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ES2946261T3 - Acido acetilsalicílico para reducir el riesgo de un evento tromboembólico - Google Patents

Acido acetilsalicílico para reducir el riesgo de un evento tromboembólico Download PDF

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ES2946261T3
ES2946261T3 ES19194560T ES19194560T ES2946261T3 ES 2946261 T3 ES2946261 T3 ES 2946261T3 ES 19194560 T ES19194560 T ES 19194560T ES 19194560 T ES19194560 T ES 19194560T ES 2946261 T3 ES2946261 T3 ES 2946261T3
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aspirin
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Abstract

Se proporcionan métodos para reducir el riesgo de un evento tromboembólico y un sistema de administración de fármacos relacionado. En algunas realizaciones, se puede proporcionar una dosis de ácido acetilsalicílico en forma de polvo a un paciente usando un inhalador de polvo seco. La dosis puede ser eficaz para reducir el riesgo de un evento tromboembólico en un paciente. Un inhalador de polvo seco utilizado para el método puede tener una boquilla, un depósito para recibir la dosis de ácido acetilsalicílico y un elemento de accionamiento para poner a disposición la dosis de ácido acetilsalicílico para que la inhale un paciente a través de la boquilla. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Ácido acetilsalicílico para reducir el riesgo de un evento tromboembólico
Campo
La tecnología de la invención se refiere generalmente a aparatos y métodos para el suministro de sustancias, por ejemplo, suministro de medicamentos a los pulmones mediante el uso de inhalación para tratar enfermedades.
Resumen
Un aspecto de al menos una modalidad descrita en la presente descripción incluye el reconocimiento de la necesidad de mejores aparatos y métodos para el suministro de fármacos para tratar enfermedades que utilizan una dosificación que es efectiva para reducir el riesgo de un evento tromboembólico en un paciente, menor que las dosificaciones tradicionales, y administrada mediante el uso de un mecanismo de suministro más directo al torrente sanguíneo sistémico. La invención se define por las reivindicaciones adjuntas.
Síntomas y eventos tromboembólicos
Un evento tromboembólico, tal como infarto de miocardio, trombosis venosa profunda, embolia pulmonar, accidente cerebrovascular trombótico, etc., puede presentar ciertos síntomas que permiten a un paciente o médico proporcionar una terapia o tratamiento inicial para el evento. En algunas situaciones, puede administrarse por vía oral una aspirina infantil, de dosis baja, de 81 mg o una aspirina regular (330 mg) para proporcionar un tratamiento inicial para el paciente.
De conformidad con algunas modalidades descritas en la presente descripción es la comprensión de que este tratamiento puede no actuar tan rápidamente como es necesario para proporcionar un efecto terapéutico suficiente y, por lo tanto, puede conducir a un resultado menos preferido. Por tanto, en algunas modalidades, se describen un sistema de suministro de fármacos y métodos relacionados que proporcionan una vía y un tratamiento acelerados y más eficientes para reducir el riesgo de un evento tromboembólico y/o proporcionar tratamiento para un evento tromboembólico. Por ejemplo, algunas modalidades proporcionan sistemas y métodos para administrar un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (“NSAID”) mediante inhalación, tal como mediante un inhalador de polvo seco (“DPI”) o un inhalador de dosis medida (“MDI”).
Mecanismos de suministro para fármacos
Los fármacos pueden administrarse por vía oral de diferentes maneras, tales como líquidos, cápsulas, comprimidos o comprimidos masticables. La vía oral se usa con mayor frecuencia porque es la más conveniente, segura y menos costosa. Sin embargo, el suministro oral de fármacos tiene limitaciones debido a la forma en que un fármaco se mueve típicamente a través del tracto digestivo.
Por ejemplo, cuando un fármaco se administra por vía oral, se absorbe en la boca, el estómago y el intestino delgado. Antes de que el fármaco entre en el torrente sanguíneo, debe pasar a través de la pared intestinal y viajar hacia el hígado. Al pasar a través de la pared intestinal y el hígado, el fármaco se metaboliza, lo que puede disminuir la cantidad del fármaco que realmente alcanza el torrente sanguíneo. El metabolismo del fármaco reduce la biodisponibilidad del fármaco y con frecuencia se denomina el “efecto de primer paso”. La fracción del fármaco que se pierde debido al efecto de primer paso está determinada generalmente por la absorción en el hígado y la pared intestinal, y por las enzimas del lumen gastrointestinal, las enzimas de la pared intestinal, las enzimas bacterianas y las enzimas hepáticas (hígado).
Generalmente, el efecto de primer paso sobre la aspirina reduce significativamente la biodisponibilidad de la dosificación administrada. Por ejemplo, debido a las condiciones ácidas en el estómago, la aspirina se absorbe en el estómago y en el intestino delgado superior. Después de ser absorbida, la aspirina se metaboliza en ácido acético y salicilato. Cuando se toma por vía oral, generalmente, solo aproximadamente entre uno y dos tercios de la dosis de aspirina está biodisponible debido al efecto de primer paso.
Por ejemplo, en Iwamoto K., GASTROINTESTINAL AND HEPATIC FIRST-PASS METABOLISM OF ASPIRIN IN RATS, J Pharm Pharmacol. Marzo de 1982; 34(3), págs. 176-80, el estudio examina la absorción de aspirina en cuatro sujetos masculinos después de una solución oral de 650 mg. Como se indica en el informe del estudio, “el proceso de absorción pareció seguir una cinética de primer orden, con una semivida que varía de 4,5 a 16,0 min entre los sujetos. La comparación del área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo de aspirina después de las vías intravenosa y oral indicó que solo el 68 % de la dosis alcanzó la circulación periférica intacta”.
