RU2826432C2 - Лечение кокцидиоза внутримышечными композициями триазина - Google Patents
Лечение кокцидиоза внутримышечными композициями триазина Download PDFInfo
- Publication number
- RU2826432C2 RU2826432C2 RU2020111176A RU2020111176A RU2826432C2 RU 2826432 C2 RU2826432 C2 RU 2826432C2 RU 2020111176 A RU2020111176 A RU 2020111176A RU 2020111176 A RU2020111176 A RU 2020111176A RU 2826432 C2 RU2826432 C2 RU 2826432C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- composition
- toltrazuril
- administered
- triazine
- coccidiosis
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 93
- 208000003495 Coccidiosis Diseases 0.000 title claims abstract description 48
- 206010023076 Isosporiasis Diseases 0.000 title claims abstract description 48
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 30
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical group C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 38
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 title description 19
- OCINXEZVIIVXFU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3-[3-methyl-4-[4-(trifluoromethylthio)phenoxy]phenyl]-1,3,5-triazinane-2,4,6-trione Chemical compound CC1=CC(N2C(N(C)C(=O)NC2=O)=O)=CC=C1OC1=CC=C(SC(F)(F)F)C=C1 OCINXEZVIIVXFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 66
- 229960000898 toltrazuril Drugs 0.000 claims abstract description 66
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 claims abstract description 46
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 claims abstract description 46
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims abstract description 38
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 35
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims abstract description 15
- 241000567229 Isospora Species 0.000 claims abstract description 8
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 150000004698 iron complex Chemical class 0.000 claims description 14
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 claims description 7
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 5
- WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M potassium;2-oxo-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)chromen-4-olate Chemical compound [K+].[O-]C=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims 2
- 150000003918 triazines Chemical class 0.000 abstract description 27
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 56
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 33
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 33
- VBUNOIXRZNJNAD-UHFFFAOYSA-N ponazuril Chemical compound CC1=CC(N2C(N(C)C(=O)NC2=O)=O)=CC=C1OC1=CC=C(S(=O)(=O)C(F)(F)F)C=C1 VBUNOIXRZNJNAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 13
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 12
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 12
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 11
- -1 triazine compound Chemical class 0.000 description 11
- 241000224483 Coccidia Species 0.000 description 9
- 229960003508 ponazuril Drugs 0.000 description 9
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 8
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 8
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 7
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 7
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 7
- 150000002506 iron compounds Chemical class 0.000 description 7
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 6
- 230000000507 anthelmentic effect Effects 0.000 description 6
- 229940124339 anthelmintic agent Drugs 0.000 description 6
- 239000000921 anthelmintic agent Substances 0.000 description 6
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 6
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 6
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 6
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 6
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 6
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 6
- 241000223924 Eimeria Species 0.000 description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 5
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- NFJRQODDTXZEBV-MXIFXDQUSA-M gleptoferron Chemical compound [Fe].[O-]O.OC[C@H]1O[C@H](OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O NFJRQODDTXZEBV-MXIFXDQUSA-M 0.000 description 4
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 4
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZSZFUDFOPOMEET-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-2-[2,6-dichloro-4-(3,5-dioxo-1,2,4-triazin-2-yl)phenyl]acetonitrile Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(C#N)C1=C(Cl)C=C(N2C(NC(=O)C=N2)=O)C=C1Cl ZSZFUDFOPOMEET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 3
- 241000282849 Ruminantia Species 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000248 diclazuril Drugs 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 3
- 235000014413 iron hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 229910021519 iron(III) oxide-hydroxide Inorganic materials 0.000 description 3
- NCNCGGDMXMBVIA-UHFFFAOYSA-L iron(ii) hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Fe+2] NCNCGGDMXMBVIA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 210000003250 oocyst Anatomy 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 3
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 3
- FKBYRZCVXYSLEL-UHFFFAOYSA-N 1h-triazine-4,5,6-trione Chemical class O=C1NN=NC(=O)C1=O FKBYRZCVXYSLEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XQKYUBTUOHHNDV-UHFFFAOYSA-N 2-[2,6-dichloro-4-(3,5-dioxo-1,2,4-triazin-2-yl)phenyl]-2-(4-fluorophenyl)acetonitrile Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C#N)C1=C(Cl)C=C(N2C(NC(=O)C=N2)=O)C=C1Cl XQKYUBTUOHHNDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SSPYSWLZOPCOLO-UHFFFAOYSA-N 6-azauracil Chemical class O=C1C=NNC(=O)N1 SSPYSWLZOPCOLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000230 African Trypanosomiasis Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 241000223836 Babesia Species 0.000 description 2
- 241000223935 Cryptosporidium Species 0.000 description 2
- 241000209630 Cystoisospora suis Species 0.000 description 2
- 241000886136 Eimeria scabra Species 0.000 description 2
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- 206010024769 Local reaction Diseases 0.000 description 2
- 241001375804 Mastigophora Species 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000223997 Toxoplasma gondii Species 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 201000008680 babesiosis Diseases 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 2
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- QUUTUGLQZLNABV-UHFFFAOYSA-N clazuril Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(C#N)C1=CC=C(N2C(NC(=O)C=N2)=O)C=C1Cl QUUTUGLQZLNABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950003606 clazuril Drugs 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 244000144980 herd Species 0.000 description 2
- RNRZILWYJWUQLH-UHFFFAOYSA-N iron;triazine Chemical compound [Fe].C1=CN=NN=C1 RNRZILWYJWUQLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950005045 letrazuril Drugs 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- RKISUIUJZGSLEV-UHFFFAOYSA-N n-[2-(octadecanoylamino)ethyl]octadecanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)NCCNC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC RKISUIUJZGSLEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- BFGQTWYXWNCTSX-UHFFFAOYSA-N triazine-4,5-dione Chemical class O=C1C=NN=NC1=O BFGQTWYXWNCTSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- QWKYIPKCLAUFCM-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3-[3-methyl-4-[4-(trifluoromethylsulfinyl)phenoxy]phenyl]-1,3,5-triazinane-2,4,6-trione Chemical compound CC1=CC(N2C(N(C)C(=O)NC2=O)=O)=CC=C1OC1=CC=C(S(=O)C(F)(F)F)C=C1 QWKYIPKCLAUFCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001935 American trypanosomiasis Diseases 0.000 description 1
- 241001056488 Anatis Species 0.000 description 1
- 241000224482 Apicomplexa Species 0.000 description 1
- 241000223846 Babesia canis Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 241001235572 Balantioides coli Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241000359271 Besnoitia Species 0.000 description 1
- 241000282832 Camelidae Species 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000700112 Chinchilla Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003322 Coinfection Diseases 0.000 description 1
- 241000205707 Cystoisospora belli Species 0.000 description 1
- 241000283014 Dama Species 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 241001098070 Echinorhynchus truttae Species 0.000 description 1
- 241000223931 Eimeria acervulina Species 0.000 description 1
- 241000289819 Eimeria adenoeides Species 0.000 description 1
- 241000994379 Eimeria anseris Species 0.000 description 1
- 241001043461 Eimeria arloingi Species 0.000 description 1
