ES2366109T3

ES2366109T3 - Formulaciones antihelmínticas.

Info

Publication number: ES2366109T3
Application number: ES05790713T
Authority: ES
Inventors: Majid Hameed Abdul Razzak
Original assignee: Merial Ltd
Current assignee: Merial Ltd
Priority date: 2005-09-15
Filing date: 2005-09-15
Publication date: 2011-10-17
Anticipated expiration: 2025-09-15
Also published as: AU2005336458A1; EP1940396B1; CA2622713C; KR101233488B1; CA2622713A1; MX2008003516A; BRPI0520550B1; ATE515264T1; CN101312727A; CN101312727B; KR20080059187A; EP1940396A1; BRPI0520550A2; AU2005336458B2; NO20081754L; EP1940396A4; WO2007032688A1; JP2009508853A; US20080249153A1

Abstract

Una formulación antihelmíntica veterinaria que contiene una solución estable de triclabendazol, en la que la solución contiene una cantidad eficaz de triclabendazol y un sistema solvente que contiene uno o más solventes, en el que al menos uno de los solventes se selecciona entre 2-pirrolidona y polietilenglicol líquido y en el que el triclabendazol se presenta en el intervalo del 40 al 60% p/v.

Description

CAMPO DE LA INVENCIÓN

[0001] Esta invención se refiere a soluciones líquidas de triclabendazol y, en particular, a formulaciones antihelmínticas veterinarias que incluyen triclabendazol en solución líquida, tiene una aplicación en particular, aunque no solo, a formulaciones de administración tópica líquidas.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

[0002] Las enfermedades causadas por helmintos parásitos como nematodos, cestodos y trematodos (duela del hígado) pueden producir pérdidas económicas graves en la ganadería de rumiantes y de otros animales. La fasciolisis, una enfermedad causada por las duelas del hígado parásitas, es contraía normalmente por animales herbívoros domésticos, como ovejas, ganado vacuno y cabras. Las duelas del hígado Fasciola hepatica y Fasciola gigantica son gusanos planos que viven en los conductos biliares (en el hígado) de sus hospedadores.

[0003] La infección por Fasciola hepatica está muy extendida y generalmente se asocia con zonas de cañadas o cubiertas de agua. Las zonas donde la precipitación anual media es superior a 600 mm y las zonas de regadío en particular, tienden a crear entornos de vida y propagación ideales para los caracoles de agua que sirven como hospedadores intermedios para las primeras larvas de Fasciola hepática (miracidia). La miracidia se desarrolla, multiplica y, finalmente, deja el caracol hospedador y se enquista en la vegetación formando la metacercaria (estadio infeccioso de la Fasciola hepática). Cuando un animal pastando consume la vegetación, la metacercaria se exquista en el intestino delgado liberando los parásitos jóvenes. Estas duelas inmaduras penetran en la pared intestinal y entran en la cavidad abdominal. Desde aquí migran al hígado. Las infecciones agudas pueden producirse a partir de las duelas inmaduras excavando en la sustancia hepática. A menudo se produce la muerte como resultado de la pérdida de sangre concomitante.

[0004] Se ha estimado que en todo el mundo al menos 40 millones de ovejas y 6 millones de cabezas de ganado vacuno pastas en pastos contaminados con Fasciola hepática (duela del hígado).

[0005] Puesto que los rumiantes como ovejas, ganado vacuno y cabras son susceptibles a la fasciolisis, es de importancia crítica que se disponga de formulaciones eficaces contra la enfermedad.

[0006] Hasta hace poco, el tratamiento de la fasciolisis ha estado lejos de ser óptimo. El fármaco utilizado previamente, el bitionol, tenía que administrarse por vía oral durante cinco días a una dosis de 30 mg/kg de peso corporal. Praziquantel, un fármaco muy eficaz frente a la mayoría de las infecciones por trematodos, es inactivo frente a las especies de Fasciola.

[0007] La clase benzimidazol de agentes activos es conocida por su actividad antihelmíntica. Son conocidos por ser moderadamente solubles y se fabrican en forma de comprimidos o en polvo (para su uso en animales pequeños) y típicamente como suspensiones para su uso en soluciones orales.

[0008] De todos los benzimidazoles conocidos, el triclabendazol, que es un benzimidazol halogenado, es muy eficaz frente a las duelas del hígado (fasciolisis) en todos los estadios de su ciclo vital. El triclabendazol es conocido como 5-cloro-6-(2,3-diclorofenoxi)-2-metiltio-1H-benzimidazol y se representa con la siguiente fórmula estructural:

imagen1

[0009] Otros agentes activos dentro de la clase benzimidazol de compuestos activos, como el albendazol, son sólo eficaces frente a la duela adulta.

[0010] En general, para facilitar su aplicación a una gran cantidad de animales, los granjeros y los cirujanos veterinarios prefieren tratan a los animales de granja con soluciones para administración tópica lista para su uso en lugar de soluciones orales o inyectables. Las soluciones para administración tópica son, típicamente, líquidos relativamente viscosos aplicados en dosis pequeñas sobre el pescuezo o el dorso del animal. En el caso de la administración tópica en ovejas, las pistolas aplicadoras están adaptadas para suministrar una dosis de aproximadamente 5 ml a 10 ml, y en el caso de ganado vacuno (dependiendo del producto) típicamente es de aproximadamente 40 ml a 60 ml. La mayoría de las formulaciones para administración tópica tienen el principio activo en solución, y el solvente o sistema solvente se elige para permitir que el principio activo pase a través de la capa dérmica y proporcione una cantidad sistémica suficientemente alta del principio activo con la suficiente rapidez.

[0011] Es necesario que el sistema solvente no sea irritante para el granjero ni para el animal estable, no tóxico, no carcinogénico y capaz de poder ser utilizado con una pistola aplicadora de administración tópica. Debido al pequeño volumen de cada dosis (demasiado podría hacer que el líquido se pierda por el lomo del animal) las soluciones para administración tópica se diseñan típicamente para que contengan una cantidad suficiente de principio activo dentro del sistema solvente que típicamente está diseñado para una relación de dosis de 1 ml de formulación para administración tópica por cada 10 kg de peso animal vivo. Por tanto, una administración oral normalmente podría administrarse principio activo suficiente para tratar a una oveja de 100 kg, podría administrarse 50 ml normalmente siguiente cantidad de principio activo para tratar a una vaca de 500 kg.

[0012] Por otro lado, los parasitólogos recomiendan el uso de soluciones orales que normalmente es mejor forma tomar el principio activo a partir de una solución oral que de una formulación para administración tópica.

[0013] Los formuladores prefieren diseñar soluciones mejor que suspensiones con fines veterinarios, ya que normalmente pueden usarse soluciones para la ruta de administración tópica o para la ruta de administración oral, y las soluciones normalmente son de lejos más estable que las suspensiones cuando se conservan como principio activo. Sin embargo, si se sabe que el principio activo es moderadamente soluble en agua o en la mayoría de los solventes en práctica, entonces el formulador favorecerá una suspensión para su uso como solución oral.

[0014] Es especialmente ventajoso proporcionar formulaciones líquidas que contienen una cantidad suficiente de un agente activo antihelmíntico en una solución que puede administrarse fácilmente mediante administración tópica.

