(1-(7-bromo-2-((1-hidroxipropan-2-il)amino)pirido[2,3-b]pirazin-3-il)azetidin-3- il)(metil)carbamato de ferc-butilo (378,0 mg, 69%).
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LC/MS ESI (+): 467 (M+1), 469 (M+3)
(b) Síntesis de (R)-(1-(8-bromo-2-met¡l-1.2-d¡h¡dro¡m¡dazo[1.2-a1p¡r¡do[2.3-e1p¡raz¡n-4-¡l)azet¡d¡n-3-¡l)(met¡l)carbamato de tere-butilo
La mezcla de (R)-(1-(7-bromo-2-((1-h¡drox¡propan-2-¡l)am¡no)p¡r¡do[2.3-b1p¡raz¡n-3-¡l)azet¡d¡n-3-¡l)(met¡l)carbamato de tere-but¡lo (378.0 mg, 0.81 mmoles). MsCl (120.0 mg, 1.05 mmoles) y tEa (246.0 mg, 2.43 mmoles) en DCM (10.0 ml) se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 12 horas y se concentró a pres¡ón reduc¡da . El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (DCM:MeOH = 98:2 hasta 95:5) sobre síl¡ce. Las fracc¡ones que contenían el producto se recog¡eron y se evaporaron para obtener un compuesto sól¡do amar¡llo de (R)-(1-(8-bromo-2-met¡l-1.2-d¡h¡dro¡m¡dazo- [1.2-a1p¡r¡do[2.3-e1p¡raz¡n-4-¡l)azet¡d¡n-3-¡l)(met¡l)carbamato de tere-but¡lo (320.0 mg. 88%).
LC/MS ESI (+): 449 (M+1). 451 (M+3)
(c) Síntes¡s de (R)-1-(8-bromo-2-met¡l-1.2-d¡h¡dro¡m¡dazo[1.2-a1p¡r¡do[2.3-e1p¡raz¡n-4-¡l)-N-met¡lazet¡d¡n-3-am¡na
Se d¡solv¡ó (R)-(1-(8-bromo-2-met¡l-1.2-d¡h¡dro¡m¡dazo[1.2-a1p¡r¡do[2.3-e1p¡raz¡n-4-¡l)azet¡d¡n-3-¡l)(met¡l)carbamato de tere-but¡lo (150.0 mg. 0.33 mmoles) en DCM (1.5 ml) y se añad¡ó lentamente TFA (1.5 ml) a la soluc¡ón a 0°C. La mezcla react¡va se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 3 horas y luego se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se neutral¡zó con TEA y se pur¡f¡có por cromatografía en columna (DCM:MeOH = 90:10) sobre síl¡ce am¡nada y síl¡ce. Las fracc¡ones que contenían el producto se recog¡eron y se evaporaron para obtener un compuesto sól¡do amar¡llo de (R)-1-(8-bromo-2-met¡l-1.2-d¡h¡dro¡m¡dazo[1.2-a1p¡r¡do[2.3-e1p¡raz¡n-4-¡l)-W-met¡lazet¡d¡n-3-am¡na (75.0 mg. 64%). LC/MS ESI (+): 349 (M+1). 351 (M+3)
RMN-H1 (400 MHz. DMSO-cfe); 8: 7.95 (d. 1H. J =2.2 Hz). 7.27 (d. 1H. J = 2.2 Hz). 4.68 (m. 1H). 4.35 (m. 1H). 4.22 (m. 1H). 4.03 (t. 2H. J = 10.6Hz). 3.80 (m. 1H). 3.44-3.58 (m. 2H). 2.24 (s. 3H). 1.25 (d. 3H. J = 6.7 Hz)
Ejemplo 107
Síntesis de 1-(8-bromo-1,2-d¡h¡dro¡m¡dazo[1,2-a]p¡rido[2,3-e]p¡razm-4-¡))-W-metMazet¡dm-3-amma
(a) Síntes¡s de (1-(7-bromo-2-((2-h¡drox¡et¡l)am¡no)p¡r¡do[2.3-b1p¡raz¡n-3-¡l)azet¡d¡n-3-¡l)(met¡l)carbamato de tere-but¡lo
La mezcla de (1-(7-bromo-2-clorop¡r¡do[2.3-b1p¡raz¡n-3-¡l)azet¡d¡n-3-¡l)(met¡l)carbamato de tere-but¡lo (500.0 mg. 1.17 mmoles) y 2-am¡noetanol (157.0 mg. 2.57 mmoles) en EtOH (20.0 ml) se ag¡tó a 90°C durante 12 horas. Luego la mezcla react¡va se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (DCM:MeOH = 98:2 hasta 95:5) sobre síl¡ce. Las fracc¡ones que contenían el producto se recog¡eron y se evaporaron para obtener un compuesto sól¡do amar¡llo de (1-(7-bromo-2-((2-h¡drox¡et¡l)am¡no)p¡r¡do[2.3-b1p¡raz¡n-3-¡l)azet¡d¡n-3-¡l)(met¡l)- carbamato de tere-but¡lo (481.0 mg. 91%).
LC/MS ESI (+): 453 (M+1). 455 (M+3)
(b) Síntes¡s de (1-(8-bromo-1.2-d¡h¡dro¡m¡dazo[1.2-a1p¡r¡do[2.3-e1p¡raz¡n-4-¡l)azet¡d¡n-3-¡l)(met¡l)carbamato de terc- butílo
La mezcla de (1-(7-bromo-2-((2-h¡drox¡et¡l)am¡no)p¡r¡do[2.3-b1p¡raz¡n-3-¡l)azet¡d¡n-3-¡l)(met¡l)carbamato de tere-but¡lo (481.0 mg) . 1.06 mmoles). MsCi (158.0 mg. 1.38 mmoles) y tEa (322.0 mg. 3.18 mmoles) en DCM (10.0 ml) se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 6 horas y después se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (DCM:MeOH = 98:2) sobre síl¡ce am¡nada. Las fracc¡ones que contenían el producto se recog¡eron y se evaporaron para obtener un compuesto sól¡do amar¡llo de (1-(8-bromo-1.2-d¡h¡dro¡m¡dazo[1.2- a1p¡r¡do[2.3-e1p¡raz¡n-4-¡l)azet¡d¡n-3-¡l)(met¡l)carbamato de tere-but¡lo (435.0 mg. 94%).
LC/MS ESI (+): 435(M+1). 437 (M+3)
RMN-H1 (400 MHz. DMSO-cfe); 8: 7.96 (d. 1H. J = 2.2 Hz). 7.31 (d. 1H. J = 2.2 Hz). 4.83 (brs. 1H). 4.74 (m. 1H). 4.57 (m. 1H). 4.31 (m. 1H). 4.20 (m. 1H). 4.04 (m. 2H). 3.92 (m. 2H). 2.87 (s. 3H). 1.41 (s. 9H)
(c) Síntes¡s de 1-(8-bromo-1.2-d¡h¡dro¡m¡dazo[1.2-a1p¡r¡do[2.3-e1p¡raz¡n-4-¡l)-N- met¡lazet¡d¡n-3-am¡na
Se d¡solv¡ó (1-(8-bromo-1.2-d¡h¡dro¡m¡dazo[1.2-a1p¡r¡do[2.3-e1p¡raz¡n-4-¡l)azet¡d¡n-3-¡l)(met¡l)carbamato de tere-but¡lo (435.0 mg. 1.00 mmoles) en DCM (1.0 ml) y se añad¡ó lentamente TFA (2.0 ml) a la soluc¡ón a 0°C. La mezcla react¡va se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 3 horas y luego se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se neutral¡zó con TEA y luego se pur¡f¡có por cromatografía en columna (DCM:MeOH = 90:10) sobre síl¡ce am¡nada. Las fracc¡ones que cont¡enen el producto se recog¡eron y se evaporaron para obtener un compuesto sól¡do amar¡llo de 1-(8-bromo-1.2- d¡h¡dro¡m¡dazo[1.2-a1p¡r¡do[2.3-e1p¡raz¡n-4-¡l)-N- met¡lazet¡d¡n-3-am¡na (186.0 mg. 56%).
LC/MS ESI (+): 335(M+1). 337 (M+3)
RMN-H1 (400 MHz. DMSO-cfe); 8: 7.95 (d. 1H. J = 2.2 Hz). 7.28 (d. 1H. J = 2.2 Hz). 4.67 (m. 1H). 4.23 (m. 2H). 4.03 (m. 2H). 3.91 (m. 2H). 3.81 (m. 1H). 3.53 (m. 1H). 2.32 (brs. 1H). 2.23 (s. 3H)
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(a) Síntesis de (1-(8-bromo-2-met¡l¡m¡dazori.2-a1p¡r¡dor2.3-e1p¡razin-4-¡l)azet¡d¡n-3-¡l)(met¡l)carbamato de ferc-but¡lo
La mezcla de (S)-(1-(8-broirio-2-iTiet¡l-1,2-d¡h¡dro¡iTi¡dazo[1,2-a]p¡r¡do[2,3-e] p¡raz¡n-4-¡l) azet¡d¡n-3-¡l)(met¡l)carbamato de ferc-but¡lo (139.0 mg, 0.31 mmoles) y DDQ (140.0 mg, 0.62 mmoles) en x¡leno (5.0 ml) se ag¡tó a 90°C durante 8 horas y la mezcla react¡va se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (DCM: MeOH = 98:2) sobre síl¡ce. Las fracc¡ones que contenían el producto se recog¡eron y se evaporaron para obtener un compuesto sól¡do amar¡llo que es la mezcla de (S)-(1-(8-bromo-2-met¡l-1.2-d¡h¡dro¡m¡dazo[1.2-a1)p¡r¡do[2.3-e]p¡raz¡n- 4-¡l)azet¡d¡n-3-¡l)(met¡l)carbamato de ferc-but¡lo y (1-(8-bromo-2-met¡l¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡do[2,3 -e]p¡raz ¡ n-4-¡ l )azet¡d¡n-3- ¡l)(met¡l)carbamato de ferc-but¡lo .
LC/MS ESI (+): 447 (M+1), 449 (M+3)
(b) Síntes¡s de 1-(8-bromo-2-met¡l¡m¡dazo[1.2-a1p¡r¡do[2.3-e1p¡raz¡n-4-¡l)-N- met¡lazet¡d¡n-3-am¡na
La mezcla de (SH1-(8-bromo-2-met¡l-1,2-d¡h¡dro¡m¡dazo[1,2-a])p¡r¡do[2,3-e]p¡raz¡n-4-¡l)azet¡d¡n-3-¡l)(met¡l)carbamato de ferc-but¡lo y (1-(8-bromo-2-met¡l¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡do[2,3 -e]p¡raz¡n-4-¡l)azet¡d¡n-3-¡l)(met¡l)carbamato de ferc-but¡lo se d¡solv¡ó en DCM (1.0 ml) y se añad¡ó lentamente TFA (2.0 ml) a la soluc¡ón a 0°C. La mezcla react¡va se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 2 horas y se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se neutral¡zó con TEA (pH = 7) y se pur¡f¡có por cromatografía en columna (DCM:MeOH = 98:2 hasta 90:10) sobre síl¡ce. Las fracc¡ones que contenían el producto se recog¡eron y se evaporaron para obtener un compuesto sól¡do amar¡llo de 1-(8-bromo-2-met¡l¡m¡dazo- [1.2-a1p¡r¡do[2.3-e1p¡raz¡n-4-¡l)-N- met¡lazet¡d¡n-3-am¡na (14.0 mg. 13% en dos etapas).
LC/MS ESI (+): 347 (M+1). 349 (M+3)
RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6); 8: 8.75 (d. 1H. J = 2.1 Hz). 8.53 (d. 1H. J = 2.1 Hz). 8,43 (s. 1H). 4.85 (m. 1H). 4,38 (m. 2H). 3.96 (m. 1H). 3.63 (m. 1H). 2,38 (s. 3H). 2,30 (s. 3H)
Ejemplo 109
Síntesis de 1-(9-bromo-2-met¡lp¡razolo[1,5-c]pmdo[3,2-e]pmm¡dm-5-M)-W-met¡lazet¡dm-3-amma
(a) Síntes¡s de 5-bromo-3-(3-met¡l-1H-p¡razol-5-¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na
Se añad¡ó Pd(PPh3)4 (190,0 mg. 0,17 mmoles) a la suspens¡ón de 5-bromo-3-yodop¡r¡d¡n-2-am¡na (500,0 mg. 1.67 mmoles). ác¡do (1-(ferc-butox¡carbon¡l)-3-met¡l-1H-p¡razol-5-¡l)borón¡co (755,0 mg. 3,34 mmoles). Cs2CO3 (1.600,0 mg. 5,01 mmoles). H2O (3.0 ml) y DME (12,0 ml). La mezcla react¡va se h¡zo reacc¡onar en un horno m¡croondas a 100 W y 130°C durante 2 horas y 30 m¡nutos, y luego a 100 W y 150°C durante 2 horas. y después se enfr¡ó a temperatura amb¡ente. Se añad¡ó agua a la mezcla react¡va y se extrajo 2 veces con EtOAc. La capa orgán¡ca se secó sobre Na2SO4 anh¡dro, se f¡ltró y luego se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (MeOH:DCM = 1:40) sobre síl¡ce. Las fracc¡ones que contenían el producto se recog¡eron y evaporaron para obtener un compuesto sól¡do marrón que es la mezcla de 5-bromo-3-(3-met¡l-1H-p¡razol-5-¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na y 9-bromo-2- met¡lp¡razolo[1,5-c]p¡r¡do[3,2-e]p¡r¡m¡d¡n-5-ol (78,0 mg).
(b) Síntes¡s de 9-bromo-2-met¡lp¡razolo[1.5-c1p¡r¡do[3.2-e1p¡r¡m¡d¡n-5-ol
Se añad¡ó d¡fosgeno (0,05 ml) a una suspens¡ón de la mezcla (78,0 mg) de 5-bromo-3-(3-met¡l-1H-p¡razol-5-¡l)p¡r¡d¡n- 2-am¡na y 9-bromo-2- met¡lp¡razolo[1,5-c1p¡r¡do[3,2-e]p¡r¡m¡d¡n-5-ol y 1,4-d¡oxano (1.0 ml). La mezcla react¡va se ag¡tó a 110°C durante 1 hora y luego se enfr¡ó a temperatura amb¡ente. Se añad¡ó Et2O a la misma para formar un sól¡do. El sól¡do formado se f¡ltró y se secó a pres¡ón reduc¡da para obtener compuesto de color marf¡l de 9-bromo-2-met¡l- p¡razolo[1.5-c1p¡r¡do[3.2-e1p¡r¡m¡d¡n-5-ol (57,0 mg. 12% en 2 etapas).
LC/MS ESI (+): 279 (M+1). 281 (M+3)
RMN-H1 (400 MHz. DMSO-cfe); 8: 12,34 (s. 1H). 8,76 (m. 1H). 8,57 (m. 1H). 7,17 (s. 1H). 2,38 (s. 3H)
(c) Síntes¡s de (1-(9-bromo-2-met¡lp¡razolo[1.5-c1p¡r¡do[3.2-e1p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)azet¡d¡n-3-¡l)(met¡l)carbamato de ferc-but¡lo
Se añad¡ó DIPEA (22,0 pl. 0,13 mmoles) a la suspens¡ón de 9-bromo-2-met¡lp¡razolo[1,5-c]p¡r¡do[3,2-e]p¡r¡m¡d¡n-5-ol (30,0 mg. 0,11 mmoles) y POCl3 (2.0 ml) y se ag¡tó a 120°C durante 20 horas. La mezcla react¡va se enfr¡ó a temperatura amb¡ente y luego se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se d¡solv¡ó en DCM (1.0 ml). Se añad¡ó azet¡d¡n-3-¡l(met¡l)carbamato de ferc-but¡lo sal de HCl (119,0 mg. 0,54 mmoles) y DIPEA (400,0 pl. 2,14 mmoles) a esta soluc¡ón. La mezcla se ag¡tó luego a temperatura amb¡ente durante 12 horas. La mezcla react¡va se pur¡f¡có por cromatografía en columna (MeOH:DCM = 1:50) sobre síl¡ce am¡nada. Las fracc¡ones que contenían el producto se recog¡eron y se evaporaron para obtener un compuesto sól¡do amar¡llo de (1-(9-bromo-2-met¡lp¡razolo[1.5-c]p¡r¡do[3.2- e1p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)azet¡d¡n-3-¡l)(met¡l)carbamato de ferc-but¡lo (32,0 mg. 67%).
LC/MS ESI (+): 448 (M+1). 450 (M+3)
RMN-H1 (400 MHz. CDCb); 8: 8,65 (m. 1H). 8,17 (m. 1H). 6,67 (s. 1H). 5,20-5,10 (m. 1H). 4,86 (m. 2H). 4,65 (m. 2H). 2,99 (s. 3H). 2,46 (m. 3H). 1,48 (s. 9H)
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Se añad¡ó TFA (0.4 ml) a la mezcla de (1-(9-bromo-2-met¡lp¡razolo[1,5-c]p¡r¡do[3,2-e]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)azet¡d¡n-3-¡lXmet¡l)- carbamato de ferc-but¡lo (32.0 mg. 0.07 mmoles) y DCM (0.6 ml) y se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 30 m¡nutos. La mezcla react¡va se pur¡f¡có por cromatografía en columna (MeOH:DCM = 1:40) sobre síl¡ce am¡nada. Las fracc¡ones que contenían el producto se recog¡eron y se evaporaron. Se añad¡ó Et2O al res¡duo y se formó un sól¡do. El sól¡do formado se f¡ltró y se secó a pres¡ón reduc¡da para obtener compuesto de color marf¡l de 1-(9-bromo-2- met¡lp¡razolo[1.5-clp¡r¡do[3.2-elp¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-W-met¡lazet¡d¡n-3-am¡na (15.0 mg. 60%).
LC/MS ESI (+): 347 (M+1). 349 (M+3)
RMN-H1 (400 MHz. CDCb); 8: 8.64 (d. 1H. J = 1.8 Hz). 8.15 (d. 1H. J = 1.8 Hz). 6.65 (s. 1H). 4.82 (m. 2H). 4.37 (m. 2H). 3.75 (m. 1H). 2.48 (s. 3H). 2.47 (s. 3H)
Ejemplo 110
Síntesis de 1-(9-bromop¡razolo[1,5-c]pmdo[3,2-e]p¡r¡m¡dm-5-¡l)-W-met¡lazet¡dm-3-amma
(a) Síntes¡s de 5-bromo-3-(1H-p¡razol-5-¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na
Se añad¡ó Pd(PPh3)4 (39.0 mg. 0.03 mmoles) a la suspens¡ón de 5-bromo-3-yodop¡r¡d¡n-2-am¡na (100.0 mg. 0.34 mmoles). ác¡do (1-(ferc-butox¡carbon¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)borón¡co (99.0 mg. 0.47 mmoles). Cs2CO3 (327.0 mg. 1.01 mmoles). H2O (0.5 ml) y DME (2.0 ml). La mezcla react¡va se h¡zo reacc¡onar en un horno m¡croondas a 100 W y 120°C durante 1 hora y 30 m¡nutos. luego se enfr¡ó a temperatura amb¡ente y se agregó a la m¡sma Pd(PPh3)4 (20.0 mg. 0.02 mmoles) y ác¡do (1-(ferc-butox¡carbon¡lo)-1H-p¡razol-5-¡l)borón¡co (50.0 mg. 0.24 mmoles). La mezcla react¡va se h¡zo reacc¡onar en un horno m¡croondas a 100 W y 130°C durante 2 horas y luego se enfr¡ó a temperatura amb¡ente. Se añad¡ó agua a la mezcla react¡va y se extrajo 2 veces con DCM. La capa orgán¡ca se secó sobre Na2SO4 anh¡dro. se f¡ltró y luego se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (MeOH:DCM = 1:50) sobre síl¡ce am¡nada. Las fracc¡ones que contenían el producto se recog¡eron y se evaporaron para obtener un compuesto sól¡do marrón que es la mezcla de 5-bromo-3-(1H-p¡razol-5-¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na y 9-bromop¡razolo[1.5-c]- p¡r¡do [3.2-e] p¡r¡m¡d¡n-5-ol (39.0 mg).