- 241001218115 Eimeria auburnensis Species 0.000 description 1
- 241000223933 Eimeria bovis Species 0.000 description 1
- 241000499566 Eimeria brunetti Species 0.000 description 1
- 241001327860 Eimeria dispersa Species 0.000 description 1
- 241001662550 Eimeria falciformis Species 0.000 description 1
- 241000013739 Eimeria faurei Species 0.000 description 1
- 241001485867 Eimeria flavescens Species 0.000 description 1
- 241001327857 Eimeria gallopavonis Species 0.000 description 1
- 244000309702 Eimeria hagani Species 0.000 description 1
- 241001485866 Eimeria intestinalis Species 0.000 description 1
- 241000221513 Eimeria irresidua Species 0.000 description 1
- 241001485852 Eimeria magna Species 0.000 description 1
- 241000223934 Eimeria maxima Species 0.000 description 1
- 241001485868 Eimeria media Species 0.000 description 1
- 241001452550 Eimeria meleagridis Species 0.000 description 1
- 241001278028 Eimeria meleagrimitis Species 0.000 description 1
- 241000179199 Eimeria mitis Species 0.000 description 1
- 241000499563 Eimeria necatrix Species 0.000 description 1
- 241000059291 Eimeria ninakohlyakimovae Species 0.000 description 1
- 241001485851 Eimeria perforans Species 0.000 description 1
- 241001485850 Eimeria piriformis Species 0.000 description 1
- 241000886133 Eimeria polita Species 0.000 description 1
- 241000886137 Eimeria porci Species 0.000 description 1
- 241000499544 Eimeria praecox Species 0.000 description 1
- 241001485873 Eimeria stiedai Species 0.000 description 1
- 241000223932 Eimeria tenella Species 0.000 description 1
- 241001218082 Eimeria zuernii Species 0.000 description 1
- 244000294661 Emex spinosa Species 0.000 description 1
- 241001464848 Entamoebidae Species 0.000 description 1
- 241001584862 Enterococcus canis Species 0.000 description 1
- 241000194028 Enterococcus columbae Species 0.000 description 1
- 241000283074 Equus asinus Species 0.000 description 1
- 241000727360 Euglossa truncata Species 0.000 description 1
- 241000630885 Eumunida parva Species 0.000 description 1
- 241000356197 Euphorbia contorta Species 0.000 description 1
- 241000282324 Felis Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000406101 Hammondia Species 0.000 description 1
- 241001278020 Hepatozoon Species 0.000 description 1
- 241000149124 Hepatozoon canis Species 0.000 description 1
- 206010022971 Iron Deficiencies Diseases 0.000 description 1
- 208000015710 Iron-Deficiency Anemia Diseases 0.000 description 1
- 241000699673 Mesocricetus auratus Species 0.000 description 1
- 241000243190 Microsporidia Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000693084 Mycoplasma ovis Species 0.000 description 1
- 241000579205 Mycoplasma suis Species 0.000 description 1
- 241001099809 Myxospora Species 0.000 description 1
- 241001147660 Neospora Species 0.000 description 1
- 241001147662 Neospora caninum Species 0.000 description 1
- 241000772415 Neovison vison Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241000021737 Pezicula sp. 1-40 Species 0.000 description 1
- 240000009188 Phyllostachys vivax Species 0.000 description 1
- 241000224017 Plasmodium berghei Species 0.000 description 1
- 241000223960 Plasmodium falciparum Species 0.000 description 1
- 241000223821 Plasmodium malariae Species 0.000 description 1
- 206010035501 Plasmodium malariae infection Diseases 0.000 description 1
- 241000233872 Pneumocystis carinii Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 241000282330 Procyon lotor Species 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 241000283011 Rangifer Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000224003 Sarcocystis Species 0.000 description 1
- 241000359273 Sarcocystis miescheriana Species 0.000 description 1
- 241001473628 Sarcocystis suihominis Species 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 241000223777 Theileria Species 0.000 description 1
- 241000223779 Theileria parva Species 0.000 description 1
- 241000223996 Toxoplasma Species 0.000 description 1
- 241000893962 Trichophyton equinum Species 0.000 description 1
- 241000223105 Trypanosoma brucei Species 0.000 description 1
- 241001442399 Trypanosoma brucei gambiense Species 0.000 description 1
- 241001442397 Trypanosoma brucei rhodesiense Species 0.000 description 1
- 241000223107 Trypanosoma congolense Species 0.000 description 1
- 241000223109 Trypanosoma cruzi Species 0.000 description 1
- 241000223095 Trypanosoma evansi Species 0.000 description 1
- 241000222714 Trypanosomatidae Species 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- CUPCBVUMRUSXIU-UHFFFAOYSA-N [Fe].OOO Chemical compound [Fe].OOO CUPCBVUMRUSXIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000001165 anti-coccidial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 235000021053 average weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007456 balantidiasis Diseases 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;methoxy-dimethyl-trimethylsilyloxysilane Chemical compound O=[Si]=O.CO[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- FWZTTZUKDVJDCM-CEJAUHOTSA-M disodium;(2r,3r,4s,5s,6r)-2-[(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol;iron(3+);oxygen(2-);hydroxide;trihydrate Chemical compound O.O.O.[OH-].[O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[Na+].[Na+].[Fe+3].[Fe+3].[Fe+3].[Fe+3].[Fe+3].O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 FWZTTZUKDVJDCM-CEJAUHOTSA-M 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N gallic acid Chemical class OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001273 gleptoferron Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 210000004013 groin Anatomy 0.000 description 1
- 208000037824 growth disorder Diseases 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002505 iron Chemical class 0.000 description 1
- 229940082629 iron antianemic preparations Drugs 0.000 description 1
- 229940032961 iron sucrose Drugs 0.000 description 1
- VRIVJOXICYMTAG-IYEMJOQQSA-L iron(ii) gluconate Chemical compound [Fe+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O VRIVJOXICYMTAG-IYEMJOQQSA-L 0.000 description 1
- ZFSLODLOARCGLH-UHFFFAOYSA-N isocyanuric acid Chemical class OC1=NC(O)=NC(O)=N1 ZFSLODLOARCGLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 238000011369 optimal treatment Methods 0.000 description 1
- 235000019809 paraffin wax Nutrition 0.000 description 1
- 235000011837 pasties Nutrition 0.000 description 1
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- KHUXNRRPPZOJPT-UHFFFAOYSA-N phenoxy radical Chemical group O=C1C=C[CH]C=C1 KHUXNRRPPZOJPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 230000002250 progressing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 1
- 229940083037 simethicone Drugs 0.000 description 1
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 1
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical class [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940091440 uniferon Drugs 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 210000002268 wool Anatomy 0.000 description 1
Images
Abstract
Группа изобретений относится к лечению кокцидиоза у не принадлежащих к человеческому роду млекопитающих. Способ лечения или профилактики кокцидиоза, вызываемого родом Isospora, у новорожденного поросенка до 3-дневного возраста, включает введение поросенку композиции, содержащей от 1 до 30 мг толтразурила на кг веса тела, посредством однократной внутримышечной инъекции, причем композиция представляет собой суспензию. Также раскрыто применение композиции для лечения или профилактики кокцидиоза, вызываемого родом Isospora, у новорожденного поросенка до 3-дневного возраста. Группа изобретений обеспечивает эффективное введение триазинов. 2 н. и 12 з.п. ф-лы, 6 ил., 1 табл., 2 пр.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение имеет отношение к композициям и способам лечения кокцидиоза у не принадлежащих к человеческому роду млекопитающих. Конкретнее, изобретение имеет отношение к внутримышечным композициям и способам лечения кокцидиоза триазинами, в частности, толтразурилом или поназурилом.
Уровень техники
Триазины широко используются в ветеринарной индустрии для лечения не принадлежащих к человеческому роду млекопитающих от целого ряда болезней. Триазины представляют собой противомикробные средства широко спектра действия, ингибирующие и грамположительные и грамотрицательные бактерии, а также некоторых простейших, таких как кокцидии.
Кокцидиоз является паразитарной болезнью кишечного тракта животных, которая вызывается простейшими кокцидиями, такими как, например, Eimeria или Isospora. Болезнь распространяется от одного животного к другому при контактировании с инфицированными экскрементами или при проглатывании пораженной ткани. Первичным симптомом является диарея, которая в тяжелых случаях становится кровавой. Молодые животные, такие как, поросята, страдают от тяжелых симптомов, которые в конечном итоге могут привести к смерти.