[0015] Ha sido difícil proporcionar formulaciones líquidas que contengan triclabendazol en solución. De hecho, hasta hace poco sólo ha estado disponible como una formulación en suspensión para administración oral.

[0016] Se conocen formulaciones en solución oral comerciales de triclabendazol en las que el triclabendazol está suspendido en un vehículo líquido. Estas formulaciones se administrar por vía oral a través de un dispositivo para soluciones orales apropiado o mediante inyección subcutánea. Las formulaciones de suspensión oral de triclabendazol están disponibles en el mercado y se comercializan con el nombre comercial “Fasinex” 120 o 240. Estas formulaciones pueden tener una concentración de triclabendazol del orden de 120 g/l (o 240 g/l), que equivale al 12% p/v (24% p/v). Una dosis de 50 ml (25 ml) de Fasinex 120 (240) equivale a una dosis de 6 g de triclabendazol/animal de 500 kg (12 mg/kg).

[0017] Mientras que las formulaciones de suspensiones orales que contienen triclabendazol han estado disponibles y han sido eficaces en el tratamiento de la fasciolisis, el procedimiento de administración de un volumen adecuado de formulación oral requiere a menudo una persona adecuadamente experimentada/cualificada para administrar la dosis. Por tanto, la administración de la dosis a un rebaño puede ser laborioso, largo y supone una carga económica fuerte para una granja convencional. El tratamiento de la fasciolisis mediante una única inyección representa una opción incluso menos práctica para el ganadero.

[0018] Las formulaciones para administración tópica que contienen un compuesto benzimidazol son, por tanto, deseables dentro de la comunidad ganadera, aunque los intentos de producir formulaciones para administración tópica que contienen benzimidazoles han sido infructuosos hasta que el solicitante inventó una formulación de administración tópica de triclabendazol. El solicitante ha intentado previamente sin éxito formular una formulación de administración tópica de oxfendazol.

[0019] En el documento WO 95/23590 (Bomac), se describe una formulación para administración tópica en la que un benzimidazol, seleccionado entre oxfendazol y/o albendazol, se formula en una suspensión. Las suspensiones de albendazol según las formulaciones descritas en "Bomac" no han sido eficaces en el tratamiento de una carga parasitaria. En cualquier caso, como se estableció previamente, albendazol no es el principio activo preferido para el tratamiento de la duela del hígado.

[0020] Se han sugerido otras formulaciones de administración tópica en la bibliografía de patentes en las que un agente activo se disuelve, emulsiona o suspende en un solvente o mezcla de solventes. Se conocen formulaciones antihelmínticas que contienen oxfendazol, tetramisol y levamisol que muestran acción antihelmíntica, como soluciones para administración tópica comparable a las de tratamientos orales o inyectables análogos. La patente francesa con nº de registro 96 14068 (número de publicación FR2755824A) muestra una formulación para administración tópica que incluye oxfendazol en una cantidad del 5% p/v disuelta en un "vehículo" no acuoso, un cosolvente no acuoso, un tensioactivo no iónico o un polímero. Sin embargo, como se estableció previamente, estos antihelmínticos no son eficaces en el tratamiento de la Fasciola hepatica inmadura temprana e inmadura.

[0021] En el documento WO 03/92680 se describe la inyección a base de tensioactivo, formulación líquida oral o crema oral, que contiene triclabendazol que puede usarse en combinación con antihelmínticos macrólidos.

[0022] En el documento WO 2004043445 se describen formulaciones micelares acuosas de benzimidazoles en combinación con lactonas macrocíclicos para administración tópica.

[0023] En el documento WO 01/60380 se describe una formulación parasiticida que incluye una mezcla de un solvente pirrolidona, un solvente de enlace y, al menos, un agente parasiticida.

[0024] La característica de solubilidad del triclabendazol hace que formular una formulación para administración tópica de triclabendazol eficaz sea extremadamente difícil. Se afrontan diversas barreras limitantes de tasa en la formulación de principios activos en una forma de dosificación comercialmente eficaz como (i) absorción eficaz y suficiente para proporcionar rápidamente cantidades sistémicas del principio activo; (ii) exposición mínima de un animal a una forma de dosificación tóxica y (iii) estabilidad de la formulación.

[0025] Estas y otras limitaciones se amplifican debido a las características del triclabendazol y el deseo de proporcionar una formulación de administración tópica de triclabendazol, que adicionalmente se requiere que permee a través de la dermis del animal, se absorba suficientemente y sea transportado al sitio de infección (hígado). Existen incluso barreras adicionales en grado tal que es necesario alcanzar una tasa de muerte suficiente de las duelas del hígado para minimizar sustancialmente el potencial de desarrollar cepas parasitarias resistentes al fármaco.

[0026] En el caso de una formulación para administración tópica de triclabendazol una dosis eficaz es una dosis de aproximadamente 30 mg por kg de peso del animal. Si el triclabendazol se presenta en solución a 150 g por ml o al 15% p/v, una dosis de 70 ml suministrará suficiente triclabendazol para tratar la fasciolisis en una vaca de 350 kg.

[0027] En el documento PCT/NZ00/0053 se describieron determinados solventes capaces de disolver el triclabendazol. Los solventes específicos descritos son alcohol bencílico, N-metilpirrolidona y éteres de glicol como el butil dioxitol. Las formulaciones incluidas como ejemplos incorporaban triclabendazol al 30% p/v. Por tanto, una dosis de 35 ml administrará suficiente triclabendazol como para tratar la fasciolisis en una vaca de 350 kg.

[0028] Mientras que esto supone una ventaja significativa sería útil si fuera posible de incluir triclabendazol en solución con otros solventes para administración tópica y para otros vías de administración y, en el caso de una formulación para administración tópica, que preferiblemente contiene concentraciones más altas de triclabendazol, permitiría la aplicación de un volumen incluso más pequeño al animal mientras se sigue proporcionando una dosis eficaz.

[0029] Aunque se ha hecho referencia en la especificación a la técnica previa esto no debe tomarse como la admisión de que las formas de la técnica citadas son parte del conocimiento general común.

OBJETO DE LA INVENCIÓN

[0030] Es objeto de la invención proporcionar una formulación antihelmíntica veterinaria mejorada que incluya triclabendazol en solución o una que al menos proporcione al público una opción útil.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

[0031] En un aspecto, la invención proporciona una formulación antihelmíntica veterinaria que contiene una solución estable de triclabendazol, en la que la solución contiene una cantidad eficaz de triclabendazol y un sistema solvente que contiene uno o más solventes, en el que al menos uno de los solventes se selecciona entre el grupo compuesto por 2-pirrolidona y polietilenglicol líquido, y en el que el triclabendazol se presenta en el intervalo del 40 al 60% p/v.

[0032] Preferiblemente, el sistema solvente también incluye uno o más solventes adicionales seleccionados entre el grupo compuesto por alcohol bencílico, propilenglicol, N-metilpirrolidona, glicerol formal, éteres de glicol, butil dioxitol, alcohol metílico, alcohol etílico, alcohol isopropílico, 1-butanol y 1-hexanol.