(b) Síntes¡s de 9-bromop¡razolo[1.5-clp¡r¡do[3.2-elp¡r¡m¡d¡n-5-ol
Se añad¡ó d¡fosgeno (0.05 ml) a una suspens¡ón de la mezcla de 5-bromo-3-(1H-p¡razol-5-¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na y 9- bromop¡razolo[1.5-c]-p¡r¡do [3.2-e] p¡r¡m¡d¡n-5-ol y 1.4-d¡oxano (1.0 ml). La mezcla react¡va se ag¡tó a 110°C durante 1 hora y luego se enfr¡ó a temperatura amb¡ente. Se añad¡ó Et2O a la m¡sma para formar un sól¡do. El sól¡do formado se f¡ltró y se secó a pres¡ón reduc¡da para obtener un compuesto sól¡do amar¡llo de 9-bromop¡razolo[1.5-c]p¡r¡do[3.2- e]p¡r¡m¡d¡n-5-ol (32.0 mg. 36% en 2 etapas).
LC/MS ESI (+): 265 (M+1). 267 (M+3)
RMN-H1 (400 MHz. CDCla + DMSO-cfe); 8: 8.51 (d. 1H. J = 1.5 Hz). 8.43 (d. 1H. J = 1.5 Hz). 8.04 (m. 1H). 7.11 (m. 1H)
(c) Síntes¡s de (1-(9-bromop¡razolo[1.5-clp¡r¡do[3.2-elp¡r¡m¡d¡n-5-¡l)azet¡d¡n-3-¡l)(met¡l)carbamato de terc-but¡lo
Se añad¡ó DIPEA (25.0 pl. 0.15 mmoles) a la suspens¡ón de 9-bromop¡razolo[1,5-c]p¡r¡do[3,2-e]p¡r¡m¡d¡n-5-ol (32.0 mg. 0.12 mmoles) y POCl3 (2.0 ml). y se ag¡tó a 120°C durante 24 horas. La mezcla react¡va se enfr¡ó a temperatura amb¡ente y luego se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se d¡solv¡ó en DCM (1.2 ml) y se añad¡ó a esta soluc¡ón azet¡d¡n-3-¡l (met¡l)carbamato de terc-but¡lo sal de HCl (135.0 mg. 0.61 mmoles) y DIPEA (420.0 pl. 2.42 mmoles). La mezcla react¡va se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 12 horas y luego se pur¡f¡có por cromatografía en columna (EtOAc:n-Hex = 1:5) sobre síl¡ce am¡nada. Las fracc¡ones que contenían el producto se recog¡eron y se evaporaron para obtener un compuesto sól¡do amar¡llo de (1-(9-bromop¡razolo[1.5-clp¡r¡do[3.2-elp¡r¡m¡d¡n-5-¡l)azet¡d¡n-3-¡l)(met¡l)- carbamato de ferc-but¡lo (32.0 mg. 62%).
LC/MS ESI (+): 433 (M+1). 435 (M+3)
RMN-H1 (400 MHz. CDCb); 8: 8.68 (m. 1H). 8.24 (m. 1H). 7.97 (m. 1H). 6.89 (m. 1H). 5.20-5.10 (m. 1H). 4.89 (m. 2H). 4.68 (m. 2H). 2.99 (s. 3H). 1.48 (s. 9H)
(d) Síntes¡s de 1-(9-bromop¡razolo[1.5-clp¡r¡do[3.2-elp¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-N-met¡lazet¡d¡n-3-am¡na
Se añad¡ó TFA (0.4 ml) a la mezcla de (1-(9-bromop¡razolo[1,5-c]p¡r¡do[3,2-e]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)azet¡d¡n-3-¡l)(met¡l)- carbamato de ferc-but¡lo (32.0 mg. 0.07 mmoles) y DCM (0.6 ml). y se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 30 m¡nutos. La mezcla react¡va se pur¡f¡có por cromatografía en columna (MeOH:DCM = 1: 40) sobre síl¡ce am¡nada. Las fracc¡ones que contenían el producto se recog¡eron y se evaporaron. Se añad¡ó Et2O al res¡duo y se formó un sól¡do. El sól¡do formado se f¡ltró y se secó a pres¡ón reduc¡da para obtener compuesto sól¡do de color marf¡l de 1-(9-bromo- p¡razolo[1.5-clp¡r¡do[3.2-elp¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-W-met¡lazet¡d¡n-3-am¡na (16.0 mg. 64%).
LC/MS ESI (+): 333 (M+1). 335 (M+3)
RMN-H1 (400 MHz. CDCb); 8: 8.67 (d. 1H. J = 1.8 Hz). 8.22 (d. 1H. J = 1.8 Hz). 7.97 (d. 1H. J = 1.5 Hz). 6.88 (d. 1H. J = 1.5 Hz). 4.86 (m. 2H). 4.40 (m. 2H). 3.76 (m. 1H). 2.48 (s. 3H)
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Ejemplo 111
(a) Síntesis de 5-n¡trop¡r¡d¡n-2,3-d¡am¡na
Se d¡solv¡ó 3,5-d¡n¡trop¡r¡d¡n-2-am¡na (300,0 mg, 1,63 mimóles) y una soluc¡ón de sulfuro amón¡co (2,4 ml, 8,15 mimóles) en MeOH (11,3 ml), se ag¡tó a 75°C durante 30 m¡nutos y luego se enfr¡ó a temperatura amb¡ente. El sól¡do formado se f¡ltró y después se secó a pres¡ón reduc¡da para obtener el compuesto sól¡do rojo de 5-n¡trop¡r¡d¡n-2,3-d¡am¡na (250,0 mg, 99%).
LC/MS ESI (+): 155 (M+1)
RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6); 8: 8,29 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,36 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 6,99 (s, 2H), 5,32 (s, 2H)
(b) Síntes¡s de 7-n¡trop¡r¡do[2,3-b1p¡raz¡n-2.3-d¡ol
Se añad¡ó 5-n¡trop¡r¡d¡n-2,3-d¡am¡na (25,0 mg, 1,63 mmoles) a oxalate de d¡et¡lo (5,0 ml) y la mezcla react¡va se ag¡tó a 180°C durante 72 horas y luego se enfr¡ó a temperatura amb¡ente. Se añad¡ó Et2O a la mezcla react¡va para formar un sól¡do. El sól¡do formado se f¡ltró y se secó a pres¡ón reduc¡da para obtener un compuesto sól¡do marrón claro de 7-n¡trop¡r¡do[2,3-b]p¡raz¡n-2,3-d¡ol (167,0 mg, 49%).
RMN-H1 (400 MHz, DMSO-cfe); 8: 12,95 (s, 1H), 12,23 (s, 1H), 8,93 (d, 1H, J = 1,8Hz), 8,11 (d, 1H, J = 1,8 Hz)
(c) Síntes¡s de 2.3-d¡cloro-7-n¡trop¡r¡do[2.3-b1p¡raz¡na
La mezcla de 7-n¡trop¡r¡do[2,3-b]p¡raz¡n-2,3-d¡ol (167,0 mg, 0,80 mmoles) y POCb (2,6 ml) se ag¡tó a 150°C durante 48 horas y luego se enfr¡ó a temperatura amb¡ente. La mezcla react¡va se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (n-Hex:EtOAc = 80:20) sobre síl¡ce. Las fracc¡ones que contenían el producto se recog¡eron y se evaporaron para obtener un compuesto sól¡do blanco de 2,3-d¡cloro-7-n¡trop¡r¡do[2,3-b]p¡raz¡na (68,0 mg, 35%).
LC/MS ESI (+): 245 (M+1), 247 (M+3)
(d) Síntes¡s de (1-(2-cloro-7-n¡trop¡r¡do[2.3-b1p¡raz¡n-3-¡l)azet¡d¡n-3-¡l)(met¡l)carbamato de terc-but¡lo
Se añad¡ó 2,3-d¡cloro-7-n¡trop¡r¡do [2,3-b]p¡raz¡na (68,0 mg, 0,28 mmoles) y azet¡d¡n-3-¡l(met¡l)carbamato de ferc-but¡lo sal de HCl (61,8 mg, 0,28 mmoles) a DCM (6,0 ml), y se agregó lentamente TEA (0,12 ml, 0,84 mmoles) a la mezcla a 0°C. La mezcla react¡va se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 hora y luego se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (n-Hex:EtOAc = 70:30) sobre síl¡ce. Las fracc¡ones que contenían el producto se recog¡eron y se evaporaron para obtener un compuesto sól¡do blanco de (1-(2-cloro-7-n¡trop¡r¡do[2,3- b]p¡raz¡n-3-¡l)azet¡d¡n-3-¡l)(met¡l)carbamato de ferc-but¡lo (95,0 mg, 87%).
LC/MS ESI (+): 395 (M+1)
(e) Síntes¡s de (1-(2-h¡draz¡n¡l-7-n¡trop¡r¡do[2.3-b1p¡raz¡n-3-¡l)azet¡d¡n-3-¡l)(met¡l)carbamato de terc-but¡lo
Se d¡solv¡ó (1-(2-cloro-7-n¡trop¡r¡do[2,3-b]p¡raz¡n-3-¡l)azet¡d¡n-3-¡l)(met¡l)carbamato de ferc-but¡lo (90,0 mg, 0.23 mmoles) e h¡draz¡na h¡drato (24,0 pl) , 0,68 mmoles) en EtOH (2,3 ml), y se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 hora y luego se concentró a pres¡ón reduc¡da. Se añad¡ó Et2O a la mezcla react¡va y se formó un sól¡do. El sól¡do formado se f¡ltró y se secó a pres¡ón reduc¡da para obtener un compuesto sól¡do amar¡llo de (1-(2-h¡draz¡n¡l-7-n¡tro- p¡r¡do[2,3-b]p¡raz¡n-3-¡l)azet¡d¡n-3-¡l)(met¡l)carbamato de ferc-but¡lo. La mezcla de (1-(2-h¡draz¡n¡l-7-n¡trop¡r¡do[2,3-b]- p¡raz¡n-3-¡l)azet¡d¡n-3-¡l)(met¡l)carbamato de ferc-but¡lo s¡n pur¡f¡car y ortoform¡ato de tr¡met¡lo (2,5 ml) se ag¡tó a 75°C durante 5 horas y luego se enfr¡ó a temperatura amb¡ente. Se añad¡ó Et2O a la m¡sma para formar un sól¡do. El sól¡do formado se f¡ltró y pur¡f¡có por cromatografía en columna (DCM:MeOH = 95:5) sobre síl¡ce am¡nada. Las fracc¡ones que contenían el producto se recog¡eron y se evaporaron para obtener un compuesto sól¡do de color marf¡l de met¡l- (1-(8-n¡trop¡r¡do[2,3-e1[1,2,41tr¡azolo[4,3-a1p¡raz¡n-4-¡l)azet¡d¡n-3-¡l)carbamato de ferc-but¡lo (64,0 mg, 66%).
LC/MS ESI (+): 401 (M+1)
RMN-H1 (400 MHz, DMSO-cfe); 8: 10,23 (s, 1H), 9,47 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 9,32 (d, 1H, J = 1,8Hz), 5,00 (m, 3H), 4,52 (m, 1H), 2,95 (s, 3H), 1,44 (s, 9H)
(f) Síntes¡s de N-met¡l-1-(8-n¡trop¡r¡do[2,3-e1[1,2,41tr¡azolo[4,3-a1p¡raz¡n-4-¡l)azet¡d¡n-3-am¡na
Se d¡solv¡ó (1-(8-n¡trop¡r¡do[2,3-e][1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡raz¡n-4-¡l)azet¡d¡n-3-¡l)carbamato de ferc-but¡lo (30,0 mg, 0,08 mmoles) en DCM (1,0 ml) y se añad¡ó lentamente TFA (0,5 ml) a la solc¡ón a 0°C. La mezcla react¡va se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 hora y luego se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (DCM:MeOH = 95:5) sobre síl¡ce am¡nada. Las fracc¡ones que contenían el producto se recog¡eron y se evaporaron para obtener un compuesto sól¡do amar¡llo de /V-met¡l-1-(8-n¡trop¡r¡do[2,3-e][1,2,41tr¡azolo[4,3-a1p¡raz¡n-4- ¡l)azet¡d¡n-3-am¡na (20,0 mg, 89%).
LC/MS ESI (+): 301 (M+1)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6); 8: 10,22 (s, 1H), 9,44 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 9,30 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 4,97 (m, 1H), 4,53 (m, 2H), 4,09 (m, 1H), 3,77 (m, 1H), 2,32 (s, 3H)
Ejemplo 112
Síntesis de 4-(3-(metilamino)azetidin-1-il)pirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8-amina
(a) Síntesis de (1-(8-am¡nop¡r¡do[2.3-e1[1.2.41tr¡azolo[4.3-a1p¡raz¡n-4-¡l)azet¡d¡n-3-¡l)(metil)carbamato de terc-but¡lo
Se d¡solv¡ó met¡l(1-(8-n¡trop¡r¡do [2,3-e1[1,2,41tr¡azolo[4,3-a1p¡raz¡n-4-¡l)azet¡d¡n-3-¡l)carbamato de terc-but¡lo (35,0 mg, 0,09 mmoles) y Pd/C al 10% (9,0 mg) en MeOH (3,0 ml). El matraz se llenó con h¡drógeno y a cont¡nuac¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 40 m¡nutos. La mezcla react¡va se f¡ltró a través de Cel¡te y luego se concentró a pres¡ón reduc¡da para obtener (1-(8-am¡nop¡r¡do[2,3-e1[1,2,41tr¡azolo[4,3-a1p¡raz¡n-4-¡l)azet¡d¡n-3-¡l)(met¡l)carbamato de terc- but¡lo (32,4 mg).
LC/MS ESI (+): 371 (M+1)
(b) Síntes¡s de 4-(3-(met¡lam¡no)azet¡d¡n-1-¡l)p¡r¡do[2.3-e1[1.2.41tr¡azolo[4.3-a1p¡raz¡n-8-am¡na
Se d¡solv¡ó (1-(8-am¡nop¡r¡do[2,3-e1[1,2,41tr¡azolo[4,3-a1p¡raz¡n-4-¡l)azet¡d¡n-3-¡l)(met¡l)carbamato de terc-but¡lo s¡n pur¡f¡car (32,4 mg, 0,09 mmoles) en DCM (1,5 ml), y se añad¡ó lentamente TFA (0,5 ml) a la soluc¡ón temperatura amb¡ente. La mezcla react¡va se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 hora y luego se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (n-Hex:EtOA:MeOH = 40:40:20) en síl¡ce am¡nada. Las fracc¡ones que contenían el producto se recog¡eron y se evaporaron para obtener un compuesto sól¡do amar¡llo de 4-(3-(met¡l- am¡no)azet¡d¡n-1-¡l)p¡r¡do[2,3-e1[1,2,41tr¡azolo[4,3-a1p¡raz¡n-8-am¡na (5,0 mg, 21% en 2 etapas).
LC/MS ESI (+): 271 (M+1)
RMN-H1 (400 MHz, DMSO-cfe); 8: 9,83 (s, 1H), 8,05 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,56 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 5,63 (s, 2H), 4,55 (m, 2H), 4,11 (m, 2H), 3,68 (m, 1H), 2,29 (s, 3H)
Ejemplo 113
Síntesis de W-metiM-(8-fenilpindo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-4-il)azetidin-3-amina
Se añad¡ó Pd(PPh3)4 (17,0 mg, 0,02 mmoles) a una suspens¡ón de 1-(8-bromop¡r¡do[2,3-e1[1,2,41tr¡azolo[4,3-a1- p¡raz¡na-4-¡l)-W-met¡lazet¡d¡n-3-am¡na (50,0 mg, 0,15 mmoles), ác¡do fen¡lborón¡co (27,0 mg, 0,22 mmoles), Cs2CO3 (122,0 mg, 0,38 mmoles), H2O (0,3 ml) y DME (1,2 ml). La mezcla react¡va se h¡zo reacc¡onar en un horno m¡croondas a 50 W y 80°C durante 30 m¡nutos y después se enfr¡ó a temperatura amb¡ente. La mezcla react¡va se pur¡f¡có por cromatografía en columna (MeOH:DCM = 1:40) en síl¡ce am¡nada. Las fracc¡ones que contenían el producto se recog¡eron y se concentraron. Se añad¡ó Et2O al res¡duo y se formó un sól¡do. El sól¡do formado se f¡ltró y se secó a pres¡ón reduc¡da para obtener un compuesto sól¡do amar¡llo de W-met¡l-1-(8-fen¡lp¡r¡do[2,3-e1[1,2,41tr¡azolo[4,3-a1- p¡raz¡n-4-¡l)azet¡d¡n-3-am¡na (42,0 mg, 85%).
LC/MS ESI (+): 332 (M+1)
RMN-H1 (400 MHz, DMSO-cfe); 8: 10,08 (s, 1H), 8,91 (m, 2H), 7,87 (m, 2H), 7,55 (m, 2H), 7,44 (m, 1H), 4,91 (m, 1H), 4,45 (m, 2H), 4,02 (m, 1H), 3,72 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 2,31 (s, 1H)
Ejemplo 114
Síntesis de 1-(8-(furan-2-il)pirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-4-il)-N-metilazetidin-3-amina
Se añad¡ó Pd(PPh3)4 (17,0 mg, 0,02 mmoles) a una suspens¡ón de 1-(8-bromop¡r¡do[2,3-e1[1,2,41tr¡azolo[4,3-a1- p¡raz¡na-4-¡l)-W-met¡lazet¡d¡n-3-am¡na (50,0 mg, 0,15 mmoles), ác¡do furan-2-¡lborón¡co (34,0 mg, 0,30 mmoles), Cs2CO3 (122,0 mg, 0,38 mmoles), H2O (0,3 ml) y DME (1,2 ml). La mezcla react¡va se h¡zo reacc¡onar en un horno m¡croondas a 50 W y 80°C durante 30 m¡nutos y luego se enfr¡ó a temperatura amb¡ente. La mezcla react¡va se pur¡f¡có por cromatografía en columna (MeOH:DCM = 1:40) en síl¡ce am¡nada. Las fracc¡ones que contenían el producto se recog¡eron y se concentraron. Se añad¡ó Et2O al res¡duo y se formó un sól¡do. El sól¡do formado se f¡ltró y se secó a pres¡ón reduc¡da para obtener un compuesto sól¡do amar¡llo de 1-(8-(furan-2-¡l)p¡r¡do[2,3-e1[1,2,41tr¡azolo[4,3-a1p¡raz¡n- 4-¡l)-N-met¡lazet¡d¡n-3-am¡na (31,0 mg, 65%).
LC/MS ESI (+): 322 (M+1)
RMN-H1 (400 MHz, DMSO-cfe); 8: 10,07 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,12 (m, 1H), 6,70 (m, 1H), 4,91 (m, 1H), 4,44 (m, 2H), 4,02 (m, 1H), 3,72 (m, 1H), 2,31 (s, 3H)
Ejemplo 115
Síntesis de 1-(2-bromopirído[2,3-e]pirrolo[1,2-a]pirazm-6-il)-N-metilazetidm-3-amma
(a) Síntes¡s de 5-bromo-3-(1H-p¡rrol-1-¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Una mezcla de 5-bromopiridin-2,3-diamina (2.000,0 mg, 10,6 mimóles) y 2,5-dimetoxitetrahidrofurano (1,5 ml, 11,7 mimóles) en AcOH (10.0 ml) se agitó a 90°C durante 4 horas. La mezcla reactiva se vertió en agua, se neutralizó con solución acuosa al 10% de NaOH (pH = 7) y luego se extrajo con EtOAc (200,0 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (EtOAcm-Hex = 1:4) sobre sílice. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se concentraron para obtener un compuesto sólido amarillo de 5-bromo-3-(1H-pirrol-1-il)piridin-2-amina (614,0 mg, 24%).