Триазины, такие как толтразурил и поназурил, являются официально принятыми средствами для лечения и контроля над кокцидиозом. В большинстве случаев триазины вводят животным пероральным путем. В связи с этим, EP116175 имеет отношение к раствору водорастворимого триазина для перорального введения. DE19603954 предлагает гранулы триазина для перорального введения, и DE19824483 имеет отношение к полужидким препаратам, которые применяются перорально.
EP2164496 имеет отношение к комбинированным лекарственным средствам триазин-железо. Соединение триазина вводится перорально в виде суспензии.
В US 2010/0179151 было предложено введение триазинов чрескожным путем. Чрескожное введение, предложенное в US 2010/0179151, включает нанесение на кожу «пятна» композиции, которая поглощается путем пассивного всасывания через кожу. Такой способ введения не обеспечивает строгий контроль дозировки, введенной каждому животному. Кроме того, чрескожное введение не может объединяться с другими видами лечения, которые назначаются в виде инъекции (например, антибиотики, противовоспалительные средства, противоглистные средства, эндоэктоциды, минералы, такие как железо, или витамины).
WO01/26660 и US 6,465,460 имеют отношение к соли соединений триазина и к композициям для перорального и парентерального введения. Согласно этому патенту натриевая соль дает возможность использования более низких доз соединения. Даже если упоминаются разные способы введения, весь экспериментальный раздел ограничивается внутривенным и пероральным введением. Кроме того, данный патент показывает, что для поддержания соответствующих уровней в крови требуется несколько введений и/или доза с замедленным высвобождением. В частности, патент предлагает использование начальной дозы и нескольких поддерживающих доз, которые необходимо ввести в течение нескольких дней.
Несмотря на предварительное изучение разных способов (например, чрескожного), пероральное введение остается предпочтительным на сегодняшний день, потому что, как полагают, оно обеспечивает наиболее подходящий фармакокинетический профиль лекарственного средства, в частности, у молодых животных. В частности, хотя композиция для перорального применения требует постоянной манипуляции и не может обеспечить контроль за точностью дозировки, полагают, что она обеспечивает соответствующую биодоступность и терапевтическую эффективность соединений триазина.
После заражения животных представителем простейших, являющимся причиной болезни, (как правило, в пределах первой недели жизни), первые симптомы болезни обычно появляются через 3-5 дней после заражения. Соответственно, для получения наилучшей защиты животных, противомикробное воздействие необходимо в течение первых 5 дней после рождения. При пероральном введении триазинов, таких как толтразурил, в пределах 3 - 5 дней после рождения, пик (максимум) в крови толтразурил-сульфона (т.е. поназурила), активного метаболита, может быть достигнут на 5 день, что обеспечивает защиту от болезни.
Однако, пероральное введение имеет недостатки. Действительно, пероральное введение не обеспечивает строгий контроль дозировки, введенной каждому животному. Кроме того, пероральное введение не может объединяться с другими видами лечения, которые предоставляются посредством инъекции (например, антибиотики, противовоспалительные средства, противоглистные средства, эндоэктоциды, минералы или витамины) поросятам, от новорожденных до 3-дневного возраста, и, следовательно, влечет за собой дополнительную манипуляцию с животными.
В данной области техники подобные препятствия остаются непреодоленными, в силу того, что альтернативные способы, например, чрескожное введение, также имеют некоторые ограничения.
Теперь было неожиданно обнаружено, что триазины, в частности, толтразурил могут быть введены с помощью внутримышечной инъекции. Изобретатели неожиданно обнаружили, что наибольшая активность может быть достигнута при использовании однократной внутримышечной инъекции триазинов, в частности, толтразурила, и что такое введение молодым поросятам (от новорожденных до поросят 3-дневного возраста) может обеспечить необходимые концентрации в сыворотке и режим высвобождения активного вещества для защиты животного от заражения простейшими, такими как кокцидии. В частности, несмотря на то, что внутримышечное введение изменяет фармакокинетический профиль собственно толтразурила, неожиданно было обнаружено, что такое применение приводит к оптимизированному фармакокинетическому профилю его активного метаболита, толтразурил-сульфона (т.е. поназурила). Таким образом, изобретение обеспечивает возможность эффективного введения триазинов, в частности, толтразурила, даже на очень ранних стадиях развития не принадлежащих к человеческому роду животных. В дополнение к этому, изобретение предоставляет возможность комбинированного применения триазина с другими средствами, которые вводятся с помощью инъекций, такими как антибиотики, противовоспалительные средства, противоглистные средства, эндоэктоциды, минералы, такие как железо, или витамины. Кроме того, в противоположность распространенным сведениям, изобретатели обнаружили, что комбинированная внутримышечная инъекция триазина, в частности, толтразурила, и комплекса железа однодневным поросятам не вызывала специфического стресса, и представляет собой очень эффективный метод лечения молодых животных.
Раскрытие изобретения
Цель изобретения заключается в композиции, содержащей триазин, предпочтительно толтразурил, и предназначенной для лечения кокцидиоза или родственной болезни у не принадлежащего к человеческому роду животного, в частности, у поросенка, при этом указанная композиция вводится с помощью внутримышечной инъекции.
Другая цель изобретения имеет отношение к способу лечения кокцидиоза или родственных болезней у не принадлежащего к человеческому роду животного, в частности, у поросенка, при этом данный способ включает внутримышечную инъекцию животному композиции, содержащей триазин, предпочтительно толтразурил.
Композиции изобретения более предпочтительно вводятся с помощью одной внутримышечной инъекции не принадлежащему к человеческому роду животному.
Композиции изобретения предпочтительно вводятся новорожденным животным до 3-дневного возраста, даже более предпочтительно новорожденным в возрасте до 48 часов после рождения.
Композиции изобретения предпочтительно вводятся в мышцу шеи или позади уха.
Предпочтительные варианты осуществления изобретения касаются применения одного из следующих триазинов:
- производных 1,2,4-триазиндиона, таких как, например, клазурил, диклазурил, летразурил и сулазурил; или
- производных 1,3,5-триазинтриона, таких как, например, толтразурил, толтразурил сульфоксид, толтразурил сульфон (например, поназурил).
Композиция может содержать дополнительные активные средства, такие как антибиотики, противоглистные средства, эндоэктоциды, противовоспалительные средства и/или витамины, и/или минералы, такие как железо, для однократной, объединенной, отдельной или последовательной внутримышечной инъекции.
Предпочтительно, триазин и другие средства объединяют в одну композицию, предназначенную для одной внутримышечной инъекции.
В связи с этим, следующая цель изобретения заключается в композиции, содержащей триазин, в частности, толтразурил и дополнительное активное средство, предназначенной для лечения кокцидиоза или родственной болезни у не принадлежащего к человеческому роду животного, такого как поросенок, при этом указанная композиция вводится с помощью внутримышечной инъекции.
Предпочтительные композиции изобретения содержат триазин и железо, даже более предпочтительно толтразурил и комплекс железа.
Изобретение может использоваться для лечения (например, для предотвращения, задержки, защиты от, облегчения или излечения) кокцидиоза или родственного протозойного заболевания у не принадлежащих к человеческому роду млекопитающих. В отдельном варианте осуществления изобретение используется для профилактического лечения кокцидиоза у не принадлежащего к человеческому роду млекопитающего, например, для защиты животного от возникновения или развития болезни.
Изобретение, в частности, подходит для защиты свиней, овец и жвачных животных от инфекционных болезней. В частности, изобретение приспособлено для лечения жвачных животных или свиней и более предпочтительно поросят. Изобретение может применяться в отношении взрослых или молодых животных, например, от новорожденных до млекопитающих 10-дневного возраста, предпочтительно от новорожденных до млекопитающих 3-дневного возраста, более предпочтительно от новорожденных до животных в возрасте 48 часов.