[0033] En su aspecto más preferido, la invención proporciona una formulación antihelmíntica veterinaria de administración tópica que contiene una solución estable de triclabendazol, en la que la solución contiene una cantidad eficaz de triclabendazol y un sistema solvente que contiene uno o más solventes, en el que al menos uno de los solventes se selecciona entre el grupo compuesto por 2-pirrolidona y polietilenglicol líquido, en el que el triclabendazol se presenta en el intervalo del 40 al 60% p/v.

[0034] Preferiblemente, el sistema solvente también incluye uno o más solventes adicionales seleccionados entre el grupo compuesto por alcohol bencílico, propilenglicol, N-metilpirrolidona, glicerol formal, éteres de glicol, butil dioxitol, alcohol metílico, alcohol etílico, alcohol isopropílico, 1-butanol y 1-hexanol.

[0035] Preferiblemente, el sistema solvente contiene 2-pirrolidona y al menos un solvente adicional seleccionado entre el grupo compuesto por butil diotixol, N-metilpirrolidona, alcohol bencílico, glicerol formal, propilenglicol y alcohol etílico.

[0036] Preferiblemente el triclabendazol se presenta en una concentración tal que pueda administrarse una cantidad eficaz de triclabendazol a un animal en un volumen de sustancialmente 25 ml o menos.

[0037] Preferiblemente la formulación incluye al menos un principio activo antihelmíntico adicional u otro medicamento que es soluble en el sistema solvente.

[0038] Preferiblemente el principio o principios activos antihelmínticos adicionales se seleccionan entre el grupo compuesto por avermectinas, milbemicinas, tetramisol y levamosol.

[0039] Preferiblemente el principio activo antihelmíntico adicional es una avermectina, como la abamectina.

[0040] Preferiblemente la formulación además incluye excipientes como colorantes, conservantes, estabilizantes, tampones, espesantes, agentes antiespumantes, agentes de difusión y similares.

[0041] Preferiblemente la formulación contiene (a) aproximadamente el 60% p/v de triclabendazol, (b) aproximadamente el 1,0% p/v de abamectina y un sistema solvente, en el que el sistema solvente incluye Nmetilpirrolidona en una cantidad de aproximadamente el 10% p/v y 2-pirrolidona en una cantidad de aproximadamente el 29% p/v.

[0042] En otro aspecto, la invención proporcionar una formulación antihelmíntica veterinaria para su uso en el tratamiento de parásitos, como la fasciolisis en animales de sangre caliente.

[0043] En otro aspecto, la invención proporcionar una formulación antihelmíntica veterinaria para su uso en el tratamiento de parásitos como la fasciolisis en animales de sangre caliente en forma de una formulación de administración tópica como se describe anteriormente para la administración en un volumen de aproximadamente 25 ml o menos de la formulación para administración tópica sobre la superficie cutánea de un animal.

[0044] Preferiblemente, la formulación antihelmíntica veterinaria para su uso en el tratamiento de la fasciolisis en animales de sangre caliente en forma de formulación para administración tópica es capaz de suministrar al menos 1 mg de triclabendazol por cada 10 kg de peso corporal del animal tratado. Entre las referencias a "medicamentos" se incluyen aquellas sustancias como antihelmínticas, antígenas, vacunas, suplementos vitamínicos

5 y minerales y otras sustancias, que pueden ser útiles para promover la salud del animal.

[0045] La expresión “polietilenglicol líquido” incluye polietilenglicol (PEG) que es líquido a temperatura ambiente. Los PEG200 a PEG400 son líquidos a temperatura ambiente. Además, pueden usarse mezclas que contengan polietilenglicoles de más o menos peso molecular si la mezcla resultante es líquida a temperatura

10 ambiente.

REALIZACIONES PREFERIDAS

[0046] Generalmente, se considera que los benzimidazoles son difíciles de disolver y, por consiguiente, las

15 formulaciones comerciales se preparan como suspensiones líquidas principalmente para su aplicación como soluciones orales.

[0047] A modo de comparación, se realizaron estudios para determinar la solubilidad de diversos miembros de la familia de benzimidazoles en solventes diferentes. Se encontró que oxfendazol, albendazol y ricobendazol eran

20 todos ellos insolubles o tan insignificantemente solubles que no podían formularse como soluciones veterinarias eficaces en solventes como alcohol bencílico, propilenglicol, NMP, 2-pirrolidona, PEG, glicerol formal y butil dioxitol.

[0048] Cuando se realizaron estudios con triclabendazol se encontró que éste era generalmente más soluble en los solventes mencionados anteriormente que los otros benzimidazoles, los cuales eran moderadamente solubles

25 como mucho y, en la mayoría de los casos, insolubles. Pero, de mayor importancia, se descubrió que triclabendazol es extremadamente soluble en 2-pirrolidona y PEG 400 siendo posible disolver más de 500 mg de triclabendazol en un ml de estos solventes. Esto es especialmente ventajoso ya que permite formulaciones de bajo volumen formuladas para su administración a ganado vacuno y a otros animales.

30 Tabla 1a: estudios de solubilidad de triclabendazol en diferentes solventes orgánicos

Nº de muestra: Nombre del solvente Cantidad disuelta en 10 ml de solvente Volumen total ocupado Cantidad disuelta (mg/ml)

1: Alcohol bencílico 5,0 g (solubilidad máx.) 14 ml 357,14

2: Propilenglicol 1,5 g (solubilidad máx.) 11,0 ml 136,36

3: NMPα 4,5 g (solubilidad máx.) 14,0 ml 321,43

4: 2-pirrolidona 10,0 g (de naturaleza fluida) 17,5-18,0 ml 555,55

5: PEG400 10,0 g (de naturaleza fluida) 17,5 ml 571,43

6: Glicerol formal 1 g (solubilidad máx.) 90,91

7: DGBE (butil dioxitol) 2,0 g (solubilidad máx.) 166,66

αNMP: N-metilpirrolidona

Tabla 1b: estudios de solubilidad de triclabendazol en diferentes alcoholes Tabla 1c: estudios de solubilidad de triclabendazol en varios alcoholes

Nº de muestra: Nombre del solvente Triclabendazol tomado en 10 ml de solvente. Día 0 Triclabendazol añadido a un sistema previo. Día 1 Triclabendazol añadido a un sistema previo. Día 7 Triclabendazol añadido a un sistema previo. Día 12 Triclabendazol añadido a un sistema previo. Día 15

1: Alcohol metílico 500 mg 500 mg 1 g 5 ml 5 ml

2: Alcohol etílico 500 mg 500 mg 1 g 5 ml 5 ml

3: Alcohol isopropílico 500 mg 500 mg 1 g 5 ml ---

4: 1-butanol 500 mg 500 mg 1 g 5 ml ---

5: 1-hexanol 500 mg 500 mg 1 g 5 ml ---

Nº de muestra: Nombre del solvente Cantidad disuelta en el solvente Volumen total ocupado Cantidad disuelta (mg/ml)

1: Alcohol metílico 2 g/20 ml 22,5 ml 88,88

2: Alcohol etílico 2 g/20 ml 22,5 ml 88,88

3: Alcohol isopropílico 2 g/15 ml 17,0 ml 117,5

4: 1-butanol 2 g/15 ml 17,0 ml 117,5

5: 1-hexanol 2 g/15 ml 17,0 ml 117,5

5 [0049] En base a los datos de solubilidad anteriores se propusieron diversas formulaciones a alta concentración que contenían 2-pirrolidona o PEG. Se prepararon las formulaciones y se conservaron a temperatura ambiente y a temperatura de refrigeración durante 30 días. Las formulaciones no mostraron deposición a temperatura ambiente ni con refrigeración.

