ES2899167T3

ES2899167T3 - Régimen posológico para un inhibidor de fosfatidilinositol 3-cinasas selectivo para la isoforma alfa

Info

Publication number: ES2899167T3
Application number: ES14812658T
Authority: ES
Inventors: Tomaso Emmanuelle Di; Marie-Caroline Germa; Cristian Massacesi; Christine Fritsch; Christian Rene Schnell; Ranjana Tavorath
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 2013-12-06
Filing date: 2014-12-03
Publication date: 2022-03-10
Anticipated expiration: 2034-12-03
Also published as: IL245709B; HK1223549A1; PT3076969T; MX378409B; TN2016000179A1; IL245709A0; US20170000778A1; CL2016001361A1; CA2930359C; TW201609096A; EP3076969B1; AU2017245292B2; SI3076969T1; US20210196696A1; AU2017245292A1; CA2930359A1; JP2016539149A; MX2016007376A; TWI666019B; US20180078540A1

Abstract

Un compuesto de fórmula (I) **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para su uso en el tratamiento de un cáncer gástrico o un cáncer seleccionado entre un cáncer de pulmón, un cáncer de mama, un cáncer de ovario y un cáncer de cabeza y cuello, donde el compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, se administra a un paciente con una dosis diaria de 100 mg a 450 mg durante al menos dos ciclos de cinco días consecutivos, donde dicho compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, no se administra al paciente durante un periodo de 2 días a 3 días entre un ciclo de cinco días consecutivos y su ciclo de cinco días consecutivos subsiguiente.

Description

DESCRIPCIÓN

Régimen posológico para un inhibidor de fosfatidilinositol 3-cinasas selectivo para la isoforma alfa

Campo de la invención

La presente invención se refiere a un inhibidor de fosfatidilinositol 3-cinasas selectivo para la isoforma alfa que es un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para su uso en métodos de tratamiento de una enfermedad proliferativa tal como se describe en las reivindicaciones en un paciente que lo necesite mediante la administración por vía oral de una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, al paciente durante al menos dos ciclos de cinco días consecutivos, donde dicho compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, no se administra al paciente durante un periodo de aproximadamente dos días a aproximadamente tres días entre dichos ciclos de cinco días consecutivos. También se describe en la presente un régimen terapéutico que comprende la administración de dicho compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, de acuerdo con dicho régimen posológico; y composiciones farmacéuticas relacionadas y envases de estas para su uso de acuerdo con la presente invención.

Antecedentes de la Invención

Las fosfatidilinositol 3-cinasas («PI-3 cinasa» o «PI3K») comprenden una familia de cinasas lipídicas que catalizan la transferencia de fosfato a la posición D-3' de lípidos con inositol para producir fosfoinositol-3-fosfato («PIP»), fosfoinositol-3,4-difosfato («PIP2») y fosfoinositol-3,4,5-trifosfato («PIP3») que, a su vez, actúan como segundos mensajeros en las cascadas de señalización acoplando proteínas que contienen dominios de homología de pleckstrina, FYVE, Phox y otros dominios de unión a fosfolípidos en una diversidad de complejos de señalización a menudo en la membrana plasmática (Vanhaesebroeck et al., Annu. Rev. Biochem 70:535 (2001); Katso et al., Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 17:615 (2001)). Las células humanas contienen tres genes (PIK3CA, PIK3CB y PIK3CD) que codifican las tres subunidades catalíticas p110 (isoformas a, p, 5) de las enzimas PI3K de clase IA. Estas subunidades catalíticas p110a, p110p y p1105 están asociadas constitutivamente con una subunidad reguladora que puede ser p85a, p55a, p50a, p85p o p55Y. p110a y p110p se expresan en la mayoría de los tejidos. La PI3K de clase 1B tiene un miembro en la familia, un heterodímero compuesto por una subunidad catalítica p110y asociada con una de las dos subunidades reguladoras, ya sea p101 o p84 (Fruman et al., Annu Rev. Biochem. 67:481 (1998); Suire et al., Curr. Biol. 15:566 (2005)). Los dominios modulares de las subunidades p85/55/50 incluyen dominios de homología de Src (SH2) que se unen a residuos de fosfotirosina en un contexto de secuencia específico en tirosina cinasas citoplasmáticas y receptoras activadas, lo que provoca la activación y localización de las PI3K de clase 1A. La clase 1B, así como p110p en algunas circunstancias, se activa directamente mediante receptores acoplados a proteína G que se unen a un repertorio diverso de ligandos peptídicos y no peptídicos (Stephens et al., Cell 89:105 (1997)); Katso et al., Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 17:615-675 (2001)). Por consiguiente, los productos fosfolipídicos resultantes de PI3K de clase I se ligan a receptores anteriores con actividades celulares posteriores que incluyen la proliferación, supervivencia, quimiotaxis, tráfico celular, motilidad, metabolismo, respuestas inflamatorias y alérgicas, transcripción y traducción (Cantley et al., Cell64:281 (1991); Escobedo y Williams, Nature 335:85 (1988); Fantl et al., Cell 69:413 (1992)).

La regulación anómala de PI3K, que a menudo aumenta la supervivencia a través de la activación de Akt, es uno de los acontecimientos más frecuentes en el cáncer humano y se ha demostrado que se produce en múltiple niveles. El gen supresor de tumores PTEN, que desfosforila los fosfoinosítidos en la posición 3' del anillo de inositol y al hacerlo antagoniza la actividad de PI3K, se encuentra suprimido funcionalmente en una diversidad de tumores. En otros tumores, los genes para la isoforma p110a, PIK3CA, y para Akt se encuentran amplificados y se ha demostrado que se produce un aumento de la expresión proteínica de sus productos génicos en varios cánceres humanos. Además, se han descrito mutaciones y translocaciones de p85a que sirven para aumentar la expresión del complejo de p85-p110 en cánceres humanos. Finalmente, se han descrito mutaciones somáticas de cambio de sentido en PIK3CA que activan vías de señalización posteriores con frecuencias significativas en una amplia variedad de cánceres humanos, que incluyen un 32% de cánceres colorrectales, un 27% de glioblastomas, un 25% de cánceres gástricos, un 36% de carcinomas hepatocelulares y un 18-40% de cánceres de mama (Samuels et al., Cell Cycle 3(10):1221 (2004); Hartmann et al., Acta Neuropathol., 109(6):639 (junio de 2005); Li et al., BMC Cancer 5:29 (marzo de 2005); Lee et al., Oncogene, 24(8):1477 (2005); Backman et al., Cancer Biol. Ther. 3(8): 772-775 (2004); Campbell et al., Cancer Research, 64(21): 7678-7681 (2004); Levine et al., Clin. Cancer Res., 11(8): 2875-2878 (2005); y Wu et al., Breast Cancer Res., 7(5):R609-R616 (2005)). La desregulación de PI3K, incluida la isoforma a, es una de las desregulaciones más comunes asociadas con cánceres humanos y enfermedades proliferativas (Parsons et al., Nature 436:792 (2005); Hennessey at el., Nature Rev. Drug Disc.

4:988-1004 (2005)).

La 2-amida y 1-({4-metil-5-[2-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetiletil)piridin-4-il]tiazol-2-il}amida) del ácido (,S/)-pirrolidin-1,2-dicarboxílico es un compuesto derivado de cicloaminourea 2-carboxamídico específico que tiene como diana potencial y selectivamente la isoforma alfa (a) de la PI3K de clase IA. Este compuesto tiene la siguiente estructura química:

(en lo sucesivo en la presente «compuesto de fórmula (I)» o «Compuesto A»). En la Solicitud de PCT WO2010/029082, se describe el compuesto de fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables de este, formulaciones adecuadas y su método de preparación.

En un ensayo clínico de fase I, este compuesto inhibidor de PI3K selectivo para la isoforma alfa, la 2-amida y 1-({4-metil-5-[2-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetiletil)piridin-4-il]tiazol-2-il}amida) del ácido (SJ-pirrolidin-1,2-dicarboxílico, exhibió eficacia clínica en el tratamiento con un único agente de pacientes con neoplasias malignas sólidas avanzadas que eran portadores de una alteración en el gen PIK3CA. En la fase de escalado de la dosis, se administró por vía oral a los pacientes este compuesto o bien (a) con una dosis comprendida en el intervalo de 30 mg a 450 mg una vez al día (q.d.) siguiendo un programa diario continuo durante 28 días o (b) con una dosis comprendida en el intervalo de 120 mg a 200 mg dos veces al día (b.i.d.) siguiendo un programa diario continuo durante 28 días, según la guía del modelo logístico bayesiano de regresión con control de sobredosis. T ras la determinación de la dosis máxima tolerada (MTD, por sus siglas en inglés), se llevó a cabo la fase de expansión de la dosis para tratar adicionalmente pacientes que padecían cáncer de cabeza y cuello con una alteración de PIK3CA, pacientes que padecían tumores sólidos con una alteración de PIK3CA y pacientes que padecían cáncer de mama ER+/ HER2- con PIK3CA de origen natural. La eficacia clínica de este compuesto ha sido demostrada de forma preliminar. A día 15 de febrero de 2013, se han observado respuestas parciales confirmadas en varios pacientes tratados con dosis > 270 mg/día, incluidos pacientes que padecían cáncer de mama (1 paciente, confirmado), cáncer colorrectal (1 paciente, confirmado), cáncer endometrial (1 paciente, confirmado) y cáncer cervicouterino (1 paciente, confirmado) (Gonzalez-Angulo etal., «Safety, pharmacokinetics, and preliminary activity of the a-specific PI3K inhibitor BYL719: results from the first-in-human study», presentación en la conferencia anual de ASCO de 2013, que se celebró del 31 de mayo al 4 de junio de 2013 en Chicago, IL).

A pesar de la eficacia clínica de este compuesto en este ensayo clínico de fase I, algunos pacientes a los que se les administró este compuesto en el programa diario continuo de una vez al día o dos veces al día presentaron al menos un efecto secundario o evento adverso que incluyó, sin carácter limitante, hiperglucemia (un 49% de los pacientes), náusea (un 43% de los pacientes), reducción del apetito (un 34% de los pacientes), diarrea (un 35% de los pacientes), sarpullido e hipersensibilidad (un 34% de los pacientes), astenia/fatiga (un 34% de los pacientes), vómitos, estomatitis, disgeusia y/o dispepsia (Gonzalez-Angulo et al., presentación en la conferencia anual de ASCO de 2013, que se celebró del 31 de mayo al 4 de junio de 2013 en Chicago, IL).

En la actualidad, sigue siendo necesario disponer de un inhibidor de PI3K selectivo para la isoforma alfa (a) potente que se pueda administrar a los pacientes con una dosis o régimen posológico que sea clínicamente eficaz para el tratamiento de enfermedades proliferativas, en particular el cáncer, pero que a la vez atenúe, reduzca o alivie cualesquiera efectos secundarios conocidos y desconocidos (por ejemplo, en cuanto a su gravedad, tasa de incidencia o frecuencia) del fármaco. Se cree que esto no se ha conseguido para ningún inhibidor de PI3K selectivo para la isoforma alfa antes de la presente invención.

Compendio de la Invención

La presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I)

o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para su uso en el tratamiento de un cáncer gástrico o un cáncer seleccionado entre un cáncer de pulmón, un cáncer de mama, un cáncer de ovario y un cáncer de cabeza y cuello, donde el compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, se administra a un paciente con una dosis diaria de 100 mg a 450 mg durante al menos dos ciclos de cinco días consecutivos, donde dicho compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, no se administra al paciente durante un periodo de 2 días a 3 días entre un ciclo de cinco días consecutivos y su ciclo de cinco días consecutivos subsiguiente.

La presente invención proporciona otras realizaciones tal como se describen en las reivindicaciones.

La presente divulgación se refiere a un método para tratar o prevenir una enfermedad proliferativa en un paciente que lo necesite, que comprende administrar por vía oral una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula (I):

o una sal farmacéuticamente aceptable de este, al paciente con una dosis diaria de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 450 mg durante al menos dos ciclos de cinco días consecutivos, donde dicho compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, no se administra al paciente durante un periodo de aproximadamente 2 días a aproximadamente 3 días entre un ciclo de cinco días consecutivos y su ciclo de cinco días consecutivos subsiguiente.

En una realización adicional, la presente invención se refiere al compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para su uso en un método para tratar un cáncer tal como se describe en las reivindicaciones, que comprende en primer lugar administrar a un paciente que lo necesite un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en una cantidad de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 450 mg a diario siguiendo un programa diario continuo mediante administración oral, en segundo lugar determinar si dicho paciente padece un efecto secundario seleccionado entre neutropenia, bilirrubina elevada, toxicidad cardiaca, angina inestable, infarto de miocardio, hipertensión persistente, neuropatía/dolor motriz o sensorial periférico, disfunción hepática (por ejemplo, lesión hepática o enfermedad hepática, aumento del nivel de aspartato transaminasa, aumento del nivel de alanina aminotransferasa, etc.), reducción del recuento de glóbulos rojos y/o blancos, hiperglucemia, náusea, reducción del apetito, diarrea, sarpullido (por ejemplo, maculopapular, acneiforme, etc.) e hipersensibilidad (por ejemplo, mayor propensión a sufrir hematomas), fotosensibilidad, astenia/fatiga, vómitos, estomatitis, mucositis oral, pancreatitis, disgeusia y dispepsia tras la administración de dicho compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, a dicho paciente, y en tercer lugar reducir la administración de dicho compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, hasta una dosis diaria de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 450 mg mediante administración oral durante al menos dos ciclos de cinco días consecutivos, donde dicho compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, no se administra al paciente durante un periodo de aproximadamente 2 días a aproximadamente 3 días entre un ciclo de cinco días consecutivos y su ciclo de cinco días consecutivos subsiguiente.