El solicitante ha determinado que incluso los fármacos que se administran por inhalación experimentan un efecto de primer paso. Para la administración del fármaco por inhalación, las partículas más pequeñas proceden a través de la vía nasal, descienden por la garganta (tráquea) y entran en los pulmones. El tamaño de las partículas puede ser determinante de la eficacia general del tratamiento. Una vez dentro de los pulmones, estas partículas se absorben hacia el torrente sanguíneo.
Pocos fármacos se administran por inhalación porque la dosificación de un fármaco inhalado, así como también la programación del suministro, puede ser frecuentemente difícil de medir. Usualmente, este método se usa para administrar fármacos que actúan específicamente sobre los pulmones, tales como fármacos antiasmáticos en aerosol en contenedores de dosis medida, y para administrar gases a usar para la anestesia general.
Farmacocinética de la aspirina
La aspirina es la forma acetilada del ácido salicílico, y la sustancia química activa en la aspirina se denomina ácido acetilsalicílico (ASA). La aspirina es usada por millones de personas para alcanzar efectos convenientes, y por muchas personas, la aspirina infantil se usa con frecuencia a diario. El efecto principal de la aspirina es alterar la función de las enzimas ciclooxigenasas (específicamente, las enzimas COX1 y COX2). Al inhibir la COX1, la aspirina puede inhibir irreversiblemente la agregación plaquetaria, lo que disminuye el riesgo de coágulos de sangre. Adicionalmente, la alteración de la enzima COX2 puede reducir la inflamación, la rigidez y el dolor en el cuerpo al inhibir las prostaglandinas y los tromboxanos. Como tal, las personas con alto riesgo de infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o con inflamación con frecuencia toman aspirina para abordar los síntomas y efectos de estas afecciones. Como se ha indicado, la aspirina puede reducir efectivamente la posibilidad de dichos eventos miocárdicos y reducir el dolor y la inflamación con una dosis tan pequeña como la de una aspirina infantil. Sin embargo, debido al menos en parte a su inhibición de COX1, la aspirina puede aumentar el riesgo de hemorragia y provocar daños en órganos tales como el estómago y los intestinos, lo que puede ser doloroso.
Tecnología de inhalador de polvo seco
Como se indicó anteriormente, el suministro oral de aspirina puede crear un riesgo de daño en la pared del estómago que conduce a dolor, indigestión y un alto riesgo de hemorragia. Además, de conformidad con al menos uno de los aspectos de las modalidades descritas en la presente descripción es la comprensión de que frecuentemente es difícil administrar un fármaco por vía oral durante situaciones de emergencia que pueden implicar o dar como resultado un evento tromboembólico. Por ejemplo, el paciente puede experimentar vómitos o de cualquier otra manera no poder tomar el fármaco por vía oral. Adicionalmente, la administración oral de un fármaco puede ser no conveniente porque el fármaco no alcanza el torrente sanguíneo sistémico inmediatamente, lo que retrasa por tanto los efectos importantes del fármaco. Aun así, debido al efecto de primer paso en el hígado y el intestino, la cantidad de fármaco que alcanza la circulación sistémica es mucho menos de la que se administra. Por lo tanto, de conformidad con aspectos de diversas modalidades descritas en la presente descripción es la comprensión de que una vía alternativa de administración podría evitar estos efectos secundarios no deseados.
Diversas modalidades descritas en la presente descripción reflejan la novedosa comprensión de que el suministro de un fármaco por inhalación en las primeras etapas de una situación de emergencia puede proporcionar una forma efectiva y de rápida acción de tratamiento preliminar de ciertas condiciones médicas. Por ejemplo, en algunas modalidades, al recibir una queja de un síntoma de un evento tromboembólico grave, un paciente puede administrarse, mediante un DPI, una cantidad terapéutica de un NSAID. El NSAID puede abordar los problemas asociados con o proporcionar un tratamiento inicial para la condición médica.
Sin embargo, la inhalación de polvo seco de fármacos generalmente se ha limitado por la tos, a dosificaciones de menos de un miligramo. Los recientes desarrollos en la ingeniería de partículas, en particular el desarrollo de la tecnología PulmoSphere™, han permitido el suministro de una mayor cantidad de polvo seco suministrado a los pulmones en un único accionamiento. Ver David E. Geller, M. D., y otros, DEVELOPMENT OF AN INHALED DRY-POWDER FORMULATION OF TOBRAMYCIN USING PULMOSPHERE™ TECHNOLOGY, J Aerosol Med Pulm Drug Deliv. Agosto de 2011; 24(4), págs. 175-82. En esta publicación, se suministró efectivamente una dosis de 112 mg de tobramicina (en cuatro cápsulas) a través de PulmoSpheres™.
