ES2816525T3 - Tratamiento de la coccidiosis con composiciones intramusculares de triazina - Google Patents
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Abstract
Composición que comprende entre 10 y 30 mg por kg de peso corporal de toltrazuril para su uso en el tratamiento preventivo de una infección por coccidios del género Isospora en un cerdo recién nacido hasta los 3 días, en la que dicha composición se administra mediante una inyección intramuscular única y en la que la composición es una suspensión.
Description
DESCRIPCIÓN
Tratamiento de la coccidiosis con composiciones intramusculares de triazina
La presente invención se refiere a composiciones intramusculares para tratar la coccidiosis con toltrazuril.
Introducción
Las triazinas se usan comúnmente en la industria veterinaria para tratar mamíferos no humanos contra una variedad de enfermedades. Las triazinas son antimicrobianos de amplio espectro que inhiben tanto las bacterias gram positivas como las gram negativas, así como también algunos protozoos, como los coccidios.
La coccidiosis es una enfermedad parasitaria del tracto intestinal de los animales, provocada por protozoos coccidianos como, por ejemplo, Eimeria o Isospora. La enfermedad se propaga de un animal a otro por contacto con heces infectadas o ingestión de tejido infectado. La diarrea, que puede volverse sanguinolenta en casos graves, es el síntoma principal. Los animales jóvenes, como los lechones, sufren síntomas graves que, en última instancia, pueden conducir a la muerte.
Las triazinas, como el toltrazuril y el ponazuril, son agentes autorizados para el tratamiento y control de la coccidiosis. Se administran esencialmente a los animales por vía oral. En este sentido, el documento EP116175 se refiere a una solución miscible en agua de una triazina para la administración oral. El documento DE19603984 propone gránulos de triazina para la administración oral y el documento DE19824483 se refiere a preparaciones semisólidas que se aplican por vía oral. El documento EP2164496 se refiere a productos de combinación de triazina y hierro. El compuesto de triazina se administra por vía oral, como una suspensión.
La administración de triazinas por aplicación transdérmica se propuso en el documento US2010/0179151. La aplicación transdérmica propuesta en el documento US2010/0179151 comprende una formulación para unción puntual que se aplica sobre la piel y se absorbe por absorción percutánea pasiva. Dicha vía de administración no permite un control estricto de la dosis administrada a cada animal. Además, la administración transdérmica no puede combinarse con otros tratamientos que se administran por inyección (por ejemplo, antibióticos, agentes antiinflamatorios, antihelmínticos, endectocidas, minerales como hierro o vitaminas).
El documento WO01/26660 y el documento US6,465,460 se refieren a una sal de sodio de compuestos de triazina y a composiciones para la administración oral o parenteral. De acuerdo con esta patente, la sal de sodio permite el uso de dosis más bajas del compuesto. Aunque se mencionan diferentes vías de administración, toda la sección experimental se limita a la administración intravenosa y oral. Además, la patente indica que se requieren varias administraciones y/o una dosis de liberación sostenida para mantener los niveles sanguíneos apropiados. Particularmente, la patente propone una dosis inicial y varias dosis de mantenimiento, que deben administrarse durante varios días.
A pesar de las investigaciones preliminares en diferentes vías (por ejemplo, transdérmica), la administración oral todavía se prefiere hoy porque se cree que proporciona el perfil farmacocinético más apropiado del fármaco, especialmente en animales jóvenes. Particularmente, aunque la formulación oral requiere una manipulación sustantiva y no puede proporcionar un control estricto de la dosis, se cree que garantiza una biodisponibilidad y eficacia terapéutica apropiadas de los compuestos de triazina.
Tras la infección de los animales con el protozoo causante (generalmente durante la primera semana de vida), los primeros síntomas de la enfermedad aparecen habitualmente 3-5 días después de la infección. Por consiguiente, para obtener la mejor protección de los animales, se requiere un efecto antimicrobiano dentro de los 5 días posteriores al nacimiento. Cuando se administran triazinas como el toltrazuril por vía oral entre los días 3 y 5 después del nacimiento, puede alcanzarse un pico de toltrazuril-sulfona (es decir, ponazuril), un metabolito activo, en la sangre el día 5, lo que proporciona una protección contra la enfermedad.