10 [0050] El uso en el campo de estas formulaciones podrían ser muy deseable ya que podrían proporcionar la flexibilidad para administrar concentraciones altas de triclabendazol al animal en una cantidad relativamente pequeña de solvente. Lo ideal podría ser administrar cantidades concentradas de triclabendazol en un solvente administrado en una relación de como mínimo 1 ml por cada 20 kg de peso corporal.

15 [0051] Tras realizar varios estudios de solubilidad de benzimidazoles, en general, y triclabendazol en particular se ha encontrado ahora que el triclabendazol es extremadamente soluble en 2-pirrolidona y polietilenglicol líquido (especialmente en PEG 400) con más de 500 mg de triclabendazol disueltos en un mililitro de cada uno de estos solventes.

20 [0052] Se ha encontrado que pueden prepararse formulaciones líquidas estables que contiene triclabendazol en solución con estos solventes y que estos principios activos pueden absorberse a través de la piel para el control de las enfermedades parasitarias, como la fasciolisis en animales de sangre caliente. El uso de estos solventes en particular es ventajoso ya que permiten la disolución de altas concentraciones de triclabendazol de modo que pueden administrarse dosis de volumen bajo al ganado vacuno y a otros animales.

25 [0053] En base a los estudios de solubilidad se propusieron diversas formulaciones que contenían 2pirrolidona o polietilenglicol según los ejemplos siguientes.

[0054] Los ejemplos de formulaciones siguientes son especialmente adecuados para la administración de

30 formulaciones para administración tópica. Sin embargo, las soluciones de la presente invención son útiles en diferentes formas de dosificación. A modo de ejemplo, la solución de triclabendazol puede incorporarse en formas de dosis orales como comprimidos, cápsulas (incluyendo cada una formulaciones de liberación mantenida o controlada) y formulaciones orales. Pueden usarse otras formas de administración tópica como la de unción dorsal continua. Las diversas formas de dosificación son bien conocidas por los expertos en las técnicas farmacéuticas y veterinarias.

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Ejemplo de referencia 1

[0055]

Componentes: Cantidad

Triclabendazol: 30 g

2-pirrolidona: 50 g

DGBE (butil dioxitol) q.s. hasta: 100 ml

[0056] Para preparar la formulación, añadir el triclabendazol y la 2-pirrolidona. Calentar a 60ºC y agitar hasta disolver. Enfriar la mezcla hasta menos de 25ºC y diluir hasta volumen con DGBE.

Ejemplo de referencia 2 5 [0057]

Componentes: Cantidad

Triclabendazol: 30 g

PEG 400: 50 g

DGBE (butil dioxitol) q.s. hasta: 100 ml

[0058] Para preparar la formulación, añadir el triclabendazol y el PEG 400 (polietilenglicol 400). Calentar a 60ºC y agitar hasta disolver. Enfriar la mezcla hasta menos de 25ºC y diluir hasta volumen con DGBE.

10 Ejemplo 3 [0059]

Componentes: Cantidad

Triclabendazol: 60 g

2-pirrolidona q.s. hasta: 100 ml

15 [0060] Para preparar la formulación, añadir el triclabendazol y la 2-pirrolidona. Calentar a 70ºC y agitar hasta disolver. Enfriar la mezcla hasta menos de 25ºC y diluir hasta volumen con 2-pirrolidona.

Ejemplo 4 20 [0061]

Componentes: Cantidad

Triclabendazol: 60 g

N-metilpirrolidona: 10 g

2-pirrolidona q. s. hasta: 100 ml

[0062] Para preparar la formulación, añadir el triclabendazol, la NMP y la 2-pirrolidona. Calentar a 70ºC y agitar hasta disolver. Enfriar la mezcla hasta menos de 25ºC y diluir hasta volumen con 2-pirrolidona. 25 Ejemplo 5 [0063]

Componentes: Cantidad

Triclabendazol: 60 g

Alcohol bencílico: 10 g

2-pirrolidona q. s. hasta: 100 ml

[0064] Para preparar la formulación, añadir el triclabendazol, el alcohol bencílico y la 2-pirrolidona. Calentar a 30 70ºC y agitar hasta disolver. Enfriar la mezcla hasta menos de 25ºC y diluir hasta volumen con 2-pirrolidona.

Ejemplo 6 [0065]

Componentes: Cantidad

Triclabendazol: 60 g

DGBE: 10 g

2-pirrolidona q. s. hasta: 100 ml

[0066] Para preparar la formulación, añadir el triclabendazol, el DGBE y la 2-pirrolidona. Calentar a 70ºC y agitar hasta disolver. Enfriar la mezcla hasta menos de 25ºC y diluir hasta volumen con 2-pirrolidona.

Ejemplo 7 [0067]

Componentes: Cantidad

Triclabendazol: 60 g

Glicerol formal: 10 g

2-pirrolidona q. s. hasta: 100 ml

[0068] Para preparar la formulación, añadir el triclabendazol, el glicerol formal y la 2-pirrolidona. Calentar a 70ºC y agitar hasta disolver. Enfriar la mezcla hasta menos de 25ºC y diluir hasta volumen con 2-pirrolidona.

10 Ejemplo 8 [0069]

Componentes: Cantidad

Triclabendazol: 40 g

PEG 400 q. s. hasta: 100 ml

15 [0070] Para preparar la formulación, añadir el triclabendazol y el PEG 400. Calentar a 70ºC y agitar hasta disolver. Enfriar la mezcla hasta menos de 25ºC y diluir hasta volumen con PEG 400.

Ejemplo 9 20 [0071]

Componentes: Cantidad

Triclabendazol: 40 g

DGBE: 10 g

PEG 400 q. s. hasta: 100 ml

[0072] Para preparar la formulación, añadir el triclabendazol, el DGBE y el PEG 400. Calentar a 70ºC y agitar hasta disolver. Enfriar la mezcla hasta menos de 25ºC y diluir hasta volumen con PEG 400. 25 Ejemplo 10 [0073]

Componentes: Cantidad

Triclabendazol: 40 g

2-pirrolidona q. s. hasta: 100 ml

[0074] Para preparar la formulación, añadir el triclabendazol y la 2-pirrolidona. Calentar a 70ºC y agitar hasta 30 disolver. Enfriar la mezcla hasta menos de 25ºC y diluir hasta volumen con 2-pirrolidona.

Ejemplo 11 [0075]

Nº de M.: Componentes Cantidad

1: Triclabendazol 40 g

2: NMP 10 g

3: 2-pirrolidona q.s. hasta 100 ml

[0076] Para preparar la formulación, añadir el triclabendazol, la NMP y la 2-pirrolidona. Calentar a 70ºC y agitar hasta disolver. Enfriar la mezcla hasta menos de 25ºC y diluir hasta volumen con 2-pirrolidona.