De acuerdo con algunas modalidades es la comprensión de que el cuerpo incluye diversos filtros de partículas que limitan la eficacia de los fármacos inhalados. Por ejemplo, la orofaringe tiende a impedir el paso de partículas que tengan un diámetro mayor de 5 |jm. Sin embargo, para alcanzar los alvéolos, las partículas deben tener un tamaño de aproximadamente 1 jm a aproximadamente 5 jm . En consecuencia, como se describe en la presente descripción se puede preparar y usar la aspirina inhalable mediante el uso de una tecnología similar a PulmoSpheres™ para producir partículas con un diámetro geométrico medio de aproximadamente 1 jm a aproximadamente 5 jm , y en algunas modalidades, de aproximadamente 1,7 jm a aproximadamente 2,7 jm .
No ha habido un uso de dosis única de aspirina mediante un inhalador de polvo seco que reemplace el uso diario tradicional de un NSAID (tal como una aspirina infantil) o el uso de emergencia de un NSAID como cuidado preventivo para los síntomas de un evento tromboembólico. En consecuencia, se proporciona en la presente descripción la administración de un NSAID mediante inhalación de polvo seco en una cantidad menor que la dosificación de una aspirina infantil (es decir, menos de 81 mg).
La invención tiene como objetivo reducir el riesgo de un evento tromboembólico mediante el uso del NSAID ácido acetilsalicílico, como se establece en el conjunto de reivindicaciones adjuntas. Para hacerlo, se puede administrar ácido acetilsalicílico mediante un DPI. La dosificación que se administra puede ser menos de 25 mg de ácido acetilsalicílico. Además, la dosificación que se administra puede ser menos de 20 mg de ácido acetilsalicílico. La dosificación que se administra puede ser menos de 15 mg de ácido acetilsalicílico. La dosificación que se administra también puede ser menos de 12 mg de ácido acetilsalicílico. La dosificación que se administra puede ser menos de 10 mg de ácido acetilsalicílico. Además, la dosificación que se administra puede ser menos de 8 mg de ácido acetilsalicílico. La dosificación que se administra puede ser menos de 5 mg de ácido acetilsalicílico. En algunas modalidades, la dosificación que se administra puede ser menos de 2 mg de ácido acetilsalicílico.
Por ejemplo, de conformidad con algunas modalidades, la dosificación puede ser de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 30 mg de ácido acetilsalicílico. En algunas modalidades, la dosificación puede ser de aproximadamente 4 mg a aproximadamente 25 mg de ácido acetilsalicílico. La dosificación puede ser de aproximadamente 6 mg a aproximadamente 20 mg de ácido acetilsalicílico. Además, en algunas modalidades, la dosificación puede ser de aproximadamente 8 mg a aproximadamente 15 mg de ácido acetilsalicílico. Además, en algunas modalidades, la dosificación puede ser de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 13 mg de ácido acetilsalicílico. Por ejemplo, en algunas modalidades, la dosificación puede ser aproximadamente 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 11 mg, 12 mg, 13 mg, 14 mg, 15 mg, 16 mg, 17 mg, 18 mg, 19 mg o 20 mg de ácido acetilsalicílico.
Adicionalmente, la dosis de ácido acetilsalicílico puede ser menos de aproximadamente 80 mg. En algunas modalidades, la dosis de ácido acetilsalicílico puede ser de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 75 mg. En algunas modalidades, la dosis de ácido acetilsalicílico puede ser de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 60 mg. En algunas modalidades, la dosis de ácido acetilsalicílico puede ser de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 40 mg. En algunas modalidades, la dosis de ácido acetilsalicílico puede ser de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 30 mg. En algunas modalidades, la dosis de ácido acetilsalicílico puede ser de aproximadamente 12 mg a aproximadamente 25 mg. En algunas modalidades, la dosis de ácido acetilsalicílico puede ser de aproximadamente 15 mg a aproximadamente 20 mg.
De acuerdo con algunas modalidades, dichas dosificaciones pueden proporcionar una dosificación bioequivalente en comparación con las dosificaciones típicas de 81 mg a aproximadamente 325 mg, a la vez que demuestran pocos efectos secundarios negativos.
Por tanto, la aspirina puede administrarse mediante un DPI en una dosis única que es mucho menor que una dosis oral tradicional de aspirina, que puede proporcionar un tratamiento equivalente bioequivalente a la vez que tiende a evitar los efectos secundarios negativos asociados con la aspirina.
El DPI puede tener una boquilla y un miembro de accionamiento para poner a disposición el NSAID para su inhalación por un paciente para reducir el riesgo del evento tromboembólico.
Por ejemplo, de conformidad con algunas modalidades, para reducir el riesgo de un evento tromboembólico se puede administrar la dosis del fármaco antiinflamatorio no esteroideo mediante un inhalador de polvo seco. La dosis puede ser efectiva para reducir el riesgo de un evento tromboembólico en un paciente. El inhalador de polvo seco puede tener una boquilla y un miembro de accionamiento para poner a disposición la dosis del fármaco antiinflamatorio no esteroideo para su inhalación por el paciente para reducir el riesgo del evento tromboembólico.
Un sistema de suministro de fármacos también puede usarse de conformidad con algunas modalidades, para reducir el riesgo de un evento tromboembólico. El sistema puede comprender la dosis del fármaco antiinflamatorio no esteroideo en forma de polvo. La dosis puede ser efectiva para reducir el riesgo de un evento tromboembólico en un paciente. El sistema puede comprender además un inhalador de polvo seco. El inhalador de polvo seco puede tener una boquilla, un depósito para recibir la dosis del fármaco antiinflamatorio no esteroideo, y un miembro de accionamiento para poner a disposición la dosis del fármaco antiinflamatorio no esteroideo para su inhalación por el paciente a través de la boquilla.
