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ES2943028T3 - Derivados de tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridina como inmunomoduladores de PD-L1 - Google Patents

Derivados de tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridina como inmunomoduladores de PD-L1 Download PDF

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ES2943028T3
ES2943028T3 ES19725627T ES19725627T ES2943028T3 ES 2943028 T3 ES2943028 T3 ES 2943028T3 ES 19725627 T ES19725627 T ES 19725627T ES 19725627 T ES19725627 T ES 19725627T ES 2943028 T3 ES2943028 T3 ES 2943028T3
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tetrahydro
imidazo
ethyl
cancer
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Liangxing Wu
Kaijiong Xiao
Wenqing Yao
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Original Assignee
Incyte Corp
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Abstract

Se describen compuestos de Fórmula (I), métodos para usar los compuestos como inmunomoduladores y composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos. Los compuestos son útiles para tratar, prevenir o mejorar enfermedades o trastornos tales como cáncer o infecciones. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridina como inmunomoduladores de PD-L1
COMPUESTOS HETEROCÍCLICOS COMO INMUNOMODULADORES
La presente solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud Provisional de Estados Unidos N° 62/670,249, presentada el 11 de mayo de 2018; y la Solicitud Provisional de Estados Unidos N° 62/688,164, presentada el 21 de junio de 2018.
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente solicitud se refiere a compuestos farmacéuticamente activos. La divulgación proporciona compuestos así como sus composiciones y métodos de uso. Los compuestos modulan la interacción proteína/proteína de PD-1/PD-L1 y son útiles en el tratamiento de varias enfermedades, incluyendo enfermedades infecciosas y cáncer.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
El sistema inmunitario desempeña un papel importante en el control y la erradicación de enfermedades como el cáncer. Sin embargo, las células cancerosas a menudo desarrollan estrategias para evadir o suprimir el sistema inmunitario para favorecer su crecimiento. Uno de tales mecanismos es alterar la expresión de moléculas coestimuladoras y coinhibidoras expresadas en células inmunes (Postow et al, J. Clinical Oncology 2015, 1-9). El bloqueo de la señalización de un punto de control inmunitario inhibidor, como PD-1, ha demostrado ser una modalidad de tratamiento prometedora y eficaz.
La muerte celular programada-1 (PD-1), también conocida como CD279, es un receptor de superficie celular expresado en células T activadas, células T asesinas naturales, células B y macrófagos (Greenwald et al, Annu. Rev. Immunol 2005, 23:515-548; Okazaki y Honjo, Trends Immunol 2006, (4):195-201). Funciona como un sistema de retroalimentación negativa intrínseca para prevenir la activación de las células T, que a su vez reduce la autoinmunidad y promueve la autotolerancia. Además, también se sabe que PD-1 desempeña un papel crítico en la supresión de la respuesta de células T específicas de antígeno en enfermedades como el cáncer y la infección vírica (Sharpe et al, Nat Immunol 20078, 239-245; Postow et al, J. Clinical Oncol 2015, 1-9).
La estructura de PD-1 consiste en un dominio de tipo variable de inmunoglobulina extracelular seguido de una región transmembrana y un dominio intracelular (Parry et al, Mol Cell Biol 2005, 9543-9553). El dominio intracelular contiene dos sitios de fosforilación localizados en un motivo inhibidor basado en tirosina inmunorreceptor y un motivo conmutador basado en tirosina inmunorreceptor, lo que sugiere que PD-1 regula negativamente las señales mediadas por el receptor de células T. PD-1 tiene dos ligandos, PD-L1 y PD-L2 (Parry et al, Mol Cell Biol 2005, 9543-9553; Latchman et al, Nat Immunol 2001, 2, 261-268), y difieren en sus patrones de expresión. La proteína de PD-L1 se regula por incremento en macrófagos y células dendríticas en respuesta al tratamiento con lipopolisacáridos y GM-CSF, y en células T y células B tras la señalización del receptor de células T y del receptor de células B. PD-L1 también se expresa en gran medida en casi todas las células tumorales, y la expresión aumenta aún más después del tratamiento con IFN-y (Iwai et al, PNAS2002, 99(19):12293-7; Blank et al, Cancer Res 2004, 64(3):1140-5). De hecho, se ha demostrado que el estado de expresión de PD-L1 en el tumor es un pronóstico en múltiples tipos de tumores (Wang et al, Eur J Surg Oncol 2015; Huang et al, Oncol Rep 2015; Sabatier et al, Oncotarget 2015, 6(7): 5449-5464). La expresión de PD-L2, por el contrario, está más restringida y es expresada principalmente por células dendríticas (Nakae et al, J Immunol 2006, 177:566-73). La ligación de PD-1 con sus ligandos PD-L1 y PD-L2 en células T suministra una señal que inhibe la producción de IL-2 e IFN-y, así como la proliferación celular inducida por la activación del receptor de células T (Carter et al, Eur J Immunol 2002, 32(3):634-43; Freeman et al., J Exp Med 2000, 192(7): 1027-34). El mecanismo implica el reclutamiento de SHP-2 o SHP-1 fosfatasas para inhibir la señalización del receptor de células T como la fosforilación de Syk y Lck (Sharpe et al, Nat Immunol 2007, 8, 239-245). La activación del eje de señalización de PD-1 también atenúa la fosforilación del bucle de activación de PKC-0, que es necesaria para la activación de las vías NF-kB y AP1, y para la producción de citoquinas como IL-2, IFN-y y TNF (Sharpe et al., Nat Immunol 2007, 8, 239-245; Carter et al., Eur J Immunol 2002, 32(3):634-43; Freeman et al., J Exp Med 2000, 192(7):1027-34).
Varias líneas de evidencia de estudios preclínicos en animales indican que PD-1 y sus ligandos regulan negativamente las respuestas inmunitarias. Se ha demostrado que los ratones deficientes en PD-1 desarrollan glomerulonefritis de tipo lupus y miocardiopatía dilatada (Nishimura et al, Immunity 1999, 11: 141-151; Nishimura et al, Science 2001, 291:319-222). Usando un modelo de LCMV de infección crónica, se ha demostrado que la interacción de PD-1/PD-L1 inhibe la activación, expansión y adquisición de funciones efectoras de las células T CD8 específicas del virus (Barber et al, Nature 2006, 439, 682-7). Juntos, estos datos respaldan el desarrollo de un enfoque terapéutico para bloquear la cascada de señalización inhibidora mediada por PD-1 para aumentar o "rescatar" la respuesta de las células T. Por consiguiente, hay una necesidad de nuevos compuestos que bloqueen la interacción proteína/proteína de PD-1/PD-L1.
SUMARIO
La presente divulgación proporciona, entre otras cosas, un compuesto de Fórmula (I):
Figure imgf000003_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo, en donde las variables constituyentes se definen en la presente. La presente divulgación proporciona además una composición farmacéutica que comprende un compuesto divulgado en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo, y uno o más excipientes o portadores farmacéuticamente aceptables.
La presente divulgación proporciona además métodos para inhibir la interacción PD-1/PD-L1, dicho método comprendiendo administrar a un paciente un compuesto divulgado en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo.
La presente divulgación proporciona además métodos para tratar una enfermedad o trastorno asociado con la inhibición de la interacción PD-1/PD-L1, dicho método comprendiendo administrar a un paciente con necesidad de ello una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de los divulgados en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo.
La presente divulgación proporciona además métodos para potenciar, estimular y/o aumentar la respuesta inmunitaria en un paciente, dicho método comprendiendo administrar al paciente con necesidad de ello una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto divulgado en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
I. Compuestos
La presente divulgación proporciona, entre otras cosas, compuestos de Fórmula I:
Figure imgf000003_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo, en donde:
R1 es metilo, CN, F, Cl o Br;
R2 es metilo, CN, F, Cl o Br; y
R3 es H, alquilo C-m , cicloalquilo C3-8, cicloalquilo C3-8-alquilo C1-2-, arilo C6-10, arilo C6-i0-alquilo C1-2, heteroarilo de 5 a 6 miembros, heteroarilo de 5 a 6 miembros-alquilo C1-2, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros-alquilo C1.2-, en donde el heteroarilo de 5 a 6 miembros, heteroarilo de 5 a 6 miembros-alquilo C1-2, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros-alquilo C a ­ cada uno tienen uno o dos heteroátomos como miembros del anillo seleccionados de O, N y S, y en donde el alquilo C1-4, cicloalquilo C3-8, cicloalquilo C3-8-alquilo C1-2-, arilo C6-10, arilo C6-io-alquilo C1.2, heteroarilo de 5 a 6 miembros, heteroarilo de 5 a 6 miembros-alquilo C1-2, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros-alquilo C1-2- de R3 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de CONH2, SO2NH2, c Oo H, OH, CON(CH3)2, CH3, F, Cl, Br, CN, etilo y propilo.
En algunas realizaciones, en la presente se proporciona un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o estereoisómero del mismo, en donde:
R1 es metilo, CN, F, Cl o Br;
R2 es metilo, CN, F, Cl o Br; y
R3 es H, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-8, cicloalquilo C3-8-alquilo C1-2-, arilo C6-10, arilo C6-io-alquilo C1-2, heteroarilo de 5 a 6 miembros, heteroarilo de 5 a 6 miembros-alquilo Ci-2, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros-alquilo C1-2-, en donde el heteroarilo de 5 a 6 miembros, heteroarilo de 5 a 6 miembros-alquilo C1-2, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros-alquilo C a ­ cada uno tienen uno o dos heteroátomos como miembros del anillo seleccionados de O, N y S, y en donde el alquilo C1-4, cicloalquilo C3-8, cicloalquilo C3-8-alquilo C1.2-, arilo C6-10, arilo C6-io-alquilo Ci-2, heteroarilo de 5 a 6 miembros, heteroarilo de 5 a 6 miembros-alquilo Ci-2, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros-alquilo C1-2- de R3 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de CONH2, SO2NH2, Co Oh , OH, CON(CH3)2 y CH3.
En algunas realizaciones, en la presente se proporciona un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o estereoisómero del mismo, en donde:
R1 es metilo, CN, F, Cl o Br;
R2 es metilo, CN, F, Cl o Br; y
R3 es H, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-8, cicloalquilo C3-8-alquilo Ci-2-, arilo C6-10, arilo C6-i0-alquilo Ci-2, heteroarilo de 5 a 6 miembros, heteroarilo de 5 a 6 miembros-alquilo Ci-2, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros-alquilo Ci-2-, en donde el heteroarilo de 5 a 6 miembros, heteroarilo de 5 a 6 miembros-alquilo Ci-2, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros-alquilo C a ­ cada uno tienen uno o dos heteroátomos como miembros del anillo seleccionados de O, N y S, y en donde el alquilo C1-4, cicloalquilo C3-8, cicloalquilo C3-8-alquilo Ci-2-, arilo C6-10, arilo C6-i0-alquilo Ci-2, heteroarilo de 5 a 6 miembros, heteroarilo de 5 a 6 miembros-alquilo Ci-2, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros-alquilo C1-2- de R3 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de CONH2, SO2NH2, COOH y OH.
En algunas realizaciones, R1 es metilo, F, Cl o Br. En algunas realizaciones, R1 es metilo. En algunas realizaciones, R1 es F, Cl o Br. En algunas realizaciones, R1 es Cl. En algunas realizaciones, R1 es metilo o Cl. En algunas realizaciones, R1 es CN. En algunas realizaciones, R1 es F. En algunas realizaciones, R1 es Br.
En algunas realizaciones, R2 es metilo. En algunas realizaciones, R2 es CN. En algunas realizaciones, R2 es F, Cl o Br. En algunas realizaciones, R2 es Cl. En algunas realizaciones, R2 es metilo, CN o Cl. En algunas realizaciones, R2 es F. En algunas realizaciones, R2 es Br.
En algunas realizaciones, R1 es Cl y R2 es Cl.
En algunas realizaciones, R1 es Cl y R2 es metilo.
En algunas realizaciones, R1 es metilo y R2 es Cl.
En algunas realizaciones, R1 es Cl y R2 es CN.
En algunas realizaciones, R1 es metilo y R2 es metilo.
En algunas realizaciones, R3 es H, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-8, cicloalquilo C3-8-alquilo alquilo C1-2, heteroarilo de 5 a 6 miembros-alquilo Ci-2, o heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, en donde el heteroarilo de 5 a 6 miembros-alquilo Ci-2 y el heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros cada uno tienen uno o dos heteroátomos como miembros del anillo seleccionados de O, N y S, y en donde el alquilo C1-4, cicloalquilo C3-8, cicloalquilo C3-8-alquilo C1-2-, arilo C6-10-alquilo C1-2, heteroarilo de 5 a 6 miembros-alquilo C1-2 y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros de R3 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de CONH2, SO2NH2, COOH, OH, CON(CH3)2, CH3, F, Cl, Br, CN, etilo y propilo.
En algunas realizaciones, R3 es H, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-8, cicloalquilo C3-8-alquilo C1.2-, arilo C6-alquilo C1.2, heteroarilo de 5 a 6 miembros-alquilo C1-2, o heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, en donde el heteroarilo de 5 a 6 miembros-alquilo C1-2 y el heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros cada uno tienen uno o dos heteroátomos como miembros del anillo seleccionados de O, N y S, y en donde el alquilo C1-4, cicloalquilo C3-8, cicloalquilo C3-8-alquilo C1.
2-, arilo C6-10-alquilo C1.2, heteroarilo de 5 a 6 miembros-alquilo C1-2 y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros de R3 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de CONH2, SO2NH2, COOH, OH, CON(CH3)2, y CH3.
En algunas realizaciones, R3 es H, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-8, cicloalquilo C3-8-alquilo C1.2-, arilo C6-alquilo C1.2, heteroarilo de 5 a 6 miembros-alquilo C1-2, o heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, en donde el heteroarilo de 5 a 6 miembros-alquilo C1-2 y el heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros cada uno tienen uno o dos heteroátomos como miembros del anillo seleccionados de O, N y S, y en donde el alquilo C1-4, cicloalquilo C3-8, cicloalquilo C3-8-alquilo C1.
2-, arilo C6-10-alquilo C1.2, heteroarilo de 5 a 6 miembros-alquilo C1-2 y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros de R3 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de CONH2, SO2NH2, COOH y OH.
En algunas realizaciones, los 1 o 2 sustituyentes en R3 se seleccionan independientemente de CONH2, SO2NH2, COOH, OH, CON(CH3)2 y CH3. En algunas realizaciones, el sustituyente en R3 es CONH2. En algunas realizaciones, el sustituyente en R3 es SO2NH2. En algunas realizaciones, el sustituyente en R3 es COOH. En algunas realizaciones, el sustituyente en R3 es OH. En algunas realizaciones, el sustituyente en R3 es CON(CH3)2. En algunas realizaciones, el sustituyente en R3 es CH3. En algunas realizaciones, el sustituyente en R3 es F. En algunas realizaciones, el sustituyente en R3 es Cl. En algunas realizaciones, el sustituyente en R3 es Br. En algunas realizaciones, el sustituyente en R3 es CN. En algunas realizaciones, el sustituyente en R3 es etilo. En algunas realizaciones, el sustituyente en R3 es propilo.
En algunas realizaciones, R3 es H.
En algunas realizaciones, R3 es alquilo C1-4, opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de COOH, OH y CON(Ch3)2.
En algunas realizaciones, R3 es alquilo C1-4, opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de COOH y OH.
En algunas realizaciones, R3 es metilo, etilo, isopropilo, 1,3-dihidroxipropan-2-ilo, 2,3-dihidroxipropilo, 2-hidroxipropilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, carboximetilo, 3-carboxipropilo, 2-carboxi-2-metilpropilo o 4-carboxibutilo.
En algunas realizaciones, R3 es metilo, etilo, isopropilo, 1,3-dihidroxipropan-2-ilo, 2,3-dihidroxipropilo, 2-hidroxipropilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, carboximetilo, 3-carboxipropilo o 2-carboxi -2-metilpropilo.
En algunas realizaciones, R3 es cicloalquilo C3-8, opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de COOH, OH y CH3.
En algunas realizaciones, R3 es cicloalquilo C3-8, opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de COOH y OH.
En algunas realizaciones, R3 es cicloalquilo C3-8-alquilo C1-2-, opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de COOH y OH.
En algunas realizaciones, R3 es arilo C6-10-alquilo C1.2, opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de COOH y OH.
En algunas realizaciones, R3 es ciclobutilo, 4-hidroxiciclohexilo, (1-carboxiciclopropil)metilo, (4-carboxibiciclo[2.2.1]heptan-1-il)etilo, (4-carboxibiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metilo, (4-carboxibiciclo[2.2.2]octan-1-il)metilo, (3-carboxibiciclo[1.1.1]pentan-1-il)metilo, 4-carboxifenetilo, (4-carboxiciclohexil)etilo (por ejemplo, (trans-4-carboxiciclohexil)etilo o (cis-4-carboxiciclohexil)etilo)), o 4-carboxi-4-metilciclohexilo (por ejemplo, cis-4-carboxi-4-metilciclohexilo o trans-4-carboxi-4- metilciclohexilo).
En algunas realizaciones, R3 es ciclobutilo, 4-hidroxiciclohexilo, (1-carboxiciclopropil)metilo, (4-carboxibiciclo[2.2.1]heptan-1-il)etilo, (4-carboxibiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metilo, (4-carboxibiciclo[2.2.2]octan-1-il)metilo, (3-carboxibiciclo[1.1.1]pentan-1-il)metilo o 4-carboxifenetilo.
En algunas realizaciones, R3 es heteroarilo de 5 a 6 miembros-alquilo C1-2, opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de CONH2, SO2NH2 y COOH.
En algunas realizaciones, R3 es heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de CONH2, SO2NH2 y COOH.
En algunas realizaciones, R3 es (1H-pirazol-3-il)metilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, 1 -carbamoilpiperidin-4-ilo, 1 -sulfamoilpiperidin-4-ilo o (3-carboxi-1H-pirazol-5-il)metilo.
En algunas realizaciones, R3 es H, metilo, etilo, isopropilo, 1,3-dihidroxipropan-2-ilo, 2,3-dihidroxipropilo, 2-hidroxipropilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, carboximetilo, 3-carboxipropilo, 2-carboxi-2-metilpropilo, ciclobutilo, 4-hidroxiciclohexilo, (1-carboxiciclopropil)metilo, (4-carboxibiciclo[2.2.1]heptan-1-il)etilo, (4-carboxibiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metilo, (4-carboxibiciclo[2.2.2]octan-1-il)metilo, (3-carboxibiciclo[1.1.1]pentan-1-il)metilo, 4-carboxifenetilo, (1H-pirazol-3-il)metilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, 1 -carbamoilpiperidin-4-ilo, 1 -sulfamoilpiperidin-4-ilo, (3-carboxi-1H-pirazol-5-il)metilo, 4-carboxibutilo, (4-carboxiciclohexil)etilo (por ejemplo, (trans-4-carboxiciclohexil)etilo o (cis-4-carboxiciclohexil)etilo)), o 4-carboxi-4-metilciclohexilo (por ejemplo, cis-4-carboxi-4-metilciclohexilo o trans-4-carboxi-4-metilciclohexilo).
En algunas realizaciones, R3 es H, metilo, etilo, isopropilo, 1,3-dihidroxipropan-2-ilo, 2,3-dihidroxipropilo, 2-hidroxipropilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, carboximetilo, 3-carboxipropilo, 2 -carboxi-2-metilpropilo, ciclobutilo, 4-hidroxiciclohexilo, (1-carboxiciclopropil)metilo, (4-carboxibiciclo[2.2.1]heptan-1-il)etilo, (4-carboxibiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metilo, (4-carboxibiciclo[2.2.2]octan-1-il)metilo, (3-carboxibiciclo[1.1.1]pentan-1-il)metilo, 4-carboxifenetilo, (1H-pirazol-3-il)metilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, 1 -carbamoilpiperidin-4-ilo, 1 -sulfamoilpiperidin-4-ilo o (3-carboxi-1H-pirazol-5-il)metilo.
En algunas realizaciones, R3 es metilo.
En algunas realizaciones, R3 es etilo.
En algunas realizaciones, R3 es isopropilo.
En algunas realizaciones, R3 es 1,3-dihidroxipropan-2-ilo.
En algunas realizaciones, R3 es 2,3-dihidroxipropilo.
En algunas realizaciones, R3 es 2-hidroxipropilo.
En algunas realizaciones, R3 es 2-hidroxietilo.
En algunas realizaciones, R3 es 3-hidroxipropilo.
En algunas realizaciones, R3 es carboximetilo.
En algunas realizaciones, R3 es 3-carboxipropilo.
En algunas realizaciones, R3 es 2-carboxi-2-metilpropilo.
En algunas realizaciones, R3 es ciclobutilo.
En algunas realizaciones, R3 es 4-hidroxiciclohexilo.
En algunas realizaciones, R3 es (1-carboxiciclopropil)metilo.
En algunas realizaciones, R3 es (4-carboxibiciclo[2.2.1]heptan-1-il)etilo.
En algunas realizaciones, R3 es (4-carboxibiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metilo.
En algunas realizaciones, R3 es (4-carboxibiciclo[2.2.2]octan-1-il)metilo.
En algunas realizaciones, R3 es (3-carboxibiciclo[1.1.1]pentan-1-il)metilo.
En algunas realizaciones, R3 es 4-carboxifenetilo.
En algunas realizaciones, R3 es (1H-pirazol-3-il)metilo.
En algunas realizaciones, R3 es tetrahidro-2H-piran-4-ilo.
En algunas realizaciones, R3 es 1 -carbamoilpiperidin-4-ilo.
En algunas realizaciones, R3 es 1 -sulfamoilpiperidin-4-ilo.
En algunas realizaciones, R3 es (3-carboxi-1H-pirazol-5-il)metilo.
En algunas realizaciones, R3 es 4-carboxibutilo.
En algunas realizaciones, R3 es (4-carboxiciclohexil)etilo (por ejemplo, (trans-4-carboxiciclohexil)etilo o (cis-4-carboxiciclohexil)etilo)).
En algunas realizaciones, R3 es 4-carboxi-4-metilciclohexilo (por ejemplo, cis-4-carboxi-4-metilciclohexilo o trans-4-carboxi-4-metilciclohexilo).
En algunas realizaciones, en la presente se proporciona un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o estereoisómero del mismo, en donde:
R1 es metilo, CN, F, Cl o Br;
R2 es metilo, CN, F, Cl o Br; y
R3 es H, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-8, cicloalquilo C3-8-alquilo C1-2-, arilo C6-10-alquilo C1.2, heteroarilo de 5 a 6 miembros-alquilo C1-2, o heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, en donde el heteroarilo de 5 a 6 miembros-alquilo C1-2 y el heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros cada uno tienen uno o dos heteroátomos como miembros del anillo seleccionados de O, N y S, y en donde el alquilo C1-4, cicloalquilo C3-8, cicloalquilo C3-8-alquilo C1.2-, arilo C6-10-alquilo C1.2, heteroarilo de 5 a 6 miembros-alquilo C1-2 y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros de R3 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de CONH2, SO2NH2, COOH, OH, CON(CH3)2 y CH3.
En algunas realizaciones, en la presente se proporciona un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o estereoisómero del mismo, en donde:
R1 es metilo, CN, F, Cl o Br;
R2 es metilo, CN, F, Cl o Br; y
R3 es H, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-8, cicloalquilo C3-8-alquilo C1.2-, arilo C6-10-alquilo C1-2, heteroarilo de 5 a 6 miembros-alquilo C1.2, o heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, en donde el heteroarilo de 5 a 6 miembros-alquilo C1-2 y el heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros cada uno tienen uno o dos heteroátomos como miembros del anillo seleccionados de O, N y S, y en donde el alquilo C1-4, cicloalquilo C3-8, cicloalquilo C3-8-alquilo C1-2-, arilo C6-10-alquilo C1-2, heteroarilo de 5 a 6 miembros-alquilo C1-2 y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros de R3 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de CONH2, SO2NH2, COOH y OH.
En algunas realizaciones, en la presente se proporciona un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o estereoisómero del mismo, en donde:
R1 es metilo o Cl;
R2 es metilo, CN o Cl; y
R3 es H, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-8, cicloalquilo C3-8-alquilo C1-2-, arilo C6-10-alquilo C1.2, heteroarilo de 5 a 6 miembros-alquilo C1.2, o heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, en donde el heteroarilo de 5 a 6 miembros-alquilo C1-2 y el heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros cada uno tienen uno o dos heteroátomos como miembros del anillo seleccionados de O, N y S, y en donde el alquilo C1-4, cicloalquilo C3-8, cicloalquilo C3-8-alquilo C1-2-, arilo C6-10-alquilo C1-2, heteroarilo de 5 a 6 miembros-alquilo C1-2 y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros de R3 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de CONH2, SO2NH2, COOH, OH, CON(CH3)2 y CH3.
En algunas realizaciones, en la presente se proporciona un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o estereoisómero del mismo, en donde:
R1 es metilo o Cl;
R2 es metilo, CN o Cl; y
R3 es H, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-8, cicloalquilo C3-8-alquilo C1.2-, arilo C6-10-alquilo C1-2, heteroarilo de 5 a 6 miembros-alquilo C1.2, o heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, en donde el heteroarilo de 5 a 6 miembros-alquilo C1-2 y el heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros cada uno tienen uno o dos heteroátomos como miembros del anillo seleccionados de O, N y S, y en donde el alquilo C1-4, cicloalquilo C3-8, cicloalquilo C3-8-alquilo C1-2-, arilo C6-10 alquilo C1-2, heteroarilo de 5 a 6 miembros-alquilo C1-2 y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros de R3 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de CONH2, SO2NH2, COOH y OH.
En algunas realizaciones, en la presente se proporciona un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o estereoisómero del mismo, en donde:
R1 es metilo o Cl;
R2 es metilo, CN o Cl; y
R3 es H, metilo, etilo, isopropilo, 1,3-dihidroxipropan-2-ilo, 2,3-dihidroxipropilo, 2-hidroxipropilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, carboximetilo, 3-carboxipropilo, 2-carboxi-2-metilpropilo, ciclobutilo, 4-hidroxiciclohexilo, (1-carboxiciclopropil)metilo, (4-carboxibiciclo[2.2.1]heptan-1-il)etilo, (4-carboxibiciclo[2.2.1]heptan-1 -il)metilo, (4-carboxibiciclo[2.2.2]octan-1-il)metilo, (3-carboxibiciclo[1.1.1]pentan-1-il)metilo, 4-carboxifenetilo, (1H-pirazol-3-il)metilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, 1 -carbamoilpiperidin-4-ilo, 1 -sulfamoilpiperidin-4-ilo, (3-carboxi-1H-pirazol-5-il)metilo, 4-carboxibutilo, (4-carboxiciclohexil)etilo (por ejemplo, (trans-4-carboxiciclohexil)etilo o (cis-4-carboxiciclohexil)etilo)), o 4-carboxi-4-metilciclohexilo (por ejemplo, cis-4-carboxi-4-metilciclohexilo o trans-4-carboxi- 4-metilciclohexilo).
En algunas realizaciones, en la presente se proporciona un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o estereoisómero del mismo, en donde:
R1 es metilo o Cl;
R2 es metilo, CN o Cl; y
R3 es H, metilo, etilo, isopropilo, 1,3-dihidroxipropan-2-ilo, 2,3-dihidroxipropilo, 2-hidroxipropilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, carboximetilo, 3-carboxipropilo, 2-carboxi-2-metilpropilo, ciclobutilo, 4-hidroxiciclohexilo, (1-carboxiciclopropil)metilo, (4-carboxibiciclo[2.2.1]heptan-1-il)etilo, (4-carboxibiciclo[2.2.1]heptan-1 -il)metilo, (4-carboxibiciclo[2.2.2]octan-1-il)metilo, (3-carboxibiciclo[1.1.1]pentan-1-il)metilo, 4-carboxifenetilo, (1H-pirazol-3-il)metilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, 1 -carbamoilpiperidin-4-ilo, 1 -sulfamoilpiperidin-4-ilo o (3-carboxi-1H-pirazol-5-il)metilo.