Sin embargo, la administración oral presenta inconvenientes. De hecho, la administración oral impide un control estricto de la dosificación administrada a cada animal. Además, la administración oral no puede combinarse convenientemente con otros tratamientos que se administran por inyección (por ejemplo, antibióticos, agentes antiinflamatorios, antihelmínticos, endectocidas, minerales como el hierro o vitaminas) en lechones desde recién nacidos hasta los 3 días y, por tanto, implica manipulación adicional de los animales.
Tales inconvenientes no se han superado en la técnica, ya que las vías alternativas, por ejemplo, la aplicación transdérmica, también tienen las mismas limitaciones.
Ahora se ha descubierto sorprendentemente que las triazinas, en particular toltrazuril, pueden administrarse por inyección intramuscular. Sorprendentemente, los inventores han descubierto que puede lograrse la actividad completa con una sola inyección intramuscular de triazinas, en particular toltrazuril, y que dicha administración en lechones jóvenes (desde recién nacidos hasta los 3 días) puede proporcionar las concentraciones séricas y el
programa de liberación del agente activo requeridos para proteger al animal contra infecciones por protozoos tales como los coccidios. En particular, aunque la aplicación intramuscular modifica el perfil farmacocinético del toltrazuril en sí, ahora se ha descubierto sorprendentemente que dicha aplicación conduce a un perfil farmacocinético optimizado de un metabolito activo del mismo, toltrazuril-sulfona (es decir, ponazuril). Por tanto, la invención permite una administración eficiente de toltrazuril, incluso en etapas muy tempranas del crecimiento del cerdo. Además, la invención permite una administración combinada de toltrazuril con otros agentes que se administran temprano por inyección, tales como antibióticos, agentes antiinflamatorios, antihelmínticos, endectocidas, minerales, tales como el hierro o vitaminas. Además, contrariamente al conocimiento habitual, los inventores han descubierto que la inyección intramuscular combinada de toltrazuril y complejo de hierro a lechones de un día no provocó un estrés particular y representa un enfoque muy eficaz para el tratamiento de animales jóvenes.
Resumen de la invención
Un objeto de la invención reside en una composición que comprende toltrazuril, para su uso en el tratamiento de la coccidiosis o una enfermedad relacionada en un lechón, en la que dicha composición se administra mediante inyección intramuscular.
Las composiciones de la invención se administran mediante una inyección intramuscular única.
Las composiciones de la invención se administran a animales desde recién nacidos hasta los 3 días, preferentemente desde recién nacidos hasta las 48 horas después del nacimiento.
Las composiciones de la invención se administran preferentemente en un músculo del cuello o detrás de la oreja. Las composiciones preferidas de la invención comprenden toltrazuril y un complejo de hierro.
La invención puede usarse para tratar (por ejemplo, prevenir, retardar, proteger contra, reducir o curar) la coccidiosis. En una realización particular, la invención se usa para el tratamiento preventivo de la coccidiosis, por ejemplo, para proteger al animal contra la aparición o el desarrollo de la enfermedad.
La invención está adaptada para el tratamiento de cerdos desde recién nacidos hasta los 3 días, más preferentemente desde recién nacidos hasta las 48 horas de edad.
Leyenda de las figuras
Figura 1: Puntuación de reacción local de lechones tratados y no tratados G1: Intramuscular 20 mg/kg por peso corporal (0,4 ml/kg); G2: Intramuscular 60 mg/kg por peso corporal (1,2 ml/kg).
Figura 2: Aumento de peso promedio de lechones tratados y no tratados: G1: Intramuscular 20 mg/kg por peso corporal (0,4 ml/kg); G2: Intramuscular 60 mg/kg por peso corporal (1,2 ml/kg); G3: Oral 20 mg/kg por peso corporal (0,4 ml/kg); G4: Control, no tratados;
Figura 3: Consistencia fecal de lechones tratados y no tratados.