En algunas modalidades, el evento tromboembólico comprende al menos uno de infarto de miocardio, trombosis venosa profunda, embolia pulmonar o accidente cerebrovascular trombótico. La dosis del fármaco antiinflamatorio no esteroideo puede administrarse como un tratamiento preliminar en respuesta a un síntoma de un evento tromboembólico. El fármaco antiinflamatorio no esteroideo es aspirina. Además, la dosis del fármaco antiinflamatorio no esteroideo se administra en una dosis única.
Breve descripción de los dibujos
Las figuras adjuntas, que se incluyen para proporcionar una mayor comprensión de la tecnología de la invención y se incorporan y constituyen una parte de esta descripción, ilustran aspectos de la tecnología de la invención y junto con la descripción sirven para explicar los principios de la tecnología de la invención.
La Figura 1 es una vista esquemática de un paciente que usa un inhalador de polvo seco, de acuerdo con algunas implementaciones de los métodos y sistemas descritos en la presente descripción.
Las Figuras 2A-F ilustran los usos y una configuración de un inhalador de polvo seco, de conformidad con algunas modalidades.
Descripción detallada
En la siguiente descripción detallada, se exponen numerosos detalles específicos para proporcionar una comprensión completa de la tecnología de la invención. Sin embargo, será evidente para un experto en la técnica que la tecnología de la invención puede practicarse sin algunos de estos detalles específicos. En otros casos, no se han mostrado en detalle estructuras y técnicas bien conocidas para no oscurecer la tecnología de la invención.
Una frase tal como “un aspecto” no implica que dicho aspecto es esencial para la tecnología de la invención o que dicho aspecto se aplica a todas las configuraciones de la tecnología de la invención. Una descripción relacionada con un aspecto puede aplicarse a todas las configuraciones, o a una o más configuraciones. Un aspecto puede proporcionar uno o más ejemplos de la descripción. Una frase tal como “un aspecto” puede referirse a uno o más aspectos y viceversa. Una frase tal como “una modalidad” no implica que dicha modalidad es esencial para la tecnología de la invención o que dicha modalidad se aplica a todas las configuraciones de la tecnología de la invención. Una descripción referida a una modalidad puede aplicarse a todas las modalidades, o a una o más modalidades. Una modalidad puede proporcionar uno o más ejemplos de la descripción. Una frase tal como “una modalidad” puede referirse a una o más modalidades y viceversa. Una frase tal como “una configuración” no implica que dicha configuración es esencial para la tecnología de la invención o que dicha configuración se aplica a todas las configuraciones de la tecnología de la invención. Una descripción referida a una configuración puede aplicarse a todas las configuraciones, o a una o más configuraciones. Una configuración puede proporcionar uno o más ejemplos de la descripción. Una frase tal como “una configuración” puede referirse a una o más configuraciones y viceversa.
Como se discutió anteriormente, aunque los NSAID, tales como la aspirina, pueden proporcionar diversos efectos beneficiosos y contribuir a reducir la probabilidad de un evento tromboembólico, puede haber algunos inconvenientes en su uso. Sin embargo, el uso de los NSAID, tales como la aspirina, en un entorno clínico se ha limitado tradicionalmente a la administración oral. La administración oral de aspirina, por ejemplo, puede dar como resultado la pérdida o inactivación de aproximadamente 2/3 de la dosificación oral debido al efecto de primer paso en el intestino y el hígado. Mientras que un tercio de la dosificación alcanza el torrente sanguíneo sistémico y proporciona el efecto deseado, los efectos secundarios negativos creados por la dosificación total con frecuencia disuaden a los pacientes de usar aspirina de una forma regular o diaria.
Además, en muchas situaciones, tales como en emergencias, la administración oral de los NSAID, tales como la aspirina, puede ser inadecuada porque puede llevar demasiado tiempo para ser efectiva. De conformidad con al menos un aspecto de algunas modalidades descritas en la presente descripción es la comprensión de que pueden implementarse un método y sistemas de administración alternativos que utilicen una dosificación más baja y proporcionen un mecanismo de suministro más directo al torrente sanguíneo sistémico. Por tanto, algunas modalidades descritas en la presente descripción permiten que los efectos beneficiosos de los NSAID, tales como la aspirina, se alcancen de una manera regular y en situaciones de emergencia, a la vez que se minimizan los inconvenientes previos asociados con el uso de los NSAID.
Diversos estudios han determinado que la aspirina tiene un efecto significativo en la reducción del riesgo de infarto de miocardio. Sin embargo, estos estudios presentaron datos no concluyentes sobre accidentes cerebrovasculares, embolia pulmonar o trombosis venosa profunda. Estos estudios han usado dosificaciones de aspirina de 325 mg. Sin embargo, estos estudios han basado sus hallazgos en la administración oral de aspirina y no han sugerido vías de DPI o MDI, que se proporcionan en algunas modalidades descritas en la presente descripción. Además, la administración de la aspirina tiene efectos secundarios negativos, tal como un aumento significativo de hemorragias gastrointestinales y extracraneales importantes en más del 50 %. Esto ha llevado a algunos a argumentar que para el tratamiento preventivo, la aspirina es de un valor neto incierto.
