ES2948387T3 - Formulación oftálmica de ácidos grasos polioxílicos o lípidos polioxílicos y tratamiento de afecciones oculares - Google Patents

Abstract

En el presente documento se proporcionan formulaciones para administración tópica, tales como formulaciones oftálmicas, y métodos para usar dichas formulaciones. En algunos aspectos y realizaciones, las formulaciones pueden incluir un lípido polioxilo o ácido graso y/o un alcohol polialcoxilado y pueden incluir nanomicelas. También se incluyen métodos para tratar o prevenir enfermedades o afecciones, tales como enfermedades o afecciones oculares. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Formulación oftálmica de ácidos grasos polioxílicos o lípidos polioxílicos y tratamiento de afecciones oculares

Campo de la invención

La presente divulgación se refiere al campo de las formulaciones para administración tópica, tal como las formulaciones oftálmicas, y los usos de tales formulaciones.

Antecedentes de la invención

La información proporcionada en este documento y las referencias citadas se proporcionan únicamente para ayudar a la comprensión del lector, y no constituye una admisión de que ninguna de las referencias o información es la técnica anterior a la presente invención.

La Solicitud de las Patentes de los Estados Unidos Nos US2010/0310462 y US2009/0092665 divulgan sistemas de administración de fármacos para uso oftálmico que tienen nanomicelas que incluyen vitamina E TPGS. La Solicitud de la Patente de los Estados Unidos No. US2010/310642 divulga composiciones oftálmicas nanomicelares que comprenden ciclosporina y el alcohol polialcoxilado octoxinol-40. La Solicitud de la Patente de los Estados Unidos No.

2006/205639 divulga una nanodispersión de ciclosporina que incluye una formulación óptica que comprende ciclosporina y aceite de ricino polioxilo 40 hidro.

Travoprost implica una formulación para el glaucoma o la hipertensión ocular que incluye HCO-40 y un análogo de prostaglandina como ingrediente activo. Véase dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/lookup.cfm?setid=338e7ff4-0d91-4208-a45dbfa2be52334d en la red informática mundial. El ingrediente activo está presente al 0.004 %. La formulación incluye propilenglicol y no incluye nanomicelas. HCO-40 está presente en Travoprost al 0.5 %. Véase ema.europa. eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000665/WC500038389.pdf en la red informática mundial.

Sumario de la invención

La presente invención se refiere a una solución oftálmica acuosa que comprende ciclosporina; un lípido polioxilado o ácido graso seleccionado del grupo que consiste en HCO-40, HCO-60, ^h CO-80, HCO-100, estearato de polioxilo 40 y aceite de ricino polioxilo 35; y un alcohol polialcoxilado, en el que dicha solución comprende nanomicelas mixtas, y en el que dicha solución no incluye disolventes orgánicos.

En algunas realizaciones, el lípido polioxilado o ácido graso (tal como un aceite de ricino polioxilado tal como HCO-40, HCO-60, HCO-80 o HCO-100) está presente entre el 1 y el 6 %; o 2 y 6 %; o 2 y 6 %; o 3 y 6 %; o 4 y 6 %; o 2 y 5 %; o 3 y 5 %; o 3 y 5 %; o 2 y 6 %; o aproximadamente 4 %; o mayor que 0.7 %; o mayor que 1 %, o mayor que 1.5 %; o mayor que 2 %; o mayor que 3 %; o mayor que 4 % en peso de la formulación. En algunas realizaciones, el lípido polioxilado es HCO-60. En algunas realizaciones, el lípido polioxilado es HCO-80. En algunas realizaciones, el lípido polioxilado es HCO-100. En algunas realizaciones, la formulación incluye un alcohol polialcoxilado que es octoxinol-40. En algunas realizaciones, la formulación incluye un alcohol polialcoxilado (tal como el octoxinol-40) presente entre 0.002 y 4 %; o entre 0.005 y 3 %; o 0.005 y 2 %; o 0.005 y 1 %; o 0.005 y 0.5 %; o 0.005 y 0.1 %; o 0.005 y 0.05 %; o 0.008 y 0.02 %; o aproximadamente 0.01 % en peso de la formulación.

Como se usa en este documento, el término "lípido polialcoxilado o ácido graso" se refiere a mono- y diésteres de lípidos o ácidos grasos y polioxietilendioles. Los lípidos de polioxilo o los ácidos grasos se pueden numerar ("n") según la longitud promedio del polímero de las unidades de oxietileno (por ejemplo, 40, 60, 80, 100) como se entiende bien en la técnica. El término "n > 40 lípidos polioxilados" significa que el lípido polioxilado o ácido graso tiene una longitud promedio de polímero de oxietileno igual o superior a 40 unidades. El aceite de ricino hidrogenado con estearato y el aceite de ricino son lípidos/ácidos grasos comunes comercialmente disponibles como lípidos polioxilados o ácidos grasos, sin embargo, se entiende que cualquier lípido o ácido graso podría polioxilarse para convertirse en un lípido polioxilado o ácido graso como se contempla en este documento. Los ejemplos de lípidos polioxilados o ácidos grasos incluyen, sin limitación, HCO-40, HCO-60, HCO-80, HCO-100, estearato de polioxilo 40, aceite de ricino polioxilo 35.

Como se usa en este documento, el término "micela" o "nanomicela" se refiere a un agregado (o grupo) de moléculas de surfactante. Las micelas solo se forman cuando la concentración de surfactante es mayor que la concentración crítica de micelas (CMC). Los surfactantes son sustancias químicas anfipáticas, lo que significa que contienen grupos hidrofóbicos e hidrofílicos. Las micelas pueden existir en diferentes formas, incluidas esféricas, cilíndricas y discoidales. Una micela que comprende al menos dos especies moleculares diferentes es una micela mixta. En algunas realizaciones, las composiciones oftálmicas de la presente divulgación incluyen una solución micelar mixta acuosa, transparente.

En diversas realizaciones de cualquiera de los aspectos y realizaciones descritos en este documento, la formulación incluye nanomicelas.

En algunas realizaciones, el lípido polioxilado o el ácido graso (tal como un aceite de ricino polioxilado tal como HCO-60, HCO-80 o HCO-100) está presente entre 0.5 y 2 %, o 0.7 y 2 %, o 1 y 6 %; o 2 y 6 %; o 2 y 6 %; o 3 y 6 %; o 4 y 6 %; o 2 y 5 %; o 3 y 5 %; o 3 y 5 %; o 2 y 6 %; o aproximadamente 4 %; o mayor que 0.7 %; o mayor que 1 %, o mayor que 1.5 %; o mayor que 2 %; o mayor que 3 %; o mayor que 4 % en peso de la formulación. En algunas realizaciones, el lípido polioxilado es HCO-40. En algunas realizaciones, el lípido polioxilado es HCO-60. En algunas realizaciones, el lípido polioxilado es HCO-80. En algunas realizaciones, el lípido polioxilado es HCO-100.