En una realización adicional, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para su uso en un método para reducir al menos un efecto secundario seleccionado entre neutropenia, bilirrubina elevada, toxicidad cardiaca, angina inestable, infarto de miocardio, hipertensión persistente, neuropatía/dolor motriz o sensorial periférico, disfunción hepática (por ejemplo, lesión hepática o enfermedad hepática, aumento del nivel de aspartato transaminasa, aumento del nivel de alanina aminotransferasa, etc.), reducción del recuento de glóbulos rojos y/o blancos, hiperglucemia, náusea, reducción del apetito, diarrea, sarpullido (por ejemplo, maculopapular, acneiforme, etc.) e hipersensibilidad (por ejemplo, mayor propensión a sufrir hematomas), fotosensibilidad, astenia/fatiga, vómitos, estomatitis, mucositis oral, pancreatitis, disgeusia y dispepsia de un tratamiento previo con el compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, que comprende administrar por vía oral una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, al paciente con una dosis diaria de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 450 mg, preferentemente de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 400 mg o más preferentemente de aproximadamente 350 mg a aproximadamente 400 mg, durante al menos dos ciclos de cinco días consecutivos, donde dicho compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, no se administra al paciente durante un periodo de aproximadamente 2 días a aproximadamente 3 días entre un ciclo de cinco días consecutivos y su ciclo de cinco días consecutivos subsiguiente.

La presente divulgación se refiere a un régimen terapéutico que comprende administrar por vía oral una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, a un paciente con una dosis diaria de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 450 mg durante al menos dos ciclos de cinco días consecutivos, donde dicho compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, no se administra al paciente durante un periodo de aproximadamente 2 días a aproximadamente 3 días entre un ciclo de cinco días consecutivos y su ciclo de cinco días consecutivos subsiguiente.

Descripción detallada de las figuras

La FIGURA 1 muestra perfiles de concentración-tiempo después de la administración oral del Compuesto A con dosis de 12.5, 25 y 50 mg/kg qd a ratones atímicos (A) y con dosis de 12.5, 25, 40 y 80 mg/kg qd a ratas atímicas (B).

La FIGURA 2 muestra las concentraciones en plasma observadas frente a las previstas después de la administración oral del Compuesto A con dosis de 50 mg/kg qd a ratones atímicos (A) y con dosis de 40 mg/kg qd a ratas atímicas (B). La FIGURA 3 muestra las concentraciones en plasma observadas frente a las previstas después de la administración oral del Compuesto A con dosis de 6.25, 12.5, 25 y 50 mg/kg qd a ratones atímicos (A) y con dosis de 6.25, 12.5, 25, 40, 50 y 80 mg/kg qd a ratas atímicas (B) siguiendo un programa diario continuo.

Las FIGURAS 4A y 4B muestran las concentraciones en plasma observadas frente a las previstas después de la administración oral del Compuesto A con dosis de 40 mg/kg 2qd siguiendo un programa diario continuo a ratones atímicos en el estudio de modelización PK (A) y el estudio de modelización PK confirmatorio de repetición posterior (B).

La FIGURA 5 muestra la correlación entre la concentración en el tejido tumoral y el porcentaje de inhibición de S473P-Akt que se midieron de forma concomitante en los tumores Rat1-myr P110a en diferentes puntos de evaluación tras el tratamiento con el Compuesto A.

La FIGURA 6 muestra la correlación entre la exposición, que se midió en función del tiempo a lo largo de la CI80 in vivo para la inhibición de S473P-Akt, y la eficacia antitumoral en tumores Rat1-myr P110a tratados con el Compuesto A con dosis de 50 mg/kg qd.

La FIGURA 7 muestra la correlación entre la respuesta del marcador PD del tumor (pAkt) y la eficacia antitumoral observadas en ratones y ratas tratados por vía oral qd con varias dosis del Compuesto A.

La FIGURA 8 muestra la inhibición del crecimiento tumoral observada frente a la prevista después de la administración oral del Compuesto A con dosis de 6.25 a 70 mg/kg siguiendo un programa diario continuo con varios regímenes en ratones y ratas atímicos.

La FIGURA 9 muestra la correlación entre las concentraciones del Compuesto A en plasma y los niveles de insulina en plasma (A) o los niveles de glucosa en sangre (B) medidos con la misma sonda tras el tratamiento con el Compuesto A en ratones atímicos.

La FIGURA 10 muestra la correlación entre las concentraciones del Compuesto A en plasma y los niveles de insulina en plasma (A) o los niveles de glucosa en sangre (B) medidos con la misma sonda tras el tratamiento con el Compuesto A en ratas atímicas.

La FIGURA 11 muestra la correlación observada entre la fracción de tiempo por encima del umbral de hiperglucemia en plasma entre dos dosis consecutivas y la pérdida de peso corporal en ratones y ratas atímicos.

La FIGURA 12 muestra una curva de eficacia simulada determinada por la fracción de tiempo por encima del umbral de CI⁸⁰para S473P-Akt y una curva de tolerabilidad determinada por la duración de la exposición por encima del umbral de hiperglucemia del Compuesto A en ratones atímicos tratados por vía oral qd o 2qd siguiendo un programa diario continuo con dosis cada vez mayores del Compuesto A.

La FIGURA 13 muestra una curva de eficacia simulada determinada por la fracción de tiempo por encima del umbral de CI⁸⁰para S473P-Akt y una curva de tolerabilidad determinada por la duración de la exposición por encima del umbral de hiperglucemia del Compuesto A en ratas atímicas tratadas por vía oral qd o 2qd con dosis cada vez mayores del Compuesto A.

La FIGURA 14 muestra una eficacia simulada en ratas atímicas portadoras del tumor Rat1-myr P110a tratadas por vía oral con el Compuesto A con dosis de 20 mg/kg siguiendo el PROGRAMA ALTERNATIVO 1 (A) o 14 mg/kg qd siguiendo el programa diario continuo (B).

La FIGURA 15 muestra perfiles PK en plasma simulados en ratas atímicas tratadas por vía oral con el Compuesto A con dosis de 20 mg/kg siguiendo el PROGRAMA ALTERNATIVO 1, tal como se define en el Ejemplo 1, o 14 mg/kg qd siguiendo el programa diario continuo.

Descripción detallada de la invención

La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para su uso en un método para tratar un cáncer gástrico o un cáncer seleccionado entre un cáncer de pulmón, un cáncer de mama, un cáncer de ovario y un cáncer de cabeza y cuello en un paciente que lo necesite, que comprende administrar por vía oral una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula (I), tal como se define en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, al paciente con una dosis diaria de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 450 mg durante al menos dos ciclos de cinco días consecutivos, donde dicho compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de este no se administra al paciente durante un periodo de aproximadamente dos (2) días a aproximadamente tres (3) días entre un ciclo de cinco días consecutivos y su ciclo de cinco días consecutivos subsiguiente.

Los términos generales utilizados en la presente se definen con los siguientes significados, a menos que se indique explícitamente lo contrario:

Las expresiones «que comprende» y «que incluye» se utilizan en la presente en su sentido abierto y no limitante, a menos que se indique lo contrario.

Se debe interpretar que los términos «un», «una», «el», «la» y referencias similares que se utilizan en el contexto de la descripción de la invención (especialmente en el contexto de las reivindicaciones adjuntas) cubren tanto el singular como el plural a menos que se indique lo contrario en la presente o se contradiga claramente por el contexto. Cuando se utiliza la forma del plural para compuestos, sales y similares, se considera que esto significa también un único compuesto, sal o similares.

La expresión «un inhibidor de fosfatidilinositol 3-cinasa» o «inhibidor de PI3K» se define en la presente de modo que se refiera a un compuesto que tiene como diana, reduce o inhibe la actividad de la fosfatidilinositol 3-cinasa.

La expresión «farmacéuticamente aceptable» se define en la presente como referente a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas farmacéuticas que son, dentro del alcance del juicio médico razonable, adecuados para entrar en contacto con los tejidos de un paciente sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica y otras complicaciones problemáticas proporcionales a una relación de beneficio/riesgo razonable.

El término «tratar», «que trata» o «tratamiento», tal como se utiliza en la presente, comprende un tratamiento o régimen terapéutico que atenúa, reduce o alivia al menos un síntoma en un paciente o que produce un retraso del avance de un trastorno proliferativo. Por ejemplo, el tratamiento puede ser la disminución de uno o varios síntomas de un trastorno o la erradicación completa de un trastorno tal como el cáncer. Dentro del significado de la presente invención, el término «tratar» también denota detener, retrasar el inicio (es decir, el periodo previo a la manifestación clínica de un trastorno) y/o reducir el riesgo de desarrollar o empeorar un trastorno.

El término «prevenir», «que previene» o «prevención», tal como se utiliza en la presente, comprende la prevención de al menos un síntoma asociado con o causado por el estado, enfermedad o trastorno que se ha de prevenir.

Las expresiones «clínicamente eficaz» o «terapéuticamente eficaz» se refieren a una mejora observable respecto a los signos y síntomas clínicamente observables de referencia del estado, enfermedad o trastorno tratado con el agente terapéutico.

La expresión «cantidad terapéuticamente eficaz» se refiere a una cantidad suficiente para proporcionar una mejora observable respecto a los signos y síntomas clínicamente observables de referencia del estado, enfermedad o trastorno tratado con el agente terapéutico.

La expresión «composición farmacéutica» se define en la presente como referente a una mezcla o solución que contiene al menos un agente terapéutico que se ha de administrar a un paciente, para prevenir o tratar una enfermedad o afección particular que afecta al paciente.

La expresión «ciclo de cinco días consecutivos», tal como se utiliza en la presente, significa que el agente terapéutico especificado se administra al paciente durante cada día durante cinco días consecutivos y a continuación no se administra durante un periodo de tiempo antes de que el mismo agente terapéutico se administre a continuación al paciente. Se entiende que el agente terapéutico se puede administrar cada día en una única unidad de dosificación o en múltiples unidades de dosificación y/o se puede administrar cada día en una única dosis (una vez al día, q.d.) o en dosis divididas (más de una vez al día, por ejemplo, dos veces al día, b.i.d).

La expresión «programa diario continuo», tal como se utiliza en la presente, significa que el agente terapéutico se administra al paciente durante cada día durante al menos siete días o durante un periodo de tiempo no especificado o durante un periodo en el que el tratamiento sea necesario. Se entiende que el agente terapéutico se puede administrar cada día en una única unidad de dosificación o en múltiples unidades de dosificación y/o se puede administrar cada día en una única dosis (una vez al día, q.d.) o en dosis divididas (más de una vez al día, por ejemplo, dos veces al día, b.i.d.).

El término «día», tal como se utiliza en la presente, se refiere o bien a un día del calendario o a un periodo de 24 horas.

El término «combinación» se utiliza en la presente para referirse o bien a una combinación fija en una forma farmacéutica unitaria, una combinación no fija o un kit de partes para la administración combinada donde el compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y al menos un agente terapéutico adicional se pueden administrar de forma simultánea, independientemente al mismo tiempo o por separado dentro de intervalos de tiempo que permitan que los compuestos de la combinación muestren un efecto cooperativo, por ejemplo, sinérgico. La expresión «combinación fija» significa que los agentes terapéuticos, por ejemplo, el compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y al menos un agente terapéutico adicional se administran ambos a un paciente simultáneamente en forma de una única entidad o unidad de dosificación. La expresión «combinación no fija» o «kit de partes» significa que los agentes terapéuticos, por ejemplo, el compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y al menos un agente terapéutico adicional se administran ambos a un paciente como entidades o unidades de dosificación separadas ya sea de forma simultánea, concurrente o secuencial sin límites de tiempo específicos, donde tal administración proporciona niveles terapéuticamente eficaces de los dos agentes terapéuticos en el cuerpo del paciente. Esto último también se aplica a la politerapia, por ejemplo, la administración de tres o más agentes terapéuticos.

La expresión «administración combinada», tal como se utiliza en la presente, se define de forma que englobe la administración de los agentes terapéuticos seleccionados a un solo paciente y se pretende que incluya regímenes de tratamiento en los que los agentes no se administran necesariamente mediante la misma vía de administración ni al mismo tiempo.

Se pretende que las expresiones «paciente», «sujeto» o «animal de sangre caliente» incluyan a los animales. Los ejemplos de sujetos incluyen mamíferos, por ejemplo, seres humanos, perros, vacas, caballos, cerdos, ovejas, cabras, gatos, ratones, conejos, ratas y animales no humanos transgénicos. En ciertas realizaciones, el sujeto es un ser humano, por ejemplo, un ser humano que padece, que corre el riesgo de padecer o que es potencialmente capaz de padecer una enfermedad tumoral cerebral. Se prefiere particularmente que el paciente o animal de sangre caliente sea un ser humano.

Los términos «aproximadamente» o «alrededor de» significan normalmente dentro de un 10%, más preferentemente dentro de un 5%, de un valor o intervalo dado.