Ejemplo 12 [0077]

Nº de M.: Componentes Cantidad

1: Triclabendazol 40 g

2: Alcohol bencílico 10 g

3: 2-pirrolidona q.s. hasta 100 ml

5 [0078] Para preparar la formulación, añadir el triclabendazol, el alcohol bencílico y la 2-pirrolidona. Calentar a 70ºC y agitar hasta disolver. Enfriar la mezcla hasta menos de 25ºC y diluir hasta volumen con 2-pirrolidona.

Ejemplo 13 10 [0079]

Componentes: Cantidad

Triclabendazol: 40 g

Glicerol formal: 10 g

2-pirrolidona q. s. hasta: 100 ml

[0080] Para preparar la formulación, añadir el triclabendazol, el glicerol formal y la 2-pirrolidona. Calentar a 70ºC y agitar hasta disolver. Enfriar la mezcla hasta menos de 25ºC y diluir hasta volumen con 2-pirrolidona. 15 Ejemplo 14 [0081]

Componentes: Cantidad

Triclabendazol: 40 g

Propilenglicol: 10 g

2-pirrolidona q. s. hasta: 100 ml

[0082] Para preparar la formulación, añadir el triclabendazol, el propilenglicol y la 2-pirrolidona. Calentar a 20 70ºC y agitar hasta disolver. Enfriar la mezcla hasta menos de 25ºC y diluir hasta volumen con 2-pirrolidona.

Ejemplo de referencia 15 [0083]

Componentes: Cantidad

Triclabendazol: 20 g

2-pirrolidona q. s. hasta: 100 ml

25 [0084] Para preparar la formulación, añadir el triclabendazol y la 2-pirrolidona. Calentar a 70ºC y agitar hasta disolver. Enfriar la mezcla hasta menos de 25ºC y diluir hasta volumen con 2-pirrolidona.

Ejemplo de referencia 16

30

[0085]

Componentes: Cantidad

Triclabendazol: 20 g

NMP: 10 g

2-pirrolidona q. s. hasta: 100 ml

[0086] Para preparar la formulación, añadir el triclabendazol, la NMP y 2-pirrolidona. Calentar a 70ºC y agitar 35 hasta disolver. Enfriar la mezcla hasta menos de 25ºC y diluir hasta volumen con 2-pirrolidona.

Ejemplo de referencia 17 [0087]

Componentes: Cantidad

Triclabendazol: 20 g

Alcohol bencílico: 10 g

2-pirrolidona q. s. hasta: 100 ml

5 [0088] Para preparar la formulación, añadir el triclabendazol, el alcohol bencílico y la 2-pirrolidona. Calentar a 70ºC y agitar hasta disolver. Enfriar la mezcla hasta menos de 25ºC y diluir hasta volumen con 2-pirrolidona.

Ejemplo de referencia 18

10

[0089]

Componentes: Cantidad

Triclabendazol: 20 g

Glicerol formal: 10 g

2-pirrolidona q. s. hasta: 100 ml

[0090] Para preparar la formulación, añadir el triclabendazol, el glicerol formal y la 2-pirrolidona. Calentar a 70ºC y agitar hasta disolver. Enfriar la mezcla hasta menos de 25ºC y diluir hasta volumen con 2-pirrolidona.

15 Ejemplo de referencia 19 [0091]

Componentes: Cantidad

Triclabendazol: 20 g

Propilenglicol: 10 g

2-pirrolidona q. s. hasta: 100 ml

20 [0092] Para preparar la formulación, añadir el triclabendazol, el propilenglicol y la 2-pirrolidona. Calentar a 70ºC y agitar hasta disolver. Enfriar la mezcla hasta menos de 25ºC y diluir hasta volumen con 2-pirrolidona.

Ejemplo de referencia 20 25 [0093]

Componentes: Cantidad

Triclabendazol: 20 g

Alcohol etílico: 10 g

2-pirrolidona q. s. hasta: 100 ml

[0094] Para preparar la formulación, añadir el triclabendazol, el alcohol etílico y la 2-pirrolidona. Calentar a 70ºC y agitar hasta disolver. Enfriar la mezcla hasta menos de 25ºC y diluir hasta volumen con 2-pirrolidona.

30 Ejemplo de referencia 21 [0095]

Componentes: Cantidad

Triclabendazol: 10 g

2-pirrolidona q. s. hasta: 100 ml

[0096] Para preparar la formulación, añadir el triclabendazol y la 2-pirrolidona. Calentar a 70ºC y agitar hasta disolver. Enfriar la mezcla hasta menos de 25ºC y diluir hasta volumen con 2-pirrolidona.

Ejemplo de referencia 22 [0097]

Componentes: Cantidad

Triclabendazol: 10 g

NMP: 10 g

2-pirrolidona q. s. hasta: 100 ml

[0098] Para preparar la formulación, añadir el triclabendazol, la NMP y la 2-pirrolidona. Calentar a 70ºC y agitar hasta disolver. Enfriar la mezcla hasta menos de 25ºC y diluir hasta volumen con 2-pirrolidona. 10 Ejemplo de referencia 23 [0099]

Componentes: Cantidad

Triclabendazol: 10 g

Alcohol bencílico: 10 g

2-pirrolidona q. s. hasta: 100 ml

15 [0100] Para preparar la formulación, añadir el triclabendazol, el alcohol bencílico y la 2-pirrolidona. Calentar a 70ºC y agitar hasta disolver. Enfriar la mezcla hasta menos de 25ºC y diluir hasta volumen con 2-pirrolidona.

Ejemplo de referencia 24 20 [0101]

Componentes: Cantidad

Triclabendazol: 10 g

Glicerol formal: 10 g

2-pirrolidona q. s. hasta: 100 ml

[0102] Para preparar la formulación, añadir el triclabendazol, el glicerol formal y la 2-pirrolidona. Calentar a 70ºC y agitar hasta disolver. Enfriar la mezcla hasta menos de 25ºC y diluir hasta volumen con 2-pirrolidona.

25 Ejemplo de referencia 25 [0103]

Componentes: Cantidad

Triclabendazol: 10 g

Propilenglicol: 10 g

2-pirrolidona q. s. hasta: 100 ml

30 [0104] Para preparar la formulación, añadir el triclabendazol, el propilenglicol y la 2-pirrolidona. Calentar a 70ºC y agitar hasta disolver. Enfriar la mezcla hasta menos de 25ºC y diluir hasta volumen con 2-pirrolidona.

Ejemplo de referencia 26

35

[0105]

Componentes: Cantidad

Triclabendazol: 10 g

Alcohol etílico: 10 g

2-pirrolidona q. s. hasta: 100 ml

[0106] Para preparar la formulación, añadir el triclabendazol, el alcohol etílico y la 2-pirrolidona. Calentar a 70ºC y agitar hasta disolver. Enfriar la mezcla hasta menos de 25ºC y diluir hasta volumen con 2-pirrolidona.

Ejemplo de referencia 27 [0107]

Componentes: Cantidad

Triclabendazol: 5 g

2-pirrolidona q. s. hasta: 100 ml

[0108] Para preparar la formulación, añadir el triclabendazol y la 2-pirrolidona. Calentar a 70ºC y agitar hasta 10 disolver. Enfriar la mezcla hasta menos de 25ºC y diluir hasta volumen con 2-pirrolidona.