En algunas realizaciones, la formulación incluye un alcohol polialcoxilado que es octoxinol-40. En algunas realizaciones, la formulación incluye un alcohol polialcoxilado (tal como el octoxinol-40) presente entre 0.002 y 4 %; o entre 0.005 y 3 %; o entre 0.005 y 2 %; o entre 0.005 y 1 %; o entre 0.005 y 0,5 %; o entre 0.005 y 0,1 %; o entre 0.005 y 0.05 %; o entre 0.008 y 0.02 %; o entre 0.01 y 0.1 %; o entre 0.02 y 0.08 %; o entre 0.005 y 0.08 %; o aproximadamente 0.05 %, o aproximadamente 0.01 % en peso de la formulación.

La presente divulgación se refiere además al tratamiento o la prevención de enfermedades o trastornos oculares, por ejemplo mediante la administración local de las formulaciones que se describen en este documento.

Un paciente o sujeto que se va a tratar por cualquiera de las composiciones o métodos de la presente divulgación puede significar ya sea un ser humano o un animal no humano. En una realización, la presente divulgación proporciona el tratamiento de una enfermedad ocular en un paciente humano que lo necesite. En una realización, la presente divulgación proporciona el tratamiento de una enfermedad ocular inflamatoria en un paciente humano que lo necesite. En otra realización, la presente divulgación proporciona el tratamiento de una enfermedad ocular en un paciente veterinario que lo necesite, incluidos, pero no se limitan a, perros, caballos, gatos, conejos, jerbos, hámsteres, roedores, aves, mamíferos acuáticos, ganado, cerdos, camélidos y otros animales zoológicos.

En algunas realizaciones de las composiciones y métodos divulgados en este documento, el agente activo puede incluir una combinación de dos o más ingredientes activos diferentes. En algunas realizaciones, el agente activo puede incluir dos o más agentes activos seleccionados del grupo que consiste en una resolvina o un compuesto similar a la resolvina, un esteroide (tal como un corticosteroide), ciclosporina A y voclosporina. En algunas realizaciones, el agente activo incluye una resolvina y ciclosporina A. En algunas realizaciones, el agente activo incluye una resolvina y un corticosteroide. En algunas realizaciones, el agente activo incluye ciclosporina A y un corticosteroide. En algunas realizaciones, el agente activo incluye una resolvina, ciclosporina A y un corticosteroide. En algunas realizaciones, el agente activo incluye dos o más agentes activos y uno de dichos agentes activos es un antibiótico, por ejemplo, uno o más antibióticos seleccionados del grupo que consiste en azitromicina, ciprofloxacina, ofloxacina, gatifloxacina, levofloxacina, moxifloxacina, besifloxacina y levofloxacina. En algunas realizaciones, el agente activo incluye dos o más agentes activos y uno de los agentes activos es un antibiótico, por ejemplo, uno o más antibióticos seleccionados del grupo que consiste en azitromicina, ciprofloxacina, ofloxacina, gatifloxacina, levofloxacina, moxifloxacina, besifloxacina y levofloxacina; y un segundo de dichos agentes es una resolvina tal como se describe en este documento (que incluye, entre otros, el compuesto 1001). En algunas realizaciones, el agente activo incluye dos o más agentes activos y uno de dichos agentes activos es un antiviral, por ejemplo, uno o más antivirales seleccionados del grupo que consiste en ganciclovir, trifluridina, aciclovir, famciclovir, valaciclovir, penciclovir y cidofovir. En algunas realizaciones, el agente activo incluye dos o más agentes activos y uno de los agentes activos es un antibiótico, por ejemplo, uno o más antivirales seleccionados del grupo que consiste en ganciclovir, trifluridina, aciclovir, famciclovir, valaciclovir, penciclovir y cidofovir; y un segundo de los agentes activos es una resolvina tal como se describe en este documento (que incluye, sin limitación, el compuesto 1001).

El término "tratar" se refiere a: prevenir que ocurra una enfermedad, trastorno o afección en una célula, tejido, sistema, animal o ser humano que puede estar predispuesto a la enfermedad, trastorno y/o afección pero que aún no ha sido diagnosticado como tal; estabilizar una enfermedad, trastorno o afección, es decir, detener su desarrollo; y/o aliviar uno o más síntomas de la enfermedad, trastorno o afección, es decir, provocar la regresión de la enfermedad, trastorno y/o afección.

Como se usa en este documento, un agente terapéutico que "previene" un trastorno o afección se refiere a un compuesto que, en una muestra estadística, reduce la aparición del trastorno o afección en la muestra tratada en relación con una muestra de control no tratada, o retrasa el inicio o reduce la gravedad de uno o más síntomas del trastorno o afección en relación con la muestra de control no tratada.

Como se usa en este documento, los términos "enfermedad ocular", "afección ocular", "enfermedad del ojo" y "afección del ojo" se refieren a enfermedades/afecciones del(los) ojo(s) que pueden poner en peligro la vista, provocar molestias oculares y pueden señalar problemas de salud sistémicos.

Como se usa en este documento, el término "enfermedad del segmento anterior" se refiere a todos los trastornos que afectan a la superficie del ojo, la cámara anterior, el iris y el cuerpo ciliar y el cristalino del ojo. La superficie del ojo está compuesta por la córnea, la conjuntiva, los párpados, las glándulas lagrimales y de meibomio y los nervios interconectados.

Como se usa en este documento, los términos "enfermedad ocular del segmento posterior" y "enfermedad de la parte posterior del ojo" se refieren a todos los trastornos que afectan al segmento posterior del ojo. Una enfermedad del ojo posterior es una enfermedad que afecta principalmente a un sitio ocular posterior tal como la coroides o la esclerótica, el vitreo, la cámara vitrea, la retina, el nervio óptico y los vasos sanguíneos y nervios que vascularizan o inervan un sitio ocular posterior.