LC/MS ESI (+): 238 (M+1), 240 (M+3)
RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6); 8: 8,13 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,53 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 6,83 (m, 2H), 6,37 (m, 2H), 4,63 (brs, 2H)
(b) Síntesis de 2-bromop¡r¡dor2.3-e1p¡rroloH.2-a1p¡raz¡n-6í5H)-ona
La mezcla de 5-bromo-3- (1H-pirrol-1-il) piridin-2-amina (200,0 mg, 0,84 mmoles) y trifosgeno (374,0 mg, 1,26 mmoles) en tolueno anhidro (8,0 ml) se agitó a 110°C°C durante 3 horas, se enfrió a temperatura ambiente y luego se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (DCM:MeOH = 30:1) sobre sílice. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se concentraron para obtener un compuesto sólido verde oscuro de 2-broimop¡rido[2,3-e]p¡rrolo[1,2-a]p¡raz¡n-6(5H)-ona (178,0 mg, 80%).
LC/MS ESI (+): 264 (M+1), 266 (M+3)
RMN-H1 (400 MHz, DMSO-cfe); 8: 11,86 (s, 1H), 8,81 (m, 1H), 8,37 (m, 1H), 8,28 (m, 1H), 7,08 (m, 1H), 6,74 (m, 1H)
(c) Síntesis de (1-(2-bromop¡r¡do[2.3-e1p¡rrolo[1.2-a1p¡raz¡n-6-¡l)azet¡d¡n-3-¡l)(met¡l)carbamato de tere-butilo
Se disolvió 2-bromopirido[2,3-e1pirrolo[1,2-a]pirazin-6(5H)-ona (178,0 mg, 0,67 mmoles) en POCb (3,0 ml), y luego se añadió DIPEA (141,0 pl, 0,81 mmoles) a la solución. La mezcla reactiva se agitó a 120°C durante 12 horas, se enfrió a temperatura ambiente y después se concentró a presión reducida. Se disolvió 2-bromo-6-cloropirido[2,3-e]pirrolo[1,2- a] pirazina no purificada y TEA (0,5 ml, 3,35 mmoles) en DMA (7,0 ml) y se agregó hidrocloruro de azetidin-3-il(metil)- carbamato de tere-butilo (164,0 mg, 0,74 mmoles). La mezcla reactiva se agitó a 110°C durante 12 horas, se enfrió a temperatura ambiente y luego se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (DCM:MeOH = 97:3) en sílice aminada. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se concentraron para dar un compuesto sólido marrón de (1-(2-bromop¡r¡do[2,3-e]p¡rrolo[1,2-a]p¡raz¡n-6-¡l)azet¡d¡n-3-¡l)(met¡l)carbamato de tere-butilo (179.0 mg, 62% en 2 etapas).
LC/MS ESI (+): 432 (M+1), 434 (M+3)
(d) Síntesis de 1-(2-bromopirido[2,3-e1pirrolo[1,2-a1pirazin-6-il)-N-metilazetidin-3-amina
Se disolvió (1-(2-bromop¡r¡do[2,3-e]p¡rrolo[1,2-a]p¡raz¡n-6-¡l)azet¡d¡n-3-¡l)(met¡l)carbamato de tere-butilo (179,0 mg, 0,41 mmoles) en DCM (2,0 ml) y se añadió lentamente TFA (2,0 ml) a la solución a 0°C. La mezcla reactiva se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y luego se concentró a presión reducida. El residuo se neutralizó con NEt3 y se purificó por cromatografía en columna (DCM:MeOH = 100:0 hasta 90:10) sobre sílice aminada. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se concentraron para obtener un compuesto sólido marrón de 1-(2- bromop¡r¡do[2,3-e]p¡rrolo[1,2-a]p¡raz¡n-6-¡l)-W-met¡lazet¡d¡n-3-am¡na (91.0 mg, 66%).
LC/MS ESI (+): 332(M+1), 334 (M+3)
RMN-H1 (400 MHz, DMSO-cfe); 8: 8,75 (m, 1H), 8,39 (m, 2H), 6,90 (m, 1H), 6,82 (m, 1H), 4,54 (m, 2H), 4,09 (m, 2H), 3,65 (m, 1H), 2,28 (s, 3H)
Ejemplo 116
Síntesis de 1-(2-clorop¡r¡do[3,2-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]p¡razm-6-M)-W-metMazet¡dm-3-amma
(a) Síntesis de 6-bromo-3-nitrop¡r¡d¡n-2-am¡na
Se añadió 2,6-dibromo-3-nitropiridina (700,0 mg, 2,48 mmoles) a una solución de amoniaco 2 M en EtOH (25,0 ml, 49,66 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto sólido amarillo de 6-bromo-3-nitropiridin-2-amina (526,0 mg, 97%).
RMN-H1 (400 MHz, DMSO-cfe); 8: 8,26 (m, 3H), 6,91 (d, 1H, J = 8,4 Hz)
(b) Síntesis de 6-bromop¡r¡d¡n-2,3-d¡am¡na
Se añadió 6-bromo-3-nitropiridin-2-amina (520,0 mg, 2,39 mmoles) y SnCb-2H2O (2.140,0 mg, 9,54 mmoles) a DMF (8,6 ml), y la mezcla reactiva se agitó a 80°C durante 2 horas. La mezcla reactiva se enfrió a temperatura ambiente, se basificó con NaOH 1 N (pH = 9) y después se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto sólido marrón de 6-bromopiridin-2,3-diamina (238,0 mg, 44%).
RMN-H1 (400 MHz, DMSO-cfe); 8: 6,62 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,48 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 5,81 (brs, 2H), 4,79 (brs, 2H)
(c) Síntesis de 6-bromop¡r¡do[2.3-b1p¡raz¡n-2.3-d¡ol
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Se añadió 6-bromopiridin-2,3-diamina (238,0 mg, 1,26 mimóles) a oxalato de dietilo (4,0 ml). La mezcla se agitó a 150°C durante 4 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió Et2O para formar un sólido. El sólido formado se filtró y después se secó a presión reducida para obtener el compuesto sólido marrón de 6-bromopirido[2,3- b]-pirazin-2,3-diol (250,0 mg, 82%).
RMN-H1 (400 MHz, DIVISOR); 8: 12,50 (brs, 1H), 12,06 (brs, 1H), 7,36 (m, 2H)
(d) Síntesis de 2.3.6-tr¡clorop¡r¡do[2,3-b1p¡raz¡na
Una mezcla de 6-bromop¡rido[2,3-b]-p¡raz¡n-2,3-d¡ol (250,0 mg, 1,03 mmoles) y POCb (4,0 ml) se agitó a 150°C durante 10 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla reactiva se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (n-Hex:EtOAc = 70:30) sobre sílice. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se concentraron para obtener un compuesto sólido blanco de 2,3,6-tricloropirido [2,3-b]pirazina (180,0 mg, 63%).
LC/MS ESI (+): 234(M+1), 236 (M+3)
RMN-H1 (400 MHz, DMSO-cfe); 8: 8,65 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 8,08 (d, 1H, J = 8,8 Hz)
(e) Síntesis de 2.6-d¡clorop¡r¡do[3.2-e1[1.2.41tr¡azolo[4.3-a1p¡raz¡na
Se añadió hidrazina monohidrato (18,0 pl, 0,51 mmoles) a una suspensión de 2,3,6-tricloropirido [2,3-b]pirazina (80,0 mg, 0,34 mmoles) y EtOH (1,4 ml). La mezcla reactiva se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos. Se añadió Et2O a la misma para formar un sólido. El sólido formado se filtró y se secó a presión reducida para dar un compuesto sólido amarillo de 2,6-dicloro-3-hidrazinilpirido[2,3-b]pirazina. Se disolvió 2,6-dicloro-3-hidrazinilpirido[2,3-b]pirazina no purificada (60,0 mg, 0,26 mmoles) en ortoformiato de trimetilo (3,0 ml) y luego se agitó a 85°C durante 12 horas. La mezcla reactiva se enfrió a temperatura ambiente y luego se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (n-Hex:EtOAc = 70:30) sobre sílice. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se concentraron para obtener un compuesto sólido de color beige de 2,6-d¡cloropir¡do[3,2-e][1,2,4]tr¡azolo[4,3- a]pirazina (35,0 mg, 56% en 2 etapas).
RMN-H1 (400 MHz, DMSO-cfe); 8: 10,14 (s, 1H), 8,60 (d, 1H, J = 8,4Hz), 7,96 (d, 1H, J = 8,4Hz)
(f) Síntesis de 1-(2-cloropirido[3,2-e1[1,2,41triazolo[4,3-a1pirazin-6-il)-N-metilazetidin-3-amina
Se añadió 2,6-d¡clorop¡r¡do[3,2-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]p¡raz¡na (35,0 mg, 0,12 mmoles) e hidrocloruro de azetidin-3-il- (metil)carbamato de ferc-butilo (41,0 mg , 0,18 mmoles) a DCM (1,0 ml), y se agregó lentamente TEA (51,0 pl, 0,37 mmoles) a la solución a temperatura ambiente. La mezcla reactiva se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y luego se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (n-Hex:EtOAc = 70:30) sobre sílice. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se concentraron para dar un compuesto sólido amarillo (1-(2-clorop¡r¡do[3,2-e][1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡razin-6-¡l)azet¡d¡n-3-¡l)(met¡l)carbamato de ferc-butilo. Se añadió TFA (0,4 ml) a una mezcla de (1-(2-clorop¡r¡do[3,2-e][1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡raz¡n-6-¡l)azet¡din-3-¡l)(met¡l)carbamato de ferc-butilo y DCM (1,0 ml), y la mezcla reactiva se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla reactiva se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (MeOH:DCM = 5:95) sobre sílice aminada. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se concentraron para obtener un compuesto sólido de color beige de 1-(2-clorop¡r¡do[3,2-e][1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡raz¡n-6-il)-W-met¡lazet¡d¡n-3-am¡na (30,0 mg, 86% en 2 etapas).
LC/MS ESI (+): 290 (M+1)
RMN-H1 (400 MHz, DMSO-cfe); 8: 9,31 (s, 1H), 8,02 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,61 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 4,90 (m, 1H), 4,43 (m, 2H), 4,00 (m, 1H), 3,73 (m, 1H), 2,30 (s, 3H)
Ejemplo 117
Síntesis de 1-(8-clorop¡r¡do[3,4-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]p¡razm-4-M)-W-metMazet¡dm-3-amma
(a) Síntesis de 6-bromop¡r¡d¡n-3,4-d¡am¡na
Se añadió 2-bromo-5-nitropiridin-4-amina (300,0 mg, 2,48 mmoles) y Fe (300,0 mg, 5,37 mmoles) a AcOH, y la mezcla reactiva se agitó a 75°C durante 4 horas y luego se enfrió a la habitación temperatura. La mezcla reactiva se filtró a través de Celite y luego se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (n-Hex: EtOAc = 50:50) sobre sílice aminada. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se concentraron para obtener un compuesto sólido marrón de 6-bromopiridin-3,4-diamina (200,0 mg, 78%).
RMN-H1 (400 MHz, DMSO-cfe); 8: 7,39 (s, 1H), 6,42 (s, 1H), 5,74 (brs, 2H), 4,66 (brs, 2H)
(b) Síntesis de 7-bromop¡r¡do[3.4-b1p¡raz¡n-2.3-d¡ol
Se añadió 6-bromopiridin-3,4-diamina (200,0 mg, 1,06 mmoles) a oxalato de dietilo (3,0 ml). La mezcla se agitó a 130°C durante 12 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió Et2O a la misma para formar un sólido.
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El sólido formado se filtró y se secó a presión reducida para obtener un compuesto sólido marrón de 7-bromopirido- [3,4-b] pirazina-2,3-diol (195,0 mg, 76%).
RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6); 8: 12,23 (brs, 1H), 12,11 (brs, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,05 (s, 1H)
(c) Síntesis de 2.3.7-tr¡clorop¡r¡do[3,4-b1p¡raz¡na
Una mezcla de 7-bromopirido [3,4-b]pirazin-2,3-diol (190,0 mg, 0,79 mmoles) y POCb (3,0 ml) se agitó a 15°C durante 12 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió Et2O a la misma para formar un sólido y el sólido formado se filtró. El sólido resultante se purificó por cromatografía en columna (n-Hex:EtOAc = 50:50) sobre sílice. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se concentraron para obtener un compuesto sólido blanco de 2,3,7-tricloropirido[3,4-b] pirazina (1,0 mg, 5%).
LC/MS ESI (+): 234(M+1), 236 (M+3)
RMN-H1 (400 MHz, DMSO-cfe); 8: 9,39 (s, 1H), 8,31 (s, 1H)
(d) Síntesis de 4.8-d¡clorop¡r¡do[3.4-e1[1.2.41tr¡azolo[4.3-a1p¡raz¡na
Se añadió hidrazina monohidrato (1,9 pl, 0,05 mmoles) a una suspensión de 2,3,7-tricloropirido[3,4-b]pirazina (10,0 mg, 0,03 mmoles) y EtOH (0,5 ml) a 0°C. La mezcla reactiva se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió Et2O a la misma para formar un sólido. El sólido formado se filtró y se secó a presión reducida para obtener un compuesto sólido rojo de 3,7-dicloro-2-hidrazinilpirido[3,4-b]pirazina. Se disolvió 3,7-dicloro-2-hidrazinilpirido[3,4-b]- pirazina no purificada en ortoformiato de trimetilo (0,3 ml), y la mezcla reactiva se agitó a 80°C durante 5 horas. La mezcla reactiva se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió Et2O a la misma para formar un sólido. El sólido formado se filtró y se secó a presión reducida para formar un compuesto sólido naranja de 4,8-dicloropirido[3,4-e][1,2,4]triazolo- [4,3-a]pirazina (3,5 mg, 42%). en 2 pasos).
LC/MS ESI (+): 240 (M+1)
RMN-H1 (400 MHz, CDCb); 8: 9,35 (s, 1H), 9,19 (s, 1H), 7,90 (s, 1H)
(e) Síntesis de 1-(8-clorop¡r¡do[3,4-e][1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡raz¡n-4-il)-W-met¡lazet¡d¡n-3-am¡na
Se añadió 4,8-d¡clorop¡r¡do[3,4-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]p¡raz¡na (3,5 mg, 0,01 mmoles) e hidrocloruro de azetidin-3-il- (metil)carbamato de ferc-butilo (4,1 mg, 0,02 mmoles) a DCM (0,2 ml) y se agregó TEA (5,0 pl, 0,04 mmoles) a la solución a temperatura ambiente. La mezcla reactiva se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se concentró a presión reducida para obtener (1-(8-clorop¡r¡do[3,4-e][1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡razin-4-¡l)azet¡d¡n-3-¡l)(met¡l)carbamato de ferc-butilo. Se añadió TFA (0,2 ml) a una mezcla de (1-(8-clorop¡r¡do[3,4-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]p¡raz¡n-4-¡l)azet¡d¡n- 3-il)(metil)carbamato de ferc-butilo no purificado y DCM (1,0 ml), y la mezcla reactiva se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla reactiva se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna (MeOH:DCM = 5:95) sobre sílice aminada. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se concentraron para dar un compuesto sólido de color beige de 1-(8-clorop¡r¡do[3,4-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]p¡raz¡n-4-¡l)-W- metilazetidin-3-amina (2,0 mg, 57% en 2 etapas).
LC/MS ESI (+): 290 (M+1)
RMN-H1 (400 MHz, CDCla); 8: 9,12 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 5,07 (m, 1H), 4,59 (m, 2H), 4,18 (m, 1H), 3,88 (m, 1H), 2,50 (s, 3H)
Ejemplo 118
Síntesis de 1-(8-bromop¡r¡do[2,3-e][1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡razm-4-M)-W-met¡lazet¡dm-3-amma sal de ácido metanosulfónico
Se añadió lentamente ácido metanosulfónico (38,9 pl, 0,60 mmoles) a una suspensión de 1-(8-bromopirido[2,3-e]-
[1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡raz¡n-4-¡l)-W-metilazet¡d¡n-3-am¡na (200,0 mg, 0,60 mmoles) y etanol (3,0 ml). La mezcla reactiva se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas para formar un sólido. El sólido formado se filtró a presión reducida, se lavó con etanol y luego se secó a presión reducida para obtener un compuesto sólido de color marfil de 1-(8-bromo- p¡r¡do[2,3-e][1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡razin-4-¡l)-W-met¡lazet¡d¡n-3-am¡na sal de ácido metanosulfónico (226,0 mg, 88%). LC/MS ESI (+): 334 (M+1), 336 (M+3)
RMN-H1 (400 MHz, DMSO-cfe); 8: 10,02 (s, 1H), 9,14 (brs, 2H), 8,99 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 8,67 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 5,03 (m, 1H), 4,84 (m, 1H), 4,58 (m, 1H), 4,40 (m, 1H), 4,27 (m, 1H), 2,68 (s, 3H), 2,30 (s, 3H)
Ejemplo 119
Síntes¡s de 1-(8-bromop¡rído[2,3-e][1,2,4]tríazolo[4,3-a]p¡razm-4-¡l)-N-met¡lazet¡dm-3-amma sal de ác¡do male¡co
Se añadió lentamente ácido maleico (139,0, 1,20 mmoles) a una suspensión de 1-(8-bromopir¡do[2,3-e][1,2,4]tr¡azolo- [4,3-a]pirazin-4-il)-W-metilazetidin-3-amina (200,0 mg, 0,60 mmoles) y etanol (3,0 ml). La mezcla reactiva se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. El sólido formado se filtró a presión reducida, se lavó con etanol y luego se
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secó a presión reducida para obtener un compuesto sólido blanco de 1-(8-bromopirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]- pirazin-4-il)-W-metilazetidin-3-amina sal de ácido maleico (242,0 mg, 90%).
LC/MS ESI (+): 334 (M+1), 336 (M+3)
RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6); 6: 10,02 (s, 1H), 8,99 (brs, 2H), 8,98 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 8,66(d, 1H, J = 2,3 Hz), 6,02 (s, 2H), 5,03 (m, 1H), 4,82 (m, 1H), 4,58 (m, 1H), 4,38 (m, 1H), 4,23 (m, 1H), 2,66 (s, 3H)
Ejemplo 120
Síntesis de 1-(8-bromop¡r¡do[2,3-e][1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡razm-4-¡l)-W-met¡lazet¡dm-3-amma sal de ácido 2- hidroxipropan-1,2,3-tricarboxílico
Se añadió lentamente ácido 2-hidroxipropan-1,2,3-tricarboxílico (230,0 mg, 1,20 mmoles) a una suspensión de 1-(8- bromopirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4, 3-a]pirazin-4-il)-W-metilazetidin-3-amina (200,0 mg, 0,60 mmoles) y THF (6,0 ml). La mezcla reactiva se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. El sólido formado se filtró a presión reducida, se lavó con etanol y luego se secó a presión reducida para dar un compuesto sólido blanco de 1-(8-bromopirido[2,3- e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-4-il)-W-metilazetidin-3-amina sal de ácido 2-hidroxipropan-1,2,3-tricarboxílico (246,0 mg, 78%).
LC/MS ESI (+): 334 (M+1), 336 (M+3)
RMN-H1 (400 MHz, DMSO-cfe); 6: 9,98 (s, 1H), 8,94 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 8,63 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 4,96 (m, 1H), 4,62 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), 4,18 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 2,55 (m, 4H), 2,47 (s, 3H)
Ejemplo 121
Síntes¡s de 1-(8-bromop¡rido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]p¡razm-4-¡l)-N-met¡lazet¡dm-3-amma sal de ác¡do nítr¡co
Se añadió ácido nítrico al 70% (13,0 pl, 0,30 mmoles) a una suspensión de 1-(8-bromopirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3- a]pirazin-4-il)-W-metilazetidin-3-amina (50,0 mg, 0,15 mmoles) y etanol (1,5 ml). La mezcla reactiva se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. El sólido formado se filtró a presión reducida, se lavó con etanol y luego se secó a presión reducida para obtener un compuesto sólido blanco de 1-(8-bromopirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]- pirazin-4-il)-W-metilazetidin-3-amina sal de ácido nítrico (55,8 mg, 94%).