El documento WO2010/029082 describe derivados de cicloaminourea 2-carboxamídicos específicos, que se ha descubierto que tienen una actividad inhibidora selectiva elevada para la isoforma alfa de la fosfatidilinositol 3-cinasa (PI3K). Un inhibidor de PI3K selectivo para la isoforma alfa adecuado para la presente invención es un compuesto que tiene la siguiente fórmula (I):

(en lo sucesivo en la presente «compuesto de fórmula (I)» o «Compuesto A») o sales farmacéuticamente aceptables de este. El compuesto (I) también se conoce como el compuesto químico 2-amida y 1-({4-metil-5-[2-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetiletil)piridin-4-il]tiazol-2-il}amida) del ácido (S)-pirrolidin-1,2-dicarboxílico. El compuesto de fórmula (I), sus sales farmacéuticamente aceptables y formulaciones adecuadas se describen en la Solicitud de PCT N.° WO2010/029082, y los métodos para su preparación se han descrito, por ejemplo, en el Ejemplo 15 de esta.

Tal como se utiliza en la presente, el término «sales» (que incluye «o sales de este» o «o una sal de este») puede estar presente por sí solo o en una mezcla con un compuesto libre de fórmula (I) y son preferentemente sales farmacéuticamente aceptables. Tales sales se forman, por ejemplo, como sales de adición de ácido, preferentemente con ácidos orgánicos o inorgánicos, a partir del compuesto de fórmula (I) con un átomo de nitrógeno básico, especialmente las sales farmacéuticamente aceptables. Los ácidos inorgánicos adecuados son, por ejemplo, los ácidos halhídricos tales como el ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico. Los ácidos orgánicos adecuados son, por ejemplo, ácidos carboxílicos o ácidos sulfónicos, tales como el ácido fumárico o ácido metanosulfónico. Con fines de aislamiento o purificación, también es posible utilizar sales que no sean farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, picratos o percloratos. Para uso terapéutico, se emplean únicamente sales farmacéuticamente aceptables o el compuesto libre (cuando corresponda en forma de preparados farmacéuticos) y, por lo tanto, se prefieren estos. En vista de la estrecha relación entre el compuesto de fórmula (I) en forma libre y aquellos en forma de sus sales, se debe entender que cualquier referencia al compuesto libre anteriormente en la presente y en lo sucesivo en la presente se refiere también a las sales correspondientes, según sea apropiado y conveniente. Las sales del compuesto de fórmula (I) son preferentemente sales farmacéuticamente aceptables; los contraiones adecuados que forman sales farmacéuticamente aceptables son conocidos en el campo.

Se ha demostrado previamente que el compuesto de fórmula (I) inhibe potencial y selectivamente la isoforma alfa de PI3K, incluidos, por ejemplo, los Ejemplos A y C de la Solicitud de PCT N.^°WO2010/029082. A diferencia de los inhibidores de PI3K conocidos anteriores, el compuesto de fórmula (I) inhibe la isoforma alfa de PI3K (CI⁵⁰de 0.008 |jmol/L) de forma más potente que la isoforma beta (CI⁵⁰de 1.212 jmol/L), la isoforma delta (CI⁵⁰de 0.077 jmol/L) y la isoforma gamma (CI⁵⁰de 1.097 jmol/L) en ensayos celulares y carece de actividad inhibidora frente a Vps34, mTOR, ADN-PK y ATR. Además, el compuesto de fórmula (I) presenta actividad inhibidora frente a la isoforma alfa de origen natural de PI3K, la isoforma alfa mutada E545K de PI3K y la isoforma alfa mutada H1047R de PI3K.

El compuesto de fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden administrar por vía oral con una dosis de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 450 mg al día a un paciente humano que lo necesite. La expresión «dosis diaria» se refiere a la cantidad total de la dosis del agente terapéutico que se administra a un paciente específico en un solo día cualquiera. En realizaciones adicionales, el compuesto de fórmula (I) se puede administrar a un paciente con una dosis diaria de aproximadamente 200 a aproximadamente 400 mg al día, o de aproximadamente 240 mg a aproximadamente 400 mg al día, o de aproximadamente 300 mg a aproximadamente 400 mg al día, o de aproximadamente 350 mg a aproximadamente 400 mg al día. En una realización preferida, el compuesto de fórmula (I) se administra a un paciente humano con una dosis diaria de aproximadamente 350 mg a aproximadamente 400 mg al día.

La dosis diaria se puede administrar al paciente en una única dosis (una vez al día, q.d.) o en dosis divididas (más de una vez al día, por ejemplo, dos veces al día, b.i.d ). En una realización, la dosis diaria se administra una vez al día (q.d.). En una realización adicional, la dosis diaria se administra dos veces al día (b.i.d.).

La dosis diaria se puede administrar al paciente en una única unidad de dosificación o en cantidades de múltiples unidades de dosificación que constituyan la dosis diaria.

De acuerdo con el régimen posológico de la presente invención, el compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, se administra por vía oral a un paciente que lo necesite con una dosis diaria de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 450 mg durante al menos dos ciclos de cinco días consecutivos, donde dicho compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, no se administra al paciente durante un periodo de aproximadamente 2 días a aproximadamente 3 días entre un ciclo de cinco días consecutivos y su ciclo de cinco días consecutivos subsiguiente. Preferentemente, el compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, no se administra durante aproximadamente 2 días entre un ciclo de cinco días consecutivos y su ciclo de cinco días consecutivos subsiguiente.

En una realización, el compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, se administra por vía oral a un paciente que lo necesite una vez al día (q.d.) con una dosis diaria de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 450 mg, preferentemente de aproximadamente 350 mg a aproximadamente 400 mg, durante al menos dos ciclos de cinco días consecutivos, donde dicho compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, no se administra al paciente durante un periodo de aproximadamente 2 días a aproximadamente 3 días entre un ciclo de cinco días consecutivos y su ciclo de cinco días consecutivos subsiguiente.

En una realización adicional, el compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, se administra por vía oral a un paciente que lo necesite dos veces al día (b.i.d.) con una dosis diaria de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 450 mg, preferentemente de aproximadamente 350 mg a aproximadamente 400 mg, durante al menos dos ciclos de cinco días consecutivos, donde dicho compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, no se administra al paciente durante un periodo de aproximadamente 2 días a aproximadamente 3 días entre un ciclo de cinco días consecutivos y su ciclo de cinco días consecutivos subsiguiente.

Se entiende que el régimen posológico de la presente divulgación se puede definir de forma alternativa respecto a los horarios de las administraciones en sí del compuesto de fórmula (I) o su sal farmacéuticamente aceptable.

En una realización, el compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, se administra por vía oral a un paciente que lo necesite una vez al día (q.d.) con una dosis diaria de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 450 mg, preferentemente de aproximadamente 350 mg a aproximadamente 400 mg, durante al menos dos ciclos de cinco días consecutivos, donde dicho compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, no se administra al paciente durante un periodo de aproximadamente 3 días entre la última administración de dicho compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en un ciclo de cinco días consecutivos y la primera administración de dicho compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en su ciclo de cinco días consecutivos subsiguiente.

En una realización adicional, el compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, se administra por vía oral a un paciente que lo necesite dos veces al día (b.i.d.) con una dosis diaria de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 450 mg, preferentemente de aproximadamente 350 mg a aproximadamente 400 mg, durante al menos dos ciclos de cinco días consecutivos, donde dicho compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, no se administra durante un periodo de aproximadamente 2,5 días entre la última administración de dicho compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en un ciclo de cinco días consecutivos y la primera administración de dicho compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en su ciclo de cinco días consecutivos subsiguiente.

Las enfermedades proliferativas que se pueden tratar o prevenir mediante la administración del compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con el régimen posológico de la presente divulgación son particularmente las mediadas por la isoforma alfa de la PI3K.

Los ejemplos de enfermedades proliferativas que se pueden tratar o prevenir de acuerdo con la presente divulgación incluyen cáncer, policitemia vera, trombocitemia esencial, mielofibrosis con metaplasia mieloide, asma, EPOC, SDRA, síndrome de Loffler, neumonía eosinófila, infestación de parásitos (en particular metazoos) (incluida la eosinofilia tropical), aspergilosis broncopulmonar, poliarteritis nodosa (incluido el síndrome de Churg-Strauss), granuloma eosinófilo, trastornos relacionados con eosinófilos que afectan a las vías respiratorias, ocasionados por la reacción a un fármaco, psoriasis, dermatitis de contacto, dermatitis atópica, alopecia areata, eritema multiforme, dermatitis herpetiforme, esclerodermia, vitíligo, angiítis por hipersensibilidad, urticaria, penfigoide ampolloso, lupus eritematoso, pénfigo, epidermólisis ampollosa adquirida, trastornos hematológicos autoinmunitarios (por ejemplo, anemia hemolítica, anemia aplásica, anemia pura de glóbulos rojos y trombocitopenia idiopática), lupus eritematoso sistémico, policondritis, esclerodermia, granulomatosis de Wegener, dermatomiositis, hepatitis activa crónica, miastenia grave, síndrome de Steven-Johnson, esprúe idiopático, enfermedad autoinmunitaria inflamatoria del intestino (por ejemplo, colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn), oftalmopatía endocrina, enfermedad de Grave, sarcoidosis, alveolitis, neumonitis por hipersensibilidad crónica, esclerosis múltiple, cirrosis biliar primaria, uveítis (anterior y posterior), fibrosis pulmonar intersticial, artritis psoriásica, glomerulonefritis, enfermedades cardiovasculares, ateroesclerosis, hipertensión, trombosis venosa profunda, accidente cerebrovascular, infarto de miocardio, angina inestable, tromboembolia, embolia pulmonar, enfermedades trombolíticas, isquemia arterial aguda, oclusiones trombóticas periféricas, y arteriopatía coronaria, lesiones por reperfusión, retinopatía, tal como retinopatía diabética o retinopatía inducida por oxígeno hiperbárico, y afecciones caracterizadas por una presión intraocular elevada o una secreción de humor acuoso ocular, tales como glaucoma.

Preferentemente, la enfermedad proliferativa es un cáncer. El término «cáncer» se refiere a tumores y/o crecimiento celular canceroso preferentemente mediados por la isoforma alfa de la PI3K. En particular, los compuestos son útiles en el tratamiento de cánceres que incluyen, por ejemplo, sarcoma, cáncer de pulmón, bronquios, próstata, mama (incluidos los cánceres de mama esporádicos y los que padecen la enfermedad de Cowden), páncreas, gastrointestinal, de colon, del recto, carcinoma de colon, adenoma colorrectal, de tiroides, hígado, conducto biliar intrahepático, hepatocelular, de la glándula suprarrenal, estómago, gástrico, glioma, glioblastoma, endometrio, melanoma, de riñón, pelvis renal, vejiga, cuerpo uterino, cuello uterino, vagina, ovario, mieloma múltiple, de esófago, una leucemia, leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crónica, leucemia linfocítica, leucemia mieloide, de cerebro, cavidad bucal y faringe, laringe, intestino delgado, linfoma no hodgkiniano, melanoma, adenoma velloso de colon, una neoplasia, una neoplasia de carácter epitelial, linfomas, un carcinoma mamario, carcinoma de células basales, carcinoma de células escamosas, queratosis actínica, de cabeza y cuello, policitemia vera, trombocitemia esencial, mielofibrosis con metaplasia mieloide y enfermedad de Waldenstroem.

Las enfermedades proliferativas mediadas por la subunidad alfa de PI3K pueden incluir aquellas que muestran sobreexpresión o amplificación de PI3K alfa, mutación somática de PIK3CA o mutaciones de la línea germinal o mutación somática de PTEN o mutaciones y translocación de p85a que sirven para aumentar la expresión del complejo de p85-p110. En una realización preferida, el cáncer es un tumor y/o crecimiento canceroso mediado por la isoforma alfa de PI3K.

En una realización, la enfermedad proliferativa es un cáncer seleccionado entre cáncer gástrico o un cáncer de pulmón, bronquio, próstata, mama (incluidos los cánceres de mama esporádicos y los que padecen la enfermedad de Cowden), colon, recto, carcinoma de colon, adenoma colorrectal, de páncreas, gastrointestinal, hepatocelular, de estómago, ovario, carcinoma de células escamosas, y de cabeza y cuello.

En una realización adicional, la enfermedad proliferativa es un cáncer seleccionado entre un cáncer de mama, colon, recto, carcinoma de colon, adenoma colorrectal, endometrial y cervicouterino.

En una realización adicional, la enfermedad proliferativa es un cáncer gástrico o un cáncer seleccionado entre un cáncer de pulmón, mama (incluidos los cánceres de mama esporádicos y los que padecen la enfermedad de Cowden), ovario, y cabeza y cuello.

La presente divulgación se refiere al tratamiento de un cáncer mediante la administración del compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con el régimen posológico de la presente invención.

Se cree que el hecho de reducir la dosis de este compuesto inhibidor potente de PI3K selectivo para la isoforma alfa de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, desde la administración oral con (a) una dosis diaria de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 450 mg a diario siguiendo un programa diario continuo hasta (b) una dosis diaria de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 450 mg durante al menos dos ciclos de cinco días consecutivos, donde dicho compuesto no se administra durante un periodo de aproximadamente 2 días a aproximadamente 3 días entre dichos ciclos de cinco días consecutivos, es eficaz para tratar o prevenir una enfermedad proliferativa a la vez que atenúa, reduce o alivia la gravedad, tasa de incidencia y/o frecuencia de cualesquiera efectos secundarios. Esto se puede aplicar particularmente al tratamiento de un cáncer tal como se define en las reivindicaciones.