Ejemplo de referencia 28 [0109]

15

Componentes: Cantidad

Triclabendazol: 5 g

NMP: 10 g

2-pirrolidona q. s. hasta: 100 ml

[0110] Para preparar la formulación, añadir el triclabendazol, la NMP y la 2-pirrolidona. Calentar a 70ºC y agitar hasta disolver. Enfriar la mezcla hasta menos de 25ºC y diluir hasta volumen con 2-pirrolidona. 20 Ejemplo de referencia 29 [0111]

Componentes: Cantidad

Triclabendazol: 5 g

Alcohol bencílico: 10 g

2-pirrolidona q. s. hasta: 100 ml

25 [0112] Para preparar la formulación, añadir el triclabendazol, el alcohol bencílico y la 2-pirrolidona. Calentar a 70ºC y agitar hasta disolver. Enfriar la mezcla hasta menos de 25ºC y diluir hasta volumen con 2-pirrolidona.

Ejemplo de referencia 30 30 [0113]

Componentes: Cantidad

Triclabendazol: 5 g

Glicerol formal: 10 g

2-pirrolidona q. s. hasta: 100 ml

[0114] Para preparar la formulación, añadir el triclabendazol, el glicerol formal y la 2-pirrolidona. Calentar a 70ºC y agitar hasta disolver. Enfriar la mezcla hasta menos de 25ºC y diluir hasta volumen con 2-pirrolidona.

Ejemplo de referencia 31 [0115]

Componentes: Cantidad

Triclabendazol: 5 g

Propilenglicol: 10 g

2-pirrolidona q. s. hasta: 100 ml

[0116] Para preparar la formulación, añadir el triclabendazol, el propilenglicol y la 2-pirrolidona. Calentar a 70ºC y agitar hasta disolver. Enfriar la mezcla hasta menos de 25ºC y diluir hasta volumen con 2-pirrolidona. 5 Ejemplo de referencia 32 [0117]

Componentes: Cantidad

Triclabendazol: 5 g

Alcohol etílico: 10 g

2-pirrolidona q. s. hasta: 100 ml

10 [0118] Para preparar la formulación, añadir el triclabendazol, el alcohol etílico y la 2-pirrolidona. Calentar a 70ºC y agitar hasta disolver. Enfriar la mezcla hasta menos de 25ºC y diluir hasta volumen con 2-pirrolidona.

Ejemplo 33 15 [0119]

Componentes: Cantidad

Triclabendazol: 40 g

PEG 400 q. s. hasta: 100 ml

[0120] Para preparar la formulación, añadir el triclabendazol y el PEG 400. Calentar a 70ºC y agitar hasta disolver. Enfriar la mezcla hasta menos de 25ºC y diluir hasta volumen con PEG 400.

20 Ejemplo 34 [0121]

Componentes: Cantidad

*Triclabendazol: 40 g

Glicerol formal: 10 g

PEG 400 q. s. hasta: 100 ml

25 [0122] Para preparar la formulación, añadir el triclabendazol, el glicerol formal y el PEG 400. Calentar a 70ºC y agitar hasta disolver. Enfriar la mezcla hasta menos de 25ºC y diluir hasta volumen con PEG 400.

Ejemplo de referencia 35

30

[0123]

Componentes: Cantidad

Triclabendazol: 20 g

PEG 400 q. s. hasta: 100 ml

[0124] Para preparar la formulación, añadir el triclabendazol y el PEG 400. Calentar a 70ºC y agitar hasta 35 disolver. Enfriar la mezcla hasta menos de 25ºC y diluir hasta volumen con PEG 400.

Ejemplo de referencia 36 [0125]

Componentes: Cantidad

Triclabendazol: 20 g

Glicerol formal: 10 g

PEG 400 q. s. hasta: 100 ml

[0126] Para preparar la formulación, añadir el triclabendazol, el glicerol formal y el PEG 400. Calentar a 70ºC y agitar hasta disolver. Enfriar la mezcla hasta menos de 25ºC y diluir hasta volumen con PEG 400. 5 Ejemplo de referencia 37 [0127]

Componentes: Cantidad

Triclabendazol: 20 g

Alcohol bencílico: 10 g

PEG 400 q. s. hasta: 100 ml

10 [0128] Para preparar la formulación, añadir el triclabendazol, el alcohol bencílico y el PEG 400. Calentar a 70ºC y agitar hasta disolver. Enfriar la mezcla hasta menos de 25ºC y diluir hasta volumen con PEG 400.

Ejemplo de referencia 38 15 [0129]

Componentes: Cantidad

Triclabendazol: 20 g

Propilenglicol: 10 g

PEG 400 q. s. hasta: 100 ml

[0130] Para preparar la formulación, añadir el triclabendazol, el propilenglicol y el PEG 400. Calentar a 70ºC y agitar hasta disolver. Enfriar la mezcla hasta menos de 25ºC y diluir hasta volumen con PEG 400.

20 Ejemplo de referencia 39 [0131]

Componentes: Cantidad

Triclabendazol: 20 g

Alcohol etílico: 10 g

PEG 400 q. s. hasta: 100 ml

25 [0132] Para preparar la formulación, añadir el triclabendazol, el alcohol etílico y el PEG 400. Calentar a 70ºC y agitar hasta disolver. Enfriar la mezcla hasta menos de 25ºC y diluir hasta volumen con PEG 400.

Ejemplo de referencia 40

30

[0133]

Componentes: Cantidad

Triclabendazol: 10 g

PEG 400 q. s. hasta: 100 ml

[0134] Para preparar la formulación, añadir el triclabendazol y el PEG 400. Calentar a 70ºC y agitar hasta 35 disolver. Enfriar la mezcla hasta menos de 25ºC y diluir hasta volumen con PEG 400.

Ejemplo de referencia 41 [0135]

Componentes: Cantidad

Triclabendazol: 10 g

Glicerol formal: 10 g

PEG 400 q. s. hasta: 100 ml

[0136] Para preparar la formulación, añadir el triclabendazol, el glicerol formal y el PEG 400. Calentar a 70ºC y agitar hasta disolver. Enfriar la mezcla hasta menos de 25ºC y diluir hasta volumen con PEG 400. 5 Ejemplo de referencia 42 [0137]

Componentes: Cantidad

Triclabendazol: 10 g

Alcohol bencílico: 10 g

PEG 400 q. s. hasta: 100 ml

10 [0138] Para preparar la formulación, añadir el triclabendazol, el alcohol bencílico y el PEG 400. Calentar a 70ºC y agitar hasta disolver. Enfriar la mezcla hasta menos de 25ºC y diluir hasta volumen con PEG 400.

Ejemplo de referencia 43 15 [0139]

Componentes: Cantidad

Triclabendazol: 10 g

Propilenglicol: 10 g

PEG 400 q. s. hasta: 100 ml

[0140] Para preparar la formulación, añadir el triclabendazol, el propilenglicol y el PEG 400. Calentar a 70ºC y agitar hasta disolver. Enfriar la mezcla hasta menos de 25ºC y diluir hasta volumen con PEG 400.

20 Ejemplo de referencia 44 [0141]

Componentes: Cantidad

Triclabendazol: 10 g

Alcohol etílico: 10 g

PEG 400 q. s. hasta: 100 ml

25 [0142] Para preparar la formulación, añadir el triclabendazol, el alcohol etílico y el PEG 400. Calentar a 70ºC y agitar hasta disolver. Enfriar la mezcla hasta menos de 25ºC y diluir hasta volumen con PEG 400.