LC/MS ESI (+): 334 (M+1), 336 (M+3)
RMN-H1 (400 MHz, DMSO-cfe); 6: 10,02 (s, 1H), 9,15 (brs, 2H), 8,98 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 8,66 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 5,03 (m, 1H), 4,83 (m, 1H), 4,58 (m, 1H), 4,40 (m, 1H), 4,27 (m, 1H), 2,69 (s, 3H)
Ejemplo 122
Síntes¡s de 1-(8-bromop¡rido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]p¡razm-4-¡l)-N-met¡lazet¡dm-3-amma sal de ác¡do yodhídr¡co
Se añadió HI al 55% (41,0 pl, 0,30 mmoles) a una suspensión de 1-(8-bromopirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin- 4-il)-W-metilazetidin-3-amina (50,0 mg, 0,15 mmoles) y etanol (1,5 ml). La mezcla reactiva se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. El sólido formado se filtró a presión reducida, se lavó con etanol y luego se secó a presión reducida para obtener un compuesto sólido amarillo de 1-(8-bromopirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-4-il)-W-metil- azetidin-3-amina sal de ácido yodhídrico (60,0 mg, 87%).
LC/MS ESI (+): 334 (M+1), 336 (M+3)
RMN-H1 (400 MHz, DMSO-cfe); 6: 10,02 (s, 1H), 9,11 (brs, 2H), 8,99 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 8,67 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 5,03 (m, 1H), 4,83 (m, 1H), 4,58 (m, 1H), 4,40 (m, 1H), 4,26 (m, 1H), 2,69 (s, 3H)
Ejemplo 123
Síntes¡s de 1-(8-bromop¡rido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]p¡razm-4-¡l)-N-met¡lazet¡dm-3-amma sal de ác¡do fosfórico
Se añadió lentamente ácido fosfórico al 85% (25,9 pl, 0,22 mmoles) a una suspensión de 1-(8-bromopirido[2,3-e]-
[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-4-il)-W-metilazetidin-3-amina (50,0 mg, 0,15 mmoles) y etanol (2,0 ml). La mezcla reactiva se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. El sólido formado se filtró a presión reducida, se lavó con etanol y luego se secó a presión reducida para obtener un compuesto sólido blanco de 1-(8-bromopirido[2,3-e][1,2,4]triazolo- [4,3-a]pirazin-4-il)-W-metilazetidin-3-amina sal de ácido fosfórico (59,0 mg, 91%).
LC/MS ESI (+): 334 (M+1), 336 (M+3)
RMN-H1 (400 MHz, DMSO-cfe); 6: 9,97 (s, 1H), 8,93 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 8,61 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 4,94 (m, 1H), 4,59 (m, 1H), 4,48 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 3,90 (m, 1H), 2,42 (s, 3H)
Ejemplo 124
Síntes¡s de 1-(8-bromop¡r¡do[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]p¡razm-4-¡l)-N-met¡lazet¡dm-3-amma sal de ác¡do 4,4'- met¡lenb¡s(3-h¡drox¡-2-nafto¡co
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Se añadió ácido pamoico (87,2 mg, 0,22 mimóles) a una suspensión de 1-(8-bromopirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]- pirazin-4-il)-W-metilazetidin-3-amina (50,0 mg, 0,15 mmoles) y etanol (2,0 ml). La mezcla reactiva se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. El sólido formado se filtró a presión reducida, se lavó con etanol y luego se secó a presión reducida para dar un compuesto sólido verde de 1-(8-bromopirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-4- il)-W-metilazetidin-3-amina sal de ácido 4,4'-metilenbis(3-hidroxi-2-naftoico (95,0 mg, 88%).
LC/MS ESI (+): 334 (M+1), 336 (M+3)
RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6); 8: 9,98 (s, 1H), 8,91 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 8,63 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 8,35 (s, 2H), 8,14 (m, 2H), 7,79 (m, 2H), 7,30 (m, 2H), 7,15 (m, 2H), 5,04 (m, 1H), 4,91 (m, 1H), 4,74 (s, 2H), 4,59 (m, 1H), 4,47 (m, 1H), 4,29 (m, 1H), 2,72 (s, 3H)
Ejemplo 125
Síntesis de 1-(8-bromop¡r¡do[2,3-e][1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡razm-4-¡l)-W-met¡lazet¡dm-3-amma sal de ácido bromhídrico
Se añadió lentamente bromuro de hidrógeno al 33% en ácido acético (41,3 pl, 0,23 mmoles) a una suspensión de 1- (8-bromopirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-4-il)-W-metilazetidin-3-amina (50,0 mg, 0,15 mmoles) y etanol (1,5 ml). La mezcla reactiva se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. El sólido formado se filtró a presión reducida, se lavó con etanol y se secó a presión reducida para obtener un compuesto sólido blanco de 1-(8-bromo- pirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-4-il)-W-metilazetidin-3-amina sal de ácido bromhídrico (54,3 mg, 87%).
LC/MS ESI (+): 334 (M+1), 336 (M+3)
RMN-H1 (400 MHz, DMSO-cfe); 8: 10,04 (s, 1H), 9,23 (brs, 2H), 9,00 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 8,67 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 5,05 (m, 1H), 4,87 (m, 1H), 4,59 (m, 1H), 4,43 (m, 1H), 4,29 (m, 1H), 2,69 (s, 3H)
Ejemplo 126
Síntes¡s de 1-(8-bromop¡r¡do[2,3-e][1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡razm-4-¡l)-N-met¡lazet¡dm-3-amma sal de ác¡do sulfúr¡co
Se añadió lentamente una solución de ácido sulfúrico (22,5 mg, 0,23 mmoles) en etanol (0,5 ml) a una suspensión de 1-(8-bromopirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-4-il)-W-metilazetidin-3-amina (50,0 mg, 0,15 mmoles) y etanol (1,0 ml). La mezcla reactiva se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. El sólido formado se filtró a presión reducida, se lavó con etanol y se secó a presión reducida para obtener un compuesto sólido blanco de 1-(8-bromo- pirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-4-il)-W-metilazetidin-3-amina sal de ácido sulfúrico (64,6 mg, 99%).
LC/MS ESI (+): 334 (M+1), 336 (M+3)
RMN-H1 (400 MHz, DMSO-cfe); 8: 10,03 (s, 1H), 9,20 (brs, 2H), 9,01 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 8,67 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 5,05 (m, 1H), 4,86 (m, 1H), 4,60 (m, 1H), 4,43 (m, 1H), 4,29 (m, 1H), 2,69 (t, 3H, J = 5,0 Hz)
Ejemplo 127
Síntes¡s de 1-(8-bromop¡r¡do[2,3-e][1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡razm-4-¡l)-N-met¡lazet¡dm-3-amma sal de ác¡do (2R,3R)-2,3-d¡h¡drox¡succín¡co
Se añadió lentamente una solución de ácido (2R,3R)-2,3-dihidroxisuccínico (45 mg, 0,30 mmoles) en etanol (0,5 ml) a una suspensión de 1-(8-bromopirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-4-il)-W-metilazetidin-3-amina (50,0 mg, 0,15 mmoles) y etanol (1,0 ml). La mezcla reactiva se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. El sólido formado se filtró a presión reducida, se lavó con etanol y se secó a presión reducida para obtener un compuesto sólido blanco de 1-(8-bromopirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-4-il)-W-metilazetidin-3-amina sal de ácido (2R,3R)-2,3-dihidroxi- succínico (62,9 mg, 86%).
LC/MS ESI (+): 334 (M+1), 336 (M+3)
RMN-H1 (400 MHz, DMSO-cfe); 8: 9,97 (s, 1H), 8,92 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 8,60 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 4,94 (m, 1H), 4,57 (m, 1H), 4,47 (m, 1H), 4,14 (m, 1H), 4,13 (s, 2H), 3,90 (m, 1H), 2,42 (s, 3H)
Ejemplo 128
Síntes¡s de 1-(8-bromop¡r¡do[2,3-e][1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡razm-4-¡l)-N-met¡lazet¡dm-3-amma sal de ác¡do (1S)- (+)-10-canforsulfón¡co
Se añadió ácido (1S)-(+)-10-canforsulfónico (69,5 mg, 0,30 mmoles) a una suspensión de 1-(8-bromopirido[2,3-e]-
[1,2,4]triazolo[4,3]-a]pirazin-4-il)-W-metilazetidin-3-amina (50,0 mg, 0,15 mmoles) y etanol (1,5 ml). La mezcla reactiva se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. El sólido formado se filtró a presión reducida, se lavó con etanol y se secó a presión reducida para obtener un compuesto sólido blanco de 1-(8-bromopirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]- pirazin-4-il)-W-metilazetidin-3-amina sal de ácido (1S)-(+)-10-canforsulfónico (39,0 mg, 46%).
LC/MS ESI (+): 334 (M+1), 336 (M+3)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6); 8: 10,03 (s, 1H), 9,03 (brs, 2H), 8,99 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 8,67 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 5,04 (m, 1H), 4,84 (m, 1H), 4,59 (m, 1H), 4,40 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 2,86 (d, 1H, J = 14,8 Hz), 2,71 (m, 1H), 2,68 (S, 3H), 2,36 (d, 1H, J = 14,8 Hz), 2,23 (m, 1H), 1,93 (m, 1H), 1,85 (1H, m), 1,80 (d, 1H, J = 18,4 Hz), 1,27 (m, 2H), 1,05 (S, 3H), 0,75 (S, 3H)
Ejemplo 129
Síntesis de 8-bromo-W-(1-met¡lp¡rrol¡dm-3-¡l)p¡r¡do[2,3-e][1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡razm-4-amma
(a) Síntesis de 7-bromo-2-cloro-N-(1-met¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l)p¡r¡do[2,3-b1p¡raz¡n-3-am¡na
Se añad¡ó TEA (150,0 pl, 1,07 mmoles) a una mezcla de 7-bromo-2,3-d¡clorop¡r¡do[2,3-b]p¡raz¡na (100,0 mg, 0,36 mmoles), 1-met¡lp¡rrol¡d¡n-3-am¡na (43,0 mg, 0,43 mmoles) y DCM (1,8 ml), y la mezcla react¡va se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 5 horas. La mezcla react¡va se pur¡f¡có por cromatografía en columna (MeOH:DCM = 1:40) sobre síl¡ce am¡nada. Las fracc¡ones que contenían el producto se recog¡eron y se concentraron para obtener un compuesto sól¡do amar¡llo de 7-bromo-2-cloro-W-(1-met¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l)p¡r¡do[2,3-b]p¡raz¡n-3-am¡na (30,0 mg). , 24%).
LC/MS ESI (+): 342 (M+1), 344 (M+3)
(b) Síntes¡s de 8-bromo-N-(1-met¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l)p¡r¡do[2,3-e1[1,2,41tr¡azolo[4,3-a1p¡raz¡n-4-am¡na
Se añad¡ó h¡draz¡na monoh¡drato (5,5 pl, 0,18 mmoles) a una suspens¡ón de 7-bromo-2-cloro-W-(1-met¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l)- p¡r¡do[2,3-b]p¡raz¡n-3-am¡na (26,0 mg, 0,06 mmoles) y EtOH (1,0 ml). La mezcla react¡va se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 hora y luego se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se d¡solv¡ó en ortoform¡ato de tr¡met¡lo (1,0 ml) y la mezcla react¡va se ag¡tó a 100°C durante 5 horas. La mezcla react¡va se enfr¡ó a temperatura amb¡ente y luego se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (MeOH:DCM = 1:40) sobre síl¡ce am¡nada. Las fracc¡ones que contenían el producto se recog¡eron y se concentraron. Se añad¡ó Et2O al res¡duo para formar un sól¡do. El sól¡do formado se f¡ltró y se secó a pres¡ón reduc¡da para obtener un compuesto sól¡do amar¡llo de 8-bromo-W-(1-met¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l)p¡r¡do[2,3-e1[1,2,4]tr¡azolo[4,3-a1p¡raz¡n-4-am¡na (6,0 mg, 30%).
LC/MS ESI (+): 348 (M+1), 350 (M+3)
RMN-H1 (400 MHz, DMSO-cfe); 8: 9,95 (s, 1H), 8,92 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 8,78 (m, 1H), 8,61 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 4,72 (m, 1H), 2,86 (m, 1H), 2,68-2,50 (m, 3H), 2,33-2,10 (m, 4H), 2,01 (m, 1H)
Ejemplo 130
Síntes¡s de 1-(8-bromop¡r¡do[2,3-e][1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡razm-4-¡l)-N-met¡lazet¡dm-3-amma sal de ác¡do (S)-2- h¡drox¡propano¡co
Se añad¡ó una soluc¡ón de ác¡do (S)-2-h¡drox¡propano¡co (135,0 mg, 1,50 mmoles) en agua (0,8 ml) a una suspens¡ón de 1-(8-bromop¡r¡do[2,3-e][1,2,4]tr¡azolo[ 4,3-a]p¡raz¡n-4-¡l)-W-met¡lazet¡d¡n-3-am¡na (50,0 mg, 0,15 mmoles) y etanol (0,8 ml). La mezcla react¡va se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 3 horas y luego se concentró a pres¡ón reduc¡da. Se añad¡ó EtOH y Et2O al res¡duo para formar un sól¡do. El sól¡do resultante se f¡ltró, se lavó con Et2O y se secó a pres¡ón reduc¡da para obtener un compuesto sól¡do amar¡llo de 1-(8-bromop¡r¡do[2,3-e1[1,2,4]tr¡azolo[4,3-a1p¡raz¡n-4- ¡l)-W-met¡lazet¡d¡n-3-am¡na sal de ác¡do (S)-2-h¡drox¡propano¡co (34,0 mg, 53%).
LC/MS ESI (+): 334 (M+1), 336 (M+3)
RMN-H1 (400 MHz, DMSO-cfe); 8: 9,96 (s, 1H), 8,91 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 8,60 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 4,91 (m, 1H), 4,45 (m, 2H), 4,02 (m, 2H), 3,75 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 1,22 (m, 3H)
Ejemplo 131
Síntes¡s de N-(azet¡dm-3-¡lmet¡l)-8-bromop¡r¡do[2,3-e][1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡razm-4-amma sal de ác¡do tr¡fluoro- acét¡co
(a) Síntes¡s de 3-(((7-bromo-2-clorop¡r¡do[2.3-b1p¡raz¡n-3-¡l)am¡no)met¡l)azet¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo
Se d¡solv¡ó 7-bromo-2,3-d¡clorop¡r¡do[2,3-b]p¡raz¡na(100,0 mg, 0,56 mmoles) en DCM (5,6 ml) y se añad¡ó lentamente 3-(am¡nomet¡l)azet¡d¡n-1-carbox¡lato de ferc-but¡lo (104,1 mg, 0,56 mmoles) y TEA (0,23 ml, 1,68 mmoles) a la soluc¡ón a 0°C. La mezcla react¡va se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 48 horas y luego se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (n-Hex:EtOAc = 70:30) sobre síl¡ce. Las fracc¡ones que contenían el producto se recog¡eron y se concentraron para obtener un compuesto sól¡do amar¡llo de 3-(((7-bromo-2-clorop¡r¡do- [2,3-b]p¡raz¡n-3-¡l)am¡no)met¡l)azet¡d¡n-1-carbox¡lato de ferc-but¡lo (72,0 mg, 30%).
LC/MS ESI (+): 428 (M+1)
RMN-H1 (400 MHz, DMSO-cfe); 8: 8,85 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 8,48 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 8,20 (t, 1H, J = 5,6 Hz), 3,90 (m, 2H), 3,70 (m, 4H), 2,92 (m, 1H), 1,38 (s, 9H)
(b) Síntes¡s de 3-(((7-bromo-2-h¡draz¡n¡lp¡r¡do[2.3-b1p¡raz¡n-3-¡l)am¡no)met¡l)azet¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo
5
10
15
20
25
30
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40
45
50
55
60
65
Se disolvió 3-(((7-bromo-2-doropirido-[2,3-b]pirazin-3-il)amino)metil)azetidin-1-carboxilato de ferc-butilo (50,0 mg, 0,12 mimóles) e hidrazina monohidrato (12,0 pl, 0,35 mmoles) en EtOH (0,6 ml) y la mezcla reactiva se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió Et2O a la misma para formar un sólido. El sólido formado se filtró y se secó a presión reducida para obtener un compuesto sólido amarillo de 3-(((7-bromo-2-hidrazinilpirido[2,3-b]pirazin- 3-il)amino)metil)azetidin-1-carboxilato de ferc-butilo (48,0 mg, 98%).
LC/MS ESI (+): 424 (M+1)
(c) Síntesis de M-(azet¡d¡n-3-¡lmet¡l)-8-bromop¡r¡do[2.3-e1[1,2.41tr¡azolo[4.3-a1p¡raz¡n-4-am¡na sal de ácido trifluoro- acético
Una mezcla reactiva de 3-(((7-bromo-2-hidrazinilpirido[2,3-b1pirazin-3-il)amino)metil)azetidin-1-carboxilato de ferc- butilo (50.0 mg, 0.12 mmoles) y ortoformiato de trimetilo (1,5 ml) se agitó a 70°C durante 12 horas, se enfrió a temperatura ambiente y luego se secó a presión reducida para obtener 3-(((8-bromopir¡do[2,3-e][1,2,4]tr¡azolo [4,3-a]- pirazin-4-il)amino)metil)azetidin-1-carboxilato de ferc-butilo. Se añadió TFA (0,3 ml) a la mezcla de 3-(((8-bromo- p¡rido[2,3-e][1,2,4]tr¡azolo [4,3-a]-pirazin-4-il)amino)metil)azetidin-1-carboxilato de ferc-butilo no purificado y DCM (1,0 ml), y la mezcla reactiva se agitó luego a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla reactiva se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna (MeOH:DCM = 5:95) sobre sílice aminada. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se concentraron para obtener un compuesto sólido de color beige de W-(azet¡d¡n-3-¡lmet¡l)-8-bromop¡rido[2,3-e][1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡raz¡n-4-am¡na sal de ácido trifluoroacético (1,5 mg, 3% en 2 etapas).
LC/MS ESI (+): 334 (M+1)
RMN-H1 (400 MHz, MeOH-d4); 8: 9,77 (s, 1H), 8,80 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 8,64 (m, 1H), 3,94 (m, 2H), 3,76 (m, 2H), 3,63 (m, 2H), 3,35 (s, 1H)
Ejemplo 132
Síntesis de 4-(azet¡d¡n-3-¡l-metox¡)-8-bromop¡r¡do[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]p¡raz¡na sal de ácido clorhídrico
(a) Síntesis de 3-(((7-bromo-2-clorop¡r¡do[2.3-b1p¡raz¡n-3-¡l)ox¡)met¡l)azet¡d¡n-1-carbox¡lato de ferc-butilo
Se añadió NaH al 60% (10 mg, 0,25 mmoles) a una solución de 3-(hidroximetil)azetidin-1-carboxilato de ferc-butilo (47,9 mg, 0,25 mmoles) en THF (2,5 ml) bajo atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, y luego se añadió 7-bromo-2,3-dicloropirido[2,3-b]pirazina (60,0 mg, 0,25 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla reactiva se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró y luego se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (n-Hex:EtOAc = 2:1) sobre sílice. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se concentraron para obtener un compuesto sólido blanco de 3-(((7-bromo- 2-cloropirido[2,3-b]pirazin-3-il)oxi)metil)azetidin-1-carboxilato de ferc-butilo (65,8 mg, 61%).