Los ejemplos de tales efectos secundarios que se pueden atenuar, reducir o aliviar con el régimen posológico de la presente invención incluyen, sin carácter limitante, neutropenia, bilirrubina elevada, toxicidad cardiaca, angina inestable, infarto de miocardio, hipertensión persistente, neuropatía/dolor motriz o sensorial periférico, disfunción hepática (por ejemplo, lesión hepática o enfermedad hepática, aumento del nivel de aspartato transaminasa, aumento del nivel de alanina aminotransferasa, etc.), reducción del recuento de glóbulos rojos y/o blancos, hiperglucemia, náusea, reducción del apetito, diarrea, sarpullido (por ejemplo, maculopapular, acneiforme, etc.) e hipersensibilidad (por ejemplo, mayor propensión a sufrir hematomas), fotosensibilidad, astenia/fatiga, vómitos, estomatitis, mucositis oral, pancreatitis, disgeusia y dispepsia. Un experto en la técnica comprenderá cómo evaluar tales efectos secundarios en un paciente que padece enfermedades proliferativas utilizando su propia experiencia o conocimientos previos y/o haciendo referencia a criterios de clasificación de efectos secundarios estándar, por ejemplo, evaluando tal paciente utilizando los criterios de terminología comunes para eventos adversos del NCI, versión 4.03 (página web localizada en: http://evs. nci .nih.gov/ftp1/CTCAE/About. html).

En una realización preferida, el efecto secundario que se atenúa, reduce o alivia con el régimen posológico de la presente invención es una afección seleccionada entre hiperglucemia, náusea, reducción del apetito, diarrea, sarpullido (por ejemplo, maculopapular, acneiforme, etc.) e hipersensibilidad (por ejemplo, mayor propensión a sufrir hematomas), fotosensibilidad, astenia/fatiga, vómitos, estomatitis, mucositis oral, disgeusia y dispepsia. Más preferentemente, el efecto secundario que se atenúa, reduce o alivia con el régimen posológico de la presente invención es la hiperglucemia.

Puede demostrarse mediante modelos de prueba establecidos que el régimen posológico de la presente invención da como resultado los efectos beneficiosos descritos anteriormente en la presente. El experto en la técnica está totalmente capacitado para seleccionar un modelo de prueba relevante para demostrar tales efectos beneficiosos. La actividad farmacológica del compuesto de fórmula (I) o su sal farmacéuticamente aceptable se puede demostrar, por ejemplo, en un estudio clínico, un estudio animal o en un procedimiento de prueba tal como se describe esencialmente más adelante en la presente.

Los estudios clínicos adecuados son en particular, por ejemplo, estudios de escalada de la dosis sin enmascaramiento en pacientes con una enfermedad proliferativa, que incluye, por ejemplo, una enfermedad tumoral, por ejemplo, cáncer de mama, donde se administra por vía oral a dichos pacientes el compuesto de fórmula (I) de acuerdo con el régimen posológico de la presente invención. Preferentemente, los pacientes se asignan a diferentes grupos, donde se administra a al menos un grupo el compuesto de fórmula (I) siguiendo un programa diario continuo y se administra a al menos un grupo el compuesto de fórmula (I) de acuerdo con el régimen posológico de la presente invención. Tales estudios demuestran en particular la eficacia del agente terapéutico y su impacto sobre efectos secundarios potenciales o existentes. Los efectos beneficiosos sobre una enfermedad proliferativa se pueden determinar directamente mediante los resultados de estos estudios, los cuales son conocidos de por sí por un experto en la técnica. Tales estudios pueden ser adecuados, en particular, para comparar los efectos de un programa diario continuo utilizando los agentes terapéuticos y el programa de dosificación de la presente invención. Cada paciente puede recibir dosis del compuesto de fórmula (I) o su sal farmacéuticamente aceptable ya sea una vez al día o más de una vez (por ejemplo, dos veces) al día. La eficacia del tratamiento se puede determinar en tales estudios, por ejemplo, después de 12, 18 o 24 semanas mediante la evaluación de las puntuaciones de los síntomas y/o mediciones del tamaño del tumor cada 6 semanas.

De acuerdo con la presente invención, el compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, se utiliza o administra preferentemente en forma de composiciones farmacéuticas que contienen una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados para la administración oral. La composición farmacéutica puede comprender una cantidad de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 450 mg de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para que se administre en una sola unidad de dosificación. Como alternativa, la composición farmacéutica puede comprender una cantidad del compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, que esté subdividida en múltiples unidades de dosificación y se administre para proporcionar una dosis diaria de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 450 mg del compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de este.

Las composiciones farmacéuticas utilizadas de acuerdo con la presente invención se pueden preparar de manera conocida de por sí que sea adecuada para la administración oral a mamíferos (animales de sangre caliente), incluidos los seres humanos. Las composiciones farmacéuticas para administración oral pueden incluir, por ejemplo, aquellas que se encuentran en formas farmacéuticas unitarias tales como comprimidos recubiertos de azúcar, comprimidos, cápsulas, sobres y además ampollas. Si no se indica de otro modo, estas se preparan de una manera conocida de por sí, por ejemplo, por medio de procesos convencionales de mezcla, granulación, recubrimiento con azúcar, disolución o liofilización. Se apreciará que no es necesario que la cantidad de principio activo contenida en una unidad de dosificación o dosis individual constituya en sí una cantidad terapéuticamente eficaz, ya que la cantidad eficaz necesaria se puede conseguir mediante la administración de una pluralidad de unidades de dosificación.

La composición farmacéutica novedosa puede contener, por ejemplo, de aproximadamente un 10% a aproximadamente un 100%, preferentemente de aproximadamente un 20% a aproximadamente un 60%, del principio activo.

A la hora de preparar las composiciones para una forma farmacéutica unitaria oral, se puede emplear cualquiera de los excipientes farmacéuticamente aceptables habituales tal como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes, conservantes, agentes colorantes; o excipientes tales como almidones, azúcares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes granulantes, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y similares en el caso de preparados sólidos orales tales como, por ejemplo, polvos, cápsulas y comprimidos, siendo los preparados orales sólidos preferidos respecto a los preparados líquidos. Debido a la sencillez de su administración, los comprimidos y las cápsulas representan la forma farmacéutica unitaria oral más favorable, en cuyo caso se emplean obviamente portadores farmacéuticos sólidos.

Un experto en la técnica puede seleccionar uno o más de los excipientes mencionados anteriormente con respecto a las propiedades particulares deseadas de la forma farmacéutica unitaria mediante experimentación rutinaria y sin ninguna dificultad excesiva. La cantidad de cada excipiente que se utiliza puede variar dentro de los intervalos convencionales en la técnica. Las siguientes referencias describen técnicas y excipientes utilizados para formular formas farmacéuticas orales (remítase a The Handbook of Pharmaceutical Excipients, 4.a edición, Rowe et al., Eds., American Pharmaceuticals Association (2003); y Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 20.a edición, Gennaro, Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2003)).

Los ejemplos de desintegrantes farmacéuticamente aceptables incluyen, sin carácter limitante, almidones; arcillas; celulosas; alginatos; gomas; polímeros reticulados, por ejemplo, polivinilpirrolidona o crospovidona reticulada, por ejemplo, POLYPLASDONE XL de International Specialty Products (Wayne, NJ); carboximetilcelulosa sódica o croscarmelosa sódica reticulada, por ejemplo, AC-DI-SOL de FMC; y carboximetilcelulosa cálcica reticulada; polisacáridos de soja; y goma guar. El desintegrante puede estar presente en una cantidad de aproximadamente un 0% a aproximadamente un 10% en peso de la composición. En una realización, el desintegrante está presente en una cantidad de aproximadamente un 0,1% a aproximadamente un 5% en peso de la composición.

Los ejemplos de aglutinantes farmacéuticamente aceptables incluyen, sin carácter limitante, almidones; celulosas y derivados de estas, por ejemplo, celulosa microcristalina, por ejemplo, AVICEL PH de FMC (Filadelfia, PA), hidroxipropilcelulosa, hidroxiletilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa METHOCEL de Dow Chemical Corp. (Midland, MI); sacarosa; dextrosa; jarabe de maíz; polisacáridos; y gelatina. El aglutinante puede estar presente en una cantidad de aproximadamente un 0% a aproximadamente un 50%, por ejemplo, 2-20% en peso de la composición.

Los ejemplos de lubricantes farmacéuticamente aceptables y deslizantes farmacéuticamente aceptables incluyen, sin carácter limitante, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, almidones, talco, fosfato de calcio tribásico, estearato de magnesio, estearato de aluminio, estearato de calcio, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, polietilenglicol, celulosa en polvo y celulosa microcristalina. El lubricante puede estar presente en una cantidad de aproximadamente un 0% a aproximadamente un 10% en peso de la composición. En una realización, el lubricante puede estar presente en una cantidad de aproximadamente un 0,1% a aproximadamente un 1,5% en peso de la composición. El deslizante puede estar presente en una cantidad de aproximadamente un 0,1% a aproximadamente un 10% en peso.

Los ejemplos de rellenos farmacéuticamente aceptables y diluyentes farmacéuticamente aceptables incluyen, sin carácter limitante, azúcar de repostería, azúcar comprimible, dextratos, dextrina, dextrosa, lactosa, manitol, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, sorbitol, sacarosa y talco. El relleno y/o diluyente, por ejemplo, puede estar presente en una cantidad de aproximadamente un 0% a aproximadamente un 80% en peso de la composición.

Una forma farmacéutica unitaria que contiene el compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, puede estar en forma de microcomprimidos contenidos dentro de una cápsula, por ejemplo, una cápsula de gelatina. Para esto, se puede utilizar una cápsula de gelatina como la que se emplea en las formulaciones farmacéuticas, tal como la cápsula de gelatina dura conocida como CAPSUGEL, que se puede adquirir de Pfizer.

Los ejemplos de lubricantes farmacéuticamente aceptables y deslizantes farmacéuticamente aceptables incluyen, sin carácter limitante, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, almidones, talco, fosfato de calcio tribásico, estearato de magnesio, estearato de aluminio, estearato de calcio, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, polietilenglicol, celulosa en polvo, estearilfumarato de sodio y celulosa microcristalina. El lubricante puede estar presente en una cantidad de aproximadamente un 0% a aproximadamente un 10% en peso de la composición. En una realización, el lubricante puede estar presente en una cantidad de aproximadamente un 0,1% a aproximadamente un 1,5% en peso de la composición. El deslizante puede estar presente en una cantidad de aproximadamente un 0,1% a aproximadamente un 10% en peso.

La presente divulgación se refiere a una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad proliferativa en un paciente que lo necesite que comprende una cantidad de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 450 mg de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, donde la composición farmacéutica se administra por vía oral a un paciente durante al menos dos ciclos de cinco días consecutivos y no se administra al paciente durante un periodo de aproximadamente 2 días a aproximadamente 3 días entre un ciclo de cinco días consecutivos y su ciclo de cinco días consecutivos subsiguiente.

En una realización, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para su uso en un método para tratar un cáncer tal como se describe en las reivindicaciones en un paciente que lo necesite, que comprende administrar por vía oral una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, al paciente con una dosis diaria de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 450 mg, preferentemente de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 400 mg o más preferentemente de aproximadamente 350 mg a aproximadamente 400 mg, durante al menos dos ciclos de cinco días consecutivos, donde dicho compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, no se administra al paciente durante un periodo de aproximadamente 2 días a aproximadamente 3 días entre un ciclo de cinco días consecutivos y su ciclo de cinco días consecutivos subsiguiente. Preferentemente, el compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, no se administra durante aproximadamente 2 días entre un ciclo de cinco días consecutivos y su ciclo de cinco días consecutivos subsiguiente.

En una realización adicional, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para su uso en un método para tratar un cáncer tal como se describe en las reivindicaciones en un paciente que lo necesite, que comprende administrar por vía oral una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, al paciente una vez al día (q.d.) con una dosis diaria de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 450 mg durante al menos dos ciclos de cinco días consecutivos, donde dicho compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, no se administra al paciente durante un periodo de aproximadamente 2 días a aproximadamente

días entre un ciclo de cinco días consecutivos y su ciclo de cinco días consecutivos subsiguiente.

En una realización adicional, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para su uso en un método para tratar un cáncer tal como se describe en las reivindicaciones en un paciente que lo necesite, que comprende administrar por vía oral una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, al paciente dos veces al día (b.i.d.) con una dosis diaria de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 450 mg durante al menos dos ciclos de cinco días consecutivos, donde dicho compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, no se administra al paciente durante un periodo de aproximadamente 2 días a aproximadamente

En una realización adicional, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para su uso en un método para tratar un cáncer tal como se describe en las reivindicaciones en un paciente que lo necesite, que comprende administrar por vía oral una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, al paciente una vez al día (q.d.) con una dosis diaria de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 450 mg durante al menos dos ciclos de cinco días consecutivos, donde dicho compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, no se administra al paciente durante un periodo de aproximadamente 3 días entre la última administración de dicho compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en un ciclo de cinco días consecutivos y la primera administración de dicho compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en su ciclo de cinco días consecutivos subsiguiente.