Otros estudios han sometido a prueba si los beneficios de la aspirina podrían obtenerse a dosificaciones bajas, tales como la de la aspirina infantil (es decir, 81 mg). El ensayo sueco de dosis baja de aspirina (SALT) encontró que una dosis baja (75 mg/día) de aspirina reduce significativamente el riesgo de accidente cerebrovascular o muerte en pacientes con eventos isquémicos cerebrovasculares. Sin embargo, el estudio también informó efectos secundarios gastrointestinales que incluían un exceso significativo de episodios de hemorragia. Un estudio danés encontró que los pacientes que recibían aspirina como agente antitrombótico alcanzaron una inhibición satisfactoria de las plaquetas con 50 mg/día, mientras que el resto de los pacientes necesitaban más de 50 mg/día. Además, un estudio TIA holandés concluyó que la aspirina a cualquier dosis superior a 30 mg diarios previene el 13 % de los eventos vasculares y que existe la necesidad de fármacos más eficaces. Sin embargo, no se ha proporcionado ningún estudio o enseñanza con respecto a la administración de aspirina mediante DPI o MDI a dosis muy bajas.
Adicionalmente, los solicitantes señalan que aunque se han desarrollado formulaciones de aspirina en polvo seco inhaladas, los informes indican que la formulación no fue factible desde el punto de vista clínico debido a que es difícil cumplir con los requisitos de dosificaciones elevadas de aspirina (~80 mg/día para la prevención a dosis bajas de eventos coronarios y accidentes cerebrovasculares, y al menos 300 mg/día para el alivio del dolor o de la fiebre) mediante el suministro pulmonar de polvos secos.
Además, estos informes reconocen que los efectos adversos del polvo seco en los pulmones, tales como la tos, no pueden evitarse a menos que las dosis sean menos de unas pocas décimas de miligramo en una sola aspiración. Por tanto, las enseñanzas anteriores sugieren que sería imposible cumplir con los requisitos de dosis más altas de aspirina mediante el uso de DPI. Por último, algunos han enseñado que existe una mayor incidencia de intolerancia a la aspirina en pacientes asmáticos cuando la aspirina se suministra por inhalación que por vía oral.
En otro estudio más, los autores señalaron que el uso de fármacos en nanopartículas para el suministro por un inhalador de polvo seco (DPI) no es sencillo. La inhalación directa de fármacos en nanopartículas fue inviable debido a su pequeño tamaño. El tamaño nanométrico conduce a que los fármacos en nanopartículas se exhalen predominantemente de los pulmones, sin que tenga lugar ninguna deposición. Además, un grave problema de agregación proveniente del pequeño tamaño hace que su manejo físico sea difícil para el suministro por DPI. En consecuencia, se han desarrollado “partículas portadoras huecas grandes” de fármacos en nanopartículas para el suministro pulmonar de algunos fármacos. Ver Hadinoto y otros, Drug Release Study Of Large Hollow Nanoparticulate Aggregate Carrier Particles For Pulmonary Delivery, International Journal of Pharmaceutics 341 (2007) 195-20.
En el estudio de Hadinoto, los autores usaron la aspirina como modelo para fármacos “poco solubles en agua”. Los autores reconocieron que “con respecto a la aspirina, el método de suministro de polímeros en nanopartículas no es el método de suministro más adecuado debido a la necesidad de una dosificación alta de aspirina (~300 mg/día)”, y en general, el objetivo del estudio fue identificar las facetas clave en la formulación de los agregados de nanopartículas huecas grandes. Ver id. El documento US2002/158150 también describe partículas de aspirina para el suministro pulmonar por medio de un inhalador de polvo seco.
La invención como se describe en la presente descripción tiene como objetivo reducir el riesgo de un evento tromboembólico mediante la administración de una dosis muy baja de aspirina, mediante DPI. La dosis es mucho menor que la de una aspirina infantil (menos de 81 mg). La dosificación que se administra puede ser menos de 25 mg de ácido acetilsalicílico. Además, la dosificación que se administra puede ser menos de 20 mg de ácido acetilsalicílico. La dosificación que se administra puede ser menos de 15 mg de ácido acetilsalicílico. La dosificación que se administra también puede ser menos de 12 mg de ácido acetilsalicílico. La dosificación que se administra puede ser menos de 10 mg de ácido acetilsalicílico. Además, la dosificación que se administra puede ser menos de 8 mg de ácido acetilsalicílico. La dosificación que se administra puede ser menos de 5 mg de ácido acetilsalicílico. En algunas modalidades, la dosificación que se administra puede ser menos de 2 mg de ácido acetilsalicílico.
Por ejemplo, de conformidad con algunas modalidades, la dosificación puede ser de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 30 mg. En algunas modalidades, la dosificación puede ser de aproximadamente 4 mg a aproximadamente 25 mg de ácido acetilsalicílico. La dosificación puede ser de aproximadamente 6 mg a aproximadamente 20 mg de ácido acetilsalicílico. Además, en algunas modalidades, la dosificación puede ser de aproximadamente 8 mg a aproximadamente 15 mg de ácido acetilsalicílico. Además, en algunas modalidades, la dosificación puede ser de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 13 mg de ácido acetilsalicílico. Por ejemplo, en algunas modalidades, la dosificación puede ser aproximadamente 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 11 mg, 12 mg, 13 mg, 14 mg, 15 mg, 16 mg, 17 mg, 18 mg, 19 mg o 20 mg de ácido acetilsalicílico.