De acuerdo con lo anterior, en un aspecto, se proporciona una formulación de cualquiera de los aspectos o realizaciones que se divulgan en este documento para su uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad o afección ocular. En algunas realizaciones, la enfermedad ocular es una enfermedad del segmento anterior. En algunas realizaciones, la enfermedad ocular es una enfermedad del segmento posterior. En algunas realizaciones, la enfermedad ocular es una o más seleccionadas del grupo que consiste en síndrome de ojo seco, síndrome de Sjogren, uveítis, uveítis anterior (iritis), coriorretinitis, uveítis posterior, conjuntivitis, conjuntivitis alérgica, queratitis, queratoconjuntivitis, queratoconjuntivitis vernal (VKC), queratoconjuntivitis atópica, enfermedades inmunomediadas sistémicas como la conjuntivitis cicatrizante y otros trastornos autoinmunes de la superficie ocular, blefaritis, escleritis, degeneración macular relacionada con la edad (AMD), retinopatía diabética (DR), edema macular diabético (DME), neovascularización ocular , degeneración macular relacionada con la edad (ARMD), vitreorretinopatía proliferativa (PVR), retinitis por citomegalovirus (CMV), neuritis óptica, neuritis retrobulbar y arrugas maculares. En una realización, la enfermedad ocular es ojo seco. En una realización, la enfermedad ocular es conjuntivitis alérgica. En una realización, la enfermedad ocular es la degeneración macular relacionada con la edad (AMD). En una realización, la enfermedad ocular es retinopatía diabética.

En un aspecto adicional, la invención proporciona un método de fabricación de una solución oftálmica acuosa de la invención, que comprende licuar/fundir y mezclar (a) lípido polioxilado o ácido graso, (b) un alcohol polialcoxilado y (c) dicha ciclosporina, y posteriormente agregar una solución reguladora y una solución salina.

Descripción detallada de las realizaciones preferidas

La invención se expone en el conjunto de reivindicaciones adjunto. Las realizaciones y/o ejemplos de la siguiente descripción que no están cubiertos por las reivindicaciones adjuntas no se consideran parte de la invención.

Agentes activos

Ejemplos de inhibidores de calcineurina que se unen a ciclofilina son ciclosporinas o derivados de ciclosporina (en lo sucesivo, ciclosporinas) y ejemplos de inhibidores de calcineurina que se unen a macrofilina son ascomicina (FR 520) y derivados de ascomicina (en lo sucesivo, ascomicinas). Se conoce una amplia gama de derivados de ascomicina, que se encuentran ya sea de forma natural entre las especies fúngicas o se pueden obtener mediante la manipulación de procedimientos de fermentación o mediante derivatización química. Los macrólidos de tipo ascomicina incluyen ascomicina, tacrolimus (FK506), sirolimus y pimecrolimus.

La ciclosporina, originalmente extraída del hongo del suelo Potypaciadium infilatum, tiene una estructura cíclica de 11 aminoácidos e incluye, por ejemplo, ciclosporinas A a I, como ciclosporina A, B, C, D y G. La ciclosporina se une a la proteína ciclofilina citosólica de los linfocitos inmunocompetentes, especialmente los linfocitos T, formando un complejo. El complejo inhibe la calcineurina, que en circunstancias normales induce la transcripción de la interleucina-2 (IL-2). La ciclosporina también inhibe la producción de linfocinas y la liberación de interleucinas, lo que reduce la función de las células T efectoras.

Voclosporin es un inhibidor de la calcineurina de nueva generación que es un derivado semisintético más potente y menos tóxico de la ciclosporina A. Al igual que otras moléculas de esta clase, la voclosporina inhibe de forma reversible los linfocitos inmunocompetentes, en particular los linfocitos T, y también inhibe la producción y liberación de linfocinas. Esta acción está mediada principalmente por la inhibición de la calcineurina, una enzima fosfatasa que se encuentra en el citoplasma de las células. Voclosporin tiene una extensión de un solo carbono con doble enlace que se ha demostrado que se extiende más profundamente en la región reguladora/de cierre de la calcineurina. En una realización, las composiciones de la presente divulgación comprenden la versión trans de voclosporina, trans-ISA247 CAS RN 368455-04-3 que se describe, por ejemplo, en la Publicación de la Patente de los Estados Unidos No.: 2006/0217309. Composiciones adicionales de voclosporin se describen, por ejemplo, en la Patente de los Estados Unidos No. 7,060,672.

El tacrolimus (FK506) es otro inhibidor de la calcineurina que también es un producto fúngico, pero tiene una estructura de lactona macrólida. El tacrolimus se ha usado como inmunosupresor junto con trasplantes de hígado, riñón, corazón, pulmón y corazón/pulmón. También se ha demostrado que el tacrolimus inhibe la producción de IL-2. El tacrolimus se une a una inmunofilina (proteína 12 de unión a FK, FκΒP12), seguido de la unión del complejo a la calcineurina para inhibir su actividad de fosfatasa.

Sirolimus (rapamicina) es un producto microbiano aislado del actinomiceto Streptomyces hygroscopicus. Sirolimus se une a una inmunofilina (proteína 12 de unión a FK, FκΒP12) formando un complejo que inhibe la ruta de la diana de la rapamicina en mamíferos (mTOR) mediante la unión directa al complejo mTOR1 (mTORC1). Sirolimus inhibe la respuesta a la interleucina-2 (IL-2) y, por lo tanto, bloquea la activación de las células T y B. Por el contrario, el tacrolimus y la ciclosporina inhiben la producción de IL-2.

El pimecrolimus es un nuevo inhibidor de la calcineurina que se ha descubierto que tiene propiedades antifúngicas contra Malassezia spp., al igual que el tacrolimus.

Enfermedades Oculares

En diversos aspectos y realizaciones, las formulaciones divulgadas en este documento pueden usarse para tratar o prevenir una enfermedad o trastorno ocular. Las enfermedades y trastornos oculares contemplados en este documento incluyen enfermedades del segmento anterior y enfermedades del segmento posterior. Las enfermedades oculares de ejemplo que pueden tratarse en ciertas realizaciones con formulaciones como las divulgadas en este documento incluyen las siguientes.

El síndrome del ojo seco (DES, ojo seco crónico, queratitis sicca, xeroftalmía, queratoconjuntivitis sicca) se puede definir como una afección que incluye una variedad de trastornos que resultan en una pérdida o alteración de la composición de la película lagrimal natural, que mantiene la superficie del ojo. Sin esta película lagrimal, la visión se ve afectada y los pacientes pueden sufrir molestias oculares graves. DES puede ser causado por una evaporación excesiva de lágrimas o por una reducción de la producción de lágrimas en la glándula lagrimal, que es el sitio de producción de lágrimas. Aunque se desconocen las causas exactas de esta afección, existe evidencia que respalda el vínculo entre la producción reducida de lágrimas y la inflamación de uno o más componentes del aparato lagrimal. Los medicamentos actualmente disponibles para DES están dejando un espacio sustancial para productos más efectivos y mejor tolerados.