En una realización adicional, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para su uso en un método para tratar un cáncer tal como se describe en las reivindicaciones en un paciente que lo necesite, que comprende administrar por vía oral una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, al paciente dos veces al día (b.i.d.) con una dosis diaria de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 450 mg, preferentemente de aproximadamente 350 mg a aproximadamente 400 mg, durante al menos dos ciclos de cinco días consecutivos, donde dicho compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, no se administra durante un periodo de aproximadamente 2,5 días entre la última administración de dicho compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en un ciclo de cinco días consecutivos y la primera administración de dicho compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en su ciclo de cinco días consecutivos subsiguiente.

En una realización adicional, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para su uso en un método para tratar un cáncer tal como se describe en las reivindicaciones de acuerdo con el régimen posológico de la presente, donde el compuesto de fórmula (I), o su sal farmacéuticamente aceptable de este, se administra en dos o más de dichos ciclos de cinco días consecutivos hasta que se consigue la atenuación, reducción o alivio de la gravedad, tasa de incidencia o frecuencia de al menos un efecto secundario en dicho paciente.

En una realización adicional, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para su uso en un método para tratar un cáncer tal como se describe en las reivindicaciones de acuerdo con el régimen posológico de la presente, donde el compuesto de fórmula (I), o su sal farmacéuticamente aceptable de este, se administra en dos o más de dichos ciclos de cinco días consecutivos hasta que se consigue el avance de la enfermedad.

En una realización adicional, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para su uso en un método para tratar un cáncer tal como se describe en las reivindicaciones, que comprende en primer lugar administrar a un paciente que lo necesite un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en una cantidad de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 450 mg a diario siguiendo un programa diario continuo mediante administración oral, en segundo lugar determinar si dicho paciente padece un efecto secundario seleccionado entre neutropenia, bilirrubina elevada, toxicidad cardiaca, angina inestable, infarto de miocardio, hipertensión persistente, neuropatía/dolor motriz o sensorial periférico, disfunción hepática (por ejemplo, lesión hepática o enfermedad hepática, aumento del nivel de aspartato transaminasa, aumento del nivel de alanina aminotransferasa, etc.), reducción del recuento de glóbulos rojos y/o blancos, hiperglucemia, náusea, reducción del apetito, diarrea, sarpullido (por ejemplo, maculopapular, acneiforme, etc.) e hipersensibilidad (por ejemplo, mayor propensión a sufrir hematomas), fotosensibilidad, astenia/fatiga, vómitos, estomatitis, mucositis oral, pancreatitis, disgeusia y dispepsia tras la administración de dicho compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, a dicho paciente, y en tercer lugar reducir la administración de dicho compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, hasta una dosis diaria de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 450 mg mediante administración oral durante al menos dos ciclos de cinco días consecutivos, donde dicho compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, no se administra al paciente durante un periodo de aproximadamente 2 días a aproximadamente 3 días entre un ciclo de cinco días consecutivos y su ciclo de cinco días consecutivos subsiguiente.

La presente invención se refiere además al compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, administrado de forma combinada con al menos un agente terapéutico adicional para el tratamiento de un cáncer tal como se describe en las reivindicaciones, donde el compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, se administra con una dosis diaria de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 450 mg durante al menos dos ciclos de cinco días consecutivos, donde dicho compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, no se administra al paciente durante un periodo de aproximadamente 2 días a aproximadamente 3 días entre un ciclo de cinco días consecutivos y su ciclo de cinco días consecutivos subsiguiente.

Los agentes terapéuticos adecuados para su uso de acuerdo con la presente invención incluyen, sin carácter limitante, inhibidores de cinasas, anti-estrógenos, anti-andrógenos, otros inhibidores, fármacos quimioterapéuticos contra el cáncer, agentes alquilantes, agentes quelantes, modificadores de la respuesta biológica, vacunas para el cáncer, agentes para la terapia antisentido. A continuación se exponen algunos ejemplos:

A. Inhibidores de cinasas que incluyen inhibidores de cinasas que son receptores del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) tales como quinazolinas de bajo peso molecular, por ejemplo, gefitinib (US 5457105, US 5616582 y US 5770599), ZD-6474 (WO 01/32651), erlotinib (Tarceva®, US 5747498 y WO 96/30347), y lapatinib (US 6727256 y WO 02/02552) y cetuximab; inhibidores de cinasas que son receptores del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR), que incluyen SU-11248 (WO 01/60814), SU 5416 (US 5883 113 y WO 99/61422), SU 6668 (US 5883 113 y WO 99/61422), CHIR-258 (US 6 605 617 y US 6 774 237), vatalanib o PTK-787 (US 6 258 812), VEGF-Trap (WO 02/57423), B43-Genisteína (WO-09606116), fenretinida (ácido retinoico, p-hidroxifenilamina) (US 4 323 581), Im -862 (WO 02/62826), bevacizumab o Avastin® (WO 94/10202), KRN-951, 3-[5-(metilsulfonilpiperidinmetil)indolil]quinolona, AG-13736 y AG-13925, pirrolo[2,1 -f][1,2,4]triazinas, ZK-304709, Veglin®, VMDA-3601, EG-004, CEP-701 (US 5 621 100), Cand5 (WO 04/09769); inhibidores de tirosina cinasas de tipo Erb2 tales como pertuzumab (WO 01/00245), trastuzumab y rituximab; inhibidores de proteína cinasas de tipo Akt tales como RX-0201; inhibidores de proteína cinasas C (PKC) tales como LY-317615 (WO 95/17182) y perifosina (US 2003171303); inhibidores de cinasas Raf/Map/MEK/Ras que incluyen sorafenib (BAY 43-9006), ARQ-350RP, LErafAON, BMS-354825 AMG-548, MEK162 y otros que se divulgan en WO 03/82272; inhibidores de cinasas que son receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR); inhibidores de cinasas dependientes de células (CDK), que incluyen CYC-202 o roscovitina (WO 97/20842 y WO 99/02162); inhibidores de cinasas que son receptores del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR) tales como CHIR-258, 3G3 mAb, AG-13736, SU-11248 y SU6668; e inhibidores de cinasas de tipo Bcr-Abl y proteínas de fusión tales como STI-571 o Gleevec® (imatinib).

B. Anti-estrógenos: agentes que tienen estrógenos como diana, que incluyen moduladores de receptores de estrógenos selectivos (SERM), que incluyen tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno; inhibidores de aromatasas, que incluyen Arimidex® o anastrozol; reductores de la expresión de receptores de estrógenos (ERD), que incluyen Faslodex® o fulvestrant.

C. Anti-andrógenos: agentes que tienen andrógenos como diana, que incluyen flutamida, bicalutamida, finasterida, aminoglutetamida, cetoconazol y corticosteroides.

D. Otros inhibidores, que incluyen inhibidores de la proteína farnesil transferasa, que incluyen tipifarnib o R-115777 (US 2003134846 y WO 97/21701), BMS-214662, AZD-3409 y FTI-277; inhibidores de topoisomerasas, que incluyen merbarona y diflomotecán (BN-80915); inhibidores de la proteína del huso de cinesina mitótica (KSP), que incluyen SB-743921 y MKI-833; moduladores de proteasomas tales como bortezomib o Velcade® (US 5780454), XL-784; inhibidores de ciclooxigenasa 2 (COX-2), que incluyen fármacos antiinflamatorios no esteroideos de clase I (NSAID); letrozol; exemestano y eribulina.

E. Fármacos quimioterapéuticos contra el cáncer, que incluyen anastrozol (Arimidex®), bicalutamida (Casodex®), sulfato de bleomicina (Blenoxane®), busulfán (Myleran®), inyección de busulfán (Busulfex®), capecitabina (Xeloda®), N4-pentoxicarbonil-5-desoxi-5-fluorocitidina, carboplatino (Paraplatin®), carmustina (BiCNU®), clorambucilo (Leukeran®), cisplatino (Platinol®), cladribina (Leustatin®), ciclofosfamida (Cytoxan® o Neosar®), citarabina, arabinósido de citosina (Cytosar-U®), inyección de liposomas de citarabina (DepoCyt®), dacarbazina (DTIC-Dome®), dactinomicina (Actinomicina D, Cosmegan), clorhidrato de daunorrubicina (Cerubidine®), inyección de liposomas de citrato de daunorrubicina (DaunoXome®), dexametasona, docetaxel (Taxotere®), clorhidrato de doxorrubicina (Adriamycin®, Rubex®), etopósido (Vepesid®), fosfato de fludarabina (Fludara®), 5-fluorouracilo (Adrucil®, Efudex®), flutamida (Eulexin®), tezacitibina, Gemcitabina (difluorodesoxicitidina), hidroxiurea (Hydrea®), Idarrubicina (Idamycin®), ifosfamida (IFEX®), irinotecán (Camptosar®), L-asparaginasa (ELSPAR®), leucovorina cálcica, melfalán (Alkeran®), 6-mercaptopurina (Purinethol®), metotrexato (Folex®), mitoxantrona (Novantrone®), milotarg, paclitaxel (Taxol®), fénix (Itrio90/MX-DTPA), pentostatina, polifeprosano 20 con implante de carmustina (Gliadel®), citrato de tamoxifeno (Nolvadex®), tenipósido (Vumon®), 6-tioguanina, tiotepa, tirapazamina (Tirazone®), clorhidrato de topotecán para inyección (Hycamptin®), vinblastina (Velban®), vincristina (Oncovin®) y vinorelbina (Navelbine®).

F. Agentes alquilantes, que incluyen VNP-40101M o cloretizina, oxaliplatino (US 4 169 846, WO 03/24978 y WO 03/04505), glufosfamida, mafosfamida, etopofós (US 5 041 424), prednimustina; treosulfán; busulfán; irofluveno (acilfulveno); penclomedina; pirazoloacridina (PD-115934); O6-bencilguanina; decitabina (5-aza-2-desoxicitidina); brostalicina; mitomicina C (MitoExtra); TLK-286 (Telcyta®); temozolomida; trabectedina (US 5 478 932); AP-5280 (formulación de tipo platinato del cisplatino); porfiromicina y clearazida (mecloretamina).

G. Agentes quelantes, que incluyen tetratiomolibdato (WO 01/60814); RP-697; T84.66 quimérico (cT84.66); gadofosveset (Vasovist®); deferoxamina, y bleomicina opcionalmente combinada con electroporación (EPT).

H. Modificadores de la respuesta biológica tales como moduladores inmunitarios, que incluyen estaurosprina y análogos macrocíclicos de esta, que incluyen UCN-01, CEP-701 y midostaurina (remítase a WO 02/30941, w O 97/07081, WO 89/07105, US 5621 100, WO 93/07153, WO 01/04125, WO 02/30941, WO 93/08809, WO 94/06799, WO 00/27422, WO 96/13506 y WO 88/07045); escualamina (WO 01/79255); DA-9601 (WO 98/04541 y US 6 025 387); alemtuzumab; interferones (por ejemplo, IFN-a, IFN-b etc.); interleucinas, específicamente IL-2 o aldesleucina así como también IL-1, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12 y variantes biológicas activas de estas que tienen secuencias de aminoácidos superiores a un 70% de la secuencia humana nativa; altretamina (Hexalen®); SU 101 o leflunomida (WO 04/06834 y US 6331 555); imidazoquinolinas tales como resiquimod e imiquimod (US 4689 338, 5389640, 5268 376, 4 929 624, 5266 575, 5352784, 5494 916, 5482 936, 5346 905, 5395 937, 5238 944 y 5525 612); y SMIP, que incluyen benzazoles, antraquinonas, tiosemicarbazonas y triptantrinas (WO 04/87153, WO 04/64759 y w O 04/60308).

I. Vacunas para el cáncer: Vacunas contra el cáncer, que incluyen Avicine® (Tetrahedron Lett. 26:2269-70 (1974)); oregovomab (OvaRex®); Theratope® (STn-KLH); vacunas para melanomas; serie GI-4000 (GI-4014, GI-4015 y GI-4016), que se dirigen a cinco mutaciones en la proteína Ras; GlioVax-1; MelaVax; Advexin® o INGN-201 (WO 95/12660); Sig/E7/LAMP-1, que codifica HPV-16 E7; vacuna MAGE-3 o M3TK (WO 94/05304); HER-2VAX; ACTIVE, que estimula linfocitos T específicos para tumores; vacuna para el cáncer GM-CSF; y vacunas basadas en monocitógenos de listeria.

J. Terapia antisentido: agentes contra el cáncer, que incluyen composiciones antisentido tales como AEG-35156 (GEM-640); AP-12009 y AP-11014 (oligonucleótidos antisentido específicos para TGF-beta2); AVI-4126; AVI-4557; AVI-4472; oblimerseno (Genasense®); JFS2; aprinocarseno (WO 97/29780); GTI-2040 (oligo antisentido del ARNm de la ribonucleótido reductasa R2) (WO 98/05769); GTI-2501 (WO 98/05769); oligodesoxinucleótidos antisentido c-Raf encapsulados en liposomas (LErafAON) (WO 98/43095); y Sirna-027 (agente terapéutico basado en iARN que tiene como diana el ARNm de VEGFR-1).

En una realización, el agente terapéutico adicional se selecciona entre gefinitib, erlotinib, bevacizumab o Avastin®, pertuzumab, trastuzumab, MEK162, tamoxifeno, fulvestrant, capecitabina, cisplatino, carboplatino, cetuximab, paclitaxel, temozolamida, letrozol o exemestano.

La estructura de las sustancias farmacológicas identificadas mediante números de códigos, nombres genéricos o comerciales se puede consultar en Internet, en la edición en sí del compendio estándar «The Merck Index» o en bases de datos, por ejemplo, Patents International, por ejemplo, IMS World Publications o las publicaciones mencionadas anteriormente y más adelante.