Figura 4: Cambio de peso corporal de lechones tratados y no tratados después de una inyección intramuscular de 20 mg/kg por peso corporal (Grupo 1); inyección intramuscular de 40 mg/kg por peso corporal (Grupo 2); administración oral de 20 mg/kg por peso corporal (Grupo 3) o control no tratados (Grupo 4)
Figura 5: Perfil PK medio de toltrazuril y toltrazuril-sulfona después de la inyección intramuscular de 20 mg/kg por peso corporal (A) o 40 mg/kg por peso corporal (B) de toltrazuril, o después de la administración oral de 20 mg/kg por peso corporal (C) de toltrazuril.
Descripción detallada de la invención
La invención reside en composiciones para su uso como se define en las reivindicaciones.
Compuestos de triazina
El toltrazuril (1-metil-3-[3-metil-4-[4-(trifluorometil)tiol)fenoxil]fenil]-1,3,5-triazina(1H,3H,5H)-2,4,6-triona) se usa ampliamente en porcino, ovino, bovino y aviar para la prevención y el tratamiento de la coccidiosis, por administración oral. Actualmente está disponible en el mercado como CevazurilR o BaycoxR. Los métodos para la preparación del toltrazuril se describen en diversas patentes, tales como US 4,219,552, Us 5,219,853, EP 0201 030 y EP 0879057. La estructura química del toltrazuril se representa en la siguiente fórmula (C):
Tratamiento
Dentro del contexto de la descripción, el término tratamiento incluye, particularmente, el tratamiento preventivo de animales no humanos contra una enfermedad. El tratamiento preventivo de un animal contra una enfermedad designa un tratamiento realizado antes de que el animal no humano haya estado expuesto o en contacto con el agente causante de la enfermedad (por ejemplo, un patógeno, virus, protozoo, célula, etc.), o después de dicha exposición/contacto, pero antes del desarrollo de los síntomas o en una etapa temprana del desarrollo de la enfermedad. Además, el término tratamiento preventivo, en relación con una población de animales, designa el tratamiento de todos los miembros de la población incluso después de que se haya detectado la enfermedad en ciertos miembros, para limitar o evitar la propagación y la contaminación a los demás.
En una realización particular, el término tratamiento designa la protección de un animal contra una enfermedad, por ejemplo, contra el efecto de una exposición al agente causante, o contra el desarrollo de la enfermedad en animales expuestos. La invención es particularmente adecuada para proteger a los cerdos contra la coccidiosis.
El término tratamiento incluye además un aumento en el bienestar de los animales tratados, por ejemplo, en el aumento de la producción de carne.
El término tratamiento o tratamiento preventivo incluye además el alivio de los síntomas, así como también un retraso, reducción o cura de una infección existente.
Coccidiosis
El término “coccidiosis” incluye cualquier enfermedad provocada por los protozoos coccidianos Isospora. La coccidiosis se manifiesta normalmente mediante diarrea y/o fiebre. La enfermedad puede transmitirse de un animal a otro por contacto con heces infectadas o ingestión de tejido infectado.
Por ejemplo, en lechones, el signo predominante de coccidiosis es la diarrea, que suele persistir durante de 4 a 6 días. Las heces pueden variar de color blanco a amarillo y de una consistencia de líquida a pastosa, generalmente sin presencia de sangre. La coccidiosis predispone al lechón a la incidencia de infecciones bacterianas secundarias y los lechones gravemente afectados pueden morir.
Aunque la morbilidad suele ser alta, la mortalidad es variable, probablemente debido a la diferencia en el número de ooquistes ingeridos, las diferencias en el medio y la presencia de otros problemas de enfermedades coexistentes. Aunque la enfermedad tiene sólo una leve influencia sobre la mortalidad, sí influye en la presencia de infecciones concomitantes y en la cantidad de antibióticos necesarios para controlarlas. La enfermedad también afecta drásticamente al desarrollo de los lechones, en el que el aumento diario de peso de los animales infectados disminuye en comparación con el de los animales no infectados, lo que hace que las piaras tengan poca uniformidad en la edad del destete. Hay una notable demacración y retraso del crecimiento. La coccidiosis reduce el crecimiento en aproximadamente un 15% en promedio, es decir, un mínimo de 500 g en la edad del destete, y esto contribuye a que las piaras en destete sean muy heterogéneas.