DES también puede ser una manifestación del síndrome de Sjogren, que es un trastorno autoinmune en el que se destruyen las glándulas que producen lágrimas y saliva. Esto conduce a sequedad en la boca, disminución del lagrimeo y otras membranas mucosas secas.

La uveítis no infecciosa es una enfermedad autoinmune inflamatoria crónica, presuntamente mediada por Th1/Th17, asociada con una morbilidad visual sustancial y es potencialmente cegadora. La ceguera por uveítis por lo general no ocurre por un solo episodio inflamatorio; más bien, el daño acumulativo resulta de episodios recurrentes de inflamación. Las secuelas inflamatorias que resultan en la pérdida de la visión pueden incluir uno o más de edema macular cistoideo, cataratas, detritus vítreo, glaucoma, patología macular (cicatrización y atrofia), neuropatía óptica y desprendimiento de retina.

La uveítis anterior (iritis) ocurre en la parte frontal del ojo y es la forma más común de uveítis. La par planitis es una inflamación de la pars plana, un área estrecha entre el iris y la coroides. Esta condición ocurre con mayor frecuencia en hombres jóvenes, pero generalmente no está asociada con otra enfermedad. La uveítis posterior (condroitis) afecta principalmente a la coroides; la porción posterior del tracto uveal. Si la retina también está implicada, se llama coriorretinitis. La uveítis posterior puede ocurrir en asociación con una enfermedad autoinmune o después de una infección sistémica. En la uveítis posterior, la inflamación puede durar de meses a años y puede causar daños permanentes en la visión, incluso con tratamiento.

La uveítis puede causar deterioro de la visión, dolor ocular y pérdida de la visión. Se estima que aproximadamente 10 % de los nuevos casos de ceguera en los EE. UU. son causados por uveítis. Aproximadamente 300,000 personas sufren de uveítis solo en los EE. UU., la mayoría de las cuales se ven afectadas por la uveítis anterior. La única clase terapéutica aprobada por la FDA para el tratamiento de la uveítis son los corticosteroides, que se caracterizan por múltiples efectos secundarios, tales como hipertensión, hiperglucemia e hipercolesterolemia, y en el ojo, glaucoma y formación de cataratas.

La conjuntivitis (ojo rosado) describe un grupo de enfermedades que causan hinchazón, picazón, ardor y enrojecimiento de la conjuntiva, la membrana protectora que recubre los párpados y cubre las áreas expuestas de la esclerótica o parte blanca del ojo.

La queratitis es una inflamación de la córnea (parte transparente en la parte frontal del ojo). La queratitis puede ser causada por una infección (bacteriana, fúngica, viral, parasitaria, etc.) o por un agente no infeccioso (por ejemplo, ciertos tipos de enfermedades autoinmunes están asociadas con una variedad de queratitis no infecciosas).

La queratoconjuntivitis se refiere a una inflamación de la córnea y la conjuntiva.

La queratoconjuntivitis vernal (VKC) es una enfermedad inflamatoria ocular recurrente caracterizada por protuberancias duras, elevadas y parecidas a adoquines en el párpado superior. También puede haber hinchazones y engrosamiento de la conjuntiva. La conjuntiva es la membrana más externa que reviste los párpados y las partes expuestas del ojo, excepto la córnea.

La queratoconjuntivitis atópica es el resultado de una afección llamada atopia. La atopia es una afección genética por la cual el sistema inmunitario produce anticuerpos más altos de lo normal en respuesta a un alérgeno dado.

Las enfermedades inmunomediadas sistémicas tales como la conjuntivitis cicatrizante y otros trastornos autoinmunes de la superficie ocular representan un grupo clínicamente heterogéneo de condiciones donde los mecanismos autorreactivos agudos y crónicos pueden causar daño significativo al ojo. Cuando es grave y afecta al epitelio ya la sustancia propia de la conjuntiva, puede producirse una cicatrización, dando lugar a importantes alteraciones mecánicas como consecuencia de la fibrosis. Estas afecciones, aunque generalmente poco frecuentes, pueden ser la causa de una profunda patología y discapacidad visual.

La blefaritis es una condición común que causa inflamación de los párpados.

La escleritis es una enfermedad inflamatoria grave que afecta la capa externa blanca del ojo, conocida como esclerótica.

La degeneración macular relacionada con la edad (AMD) es una enfermedad asociada con el envejecimiento que destruye gradualmente la visión central nítida. AMD afecta la mácula, que se encuentra en el centro de la retina. a Md está presente en dos formas: húmeda y seca. La AMD húmeda ocurre cuando los vasos sanguíneos anormales detrás de la retina comienzan a crecer debajo de la mácula. Estos nuevos vasos sanguíneos tienden a ser muy frágiles ya menudo pierden sangre y líquido. La sangre y el líquido elevan la mácula desde su lugar normal en la parte posterior del ojo. El daño a la mácula ocurre rápidamente. La AMD seca ocurre cuando las células sensibles a la luz en la mácula se descomponen lentamente, lo que gradualmente empaña la visión central en el ojo afectado.

La diabetes puede afectar el ojo de varias maneras. La retinopatía diabética (DR) es una complicación de la diabetes que resulta del daño a los vasos sanguíneos del tejido sensible a la luz en la parte posterior del ojo (la retina). Al principio, la retinopatía diabética puede no causar síntomas o solo causar problemas de visión leves. Eventualmente, sin embargo, la retinopatía diabética puede resultar en ceguera. El edema macular diabético (DME) es la inflamación de la retina en la diabetes mellitus debido a la fuga de líquido de los vasos sanguíneos dentro de la mácula.

La neovascularización ocular es la formación anormal o excesiva de vasos sanguíneos en el ojo. La neovascularización ocular se ha demostrado en la retinopatía diabética y la degeneración macular relacionada con la edad (AMD).

La vitreorretinopatía proliferativa (PVR) es la formación de tejido cicatricial dentro del ojo. "Proliferativo" porque las células proliferan y "vitreorretinopatía" porque los problemas implican el vítreo y la retina. En PVR, el tejido cicatricial se forma en láminas sobre la retina que se contraen. Está marcada contracción tira de la retina hacia el centro del ojo y se desprende y distorsiona gravemente la retina. La PVR puede ocurrir tanto en la parte posterior como en la anterior con el plegamiento de la retina tanto en la parte anterior como en la circunferencia.