En algunas realizaciones, en la presente se proporciona un compuesto seleccionado de:
ácido 4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico; ácido 4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3'-(1-metil-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico;
ácido 4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico; ácido 4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3'-(5-etil-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico;
ácido 4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3'-(5-isopropil-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico;
ácido 4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3'-(5-ciclobutil-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1 '-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1 -carboxílico;
ácido 4-(2-(2-((3'-(5-(1-carbamoilpiperidin-4-il)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2,2'-dicloro-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico;
ácido 4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3'-(1-metil-5-(1-sulfamoilpiperidin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico;
ácido 4-(2-(2-((3'-(5-((1H-pirazol-3-il)metil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2,2'-dicloro-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico;
ácido 4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3'-(5-(1,3-dihidroxipropan-2-il)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico;
ácido 4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3'-(5-(2,3-dihidroxipropil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico;
ácido 4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3'-(5-(2-hidroxipropil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5il)etil)bicido[2.2.1]heptano-1-carboxílico;
ácido 4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3'-(5-(2-hidroxi etil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-iiTiidazo[4,5-c]pindina-2-carboxamidoH1,1Lbifeml]-3-il)carbairioil)-1-iTietiM,4,6,7-tetrahidro-5H-iiTiidazo[4,5-c]piridin-5-N)etN)biddo[2.2.1]heptano-1-carboxílico;
ácido 4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3'-(5-(3-hidroxipropil)-1-iTietil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-iiTiidazo[4,5-c]pindina-2-carboxamidoH1,1Lbifeml]-3-il)carbairioil)-1-iTietiM,4,6,7-tetrahidro-5H-iiTiidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico;
ácido 4,4-(((((2,2-didoro-[1,1-bifeml]-3,3'-diil)bis(azanediil))bis(carboml))bis(1-iTietil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridina-2,5-diil))bis(etano-2,1-diil))bis(bicido[2.2.1]heptano-1-carboxílico);
ácido 4-((2-((3'-(5-(2-(4-carboxibiciclo[2.2.1]heptan-1-il)etil)-1-iTietil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-iiTiidazo[4,5-c]pindina-2-carboxamido)-2,2'-dicloro-[1,1-bifeml]-3-il)carbaiTioil)-1-iTietil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-iiTiidazo[4,5-c]piridin-5-il)metil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico;
ácido 4-(2-(2-((3'-(5-(carboximetil)-1-irietil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-iiTiidazo[4,5-c]pindina-2-carboxaiTiido)-2,2'-dicloro-[1,1'-bifeml]-3-il)carbaiTioil)-1-iTietiM,4,6,7-tetrahidro-5H-iiTiidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico;
ácido 4-(2-(2-((3'-(5-(3-carboxipropil)-1-irietil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-iiTiidazo[4,5-c]pindina-2-carboxaiTiido)-2,2'-dicloro-[1,1'-bifeml]-3-il)carbaiTioil)-1-iTietiM,4,6,7-tetrahidro-5H-iiTiidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico;
ácido 4-(2-(2-((3'-(5-(2-carboxi-2-metilpropil)-1-iTietil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-iiTiidazo[4,5-c]pindina-2-carboxaiTiido)-2,2'-didoro-[1,1'-bifeml]-3-il)carbaiTioil)-1-iTietil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-iiTiidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)bicido[2.2.1]heptano-1-carboxílico;
ácido 4-(2-(2-((3'-(5-((1-carboxiciclopropil)metil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2,2'-dicloro-[l,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1 -carboxílico;
ácido 4-((2-((3'-(5-(2-(4-carboxibiciclo[2.2.1]heptan-1-il)etil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2,2'-dicloro-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)metil)biciclo[2.2.2]octano-1-carboxílico;
ácido 3-((2-((3'-(5-(2-(4-carboxibiciclo[2.2.1]heptan-1-il)etil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2,2'-dicloro-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)metil)biciclo[1.1.1]pentano-1 -carboxílico;
ácido 4-(2-(2-((3'-(5-(4-carboxifenetil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2,2'-dicloro-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1- carboxílico;
ácido 5-((2-((3'-(5-(2-(4-carboxibiciclo[2.2.1]heptan-1-il)etil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2,2'-dicloro-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)metil)-1H-pirazol-3-carboxílico;
ácido 4-(2-(2-((2-cloro-2'-metil-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico; ácido 4-(2-(2-((2-doro-2'-metil-3'-(1-metil-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2- carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico;
ácido 4-(2-(2-((2-cloro-3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico;
ácido 4-(2-(2-((3'-(5-(1-carbamoilpiperidin-4-il)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2-cloro-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1 -carboxílico;
ácido 4-(2-(2-((2-cloro-3'-(5-(2-hidroxipropil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1 -carboxílico;
ácido 4-(2-(2-((2-cloro-3'-(5-(2-hidroxietil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico;
ácido 4,4'-(((((2-cloro-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3,3'-diil)bis(azanediil))bis(carbonil))bis(1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridina-2,5-diil))bis(etano-2,1-diil))bis(biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico);
ácido 4-((2-((3'-(5-(2-(4-carboxibiciclo[2.2.1]heptan-1-il)etil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2'-cloro-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)metil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico;
ácido 4-(2-(2-((3'-(5-(4-carboxifenetil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2-cloro-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1 -carboxílico;
ácido 4-(2-(2-((2'-cloro-2-metil-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3- il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico; ácido 4-(2-(2-((2'-cloro-2-metil-3'-(1-metil-5-(tetrahidro-2H-piran-4-ií)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5il)etil)bicido[2.2.1]heptano-1-carboxílico;
ácido 4-(2-(2-((2'-doro-3'-(1,5-diiT ietil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-iiT iidazo[4,5-c]piridina-2-carboxaiT iido)-2-iT ietil-[1,1-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)bicido[2.2.1]heptano-1-carboxílico;
ácido 4-(2-(2-((3'-(5-(1-carbamoilpiperidin-4-il)-1-ir ietil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-iiT iidazo[4,5-c]pindina-2-carboxamido)-2'-cloro-2-iT ietil-[1,1'-bifeml]-3-il)carbaiT ioil)-1-iT ietiM,4,6,7-tetrahidro-5H-iiT iidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico;
ácido 4-(2-(2-((2'-doro-3'-(5-(2-hidroxipropil)-1-iT ietil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-iiT iidazo[4,5-c]piridina-2-carboxaiT iido)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)carbaiT ioil)-1-iT ietiM,4,6,7-tetrahidro-5H-iiT iidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1- carboxílico;
ácido 4-(2-(2-((2-doro-3-(5-(2-hidroxietil)-1-iT ietil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-iiT iidazo[4,5-c]piridina-2-carboxaiT iido)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)carbair ioil)-1-iT ietiM,4,6,7-tetrahidro-5H-iiT iidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico;
ácido 4-((2-((3-(5-(2-(4-carboxibiddo[2.2.1]heptan-1-il)etil)-1-iT ietil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-iiT iidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2-cloro-2'-iT ietil-[1,1'-bifeml]-3-il)carbaiT ioil)-1-iT ietiM,4,6,7-tetrahidro-5H-iiT iidazo[4,5-c]piridin-5-il)metil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico;
ácido 4-(2-(2-((3-(5-(4-carboxifenetil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-iiT iidazo[4,5-c]pindina-2-carboxaiT iido)-2'-cloro-2- metil-[1,1'-bifenil]-3-il)carbaiT ioil)-1-iT ietiM,4,6,7-tetrahidro-5H-iiT iidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1- carboxílico;
ácido 4-(2-(2-((2-doro-2'-dano-3-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-iiT iidazo[4,5-c]piridina-2-carboxaiT iidoH1,1-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico;
ácido 4-(2-(2-((2-doro-2'-dano-3-(1-metil-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-iiT iidazo[4,5-c]piridina-2- carboxamidoH1,1'-bifenil]-3-il)carbair ioil)-1-iT ietiM,4,6,7-tetrahidro-5H-iiT iidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico;
ácido 4-(2-(2-((2-d oro-2- d ano-3'-(1,5-diiT ietil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-iiT iidazo[4,5-c]piridina-2-carboxaiT iidoH1,1-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico;
ácido 4-(2-(2-((2-cloro-2'-ciano-3'-(5-(2-hidroxipropil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1 -carboxílico;
ácido 4-(2-(2-((2-cloro-2'-ciano-3'-(5-(2-hidroxietil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1 -carboxílico;
ácido 4,4'-(((((2-doro-2'-ciano-[1,1'-bifenil]-3,3'-diil)bis(azanediil))bis(carbonil))bis(1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridina-2,5-diil))bis(etano-2,1-diil))bis(bicido[2.2.1]heptano-1-carboxílico);
ácido 4-((2-((3'-(5-(2-(4-carboxibiciclo[2.2.1]heptan-1-il)etil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2'-cloro-2-ciano-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)metil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico;
ácido 4-(2-(2-((2,2'-dimetil-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico; ácido 4,4'-(((((2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3,3'-diil)bis(azanediil))bis(carbonil))bis(1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridina-2,5-diil))bis(etano-2,1-diil))bis(bicido[2.2.1]heptano-1-carboxílico);
ácido 4-((2-((3'-(5-(2-(4-carboxibiciclo[2.2.1]heptan-1-il)etil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)metil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico;
ácido 4-(2-(2-((2,2'-dimetil-3'-(1-metil-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1 -carboxílico;
ácido 4-(2-(2-((3'-(5-(2-hidroxipropil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico;
ácido 4-(2-(2-((3'-(5-(2-hidroxietil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico;
ácido 4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3'-(5-(4-hidroxi ciclohexil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1 -carboxílico; y
ácido 4-(2-(2-((2-cloro-3'-(5-(4-hidroxiciclohexil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1 -carboxílico;
a sal farmacéuticamente aceptable o estereoisómero del mismo.
En algunas realizaciones, en la presente se proporciona un compuesto seleccionado de:
ácido 4-(2-(2-((3'-(5-(2-(4-carboxiciclohexil)etil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2,2-dicloro-[1,1-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-N)etN)biddo[2.2.1]heptano-1-carboxílico;
ácido 4-(2-(2-((3'-(5-(4-carboxibutil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2,2'-dicloro-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1- carboxílico;
ácido 4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3'-(5-(5-(dimetilamino)-5-oxopentil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2- carboxamidoH1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico;
ácido 4-(2-(2-((3'-(5-(4-carboxi-4-metilciclohexil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2,2-dicloro-[1,1-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico; o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo.
En algunas realizaciones, en la presente se proporciona un compuesto de Fórmula I, en donde uno o más átomos de hidrógeno se reemplazan por deuterio, o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo.
En algunas realizaciones, el compuesto se selecciona de los ejemplos proporcionados en la presente. Se aprecia además que ciertas características de la invención, que, para mayor claridad, se describen en el contexto de realizaciones separadas, también pueden proporcionarse en combinación en una sola realización (mientras que se pretende que las realizaciones se combinen como si estuvieran escritas en múltiples formas dependientes). A la inversa, varias características de la invención que, por brevedad, se describen en el contexto de una única realización, también pueden proporcionarse por separado o en cualquier subcombinación adecuada. Por tanto, se contempla que las características descritas como realizaciones de los compuestos de Fórmula (I) puedan combinarse en cualquier combinación adecuada.
En varios lugares de la presente memoria descriptiva, ciertas características de los compuestos se divulgan en grupos o en intervalos. Se pretende específicamente que dicha divulgación incluya todas y cada una de las subcombinaciones individuales de los miembros de tales grupos e intervalos. Por ejemplo, se pretende específicamente que el término "alquilo CW divulgue individualmente (sin limitación) metilo, etilo, alquilo C3, alquilo C4, alquilo C5 y alquilo C6.
El término "de n miembros", donde n es un número entero, describe típicamente el número de átomos que forman el anillo en una fracción donde el número de átomos que forman el anillo es n. Por ejemplo, piperidinilo es un ejemplo de un anillo heterocicloalquilo de 6 miembros, pirazolilo es un ejemplo de un anillo heteroarilo de 5 miembros, piridilo es un ejemplo de un anillo heteroarilo de 6 miembros y 1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno es un ejemplo de un grupo cicloalquilo de 10 miembros.
En varios lugares de la presente memoria descriptiva, pueden describirse variables que definen grupos de enlace divalentes. Se pretende específicamente que cada sustituyente de enlace incluya tanto la forma directa como la inversa del sustituyente de enlace. Por ejemplo, -NR(CR'R” )n- incluye tanto -NR(CR'R” )n- como -(CR'R” )nNR- y se pretende que divulgue cada una de las formas individualmente. Cuando la estructura requiere un grupo de enlace, se entiende que las variables de Markush enumeradas para ese grupo son grupos de enlace. Por ejemplo, si la estructura requiere un grupo de enlace y la definición de grupo de Markush para esa variable enumera "alquilo" o "arilo", entonces se entiende que el "alquilo" o "arilo" representa un grupo alquileno o grupo arileno de enlace, respectivamente.
El término "sustituido" significa que un átomo o grupo de átomos reemplaza formalmente al hidrógeno como un "sustituyente" unido a otro grupo. El término "sustituido", a menos que se indique lo contrario, se refiere a cualquier nivel de sustitución, por ejemplo, mono-, di-, tri-, tetra- o penta-sustitución, donde se permita tal sustitución. Los sustituyentes se seleccionan independientemente y la sustitución puede estar en cualquier posición químicamente accesible. Debe entenderse que la sustitución en un átomo dado está limitada por la valencia. Debe entenderse que la sustitución en un átomo dado da como resultado una molécula químicamente estable. La frase "opcionalmente sustituido" significa sustituido o no sustituido. El término "sustituido" significa que se elimina un átomo de hidrógeno y se reemplaza por un sustituyente. Un único sustituyente divalente, por ejemplo, oxo, puede reemplazar dos átomos de hidrógeno.
El término "Cn-m" indica un intervalo que incluye los puntos finales, donde n y m son números enteros e indican el número de carbonos. Los ejemplos incluyen C1-4 y C1-6.
El término "alquilo" empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo hidrocarbonado saturado que puede ser de cadena lineal o ramificada. El término "alquilo Cn-m" se refiere a un grupo alquilo que tiene de n a m átomos de carbono. Un grupo alquilo corresponde formalmente a un alcano con un enlace C-H reemplazado por el punto de unión del grupo alquilo al resto del compuesto. En algunas realizaciones, el grupo alquilo contiene de 1 a 6 átomos de carbono, de 1 a 4 átomos de carbono, de 1 a 3 átomos de carbono o de 1 a 2 átomos de carbono. Los ejemplos de fracciones alquilo incluyen, pero no se limitan a, grupos químicos como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, ferc-butilo, isobutilo, sec-butilo; homólogos superiores como 2-metil-1 -butilo, npentilo, 3-pentilo, n-hexilo, 1,2,2-trimetilpropilo y similares.
El término "alquenilo" empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada correspondiente a un grupo alquilo que tiene uno o más enlaces dobles carbono-carbono. Un grupo alquenilo corresponde formalmente a un alqueno con un enlace C-H reemplazado por el punto de unión del grupo alquenilo al resto del compuesto. El término "alquenilo Cn-m" se refiere a un grupo alquenilo que tiene de n a m carbonos. En algunas realizaciones, la fracción alquenilo contiene de 2 a 6, d e 2 a 4 o d e 2 a 3 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen, pero no se limitan a, etenilo, n-propenilo, isopropenilo, n-butenilo, sec-butenilo y similares.
El término "alquinilo" empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada correspondiente a un grupo alquilo que tiene uno o más enlaces triples carbono-carbono. Un grupo alquinilo corresponde formalmente a un alquino con un enlace C-H reemplazado por el punto de unión del grupo alquilo al resto del compuesto. El término "alquinilo Cn-m" se refiere a un grupo alquinilo que tiene de n a m carbonos. Los grupos alquinilo ejemplares incluyen, pero no se limitan a, etinilo, propin-1-ilo, propin-2-ilo y similares. En algunas realizaciones, la fracción alquinilo contiene de 2 a 6, de 2 a 4 o de 2 a 3 átomos de carbono.
El término "alquileno", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo de enlace alquilo divalente. Un grupo alquileno corresponde formalmente a un alcano con dos enlaces C-H reemplazados por puntos de unión del grupo alquileno al resto del compuesto. El término "alquileno Cn-m" se refiere a un grupo alquileno que tiene de n a m átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquileno incluyen, pero no se limitan a, etan-1,2-diilo, propan-1,3-diilo, propan-1,2-diilo, butan-1,4-diilo, butan-1,3-diilo, butan-1,2-diilo, 2-metil-propan-1,3-diilo y similares.
El término "alcoxi", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo de fórmula -O-alquilo, en donde el grupo alquilo es como se ha definido anteriormente. El término "alcoxi Cn-m" se refiere a un grupo alcoxi, cuyo grupo alquilo tiene de n a m carbonos. Los ejemplos de grupos alcoxi incluyen metoxi, etoxi, propoxi (por ejemplo, n-propoxi e isopropoxi), t--butoxi y similares. En algunas realizaciones, el grupo alquilo tiene de 1 a 6, de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbono.
El término "amino" se refiere a un grupo de fórmula -NH2.
El término "carbamilo" se refiere a un grupo de fórmula -C(O)NH2.
El término "carbonilo", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo -C(=O)-, que también puede escribirse como C(O).
El término "ciano" o "nitrilo" se refiere a un grupo de fórmula -C=N, que también puede escribirse como -CN. Los términos "halo" o "halógeno", usados solos o en combinación con otros términos, se refieren a flúor, cloro, bromo y yodo. En algunas realizaciones, "halo" se refiere a un átomo de halógeno seleccionado de F, Cl o Br. En algunas realizaciones, los grupos halo son F. En algunas realizaciones, los grupos halo son Cl.
El término "haloalquilo", como se usa en la presente, se refiere a un grupo alquilo en el que uno o más de los átomos de hidrógeno se han reemplazado por un átomo de halógeno. El término "haloalquilo Cn-m" se refiere a un grupo alquilo Cn-m que tiene de n a m átomos de carbono y de por lo menos uno hasta {2(n a m)+1} átomos de halógeno, que pueden ser iguales o diferentes. En algunas realizaciones, los átomos de halógeno son átomos de flúor. En algunas realizaciones, el grupo haloalquilo tiene de 1 a 6 o de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos haloalquilo incluyen CF3, C2F5, CHF2, CCl3, CHCh, C2Cl5 y similares. En algunas realizaciones, el grupo haloalquilo es un grupo fluoroalquilo.
El término "haloalcoxi", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo de fórmula -O-haloalquilo, en donde el grupo haloalquilo es como se ha definido anteriormente. El término "haloalcoxi Cn-m" se refiere a un grupo haloalcoxi, cuyo grupo haloalquilo tiene de n a m carbonos. Los ejemplos de grupos haloalcoxi incluyen trifluorometoxi y similares. En algunas realizaciones, el grupo haloalcoxi tiene de 1 a 6, de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbono.
El término "oxo" se refiere a un átomo de oxígeno como un sustituyente divalente, que forma un grupo carbonilo cuando está unido al carbono, o unido a un heteroátomo que forma un grupo sulfóxido o sulfona, o un grupo N-óxido. En algunas realizaciones, los grupos heterocíclicos pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes oxo (=O).
El término "sulfido" se refiere a un átomo de azufre como sustituyente divalente, que forma un grupo tiocarbonilo (C=S) cuando se une al carbono.
El término "aromático" se refiere a un carbociclo o heterociclo que tiene uno o más anillos poliinsaturados que tienen carácter aromático (es decir, que tienen (4n 2) electrones n (pi) deslocalizados donde n es un número entero).
El término "arilo", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo hidrocarbonado aromático, que puede ser monocíclico o policíclico (por ejemplo, que tiene 2 anillos fusionados). El término "arilo Cn-m" se refiere a un grupo arilo que tiene de n a m átomos de carbono en el anillo. Los grupos arilo incluyen, por ejemplo, fenilo, naftilo, indanilo e indenilo. En algunas realizaciones, los grupos arilo tienen de 6 a aproximadamente 1o átomos de carbono. En algunas realizaciones, los grupos arilo tienen 6 átomos de carbono. En algunas realizaciones, los grupos arilo tienen 10 átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo arilo es fenilo. En algunas realizaciones, el grupo arilo es naftilo.
Se pretende que el término "heteroátomo" usado en la presente incluya boro, fósforo, azufre, oxígeno y nitrógeno.
El término "heteroarilo" o "heteroaromático", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un heterociclo aromático monocíclico o policíclico que tiene por lo menos un miembro del anillo de heteroátomos seleccionado de boro, azufre, sulfuro, oxígeno y nitrógeno. En algunas realizaciones, el anillo heteroarilo tiene 1, 2, 3 o 4 miembros del anillo de heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno. En algunas realizaciones, cualquier N que forma el anillo en una fracción heteroarilo puede ser un N-óxido. En algunas realizaciones, el heteroarilo tiene 5-14 átomos en el anillo que incluyen átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 miembros del anillo de heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, azufre y oxígeno. En algunas realizaciones, el heteroarilo tiene 5,14 o 5-10 átomos de anillo que incluyen átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 miembros del anillo de heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, azufre y oxígeno. En algunas realizaciones, el heteroarilo tiene 5-6 átomos en el anillo y 1 o 2 miembros del anillo de heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, azufre y oxígeno. En algunas realizaciones, el heteroarilo es un anillo heteroarilo de cinco o seis miembros. En otras realizaciones, el heteroarilo es un anillo heteroarilo bicíclico fusionado de ocho miembros, nueve miembros o diez miembros. Ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, piridinilo (piridilo), pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, pirazolilo, azolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, furanilo, tiofenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, naftiridinilo (incluyendo 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2 ,3-y 2,6-naftiridina), indolilo, benzotiofenilo, benzofuranilo, benzoisoxazolilo, imidazo[1,2-£i] tiazolilo, purinilo y similares.
Un anillo heteroarilo de cinco miembros es un grupo heteroarilo que tiene cinco átomos del anillo en donde uno o más (por ejemplo, 1, 2 o 3) átomos del anillo se seleccionan independientemente de N, O y S. Los heteroarilos del anillo de cinco miembros ejemplares incluyen tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, 1,2,3-triazolilo, tetrazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-triazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo y 1,3,4-oxadiazolilo.
Un anillo heteroarilo de seis miembros es un grupo heteroarilo que tiene seis átomos en el anillo en donde uno o más (por ejemplo, 1, 2 o 3) átomos del anillo se seleccionan independientemente de N, O y S. Los heteroarilos del anillo de seis miembros ejemplares son piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, triazinilo y piridazinilo.
El término "cicloalquilo", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un sistema de anillo hidrocarbonado no aromático (monocíclico, bicíclico o policíclico), que incluye grupos alquilo y alquenilo ciclados. El término "cicloalquilo Cn-m" se refiere a un cicloalquilo que tiene de n a m átomos de carbono en el anillo. Los grupos cicloalquilo pueden incluir grupos mono- o policíclicos (por ejemplo, que tienen 2, 3 o 4 anillos fusionados) y espirociclos. Los grupos cicloalquilo pueden tener 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, o 14 carbonos que forman el anillo (C3-14). En algunas realizaciones, el grupo cicloalquilo tiene de 3 a 14 miembros del anillo, de 3 a 10 miembros del anillo, de 3 a 6 miembros del anillo, de 3 a 15 miembros del anillo, o de 3 a 4 miembros del anillo. En algunas realizaciones, el grupo cicloalquilo es monocíclico. En algunas realizaciones, el grupo cicloalquilo es monocíclico o bicíclico. En algunas realizaciones, el grupo cicloalquilo es un grupo cicloalquilo C3-6 monocíclico. Los átomos de carbono que forman el anillo de un grupo cicloalquilo pueden oxidarse opcionalmente para formar un grupo oxo o sulfido. Los grupos cicloalquilo también incluyen cicloalquilidenos. En algunas realizaciones, el cicloalquilo es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. También se incluyen en la definición de cicloalquilo fracciones que tienen uno o más anillos aromáticos fusionados (es decir, que tienen un enlace en común) con el anillo cicloalquilo, por ejemplo, derivados benzo o tienilo de ciclopentano y ciclohexano. Un grupo cicloalquilo que contiene un anillo aromático fusionado puede unirse a través de cualquier átomo que forma el anillo, incluyendo un átomo que forma el anillo del anillo aromático fusionado. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, cicloheptatrienilo, norbornilo, norpinilo, norcarnilo, biciclo[1.1.1]pentanilo, biciclo[2.1.1]hexanilo y similares. En algunas realizaciones, el grupo cicloalquilo es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
El término "heterocicloalquilo", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un anillo o sistema de anillos no aromático, que puede contener opcionalmente uno o más grupos alquenileno como parte de la estructura del anillo, que tiene por lo menos un miembro del anillo de heteroátomos seleccionado independientemente de nitrógeno, boro, azufre, oxígeno y fósforo, y que tiene 4-14 miembros del anillo, 4-10 miembros del anillo, 4-7 miembros del anillo o 4-6 miembros del anillo. Dentro del término "heterocicloalquilo" se incluyen los grupos heterocicloalquilo monocíclicos de 4, 5, 6 y 7 miembros. Los grupos heterocicloalquilo pueden incluir sistemas de anillos mono- o bicíclicos o policíclicos (por ejemplo, que tienen dos o tres anillos fusionados o que forman puente). En algunas realizaciones, el grupo heterocicloalquilo es un grupo monocíclico que tiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, azufre y oxígeno. Los átomos de carbono que forman el anillo y los heteroátomos de un grupo heterocicloalquilo pueden oxidarse opcionalmente para formar un grupo oxo o sulfido u otro enlace oxidado (por ejemplo, C(O), S(O), C(S) o S(O)2, W-óxido, etc.) o un átomo de nitrógeno puede cuaternizarse. El grupo heterocicloalquilo puede estar unido a través de un átomo de carbono que forma el anillo o un heteroátomo que forma el anillo. En algunas realizaciones, el grupo heterocicloalquilo contiene de 0 a 3 enlaces dobles. En algunas realizaciones, el grupo heterocicloalquilo contiene de 0 a 2 enlaces dobles. También se incluyen en la definición de heterocicloalquilo las fracciones que tienen uno o más anillos aromáticos fusionados (es decir, que tienen un enlace en común con) el anillo heterocicloalquilo, por ejemplo, derivados benzo o tienilo de piperidina, morfolina, azepina, etc. Un grupo heterocicloalquilo que contiene un anillo aromático fusionado puede unirse a través de cualquier átomo que forma el anillo, incluyendo un átomo que forma el anillo del anillo aromático fusionado. Los ejemplos de grupos heterocicloalquilo incluyen azetidinilo, azepanilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrofuranilo, dihidropiranilo, morfolino, 3-oxa-9-azaespiro[5.5]undecanilo, 1-oxa-8-azaespiro[4.5]decanilo, piperidinilo, piperazinilo, oxopiperazinilo, piranilo, pirrolidinilo, quinuclidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, tropanilo, 4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridinilo y tiomorfolino
En ciertos lugares, las definiciones o realizaciones se refieren a anillos específicos (por ejemplo, un anillo de azetidina, un anillo de piridina, etc.). A menos que se indique lo contrario, estos anillos pueden unirse a cualquier miembro del anillo siempre que no se exceda la valencia del átomo. Por ejemplo, un anillo de azetidina puede unirse en cualquier posición del anillo, mientras que un anillo de azetidin-3-ilo se une en la posición 3.
Los compuestos descritos en la presente pueden ser asimétricos (por ejemplo, tener uno o más estereocentros). Se pretende que se incluyan todos los estereoisómeros, como enantiómeros y diastereómeros, a menos que se indique lo contrario. Los compuestos de la presente invención que contienen átomos de carbono asimétricamente sustituidos pueden aislarse en formas ópticamente activas o racémicas. En la técnica se conocen métodos sobre cómo preparar formas ópticamente activas a partir de materiales de partida ópticamente inactivos, como mediante resolución de mezclas racémicas o mediante síntesis estereoselectiva. También pueden estar presentes en los compuestos descritos en la presente muchos isómeros geométricos de olefinas y enlaces dobles C=N y similares, y en la presente invención se contemplan todos estos isómeros estables. Se describen los isómeros geométricos cis y trans de los compuestos de la presente invención y pueden aislarse como una mezcla de isómeros o como formas isoméricas separadas.
La resolución de mezclas racémicas de compuestos puede llevarse a cabo mediante cualquiera de los numerosos métodos conocidos en la técnica. Un método incluye la recristalización fraccionada usando un ácido de resolución quiral que es un ácido orgánico formador de sales ópticamente activo. Los agentes de resolución adecuados para métodos de recristalización fraccionada son, por ejemplo, ácidos ópticamente activos, como las formas D y L de ácido tartárico, ácido diacetiltartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido mandélico, ácido málico, ácido láctico o los varios ácidos canforsulfónicos ópticamente activos como el ácido p-canforsulfónico. Otros agentes de resolución adecuados para métodos de cristalización fraccionada incluyen formas estereoisoméricamente puras de a-metilbencilamina (por ejemplo, formas S y R, o formas diastereoméricamente puras), 2-fenilglicinol, norefedrina, efedrina, W-metilefedrina, ciclohexiletilamina y 1,2-diaminociclohexano y similares.
La resolución de mezclas racémicas también puede llevarse a cabo mediante elución en una columna empaquetada con un agente de resolución ópticamente activo (por ejemplo, dinitrobenzoilfenilglicina). Un experto en la técnica puede determinar la composición de solvente de elución adecuada.
En algunas realizaciones, los compuestos de la invención tienen la configuración (R). En otras realizaciones, los compuestos tienen la configuración (S). En compuestos con más de un centro quiral, cada uno de los centros quirales en el compuesto puede ser independientemente (R) o (S), a menos que se indique lo contrario.
Los compuestos de la invención también incluyen formas tautoméricas. Las formas tautoméricas son el resultado del intercambio de un enlace simple con un enlace doble adyacente junto con la migración concomitante de un protón. Las formas tautoméricas incluyen tautómeros prototrópicos que son estados de protonación isoméricos que tienen la misma fórmula empírica y carga total. Los ejemplos de tautómeros prototrópicos incluyen pares cetonaenol, pares amida-ácido imídico, pares lactama-lactima, pares enamina-imina y formas anulares donde un protón puede ocupar dos o más posiciones de un sistema heterocíclico, por ejemplo, 1H- y 3H -imidazol, 1H-, 2H- y 4H1,2,4-triazol, 1H- y 2H-isoindol y 1H- y 2H-pirazol. Las formas tautoméricas pueden estar en equilibrio o bloqueadas estéricamente en una forma mediante una sustitución apropiada.
Los compuestos de la invención también pueden incluir todos los isótopos de átomos que se producen en los compuestos intermedios o finales. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números de masa. Por ejemplo, los isótopos de hidrógeno incluyen tritio y deuterio. Uno o más átomos constituyentes de los compuestos de la invención pueden reemplazarse o sustituirse con isótopos de los átomos en abundancia natural o no natural. En algunas realizaciones, el compuesto incluye por lo menos un átomo de deuterio. Por ejemplo, uno o más átomos de hidrógeno en un compuesto de la presente divulgación pueden reemplazarse o sustituirse por deuterio. En algunas realizaciones, el compuesto incluye dos o más átomos de deuterio. En algunas realizaciones, el compuesto incluye 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12 átomos de deuterio. En la técnica se conocen los métodos sintéticos para incluir isótopos en compuestos orgánicos.
Como se usa en la presente, se pretende que el término "compuesto" incluya todos los estereoisómeros, isómeros geométricos, tautómeros e isótopos de las estructuras representadas. También se pretende que el término se refiera a los compuestos de la invención, independientemente de cómo se preparen, por ejemplo, sintéticamente, a través de un proceso biológico (por ejemplo, metabolismo o conversión enzimática), o una combinación de los mismos.
Todos los compuestos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden encontrarse junto con otras sustancias como agua y solventes (por ejemplo, hidratos y solvatos) o pueden aislarse. Cuando están en estado sólido, los compuestos descritos en la presente y las sales de los mismos pueden presentarse de varias formas y pueden, por ejemplo, tomar la forma de solvatos, incluyendo hidratos. Los compuestos pueden estar en cualquier forma en estado sólido, como un polimorfo o solvato, por lo que, a menos que se indique claramente lo contrario, debe entenderse que la referencia en la memoria descriptiva a compuestos y sales de los mismos abarca cualquier forma en estado sólido del compuesto.
En algunas realizaciones, los compuestos de la invención, o sales de los mismos, están sustancialmente aislados. Por "sustancialmente aislado" se entiende que el compuesto está por lo menos parcial o sustancialmente separado del entorno en el que se formó o detectó. La separación parcial puede incluir, por ejemplo, una composición enriquecida en los compuestos de la invención. La separación sustancial puede incluir composiciones que contienen por lo menos aproximadamente un 50%, por lo menos aproximadamente un 60%, por lo menos aproximadamente un 70%, por lo menos aproximadamente un 80%, por lo menos aproximadamente un 90%, por lo menos aproximadamente un 95%, por lo menos aproximadamente un 97% o por lo menos aproximadamente un 99% en peso de los compuestos de la invención, o una sal de los mismos.
La frase "farmacéuticamente aceptable" se emplea en la presente para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que, dentro del alcance del buen juicio médico, son adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin una toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación excesivos, acorde con una relación beneficio/riesgo razonable.
La expresión "temperatura ambiente", como se usa en la presente, se entiende en la técnica y se refiere de manera general a una temperatura, por ejemplo, una temperatura de reacción, que es aproximadamente la temperatura de la habitación en la que se lleva a cabo la reacción, por ejemplo, una temperatura de aproximadamente 20° C a aproximadamente 30° C.