LC/MS ESI (+): 429 (M+1), 431 (M+3), 451 (M+23), 453 (M+25)
RMN-H1 (400 MHz, CDCla); 8: 9,00 (d, 1H, J = 2,3Hz), 8,45 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 4,79 (d, 2H, J = 6,6 Hz), 4,13 (t, 2H, J = 8,5 Hz), 3,85 (dd, 2H, J = 5,2, 3,6 Hz), 3,13 (m, 1H), 1,45 (s, 9H)
(b) Síntesis de 3-(((8-bromop¡r¡do[2.3-e1[1.2.41tr¡azolo[4.3-a1p¡raz¡n-4-¡l)ox¡)met¡l)azet¡d¡n-1-carbox¡lato de ferc-butilo
Se añadió hidrazina monohidrato (14,1 pl, 0,45 mmoles) a una mezcla de 3-(((7-bromo-2-cloropirido[2,3-b]pirazin-3- il)oxi)metil)azetidin-1-carboxilato de ferc-butilo (63,8 mg, 0,15 mmoles) y EtOH (1,5 ml), y la mezcla reactiva se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla reactiva se concentró a presión reducida y el 3-(((7-bromo-2- cloropirido[2,3-b]pirazin-3-il)oxi)metil)azetidin-1-carboxilato de ferc-butilo no purificado se disolvió en ortoformiato de trimetilo (1,5 ml). La mezcla reactiva se agitó a 80°C durante 4 horas y se concentró a presión reducida para dar un compuesto sólido marrón no purificado de 3-(((8-bromop¡r¡do[2,3-e][1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡raz¡n-4-¡l)oxi)met¡l)azet¡d¡n- 1-carboxilato de ferc-butilo.
LC/MS ESI (+): 435 (M+1), 437 (M+3), 457 (M+23), 459 (M+25)
(c) Síntesis de hidrocloruro de 4-(azet¡d¡n-3-¡l-metox¡)-8-bromop¡rido[2,3-e][1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡raz¡na
Se disolvió 3-(((8-bromop¡r¡do[2,3-e][1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡raz¡n-4-il)ox¡)met¡l)azet¡d¡n-1-carbox¡lato de ferc-butilo sin purificar en DCM (1,5 ml) y luego se añadió lentamente solución de HCl 4 N en 1,4-dioxano (75,0 pl, 0,30 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y luego se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en DMSO (0,5 ml) y después se purificó por HPLC preparativa (YL9110S YoungLin, acetonitrilo:agua = 8:92). Las fracciones que contenían el producto se recogieron y liofilizaron para dar un compuesto sólido blanco de 4-(azet¡d¡n-3-¡l-metox¡)-8-bromopir¡do[2,3-e][1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡raz¡na sal de ácido clorhídrico (6,4 mg, 11% en 3 etapas).
LC/MS ESI (+): 335 (M+1), 337 (M+3)
RMN-H1 (400 MHz, DMSO-cfe); 8: 10,05 (s, 1H), 9,15 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 8,97 (brs, 2H), 8,78 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 4,79 (d, 2H, J = 6,64 Hz), 4,04 (m, 2H), 3,90 (m, 2H), 3,33 (m, 1H)
104
Estructura
Compuesto n° Estructura Compuesto n°
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Estructura
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Estructura
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Ejemplo experimental 1: análisis de la afinidad de unión del receptor humano de histamina 4 (hH4R)
5 Cada compuesto de la presente invención preparado en los ejemplos se diluyó 1.000 veces (v/p) con DMSO, y luego se mezcló 1 |jl de la solución diluida del compuesto con 99 |jl de la solución tampón de análisis (Tris-HCl 50 mM, pH 7,4), EDTA 5 mM) para obtener concentraciones de 0,1, 0,3, 1, 3, 10 y 100 jM. Se transfirieron 20 jl de la solución del compuesto preparado a cada pocillo de una placa de 96 pocillos y luego se transfirieron a cada pocillo 20 jl de
histamina 100 pM diluida con solución tampón de análisis y DMSO al 1% para calcular el grado de unión no específica y de unión total. Se diluyeron 25 pg de membrana celular con el receptor humano de histamina 4 sobreexpresado (PerkinElmer) en 160 pl de solución tampón de análisis y se transfirieron a cada pocillo. Se diluyó histamina marcada con [H3] (PerkinElmer) a una concentración de 1 pM y se asignaron 20 pl a cada pocillo, y luego se mantuvo en una 5 incubadora a 27°C durante 30 minutos. T erminada la reacción, se transfirieron 200 pl de la mezcla a una placa de fibra
de vidrio previamente impregnada con polietilenamina al 0,5%, y luego se eliminó al vacío la histamina marcada con [H3] no unida. Después de lavar 4 veces con 200 pl de solución tampón de lavado (Tris-HCl 50 mM, pH 7,4), la placa se secó en un horno a 37°C durante 18 horas. Se añadieron 100 pl de solución de cóctel Betascint a cada pocillo y al cabo de 1 hora se midió el valor de CPM (conteo por minuto) de la histamina marcada con [H3], usando un contador 10 beta (Wallac de TriLux). La afinidad de unión (IC50) del receptor humano de histamina 4 para la presente invención
se analizó mediante un programa de Excel y los resultados de análisis se muestran en la tabla 1.
[Tabla 1]
Compuesto
Afinidad de unión (IC50) del receptor humano de histamina 4 (hH4R)
Compuesto 2
506 nM
Compuesto 4
40 nM
Compuesto 7
133 nM
Compuesto 12
67 nM
Compuesto 13
238 nM
Compuesto 16
65 nM
Compuesto 17
177 nM
Compuesto 18
55 nM
Compuesto 19
760 nM
Compuesto 20
380 nM
Compuesto 21
270 nM
Compuesto 23
140 nM
Compuesto 24
36 nM
Compuesto 25
100 nM
Compuesto 26
220 nM
Compuesto 28
490 nM
Compuesto 29
49 nM
Compuesto 31
16 nM
Compuesto 32
73 nM
Compuesto 35
170 nM
Compuesto 39
130 nM
Compuesto 43
70 nM
Compuesto 46
154 nM
Compuesto 47
618 nM
Compuesto 48
65 nM
Compuesto 49
34 nM
Compuesto 50
190 nM
Compuesto 51
710 nM
Compuesto 52
220 nM
Compuesto 52
280 nM
Compuesto 54
200 nM
Compuesto 55
260 nM
Compuesto 58
210 nM
Compuesto 59
890 nM
Compuesto 60
610 nM
Compuesto 62
510 nM
Compuesto 63
580 nM
Compuesto 64
240 nM
Compuesto 65
730 nM
Compuesto 66
300 nM
Compuesto 67
314 nM
Compuesto 68
130 nM
Compuesto 69
35 nM
Compuesto 74
60 nM
Compuesto 75
64 nM
Compuesto 77
490 nM
Compuesto 78
430 nM
Compuesto 88
260 nM
Compuesto
Afinidad de unión (IC50) del receptor humano de histamina 4 (hH4R)
Compuesto 89
360 nM
Compuesto 92
42 nM
Compuesto 93
65 nM
Compuesto 94
62 nM
Compuesto 95
44 nM
Compuesto 96
28 nM
Compuesto 98
11 nM
Compuesto 100
231 nM
Compuesto 104
30 nM
Compuesto 107
620 nM
Compuesto 110
160 nM
Compuesto 111
240 nM
Compuesto 116
240 nM
Compuesto 117
210 nM
Compuesto revelado en la patente WO 2010030785, ejemplo 55
22 nM
5 Ejemplo experimental 2: análisis de la afinidad de unión del receptor humano de histamina 3 (hH3R)
Cada compuesto de la presente invención preparado en los ejemplos se preparó en DMSO a concentraciones de 0,02, 0,06, 0,3 y 2 mM. Se asignaron 10 |jl de la solución del compuesto preparado a cada pocilio de una placa de 96 pocilios, y luego se transfirieron 10 jl de (R)(-)-a-metilhistamina (RaMH) 200 jM diluida con tampón de análisis y 1% 10 de DMSO a cada pocillo para calcular el grado de unión no específica y de unión total. Se diluyeron 15 jg de membrana celular con el receptor humano de histamina 3 sobreexpresado (PerkinElmer) en 160 jl de solución tampón de análisis Tris-HCl (50 mM, pH 7,4, MgCb 5 mM) y se transfirió a cada pocillo. Se diluyó N-a-metilhistamina marcada con [H3] (Perkin Elmer) a una concentración de 20 jM, se añadieron 10 jl a cada pocillo y luego se mantuvo en una incubadora a 27°C durante 30 minutos. Después de la reacción se transfirieron 200 jl de la mezcla a una placa de fibra de vidrio 15 previamente impregnada con polietilenamina al 0,5%, y luego se eliminó al vacío la N-a-metilhistamina marcada con [H3] no unida. Después de lavar 5 veces con 200 jl de solución tampón de lavado (Tris-HCl 50 mM, pH 7,4), la placa se secó en un horno a 37°C durante 18 horas. Se añadieron 100 jl de solución de cóctel Betascint a cada pocillo y después de 1 hora se midió el valor de CPM de la N-a-metilhistamina marcada con [H3], usando un contador beta (Wallac de TriLux). La afinidad de unión (IC50) del receptor humano de histamina 3 para la presente invención se 20 analizó mediante un programa de Excel y los resultados de análisis se muestran en la tabla 2.
[Tabla 2]
Compuesto
Afinidad de unión (IC50) del receptor humano de histamina 3 (hH3R)
Compuesto 1
>100 jM
Compuesto 2
>100 jM
Compuesto 3
>100 jM
Compuesto 4
90 jM
Compuesto 5
>100 jM
Compuesto 6
>100 jM
Compuesto 7
>100 jM
Compuesto 8
>100 jM
Compuesto 9
>100 jM
Compuesto 10
>100 jM
Compuesto 11
> 100 jM
Compuesto 13
>100 jM
Compuesto 14
>100 jM
Compuesto 15
>100 jM
Compuesto 16
>100 jM
Compuesto 17
>100 jM
Compuesto 18
>100 jM
Compuesto 19
> 100 jM
Compuesto 20
> 100 jM
Compuesto 22
>100 jM
Compuesto 23
>100 jM
Compuesto 24
>100 jM
Compuesto 25
>100 jM
Compuesto
Afinidad de unión (IC50) del receptor humano de histamina 3 (hH3R)
Compuesto 26
>100 mM
Compuesto 27
>100 mM
Compuesto 28
>100 mM
Compuesto 30
>100 mM
Compuesto 31
>100 mM
Compuesto 32
>100 mM
Compuesto 33
> 100 mM
Compuesto 36
>100 mM
Compuesto 37
>100 mM
Compuesto 38
> 100 mM
Compuesto 39
>100 mM
Compuesto 40
>100 mM
Compuesto 41
>100 mM
Compuesto 43
97 mM
Compuesto 44
>100 mM
Compuesto 48
>100 mM
Compuesto 49
>100 mM
Compuesto 50
>100 mM
Compuesto 51
>100 mM
Compuesto 52
>100 mM
Compuesto 54
> 100 mM
Compuesto 55
> 100 mM
Compuesto 56
>100 mM
Compuesto 57
>100 mM
Compuesto 58
>100 mM
Compuesto 59
>100 mM
Compuesto 60
>100 mM
Compuesto 61
>100 mM
Compuesto 62
> 100 mM
Compuesto 63
> 100 mM
Compuesto 64
>100 mM
Compuesto 65
>100 mM
Compuesto 67
>100 mM
Compuesto 68
>100 mM
Compuesto 69
>100 mM
Compuesto 70
>100 mM
Compuesto 71
> 100 mM
Compuesto 72
> 100 mM
Compuesto 73
>100 mM
Compuesto 76
>100 mM
Compuesto 77
>100 mM
Compuesto 78
>100 mM
Compuesto 79
>100 mM
Compuesto 81
>100 mM
Compuesto 82
> 100 mM
Compuesto 83
> 100 mM
Compuesto 84
>100 mM
Compuesto 85
>100 mM
Compuesto 87
>100 mM
Compuesto 88
>100 mM
Compuesto 89
>100 mM
Compuesto 90
>100 mM
Compuesto 91
> 100 mM
Compuesto 92
> 100 mM
Compuesto 93
>100 mM
Compuesto 95
>100 mM
Compuesto 97
87 mM
Compuesto 99
>100 mM
Compuesto 100
>100 mM
5
10
15
20
25
30
35
Compuesto
Afinidad de unión (IC50) del receptor humano de histamina 3 (hH3R)
Compuesto 101
>100 pM
Compuesto 102
>100 pM
Compuesto 104
>100 pM
Compuesto 105
>100 pM
Compuesto 106
>100 pM
Compuesto 107
> 100 pM
Compuesto 108
>100 pM
Compuesto 109
>100 pM
Compuesto 110
>100 pM
Compuesto 111
>100 pM
Compuesto 112
>100 pM
Compuesto 113
>100 pM
Compuesto 114
> 100 pM
Compuesto 115
> 100 pM
Compuesto 116
>100 pM
Compuesto 117
>100 pM
Compuesto revelado en la patente WO 2010030785, ejemplo 55
9,0 pM
Ejemplo experimental 3: análisis de la afinidad de unión del receptor humano de serotonina 3 (receptor 5-HT3 humano)
Los ensayos de unión del receptor de serotonina 3 humano para la presente invención se realizaron en Cerep (Poitiers, Francia) y los resultados de análisis se muestran en la tabla 3.
[Tabla 3]
Compuesto
Afinidad de unión (IC50) del receptor humano de serotonina 3 (h5-HT3R)
Compuesto 18
2,9 pM
Compuesto 24
9,1 pM
Compuesto 25
> 10 pM (0% *)
Compuesto 48
> 10 pM (28% *)
Compuesto 93
> 10 pM (18% *)
Compuesto 95
> 10 pM(25% *)
*: indica el % de grado de inhibición a 10 pM 9,0 pM
Ejemplo experimental 4: ensayo de solubilidad en solución artificial del tracto gastrointestinal
[Primera solución]
Se añadieron 2,0 g de cloruro sódico a 7,0 ml de ácido clorhídrico al 37% más agua hasta llegar a un volumen total de
1 l. El pH se ajustó exactamente a 1,2 con hidróxido de sodio 1 N o con ácido clorhídrico 1 N. Se tomó una pequeña cantidad (20 ml) de esta solución y se agregó a 25 pl de tritón X-100 hasta llegar a un volumen total de 25 ml.
[Segunda solución]
Se mezclaron 0,348 g de hidróxido sódico, 3,438 g de NaH2PO4, 6,186 g de cloruro sódico y agua hasta llegar a un volumen total de 1 l. El pH se ajustó a exactamente 6,5 con hidróxido sódico 1 N o con ácido clorhídrico 1 N. Se tomó una pequeña cantidad (20 ml) de esta disolución y se añadieron 41,25 mg de taurocolato sódico hidrato y 25 pl de lecitina 750 mM disuelta en etanol hasta llegar a un volumen total de 25 ml.
[Ensayo]
Para cada compuesto de la presente invención obtenido en los ejemplos, las muestras de ensayo se prepararon en la primera y en la segunda solución, respectivamente, a una concentración de 2 mg/ml, y después se agitaron durante 1 minuto, se sonicaron durante otro 1 minuto y se calentaron a 37°C durante 1 hora para la primera solución y durante
2 horas para la segunda solución. Las soluciones calentadas de las muestras de ensayo se filtraron para eliminar los compuestos no disueltos en las mismas. Por último, se tomaron muestras de 100 pl de la solución del compuesto
5
10
15
20
25
30
totalmente disuelto y se añadieron 100 |jl de CH3CN a la misma para preparar la solución de muestra de ensayo. Para el respectivo análisis de las soluciones de muestra de ensayo, la solubilidad se midió por cromatografía líquida. Los resultados del ensayo de solubilidad en la primera y en la segunda solución se muestran en la tabla 4.
[Tabla 4]
Compuesto
Solubilidad (|jg/ml)
Primera solución (pH = 1,2)
Segunda solución (pH = 6,5)
Compuesto 4
2008,9 1243,6
Compuesto 7
1373,7 1151,2
Compuesto 12
1928,6 679,2
Compuesto 16
1932,6 758,0
Compuesto 18
1593,9 791,2
Compuesto 19
1975,0 1695,5
Compuesto 20
2067,6 1645,0
Compuesto 24
1690,2 939,0
Compuesto 25
1926,5 1385,0
Compuesto 29
1558,4 1993,3
Compuesto 31
2010,3 1978,8
Compuesto 32
1346,4 1151,5
Compuesto 46
1912,7 1102,8
Compuesto 48
1608,2 676,6
Compuesto 50
1986,8 1872,6
Compuesto 52
1674,4 1464,6
Compuesto 68
1820,3 1755,5
Compuesto 69
1813,0 1924,9
Compuesto 74
1527,2 646,5
Compuesto 75
2003,2 722,8
Compuesto 88
1821,3 1576,7
Compuesto 91
1836,1 1944,6
Compuesto 93
1971,8 1305,9
Compuesto 95
1790,7 1126,0
Compuesto 98
1702,7 1092,0
Compuesto 104
1506,8 1559,8
Compuesto 107
1415,2 1569,6
Compuesto 110
1871,9 708,1
Compuesto 111
1900,7 1065,4
Compuesto 116
1939,9 960,4
Compuesto revelado en la patente WO 2010030785, ejemplo 55
1708,3 320,1
Ejemplo experimental 5: ensayo de estabilidad metabólica
[Preparación de solución microsómica]
El microsoma con una concentración de 20 mg/ml de proteína (humano, de ratón, de rata) se diluyó con tampón de fosfato 0,1 M (pH: 7,4) y se preparó a una concentración de 1,316 mg/ml. El compuesto de la presente invención obtenido en los ejemplos se disolvió en DMSO para preparar una solución 2,5 mM y se diluyó con agua destilada hasta llegar a una solución de 125 jM. La solución diluida del microsoma preparada anteriormente y la solución diluida del compuesto se mezclaron para obtener la solución de microsoma con una concentración de 1,25 mg/ml de proteína y una concentración 6,25 jM de compuesto.
[Preparación de solución de NADPH]
Se disolvió NADPH en tampón de fosfato 0,1 M para obtener una solución 5 mM.
[Ensayo]
De la solución microsómica con una concentración 6,25 jM del compuesto de la presente invención obtenido en los ejemplos se tomaron respectivamente 80 jl, se pusieron en un baño a 37°C, se mantuvieron así durante 5 minutos y después se inició la reacción añadiendo 20 jl de NADPH 5 mM para llegar a concentraciones finales de 1 mg/ml de proteína microsómica, 5 jM del compuesto y 1 mM de NADPH. La reacción se terminó añadiendo 100 jl de acetonitrilo a los 0, 10, 20 y 30 minutos, se centrifugó y luego se analizó el sobrenadante por cromatografía líquida. La semivida se determinó usando el área del pico del compuesto restante a los 0, 10, 20 y 30 minutos, y a continuación se calculó
el parámetro CLh.int, que representaba la estabilidad metabólica. Los resultados del ensayo de estabilidad metabólica se muestran en la tabla 5.
[Tabla 5]
Compuesto
Estabilidad metabólica (CLh.int) (ml/min/mg)
Ratón
Humano
Compuesto 4
10,22 2,20
Compuesto 7
6,90 NCy
Compuesto 12
14,42 3,73
Compuesto 13
3,07 2,71
Compuesto 16
10,42 4,08
Compuesto 17
17,13 5,88
Compuesto 18
1,76 4,20
Compuesto 19
26,16 0,96
Compuesto 20
7,57 1,62
Compuesto 21
7,13 4,87
Compuesto 24
3,05 1,33
Compuesto 25
4,59 4,16
Compuesto 26
6,74 2,45
Compuesto 27
7,27 1,24
Compuesto 29
12,07 3,95
Compuesto 31
28,63 5,19
Compuesto 32
8,39 1,03
Compuesto 38
14,90 7,18
Compuesto 39
5,09 2,84
Compuesto 45
12,99 3,26
Compuesto 48
5,31 0,40
Compuesto 50
9,08 1,90
Compuesto 52
2,05 1,32
Compuesto 53
3,38 2,34
Compuesto 54
0,68 1,16
Compuesto 58
12,74 2,80
Compuesto 59
1,23 1,32
Compuesto 62
7,98 4,17
Compuesto 65
6,49 3,21
Compuesto 68
3,93 0,30
Compuesto 69
14,04 5,69
Compuesto 77
0,32 1,33
Compuesto 78
1,46 2,36
Compuesto 88
11,77 2,87
Compuesto 89
10,71 3,19
Compuesto 93
9,47 4,48
Compuesto 95
18,10 5,50
Compuesto 102
6,78 1,99
Compuesto 107
8,15 5,16
Compuesto 110
1,78 3,88
Compuesto 111
5,23 4,20
Compuesto revelado en la patente WO 2010030785, ejemplo 55
111,63 10,99
NCy: no calculable (99,8% restante a los 30 minutos)
Ejemplo experimental 6: ensayo de farmacocinética
[Preparación del fármaco]
10
El compuesto de la presente invención preparado en los ejemplos se disolvió en una solución de hidroxipropil-p-ciclo- dextrina al 20% para preparar una solución de 5 mg/ml administrable a ratones, y se le añadió sucesivamente DMSO (5%), solución de dextrosa al 5% (94,75%) y ácido clorhídrico 2 N (0,25%) para preparar una solución de 2 mg/ml administrable a ratas.