El compuesto de fórmula (I) y el agente terapéutico adicional se pueden administrar juntos en una única composición farmacéutica, por separado en dos o más formas farmacéuticas unitarias separadas, o de forma secuencial. La composición farmacéutica o forma farmacéutica unitaria que comprende el agente terapéutico adicional se puede preparar de manera conocida de por sí y son aquellas que sean adecuadas para la administración enteral, tal como oral o rectal, tópica y parenteral a sujetos, incluidos mamíferos (animales de sangre caliente) tales como los seres humanos.

En particular, se puede administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de cada uno de los agentes terapéuticos de forma simultánea o secuencial y en cualquier orden, y los componentes se pueden administrar por separado o como una composición fija. Por ejemplo, la combinación de la presente invención puede comprender: (i) la administración del primer agente terapéutico (a) en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable y (ii) la administración de un agente terapéutico (b) en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, de forma simultánea o secuencial en cualquier orden, en cantidades terapéuticamente eficaces conjuntamente, preferentemente en cantidades sinérgicamente eficaces, por ejemplo, con dosis diarias o intermitentes correspondientes a las cantidades descritas en la presente. Los agentes terapéuticos individuales de la combinación se pueden administrar por separado en diferentes momentos durante el transcurso de una terapia o de forma concurrente en formas combinadas únicas o divididas.

El término «sinergia» o «sinérgico» se refiere a la acción de dos agentes terapéuticos tales como, por ejemplo, (a) un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de este y (b) un inhibidor de aromatasas, que produce un efecto, por ejemplo, que ralentiza el avance sintomático de una enfermedad o trastorno canceroso, particularmente un cáncer, o sus síntomas, que es superior a la simple adición de los efectos de cada agente terapéutico administrado por sí solo. Se puede calcular un efecto sinérgico, por ejemplo, utilizando métodos adecuados tales como la ecuación sigmoide de Emáx (Holford, N. H. G. y Scheiner, L. B., Clin. Pharmacokinet. 6: 429-453 (1981)), la ecuación de la aditividad de Loewe (Loewe, S. y Muischnek, H., Arch. Exp. Pathol Pharmacol. 114: 313-326 (1926)) y la ecuación del efecto mediano (Chou, T. C. y Talalay, P., Adv. Enzyme Regul. 22: 27-55 (1984)). Cada ecuación mencionada anteriormente se puede aplicar a los datos experimentales para generar una gráfica correspondiente con el fin de ayudar a evaluar los efectos de la combinación de agentes terapéuticos. Las gráficas correspondientes asociadas con las ecuaciones mencionadas anteriormente son la curva de concentración-efecto, la curva de isobolograma y la curva del índice de combinación, respectivamente. La sinergia se puede mostrar adicionalmente calculando la puntuación de sinergia de la combinación de acuerdo con métodos conocidos por un experto.

La dosis eficaz de cada uno de entre el agente terapéutico (a) o el agente terapéutico (b) que se emplea en la combinación puede variar dependiendo del compuesto o la composición farmacéutica particular que se emplee, el modo de administración, la afección que se esté tratando y la gravedad de la afección que se esté tratando. De este modo, el régimen posológico de la combinación se selecciona de acuerdo con varios factores que incluyen el tipo, especie, edad, peso, sexo y estado médico del paciente; la gravedad de la afección que se va a tratar; la vía de administración; la función renal y hepática del paciente; y el compuesto particular empleado. Un facultativo, médico o veterinario experto puede determinar y recetar fácilmente la cantidad eficaz del agente terapéutico requerida para prevenir, contrarrestar o detener el avance de la afección. La precisión óptima a la hora de conseguir la concentración del agente terapéutico dentro del intervalo que produce eficacia requiere un régimen basado en la cinética de la disponibilidad del agente terapéutico en los sitios diana. Esto conlleva una consideración de la distribución, equilibrio y eliminación de un agente terapéutico.

Los ejemplos de enfermedades proliferativas que se pueden tratar con una combinación de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y al menos un agente terapéutico adicional incluyen, sin carácter limitante, las que se han expuesto anteriormente.

Puede demostrarse mediante modelos de prueba establecidos que la combinación de la presente invención da como resultado los efectos beneficiosos descritos anteriormente en la presente. El experto en la técnica está totalmente capacitado para seleccionar un modelo de prueba relevante para demostrar tales efectos beneficiosos. La actividad farmacológica de una combinación de la presente invención puede, por ejemplo, demostrarse en un estudio clínico o en un procedimiento de prueba tal como se describe esencialmente más adelante en la presente.

Los estudios clínicos adecuados son en particular, por ejemplo, estudios de escalada de la dosis sin enmascaramiento en pacientes con una enfermedad proliferativa, que incluye, por ejemplo, una enfermedad tumoral, por ejemplo, un cáncer de mama. Tales estudios demuestran en particular la sinergia de los agentes terapéuticos de la combinación de la presente invención. Los efectos beneficiosos sobre una enfermedad proliferativa se pueden determinar directamente mediante los resultados de estos estudios, los cuales son conocidos de por sí por un experto en la técnica. Tales estudios pueden ser adecuados, en particular, para comparar los efectos de una monoterapia que utiliza los agentes terapéuticos y una combinación de la presente invención. En una realización, la dosis del compuesto inhibidor de PI3K selectivo para la isoforma alfa de fórmula (I) o su sal farmacéuticamente aceptable se escala hasta que se alcanza la dosis máxima tolerada y el otro componente de la combinación se administra con una dosis fija. Como alternativa, el compuesto de fórmula (I) o su sal farmacéuticamente aceptable se puede administrar con una dosis fija y la dosis del otro componente de la combinación se puede escalar. Cada paciente puede recibir dosis del compuesto de fórmula (I) o su sal farmacéuticamente aceptable ya sea una vez al día o más de una vez (por ejemplo, dos veces) al día. La eficacia del tratamiento se puede determinar en tales estudios, por ejemplo, después de 12, 18 o 24 semanas mediante la evaluación de las puntuaciones de los síntomas cada 6 semanas.

En la combinación de la presente divulgación, el compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, se administra con una dosis diaria de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 450 mg durante al menos dos ciclos de cinco días consecutivos, donde dicho compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, no se administra al paciente durante un periodo de aproximadamente 2 días a aproximadamente 3 días entre un ciclo de cinco días consecutivos y su ciclo de cinco días consecutivos subsiguiente.

La presente divulgación se refiere a un método de tratamiento o prevención de una enfermedad proliferativa mediante la administración de acuerdo con el régimen posológico de la presente invención, donde dicho compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, se administra en combinación con al menos un agente terapéutico adicional.

En una realización adicional, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para su uso en el tratamiento de un cáncer tal como se describe en las reivindicaciones, de acuerdo con el régimen posológico de la presente invención, donde dicho compuesto de fórmula (I), o su sal farmacéuticamente aceptable de este, se administra en combinación con al menos un agente terapéutico adicional.

La presente divulgación se refiere además a un envase que comprende una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, con una dosis diaria de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 450 mg junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables en combinación con instrucciones para administrar por vía oral dicha composición farmacéutica durante al menos dos ciclos de cinco días consecutivos y no administrar dicha composición durante un periodo de aproximadamente 2 días a aproximadamente 3 días entre un ciclo de cinco días consecutivos y su ciclo de cinco días consecutivos subsiguiente.

La utilidad del régimen posológico de los compuestos de fórmula (I) de la presente invención se puede demostrar in vitro, en métodos de prueba con animales, así como también en estudios clínicos. Por ejemplo, la utilidad de los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la presente invención se puede demostrar de acuerdo con los métodos que se describen en lo sucesivo en la presente.

Ejemplo 1:

Materiales y métodos

Animales y condiciones de mantenimiento: Se realizaron experimentos en ratones hembra Hsd: atímicos sin pelaje-nu CPB (Harlan Winkelmann, Alemania). Los animales tenían entre 12 y 14 semanas de edad al comienzo del tratamiento y se alojaron en jaulas Makrolon de tipo III en condiciones higiénicas optimizadas (OHC, por sus siglas en inglés) (máx. 5 animales por jaula) con acceso libre a alimentos y agua. Además, también se realizaron experimentos en ratas hembra sin pelaje Rowett Hsd: RH-Fox1rnu (Harlan (Países Bajos)). Los animales tenían 6-9 semanas de edad en el momento en que se aplicó el compuesto. Los animales se alojaron en jaulas Makrolon de tipo III en condiciones higiénicas optimizadas (máx. 2 animales por jaula) con acceso libre a alimentos y agua. Se permitió que se adaptaran durante al menos 6 días antes de iniciar el experimento.

Línea celular y cultivo celular: Se cultivaron células Rat1-Myr-p110a en un medio de cultivo que era medio Eagle modificado de Dulbecco (DMEM) que contenía 4,5 g/l de glucosa suplementada con suero de ternera fetal (FCS) desactivado por calentamiento al 10%, L-glutamina 2mM, piruvato de sodio 1mM y se incubaron a 37 °C en una atmósfera humidificada con un 5% de CO². Las células se recolectaron con tripsina-EDTA, se suspendieron de nuevo en medio de cultivo (con aditivos) y se contaron con un sistema Casy®. Finalmente, las células se centrifugaron y se suspendieron en solución salina equilibrada de Hanks (HBSS) enfriada con hielo con una concentración de 3x107 células/ml. Los reactivos del cultivo celular se adquirieron de BioConcept (Allschwil, Suiza).

Las células Rat1-myr-p110a se generaron mediante el método descrito en Maira et al., Molecular Cancer Therapeutics, 11:317-328 (2012). En resumen, se transfectaron células Rat1 para que expresaran de forma estable la forma constitutivamente activa de las isoformas p110 a de PI3K de clase I catalítica mediante la adición de una señal de miristilación en el extremo N.

Establecimiento de xenoinjertos de tumores in vivo: Se establecieron tumores Rat1-Myr-p110a mediante una inyección subcutánea de 5x106 células en 100 |jL de HBSS (Sigma #H8264) en el costado derecho de ratones sin pelaje o ratas sin pelaje. Para los experimentos de eficacia, los tratamientos se iniciaron cuando los volúmenes tumorales medios fueron de aprox. 300 mm3 (de 14 a 15 días después de la inyección de células tumorales). Para los experimentos PK/PD de una sola dosis, los animales se trataron una vez por vía oral con el Compuesto A cuando los tumores alcanzaron un tamaño de aprox. 400-500 mm3 (de 21 a 23 días después de la inyección de células tumorales).

Formulación del compuesto y tratamiento de los animales: El Compuesto A se preparó para su administración como suspensiones homogéneas en un 1% de carboximetilcelulosa: 0,5% de Tween® 80: 98,5% de agua desionizada. Se prepararon suspensiones recién hechas una vez cada 4 días y se almacenaron a 4 °C. Se administró el Compuesto A o vehículo por vía oral con un volumen de 10 mL/kg.

Evaluación de la actividad antitumoral: Los volúmenes tumorales se midieron con calibradores y se determinaron de acuerdo con la fórmula: longitud x diámetro2 x n / 6. Además de presentar los cambios en los volúmenes tumorales en el transcurso de los tratamientos, la actividad antitumoral se expresa como % de C/T (cambio medio del volumen tumoral de animales tratados/cambio medio del volumen tumoral de animales de control) x 100. Las remisiones (%) se calcularon de acuerdo con la fórmula ((volumen tumoral medio al final del tratamiento - volumen tumoral medio al inicio del tratamiento)/ volumen tumoral medio al inicio del tratamiento) x 100. Los pesos corporales y volúmenes tumorales se registraron de dos a tres veces por semana.

Muestreo: Se tomaron muestras de sangre en diferentes puntos de evaluación después del último tratamiento (1 hora, 2 horas, 4 horas, 8 horas, 12 horas, 16 horas y 24 horas, n=2-3 por punto de evaluación) en tubos recubiertos con K-EDTA. Las muestras de sangre se centrifugaron y el plasma recolectado se congeló inmediatamente a -80 °C hasta su procesamiento final. Los tumores se recolectaron en el momento del sacrificio en 7 puntos de evaluación (1 hora, 2 horas, 4 horas, 8 horas, 12 horas, 16 horas y 24 horas, n=2-3 por punto de evaluación), se congelaron de forma instantánea y se mantuvieron a -80 °C hasta su procesamiento final.

Análisis farmacocinéticos/farmacodinámicos

A. Pulverización del tejido animal: Tras su disección, los tumores se congelaron de forma instantánea en nitrógeno líquido y se almacenaron a -80 °C. Los tumores congelados se pulverizaron utilizando un molino mezclador de bolas Retsch MM20 (Arlesheim, Suiza) con cilindros metálicos que se enfriaron previamente hasta -80 °C en un congelador. Se extrajo el polvo de los cilindros metálicos sobre nieve carbónica y se transfirió a tubos Eppendorf de 1,5 mL previamente enfriados para evitar que se fundiera.