La presente invención también incluye sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos en la presente. El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a derivados de los compuestos divulgados en donde el compuesto original se modifica convirtiendo una fracción de ácido o base existente en su forma de sal. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales de ácidos minerales u orgánicos de residuos básicos como aminas; sales alcalinas u orgánicas de residuos ácidos como ácidos carboxílicos, y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención incluyen las sales no tóxicas del compuesto original formado, por ejemplo, a partir de ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxicos. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden sintetizarse a partir del compuesto original que contiene una fracción básica o ácida mediante métodos químicos convencionales. Generalmente, tales sales pueden prepararse haciendo reaccionar las formas de ácido o base libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o ácido apropiado en agua o en un solvente orgánico, o en una mezcla de los dos; generalmente se prefieren medios no acuosos como éter, acetato de etilo, alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol, isopropanol o butanol) o acetonitrilo (MeCN). Las listas de sales adecuadas se encuentran en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a edición, (Mack Publishing Company, Easton, 1985), p. 1418, Berge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66(1), 1-19 y en Stahl et al., Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (Wiley, 2002). En algunas realizaciones, los compuestos descritos en la presente incluyen las formas de N-óxido.
II. Síntesis
Los compuestos de la invención, incluyendo las sales de los mismos, pueden prepararse usando técnicas de síntesis orgánica conocidas y pueden sintetizarse de acuerdo con cualquiera de las numerosas vías sintéticas posibles.
Las reacciones para preparar compuestos de la invención pueden llevarse a cabo en solventes adecuados que pueden ser seleccionados fácilmente por un experto en la técnica de síntesis orgánica. Los solventes adecuados pueden ser sustancialmente no reactivos con los materiales de partida (reactivos), los productos intermedios o productos a las temperaturas a las que se llevan a cabo las reacciones, por ejemplo, temperaturas que pueden variar de la temperatura de congelación del solvente a la temperatura de ebullición del solvente. Una reacción dada puede llevarse a cabo en un solvente o en una mezcla de más de un solvente. Dependiendo del paso de reacción particular, el experto en la técnica puede seleccionar los solventes adecuados para un paso de reacción particular.
La preparación de los compuestos de la invención puede implicar la protección y desprotección de varios grupos químicos. Un experto en la técnica puede determinar fácilmente la necesidad de protección y desprotección, y la selección de grupos protectores apropiados. La química de los grupos protectores se describe, por ejemplo, en Kocienski, Protecting Groups, (Thieme, 2007); Robertson, Protecting Group Chemistry, (Oxford University Press, 2000); Smith et al., March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 6a Ed. (Wiley, 2007); Peturssion et al., "Protecting Groups in Carbohydrate Chemistry", J. Chem. Educ., 1997, 74(11), 1297; y Wuts et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4a Ed., (Wiley, 2006).
Las reacciones pueden monitorizarse de acuerdo con cualquier método adecuado conocido en la técnica. Por ejemplo, la formación del producto puede monitorizarse mediante medios espectroscópicos, como la espectroscopia por resonancia magnética nuclear (por ejemplo, 1H o 13C), espectroscopia infrarroja, espectrofotometría (por ejemplo, UV-visible), espectrometría de masas o mediante métodos cromatográficos como cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) o cromatografía en capa fina (TLC).
Los compuestos de fórmula 1-8 pueden sintetizarse usando un proceso que se muestra en el Esquema 1. El compuesto 1-1 protegido con Boc puede desprotegerse en condiciones ácidas (por ejemplo, ácido clorhídrico o ácido trifluoroacético) para proporcionar la amina 1-2. La reacción de acoplamiento cruzado catalizada por paladio del compuesto sustituido con halo 1-2 con un éster borónico de fórmula 1-3 en condiciones estándar (como la reacción de acoplamiento de Suzuki, por ejemplo, en presencia de un catalizador de paladio y una base adecuada) puede producir compuestos de fórmula 1-4. La reacción de la amina 1-4 con 4-(2-oxoetil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxilato de metilo 1-5 en condiciones de aminación reductora (por ejemplo, triacetoxiborohidruro de sodio o cianoborohidruro de sodio como reactivo reductor) para generar compuestos de fórmula 1-6. Después de la eliminación del grupo Boc del compuesto 1-6 en condiciones ácidas (por ejemplo, ácido clorhídrico o ácido trifluoroacético), puede introducirse el grupo R3 en la amina resultante mediante aminación reductora con los aldehídos o cetonas correspondientes para generar compuestos de fórmula 1-7. Luego, el éster 1-7 puede hidrolizarse en condiciones alcalinas para proporcionar los compuestos deseados de fórmula 1-8.
Esquem a 1
Figure imgf000017_0001
Los compuestos de fórmula 2-4 pueden sintetizarse usando un proceso que se muestra en el Esquema 2. La amina libre en el compuesto 2-1 puede protegerse con Boc. El compuesto resultante puede desprotonarse con una base fuerte como, pero no limitada a, n-butillitio para generar el producto intermedio de heteroarillitio correspondiente, que puede reaccionar además con un cloroformiato de alquilo para dar ésteres de fórmula 2-2. La reacción del éster 2-2 con la anilina halo-sustituida 2-3 en presencia de una base adecuada como, pero no limitada a, terc-butóxido de potasio puede proporcionar los compuestos deseados de fórmula 2-4.
Figure imgf000017_0002
Los compuestos de fórmula 3-2 pueden prepararse de acuerdo con el Esquema 3. El compuesto sustituido con halo 3-1 puede convertirse en el éster borónico 3-2 en condiciones estándar [por ejemplo, en presencia de bis(pinacolato)diboro y un catalizador de paladio, como tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) y acetato de paladio (II)].
Figure imgf000017_0003
El compuesto 4-4 puede prepararse de acuerdo con el Esquema 4. El alcohol 4-1 puede convertirse en el aldehido 4-2 en presencia de un oxidante como, pero no limitado a, peryodinano de Dess-Martin o clorocromato de piridinio. El aldehído 4-2 puede extenderse con un átomo de carbono en una reacción de Wittig con cloruro de (metoximetil)trifenilfosfonio 4-3 para formar un enol éter, que puede hidrolizarse adicionalmente en condiciones ácidas (por ejemplo, ácido clorhídrico) para proporcionar el compuesto deseado 4-4.
Figure imgf000018_0001
III. Usos de los compuestos
Los compuestos de la presente divulgación pueden inhibir la actividad de la interacción proteína/proteína de PD-1/PD-L1 y, por tanto, son útiles en el tratamiento de enfermedades y trastornos asociados con la actividad de PD-1 y las enfermedades y trastornos asociados con PD-L1 incluyendo su interacción con otras proteínas como PD-1 y B7-1 (CD80). Ventajosamente, los compuestos de la presente divulgación, o las sales farmacéuticamente aceptables o estereoisómeros de los mismos, son útiles para la administración terapéutica para potenciar, estimular y/o incrementar la inmunidad en el cáncer, la sepsis o la infección crónica, incluyendo la potenciación de la respuesta a la vacunación. En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un método para inhibir o bloquear la interacción proteína/proteína de PD-1/PD-L1. El método incluye administrar a un individuo o un paciente un compuesto de Fórmula (I) o cualquiera de las fórmulas como se describe en la presente, o de un compuesto como se enumera en cualquiera de las reivindicaciones y se describe en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable o estereoisómero del mismo. Los compuestos de la presente divulgación pueden usarse solos, en combinación con otros agentes o terapias o como un adyuvante o neoadyuvante para el tratamiento de enfermedades o trastornos, incluyendo el cáncer o enfermedades infecciosas. Para los usos descritos en la presente, puede usarse cualquiera de los compuestos de la divulgación, incluyendo cualquier realización de los mismos.
Los compuestos de la presente divulgación inhiben la interacción proteína/proteína de PD-1/PD-L1, lo que da como resultado un bloqueo de la vía PD-1. El bloqueo de PD-1 puede potenciar la respuesta inmunitaria a células cancerosas y enfermedades infecciosas en mamíferos, incluyendo humanos. En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona el tratamiento de un individuo o un paciente in vivo usando un compuesto de Fórmula (I) o una sal o estereoisómero del mismo de tal manera que se inhibe el crecimiento de tumores cancerosos. Para inhibir el crecimiento de tumores cancerosos puede usarse un compuesto de Fórmula (I) o cualquiera de las fórmulas como se describe en la presente, o un compuesto como se enumera en cualquiera de las reivindicaciones y se describe en la presente, o una sal o estereoisómero del mismo. Alternativamente, puede usarse un compuesto de Fórmula (I) o cualquiera de las fórmulas como se describe en la presente, o un compuesto como se enumera en cualquiera de las reivindicaciones y se describe en la presente, o una sal o estereoisómero del mismo, junto con otros agentes o tratamientos contra el cáncer estándar, como se describe a continuación. En una realización, la presente divulgación proporciona un método para inhibir el crecimiento de células tumorales in vitro. El método incluye poner en contacto las células tumorales in vitro con un compuesto de Fórmula (I) o de cualquiera de las fórmulas como se describe en la presente, o de un compuesto como se enumera en cualquiera de las reivindicaciones y se describe en la presente, o de una sal o estereoisómero del mismo. En otra realización, la presente divulgación proporciona un método para inhibir el crecimiento de células tumorales en un individuo o un paciente. El método incluye administrar al individuo o paciente con necesidad de ello una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o de cualquiera de las fórmulas como se describe en la presente, o de un compuesto como se enumera en cualquiera de las reivindicaciones y se describe en la presente, o una sal o un estereoisómero del mismo.
En algunas realizaciones, en la presente se proporciona un compuesto de fórmula (I) para su uso en un método para tratar el cáncer. El método incluye administrar a un paciente con necesidad de ello una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o cualquiera de las fórmulas como se describe en la presente, un compuesto como se enumera en cualquiera de las reivindicaciones y se describe en la presente, o una sal del mismo. Los ejemplos de cánceres incluyen aquellos cuyo crecimiento puede inhibirse usando compuestos de la divulgación y cánceres que responden típicamente a la inmunoterapia.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un método para potenciar, estimular y/o aumentar la respuesta inmunitaria en un paciente. El método incluye administrar al paciente con necesidad de ello una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o cualquiera de las fórmulas como se describe en la presente, un compuesto o composición como se enumera en cualquiera de las reivindicaciones y se describe en la presente, o una sal del mismo.
Los ejemplos de cánceres que pueden tratarse usando los compuestos de la presente divulgación incluyen, pero no se limitan a, cáncer de hueso, cáncer de páncreas, cáncer de piel, cáncer de cabeza o cuello, melanoma maligno cutáneo o intraocular, cáncer de útero, cáncer de ovario, cáncer de recto, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer de testículo, cáncer de útero, carcinoma de las trompas de Falopio, carcinoma de endometrio, cáncer de endometrio, carcinoma de cuello uterino, carcinoma de vagina, carcinoma de vulva, enfermedad de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, cáncer de esófago, cáncer de intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de la glándula tiroides, cáncer de la glándula paratiroidea, cáncer de la glándula suprarrenal, sarcoma de tejidos blandos, cáncer de uretra, cáncer de pene, leucemias crónicas o agudas incluyendo leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crónica, leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crónica, tumores sólidos de la niñez, linfoma linfocítico, cáncer de vejiga, cáncer de riñón o uretra, carcinoma de pelvis renal, neoplasia de la sistema nervioso central (SNC), linfoma primario del SNC, angiogénesis tumoral, tumor del eje espinal, glioma de tronco encefálico, adenoma pituitario, sarcoma de Kaposi, cáncer epidermoide, cáncer de células escamosas, linfoma de células T, cánceres inducidos por el medio ambiente incluyendo aquellos inducidos por asbesto, y combinaciones de dichos cánceres. Los compuestos de la presente divulgación también son útiles para el tratamiento de cánceres metastásicos, especialmente cánceres metastásicos que expresan PD-LI.
En algunas realizaciones, los cánceres que pueden tratarse con los compuestos de la presente divulgación incluyen melanoma (por ejemplo, melanoma maligno metastásico, melanoma cutáneo), cáncer renal (por ejemplo, carcinoma de células claras), cáncer de próstata (por ejemplo, adenocarcinoma de próstata resistente a hormonas), cáncer de mama (por ejemplo, carcinoma de mama invasivo), cáncer de colon, cáncer de pulmón (por ejemplo, cáncer de pulmón de células no pequeñas y cáncer de pulmón de células pequeñas), cáncer de cabeza y cuello de células escamosas, cáncer urotelial (por ejemplo, cáncer de vejiga, cáncer de vejiga invasivo no muscular (NMIBC)) y cánceres con alta inestabilidad de microsatélites (MSIalta). Además, la divulgación incluye enfermedades malignas refractarias o recurrentes cuyo crecimiento puede inhibirse usando los compuestos de la divulgación.
En algunas realizaciones, los cánceres que pueden tratarse usando los compuestos de la presente divulgación incluyen, pero no se limitan a, tumores sólidos (por ejemplo, cáncer de próstata, cáncer de colon, cáncer de esófago, cáncer de endometrio, cáncer de ovario, cáncer de útero, cáncer de riñón, cáncer hepático, cáncer de páncreas, cáncer gástrico, cáncer de mama, cáncer de pulmón, cánceres de cabeza y cuello, cáncer de tiroides, glioblastoma, sarcoma, cáncer de vejiga, etc.), cánceres hematológicos (por ejemplo, linfoma, leucemia como leucemia linfoblástica aguda (ALL), leucemia mielógena aguda (AML), leucemia linfocítica crónica (CLL), leucemia mielógena crónica (CML), DLBCL, linfoma de células del manto, linfoma no Hodgkin (incluyendo NHL recidivante o refractario y folicular recurrente), linfoma de Hodgkin o mieloma múltiple) y combinaciones de dichos cánceres.
En algunas realizaciones, los cánceres que pueden tratarse usando los compuestos de la presente divulgación incluyen, pero no se limitan a, colangiocarcinoma, cáncer de las vías biliares, cáncer del tracto biliar, cáncer de mama triple negativo, rabdomiosarcoma, cáncer de pulmón de células pequeñas, leiomiosarcoma, carcinoma hepatocelular, sarcoma de Ewing, cáncer cerebral, tumor cerebral, astrocitoma, neuroblastoma, neurofibroma, carcinoma de células basales, condrosarcoma, sarcoma epitelioide, cáncer ocular, cáncer de las trompas de Falopio, cáncer gastrointestinal, tumores del estroma gastrointestinal, leucemia de células pilosas, cáncer intestinal, cáncer de células de los islotes, cáncer oral, cáncer de boca, cáncer de garganta, cáncer de laringe, cáncer de labio, mesotelioma, cáncer de cuello, cáncer de cavidad nasal, cáncer ocular, melanoma ocular, cáncer pélvico, cáncer rectal, carcinoma de células renales, cáncer de glándulas salivales, cáncer de senos paranasales, cáncer de columna, cáncer de lengua, carcinoma tubular, cáncer de uretra y cáncer de uretra.
En algunas realizaciones, los compuestos de la presente divulgación pueden usarse para tratar la enfermedad de células falciformes y anemia de células falciformes.
En algunas realizaciones, las enfermedades e indicaciones que pueden tratarse usando los compuestos de la presente divulgación incluyen, pero no se limitan a, cánceres hematológicos, sarcomas, cánceres de pulmón, cánceres gastrointestinales, cánceres del tracto genitourinario, cánceres de hígado, cánceres de huesos, cánceres del sistema nervioso, cánceres ginecológicos y cánceres de piel.
Los cánceres hematológicos ejemplares incluyen linfomas y leucemias como leucemia linfoblástica aguda (ALL), leucemia mielógena aguda (AML), leucemia promielocítica aguda (APL), leucemia linfocítica crónica (CLL), leucemia mielógena crónica (CML), linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), linfoma de células del manto, linfoma no Hodgkin (incluyendo NHL recidivante o refractario y folicular recurrente), linfoma de Hodgkin, enfermedades mieloproliferativas (por ejemplo, mielofibrosis primaria (PMF), policitemia vera (PV), y trombocitosis esencial (ET)), síndrome de mielodisplasia (MDS), linfoma linfoblástico agudo de células T (T-ALL) y mieloma múltiple (MM).
Los sarcomas ejemplares incluyen condrosarcoma, sarcoma de Ewing, osteosarcoma, rabdomiosarcoma, angiosarcoma, fibrosarcoma, liposarcoma, mixoma, rabdomioma, rabdosarcoma, fibroma, lipoma, harmatoma y teratoma.
Los cánceres de pulmón ejemplares incluyen cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) (por ejemplos NSCLC de células escamosas), cáncer de pulmón de células pequeñas, carcinoma broncogénico (células escamosas, células pequeñas no diferenciadas, células grandes no diferenciadas, adenocarcinoma), carcinoma alveolar (bronquiolar), adenoma bronquial, hamartoma condromatoso y mesotelioma.
Los cánceres gastrointestinales ejemplares incluyen cánceres de esófago (carcinoma, carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma, leiomiosarcoma, linfoma), estómago (carcinoma, linfoma, leiomiosarcoma, adenocarcinom), páncreas (adenocarcinoma ductal, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, tumores carcinoides, vipoma), intestino delgado (adenocarcinoma, linfoma, tumores carcinoides, sarcoma de Kaposi, leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma), intestino grueso (adenocarcinoma, adenoma tubular, adenoma velloso, hamartoma, leiomioma) y cáncer colorrectal (por ejemplo, adenocarcinoma colorrectal).
Los cánceres del tracto genitourinario ejemplares incluyen cánceres de riñón (adenocarcinoma, tumor de Wilm [nefroblastoma]), vejiga y uretra (carcinoma de células escamosas, carcinoma de células de transición, adenocarcinoma), próstata (adenocarcinoma, sarcoma) y testículos (seminoma, teratoma, carcinoma embrionario, teratocarcinoma, coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma de células intersticiales, fibroma, fibroadenoma, tumores adenomatoides, lipoma). En algunas realizaciones, el cáncer es un cáncer urológico (por ejemplo, carcinoma papilar de riñón, cáncer testicular de células germinales, carcinoma de células renales cromófobas, carcinoma renal de células claras o adenocarcinoma de próstata).
Los cánceres de hígado ejemplares incluyen hepatoma (carcinoma hepatocelular), colangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiosarcoma, adenoma hepatocelular y hemangioma.
Los cánceres de hueso ejemplares incluyen, por ejemplo, sarcoma osteogénico (osteosarcoma), fibrosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, condrosarcoma, sarcoma de Ewing, linfoma maligno (sarcoma de células reticulares), mieloma múltiple, cordoma de tumor maligno de células gigantes, osteocronoma (exostosis osteocartilaginosa), condroma benigno, condroblastoma, condromixofibroma, osteoma osteoide y tumores de células gigantes
Los cánceres del sistema nervioso ejemplares incluyen cánceres de cráneo (osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma, osteítis deformante), meninges (meningioma, meningiosarcoma, gliomatosis), cerebro (astrocitoma, meduoblastoma, glioma, ependimoma, germinoma (pinealoma), glioblastoma, glioblastoma multiforme, oligodendroglioma, schwannoma, retinoblastoma, tumores congénitos) y de médula espinal (neurofibroma, meningioma, glioma, sarcoma), así como neuroblastoma y enfermedad de Lhermitte-Duclos.
Los cánceres ginecológicos ejemplares incluyen cánceres de útero (carcinoma de endometrio), cuello uterino (carcinoma cervical, displasia cervical pretumoral), ovarios (carcinoma de ovario (cistadenocarcinoma seroso, adenocarcinoma serodo, cistoadenocarcinoma mucinoso, carcinoma no clasificado), tumores de células de la granulosa-tecal, tumores de células de Sertoli-Leydig, disgerminoma, teratoma maligno), vulva (carcinoma de células escamosas, carcinoma intraepitelial, adenocarcinoma, fibrosarcoma, melanoma), vagina (carcinoma de células claras, carcinoma de células escamosas, sarcoma botrioide (rabdomiosarcoma embrionario) y trompas de Falopio (carcinoma).
Los cánceres de piel ejemplares incluyen melanoma, carcinoma de células basales, carcinoma de células escamosas (por ejemplo, carcinoma de células escamosas cutáneo), sarcoma de Kaposi, lunares nevus displásicos, lipoma, angioma, dermatofibroma y queloides. En algunas realizaciones, las enfermedades e indicaciones que pueden tratarse usando los compuestos de la presente divulgación incluyen, pero no se limitan a, enfermedad de células falciformes (por ejemplo, anemia de células falciformes), cáncer de mama triple negativo (TNBC), síndromes mielodisplásicos, cáncer testicular, cáncer de las vías biliares, cáncer de esófago y carcinoma urotelial.
También puede usarse el bloqueo de la vía de PD-1 con compuestos de la presente divulgación para tratar infecciones como infecciones víricas, bacterianas, fúngicas y parasitarias. La presente divulgación proporciona un método para tratar infecciones como infecciones víricas. El método incluye administrar a un paciente con necesidad de ello una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o cualquiera de las fórmulas como se describe en la presente, un compuesto como se enumera en cualquiera de las reivindicaciones y se describe en la presente, o una sal del mismo. Los ejemplos de virus que provocan infecciones que pueden tratarse mediante los métodos de la presente divulgación incluyen, pero no se limitan a, virus de inmunodeficiencia humana, virus del papiloma humano, gripe, virus de la hepatitis A, B, C o D, adenovirus, virus de la viruela, virus del herpes simple, citomegalovirus humano, virus del síndrome respiratorio agudo severo, virus del ébola y virus del sarampión. En algunas realizaciones, los virus que provocan infecciones que pueden tratarse mediante los métodos de la presente divulgación incluyen, pero no se limitan a, hepatitis (A, B o C), virus del herpes (por ejemplo, VZV, HSV-1, HAV-6, HSV-II, y CMV, virus de Epstein Barr), adenovirus, virus de la gripe, flavivirus, echovirus, rinovirus, virus coxsackie, coronavirus, virus sincitial respiratorio, virus de las paperas, rotavirus, virus del sarampión, virus de la rubéola, parvovirus, virus vaccinia, virus HTLV, virus del dengue, virus del papiloma, virus del molusco, virus de la polio, virus de la rabia, virus JC y virus de la encefalitis arboviral.
La presente divulgación proporciona compuestos de fórmula (I) para su uso en un método para tratar infecciones bacterianas. El método incluye administrar a un paciente con necesidad de ello, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o cualquiera de las fórmulas como se describe en la presente, un compuesto como se enumera en cualquiera de las reivindicaciones y se describe en la presente o una sal del mismo. Los ejemplos no limitativos de bacterias patógenas que provocan infecciones que pueden tratarse mediante los métodos de la divulgación incluyen clamidia, bacterias rickettsial, micobacterias, estafilococos, estreptococos, neumococos, meningococos y conococos, klebsiella, proteus, serratia, pseudomonas, legionella, difteria, salmonella, bacilos, cólera, tétanos, botulismo, ántrax, peste, leptospirosis y bacterias de la enfermedad de Lyme.
La presente divulgación proporciona un compuesto de fórmula (I) para su uso en un método para tratar infecciones fúngicas. El método incluye administrar a un paciente con necesidad de ello, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o cualquiera de las fórmulas como se describe en la presente, un compuesto como se enumera en cualquiera de las reivindicaciones y se describe en la presente o una sal del mismo. Los ejemplos no limitativos de hongos patógenos que provocan infecciones que pueden tratarse mediante los métodos de la divulgación incluyen Candida (albicans, krusei, glabrata, tropicalis, etc.), Cryptococcus neoformans, Aspergillus (fumigatus, niger, etc.), género Mucorales (mucor, absidia, rhizophus), Sporothrix schenkii, Blastomyces dermatitidis, Paracoccidioides brasiliensis, Coccidioides immitis e Histoplasma capsulatum.
La presente divulgación proporciona un compuesto de fórmula (I) para su uso en un método para tratar infecciones parasitarias. El método incluye administrar a un paciente con necesidad de ello, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o cualquiera de las fórmulas como se describe en la presente, un compuesto como se enumera en cualquiera de las reivindicaciones y se describe en la presente, o una sal del mismo. Los ejemplos no limitativos de parásitos patógenos que provocan infecciones que pueden tratarse mediante los métodos de la divulgación incluyen Entamoeba histolytica, Balantidium coli, Naegleriafowleri, Acanthamoeba sp., Giardia lambia, Cryptosporidium sp., Pneumocystis carinii, Plasmodium vivax, Babesia microti, Trypanosoma brucei, Trypanosoma cruzi, Leishmania donovani, Toxoplasma gondi, y Nippostrongylus brasiliensis.
La presente divulgación proporciona un compuesto de fórmula (I) para su uso en un método para tratar enfermedades o trastornos neurodegenerativos. El método incluye administrar a un paciente con necesidad de ello, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o cualquiera de las fórmulas como se describe en la presente, un compuesto como se enumera en cualquiera de las reivindicaciones y se describe en la presente, o una sal del mismo. Los ejemplos no limitativos de enfermedades o trastornos neurodegenerativos incluyen la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, la enfermedad priónica, las enfermedades de las neuronas motoras, la ataxia espinocerebelosa y la atrofia muscular espinal.
Se cree que los compuestos de Fórmula (I), o cualquier realización del mismo, pueden poseer un perfil farmacológico satisfactorio y propiedades biofarmacéuticas prometedoras como perfil toxicológico, propiedades metabólicas y farmacocinéticas, solubilidad y permeabilidad. Se entenderá que la determinación de las propiedades biofarmacéuticas apropiadas está dentro del conocimiento de un experto en la técnica, por ejemplo, la determinación de la citotoxicidad en células o la inhibición de ciertos objetivos o canales para determinar la toxicidad potencial.
Los términos "individuo" o "paciente", usados indistintamente, se refieren a cualquier animal, incluyendo mamíferos, preferiblemente ratones, ratas, otros roedores, conejos, perros, gatos, cerdos, vacas, ovejas, caballos o primates, y lo más preferible humanos.
La frase "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que provoca la respuesta biológica o medicinal en un tejido, sistema, animal, individuo o humano que está siendo buscada por un investigador, veterinario, médico u otro practicante clínico.
Como se usa en la presente, el término "tratar" o "tratamiento" se refiere a uno o más de (1) inhibir la enfermedad; por ejemplo, inhibir una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que está experimentando o mostrando la patología o sintomatología de la enfermedad, afección o trastorno (es decir, detener el desarrollo adicional de la patología y/o sintomatología); y (2) mejorar la enfermedad; por ejemplo, mejorar una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que está experimentando o mostrando la patología o sintomatología de la enfermedad, afección o trastorno (es decir, revertir la patología y/o sintomatología), como disminuir la gravedad de la enfermedad.
En algunas realizaciones, los compuestos de la invención son útiles para prevenir o reducir el riesgo de desarrollar cualquiera de las enfermedades a las que se hace referencia en la presente; por ejemplo, prevenir o reducir el riesgo de desarrollar una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que puede estar predispuesto a la enfermedad, afección o trastorno pero que todavía no experimenta ni muestra la patología o sintomatología de la enfermedad.
Terapias de combinación
Terapias de puntos de control inmunitarios
Los compuestos de la presente divulgación pueden usarse en combinación con uno o más inhibidores de puntos de control inmunitarios para el tratamiento de enfermedades, como el cáncer o las infecciones. Los inhibidores de puntos de control inmunitarios ejemplares incluyen inhibidores contra moléculas de puntos de control inmunitarioscomo CBL-B, CD20, CD122, CD96, CD73, CD47, CSF1R, JAK, PI3K delta, PI3K gamma, TAM, arginasa, HPK1, A2AR, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, LAG3, TIM3, TIGIT, CD112R, VISTA, PD-1, PD-L1 y PD-L2. En algunas realizaciones, la molécula de punto de control inmunitario es una molécula de punto de control estimulante seleccionada de CD27, CD28, c D40, ICOS, OX40, GITR y CD137 (4-1BB). En algunas realizaciones, la molécula del punto de control inmunitario es una molécula del punto de control inhibidor seleccionada de A2AR, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, IDO, KIR, LAG3, PD-1, TIM3, TIGIT y VISTA. En algunas realizaciones, los compuestos proporcionados en la presente pueden usarse en combinación con uno o más agentes seleccionados de inhibidores de KIR, inhibidores de TIGIT, inhibidores de LAIR1, inhibdores de CD130, inhibidores de 2B4 e inhibidores de TGF beta.
En algunas realizaciones, los compuestos proporcionados en la presente pueden usarse en combinación con uno o más agonistas de moléculas de puntos de control inmunitarios, por ejemplo, OX40, CD27, GITR y CD137 (también conocido como 4-1BB).
En algunas realizaciones, el agonista de una molécula de punto de control inmunitario es un agonista de OX40, CD27, CD28, GITR, ICOS, CD40, TLR7/8 y CD137 (también conocido como 4-1BB).
En algunas realizaciones, el agonista de CD137 es urelumab. En algunas realizaciones, el agonista de CD137 es utomilumab.
En algunas realizaciones, el agonista de una molécula de punto de control inmunitario es un agonista de CD40. En algunas realizaciones, el agonista de CD40 es CP-870893, ADC-1013, CDX-1140, SEA-CD40, RO7009789, JNJ-64457107, APX-005M o Chi Lob 7/4.
En algunas realizaciones, el agonista de una molécula de punto de control inmunitario es un agonista de ICOS. En algunas realizaciones, el agonista de ICOS es GSK-3359609, JTX-2011 o MEDI-570.
En algunas realizaciones, el agonista de una molécula de punto de control inmunitario es un agonista de CD28. En algunas realizaciones, el agonista de CD28 es theralizumab.
En algunas realizaciones, el agonista de una molécula de punto de control inmunitario es un agonista de CD27. En algunas realizaciones, el agonista de CD27 es varlilumab.
En algunas realizaciones, el agonista de una molécula de punto de control inmunitario es un agonista de TLR7/8. En algunas realizaciones, el agonista de TLR7/8 es MEDI9197.
En algunas realizaciones, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario es un anticuerpo anti-PD1, un anticuerpo anti-PD-L1 o un anticuerpo anti-CTLA-4.
En algunas realizaciones, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario es un inhibidor de PD-1, por ejemplo, un anticuerpo monoclonal anti-PD-1. En algunas realizaciones, el anticuerpo monoclonal anti-PD-1 es nivolumab, pembrolizumab (también conocido como MK-3475), pidilizumab, cemiplimab, spartalizumab, camrelizumab, cetrelimab, toripalimab, sintilimab, SHR-1210, PDR001, m Ga 012, PDR001, Ab 122, a Mp-224, JTX-4014, BGB-108, BCD-100, BAT1306, LZM009, AK105, HLX10 o TSR-042. En algunas realizaciones, el anticuerpo monoclonal anti-PD-1 es nivolumab o pembrolizumab. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-PD1 es pembrolizumab. En algunas realizaciones, el anticuerpo monoclonal anti-PD-1 es MGA012. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-PD1 es SHR-1210. Otros agentes anticancerígenos incluyen agentes terapéuticos de anticuerpos como 4-1 Bb (por ejemplo, urelumab, utomilumab).