El citomegalovirus (CMV) está relacionado con el virus del herpes y está presente en casi todas las personas. Cuando el sistema inmunitario de una persona está suprimido debido a una enfermedad (HIV), un trasplante de órganos o de médula ósea o quimioterapia, el virus CMV puede causar daños y enfermedades en los ojos y en el resto del cuerpo. El CMV afecta el ojo en aproximadamente 30 % de los casos al causar daño a la retina. Esto se llama retinitis por CMV.

La neuritis óptica ocurre cuando el nervio óptico se inflama y la vaina de mielina se daña o se destruye. El daño a los nervios que ocurre en la sección del nervio óptico ubicada detrás del ojo se llama neuritis retrobulbar, que es otro término que a veces se usa para la neuritis óptica.

También conocida como fruncido macular, la membrana epirretiniana es una membrana similar a un tejido cicatricial que se forma sobre la mácula. Por lo general, progresa lentamente y afecta la visión central al causar borrosidad y distorsión. A medida que avanza, el tirón de la membrana sobre la mácula puede causar hinchazón.

En una realización, las composiciones se pueden usar para prevenir el rechazo del trasplante de, por ejemplo, aloinjertos de córnea después del trasplante. Es bien sabido que en la inflamación los linfocitos T juegan un papel crítico en la mediación del rechazo de tejidos extraños. La prevención del rechazo es de suma importancia para mantener la salud de las córneas trasplantadas. El rechazo puede ocurrir en cualquiera de las capas que componen la córnea, por ejemplo, el epitelio corneal, el estroma corneal o el endotelio corneal. El funcionamiento de la córnea puede verse comprometido tras el rechazo endotelial. La capa endotelial sirve para mantener la córnea en un estado compacto, actuando como una bomba al extraer agua del estroma corneal. Si se compromete la función de la capa endotelial, puede producirse la desorientación de las fibras de colágeno y puede perderse la transparencia de la córnea. Las células endoteliales humanas no son replicativas y, como consecuencia, la pérdida de células del donante en caso de rechazo es irreversible y puede conducir a una disminución de la función y la supervivencia del injerto. De este modo, el objetivo de la prevención o el tratamiento del rechazo en receptores de trasplantes de córnea es minimizar la pérdida de células endoteliales. Las composiciones de la presente divulgación se pueden usar para la prevención del rechazo después del trasplante de aloinjerto de córnea.

Ingredientes de formulación adicionales

Las composiciones de la presente divulgación también pueden contener otros componentes tales como, pero no se limitan a, aditivos, adyuvantes, agentes reguladores, agentes de tonicidad, polímeros bioadhesivos y conservantes. En cualquiera de las composiciones de esta divulgación para uso tópico ocular, las mezclas se formulan preferiblemente a un pH de aproximadamente 5 a aproximadamente un pH de 8. Este intervalo de pH puede lograrse mediante la adición de agentes reguladores a la composición como se describe en los ejemplos. En una realización, el intervalo de pH en la composición en una formulación es de aproximadamente pH 6.6 a aproximadamente pH 7.0. Debe apreciarse que las composiciones de la presente divulgación pueden ser reguladas por cualquier sistema regulador común, tal como complejos de fosfato, borato, acetato, citrato, carbonato y borato-poliol, con el pH y la osmolalidad ajustados de acuerdo con técnicas bien conocidas para valores fisiológicos adecuados. Las composiciones micelares mixtas de la presente divulgación son estables en solución acuosa regulada. Es decir, no hay interacción adversa entre el agente regulador y cualquier otro componente que haría que las composiciones fueran inestables.

Los agentes de tonicidad incluyen, por ejemplo, manitol, cloruro de sodio, xilitol, etc. Estos agentes de tonicidad pueden usarse para ajustar la osmolalidad de las composiciones. En un aspecto, la osmolalidad de la formulación se ajusta para estar en el intervalo de aproximadamente 250 a aproximadamente 350 mOsmol/kg. En un aspecto preferido, la osmolalidad de la formulación se ajusta entre aproximadamente 280 y aproximadamente 300 mOsmol/kg.

En las composiciones de la presente divulgación se puede incluir un aditivo tal como un azúcar, un glicerol y otros alcoholes de azúcar. Se pueden agregar aditivos farmacéuticos para aumentar la eficacia o potencia de otros ingredientes en la composición. Por ejemplo, se puede agregar un aditivo farmacéutico a una composición de la presente divulgación para mejorar la estabilidad del inhibidor de calcineurina o inhibidor de mTOR, para ajustar la osmolalidad de la composición, para ajustar la viscosidad de la composición o por otra razón, tal como efectuar la administración del fármaco. Los ejemplos no limitantes de aditivos farmacéuticos de la presente divulgación incluyen azúcares, tales comotrehalosa, manosa, D-galactosa y lactosa. En una realización, los azúcares se pueden incorporar en una composición antes de hidratar la película delgada (es decir, internamente). En otra realización, los azúcares se pueden incorporar a una composición durante la etapa de hidratación (es decir, externamente) (véase el ejemplo 17). En una realización, una solución micelar mixta, transparente y acuosa de la presente divulgación incluye aditivos tales como azúcares.

La bioadhesión se refiere a la capacidad de ciertas macromoléculas e hidrocoloides sintéticos y biológicos para adherirse a tejidos biológicos. La bioadhesión es un fenómeno complejo que depende en parte de las propiedades de los polímeros, el tejido biológico y el entorno circundante. Se han encontrado varios factores que contribuyen a la capacidad bioadhesiva de un polímero: la presencia de grupos funcionales capaces de formar puentes de hidrógeno (--OH, COOH), la presencia y fuerza de cargas aniónicas, elasticidad suficiente para que las cadenas poliméricas se interpenetran en la capa mucosa , y de alto peso molecular. Los sistemas de bioadhesión se han usado en odontología, ortopedia, oftalmología y en aplicaciones quirúrgicas. Sin embargo, recientemente ha surgido un interés significativo en el uso de materiales bioadhesivos en otras áreas, tales como reemplazos artificiales basados en tejidos blandos y sistemas de liberación controlada para la liberación local de agentes bioactivos. Tales aplicaciones incluyen sistemas para la liberación de fármacos en la cavidad bucal o nasal, y para la administración intestinal o rectal.