Ejemplos de coccidiosis económicamente importantes son: infecciones de cerdos con coccidios del género Isospora. La invención es eficaz contra todas las etapas de desarrollo del patógeno.
El término “anemia” incluye cualquier deficiencia de hierro.
Como se discutió anteriormente, los inventores han descubierto que puede lograrse la actividad completa con una inyección intramuscular única de toltrazuril, y que dicha administración en animales jóvenes (desde recién nacidos hasta los 3 días) puede proporcionar las concentraciones séricas y el programa de liberación del agente activo requeridos para proteger al animal contra infecciones por protozoos como los coccidios. En particular, aunque la aplicación intramuscular modifica el perfil farmacocinético del toltrazuril en sí, ahora se ha descubierto sorprendentemente que tal aplicación conduce a un perfil farmacocinético optimizado de un metabolito activo del mismo, toltrazuril-sulfona (es decir, ponazuril). Las Figuras 4 y 5 muestran que, tras la inyección intramuscular, se obtiene un nivel sérico rápido y sostenido de toltrazuril-sulfona, lo que confiere una protección óptima de los animales jóvenes contra la coccidiosis. La invención permite así una administración eficiente de toltrazuril, incluso en etapas muy tempranas de crecimiento de los animales.
Como se discutió anteriormente, la triazina es el toltrazuril.
Inyección Intramuscular
Un aspecto importante de la invención reside en la vía de administración intramuscular. Como se muestra en la sección experimental, la invención muestra que el toltrazuril intramuscular, incluso después de una administración única, proporciona un efecto protector efectivo en el lechón, sin la necesidad de inyecciones repetidas o formulaciones de liberación prolongada o a largo plazo. Además, la invención muestra que el toltrazuril intramuscular puede combinarse con agentes activos intramusculares adicionales para obtenerse un tratamiento eficaz sin imponer manipulaciones adicionales a los animales.
Las composiciones de la invención pueden administrarse mediante inyección(es) intramuscular(es) mediante el uso de técnicas y/o dispositivos conocidos per se en la técnica. Con respecto a esto, la inyección intramuscular puede realizarse con una jeringa, una pistola, un dispositivo de inyección de microagujas, un dispositivo de inyección sin aguja, un dispositivo de pulso, etc. En una realización preferida, la inyección se realiza con un inyector de aguja o una jeringa. En otra realización particular, la inyección se realiza con un dispositivo de inyección sin aguja tal como un sistema sin aguja de pulso, más particularmente un dispositivo accionado por resorte, alimentado por batería o alimentado por gas comprimido. Se describen ejemplos específicos de tecnologías sin aguja, por ejemplo, en los documentos WO2006/058426, WO2007/140610 o WO2009/111794. Un dispositivo de inyección sin aguja preferido para su uso en la presente invención es la tecnología sin aguja AcuShot™ descrita en las patentes internacionales WO2006/058426 y WO2007/140610.
La inyección intramuscular puede realizarse en cualquier músculo. Para los animales de cría, como el ganado vacuno, la inyección intramuscular se realiza preferentemente en el área del cuello, o detrás de la oreja, en lugar de en la extremidad posterior/músculo del pernil o en el pliegue inguinal. Los resultados presentados muestran que las triazinas intramusculares exhiben un potente efecto terapéutico cuando se administran en el área del cuello.
En una realización particular, el animal aún no se ha expuesto al agente causante de la coccidiosis y el método puede usarse para prevenir o reducir la infección. En otra realización, el animal ya se ha expuesto al agente causante y el tratamiento se usa para prevenir o retrasar el desarrollo de la enfermedad y los síntomas, o para reducir o curar la enfermedad, o para evitar/limitar la propagación de la enfermedad.
Las composiciones de la invención se administran mediante una inyección intramuscular única al cerdo. Los resultados muestran que una inyección intramuscular única es suficiente para proteger a un cerdo contra la coccidiosis. Como se ilustra, cuando se realiza una inyección intramuscular única de toltrazuril entre desde recién nacido y hasta 3 días después del nacimiento, se obtiene un efecto protector en el día 3-5, cuando se espera que aparezcan los primeros síntomas de la enfermedad.