B. Bioanalítica (LC/MS-MS) para la cuantificación del Compuesto A: Las concentraciones del Compuesto A en plasma y en el tumor se determinaron en un análisis por separado utilizando cromatografía líquida de resolución ultraalta/espectrometría de masas tándem (UPLC/MS-MS). Tras la adición de 25 |jL de patrón interno (1|jg/mL) a alícuotas analíticas (25 j L) de plasma o (20 mg) de tumor en polvo, las proteínas se hicieron precipitar mediante la adición de 200 j L de acetonitrilo. Los sobrenadantes se transfirieron a un vial nuevo. Tras la evaporación a sequedad, las muestras se disolvieron de nuevo en 60 j L de acetonitrilo/agua (1/1 v/v). Se separó una alícuota (5 j L) de esta solución en una columna ACQUITY UPLC BEH C18 (Waters™ con un tamaño de partícula de 1,7 jm , 2,1 x 50 mm) con una fase móvil constituida por una mezcla de ácido fórmico al 0,1% en agua (disolvente A) y ácido fórmico al 0,1% en acetonitrilo (disolvente B). Se utilizó una programación de gradiente con una tasa de flujo de 600 jL/min. Después de equilibrar con un 95% de disolvente A, se inyectaron 5 j L de muestra. Tras un periodo de latencia de 0,25 min, la muestra se eluyó con un gradiente lineal de un 5 - 100% de disolvente B a lo largo de un periodo de 0,65 minutos que después se mantuvo durante 0,35 minutos. La columna se preparó para la siguiente muestra reequilibrando a lo largo de 0,25 minutos hasta las condiciones iniciales. El eluyente de la columna se introdujo directamente en la fuente de iones del espectrómetro de masas de cuadrupolo triple TQD™ (Waters Corporation, Milford, MA, EE. UU.) controlado por el programa informático Masslynx™ 4.1. Se utilizó monitorización de reacciones múltiples con ionización por electronebulización en modo positivo (ESI ) para la detección por MS/MS del analito. En la siguiente Tabla se resumen las transiciones iónicas de precursor a producto para el Compuesto A y el correspondiente patrón interno:

Se fijó el límite de cuantificación (LOQ, por sus siglas en inglés) para el Compuesto A en 2,5 ng/mL (CV y sesgo global inferior a un 30%). Se realizaron análisis de regresión y cálculos adicionales utilizando QuanLynx™ 4.1 (Micromass) y Excel™ 2007 (Microsoft). Las concentraciones de muestras desconocidas se retrocalcularon a partir de las relaciones de las áreas de los picos de analito/PI de una curva de calibrado construida utilizando muestras para el calibrado enriquecidas con tumor o plasma de blanco obtenido de animales tratados con vehículo.

C. Cuantificación de Ser473 P-Akt y Akt mediante una estrategia de matriz proteica de fase inversa (RPPA, por sus siglas en inglés).

Se pesaron aproximadamente 20 mg de tejido congelado en polvo y se sometieron a lisis en 100 j L de mezcla tampón de lisis de proteínas NP40 (patrón tampón de lisis (4 °C): 2,5 mL de Tris HCl 2 M pH 7,8 TA, 1 mL de NP40 (100%) TA, 2,4 mL de NaCl 5 M TA, 2,5mL de NaF 1 M TA, 4 mL de la sal disódica del fosfato de beta glicerol pentahidratada 1 M -20 °C y agua hasta 100 mL; solución tampón de lisis (4 °C): 10 mL de patrón tampón de lisis; 10 uL de Na3VO3100 mM 4 °C, 10 uL de DTT 1 M -20 °C, 10 uL de PMSF 100 mM 4 °C, 10 uL de benzamidina 1 M -20 °C y 10 uL de microcistina -20 °C).

Cada muestra se agitó con vórtex y se centrifugó durante 10 minutos a 10000 rpm. Se realizó un ciclo de congelacióndescongelación a -80 °C durante 30 minutos. Las muestras se almacenaron, después de un paso de centrifugación adicional a 10 000 rpm durante 10 minutos, a -80 °C para su análisis posterior. Las concentraciones proteicas se cuantificaron utilizando el kit Coomassie Plus (#23236 Thermo Scientific, Rockford, IL, EE. UU.) de acuerdo con el protocolo del fabricante. Las muestras diluidas se transfirieron a una placa de 96 pocillos (#269620, NUNC) y se midió la absorbancia a 595 nm utilizando un lector de placas SpectraMAX Plus de Molecular Devices. La cantidad de proteína se calculó utilizando el programa informático Softmax Pro 5.0 (Molecular Devices, EE. UU.) y a continuación se normalizó respecto a 1 mg/mL utilizando el correspondiente tampón de lisis. Las muestras normalizadas se diluyeron adicionalmente con un factor de 1:10 utilizando el tampón de fijación CSBL1 CeLyA (Zeptosens, N.° de cat. 9020) suplementado con Naortovanadato 1 mM (Sigma, NT de cat. S-6508). El lisado se transfirió a una placa de 96 pocillos con fondo en forma de V (Fisher Scientific, NT de cat. 6067Y) y a continuación se sometió a un paso de centrifugación (5 min, 1500 rpm a 19 °C en una centrífuga Eppendorf 5810R) para eliminar los residuos de células no lisadas.

Se utilizó una estación de trabajo de pipeteado automático MATRIX 2x2 (Thermo Fisher Scientific, Reino Unido) para reformatear los lisados de las placas de 96 pocillos con fondo en forma de V en placas de 384 pocillos (Greiner, NT de cat. 781201). Para obtener el diseño de fijación deseado, cada muestra se diluyó hasta 4 concentraciones de muestra diferentes (d1 = 100%, d2 = 75%, d3 = 50%, d4 = 25%) diluyendo el lisado celular con el correspondiente volumen de mezcla tampón de lisis-fijación (10% de tampón de lisis; 90% de tampón de fijación CSBL1 suplementado con Naortovanadato 1 mM.

Las muestras se fijaron en chips de micromatrices proteicas ZeptoMARK® PWG (Zeptosens, Witterswil, Suiza) con un instrumento Nano-Plotter 2.1 que no era de contacto y que estaba basado en un microdispensador piezoeléctrico (GeSiM, Grosserkmannsdorf, Alemania). Cada muestra se fijó con 4 concentraciones de muestra diferentes (d1 = 100%, d2 = 75%, d3 = 50%, d4 = 25%) diluyendo el lisado celular con el correspondiente volumen de mezcla tampón de lisis-fijación. Después de fijar las micromatrices proteicas ZeptoMARK®, los chips se incuban durante 1 hora a 37 °C. Para recibir un resultado del bloqueo uniforme, se administra el tampón de bloqueo de CeLyA BB1 (Zeptosens, N.° de cat. 9040) mediante un nebulizador ultrasónico. Después de 20 minutos de bloqueo, los chips se lavan exhaustivamente con agua desionizada (calidad Milli-Q, 18 M'Q x cm) y se secan con un flujo de aire de nitrógeno.

A continuación, los chips ZeptoMARK® se transfirieron al ZeptoCARRIER (Zeptosens, N^ de cat. 1100) y se lavaron dos veces con 200 |jL de tampón de ensayo CAB1 CeLyA (Zeptosens, N^ de cat. 9032). A continuación, se aspiró el tampón de ensayo y cada compartimento se incubó con 100 j L del anticuerpo diana primario (pAkt Ser473 (lote n^ 9) (Cell Signaling Technology, N^ de catálogo 4060); Akt1 pan (lote n^ E0401) (Epitomics, N^ de catálogo 1085-1); Zenon® Alexa Fluor 647 de conejo (Invitrogen, N^ de catálogo Z25308)) a temperatura ambiente (TA) durante toda la noche. Tras la incubación, se retiró el anticuerpo primario, las matrices se lavaron dos veces con tampón CAB1 y se incubaron adicionalmente con 100 j L de fragmentos Fab anti-IgG de conejo marcados con Alexa fluor 647 (Invitrogen; #Z25305) durante una hora a TA en la oscuridad. Tras la incubación, las matrices se lavaron dos veces con 200 j L de tampón CAB1. La fluorescencia de los fragmentos Fab unidos a la diana se leyó en un lector ZeptoReader (Zeptosens, Witterswil, Suiza) utilizando un láser (longitud de onda de excitación 635 nm) y una cámara CCD. La señal de fluorescencia se evaluó con tiempos de exposición de 1, 3, 5 y 10 segundos, dependiendo de la intensidad de la señal. Las imágenes de fluorescencia para cada matriz se analizaron con el programa informático ZeptoVIEW Pro 2.0 software (Zeptosens, Witterswil, Suiza) y se calculó la IFR (intensidad de fluorescencia relativa) para cada señal.

D. Modelización PK-PD: Se utilizó Phoenix WinNonlin 6.3 (Pharsight) para simular los perfiles de concentración en plasma media en función del tiempo después de múltiples dosis utilizando la estrategia de superposición no paramétrica y no compartimental de los datos generados a partir de un estudio de eficacia en ratón o rata. Las predicciones se basan en la relación de acumulación calculada a partir de la pendiente terminal (Lambda Z), lo que permite realizar predicciones a partir de pautas posológicas simples o complicadas.

Análisis estadístico: Se utilizaron valores absolutos para el crecimiento tumoral primario y el peso corporal con el fin de realizar las comparaciones estadísticas entre grupos (ANOVA de una vía seguida de una prueba de Dunnett para los datos distribuidos de forma normal; ANOVA en rangos para datos no distribuidos de forma normal seguida de una prueba de Dunnett para un tamaño de grupo equivalente o una prueba de Dunn para un tamaño de grupo no equivalente). El nivel significativo se fijó en p < 0,05. El área bajo la curva (AUC) registrada durante 24 h después del último tratamiento se determinó utilizando el método de regla trapezoide. Todos los cálculos estadísticos se llevaron a cabo utilizando SigmaStat.

Resultados

El modelo de tolerabilidad-eficacia PK-PD preclínico para el Compuesto A se estableció siguiendo los métodos que se han expuesto anteriormente. Para este modelo de tolerabilidad-eficacia PK-PD preclínico para el Compuesto A:

Estudios farmacocinéticos y modelización PKpara el Compuesto A: La farmacocinética del Compuesto A fue lineal en el intervalo de dosis evaluadas (Fig. 1 A: 12,5, 25 y 50 mg/kg qd en ratones sin pelaje; Fig. 1 B: 12,5, 25, 40 y 80 mg/kg qd en ratas sin pelaje) y se asoció con un cambio similar en el AUC entre 12,5 y 50 mg/kg en ratones sin pelaje. Se observó una correlación similar en ratas sin pelaje para dosis de hasta 80 mg/kg. La Figura 2A y 2B proporciona un modelo de superposición no paramétrico que muestra la correlación de las concentraciones en plasma observadas frente a las previstas tras la administración oral del Compuesto A con dosis de 50 mg/kg qd en ratones sin pelaje y con dosis de 40 mg/kg qd en ratas sin pelaje (Fig. 2 A y B). La Fig. 3 A y B proporciona una comparación de las concentraciones en plasma observadas y las predicciones del modelo e indica que este modelo PK utilizado es muy predictivo en ratones sin pelaje (R2 = 0,99, n = 25, p < 0,001) con dosis inferiores a 150 mg/kg qd y en ratas sin pelaje (R2 = 0,89, n = 31, p < 0,01) con dosis inferiores a 100 mg/kg qd. Además, la Figura 4A indica que este modelo Pk utilizado también es predictivo para simular perfiles PK del Compuesto A administrado dos veces al día (2qd) en ratones sin pelaje.

Este estudio de modelización PK se repitió para confirmar el descubrimiento anterior de que este modelo PK es predictivo para simular perfiles PK del Compuesto A administrado dos veces al día (2qd) en ratones sin pelaje. Los resultados de este estudio repetido se proporcionan en la Figura 4B y confirman de nuevo que este modelo PK es predictivo para simular perfiles PK del Compuesto A administrado dos veces al día (2qd) en ratones sin pelaje. Estos datos de la Figura 4B se proporcionan en la presente únicamente para mostrar una confirmación adicional del estudio de modelización PK en ratones sin pelaje.

Modelización de la eficacia PK-PD

A. Modulación de la fosforilación de Akt: Las concentraciones en el tumor que proporcionaron un 50% (CI⁵⁰ in vivo) y un 80% (CI^so in vivo) de inhibición de S473P-Akt (0,6 y 4 |jmol/L, respectivamente) frente a los controles se determinaron midiendo el nivel de fosforilación de Akt utilizando RPPA y la concentración del fármaco en el tumor específica en muestras coincidentes de múltiples animales (ratones y ratas sin pelaje) y en múltiples tiempos de evaluación tras el tratamiento con el Compuesto A (Fig. 5). Cuando se corrigieron para tener en cuenta la unión a la proteína del plasma del Compuesto A en ratones (PPB = 91,2%), los valores in vivo de CI⁵⁰(53 nmol/L) y CI^so(352 nmol/L) se aproximaron en grandes rasgos a los valores celulares in vitro de CI⁵⁰y CI^sode 74 nmol/L y 301 nmol/L, respectivamente.

B. Actividad antitumoral del Compuesto A en el modelo de tumor Rat1-myr-p110a: El Compuesto A se administró por vía oral a ratas y ratones portadores del tumor Rat1-myr-p110a con varias dosis. A continuación se resumen los resultados de inhibición del crecimiento del tumor:

Parece ser que la inhibición depende de la dosis. Se observó remisión del tumor con dosis diarias superiores a 25 mg/kg en ratones y ratas sin pelaje y dosis de dos veces al día superiores a 12,5 mg/kg en ratones sin pelaje.