El polímero bioadhesivo puede mejorar la viscosidad de la composición y, por lo tanto, aumentar el tiempo de residencia en el ojo. Los polímeros bioadhesivos de la presente divulgación incluyen, por ejemplo, polímeros carboxílicos como Carbopol.RTM (carbómeros), Noveon.RTM. (policarbófilos), derivados de celulosa que incluyen alquil e hidroxialquil celulosa como metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa, gomas como garrofín, xantano, agarosa, karaya, guar y otros polímeros que incluyen, pero no se limitan a, alcohol polivinílico, polivinil pirrolidona, polietilenglicol, Pluronic.RTM. (poloxámeros), tragacanto y ácido hialurónico; polímeros de transición de fase para proporcionar una administración sostenida y controlada de medicamentos encerrados en el ojo (por ejemplo, ácido algínico, carragenanos (por ejemplo, Eucheuma), xantano y mezclas de goma de algarrobo, pectinas, acetato ftalato de celulosa, alquilhidroxialquilcelulosa y derivados de los mismos, poliacrílico hidroxialquilado ácidos y derivados de los mismos, poloxámeros y sus derivados, etc. Las características físicas en estos polímeros pueden estar mediadas por cambios en factores ambientales tales como fuerza iónica, pH o temperatura solos o en combinación con otros factores. En una realización, uno o más polímeros bioadhesivos opcionales pueden estar presentes en la composición desde aproximadamente 0.01 % en peso hasta aproximadamente 10 % en peso/volumen, preferiblemente desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 5 % en peso/volumen. En una realización, las composiciones de la presente divulgación pueden comprender además al menos un excipiente de polímero hidrófilo seleccionado, por ejemplo, entre PVP-K-30, PVP-K-90, HPMC, HEC y policarbófilo. En una realización, el excipiente de polímero se puede seleccionar de PVP-K-90, PVP-K-30 o HPMC. En una realización, el excipiente de polímero se puede seleccionar de PVP-K-90 o PVP-K-30.

En una realización, si se desea un conservante, las composiciones se pueden conservar opcionalmente con cualquiera de los muchos conservantes bien conocidos, que incluyen alcohol bencílico con/sin EDTA, cloruro de benzalconio, clorhexidina, Cosmocil.RTM. CQ o Dowicil.RTM. 200. En ciertas realizaciones, puede ser deseable que una formulación como se describe en este documento no incluya ningún conservante. En este sentido, los conservantes pueden no ser necesarios o deseables en algunas realizaciones en formulaciones incluidas en envases de un único uso. En otras realizaciones puede ser ventajoso incluir conservantes, tales como en ciertas realizaciones en las que las formulaciones se incluyen en un recipiente multiuso.

Las composiciones oftálmicas se pueden administrar por vía tópica al ojo como soluciones micelares mixtas transparentes, acuosas y biocompatibles. Las composiciones tienen los fármacos incorporados y/o encapsulados en micelas que se encuentran dispersas en un medio acuoso.

Los siguientes ejemplos se proporcionan para ilustrar adicionalmente aspectos de la invención. Estos ejemplos no son limitantes y no deben interpretarse como limitantes de ningún aspecto de la invención.

Ejemplo 5

Preparación de la formulación mixta de ciclosporina nanocelular

La formulación MNF de ciclosporina A (Cys-A) se preparó mediante el método de evaporación de solventes en dos etapas: 1. Preparación de formulación básica y 2. rehidratación. En la etapa uno, se disolvieron por separado ciclosporina, HCO-40 y Octoxinol-40 en alícuotas de 0.5 mL de etanol. Estas tres soluciones se mezclaron en un matraz de fondo redondo. La mezcla resultante se agitó para obtener una solución homogénea. El disolvente de etanol se eliminó mediante evaporación al vacío a alta velocidad durante la noche para obtener una película delgada sólida. En la etapa dos, la película delgada resultante se hidrata con 2.0 mL de agua desionizada bidestilada y se vuelve a suspender con agitación durante la noche. Se ajustó el pH de la formulación rehidratada y se completó el volumen con solución agente regulador de fosfato 2X (pH 6.8). Además, la formulación se filtró a través de una membrana de filtro de nailon de 0.2 μm para eliminar los agregados de fármaco no atrapados y otras partículas extrañas.

Se usaron diferentes combinaciones de porcentaje en peso de polímero que las que se usaron para los ejemplos de resolvina anteriores para desarrollar MNF acuoso que atrapaba 0.2 % en peso de ciclosporina-A. Las formulaciones se caracterizaron por su apariencia, tamaño e índices de polidispersidad. Se encontró que las formulaciones eran transparentes y tenían un tamaño muy pequeño con un índice de polidispersidad estrecho. Los resultados se resumen en las tablas 4a y 4b.

Tabla 4a

Tabla 4b

Método del agua. La formulación MNF de ciclosporina A (CsA) se preparó por el método del agua. Un mL de agua desionizada bidestilada se calentó a 60 °C en un matraz de fondo redondo. Esta agua calentada se mantuvo en agitación. Se agregó HCO-40 al agua calentada y se dejó disolver bajo agitación constante. A continuación, se agregó Octoxinol-40 a esta mezcla y se dejó disolver. En un recipiente separado, se mezclaron los fosfatos, el cloruro de sodio y la CsA mediante agitación manual durante unos minutos. En condiciones de agitación, se agregó la mezcla de fosfatos/CsNcloruro de sodio a la solución de HCO-40 y Octoxinol-40 para dispersar el fármaco. Esta mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente mientras se agitaba y se comprobaba la disolución completa del fármaco. La solución de PVP K 90 se preparó por separado usando el 1 mL restante de agua desionizada doblemente destilada. Esta solución de PVP K 90 se agregó a la solución de polímero/surfactante/fármaco/fosfato/cloruro de sodio. Se agregó agua para completar el volumen final. Luego, la formulación se filtró a través de una membrana de nailon de 0.2 μm para eliminar los agregados del fármaco y otras partículas extrañas.