Краткое описание фигур
Фиг. 1: Подсчет баллов местной реакции леченых и нелеченых поросят, Группа 1: внутримышечно 20 мг/кг веса тела (0.4 мл/кг); Группа 2: внутримышечно 40 мг/кг веса тела (1.2 мл/кг).
Фиг. 2: Среднее увеличение веса леченых и нелеченых поросят: Группа 1: внутримышечно 20 мг/кг веса тела (0.4 мл/кг); Группа 2: внутримышечно 40 мг/кг (1.2 мл/кг); Группа 3: перорально 20 мг/кг веса тела (0.4 мл/кг); Группа 4: контроль, без лечения.
Фиг. 3: Консистенция экскрементов леченых и нелеченых поросят.
Фиг. 4: Изменение веса тела леченых и нелеченых поросят после внутримышечной инъекции 20 мг/кг веса тела (Группа 1); внутримышечной инъекции 40 мг/кг веса тела (Группа 2); перорального введения 20 мг/кг веса тела (Группа 3) или нелеченого контроля (Группа 4).
Фиг. 5: Средний PK-профиль толтразурила и толтразурил-сульфона после внутримышечной инъекции 20мг/кг веса тела (A) или 40мг/кг веса тела (B) толтразурила или после перорального введения 20 мг/кг веса тела толтразурила (C).
Фиг. 6: Структура соединений триазина.
Осуществление изобретения
Изобретение имеет отношение к новым композициям и способам лечения кокцидиоза или родственных болезней у не принадлежащих к человеческому роду млекопитающих с использованием внутримышечного введения триазинов, в частности, толтразурила.
Соединения триазина
Термин “триазин(ы)” обозначает хорошо известный класс активных веществ, главным образом, в отношении инфекций кокцидиями. Типичными триазинами, подходящими для применения в способах или композициях изобретения, являются соединения формулы A или B ниже, любой чистоты, предпочтительно имеющие чистоту, по меньшей мере, 90%, а также любую их соль, сложный эфир, рацемат, изомер, пролекарство:
в которой
R1 представляет собой R3-SO2- или –S- ,
R2 представляет собой алкил, алкокси, галоген или SO2N(CH3)2,
R3 представляет собой галоалкил,
R4 и R5 независимо друг от друга представляют собой галоген или атом Cl; и
R6 представляет собой фтор или хлор.
Более предпочтительно, соединения триазина включают триазиндионы (формула A) и триазинтрионы (формула B). Примеры триазиндионов включают, без ограничения, клазурил (R4 представляет собой Cl, R5 представляет собой H, R6 представляет собой Cl в формуле A), диклазурил (R4 представляет собой Cl, R5 представляет собой Cl, R6 представляет собой Cl в формуле A) или летразурил (R4 представляет собой Cl, R5 представляет собой Cl, R6 представляет собой F в формуле A). Предпочтительными 1,2,4-триазиндионами являются диклазурил и сулазурил.
Триазины для использования в настоящем изобретении являются, более предпочтительно, триазинтрионами формулы B, даже более предпочтительно такими, в которых R2 является C1 - C4 алкилом или алкоксигруппой (например, метилом, этилом или н-пропилом), и/или R3 является C1 - C3 перфторалкильной группой (например, трифторметилом).
Отдельными и наиболее предпочтительными триазинами изобретения являются толтразурил (R1 = R3-S- , R2 = CH3, R3 = CF3 в формуле B) и поназурил (R1 = R3-SO2- , R2 = CH3, R3 = CF3 в формуле B).
Толтразурил (1-метил-3-[3-метил-4-[4-(трифторметил)тио)феноксил]фенил]-1,3,5-триазин(1H,3H,5H)-2,4,6-трион) широко используется для предотвращения и лечения кокцидиоза у свиней, овец, жвачных животных и птиц при помощи перорального введения. В настоящее время он доступен на рынке как CevazurilR или BaycoxR. Способы получения толтразурила раскрываются в различных патентах, таких как US 4,219,552, US 5,219,853, EP 0 201 030 и EP 0 879 057. Химическая структура толтразурила представлена в формуле (C) ниже:
Химические структуры дополнительных примеров соединений триазина, подходящих для использования в настоящем изобретении, показаны на фиг. 6.
Как определено в настоящем изобретении, триазины включают их соли, например, натриевые соли.
Лечение
В контексте изобретения термин «лечение» включает в частности профилактическое лечение от болезни животных, не принадлежащих к человеческому роду. Профилактическое лечение животного от болезни означает лечение, проведенное до того, как животное было подвергнуто воздействию или контактировало с этиологическим фактором заболевания (например, патогеном, вирусом, простейшим, клеткой и т.д.), или лечение после указанного воздействия/контакта, но до развития симптомов или на ранней стадии развития болезни. Кроме того, термин профилактическое лечение, в отношении популяции не принадлежащих к человеческому роду животных, означает лечение всех членов популяции, даже после того, как болезнь была установлена у некоторых членов популяции с целью ограничения или предотвращения распространения и заражения других членов.
В отдельном варианте осуществления термин «лечение» означает защиту не принадлежащих к человеческому роду животных от болезни, например, от воздействия этиологического фактора заболевания, или от развития болезни у подвергнутых воздействию фактора животных. В частности, данное изобретение подходит для защиты животных от инфекционной болезни, такой как заболевание бактериального происхождения или заболевания, связанного с представителем простейших.
Термин «лечение» также включает улучшение здоровья (благополучия) леченых животных, не принадлежащих к человеческому роду, например, увеличение производства мяса, молока, шерсти и т.д.
Термин «лечение» или «профилактическое лечение» также включает уменьшение симптомов, а также отсрочку, уменьшение или излечение существующей инфекции.
Кокцидиоз
Термин “кокцидиоз” включает какую-либо болезнь, вызванную простейшими кокцидиями. Кокцидиоз, в частности, включает паразитарные болезни кишечного тракта животных, вызванные простейшими кокцидиями, такими как, например, Eimeria или Isospora. Кокцидиоз, как правило, проявляется диареей и/или лихорадкой. Болезнь может передаваться от одного животного к другому при контакте с инфицированными экскрементами или проглатывании пораженной ткани.
Например, у поросят главным признаком кокцидиоза является диарея, обычно продолжающаяся в течение 4 – 6 дней. Цвет экскрементов может варьировать от белого до желтого, а консистенция может изменяться от жидкой до пастообразной, обычно без присутствия крови. Кокцидиоз предрасполагает к случаям вторичных бактериальных инфекций у поросят, при этом поросята с сильным поражением могут погибать.
Хотя смертность, как правило, высокая, она может колебаться, вероятно, вследствие различия в количестве проглоченных ооцист, различий в окружающей среде и наличии других проблем в виде сопутствующих заболеваний. Несмотря на то, что болезнь оказывает только слабое влияние на смертность, она оказывает влияние на наличие сопутствующих инфекций и количество антибиотиков, необходимых для обеспечения контроля над ними. Болезнь также радикальным образом влияет на развитие поросят, при этом суточный привес инфицированных животных уменьшается по сравнению с неинфицированными животными, что вызывает неудовлетворительную однородность в стаде в возрасте отъема. Наблюдается значительное истощение и низкорослость. Кокцидиоз уменьшает рост в среднем примерно на 15%, то есть, минимум на 500г в возрасте отъема, и способствует получению в высокой степени неоднородного стада после отлучения от груди.
Кокцидиозы являются частыми паразитарными инфекционными болезнями у животных. Например, простейшие из рода Eimeria, Isospora, Neospora, Sarcosporidia, cryptosporidium, Hammondia, besnoitia, hepatozoon и Toxoplasma вызывают кокцидиоз и протозойные болезни в самых разных странах мира.