Por consiguiente, el toltrazuril intramuscular de la invención se administra en lechones desde recién nacidos hasta los 3 días, preferentemente entre desde recién nacido y las 48 horas después del nacimiento, para garantizar una protección más eficaz que una administración oral al mismo tiempo (desde recién nacido hasta los 3 días).
La dosis de triazina puede variar dependiendo de la especie de mamífero no humano y de la naturaleza de la triazina. Pueden usarse tasas de dosificación convencionales de 10 a 30 mg de triazina por kg de peso corporal (mg/kg) del animal. Dosificaciones ilustrativas en las composiciones de la invención son 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg o 60 mg de toltrazuril/dosis.
Dentro del contexto de la invención, el término “cantidad efectiva de” designa, preferentemente, una dosis del agente activo que produce un beneficio clínico en los animales tratados. Particularmente, una cantidad efectiva es una cantidad suficiente para reducir la infección, el desarrollo de la enfermedad o para mejorar los síntomas.
Las dosis preferidas del toltrazuril intramuscular para diferentes especies de mamíferos no humanos se describen a continuación:
• cerdos: 20 mg/kg de peso corporal/tratamiento (preferentemente una administración única);
• ganado vacuno: 15 mg/kg de peso corporal/tratamiento (preferentemente una administración única);
• ovejas: 20 mg/kg de peso corporal/tratamiento (preferentemente una administración única).
Con respecto a esto, una realización preferida de la invención reside en una composición que comprende de 10 a 30 mg de toltrazuril por kg de peso corporal para su uso en la protección de un cerdo contra la coccidiosis, en la que dicha composición se administra mediante una inyección intramuscular única, preferentemente en el cuello o detrás de la oreja.
Las composiciones son suspensiones. Las composiciones pueden comprender además excipiente(s) veterinario(s) aceptable(s) tales como disolventes, solubilizantes, tensioactivos, antioxidantes, conservantes, espesantes, agentes antiespumantes, etc. Los disolventes adecuados incluyen, sin limitación, agua fisiológicamente aceptable, alcoholes, ésteres, aceites vegetales; y mezclas de estos, en soluciones isotónicas. Los solubilizantes incluyen, por ejemplo, polivinilpirrolidona. Ejemplos de antioxidantes adecuados incluyen ácido ascórbico, ésteres de ácido gálico, y sulfitos; y los conservantes adecuados incluyen, sin limitación, alcohol bencílico, n-butanol, cloruro de benzalconio, ácido benzoico o ácido cítrico. Los agentes antiespumantes incluyen, sin limitación, portador de aceite tal como aceite mineral, aceite vegetal, aceite blanco o cualquier otro aceite que sea insoluble en el medio espumante, aceite de silicona, emulsión de simeticona, cera y/o sílice hidrofóbica tal como etilen bis estearamida (EBS), ceras parafínicas, cera de éster, sílice, alcohol graso, jabones o ésteres de ácidos grasos, compuestos de silicona, copolímeros de polietilenglicol y polipropilenglicol y poliacrilatos de alquilo.
Un ejemplo de una composición para su uso en la invención es una suspensión que comprende toltrazuril (entre 10 y 30 mg de toltrazuril por kg de peso corporal) en agua, y un agente antiespumante.
Un ejemplo específico de una composición en suspensión para su uso en la invención comprende 30 mg de toltrazuril, 3 mg de docusato de sodio, 100 mg de polivinilpirrolidona, 100 mg de etanol y agua para 1 ml.
Como se indicó anteriormente, la composición puede comprender agentes activos adicionales, tales como antibióticos, antihelmínticos, endectocidas, agentes antiinflamatorios, vitaminas y/o mineral(es) tales como hierro, para inyección intramuscular única, agrupada, separada o secuencial. Preferentemente, el toltrazuril y el(los) otro(s) agente(s) se combinan en la misma formulación para una inyección intramuscular única.