Ejemplo 6

Tolerabilidad local en conejos de formulaciones

Se usaron conejos albinos de Nueva Zelanda adultos jóvenes sanos (3-4 kg) para el estudio de la tolerabilidad local de las presentes formulaciones, por ejemplo, una formulación de los ejemplos 1-5. Se coloca una gota (aproximadamente 30 μl) de solución salina en un ojo y una gota de formulación en el otro ojo del conejo. Ambos ojos de cada animal son examinados por un oftalmólogo veterinario usando una lámpara de hendidura manual y un oftalmoscopio indirecto. Tanto los ojos de control como los de prueba se clasifican según la congestión, la hinchazón y la secreción conjuntivales, el destello acuoso, el reflejo luminoso del iris y su afectación, la gravedad y el área de la opacidad corneal, el pannus, el examen con fluoresceína y la opacidad del cristalino mediante el sistema de puntuación de Hackett/McDonald (véase, por ejemplo, Hackett, R. B. and McDonald, T. O. Ophthalmic Toxicology and Assessing Ocular Irritation. Dermatoxicology, 5.sup.th Edition. Ed. F. N. Marzulli and H. I. Maibach. Washington, D.C.: Hemisphere Publishing Corporation. 1996; 299-305 and 557-566). En el examen con fluoresceína, se aplica aproximadamente una gota de cloruro de sodio al 0.9 %, USP, en el extremo de una tira impregnada con fluoresceína y luego se aplica en la esclerótica superior de los ojos izquierdo y derecho (se usa una tira impregnada con fluoresceína para cada animal) Después de una exposición aproximada de 15 segundos, el tinte de fluoresceína se enjuaga suavemente de cada ojo con cloruro de sodio al 0.9 %, USP. Luego se examinan los ojos usando una lámpara de hendidura con una fuente de luz filtrada con azul cobalto. Para el examen lenticular se instila aproximadamente una gota de una solución midriática de acción corta en cada ojo para dilatar la pupila. Una vez que se ha producido una dilatación aceptable, se examina el cristalino de cada ojo usando un biomicroscopio con lámpara de hendidura.

El cristalino se observa con la ayuda del biomicroscopio de lámpara de hendidura y la ubicación de la opacidad lenticular se discierne mediante iluminación directa y retroiluminación. La ubicación de las opacidades lenticulares se divide arbitrariamente en las siguientes regiones lenticulares que comienzan con la cápsula anterior: Subcapsular anterior, cortical anterior nuclear cortical posterior, subcapsular posterior, capsular posterior. El cristalino se evalúa de forma rutinaria durante las evaluaciones oculares y se califica como 0 (normal) o 1 (anormal). Se describe la presencia de opacidades lenticulares y se anota la ubicación.

Ejemplo 7

Distribución en tejido ocular de formulaciones de 0.05 % en peso, 0.2 % en peso y 0.5 % en peso en formulaciones micelares mixtas de la presente divulgación

La distribución temporal y la acumulación potencial con dosis repetidas, la diferencia de género y la posible unión a melanina de (solución oftálmica) de la presente divulgación (por ejemplo, las formulaciones de los ejemplos 1-5) después de la aplicación ocular se evalúa determinando la concentración de ingredientes activos en tejidos oculares, lágrimas y sangre en conejos New Zealand White (NZW) y Dutch Belted (DB).

Los conejos NZW se utilizan en estudios de dosis única (SD) y de dosis repetida (RD) de 7 días. Se usarán conejos DB en un estudio de dosis única). Los animales no se tratan (controles) o reciben una dosis ocular tópica única o diaria durante 7 días (0.05 % en peso, 0.2 % en peso o 0.5 % en peso en una formulación micelar mixta para uno o ambos ojos). Se evalúan las concentraciones en sangre y tejido ocular.

La concentración del fármaco se encuentra en los tejidos de la parte frontal del ojo (córnea, conjuntiva, esclerótica) y en la parte posterior del ojo (retina, nervio óptico), pero es mínima en el medio del ojo (humor acuoso y vitreo), lo que sugiere transporte del fármaco por un mecanismo distinto al transporte pasivo a través del ojo. Los altos niveles de fármaco logrados en la parte posterior del ojo hacen factible la administración tópica de las composiciones de la presente divulgación para el tratamiento de enfermedades de la parte posterior del ojo (por ejemplo, retina, enfermedades que afectan al nervio óptico tales como el glaucoma). Se mostrarán niveles muy altos, especialmente en tejidos diana tales como la glándula lagrimal, con las composiciones de la presente divulgación.

Ejemplo 10

Tolerancia y distribución en tejido ocular de formulaciones nanocelulares mixtas de ciclosporina

Se realizó un estudio en conejos para evaluar la tolerancia y la distribución en tejido ocular de una formulación nanomicelar de ciclosporina frente a su placebo y solución salina equilibrada (BSS). Para este estudio se usaron conejos blancos hembra sanos de Nueva Zelanda (2-3 kg). El fármaco de estudio de ciclosporina se preparó con un 0,1 % de ciclosporina esencialmente como se describe en los ejemplos en este documento. La siguiente tabla muestra la composición de la formulación de CsA y el placebo.

Tabla 5. Composición de la formulación:

Se aplicó una gota (aproximadamente 35 μL) del fármaco del estudio una vez al día. 4x / día en intervalos de dos horas durante 5 días. Se aplicó una gota de BSS en el ojo contralateral.

Los parámetros de tolerancia evaluados fueron: examen físico (publicación del estudio de aclimatación); viabilidad (diarias); observaciones clínicas (diarias); puntuaciones de irritación ocular de Hackett-McDonald (datos de referencia previos a la dosis para cada conejo y luego una dosis previa [antes de la primera dosis diaria] cada día y luego 30 minutos después de la última dosis diaria, datos de referencia previos a la dosis de presión intraocular (IOP) para cada conejo y luego 30 minutos después de los exámenes vespertinos de cada día, electrorretinografía (ERG) antes de la dosis (antes del estudio) datos de referencia para cada conejo y luego una hora después del último tratamiento, e histopatología ocular en la eutanasia.

Las puntuaciones medias acumuladas de irritación ocular de Hackett-McDonald demostraron puntuaciones mínimas tanto para los ojos izquierdos tratados con BSS como para los ojos derechos tratados con ciclosporina durante todo el estudio, tanto para los tiempos de examen previos como posteriores al tratamiento. Se observaron puntuaciones inflamatorias acumuladas medias de menos de 2 en ojos tratados con TA, placebo y BSS. Estas puntuaciones clínicas representaban hiperemia conjuntival leve (enrojecimiento) e hinchazón. Sin embargo, no hubo diferencias significativas en las puntuaciones medias acumuladas de irritación ocular de Hackett-McDonald entre los grupos, lo que sugiere que no hubo diferencias en la irritación por la aplicación tópica de CsA al 0.1 % en HCO-40, el placebo de HCO-40 y BSS.

No se observaron cambios en la IOP en los ojos tratados con BSS, HCO-40 o CsA. No se observaron cambios toxicológicos en la función retiniana en el ERG después de 5 días de tratamiento con los artículos de prueba.