En algunas realizaciones, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario es un inhibidor de PD-L1, por ejemplo, un anticuerpo monoclonal anti-PD-L1. En algunas realizaciones, el anticuerpo monoclonal anti-PD-L1 es BMS-935559, MEDI4736, MPDL3280A (también conocido como RG7446), durvalumab (Imfinzi®), atezolizumab (Tecentriq®), Avelumab (Bavencio®), MSB0010718C, tislelizumab, FAZ053, KN035, CS1001, SHR-1316, CBT-502, A167, STI-A101, CK-301, BGB-A333, MSB-2311, HLX20 o LY3300054. En algunas realizaciones, el anticuerpo monoclonal anti-PD-L1 es MPDL3280Ao MEDI4736.
En algunas realizaciones, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario es un inhibidor de PD-1 y PD-L1, por ejemplo, un anticuerpo biespecífico anti-PD-1/PD-L1. En algunas realizaciones, el anticuerpo biespecífico anti-PD-1/PD-L1 es MCLA-136.
En algunas realizaciones, el inhibidores MCLA-145.
En algunas realizaciones, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario es un inhibidor de CTLA-4, por ejemplo, un anticuerpo anti-CTLA-4. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-CTLA-4 es ipilimumab, tremelimumab, AGEN1884 o CP-675,206.
En algunas realizaciones, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario es un inhibidor de PD-1 y CTLA-4, por ejemplo, un anticuerpo biespecífico anti-PD-1/CTLA-4. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-PD-1/CTLA-4 es AK104.
En algunas realizaciones, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario es un inhibidor de LAG3, por ejemplo, un anticuerpo anti-LAG3. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-LAG3 es BMS-986016, LAG525, INCAGN2385 o eftilagimod alfa (IMP321).
En algunas realizaciones, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario es un inhibidor de CD73. En algunas realizaciones, el inhibidor de CD73 es oleclumab. En algunas realizaciones, el inhibidor de CD73 es MEDI9447.
En algunas realizaciones, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario es un inhibidor de TIGIT. En algunas realizaciones, el inhibidor de TIGIT es OMP-31M32.
En algunas realizaciones, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario es un inhibidor de VISTA. En algunas realizaciones, el inhibidor de VISTA es JNJ-61610588 o CA-170.
En algunas realizaciones, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario es un inhibidor de B7-H3. En algunas realizaciones, el inhibidor de B7-H3 es enoblituzumab, MGD009 u 8H9.
En algunas realizaciones, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario es un inhibidor de KIR. En algunas realizaciones, el inhibidor de KIR es lirilumab o IPH4102.
En algunas realizaciones, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario es un inhibidor de A2aR. En algunas realizaciones, el inhibidor de A2aR es CPI-444.
En algunas realizaciones, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario es un inhibidor de TGF-beta. En algunas realizaciones, el inhibidor de TGF-beta es trabedersen, galusertinib o M7824.
En algunas realizaciones, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario es un inhibidor de PI3K-gamma. En algunas realizaciones, el inhibidor de PI3K-gamma es IPI-549.
En algunas realizaciones, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario es un inhibidor de CD47. En algunas realizaciones, el inhibidor de CD47 es Hu5F9-G4 o TTI-621.
En algunas realizaciones, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario es un inhibidor de CD70. En algunas realizaciones, el inhibidor de CD70 es cusatuzumab o BMS-936561.
En algunas realizaciones, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario es un inhibidor de TIM3, por ejemplo, un anticuerpo anti-TIM3. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-TIM3 es INCAGN2390, MBG453 o TSR-022.
En algunas realizaciones, el agonista de una molécula de punto de control inmunitario es un agonista de GITR, por ejemplo, un anticuerpo anti-GITR. En algunas realizaciones, el agonista es TRX518, MK-4166, INCAGN1876, MK-1248, AMG228, BMS-986156, GWN323, MEDI1873 o MEDI6469.
En algunas realizaciones, el agonista de una molécula de punto de control inmunitario es un agonista de OX40, por ejemplo, un anticuerpo agonista de OX40 o una proteína de fusión de OX40L. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-OX40 es MEDI0562, MOXR-0916, PF-04518600, GSK3174998, BMS-986178 o 9B12. En algunas realizaciones, la proteína de fusión de OX40L es MEDI6383.
En algunas realizaciones, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario es un inhibidor de CD20, por ejemplo, un anticuerpo anti-CD20. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-CD20 es obinutuzumab o rituximab.
Los compuestos de la presente divulgación pueden usarse en combinación con anticuerpos biespecíficos. En algunas realizaciones, uno de los dominios del anticuerpo biespecífico se dirige al receptor de PD-1, PD-L1, CTLA-4, GITR, OX40, TIM3, LAG3, CD137, ICOS, CD3 o TGFp. En algunas realizaciones, el anticuerpo biespecífico se une a PD-1 y PD-L1. En algunas realizaciones, el anticuerpo biespecífico que se une a PD-1 y PD-L1 es MCLA-136. En algunas realizaciones, el anticuerpo biespecífico se une a PD-L1 y CTLA-4. En algunas realizaciones, el anticuerpo biespecífico que se une a PD-L1 y CTLA-4 es AK104.
En algunas realizaciones, los compuestos de la divulgación pueden usarse en combinación con uno o más inhibidores de enzimas metabólicas. En algunas realizaciones, el inhibidor de enzimas metabólicas es un inhibidor de IDO1, TDO o arginasa. Los ejemplos de inhibidores de IDO1 incluyen epacadostat, NLG919, BMS-986205, PF-06840003, IOM2983, RG-70099 y LY338196.
Como se proporcionan a lo largo de la presente, los compuestos adicionales, inhibidores, agentes, etc. pueden combinarse con el presente compuesto en una forma de dosificación única o continua, o pueden administrarse simultánea o secuencialmente como formas de dosificación separadas.
II. Terapias contra el cáncer
El crecimiento y la supervivencia de las células cancerígenas pueden verse afectados por la disfunción en múltiples vías biológicas. Por tanto, puede ser útil combinar inhibidores de diferentes mecanismos, como inhibidores enzimáticos, inhibidores de la transducción de señales, inhibidores de la dinámica de la cromatina o moduladores de las respuestas inmunitarias, para tratar tales afecciones. Dirigirse a más de una vía de señalización (o más de una molécula biológica implicada en una vía de señalización dada) puede reducir la probabilidad de que surja resistencia a los fármacos en una población celular o reducir la toxicidad del tratamiento.
Los compuestos de la presente divulgación pueden usarse en combinación con una o más de otras terapias para el tratamiento de enfermedades, como el cáncer o las infecciones. Los ejemplos de enfermedades e indicaciones que pueden tratarse con terapias combinadas incluyen las que se describen en la presente. Los ejemplos de cánceres incluyen tumores sólidos y tumores no sólidos, como tumores líquidos, cánceres de la sangre. Los ejemplos de infecciones incluyen infecciones víricas, infecciones bacterianas, infecciones por hongos o infecciones por parásitos. Por ejemplo, los compuestos de la presente divulgación pueden combinarse con uno o más inhibidores de las siguientes quinasas para el tratamiento del cáncer: Akt1, Akt2, Akt3, BCL2, CDK, TGF-pR, PKA, PKG, PKC, CaM-quinasa, fosforilasa quinasa, MEKK, ERK, MAPK, mTOR, EGFR, HER2, HER3, HER4, INS-R, IDH2, IGF-1R, IR-R, PDGFaR, PDGFpR, PI3K (alfa, beta, gamma, delta, y múltiple o selectivo), CSF1R, KIT, FLK-II, KDR/FLK-1, FLK-4, fit-1, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, c-Met, PARP, Ron, Sea, TRKA, TRKB, TRKC, TAM quinasas (Axl, Mer, Tyro3), FLT3, VEGFR/Flt2, Flt4, EphAI, EphA2, EphA3, EphB2, EphB4, Tie2, Src, Fyn, Lck, Fgr, Btk, Fak, SYK, f Rk , JAK, ABL, ALK y B-Raf. En algunas realizaciones, los compuestos de la presente divulgación pueden combinarse con uno o más de los siguientes inhibidores para el tratamiento de cáncer o infecciones. Los ejemplos no limitativos de inhibidores que pueden combinarse con los compuestos de la presente divulgación para el tratamiento del cáncer e infecciones incluyen un inhibidor de FGFR (FGFR1, FGFR2, FGFR3 o FGFR4, por ejemplo pemigatinib (INCY54828), INCB62079), un inhibidor de EGFR (también conocido como ErB-1 o HER-1) (por ejemplo, erlotinib, gefitinib, vandetanib, orsimertinib, cetuximab, necitumumab, o panitumumab),un inhibidor o bloqueante de la vía de VEGFR (por ejemplo, bevacizumab, pazopanib, sunitinib, sorafenib, axitinib, regorafenib, ponatinib, cabozantinib, vandetanib, ramucirumab, lenvatinib, ziv-aflibercept), un inhibidor de PARP (por ejemplo, olaparib, rucaparib, veliparib o niraparib), un inhibidor de JAK (JAK1 y/o JAK2, por ejemplo, ruxolitinib, baricitinib o itacitinib (INCB39110)), un inhibidor de IDO (por ejemplo, epacadostat, NLG919, o BMS-986205, MK7162), un inhibidor de LSD1 (por ejemplo, INCB59872 e iNc B60003), un inhibidor de TDO, un inhibidor de PI3K-delta (por ejemplo, Parsaclisib (INCB50465) e INCB50797), un inhibidor de PI3K-gamma como un inhibidor selectivo de PI3K-gamma, un inhibidor de Pim (por ejemplo, INCB53914), un inhibidor de EGFR (también conocido como ErB-1 o HER-1; por ejemplo, erlotinib, gefitinib, vandetanib, orsimertinib, cetuximab, necitumumab, o panitumumab), un inhibidor o bloqueante de la vía de VEGFR (por ejemplo bevacizumab, pazopanib, sunitinib, sorafenib, axitinib, regorafenib, ponatinib, cabozantinib, vandetanib, ramucirumab, lenvatinib, ziv-aflibercept), un inhibidor de PARP (por ejemplo olaparib, rucaparib, veliparib, talazoparib, o niraparib), un inhibidor de CSF1R, una tirosina quinasa del receptor de TAM (Tyro-3, Axl y Mer), un antagonista del receptor de adenosina (por ejemplo, antagonista del receptor de A2a/A2b), un inhibidor de HPK1, un inhibidor del receptor de quimiocinas (por ejemplo, inhibidor de CCR2 o CCR5), un inhibidor de SHP1/2 fosfatasa, un inhibidor de histona desacetilasa (HDAC) como un inhibidor de HDAC8, un inhibidor de la angiogénesis, un inhibidor del receptor de interleucinas, inhibidores de miembros de la familia de bromo y extraterminal (por ejemplo, inhibidores de bromodominio o inhibidores de BET como INCB54329 e INCB57643), un inhibidor de la arginasa (INCB01158), un inhibidor de PARP (como rucaparib o olaparib), sitravatinib, una combinación de inhibidor de B-Raf-inhibidor de MEK (como encorafenib más binimetinib, dabrafenib más trametinib o cobimetinib más vemurafenib) y un antagonista del receptor de adenosina o combinaciones de los mismos.
En algunas realizaciones, los compuestos de la presente divulgación pueden combinarse con un agonista de TLR7 (por ejemplo, imiquimod).
Los compuestos de la presente divulgación pueden usarse además en combinación con otros métodos para tratar cánceres, por ejemplo, mediante quimioterapia, radioterapia, terapia dirigida a tumores, terapia adyuvante, inmunoterapia o cirugía. Los ejemplos de inmunoterapia incluyen tratamiento con citoquinas (por ejemplo, interferones, GM-CSF, G-CSF, IL-2), inmunoterapia CRS-207, vacuna contra el cáncer, anticuerpo monoclonal, anticuerpo biespecífico o multiespecífico, conjugado de anticuerpo y fármaco, transferencia de células T adoptivas, agonistas de los receptores Toll, agonistas de STING, agonistas de RIG-I, viroterapia oncolítica y moléculas pequeñas inmunomoduladoras, incluyendo la talidomida o el inhibidor de JAK1/2, el inhibidor de PI3K8 y similares. Los compuestos pueden administrarse en combinación con uno o más fármacos contra el cáncer, como un agente quimioterapéutico. Los ejemplos de agentes quimioterapéuticos incluyen cualquiera de: abarelix, aldesleucina, alemtuzumab, alitretinoína, alopurinol, altretamina, anastrozol, trióxido de arsénico, asparaginasa, azacitidina, bevacizumab, bexaroteno, baricitinib, bleomicina, bortezombi, busulfano intravenoso, busulfano oral, calusterona, capecitabina, carboplatino, carmustina, cetuximab, clorambucilo, cisplatino, cladribina, clofarabina, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, dalteparina sódica, dasatinib, daunorrubicina, decitabina, denileucina, denileucina diftitox, dexrazoxano, docetaxel, doxorrubicina, propionato de dromostanolona, eculizumab, epirrubicina, erlotinib, estramustina, etopósido fosfato, etopósido, exemestano, citrato de fentanilo, filgrastim, floxuridina, fludarabina, fluorouracilo, fulvestrant, gefitinib, gemcitabina, gemtuzumab ozogamicina, acetato de goserelina, acetato de histrelina, ibritumomab tiuxetan, idarrubicina, ifosfamida, mesilato de imatinib, interferón alfa 2a, irinotecán, ditosilato de lapatinib, lenalidomida, letrozol, leucovorina, acetato de leuprolida, levamisol, lomustina, mecloretamina, acetato de megestrol, melfalán, mercaptopurina, metotrexato, metoxsaleno, mitomicina C, mitotano, mitoxantrona, fenpropionato de nandrolona, nelarabina, nofetumomab, oxaliplatino, paclitaxel, pamidronato, panitumumab, pegaspargasa, pegfilgrastim, pemetrexed disódico, pentostatina, pipobroman, plicamicina, procarbazina, quinacrina, rasburicasa, rituximab, ruxolitinib, sorafenib, estreptozocina, sunitinib, maleato de sunitinib, tamoxifeno, temozolomida, tenipósido, testolactona, talidomida, tioguanina, tiotepa, topotecán, toremifeno, tositumomab, trastuzumab, tretinoína, mostaza de uracilo, valrubicina, vinblastina, vincristina, vinorelbina, vorinostat y zoledronato.
Otros agentes anticancerígenos incluyen agentes terapéuticos de anticuerpos como trastuzumab (Herceptin), anticuerpos contra moléculas coestimuladoras como CTLA-4 (por ejemplo, ipilimumab), 4-1BB (por ejemplo, urelumab, utomilumab), anticuerpos contra PD-1 y PD-L1, o anticuerpos contra citoquinas (IL-10, TGF-p, etc.). Los ejemplos de anticuerpos contra PD-1 y/o PD-Ll que pueden combinarse con los compuestos de la presente divulgación para el tratamiento del cáncer o de infecciones como infecciones víricas, bacterianas, fúngicas y parasitarias incluyen, pero no se limitan a, nivolumab, pembrolizumab, MPDL3280A, MEDI-4736 y SHR-1210.
Los compuestos de la presente divulgación pueden usarse además en combinación con uno o más agentes antiinflamatorios, esteroides, inmunosupresores o anticuerpos terapéuticos.
Los compuestos de Fórmula (I) o cualquiera de las fórmulas como se describe en la presente, un compuesto como se enumera en cualquiera de las reivindicaciones y se describe en la presente, o sales de los mismos pueden usarse en combinación con otro agente inmunogénico, como células cancerosas, antígenos tumorales purificados (incluyendo proteínas recombinantes, péptidos y moléculas de carbohidratos), células y células transfectadas con genes que codifican citoquinas inmunoestimuladoras. Los ejemplos no limitativos de vacunas contra tumores que pueden usarse incluyen péptidos de antígenos de melanoma, como péptidos de gp100, antígenos MAGE, Trp-2, MARTI y/o tirosinasa, o células tumorales transfectadas para expresar la citoquina GM-CSF.
Los compuestos de Fórmula (I) o cualquiera de las fórmulas como se describe en la presente, un compuesto como se enumera en cualquiera de las reivindicaciones y se describe en la presente, o sales de los mismos pueden usarse en combinación con un protocolo de vacunación para el tratamiento del cáncer. En algunas realizaciones, las células tumorales se transducen para expresar GM-CSf . En algunas realizaciones, las vacunas contra tumores incluyen las proteínas de virus implicados en cánceres humanos como virus del papiloma humano (VPH), virus de la hepatitis (VHB y VHC) y virus del sarcoma del herpes de Kaposi (KHSV). En algunas realizaciones, los compuestos de la presente divulgación pueden usarse en combinación con antígenos específicos de tumores como proteínas de choque térmico aisladas del propio tejido tumoral. En algunas realizaciones, los compuestos de Fórmula (I) o cualquiera de las fórmulas como se describe en la presente, un compuesto como se enumera en cualquiera de las reivindicaciones y se describe en la presente, o sales de los mismos pueden combinarse con la inmunización de células dendríticas para activar respuestas antitumorales potentes.
Los compuestos de la presente divulgación pueden usarse en combinación con péptidos macrocíclicos biespecíficos que se dirigen a células efectoras que expresan el receptor Fe alfa o Fe gamma para células tumorales. Los compuestos de la presente divulgación también pueden combinarse con péptidos macrocíclicos que activan la capacidad de respuesta inmunitaria del huésped.
Los compuestos de la presente divulgación pueden usarse en combinación con trasplante de médula ósea para el tratamiento de una variedad de tumores de origen hematopoyético.
Los compuestos de Fórmula (I) o cualquiera de las fórmulas como se describe en la presente, un compuesto como se enumera en cualquiera de las reivindicaciones y se describe en la presente, o sales de los mismos pueden usarse en combinación con vacunas para estimular la respuesta inmunitaria contra patógenos, toxinas y autoantígenos. Los ejemplos de patógenos para los que puede ser particularmente útil este enfoque terapéutico incluyen patógenos para los que actualmente no hay una vacuna eficaz, o patógenos para los que las vacunas convencionales no son completamente eficaces. Estos incluyen, pero no se limitan a, VIH, Hepatitis (A, B y C), Gripe, Herpes, Giardia, Malaria, Leishmania, Staphylococcus aureus, Pseudomonas Aeruginosa.
Los virus que provocan infecciones que pueden tratarse mediante los métodos de la presente divulgación incluyen, pero no se limitan a, virus del papiloma humano, gripe, virus de la hepatitis A, B, C o D, adenovirus, virus de la viruela, virus del herpes simple, citomegalovirus humano, virus del síndrome respiratorio agudo severo, virus del ébola, virus del sarampión, virus del herpes (por ejemplo, VZV, HSV-1, HAV-6, HSV-II y CMV, virus de Epstein Barr), flavivirus, echovirus, rhinovirus, virus coxsackie, cornovirus, virus respiratorio sincitial, virus de las paperas, rotavirus, virus del sarampión, virus de la rubéola, parvovirus, virus vaccinia, virus HTLV, virus del dengue, virus del papiloma, virus del molusco, virus de la polio, virus de la rabia, virus JC y virus de la encefalitis arboviral.
Las bacterias patógenas que provocan infecciones que pueden tratarse mediante los métodos de la divulgación incluyen, pero no se limitan a, clamidia, bacterias rickettsiales, micobacterias, estafilococos, estreptococos, neumococos, meningococos y conococos, klebsiella, proteus, serratia, pseudomonas, legionela, difteria, salmonela, bacilos, cólera, tétanos, botulismo, ántrax, peste, leptospirosis y bacterias de la enfermedad de Lyme.
Los hongos patógenos que provocan infecciones que pueden tratarse mediante los métodos de la divulgación incluyen, pero no se limitan a, Candida (albicans, krusei, glabrata, tropicalis, etc.), Cryptococcus neoformans, Aspergillus (fumigatus, niger, etc.), género Mucorales (mucor, absidia, rhizophus), Sporothrix schenkii, Blastomyces dermatitidis, Paracoccidioides brasiliensis, Coccidioides immitis e Histoplasma capsulatum.
Los parásitos patógenos que provocan infecciones que pueden tratarse mediante los métodos de la divulgación incluyen, pero no se limitan a, Entamoeba histolytica, Balantidium coli, Naegleriafowleri, Acanthamoeba sp., Giardia lambia, Cryptosporidium sp., Pneumocystis carinii, Plasmodium vivax, Babesia microti, Trypanosoma brucei, Trypanosoma cruzi, Leishmania donovani, Toxoplasma gondi y Nippostrongylus brasiliensis.
Cuando se administra más de un agente farmacéutico a un paciente, pueden administrarse simultáneamente, por separado, secuencialmente o en combinación (por ejemplo, para más de dos agentes).
IV. Formulación, formas de dosificación y administración
Cuando se emplean como productos farmacéuticos, los compuestos de la presente divulgación pueden administrarse en forma de composiciones farmacéuticas. Por tanto, la presente divulgación proporciona una composición que comprende un compuesto de Fórmula (I) o cualquiera de las fórmulas como se describe en la presente, un compuesto como se enumera en cualquiera de las reivindicaciones y se describe en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o cualquier realización de los mismos y por lo menos un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. Estas composiciones pueden prepararse de una manera bien conocida en la técnica farmacéutica y pueden administrarse mediante una variedad de vías, dependiendo de si está indicado un tratamiento local o sistémico y del área a tratar. La administración puede ser tópica (incluyendo transdérmica, epidérmica, oftálmica y a las membranas mucosas incluyendo administración intranasal, vaginal y rectal), pulmonar (por ejemplo, por inhalación o insuflación de polvos o aerosoles, incluyendo por nebulizador; intratraqueal o intranasal), oral o parenteral. La administración parenteral incluye administración intravenosa, intraarterial, subcutánea, intraperitoneal, intramuscular o por inyección o por infusión; o administración intracraneal, por ejemplo, intratecal o intraventricular. La administración parenteral puede ser en forma de una sola dosis en bolo o puede ser, por ejemplo, mediante una bomba de perfusión continua. Las composiciones y formulaciones farmacéuticas para administración tópica pueden incluir parches transdérmicos, pomadas, lociones, cremas, geles, gotas, supositorios, espráis, líquidos y polvos. Pueden ser necesarios o deseables portadores farmacéuticos convencionales, bases acuosas, en polvo u oleosas, espesantes y similares.
Esta invención también incluye composiciones farmacéuticas que contienen, como ingrediente activo, el compuesto de la presente divulgación o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con uno o más portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables. En algunas realizaciones, la composición es adecuada para administración tópica. Al elaborar las composiciones de la invención, el ingrediente activo típicamente se mezcla con un excipiente, se diluye con un excipiente o se encierra dentro de dicho portador en forma de, por ejemplo, una cápsula, bolsita, papel u otro recipiente. Cuando el excipiente sirve como diluyente, puede ser un material sólido, semisólido o líquido, que actúa como vehículo, portador o medio para el ingrediente activo. Por tanto, las composiciones pueden estar en forma de comprimidos, píldoras, polvos, pastillas para chupar, bolsitas, obleas, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (como un medio sólido o líquido), pomadas que contienen, por ejemplo, hasta un 10% en peso del compuesto activo, cápsulas de gelatina blanda y dura, supositorios, soluciones inyectables estériles y polvos envasados estériles.
Al preparar una formulación, puede molerse el compuesto activo para proporcionar el tamaño de partícula apropiado antes de combinarlo con los otros ingredientes. Si el compuesto activo es sustancialmente insoluble, puede molerse hasta un tamaño de partícula de menos de 200 mesh. Si el compuesto activo es sustancialmente soluble en agua, el tamaño de partícula puede ajustarse mediante molienda para proporcionar una distribución sustancialmente uniforme en la formulación, por ejemplo, aproximadamente 40 mesh.
Los compuestos de la invención pueden molerse usando procedimientos de molienda conocidos, como molienda en húmedo, para obtener un tamaño de partícula apropiado para la formación de comprimidos y para otros tipos de formulaciones. Las preparaciones finamente divididas (nanopartículas) de los compuestos de la invención pueden prepararse mediante procesos conocidos en la técnica, ver, por ejemplo, la WO 2002/000196.
Algunos ejemplos de excipientes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma acacia, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua, jarabe y metilcelulosa. Las formulaciones pueden incluir adicionalmente: agentes lubricantes como talco, estearato de magnesio y aceite mineral; agentes humectantes; agentes emulsionantes y de suspensión; agentes conservantes como metil- y propilhidroxibenzoatos; agentes edulcorantes; y agentes aromatizantes. Las composiciones de la invención pueden formularse para proporcionar una liberación rápida, sostenida o retardada del ingrediente activo después de la administración al paciente empleando procedimientos conocidos en la técnica.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende celulosa microcristalina silicificada (SMCC) y por lo menos un compuesto descrito en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, la celulosa microcristalina silicificada comprende aproximadamente un 98% de celulosa microcristalina y aproximadamente un 2% de dióxido de silicio p/p.
En algunas realizaciones, la composición es una composición de liberación sostenida que comprende por lo menos un compuesto descrito en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y por lo menos un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, la composición comprende por lo menos un compuesto descrito en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y por lo menos un componente seleccionado de celulosa microcristalina, lactosa monohidrato, hidroxipropilmetilcelulosa y óxido de polietileno. En algunas realizaciones, la composición comprende por lo menos un compuesto descrito en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y celulosa microcristalina, lactosa monohidrato e hidroxipropilmetilcelulosa. En algunas realizaciones, la composición comprende por lo menos un compuesto descrito en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y celulosa microcristalina, lactosa monohidrato y óxido de polietileno. En algunas realizaciones, la composición comprende además estearato de magnesio o dióxido de silicio. En algunas realizaciones, la celulosa microcristalina es Avicel PH102™. En algunas realizaciones, la lactosa monohidrato es Fast-flo 316™. En algunas realizaciones, la hidroxipropilmetilcelulosa es hidroxipropilmetilcelulosa 2208 K4M (por ejemplo, Methocel K4 M Premier™) y/o hidroxipropilmetilcelulosa 2208 K100LV (por ejemplo, Methocel K00LV™). En algunas realizaciones, el óxido de polietileno es óxido de polietileno WSR 1105 (por ejemplo, PolyoxWSR 1105™).
En algunas realizaciones, se usa un proceso de granulación en húmedo para producir la composición. En algunas realizaciones, se usa un proceso de granulación en seco para producir la composición.
Las composiciones pueden formularse en una forma de dosificación unitaria, cada dosificación conteniendo de aproximadamente 5 a aproximadamente 1000 mg (1g), más habitualmente de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 500 mg, del ingrediente activo. En algunas realizaciones, cada dosificación contiene aproximadamente 10 mg del ingrediente activo. En algunas realizaciones, cada dosificación contiene aproximadamente 50 mg del ingrediente activo. En algunas realizaciones, cada dosificación contiene aproximadamente 25 mg del ingrediente activo. El término "formas de dosificación unitarias" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, cada unidad conteniendo una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico adecuado.
Los componentes usados para formular las composiciones farmacéuticas son de alta pureza y están sustancialmente libres de contaminantes potencialmente dañinos (por ejemplo, por lo menos de calidad alimentaria nacional, generalmente por lo menos de calidad analítica y más típicamente por lo menos de calidad farmacéutica). Particularmente para el consumo humano, la composición se fabrica o formula preferiblemente bajo los estándares de Buenas Prácticas de Fabricación como se define en las regulaciones aplicables de la Administración de Fármacos y Alimentos de los Estados Unidos. Por ejemplo, las formulaciones adecuadas pueden ser estériles y/o sustancialmente isotónicas y/o en total conformidad con todas las regulaciones de Buenas Prácticas de Fabricación de la Administración de Fármacos y Alimentos de los Estados Unidos.
El compuesto activo puede ser eficaz en un amplio intervalo de dosificación y generalmente se administra en una cantidad terapéuticamente eficaz. Sin embargo, se entenderá que la cantidad del compuesto administrado realmente será determinada habitualmente por un médico, de acuerdo con las circunstancias relevantes, incluyendo la afección a tratar, la vía de administración elegida, el compuesto real administrado, la edad, peso y respuesta del paciente individual, la gravedad de los síntomas del paciente y similares.
La dosificación terapéutica de un compuesto de la presente invención puede variar de acuerdo con, por ejemplo, el uso particular para el que se realiza el tratamiento, la forma de administración del compuesto, la salud y el estado del paciente y el criterio del médico que prescribe. La proporción o concentración de un compuesto de la invención en una composición farmacéutica puede variar dependiendo de una serie de factores que incluyen la dosificación, las características químicas (por ejemplo, hidrofobicidad) y la vía de administración. Por ejemplo, los compuestos de la invención pueden proporcionarse en una solución de tampón fisiológica acuosa que contiene de aproximadamente el 0,1 a aproximadamente el 10% p/v del compuesto para administración parenteral. Algunos intervalos de dosis típicos son de aproximadamente 1 pg/kg a aproximadamente 1 g/kg de peso corporal al día. En algunas realizaciones, el intervalo de dosis es de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal al día. Es probable que la dosificación dependa de variables como el tipo y grado de progresión de la enfermedad o trastorno, el estado de salud general del paciente particular, la eficacia biológica relativa del compuesto seleccionado, la formulación del excipiente y su vía de administración. Las dosis eficaces pueden extrapolarse a partir de curvas de respuesta a la dosis derivadas de sistemas de prueba de modelos animales o in vitro.
Para preparar composiciones sólidas como comprimidos, el ingrediente activo principal se mezcla con un excipiente farmacéutico para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención. Cuando se hace referencia a estas composiciones de preformulación como homogéneas, el ingrediente activo típicamente se dispersa uniformemente por toda la composición de tal manera que la composición pueda subdividirse fácilmente en formas de dosificación unitarias igualmente eficaces, como comprimidos, píldoras y cápsulas. Esta preformulación sólida se subdivide luego en formas de dosificación unitaria del tipo descrito anteriormente que contienen, por ejemplo, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1000 mg del ingrediente activo de la presente invención.
Los comprimidos o píldoras de la presente invención pueden recubrirse o combinarse de otro modo para proporcionar una forma de dosificación que proporcione la ventaja de una acción prolongada. Por ejemplo, el comprimido o píldora puede comprender un componente de dosificación interno y uno de dosificación externo, estando este último en forma de envoltura sobre el primero. Los dos componentes pueden estar separados por una capa entérica que sirve para resistir la disgregación en el estómago y permitir que el componente interno pase intacto al duodeno o que se retrase su liberación. Pueden usarse una variedad de materiales para tales capas o recubrimientos entéricos, tales materiales incluyendo una serie de ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con materiales como goma laca, alcohol cetílico y acetato de celulosa.
Las formas líquidas en las que los compuestos y las composiciones de la presente invención pueden incorporarse para su administración por vía oral o por inyección incluyen soluciones acuosas, jarabes adecuadamente aromatizados, suspensiones acuosas u oleosas y emulsiones aromatizadas con aceites comestibles como aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco, o aceite de cacahuete, así como elixires y vehículos farmacéuticos similares.