Adicionalmente, la dosis de ácido acetilsalicílico puede ser menos de aproximadamente 80 mg. En algunas modalidades, la dosis de ácido acetilsalicílico puede ser de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 75 mg. En algunas modalidades, la dosis de ácido acetilsalicílico puede ser de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 60 mg. En algunas modalidades, la dosis de ácido acetilsalicílico puede ser de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 40 mg. En algunas modalidades, la dosis de ácido acetilsalicílico puede ser de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 30 mg. En algunas modalidades, la dosis de ácido acetilsalicílico puede ser de aproximadamente 12 mg a aproximadamente 25 mg. En algunas modalidades, la dosis de ácido acetilsalicílico puede ser de aproximadamente 15 mg a aproximadamente 20 mg.
Dichas dosis pueden proporcionar una dosificación bioequivalente en comparación con las dosis típicas de 81 mg a aproximadamente 325 mg, a la vez que demuestran pocos efectos secundarios negativos.
Referido a la Figura 1, en una técnica de inhalación de polvo seco, un paciente puede usar un inhalador de polvo seco 10 para inhalar una formulación en polvo de un fármaco, tal como un NSAID. La dosis es efectiva para reducir el riesgo de un evento tromboembólico en el paciente. Un aspecto de algunas modalidades es la comprensión de que debido a que el pulmón es un filtro eficiente, generalmente solo permite partículas que tengan un tamaño de menos de 5 |jm. Por ejemplo, después de que el fármaco entra en el bronquio principal 20, el fármaco entrará en cada pulmón 22, 24. El fármaco puede pasar a través de los árboles bronquiales 26, 28 hasta llegar a los alvéolos individuales 30 en los pulmones 22, 24, que son extremadamente numerosos, como se analiza más abajo. Por tanto, el inhalador de polvo seco 10 puede permitir al paciente autoadministrarse una dosificación de partículas que tengan un tamaño de aproximadamente 1 |jm y aproximadamente 5 |jm. En algunas modalidades, el tamaño de partícula puede ser de aproximadamente 2 jm a aproximadamente 4 jim.
De conformidad con algunas modalidades, pueden usarse diversos tipos de inhaladores para proporcionar el fármaco mediante el uso de un sistema de suministro DPI. La dosis que se administra puede ser efectiva para reducir el riesgo de un evento tromboembólico en un paciente.
Por ejemplo, el inhalador de polvo seco 10 puede comprender una boquilla, un depósito para recibir el NSAID y un miembro de accionamiento para poner a disposición el NSAID para su inhalación por el paciente a través de la boquilla.
Por ejemplo, las Figuras 2A-2F ilustran un dispositivo de suministro DPI 100 que tiene una boquilla 102 y un compartimento para fármacos 104. El compartimento para fármacos 104 puede insertarse en una cavidad del cuerpo del inhalador 110.
Por ejemplo, como se muestra en la Figura 2B, el compartimento para fármacos 104 puede insertarse en la cavidad del cuerpo 110 en una posición de estiba 120 para propósitos de almacenamiento. Sin embargo, el compartimento para fármacos 104 también puede moverse a una primera posición 122, mostrada en la Figura 2C, en la que un primer receptáculo 140 del compartimento para fármacos 104 se alinea con una vía aérea de la boquilla 142. En esta primera posición 122, el fármaco contenido en el primer receptáculo 140 puede suministrarse a través de la vía aérea de la boquilla 142 para inhalarse por el paciente, como se ilustra en la Figura 2D.
Adicionalmente, como se muestra en la Figura 2E, el compartimento para fármacos 104 puede moverse a una segunda posición 124 en la que un segundo receptáculo 144 se alinea con la vía aérea de la boquilla 142. En esta posición, el fármaco contenido en el segundo receptáculo 144 puede inhalarse por el paciente, como se ilustra en la Figura 2F.
Los NSAID pueden incluir salicilatos, es decir, las sales y ésteres del ácido salicílico, que tienen acción antiplaquetaria, así como uno o más de los siguientes:
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También pueden usarse otras alternativas en lugar de un NSAID, que incluyen Plavix (clopidogrel), inhibidores de COX-2, otros remedios tales como la natoquinasa (una enzima (EC 3.4.21.62, que se extrae y purifica de un alimento japonés denominado nattó)). La presente invención se basa en la aspirina. Se contempla que los efectos, datos farmacocinéticos y otras consideraciones relacionadas con la aspirina pueden aplicarse igualmente a otros NSAID.
A través de algunas de las modalidades descritas en la presente descripción, los inventores han superado los desafíos reconocidos por las enseñanzas anteriores. En particular, los inventores han reconocido que cuando un fármaco se inhala a los pulmones, el fármaco puede dispersarse hacia los alvéolos. Aunque los alvéolos funcionan principalmente para intercambiar dióxido de carbono por oxígeno, los alvéolos también producen enzimas. Por tanto, las sustancias inhaladas, tales como patógenos, fármacos u otras sustancias químicas, pueden procesarse en los alvéolos.