En una realización preferida, el otro agente es o comprende hierro, preferentemente un complejo de hierro. En las preparaciones inyectables por vía parenteral contra la anemia ferropénica, las preparaciones más comunes aceptadas en la actualidad comprenden un producto combinado de oxihidróxido férrico (o hidróxido férrico) en asociación con un sacárido, en particular dextrano o dextrina. Se conocen preparaciones de hierro adicionales, tales como compuestos de hierro-sacarosa, hierro-oligosacárido y hierro-gluconato.
Ejemplos de complejos de hierro preferidos incluyen una solución coloidal acuosa de oxihidróxido beta-férrico y ácido glucoheptónico dextrano (gleptoferrón comercializado bajo la marca comercial Gleptosil® o Ursoferran®); un hidróxido férrico con un dextrano de bajo peso molecular (comercializado bajo la marca comercial Uniferon® o Dexafer®); un hidróxido férrico con dextrano macromolecular (comercializado bajo la marca comercial Ferroforte®); o un compuesto férrico de tipo I.
En una realización preferida adicional, la composición de la invención es una suspensión que comprende toltrazuril y un complejo de hierro. Más particularmente, un ejemplo específico y preferido de una composición de la invención es una suspensión que comprende: toltrazuril, un complejo de hierro, y un agente antiespumante. Un ejemplo más específico es una suspensión que comprende toltrazuril (preferentemente entre 10 y 60 mg), un complejo de hierro (preferentemente de oxihidróxido beta-férrico y ácido glucoheptónico dextrano), agua, y un agente antiespumante. A este respecto, un objeto adicional de la invención reside en una composición que comprende toltrazuril y un agente activo adicional, para su uso para proteger a un cerdo contra la coccidiosis, en la que dicha composición se administra mediante inyección intramuscular.
Preferentemente, ambos agentes activos se formulan juntos como una suspensión. En una realización más preferida, los dos agentes activos se administran como una inyección intramuscular única.
Una realización particular de la invención reside en una composición para su uso para proteger a los cerdos contra la coccidiosis, en la que la composición comprende toltrazuril y un complejo de hierro, y en la que la composición se administra mediante una inyección intramuscular única. En una realización más preferida, la composición comprende de 10 a 30 mg/kg de peso corporal de triazina y un complejo de hierro, preferentemente en suspensión. Inyección combinada de triazina-hierro
Se ha propuesto en la técnica combinar una triazina con hierro, con el fin de tratar tanto la coccidiosis como la anemia. Sin embargo, tal combinación plantea problemas de formulación y administración. De hecho, la triazina generalmente se administra por vía oral, mientras que el compuesto de hierro generalmente se inyecta. El documento EP2164196 propuso composiciones orales de ambos agentes pero, al mismo tiempo, reconoce que los compuestos de hierro administrados por vía oral exhiben baja biodisponibilidad y deben administrarse dentro de las 8 a 10 horas posteriores al nacimiento, lo que conduce a una pauta de administración separada para ambos compuestos. Además, la administración oral impide un control estricto de la dosificación administrada a cada animal. Además, se ha descrito que, dependiendo de la dosificación, el compuesto de hierro administrado mediante inyección puede provocar efectos secundarios.
Por consiguiente, existe una necesidad en la técnica de un tratamiento de combinación de triazina/hierro optimizado
que sea eficaz y conveniente. Dicho producto optimizado preferiblemente contendría una triazina (por ejemplo, toltrazuril) y hierro en la misma formulación, adecuada para la administración combinada, con dosificaciones, cantidades y farmacocinética adaptadas para proporcionar una protección eficaz de mamíferos no humanos tales como lechones, incluso poco después del nacimiento.
La invención permite una administración combinada optimizada de toltrazuril con hierro. La invención describe una pauta posológica y una vía de administración óptimas para ambos compuestos, para conferir el mejor efecto protector. La invención muestra además que, contrariamente al conocimiento habitual, no es estresante para los animales de un día ser tratados mediante una inyección intramuscular combinada de toltrazuril y hierro (como complejo).