C. Correlación de eficacia/PK/PD: La Figura 6 proporciona la correlación entre la exposición (que se mide en función del tiempo a lo largo de CIs⁰ in vivo) y la eficacia antitumoral. Además, se identifica una correlación casi lineal entre la magnitud de la eficacia antitumoral y la duración de la exposición al fármaco (que se mide en función del tiempo a lo largo de CIs⁰ in vivo) a lo largo de CIs⁰(R2 = 0,89; Fig. 7). A partir de esta correlación, se ha determinado que se requiere una inhibición de un 80% de la fosforilación de Akt durante al menos un 25% del intervalo de dosis para que el Compuesto A induzca estasis tumoral y que este nivel de inhibición de la vía debe sostenerse durante al menos un 45% del intervalo de dosis para producir una remisión tumoral de un 30%.

La Figura 8 proporciona una comparación de la inhibición del crecimiento del tumor observada y la inhibición del crecimiento del tumor prevista por el modelo después de la administración oral de 6,25 a 70 mg/kg del Compuesto A con dosis qd y 2qd. De este modo, este modelo de correlación PK/PD es predictivo de la eficacia antitumoral de regímenes posológicos alternativos en ratones y ratas que se tratan por vía oral con varias dosis del Compuesto A (R2 = 0,93, n = 12, p < 0,001).

Modelización de tolerabilidad-PK-PD

A. Modulación de los niveles de glucosa e insulina: Para evaluar si el Compuesto A altera la homeostasis de la glucosa, se midieron los niveles de insulina en plasma y de glucosa en sangre y se compararon con las concentraciones del fármaco en plasma en muestras coincidentes de múltiples animales y en múltiples puntos de evaluación. En este análisis, los niveles de insulina en plasma se incrementaron proporcionalmente con las concentraciones en plasma del Compuesto A, mientras que los niveles de glucosa en sangre se mantuvieron cercanos a los normales hasta 20 jmol/L de Compuesto A en ratones sin pelaje (Fig. 9 A y B) y hasta 15 jmol/L de Compuesto A en ratas sin pelaje (Fig. 10 A y B). A pesar de ello, por encima de 20 jmol/L en ratones sin pelaje y de 15 jmol/L en ratas sin pelaje, se observó un incremento de la glucosa dependiente de la concentración del compuesto, que provocó hiperglucemia a pesar del aumento del nivel de insulina en plasma. Por lo tanto, se definió el umbral hiperglucémico relacionado con el Compuesto A como 20 jmol/L y 15 jmol/L en ratones y ratas, respectivamente.

B. Correlación de tolerabilidad/ PK/PD: Adicionalmente, se observó una correlación casi lineal entre la magnitud de la pérdida de peso corporal y la duración de la exposición por encima del umbral de hiperglucemia del Compuesto A (20 jmol/L para ratones sin pelaje y 15 jmol/L para ratas sin pelaje; R2 = 0,98, Fig. 11). A partir de esta correlación, se entiende que los niveles de exposición al compuesto no se deben sostener durante más de un 35% del intervalo de dosis por encima del corte de hiperglucemia para mantener la pérdida de peso corporal por debajo del 5% en ratones y ratas.

Modelización de la eficacia PK-PD

En la gráfica de la Figura 12, se muestran curvas de la eficacia simulada (que se determina mediante la fracción de tiempo por encima del umbral de CI⁸⁰para S473P-Akt) y curvas de tolerabilidad (que se determina mediante la duración de la exposición por encima del umbral de hiperglucemia del Compuesto A (20 |jmol/L)) en ratones tratados por vía oral qd con dosis cada vez mayores del Compuesto A. La modelización sugiere que con la dosis de 70 mg/kg qd (menos de un 5% de pérdida de peso corporal), se conseguirá una inhibición de pAkt de un 80% durante un 65% del tiempo entre dos tratamientos consecutivos, lo que conduciría a una remisión del tumor de un 55% (Fig. 12, Fig. 7). Si la dosis de 70 mg/kg qd se suministra como 35 mg/kg dos veces al día (2qd), el modelo nos dice que se conseguirá una inhibición de pAkt de un 80% durante un 100% del tiempo entre dos tratamientos consecutivos, lo que conduciría a una remisión del tumor. En ratas sin pelaje en las que se fijó el umbral de hiperglucemia como 15 jmol/L, la dosis de 30 mg/kg qd (sin pérdida de peso corporal) conducirá a una inhibición de pAkt de un 80% durante un 83% del tiempo entre dos tratamientos consecutivos, lo que conduciría a una remisión del tumor de un 80% (Fig.13, Fig. 7).

Estudio de un caso práctico: 20 mg/kg qd en el régimen posológico «PROGRAMA ALTERNATIVO 1» en ratas sin pelaje

Basándose en el análisis anterior, la modelización de tolerabilidad-eficacia-PK-PD preclínica para el Compuesto A que se ha descrito anteriormente es una herramienta valiosa para predecir la eficacia y tolerabilidad de la siguiente pauta posológica del Compuesto A: administración oral del Compuesto A una vez al día (q.d.) o dos veces al día (b.i.d.) durante cinco días consecutivos seguida de una administración nula del Compuesto A durante dos días (CICLO 1) y a continuación una repetición del mismo régimen posológico [es decir, administración oral del Compuesto A una vez al día (q.d.) o dos veces al día (b.i.d.) durante cinco días consecutivos seguida de una administración nula del Compuesto A durante dos días] en uno o más ciclos subsiguientes. Se hace referencia a esta pauta posológica alternativa como «PROGRAMA ALTERNATIVO 1». Tal como se ha descrito en la presente, este modelo se utiliza aquí para explorar y guiar el establecimiento de pautas posológicas en estudios clínicos.

La Figura 14 proporciona gráficas que muestran la eficacia simulada del Compuesto A en ratas sin pelaje portadoras del tumor Rat1-myr p110a por vía oral con dosis del COMPUESTO A de 20 mg/kg siguiendo el PROGRAMA ALTERNATIVO 1 (A) en comparación con 14 mg/kg qd siguiendo un programa diario continuo (es decir, sin interrupción del fármaco) (B). La Figura 15 proporciona el perfil PK en plasma simulado en ratas sin pelaje portadoras del tumor Rat1-myr P110a por vía oral con dosis del COMPUESTO A de 20 mg/kg siguiendo el PROGRa Ma ALTERNATIVO 1 en comparación con 14 mg/kg qd siguiendo un programa diario continuo (es decir, sin interrupción del fármaco).

Basándose en nuestra simulación modelo (Fig. 7), el PROGRAMA ALTERNATIVO 1 para el Compuesto A puede (a) conseguir una eficacia antitumoral similar o mejorada respecto a la observada en ratas sin pelaje a las que se les administra por vía oral el Compuesto A una vez al día (q.d.) siguiendo un programa diario continuo y (b) conseguir al menos una remisión parcial (regresión del tumor de un 30%) durante todo el periodo de tratamiento si la concentración en plasma del Compuesto A se encuentra por encima de CI⁸⁰en pAkt durante un 45% del tiempo entre dos periodos de tratamiento. Basándose en una AUC equivalente, la dosis humana para el Compuesto A de 300-350 mg/día p.o. (Cmáx: 3500 ng/mL = 8 jmol/L; AUC: 35000 h.ng/mL = 80 h.jmol/L) corresponde a una dosis de 20 mg/kg del PROGRAMA ALTERNATIVO 1 p.o. en ratas sin pelaje. La dosis total correspondiente para qd en la dosis del programa diario continuo p.o. sería de 14 mg/kg.

De acuerdo con este modelo en ratas sin pelaje (Fig. 13), el Compuesto A con dosis de 20 mg/kg dará como resultado aproximadamente una regresión del tumor de un 60%. De este modo, la eficacia prevista de 20 mg/kg en el PROGRAMA ALTERNATIVO 1 en ratas sin pelaje se presenta en la Fig. 14A. La eficacia máx. es una remisión de un 60% con una recuperación hasta una remisión de un 30% al final de los 2 días de interrupción del fármaco. La eficacia prevista para la dosis diaria de 14 mg/kg es una remisión del tumor continua de un 30% (Fig. 14 B).

Los niveles en plasma previstos del Compuesto A tras el tratamiento oral en ratones y ratas con 14 mg qd siguiendo el programa diario continuo o 20 mg siguiendo el PROGRAMA ALTERNATIVO 1 no excederán 15 jm ol (umbral de hiperglucemia) (Fig. 15).

Asumiendo que la correlación entre PD y eficacia es similar en seres humanos y xenoinjertos, este modelo y análisis pueden resultar útiles para predecir la respuesta tumoral en seres humanos al PROGRAMA ALTERNATIVO 1.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de fórmula (I)

2. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde el compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, se administra en primer lugar en una cantidad de 100 mg a 450 mg al día siguiendo un programa diario continuo mediante administración oral y a continuación el compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, se administra con una dosis diaria de 100 mg a 450 mg mediante administración oral durante al menos dos ciclos de cinco días consecutivos mediante administración oral, donde dicho compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, no se administra al paciente durante un periodo de 2 días a 3 días entre un ciclo de cinco días consecutivos y su ciclo de cinco días consecutivos subsiguiente, tras determinar que el paciente padece un efecto secundario seleccionado entre neutropenia, bilirrubina elevada, toxicidad cardiaca, angina inestable, infarto de miocardio, hipertensión persistente, neuropatía/dolor motriz o sensorial periférico, disfunción hepática, reducción del recuento de glóbulos rojos y/o blancos, hiperglucemia, náusea, reducción del apetito, diarrea, sarpullido e hipersensibilidad, fotosensibilidad, astenia/fatiga, vómitos, estomatitis, mucositis oral, pancreatitis, disgeusia y dispepsia.

3. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, donde la dosis diaria del compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, es de 200 mg a 400 mg.

4. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2 o 3, donde el compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, se administra por vía oral una vez al día (q.d.) con una dosis diaria de 100 mg a 450 mg durante al menos dos ciclos de cinco días consecutivos.

5. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2 o 3, donde el compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, se administra por vía oral dos veces al día (b.i.d.) con una dosis diaria de 100 mg a 450 mg durante al menos dos ciclos de cinco días consecutivos.

6. Un compuesto para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde el compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, no se administra al paciente durante un periodo de 2 días entre un ciclo de cinco días consecutivos y su ciclo de cinco días consecutivos subsiguiente.

7. Un compuesto para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde el compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, no se administra al paciente durante un periodo de 3 días entre la última administración de dicho compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en un ciclo de cinco días consecutivos y la primera administración de dicho compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en su ciclo de cinco días consecutivos subsiguiente.

8. Un compuesto para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde el compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, no se administra al paciente durante un periodo de 2,5 días entre la última administración de dicho compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en un ciclo de cinco días consecutivos y la primera administración de dicho compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en su ciclo de cinco días consecutivos subsiguiente.

9. Un compuesto para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, donde el compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, se administra en dos o más de dichos ciclos de cinco días consecutivos hasta que se consigue la atenuación, reducción o alivio de la gravedad, tasa de incidencia o frecuencia de al menos un efecto secundario en dicho paciente.

10. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 9, donde el efecto secundario es una afección seleccionada entre neutropenia, bilirrubina elevada, toxicidad cardiaca, angina inestable, infarto de miocardio, hipertensión persistente, neuropatía/dolor motriz o sensorial periférico, disfunción hepática, reducción del recuento de glóbulos rojos y/o blancos, hiperglucemia, náusea, reducción del apetito, diarrea, sarpullido (por ejemplo, maculopapular, acneiforme, etc.) e hipersensibilidad (por ejemplo, mayor propensión a sufrir hematomas), fotosensibilidad, astenia/fatiga, vómitos, estomatitis, mucositis oral, pancreatitis, disgeusia y dispepsia.

11. Un compuesto para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, donde el compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, se administra en combinación con al menos un agente terapéutico adicional.

12. Un compuesto para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, donde el cáncer se selecciona entre cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de ovario y cáncer de cabeza y cuello.

13. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 12, donde el cáncer es cáncer de mama, opcionalmente donde el cáncer de mama es cáncer de mama esporádico o un cáncer de mama en alguien que padece la enfermedad de Cowden.

14. Un compuesto de fórmula (I)

o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para su uso en la reducción de un efecto secundario que se selecciona entre neutropenia, bilirrubina elevada, toxicidad cardiaca, angina inestable, infarto de miocardio, hipertensión persistente, neuropatía/dolor motriz o sensorial periférico, disfunción hepática, reducción del recuento de glóbulos rojos y/o blancos, hiperglucemia, náusea, reducción del apetito, diarrea, sarpullido (por ejemplo, maculopapular, acneiforme) e hipersensibilidad (por ejemplo, mayor propensión a sufrir hematomas), fotosensibilidad, astenia/fatiga, vómitos, estomatitis, mucositis oral, pancreatitis, disgeusia y dispepsia en un paciente que ha recibido un tratamiento previo con un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde el compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, se administra con una dosis diaria de 100 mg a 450 mg durante al menos dos ciclos de cinco días consecutivos y no se administra al paciente durante un periodo de 2 días a 3 días entre un ciclo de cinco días consecutivos y su ciclo de cinco días consecutivos subsiguiente.

15. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 14, donde el compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, se administra con una dosis diaria de 200 mg a 400 mg o una dosis diaria de 350 mg a 400 mg durante al menos dos ciclos de cinco días consecutivos y no se administra al paciente durante un periodo de 2 días a 3 días entre un ciclo de cinco días consecutivos y su ciclo de cinco días consecutivos subsiguiente.