Un alvéolo comprende una red de fibras y capilares elásticos, que se asemeja a una esfera tejida en su superficie externa. Los capilares funcionan para llevar la sangre agotada de oxígeno hacia los pulmones y la sangre rica en oxígeno lejos de los pulmones, a través de la arteria pulmonar y la vena pulmonar. El interior de cada alvéolo comprende un tejido delgado conocido como un revestimiento o epitelio alveolar. El epitelio alveolar está formado por dos tipos distintos de células, conocidas como de tipo I planas y tipo II. Las células de tipo I planas cubren la mayor parte del área superficial del epitelio y están estrechamente separadas, lo que permite que solo pasen moléculas pequeñas entre ellas, tales como oxígeno y dióxido de carbono. Las células alveolares de tipo II ayudan a producir el surfactante pulmonar usado en el intercambio de gases. Además, el epitelio alveolar comprende además macrófagos, que ayudan a desechar materias extrañas de partículas finas tales como polvo, alquitrán y patógenos. A pesar del tamaño diminuto de los alvéolos (tienen solo aproximadamente 250 |jm), debido a que un adulto puede tener entre 200 y 400 millones de alvéolos, el área superficial respiratoria alveolar puede ser de aproximadamente 1400 a aproximadamente 1600 pies cuadrados.
Como se describe en la presente descripción, la absorción de los NSAID administrados mediante DPI o MDI a través de los capilares pulmonares y el epitelio puede proporcionar un tratamiento inmediatamente efectivo para tratar los síntomas de los eventos tromboembólicos. Una de las comprensiones novedosas de algunas modalidades es que el efecto de primer paso sustancial producido por la administración oral de NSAID, aspirina en la presente descripción, puede evitarse a través de la administración mediante un inhalador de polvo seco. Además, hasta ahora no ha habido enseñanza o sugerencia con respecto a la farmacocinética del suministro en polvo seco de un NSAID, aspirina en la presente descripción, y el posible metabolismo o inactivación del fármaco a medida que se encuentra con el tejido endotelial de los capilares pulmonares.
El suministro de un NSAID mediante un DPI o un MDI es un área tecnológica compleja e impredecible que no ha proporcionado resultados directos o esperados a un experto en la técnica. En consecuencia, no ha habido ninguna razón para que un experto crea que una combinación de sistemas o métodos de tratamiento anteriores podría producir las modalidades descritas en la presente descripción. Por ejemplo, algunas modalidades en la presente descripción reconocen un resultado inesperado de que a medida que un fármaco cruza el endotelio de las arterias pulmonares y los alvéolos, el efecto de primer paso se minimiza y da como resultado una velocidad mucho menor de activación del fármaco que en otras vías de suministro del fármaco.
El endotelio de los capilares pulmonares sirve como una barrera al permitir selectivamente que materiales salgan o entren en el torrente sanguíneo. Se esperaría que la aspirina se inactivara en los capilares pulmonares, que están revestidos por células endoteliales. Las células endoteliales son extremadamente activas metabólicamente. Por tanto, un experto esperaría que la aspirina se inactivara por el endotelio de los capilares pulmonares. Sin embargo, de conformidad con algunas modalidades descritas en la presente descripción, se contempla que a medida que el fármaco en polvo se encuentra con el endotelio, el endotelio puede metabolizar o activar una porción mucho más pequeña del fármaco en polvo en comparación con el metabolismo proporcionado por el intestino y el hígado. Por ejemplo, después de transformarse en el estómago en ácido salicílico, tanto como el 80 % del ácido salicílico se metaboliza en el hígado. Por tanto, solo una pequeña minoría del ácido salicílico está biodisponible para el torrente sanguíneo sistémico.
Sin embargo, se contempla que una gran mayoría del ácido salicílico metabolizado a partir del polvo de aspirina inhalado estará biodisponible para el torrente sanguíneo sistémico. Por tanto, una dosis de mucho menos que la de una aspirina infantil (menos de 81 mg) se proporciona mediante una inhalación de polvo seco. Esto puede proporcionar una dosificación mucho más baja a la vez que proporciona una dosificación bioequivalente.
Además, de acuerdo con un aspecto de algunas modalidades, se contempla que puede experimentarse un efecto de primer paso análogo en el endotelio de los capilares pulmonares. En consecuencia, con respecto a la provisión de una dosificación inhalada que es el bioequivalente de una aspirina infantil administrada por vía oral, la dosificación inhalada debe tener en cuenta experimentar algún efecto de primer paso a través del endotelio de los capilares pulmonares.
De acuerdo con algunas modalidades, el efecto de primer paso a través del endotelio de los capilares pulmonares puede ser mínimo, lo que proporciona poco efecto general sobre la dosificación inhalada.
Sin embargo, también se contempla que en algunas modalidades, el efecto de primer paso a través del endotelio de los capilares pulmonares puede ser completamente insignificante. Por tanto, la cantidad de la dosificación inhalada no necesita ajustarse para compensar el efecto de primer paso a través de los capilares pulmonares.
Por lo tanto, algunas modalidades reconocen el resultado inesperado de que incluso dosis extremadamente bajas de aspirina (y probablemente otros NSAID) pueden proporcionar un efecto terapéutico significativo a la vez que proporcionan efectos secundarios mínimos o sin importancia. Por ejemplo, dosis tan bajas como 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg o 5 mg de ácido acetilsalicílico pueden ser efectivas para reducir el riesgo de un evento tromboembólico. En consecuencia, los beneficios netos aumentaron dramáticamente a dosis significativamente menores, de conformidad con algunas modalidades. Estos resultados y efectos son inesperados dada la naturaleza compleja e impredecible de las interacciones farmacológicas en el cuerpo, las vías de suministro del fármaco y las estructuras farmacológicas microscópicas. Finalmente, ninguna enseñanza u otras referencias anteriores describen un sistema o proceso para alcanzar resultados terapéuticamente beneficiosos a la vez que evitan sustancialmente cualquier efecto secundario negativo mediante el uso de mecanismos de suministro de fármacos mediante el uso de DPI o MDI con NSAID microscópicos.