Изобретение, в частности, может использоваться для предотвращения кокцидиоза и протозойных заболеваний, вызванных различными простейшими, такими как, конкретнее, Mastigophora (Flagellata), Sarcomastigophora (Rhizopoda), Myxospora, Microspora или pneumocystis carinii. Конкретные примеры Mastigophora включают Trypanosomatidae, такие как, без ограничения, Trypanosoma brucei, T.gambiense, T. rhodesiense, T. congolense, T. cruzi, T. evansi или T. equinum. Конкретные примеры Sarcomastigophora (Rhizopoda) включают Entamoebidae и Apicomplexa (Sporozoa), такие как Eimeridae, например, E. acervulina, E. adenoides, E. alabahmensis, E. anatis, E. anseris, E. arloingi, E. ashata, E. auburnensis, E. bovis, E. brunetti, E. canis, E. chinchillae, E. clupearum, E.columbae, E. contorta, E. crandalis, E. debliecki, E. dispersa, E. ellipsoidales, E. falciformis, E. faurei, E. flavescens, E. gallopavonis, E. hagani, E. intestinalis, E. iroquoina, E. irresidua, E. labbeana, E. leucarti, E. magna, E. maxima, E. media, E. meleagridis, E. meleagrimitis, E. mitis, E. necatrix, E ninakohlyakimovae, E. ovis, E. parva, E. pavonis, E. perforans, E. phasani, E. piriformis, E. praecox, E. residua, E. scabra, E. spec., E. stiedai, E. suis, E. tenella, E. truncata, E. truttae, E. zuernii, Globidium spec., Isospora belli, L canis, L felis, L ohioensis, L rivolta, L spec., L suis, Neospora caninum, N. hugesi, Cystisospora spec., Toxoplasma gondii, Sarcocystis bovicanis, S. bovihominis, Leucozytozoon simondi, Plasmodium berghei, P. falciparum, P. malariae, P. ovate, P. vivax, P. spec., Babesia argentina, B. bovis, B. canis, B. spec., Theileria parva, Theileria spec., такие как Adeleina, например, Hepatozoon canis, H. spec.
Следует особенно выделить роды и виды простейших, которые приводят к преклиническим или клиническим инфекциям у свиней, в частности: Eimeria debliecki, E. suis, E. scabra, E. perminuta, E. spinosa, E. polita, E. porci, E. neodebtiecki, Isospora suis, Cryptosporidium, Toxoplasma gondii, Sarcocystis miescheriana, S. suihominis, Babesia
trautmanni, B. perroncitoi, Balantidium coli.
Примерами экономически важных кокцидиозов являются: инфекции свиней, зараженных кокцидиями рода Isospora, или крупного рогатого скота, зараженного кокцидиями рода Eimeria.
Данное изобретение является эффективным в отношении всех стадий развития патогена.
Термин “анемия” включает любой дефицит железа.
Цель изобретения имеет отношение к композиции, содержащей триазин, предпочтительно толтразурил, предназначенной для лечения кокцидиоза или родственной болезни у не принадлежащего к человеческому роду млекопитающего с помощью внутримышечной инъекции.
Другая цель изобретения имеет отношение к способу лечения кокцидиоза или родственной болезни у не принадлежащего к человеческому роду млекопитающего, данный способ включает внутримышечную инъекцию композиции, содержащей триазин, предпочтительно толтразурил, указанному поросенку.
Как уже обсуждалось выше, изобретатели неожиданно обнаружили, что наибольшая активность может быть достигнута с помощью однократной внутримышечной инъекции триазинов, в частности, толтразурила, и что такое введение молодым поросятам (от новорожденных до поросят 3-дневного возраста) может обеспечить необходимые концентрации в сыворотке и режим высвобождения активного вещества, подходящий для защиты животного от заражения простейшими, такими как кокцидии. В частности, несмотря на то, что внутримышечное введение изменяет фармакокинетический профиль собственно толтразурила, неожиданно было обнаружено, что такое применение приводит к оптимизированному фармакокинетическому профилю его активного метаболита, толтразурил-сульфона (т.е. поназурила). Фиг. 4 и 5 показывают, что после внутримышечной инъекции наблюдается быстро достижимый и устойчивый уровень в сыворотке толтразурил сульфона, способствующий оптимальной защите молодых животных от кокцидиоза. Таким образом, изобретение предоставляет возможность эффективного введения триазинов, в частности, толтразурила, даже на очень ранних стадиях развития животных.
Отдельная цель изобретения имеет отношение к композиции, содержащей триазин и предназначенной для защиты не принадлежащего к человеческому роду млекопитающего от кокцидиоза, при этом указанная композиция вводится с помощью внутримышечной инъекции.
Другая цель изобретения заключается в способе защиты не принадлежащего к человеческому роду млекопитающего от кокцидиоза, при этом данный способ включает внутримышечную инъекцию композиции, содержащей триазин, указанному не принадлежащему к человеческому роду млекопитающему.
Как обсуждалось выше, триазин предпочтительно является производным 1,2,4-триазиндиона или производным 1,3,5-триазинтриона, и более предпочтительно является толтразурилом.
Внутримышечное введение
Важный аспект изобретения имеет отношение к внутримышечному способу введения. Из экспериментального раздела изобретения видно, что внутримышечно введенный триазин, даже после однократного введения, обеспечивает эффективное защитное действие леченым животным без необходимости повторных введений или композиций с длительным или замедленным высвобождением. Более того, изобретение показывает, что триазины при внутримышечном введении можно объединять с дополнительными внутримышечно-активными средствами, так что эффективное лечение обеспечивается без дополнительных манипуляций с животными.
Композиции изобретения могут вводиться при помощи внутримышечной инъекции(й) с использованием методов и/или устройств, известных per se в данной области техники. При этом внутримышечное введение можно осуществить с помощью шприца, шприца-пистолета, устройства с микроиглой, безыгольного устройства, импульсного устройства и т.д. В предпочтительном варианте осуществления инъекцию осуществляют с помощью игольчатого инжектора или шприца. В другом предпочтительном варианте осуществления инъекцию осуществляют с помощью безыгольного инъекционного устройства, такого как импульсная безыгольная система, конкретнее, пружинно-поршневого устройства с питанием от батареи или снабженного баллонным газом. Конкретные примеры безыгольных технологий описаны, например, в WO2006/058426, WO2007/140610 или WO2009/111794. Предпочтительным для применения в настоящем изобретении устройством для безыгольной инъекции является безыгольная технология AcuShot™, описанная в международных патентах WO2006/058426 и WO2007/140610.
Внутримышечная инъекция может быть сделана в любую мышцу. Что касается сельскохозяйственных животных, таких как крупный рогатый скот, внутримышечную инъекцию предпочтительно делают в область шеи, или позади уха, а не в заднюю конечность/мышцу бедра или в паховую складку. Представленные результаты показывают, что триазины при внутримышечном введении демонстрируют сильный терапевтический эффект, когда они вводятся в область шеи.
В этом отношении, цель изобретения имеет отношение к композиции, содержащей триазин и предназначенной для профилактического лечения кокцидиоза у не принадлежащего к человеческому роду животного, при этом указанная композиция вводится при помощи внутримышечной инъекции в шею или позади уха.
Следующая цель изобретения имеет отношение к композиции, содержащей триазин и используемой для защиты не принадлежащего к человеческому роду животного от кокцидиоза, при этом указанная композиция вводится при помощи внутримышечной инъекции в шею или позади уха.
Другая цель изобретения имеет отношение к способу защиты не принадлежащего к человеческому роду млекопитающего от кокцидиоза, данный способ включает внутримышечную инъекцию композиции, содержащей эффективное количество триазина, в шею или позади уха указанного млекопитающего.
В отдельном варианте осуществления животное до сих пор не подвергалось воздействию этиологического фактора инфекционной болезни, при этом способ можно использовать для предотвращения или уменьшения инфекции. В другом варианте осуществления животное уже подвергалось воздействию этиологического фактора, и лечение используется для предотвращения или отсрочки развития болезни и симптомов, или для облегчения или излечения болезни, или предупреждения/ограничения распространения болезни.