[Ensayo]
5
10
15
20
25
30
35
40
El peso de cada ratón ICR y rata SD fue adecuadamente de 20~30g y 200~300g, y la dosificación del compuesto de la presente invención fue de 10 ml/kg para los ratones y de 5 ml/kg para las ratas, administrada por vía oral mediante sonda. Se tomaron muestras de sangre a las 0,25, 0,5, 1,2, 4, 6, 8 y 24 horas por extracción de sangre venosa orbital mediante un tubo capilar recubierto con un anticoagulante, y luego se guardó en un congelador el plasma separado por centrifugación.
[Análisis]
El plasma extraído de los animales y material de concentración estándar se trataron previamente por extracción en fase sólida y la concentración del compuesto de la presente invención se midió mediante un aparato de cromatografía líquida y espectrometría de masas (Agilent HPLC, API-3000). Según el valor de concentración resultante se halló el parámetro farmacocinético utilizando el programa WinNonlin (versión 6.2) y en las tablas siguientes 6 y 7 se indica el tiempo de vida media (ti/2), la concentración máxima en sangre (Cmáx) y el área infinita bajo la curva (ABCinf).
[Tabla 6]
Farmacocinética en ratón
Compuesto
t1/2 (h) Cmáx (gg/ml) ABCinf (ggh/ml)
Compuesto 4
2,21 14,87 35,58
Compuesto 7
1,28 6,57 16,49
Compuesto 16
1,18 8,27 15,90
Compuesto 18
1,32 12,29 23,71
Compuesto 24
0,96 18,87 32,17
Compuesto 25
1,17 9,76 13,98
Compuesto 31
1,79 11,66 22,36
Compuesto 32
5,39 10,07 74,90
Compuesto 48
1,46 10,21 21,62
Compuesto 93
15,56 10,85 121,23
Compuesto 95
4,03 15,43 98,33
Compuesto revelado en la patente WO 2010030785, ejemplo 55
3,49 3,84 6,65
[Tabla 7]
Farmacocinética en rata
Compuesto
t1/2 (h) Cmáx (gg/ml) ABCinf (ggh/ml)
Compuesto 4
1,88 1,95 7,74
Compuesto 7
1,62 1,33 3,11
Compuesto 18
1,04 2,59 4,56
Compuesto 24
1,30 2,42 4,51
Compuesto 25
2,21 0,97 2,92
Compuesto revelado en la patente WO 2010030785, ejemplo 55
1,09 0,49 1,06
Ejemplo experimental 7: migración de mastocitos inducida por histamina
[Animal]
Se adquirieron ratones Balb/c hembra (7 semanas de vida, 20 ± 3 g) de OrientBio Co., Ltd. Los animales se alojaron en condiciones controladas de temperatura (23 ± 3°C), humedad (50 ± 5%) e iluminación, con comida y agua disponible a voluntad.
[Ensayo]
A los ratones se les dosificó un vehículo (ciclodextrina al 20% en agua bidestilada) o el compuesto por administración oral. El compuesto (20 mg/kg) se disolvió en un vehículo y se administró por vía oral a un volumen de 10 ml/kg. Al cabo de 15 minutos los ratones fueron expuestos a la inhalación durante 20 minutos de un aerosol de PBS (solución salina tamponada con fosfato) o de histamina 0,1 M (disuelta en PBS). Este proceso se repitió 2 días. Después de una exposición final, las tráqueas se limpiaron de sangre por perfusión de PBS y se extrajeron. Las tráqueas se fijaron en formaldehído al 10% (p/v) para su posterior sección transversal en parafina y tinción con azul de toluidina. Se calculó el total de mastocitos y se notificó la media. (The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2004, 309, 404-413). Los efectos inhibidores del compuesto se muestran en la tabla 8. El análisis estadístico se realizó mediante ANOVA unidireccional con prueba de Dunnett. Los valores de p < 0,05 se consideraron estadísticamente significativos.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
(n° de mastocitos del grupo de control - n° de mastocitos del grupo normal) - Efecto inhibidor (n° de mastocitos del grupo experimental - n° de mastocitos del grupo normal)
del compuesto =-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------* 100
(%) (n° de mastocitos del grupo de control - n° de mastocitos del grupo normal)
[Tabla 8]
Compuesto
Migración de mastocitos (% de variación respecto al grupo de control)
Compuesto 4
70,31
Compuesto 7
43,11
Compuesto 24
60,01
Compuesto 25
48,41
Compuesto revelado en la patente WO 2010030785, ejemplo 55
23,11
“1” denota significación estadística
Ejemplo experimental 8: modelo de prurito inducido por histamina en ratones ICR
[Animal]
Se adquirieron ratones ICR hembra (8 semanas de vida) de OrientBio Co., Ltd. Los animales se alojaron en unas condiciones controladas de temperatura (23 ± 3°C), humedad (50 ± 5%) e iluminación, con comida y agua disponible a voluntad.
[Ensayo: inducción del prurito y su medición]
Con una maquinilla cortapelo (8000AD, THRIVE) se rasuró el pelo sobre la parte rostral de la espalda 24 horas antes del ensayo, bajo anestesia con isoflurano. Se disolvió histamina (300 nmoles) en suero fisiológico y se inyectó por vía intradérmica un volumen de 40 pl en la parte rostral de la espalda. Se dosificó a los ratones un vehículo (ciclodextrina al 20% en agua bidestilada) o el compuesto mediante administración oral. El compuesto (50 mg/kg) se disolvió en un vehículo (ciclodextrina al 20% en agua bidestilada) y se administró por vía oral a un volumen de 10 ml/kg.
Los ratones (n = 10 por grupo) se dividieron en 3 grupos (grupo normal, grupo de control y grupo experimental). Los animales fueron aleatorizados conforme a una distribución similar del peso corporal. Se administró un vehículo o el compuesto 20 minutos antes de la inyección de la histamina o del suero fisiológico. Inmediatamente después de la inyección intradérmica los animales se devolvieron a una jaula acrílica (de aproximadamente 30 x 30 x 30 cm, acceso a producción) compuesta de cuatro celdas, en las cuales se habían aclimatado los animales durante al menos 1 hora antes del ensayo, a fin de observar las respuestas al prurito. Se colocó una cámara (Samsung, VLUUNV30) por encima de los ratones para registrar su respuesta. El prurito se midió por conteo ciego del número de rascados durante el periodo de 20 minutos inmediatamente posterior a la inyección intradérmica. Se definió un número de rascados como 3 o más movimientos rápidos de rascado individuales con las patas traseras alrededor del sitio de inyección (J. Allergy Clin. Immunol., 2007, 19 (1), 176-183). Todos los datos se analizaron por Excel y Prism y todos los valores se expresan como la media ± E.S.M. El efecto inhibidor de los compuestos se indica como un porcentaje de respuesta máxima a la histamina (100% en el grupo de control).
El análisis estadístico se realizó mediante ANOVA unidireccional con prueba de Dunnett. Los valores de p < 0,05 se consideraron estadísticamente significativos. Los efectos inhibidores del compuesto se muestran en la tabla 9.
n° de rascados del grupo de control - n° de rascados del grupo experimental
Efecto inhibidor del compuesto (%) =----------------------------------------------------------------------------------------------------------* 100
n° de rascados del de grupo control
[Tabla 9]
Compuesto
N° de rascados (% de variación respecto al grupo de control)
Compuesto 4
94,31
Compuesto 7
61,21
Compuesto 18
84,31
Compuesto 24
93,61
Compuesto 31
89,31
Compuesto 48
67,31
Compuesto 95
98,21
“1” denota significación estadística
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Ejemplo experimental 9: modelo de prurito inducido por sustancia P en ratones ICR
[Animal]
Se adquirieron ratones ICR hembra (8 semanas de vida) de OrientBio Co., Ltd. Los animales se alojaron en unas condiciones controladas de temperatura (23 ± 3°C), humedad (50 ± 5%) e iluminación, con comida y agua disponible a voluntad.
[Ensayo: inducción del prurito y su medición]
Con una maquinilla cortapelo (8000AD, THRIVE) se rasuró el pelo sobre la parte rostral de la espalda 24 horas antes del ensayo, bajo anestesia con isoflurano. Se disolvió sustancia P (100 nmoles) en suero fisiológico y se inyectó por vía intradérmica un volumen de 40 pl en la parte rostral de la espalda. Se dosificó a los ratones un vehículo (ciclo- dextrina al 20% en agua bidestilada) o el compuesto mediante administración oral. El compuesto (50 mg/kg) se disolvió en un vehículo (ciclodextrina al 20% en agua bidestilada) y se administró por vía oral a un volumen de 10 ml/kg.
Los ratones (n = 10 por grupo) se dividieron en 3 grupos (grupo normal, grupo de control y grupo experimental). Los animales fueron aleatorizados conforme a una distribución similar del peso corporal. Se administró un vehículo o el compuesto 20 minutos antes de la inyección de la sustancia P o del suero fisiológico. Inmediatamente después de la inyección intradérmica los animales se devolvieron a una jaula acrílica (de aproximadamente 30 x 30 x 30 cm, acceso a producción) compuesta de cuatro celdas, en las cuales se habían aclimatado los animales durante al menos 1 hora antes del ensayo, a fin de observar las respuestas al prurito. Se colocó una cámara (Samsung, VLUUNV30) por encima de los ratones para registrar su respuesta. El prurito se midió por conteo ciego del número de rascados durante el periodo de 20 minutos inmediatamente posterior a la inyección intradérmica. Se definió un número de rascados como 3 o más movimientos rápidos de rascado individuales con las patas traseras alrededor del sitio de inyección (J. Toxicol. Sci. 2009, 34(4), 427-431; J. Pharmacol. Sci. 2006, 100, 285-288). Todos los datos se analizaron por Excel y Prism y todos los valores se expresan como la media ± E.S.M. El efecto inhibidor de los compuestos se indica como un porcentaje de respuesta máxima a la histamina (100% en el grupo de control). El análisis estadístico se llevó a cabo mediante ANOVA unidireccional con prueba de Dunnett. Los valores de p < 0,05 se consideraron estadísticamente significativos. Los efectos inhibidores del compuesto se muestran en la tabla 10.
n° de rascados del grupo de control - n° de rascados del grupo experimental
Efecto inhibidor del compuesto (%) =----------------------------------------------------------------------------------------------------------* 100
n° de rascados del de grupo control
[Tabla 10]
Compuesto
N° de rascados (% de variación respecto al grupo de control)
Compuesto 4
50,8
Compuesto 7
60,51
Compuesto 18
42,6
Compuesto 24
74,51
Compuesto 48
33,51
Compuesto 95
80,71
“1” denota significación estadística
Ejemplo experimental 10: modelo de prurito inducido por el compuesto 48/80 en ratones ICR
[Animal]
Se adquirieron ratones ICR hembra (8 semanas de vida) de OrientBio Co., Ltd. Los animales se alojaron en unas condiciones controladas de temperatura (23 ± 3°C), humedad (50 ± 5%) e iluminación, con comida y agua disponible a voluntad.
[Ensayo: inducción del prurito y su medición]
Con una maquinilla cortapelo (8000AD, THRIVE) se rasuró el pelo sobre la parte rostral de la espalda 24 horas antes del ensayo, bajo anestesia con isoflurano. Se disolvió compuesto 48/80 (100 pmoles) en suero fisiológico y se inyectó intradérmicamente un volumen de 40 pl en la parte rostral de la espalda. Se dosificó a los ratones un vehículo (ciclodextrina al 20% en agua bidestilada) o el compuesto mediante administración oral. El compuesto (50 mg/kg) se disolvió en un vehículo (ciclodextrina al 20% en agua bidestilada) y se administró por vía oral a un volumen de 10 ml/kg.
Los ratones (n = 10 por grupo) se dividieron en 3 grupos (grupo normal, grupo de control y grupo experimental). Los animales fueron aleatorizados conforme a una distribución similar del peso corporal. Se administró un vehículo o el compuesto 20 minutos antes de la inyección del compuesto 48/80 o del suero fisiológico. Inmediatamente después de
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
la inyección intradérmica los animales se devolvieron a una jaula acrílica (de aproximadamente 30 x 30 x 30 cm, acceso a producción) compuesta de cuatro celdas, en las cuales se habían aclimatado los animales durante al menos 1 hora antes del ensayo, a fin de observar las respuestas al prurito. Se colocó una cámara (Samsung, VLUUNV30) por encima de los ratones para registrar su respuesta. El prurito se midió por conteo ciego del número de rascados durante el periodo de 20 minutos inmediatamente posterior a la inyección intradérmica. Se definió un número de rascados como 3 o más movimientos rápidos de rascado individuales con las patas traseras alrededor del sitio de inyección (J. Pharmacol. Sci. 2006, 100, 285-288; European J. of Pharmacol. 2002, 448, 175-183). Todos los datos se analizaron por Excel y Prism y todos los valores se expresan como la media ± E.S.M. El efecto inhibidor de los compuestos se indica como porcentaje de respuesta máxima a la histamina (100% en el grupo de control). El análisis estadístico se realizó mediante ANOVA unidireccional con prueba de Dunnett. Los valores de p < 0,05 se consideraron estadísticamente significativos. Los efectos inhibidores del compuesto se muestran en la tabla 11.
n° de rascados del grupo de control - n° de rascados del grupo experimental
Efecto inhibidor del compuesto (%) =----------------------------------------------------------------------------------------------------------* 100
n° de rascados del de grupo control
[Tabla 11]
Compuesto
N° de rascados (% de variación respecto al grupo de control)
Compuesto 4
49,61
Compuesto 18
59,91
Compuesto 24
47,91
Compuesto 48
30,3
Compuesto 95
93,61
“1” denota significación estadística
Ejemplo experimental 11: modelo de dermatitis atópica inducida por oxazolona en ratones Balb/c
[Animal]
Se adquirieron ratones Balb/c hembra (8 semanas de vida) de OrientBio Co., Ltd. Los animales se alojaron en unas condiciones controladas de temperatura (23 ± 3°C), humedad (50 ± 5%) e iluminación, con comida y agua disponible a voluntad.
[Ensayo]
En el día inicial (día 1) los ratones se sensibilizaron mediante la aplicación tópica de 50 pl de oxazolona al 1% en acetona y aceite de oliva (proporción 4:1) sobre la piel abdominal. En los días 8, 10, 12, 15, 17, 19, 22, 24 y 26 se aplicaron 25 pl de oxazolona al 0,2% por vía tópica en la cara interna de la oreja derecha de cada ratón. Entre los días 8 y 28, el compuesto de la presente invención se administró por vía oral (10 ml/kg) dos veces al día, por la mañana y por la tarde, y los días 12, 19 y 27 se midió el grosor de la oreja derecha del ratón. El día 28 se extrajo el tejido de la oreja del ratón, se fijó en solución de formalina al 10% y luego se preparó un portaobjetos de tejido, se tiñó con H&E (hematoxilina y eosina) y después se observó el grosor de la oreja (Journal of Investigative Dermatology, 2008, 128, 79-86). El análisis estadístico se realizó por ANOVA unidireccional con prueba de Dunnett. Los valores de p < 0,05 se consideraron estadísticamente significativos. Los efectos inhibidores de los compuestos se muestran en la tabla 12.
(grosor de oreja del grupo de control - grosor de oreja del grupo normal) - (grosor de oreja del grupo experimental - grosor de oreja del grupo normal)
Efecto inhibidor del compuesto (%) =----------------------------------------------------------------------------------------------------------* 100
(grosor de oreja del grupo de control - grosor de oreja del grupo normal)
[Tabla 12]
Compuesto
Grosor de la epidermis de la oreja (% de variación respecto al grupo de control)
Compuesto 4 (100 mg/kg, BID)
47,2
Compuesto 24 (100 mg/kg, BID)
51,21
Compuesto 95 (50 mg/kg, BID)
34,9
Compuesto revelado en la patente WO 2010030785, ejemplo 55 (100 mg/kg, BID)
8,0
“1” denota significación estadística
Ejemplo experimental 11: determinación del efecto farmacológico en la dermatitis atópica inducida por la aplicación externa de Dermatophagoides farinae en ratones NC/Nga
5
10
15
20
25
30
35
40
[Animal]
Se adquirieron ratones NC/Nga hembra (3 semanas de vida, 15-17 g) de Central Lab. Animal Inc. Los animales se alojaron en unas condiciones controladas de temperatura (23 ± 3°C), humedad (50 ± 5%) e iluminación, con comida y agua disponible a voluntad.
[Ensayo]
Se rasuró el pelo de la espalda de los ratones con una maquinilla cortapelo y el resto se eliminó por completo con crema de afeitar. Para alterar la barrera se aplicaron 150 pl de dodecil sulfato sódico al 4% (SDS) sobre la piel afeitada. La pomada Df (100 mg/ratón) se aplicó dos veces por semana durante 3 semanas. El compuesto se administró por vía oral dos veces al día, por la mañana y la tarde, durante 3 semanas, y luego se evaluó la gravedad de la dermatitis los días 2, 7, 10, 14 y 21. El desarrollo de (1) eritema / hemorragia, (2) cicatrización / sequedad, (3) edema, (4) excoriación / erosión se puntuó respectivamente como 0 (ninguno), 1 (leve), 2 (moderado) y 3 (grave). La puntuación total de piel se definió como la suma de las puntuaciones individuales. (Scandinavian Journal of Immunol. 2011, 73, 536-545). El análisis estadístico se realizó por ANOVA unidireccional con prueba de Dunnett. Los valores de p < 0,05 se consideraron estadísticamente significativos. Los efectos de mejora de las lesiones cutáneas se muestran en la tabla 13.
[Tabla 13]
Compuesto
Puntuación de las lesiones cutáneas (día 21)
Grupo normal (sin Df)
0,0
Grupo de control (Df)
9,0
Compuesto 24 (25 mg/kg, BID)
7,2
Compuesto 24 (50 mg/kg, BID)
4,41
“1” denota significación estadística
Como se ha indicado anteriormente, el compuesto de la presente invención fue sustancialmente mejor en solubilidad y estabilidad metabólica en comparación con los fármacos convencionales. Como resultado del análisis comparativo de la farmacocinética mediante el empleo de modelos de ratón ICR y rata SD, el compuesto de la presente invención mostró unos efectos superiores en el perfil farmacocinético, tales como el ABC y la concentración máxima en sangre, 7-8 veces mayores en comparación con el compuesto descrito en la patente WO 2010/030785, Se encontró que la migración inducida por histamina de células inflamatorias tales como los mastocitos y eosinófilos está mediada por el receptor de histamina 4 (The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2003, 305, 1212-1221), y los antagonistas del receptor de histamina 4 podrían tener un efecto antiinflamatorio al suprimir el incremento de células inflamatorias. De acuerdo con la mejora del perfil farmacocinético, el compuesto de la presente invención mostró unos efectos farmacológicos superiores, 3 veces más que el compuesto descrito en la patente WO 2010/030785, como resultado de un ensayo para suprimir la migración a la tráquea de los mastocitos inducida por histamina. El compuesto de la presente invención mostró unos fuertes efectos antipruriginosos en el modelo de prurito inducido por histamina y similares, así como fuertes efectos antiinflamatorios en el modelo atópico inducido por oxazolona, que es uno de los miméticos humanos (J. Invest. Dermatol. 2008, 128, 79-86), en comparación con el compuesto descrito en la patente WO 2010/030785.