De acuerdo con algunas modalidades, la administración en polvo seco del NSAID ácido acetilsalicílico, puede comprender partículas que tengan un tamaño de aproximadamente 1 |jm a aproximadamente 5 |jm, como se discutió anteriormente. Las partículas pueden ser altamente porosas y demostrar una morfología similar a una esponja o ser un componente de una partícula portadora. Las partículas también pueden demostrar una forma esferoidal, mediante lo cual la forma y la superficie porosa pueden servir para disminuir el área de contacto entre las partículas, lo que conduce de esta manera a una menor aglomeración de partículas y una distribución más efectiva a lo largo del pulmón. Las tecnologías de polvo seco, tales como PulmoSphere™, pueden implementarse en modalidades de los métodos y sistemas descritos en la presente descripción.
Como se usa en la presente descripción, la frase “al menos uno de” que precede a una serie de elementos, con el término “y” u “o” para separar cualquiera de los elementos, modifica la lista en su conjunto, en lugar de cada miembro de la lista (es decir, cada elemento). La frase “al menos uno de” no requiere la selección de al menos uno de cada elemento enumerado; más bien, la frase permite un significado que incluye al menos uno de cada uno de los elementos, y/o al menos uno de cualquier combinación de los elementos, y/o al menos uno de cada uno de los elementos. A manera de ejemplo, las frases “al menos uno de A, B y C” o “al menos uno de A, B o C” se refieren cada una a solo A, solo B o solo C; cualquier combinación de A, B y C; y/o al menos uno de cada uno de A, B y C.
Los términos tales como “superior”, “inferior”, “frontal”, “trasero” y similares como se usan en esta descripción deben entenderse como referencia a un marco de referencia arbitrario, en lugar del marco de referencia gravitacional ordinario. Por tanto, una superficie superior, una superficie inferior, una superficie frontal y una superficie trasera pueden extenderse hacia arriba, hacia abajo, diagonalmente u horizontalmente en un marco gravitacional de referencia.
Además, en la medida en que el término “incluir”, “tener” o similar se usa en la descripción o las reivindicaciones, dicho término pretende ser inclusivo de una manera similar al término “comprender” como “comprender” se interpreta cuando se emplea como una palabra de transición en una reivindicación.
La palabra “ilustrativa” se usa en la presente descripción para significar “servir como un ejemplo, caso o ilustración”. Cualquier modalidad descrita en la presente descripción como “ ilustrativa” no debe interpretarse necesariamente como preferida o ventajosa por sobre otras modalidades.
Una referencia a un elemento en singular no pretende significar “uno y solo uno” a menos que se indique específicamente, sino más bien “uno o más”. Los pronombres en el masculino (por ejemplo, él) incluyen el género femenino y neutro (por ejemplo, ella y ese/eso/esa) y viceversa. El término “algunos” se refiere a uno o más. Los encabezados y subtítulos subrayados y/o en cursiva se usan solo por conveniencia, no limitan la tecnología de la invención y no se mencionan en relación con la interpretación de la descripción de la tecnología de la invención. Además, nada de lo descrito en la presente descripción pretende dedicarse al público independientemente de si dicha descripción se cita explícitamente en la descripción anterior.

Claims (9)

REIVINDICACIONES
1. Ácido acetilsalicílico para su uso en la reducción del riesgo de un evento tromboembólico en un sujeto que lo necesita, en donde una dosis única de menos de 81 mg, preferentemente menos de 80 mg, de ácido acetilsalicílico se administra mediante inhalación de polvo seco a dicho sujeto.
2. Ácido acetilsalicílico para su uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde la dosis de ácido acetilsalicílico se administra mediante un inhalador de polvo seco, el inhalador de polvo seco tiene una boquilla y un miembro de accionamiento para poner a disposición la dosis de ácido acetilsalicílico para su inhalación por parte del paciente para reducir el riesgo del evento tromboembólico.
3. Ácido acetilsalicílico para su uso de conformidad con la reivindicación 1 o 2, en donde la dosis de ácido acetilsalicílico es de 1 mg a 75 mg.
4. Ácido acetilsalicílico para su uso de conformidad con la reivindicación 1 o 2, en donde la dosis de ácido acetilsalicílico es de 2 mg a 60 mg.
5. Ácido acetilsalicílico para su uso de conformidad con la reivindicación 1 o 2, en donde la dosis de ácido acetilsalicílico es de 5 mg a 40 mg.
6. Ácido acetilsalicílico para su uso de conformidad con la reivindicación 1 o 2, en donde la dosis de ácido acetilsalicílico es de 10 mg a 30 mg.
7. Ácido acetilsalicílico para su uso de conformidad con la reivindicación 1 o 2, en donde la dosis de ácido acetilsalicílico es de 12 mg a 25 mg.
8. Ácido acetilsalicílico para su uso de conformidad con la reivindicación 1 o 2, en donde la dosis de ácido acetilsalicílico es de 15 mg a 20 mg.
9. Ácido acetilsalicílico para su uso de conformidad con cualquier reivindicación anterior, en donde la dosis se administra como un tratamiento preliminar en respuesta a un síntoma de un evento tromboembólico.
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