Композиции изобретения более предпочтительно вводятся с помощью однократной внутримышечной инъекции не принадлежащему к человеческому роду млекопитающему. Результаты показывают, что однократной внутримышечной инъекции достаточно для защиты не принадлежащего к человеческому роду млекопитающего от кокцидиоза. Как показано, если однократное внутримышечное введение толтразурила осуществляют в пределах от рождения до 3-дней после рождения, защитный эффект наблюдается через 3-5 дней, когда ожидается появление первых симптомов болезни.
Соответственно, в более предпочтительном варианте осуществления внутримышечное введение триазина изобретения производится не принадлежащим к человеческому роду млекопитающим (например, поросятам) в возрасте от рождения до 3-дней, даже более предпочтительно в пределах 48 часов после рождения, для того, чтобы обеспечить более эффективную защиту, чем пероральное введение в то же самое время (от рождения до 3-дневного возраста).
В связи с этим, предпочтительный вариант осуществления изобретения заключается в композиции, содержащей триазин и предназначенной для защиты не принадлежащего к человеческому роду млекопитающего от кокцидиоза, при этом указанная композиция вводится с помощью однократной внутримышечной инъекции, предпочтительно в шею или позади уха.
Другая цель изобретения заключается в способе защиты не принадлежащего к человеческому роду млекопитающего от кокцидиоза, данный способ включает однократную внутримышечную инъекцию, предпочтительно в шею или позади уха, композиции, содержащей эффективное количество триазина, указанному млекопитающему.
Дозировка триазина может варьировать в зависимости от видов млекопитающих, не принадлежащих к человеческому роду, и природы триазина. Обычно используются дозировки в пределах от 1 до 60 мг триазина на кг веса тела (мг/кг) животного, предпочтительно от 5 до 50 мг/кг и более предпочтительно от 10 до 30 мг/кг. Иллюстративными дозировками композиций изобретения являются 10 мг, 20 мг, 30 мг, 40 мг, 50 мг или 60 мг толтразурила/дозу.
В контексте изобретения термин “эффективное количество” означает, предпочтительно, дозировку активного средства, которая обеспечивает клинический результат у леченых животных. В частности, эффективное количество является количеством, достаточным для уменьшения инфекции, развития болезни или улучшения симптомов.
Предпочтительные дозировки для внутримышечного введения толтразурила раскрываются ниже для различных видов млекопитающих, не относящихся к человеческому роду:
- свиньи: 20 мг/кг веса тела/лечение (предпочтительно однократное введение);
- крупный рогатый скот: 15 мг/кг веса тела/лечение (предпочтительно однократное введение);
- овцы: 20 мг/кг веса тела/лечение (предпочтительно однократное введение);
В этом отношении предпочтительный вариант осуществления изобретения заключается в композиции, содержащей от 1 до 60 мг толтразурила на кг веса тела и предназначенной для защиты не принадлежащего к человеческому роду млекопитающего от кокцидиоза, при этом указанная композиция вводится с помощью однократной внутримышечной инъекции, предпочтительно в шею или позади уха.
Другая цель изобретения заключается в способе защиты не принадлежащего к человеческому роду от кокцидиоза, данный способ включает однократную внутримышечную инъекцию, предпочтительно в шею или позади уха, композиции, содержащей от 1 до 60 мг толтразурила на кг веса тела, указанному млекопитающему, не принадлежащему к человеческому роду.
Композиция может быть создана в виде раствора или суспензии, или в любой форме, подходящей для внутримышечной или подкожной инъекции. Предпочтительно данные композиции представляют собой суспензии. Данные композиции могут дополнительно содержать пригодные с точки зрения ветеринарии эксципиенты (вспомогательные вещества), такие как растворители, солюбилизаторы, поверхностно-активные вещества, антиоксиданты, загустители, консервирующие вещества, противопенные вещества и т.д. Подходящие растворители включают, без ограничения, физиологически приемлемую воду, спирты, сложные эфиры, растительные масла и их смеси в изотонических растворах. Солюбилизаторы включают, например, поливинилпирролидон. Примеры подходящих антиоксидантов включают аскорбиновую кислоту, сложные эфиры галлиевой кислоты и сульфиты; и подходящие консервирующие вещества включают, без ограничения, бензиловый спирт, н-бутанол, бензалконий хлорид, бензойную кислоту или лимонную кислоту. Противопенные вещества включают, без ограничения, масляные основы, такие как минеральное масло, растительное масло, белое масло или какое-либо другое масло, которое является нерастворимым во вспененной среде, силиконовое масло, симетиконовую эмульсию, воск и/или гидрофобный диоксид кремния, такой как этилен-бис-стеарамид (EBS), парафиновые воски, сложный эфир парафина, двуокись кремния, жирный спирт, мыла или сложные эфиры жирных кислот, силиконовое соединение, сополимеры полиэтиленгликоля и полипропиленгликоля и алкил-полиакрилаты.
Примером композиции, предназначенной для использования в изобретении, является суспензия, содержащая толтразурил (от 10 до 30 мг толтразурила на кг веса тела) в воде и противопенное вещество.
Конкретным примером суспензионной композиции, предназначенной для применения в данном изобретении, является композиция, содержащая 30 мг толтразурила, 3 мг докузата натрия, 100 мг поливинилпирролидона, 100 мг этанола и воды, сколько потребуется (qs) до 1 мл.
Как указано выше, композиция может содержать дополнительные активные вещества, такие как антибиотики, противоглистные средства, эндоэктоциды, противовоспалительные средства и/или витамины, и/или минерал(ы), такие как железо, для однократной, объединенной, отдельной или последовательной внутримышечной инъекции. Предпочтительно, триазин и другие средства объединяются в одной и той же композиции, предназначенной для однократной внутримышечной инъекции.
В предпочтительном варианте осуществления другое средство представляет собой или содержит железо, предпочтительно комплекс железа. К препаратам для парентерального введения от железо-дефицитной анемии относятся самые распространенные в настоящее время препараты, содержащие комбинированное средство оксигидроксид железа (или гидроксид железа) в сочетании с сахаридом, а именно декстраном или декстрином. Известны другие препараты железа, такие как железо-сахароза, железо-олигосахарид и железо-глюконат.
Примеры предпочтительных комплексов железа включают водный коллоидный раствор бета-оксигидроксида железа и декстрана глюкогептоновой кислоты (Gleptoferron запущенный в серийное производство под торговой маркой Gleptosil® или Ursoferran®); гидроксида железа с низкомолекулярным декстраном (запущенный в серийное производство под торговой маркой Uniferon® или Dexafer®); гидроксида железа с высокомолекулярным декстраном (коммерциализированный под торговой маркой Ferroforte®); или соединение трехвалентного железа типа I.
В следующем предпочтительном варианте осуществления композиция изобретения представляет собой суспензию, содержащую триазин и комплекс железа. Точнее, конкретным и предпочтительным примером композиции изобретения является суспензия, содержащая триазин, комплекс железа и противопенное вещество. Более конкретным примером является суспензия, содержащая толтразурил (предпочтительно от 10 до 60 мг), комплекс железа (предпочтительно бета-оксигидроксида железа и декстран глюкогептоновой кислоты), воду и противопенное вещество.
В этом отношении, следующая цель изобретения имеет отношение к композиции, содержащей триазин и дополнительное активное средство и предназначенной для защиты не принадлежащего к человеческому роду млекопитающего от кокцидиоза, при этом указанная композиция вводится при помощи внутримышечной инъекции.
Предпочтительно, оба активных средства заключаются в состав вместе, даже более предпочтительно в виде суспензии. В более предпочтительном варианте осуществления два активных средства вводятся в виде однократной внутримышечной инъекции.