Ejemplo de referencia 45

30

[0143]

Componentes: Cantidad

Triclabendazol: 5 g

PEG 400 q. s. hasta: 100 ml

[0144] Para preparar la formulación, añadir el triclabendazol y el PEG 400. Calentar a 70ºC y agitar hasta 35 disolver. Enfriar la mezcla hasta menos de 25ºC y diluir hasta volumen con PEG 400.

Ejemplo de referencia 46 [0145]

Componentes: Cantidad

Triclabendazol: 5 g

Glicerol formal: 10 g

PEG 400 q. s. hasta: 100 ml

5 [0146] Para preparar la formulación, añadir el triclabendazol, el glicerol formal y el PEG 400. Calentar a 70ºC y agitar hasta disolver. Enfriar la mezcla hasta menos de 25ºC y diluir hasta volumen con PEG 400.

Ejemplo de referencia 47

10

[0147]

Componentes: Cantidad

Triclabendazol: 5 g

Alcohol bencílico: 10 g

PEG 400 q. s. hasta: 100 ml

[0148] Para preparar la formulación, añadir el triclabendazol, el alcohol bencílico y el PEG 400. Calentar a 15 70ºC y agitar hasta disolver. Enfriar la mezcla hasta menos de 25ºC y diluir hasta volumen con PEG 400.

Ejemplo de referencia 48 [0149]

20

Componentes: Cantidad

Triclabendazol: 5 g

Propilenglicol: 10 g

PEG 400 q. s. hasta: 100 ml

[0150] Para preparar la formulación, añadir el triclabendazol, el propilenglicol y el PEG 400. Calentar a 70ºC y agitar hasta disolver. Enfriar la mezcla hasta menos de 25ºC y diluir hasta volumen con PEG 400. 25 Ejemplo de referencia 49 [0151]

Componentes: Cantidad

Triclabendazol: 5 g

Alcohol etílico: 10 g

PEG 400 q. s. hasta: 100 ml

30 [0152] Para preparar la formulación, añadir el triclabendazol, el alcohol etílico y el PEG 400. Calentar a 70ºC y agitar hasta disolver. Enfriar la mezcla hasta menos de 25ºC y diluir hasta volumen con PEG-400.

[0153] Se apreciará que las formulaciones anteriores son sólo ejemplos y que se contemplan otras formulaciones en las que el sistema solvente puede incluir cualquier combinación de 2-pirrolidona y/o polietilenglicol

35 líquido con solventes adicionales seleccionados entre el grupo compuesto por alcohol bencílico, propilenglicol, Nmetilpirrolidona, glicerol formal, éteres de glicol, butil dioxitol, alcohol metílico, alcohol etílico, alcohol isopropílico, 1butanol y 1-hexanol.

[0154] Adicionalmente, se apreciará que la formulación puede además incluir principios activos

40 antihelmínticos adicionales u otros medicamentos que son solubles en el sistema solvente. Por ejemplo, el principio (o principios) activo antihelmíntico adicional puede seleccionarse entre el grupo compuesto por avermectinas,

milbemicinas, tetramisol y levamisol. Se ha encontrado que la abamectina es especialmente adecuada.

[0155] La formulación también puede incluir excipientes como colorantes, conservantes, estabilizantes, tampones, espesantes, agentes antiespumantes, agentes de difusión y similares. 5

Ensayos de estabilidad

[0156] Se prepararon diversas formulaciones que contenían 2-pirrolidona o PEG y se conservaron a temperatura ambiente y a temperatura de refrigeración durante 30 días. Las formulaciones no mostraron deposición 10 a temperatura ambiente ni con refrigeración.

Ensayos de eficacia

[0157] Para evaluar el rendimiento de campo de la invención se llevó a cabo un estudio para comparar la 15 biodisponibilidad de una formulación de la presente invención con la de una formulación para administración tópica de triclabendazol disponible en el mercado según se describe en el documento PCT/NZ00/00053.

[0158] Se obtuvo una formulación para administración tópica de triclabendazol a alta concentración del 60% según se describe en el Ejemplo 4 (con la adición de abamectina) y como se muestra a continuación ("Formulación 20 1").

Formulación 1 [0159]

25

Componente: g/100 ml

Abamectina: 1

Triclabendazol: 60

N-metilpirrolidona: 10

2-pirrolidona: Hasta volumen

[0160] La formulación para administración tópica a concentración más baja (30%) disponible en el mercado según se describe en el documento PCT/NZ00/00053 tiene la siguiente formulación (“Formulación 2”). 30 Formulación 2 [0161]

Componente: g/100 ml

Abamectina: 0,5

Triclabendazol: 30

Alcohol bencílico: 5

Dietil glicol monobutil éter: 50

Polietilenglicol: Hasta volumen

35 [0162] En el ensayo se incluyó a diez animales divididos en dos grupos de cinco animales. A día cero del ensayo, se trató a todos los animales. Los animales del grupo 1 fueron tratados con la Formulación 2 y los animales del grupo 2 lo fueron con la Formulación 1. Ambas formulaciones se aplicaron por vía tópica a la superficie cutánea del animal. Para minimizar la posibilidad de que se laman, se trató a todos los animales en una porción rasurada del pescuezo y se les aisló en corrales individuales durante todo el estudio.

40 [0163] Se tomaron muestras de sangre los días 4, 6, 8 y 10. Los niveles comparativos del sulfóxido de triclabendazol activo (que es el metabolito que aparece en el organismo como degradación del triclabendazol) se midieron en los animales y los resultados se muestran en la tabla 5 (las determinaciones de sulfóxido de triclabendazol se expresan en ng/ml).

45 [0164] Los niveles comparativos medidos en el estudio del componente metabolito sulfóxido de triclabendazol en animales se expresan en ng/ml (el triclabendazol se degrada a sulfóxido y sulfona en el organismo).

[0165] Ambas formulaciones se aplicaron por vía tópica y para minimizar la posibilidad de que se laman, se trató a todos los animales en una porción rasurada del pescuezo y se les aisló en corrales individuales durante todo el estudio. Se tomaron muestras de sangre los días 4, 6, 8 y 10.

5 [0166] Los resultados del estudio muestran claramente que al menos en términos de niveles de sulfóxido de triclabendazol, la formulación del 60% permitía suministrar un resultado comparable a la formulación comercial al 30%.