Por tanto, la invención permite un método eficaz para tratar la coccidiosis y la anemia en cerdos, incluso en etapas muy tempranas del crecimiento de los animales.
Un objeto particular de la invención reside en una composición inyectable que comprende toltrazuril y hierro (como complejo), en la que dicha composición comprende, en un volumen total de 0,5 a 2,0 ml, 100-400 mg de un compuesto de hierro (como complejo) y 10-120 mg de toltrazuril.
Tal composición contiene la cantidad de toltrazuril y hierro (como complejo) necesaria para obtener la dosis mínima eficaz para garantizar una protección eficaz. Tal composición es adecuada para tratar animales (por ejemplo, lechones) de 0,40 a 5 kg, sin necesidad de diluciones.
Una composición preferida de la invención es una dosificación unitaria de 1,5 ml que comprende 37,5 mg de toltrazuril y 200 mg de un compuesto de hierro.
Como se muestra en la sección experimental, tal producto proporciona cantidades optimizadas de ambos agentes, en una forma adecuada para la administración combinada en una inyección única, sin efectos secundarios.
Las composiciones de la invención están formuladas para inyección y contienen excipientes o vehículos adecuados tales como diluyentes, adyuvantes, estabilizantes, conservantes, espesantes, antiespumantes, etc.
Otro objeto de la invención reside en una composición inyectable como se definió anteriormente para su uso en el tratamiento de la coccidiosis y de la anemia en un cerdo, en la que dicha composición se administra mediante una inyección intramuscular única.
La invención está especialmente destinada al tratamiento de lechones jóvenes, entre recién nacidos y 3 días después del nacimiento, que suelen tener un peso de entre 0,40 y 5 kg. Para tratar tal población, no es necesario diluir las composiciones ni pesar al animal para el ajuste.
La divulgación también se refiere a un método para determinar el régimen de tratamiento óptimo para un mamífero no humano joven, comprendiendo el método:
• seleccionar un volumen total fijo (V) para la composición inyectable, seleccionándose dicho volumen entre 0,5 y 2,0 ml;
• determinar el volumen (VI) y la concentración de un material fuente de un compuesto de hierro adecuado para obtener una concentración de 200 mg/ml en la composición final;
• determinar la concentración de un material fuente de toltrazuril requerida para obtener una concentración de 20 a 50 mg/ml en la composición final cuando se usa un volumen V2 de tal material fuente, en el que V1+V2 = V; y
• opcionalmente mezclar los compuestos de hierro y toltrazuril en uno o varios excipientes adecuados para preparar la formulación.
Puede hacerse especial hincapié en los cerdos en todas las especies, subespecies y razas.
Aspectos y ventajas adicionales de la invención se describirán en la siguiente sección experimental ilustrativa.
Ejemplos
Ejemplo A - Tolerancia local y general de una inyección intramuscular única de toltrazuril en lechones de 3 días. Protocolo
Este estudio de seguridad y eficacia en el animal diana se realizó en una granja con antecedentes conocidos de cocciodiosis. El objetivo principal fue estudiar la seguridad y la eficacia de la inyección intramuscular de toltrazuril en comparación con la aplicación oral estándar.
Grupo 1: Se inyectó a 8 lechones de 3 días una dosis intramuscular única de toltrazuril (Dosis = 20 mg de toltrazuril por kg de peso corporal equivalente a 0,4 ml/kg de peso corporal) en SD0.
Grupo 2: Se inyectó a 8 lechones de 3 días una dosis intramuscular de toltrazuril (60 mg de toltrazuril por kg de peso corporal equivalente a 1,2 ml/kg de peso corporal) en SD0
Grupo 3: A 8 lechones de 3 días se les dosificó por vía oral la formulación comercial estándar de toltrazuril Cevazuril® (Dosis = 20 mg de toltrazuril por kg de peso corporal equivalente a 0,4 ml/kg de peso corporal) en SD0. Grupo 4: 12 lechones de 3 días, sin tratamiento.