Отдельный вариант осуществления изобретения имеет отношение к композиции, предназначенной для защиты не принадлежащих к человеческому роду млекопитающих от кокцидиоза, при этом данная композиция содержит триазин и комплекс железа, причем композиция вводится при помощи однократной внутримышечной инъекции. В более предпочтительном варианте осуществления композиция содержит от 1 до 60 мг/кг веса тела триазина и комплекс железа, предпочтительно в виде суспензии.
Комбинированное введение триазина – железа
В данной области техники было предложено скомбинировать триазин с железом, для того, чтобы лечить и кокцидиоз и анемию. Однако, такая комбинация вызывает проблемы, связанные с составом и введением. Действительно, обычно триазин вводят перорально, в то время как соединение железа в большинстве случаев вводят с помощью инъекции. В EP2164196 были предложены пероральные композиции обоих средств, однако, в то же время было подтверждено, что соединения железа, введенные перорально, демонстрируют низкую биодоступность и должны вводиться в пределах 8 – 10 часов после рождения, что приводит к отдельным режимам введения для двух соединений. В дополнение к этому, пероральное введение препятствует строгому контролю дозировки, введенной каждому животному. Более того, раскрывается, что в зависимости от дозировки соединение железа, введенное с помощью инъекции, может оказывать побочные действия.
Соответственно, в данной области техники существует необходимость в оптимизированном комбинированном лечении, сочетающем триазин и железо, которое является эффективным и удобным. Такой оптимизированный продукт предпочтительно должен содержать триазин (например, толтразурил) и железо в одной композиции, пригодной для комбинированного введения, с дозировками, количествами и фармакокинетическими параметрами, подходящими для обеспечения эффективной защиты не принадлежащих к человеческому роду млекопитающих, таких как поросята, даже вскоре после рождения.
Изобретение предоставляет возможность оптимизированного комбинированного введения триазина с железом. Изобретение раскрывает оптимальные пороги дозировки и способы введения обоих соединений для обеспечения наилучшего защитного эффекта. Кроме того, в противоположность распространенным сведениям, изобретение показывает, что комбинированная внутримышечная инъекция триазина, в частности, толтразурила, и железа (в виде комплекса) однодневным поросятам не вызывает специфического стресса.
Таким образом, изобретение предоставляет эффективный метод лечения кокцидиоза и анемии у не принадлежащих к человеческому роду млекопитающих, даже на очень ранних стадиях развития животных.
Конкретная цель изобретения имеет отношение к инъецируемой композиции, содержащей толтразурил и железо (в виде комплекса), при этом указанная композиция содержит, в общем объеме 0,5 – 2,0 мл, 100-400 мг соединения железа (в виде комплекса) и 10-120 мг толтразурила.
Такая композиция содержит количество толтразурила и железа (в виде комплекса), необходимое для получения минимальной эффективной дозировки, чтобы обеспечить эффективную защиту. Такая композиция пригодна для лечения животных (например, поросят) весом 0,40 - 5 кг, без необходимости разбавления.
Предпочтительная композиция изобретения представляет собой однократную дозировку 1,5 мл, содержащую 37,5 мг толтразурила и 200 мг соединения железа.
Как показано в экспериментальном разделе, такой продукт предоставляет оптимизированные количества обоих веществ, в подходящей форме для комбинированной доставки в одной отдельной инъекции, без побочного действия.
Композиции изобретения заключаются в состав, предназначенный для введения путем инъекции, и содержат подходящие эксципиенты или основы, такие как растворители, вспомогательные средства (адьюванты), стабилизирующие вещества, консервирующие вещества, загустители, противопенные вещества и т.д.
Другая цель изобретения имеет отношение к инъецируемой композиции, определенной выше, и предназначенной для лечения кокцидиоза и анемии у не принадлежащих к человеческому роду млекопитающих, при этом указанная композиция вводится при помощи внутримышечной инъекции, предпочтительно при помощи однократной внутримышечной инъекции.
Другая цель изобретения заключается в способе лечения кокцидиоза и анемии у не принадлежащего к человеческому роду млекопитающего, данный способ включает внутримышечное введение композиции, определенной выше, указанному не принадлежащему к человеческому роду млекопитающему.
Изобретение, в частности, пригодно для лечения молодых поросят, от новорожденных до и 3-дневного возраста, которые обычно имеют вес от 0,40 до 5 кг. Для лечения такой популяции нет необходимости в разбавлении композиции и взвешивании животного с целью регулировки.
Композиция может содержать дополнительные активные вещества, такие как антибиотики, противовоспалительные средства, противоглистные средства, эндоэктоциды, минералы, такие как железо, или витамины, для однократной, объединенной, отдельной или последовательной внутримышечной инъекции.
Изобретение также имеет отношение к способу установления оптимального режима лечения молодых, не принадлежащих к человеческому роду млекопитающих, данный способ включает:
- выбор фиксированного общего объема (V) инъецируемой композиции, указанный объем выбирают в пределах от 0,5 до 2,0 мл;
- определение объема (V1) и концентрации соединения железа в исходном материале, необходимых для получения в окончательной композиции концентрации 200 мг/мл;
- установление концентрации толтразурила в исходном материале, необходимой для получения в окончательной композиции концентрации 20-50 мг/мл, когда используется объем такого исходного материала V2, при этом V1+V2 = V; и
- необязательно смешивание соединений железа и толтразурила в одном или нескольких подходящих эксципиентах для получения композиции.
Настоящее изобретение может использоваться в отношении не принадлежащих к человеческому роду млекопитающих, включая, свиней, овец, коров, собак или кошек, и предпочтительно сельскохозяйственных животных, племенных животных, животных-компаньонов и лабораторных животных. Сельскохозяйственные животные и племенные животные включают таких млекопитающих, как например, крупный рогатый скот, лошади, овцы, свиньи, козы, верблюды, буйволы, ослы, кролики, европейские лани, северные олени, пушные звери, такие как, например, норка, шиншилла или енот.
Животные-компаньоны включают, например, лошадей, собак и кошек.
Лабораторные животные и экспериментальные животные включают, например, мышей, крыс, морских свинок или золотистых хомячков.
Следует уделить особое внимание свиньям, крупному рогатому скоту, овцам и собакам всех видов, подвидов и пород.
Изобретение может использоваться в отношении взрослых или молодых животных, например, от новорожденных, не принадлежащих к человеческому роду млекопитающих до животных 10-дневного возраста.
Дополнительные аспекты и преимущества изобретения будут раскрыты в следующем далее иллюстративном экспериментальном разделе.
Примеры
Пример A. Местная и общая переносимость однократной внутримышечной инъекции толтразурила поросятам 3-дневного возраста.
Протокол
Это целевое исследование эффективности и безопасности для животных было проведено на ферме с известным анамнезом кокцидиоза. Основной целью было исследование безопасности и эффективности внутримышечной инъекции толтразурила в сравнении со стандартным пероральным применением.
Группа 1: 8 поросятам 3-дневного возраста вводили однократную внутримышечную дозу толтразурила (Доза = 20 мг толтразурила на кг веса тела, что равно 0,4 мл/кг веса тела) в день SD0.
Группа 2: 8 поросятам 3-дневного возраста вводили однократную внутримышечную дозу толтразурила (60 мг толтразурила на кг веса тела, что равно 1,2 мл/кг веса тела) в день SD0.
Группа 3: 8 поросятам 3-дневного возраста вводили перорально стандартную коммерческую композицию толтразурила Cevazuril® (Доза = 20 мг толтразурила на кг веса тела, что равно 0,4 мл/кг веса тела) в день SD0.
Группа 4: 12 поросят 3-дневного возраста оставляли без лечения.
Всем четырем (4) группам поросят на день SD0 вводили железо (Gleptosil®) в дозе 1 мл на поросенка.
Результаты
Оценивали местную и общую переносимость, а также увеличение веса тела. Результаты представлены на фиг. 1 и фиг. 2 и могут быть суммированы, как указано далее:
- Внутримышечные дозы вплоть до 60 мг/кг были хорошо переносимыми.