Además, el compuesto de la presente invención mostró los mismos o más fuertes efectos en la mejora del aspecto de la piel en el modelo atópico de ratones NC/Nga, que es el mimético humano (J. Clin. Invest. 1999, 104, 1097-1105), en comparación con el Tacrolimus, actualmente empleado como fármaco atópico. Por lo tanto es de esperar que sea muy eficaz para tratar pacientes atópicos.

Claims (21)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    [Fórmula 1]
    imagen1
    donde
    X1 es C, cada X2, X3 y X4 es independientemente C o N, siempre que al menos uno entre X2, X3 y X4 sea N,
    R1 es un mono- o poli-heterociclilo saturado o insaturado de 3-12 miembros que comprende 1-3 heteroátomos (preferiblemente heteroátomos escogidos entre N, O y S), en el cual R1 está sin sustituir o está sustituido con 1-3 sustituyentes escogidos entre -NR6R7, -alquilo C1-C6-NR6R7 y Rs; o R1 se elige entre -NR6R7 y R8, y R2, R3, R4 y
    R5 pueden ser iguales o distintos; y cada uno de ellos se selecciona independientemente entre -H; -alquilo C1-C6; -haloalquilo C1-C6; -perhaloalquilo C1-C6; -amino-alquilo C1-C6; -cicloalquilo C3-C8; -halógeno (-F, -CI, -Br, -I); -CN; -alcoxi C1-C6; -haloalcoxi C1-C6; -perhaloalcoxi C1-C6; -alquenilo C2-C7; -alquinilo C2-C8; -amino; -amido;
    -alquilcarboxilo C1-C6; -carboxilo (-COOH); -acilo C1-C6; -OH; -nitro (-NO2); -arilo C6-C10; -heterociclilo; y -O-alquil- C1-C6-heterociclilo, el cual es un heterociclilo saturado o insaturado de 3-6 miembros que lleva 1-3 heteroátomos (preferiblemente heteroátomos escogidos entre N, O y S),
    con la condición de que si X2 es N, R3 no existe; si X3 es N, R4 no existe; y si X4 es N, R5 no existe,
    cada Y1, Y2, Y3, Y4 e Y5 es independientemente C o un heteroátomo (preferiblemente un heteroátomo seleccionado
    independientemente entre N, O y S), siempre que al menos dos entre Y1, Y2, Y3, Y4 e Y5 sean heteroátomos
    escogidos independientemente entre N, O y S,
    cada Y2 e Y3 puede estar sustituido independientemente con R9,
    Y4 puede estar sustituido con -H o -alquilo C1-C6,
    cada R6 y R7 se selecciona independientemente entre -H; -alquilo C3-C6; -cicloalquilo C3-C8; -heterociclilo; -amino- mono o di-alquilo C1-C6; -alquil C1-C6-amino-mono- o di-alquilo C1-C6; -alquilo C1-C6-heterociclilo; -alquilcarboxilo C1-C6; y -carboxilo (-COOH); siendo el heterociclilo un heterociclilo saturado o insaturado de 3-6 miembros que lleva 1-3 heteroátomos (preferiblemente heteroátomos escogidos entre N, O y S),
    Rs es alquilo C1-C6; -alcoxi C1-C6; -amino; -alquil C1-C6-amino; -cicloalquilo C3-C8; -S-alquil C1-C6-amino-mono- o di-alquilo C1-C6; -S-alquil C1-C6-heterociclilo; -O-heterociclilo; o -O-alquil-C1-C6-heterociclilo, siendo el heterociclilo un heterociclilo saturado o insaturado de 3-6 miembros que lleva 1-3 heteroátomos (preferiblemente heteroátomos escogidos entre N, O y S), y
    R9 se elige entre -H; -OH; -alquilo C1-C8; -haloalquilo C1-C6; -perhaloalquilo C1-C6; -amino-mono o di-alquilo C1-C6; -cicloalquilo C3-C7; -heterociclilo; -arilo C6-C10; -heteroarilo de 5-12 miembros; -alcoxi C1-C6; -haloalcoxi C1-C6; -halógeno (-F, -Cl, -Br, -I); -amino; -amido; -acilo C1-C6; -CN; -carboxilo (-COOH); -alquilcarboxilo C1-C6; y -nitro (-NO2), donde cada uno de los grupos alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, acilo y arilo puede estar independientemente sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes (por ejemplo con 1-3 sustituyentes) seleccionados del grupo formado por -alquilo C1-C4, -halógeno (-F, -CI, -Br, -I), -CN, -alcoxi C1-C4, - amino, -amido, -carboxilo (-COOH), -acilo C1-C6, -OH, -nitro (-NO2), heterociclilo y fenilo, siendo el heterociclilo un heterociclilo saturado o insaturado de 3-6 miembros que lleva 1-3 heteroátomos (preferiblemente heteroátomos escogidos entre N, O y S); o
    3-metil-6-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (compuesto 1); 3-cloro-6-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (compuesto 5); 6-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (compuesto 6); (R)-1-(3-cloropirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-6-il)-N-metilpirrolidin-3-amina (compuesto 11); 1-(2-bromopirido[3,2-e]pirrolo[1,2-c]pirimidin-6-il)-N-metilazetidin-3-amina (compuesto 103); 1-(2-bromopirido[2,3-e]pirrolo[1,2-a]pirazin-6-il)-N-metilazetidin-3-amina (compuesto 115); o 1-(2-cloropirido[3,2-e][1,2,4]triazolo¡4,3-a]pirazin-6-il)-N-metilazetidin-3-amina (compuesto 116), o un racemato, un isómero R o S, o una sal farmacéuticamente del mismo.
  2. 2. El compuesto heterocíclico o un racemato, un isómero R o S, o una sal farmacéuticamente del mismo según la reivindicación 1, en el cual cada X2 y X3 es independientemente C o N y X4 es N.
  3. 3. El compuesto heterocíclico o un racemato, un isómero R o S, o una sal farmacéuticamente del mismo según la reivindicación 1, en el cual cada Y1, Y2, Y3, Y4 e Y5 es independientemente C o un heteroátomo (seleccionado preferiblemente de manera independiente entre N, O y S), siempre que al menos tres entre Y1, Y2, Y3, Y4 e Y5 sean N.
    5
    10
    15
    20
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    50
    55
    60
    65
  4. 4. El compuesto heterocíclico o un racemato, un isómero R o S, o una sal farmacéuticamente del mismo según la reivindicación 1, en el cual R1 es un mono- o poli-heterociclilo saturado o insaturado de 3-8 miembros que lleva 1-3 heteroátomos (preferiblemente heteroátomos elegidos entre N, O y S), donde R1 está sin sustituir o sustituido con 1-3 sustituyentes escogidos entre -NR6R7, -alquilo C1-C6-NR6R7 y Rs.
  5. 5. El compuesto heterocíclico o un racemato, un isómero R o S, o una sal farmacéuticamente del mismo según la reivindicación 1, en el cual R3 se elige entre -H; -alquilo C1-C6; -haloalquilo C1-C6; -perhaloalquilo C1-C6; -halógeno (-F, Cl, -Br, -I); -CN; -alcoxi C1-C6; -haloalcoxi C1-C6; -perhaloalcoxi C1-C6; -alquenilo C2-C7; -alquinilo C2-C8 y -OH.
  6. 6. El compuesto heterocíclico o un racemato, un isómero R o S, o una sal farmacéuticamente del mismo según la reivindicación 1, en el cual
    X1 es C,
    cada X2, X3 y X4 es independientemente C o N, siempre que al menos uno entre X2, X3 y X4 sea N,
    R1 es un mono- o poli-heterociclilo saturado o insaturado de 3-12 miembros que comprende 1-3 heteroátomos (preferiblemente elegidos entre N, O y S), donde R1 está sin sustituir o sustituido con 1-3 sustituyentes escogidos entre -NR6R7, -alquilo C1-C6-NR6R7 y Rs,
    R2, R3, R4 y R5 pueden ser iguales o distintos; y cada uno de ellos se escoge independientemente entre -H; -alquilo C1-Cs; -haloalquilo C1-C6; -perhaloalquilo C1-C6; -halógeno (-F, -CI, -Br, -I); -CN; -alcoxi C1-C6; -haloalcoxi C1-C6; -perhaloalcoxi C1-C6; -alquenilo C2-C7; -alquinilo C2-Cs; y -OH,
    con la condición de que si X2 es N, R3 no existe; si X3 es N, R4 no existe; y si X4 es N, R5 no existe,
    cada Y1, Y2, Y3, Y4 e Y5 es independientemente C o un heteroátomo (preferiblemente un heteroátomo seleccionado
    de manera independiente entre N, O y S), siempre que al menos dos entre Y1, Y2, Y3, Y4 e Y5 sean heteroátomos
    elegidos independientemente entre N, O y S,
    cada Y2 e Y3 puede estar sustituido independientemente con R9,
    Y4 puede estar sustituido con -H o -alquilo C1-C6,
    cada R6 y R7 se elige independientemente entre -H; -alquilo C1-Cs; y -carboxilo (-COOH),
    Rs se elige entre alquilo C1-C6 y -cicloalquilo C3-C8, y R9 se elige entre -H; -alquilo C1-C6 y -cicloalquilo C3-C7,
    donde cada uno de los grupos alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, alcoxi, alquenilo y alquinilo, independientemente, puede estar sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por -alquilo C1-C4, -OH y -alcoxi C1-C4, siendo el heterociclilo un heterociclilo saturado o insaturado de 3-6 miembros que lleva 1-3 heteroátomos (elegidos preferiblemente entre N, O y S).
  7. 7. El compuesto heterocíclico o un racemato, un isómero R o S, o una sal farmacéuticamente del mismo según la reivindicación 1, en el cual
    X1 es C,
    cada X2, X3 y X4 es independientemente C o N, siempre que al menos uno entre X2, X3 y X4 sea N,
    R1 es un heterociclilo saturado o insaturado de 3-12 miembros que lleva 1-3 heteroátomos (preferiblemente elegidos entre N, O y S), donde R1 está sin sustituir o sustituido con 1-3 sustituyentes escogidos entre -NR6R7, -alquilo C1-C6- NR6R7 y Rs,
    R2, R3, R4 y R5 pueden ser iguales o distintos; y cada uno de ellos se escoge independientemente entre -H; -alquilo C1-C6; -haloalquilo C1-C6; -halógeno (-F, -CI, -Br, -I); -CN; -alcoxi C1-C6; -haloalcoxi C1-C6; -alquenilo C2-C7 y -alquinilo C2-C8, con la condición de que si X2 es N, R3 no existe; si X3 es N, R4 no existe; y si X4 es N, R5 no existe, cada Y1, Y2, Y3, Y4 e Y5 se elige independientemente entre C, N y O, siempre que al menos dos entre Y1, Y2, Y3, Y4 e Y5 sean N u O,
    cada Y2 e Y3 puede estar sustituido independientemente con R9, cada R6 y R7 se elige independientemente entre -H y -alquilo C1-C6, y R9 se elige entre -H; -alquilo C1-C6 y -cicloalquilo C3-C7,
    donde cada uno de los grupos alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, alcoxi, alquenilo y alquinilo, independientemente, puede estar sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes escogidos del grupo formado por -alquilo C1-C4, -OH y -alcoxi C1-C4, siendo el heterociclilo un heterociclilo saturado o insaturado de 3-6 miembros que lleva 1-3 heteroátomos (elegidos preferiblemente entre N, O y S).
  8. 8. El compuesto heterocíclico o un racemato, un isómero R o S, o una sal farmacéuticamente del mismo según la reivindicación 1, en el cual
    X1 es C,
    cada X2, X3 y X4 es independientemente C o N, siempre que al menos uno entre X2, X3 y X4 sea N,
    R1 es un heterociclilo saturado o insaturado de 3-6 miembros que lleva 1-3 heteroátomos (preferiblemente elegidos entre N, O y S), donde R1 está sin sustituir o sustituido con -NR6R7,
    R2, R3, R4 y R5 pueden ser iguales o distintos; y cada uno de ellos se escoge independientemente entre -H; -alquilo C1-C6; -haloalquilo C1-C6; -halógeno (-F, -CI, -Br, -I); -CN; -alcoxi C1-C6; -haloalcoxi C1-C6; -alquenilo C2-C7 y -alquinilo C2-C8, con la condición de que si X2 es N, R3 no existe; si X3 es N, R4 no existe; y si X4 es N, R5 no existe, cada Y1, Y2, Y3, Y4 e Y5 se elige independientemente entre C, N y O, siempre que al menos dos entre Y1, Y2, Y3, Y4 e Y5 sean N,
    cada Y2 e Y3 puede estar sustituido independientemente con R9, cada R6 y R7 se elige independientemente entre -H y -alquilo C1-C6, y
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    Rg se elige entre -H; -alquilo C1-C6 y -cicloalquilo C3-C7,
    donde cada uno de los grupos alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, alcoxi, alquenilo y alquinilo, independientemente, puede estar sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes escogidos del grupo formado por -alquilo C1-C4, -OH y -alcoxi C1-C4, siendo el heterociclilo un heterociclilo saturado o insaturado de 3-6 miembros que lleva 1-3 heteroátomos (elegidos preferiblemente entre N, O y S).
  9. 9. El compuesto heterocíclico o un racemato, un isómero R o S, o una sal farmacéuticamente del mismo según la reivindicación 1, en el cual
    X1 es C,
    cada X2, X3 y X4 es independientemente C o N, siempre que al menos uno entre X2, X3 y X4 sea N,
    R1 es un heterociclilo saturado o insaturado de 3-6 miembros que lleva 1-3 heteroátomos (preferiblemente elegidos entre N, O y S), donde R1 está sin sustituir o sustituido con -NR6R7,
    R2, R3, R4 y R5 pueden ser iguales o distintos; y cada uno de ellos se escoge independientemente entre -H; -alquilo C1-C6; -haloalquilo C1-C6 y -halógeno (-F, -CI, -Br, -I), con la condición de que si X2 es N, R3 no existe; si X3 es N, R4 no existe; y si X4 es N, R5 no existe,
    cada Y1, Y2, Y3, Y4 e Y5 se elige independientemente entre C, N y O, siempre que al menos dos entre Y1, Y2, Y3, Y4 e
    Y5 sean N,
    cada Y2 e Y3 puede estar sustituido independientemente con Rg, cada R6 y R7 se elige independientemente entre -H y -alquilo C1-C6, y Rg se elige entre -H y -alquilo C1-C6,
    donde cada uno de los grupos alquilo y heterociclilo, independientemente, puede estar sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes escogidos del grupo formado por -alquilo C1-C4, -Oh y -alcoxi C1-C4, siendo el heterociclilo un heterociclilo saturado o insaturado de 3-6 miembros que lleva 1-3 heteroátomos (elegidos preferiblemente entre N, O y S).