Las composiciones para inhalación o insuflación incluyen soluciones y suspensiones en solventes acuosos u orgánicos farmacéuticamente aceptables, o mezclas de los mismos, y polvos. Las composiciones líquidas o sólidas pueden contener excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados como se ha descrito anteriormente. En algunas realizaciones, las composiciones se administran por vía respiratoria oral o nasal para un efecto local o sistémico. Las composiciones pueden nebulizarse mediante el uso de gases inertes. Las soluciones nebulizadas pueden respirarse directamente desde el dispositivo nebulizador o el dispositivo nebulizador puede conectarse a una máscara facial, máscara tipo tienda o máquina de respiración de presión positiva intermitente. Las composiciones en solución, suspensión o polvo pueden administrarse por vía oral o nasal desde dispositivos que administran la formulación de una manera apropiada.
Las formulaciones tópicas pueden contener uno o más portadores convencionales. En algunas realizaciones, las pomadas pueden contener agua y uno o más portadores hidrófobos seleccionados de, por ejemplo, parafina líquida, polioxietilen alquil éter, propilenglicol, vaselina blanca y similares. Las composiciones portadoras de cremas pueden estar basadas en agua en combinación con glicerol y uno o más de otros componentes, por ejemplo, monoestearato de glicerina, monoestearato de glicerina-PEG y alcohol cetilestearílico. Los geles pueden formularse usando alcohol isopropílico y agua, adecuadamente en combinación con otros componentes como, por ejemplo, glicerol, hidroxietilcelulosa y similares. En algunas realizaciones, las formulaciones tópicas contienen por lo menos aproximadamente el 0,1, por lo menos aproximadamente el 0,25, por lo menos aproximadamente el 0,5, por lo menos aproximadamente el 1, por lo menos aproximadamente el 2 o por lo menos aproximadamente el 5% en peso del compuesto de la invención. Las formulaciones tópicas pueden envasarse adecuadamente en tubos de, por ejemplo, 100 g que están asociados opcionalmente con instrucciones para el tratamiento de la indicación seleccionada, por ejemplo, psoriasis u otra afección de la piel.
La cantidad de compuesto o composición administrada a un paciente variará dependiendo de lo que se esté administrando, el propósito de la administración, como profilaxis o terapia, el estado del paciente, la forma de administración y similares. En aplicaciones terapéuticas, las composiciones pueden administrarse a un paciente que ya padece una enfermedad en una cantidad suficiente para curar o por lo menos detener parcialmente los síntomas de la enfermedad y sus complicaciones. Las dosis eficaces dependerán del estado patológico que se esté tratando, así como del criterio del practicante clínico, dependiendo de factores como la gravedad de la enfermedad, la edad, el peso, el estado general del paciente y similares.
Las composiciones administradas a un paciente pueden estar en forma de las composiciones farmacéuticas descritas anteriormente. Estas composiciones pueden esterilizarse mediante técnicas de esterilización convencionales, o pueden esterilizarse por filtración. Las soluciones acuosas pueden envasarse para su uso tal cual, o liofilizarse, la preparación liofilizada combinándose con un portador acuoso estéril antes de la administración. El pH de las preparaciones de compuestos típicamente estará entre 3 y 11, más preferiblemente entre 5 y 9 y lo más preferible entre 7 y 8. Se entenderá que el uso de algunos de los excipientes, portadores o estabilizadores anteriores dará como resultado la formación de sales farmacéuticas.
La dosificación terapéutica de un compuesto de la presente invención puede variar de acuerdo con, por ejemplo, el uso particular para el cual se hace el tratamiento, la forma de administración del compuesto, la salud y el estado del paciente, y el criterio del médico que prescribe. La proporción o concentración de un compuesto de la invención en una composición farmacéutica puede variar dependiendo de una serie de factores que incluyen la dosificación, las características químicas (por ejemplo, hidrofobicidad) y la vía de administración. Por ejemplo, los compuestos de la invención pueden proporcionarse en una solución tampón fisiológica acuosa que contiene de aproximadamente el 0,1 a aproximadamente el 10% p/v del compuesto para administración parenteral. Algunos intervalos de dosis típicos son de aproximadamente 1 pg/kg a aproximadamente 1 g/kg, de peso corporal al día. En algunas realizaciones, el intervalo de dosis es de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal al día. Es probable que la dosificación dependa de variables como el tipo y grado de progresión de la enfermedad o trastorno, el estado de salud general del paciente particular, la eficacia biológica relativa del compuesto seleccionado, la formulación del excipiente y su vía de administración. Las dosis eficaces pueden extrapolarse a partir de curvas de respuesta a dosis derivadas de sistemas de prueba in vitro o de modelos animales.
V. Compuestos marcados y métodos de ensayo
Los compuestos de la presente divulgación pueden ser útiles además en investigaciones de procesos biológicos en tejidos normales y anormales. Los compuestos marcados (radiomarcados, marcados fluorescentes, etc.) serían útiles no solo en técnicas de imagenología sino también en ensayos, tanto in vitro como in vivo, para localizar y cuantificar la proteína de PD-1 o PD-L1 en muestras de tejido, incluyendo el humano, y para identificar ligandos de PD-L1 mediante la unión por inhibición de un compuesto marcado.
También son útiles los compuestos sustituidos isotópicamente. Un compuesto "marcado isotópicamente" o "radiomarcado" es un compuesto de la invención en el que uno o más átomos se reemplazan o sustituyen por un átomo que tiene una masa atómico o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa que se encuentra típicamente en la naturaleza (es decir, de origen natural). Los radionúclidos adecuados que pueden incorporarse en los compuestos de la presente invención incluyen, pero no se limitan a 3H (también escrito como T para tritio), 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 18F, 35S, 36Cl, 82Br, 75Br, 76Br, 77Br, 123I, 124I, 125I y 131I. Por ejemplo, uno o más átomos de hidrógeno en un compuesto de la presente divulgación pueden reemplazarse por átomos de deuterio (por ejemplo, uno o más átomos de hidrógeno de un grupo alquilo C1-6 de Fórmula (I) pueden estar opcionalmente sustituidos con átomos de deuterio, como -CD3 siendo sustituido por-CH3).
Uno o más átomos constituyentes de los compuestos presentados en la presente pueden reemplazarse o sustituirse con isótopos de los átomos en abundancia natural o no natural. Un compuesto marcado isotópicamente incluye por lo menos un átomo de deuterio. Por ejemplo, el compuesto puede incluir dos o más átomos de deuterio, 1-2, 1-3, 1-4, 1-5 o 1-6 átomos de deuterio, o todos los átomos de hidrógeno en un compuesto pueden reemplazarse o sustituirse por átomos de deuterio.
En la técnica se conocen métodos sintéticos para incluir isótopos en compuestos orgánicos (Deuterium Labeling in Organic Chemistry por Alan F. Thomas (New York, N.Y., Appleton-Century-Crofts, 1971; The Renaissance of H/D Exchange por Jens Atzrodt, Volker Derdau, Thorsten Fey and Jochen Zimmermann, Angew.
Chem. Int. Ed. 2007, 7744-7765; The Organic Chemistry of Isotopic Labelling por James R. Hanson, Royal Society of Chemistry, 2011). Los compuestos marcados isotópicamente pueden usarse en varios estudios como espectroscopía de NMR, experimentos de metabolismo y/o ensayos.
La sustitución con isótopos más pesados, como el deuterio, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una vida media in vivo aumentada o requisitos de dosificación reducidos y, por lo tanto, puede preferirse en algunas circunstancias. (ver, por ejemplo, A. Kerekes et. al. J. Med. Chem. 2011, 54, 201-210; R. Xu et. al. J. Label Compd. Radiopharm. 2015, 58, 308-312). En particular, la sustitución en uno o más sitios del metabolismo puede proporcionar una o más de las ventajas terapéuticas.
El radionúclido que se incorpora en los presentes compuestos radiomarcados dependerá de la aplicación específica de ese compuesto radiomarcado. Por ejemplo, para ensayos de competencia y marcado de proteínas de PD-L1 in vitro, serán generalmente más útiles compuestos que incorporen 3H, 14C, 82Br, 125I, 131I, 35S. Para aplicaciones de radio-imagenología serán generalmente más útiles 11C, 18F, 125I, 123I, 124I, 1311,75Br, 76Br o 77Br.
Se entiende que un "compuesto radiomarcado" o "marcado" es un compuesto que ha incorporado por lo menos un radionúclido. En algunas realizaciones, el radionúclido se selecciona del grupo que consiste en 3H, 14C, 1251,35S y 82Br.
En la técnica son bien conocidos los métodos sintéticos para incorporar radioisótopos en compuestos orgánicos y un experto en la técnica reconocerá fácilmente los métodos aplicables a los compuestos de la divulgación
Un compuesto marcado puede usarse en un ensayo de selección para identificar y/o evaluar compuestos. Por ejemplo, un compuesto recién sintetizado o identificado (es decir, compuesto de prueba) que está marcado puede evaluarse para determinar su capacidad para unirse a una proteína de PD-L1 monitorizando su variación de la concentración cuando entra en contacto con la proteína de PD-L1, haciendo un seguimiento del marcado. Por ejemplo, puede evaluarse un compuesto de prueba (marcado) para determinar su capacidad para reducir la unión de otro compuesto que se sabe que se une a una proteína de PD-L1 (es decir, compuesto estándar). Por consiguiente, la capacidad de un compuesto de prueba para competir con el compuesto estándar para unirse a la proteína de PD-L1 se correlaciona directamente con su afinidad de unión. Por el contrario, en algunos otros ensayos de selección, el compuesto estándar está marcado y los compuestos de prueba no están marcados. Por consiguiente, se monitoriza la concentración del compuesto estándar marcado para evaluar la competencia entre el compuesto estándar y el compuesto de prueba, y por tanto se determina la afinidad de unión relativa del compuesto de prueba.
VI. kits
La presente divulgación también incluye kits farmacéuticos útiles, por ejemplo, en el tratamiento o prevención de enfermedades o trastornos asociados con la actividad de PD-L1, incluyendo su interacción con otras proteínas como PD-1 y B7-1 (CD80), como el cáncer o infecciones, que incluyen uno o más recipientes que contienen una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), o cualquier realización del mismo. Tales kits pueden incluir además uno o más de varios componentes de kits farmacéuticos convencionales como, por ejemplo, recipientes con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, recipientes adicionales, etc. como será fácilmente evidente para los expertos en la técnica. También pueden incluirse en el kit instrucciones, ya sea como prospectos o etiquetas, que indiquen las cantidades de los componentes que se administrarán, las pautas para la administración y/o las pautas para mezclar los componentes.
En la presente pueden usarse las siguientes abreviaturas: ac. (acuoso); br (anchura); d (doblete); dd (doblete de dobletes); dCm (diclorometano); DMF (N,N-dimetilformamida); Et (etilo); EtOAc (acetato de etilo); g (gramo(s)); h (hora(s)); HPLC (cromatografía líquida de alto rendimiento); Hz (hercios); J (constante de acoplamiento); LCMS (cromatografía líquida-espectrometría de masas); m (multiplete); M (molar); MS (espectrometría de masas); Me (metilo); MeCN (acetonitrilo); MeOH (metanol); mg (miligramo(s)); min. (minutos)); ml (mililitro(s)); mmol (milimol(es)); nM (nanomolar); NMR (espectroscopía de resonancia magnética nuclear); Ph (fenilo); ta (temperatura ambiente), s (singlete); t (triplete o terciario); TBS (terc-butildimetilsililo); terc (terciario); tt (triplete de tripletes); TFA (ácido trifluoroacético); THF (tetrahidrofurano); |jg (microgramo(s)); j l (microlitro(s)); pM (micromolar); % en peso (porcentaje en peso).
La invención se describirá con mayor detalle a modo de ejemplos específicos. Los siguientes ejemplos se ofrecen con propósitos ilustrativos y no se pretende que limiten la invención de ninguna manera. Los expertos en la técnica reconocerán fácilmente una variedad de parámetros no críticos que pueden cambiarse o modificarse para proporcionar esencialmente los mismos resultados. Se ha descubierto que los compuestos de los Ejemplos inhiben la actividad de la interacción proteína/proteína de PD-1/PD-L1 de acuerdo con por lo menos un ensayo descrito en la presente.
EJEMPLOS
A continuación se proporcionan los procedimientos experimentales para los compuestos de la invención. La purificación por LCMS preparativa de acceso abierto de algunos de los compuestos preparados se realizó en sistemas de fraccionamiento dirigido por masas de Waters. La configuración básica del equipo, los protocolos y el software de control para el funcionamiento de estos sistemas se han descrito con detalle en la bibliografía. Consultar, por ejemplo, Blom, "Two-Pump At Column Dilution Configuration for Preparative LC-MS", K. Blom, J. Combi. Chem., 2002, 4, 295-301; Blom et al., "Optimizing Preparative LC-MS Configurations and Methods for Parallel Synthesis Purification", J. Combi. Chem., 2003, 5, 670-83; y Blom et al., "Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", J. Combi. Chem., 2004, 6, 874-883.
Ejemplo 1
Ácido 4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'-bifeml]-3-M)carbamoM)-1-metiM,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridm-5-M)etM)bicido[2.2.1]heptano-1-carboxílico
Figure imgf000031_0001
Paso 1: 1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]pirídin-5-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000031_0002
Se agitó a temperatura ambiente durante 1 h una solución de 1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina (Accela, N° de cat. SY032476: 2,0 g, 14,58 mmol) y (Boc)2O (3,38 ml, 14,58 mmol) en diclorometano (60 ml). La reacción se inactivó con solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto bruto se usó directamente en el paso siguiente sin purificación adicional. LC-MS calculada para C-i2H20N3O2 (M+H)+: m/z=238.2; encontrada 238.2.
Paso 2: 2-metil 1-metil-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2,5(4H)-dicarboxilato de 5-terc-butilo
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Se añadió n-butillitio en hexanos (2,5 M, 7,00 ml, 17,49 mmol) a una solución fría (-78° C) de 1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-carboxilato de terc-butilo (Paso 1: 3,46 g, 14,58 mmol) en tetrahidrofurano (60,0 ml). La mezcla de la reacción se agitó a -78° C durante 10 min antes de añadir cloroformiato de metilo (1,69 ml, 21,87 mmol). Después de agitar a -78°C durante 30 min, la reacción se inactivó con una solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 0-80 % en hexanos para proporcionar el producto deseado. LC-MS calculada para C-mH22N304(M+H)+: m/z=296.2; encontrada 296.3.
Paso 3: 2-((3-bromo-2-clorofenil)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-carboxilato de tercbutilo
Figure imgf000032_0001
Se añadió terc-butóxido de potasio en THF (1,0 M, 3,39 ml, 3,39 mmol) a una solución de 2-metil 1 -metil-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2,5(4H)-dicarboxilato de 5-terc-butilo (Paso 2: 500 mg, 1,69 mmol) y 3-bromo-2-cloroanilina (350 mg, 1,69 mmol) en tetrahidrofurano (12,0 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 min, la mezcla de la reacción se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 0-50 % en hexanos para proporcionar el producto deseado. LC-MS calculada para C-igH23BrClN4O3 (M+H)+: m/z=469.1/471.1; encontrada 469.1/471.1.
Paso 4: 2-((2-dom-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxabomlan-2-il)fenil)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]pirídin-5-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000032_0002
Se purgó con nitrógeno una mezcla de 2-((3-bromo-2-clorofenil)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de terc-butilo (Paso 3: 1,0 g, 2,129 mmol), 4,4,5,5,4',4',5',5'-octametil-[2,2']bi[[1,3,2]dioxaborolanil] (0,649 g, 2,55 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(N) complejado con diclorometano (1:1) (0,174 g, 0,213 mmol) y acetato de potasio (0,522 g, 5,32 mmol) en 1,4-dioxano (24,0 ml) y luego se agitó a 110° C durante 3 h. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con diclorometano y luego se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice eluyendo con un 0-30% de acetato de etilo en hexanos para proporcionar el producto deseado. LC-MS calculada para C25H35BClN4O5 (M+H)+: m/z=517.2; encontrada 517.2.
Paso 5: 2-((2,2'-didoro-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]pirídina-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000032_0003
Se agitó a temperatura ambiente durante 1 h una mezcla de 2-((3-bromo-2-clorofenil)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de terc-butilo (Paso 3: 900 mg, 1,92 mmol) en ácido trifluoroacético (4,0 ml) y diclorometano (8,0 ml). La mezcla de la reacción se concentró a presión reducida . Se purgó con nitrógeno una mezcla del residuo anterior, 2-((2-cloro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-carboxilato de terc-butilo (Paso 4: 1188 mg, 2,30 mmol), carbonato de sodio (1015 mg, 9,58 mmol) y [1,1-bis(di-ciclohexilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(N) (145 mg, 0,19 mmol) en 1,4-dioxano (12,0 ml) y agua (6,0 ml) y luego se agitó a 110°C durante 2 h. Después de enfriarla a temperatura ambiente, la mezcla de la reacción se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice eluyendo con 0-10% de metanol en diclorometano para proporcionar el producto deseado. LC-MS calculada para C33H37Cl2NsO4 (M+H)+: m/z=679.2; encontrada 679.2.
Paso 6: 4-formilbicido[2.2.1]heptano-1-carboxilato de metilo
Figure imgf000033_0001
Se agitó a temperatura ambiente durante 2 h una mezcla de 4-(hidroximetil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxilato de metilo (PharmaBlock, N° de cat. PBZ3820: 400 mg, 2,17 mmol) y peryodinano de Dess-Martin (1381 mg, 3,26 mmol) en diclorometano (12,0 ml)). La mezcla de la reacción se inactivó con una solución acuosa al 20% de Na2S2O3 y una solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto bruto se usó directamente en el paso siguiente sin purificación adicional.
Paso 7: 4-(2-oxoetil)biddo[2.2.1]heptano-1-carboxilato de metilo
Figure imgf000033_0002
Se añadió terc-butóxido de potasio en THF (1,0 M, 4,39 ml, 4,39 mmol) a una suspensión de cloro(metoximetil)trifenilfosforano (1505 mg, 4,39 mmol) en tetrahidrofurano (12,0 ml). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h antes de la adición de 4-formilbiciclo[2.2.1]heptano-1-carboxilato de metilo (Paso 6: 400 mg, 2,195 mmol). Después de agitarla a temperatura ambiente durante 5 h, la mezcla de la reacción se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se disolvió en tetrahidrofurano (12,0 ml) y luego se trató con HCl en agua (4,0 M, 11 ml, 43,9 mmol) a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de la reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto bruto se usó directamente en el paso siguiente sin purificación adicional.
Paso 8: 4-(2-(2-((2,2'-didom-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetmhidm-1H-imidazo[4,5-c]pirídina-2-carboxamido)-[1,V-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]pindin-5-il)etil)biddo[2.2.1]heptano-1-carboxilato de metilo
Figure imgf000033_0003
Se añadió 4-(2-oxoetil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxilato de metilo (Paso 7: 43,3 mg, 0,221 mmol) a una mezcla de 2-((2,2'-dicloro-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-carboxilato de terc-butilo (Paso 5: 100 mg, 0,147 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (94 mg, 0,441 mmol) en diclorometano (1,5 ml). Después de agitarla a temperatura ambiente durante 2 h, la mezcla de la reacción se inactivó con solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se trató con diclorometano (1,0 ml) y ácido trifluoroacético (0,5 ml) a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de la reacción se concentró a presión reducida. El residuo se trató con solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice eluyendo con un 0-10% de metanol en diclorometano para proporcionar el producto deseado. LC-MS calculada para C3gH45C-i2N8O4 (M+H)+: m/z=759.3; encontrada 759.3.
Paso 9: ácido 4-(2-(2-((2,2'-didoro-3'-(1-meW-4,5,6,7-tetmhidro-1H-imidazo[4,5-c]pirid'ma-2-carboxamido)-[1,V-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-meW-1,4,6,7-tetmhidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-ilo)etil)biddo[2.2.1]heptano-1-carboxílico
Se añadió hidróxido de litio, monohidrato (11,1 mg, 0,263 mmol) a una solución de 4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamidoH1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metN-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxilato de metilo (Paso 8: 40 mg, 0,053 mmol) en THF/MeOH/agua (0,2 ml/0,2 ml/0,1 ml). Después de agitar a 30° C durante 3 h, la mezcla de la reacción se diluyó con MeOH y se purificó mediante HPLC preparativa (pH=2, acetonitrilo/agua+TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-MS calculada para C38H43Cl2NsO4 (M+H)+: m/z=745.3; encontrada 745.3. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) 89.93 (s, 2H), 9.49 (s, 1H), 8.29 (dd, J=8.2, 1.3 Hz, 1H), 8.28 (dd, J=8.2, 1.3 Hz, 1H), 7.51 (t, J=8.0 Hz, 2H), 7.18 (d, J=7.5, 2H), 4.55-4.44 (m, 1H), 4.28-4.15 (m, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.87-3.78 (m, 1H), 3.54­ 3.38 (m, 3H), 3.32-3.20 (m, 2H), 3.18-2.92 (m, 4H), 2.04-1.82 (m, 4H), 1.58-1.48 (m, 4H), 1.45 (s, 2H), 1.42-1.32 (m, 2H).
Ejemplo 2
Ácido 4-(2-(2-((2,2'-didoro-3'-(1-metN-5-(tetrahidro-2H-piran-4-M)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridma-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1 -metiM,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico
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Se añadió tetrahidro-4H-piran-4-ona (2,6 mg, 0,026 mmol) a una mezcla de 4-(2-(2-((2,2-dicloro-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxilato de metilo (Ejemplo 1, Paso 8: 10 mg, 0,013 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (8,4 mg, 0,039 mmol) en diclorometano (0,20 ml). Después de agitarla a temperatura ambiente durante 2 h, la mezcla de la reacción se inactivó con solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se disolvió en THF/MeOH/agua (0,1 ml/0,1 ml/0,05 ml) y se trató con hidróxido de litio, monohidrato (2,8 mg, 0,066 mmol). Después de agitar a 30° C durante 3 h, la mezcla de la reacción se diluyó con metanol y se purificó mediante HPLC preparativa (pH=2, acetonitrilo/agua+TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-MS calculada para C43H51Cl2NsO5 (M+H)+: m/z=829.3; encontrada 829.4. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 89.93 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 8.31 (dd, J=8.4, 1.4 Hz, 1H), 8.29 (dd, J=8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.51 (t, J=7.7 Hz, 2H), 7.18 (d, J=7.6, 1H), 7.18 (d, J=7.6, 1H), 4.56-4.18 (m, 4H), 4.04-3.97 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.95-3.78 (m, 2H), 3.68-3.56 (m, 1H), 3.50-3.20 (m, 6H), 3.15-2.94 (m, 4H), 2.13-1.70 (m, 8H), 1.59-1.48 (m, 4H), 1.46 (s, 2H), 1.42-1.32 (m, 2H).
Tabla 1. Los compuestos en la Tabla 1 se prepararon de acuerdo con los protocolos sintéticos expuestos en el E m l 2 n l m ril ri r i
Figure imgf000035_0001
continuación
Figure imgf000036_0001
Ejemplo 13
Ácido (R)-4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3'-(5-(2-hidroxipropil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridm-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico
Figure imgf000037_0001
Se añadió (R)-2-((terc-butildimetilsilM)oxi)propanal (5,0 mg, 0,026 mmol) a una mezcla de 4-(2-(2-((2,2-didoro-3'-(1-metN-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]pindina-2-carboxamidoH1,1'-bifenN]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)bicido[2.2.1]heptano-1-carboxilato de metilo (Ejemplo 1, Paso 8: 10 mg, 0,013 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (8,4 mg, 0,039 mmol) en diclorometano (0,20 ml). Después de agitarla a temperatura ambiente durante 2 h, la mezcla de la reacción se inactivó con solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se disolvió en metanol (0,10 ml) y luego se trató con HCl en 1,4-dioxano (4,0 M, 65,8 pl, 0,263 mmol) a 40° C durante 2 h. La mezcla de la reacción se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en THF/MeOH/agua (0,1 ml/0,1 ml/0,05 ml) y luego se trató con hidróxido de litio, monohidrato (5,5 mg, 0,132 mmol). Después de agitar a 30° C durante 3 h, la mezcla de la reacción se diluyó con metanol y se purificó mediante HPLC preparativa (pH=2, acetonitrilo/agua+TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-MS calculada para C41H49Cl2NsO5 (M+H)+: m/z=803.3; encontrada 803.3. 1H NMR (600 MHz, DMSO-da) 89.93 (s, 2H), 8.32-8.25 (m, 2H), 7.51 (t, J=7.9 Hz, 2H), 7.18 (d, J=7.6, 2H), 5.53 (br, 1H), 4.55-4.12 (m, 5H), 3.95 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.87-2.92 (m, 12H), 2.04-1.82 (m, 4H), 1.58-1.47 (m, 4H), 1.46 (s, 2H), 1.42-1.32 (m, 2H), 1.13 (d, J=6.1 Hz, 3H).
Tabla 2. Los compuestos en la Tabla 2 se prepararon de acuerdo con los protocolos sintéticos expuestos en el E m l 1 n l m ri l ri r i
Figure imgf000037_0002
continuación
Figure imgf000038_0002
Ejemplo 17
Ácido 4,4'-(((((2,2'-didoro-[1,1'-bifenM]-3,3'-diM)bis(azanodiM))bis(carboml))bis(1-metN-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]pindm-2,5-diM))bis(etano-2,1-diM))bis(bicido[2.2.1]heptano-1-carboxíMco)
Figure imgf000038_0001
Se añadió 4-(2-oxoetil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxilato de metilo (Ejemplo 1, Paso 7: 5,2 mg, 0,026 mmol) a una mezcla de 4-(2-(2-((2,2-dicloro-3-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1 '-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etM)biciclo[2.2.1]heptano-1 -carboxilato de metilo (Ejemplo 1, Paso 8: 10 mg, 0,013 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (8,37 mg, 0,039 mmol) en diclorometano (0,20 ml). Después de agitarla a temperatura ambiente durante 2 h, la mezcla de la reacción se inactivó con solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se disolvió en THF/MeOH/agua (0,1 ml/0,1 ml/0,05 ml) y se trató con hidróxido de litio, monohidrato (5,5 mg, 0,132 mmol). Después de agitar a 30° C durante 3 h, la mezcla de la reacción se diluyó con metanol y se purificó mediante HPLC preparativa (pH=2, acetonitrilo/agua+TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-MS calculada para C48H57Cl2NsO6(M+H)+: m/z=911.4; encontrada 911.4. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) 612.08 (s, 2H), 9.93 (s, 2H), 8.29 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.51 (t, J=7.9 Hz, 2H), 7.18 (d, J=7.7 Hz, 2H), 4.56-4.44 (m, 2H), 4.30-4.18 (m, 2H), 3.95 (s, 6H), 3.87-3.78 (m, 2H), 3.52-3.20 (m, 6H), 3.14-2.94 (m, 4H), 2.04-1.82 (m, 8H), 1.58-1.48 (m, 8H), 1.46 (s, 4H), 1.42-1.32 (m, 4H).
Tabla 3. Los compuestos en la Tabla 3 se prepararon de acuerdo con los protocolos sintéticos expuestos en el E m l 17 n l m ril ri r i
Figure imgf000039_0001
continuación
Figure imgf000040_0001
continuación
Figure imgf000041_0003
Ejemplo 27
Ácido 4-(2-(2-((2-cloro-2'-metil-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'-bifenM]-3-M)carbamoM)-1-metiM,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridm-5-M)etM)bicido[2.2.1]heptano-1-carboxílico
Figure imgf000041_0001
Paso 1: 2-((3-bromo-2-metilfenil)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]pirídina-5-carboxilato de tercbutilo
Figure imgf000041_0002
Se añadió terc-butóxido de potasio en THF (1,0 M, 13,54 ml, 13,54 mmol) a una solución de 2-metil 1 -metil-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2,5(4H)-dicarboxilato de 5-terc-butilo (Ejemplo 1, Paso 2: 2,00 g, 6,77 mmol) y 3-bromo-2-metilanilina (1,26 g, 6,77 mmol) en tetrahidrofurano (34,0 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 min, la mezcla de la reacción se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 0-50% en hexanos para proporcionar el producto deseado. LC-MS calculada para C20H26BrN4O3 (M+H)+: m/z=449.1/451.1; encontrada 449.1/451.1.
Paso 2: 1-metil-2-((2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)carbamoil)-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000042_0001
Se purgó con nitrógeno una mezcla de 2-((3-bromo-2-metilfenil)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-carboxilato de terc-butilo (Paso 1: 600 mg, 1,34 mmol), 4,4,5,5,4',4',5',5'-octametil-[2,2']bi[[1,3,2]dioxaborolanil] (509 mg, 2,00 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(N) complejado con diclorometano (1:1) (109 mg, 0,14 mmol) y acetato de potasio (393 mg, 4,01 mmol) en 1,4-dioxano (13,0 ml) y luego se agitó a 100° C durante 2 h. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con diclorometano y luego se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice eluyendo con un 0-30% de acetato de etilo en hexanos para proporcionar el producto deseado. LC-MS calculada para C26H38BN4O5 (M+H)+: m/z=497.3; encontrada 497.3.
Paso 3: 2-((2'-doro-2-metil-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]pirídina-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000042_0002
Se agitó a temperatura ambiente durante 1 h una solución de 2-((3-bromo-2-clorofenil)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de terc-butilo (Ejemplo 1, Paso 3: 1,0 g, 2,129 mmol) en diclorometano (8,0 ml) y ácido trifluoroacético (4,0 ml). La mezcla de la reacción se concentró a presión reducida. Se purgó con nitrógeno una mezcla del residuo anterior, 1-metil-2-((2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)carbamoilo)-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-carboxilato de terc-butilo (Paso 2: 1,162 g, 2,342 mmol), carbonato de sodio (1,128 g, 10,64 mmol) y [1,1-bis(di-ciclohexilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(N) (0,161 g, 0,213 mmol) en 1,4-dioxano (12,0 ml) y agua (6,0 ml) y luego se agitó a 110° C durante 2 h. Después de enfriarla a temperatura ambiente, la mezcla de la reacción se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice eluyendo con un 0-10% de metanol en diclorometano para proporcionar el producto deseado. LC-MS calculada para C34H40ClN8O4 (M+H)+: m/z=659.3; encontrada 659.4.
Paso 4: 4-(2-(2-((2-doro-2'-metil-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1 '-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetmhidro-5H-imidazo[4,5-c]pindin-5-il)etil)biddo[2.2.1]heptano-1-carboxilato de metilo
Figure imgf000042_0003
Se añadió 4-(2-oxoetil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxilato de metilo (Ejemplo 1, Paso 7: 44,7 mg, 0,228 mmol) a una mezcla de 2-((2-cloro-2-metil-3-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de terc-butilo (Paso 3: 100 mg, 0,152 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (96 mg, 0,455 mmol) en diclorometano (1,5 ml). Después de agitarla a temperatura ambiente durante 2 h, la mezcla de la reacción se inactivó con solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se trató con diclorometano (1,0 ml) y ácido trifluoroacético (0,5 ml) a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se trató con solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice eluyendo con un 0-10% de metanol en diclorometano para proporcionar el producto deseado. LC-MS calculada para C40H48ClNsO4 (M+H)+: m/z=739.3; encontrada 739.3.