- Отсутствие боли, ограниченная местная реакция (отек) у некоторых поросят при введении дозы 1,2 мл/кг веса тела, исчезающая менее чем в течение 1 недели после инъекции.
- Увеличение веса тела у леченых поросят было нормальным.
- Поросята, леченные внутримышечно, прибавляли больше, чем контрольные нелеченые поросята (+2 кг в течение SD0+29 дней).
Пример B. Фармакокинетика, безопасность и анти-кокцидиальная эффективность внутримышечного введения толтразурила поросятам 2-дневного возраста при однократном применении.
Протокол
Группа 1: 10 поросятам 2-дневного возраста однократно внутримышечно вводили дозу толтразурила C629 (Доза = 20 мг толтразурила на кг веса тела, что равно 0,4 мл/кг веса тела) в день SD0.
Группа 2: 11 поросятам 2-дневного возраста однократно внутримышечно вводили дозу толтразурила C629 (Доза = 40 мг толтразурила на кг веса тела, что равно 0,8 мл/кг веса тела) в день SD0.
Группа 3: 9 поросятам 2-дневного возраста вводили перорально стандартную коммерческую композицию толтразурила Cevazuril® (Доза = 20 мг толтразурила на кг веса тела, что равно 0,4 мл/кг веса тела) в день SD0.
Группа 4: 8 поросят оставляли без лечения.
Всем четырем (4) группам поросят в день SD0 вводили железо (Gleptosil®) в дозе 1 мл на поросенка. Через 3 дня после обработки (на SD3) поросят перорально заражали охарактеризованным штаммом Isospora suis.
Для оценки эффективности тестируемых веществ использовали следующие параметры:
- Местная и общая переносимость (Группы 1 и 2)
- Появление диареи и консистенция экскрементов
- Выведение ооцист
- Увеличение веса тела
- Концентрации в сыворотке толтразурила и его метаболита толтразурил сульфона (например, поназурила) в Группе 1, 2 и 3.
Результаты
Полученные результаты представлены на фиг. 3-5 и в таблице 1. Результаты могут быть суммированы, как указано далее.
- Все протестированные дозы были хорошо переносимыми.
- Не наблюдалось выведения ооцист у леченых животных, причем консистенция экскрементов у леченых поросят не изменялась (Группа 1, Группа 2 и Группа 3).
- Инфицированные животные, которых лечили перорально или внутримышечно (Группа 1, Группа 2 и Группа 3), показали прибавку веса бóльшую, чем контрольные животные (Группа 4).
- Толтразурил хорошо абсорбируется после внутримышечного применения.
- Кинетика толтразурил сульфона (например, поназурила) статистически не отличается у животных, которых лечили перорально (Группа 3) или внутримышечно (Группа 1 и Группа 2).
Таблица 1
| Фармакокинетические параметры |
Группа 1 (внутримышечно 20 мг/кг) |
Группа 2 (внутримышечно 40 мг/кг) |
| Tmax (час) | 157 | 171 |
| Cmax (мг/л) | 4025 | 7293 |
| Cmax/Доза | 193 | 182 |
| AUCinf (площадь под кривой) (мг*час/л) | 854714 | 1362678 |
| AUCinf/доза | 39551 | 34067 |
Claims (14)
1. Способ лечения или профилактики кокцидиоза, вызываемого родом Isospora, у новорожденного поросенка до 3-дневного возраста, включающий введение поросенку композиции, содержащей от 1 до 30 мг толтразурила на кг веса тела, посредством однократной внутримышечной инъекции, причем композиция представляет собой суспензию.
2. Способ по п.1, в котором композицию вводят через 0-48 часов после рождения.
3. Способ по п.1 или 2, в котором композицию вводят в мышцу шеи или позади уха.
4. Способ по любому из пп.1-3, в котором композиция дополнительно содержит комплекс железа, и где композиция содержит, в общем объеме 0,5–2,0 мл, 100-400 мг комплекса железа и 10-120 мг толтразурила.
5. Способ по п.4, в котором комплекс железа является водным коллоидным раствором бета-оксигидроксида железа и декстрана глюкогептоновой кислоты.
6. Способ по любому из пп.1-5, в котором композиция представляет собой водную и/или спиртовую суспензию.
7. Способ по любому из пп.1-6, в котором композиция дополнительно содержит один или несколько эксципиентов.
8. Применение композиции, содержащей от 1 до 30 мг толтразурила на кг веса тела, в качестве однократной внутримышечной инъекции для лечения или профилактики кокцидиоза, вызываемого родом Isospora, у новорожденного поросенка до 3-дневного возраста, где композиция представляет собой суспензию.
9. Применение по п.8, в котором композицию вводят через 0-48 часов после рождения.
10. Применение по п.8 или 9, в котором композицию вводят в мышцу шеи или позади уха.
11. Применение по любому из пп.8-10, в котором композиция дополнительно содержит комплекс железа, и где композиция содержит, в общем объеме 0,5–2,0 мл, 100-400 мг комплекса железа и 10-120 мг толтразурила.
12. Применение по п.11, в котором комплекс железа является водным коллоидным раствором бета-оксигидроксида железа и декстрана глюкогептоновой кислоты.
13. Применение по любому из пп.8-12, в котором композиция представляет собой водную и/или спиртовую суспензию.
14. Применение по любому из пп.8-13, в котором композиция дополнительно содержит один или несколько эксципиентов.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP12306547.6 | 2012-12-07 | ||
| EP12306547.6A EP2740470A1 (en) | 2012-12-07 | 2012-12-07 | Treatment of Coccidiosis with intramuscular triazine composition |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2015127023A Division RU2717821C2 (ru) | 2012-12-07 | 2013-12-06 | Лечение кокцидиоза внутримышечными композициями триазина |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2020111176A RU2020111176A (ru) | 2021-09-20 |
| RU2826432C2 true RU2826432C2 (ru) | 2024-09-10 |
Family
ID=
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008145281A2 (de) * | 2007-06-01 | 2008-12-04 | Bayer Animal Health Gmbh | Formulierungen enthaltend triazinone und eisen |
| CN101491497A (zh) * | 2008-12-26 | 2009-07-29 | 天津瑞普生物技术股份有限公司 | 可有效均匀分散在水中的托曲珠利混悬液制剂及其制备方法 |
| EP2319515A1 (en) * | 2008-07-31 | 2011-05-11 | Laboratorio Avi-Mex, S.A. De C.V. | Coccidicide combination for veterinary use |
| CN102285930A (zh) * | 2011-08-12 | 2011-12-21 | 中国农业科学院上海兽医研究所 | 一种三嗪化合物及其在控制鸡球虫病中的应用 |
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008145281A2 (de) * | 2007-06-01 | 2008-12-04 | Bayer Animal Health Gmbh | Formulierungen enthaltend triazinone und eisen |
| EP2319515A1 (en) * | 2008-07-31 | 2011-05-11 | Laboratorio Avi-Mex, S.A. De C.V. | Coccidicide combination for veterinary use |
| CN101491497A (zh) * | 2008-12-26 | 2009-07-29 | 天津瑞普生物技术股份有限公司 | 可有效均匀分散在水中的托曲珠利混悬液制剂及其制备方法 |
| CN102285930A (zh) * | 2011-08-12 | 2011-12-21 | 中国农业科学院上海兽医研究所 | 一种三嗪化合物及其在控制鸡球虫病中的应用 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2717821C2 (ru) | Лечение кокцидиоза внутримышечными композициями триазина | |
| KR101489763B1 (ko) | 콕시디아 감염을 구제하기 위한 트리아진의 경피 적용 | |
| US9877969B2 (en) | Treatments with triazines | |
| RU2826432C2 (ru) | Лечение кокцидиоза внутримышечными композициями триазина |