Histológicamente no se observaron cambios toxicológicos o inflamatorios en los segmentos anterior (conjuntiva/córnea/iris) o posterior (vítreo/retina) del ojo de ningún grupo.

Se recogieron muestras de tejidos oculares seleccionados (humor acuoso, humor vítreo, conjuntiva, córnea, iris-cuerpo ciliar, cristalino, retina/coroides y esclerótica) 1 hora después de la última dosis el día 5 de los dos conejos que recibieron 0.1 % de CsA con HCO-40 (OD) y BSS (OS), y de un conejo (No. 21) que recibió una formulación de HCO-40 (OD) y BSS (OS) de placebo. Se analizó la ciclosporina (CsA) de las muestras mediante cromatografía líquidaespectrometría de masas en tándem (LC-MS/MS). El patrón interno fue d⁴-ciclosporina. Los intervalos analíticos establecidos para CsA fueron 0.100 - 100 ng/mL para sangre total y 2.00 - 2000 ng/mL para humor acuoso y humor vítreo. Los rangos analíticos para los tejidos sólidos fueron 0.125 - 30 ng (intervalo bajo) y 1.00 - 2500 ng (intervalo alto). Los resultados de los análisis de tejido sólido se convirtieron a ng/g corrigiendo la cantidad de tejido analizado.

Las concentraciones de CsA en tejidos oculares recolectados 1 hora después de la última dosis en el día 5 se resumen en la tabla 6. Después de la administración repetida de la formulación de CsA HCO-40 al 0.1 %, las concentraciones promedio más altas de CsA en el ojo tratado se observaron en la córnea (7805 ng/g), seguida de la conjuntiva (2125 ng/g), la esclerótica (720 ng/g), iris-cuerpo ciliar (204 ng/g), y humor acuoso (134 ng/mL). Las concentraciones más bajas de CsA se observaron en el cristalino (68.6 ng/g), retina/coroides (54 ng/g) y humor vítreo (~8 ng/mL). Las concentraciones de CsA en el ojo colateral tratado con BSS fueron bastante bajas, lo que sugiere una transferencia sistémica mínima del fármaco.

Las concentraciones en tejido ocular para la formulación de CsA al 0.1 % observadas en este estudio fueron generalmente más altas que la Cmáx después de la administración de dosis repetidas (bid durante 7 días) de una formulación de ciclosporina A 3H al 0.2 % de Allergan en conejos (véase Acheampong AA, Shackleton M, Tang-Liu D, Ding S, Stern ME, Decker R Distribution of cyclosporin A in ocular tissues after topical administration to albino rabbits and beagle dogs; Current Eye Research 18(2); 1999; pp91-103).

Tabla 6:

Las invenciones ilustrativamente descritas en este documento pueden practicarse adecuadamente en ausencia de cualquier elemento o elementos, limitación o limitaciones, no divulgados específicamente en este documento. Así, por ejemplo, los términos "que comprende", "que incluye", "que contiene", etc. deben leerse de forma amplia y sin limitación. Además, los términos y expresiones empleados en este documento se han usado como términos de descripción y no de limitación, y el uso de dichos términos y expresiones no tiene la intención de excluir ningún equivalente de las características mostradas y descritas o partes de las mismas, pero es reconoció que varias modificaciones son posibles dentro del alcance de la invención reivindicada. De este modo, debe entenderse que aunque la presente invención se ha divulgado específicamente mediante realizaciones preferidas y características opcionales, los expertos en la técnica pueden recurrir a la modificación y variación de las invenciones reivindicadas y divulgadas en este documento y que tales modificaciones y variaciones se consideran dentro del alcance de esta invención.

La invención se ha descrito en este documento de forma amplia y genérica. Cada una de las especies más estrechas y los grupos subgenéricos que caen dentro de la divulgación genérica también forman parte de la invención. Esto incluye la descripción genérica de la invención con una condición o limitación negativa que elimine cualquier tema del género, independientemente de si el material eliminado se cita específicamente o no en este documento.

Además, cuando las características o aspectos de la invención se describen en términos de grupos Markush, los expertos en la técnica reconocerán que la invención también se describe en términos de cualquier miembro individual o subgrupo de miembros del grupo Markush.

Otras realizaciones se exponen dentro de las siguientes reivindicaciones.

Claims (11)

REIVINDICACIONES

1. Una solución oftálmica acuosa que comprende ciclosporina; un lípido polioxilado o ácido graso seleccionado del grupo que consiste en HCO-40, HCO-60, HCO-80, HCO-100, estearato de polioxilo 40 y aceite de ricino polioxilo 35; y un alcohol polialcoxilado, en la que dicha solución comprende nanomicelas mixtas, y en la que dicha solución no incluye disolventes orgánicos.

2. La solución oftálmica acuosa de la reivindicación 1, en la que dicho lípido polioxilado o ácido graso comprende HCO-40, HCO-60, HCO-80 o HCO-100.

3. La solución oftálmica acuosa de la reivindicación 2, en la que dicho lípido polioxilado o ácido graso comprende HCO-40.

4. La solución oftálmica acuosa de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que dicho lípido polioxilado o ácido graso está presente en una cantidad de entre 0.5 % y 2 % en peso de la formulación.

5. La solución oftálmica acuosa de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que dicho lípido polioxilado o ácido graso está presente en una cantidad igual o mayor que 1 % en peso de la solución.

6. La solución oftálmica acuosa de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que dicho alcohol polialcoxilado es Octoxinol-40.

7. La solución oftálmica acuosa de la reivindicación 1, en la que dicho alcohol polialcoxilado está presente en una cantidad de entre 0.002 % y 4 % en peso de la solución.

8. La solución oftálmica acuosa de la reivindicación 1, en la que dicha ciclosporina está presente en una cantidad de entre 0.05 % y 5 % en peso de la solución.

9. La solución oftálmica acuosa de la reivindicación 8, en la que dicha ciclosporina está presente en una cantidad de entre 0.05 % y 0.2 % en peso de la solución.

10. La solución oftálmica acuosa de cualquiera de las reivindicaciones anteriores para su uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad o afección ocular en la que la solución se administra por vía tópica.

11. Un método de fabricación de una solución oftálmica acuosa de cualquiera de las reivindicaciones 1-9, que comprende licuar/fundir y mezclar (a) un lípido polioxilado o ácido graso, (b) un alcohol polialcoxilado y (c) dicha ciclosporina, y posteriormente agregar una solución reguladora y una solución salina.