Paso 5: ácido 4-(2-(2-((2-doro-2'-meW-3'-(1-meW-4,5,6,7-tetmhidro-1H-imidazo[4,5-c]pirid'ma-2-carboxamido)-[1,V-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6J-tetmhidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biddo[2.2.1]heptano-1-carboxílico
Se añadió hidróxido de litio, monohidrato (2,8 mg, 0,068 mmol) a una solución de 4-(2-(2-((2-cloro-2-metil-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamidoH1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metiM,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxilato de metilo (Paso 4: 10 mg, 0,014 mmol) en THF/MeOH/agua (0,1 ml /0,1 ml/0,05 ml). Después de agitarla a 30° C durante 3 h, la mezcla de la reacción se diluyó con MeOH y se purificó mediante HPLC preparativa (pH=2, acetonitrilo/agua+TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-MS calculada para C39H46ClNsO4 (M+H)+: m/z=725.3; encontrada 725.3.
Ejemplo 28
Ácido 4-(2-(2-((2-doro-2'-metN-3'-(1-metN-5-(tetrahidro-2H-piran-4-N)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico
Figure imgf000043_0001
Se añadió tetrahidro-4H-piran-4-ona (2,7 mg, 0,027 mmol) a una mezcla de 4-(2-(2-((2-cloro-2-metil-3-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxilato de metilo (Ejemplo 27, Paso 4: 10 mg, 0,014 mmol), y triacetoxiborohidruro de sodio (8,6 mg, 0,041 mmol) en diclorometano (0,20 ml). Después de agitarla a temperatura ambiente durante 2 h, la mezcla de la reacción se inactivó con solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se disolvió en THF/MeOH/agua (0,1 ml/0,1 ml/0,05 ml) y se trató con hidróxido de litio, monohidrato (2,8 mg, 0,068 mmol). Después de agitarla a 30° C durante 3 h, la mezcla de la reacción se diluyó con metanol y se purificó mediante HPLC preparativa (pH=2, acetonitrilo/agua+TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-MS calculada para C44H54ClN8O5 (M+H)+: m/z=809.4; encontrada 809.4.
Tabla 4. Los compuestos en la Tabla 4 se prepararon de acuerdo con los protocolos sintéticos expuestos en el E m l 2 n l m ri l ri r i
Figure imgf000044_0002
Ejemplo 31
Ácido (R)-4-(2-(2-((2-cloro-3'-(5-(2-hidroxipropil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2'-metil-[1,1'-bifeml]-3-il)carbamoM)-1-metiM,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]pmdm-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico
Figure imgf000044_0001
Se anadio (R)-2-((terc-butildimetilsilil)oxi)propanal (5,1 mg, 0,027 mmol) a una mezcla de 4-(2-(2-((2-cloro-2'-metil-3')-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamidoH1,1-bifenil]-3-il)carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxilato de metilo (Ejemplo 27, Paso 4: 10 mg, 0,014 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (8,6 mg, 0,041 mmol) en diclorometano (0,20 ml). Después de agitarla a temperatura ambiente durante 2 h, la mezcla de la reacción se inactivo con solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se disolvió en metanol (0,10 ml) y luego se trató con HCl en 1,4-dioxano (4,0 M, 67,6 pl, 0,271 mmol) a 40° C durante 2 h. La mezcla de la reacción se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en THF/MeOH/agua (0,1 ml/0,1 ml/0,05 ml) y luego se trató con hidróxido de litio, monohidrato (5,7 mg, 0,135 mmol). Después de agitarla a 30° C durante 3 h, la mezcla de la reacción se diluyó con metanol y se purificó mediante HPLC preparativa (pH=2, acetonitrilo/agua+TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-MS calculada para C42H52ClNsO5 (M+H)+: m/z=783.4; encontrada 783.4. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) 89.94 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 8.25 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.62 (t, J=8.3 Hz, 1H), 7.48 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.32 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.11 (dd, J=7.5, 1.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J=7.5 Hz, 1H) 5.55 (br, 1H), 4.55-4.14 (m, 5H), 3.95 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.88-2.95 (m, 12H), 2.04-1.82 (m, 7H), 1.58-1.47 (m, 4H), 1.46 (s, 2H), 1.42-1.32 (m, 2H), 1.14 (d, J=6.0 Hz, 3H).
Tabla 5. Los compuestos en la Tabla 5 se prepararon de acuerdo con los protocolos sintéticos expuestos en el E m l 1 n l m ri l ri r i
Figure imgf000045_0002
Ejemplo 34
Ácido 4,4'-(((((2-cloro-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3,3'-dMl)bis(azanodMl))bis(carbonil))bis(1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridm-2,5-diM))bis(etano-2,1-diM))bis(biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico)
Figure imgf000045_0001
Se añadió 4-(2-oxoetil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxilato de metilo (Ejemplo 1, Paso 7: 5,3 mg, 0,027 mmol) a una mezcla de 4-(2-(2-((2-cloro-2'-metil-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamidoH1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxilato de metilo (Ejemplo 27, Paso 4: 10 mg, 0,014 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (8,6 mg, 0,041 mmol) en diclorometano (0,20 ml). Después de agitarla a temperatura ambiente durante 2 h, la mezcla de la reacción se inactivó con solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se disolvió en THF/MeOH/agua (0,1 ml/0,1 ml/0,05 ml) y luego se trató con hidróxido de litio, monohidrato (5,7 mg, 0,135 mmol). Después de agitarla a 30° C durante 3 h, la mezcla de la reacción se diluyó con metanol y se purificó mediante HPLC preparativa (pH=2, acetonitrilo/agua+TFA) para dar el producto deseado como la sal de TfA. LC-MS calculada para C49H6qCIN8O6(M+H)+: m/z=891.4; encontrada 891.4.
Tabla 6. Los compuestos en la Tabla 6 se prepararon de acuerdo con los protocolos sintéticos expuestos en el E m l 4 n l m ri l ri r i
Figure imgf000046_0003
Ejemplo 37
Ácido 4-(2-(2-((2'-cloro-2-metil-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico
Figure imgf000046_0001
Paso 1: 2-((2-doro-2'-metil-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]pirídina-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000046_0002
Se agitó a temperatura ambiente durante 30 min una solución de 1-metil-2-((2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)carbamoil)-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-carboxilato de terc-butilo (Ejemplo 27, Paso 2: 254 mg, 0,511 mmol) en diclorometano (1,0 ml) y ácido trifluoroacético (0,5 ml). La mezcla de la reacción se concentró a presión reducida. Se purgó con nitrógeno una mezcla del residuo, 2-((3-bromo-2-clorofenil)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de terc-butilo (Ejemplo 1, Paso 3: 200 mg, 0,426 mmol), carbonato de sodio (226 mg, 2,129 mmol) y [1,1 -bis(diciclohexilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (32,3 mg, 0,043 mmol) en 1,4-dioxano (2,0 ml) y agua (2,0 ml) y luego se agitó a 110° C durante 2 h. Después de enfriarla a temperatura ambiente, la mezcla de la reacción se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SÜ4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice eluyendo con un 0-10% de metanol en diclorometano para proporcionar el producto deseado. LC-MS calculada para C34H40ClN8O4 (M+H)+: m/z=659.3; encontrada 659.3.
Paso 2: 4-(2-(2-((2'-dom-2-metil-3'-(1-metil-4,5,6J-tetrahidm-1H-imidazo[4,5-c ]piridina-2-carboxamido)-[1,1 ’-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin- 5-il)etil)biddo[2.2.1]heptano-1-carboxilato de metilo
Figure imgf000047_0001
Se añadió 4-(2-oxoetil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxilato de metilo (Ejemplo 1, Paso 7: 44,7 mg, 0,228 mmol) a una mezcla de 2-((2-cloro-2 '-metil-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de terc-butilo (Paso 1: 100 mg, 0,152 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (96 mg, 0,455 mmol) en diclorometano (1,5 ml). Después de agitarla a temperatura ambiente durante 2 h, la mezcla de la reacción se inactivó con solución acuosa saturada de NaHCÜ3 y se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SÜ4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se trató con diclorometano (1,0 ml) y ácido trifluoroacético (0,5 ml) a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se trató con solución acuosa saturada de NaHCÜ3 y se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SÜ4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice eluyendo con un 0-10% de metanol en diclorometano para proporcionar el producto deseado. LC-MS calculada para C40H48ClN8Ü4 (M+H)+: m/z=739.3; encontrada 739.3.
Paso 3: ácido 4-(2-(2-((2'-dom-2-metil-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetmhidm-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidm-5H-imidazo[4,5-c]pirídin-5-il)etil)biddo[2.2.1]heptano-1- carboxílico
Se añadió hidróxido de litio, monohidrato (2,8 mg, 0,068 mmol) a una solución de 4-(2-(2-((2-cloro-2-metil-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxilato de metilo (Paso 2: 10,0 mg, 0,014 mmol) en THF/MeOH/agua (0,1 ml /0,1 ml/0,05 ml). Después de agitarla a 30° C durante 3 h, la mezcla de la reacción se diluyó con MeOH y se purificó mediante HPLC preparativa (pH=2, acetonitrilo/agua+TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-MS calculada para C3gH46ClN8O4 (M+H)+: m/z=725.3; encontrada 725.3.
Ejemplo 38
Ácido 4-(2-(2-((2'-cloro-2-metil-3'-(1-metil-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico
Figure imgf000048_0001
Se añadió tetrahidro-4H-piran-4-ona (2,7 mg, 0,027 mmol) a una mezcla de 4-(2-(2-((2'-cloro-2-metil-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metiM,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)bicido[2.2.1]heptano-1-carboxilato de metilo (Ejemplo 37, Paso 2: 10,0 mg, 0,014 mmol), y triacetoxiborohidmro de sodio (8,6 mg, 0,041 mmol) en diclorometano (0,20 ml). Después de agitarla a temperatura ambiente durante 2 h, la mezcla de la reacción se inactivó con solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se disolvió en THF/MeOH/agua (0,1 ml/0,1 ml/0,05 ml) y se trató con hidróxido de litio, monohidrato (2,8 mg, 0,068 mmol). Después de agitarla a 30° C durante 3 h, la mezcla de la reacción se diluyó con metanol y se purificó mediante HPLC preparativa (pH=2, acetonitrilo/agua+TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-MS calculada para C44H54ClNsO5 (M+H)+: m/z=809.4; encontrada 809.4.
Tabla 7. Los compuestos en la Tabla 7 se prepararon de acuerdo con los protocolos sintéticos expuestos en el E m l n l m ri l ri r i
Figure imgf000048_0002
Ejemplo 41
Ácido (R)-4-(2-(2-((2'-cloro-3'-(5-(2-hidroxipropil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico
Figure imgf000049_0001
Se añadió (R)-2-((terc-butildimetilsilM)oxi)propanal (5,1 mg, 0,027 mmol) a una mezcla de 4-(2-(2-((2'-cloro-2-metil-3')-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamidoH1,1'-bifenN]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)bicido[2.2.1]heptano-1-carboxilato de metilo (Ejemplo 37, Paso 2: 10 mg, 0,014 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (8,6 mg, 0,041 mmol) en diclorometano (0,20 ml). Después de agitarla a temperatura ambiente durante 2 h, la mezcla de la reacción se inactivó con solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se disolvió en metanol (0,10 ml) y luego se trató con HCl en 1,4-dioxano (4,0 M, 67,6 pl, 0,271 mmol) a 40° C durante 2 h. La mezcla de la reacción se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en THF/MeOH/agua (0,1 ml/0,1 ml/0,05 ml) y luego se trató con hidróxido de litio, monohidrato (5,7 mg, 0,135 mmol). Después de agitar a 30° C durante 3 h, la mezcla de la reacción se diluyó con metanol y se purificó mediante HPLC preparativa (pH=2, acetonitrilo/agua+TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-MS calculada para C42H52ClNsO5 (M+H)+: m/z=783.4; encontrada 783.4.
Tabla 8. Los compuestos en la Tabla 8 se prepararon de acuerdo con los protocolos sintéticos expuestos en el E m l 41 n l m ri l ri r i
Figure imgf000049_0002
Ejemplo 44
Ácido 4-((2-((3'-(5-(2-(4-carboxibiciclo[2.2.1]heptan-1-il)etil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2-cloro-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)metil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico
Figure imgf000050_0001
Se añadió 4-formilbiciclo[2.2.1]heptano-1-carboxilato de metilo (Ejemplo 1, Paso 6: 4,9 mg, 0,027 mmol) a una mezcla de 4-(2-(2-((2'-cloro-2-metil-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-ilo)carbamoil)-1-metiM,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxilato de metilo (Ejemplo 37, Paso 2: 10 mg, 0,014 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (8,6 mg, 0,041 mmol) en diclorometano (0,20 ml). Después de agitarla a temperatura ambiente durante 2 h, la mezcla de la reacción se inactivó con solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se disolvió en THF/MeOH/agua (0,1 ml/0,1 ml/0,05 ml) y luego se trató con hidróxido de litio, monohidrato (5,7 mg, 0,135 mmol). Después de agitar a 30° C durante 3 h, la mezcla de la reacción se diluyó con metanol y se purificó mediante HPLC preparativa (pH=2, acetonitrilo/agua+TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-MS calculada para C48H58ClNsO6(M+H)+: m/z=877.4; encontrada 877.4.
Tabla 9. Los compuestos en la Tabla 9 se prepararon de acuerdo con los protocolos sintéticos expuestos en el E m l 44 n l m ri l ri r i
Figure imgf000050_0002
Ejemplo 46
Ácido 4-(2-(2-((2-cloro-2'-ciano-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico
Figure imgf000051_0001
Paso 1: 2-((3-bromo-2-danofenil)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]pirídin-5-carboxilato de tercbutilo
Figure imgf000051_0002
Se añadió terc-butóxido de potasio en THF (1,0 M, 0,677 ml, 0,677 mmol) a una solución de 2-metil 1 -metil-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2,5(4H)-dicarboxilato de 5-terc-butilo (Ejemplo 1, Paso 2: 100 mg, 0,339 mmol) y 2-amino-6-bromobenzonitrilo (66,7 mg, 0,339 mmol) en tetrahidrofurano (3,0 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 min, la mezcla de la reacción se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice eluyendo con un 0-50% de acetato de etilo en hexanos para proporcionar el producto deseado. LC-MS calculada para C20H23BrN5Oa(M+H)+: m/z=460.1/462.1; encontrada 460.2/462.2.
Paso 2: 2-((2'-doro-2-dano-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetmhidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1 ’-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000051_0003
Se agitó a temperatura ambiente durante 1 h una mezcla de 2-((2-cloro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de terc-butilo (Ejemplo 1, Paso 4: 1078 mg, 2,085 mmol) en ácido trifluoroacético (2,0 ml) y diclorometano (4,0 ml). La mezcla de la reacción se concentró a presión reducida. Se purgó con nitrógeno una mezcla del residuo anterior, 2-((3-bromo-2-cianofenil)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de terc-butilo (Paso 1: 800 mg, 1,738 mmol), carbonato de sodio (921 mg, 8,69 mmol) y [1,1-bis(di-ciclohexilfosfino)ferroceno]didoropaladio(N) (132 mg, 0,174 mmol) en 1,4-dioxano (12,0 ml) y agua (6,0 ml) y luego se agitó a 110° C durante 3 h. Después de enfriarla a temperatura ambiente, la mezcla de la reacción se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice eluyendo con un 0-10% de metanol en diclorometano para proporcionar el producto deseado. LC-MS calculada para C34H37ClNgO4 (M+H)+: m/z=670.3; encontrada 670.4.
Paso 3: 4-(2-(2-((2-doro-2'-ciano-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1 ’-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetmhidro-5H-imidazo[4,5-c]pindin-5-il)etil)biddo[2.2.1]heptano-1-carboxilato de metilo
Figure imgf000052_0001
Se añadió 4-(2-oxoetil)bicido[2.2.1]heptano-1-carboxilato de metilo (Ejemplo 1, Paso 7: 43,9 mg, 0,224 mmol) a una mezcla de 2-((2'-cloro-2-ciano-3-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de terc-butilo (Paso 2: 100 mg, 0,149 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (95 mg, 0,458 mmol) en diclorometano (1,5 ml). Después de agitarla a temperatura ambiente durante 2 h, la mezcla de la reacción se inactivó con solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se trató con diclorometano (1,0 ml) y ácido trifluoroacético (0,5 ml) a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se trató con solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice eluyendo con un 0-10% de metanol en diclorometano para proporcionar el producto deseado. LC-MS calculada para C40H45ClNgO4(M+H)+: m/z=750.3; encontrada 750.3.
Paso 4: ácido 4-(2-(2-((2-doro-2'-dano-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]pirídina-2-carboxamido)-[1,1 -bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6J-tetmhidro-5H-imidazo[4,5-c]pirídin-5-il)etil)biddo[2.2.1]heptano-1-carboxílico Se añadió hidróxido de litio, monohidrato (2,8 mg, 0,067 mmol) a una solución de 4-(2-(2-((2-cloro-2-ciano-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxilato de metilo (Paso 3: 10 mg, 0,013 mmol) en THF/MeOH/agua (0,1 ml /0,1 ml/0,05 ml). Después de agitar a 30° C durante 3 h, la mezcla de la reacción se diluyó con MeOH y se purificó mediante HPLC preparativa (pH=2, acetonitrilo/agua+TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-MS calculada para C3gH43ClNgO4 (M+H)+: m/z=736.3; encontrada 736.3.
Ejemplo 47
Ácido 4-(2-(2-((2-doro-2'-ciano-3'-(1-metN-5-(tetrahidro-2H-piran-4-N)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico
Figure imgf000052_0002
Se añadió tetrahidro-4H-piran-4-ona (2,7 mg, 0,027 mmol) a una mezcla de 4-(2-(2-((2-cloro-2-ciano-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)bicido[2.2.1]heptano-1-carboxilato de metilo (Ejemplo 46, Paso 3: 10 mg, 0,013 mmol), y triacetoxiborohidruro de sodio (8,5 mg, 0,040 mmol) en diclorometano (0,20 ml). Después de agitarla a temperatura ambiente durante 2 h, la mezcla de la reacción se inactivó con solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se disolvió en THF/MeOH/agua (0,1 ml/0,1 ml/0,05 ml) y se trató con hidróxido de litio, monohidrato (2,8 mg, 0,067 mmol). Después de agitarla a 30° C durante 3 h, la mezcla de la reacción se diluyó con metanol y se purificó mediante HPLC preparativa (pH=2, acetonitrilo/agua+TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-MS calculada para C44H51ClNgO5 (M+H)+: m/z=820.4; encontrada 820.4.
Tabla 10. Los compuestos en la Tabla 10 se prepararon de acuerdo con los protocolos sintéticos expuestos en el E m l 47 n l m ri l ri r i
Figure imgf000053_0002
Ejemplo 49
Ácido (R)-4-(2-(2-((2-cloro-2'-ciano-3'-(5-(2-hidroxipropil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[l,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridm-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico
Figure imgf000053_0001
Se añadió (R)-2-((terc-butildimetilsilil)oxi)propanal (5,0 mg, 0,027 mmol) a una mezcla de 4-(2-(2-((2-cloro-2'-ciano-3')-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamidoH1,1-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxilato de metilo (Ejemplo 46, Paso 3: 10 mg, 0,013 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (8,5 mg, 0,040 mmol) en diclorometano (0,20 ml). Después de agitarla a temperatura ambiente durante 2 h, la mezcla de la reacción se inactivó con solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se disolvió en metanol (0,10 ml) y luego se trató con HCl en 1,4-dioxano (4,0 M, 66,6 pl, 0,267 mmol) a 40° C durante 2 h. La mezcla de la reacción se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en THF/MeOH/agua (0,1 ml/0,1 ml/0,05 ml) y luego se trató con hidróxido de litio, monohidrato (5,6 mg, 0,133 mmol). Después de agitar a 30° C durante 3 h, la mezcla de la reacción se diluyó con metanol y se purificó mediante HPLC preparativa (pH=2, acetonitrilo/agua+TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-MS calculada para C42H4gClNgO5 (M+H)+: m/z=794.4; encontrada 794.4.
Tabla 11. Los compuestos en la Tabla 11 se prepararon de acuerdo con los protocolos sintéticos expuestos en el E m l 4 n l m ri l ri r i
Figure imgf000054_0002
Ejemplo 51
Ácido 4,4'-(((((2-cloro-2'-ciano-[1,1'-bifenil]-3,3'-dMl)bis(azanodMl))bis(carbonil))bis(1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-2,5-diil))bis(etano-2,1-dMl))bis(biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico)
Figure imgf000054_0001
Se añadió 4-(2-oxoetil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxilato de metilo (Ejemplo 1, Paso 7: 5,2 mg, 0,027 mmol) a una mezcla de 4-(2-(2-((2-cloro-2'-ciano-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamidoH1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metiM,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxilato de metilo (Ejemplo 46, Paso 3: 10 mg, 0,013 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (8,5 mg, 0,040 mmol) en diclorometano (0,20 ml). Después de agitarla a temperatura ambiente durante 2 h, la mezcla de la reacción se inactivó con solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se disolvió en THF/MeOH/agua (0,1 ml/0,1 ml/0,05 ml) y luego se trató con hidróxido de litio, monohidrato (5,6 mg, 0,133 mmol). Después de agitar a 30° C durante 3 h, la mezcla de la reacción se diluyó con metanol y se purificó mediante HPLC preparativa (pH=2, acetonitrilo/agua+TFA) para dar el producto deseado como la sal de TfA. LC-MS calculada para C4gH57ClNgO6 (M+H)+: m/z=902.4; encontrada 902.5.
Tabla 12. Los compuestos en la Tabla 12 se prepararon de acuerdo con los protocolos sintéticos expuestos en el E m l 1 n l m ri l ri r i
Figure imgf000055_0003
Ejemplo 53
Ácido 4-(2-(2-((2,2'-dimetil-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etilo)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico
Figure imgf000055_0001
Paso 1: 2-((2,2'-dimetil-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]pirídina-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000055_0002
Se agitó a temperatura ambiente durante 1 h una mezcla de 2-((3-bromo-2-metilfenil)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de terc-butilo (Ejemplo 27, Paso 1: 100 mg, 0,223 mmol) en ácido trifluoroacético (1,0 ml) y diclorometano (2,0 ml). La mezcla de la reacción se concentró a presión reducida. Se purgó con nitrógeno una mezcla del residuo anterior, 1-metil-2-((2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)carbamoilo)-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-carboxilato de terc-butilo (Ejemplo 27, Paso 2: 133 mg, 0,267 mmol), carbonato de sodio (118 mg, 1,113 mmol), y [1,1-bis(di-ciclohexilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(N) (16,9 mg, 0,022 mmol) en 1,4-dioxano (1,4 ml) y agua (0,7 ml) y luego se agitó a 110° C durante 2 h. Después de enfriarla a temperatura ambiente, la mezcla de la reacción se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice eluyendo con un 0-10% de metanol en diclorometano para proporcionar el producto deseado. LC-MS calculada para C35H43NsO4(M+H)+: m/z=639.3; encontrada 639.3.
Paso 2: 4-(2-(2-((2,2'-dimetil-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)bicido[2.2.1]heptano-1-carboxilato de metilo
Figure imgf000056_0001
Se añadió 4-(2-oxoetil)bicido[2.2.1]heptano-1-carboxilato de metilo (Ejemplo 1, Paso 7: 46,1 mg, 0,235 mmol) a una mezcla de 2-((2,2-dimetil-3-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamidoH1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de terc-butilo (Paso 1: 100 mg, 0,157 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (100 mg, 0,470 mmol) en diclorometano (1,5 ml). Después de agitarla a temperatura ambiente durante 2 h, la mezcla de la reacción se inactivó con solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se trató con diclorometano (1,0 ml) y ácido trifluoroacético (0,5 ml) a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se trató con solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice eluyendo con un 0-10% de metanol en diclorometano para proporcionar el producto deseado. LC-MS calculada para C4-iH5-iN8O4 (M+H)+: m/z=719.4; encontrada 719.4.
Paso 3: ácido 4-(2-(2-((2,2'-dimetil-3'-(1-meW-4,5,6,7-tetmhidro-1H-imidazo[4,5-c]pirid'ma-2-carboxamido)-[1,V-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]pindin-5-ilo)etil)biddo[2.2.1]heptano-1-carboxílico Se añadió hidróxido de litio, monohidrato (2,9 mg, 0,070 mmol) a una solución de 4-(2-(2-((2,2-dimetil-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro- 5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxilato de metilo (Paso 2: 10 mg, 0,014 mmol) en THF/MeOH/agua (0,1 ml/0,1 ml/0,05 ml). Después de agitar a 30° C durante 3 h, la mezcla de la reacción se diluyó con MeOH y se purificó mediante HPLC preparativa (pH=2, acetonitrilo/agua+TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-MS calculada para C40H4gN8O4(M+H)+: m/z=705.4; encontrada 705.4.
Ejemplo 54
Ácido 4,4'-(((((2,2'-dimetN-[1,1'-bifeml]-3,3'-diN)bis(azanodiN))bis(carbonM))bis(1-metN-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridm-2,5-diM))bis(etano-2,1-diM))bis(bicido[2.2.1]heptano-1-carboxíMco)
Figure imgf000056_0002
Se añadió 4-(2-oxoetil)bicido[2.2.1]heptano-1-carboxilato de metilo (Ejemplo 1, Paso 7: 5,5 mg, 0,028 mmol) a una mezcla de 4-(2-(2-((2,2-dimetil-3-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1 '-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etM)biciclo[2.2.1]heptano-1 -carboxilato de metilo (Ejemplo 53, Paso 2: 10 mg, 0,014 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (8,8 mg, 0,042 mmol) en diclorometano (0,20 ml). Después de agitarla a temperatura ambiente durante 2 h, la mezcla de la reacción se inactivó con solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se disolvió en THF/MeOH/agua (0,1 ml/0,1 ml/0,05 ml) y luego se trató con hidróxido de litio, monohidrato (5,8 mg, 0,139 mmol). Después de agitar a 30° C durante 3 h, la mezcla de la reacción se diluyó con metanol y se purificó mediante HPLC preparativa (pH=2, acetonitrilo/agua+TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-MS calculada para C50H63NsO6 (M+H)+: m/z=871.5; encontrada 871.5.
Tabla 13. Los compuestos en la Tabla 13 se prepararon de acuerdo con los protocolos sintéticos expuestos en el E m l 4 n l m ri l ri r i
Figure imgf000057_0002
Ejemplo 57
Ácido (R)-4-(2-(2-((3'-(5-(2-hidroxipropil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2,2'-dimetN-[1,1'-bifeml]-3-N)carbamoM)-1-metiM,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]pmdm-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico
Figure imgf000057_0001
Se añadió (R)-2-((terc-butildimetilsilil)oxi)propanal (5,2 mg, 0,028 mmol) a una mezcla de 4-(2-(2-((2,2 dimetil-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamidoH1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)bicido[2.2.1]heptano-1-carboxilato de metilo (Ejemplo 53, Paso 2: 10 mg, 0,014 mmol) y triacetoxiborohidmro de sodio (8,5 mg, 0,040 mmol) en diclorometano (0,20 ml). Después de agitarla a temperatura ambiente durante 2 h, la mezcla de la reacción se inactivó con solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se disolvió en metanol (0,10 ml) y luego se trató con HCl en 1,4-dioxano (4,0 M, 69,6 pl, 0,278 mmol) a 40° C durante 2 h. La mezcla de la reacción se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en THF/MeOH/agua (0,1 ml/0,1 ml/0,05 ml) y luego se trató con hidróxido de litio, monohidrato (5,8 mg, 0,139 mmol). Después de agitarla a 30° C durante 3 h, la mezcla de la reacción se diluyó con metanol y se purificó mediante HPLC preparativa (pH=2, acetonitrilo/agua+TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-MS calculada para C43H55NsO5 (M+H)+: m/z=763.4; encontrada 763.4.
Tabla 14. Los compuestos en la Tabla 14 se prepararon de acuerdo con los protocolos sintéticos expuestos en el E m l 7 n l m ri l ri r i
Figure imgf000058_0002
Ejemplo 60
Ácido 4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3'-(5-(4-hidroxiciclohexil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1 -metiM,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico
Figure imgf000058_0001
Paso 1: 4-(2-(2-((2,2'-didoro-3'-(5-(4-hidroxiddohexil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]pirídina-2-carboxamido)-[1,1 '-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)bicido[2.2.1]heptano-1-carboxilato de metilo
Figure imgf000059_0001
Se añadió 4-hidroxiciclohexan-1-ona (6,0 mg, 0,053 mmol) a una mezcla de 4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamidoH1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)bicido[2.2.1]heptano-1-carboxilato de metilo (Ejemplo 1, Paso 8: 20 mg, 0,026 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (16,7 mg, 0,079 mmol) en diclorometano (0,30 ml). Después de agitarla a temperatura ambiente durante 2 h, la mezcla de la reacción se inactivó con solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa (pH=10, acetonitrilo/agua+NH4OH) para dar dos productos deseados (isómeros cis/trans).
Pico 1: tiempo de retención en LC-MS analítica (pH=10, acetonitrilo/agua+NH4OH)tr =1,71 min, LC-MS calculada para C45H55C-i2NaO5 (M+H)+: m/z=857.4; Encontrada: 857.4.
Pico 2: tiempo de retención en LC-MS analítica (pH=10, acetonitrilo/agua+NH4OH)tr =1,73 min, LC-MS calculada para C45H55C-i2NaO5 (M+H)+: m/z=857.4; Encontrada: 857.4;
Paso 2: Ácido 4-(2-(2-((2,2'-didoro-3'-(5-(4-hidroxiddohexil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]pirídina-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biddo[2.2.1]heptano-1-carboxílico
Se trataron respectivamente 4-(2-(2-((2,2-dicloro-3-(5-(4-hidroxiciclohexil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamidoH1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxilato de metilo (5 mg, 5,83 pmol) del Paso 1, el pico 1 y el pico 2 con hidróxido de litio, monohidrato (1,3 mg, 0,030 mmol) en THF/MeOH/agua (0,1 ml/0,1 ml/0,05 ml) a 30° C durante 2 h. Las reacciones se purificaron mediante HPLC preparativa (pH=2, acetonitrilo/agua+TFA) para dar los productos deseados como la sal de TFA.
Compuesto 1 (del Paso 1, pico 1): LC-MS calculada para C44H53C-i2NaSO5 (M+H)+: m/z=843.4; encontrada: 843.4.