A los cuatro (4) grupos de lechones se les inyectó en SD0 hierro (Gleptosil®) a una tasa de dosis de 1 ml por lechón. Resultados
Se evaluaron las tolerancias locales y generales, así como también el desarrollo del peso corporal. Los resultados se presentan en las Figuras 1 y 2 y pueden resumirse a continuación:
- Las dosis intramusculares de hasta 60 mg/kg se toleraron bien
- Sin dolor, reacción local limitada (edema) en algunos lechones inyectados con 1,2 ml/kg de peso corporal, desapareciendo en menos de 1 semana después de la inyección
- El desarrollo del peso corporal fue normal en los lechones tratados.
- Los lechones tratados por vía intramuscular ganaron más que los lechones no tratados de control (+2 kg en SD0+29 días)
Ejemplo B: Farmacocinética, seguridad y eficacia anticoccidial del toltrazuril intramuscular en lechones de 2 días cuando se aplica una vez.
Protocolo
Grupo 1: Se inyectó a 10 lechones de 2 días una vez una dosis intramuscular de toltrazuril C629 (Dosis = 20 mg de toltrazuril por kg de peso corporal equivalente a 0,4 ml/kg de peso corporal) en SD0
Grupo 2: Se inyectó a 11 lechones de 2 días una vez una dosis intramuscular de toltrazuril C629 (Dosis = 40 mg de toltrazuril por kg de peso corporal equivalente a 0,8 ml/kg de peso corporal) en SD0
Grupo 3: A 9 lechones de 2 días se les dosificó por vía oral la formulación comercial estándar de toltrazuril Cevazuril® (Dosis = 20 mg de toltrazuril por kg de peso corporal equivalente a 0,4 ml/kg de peso corporal) en SD0. Grupo 4: 8 lechones, sin tratamiento.
A los cuatro (4) grupos de lechones se les aplicó en SD0 una inyección de hierro (Gleptosil®) a una tasa de dosis de 1 ml por lechón. 3 días después del tratamiento (en SD3), se expuso a los lechones por vía oral a una cepa caracterizada de Isospora suis.
Se usaron los siguientes parámetros de estudio para evaluar la eficacia de los productos de prueba:
• Tolerancia local y general (para los Grupos 1 y 2)
• Aparición de diarrea y consistencia fecal
• Excreción de oocistos
• Desarrollo del peso corporal
• Concentraciones séricas de toltrazuril y su metabolito toltrazuril sulfona (por ejemplo, ponazuril) en los Grupos 1, 2 y 3.
Resultados
Los resultados se presentan en las Figuras 3 a 5 y en la siguiente Tabla 1. Pueden resumirse como sigue.
• Todas las dosis probadas se toleraron bien
• No se observó excreción de oocistos en los animales tratados y la consistencia fecal no cambió en los lechones tratados (G1, G2 y G3).
• Los animales infectados y tratados por vía oral o intramuscular (G1, G2, G3) ganaron más peso que los animales de control (G4).
• El toltrazuril se absorbe bien después de la aplicación intramuscular.
• La cinética de toltrazuril sulfona (por ejemplo, ponazuril) no es estadísticamente diferente en los animales tratados por vía oral (G3) o intramuscular (G1 y G2)
Tabla 1
Claims (7)
1. Composición que comprende entre 10 y 30 mg por kg de peso corporal de toltrazuril para su uso en el tratamiento preventivo de una infección por coccidios del género Isospora en un cerdo recién nacido hasta los 3 días, en la que dicha composición se administra mediante una inyección intramuscular única y en la que la composición es una suspensión.
2. Composición para su uso según la reivindicación 1, en la que la composición se administra 0-48 horas después del nacimiento.
3. Composición para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en la que la composición se administra en un músculo del cuello o detrás de la oreja.
4. Composición para su uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que es una composición inyectable que comprende toltrazuril y un complejo de hierro, en la que dicha composición comprende, en un volumen total de 0,5 a 2,0 ml, 100-400 mg de un compuesto de complejo de hierro y 10-120 mg de toltrazuril.
5. Composición para su uso según la reivindicación 4, en la que el complejo de hierro es gleptoferrón.
6. Composición para su uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que es una suspensión acuosa y/o alcohólica.
7. Composición para su uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que además comprende uno o varios excipientes.
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