  10. 10. El compuesto heterocíclico o un racemato, un isómero R o S, o una sal farmacéuticamente del mismo según la reivindicación 1, el cual se selecciona del grupo formado por:
    3- Metil-6-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (compuesto 1); 8-Metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (compuesto 2);
    4- (4-Metilpiperazin-1-il)pirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (compuesto 3); 8-Cloro-4-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (compuesto 4);
    3- Cloro-6-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (compuesto 5); 6-(4-Metilpiperazin-1-il)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (compuesto 6); 8-Cloro-4-(piperazin-1-il)pirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (compuesto 7); 1-(8-Cloropirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-4-il)azetidin-3-amina (compuesto 8); (R)-1-(8-cloropirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-4-il)-N,N-dimetilpirrolidin-3-amina (compuesto 9); (R)-1-(8-cloropirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-4-il)-N-metilpirrolidin-3-amina (compuesto 10);
    (R) -1-(3-cloropirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-6-il)-N-metilpirrolidin-3-amina (compuesto 11); 8-Bromo-4-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (compuesto 12);
    4- (4-Metilpiperazin-1-il)pirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8-carbonitrilo (compuesto 13); 8-Cloro-1-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (compuesto 14); 8-Cloro-1-metil-4-(piperazin-1-il)pirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (compuesto 15); 8-Bromo-4-(piperazin-1-il)pirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (compuesto 16); 7,8-Dicloro-4-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (compuesto 17); 1-(8-Cloropirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-4-il)-N-metilazetidin-3-amina (compuesto 18);
    (S) -8-cloro-4-(3-metilpiperazin-1-il)pirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (compuesto 19); (S)-8-cloro-4-(3,4-dimetilpiperazin-1-il)pirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (compuesto 20); 8-Cloro-4-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-carbonitrilo (compuesto 21); 8-Cloro-4-(3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)pirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (compuesto 22); 8-Cloro-7-etoxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (compuesto 23); 1-(8-Bromopirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-4-il)-N-metilazetidin-3-amina (compuesto 24); 4-(3-(Metilamino)azetidin-1-il)pirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8-carbonitrilo (compuesto 25); 4-(Piperazin-1-il)pirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8-carbonitrilo (compuesto 26); 1-(7,8-Dicloropirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-4-il)-N-metilazetidin-3-amina (compuesto 27); 8-Cloro-4-(3-(metilamino)azetidin-1-il)pirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-carbonitrilo (compuesto 28);
    8- Cloro-4-(hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)pirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (compuesto 29); (R)-1-(8-cloropirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-4-il)pirrolidin-3-amina (compuesto 30);
    9- Cloro-2-metil-5-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidina (compuesto 31); 9-Cloro-2-metil-5-(piperazin-1-il)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidina (compuesto 32); 1-(9-Cloro-2-metilpirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5-il)-N-metilazetidin-3-amina (compuesto 33); 9-Cloro-2-ciclopropil-N,N-dietilpirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5-amina (compuesto 34); 9-Cloro-5-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidina (compuesto 35); 1-(9-Cloropirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5-il)-N-metilazetidin-3-amina (compuesto 36); 9-Cloro-5-(piperazin-1-il)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidina (compuesto 37); 9-Cloro-2-ciclopropil-5-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidina (compuesto 38); 9-Cloro-2-ciclopropil-5-(piperazin-1-il)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidina (compuesto 39);
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    9-Cloro-2-(metoximetil)-5-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidina (compuesto 40); 9-Cloro-2-etil-5-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidina (compuesto 41); 9-Cloro-5-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidina (compuesto 42); 8-doro-2-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)-2H-pirazolo[3,4-c][1,8]naftilidina (compuesto 43); 1-(8-Cloro-2-metil-2H-pirazolo[3,4-c][1,8]naftilidina-4-il)-N-metilazetidin-3-amina (compuesto 44); 8-Cloro-2-metil-4-(piperazin-1-il)-2H-pirazolo[3,4-c][1,8]naftilidina (compuesto 45); 8-Cloro-4-(4-metilpiperazin-1-il)imidazo[1,2-a]pirido[2,3-e]pirazina (compuesto 46); 8-Cloro-4-(piperazin-1-il)imidazo[1,2-a]pirido[2,3-e]pirazina (compuesto 47). 1-(8-Yodopirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-4-il)-N-metilazetidin-3-amina (compuesto 48); 8-Yodo-4-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (compuesto 49); N-metil-1-(8-metilpirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-4-il)azetidin-3-amina (compuesto 50); 1-(8-(Difluorometil)pirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-4-il)-N-metilazetidin-3-amina (compuesto 51); N-Metil-1-(8-(trifluorometil)pirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-4-il)azetidin-3-amina (compuesto 52); 4-(4-Metilpiperazin-1-il)-8-(trifluorometil)pirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (compuesto 53); 1-(8-Etinilpirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-4-il)-N-metilazetidin-3-amina (compuesto 54); N-Metil-1-(8-vinilpirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-4-il)azetidin-3-amina (compuesto 55); 1-(8-Etilpirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-4-il)-N-metilazetidin-3-amina (compuesto 56); 4-(3-(Metilamino)azetidin-1-il)pirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8-ol (compuesto 57); 1-(8-Metoxipirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-4-il)-N-metilazetidin-3-amina (compuesto 58); 1-(8-(Difluorometoxi)pirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-4-il)-N-metilazetidin-3-amina (compuesto 59); 8-Cloro-7-metoxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (compuesto 60); 8-Cloro-7-metoxi-4-(piperazin-1-il)pirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (compuesto 61); 7,8-Didoro-4-(piperazm-1-N)pindo[2,3-e][1,2,4]tnazolo[4,3-ajpirazma (compuesto 62); 8-Cloro-7-etoxi-4-(piperazin-1-il)pirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (compuesto 63); 8-Cloro-4-(4-metilpiperazin-1-il)-7-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (compuesto 64); 1-(8-Bromo-9-metilpirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-4-il)-N-metilazetidin-3-amina (compuesto 65); 8-Bromo-9-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (compuesto 66); 1-(8,9-Didoropirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-4-il)-N-metilazetidin-3-amina (compuesto 67); 1-(8-Bromopirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-4-il)-N-metilazetidin-3-amina hidrocloruro (compuesto 68); 1-(8-Bromopirido[2,3-e]tetrazolo[1,5-a]pirazin-4-il)-N-metilazetidin-3-amina hidrocloruro (compuesto 69); 8-Cloro-4-(5-metilhexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)pirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (compuesto 70); 8-Bromo-4-(5-metilhexahydropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)pirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (compuesto 71); 1-(8-Bromopirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-4-il)-3-metilazetidin-3-amina (compuesto 72); 1-(8-Bromopirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-4-il)-N,3-dimetilazetidin-3-amina (compuesto 73); 8-Bromo-4-(hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)pirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (compuesto 74); 4-(Hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)-8-yodopirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (compuesto 75); 8-Cloro-4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)pirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (compuesto 76); 4-((1S,4S)-2,5-diazabicido[2.2.1]heptan-2-N)-8-doropirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazma (compuesto 77); 8-Cloro-4-((1S,4S)-5-metil-2,5-diazabicido[2.2.1]heptan-2-il)pirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (compuesto 78);
    8-Cloro-4-(1,4-diazepan-1-il)pirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (compuesto 79); 8-Cloro-4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)pirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (compuesto 80); (R)-1-(8-bromopirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-4-il)-N-metilpirrolidin-3-amina (compuesto 81); 8-Cloro-4-(hexahidro-1 H-pirrolo[3,4-b]piridin-6(2H)-il)pirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (compuesto 82); 8-Cloro-4-(1-metilhexahydro-1H-pirrolo[3,4-b]piridin-6(2H)-il)pirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (compuesto 83);
    1-(8-Cloropirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-4-il)-N,N-dimetilazetidin-3-amina (compuesto 84);
    1- (8-Bromopirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-4-il)-N,N-dimetilazetidin-3-amina (compuesto 85); Ácido(1-(8-bromopirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-4-il)azetidin-3-il)(metil)carbámico (compuesto 86);
    2- ((8-Cloropirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-4-il)amino)etanol (compuesto 87); 1-(8-Cloroimidazo[1,2-a]pirido[2,3-e]pirazin-4-il)-N-metilazetidin-3-amina (compuesto 88); 1-(8-Bromoimidazo[1,2-a]pirido[2,3-e]pirazin-4-il)-N-metilazetidin-3-amina (compuesto 89); terc-butil(1-(8-cloro-2-metiloxazolo[4,5-c][1,8]naftilidina-4-il)azetidin-3-il)(metil)carbamato (compuesto 90); 1-(8-Cloro-2-metiloxazolo[4,5-c][1,8]naftilidina-4-il)-N-metilazetidin-3-amina (compuesto 91); 8-Cloro-2-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)oxazolo[4,5-c][1,8]naftilidina (compuesto 92); 1-(8-Cloropirido[2,3-e]tetrazolo[1,5-a]pirazin-4-il)-N-metilazetidin-3-amina (compuesto 93); 8-Cloro-4-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[2,3-e]tetrazolo[1,5-a]pirazina (compuesto 94); 1-(8-Bromopirido[2,3-e]tetrazolo[1,5-a]pirazin-4-il)-N-metilazetidin-3-amina (compuesto 95); 8-Bromo-4-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[2,3-e]tetrazolo[1,5-a]pirazina (compuesto 96); 1-(8-Cloro-2-metilpirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-4-il)-N-metilazetidin-3-amina (compuesto 97); 8-Cloro-2-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina (compuesto 98); 1-(8-Bromo-7-metilpirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-4-il)-N-metilazetidin-3-amina (compuesto 99); 8-Bromo-7-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (compuesto 100); 8-Cloro-4-(3-(metilamino)azetidin-1-il)pirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-ol, sal de HCl (compuesto 101); N-(1-(8-bromopirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-4-il)azetidin-3-il)-N-metilhidroxilamina (compuesto 102); 1-(2-Bromopirido[3,2-e]pirrolo[1,2-c]pirimidin-6-il)-N-metilazetidin-3-amina (compuesto 103);
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    1-(8-Bromopirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-4-il)-N-metilazetidin-3-amina2,2,2-trifluoroacetato (compuesto
    104) ;
    (S)-1-(8-bromo-2-metil-1,2-dihidroimidazo[1,2-a]pirido[2,3-e]pirazin-4-il)-N-metilazetidin-3-amina (compuesto
    105) ;
    (R)-1-(8-bromo-2-metil-1,2-dihidroimidazo[1,2-a]pirido[2,3-e]pirazin-4-il)-N-metilazetidin-3-amina (compuesto
    106) ;
    1-(8-Bromo-1,2-dihidroimidazo[1,2-a]pirido[2,3-e]pirazin-4-il)-N-metilazetidin-3-amina (compuesto 107); 1-(8-Bromo-2-metilimidazo[1,2-a]pirido[2,3-e]pirazin-4-il)-N-metilazetidin-3-amina (compuesto 108); 1-(9-Bromo-2-metilpirazolo[1,5-c]pmdo[3,2-e]pirimidin-5-il)-N-metilazetidin-3-amina (compuesto 109); 1-(9-Bromopirazolo[1,5-c]pirido[3,2-e]pirimidin-5-il)-N-metilazetidin-3-amina (compuesto 110); N-metil-1-(8-nitropirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-4-il)azetidin-3-amina (compuesto 111); 4-(3-(Metilamino)azetidin-1-il)pirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8-amina (compuesto 112); N-metil-1-(8-fenilpirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-4-il)azetidin-3-amina (compuesto 113); 1-(8-(Furan-2-il)pirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-4-il)-N-metilazetidin-3-amina (compuesto 114); 1-(2-Bromopirido[2,3-e]pirrolo[1,2-a]pirazin-6-il)-N-metilazetidin-3-amina (compuesto 115); 1-(2-Cloropirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-6-il)-N-metilazetidin-3-amina (compuesto 116); 1-(8-Cloropirido[3,4-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-4-il)-N-metilazetidin-3-amina (compuesto 117); 1-(8-Bromopirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-4-il)-N-metilazetidin-3-amina, sal de ácido metanosulfónico (compuesto 118);
    1-(8-Bromopirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-4-il)-N-metilazetidin-3-amina, sal de ácido maleico (compuesto 119);
    1-(8-Bromopirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-4-il)-N-metilazetidin-3-amina, sal de ácido 2-hidroxipropan- 1,2,3-tricarboxílico (compuesto 120);
    1-(8-Bromopirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-4-il)-N-metilazetidin-3-amina, sal de ácido nítrico (compuesto 121);
    1-(8-Bromopirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-4-il)-N-metilazetidin-3-amina, sal de ácido yodhídrico (compuesto 122);
    1-(8-Bromopirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-4-il)-N-metilazetidin-3-amina, sal de ácido fosfórico (compuesto 123);
    1-(8-Bromopirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-4-il)-N-metilazetidin-3-amina, sal de ácido 4,4'-metilen-bis(3- hidroxi-2-naftoico) (compuesto 124);
    1-(8-Bromopirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-4-il)-N-metilazetidin-3-amina, sal de ácido bromhídrico (compuesto 125);
    1-(8-Bromopirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-4-il)-N-metilazetidin-3-amina, sal de ácido sulfúrico (compuesto 126);
    1-(8-Bromopirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-4-il)-N-metilazetidin-3-amina, sal de ácido (2R,3R)-2,3- dihidroxisuccínico (compuesto 127);
    1-(8-Bromopirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-4-il)-N-metilazetidin-3-amina, sal de ácido (1S)-(+)-10- canforsulfónico (compuesto 128);
    8-Bromo-N-(1-metilpirrolidin-3-il)pirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-4-amina (compuesto 129); 1-(8-Bromopirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-4-il)-N-metilazetidin-3-amina, sal de ácido (S)-2- hidroxipropanoico (compuesto 130);
    N-(azetidin-3-ilmetil)-8-bromopirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-4-amina, sal de ácido trifluoroacético (compuesto 131);y
    4-(Azetidin-3-ilmetoxi)-8-bromopirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina, sal de ácido clorhídrico (compuesto 132).
  11. 11. Un método para obtener un compuesto heterocíclico que tenga la estructura de la fórmula 1 según lo definido en la reivindicación 1, o un racemato, un isómero R o S o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el cual comprende las etapas de:
    (a) preparar un compuesto de fórmula 3 por arilación de un compuesto de fórmula 4 con un compuesto de fórmula R1-H;
    (b) preparar un compuesto de fórmula 2 por arilación del compuesto preparado de la fórmula 3; y
    (c) ciclar el compuesto preparado de la fórmula 2 (o puede comprender una etapa de desprotección de R1):
    [Fórmula 2]
    imagen2
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    imagen3
    [Fórmula 4]
    imagen4
    de modo que, en las fórmulas 2 a 4, Xi, X2, X3, X4, Ri, R2, R3, R4, R5, R9 e Y5 son los mismos que se han definido para la fórmula 1; y Z representa un grupo reactivo saliente.
  12. 12. Un método para obtener un compuesto heterocíclico que tenga la estructura de la fórmula 5, que corresponde a la fórmula 1 definida en la reivindicación 1, donde Y1, Y2 e Y4 son N, o un racemato, isómero R o S o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el cual comprende las etapas de:
    (a) preparar un compuesto de fórmula 9 por halogenación de un compuesto de fórmula 10;
    (b) preparar un compuesto de fórmula 8 por cianación del compuesto preparado de fórmula 9;
    (c) preparar un compuesto de fórmula 7 por acilación del compuesto preparado de fórmula 8;
    (d) preparar un compuesto de fórmula 6 por ciclación del compuesto preparado de fórmula 7 y luego halogenarlo; y
    (e) llevar a cabo la arilación del compuesto preparado de fórmula 6 con un compuesto de fórmula R1-H (o puede comprender una etapa de desprotección de R1):
    [Fórmula 5]
    imagen5
    [Fórmula 6]
    imagen6
    fv
    R4'
    imagen7
    [Fórmula 8]
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    R2
    I
    r3 xi CN
    rY3X4 nh2 r5
    [Fórmula 9]
    R3"X'X
    <2 V
    <3
    Rf X3 X4 FU
    Z
    nh2
    [Fórmula 10]
    imagen8
    de modo que, en las fórmulas 5 a 10, Xi, X2, X3, X4, Ri, R2, R3, R4, R5, R8 y R9 son los mismos que se han definido para la fórmula 1; y Z representa un grupo reactivo saliente.
  13. 13. Un método para obtener un compuesto heterocíclico que tenga la estructura de la fórmula 11, que corresponde a la fórmula 1 definida en la reivindicación 1, donde Y2, Y4 e Y5 son N, o un racemato, isómero R o S o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el cual comprende las etapas de:
    (a) preparar un compuesto de fórmula 16 por arilación de un compuesto de fórmula 17;
    (b) preparar un compuesto de fórmula 15 por imidación del compuesto preparado de fórmula 16;
    (c) preparar un compuesto de fórmula 14 por acilación del compuesto preparado de fórmula 15;
    (d) preparar un compuesto de fórmula 13 por ciclación del compuesto preparado de fórmula 14;
    (e) preparar un compuesto de fórmula 12 por reducción del compuesto preparado de fórmula 13 y luego halogenarlo; y
    (f) llevar a cabo la arilación del compuesto preparado de fórmula 12 con un compuesto de fórmula R1-H (o puede comprender una etapa de desprotección de R1):
    [Fórmula 11]
    imagen9
    [Fórmula 12]
    imagen10
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    FV
    R/
    imagen11
    [Fórmula 14]
    imagen12
    [Fórmula 15]
    imagen13
    [Fórmula 16]
    imagen14
    [Fórmula 17]
    imagen15
    de modo que, en las fórmulas 11 a 17, X1, X2, X3, X4, R1, R2, R3, R4, R5, R8 y R9 son los mismos que se han definido para la fórmula 1; y Z representa un grupo reactivo saliente.
  14. 14. Un método para obtener un compuesto heterocíclico que tenga la estructura de la fórmula 18, que corresponde a la fórmula 1 definida en la reivindicación 1, donde Y2 e Y3 son N, o un racemato, isómero R o S o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el cual comprende las etapas de:
    (a) preparar un compuesto de fórmula 21 mediante reacción de Friedel-Craft de un compuesto de fórmula 23 con un compuesto de fórmula 22;
    (b) preparar un compuesto de fórmula 20 por ciclación del compuesto preparado de fórmula 21;
    (c) preparar un compuesto de fórmula 19 por halogenación del compuesto preparado de fórmula 20; y
    (d) llevar a cabo la arilación del compuesto preparado de fórmula 19 con un compuesto de fórmula R1-H (o puede comprender una etapa de desprotección de R1):
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    imagen16
    imagen17
    imagen18
    [Fórmula 21]
    imagen19
    [Fórmula 22]
    imagen20
    [Fórmula 23]
    R2
    imagen21
    de modo que, en las fórmulas 18 a 23, Xi, X2, X3, X4, Ri, R2, R3, R4, R5 y R9 son los mismos que se han definido para la fórmula 1; y Z representa un grupo reactivo saliente.
  15. 15. Un método para obtener un compuesto heterocíclico que tenga la estructura de la fórmula 24, que corresponde a la fórmula 1 definida en la reivindicación 1, donde Y1, Y3 e Y4 son N, o un racemato, isómero R o S o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el cual comprende las etapas de:
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    (a) preparar un compuesto de fórmula 28 por ciclación de un compuesto de fórmula 29;
    (b) preparar un compuesto de fórmula 27 por halogenación del compuesto preparado de fórmula 28, seguida de hidroxilación;
    (c) preparar un compuesto de fórmula 26 por arilación del compuesto preparado de fórmula 27 con un compuesto de fórmula R1-H seguida de halogenación;
    (d) preparar un compuesto de fórmula 25 por arilación del compuesto preparado de fórmula 26; y
    (e) ciclar el compuesto preparado de fórmula 25 (o puede comprender una etapa de desprotección de R1):
    [Fórmula 24]
    imagen22
    imagen23
    imagen24
    imagen25
    imagen26
    imagen27
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    de modo que, en las fórmulas 24 a 29, Xi, X2, X3, X4, Ri, R2, R3, R4, R5 y R9 son los mismos que se han definido para la fórmula 1; y Z representa un grupo reactivo saliente.
  16. 16. Un método para obtener un compuesto heterocíclico que tenga la estructura de la fórmula 30, que corresponde a la fórmula 1 definida en la reivindicación 1, donde Y2 es N e Y4 es O, o un racemato, isómero R o S o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el cual comprende las etapas de:
    (a) preparar un compuesto de fórmula 36 por esterificación de un compuesto de fórmula 37;
    (b) preparar un compuesto de fórmula 35 por arilación del compuesto preparado de fórmula 36;
    (c) preparar un compuesto de fórmula 34 por ciclación del compuesto preparado de fórmula 35;
    (d) preparar un compuesto de fórmula 33 mediante la reacción de adición de enolato al compuesto preparado de fórmula 34;
    (e) preparar un compuesto de fórmula 32 por ciclación del compuesto preparado de fórmula 33;
    (f) preparar un compuesto de fórmula 31 por halogenación del compuesto preparado de fórmula 32; y
    (g) llevar a cabo la arilación del compuesto preparado de fórmula 31 con un compuesto de fórmula R1-H (o puede comprender una etapa de desprotección de R1):
    [Fórmula 30]
    imagen28
    [Fórmula 31]
    imagen29
    imagen30
    imagen31
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    imagen32
    imagen33
    imagen34
    [Fórmula 37]
    imagen35
    de modo que, en las fórmulas 30 a 37, Xi, X2, X3, X4, Ri, R2, R3, R4, R5, R6 y R9 son los mismos que se han definido
    para la fórmula 1; P representa un grupo protector tal como para-metoxibencilo, 3',5'-dimetoxibencilo, tri-metoxi- bencilo; y Z representa un grupo reactivo saliente.
  17. 17. Un método para obtener un compuesto heterocíclico que tenga la estructura de la fórmula 38, que corresponde
    a la fórmula 1 definida en la reivindicación 1, donde Y1 es N y cada Y2 e Y3 es independientemente C o N, o un racemato, isómero R o S o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el cual comprende las etapas de:
    (a) preparar un compuesto de fórmula 40 mediante la reacción de acoplamiento de Suzuki de un compuesto de fórmula 42 con un compuesto de fórmula 41;
    (b) preparar un compuesto de fórmula 39 por halogenación del compuesto preparado de fórmula 40; y
    (c) llevar a cabo la arilación del compuesto preparado de fórmula 39 con un compuesto de fórmula R1-H (o puede comprender una etapa de desprotección de R1):
    [Fórmula 38]
    imagen36
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    imagen37
    [Fórmula 40]
    imagen38
    [Fórmula 41]
    B(OAIkyl)2
    imagen39
    [Fórmula 42]
    imagen40
    de modo que, en las fórmulas 38 a 42, Xi, X2, X3, X4, Ri, R2, R3, R4, y R5 son los mismos que se han definido para la fórmula 1; y Z representa un grupo reactivo saliente.
  18. 18. Un método para obtener un compuesto heterocíclico que tenga la estructura de la fórmula 38, que corresponde
    a la fórmula 1 definida en la reivindicación 1, donde Y5 es N, o un racemato, isómero R o S o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el cual comprende las etapas de:
    (a) preparar un compuesto de fórmula 46 por pirrolación de un compuesto de fórmula 47;
    (b) preparar un compuesto de fórmula 45 por ciclación del compuesto preparado de fórmula 46;
    (c) preparar un compuesto de fórmula 44 por halogenación del compuesto preparado de fórmula 45; y
    (d) llevar a cabo la arilación del compuesto preparado de fórmula 44 con un compuesto de fórmula R1-H (o puede comprender una etapa de desprotección de R1):
    [Fórmula 43]
    imagen41
    imagen42
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    imagen43
    [Fórmula 46]
    imagen44
    R2
    R3'x2'xYNH2
    r4^3xTnh2
    r5
    de modo que, en las fórmulas 43 a 47, Xi, X2, X3, X4, Ri, R2, R3, R4, y R5 son los mismos que se han definido para la fórmula 1; y Z representa un grupo reactivo saliente.
  19. 19. Una composición farmacéutica que lleva una cantidad efectiva de un compuesto como el definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o un racemato, isómero R o S o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
  20. 20. La composición farmacéutica según la reivindicación 19, la cual va destinada tratamiento o a la prevención de enfermedades relacionadas con el receptor humano de histamina 4 (hH4R), seleccionadas del grupo constituido por enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes, enfermedades alérgicas, enfermedades oculares, enfermedades cutáneas, enfermedades respiratorias, enfermedades del dolor y enfermedades cardíacas.
  21. 21. La composición farmacéutica según la reivindicación 20, la cual va destinada tratamiento o a la prevención de una enfermedad elegida del grupo formado por pólipos nasales, rinitis alérgica, rinitis no alérgica, rinitis viral, prurito nasal, sinusitis, congestión nasal, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), artritis reumatoide, dermatitis atópica, psoriasis, eccema, piel pruriginosa, urticaria, urticaria crónica idiopática, esclerodermia, conjuntivitis, queratoconjuntivitis, inflamación ocular, sequedad ocular, disfunción cardíaca, arritmia, aterosclerosis, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria del intestino (incluyendo colitis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa), dolor inflamatorio, dolor neuropático, dolor osteoartrítico, enfermedad tiroidea autoinmune, diabetes mediada por el sistema inmunitario (también llamada de tipo I), lupus, adherencias postoperatorias, cáncer y trastornos vestibulares.
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