Compuesto 2 (del Paso 1, pico 2): LC-MS calculada para C44H53ChNaO5 (M+H)+: m/z=843.4; encontrada: 843.4.
Ejemplo 61
Ácido 4-(2-(2-((2-doro-3'-(5-(4-hidroxiciclohexil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c] piridina-2-carboxamido)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxNico
Figure imgf000060_0001
Paso 1: 4-(2-(2-((2-doro-3'-(5-(4-hidroxiddohexil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]pirídina-2-carboxamido)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biddo[2.2.1]heptano-1-carboxilato de metilo
Figure imgf000060_0002
Se añadió 4-hidroxiciclohexan-1-ona (6,2 mg, 0,054 mmol) a una mezcla de 4-(2-(2-((2-cloro-2'-metil-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)bicido[2.2.1]heptano-1-carboxilato de metilo (Ejemplo 27, Paso 4: 20 mg, 0,027 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (17,2 mg, 0,081 mmol) en diclorometano (0,30 ml). Después de agitarla a temperatura ambiente durante 2 h, la mezcla de la reacción se inactivó con solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa (pH=10, acetonitrilo/agua+NH4OH) para dar dos productos deseados (isómeros cis/trans).
Pico 1: tiempo de retención en LC-MS analítica (pH=10, acetonitrilo/agua+NH4OH)tr=1,62 min, LC-MS calculada para C46H58ClNsO5 (M+H)+: m/z=837.4; Encontrada: 837.4.
Pico 2: tiempo de retención en LC-MS analítica (pH=10, acetonitrilo/agua+NH4OH)tr5=1,64 min, LC-MS calculada para C46H58ClN8O5 (M+H)+: m/z=837.4; Encontrada: 837.4.
Paso 2: Ácido 4-(2-(2-((2-dom-3'-(5-(4-hidmxiddohexil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidm-1H-imidazo[4,5-c]pirídina-2-carboxamido)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)bicido[2.2.1]heptano-1-carboxílico
Se trataron respectivamente 4-(2-(2-((2-cloro-3-(5-(4-hidroxiciclohexil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxilato de metilo (5 mg, 5,97 pmol) del Paso 1, el pico 1 y el pico 2 con hidróxido de litio, monohidrato (1,3 mg, 0,030 mmol) en THF/MeOH/agua (0,1 ml/0,1 ml/0,05 ml) a 30° C durante 2 h.
Las reacciones se purificaron mediante HPLC preparativa (pH=2, acetonitrilo/agua+TFA) para dar los productos deseados como la sal de TFA.
Compuesto 1 (del Paso 1, pico 1): LC-MS calculada para C45H56ClNsO5 (M+H)+: m/z=823.4; encontrada: 823.4.
Compuesto 2 (del Paso 1, pico 2): LC-MS calculada para C45H56ClNsO5 (M+H)+: m/z=823.4; encontrada: 823.4.
Ejemplo 62
Ácido 4-(2-(2-((3'-(5-(2-(trans-4-carboxiciclohexN)etM)-1-metN-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridma-2-carboxamido)-2,2'-dicloro-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico
Figure imgf000061_0001
Se añadió 4-(2-oxoetil)ciclohexano-1-carboxilato de metilo (4,9 mg, 0,026 mmol) a una mezcla de 4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamidoH1,1-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxilato de metilo (Ejemplo 1, Paso 8: 10 mg, 0,013 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (8,4 mg, 0,039 mmol) en diclorometano (0,2 ml). Después de agitarla a temperatura ambiente durante 2 h, la mezcla de la reacción se inactivó con solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se disolvió en THF/MeOH/agua (0,1 ml/0,1 ml/0,05 ml) y se trató con hidróxido de litio, monohidrato (5,5 mg, 0,132 mmol). Después de agitarla a 30° C durante 3 h, la mezcla de la reacción se diluyó con metanol y se purificó mediante HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado (pico principal) como la sal de TFA. LC-MS calculada para C47H57ChNaO6 (M+H)+: m/z=899.4; encontrada 899.4.
Ejemplo 63
Ácido 4-(2-(2-((3'-(5-(4-carboxibutil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2,2'-dicloro-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico
Figure imgf000062_0001
Paso 1: 4-(2-(2-((3'-(5-(5-(terc-butoxi)-5-oxopentil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2,2'-didoro-[1,1 '-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)bicido[2.2.1]heptano-1-carboxilato de metilo
Figure imgf000062_0002
Se añadió 5-oxopentanoato de (34,0 mg, 0,197 mmol) a una mezcla de 4-(2-(2-((2,2-dicloro-3-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamidoH1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7- tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)bicido[2.2.1]heptano-1-carboxilato (Ejemplo 1, Paso 8: 100 mg, 0,132 mmol) y triacetoxiborohidmro de sodio (84 mg, 0,395 mmol) en diclorometano de terc-butilo (1,2 ml). Después de agitarla a temperatura ambiente durante 2 h, la mezcla de la reacción se inactivó con solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice eluyendo con un 0-10% de metanol en diclorometano para proporcionar el producto deseado. LC-MS calculada para C48H6-iChN8O6 (M+H)+: m/z=915.4; encontrada 915.5.
Paso 2: ácido 4-(2-(2-((3'-(5-(4-carboxibutil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2,2'-didoro-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetmhidro-5H-imidazo[4,5-c]pirídin-5-il)etil)biddo[2.2.1]heptano-1-carboxílico
Se trató con HCl en 1,4-dioxano (4,0 M, 27,3 pl, 0,109 mmol) a 40° C durante 1 h una solución de 4-(2-(2-((3-(5-(5-(terc-butoxi)-5-oxopentil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2,2'-dicloro-[1,1 '-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1 -carboxilato de metilo (Paso 1: 10 mg, 10,9 pmol) en tetrahidrofurano (0,15 ml). La mezcla de la reacción se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en THF/MeOH/agua (0,1 ml/0,1 ml/0,05 ml) y se trató con hidróxido de litio, monohidrato (4,6 mg, 0,109 mmol). Después de agitar a 30° C durante 3 h, la mezcla de la reacción se diluyó con metanol y se purificó mediante HPLC preparativa (pH=2, acetonitrilo/agua+TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-MS calculada para C43H5iChN8O6 (M+H)+: m/z=845.3; encontrada 845.3.
Ejemplo 64
Ácido 4-(2-(2-((2,2'-didoro-3'-(5-(5-(dimetilamino)-5-oxopentil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico
Figure imgf000063_0001
Se trató con HCl en 1,4-dioxano (4,0 M, 27,3 pl, 0,109 mmol) a 40° C durante 1 h una solución de 4-(2-(2-((3'-(5-(5-(terc-butoxi)-5-oxopentil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2,2'-dicloro-[1,1 '-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1 ]heptano-1-carboxilato de metilo (Ejemplo 63, Paso 1:10 mg, 10,9 pmol) en tetrahidrofurano (0,15 ml). La mezcla de la reacción se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en DMF (0,15 ml) y luego se trató posteriormente con N,N-diisopropiletilamina (9,5 pl, 0,055 mmol), hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio (8,3 mg, 0,022 mmol) y clorhidrato de dimetilamina (1,4 mg, 0,016 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, se añadió hidróxido de litio, monohidrato (4,6 mg, 0,109 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a 30° C durante 3 h, luego se diluyó con metanol y se purificó mediante LC/MS preparativa de pH 2 (MeCN/agua con TFA) para dar el producto deseado. LC-MS calculada para C45H56C12NgO5 (M+H)+: m/z=872.4; encontrada 872.4.
Ejemplo 65
Ácido 4-(2-(2-((3'-(5-(cis-4-carboxi-4-metilciclohexil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2,2'-dicloro-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico
Figure imgf000063_0002
Paso 1: 5-(ds-4-(terc-butoxicarbonil)-4-metilddohexil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]pirídina-2-carboxilato de metilo y 5-(trans-4-(terc-butoxicarbonil)-4-metilddohexil)-1-metil-4,5,6,7-tetmhidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxilato de metilo
Figure imgf000064_0001
Se agitó a temperatura ambiente durante 1 h una solución de 2-metil 1-metil-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2,5(4H)-dicarboxilato de 5-terc-butilo (Ejemplo 1, Paso 2: 0,50 g, 1,693 mmol) en diclorometano (5,0 ml) y ácido trifluoroacético (5,0 ml). La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano (10,0 ml) y se trató secuencialmente con N,N-diisopropiletilamina (0,89 ml, 5,08 mmol), triacetoxiborohidruro de sodio (0,72 g, 3,39 mmol) y 1-metil-4-oxociclohexano-1- carboxilato de terc-butilo (1,1 g, 4,66 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 h, la reacción se inactivó con una solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice eluyendo con un 0-10% de metanol en diclorometano para proporcionar una mezcla de isómeros cis/trans, que se separó mediante una columna quiral preparativa (Phenomenex LUX 5 um Celulosa-4) eluyendo con 10% de EtOH en hexanos para dar los productos deseados.
Pico 1 (cis): tiempo de retención tr = 20,1 min, LC-MS calculada para C2-iH34N304(M+H)+: m/z=392.3; Encontrada: 392.2. 1H NMR (500 MHz, CDCh) 83.92 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 2.91 (t, J=5.5 Hz, 2H), 2.66 (t, J=5.5 Hz, 2H), 2.62-2.52 (m, 1H), 2.28-2.20 (m, 2H), 1.86-1.77 (m, 2H), 1.52-1.42 (m, 11H), 1.21-1.14 (m, 2H), 1.13 (s, 3H).
Pico 2 (trans): tiempo de retención tr = 24,3 min, LC-MS calculada para C2-iH34N304(M+H)+: m/z=392.3; Encontrada: 392.2. 1H NMR (500 MHz, CDCla) 83.92 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 2.94 (t, J=5.7 Hz, 2H), 2.67 (t, J=5.7 Hz, 2H), 2.50 (tt, J=10.6, 3.5 Hz, 1H), 1.83-1.76 (m, 2H), 1.75-1.69 (m, 4H), 1.64-1.52 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.18 (s, 3H).
Paso 2: ds-4-(2-((3-bmmo-2-dorofenil)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetmhidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)-1-metilciclohexano-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000064_0002
Se añadió terc-butóxido de potasio en THF (1,0 M, 0,56 ml, 0,56 mmol) a una solución de 5-(cis-4-(tercbutoxicarbonil)-4-metilciclohexil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxilato de metilo (Paso 1, Pico 1:110 mg, 0,281 mmol) y 3-bromo-2-cloroanilina (58,0 mg, 0,281 mmol) en tetrahidrofurano (1,5 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 min, la mezcla de la reacción se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 0-50% en hexanos para proporcionar el producto deseado. LC-MS calculada para C 26 H 35 BrClN 4 O 3 (M+H)+: m/z=565.2/567.2; encontrada 565.2/567.2.
Paso 3: ds-4-(2-((2,2'-didom-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetmhidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1 '-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)-1-metilcidohexano-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000065_0001
Se agitó a temperatura ambiente durante 1 h una solución de 2-((2-cloro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de terc-butilo (Ejemplo 1, Paso 4: 164 mg, 0,318 mmol) en ácido trifluoroacético (0,5 ml) y diclorometano (1,0 ml). La mezcla de la reacción se concentró a presión reducida. Se purgó con nitrógeno una mezcla del residuo anterior, cis-4-(2-((3-bromo-2-clorofenil)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)-1-metilciclohexano-1-carboxilato de terc-butilo (Paso 2: 150 mg, 0,265 mmol), carbonato de sodio (140 mg, 1,325 mmol) y aducto de [dicloro[1,1 bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II) diclorometano (21,6 mg, 0,027 mmol) en 1,4-dioxano (1,6 ml) y agua (0,8 ml) y luego se agitó a 110° C durante 2 h. Después de enfriarla a temperatura ambiente, la mezcla de la reacción se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na 2 SO 4 , se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice eluyendo con un 0-10% de metanol en diclorometano para proporcionar el producto deseado. LC-MS calculada para C 40 H 49 C 12 NsO 4 (M+H)+: m/z=775.3; encontrada 775.4.
Paso 4: ácido 4-(2-(2-((3'-(5-(cis-4-carboxi-4-metilcidohexil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2,2 '-dicloro-[1,1 '-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico
Se añadió 4-(2-oxoetil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxilato de metilo (Ejemplo 1, Paso 7: 3,8 mg, 0,019 mmol) a una mezcla de cis-4-(2-((2,2'-dicloro-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'-bifenilo]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)-1-metilciclohexano-1-carboxilato de terc-butilo (Paso 3: 10 mg, 0,013 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (8,2 mg, 0,039 mmol) en diclorometano (0,20 ml). Después de agitarla a temperatura ambiente durante 2 h, la mezcla de la reacción se inactivó con solución acuosa saturada de NaHCO 3 y se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se disolvió en metanol (0,10 ml) y luego se trató con HCl en 1,4-dioxano (4,0 M, 32 pl, 0,129 mmol) a 40° C durante 1 h. La mezcla de la reacción se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en THF/MeOH/agua (0,1 ml/0,1 ml/0,05 ml) y luego se trató con hidróxido de litio, monohidrato (5,4 mg, 0,129 mmol). Después de agitarla a 30° C durante 3 h, la mezcla de la reacción se diluyó con metanol y se purificó mediante HPLC preparativa (pH=2, acetonitrilo/agua+TFA) para dar el producto deseado como la sal de TfA. LC-MS calculada para C 46 H 55 Cl 2 NsO 6 (M+H)+: m/z=885.4; encontrada 885.4.
Ejemplo 66
Ácido 4-(2-(2-((3'-(5-(trans-4-carboxi-4-metilciclohexil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2,2'-dicloro-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1 -metiM,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico
Figure imgf000066_0001
Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 65 con 5-(trans-4-(terc-butoxicarbonil)-4-metilcidohexil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[ 4,5-c]piridin-2-carboxilato de metilo (del Ejemplo 65, Paso 1, Pico 2) reemplazando al 5-(cis-4-(terc-butoxicarbonil)-4-metilciclohexil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxilato de metilo en el paso 2. La mezcla de la reacción se diluyó con metanol y luego se purificó mediante LC/MS preparativa de pH 2 (MeCN/agua con TFA) para dar el producto deseado como la sal de TfA. LC-MS calculada para C46H55Cl2 NsO6 (M+H)+: m/z=885.4; encontrada 885.4.
Ejemplo A. Ensayo de unión de PD-1/PD-L1 de fluorescencia homogénea resuelta en el tiempo (HTRF)
Los ensayos se realizaron en una placa de poliestireno negra estándar de 384 pocillos con un volumen final de 20 |jl. Los inhibidores se diluyeron primero en serie en DMSO y luego se añadieron a los pocillos de la placa antes de añadir otros componentes de la reacción. La concentración final de DMSO en el ensayo fue del 1%. Los ensayos se llevaron a cabo a 25° C en tampón de PBS (pH 7,4) con Tween-20 al 0,05% y BSA al 0,1%. La proteína PD-L1 humana recombinante (19-238) con una etiqueta His en el extremo C-terminal se adquirió de AcroBiosystems (PD1-H5229). La proteína PD-1 humana recombinante (25-167) con etiqueta Fc en el extremo C terminal también se adquirió de AcroBiosystems (PD1-H5257). Las proteínas PD-L1 y PD-1 se diluyeron en el tampón de ensayo y se añadieron 10 j l al pocillo de la placa. Las placas se centrifugaron y las proteínas se preincubaron con inhibidores durante 40 minutos. La incubación fue seguida por la adición de 10 j l de tampón de detección HTRF suplementado con anti-IgG humana marcada con criptato de europio (PerkinElmer-AD0212) específica para Fc y anticuerpo anti-His conjugado con SureLight®-Aloficocianina (APC, PerkinElmer-AD0059H). Después de la centrifugación, la placa se incubó a 25° C durante 60 min antes de leer en un lector de placas PHERAstar FS (relación 665 nm/620 nm). Las concentraciones finales en el ensayo fueron: PD1 3 nM, PD-L1 10 nM, IgG antihumana de europio 1 nM y anti-Hisaloficocianina 20 nM. La determinación de IC50 se realizó ajustando la curva de actividad de control porcentual frente al logaritmo de la concentración de inhibidor usando el softWare GraphPad Prism 5.0.
Ejemplo B. Ensayo de fosfatasa que contiene el dominio (SHP) de la región 2 de homología de Src
Se mantuvieron células U2OS/PD-L1 (DiscoveRx Corporation) en medio 5A de McCoy con la adición de FBS al 10%, 0,25 pg/ml de puromicina. Después de retirar los medios de cultivo, el medio celular se reemplazó con medio de ensayo (medio RpMI1640 con FBS al 1%). Luego se añadieron las células U2OS/PD-L1 en una placa de ensayo de fondo transparente negra de 384 pocillos (Placas de cultivo de tejidos CELLCOAT®, Greiner Bio-One) a 5000 células por pocillo en 20 j l de medio de ensayo. Los compuestos de prueba se prepararon por dilución en serie en DMSO y primero se transfirieron 125 nl de compuesto al pocillo de la placa 384 r Em P (Thermofisher) mediante el manipulador de líquidos ECHO (Labcyte), seguido de la adición de 27,5 j l de medio de ensayo. Se transfirieron 5 jl/pocillo de compuestos en el medio de ensayo a la placa celular con DMSO al 0,05% en el ensayo final a 0,25 M. Se cultivaron células Jurkat-PD-1-SHP (DiscoveRx Corporation) en medio RPMI1640 suplementado con FBS al 10%, 250 jg/ml de higromicina B, 500 jg/ml de G418. Después de reemplazar los medios de cultivo con medio de ensayo, se dispensaron en cada pocillo 5000 células Jurkat-PD-1-SHP en 20 jl. La placa de ensayo se incubó a 37°C, 5% de CO2 durante 2 horas antes de añadir a cada pocillo 2,5 j l de reactivo PathHunter 1 (DiscoveRx Corporation). La placa de ensayo se agitó durante 1 min a 350 rpm en la oscuridad seguido de la adición de 10 j l de reactivo PathHunter 2 (DiscoveRx Corporation). La señal quimioluminiscente se registró con un lector TopCount (Perkin Elmer) después de la incubación a temperatura ambiente durante 1 hora. Los pocillos con DMSO sirvieron como controles positivos y los pocillos que no contenían células se usaron como controles negativos. La determinación de la IC50 se realizó ajustando la curva de porcentaje de actividad de control frente al logaritmo de la concentración del compuesto usando el software GraphPad Prism 6.0.
Ejemplo C. Ensayo del factor nuclear de células T activadas (NFAT)
Se mantuvieron células PD-L1 aAPC/CHO-K1 (Promega) en medio F-12 con la adición de FBS al 10%, 200 |jg/ml de higromicina B, 250 jg/ml de geneticina (G418). Se cultivaron células efectoras Jurkat-PD-1-NFAT (Promega) en medio RPMI 1640 suplementado con f Bs al 10%, 100 jg/ml de higromicina B, 500 jg/ml de G418. Los medios de cultivo de células PD-L1 aAPC/CHO-K1 se reemplazaron primero con medio de ensayo (medio RPMI1640 con FBS al 1%). Luego, se añadieron las células PD-L1 aAPC/CHO-K1 en una placa de ensayo blanca de fondo transparente de 384 pocillos (CELLCOAT® Tissue Culture Plates, Greiner Bio-One) a 8000 por pocillo en 10 j l de medio de ensayo. Los compuestos de prueba se prepararon por dilución en serie en DMSO y se transfirieron primero 0,8 j l de compuestos de prueba en DMSO al pocillo de la placa 384 REMP (Thermofisher) mediante PlateMate Plus (Thermofisher), seguido de la adición de 50 j l de medio de siembra en placas. Se transfirieron 5 j l de compuestos en el medio de ensayo a las células con DMSO al 0,4% en el ensayo final a 2 jM. Después de retirar los medios de cultivo, se dispensaron en cada pocillo 10.000 células efectoras Jurkat-PD-1-NFAT en 5 j l de medio de ensayo. La placa de ensayo se incubó a 37°C, 5% de CO2 durante 24 horas. Después de equilibrar la placa de ensayo a la temperatura ambiente durante 15 minutos, se añadieron 20 l/pocillo de reactivo Bio-Glo™ (Promega). Después de 8 minutos de incubación a temperatura ambiente, se leyó la luminiscencia con un lector de microplacas Pherastar (BMG Labtech). Las veces de inducción (FOI) se calcularon sobre la base de la proporción de luminiscencia normalizada a los pocillos de DMSO dentro de cada placa de ensayo. El porcentaje máximo de inducción se informó bore la base de la relación entre el FOI más alto de cada compuesto y el FOl máximo del compuesto de control dentro de cada placa de ensayo. Los pocillos con DMSO sirvieron como controles negativos y los pocillos que contenían el compuesto de control con el FOl más alto se usaron como controles positivos. La determinación de EC50 se realizó ajustando la curva del porcentaje de actividad de control frente al logaritmo de la concentración del compuesto usando el software GraphPad Prism 6.
Ejemplo D. Ensayo de intemalización de sangre completa de PD-L1
Para determinar la internalización de PD-L1 en sangre completa humana, se incubó sangre humana normal (Biological Specialty Corp, Colmar. Pa.) en presencia o ausencia de un intervalo de concentraciones de compuestos de prueba y 1 ng/ml de interferón y humano (R&D Systems Inc.. Minn. Minn.) en un “Bloque de ensayo de 2 ml” de 96 pocillos (Corning, Corning NY) durante 18-20 horas a 37° C. Luego, la sangre se tiñó con PD-L1 (MIH1, eBioscience; o BD Biosciences San Jose, CA), CD14 (Life Technologies, Carlsbad, CA) durante 30 minutos en la oscuridad a temperatura ambiente. Se lisaron/fijaron sangre completa/glóbulos rojos (tampón de lisis BD Biosciences) durante 5 minutos a 37° C en la oscuridad y luego se centrifugaron a 1600 RPM durante 5 minutos. Las células se volvieron a suspender en Tampón de tinción (BD Bioscience, San Jose, CA) y se transfirieron a placas de fondo redondo de 96 pocillos (Corning). Las células se seleccionaron en CD14+ (BD Biosciences) y la expresión de PD-L1 se determinó mediante la intensidad de fluorescencia media (MFl) (BD LSRFortessa™ X-20). La determinación de IC50 se realizó ajustando la curva del porcentaje de inhibición del compuesto frente al logaritmo de la concentración del compuesto usando el software GraphPad Prism 7.0.
Ejemplo E. Farmacocinética in vivo en ratas, monos y perros
Para experimentos farmacocinéticos in vivo, los compuestos de prueba se administran a ratas Sprague Dawley macho, perros beagle macho o monos Cynomolgus macho y hembra por vía intravenosa o por sonda oral. Para la dosificación IV, los compuestos de prueba se dosifican de 0,5 a 1 mg/kg usando una formulación de dimetilacetamida (DMAC) al 10% en solución salina acidificada a través de un bolo IV para ratas y una infusión IV de 5 min o 10 min para perros y monos, respectivamente. Para la dosificación oral, los compuestos de prueba se dosifican de 1,0 a 3,0 mg/kg usando DMAC al 5% en metilcelulosa al 0,5% en tampón de citrato (pH 3,5). Las muestras de sangre se recogen antes de la dosis y en varios puntos temporales hasta 24 horas después de la dosis. Todas las muestras de sangre se recogen usando EDTA como anticoagulante y se centrifugan para obtener muestras de plasma. Las concentraciones en plasma de los compuestos de prueba se determinan mediante métodos de LC-MS.
En ratas y monos, se lleva a cabo dosificación en casete de los compuestos de prueba para obtener parámetros farmacocinéticos preliminares.
Ejemplo F. Resultados
Los compuestos de la presente divulgación, como se ejemplifica en los Ejemplos 1-66, se evaluaron en cada uno de los ensayos HTRF de unión de PD-1/PD-L1 (Ejemplo A), ensayo s Hp (Ejemplo B), ensayo NFAT (Ejemplo C) y ensayo de internalización de sangre completa (Ejemplo D). Se muestran los puntos de corte para los intervalos de valores observados en cada uno de los ensayos. Los resultados obtenidos para los compuestos probados se muestran en la Tabla 15.
Puntos de corte + ++ ICsode ensayo de unión a HTRF (nM) <=5 nM >5 a <=10 >10 a <=100 _____________ IC50 de ensayo SHP (nM)_______________ <=10 nM >10 a <=100 >100 a <=500 _____________IC50 de ensayo NFAT (nM)_______________ <=10 nM >10 a <=100 >100 a <=500 IC50 de ensayo de internalización de sangre completa (nM) <=10 nM >10 a <=100 >100 a <=500
Tabla 15
Figure imgf000068_0001
continuación
Figure imgf000069_0001
Varias modificaciones de la invención, además de las descritas en la presente, serán evidentes para los expertos en la técnica a partir de la descripción anterior. Se pretende que tales modificaciones también estén dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas.

Claims (21)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de Fórmula I
Figure imgf000070_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo, en donde:
R1 es metilo, CN, F, Cl o Br;
R2 es metilo, CN, F, Cl o Br; y
R3 es H, alquilo C1-4, cicloalquilo C3 -8 , cicloalquilo C3-8-alquilo C1-2-, arilo C6 -10, arilo C6-10-alquilo C1-2, heteroarilo de 5 a 6 miembros, heteroarilo de 5 a 6 miembros-alquilo C1-2, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros-alquilo C1-2-, en donde el heteroarilo de 5 a 6 miembros, heteroarilo de 5 a 6 miembros-alquilo C1-2, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros-alquilo C1-2-cada uno tienen uno o dos heteroátomos como miembros del anillo seleccionados de O, N y S, y en donde el alquilo C1-4, cicloalquilo C3 -8 , cicloalquilo C3-8-alquilo C1.2-, arilo C6 -10, arilo C6-10-alquilo C1.2 , heteroarilo de 5 a 6 miembros, heteroarilo de 5 a 6 miembros-alquilo C1 -2, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros-alquilo C1-2- de R3 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de CONH2 , SO2 NH2 , c Oo H, OH, CON(CH3)2 , CH3 , F, Cl, Br, CN, etilo y propilo.
2. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la Fórmula I:
Figure imgf000070_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo, en donde:
R1 es metilo, CN, F, Cl o Br;
R2 es metilo, CN, F, Cl o Br; y
R3 es H, alquilo C1-4, cicloalquilo C3 -8 , cicloalquilo C3-8-alquilo C1-2-, arilo C6 -10, arilo C6-10-alquilo C1.2 , heteroarilo de 5 a 6 miembros, heteroarilo de 5 a 6 miembros-alquilo C1-2, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros-alquilo C1-2-, en donde el heteroarilo de 5 a 6 miembros, heteroarilo de 5 a 6 miembros-alquilo C1-2, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros-alquilo Ca ­ cada uno tienen uno o dos heteroátomos como miembros del anillo seleccionados de O, N y S, y en donde el alquilo C1-4, cicloalquilo C3 -8 , cicloalquilo C3-8-alquilo C1.2-, arilo C6 -10, arilo C6-10-alquilo C1.2 , heteroarilo de 5 a 6 miembros, heteroarilo de 5 a 6 miembros-alquilo C1 -2, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros-alquilo C1-2- de R3 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de CONH2 , SO2 NH2 , COOh y OH.
3. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable o estereoisómero del mismo en donde:
(a) R1 es metilo, F, Cl o Br; o
(b) R1 es metilo; o
(c) R1 es F, Cl o Br; o
(d) R1 es Cl.
4. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, o una sal farmacéuticamente aceptable o estereoisómero del mismo en donde:
(a) R2 es metilo; o
(b) R2 es CN; o
(c) R2 es F, Cl o Br; o
(d) R2 es Cl.
5. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable o estereoisómero del mismo en donde:
(a) R1 es Cl y R2 es Cl; o
(b) R1 es Cl y R2 es metilo; o
(c) R1 es metilo y R2 es Cl; o
(d) R1 es Cl y R2 es CN; o
(e) R1 es metilo y R2 es metilo.
6. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable o estereoisómero del mismo en donde:
(a) R 3 es H, alquilo C 1 - 4 , cicloalquilo C 3 - 8 , cicloalquilo C 3 - 8 -alquilo C 1 - 2 -, arilo C6-alquilo C 1 - 2 , heteroarilo de 5 a 6 miembros-alquilo C 1 - 2 , o heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, en donde el heteroarilo de 5 a 6 miembros-alquilo C 1-2 y el heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros cada uno tienen uno o dos heteroátomos como miembros del anillo seleccionados de O, N y S, y en donde el alquilo C 1 - 4 , cicloalquilo C 3 - 8 , cicloalquilo C 3 - 8 -alquilo C 1 - 2 -, arilo C 6 - 10 -alquilo C 1 - 2 , heteroarilo de 5 a 6 miembros-alquilo C 1-2 y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros de R3 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de CONH 2 , SO 2 NH 2 , COOH, OH, CON(CH 3 ) 2 , y CH 3 ; o
(b) R3 es alquilo C 1 - 4 , opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de COOH, OH y CON(CH 3 ) 2 ; o
(c) R3 es cicloalquilo C 3 - 8 , opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de COOH, OH y CH 3 ; o
(d) R3 es ciclobutilo, 4-hidroxiciclohexilo, (1-carboxiciclopropil)metilo, (4-carboxibiciclo[2.2.1]heptan-1-il)etilo, (4-carboxibiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metilo, (4-carboxibiciclo[2.2.2]octan-1-il)metilo, (3-carboxibiciclo[1.1.1]pentan-1-il)metilo, 4-carboxifenetilo, (4-carboxiciclohexil)etilo o 4-carboxi-4-metilciclohexilo; o
(e) R3 es H, metilo, etilo, isopropilo, 1,3-dihidroxipropan-2-ilo, 2,3-dihidroxipropilo, 2-hidroxipropilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, carboximetilo, 3-carboxipropilo, 2-carboxi-2-metilpropilo, ciclobutilo, 4-hidroxiciclohexilo, (1-carboxiciclopropil)metilo, (4-carboxibiciclo[2.2.1]heptan-1-il)etilo, (4-carboxibiciclo[2.2.1]heptan-1 -il)metilo, (4-carboxibiciclo[2.2.2]octan-1-il)metilo, (3-carboxibiciclo[1.1.1]pentan-1-il)metilo, 4-carboxifenetilo, (1H-pirazol-3-il)metilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, 1 -carbamoilpiperidin-4-ilo, 1 -sulfamoilpiperidin-4-ilo, (3-carboxi-1H-pirazol-5-il)metilo, 4-carboxibutilo, (4-carboxiciclohexil)etilo o 4-carboxi-4-metilciclohexilo.
7. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-5, o una sal farmacéuticamente aceptable o estereoisómero del mismo en donde:
(a) R3 es H, alquilo C 1 - 4 , cicloalquilo C 3 - 8 , cicloalquilo C 3 - 8 -alquilo C 1 . 2 -, arilo C6-alquilo C 1 . 2 , heteroarilo de 5 a 6 miembros-alquilo C 1 - 2 , o heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, en donde el heteroarilo de 5 a 6 miembros-alquilo C 1-2 y el heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros cada uno tienen uno o dos heteroátomos como miembros del anillo seleccionados de O, N y S, y en donde el alquilo C 1 - 4 , cicloalquilo C 3 - 8 , cicloalquilo C 3 - 8 -alquilo C 1 - 2 -, arilo C 6 - 10 -alquilo C 1 - 2 , heteroarilo de 5 a 6 miembros-alquilo C 1-2 y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros de R3 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de CONH 2 , SO 2 NH 2 , COOH y OH; o
(b) R3 es H; o
(c) R3 es alquilo C 1 - 4 , opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de COOH y OH; o
(d) R3 es metilo, etilo, isopropilo, 1,3-dihidroxipropan-2-ilo, 2,3-dihidroxipropilo, 2-hidroxipropilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, carboximetilo, 3-carboxipropilo, 2-carboxi-2-metilpropilo o 4-carboxibutilo; o
(e) R3 es metilo, etilo, isopropilo, 1,3-dihidroxipropan-2-ilo, 2,3-dihidroxipropilo, 2-hidroxipropilo, 2-hidroxietilo, 3- hidroxipropilo, carboximetilo, 3-carboxipropilo o 2-carboxi -2-metilpropilo; o
(f) R3 es cicloalquilo C 3 . 8 , opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de COOH y OH; o
(g) R3 es cicloalquilo C 3 - 8 -alquilo C 1 - 2 -, opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de COOH y OH; o
(h) R3 es arilo C 6 - 10 -alquilo C 1 - 2 , opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de COOH y OH; o
(i) R3 es ciclobutilo, 4-hidroxiciclohexilo, (1-carboxiciclopropil)metilo, (4-carboxibiciclo[2.2.1]heptan-1-il)etilo, (4-carboxibiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metilo, (4-carboxibiciclo[2.2.2]octan-1-il)metilo, (3-carboxibiciclo[1.1.1]pentan-1-il)metilo o 4-carboxifenetilo; o
(j) R3 es heteroarilo de 5 a 6 miembros-alquilo C 1 - 2 , opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de CONH 2 , SO 2 NH 2 y COOH; o
(k) R3 es heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de CONH 2 , SO 2 NH 2 y COOH; o
(l) R3 es (1H-pirazol-3-il)metilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, 1 -carbamoilpiperidin-4-ilo, 1 -sulfamoilpiperidin-4-ilo o (3-carboxi-1H-pirazol-5-il)metilo; o
(m) R3 es H, metilo, etilo, isopropilo, 1,3-dihidroxipropan-2-ilo, 2,3-dihidroxipropilo, 2-hidroxipropilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, carboximetilo, 3-carboxipropilo, 2 -carboxi-2-metilpropilo, ciclobutilo, 4-hidroxiciclohexilo, (1-carboxiciclopropil)metilo, (4-carboxibiciclo[2.2.1]heptan-1-il)etilo, (4-carboxibiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metilo, (4-carboxibiciclo[2.2.2]octan-1-il)metilo, (3-carboxibiciclo[1.1.1]pentan-1-il)metilo, 4-carboxifenetilo, (1H-pirazol-3-il)metilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, 1 -carbamoilpiperidin-4-ilo, 1 -sulfamoilpiperidin-4-ilo o (3-carboxi-1H-pirazol-5-il)metilo.
8. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable o estereoisómero del mismo en donde:
(a) R1 es metilo, CN, F, Cl o Br;
R2 es metilo, CN, F, Cl o Br; y
R3 es H, alquilo C 1 - 4 , cicloalquilo C 3 - 8 , cicloalquilo C 3 - 8 -alquilo C 1 - 2 -, arilo C 6 - 10 -alquilo C 1 . 2 , heteroarilo de 5 a 6 miembros-alquilo C 1 - 2 , o heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, en donde el heteroarilo de 5 a 6 miembrosalquilo C 1-2 y el heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros cada uno tienen uno o dos heteroátomos como miembros del anillo seleccionados de O, N y S, y en donde el alquilo C 1 - 4 , cicloalquilo C 3 - 8 , cicloalquilo C 3 - 8 -alquilo C 1 - 2 -, arilo C 6 - 10 -alquilo C 1 . 2 , heteroarilo de 5 a 6 miembros-alquilo C 1.2 y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros de R3 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de CONH 2 , SO 2 NH 2 , COOH, OH, CON(CH 3 )2 y CH 3 ; o
(b) R1 es metilo, CN, F, Cl o Br;
R2 es metilo, CN, F, Cl o Br; y
R3 es H, alquilo C 1 - 4 , cicloalquilo C 3 - 8 , cicloalquilo C 3 - 8 -alquilo C 1 . 2 -, arilo C 6 - 10 -alquilo C 1 . 2 , heteroarilo de 5 a 6 miembros-alquilo C 1 - 2 , o heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, en donde el heteroarilo de 5 a 6 miembrosalquilo C 1-2 y el heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros cada uno tienen uno o dos heteroátomos como miembros del anillo seleccionados de O, N y S, y en donde el alquilo C 1 - 4 , cicloalquilo C 3 - 8 , cicloalquilo C 3 - 8 -alquilo C 1 - 2 -, arilo C 6 - 10 -alquilo C 1 . 2 , heteroarilo de 5 a 6 miembros-alquilo C 1-2 y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros de R3 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de CONH 2 , SO 2 NH 2 , COOH y OH; o
(c) R1 es metilo o Cl;
R2 es metilo, CN o Cl; y
R3 es H, alquilo C 1 - 4 , cicloalquilo C 3 - 8 , cicloalquilo C 3 - 8 -alquilo C 1 . 2 -, arilo C 6 - 10 -alquilo C 1 - 2 , heteroarilo de 5 a 6 miembros-alquilo C 1 . 2 , o heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, en donde el heteroarilo de 5 a 6 miembrosalquilo C 1-2 y el heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros cada uno tienen uno o dos heteroátomos como miembros del anillo seleccionados de O, N y S, y en donde el alquilo C 1 - 4 , cicloalquilo C 3 - 8 , cicloalquilo C 3 - 8 -alquilo C 1 - 2 -, arilo C 6 - 10 -alquilo C 1 . 2 , heteroarilo de 5 a 6 miembros-alquilo C 1-2 y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros de R3 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de CONH 2 , SO 2 NH 2 , COOH, OH, CON(CH 3 )2 y CH 3 ; o
(d) R1 es metilo o Cl;
R2 es metilo, CN o Cl; y
R3 es H, alquilo C 1 - 4 , cicloalquilo C 3 - 8 , cicloalquilo C 3 - 8 -alquilo C 1 . 2 -, arilo C 6 - 10 -alquilo C 1 . 2 , heteroarilo de 5 a 6 miembros-alquilo C 1 - 2 , o heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, en donde el heteroarilo de 5 a 6 miembrosalquilo C 1-2 y el heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros cada uno tienen uno o dos heteroátomos como miembros del anillo seleccionados de O, N y S, y en donde el alquilo C-m , cicloalquilo C3 -8, cicloalquilo C3-8-alquilo C1-2-, arilo C6-io-alquilo C1-2, heteroarilo de 5 a 6 miembros-alquilo C1-2 y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros de R3 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de CONH2 , SO2 NH2 , COOH y OH; o
(e) R1 es metilo o Cl;
R2 es metilo, CN o Cl; y
R3 es H, metilo, etilo, isopropilo, 1,3-dihidroxipropan-2-ilo, 2,3-dihidroxipropilo, 2-hidroxipropilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, carboximetilo, 3-carboxipropilo, 2-carboxi-2-metilpropilo, ciclobutilo, 4-hidroxiciclohexilo, (1-carboxiciclopropil)metilo, (4-carboxibiciclo[2.2.1]heptan-1-il)etilo, (4-carboxibiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metilo, (4-carboxibiciclo[2.2.2]octan-1 -il)metilo, (3-carboxibiciclo[1.1.1]pentan-1 -il)metilo, 4-carboxifenetilo, (1H-pirazol-3-il)metilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, 1 -carbamoilpiperidin-4-ilo, 1 -sulfamoilpiperidin-4-ilo, (3-carboxi-lH-pirazol-5-il)metilo, 4-carboxibutilo, (4-carboxiciclohexil)etilo, o 4-carboxi-4-metilciclohexilo; o
(f) R1 es metilo o Cl;
R2 es metilo, CN o Cl; y
R3 es H, metilo, etilo, isopropilo, 1,3-dihidroxipropan-2-ilo, 2,3-dihidroxipropilo, 2-hidroxipropilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, carboximetilo, 3-carboxipropilo, 2-carboxi-2-metilpropilo, ciclobutilo, 4-hidroxiciclohexilo, (1-carboxiciclopropil)metilo, (4-carboxibiciclo[2.2.1]heptan-1 -il)etilo, (4-carboxibiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metilo, (4-carboxibiciclo[2.2.2]octan-1 -il)metilo, (3-carboxibiciclo[1.1.1]pentan-1 -il)metilo, 4-carboxifenetilo, (1H-pirazol-3-il)metilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, 1 -carbamoilpiperidin-4-ilo, 1 -sulfamoilpiperidin-4-ilo o (3-carboxi-lH-pirazol-5-il)metilo.
9. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto se selecciona de:
(a)
ácido 4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico; ácido 4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3'-(1-metil-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1 -carboxílico;
ácido 4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico;
ácido 4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3'-(5-etil-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico;
ácido 4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3'-(5-isopropil-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico;
ácido 4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3'-(5-ciclobutil-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1 '-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1 -carboxílico;
ácido 4-(2-(2-((3'-(5-(1-carbamoilpiperidin-4-il)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2,2'-dicloro-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1 -carboxílico;
ácido 4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3'-(1-metil-5-(1-sulfamoilpiperidin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico;
ácido 4-(2-(2-((3'-(5-((1H-pirazol-3-il)metil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2,2'-dicloro-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1 -carboxílico;
ácido 4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3'-(5-(1,3-dihidroxipropan-2-il)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico;
ácido 4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3'-(5-(2,3-dihidroxipropil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1 -carboxílico;
ácido 4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3'-(5-(2-hidroxipropil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1 -carboxílico;
ácido 4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3'-(5-(2-hidroxi etil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2carboxamidoH1,1Lbifem l]-3-il)carbaiT ioN)-1-iT ietiM,4,6,7-tetrahidro-5H-iiT iidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biddo[2.2.1]heptano-1-carboxílico;
ácido 4-(2-(2-((2,2'-didoro-3'-(5-(3-hidroxipropil)-1-iT ietil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-iiT iidazo[4,5-c]pindina-2-carboxamidoH1,1Lbifem l]-3-il)carbaiT ioN)-1-iT ietiM,4,6,7-tetrahidro-5H-iiT iidazo[4,5-c]piridin-5-N)etN)biddo[2.2.1]heptano-1-carboxílico;
ácido 4,4'-(((((2,2'-did oro-[1,1'-bifem l]-3,3'-diil)bis(azanediil))bis(carbom l))bis(1-iT ietiM,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridina-2,5-diil))bis(etano-2,1-diil))bis(bicido[2.2.1]heptano-1-carboxílico);
ácido 4-((2-((3'-(5-(2-(4-carboxibiddo[2.2.1]heptan-1-il)etil)-1-iT ietil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-iiT iidazo[4,5-c]pindina-2-carboxamido)-2,2-didoro-[1,1'-bifeml]-3-il)carbaiT ioN)-1-iT ietiM,4,6,7-tetrahidro-5H-iiT iidazo[4,5-c]piridin-5-il)metil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico;
ácido 4-(2-(2-((3'-(5-(carboximetil)-1-iT ietN-4,5,6,7-tetrahidro-1H-iiT iidazo[4,5-c]pindina-2-carboxaiT iido)-2,2'-didoro-[1,1'-bifeml]-3-il)carbaiT ioil)-1-iT ietiM,4,6,7-tetrahidro-5H-iiT iidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico;
ácido 4-(2-(2-((3'-(5-(3-carboxipropil)-1-iT ietil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-iiT iidazo[4,5-c]pindina-2-carboxaiT iido)-2,2'-didoro-[1,1'-bifeml]-3-il)carbaiT ioil)-1-iT ietiM,4,6,7-tetrahidro-5H-iiT iidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico;
ácido 4-(2-(2-((3'-(5-(2-carboxi-2-iT ietilpropil)-1-iT ietil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-iiT iidazo[4,5-c]pindina-2-carboxamido)-2,2'-didoro-[1,1-bifeml]-3-il)carbaiT ioN)-1-iT ietiM,4,6,7-tetrahidro-5H-iiT iidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1 -carboxílico;
ácido 4-(2-(2-((3'-(5-((1-carboxiddopropil)iT ietil)-1-iT ietil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-iiT iidazo[4,5-c]pindina-2-carboxamido)-2,2'-dicloro-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1 -carboxílico;
ácido 4-((2-((3'-(5-(2-(4-carboxibiciclo[2.2.1]heptan-1-il)etil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2,2'-dicloro-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)metil)biciclo[2.2.2]octano-1-carboxílico;
ácido 3-((2-((3'-(5-(2-(4-carboxibiciclo[2.2.1]heptan-1-il)etil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2,2'-dicloro-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)metil)biciclo[1.1.1]pentano-1 -carboxílico;
ácido 4-(2-(2-((3'-(5-(4-carboxifenetil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2,2'-dicloro-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1 -carboxílico;
ácido 5-((2-((3'-(5-(2-(4-carboxibiciclo[2.2.1]heptan-1-il)etil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2,2'-dicloro-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)metil)-1H-pirazol-3-carboxílico;
ácido 4-(2-(2-((2-cloro-2'-metil-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico;
ácido 4-(2-(2-((2-cloro-2'-metil-3'-(1-metil-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1 -carboxílico;
ácido 4-(2-(2-((2-cloro-3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico;
ácido 4-(2-(2-((3'-(5-(1-carbamoilpiperidin-4-il)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2-cloro-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1 -carboxílico;
ácido 4-(2-(2-((2-cloro-3'-(5-(2-hidroxipropil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1 -carboxílico;
ácido 4-(2-(2-((2-cloro-3'-(5-(2-hidroxietil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1 -carboxílico;
ácido 4,4'-(((((2-doro-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3,3'-diil)bis(azanediil))bis(carbonil))bis(1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridina-2,5-diil))bis(etano-2,1-diil))bis(biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico);
ácido 4-((2-((3'-(5-(2-(4-carboxibiciclo[2.2.1]heptan-1-il)etil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2'-cloro-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)metil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico;
ácido 4-(2-(2-((3'-(5-(4-carboxifenetil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2-cloro-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1 -carboxílico;
ácido 4-(2-(2-((2'-cloro-2-metil-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico;
ácido 4-(2-(2-((2'-cloro-2-metil-3'-(1-metil-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5il)etil)bicido[2.2.1]heptano-1-carboxílico;
ácido 4-(2-(2-((2'-cloro-3'-(1,5-diir ietil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-iiT iidazo[4,5-c]pindina-2-carboxaiT iido)-2-iT ietil-[1,1-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)bicido[2.2.1]heptano-1-carboxílico;
ácido 4-(2-(2-((3-(5-(1-carbamoilpiperidin-4-il)-1-iT ietil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-iiT iidazo[4,5-c]pin dina-2-carboxamido)-2'-cloro-2-iT ietil-[1,1'-bifeml]-3-il)carbaiT ioil)-1-iT ietiM,4,6,7-tetrahidro-5H-iiT iidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico;
ácido 4-(2-(2-((2'-cloro-3'-(5-(2-hidroxipropil)-1-iT ietil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-iiT iidazo[4,5-c]pin dina-2-carboxamido)-2-i r ietil-[1,1'-bifeml]-3-il)carbaiT ioil)-1-iT ietiM,4,6,7-tetrahidro-5H-iiT iidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico;
ácido 4-(2-(2-((2'-cloro-3'-(5-(2-hidroxietil)-1-iT ietil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-iiT iidazo[4,5-c]pindina-2-carboxaiT iido)-2- metil-[1,1-bifeml]-3-il)carbair ioil)-1-iT ietiM,4,6,7-tetrahidro-5H-iiT iidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico;
ácido 4-((2-((3'-(5-(2-(4-carboxibiciclo[2.2.1]heptan-1-il)etil)-1-iT ietil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-iiT iidazo[4,5-c]pindina-2-carboxamido)-2-cloro-2'-iT ietil-[1,1'-bifeml]-3-il)carbaiT ioil)-1-iT ietiM,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)metil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico;
ácido 4-(2-(2-((3'-(5-(4-carboxifenetil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-iiT iidazo[4,5-c]pindina-2-carboxaiT iido)-2'-cloro-2-metil-[1,1'-bifeml]-3-il)carbaiT ioil)-1-iT ietiM,4,6,7-tetrahidro-5H-iiT iidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1 -carboxílico;
ácido 4-(2-(2-((2-cloro-2'-ciano-3-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-iiT iidazo[4,5-c]pindina-2-carboxaiT iidoH1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico;
ácido 4-(2-(2-((2-cloro-2-ciano-3'-(1-metil-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-iiT iidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamidoH1,1'-bifem l]-3-il)carbaiT ioil)-1-iT ietiM,4,6,7-tetrahidro-5H-iiT iidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico;
ácido 4-(2-(2-((2-cloro-2'-ciano-3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico;
ácido 4-(2-(2-((2-cloro-2'-ciano-3'-(5-(2-hidroxipropil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1 -carboxílico;
ácido 4-(2-(2-((2-cloro-2'-ciano-3'-(5-(2-hidroxietil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1 -carboxílico;
ácido 4,4'-(((((2-doro-2'-ciano-[1,1'-bifenil]-3,3'-diil)bis(azanediil))bis(carbonil))bis(1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridina-2,5-diil))bis(etano-2,1-diil))bis(bicido[2.2.1]heptano-1-carboxílico);
ácido 4-((2-((3'-(5-(2-(4-carboxibiciclo[2.2.1]heptan-1-il)etil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2'-cloro-2-ciano-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)metil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico;
ácido 4-(2-(2-((2,2'-dimetil-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3- il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico; ácido 4,4'-(((((2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3,3'-diil)bis(azanediil))bis(carbonil))bis(1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridina-2,5-diil))bis(etano-2,1-diil))bis(bicido[2.2.1]heptano-1-carboxílico);
ácido 4-((2-((3'-(5-(2-(4-carboxibiciclo[2.2.1]heptan-1-il)etil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)metil)bicido[2.2.1]heptano-1-carboxílico;
ácido 4-(2-(2-((2,2'-dimetil-3'-(1-metil-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1 -carboxílico;
ácido 4-(2-(2-((3'-(5-(2-hidroxipropil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1 -carboxílico;
ácido 4-(2-(2-((3'-(5-(2-hidroxietil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1 -carboxílico;
ácido 4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3'-(5-(4-hidroxiciclohexil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1 -carboxílico; y
ácido 4-(2-(2-((2-cloro-3'-(5-(4-hidroxiciclohexil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1 -carboxílico;
o una sal farmacéuticamente aceptable o estereoisómero del mismo; o
(b)
ácido 4-(2-(2-((3'-(5-(2-(trans-4-carboxicidohexil)etil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2,2'-didoro-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-N)etN)biddo[2.2.1]heptano-1-carboxílico;
ácido 4-(2-(2-((3'-(5-(4-carboxibutil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2,2'-dicloro-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico;
ácido 4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3'-(5-(5-(dimetilamino)-5-oxopentil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico;
ácido 4-(2-(2-((3'-(5-(cis-4-carboxi-4-metilciclohexil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2,2'-dicloro-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico; y
ácido 4-(2-(2-((3'-(5-(trans-4-carboxi-4-metilciclohexil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2,2'-dicloro-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico; o una sal farmacéuticamente aceptable o estereoisómero del mismo.
10. El compuesto de la reivindicación 1, que es ácido 4,4'-(((((2-cloro-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3,3'-diil)bis(azanodiil))bis(carbonil))bis(1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridina-2,5-diil))bis(etano-2,1-diil))bis(biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico), o una sal farmacéuticamente aceptable o estereoisómero del mismo.
11. El compuesto de la reivindicación 1, que es ácido 4,4’-(((((2,2’-dicloro-[1,1’-bifenil]-3,3’-diil)bis(azanodiil))bis(carbonil))bis(1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridina-2,5-diil))bis(etano-2,1-diil))bis(biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico), o una sal farmacéuticamente aceptable o estereoisómero del mismo.
12. El compuesto de la reivindicación 1, que es ácido 4-((2-((3'-(5-(2-(4-carboxibiciclo[2.2.1]heptan-1-il)etil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2,2'-dicloro-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)metil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico, o una sal farmacéuticamente aceptable o estereoisómero del mismo.
13. El compuesto de la reivindicación 1, que es ácido 4,4'-(((((2-cloro-2'-ciano-[1,1'-bifenil]-3,3'-diil)bis(azanodiil))bis(carbonil))bis(1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridina-2,5-diil))bis(etano-2,1-diil))bis(biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico), o una sal farmacéuticamente aceptable o estereoisómero del mismo.
14. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-8, o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo, o un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 9-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable.
15. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-8, o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo, o un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 9-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en la inhibición de la interacción de PD-1/PD-L1.
16. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-8, o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo, o un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 9-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno asociado con la inhibición de la interacción de PD-1/p D-L1.
17. El compuesto, sal, o estereoisómero para el uso de acuerdo con la reivindicación 16, en donde la enfermedad o trastorno es una enfermedad por infección, inflamación, enfermedad autoinmune, cáncer, o trastorno neurodegenerativo.
18. El compuesto, sal, o estereoisómero para el uso de acuerdo con la reivindicación 16, en donde la enfermedad o trastorno es cáncer.
19. El compuesto, sal, o estereoisómero para el uso de acuerdo con la reivindicación 18, en donde:
(a) el cáncer se selecciona de cáncer de hueso, cáncer de páncreas, cáncer de piel, cáncer de cabeza o cuello, melanoma maligno cutáneo, melanoma maligno intraocular, cáncer de útero, cáncer de ovario, cáncer de recto, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer testicular, carcinoma de las trompas de Falopio, cáncer de endometrio, carcinoma de cuello uterino, carcinoma de vagina, carcinoma de vulva, linfoma no Hodgkin, cáncer de esófago, cáncer de intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de la glándula tiroides, cáncer de la glándula paratiroides, cáncer de la glándula suprarrenal, sarcoma de tejidos blandos, cáncer de uretra, cáncer de pene, leucemias crónicas o agudas, tumores sólidos de la infancia, linfoma linfocítico, cáncer de vejiga, cáncer de riñón, carcinoma de pelvis renal, neoplasia del sistema nervioso central (SNC), linfoma primario del sistema nervioso central (SNC), angiogénesis tumoral, tumor del eje espinal, glioma del tronco encefálico, adenoma pituitario, sarcoma de Kaposi, cáncer epidermoide, cáncer de células escamosas, linfoma de células T, cánceres inducidos por el medio ambiente, incluyendo los inducidos por asbesto, melanoma, melanoma maligno metastásico, cáncer renal, carcinoma renal de células claras, cáncer de próstata, adenocarcinoma de próstata refractario a hormonas, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de pulmón, cáncer de cabeza y cuello de células escamosas, cáncer urotelial, cánceres con alta inestabilidad de microsatélites (MSIalta), tumores sólidos, tumores sólidos de cáncer de próstata, tumores sólidos de cáncer de colon, tumores sólidos de cáncer de esófago, tumores sólidos de cáncer de endometrio, tumores sólidos de cáncer renal, tumores sólidos de cáncer hepático, tumores sólidos de cáncer de páncreas, tumores sólidos de cáncer gástrico, tumores sólidos de cáncer de mama, tumores sólidos de cáncer de pulmón, tumores sólidos de cáncer de cabeza y cuello, tumores sólidos de cáncer de tiroides, tumores sólidos de glioblastoma, tumores sólidos de sarcoma, tumores sólidos de cáncer de vejiga, linfoma no Hodgkin recidivante, linfoma no Hodgkin refractario, linfoma no Hodgkin folicular recurrente, linfoma de Hodgkin, colangiocarcinoma, cáncer de las vías biliares, rabdomiosarcoma, leiomiosarcoma, carcinoma hepatocelular, sarcoma de Ewing, cáncer cerebral, tumor cerebral, astrocitoma, neuroblastoma, neurofibroma, carcinoma de células basales, condrosarcoma, sarcoma epitelioide, cáncer de ojo, cáncer gastrointestinal, tumores del estroma gastrointestinal, leucemia de células pilosas, cáncer intestinal, cáncer de células de los islotes, cáncer oral, cáncer de boca, cáncer de garganta, cáncer de laringe, cáncer de labio, mesotelioma, cáncer de cuello, cáncer de la cavidad nasal, cáncer ocular, melanoma ocular, cáncer pélvico, carcinoma de células renales, cáncer de glándulas salivales, cáncer sinusal, cáncer de columna, cáncer de lengua, carcinoma tubular, cáncer ureteral, cánceres del tracto genitourinario, cánceres del sistema nervioso, cánceres hematológicos, linfomas hematológicos, leucemias hematológicas, leucemia linfoblástica aguda (ALL), leucemia mielógena aguda (AML), leucemia promielocítica aguda (APL), leucemia linfocítica crónica (CLL), leucemia mielógena crónica (CML), linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), linfoma de células del manto, enfermedades mieloproliferativas, mielofibrosis primaria (PMF), policitemia vera (PV), trombocitosis esencial (ET), síndrome de mielodisplasia (MDS), linfoma linfoblástico agudo de células T (T-ALL), mieloma múltiple (MM), sarcomas, osteosarcoma, angiosarcoma, fibrosarcoma, liposarcoma, mixoma, rabdomioma, rabdosarcoma, fibroma, lipoma, harmatoma, teratoma, cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), cáncer de pulmón de células pequeñas, carcinoma broncogénico, carcinoma broncogénico de células escamosas, carcinoma broncogénico indiferenciado de células pequeñas, carcinoma broncogénico indiferenciado de células grandes, adenocarcinoma broncogénico, carcinoma alveolar (bronquiolar), adenoma bronquial, hamartoma condromatoso, carcinoma de células escamosas de esófago, adenocarcinoma de esófago, leiomiosarcoma de esófago , linfoma de esófago, carcinoma de estómago, linfoma de estómago, leiomiosarcoma de estómago, adenocarcinoma ductal, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, tumores carcinoides del páncreas, vipoma, cánceres del intestino delgado, adenocarcinoma del intestino delgado, linfoma del intestino delgado, tumores carcinoides del intestino delgado, leiomioma del intestino delgado, hemangioma del intestino delgado, lipoma del intestino delgado, neurofibroma del intestino delgado, fibroma del intestino delgado, cánceres del intestino grueso, adenocarcinoma del intestino grueso, adenoma tubular del intestino grueso, adenoma velloso del intestino grueso, hamartoma del intestino grueso, leiomioma del intestino grueso, cáncer colorrectal, adenocarcinoma renal, tumor de Wilms [nefroblastoma ], carcinoma de células escamosas de vejiga, carcinoma de células de transición de vejiga, adenocarcinoma de vejiga, carcinoma de células escamosas de uretra, carcinoma de células de transición de uretra, adenocarcinoma de uretra, adenocarcinoma de próstata, sarcoma de próstata, cánceres de testículo, seminoma de testículo, teratoma de testículo, carcinoma embrionario de testículo, teratocarcinoma de testículo, coriocarcinoma de testículo, sarcoma de testículo, carcinoma de células intersticiales de testículo, fibroma de testículo, fibroadenoma de testículo, tumores adenomatoides de testículo, lipoma de testículo, cáncer de hígado, hepatoma, hepatoblastoma, adenoma hepatocelular, hemangioma, histiocitoma fibroso maligno, linfoma maligno (sarcoma de células reticulares), cordoma de tumor de células gigantes maligno, osteocronoma (exostosis osteocartilaginosas), condroma benigno, condroblastoma, condromixofibroma, osteoma osteoide, tumores de células gigantes, cánceres de cráneo, osteoma, granuloma, xantoma, osteítis deformante, cánceres de las meninges, meningioma, meningiosarcoma, gliomatosis, astrocitoma cerebral, meduoblastoma cerebral, glioma cerebral, ependimoma cerebral, germinoma cerebral (pinealoma), glioblastoma cerebral, glioblastoma cerebral multiforme, oligodendroglioma cerebral, schwannoma cerebral, retinoblastoma cerebral, tumores congénitos cerebrales, cánceres de la médula espinal, neurofibroma de la médula espinal, meningioma de la médula espinal, glioma de la médula espinal, sarcoma de la médula espinal, enfermedad de Lhermitte-Duclos, cánceres ginecológicos, cánceres del útero, carcinoma endometrial, displasia cervical pretumoral, carcinoma de ovario, cistadenocarcinoma seroso, cistadenocarcinoma mucinoso, carcinoma no clasificado, tumores de células de la granulosa-tecal, tumores de células de Sertoli-Leydig, disgerminoma, teratoma maligno, carcinoma de células escamosas de vulva, carcinoma intraepitelial de vulva, adenocarcinoma de vulva, fibrosarcoma de vulva, melanoma de vulva, carcinoma de células claras de vagina, carcinoma de células escamosas de vagina, sarcoma botrioide, rabdomiosarcoma embrionario, carcinoma de células escamosas, nevos displásicos de lunares, lipoma cutáneo, angioma, dermatofibroma, queloides, cáncer de mama triple negativo (TNBC) y carcinoma urotelial; o
(b) el cáncer es un cáncer metastásico que expresa PD-L1; o
(c) el cáncer es cáncer de pulmón; o
(d) el cáncer es un cáncer de pulmón de células pequeñas; o
(e) el cáncer es cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC); o
(f) el cáncer es un carcinoma de células escamosas; o
(g) el cáncer es cáncer hepático; o
(h) el cáncer es carcinoma hepatocelular; o
(i) el cáncer es melanoma; o
(j) el cáncer es cáncer de vejiga; o
(k) el cáncer es cáncer de uretra; o
(l) el cáncer es cáncer renal; o
(m) el cáncer es un carcinoma renal de células claras.
20. El compuesto, sal, o estereoisómero para el uso de acuerdo con la reivindicación 18, en donde:
(a) el cáncer se selecciona de melanoma cutáneo, carcinoma invasivo de mama, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, cáncer de vejiga invasivo no muscular (NMIBC), cáncer del tracto biliar, cáncer de pulmón de células no pequeñas de células escamosas (NSCLC), carcinoma de esófago, adenocarcinoma de estómago , adenocarcinoma colorrectal, cánceres urológicos, carcinoma papilar de riñón, cáncer de células germinales testiculares, carcinoma de células renales cromófobas, adenocarcinoma seroso y carcinoma cutáneo de células escamosas; o
(b) el cáncer es carcinoma cutáneo de células escamosas.
21. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-8, o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo, o un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 9-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en la potenciación, estimulación y/o aumento de la respuesta inmunitaria en un paciente.
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