10 Tabla 2:

Grupo 1: Formulación para administración tópica de triclabendazol disponible en el mercado

Nº de ID del ganado: 2 127 250 1.022 1.038 Promedio

Día 0: <NdD <NdD <NdD <NdD <NdD

Día 4: 0,75 0,59 0,42 0,91 0,81 0,696

Día 6: 0,41 0,42 0,33 0,42 0,59 0,434

Día 8: 0,27 0,23 0,27 0,29 0,48 0,308

Día 10: 0,53 0,16 0,22 0,29 0,44 0,328

AUC* (µg.d/ml): 4,1 3,2 2,7 4,5 5 3,9

Grupo 2: Solución para administración tópica de triclabendazol al 60%

Nº de ID del ganado: 238 422 445 1.041 9.980

Día 0: <NdD <NdD <NdD <NdD <NdD

Día 4: 0,32 1,84 0,46 0,2 0,38 0,64

Día 6: 0,49 0,42 0,54 0,31 0,43 0,438

Día 8: 0,36 0,37 0,4 0,2 0,57 0,38

Día 10: 0,31 0,68 0,39 0,55 0,38 0,462

AUC* (µg.d/ml): 3 7,8 3,6 2,2 3,5 4,02

* AUC: área bajo la curva de concentración frente al tiempo

[0167] Los resultados del estudio muestran claramente que al menos en términos de niveles de sulfóxido de triclabendazol, la formulación de la presente invención es capaz de suministrar un resultado comparable a la de la formulación disponible en el mercado de Ancare New Zealand Limited como se describe en nuestro documento

15 PCT/NZ00/00053 que es conocida por proporcionar tratamiento eficaz de las infecciones parasitarias, incluyendo la fasciolisis.

VENTAJAS

20 [0168] Las formulaciones de triclabendazol de la presente invención son ventajosas ya que permiten la inclusión de triclabendazol en solución a concentraciones significativamente más altas que las previamente conocidas. Esto es ventajoso ya que permite la administración de una cantidad eficaz de triclabendazol en una dosis de bajo volumen.

25 [0169] A modo de ejemplo, las formulaciones para administración tópica que incluyen triclabendazol en solución a aproximadamente el 40% p/v o superior suministrarán una dosis eficaz de triclabendazol a una vaca de 350 kg en aproximadamente 25 ml de formulación. Este volumen más pequeño es especialmente ventajoso ya que coincide con la cantidad de líquido que puede suministrarse con una pistola de administración tópica. Además, aumenta el número de animales que pueden tratarse con el mismo envase, disminuyendo de este modo la

30 necesidad de cambiar de envase. El volumen más bajo disminuye adicionalmente el riesgo de que el triclabendazol se pierda por el lomo del animal.

[0170] El uso en el campo de estas formulaciones podrían ser muy deseable ya que podrían proporcionar la flexibilidad para administrar concentraciones altas de triclabendazol a un animal en una cantidad relativamente

35 pequeña de solvente. Las cantidades concentradas de triclabendazol en solución podría administrarse en una relación tan baja como de 1 ml por cada 20 kg de peso corporal, que equivale a una cantidad tan pequeña como 17,5 ml de formulación para una vaca de 350 kg.

VARIACIONES

[0171] Se ha previsto que las formulaciones de la invención puedan modificarse mediante la inclusión de excipientes adicionales.

5 [0172] En particular, puede ser deseable incluir colorantes en la formulación que permitan identificar fácilmente a los animales tratados. Alternativamente, pueden incluirse otros excipientes como conservantes, estabilizantes, tampones, espesantes, agentes antiespumantes, agentes de difusión y similares para modificar la formulación para animales específicos.

10 [0173] También, puede incluirse excipientes adicionales dentro de las formulaciones de la presente invención para adaptarlos a un procedimiento de administración específico.

[0174] En esta memoria descriptiva los términos “incluye”, “incluyendo” y similares, y "comprende", 15 "comprendiendo" y similares, se considerarán sinónimos y no se les aplicará un significado exhaustivo.

[0175] Finalmente, se apreciará que pueden hacerse otras tantas alteraciones y modificaciones a lo anterior sin apartarse del alcance de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES

1.

Una formulación antihelmíntica veterinaria que contiene una solución estable de triclabendazol, en la que la solución contiene una cantidad eficaz de triclabendazol y un sistema solvente que contiene uno o más solventes, en el que al menos uno de los solventes se selecciona entre 2-pirrolidona y polietilenglicol líquido y en el que el triclabendazol se presenta en el intervalo del 40 al 60% p/v.
2.

Una formulación antihelmíntica veterinaria según se reivindica en la reivindicación 1, en la que el sistema solvente también incluye uno o más solventes adicionales seleccionados entre alcohol bencílico, propilenglicol, N-metilpirrolidona, glicerol formal, éteres de glicol, butil dioxitol, alcohol metílico, alcohol etílico, alcohol isopropílico, 1-butanol y 1-hexanol.
3.

Una formulación antihelmíntica veterinaria según la reivindicación 1 que es una formulación para administración tópica.
4.

Una formulación antihelmíntica veterinaria según se reivindica en la reivindicación 3, en la que el sistema solvente también incluye uno o más solventes adicionales seleccionados entre alcohol bencílico, propilenglicol, N-metilpirrolidona, glicerol formal, éteres de glicol, butil dioxitol, alcohol metílico, alcohol etílico, alcohol isopropílico, 1-butanol y 1-hexanol.
5.

Una formulación antihelmíntica veterinaria según se reivindica en la reivindicación 4, en la que el sistema solvente contiene 2-pirrolidona y, al menos, un solvente adicional seleccionado entre butil dioxitol, Nmetilpirrolidona, alcohol bencílico, glicerol formal, propilenglicol y alcohol etílico.
6.

Una formulación antihelmíntica veterinaria según se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5, en la que el triclabendazol está presente en una concentración tal que puede suministrarse una cantidad eficaz de triclabendazol a un animal en un volumen de sustancialmente 25 ml o menos.
7.

Una formulación antihelmíntica veterinaria según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones previas, en la que la formulación incluye al menos un principio activo antihelmíntico adicional u otro medicamento que es soluble en el sistema solvente.
8.

Una formulación antihelmíntica veterinaria según se reivindica en la reivindicación 7, en la que el principio (o principios) activo se selecciona entre avermectinas, milbemicinas, tetramisol y levamisol.
9.

Una formulación antihelmíntica veterinaria según se reivindica en la reivindicación 7 o en la reivindicación 8, en el que el principio activo antihelmíntico adicional es una avermectina, como la abamectina.
10.

Una formulación antihelmíntica veterinaria según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones previas en la que la formulación además incluye excipientes como colorantes, conservantes, estabilizantes, tampones, espesantes, agentes antiespumantes o agentes de difusión.
11.

Una formulación antihelmíntica veterinaria según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones previas en la que la formulación contiene (a) aproximadamente el 60% p/v de triclabendazol, (b) aproximadamente el 1,0% p/v de abamectina y un sistema solvente, en el que el sistema solvente incluye N-metilpirrolidona en una cantidad de aproximadamente el 10% p/v y 2-pirrolidona en una cantidad de aproximadamente el 29% p/v.
12.

Una formulación antihelmíntica veterinaria según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para su uso en el tratamiento de parásitos, como la fasciolisis en animales de sangre caliente.
13.

Una formulación antihelmíntica veterinaria según la reivindicación 12 en forma de una formulación para administración tópica en un volumen de sustancialmente 25 ml o menos sobre la superficie de la piel de un animal para su uso según la reivindicación 12.
14.

Una formulación antihelmíntica veterinaria según la reivindicación 12 en forma de una formulación para administración tópica para su uso según la reivindicación 12 en la que la formulación se administra en un volumen capaz de suministrar al menos 1 mg de triclabendazol por cada 10 kg de peso corporal del animal tratado.
15.

Uso de una formulación antihelmíntica veterinaria según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de parásitos, como la fasciolisis en animales de sangre caliente.